Medicina Veterinara

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar
Cap. 3
Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilena veterinar
3.1. Incompatibilitile medicamentoase

Prin incompatibilitate ntre substanele medicamentoase se nelege imposibilitatea de asociere a acestora, fie prin preparare, fie prin administrare, raporturile care se stabilesc ntre acestea fiind defavorabile actului terapeutic. Asocierea greit i/sau de prescriere, a unor substane medicamentoase vor determina ntotdeauna dificulti de preparare a formulrilor. Uneori, datorit priceperii, farmacistul poate s nlture incompatibilitatea respectiv prin tehnici de preparare adecvate, dar de cele mai multe ori acesta se vede nevoit s resping reeta. Sunt i situaii cnd asocierea poate avea un scop protector, n cazul antidotismului sau de amplificare a rspunsului terapeutic, n interaciunile terapeutice dorite. Tot prin incompatibilitate nelegem prescrierile greite care stabilesc raporturi contraindicate ntre medicamente i organism (ex: penicilina G administrat oral va fi inactivat de secreia gastric, clorura de calciu injectat subcutanat sau intramuscular va determina iritaii, abcese, flegmoane sau chiar necroze, adic interaciuni nedorite). n cursul preparrii formulrilor magistrale pot s intervin ntre componentele din amestec reacii fizice sau chimice care vor duce la scderea calitii preparatului din punct de vedere al aciunii sau al modului de prezentare. Din acest motiv, n asocierea substanelor pentru obinerea unui medicament este necesar cunoaterea ct mai amnunit a incompatibilitilor i interaciunilor medicamentoase. Reaciile ntre componente apar imediat, dup momentul asocierii, dar pot apare i dup o perioad variabil de timp (interaciunile farmacodinamice sau farmacocinetice). De obicei, prin cunoaterea i aplicarea tehnicii farmaceutice n mod curent, aceste modificri nedorite sunt evitate. Reaciile chimice care se petrec n cadrul formulelor medicamentoase (sau efectele lor care pot fi evitate) poart denumirea de dificulti tehnice. n funcie de caracterul modificrilor care intervin, incompatibilitile se pot clasifica n: fizice, chimice i farmacodinamice. Reamintim c unele din incompatibilitile chimice i farmacodinamice au valoare practic n antidotism (primele, n cazul cnd toxicul se gsete nc la nivel digestiv (stomac), iar ultimele, pentru contracararea efectului toxicelor care au fost deja resorbite).
3.1.1. Incompatibilitile fizice

Acestea se pot datora reaciilor de ordin fizic dintre componente, care vor duce la modificri nete de calitate. n practica veterinar se cunosc urmtoarele incompatibiliti fizice:
3.1.1.1. emiscibilitatea fazelor lichide

Unele substane (n faze lichide) nu sunt miscibile ntre ele, fcnd astfel prepararea lor dificil sau chiar imposibil. De aceea pentru a evita aceste erori este important a cunoate miscibilitatea principalilor solveni (Tabelul 3.1.). De exemplu: uleiul de parafin (vaselina) cu glicerina, uleiul de ricin se separ, nu se pot asocia cu apa, sunt incompatibile.
De asemenea: uleiurile volatile nu sunt miscibile cu apa i glicerina.

Tabelul 3.1. Gradul de miscibilitate a principalilor solveni utilizai n medicina veterinar Solventul
Ap Alcool 90o Eter Glicerin Cloroform Grsimi i uleiuri Uleiuri eterice Parafin lichid Ulei de pete Benzen 1 M M M M X F X X X 2 M M M M G M F G X 3 M M X M M M M M M 4 M M X X X X X X X 5 M M M X M M M M M 6 X G M X M M M M M 7 F M M F M M M M M 8 X F M X M M M M M 9 X G M X M M M M M 10 X X M X M M M M M -
ota: F = foarte greu miscibil; G = greu miscibil; M = miscibil; X = nemiscibil.
Pentru ndeprtarea acestor dificulti tehnice se va recurge la alte substane care favorizeaz amestecul (substane tensioactive pentru amestecurile lichide; lanolina pentru formele moi), denumite intermedii farmaceutice.
Rp./ Oxid de zinc Amidon Ap de calciu Ulei de parafin ad. M.f. sol. 15,0 10,0 30,0 100,0
Explicaie: n acest caz apa de calciu nu este miscibil cu uleiul de parafin. Ea se va ncorpora sub form de emulsie prin ulei de floarea soarelui, intermediul n acest caz.
3.1.1.2. Insolubilitatea componentelor n vehicul

Fiecare substan posed o anumit proporie maxim pn la care se poate solubiliza ntr-un solvent (ele pot fi insolubile i prin natura lor). De exemplu: iodul se dizolv n ap doar pn la concentraia de 0,045% (soluia saturat de iod Pregl), cofeina, pn la concentraia de 1,5%, acidul boric pn la 4%, bicarbonatul de sodiu pn la 8,5% n ap. Conform Farmacopeei Romne, Ediia a X-a, solubilitatea poate fi exprimat prin specificarea volumului de solvent (n mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g substan solid sau 1 ml substan lichid la temperatura de 202C. Diferitele grade de solubilitate pot fi exprimate cu ajutorul unor expresii (Tabelul 3.2).
Tabelul 3.2. Prescurtri uzuale legate de gradul de solubilitate n solveni1 Expresia folosit
Foarte uor solubil Uor solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil (aproape insolubil)
Prescurtare
f.u.sol. u.sol. p.sol. f.p.sol. gr.sol. f.gr.sol. apr.sol.
Solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1g substan solid sau 1ml substan lichid cel mult 1 ml ntre 1-10 ml ntre 30-100 ml ntre 100-500 ml ntre 500-1.000 ml ntre 1.000-10.000 ml peste 10.000 ml
ota: n literatura de specialitate se mai pot ntlni termenii:
18 n acest caz prevederile de solubilitate se refer la temperatura de 205C
complet solubil = compl. sol. se descompune = desc. miscibil = misc. incomplet solubil = inc. sol. insolubil = ins. n toate proporiile = t. pr. solubilitate neverificat = -
- volatil
= vol.
De asemenea, nu trebuie omise aspectele practice: - pentru a determina solubilitatea substanelor solide, substana se va pulveriza fin, se va cntri exact (10mg) i se va agita pn la dizolvarea n volumul de solvent. - n cazul substanelor solide solubile la cald pentru solubilizare, amestecul fin pulverizat n solvent, se va nclzi pn la 50C, se va nlocui solventul evaporat i apoi se va verifica solubilitatea (dup 2h la 202C). - cnd trebuie evitat nclzirea (termolabile), amestecul se va agita de la 5 secunde la 5 minute. Substana trebuie s se dizolve n 30 de minute. - expresia miscibil, se atribuie substanelor lichide care se pot amesteca n orice proporie cu solventul prevzut. - cnd n amestec are loc o reacie exoterm verificarea solubilitii substanelor respective se efectueaz dup 2 ore de la dizolvare (202C). - cnd se prevede solubilitatea n soluii de acizi sau baze nu se va preciza volumul din soluia respectiv (dizolvarea are loc dupa o reacie chimic). - determinrile cu solveni volatili se vor efectua n flacoane cu dop rodat. - substana se va considera dizolvat atunci cnd soluia examinat cu ochiul liber nu mai prezint particule n suspensie (nu se iau n seam impuritile mecanice: hrtie de filtru, vat, praf dac soluia nefiltrat corespunde etalonrii de transparen i dac dup o or impuritile nu formeaz un reziduu vizibil). n tabelul 3.3. sunt redate solubilitile n funcie de unii solveni a ctorva substane medicamentoase uzuale n medicina veterinar.
Tabelul 3.3. Solubilitile n diferii solveni a ctorva substane uzuale n medicina veterinar
Denumirea n limba latin Acetanilidum Acidum aceticum Acidum acetylsalycilicum Acidum boricum Acidum lacticum Acidum salycilicum Acidum tanicum Acidum trichloraceticum Adeps lanae Aluminium acetotartricum Aluminium sulfuricum Ammonium benzoicum Ammonium bromatum Ammonium chloratum Anaesthesinum Analgesium
Apomorphinum hydrochloricum
Arecolinum hydrochloricum Argentum colloidale Argentum nitricum Argentum proteinicum Argentum vitellinium Atropinum sulfuricum Adeps suillus
Ap distilat 150o C 100o C 220 22 misc. misc. 125 p.sol. 30 3,5 1 f.sol. 500 15 1 f.sol. f.sol. f.sol. ins. ins. 1 f.sol. sol. sol. 5 f.sol. 1,5 f.sol. 2,85 1,25 gr.sol. gr.sol. 1 1 40 f.sol. u.sol. u.sol. 25 desc. 0,25 0,10 f.sol. desc. sol. f.sol. 1 f.sol. ins. ins.
Alcool 3,5 misc. Sol. 16 2 2,5 2 f.sol. 75 (cald) ins. ins. 28 150 8,5 f.sol. 1,5 20 u.sol. ins. 10 ins. ins. 3 par.sol.
Eter 12 misc. 20 ins. apr.ins. 2 apr.ins. f.sol. u.sol. ins. ins. ins. ms ins. 5,5 50 f.p.sol. gr.sol. ins. ins. ins. ins. ins. f.sol.
Cloroform Glicerin 5 misc. f.sol. ins. ins. 80 ins. f.sol. u.sol. ins. ins. ins. Ms ins. u.sol. 1,5 ins. gr.sol. ins. ins. ns. ins. ins. f.sol. 105 misc. 5 8 60 8 f.sol. ins. sol. sol. 3 5 160 1 sol. u.sol. sol. sol. sol. sol. 4 -
Benzolum Bismuthum salicylicum Borax ( atricum boricum) Bromoformicum Butyrum cacao Calcium bromatum Calcium carbonicum Calcium chloratum Calcium laticum Calcium oxidatum Camphorae Cera (alba et flava) Cetaceum Chininum tannicum Chloralosa Chloratum hydratum Chloraminum Chlorophormium Chlorophyla Cholesterium Cocainum hydrochloricum Codeinum phosphoricum Coffeinum Colophonium Cuprum sulphuricum Ephedrinum hydrochloricum Eserinum Eucalyptolum Formaldehydum Gelatina alba Glucosum Glycerolum Gomenolum (Ol. iaouli) Gummi arabicum Gutapercha Haemoglobinum Hexametylentetraminum Hydrargirum bichloratum Hydrochinonum Ichtylum ammoni Iodofornium Kalium iodatum Caolinum Lecitinum Levulosae (Fructosae) Lobelium hydrochloricum Magnesium oxydatum Magnesium sulfuricum Mentholum Morphynum hydrochloricum aphtalinum aphtolum benzoicum atrium aceticum atrium bicarbonicum atrium iodatom atrium thiosulfuricum Olea aetherea Oleum cadinum Oleum lini Oleum ricini Oleum terebenthinae Oleum vaselini Papaverinum hydrocloricum Paraffinum liquidum Paraaldehidium
ins. ins. 25 250 ins. 0,70 ins. 0,25 18,5 778 849 ins. ins. p.sol. 40 0,25 u.sol. 111 ins. ins. 0,5 3,5 80 ins. 3 sol. apr.sol. ins. f.sol. p.sol. 1,3 f.sol. apr.ins. sol. ins. sol. 1,5 1,5 20 sol. ins. 0,7 ins. ins. sol. 40 f.p.sol. 1 apr.ins. 24 ins. ins. 3 12 0,6 0,9 apr.ins. apr.ins. ins. ins. ins. ins. 40 ins. 8,33
ins. ins. 2,5 sol. ins. f.sol. ins. f.sol. u.sol. 1340 sol. ins. ins. p.sol. sol. f.sol. u.sol. sol. ins. ins. f.sol. f.sol. 10 ins. 0,55 sol. apr.in. ins. f.sol. 2 f.sol. f.sol. apr.in. sol. ins. desc. f.u.sol. 1,85 u.sol. sol. ins. 0,5 ins. ins. sol. u.sol. f.p.sol. 0,3 ins. 1 ins. ins. f.sol. desc. 0 f.sol. sol. apr.in. ins. ins. sol. ins. u.sol. ins. 17
misc. ins. ins. f.sol. p.sol. 1 ins. 3 m.sol. ins. 0,65 sol.(cald) la cald 40 (rece) sol. 1 u.sol. f.sol. la cald la cald sol. 325 50 sol. ins. sol. u.sol. sol. sol. precipit 5,5 f.sol. sol. ins. f.p.sol. ins. 10 3,6 par.sol. par.sol. 80 (rece) 9 (cald) 12 ins. sol. ins. 10 ins. ins. f.sol. 50 la cald 257 27 ins. 3 ins. sol. par.sol. sol. sol. 5-12 f..sol. p.sol. f.p.sol. f.sol.
misc. ins. ins. f.sol. u.sol. ins. ins. ins. ins. ins. f.sol. sol. sol. p.sol. sol. 1 ins. f.sol. sol. sol. ins. ins. p.sol. sol. ins. sol. u.sol. sol. ins. ins. ins. ins. sol. ins. f.p.sol. ins. apr.ins. 1,5 par.sol. par.sol. 7,5 ins. ins. sol. ins. ins. ins. ins. f.sol. gr.sol. sol. sol. ins. ins. ins. ins. sol. 3 sol. sol. misc. misc. sol. f.sol.
misc. ins. ins. f.sol. ins. ins. ins. ins. ins. f.sol. u.sol. sol. u.sol. sol. 3 ins. sol. sol. ins. 7,5-9 sol. ins. sol. u.sol. sol. ins. ins. ins. ins. sol. ins. f.sol. ins. ins. 14 ins. ins. u.sol. ins. f.u.sol. ins. ins. f.sol. 60 sol. 2,4 ins. ins. ins. ins. sol. sol. sol. sol. misc. misc. sol.
ins. 1,66 f.sol. sol. ins. sol. ins. ins. ins. ins. 140 p.sol. sol. u.sol. 10 la cald sol. sol. 16 ins. 3,5 4 p.sol. p.sol. 8 ins. sol. 13,33 f.sol. f.sol. 217 2 ins. sol. ins. ins. 5 ins. f.sol. 15 25 1 sol. ins. ins. ins. misc. ins.
sol. Pepsinum purum 15 Phenolum 2 Pilocarpinum hydrochloricum 8 Pilocarpinum nitricum 10 Piperazinum Pix cadi apr.ins. ins. Pix liquida ins. Pix lithantracis 0,67 Resorcinum 1,3 Saccharum amylaceum 6 Saccharum lactis 5000 Santoninum sol. Sapo medicinalis sol. Saponinum ins. Stibium sulfuratum rubrum 50 Strychninum sulfuricum ins. Sulfur sublimatum Tanninum albuminatum apr.ins. ins. Terebenthina communis ins. Terpinolum 227 Theophyllinum Tragacantha par.sol. ins. Vaselinum album ins. Xylolum ins. Zincum oxydatum
sol. f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. apr.in. ins. ins. f.sol. f.sol. 2,5 250 sol. u.sol. ins. 2 ins. apr.in. ins. ins. u.sol. par.sol. ins. ins. ins.
ins. f.sol. 3 la cald 1,1 par.sol. u.sol. par.sol. 1 51,5 apr.ins. 43 la cald la cald ins. 100 apr.ins. p.sol. sol. f.sol. u.sol. ins. f.p.sol. misc. ins.
ins. f.sol. p.sol. p.sol. ins. 3 u.sol. par.sol. 1 ins. ins. 75 ins. ins. apr.ins. apr.ins. ins. f.sol. gr.sol. ins. u.sol. misc. ins.
ins. f.sol. gr.sol. gr.sol. ins. sol. sol. sol. gr.sol. ins. ins. 4 ins. ins. apr.sol. apr.sol. sol. 186 ins. u.sol. misc. ins.
sol. f.sol. sol. sol. sol. ins. 5 p.sol. ms. 4,5 ins. ins. ms. ins.
Pentru acest tip de incompatibilitate fizic, dificultatea poate fi evitat prin: - nlocuirea substanelor insolubile cu derivai solubili; - mrirea cantitii de vehicul; - dispersarea substanei prin intermediu. Exemple:
Rp./ Anestezin Salicilat de sodiu Bicarbonat de sodiu aa Aminofenazona Sirop simplu Ap distilat ad M.f. sol. Rp./ Hidrochinon Acid fosforic Spirt camforat Ap distilat M.f. sol. 3,0 1,0 100,0 100,0
1,5 1,0 20,0 100,0
Explicaie: n acest caz anestezina este greu solubil n ap. De aceea ea se aduce n suspensie cu ajutorul gumei arabice.
Explicaie: n cazul acestui amestec, la diluarea cu ap, camforul va precipita (prezent n spirtul camforat). Pentru a se evita acest neajuns, apa se poate nlocui cu alcool de 50.
Rp./ Clorhidrat de efedrin Eucaliptol Ulei de parafin M.f. sol. 0,2 0,2 20,0
Explicaie: n acest caz clorhidratul de efedrin este insolubil n uleiul de parafin. n acelai timp administrarea acestui lichid sub form de instilaii nazale duce la bronite. Din aceast cauz uleiul de parafin se va nlocui cu ulei de floarea soarelui2.
2 Tehnic: clorhidratul de efedrin se dizolv n cantitatea minim necesar de ap i apoi soluia emulsioneaz cu lanolin (a crei cantitate se va scdea din cantitatea total de ulei)
Solubilizarea substanelor poate fi forat prin nclzire dar are neajunsul c, dup rcire, acestea vor recristaliza i se vor depune ca sediment la baza recipientului. Unele substane solubile denumite intermedii pot facilita dizolvarea unor substane greu solubile. Aceast operaiune poart denumirea de: solvire prin intermedii. Astfel: - iodura de potasiu este intermediu la dizolvarea iodului n ap sau alcool; - benzoatul de sodiu pentru solubilizarea cafeinei etc.
3.1.1.3. Precipitarea datorit modificrii naturii vehiculului

Tot incompatibilitate fizic este considerat i scderea solubilitii datorit schimbrii naturii vehiculului. Astfel: - unele substane medicamentoase solubilizate n alcool concentrat i vor micora treptat solubilitatea pe msura dilurii alcoolului prin adaos de ap sau, - cnd se amestec soluii alcoolice avnd concentraii diferite. n aceste cazuri apar frecvent precipitatele. Uleiurile vegetale, eterul, cloroformul, iodul etc. dizolvate n alcool concentrat, prin adugare de ap se separ. Acelai lucru se petrece i cu diverse tincturi: T-ra Belladonae, Tra Convalariae, T-ra Digitalis, T-ra Strofanti, T-ra Valerianae etc. n care principii activi solubilizai n alcool (uneori n eter) pot precipita, sedimenta, apoi n repaus, va determina aspectul tulbure al tincturii i poate genera sedimente. Exemplu:
Rp./ Tincturae Valerianae aetherata Tincturae Convalaria Tincturae Strophanthi aa M.f. sol. 10,0
Explicaie: la amestecarea acestor trei tincturi, masa lichidului devine tulbure datorit glicozizilor prezeni n Convalaria i Strofanthi, care vor precipita n prezena eterului (prezent n T-ra Valerianae). Precipitatul format se poate dizolva uor (n acest caz) prin adugarea ctorva picturi de ap. n acest mod preparatul se poate administra dozat uniform.
3.1.1.4. Fenomenul de salefiere

Aceast incompatibilitate apare, de obicei, n soluii unde, o sare n exces scoate din soluie o alt sare, mai puin solubil, a unei substane. Astfel: - excesul de bromuri salefiaz clorhidratul de papaverin. Exemplu:
Rp./ Bromur de potasiu Bromur de sodiu Bromur de amon aa 3,0 Clorhidrat de papaverin 0,3 Ap distilat ad 100,0 M.f. sol.
Explicaie: la prepararea acestui amestec exist dificultatea asocierii cloralhidratului cu fenacetina (lichefiere) i cu sulfatul de chinin (amestec umed). Din aceast cauz aceast pulbere nu se poate prepara dect prin nlturarea cloralhidratului, care se recomand a fi administrat separat sub form de soluie.
3.1.1.5. Modificarea consistenei prin nmuiere i lichefiere

Substanele care prin amestecare i modific consistena n acest sens, poart numele de amestecuri eutectice, n care substanele solide puse n contact una cu alta i vor scade punctul de topire dnd natere unor amestecuri lichide. Exemple de amestecuri eutectice: - cloralhidratul cu uretanul, fenacetina sau sulfatul de chinin; - camforul cu mentolul; - salolul cu timolul etc. Cele mai importante amestecuri eutectice sunt redate n tabelul 3.4.
Tabelul 3.4. Principalele amestecuri eutectice Substana Acetanilida Acid salicilic Aspirina Camfor Clorlhidrat Fenacetina Mentol Piperazina Rezorcina Salol Timol Uretan n amestec cu:
Timol, Fenacetin Acetanilid Cloralhidrat, Piperazin, Rezorcin, Urotropin, Antipirin Uretan, Salol, Timol, Rezorcin Mentol, Aspirin, Uretan, Salol, Timol, Piperazin Acetanilid Uretan, Timol, Cloralhidrat, Rezorcin Cloralhidrat, Aspirin Camfor, Mentol, Aspirin, Uretan Cloralhidrat, Camfor Cloralhidrat, Acetanilid, Camfor, Mentol, Uretan Mentol, Camfor, Cloralhidrat, Rezorcin, Timol
Exemplu:
Rp./ Cloralhidrat Sulfat de chinin Fenacetin M.f. pulv. aa 0,30 0,25
Explicaie: la prepararea acestui amestec exist dificultatea asocierii cloralhidratului cu fenacetina (lichefiere) i cu sulfatul de chinin (amestec umed). Din aceast cauz aceast pulbere nu se poate prepara dect prin nlturarea cloralhidratului, care se recomand a fi administrat separat sub form de soluie.
3.1.1.6. Modificarea consistenei prin ntrirea componentelor

Unele substane prin amestecare i vor mri mult consistena. Astfel: subnitratul de bismut cu carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu sau sulful; carbonatul de magneziu, fosfatul de calciu i carbonatul de calciu. Acestea formeaz conglomerate care pot pasa tubul digestiv fr s dezagrege.
3.1.1.7. Modificarea strii coloidale

Starea coloidal a unor medicamente poate fi alterat prin apariia sedimentelor i precipitatelor. Aceast modificare apare de obicei prin adausul unor electrolii.
Astfel: - dac n soluiile de colargol (argint coloidal), protargol (proteinat de argint), spunuri etc., se vor introduce adausuri de electrolii (clorur de sodiu, ionoser, sol. Ringer, sol. Tyrode) vor lua natere sedimente.
3.1.1.8. Incompatibiliti de form farmaceutic

Unele substane sub form de pulberi sunt higroscopice (piperazina, clorura de calciu, bromurile i iodurile de sodiu). Aceste substane nu reuesc s se menin mult timp sub form de pulberi, ele nmuindu-se i, mai apoi, lichefiindu-se. Din aceast cauz acestea nu trebuie s fie eliberate sub form de pulberi (n pachete de hrtie sau caete) ci, se vor prescrie numai sub form de soluii (care poart denumirea de soluii de rezerv, preparate la concentraii cunoscute, de 20%, 50%, 70% etc.). Pe de alt parte, prescrierea sub form de soluii a unor substane pulverulente, care nu sunt solubile, face imposibil executarea reetelor. n asemenea cazuri se indic prepararea de suspensii la care se va aduga i o substan, avnd rolul de a menine omogen suspendate particulele solide (ex: mucilagiul de gum arabic). Aceste forme medicamentoase poart denumirea de mixturi (ex: mixtura de oxid de magneziu 30% n ap). Exemplu:
Rp./ Bromur de calciu Bromur de sodiu aa M.f. pulv. 0,50
Explicaie: amestecul acestor substane, din cauza higroscopicitii componentelor, se umecteaz. De aceea acest amestec se va prepara sub form de soluie, administrarea efectundu-se cu linguria.
3.1.1.9. Adsorbia
Tot o incompatibilitate fizic de form farmaceutic poate apare atunci cnd unele substane medicamentose se asociaz cu substanele adsorbante micorndu-se astfel din potenialul de aciune al primelor. n aceast situaie sunt unele sulfamide, antibiotice, alcaloizi, vitamine cu administrare n sfera digestiv asociate cu crbunele medicinal, caolinul, bentonita, pulbere de lemn dulce. n cazul acestor amestecuri se va ine seama de pierderile de substan activ care survin.
3.1.2. Incompatibiliti chimice

Acestea presupun: precipitri, coloraii, formare de noi compui, descompuneri, explozii etc. Dup natura reaciilor chimice care au loc, incompatibilitile chimice se pot datora reaciilor de: oxidare, reducere, precipitare, neutralizare, dublu schimb, a reaciilor dintre acizi i baze, formri de combinaii complexe etc.
3.1.2.1. Reacii de oxido-reducere i de descompunere

Aceste reacii apar n cazul cnd sunt asociate substane oxidante cu substane reductoare. Cnd aceste substane sunt prelucrate mpreun iau natere reacii exoterme puternice i chiar explozii. Dintre substanele oxidante amintim: iodul, apa oxigenat, cloraii, permanganaii, compuii acidului azotos etc. Ca substane reductoare: sulful, crbunele, taninul, calomelul, glicerina, rezorcina, pirogalolul, fierul metalic, vitamina C etc. Exemplu:
Rp./ Clorat de potasiu Tanin Zahr M.f. pulv. 15,0 7,0 15,0
Explicaie: dac se tritureaz acest amestec prin mojarare, el poate exploda. Acest neajuns se poate elimina prin pulverizarea fiecrei substane n parte, dup care omogenizarea componentelor se va face prin amestecarea uoar cu ajutorul unei cartele.
Reacii de oxidare mai pot da: - aminofenazona n contact cu substane mucilaginoase (guma arabic, amidonul), colorndu-se n verde; - apomorfina e incompatibil: cu iodurile (oxidare), permanganatul i clorura de potasiu. - aminofenazona cu clorura feric determin o coloraie violet. Explozii pot da: - acidul picric cu sulful sau crbunele medicinal; - amoniacul cu halogenii (fluor, clor, brom, iod); - iodul cu uleiurile eterice; - amoniacul cu precipitatul alb de mercur (cloramidura de mercur); - acidul tanic cu permanganatul de potasiu sau cu cloratul de potasiu. n afar de reaciile de oxidoreducere violente, se mai cunosc i unele incompatibiliti prin reacii lente, fr a se putea evidenia imediat alterarea organoleptic a formelor medicamentoase. Evitarea n acest caz a inconvenientului este utilizarea n preparat de substane antioxidante (stabilizatoare). Exemple:
Rp./ Colargol Ap oxigenat M.f. sol. Rp./ Penicilin crist. Acid lactic Unt de cacao M.f. ung. Rp./ Sulfatiazol sol. 10% Sulfat de zinc Adrenalin sol. 1 M.f. sol. gtts. 10,0 0,05 N. X 50.000 U.I. 0,1 q.s. 1,0 40,0
Explicaie: apa oxigenat va fi descompus catalitic de ctre colargol, asocierea fiind neexecutabil.
Explicaie: penicilina se descompune n prezena acidului lactic (deoarece nu este stabil dect la pH cuprins ntre 5 i 8. Aceast prescripie de asemenea nu se poate executa.
Explicaie: n acest colir pot surveni reaciile: adrenalina precipit i se descompune datorit mediului alcalin, pH n jur de 10, datorat soluiei de sulfatiazol (care conine hidroxid de sodiu) i precipit sulfatul de zinc.
3.1.2.2. Reacii chimice de precipitare

Aceste tipuri de reacii sunt ntlnite n urma asocierii unor substane din care iau natere produi insolubili, inactivi sub form de precipitate i/sau sedimente. De exemplu: - azotatul de argint cu clorura de sodiu; - rivanolul cu clorura de sodiu; - srurile de plumb cu substanele albuminoide; - taninul, acidul picric cu unele sruri de alcaloizi; - iodurile cu alcaloizii. Tot reacii de precipitare se ntlnesc i n cazul asocierii mucilagiilor, gumelor, a serului sanguin cu alcalii, srurile metalelor grele, alcoolul etilic etc. Exemple:
Rp./ Clorhidrat de cocain Nitrat de argint aa Ap distilat ad Rp./ Rivanol Ser fiziologic M.f. sol. ad 1,0 500,0 0,015 100,0
Explicaie: n acest caz are loc precipitarea clorurii de argint formate din reacia dintre primele componente.
Explicaie: n acest caz are loc precipitarea direct a rivanolului datorit clorurii de sodiu din serul fiziologic.
3.1.2.3. Reacii de dublu schimb

Acest tip de reacii duc la formarea de precipitate. n acest tip de reacii, prin asocierea a dou substane se vor crea condiiile apariiei (prin reacie chimic) a altor dou substane. Astfel: - asocierea n soluie apoas a sulfatului de sodiu cu clorura de calciu d natere la sulfatul de calciu insolubil (ipsos) i clorur de sodiu; - asocierea n cantiti egale de bromur de amoniu, bromur de stroniu i bicarbonatul de sodiu va da natere la bromura de sodiu, bicarbonat de sodiu i carbonat de stroniu, dup reaciile:
H4Br + aCO3H H4CO3H + aBr SrBr2 + 2 aCO3H 2 aBr + SrCO3 + H2O + CO2-
Exemplu:
Rp./ Sulfat de sodiu Bromur de calciu Ap distilat ad M.f. sol. 10,0 2,0 100,0
Explicaie: prin dizolvarea celor dou componente n ap, rezult un precipitat format din sulfat de calciu, care va lua natere din reacia de dublu schimb dintre componente. Pentru evitarea acestei incompatibiliti se recomand nlocuirea bromurii de calciu cu bromura de sodiu.
3.1.2.4. Reacii de adiie

Incompatibiliti prin adiie se ntlnesc, de exemplu: - ntre timol i cloralhidrat (se lichefiaz);
- ntre fenol i camfor; - mentol i fenol; - clorura feric i aminofenazon (coloraie violet).
3.1.2.5. Reacia dintre acizi i baze (de neutralizare)

Aceste reacii sunt cel mai adesea urmate de precipitri i sedimentri. Acest tip de reacii se pot utiliza n practic. Intoxicaiile cu acizi vor fi combtute de ctre baze (i invers). Bineneles c se va apela ntotdeauna la acei acizi i baze care nu acioneaz brutal (ex: acidul acetic diluat, soluia de amoniac, acidul citric). Exemplu:
Rp./ Borax 2,0 Bicarbonat de sodiu 2,0 Glicerin 20,0 M.f. sol.
Explicaie: prin dizolvarea boraxului n glicerin se va forma acidul gliceroboric, care prin scderea pH-ului va reaciona cu bicarbonatul de sodiu degajndu-se astfel dioxid de carbon i rezultnd o soluie neutr sau slab alcalin.
Farmacopeea indic aproape pentru fiecare substan n parte eventualele incompatibiliti pe care le poate da cu diverse substane. n tabelul 3.5. sunt prezentate principalele incompatibiliti ale substanelor medicamentoase ntlnite n medicina veterinar, n conformitate cu indicaiile din Farmacopea Roman.
Tabel 3.5. Principalele incompatibiliti ale substanelor medicamentoase ntlnite i n medicina veterinar Substana
Acetanilida (Antifebrina) Acetat de plumb Acid acetic Acid acetilsalicilic (aspirina) Acid ascorbic (Vitamina C) Acid azotic Acid benzoic Acidul paraminobenzoic Acid boric Acid citric
Incompatibil cu
Cloralhidrat, timol, piperazin, mentol, antipirin, rezorcin (rezorcinol), compuii cu funcie: alcool, fenol, aldehid; nitrii, nitrai, hipotermizante (de tipul tranchilizantelor fenotiazinice) Sruri de sulf, de fosfor, de carbon, baze, alcaloizi, albumine, tanin, sruri halogenate Alcali (carbonat de sodiu, hidroxid de sodiu, sau de potasiu) Aminofenazona, amidopirin (piramidon), fenazon (antipirin), substane alcaline, sruri ferice (clorur feric), metenamin (urotropin), acizi Substane alcaline, sruri ale metalelor grele, substane oxidante Glicerin, alcool, fenol, eter Alcali, sruri ale metalelor grele Sulfamide Substane alcaline, sruri de calciu, potasiu, magneziu Benzoai, salicilai, tartrai, permanganat de potasiu i ali oxidani Sruri de argint (azotat, clorur), sruri de plumb (acetat, oxid), sruri de mercur (sublimat, clorur), calomel (clorur mercuroas), oxicianur de mercur Substane oxidante, alcool, eter i alte substane
Cauza
Descompunere, neutralizare Sedimentare, descompunere Sedimentare, descompunere Precipitare Descompunere Amestecuri explozive, n general cu substane organice Descompunere, sedimentare Incompatibilitate fiziologic sau farmacologic Precipitare, neutralizare (sruri insolubile) Precipitare Descompunere, produi greu solubili sau insolubili, neutralizare (cu bazele) Amestecuri
Acid clorhidric Acid cromic
organice Acid feniletilbarbituric (fenobarbital) Acid fosforic Acid lactic Acid nicotinic Acid picric Acid salicilic Stricnin, pentetrazol, amfetamin, picrotoxin Sruri solubile de calciu, fier, magneziu Substane oxidante (permanganat de potasiu, clorat de potasiu), alcali Substane oxidante Albumine, sulf, alcool, fenol, novocain Sruri ferice, hidroxizi, carbonai, bicarbonai, sruri de calciu, albumine, borax Adrenalin, antipirin, glicozizi, gume, sruri de alcaloizi, sruri de metale grele, substane alcaline, oxidante proteice, acid picric, azotic, clorat de potasiu, permanganat de potasiu, acid cromic, mucine i gelatine Borax (tetraborat de sodiu), sruri de amoniu, calciu, fiere, potasiu, metenamin Iod, ioduri, sol. Lugol, tanin Iod, sruri de fier, substane oxidante, alcaline, tanin, sruri solubile de calciu, plumb, gelatin Hidroxizi i carbonai alcalini, borax, fosfai solubili, tanin, sruri solubile de calciu, plumb, gelatin Iodura de potasiu, cloruri, oxidani, reductori Substane oxidative (ex. hidrochinona, rezorcina, dextroza) Carbonai, borax, iod, ioduri, bromuri, salicilai, taninuri, nitrit de amil, acid picric, permanganat de potasiu Albumine, acid azotic, anhidrid cromic, brom, permanganat de potasiu, gum arabic, excitanii SNC., acid clorhidric, acid picric, acid cromic, gelatine Substane alcaline, barbiturice i ali inhibitori ai S.N.C. Iod, oxidani, tanin, cloralhidrat, fenol, timol, uretan etilic Sruri de alcaloizi, substane cu reacie acid, tanin, antidiuretice, vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare Acizi, alaun, iod, formaldehid, hipoclorii, sruri de alcaloizi (pilocarpin clorhidric, stricnin sulfuric etc), alcooli i ali inhibitori ai S.N.C. Rezorcin, camfor, mentol, acid basic de bismut, alcooli, carbonai, acizi, sulfamide Cafein, camfor, pentetrazol, excitani respiratori, in vitro i cu soluii barbiturice, procain Aspirin, salicilat de sodiu, cofein natriu-benzoic, urotropin, salol, mentol, cloralhidrat, calomel, tanin, iod, chinin, sruri de fier i azot, amoniac Substane alcaline, ioduri, permanganat de potasiu, substane pulverulente, argint coloidal, sruri ale metalelor grele, alcool etilic, timol, derivaii acridinei Baze, sruri de fier, iod, ioduri, permanganat de potasiu Iod, ioduri, tanin, parasimpaticolitice (atropina)
explozibile Descompunere, precipitare Descompunere Oxidare, descompunere Oxidare, descompunere Precipitare i explozii Precipitare, neutralizare, lichefiere, geluri, formare de salicilai Precipitare, formare de tanai, explozii Amestecuri umede Descompunere, precipitare Precipitare, lichefiere Precipitare, lichefiere Precipitare Precipitare Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere, explozii Descompunere, precipitare Amestecuri care se nmoaie cu sulfamidele, descompunere, oxidare cu gumele Precipitare, incompatibiliti farmacodinamice Precipitare, descompunere Lichefiere, colorare, descompunere Incompatibiliti farmacodinamice, descompunere Descompunere, sedimentri Descompunere, explozii Descompunere, precipitri Precipitare, descompunere,
Acid tanic
Acid tartric Aconitina Adrenalina Alaun Albastru de metilen Alcali Alcaloizi
Alcool (etanol) Amfetamina (benzedrina) Aminofenazona (Piramidon) Aminofilina (Miofilin) Amoniac (soluie de amoniac) Anestezin (benzocain) Antihistaminice de sintez Antipirin
Ap oxigenat
Apomorfina Arecolina bromhidric
Argint coloidal Atropina sulfuric Azotat de argint (nitrat de argint) Barbiturice Bariu (solubil) Benzoat de sodiu Bicarbonat de sodiu Biiodura de mercur (iodura mercuric) Bismut subnitric Borax Brom Bromuri
Sruri acide, sruri de fier Acid tanic (tanin), substane alcaline, iod, ioduri, parasimpaticolitice (pilocarpin, arecolina), bicarbonat de sodiu norepinefrin, organofosforice, fenobarbital sodic, Cloruri, bromuri, ioduri, cianuri, carbonai, salicilai, tannin i alte substane organice Crbune medicinal, stricnin, pentetrazol, nicetamid, benzedrin (amfetamin) Tiosulfat de sodiu, Miostin (neostigmin) Acizi, sruri ale metalelor grele, sruri de fier Atropin, anestezice locale, alcaloizi, ap de var, sruri ale metalelor grele, acizi, rivanol, salicilat de sodiu, urotropin Alcaloizi, substane cu reacie alcalin Sulf, sulfai, calomel, azotat de argint, borax, alcaloizi, novocain Acizi, alaun, alcaloizi, cloralhidrat, sruri de fier, mercur, calciu, magneziu, novocain Tiosulfat de sodiu, oxid de magneziu, cofein Acetanilid, calomel, sruri alcaline morfinice, stricnin, clorur de sodiu, oxidani, sruri de chinin, carbonai, bicarbonai, benzoai, salicilai, codein, papaverin Acizi, sruri acide, fosfat de calciu, sulfat de stricnin Iod, ioduri, tanin, acizi, sruri ale metalelor grele, sruri ferice, barbiturice i ali depresori centrali
incompatibilitate farmacocinetic Precipitare Precipitare, neutralizare Precipitare, explozii Descompunere, precipitare Neutralizare, precipitare Precipitare Descompunere, precipitare Descompunere Neutralizare, precipitare Precipitare, descompunere, gelifiere cu gumele Descompunere, precipitare Descompunere, precipitare Precipitare, descompunere Incompatibilitate farmacodinamic, precipitare, descompunere, lichefiere Descompunere, precipitare Descompunere, inactivare Descompunere, inactivare Oxidare, precipitare Lichefiere Descompunere Descompunere Oxidri, explozii Precipitare Descompunere, precipitare Lichefiere, Descompunere Incompatibiliti fiziologice Incompatibiliti farmacodinamice Descompunere, explozii
Cocodilat de sodiu
Cafein
Calciu lactic Calciu fosforic Calciu gluconic Calomel
Citrai, carbonai, fosfai, sulfai Lactat de calciu, soluii alaline Fosfai, sulfai, carbonai, bicarbonai Acizi, alcali, alcaloizi, fenazon (antipirin), bromuri, cloruri, ioduri, iod, substane oxidante sau reductoare Acid salicilic, cloralhidrat, uretan, fenol, mentol, rezorcin, salol, timol, fenazon, naftol, barbiturice i ali inhibitori centrali Acizi Acizi, clorur de amoniu, sruri ale metalelor grele, alcaloizi, cloralhidrat Clorat de potasiu, permanganat de potasiu i alte substane oxidante Iod, ioduri, tanin, substane cu reacie alcalin Acid acetilsalicilic, chinin, morfin, stricnin Camfor, substane oxidante, alcali, sruri ale metalelor grele, alcool, mercuriale, permanganat de potasiu, Borax Excitani ai S.N.C., cofein, pentetrazol, camfor Peniciline (de sodiu sau potasiu), benzatinpenicilin (Moldamin), procain-penicilin Sulf, crbune medicinal, tanin, substane organice, oxidani, calomel, iodur de potasiu, acizi, sruri
Camfor Carbonat de calciu Carbonat de sodiu Crbune medicinal Chinina Citrat de sodiu Cloralhidrat Cloraloz Cloramfenicol Clorat de potasiu
Cloroform Clorpromazin (Plegomazin) Clorur de amoniu Clorur de calciu Clorur feric Clorur de sodiu Clorur de var Clorura de zinc Cloxacilin Cocaina i sruri Codein Cofein natriubenzoic Colargol Combelen Cortizon Dermatol Diazepam Digital i produse digitalice Dormital (Amital) Drojdie de bere Efedrin Emetic Ergotoxina (alcaloizii secarei cornute) Eucaliptol Fenacetin Fenazon (Antipirin) Fenobarbital
acide Alcali, substane oxidante, cofein, pentetrazol, stricnin Cofein, stricnin, pentetrazol, cloramin, derivai organofosforici, barbiturice sodice Substane cu caracter hialin, barbiturice sodice, nitrai Carbonai i bicarbonai solubili, fosfai, sulfai, alcali, fenol, tanin Alcali, fenol, tanin Sruri de argint, plumb, borax, ioduri, acizi minerali Sulf, acizi, alcaloizi Alcali, borax, carbonai, fosfai, sruri de argint Cloramfenicol, tetraciclin, oxitetraciclin Alcali, calomel, iod, ioduri, borax, sruri de argint, tanin, crbune, sulfat de zinc Acid tanic, iod i ioduri, bromuri, baze Antipirin, salicilai, sruri de chinin, acizi i sucuri acide (fructe), sruri ale metalelor grele Sruri acide, sruri de fier Cofein, camfor, stricnin, pentetrazol i ali excitani centrali Clorur de sodiu Sulf, baze Excitani ai S.N.C., cofein, stricnin, camfor, pentetrazol, alcool Substane acide, tanin, iod, sruri de fier, baze, opiu, T-ra Belladonnae, chinin Excitani ai S.N.C., cofein, stricnin, camfor, pentetrazol, acizi, sruri de fier Sulfamide Alcali, iod, ioduri, sruri de argint, tanin, substane oxidante Acizi, alcali Crbune medicinal, tanin, nitrit fenobarbital, cloralhidrat, clordelazin Substane oxidante Iod, tanin, substane oxidante, cloralhidrat, fenol, timol, uretan Bicarbonai, camfor, diuretin, iod, sruri de fier, cloralhidrat, nitrai, naftol, salol, salicilat de sodiu, tanin, mentol, piperazin, metenamin Acizi, sruri de amoniu, sruri ale alcaloizilor, sruri ale metalelor grele, excitani ai S.N.C. (amfetamin, cofein, pentetrazol) Antipirin, acid picric, sruri halogenate, bromuri, sruri ferice, acetanilid (antifebrin), fenazon, fenacetin, camfor, cloralhidrat, mentol, rezorcin, ap de var, carbonat de calciu, carbonat de magneziu, acid sulfuric, timol Baze, ioduri, acid salicilic, fenol, antipirin, piramidon, alcaloizi Amoniac, rezorcinol (rezorcin), sruri de argint, gelatin, carbonat de amoniu, uree, crbune de amil,
Inactivare, descompunere Inactivare, precipitare, incompatibiliti farmacodinamice Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Incompatibiliti farmacodinamice Precipitare, descompunere Precipitare Inactivare, precipitare Precipitare Incompatibiliti farmacodinamice Precipitare Precipitare, descompunere Sumare de efecte sau potenare Precipitare Incompatibiliti farmacodinamice Incompatibiliti farmacocinetice Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Incompatibiliti farmacocinetice, precipitare, descompunere Descompunere, inactivare Amestecuri umede Lichefiere, descompunere Incompatibiliti farmacocinetice Precipitare, descompunere, lichefiere, explozii cu permangant de potasiu i acid picric Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere
Fenol (Acid carbolic)
Fier (sruri) Formol
Fosfat de sodiu Furazolidon Glicozizi Guaiacol (Tiocol, Duotal) Gelatin Glicerin (Glicerol) Glicerofosfat de calciu Gum arabic Hexamin Hexilrezorcin Hidrochinon Hidroxid de sodiu Histamina Ichtiol Infuzii i decocturi Insulin
medicinal, taninuri, iod, sruri de plumb Sruri de alcaloizi, sruri de argint, sruri de aluminiu sau alte metale grele Tiamin, metale Acizi, compui de tanin, iod, sruri de plumb Camfor, cloralhidrat, sruri ferice, alcaloizi Tanin, biclorur de mercur (sublimat coroziv) Substane oxidante, cloralhidrat Carbonai alcalini, fosfai solubili, sulfai Oxalai, silicai, sruri de fier, guaiacol, fenol, acid tanic, naftol, alcool, iod, ioduri Antipirin, gelatin Alcali, acetanilid, aminofenazon, camfor, mentol, acid salicilic, anestezin, sruri de metale, substane oxidante Alcali, sruri de fier, substane oxidante Acizi, srurile metalelor grele Romergan, feniramin, Tavegyl, clorfenazon, levomepromazin Acizi, baze, carbonai, iod, ioduri, cloruri, sublimat corosiv, alcool, procain, rivanol Sruri de metale, baze Adrenalin, glucoz, glucocorticoizi Carbonai, hidrocarbonai, substane alcaline, arseniai, tiosulfai, amidon, alcaloizi, glicozizi, amoniac, gume, ulei de terebentin, tanin, opiacee, cloralhidrat, ichtiol, metale grele Sruri de mercur, argint, alcali, substane oxidante, acetat de plumb, acid tanic, balsam de Peru Acizi minerali, alcaloizi, procain, sruri de Ag, Hg, Pb, substane oxidante Acizi, sruri de Ag, Hg, Pb, clorur feric, permanganat de potasiu, clorat de potasiu Infuzii astringente, tanin, sruri de plumb i mercur Carbonai, bicarbonai, sulfai, fosfai solubili Iod Alcaloizi, iod, acizi Iod, sruri de fier i argint Iod, ioduri, tanin, sol. Iodurat (Lugol), alcali, camfor Sruri de alcaloizi, sruri de amoniu, sruri ale metalelor grele, T-ra Belladonnae Aminofenazon, betanaftol, camfor, cloralhidrat, fenazon, fenol, rezorcin, salol, timol, uretan, naftol Crbune, nicotinamid, pentetrazol Albumine, alcaloizi, cloruri, bromuri, ioduri, baze Bromuri, ioduri, tanin, nalorfin, permanganat de potasiu, pentetrazol, atropin, sol. iodo-iodurat, lobelin, salicilai, nitrii Alcali, camfor, cloralhidrat, salol, timol Cofein, morfin, pantopon, camfor Acid tanic, glicerin, laurilsulfat de sodiu, spanuri, tweenuri, lanolin, carboximetilceluloz Alcali, sruri ferice Alcaloizi, antipirin, ioduri, bromuri, tanin, sruri
Precipitare, descompunere Descompunere Inactivare Sedimentare, inactivare Precipitare Explozii, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Inactivare Descompunere, lichefiere, colorare Descompunere, colorare Neutralizare, precipitare Incompatibiliti farmacodinamice Descompunere, precipitare Incompatibiliti fiziologice Precipitare, descompunere, oxidare Descompunere Explozii, precipitare, descompunere Explozii, precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Reacii oxidative Precipitare, sedimentare Precipitare, sedimentare Precipitare, descompunere Precipitare, sedimentare Lichefiere, precipitare Inactivare Inactivare, sedimentare Lichefiere, precipitare Lichefiere, precipitare Lichefiere Descompunere Descompunere Inactivare
Iod
Iodoform Iodur de potasiu Iodur de sodiu Ipeca Lactat de sodiu Linimente Liquor Anisi Liquor Fowler Lobelin Clorhidric Luminal sodic Mentol Mepacrin (Atebrin) Mercur (sruri) Morfin clorhidric aftol benzoic aftalin egamicin ipagin itrit de sodiu
itrofuran Opiu (i extracte) Oxicianur de mercur Oxid de magneziu Oxid de zinc Oxid galben de mercur Papaverin clorhidric Parafin lichid Penicilin G, Pentetrazol Pepsin Perhidrol Permanganat de potasiu Pilocarpin Pioctanin Piperazin Precipitat alb de mercur Prednisolon Protargol Polietilenglicol Procain Propilenglicol Rezorcin
de amoniu, substane cu caracter alcalin Metale grele, lumin Tanin, bromuri, sruri de argint, mercur, fier Substane organice Acizi, calomel, sruri acide, atropin i hiosciamin Acid boric, acid salicilic (suspensie apoas), sruri de bismut, sruri de mercur Acizi, cloruri, bromuri, substane cu reacii alcaline Iod, ioduri, bromuri, substane cu reacii alcaline Glicerin, ulei de ricin, ap Acizi, baze, alcali, halogeni, metale grele, cetone, clorhidrat de procain, alcooli, antiseptice, dezinfectante, tetracicline i cloramfenicol Sruri de mercur, tanin, barbiturice i ali inhibitori centrali Soluii concentrate de acizi, baze, alcool peste 300, sruri demetale grele, tanin Alcali, substane oxidante, reductoare Morfin, stricnin, acizi, alcali, alcaloizi, alcool, ap oxigenat, glicerin, iod, substane organice reductoare, propilenglicol Iod, ioduri, nitrat de argint Acid tanic, ichtiol, argint, acetat de plumb, clorur de calciu, calomel Acizi, iod Ioc, tanin, tinctur de iod, soluie de iodur de potasiu, tiosulfat de sodiu, alcali Substane oxidante, alcali Acizi minerali, alcaloizi, procain, sruri ale metalelor grele, tanin Aminofenazon, bacitracin, creozot, fenoli, ioduri, materiale plastice, penicilin, sruri de Ag i Hg, sulfamide, tanin, teofilin, timol, tio-derivai Iod, sruri de argint, tanin, substane cu reacie alcalin, sulfamide, protargol, oxidani, carbonai Acid picric, clorat de potasiu, hipoclorii, permangant de potasiu Antipirin, acid salicilic, anestezin, camfor, salol, mentol, salicilat de fenazon, sruri ferice, sulfat de chinin Acid salicilic, cloramin, iod, ioduri, sruri de mercur, tanin, brom, argint, amoniac, carbonat de sodiu, ap oxigenat, ihtiol, formol, bentonit, clorur de zinc Histamin, substane cu reacie alcalin, vomitive centrale, unii excitani ai S.N.C. Acizi, alcali, tanin, bicarbonai, diuretin, metenamin, iod, salicilat de fenil, salicilat de sodiu, sruri ferice Sruri de fier, substane cu reacie acid, carbonai i bicarbonai alcalini Alcali, sruri ferice Clorat de potasiu, sruri de fier, sruri de chinin, substane cu reacie acid, aminofenazon, fenazon, metenamin, salicilat de fenazon, salipirin Aminofenazon, camfor, cloralhidrat, fenazon, metenamin, salicilat de fenazon, sruri ferice,
Descompunere Inactivare, sedimentare Explozii Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Nemiscibile Descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Explozii Descompunere, explozii Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Descompunere, lichefiere Descompunere, explozii Descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, decompunere Inactivare, precipitare Descompunere, explozii Descompunere, lichefiere, colorare Precipitare, descompunere Antagonism competitiv Precipitare, lichefiere Precipitare, lichefiere Precipitare, lichefiere, colorare Precipitare, colorare Precipitare, lichefiere,
Rivanol
Romergan Salicilat de fenazon Salicilat de magneziu Salicilat de etil
Salacilat de sodiu
Salicilat de fenil
Spunuri Sruri de amoniu Scopolamin Spartein Stamicina Stovain Streptomicin Stricnin i sruri (sulfat, nitrat) Strofantin G Sublimat corosiv (clorura mercuric) Sulf Sulfamide
substane cu reacie alcalin, timol, uretan Sruri de metale, acizi, detergeni cationici, sruri de calciu i magneziu Substane alcaline, barbiturice, nitrii, substane oxidante, alcaloizi, rivanol Iod, sruri de argint, tanin, substane alcaline, borax, carbonai, hidroxizi alcalini, sruri de calciu, plumb Iod, ioduri, tanin, clorur de calciu, substane alcaline Acizi, baze, cistein, glucoz, hiposulfii, substane oxidante, sulfii, tioderivai Iod, ioduri, tanin, clorur de calciu, substane alcaline Acizi, baze, cistein, glucoz, hiposulfii, substane oxidante, sulfii, tioderivai Alcali, iod, ioduri, sol. Lugol, tanin, substane cu reacie alcalin, permanganat de potasiu, barbiturice (fenobarbital, tiopental etc.), cloralhidrat, bromuri Acizi, alcali, substane oxidante Tanin, albumine, alcali, substane cu reacie alcalin, iod, ioduri, sruri feroase, iod, ioduri, sruri feroase, borax, alcaloizi, rongalit Clorat de potasiu, hipoclorit de calciu, permanganat de potasiu, substane oxidante Procain, albastru de metilen, complex B, drojdie de bere, aminofenazon, sulfat de sodiu, magneziu, acid boric, tiosulfai, sruri de alcaloizi, metenamin Alcali, fosfai, sruri de calciu, i de plumb Hidroxizi i carbonai alcalini, borax, fosfai solubili, tanin, sruri solubile de calciu i plumb, gelatin Ferocianur de potasiu, EDTA, molibdat de amoniu, sulfat de sodiu, albumine Alcali, substane cu reacie alcalin, fosfai, benzoai Carbonai i bicarbonai alcalini, salicilai, fosfai, sruri de calciu, stroniu, sulfamide Sruri solubile de calciu i stroniu, sruri de potasiu Hidrat feric, albumine, bicarbonat de sodiu, substane cu reacie alcalin, tanin Substane alcaline, oxidani, sruri de fier Sruri ale metalelor grele, alcaloizi, proteine Sruri ale metalelor, alcaloizi, baze, acizi Metale grele, substane cu reacie alcalin, substane oxidante, penicilin, sruri de calciu, fier Camfor, mentol, salol, cloralhidrat, iod, substane oxidante Alcali, sruri de mercur, sodiu, potasiu, zinc, cupru Bentonite, acid nitric, nitrii, substane alcaline, formaldehid, acid acetic Alcali, cloralhidrat, betanaftol, mentol, salol, rezorcin, acid salicilic Acid tanic, argint Substane oxidante, oxigen, acizi Oxidani, oxigen Substane alcaline, iod, oxidani, radiaii Substane alcaline, iod, substane oxidante, acizi,
colorare Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare Descompunere Precipitare Descompunere, inactivare Precipitare, descompunere Descompunere, inactivare Precipitare, descompunere Explozii, descompunere, precipitare Inactivare Precipitare, descompunere Precipitare Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare Precipitare Precipitare, sedimentare Precipitare, sedimentare Descompunere, limitarea efectului Descompunere, limitarea efectului Precipitare, descompunere Descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Descompunere Descompunere Descompunere Descompunere
Sulfat de albumin Sulfat de aluminiu i potasiu Sulfat de cupru Sulfat feros Sulfat de magneziu Sulfat de sodiu (Sare Glauber) Sulfat de zinc Tanalbin Tanin Teobromin Tetraciclin Timol Tripaflavin Uree Uretan Urotropin Ulei de pete Vitamina A Vitamina B1 Vitamina D2
ap Vitamina K1 i K3 Alcali, substane reductoare (warfarin, heparin) Descompunere, inactivare, incompatibiliti farmacodinamice Incompatibiliti farmacodinamice, inactivare Descompunere
Warfarin Xilin
Vitaminele K1 i K3 Metale grele
3.1.2.6. Incompatibilitile din soluiile parenterale

Medicamentele din soluiile injectabile administrate n aceeai sering sau flacon de perfuzie pot prezenta incompatibiliti de natur:
fizic, chimic i farmacodinamic.
n aceste cazuri, efectul este negativ, cel mai adesea nregistrndu-se:

inactivri, antagonizarea efectului sau reacii adverse (datorit combinaiilor toxice).
Aceste interaciuni pot fi sesizate uor sau nu se observ imediat. Alteori acestea apar numai dup injectare, la temperatura organismului. Interaciunile apar de obicei ntre substanele acide cu cele bazice. Schimbarea pH-ului soluiilor poate modifica stabilitatea i activitatea componentelor. Medicamentele care au pH acid (ex: vitamina C) nu se pot asocia n soluii alcaline (ex: ampicilina). Soluiile alcaline nu se vor asocia cu alcaloizi (deoarece produc precipitri). Componentele soluiilor pot fixa diferite medicamente asociate (ex: hidrolizatele proteice fixeaz barbituricele, digitalicele etc.). Alteori, substanele ajuttoare, stabilizatorul sau substanele tampon pot face imposibil asocierea unei soluii medicamentoase cu alte medicamente. Nu se pot utiliza ca diluani:
plasma, hidrolizatele proteice, substanele macromoleculare, soluiile de electrolii, soluia de bicarbonat de sodiu.
La combinarea medicamentelor se va lua n considerare i efectul local asupra venelor i esuturilor vasculare, n cazul injeciilor intravenoase recomandndu-se ca regul general eliminarea asocierilor. n tabelele 3.6 i 3.7 sunt redate principalele incompatibiliti ale unor medicamente cu solvenii destinai cii intravenoase precum i a unor medicamente destinate uzului parenteral.
Tabelul 3.6. Incompatibilitile unor medicamente cu solvenii destinai cii intravenoase
(dup W. Cooke, 1993)
Medicamentul Ampicilin
Solveni incompatibili Soluii de dextroz
Solveni compatibili Saline normale (dup 24 de ore scade 90% din activitate), lactat de sodiu
(dup 4 ore scade 90% din activitate) Adrenalin Benzilpenicilin sodic Bicarbonat de sodiu Cloxacin sodic Diazepam Gentamicin Heparin sodic Sulfat de magneziu Metil prednisolon sodiu succinat oradrenalin Oxitetraciclin hidrocloric Oxitocin Sulfadiazin Sulfizoxazol Vitaminele B i C Bicarbonat de sodiu i alte soluii cu Ph-ul mai mic de 5,5 Soluii de dextroz (literatur conflictual) Soluie Ringer, compui lacai, soluii cu coninut n calciu Soluii de dextroz sub 5% Nu se recomand calea i.v., insolubil n majoritatea soluiilor Orice soluie n care concentraia gentamicinei depete 1g/l Soluii de dextroz Bicarbonat de sodiu Lactat de sodiu (dac concentraia de metilprednisolon sodiu succinat depete 500 mg/l) Saline normale, bicarbonat de sodiu Soluii cu coninut de calciu sau mg (ex. Ringer), dextroz. (literatur conflictual) Dextran 12% Dextroz 10%, soluii electrolitice Soluii electrolitice Bicarbonat de sodiu Saline normale Saline normale Saline normale, dextroz, dextroz salin Saline normale, soluie Ringer, dextroz salin (la 24 h scad 90% din activitate) Saline normale, dextroz salin (se folosesc n 1-2 ore de la preparare) Compatibile cu majorittea soluiilor Saline normale, dextroz, dextroz salin Saline normale, dextroz, dextroz salin (dac concentraia metilprednisolonului sodiu succinat este sub 500 mg/l) Dextroz, dextroz salin Saline normale (a se utiliza n 6 ore de la preparare) Dextroz 5%, saline normale Saline normale, dextroz, dextroz salin Saline normale, dextroz, dextroz Saline normale, dextroz, dextroz salin, compui sodiu lactai
Tabelul 3.7. Incompatibilitile unor medicamente destinate uzului parenteral

(dup W.Cooke, 1993)
Medicamentul
Acetilpromazin maleat Acid ascorbic Acid etacridinic Albumine Amiofilin Amfotericina B Amileridina hidrocloric Amobarbital sodic Ampicilin sodic i alte peniciline semisintetice Arginina glutamat Atropina sulfat Barbiturice Bicarbonat de sodiu Carbenicilin Cefalotin
Incompatibil cu
Fenilbutazon sodic Nu se asociaz cu alte medicamente Nu se amestec cu alte medicamente Nu se asociaz cu alte medicamente ACTH, clorur de calciu, penicilin G, eritromicin, noradrenalin, izoprenalin. Nu se amestec n sering cu nici un alt medicament. Cloruri i gluconai, carbemicilina, clortetraciclina, gentamicina, kanamicina, nitrofurantoina, oxitetraciclina, penicilina G potasic, polimixina B. Amiofilina, clorura de amoniu, amobarbital, heparina, meticilina, novobiocina, pentobarbital, fenobarbital, bicarbonat de sodiu, tiopental Cefalotin, codein fosfat, hidrocortizon hemisuccinat, insulina, methadona, morfina sulfat, penicilina G potasic, procaina, streptomicina, tetraciclina, vancomicina Multe incompatibiliti, a nu se amesteca cu alte medicamente Tiopentalul de sodiu Barbiturice, bicarbonat de sodiu, diazepam, noradrenalin, metaraminol Multe incompatibiliti, a nu se amesteca cu alte medicamente Sruri de calciu, atropin, adrenalin, izoprenalin, noradrenalin Bicarbonat de sodiu, alte antibiotice, amiofilin, noradrenalin, polivitamine Tetracicline, sruri de calciu, amiofilin, heparin, glucocorticoizi
Cefazolin Ciancobalamina (B12) Ciclofosfamida Clindamicina Clorur de amoniu Clorur (gluconat) de calciu Cloramfenicol Clorfeniramin maleat Clorpromazina Colistin Cloramfenicol sodiu succinat Clorur de potasiu Codein fosfat Corticotropina(ACTH) Deslanosida Dexametazona fosfat Dextran Diazepam Digoxin, Digitoxin Dopamin Doxicilin Droperidol, Fentazol Efedrin sulfat Epinefrin hidrocloric Eritromicin lactobionat Estrogeni conjugati Fenilbutazon sodic Fenilefrin Fenitoina Fenobarbital sodic Fibrinogen Fier injectabil Fitomenadion Fluorouracil Furosemid (pH 8,8-9,3) Gentamicin Gentamicina sulfat Glucoza (pH acid)
Heparina sodic
Hidralazina hidrocloric Hidrocortizon
Amiofilin, polivitamine, acid ascorbic, noradrenalin, alte antibiotice Soluii alcaline, acide, reductoare, vitaminele C, B1, B6, PP Nu se amestec cu alte medicamente Amiofilin Clortetraciclina, codeina fosfat, sulfadiazina, sulfisoxazol, warfarina, metadona Bicarbonat de sodiu, amfotericin, tetracicline, carbonai, fosfai (fosfat de potasiu), cefalotina, clortetraciclina, acid folic, nitrofurantoina, oxitetraciclina, streptomicina sulfat, sulfat de magneziu, prometazin hidrocloric, tetracicline Tetracicline Clorur de calciu, pentobarbital, amiofilin Amiofilina, amfotericina, benzilpenicilina, cefalotina, cloxacilina, ciancobalamina, dexametazona, heparina, kanamicina, meticilina, penicilina G potasic, paraldehida, pentobarbital, bicarbonat de sodiu, tiopental, vitaminele B Alte antibiotice Eritromicina, hidrocortizon sodiu succinat, heparin sodic, gentamicin, peniciline, tetracicline, clorpromazin hidrocloric, vitamina B i C Adrenalin, amfotericin B, sulfadiazin sodic Amiofilin, clorur de amoniu, amobarbital, heparin, meticilin, nitrofurantoin, novobiocin, pentobarital, bicarbonat de sodiu, tiopental, sulfadiazin Amiofilin, bicarbonat de sodiu, noradrenalin, adrenalin, novobiocin Nu se amestec cu alte medicamente Clorpromazina, vancomicina, fenitoina, proteinele hidrolizate, ampicilina, clortetraciclina Soluiile macromoleculare nu se pot utiliza ca vehicule cu alte substane, nu se dilueaz Multe incompatibiliti, a nu se amesteca n sering cu alte substane, nu e dilueaz Nu se amestec cu alte medicamente Bicarbonat de sodiu, nu se amestec cu alte medicamente Aminofilin, heparin, hidrocortizon hemisuccinat, izoprenalin, lidocain Barbiturice Hidrocortizon hemisuccinat, pentobarbital, fenobarbital, tiopental, soluii alcaline, ACTH, iodur de sodiu Acid ascorbic, hialuronidaza, novobiocin, piperazin, warfarina Cefalotin, cloramfenicoli, heparin, novobiocin, pentobarbital, streptomicin, tetracicline, aminofilin, vitaminele B, acid ascorbic Acid ascorbic Acetilpromazin hidrocloric, clorpromazin hidrocloric Nu se amestec cu alte medicamente Nu se amestec cu alte medicamente Soluii acide, amiofilin, cefalotin, clorpromazin, codein, efedrin, eritromicin, hidrocortizon, insulin, kanamicin, morfin sulfat, tetracicline, papaverin, peniciline, procain, promazin, bicarbonat de sodiu, streptomicin, vancomicin Promazin, tiopental Acid ascorbic Nu se amestec cu alte medicamente Penicilina G, polivitamine Nu se amestec cu alte medicamente Nu se amestec cu alte medicamente Carbemicilina (i alte peniciline), heparina sodiu, sulfamide, cloramfenicol sodiu succinat, cefalosporine Soluii alcaline, ampicilina, penicilina, novobiocina, kanamicina, streptomicina, varfarina Aminoglicozide, benzilpenicilin sodic, cefalotin, gentamicin, hidrocortizon sodiu succinat, kanamicina, eritromicin lactobionat, streptomicin, petidina hidrocloric, barbiturice, opioide, atropin sulfat, prometazin hidrocloric, clorpromazin hidrocloric, tiolozin, soluii acide Amiofilina, sruri de calciu, hidrocortizon succinat, fenobarbital, sulfadiazina Meticilin, kanamicin, nafcilin, tetracicline, insulin, opioide,
hemisuccinat Hidrocortizon sodiu succinat Hidrolizat proteic Hidromorfona Insulina Iodur de sodiu Izoprenalin Kanamicina Ketamina hidrocloric Lanatozid G Levalorphan tartrat Levolorphanol bitartrat Levomepromazin Lidocaina Lincomicina Magneziu (soluii) Manitol Metaraminol Metenamina Menadiona sodiu (bisulfit) Meperidina hidrocloric Meticilin Metildopa Metilprednisolon sodiu succinat Matotrexat Moldamin Morfina sulfat afcilin eostigmina icotinamida itrofurantiona
barbiturice, vitaminele B, vancomicina, novobiocina Cloramfenicol sodiu succinat, heparina sodic, aminoglicozide, noradrenalin, tetracicline, barbiturice, prometazin hidrocloric, clorpromazin hidrocloric, tilozin Se injectez singur Vezi morfina Aminofilin, fenitoin, nitrofurantoin, heparin, sulfadiazin, barbiturice, se injecteaz singur Codein, levarterenol, meperidin, morfin sulfat, procain Aminofilin, barbituricele, srurile de calciu, soluii saline normale Barbiturice, alte antibiotice, dextroz,heparin, nitrofurantoin, sulfadiazina Barbiturice Soluii acide, hiroxizi alcalini Meticiclina, proclorpromazina, sulfisoxazo, trifluoperazina Aminofilina, clorura de amoniu, heparina, clortiazida, meticilina, nitrofurantoina, novobiocina, bicarbonat de sodiu, iodura de sodiu, sulfadiazina, tiopental Se poate dilua cu soluii izotonice de clorur de sodiu Bicarbonat de sodiu, soluii alcaline, srurile metalelor grele Peniciline, alte antibiotice Fenobarbital, bromur de calciu, procaina, adrenalina, noradrenalina, cardiotonicele, acidul ascorbic, bicarbonatul de sodiu, tetraciclinele Soluiile alcaline sau acide tari, sngele integral Antibiotice, aminofilin, bicarbonat de sodiu, barbiturice, opioide, acid ascorbic, vitamine B, sterioizi Soluii alcaline Promazina, difenil-hidantoina Aminofilina, amobarbital, heparin, meticilin, nitrofurantiona, pentobarbital, bicarbonat de sodiu, iodur de sodiu, sulfadiazin, tiopental, epinefrin Aminofilin, bicarbonatul de sodiu, adrenalin, alte antibiotice, noradrenalin, metaraminol, vitaminele B Nu se amestec cu alte medicamente Gluconat de calciu, penicilina G, tetraciclinele, pentidina hidrocloric, tiopentanul sodiu, sulfamide, vitaminele B i C Nu se amestec cu alte medicamente Vezi penicilina, se dizolv n ap distilat Aminofilina, amobarbital, heparin, meticilin, novobiocina, pentobarbital, bicarbonat de sodiu, sulfadiazin, tiopental Aminofilina, bicarbonat de sodiu, metaraminol, acid ascorbic, vitamine B Acetilcolina Soluiile alcaline, sulfamide, vitamina B2 Amfotericina B, clorura de amoniu, clorura de calciu, codeina fosfat, crezol, insulin, kanamicin, meperidin, metadon, morfin, fenolul, polimixina B, procaina, propil-paraben, streptomicin, tetracain, tetraciclin, vancomicin, vitaminele B Aminofilina, bicarbonat de sodiu, iodura de sodiu, clorura de sodiu, Ringer lactat, barbiturice, amnoglicozide, sulfamide Aminoacizi, electrolii, gluconat de calciu, cloramfenicol,codeina fosfat, dextroz, eritromicin, heparin, hidrocortizon hemisucinat, insulina, procaina, streptomicina, tetraciclina, vancomicina Riboflavina Adenalina, noradrenalina, aminofilin, alte antibiotice, metaraminol, bicarbonat de sodiu, warfarin Ioni anorganici, aminofilina, amfotericina, carbecilina, cefalotina, cloramfenicoli, cloxacilina, heparina, hidrocortizon, dextran, meticilina, penicilina G potasic, pentobarbital Acid ascorbic, aminofilin, bicarbonat de sodiu, fibrinolizin Soluii alcaline, fenobarbital, bromur de sodiu Clorpromazina Soluii acide Aminofilin, acid ascorbic, bicarbonat de sodiu, soluie Ringer lactat, heparin, vitaminele B, lincomicina, promazina, tetraciclinele Cefalotina, clorpromazina, codeina, efedrin, eritromicin, hidrocortizon,
oradrenalin bitartrat ovobiocina sodic Oleandomicina Oxacilina Oxitetraciclina Oxitocina Papaverin Paraldehida P.A.S. Penicilina G potasic i sodic Pentobarbital sodic
Piridoxina (vitaminaB6) Prednisolon sodiu fosfat Procaina hidrocloric Procainamida Promazina hidrocloric Prometazina hidrocloric Protamina sulfat Riboflavina (B2) (pH acid) Snge integral perfuzii
(pH=6,0-6,8)
insulin, levarterenol, morfin sulfat, oxitetraciclin, promazin, prometazin, bicarbonat de sodiu, streptomicin succinil-colina, Vancomicina, tetracicline Vitamina B12, extracte de ficat Gluconat de calciu, prometazina hidrocloric Soluii alcaline, aminofilina, barbiturice, cloramfenicoli, sulfat de magneziu, iodur de sodiu, bicarbonat de sodiu, hidrocortizon, tiopental. Nu se amestec cu alte medicamente Aminofilina, cloramfenicoli, clortiazid, clortetraciclin, heparin, fibrinolizina, hidrocortizon hemisuccinat, menadiona, pencicline, barbiturice, bicarbonat de sodiu, tiopental, vitaminele B i C, warfarina Aminofilin, gluconat de calciu, cloramfenicoli, codein, heparin, hidrocortizon, meticilin, prednisolon, nitrofurantoin, penicilinele, tiopental, vitaminele B i C. A nu se amesteca cu alte medicamente Heparina Soluii alcaline, streptomicina, oleandomicina, tetraciclinele, bromura de calciu A nu se amesteca cu medicamente Soluii alcaline i incompatibilitile goucozei Nu se injecteaz ca solveni sau vehicule pentru injecii sau perfuzii intravenoase Gluconat de calciu, bicarbonat de sodiu, heparin sodic, sulfamide, tilozin Soluii alcaline, bromuri, ioduri, adrenalin, tiamin, ACTH Soluii alcaline, pentobarbital, tiopental Clorpromazina, codeina fosfat, gentamicina sulfat, kanamicina sulfat, lincomicina, insulina, morfina sulfat, oxitetraciclina, streptomicina sulfat, vancomicina, tetraciclina Multe incompatibiliti, a nu se amesteca cu alte medicamente Aminofilin, bicarbonat de sodiu, iodur de sodiu Soluii acide, clorur de amoniu, codein fosfat, insulin, kanamicina sulfat, morfina sulfat, procain, streptomicin sulfat, tetraciclin, tiopental sodic, vancomicin, vitaminele B i C, prometazina, promazina, clorpromazina, metadona, meperidina, levalorphan Soluii alcaline, soluii de alcaloizi, dextrani i soluii glucozate, iodur de sodiu, etanol, fenobarbital, stricnin, penicilin, streptomicin, vitamina B12 La prepararea cu concentraii mari de sruri de calciu i sodiu, peniciline, cefalosporine, heparina sodic, barbiturice, cloramfeniol sodiu succinat, bicarbonat de sodiu, tilozin, aminofilin, hidrocortizon, nitrofurantoin, pentobarbital sodic, sulfatiazin sodic, sulfisoxazol, tiopental sodic, vitamine B, warfarin Heparin sodic, hidrocortizon sodiu succinat, tetracicline Clorpromazin, codein fosfat, efedrin, fibrinolizin, insulin, levarterenol, levorphanol, meperdina, metadona, metamfetamina, morfina sulfat, acidul paraaminobenzoic, peicilina sodic, penicilina K, Procaina, promazina, prometazina, bicarbonat de sodiu, succinilcolina, sulfisoxazol, tetraciclina Soluiile de alcaloizi, procaina, adrenalina, iodura de sodiu, streptomicina Aminofilin, bicarbonat de sodiu, iodur de sodiu Penicilina potasic Se administreaz singure Aminofilina, cloramfenicol, clortiazida, heparina, hidrocortizon, meticilina, nitrofurantoina, penicilina, fenobarbital, proclorperazina, bicarbonat de sodiu, sulfatiazina, sulfisoxazol, vitamine B i C Clorura de amoniu, tetraciclina, vitaminele B i C , oxitocina, promazina, glucoza Penicilinele Aminofilina, antibiotice Vitamina B12 Iodura de sodiu Soluii alcaline
Scobutil Soluii electrolitice (Ca, Mg, fosfai) Streptomicin sulfat Stricnin sulfuric Succinilcolina Sulfadiazina Sulfamide Sulfat de magneziu Sulfisoazol
Tiamina (B1) pH acid
Tetracicline
Tilozin
Tiopental
Tiosulfatul de sodiu Trimetafan Tripelenamina Vaccinuri Vancomicina Varfarina Vitamina A Vitamina B Vitamina PP Vitamina D2 Vitamina K
3.2. Interaciunile medicamentoase

Consideraii generale
Acestea mai sunt numite i incompatibiliti de tip fiziologic i sunt rezultatul asocierii corespunztoare sau necorespunztoare a substanelor active utilizate n scop terapeutic (sau deturnate de la efectul terapeutic dorit). n general acest tip de incompatibiliti aparin medicului veterinar care, din neatenie sau necunoatere, le provoac. De aici i denumirea de iatropatii (iathros = terapeut, pathos = suferin). Incompatibilitile farmacodinamice sunt legate de aciunea farmacodinamic produs de substana medicamentoas. Aceste interaciuni s-ar putea clasifica n dou categorii: cele care apar n afara organismului (denumite i iatropatii de tehnic terapeutic) i cele care apar n interiorul organismului Acest tip de interaciuni se pot mpri n dou: schimbri n parametrii farmacocinetici a unui medicament, determinai de prezena altui produs medicamentos; alterri ale farmacodinamiei unui medicament, datorit prezenei altui produs medicamentos. Uneori, prin simpla amestecare a dou substane n sering (sau ulterior administrrii pe cale venoas) se poate ajunge la precipitarea medicamentelor sau la formarea de noi compui inactivi sau toxici. n terapeutica veterinar este destul de obinuit de-a se administra animalului mai multe medicamente care se administreaz fie separat, fie simultan. De obicei media de medicamente administrate este de 2-3, n unele situaii, un preparat asociind mai multe substane active ntro condiionare unic. n anumite situaii administrrile atrag dup sine riscul terapeutic manifestat, prin reaciile adverse. De asemenea asocierile din preparatele farmaceutice sunt n proporii fixe care nu permit ntotdeauna ajustarea dozei. Numrul de asemenea formulri fiind tot mai utilizat n medicina veterinar, asocierile terapeutice capt noi valene, constatndu-se pe lng interaciunile dorite i ateptate i unele nedorite, nocive pentru animale. Interaciunile se pot clasifica n: cele care pot apare nainte de absorbie, ca urmare a unor fenomene fizico-chimice; farmacocinetice; farmacodinamice. Interaciunile medicamentoase sunt modificri ale naturii i intensitii rspunsului terapeutic al unui medicament fa de un alt medicament administrat la un moment dat sau concomitent, la un animal. Rezultanta interaciunii va fi, fie o cretere, fie o diminuare a substanei active sau metabolitului specific la locul aciunii biologice i atunci vor fi denumite interaciuni farmacocinetice sau instalate prin alte mecanisme i atunci se vor denumi interaciuni farmacodinamice. Interaciunile farmacocinetice care determin modificarea disponibilitii la locul de aciune sunt n general antrenate de scderea ratei absorbiei sau de creterea ratei
metabolismului sau excreiei. Creterea biodisponibilitii n biofaz poate fi determinat de interaciuni farmacocinetice ca: modificarea ratei de cuplare la proteine, blocarea metabolismului sau a excreiei renale (Leucua, 1976).
3.2.1. Interaciunile farmacocinetice

Farmacocinetica unui medicament poate fi modificat la toate nivelurile: absorbie, distribuie, metabolizare, excreie, acestea cu implicaii importante legate de eficacitatea terapeutic (prin influenarea disponibilului de substan la locul de aciune).
3.2.1.1 Interaciuni asupra absorbiei substanelor medicamentoase

Modificrile proceselor de absorbie a medicamentelor de ctre alt medicament sau substana activ poate fi urmarea: inactivrii, formrii de complexe neabsorbabile n intestin, interferrii proceselor enzimatice din tubul digestiv i din ficat. Acestea pot avea implicaii asupra: cantitii absorbite i/sau asupra vitezei de absorbie. a) Cantitatea absorbit este reprezentat de secvena absorbit (Sa) dintro doz total (D) i d indicaii asupra modificrilor survenite asupra biodisponibilitii. Creterea sau scderea acesteia va induce mrirea sau micorarea ariei de sub curba concentraie plasmatic - timp:
D x Sa ACp = Cl
n cazul administrrilor multiple doze la intervale de timp (T) se va modifica i concentraia n platou (sau concentraia constant):
ACp D x Sa Cc= = T Cl x T
Creterea cantitilor absorbite vor determina mrirea efectului dar, implicit, i a riscului terapeutic (ex: reacii toxice), cu importan mai ales pentru medicamentele cu indice terapeutic mic. De aceea scderea cantitilor absorbite va duce la anularea eficacitii terapeutice. De exemplu, ketoconazolul nu va fi absorbit la fel de bine dac aciditate gastric este mrit i din acest considerent nu va putea fi administrat mpreun cu medicaia antacid, omeprazol i blocanii H2. b) Viteza de absorbie. Modificarea acestui parametru nu influeneaz ACp (nici n cazul dozelor unice, nici repetate), fiind modificate ins: timpul de realizare al concentraiei maxime i valoarea acesteia, situaie care va antrena modificare a timpului de instalare a efectului (i a gradului su de intensitate). Scderea vitezei absorbiei poate avea importan clinic (datorit ntrzierii efectului), atunci cnd se ateapt efect rapid (ex: terapia cu analgezice), reducerea fluctuaiilor putnd fi dezavantajoas n uzul de antibiotice (care presupun niveluri nalte ale concentraiei plasmatice). Interaciunile farmacocinetice din faza de absorbie se realizeaz, deci, n principal, prin modificarea valorilor absorbiei i, ca urmare, prin cantitatea de substan activ care ajunge la locul aciunii. Mecanismele prin care aceste procese devin viabile sunt: deplasarea medicamentelor de pe situsurile de cuplare cu proteinele plasmatice;
inducia sau inhibiia enzimatic (modificarea biotransformrii). Rezultatul va fi modificarea timpului de njumtire al medicamentului (t1/2). Absorbia la nivel digestiv a unui medicament poate fi accelerat prin intervenia unui al doilea medicament (ex: fenacetina, paracetamolul, vitamina B12 vor fi mult mai rapid absorbite n prezena sorbitolului, epinefrina administrat i.m. concomitent cu un anestezic local va prelungi absorbia acestuia prin efectul vasoconstrictor local). Cele mai multe interaciuni n absorbie sunt modificri ale uneia din fazele implicate i asupra mecanismelor obinuite ale absorbiei.
Influena pH-ului n absorbia medicamentelor

Sucurile digestive i intestinale pot influena absorbia ntr-o manier imprevizibil prin pH (care favorizeaz ionizarea medicamentelor, cel acid pentru medicamentele bazice i cel alcalin pentru cele acide). n cazul unei secreii normale a mucoasei gastrice, la aceasta se vor absorbi moleculele cu caracter acid, deoarece acestea nu disociaz n mediul gastric (adic acid). Prin membrane moleculele trec cu att mai facil, cu ct gradul de disociere este mai mic (forma nedisociat este mai solubil n lipidele membranelor). n antitez, medicamentele ionizate (datorit polaritii moleculelor lor, cu caracter hidrofil) vor trece mai greu prin aceste membrane. n acest context, asocierile dintre medicamente acide i substanele neutralizante sau inhibatoare ale secreiei gastrice vor antrena diminuarea absorbiei gastrice a medicamentelor (datorit ionizrii lor). Creterea pH-ului mediului gastric prin administrarea neutralizantelor va face ca medicamentele cu caracter bazic s treac n forma nedisociat, absorbabil (ex: interaciunea bicarbonatului de sodiu cu tetraciclina va determina, datorit creterii pH-ului, scderea absorbiei pentru tetraciclin; interaciunea bicarbonailor cu aspirina va determina ntrzierea absorbiei pentru cea din urm).
Influena tubului digestiv n absorbia medicamentelor

n general, n intestin, srurile metalelor (ex: Ca+2, Mg+2, Al+3, Fe+3) pot produce n prezena altor medicamente, combinaii complexe greu solubile i deci, slab absorbtive (ex: tetraciclinele pulberi administrate n lapte sau hrnirea tineretului concomitent cu lapte; neajunsul acesta se poate nltura prin distanarea administrrilor de lapte la 2-3 ore dup administrarea tetraciclinelor). Administrarea tetraciclinelor concomitent cu preparate pe baz de hidroxid de aluminiu (antacide, pansamente digestive) va determina scderea net a nivelului plasmatic al tetraciclinelor (pn la 90%), datorit formrii de compleci chelatai. Administrarea anionilor cu afinitate crescut pentru moleculele acide pot influena i ei absorbia (mai ales a grsimilor, hormonilor tiroidieni, glicozidelor cardiotonice, srurilor de fier, warfarinei, fenilbutazonei, vitaminelor A, D, E, K etc.). Medicamentele anticolinergice i unele opiacee ntrzie evacuarea gastric ncetinind semnificativ absorbia altor medicamente administrate oral. Datorit alterrii peristaltismului, pot ntrzia faza de dizolvare a unor comprimate. Sunt ns i situaii cnd, datorit unei staionri prelungite n intestin unele medicamente se pot absorbi corect. Metoclopramida (stimulator al evacurii gastrice), accelereaz absorbia paracetamolului dar va diminua concentraia gastric a digoxinei. eostigmina (anticolinesterazic) poate modifica rata absorbiei la multe medicamente cu care se asociaz, tot datorit stimulrii peristaltismului intestinal.
Barbituricele (n special fenobarbitalul) diminueaz efectul antimicotic al griseofulvinei (prin reducerea absorbiei intestinale, probabil datorit stimulrii secreiei bilei, care va mri rata peristaltismului i deci, va scurta perioada de contact a griseofulvinei cu segmentul cu absorbabilitate maxim). Purgativele saline scad gradul de absorbie prin diluarea coninutului intestinal i accelerarea tranzitului. Flora digestiv poate modifica activitatea la numeroase substane active, datorit transformrilor biochimice la care le supun. Antibioticele pot aciona direct asupra florei intestinale i astfel indirect, s modifice concentraia plasmatic a altor medicamente (ex: creterea efectului anticoagulantelor prin distrugerea florei productoare de vitamina K la administrrile concomitente de cloramfenicol, neomicin, sulfamide orale i derivaii de penicilin). Administrrile concomitente de antibiotice cu spectru larg pot produce n unele cazuri enterite (i astfel, datorit absorbiei reduse, pot scdea efectul anticoagulantelor)(Griff i DArcy 1979) . Enzimele pot fi inhibate i ele de medicamente. Astfel absorbia acidului folic are loc n prezena glutamailor (de origine alimentar) rezultai din hidrolize. Difenilhidantoina sau nitrofurantoina pot mpiedica aceast hidroliz, rezultatul fiind scderea ratei absorbiei acidului folic. Asocierile cu medicamente adsorbante (ex: crbunele medicinal, caolinul, bentonita, pulberea de lemn dulce etc.) sau mucilaginoase pot determina interaciuni de natur fizicochimic, care vor ntrzia mult absorbia datorit reinerii principiilor activi pe moleculele acestora i cedrii lor treptate (caolinul reduce absorbia lincomicinei); substanele antacide cu cationi polivaleni reduc absorbia tetraciclinelor, tensioactivele pot crete toxicitatea unor medicamente greu solubile, prin solubilizare. n cazul administrrilor parenterale sunt posibile interaciuni de obicei utile terapeuticii. Medicamentele cu administrare subcutanat vor fi absorbite mai rapid prin asocierea cu medicamentele vasodilatatoare sau prin adiia substanelor care cresc permeabilitatea esutului conjunctiv (ex: hialuronidaza). ntrzierea ratei absorbiei la medicamentele care se administreaz subcutanat sau intramuscular se realizeaz prin asocierea cu substane macromoleculare greu absorbabile (ex: polivinilpirolidona) sau cu unele vasoconstrictoare (ex: adrenalina, procaina). Interaciunile medicamentoase pot duce la scderea permeabilitii esutului conjunctiv (ex: estrogenii pot conduce la creterea coninutului de acid hialuronic din substana fundamental i, astfel, vor micora viteza de absorbie a unor medicamente asociate).
Interaciunile medicament - furaj

n cadrul acestui subcapitol este oportun i prezentarea unor aspecte specifice. Numeroase medicamente pot fi administrate n hran la animale, dar adesea eficacitatea acestora poate fi compromis datorit interaciunilor care se pot ivi. Aa cum s-a vzut pH-ul gastric poate varia mult n funcie de specie sau chiar n cadrul speciei, datorit relaiei strnse la stimulii alimentari i astfel medicamentele care solubilizeaz bazndu-se pe mediul acid va fi diferit semnificativ dac medicamentele sunt administrate ante cibum sau post-prandial. Exemplu: - griseofulvina are o hidrosolubilitate sczut, absorbia acesteia putnd fi amplificat prin nglobarea ntr-o hran abundent n grsimi,
- fluoroquinolonele administrate n hran vor fi absorbite n timp mult mai ndelungat dei efectul global este acelai i de aceea n acest caz administrarea n hran n acest caz nu este obligatorie, - medicamentele care solicit un mediu acid pentru absorbia ca de exemplu, rifampicina vor fi administrate dup diet pe stomacul gol, - alte antibiotice care se pot introduce n hran la animale sunt cel mai adesea: lincomicina, eritromicina i oxitetraciclina. n acest context, tetraciclinele, care cupleaz foarte uor la ionii de calciu, va determina scderea absorbiei la asocierea cu furajele sau laptele. - furajele pot mpiedica rata absorbiei orale a non-steroidicelor (NSAID) sau contribuie la dezvoltarea altor interaciuni pentru alte medicamente (de exemplu fenilbutazona poate interaciona cu fnul din intestinul ecvidelor acesta ntrziindu-i rata absorbiei i deci biodisponibilitatea acestuia). - uneori acelai medicament poate avea biodisponibilitate diferit n funcie de condiionarea sa. De exemplu, Diflucanul (un antifungic pe baz de fluconazol), este absorbit la maximum de ctre stomacul plin cnd este administrat sub form de tablete n timp ce pe stomacul gol, acelai medicament va fi absorbit la maxim sub forma sa lichid.
3.2.1.2. Interaciuni medicamentoase n faza de cuplare

Dac un medicament este legat ntr-o proporie mare de proteine n plasm, atunci deplasarea sa de ctre o substan medicamentoas asociat, capabil s o deplaseze competitiv, va duce la creterea relativ mare a concentraiei libere a primei substane medicamentoase n plasm. Urmarea acestei interaciuni va fi potenarea efectului, datorit faptului c, fraciunea liber nelegat de proteine este aceea care are aciune farmacocinetic (deoarece are acces la farmacoceptori). Fenomenul opus se poate obine prin oprirea administrrii medicamentului care l-a deplasat pe primul. Substana medicamentoas care este deplasat trebuie s fie legat obligatoriu n proporie mare de proteinele plasmatice. O deplasare cu 5% a unei substane medicamentoase legate doar 20% la proteine va duce la o modificare a concentraiei libere de la 80% la 5% (deci un efect neglijabil)(Pery, 1984). Pe de alt parte, modificarea cu 1%, n cazul unei substane medicamentoase legat 90% la proteinele plasmatice (ex: warfarina) va conduce la o concentraie liber de la 1% la 2% (deci o dublare a ei)(Kay, 1989). Aceste modificri sunt importante numai n cazul existenei n plasm a unor cantiti mari de medicament pentru c, dac majoritatea cantitii medicamentului se gsete n esuturi, chiar i deplasarea total de pe proteinele plasmatice va avea un efect redus. Din acest motiv doar medicamentele care posed un volum aparent de distribuie sczut (Vd) vor fi afectate (ex: warfarina, hipoglicemiantele, fenitoina). Dintre cele mai ntlnite substane medicamentoase care pot deplasa alte substane medicamentoase de pe proteinele plasmatice enumerm: sulfamidele, salicilaii, cloralhidratul (metabolitul su: acidul tricloracetic), fenilbutazona, oxifenilbutazona etc. Antiinflamatoriile non-steroidiene (NSAID) sunt n competiie pentru locurile de cuplare i vor nlocui sulfamidele de pe locurile lor de cuplare. Atropina i d-tubocurarina, de exemplu, deplaseaz prin competiie la nivelul receptorilor colinergici mediatorul chimic de la nivelul terminaiunii postganglionare parasimpatice i de la nivelul plcii motorii. Guanetidina deplaseaz prin competiie noradrenalina, la nivelul terminaiunilor adrenergice.
alorfinele prezint antagonism competitiv cu morfina la nivelul receptorilor celulari. Acidul folic este competiionat de ctre metotrexat. Fenilbutazona deplaseaz warfarina de pe proteine dar, n acelai timp, inhib i metabolizarea unui izomer (S) activ al warfarinei, ceea ce va determina hipotrombinemie i risc hemoragic. Fenilbutazona i sulfafenazolul deplaseaz tolbutamida de pe proteinele plasmatice, inhibnd metabolizarea sa (ceea ce indic hipoglicemie). Acidul valproic scade nivelurile plasmatice ale fenitoinei prin deplasarea sa de pe proteine i accelerarea metabolismului fraciunii libere. Deci, pentru ca medicamentele s fie implicate n interaciuni de deplasare de pe proteine (n aa fel nct deplasarea s fie semnificativ din punct de vedere clinic) acestea trebuie s posede, pe lng gradul mare de legare de proteine, volumul aparent de distribuie (Vd) redus i indicele terapeutic sczut (Lindup 1981). Afinitatea pentru proteinele plasmatice poate fi modificat prin legarea altui medicament. Aspirina, n afara faptului c se leag reversibil de albumina seric, o i acetileaz. Albumina acetilat va prezenta o mare afinitate pentru fenilbutazon (i o afinitate ceva mai mic fenfenamic). n acest fel este posibil ca efectul unei asemenea interaciuni s se manifeste mult timp dup ce o substan care a produs-o (n cazul de fa, aspirina) s-a eliminat. Fixarea reversibil constituie o condiie a aciunii medicamentului, legarea ireversibil determinnd n special aciuni toxice. Exist i posibilitatea ca medicamentele s se fixeze i pe alte molecule (situsuri silenioase), n acest caz legarea fie c nu determin efect farmacodinamic, fie c se produce un efect deosebit de cel farmacodinamic, putnd s apar efecte secundare favorabile sau nefavorabile (reacii adverse). Fixarea medicamentului pe locuri de fixare silenioase i locuri de pierdere, altele dect receptorii farmacologici nu este urmat de efect, deoarece substana nu ajunge n concentraie eficient la receptorii specifici. Dac ns se va asocia o alt substan cu afinitate mai mare fa de locurile de pierdere, aceasta va deplasa primul medicament. Substana astfel dislocat va aciona asupra receptorilor specifici(Safta, 1984). Interaciunile la nivelul receptorilor farmacologici depind de natura substanelor i a receptorului considerat. Aciunile acetilcolinei de tip muscarinic (M-colinergice) sau de tip nicotinic (Ncolinergice) pot fi antagonizate prin antagonitii corespunztori. Efectele asupra receptorului de tip muscarinic (M) pot fi blocate de substane Mcolinolitice: alcaloizii din solanacee ca atropina i scopolamina sau sintetice. Dup administrarea atropinei pot aprea efecte secundare ca: tulburri de vedere (midriaz, fotofobie, paralizia acomodrii), creterea presiunii intraoculare, inhibarea peristaltismului intestinal, atonie vezical, creterea tonusului sfincterului vezical, tahicardie, stimularea SNC). Blocarea receptorilor M-colinergici cu apariia unor efecte secundare similare pot determina de asemenea neurolepticele fenotiazinice, unele antihistaminice i colinoliticele. Efectele atropinei pot fi antagonizate prin anticolinesterazice (parasimpatomimetice indirecte) care determin acumularea acetilcolinei. n cazul fenomenelor centrale determinate de atropin, acestea pot fi antagonizate de fizostigmin, care poate penetra n SNC. n aceste cazuri, utilizarea fenotiazinelor este contraindicat deoarece poteneaz efectele Mcolinolitice. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii N-colinergici i mpiedic interaciunea acestora cu acetilcolina. n urma acestui blocaj competitiv se produce paralizia musculaturii scheletice i apnee. Astfel acioneaz de exemplu tubocurarina.
Unele antibiotice aminoglicozidice (ex: streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina) pot produce de asemenea unele fenomene n caz de supradozare. Curarizantele depolarizante (ex: decametoniul, succinilcolina) acioneaz similar cu acetilcolina, depolariznd receptorii din placa terminal. Efectul curarizantelor antidepolarizante este antagonizat noncompetitiv de ctre anticolinesterazicele reversibile (ex: piridostigmin, neostigmin). n cursul decurarizrii, dup aceste medicamente, pot aprea reacii colinergice (care pot fi prevenite prin administrare de atropin). Anticolinesterazicele nu antagonizeaz ci poteneaz aciunea curarizantelor depolarizante, acetilcolina acumulat acionnd sinergic cu acest tip de curarizante. ntre unele narcotice volatile (ex: fluorexen, halotan, metoxifluran, etc.) i dtubocurarin exist un sinergism de aciune, care permite reducerea dozei blocante de curarizant. n intoxicaiile cu anticolinesterazice ireversibile (ex: compuii organofosforici) atropinizarea n doze mari antagonizeaz efectele de tip M ale acetilcolinei. Tratamentul trebuie completat rapid prin administrarea reactivatorilor de colinesteraz (ex: pralidoxim) care intr n competiie cu toxicul, pe care l fixeaz i l ndeprteaz de pe enzim. Cel mai eficient sunt antagonizate efectele toxice de la nivelul musculaturii striate, apoi cele muscarinice. Reactivarea nu este posibil dac se produce consolidarea legturii dintre toxic i centrul esterazic al enzimei (mbtrnirea enzimei)(Safta, 1984). Receptorii adrenergici pot fi stimulai prin agoniti sau blocai prin antagoniti adecvai. Blocarea receptorilor histaminergici de tip H1 inhib sau reduce bronhoconstricia, diareea, nroirea tegumentului, hipotensiunea sau colapsul, fr a influena secreia gastric ce are loc prin stimularea receptorilor de tip H2. Din acest motiv, antihistaminicele de tip H1, (ex: prometazina), se pot utiliza cu scop profilactic n timpul probei de exploatare a funciei secretorii a stomacului cu histamin
3.2.1.3. Interaciuni n faza metabolizrii

Medicamentele pot influena metabolismul unor substane endogene (ex: bilirubin, hormoni steroizi, etc.). Uneori diferite substane din mediu pot interfera metabolismul medicamentelor (ex: insecticidele sau alte substane nrudite utilizate n agricultur). Experienele efectuate in vitro sau in vivo, pe animale, precum i observaiile clinice la om, au confirmat existena acestor relaii complexe (Safta, 1984). Experimental s-a demonstrat c exist mai multe tipuri de aciuni ale agenilor care modific biotransformarea medicamentelor asociate. Astfel, unele substane acioneaz bifazic, n sens contrar, n prima etap determin inhibiia apoi, n faza a doua, stimularea metabolismului. Alte medicamente sau substane produc o inhibiie simpl sau o stimulare simpl a biotransformrii medicamentului asociat. Intensificarea biotransformrii medicamentelor se realizeaz fie prin stimularea enzimelor care particip la metabolizare, fie prin inducerea sintezei acestora(Safta, 1984). Enzimele xenobiotice care intervin n metabolizarea majoritii medicamentelor sunt reprezentate mai ales de sistemul oxigenazelor cu funcii mixte microzomale (localizat n special n ficat). Acest sistem, n general, nu are specificitate de substrat i poate biotransforma un numr mare de medicamente, cu structur chimic diferit.
Sub aciunea medicamentelor exist posibilitatea inducerii biosintezei proteinelor enzimatice, deci a enzimelor acestui sistem. Inductorii enzimatici care pot fi considerai specifici sunt, dup multipli autori,cit. Safta,
1984
Narcoticele (eter, cloroform, halotan, protoxid de azot, hidroxidionina); Hipnoticele i sedativele (barbiturice, cloralhidrat, paraldehida) Neurolepticele i tranchilizantele (clorpromazina, meprobamatul, derivaii de benzodiazepin); Antidepresivele triciclice; Analgezicele euforizante (morfina); Analgezicele antiinflamatoare (aminofenazona, fenazona, acidul acetilsalicilic, fenilbutazona); Anticonvulsivantele (fenitoina, primidona, trimetadiona, carbamazepina); Antihistaminicele (clorciclizina, meclizina, difenhidramina, feniramina); Hormonii (corticosteroizi, ACTH, tiroxina); Insecticidele (hexaclorciclohexan, DDT, clorfenotan); Alte medicamente i substane: etanolul, cofeina, nicetamida, tolbutamida, probenecidul, oleurile eterice (camfor, timol, borneol), nicotina, hidrocarburile ciclice aromatice (3,4-benzpiren, 3-metilcolantren, 1,2,5,6-dibenzantrancen), etc. Inductorii enzimatici stimuleaz i sistemele oxigenazelor microzomale (NADPH-citocrom P-450 reductaza, citocromul P-450), activitatea UDP-glucuroniltransferazei, precum i a glucozo-6fosfat-dehidrogenazei.

Inductorii nespecifici pot stimula propriul lor metabolism sau metabolismul altor compui chimici (medicamente, substane endogene, ca de exemplu hormoni androgeni, glucoz, etc.). Din categoria inductorilor nespecifici care i pot stimula propria biostransformare (autoinducie), n urma administrrii repetate, amintim: fenobarbitalul, glutetimida, meprobamatul, hexobarbitalul, pentobarbitalul, carbamazepina, fenitoina, etanolul, clorpromazina, antidepresivele triciclice, fenilbutazona, aminofenazona, clorciclizina, tolbutamida, probenecidul, halotanul, rifampicina, DDT. n tabelul 3.8 sunt enumerate cteva medicamente care stimuleaz metabolismul altor medicamente sau substane. Pentru ca un medicament s acioneze inductor trebuie s fie liposolubil, s fie administrat n doze adecvate, timp de mai multe zile n ir. Efectul inductor apare dup cteva zile sau sptmni i se menine ctva timp i dup ncetarea administrrii inductorului. n urma induciei enzimatice se produce intensificarea metabolismului, cu apariia unor metabolii care, n general, sunt mai puin activi sau sunt inactivi din punct de vedere farmacodinamic. Pentru obinerea efectului terapeutic iniial va fi necesar creterea dozei. Astfel se poate explica apariia toleranei la unele medicamente (ex: tranchilizante). Anticonvulsivantele de tipul fenobarbitalului i a fenitoinei, n urma intensificrii metabolismului vitaminei D, pot determina caren vitaminic i instalarea rahitismului sau a osteomalaciei. Acetazolamida poate grbi apariia osteomalaciei, agravnd aciunea fenitoinei i a fenobarbitalului. Barbituricele, prednisonul, prometazina, unele antihistaminice mresc biotransformarea fenilbutazonei, determinnd reducerea timpului de njumtire (Safta, 1984). Efectele interaciunii, prin stimularea biotransformrii, pot aprea tardiv. Din acest motiv, mai ales n cazul asocierii unor medicamente noi, sunt greu de prevzut.
Tabelul 3.8. . Medicamente care stimuleaz biotransformarea altor medicamente sau substane
(dup Safta, 1984)
Inductor
Medicament(e) sau substana(e) a(le) cror metabolism este stimulat

Derivaii ac. Salicilic, fenazona, aminofenazona, fenilbutazona, barbiturice, fenitoina, clorpromazina, dismetilmipramina, anticoagulante de sintez (indirecte), digitoxina, digoxina, testosteron, androsteron, estradiol, progesteron, anticoncepionale orale, hidrocortizon, dexametazona, tiroxina, chinina, cloramfenicol, doxicilina, griseofulvina, ciclofosfamida, bilirubina Fenazona, corticosteroii, hormoni sexuali, tiroxina, anticoagulante indirecte, digitoxina, doxicilina, vitamina D Corticoizi, hormoni sexuali, aminofenezone, digitoxina, digoxina Anticoagulante indirecte, hormoni steroizi Anticoagulante indirecte, benzipren Anticoagulante indirecte, benzipren Meprobamat, anticoagulante indirecte Diazepam Hormoni steroizi Fenilbutazona Fenilbutazona, ciclofosfamida Fenilbutazona Fenazona, anticoagulante indirecte, hexobarbital, cortisol Rifampicina, fenazona, tolbutamida, hexobarbital, metadona, digitoxina, anticoagulante de sintez, hormoni steroizi Anticoagulante de sintez Corticosteroizi, hormoni sexuali, tiroxina
Fenobarbital i alte barbiturice
Fenitoina Fenilbutazona Fenazona Fenotiazinele Haloperidol Meprobamat Diazepam Clorciclizina Prometazina Prednison Tolbutamida Spironolactona Rifampicina Griseofulvina DDT
Inhibarea metabolizrii medicamentelor poate duce la prelungirea i exagerarea efectului farmacodinamic i/sau la apariia unor efecte adverse. Inhibiia enzimelor care intervin n biotransformarea medicamentelor poate avea diferite forme, mai ales n inhibarea activitii sau sintezei lor. Multe interaciuni de acest tip afecteaz enzimele microzomale hepatice, dar exist i posibilitatea interaciunii cu alte sisteme enzimatice. Blocarea sintezei enzimatice este mai rar ntlnit dect inducia. Interaciunile medicamentoase determin cel mai des inhibiie prin competiie, fa de acelai sistem enzimatic (vezi tabelul 3.9). Cloramfenicolul de exemplu, inhib biotransformarea fenitoinei, fenobarbitalului, dicumarolului, ciclofosfamidei etc., determinnd prelungirea timpului de njumtire i apariia unor reacii adverse grave. Gravitatea fenomenelor toxice determinate de interaciunile de acest tip depinde de indicele terapeutic al medicamentului dat de concentraia plasmatic iniial inhibiiei metabolizrii. Interaciunile medicamentelor pot interesa i alte enzime care intervin n metabolizarea medicamentelor. Procaina poate potena paralizia musculaturii striate produse de succinilcolin, prin competiie fa de pseudocolinesteraza plasmatic. Cercetrile farmacocinetice efectuate pe animale nu reuesc s pun n eviden ntotdeauna efectul inhibitor al medicamentelor asupra sistemelor enzimatice care intervin n metabolizarea lor. De asemenea, unele dintre medicamente au efecte mai reduse i nu se pot evidenia schimbrile n biostransformare ca i n cazul reaciilor evidente descrise.
Tabelul 3.9. Interaciuni prin inhibiia biotransformrii i consecinele clinice la animale

(dup Safta, 1984)
Medicament cu metabolismul inhibat

Fenitoina
Inhibitor
Anticoagulante indirecte, PAS, Cicloserin, Fenilbutazona, Clorpromazina, Diazepam, Halotan, Carbamazepin, Estrogeni, Sulfafenazona Cloramfenicol, Feniramidol, Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Clorpropamida, Chinidina, Etanol, Steroizi Anabolizani Clorramfenicol, Fenilbutazona, Probenecid, Salicilai, Paracetamol, Sulfafenazol, Anticoagulante indirecte Cloramfenicol, Dicumarol Ac. Aminosalicilic, Testosteron, Progesteron, Hidrocortizol Fenitoina Dietilstibestrol progesteron Nortriptilina Fenilbitazona, Ac. Nalidixic Steroizi anabolizani Estradiol Cloramfenicol, Prednison
Consecine
Tulburri neurologice Hiperplazie gingival
Bishidroxicumarina
Accidente hemoragice
Tolbutamida Clorpropamida Hexobarbital Fenobarbital Promazina Perfenazina Fenazona Fenilbutazona Oxifenilbutazona Etilmorfina Ciclofosfamida
Hipoglicemie Hipoglicemie Prelungirea aciunii Reacii adverse Prelungirea efectului Prelungirea efectului Prelunirea timpului de njumtire Prelungirea efectului Reacii adverse Prelungirea efectului Diminuarea efectului Reacii adverse
3.2.1.4. Interaciuni n faza de eliminare renal

Excreia unui medicament este legat de: - filtrarea glomerular, - reabsorbia tubular i de - secreia tubular. Odat cu vrsta rata filtrrii glomerulare scade i descrete i funcia sa tubular, astfel c, chiar dac funcia renal a acestor animale pare a fi neschimbat potenialele riscuri trebuiesc evaluate. Multe medicamente sunt excretate n urin sau au metabolii activi care sunt secretai pe aceast cale i solicit doze reduse n cazul subiecilor cu funcia renal afectat. Dintre acestea sunt de amintit digoxinul, gentamicina i alte aminoglicozidice. Tetraciclina acumuleaz n cazul funciei renale afectate determinnd starea de nozee i vom, aciunea sa antianabolic amplificnd uremia i depleia muscular. S-a constatat c muli farmaconi se elimin prin mai multe mecanisme: Medicamentele libere, nefixate pe proteinele plasmatice, se elimin prin filtrare glomerular. Ultrafiltrarea poate s fie sau nu, urmat de resorbie tubular. Formele neionizate, liposolubile ale medicamentelor se pot resorbi la nivelul membranei tubilor renali. Un factor important care intervine n dirijarea resorbiei l constituie pH-ul urinii tubulare: - n urina acid, medicamentele acizi slabi se afl sub form neionizat liposolubil (HX), care difuzeaz uor din tubul renal spre plasm, avnd un clearance sczut; - n urina alcalin, ele se afl sub form ionizat (X- + H+) nedifuzibil, care se elimin prin urin. n cazul medicamentelor baze slabe, situaia se prezint invers.
pH-ul urinei poate varia avnd valori de 4,5-8, modificrile acestuia influennd considerabil resorbia tubular i, consecutiv, excreia renal a medicamentelor. n cazul medicamentelor care sunt acizi slabi (pKa 3-7) (ex: anticoagulantele, acidul nalidixic, barbituricele, indometacinul, fenilbutazona, salicilaii, streptomicina, sulfamidele, penicilina etc.) excreia va scdea dac urina este acid i va crete dac urina devine alcalin. Medicamentele baze slabe (pKa 7,5-10,5) (ex: antihistaminicele, antipirina, cofeina, nicotina, petidina, procaina, teofilina, etc.) prezint o excreie urinar crescut n cazul urinei acide. n urina alcalin, eliminarea acestora diminu (Safta, 1984). Tehnic exist posibilitatea influenrii pH-ului urinei, n vederea modificrii eficacitii i diminurii toxicitii unor medicamente. Dintre medicamentele care pot determina schimbarea pH-ului urinar amintim bicarbonatul de sodiu, care alcalinizeaz urina, precum i acidul ascorbic i clorura de amoniu, care produc acidifierea urinei. Alcalinizarea urinei Este necesar n cazul administrrii sulfamidelor care acetileaz (ex: sulfatiazolul, sulfadiazina, etc.) pentru a evita cristalizarea intratubular a acestora. n urina cu pH alcalin, crete solubilitatea sulfamidelor. n intoxicaia cu barbiturice, sulfamide sau salicilai se impune deci alcalinizarea, pentru grbirea eliminrii. Unele medicamente devin mai active n tratamentul unor afeciuni ale aparatului urinar dac se asigur un pH optim, de exemplu un pH alcalin, n cazul antibioticelor aminoglicozidice, a eritromicinei, rimfapicinei sau acid (pH 5,5 sau mai sczut), n cazul acidului nalidixic, nitrofurantoinei, cefalosporinelor, tetraciclinelor (doxiciclina, n special). Metenamina devine, de asemenea, activ la pH acid, transformndu-se n formaldehid. n cazul secreiei tubulare, eliminarea medicamentelor necesit intervenia unui mecanism de transport activ, cu consum de energie. Se cunosc mai multe sisteme de transport pentru medicamente: unul pentru cele acide i altul pentru cele bazice. n faza eliminrii pot apare interaciuni competitive pentru acelai transportor. Astfel, dac dou medicamente de acelai tip concureaz pentru acelai sistem de transport activ poate rezulta inhibiia reciproc sau medicamentul care are o afinitate mai mare sau o concentraie mai ridicat va mpiedica secreia celuilalt. n aceste condiii va crete concentraia plasmatic, eficacitatea i/sau toxicitatea medicamentului a crei eliminare este inhibat. Un exemplu deja clasic l constituie probenecidul care blocheaz secreia tubular a penicilinei. Astfel va crete concentraia plasmatic (3-6 ori) i se va prelungi timpul de njumtire biologic a penicilinei de 2-2,5 ori. Acest efect este utilizabil n caz de infecii n care sunt necesare doze mari de penicilin (asocierea penicilin - probenecid este contraindicat n afeciunile renale).
Tabelul 3.10. Interaciunea medicamentelor la nivelul sistemelor de transport activ din tubii renali
(dup Safta, 1984)
Medicamentul
Sulfamide Probenecid Salicilaii Fenilbutazona Oxifenilbutazona Aminofenazona Derivai cumarinici Sulfinpirazona
Interacioneaz cu:
Penicilina G, Tolbutamida Penicilina G, Ampicilina, Oxacilina, Carbenicilina, Cefalotina, Indometacina, Clorotiazina Probenecid, Fenilbutazona, Sulfinilpirazona, Penicilina Metotrexat Penicilina G, Tolbutamida, Acetohexamida Penicilina G Penicilna Clorpropamida Salicilai
Asocierea furosemidului cu derivaii acidului salicilic, n urma competiiei pentru mecanismele de eliminare renal, poate duce la intoxicaie, chiar n cazul administrrii unor doze reduse de salicilai (Safta, 1984). Modificarea echilibrului hidroelectrolitic poate influena aciunea farmacodinamic, eficacitatea i/sau toxicitatea medicamentelor. Hipopotasemia, care poate aprea consecutiv administrrii unor diuretice, determin intensificarea aciunii glicozizilor cardiotonici. n acelai timp, hipopotasemia reduce sau antagonizeaz efectul antiaritmic al chinidinei, procainamidei, lidocainei etc. De asemenea sindromul nefrotic/malnutriie va reduce semnificativ cantitatea de proteine plasmatice disponibile pentru distribuia medicamentelor. Derivaii piralidinici (de tipul fenilbutazonei) determin retenie de sodiu i ap, putnd determina apariia de edeme. Acetia antagonizeaz efectul diureticelor. Diminuarea concentraiei de sodiu, dup unele diuretice, mrete toxicitatea srurilor de litiu(Safta,1984). Datorit faptului c lichidul intracelular este mai acid, n raport cu plasma, concentraia medicamentelor baze slabe va fi mai ridicat n mediul intracelular, iar a celor cu caracter acid slab va fi mai redus. Modificarea pH-ului plasmatic poate schimba raportul dintre concentraia intracelular i cea extracelular a medicamentului. De exemplu, un medicament acid, n condiii de acidoz, devine mai puin ionizat i poate penetra intracelular. n intoxicaia cu barbiturice, de exemplu, datorit deprimrii centrului respirator, se poate produce acidoz respiratorie. n acest caz, alcalinizarea mediului intern cu bicarbonat de sodiu va determina acumularea extracelular i va facilita eliminarea renal a toxicului.
Tabelul 3.11.. Influena pH-ului asupra absorbiei, distribuirii i eliminrii unor medicamente
(dup Safta, 1984)
Procesul
Absorbia gastric Absorbia n intestinul subire Raportul concentraie plasmatic / concentraie intracelular Clearance renal n: - urina acid - urina alcalin
Medicamente acizi slabi

relativ rapid relativ lent Ridicat - redus - ridicat
Medicamente baze slabe

relativ lent relativ rapid Sczut - ridicat - redus
3.2.2. Interaciuni farmacodinamice

Un efect farmacodinamic (sin. aciune farmacologic) este suma rspunsurilor organismului oglindite funcional, consecutiv administrrilor de medicamente. Interaciunea organismmedicament va avea ca finalitate amplificarea sau diminuarea unor funcii specifice ale organismului cu caracter (n general) reversibil, cantitativ i nu are ca rezultat crearea unor noi funcii fiziologice. Apariia unui efect vizibil este legat de existena unei doze minime de medicament. Un medicament cel mai adesea intr n interaciune cu altul cnd acesta va avea tendina de a scdea efectul terapeutic. Interaciunile farmacodinamice sunt uneori dezirabile dar i acestea pot induce fenimene toxice. De exemplu: toxicitatea glicozidelor cardiace este amplificat de hipotiroidism,
halotanul sensibilizeaz muchiul miocardic la efectele aritmogene ale catecolaminelor (ex. adrenalina) sau colapsul renal fatal semnalat n unele cazuri ale asocierilor dintre tetracicline i metoxifluran.
ncercnd o clasificare a efectelor farmacodinamice, acestea vor fi:
a. Efect principal
Care este rspunsul cel mai vizibil aprut dup administrarea unui medicament (ex: narcoza dup administrarea unui narcotic, vindecarea unei bacterioze post tratament cu antibiotice etc.).
b. Efect secundar
Este rspunsul sau rspunsurile (mai puin intense) care pot nsoi un efect principal (ex: efectul sedativ, hipnotic chiar al antihistaminicelor). n general efectele secundare nu sunt dorite n practica terapeutic veterinar, ele fiind duntoare (vezi reaciile adverse). O alt clasificare se refer la modificrile funcionale pe care le poate determina n organism un medicament:
a. Efect stimulant
Va fi atunci cnd un medicament crete starea funcional a unui organ, aparat sau sistem, direct, prin stimuli excitani ndreptai spre acestea sau indirect, prin blocarea sau diminuarea unei funcii inhibitoare. De exemplu: - adrenalina stimuleaz receptorii cardiaci beta-adrenergici rezultnd tahicardie, modificare care poate fi realizat i prin inhibarea receptorilor cardiaci M-colinergici de ctre atropin). - digitalina poate stimula miocardul (deci are activitate stimulant) dar poate, n acelai timp, s scad conductibilitatea fasciculelor Hiss (deci are activitate inhibitoare).
b. Efect deprimant
Este realizat de ctre medicamentele care au capacitatea de a reduce starea funcional a unui organ, aparat sau sistem prin inhibare propriu-zis sau prin excitarea unei funcii inhibitorii: - paralizia terminaiilor nervoase adrenergice catecolaminice (tahicardie) se poate realiza prin administrarea guanetidinei. Rezultatul fiziologic va fi instalarea bradicardiei. n acelai timp acetilcolina poate realiza acelai efect indirect prin excitarea receptorilor cardiaci M colinergici (cu rol bradicardic). Unele medicamente pot determina efecte depresoare care vor aboli (paraliza) funcia vizat. Aceast medicaie este apelat atunci cnd n practic se constat exagerarea unor funcii n cursul unor boli (ex: substanele depresoare SNC n cazul excitaiilor anormale, substanele antispasmodice, antidiareice, astringente etc.). Legat de aceast clasificare, modificarea fiziologic se poate exprima printr-un:
a. Efect direct
Cnd substana medicamentoas acioneaz asupra obiectivului n mod direct (ex: excitarea centrilor bulbari de ctre CO2 sau excitarea centrilor nervoi corticali de ctre cofein);
b. Efect indirect
Se caracterizeaz prin inducerea aceleiai modificri (ca n cazul aciunii directe), dar printr-o alt manier.
Cofeina, de exemplu, poate determina vasoconstricie printr-o aciune direct, dar poate determina i o vasoconstricie indirect prin stimularea centrului vasomotor bulbar. Deci cofeina reduce diureza att prin aciune direct (asupra rinichiului), ct i indirect (aciunea asupra aparatului cardio-vascular).
c. Efect electiv
Care se produce cnd medicamentele acioneaz de-o manier special, electiv, doar asupra unui organ sau funcii (ex: se cunoate c digitalicele acioneaz electiv asupra cordului i funciei acestuia). n realitate doar puine medicamente posed aceast funcie electiv, ele influennd n general i alte organe sau sisteme ale organismului (ex: aceeai digital are efecte i asupra SNC i rinichiului) i, de aceea, nu se poate vorbi de un efect electiv propriu-zis. Poate mai corect ar fi exprimarea: efect preponderent sau dominant. O clasificare a efectelor poate viza localizarea:
a. Efecte locale
Ele sunt identificabile la locul administrrii i care se consider c nu ajunge n patul vascular. Cele mai cunoscute categorii de medicamente productoare de efecte locale sunt topicele (formulrile cutanate). Desigur c aceast clasificare este pur teoretic, deoarece i medicamentele topice au efecte mai mult dect locale, prin interaciunile esuturilor adiacente pielii, care pot determina efecte i asupra acestor teritorii vecine.
b. Efecte generale
Ele se produc odat cu ptrunderea medicamentelor n circulaia general, care apoi datorit distribuiei, vor determina efecte de diferite intensiti n toate esuturile i organele: - stricnina, de exemplu, declaneaz efecte generale, prin excitarea SNC-ului, - adrenalina, prin aciunea sa hipertensiv, - papaverina prin aciunea sa antispasmodic. Desigur c, medicamentele cu aciune general pot aciona local (ex: activitatea iritant local a cloralhidratului, folosit uzual ca narcotic). n funcie de activitatea specific, antibacterian, antipatogen sau simptomatic, efectele pot fi:
a. Efect etiotrop
Se refer la aciunea medicamentelor asupra agenilor patogeni care acioneaz mpotriva agenilor etiologici ai bolilor (ex: chimioterapicele, antibioticele, antiparazitarele). n medicina veterinar terapia etiotrop se consider a fi cea mai raional.
b. Efect antipatogen
Este urmarea aciunii medicamentului asupra mecanismelor patogenice instalate ale unei boli. Deci, se refer la alte cauze ale unei boli, diferite de agenii etiologici. De exemplu: - hipovitaminozele, oligomineralozele, histaminemia etc. care sunt combtute prin medicaia specific cu vitamine, oligominerale, calciu, antihistaminice etc.
c. Efect simptomatic
Este cel produs consecutiv interveniei medicamentoase asupra simptomatologiei unei boli. n acest fel rezultatul va fi creterea rezistenei organismului, chiar dac cauza ei nu va fi combtut. De exemplu: - cofeina previne colapsul prin creterea presiunii sanguine sczute,
- opiaceele suprim durerile acute care pot instala ocul. - tot efecte simptomatice (indirecte) pot fi determinate de administrarea produselor imunostimulante (extractele tisulare, polidin, iodisept, vaccinuri etc.) n procesele infecioase imunosupresoare.
Efectul farmacodinamic va fi legat de: - distribuia receptorilor pe care o substan activ se poate fixa, - de durata acestei fixri i - de proprietile farmaconilor. De asemenea, se cunoate c un singur medicament poate intra n relaie cu mai multe tipuri de receptori, a cror stimulare conduce la efecte diferite, uneori chiar opuse (ex: adrenalina produce vasodilataie la doze mici (prin legarea la receptorii beta) i vasoconstricie la doze terapeutice (prin legarea receptorii alfa). Un efect farmacologic va apare mai nti la: - nivel invizibil, celular, - aceast activitate fiind urmat de modificri care se pot amplifica la nivel metabolic (care intereseaz toate componentele celulare n egal msur) - apoi se va prefigura ca efect farmacologic global. La nivel intim, vor rezulta modificri de permeabilitate celular, urmate de modificri intracelulare chiar dezorganizare, influenarea sistemelor enzimatice proprii. Dup aceast faz fenomenele moleculare i celulare din organele int vor antrena o cascad de fenomene care se succed rapid, care vor viza esutul, organul. Mai apoi vor fi implicate i sistemele organismului, adic: efectul global farmacologic. Reglarea reaciilor din organismul tratat poate fi considerat ca un sistem cibernetic. Prin feed-back (ex: corticosuprarenala poate fi deprimat dac n snge se afl cantiti n surplus de cortizoni). Acetia vor inhiba sistemul hipotalamo - hipofizar care va avea ca i consecin direct scderea dramatic a secreiei de corticotropin. Dup metabolizarea surplusului de corticoizi, situaia se poate stabiliza, reinstalndu-se secreia de corticotropin. Cnd unele sisteme fiziologice deprimate de unele medicamente, structurile morfologice analoge au capacitatea, ntr-o prim faz, de a se putea adapta prin accentuarea funcionalitii proprii. n situaia ntreruperii administrrii medicamentului respectiv, aceste mecanisme de compensare vor persista, insatalndu-se aa numitul fenomen de rebound), (aceasta fiind de exemplu explicaia sindromului de abstinen la morfinice). Efectul medicamentos depinde n primul rnd de: - structura chimic a substanei medicamentoase, - cantitatea administrat (doz), - forma de condiionare i - calea de administrare. O serie de factori dependeni de organism (specie, vrst, sex, starea fiziologic, individualitate) care au fost amintii deja la metabolizarea medicamentelor. 3.2.2.1. Cantitatea de medicament (doza)
Doza este cantitatea de medicament folosit la o administrare. Atunci cnd substana medicamentoas se metabolizeaz sau este eliminat rapid din organism se impune administrarea repetat n cursul unei zile (ex: sulfamidele clasice, betalactaminle, cofeina, pentetrazolul). Dac ns medicamentul se elimin mai greu sau se cumuleaz n organism, atunci administrrile vor fi mai rare (o dat pe zi sau la 2-3 zile) (ex: antibioticele retard, hormonii etc.).
n cazul terapiei antiparazitare tratamentul se poate reduce doar la una-dou administrri (ex: ivomecul, dectomaxul, benzimidazolicele, imidazotiazolicele, tetrahidropirimidinele etc.). Doza este unul dintre factorii decisivi ai efectului medicamentos. n funcie de cantitatea administrat, o serie de medicamente pot avea chiar aciuni diferite. De exemplu, rdcina de Ipeca (Radix Ipecacuanhae) n doze foarte mici este eupeptic i tonic gastrointestinal (n special la rumegtoare), n doze mari este vomitiv la speciile la care poate declana voma (carnivore, omnivore) i ruminator la bovine, ovine i caprine. Prin doz mai nelegem i cantitatea de medicament care produce un anumit efect farmacodinamic. Aa cum se tie, din punct de vedere al intensitii efectului se disting trei tipuri principale de doze:
a. Doz eficace (DE) (doza terapeutic)

Este doza care produce efectul farmacodinamic util, eficient;
b. Doz toxic (DT)

Este doza care determin apariia fenomenelor toxice;
c. Doz letal (DL)

Este doza care produce moartea animalului. Se mai cunoate i
d. Doza prag (sin. doza subliminal)

Care este cantitatea de medicament care nu produce efecte vizibile, eventual la nivel celular. Determinarea acestor doze se face tiinific n funcie de fineea mijloacelor de investigaie i de natura efectului urmrit. Experimentarea medicamentelor pretinde stabilirea celor trei tipuri de doze cunoscute i, n special, DL50 (doza letal pentru 50% din animalele de experien) i a DE50. n cadrul dozei eficace exist mai multe trepte:
a. Doza minim activ (DE25)

Este doza care induce efectul medicamentos la 25% din animale,
b. Doza medie activ (DE50) i c. Doza maxim (DM)

Reprezint cea mai mare cantitate de medicament tolerat de organism fr a produce efecte toxice.
Zona maniabil a medicamentului

Reprezint intervalul dintre DE25 i DM.
Indicele terapeutic (IT)

Reprezint raportul dintre DL50 i DE50 al substanei sau indicele de siguran. Cu ct acest indice este mai mare cu att substana medicamentoas este mai puin toxic. Cantitile de medicament se pot prescrie pentru: - o singur administrare (pro dosis), - pentru 24 de ore (pro die) sau - pentru ntreg tratamentul (pro cura). Exprimarea dozelor se face de regul n grame. Calculul se efectueaz cel mai corect per kg greutate vie (sau kg corp, kgc.), inndu-se cont de: specie, sex, vrst, ras, stare fiziologic i individualitate.
Doza de atac este reprezentat de doza masiv (de obicei antibiotic) care administrat la nceputul unui tratament cu scopul de a crea concentraia sigur inhibant a metabolismului bacterian. Dozele variaz dup diferii factori, dintre care cei mai importani sunt: specia, vrsta, sexul, calea de administrare, forma de administrare. Pentru unele medicamente (ex: chimioterapice, antibiotice etc.) se folosete iniial doza de atac (care este mai mare), urmat de doza de ntreinere pe toat durata tratamentului. Exemplu: - dac s-ar lua etalon un om adult (70 kg) atunci doza necesar este echivalent cu doza pentru un cine de 10 kg. - dei rumegtoarele mici (circa 40 kg) sunt de patru ori mai grele dect cinele, de exemplu, vor avea nevoie de doze doar de dou ori mai mari. - un porc (aprox. 100 kg) va primi o doz, nu de zece ori mai mare ci doar de patru ori mai mare comparativ cu cinele. - un cal (400 kg) va suporta doze mrite doar de zece ori mai mari dect pentru cinele din exemplu, iar rumegtoarele mari (100-400 kg) vor fi tratate cu doze de 10-15 ori mai mari (Sttescu, 1986). Dup cum s-a vzut, cu ct speciile au talie mai mic pot suporta doze mai mari raportate per kg corp. Exemplu: - o pisic de 2 kg nu va primi, aa cum ar fi de ateptat, 20% din doza cinelui din exemplul nostru (10 kg) ci mult mai mult, 50%, la fel i psrile (2 kg) care vor lua 40 50% din doza cuvenit cinelui. Greutatea penelor, a animalelor bolnave, slbite, toate trebuie, de asemenea, luate n calcul. Se nelege c medicul veterinar nu va aprecia doar greutatea inferioar a categoriilor mai sus amintite, ci i sensibilitatea mrit a acestora (ex: bovinele sunt sensibile la mercur, pisica la fenoli, psrile i suinele la clorura de sodiu). n cazul femelelor dozele vor fi diminuate cu 5-10 %, iar n cazul celor gestante cu 15%. De asemenea, la femelele gestante nu se vor administra medicamente cu aciune n sfera genital sau medicamente puternic active n sfera digestiv (ex: purgative drastice) deoarece acestea cresc riscul de avort (mai ales la vaci i iepe n a doua jumtate a gestaiei). Nu sunt de neglijat nici aspectele legate de stabilirea dozei la animalele cu stare de ntreinere proast, obosite sau n diferitele stadii evolutive ale bolilor. La aceste categorii dozele terapeutice vor fi meninute dar se vor administra fracionat. Variaia dozelor n funcie de calea de administrare la animale este redat n tabelul 3.12.
Tabelul 3.12. Variaia dozelor n funcie de calea de administrare la animale
(dup W. Cooke, 1993)
Calea de administrare
oral (p.o.) rectal (p.r.) subcutanat (s.c.) intramuscular (i.m.) intravenoas (i.v.) intraperitoneal (i.p.) intratraheal (i.t.)
Doza etalon
1 -
Doza majorat (%)

150-200 -
Doza micorat (%)

75-50 75-50 50 50 50
Individualitatea animalului
Poate influena efectul tratamentelor. De exemplu uzul stricninei la animale nervoase poate induce intoxicaii, apomorfina la porci, la unele rase ca Landrace, Duroc poate produce voma, la altele nu.
Vrsta animalului
Poate fi un factor important. Astfel animalele tinere, sugarii n general vor beneficia de doze mai mici, diminuate cu 30-40% (tineretul animalelor de talie mic) sau chiar cu 50-70% (tineretul de pn la 1 an al animalelor de talie mare). Sunt cunoscute situaii cnd, n comparaie cu adulii, tineretul este mai rezistent la dozele terapeutice (ex: barbituricele la purcei). Animalele btrne vor primi diminuate dozele cu 20-40% fiind cunoscute, ca i la tineret, c unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite. Ali factori importani care modific efectul medicamentelor sunt: starea de ntreinere, tipul alimentaiei, lumina, variaiile de temperatur, ventilaia deficitar, tipul de exploatare, carenele vitamino minerale, dezechilibrele hormonale, stresul etc.
Specia animalului influeneaz efectul unor medicamente, fiind incriminai factori genetici sau morfopatologici. Sunt specii care reacioneaz diferit la acelai medicament: - cinele reacioneaz la morfin prin starea de hipnoz sau vom, n timp ce pisica i rumegtoarele mari vor reaciona la acelai medicament prin surescitare i hiperreactivitate: - la vac alcoolul este bine suportat ca narcotic, n timp ce calul este sensibil, - cloralhidratul, care este foarte eficient la cal, este greu suportat de ctre vac. - la cine, apomorfina produce vom n mod constant, n timp ce la porc aciunea este inconstant. - unele medicamente vomitive la omnivore i carnivore pot avea efecte ruminatorii la speciile de rumegtoare. Tot aici reamintim sensibilitile de specie ale porcului i psrilor la sare, ale rumegtoarelor mari la mercuriale i al pisicii la fenolice. Dozele care se administreaz rumegtoarelor vor fi mrite cu 20-50% comparativ cu cele de la cabaline, cunoscnd faptul c medicamentele stagneaz i uneori chiar sufer descompuneri n prestomacele rumegtoarelor. n cazul raselor perfecionate, efectul medicamentelor poate fi modificat datorit factorilor genetici sensibilizani pentru unele substane medicamentoase (ex: caii Pur snge arab, iepurii Supercuni, cinii din rasa Cocker etc.) cabalinele i cteva rase de cini sunt sensibile la Ivomec-ul injectabil, datorit permeabilitii barierei hemato-meningeale ntlnite la unii indivizi. n medicina veterinar sunt invocate numeroase medicamente ca fiind generatoare de interaciuni. Dintre acestea sunt de amintit grupele: a. medicamentele care cupleaz puternic la proteine. Dintre acestea amintim aspirina, fenilbutazona, sulfamidele. b. medicamentele care stimuleaz inhibarea metabolismului de ctre alte medicamente. Acest grup este cel mai bine reprezentat de: fenitoin, fenobarbital, cloramfenicol, cimetidin, eritromicin, metronidazol, ketoconazol etc.
c. medicamente care afecteaz funcia renal. Acestea sunt reprezentate n special de diureticele care altereaz cleareance ul renal al altor farmaconi. d. medicamente vechi care au in IT mic. Acest grup este nc din pcate destul de numeros, cele mai grave efecte fiind nregistrate n urma folosirii antibioticelor din familia: aminoglicozidelor, anticoagulantelor, anticonvulsivantelor, agenilor antihipertensivi, glicozizilor cardiaci i a medicamentelor din grupa citotoxicelor i imunosupresivelor. Ca regul general, datorit numeroaselor incompatibiliti care pot aprea sunt medicamente care nu se recomand a fi amestecate cu altele la administrare. Dintre acestea cauzatoare de probleme n medicina veterinar sunt: benzilpenicilina i penicilinele semisintetice, antibioticele aminoglicozidice, barbituricele i diazepamul, complexul vitaminic B.
Unele medicamente pot interaciona n faze farmacocinetice diferite un agent putnd afecta absorbia, distribuia, biotransformarea sau excreia celuilalt. Din acest considerent este recomandabil informarea naintea iniierii oricrui tratament. Unele medicamente interacioneaz n cadrul organismului i de aceea uzul lor concomitent va fi evitat datorit concurenei care s-ar instala. De exemplu caolinul va cupla lincomicina n tubul digestiv, sau, dei sunt cunoscute a fi sinergice, aminoglicozidele pot inactiva unele peniciline la locul aciunii. Principalele interaciuni medicamentoase din medicina veterinar sunt redate n tabelul 3.13.
Tabelul 3.13. Principalele interaciuni medicamentoase din medicina veterinar
(sintez Cristina)
Medicamentul
n prezena
Fenobarbital, fenilbutazon, insecticide hidrocarburi halogenate Benzodiazepine
Efectul nregistrat / efect secundar Analgezice:
Aminofenazona, fenazona Aspirina
Scade concentraia sanguin a antipireticelor i diminu efectul acestora Scade concentraia sanguin i eficacitatea aminofenazonei Scade concentraia plasmatic a acestuia Poteneaz i determin cantiti crescute de salicilai n plasm Crete concentraia plasmatic a salicilailor i toxicitatea acestora Vezi ac. P-aminosalicilic Inhib i determin cantiti sczute de salicilai n plasm Crete ototoxicitatea acestora n organism poteneaz aspirina i datorit salicilatului are loc depresarea vitaminei K; hipoprotrombinemie, sngerri Poate induce ulcer gastro-intestinal, scad concentraia plasmatic a salicilailor, potenarea aciunii cancerigene Antagonizarea aciunii uricozurice; potenarea aciunii ulcerigene Scade aciunea salicilailor Crete concentraia plasmatic a fraciunii libere i aciunea sa
Acid ascorbic Acidifiani urinari Acid p-aminosalicilic Acid p-aminobenzoic Alcalinizani urinari Aminoglicozide Anticoagulante
Corticosteroizi Fenilbutazona Fenobarbital Fenitoina
Heparina Methotrexatul Penicilina Spironolactona Sulfamide Insecticide hidrocarburi halogenate, fenobarbital Aminofenazona Antiacide Anticoagulante orale Barbiturice Dezoxicorticosteroizi Diuretice Estrogeni i progestageni Fenitoina Fenobarbital, fenitoin, probenecid, prometazin, clorfeniramina, DDT Insulin Propanolol Sulfamide Barbiturice sau hipnotice Fenotiazina sau sedativele Furazolidon Isoniazida Relaxante musculare Anticoagulante orale Insulin (cini) Amfetamine Antidepresive triciclice Fenotiazine, butirofenone Hidroxizina Miorelaxante centrale aloxon, nalorfina, levalorfan arcotice, hipnotice euroleptice (n general) Rezerpina Anticoagulante de sintez Antidiareice orale Isoproterenol Alte beta-adrenergice Acetazolamid Alcalinizani urinari Antibiotice aminoglicozide Anticoagulante Anticolinergice Antihipertensive Barbiturice Colinergice Relaxante musculare Tubocurarin Miorelaxante, antibiotice aminoglicozidice, ioni de Mg Diuretice Colinolitice Alcalinizante
Fenacetina
Fenilbutazona
Poteneaz aspirina i astfel depreseaz vitamina K, ngreunnd hemostaza, poate crete sngerarea gastric Pancitopenie i toxicitate SNV prin potenarea asspirinei Crete concentraia seric i durata de aciune a penicilinei Scade eliminarea renal a Na Crete concentraia seric a acestora Scade eficacitatea fenacetinei, pot apare metabolii toxici ai fenacetinei Scade eficacitatea acesteia Scade absorbia fenilbutazonei Potenarea aciunii anticoagulante Biotransformri crescute, inhibiie Biotransformri crescute, inhibiie Retenie de sodiu i ap prin fenilbutazon Biotransformri crescute, inhibiie Crete aciunea i toxicitatea fenitoinei Diminuarea duratei aciunii fenilbutazonei Potenare n organism Inhibiie Potenare n organism Potenare, sedare crescut Potenare, sedare crescut Potenare, excitaii, chiar convulsii Potenare, efecte secundare amplificate Potenare, crete efectul de blocaj muscular Efectul anticoagulant este intensificat Crete efectul analgezic al morfinei Potenarea analgeziei la morfin, petidin Poteneaz deprimarea resiraiei Potenarea analgeziei, vezi hipnotice Poteneaz deprimarea resiraiei Deprimarea respiraiei, apnee Antagonizeaz deprimarea respiraiei n caz de intoxicaie acut Aditiv sau sinergic deprimant asupra SNC. hipotensiune, deprimarea respiraiei, com Potenarea analgeziei, vezi hipnotice Reducerea analgeziei prin morfinomimetice Crete aciunea anticoagulant Antiaritmce Potenare n organism Antagonism Antagonism Excreia chinidinei este ncetinit Excreia sczut a chinidinei Potenare Potenare Potenare Potenare Aciunea chinidinei prelungit, biotransformare sczut Inhibiie Potenare Potenare, blocaj neuro-muscular i respirator, depresie Potenarea efectului miorelaxant Mrirea efectului hipotensor Creterea aciunii acestora Reducerea toxicitii
Meperidina sau morfina
Morfina
Opiacee i derivai de sintez
Paracetamol
Propanolol
Chinidin
Procainamida
Lidocaina
-blocani Digitalice
Crete concentraia sanguin a lidocainei, deprimarea miocardului Bradicardie, tulburri de conducere atrio-ventriculare Antihipertensive Pot aciona sinergic, reducnd presiunea arterial Potenarea aciunii presoare a noradrenalinei Diminuarea aciunii hipotensoare, hipertensiune, tahicardie, aritmii Sinergism Crete efectul hipotensor Potenarea efectelor ambelor medicamente, inclusiv reaciile lor adverse Reduce efectul rezerpinei: posibil cretere a efectului hipertensiv al simpaticomimeticelor directe Reducerea efectului (ex a metaraminolului etc.); la amfetamin nti hipertensiune apoi diminuarea efectului Reducerea efectului hipotensor, crete secreia gastric Sinergism: bradicardie, aritmii Potenare (hipotensiune, bradicardie) Potenare Diminuarea efectelor acestora Antibiotice, sulfamide i chimioterapice Potenare Hipokaliemie, crete toxicitatea cardiotonicelor Potenarea aciunii miorelaxante, apnee Prelungirea duratei de aciune Vezi curarizante Scadefora muscular Potenarea aciunii miorelaxante, apnee Reduce blocajul neuro-muscular Efect secundar comun: ototoxicitate Crete ototoxicitatea Crete eficacitatea Crete ototoxicitatea Acidul scade rata renal a excreiei ampicilinei Inhibiie Antagonism mpotriva tulpinilor de: Escherichia, Proteus, Pseudomonas Sinergism Antagonism Sinergism Vezi instruciunile specifice fiecrei sulfamide Antagonism Activitate antibacterian urinar crescut (ex. Gentamicina) Absorie sczut Unele antibiotice pot determina scderea produciei gastro-intestinale de vitamin K Pot adsorbi antibioticele i s interfereze absoria Poate masca efectele oxitocice determinate de antibiotice i diuretice Crete absoria gastro-intestinal a unor antibiotice precum i efectele lor secundare Antagonizeaz efectele tip curara ale antibioticelor aminoglicozidice Inhib rata absorbiei gastro-intestinale a tetraciclinei Inversarea relaxrii musculare indus de kanamicin, neomicin, streptomicin; poate potena sub inducia colistinei sau polimixinei Inhibate de alte antibiotice (vezi instruciuni) Poteneaz penicilinele, inhib eritromicina Pot inversa paralizia respiratorie determinat de antibiotice (ex. Polimixina B)
n general
Diuretice, fenotiazine, vasodilatatoare oradrenalina Simpaticomimetice
Metil-DOPA
Vasodilatatoare Fenotiazine L-DOPA Simpaticomimetice directe Simpaticomimetice indirecte
Alcaloizii de Rauwolfia
Fenilbutazon Digitalice arcotice Barbiturice Anticonvulsivante
Amfotericina
Aminoglicozide (n general)
Curarizante Glicozide cardiotonice d-tubocurarina, curarizante Relaxanii musculari arcotice Amital, prometazin Procainamida, chinidina eostigmin, calciu Derivai salicilai eomicin, kanamicin Alcalinizarea urinii Acid etacrinic, furosemid Acid aminohipuric Carbenicilina Cefaloridin
Ampicilin
Cefalosporinele (n general) Cloramfenicol, eritromicin Meticilin, nafcilin, oxacilin Sulfamide Tetracicline Alcalinizate Antiacide Anticoagulante Antidiareicele Dimenhidrat EDTA Fizostigmina Laptele eostigmina Penicilinele Probenecid Sruri de calciu
Antibioticele n general
Streptomicina Vitamina K Anticoagulante de sintez Peniciline, kanamicina Diuretice Oxacilina Penicilina Probenecid Acetanilid, aminopirin Acid folic Alcalinizante urinare Ampicilin Aminofenazon Anticoagulante Antidiabetice 6-azauridin Cloxacilin, dicloxacilin Codein, fenitoin Digoxin Eritromicin Cloramfenicol Estrogeni Fenilalanina, riboflavina Fenitoin Fenobarbital Fier Hexobarbital Meticilin, oxacilin Peniciline Piridoxin Substane care deprim hematopoieza Toxoid tetanic Vaccin antijigodios Cefalosporine Alcalinizante Cloramfenicol Lincomicin Mediu acid Eritromicina Peniciline Probenecid Streptomicin Fenoximetil-penicilina Furazolidona Gentamicina Isoniazida eomicina Simpaticomimetice Fenotiazin, barbiturice Carbenicilina Acidul p-aminosalicilic Adrenergice Anticonvulsivante Antidiabetice Atropina Fenitoin Fenobarbital Meperidin
Cefalosporinele
Sinergic cu benzilpenicilina n endocarditele subacute bacteriene Flora intestinal rspunztoare de producia vitaminei K, depresat, efecte anticoagulante potenate Prelungirea timpului de protrombin Sinergice Hipopotasiemia crete nefrotoxicitatea cefaloridinei Rezisten ncruciat Sensibilitate ncruciat Potenare Potenare Inhibiie Potenare Sinergism Reduce aciunea cloramfenicolului Potenare Poate induce com diabetic Inhib biotransformrile Sinergism Potenare ntrzie excreia digoxinului la cine nalt eficace asupra majoritii tulpinilor de Staphilococus aureus Afectarea mduvei hematogene Pot accentua afectarea mduvei hematogene Crete concentraia plasmatic i toxicitatea fenitoinei Diminu efectul cloramfenicolului, poate crete aciunea fenobarbitalului Rspuns hematopoetic sczut Biotransformri sczute Antagonism Penicilinele sunt inhibate n infeciile cu pneumococi i n endocarditele bacteriene subacute Poate stopa nevrita optic provocat de ctre antibiotic Crete efectul toxic asupra hematopoiezei Inhib rspunsul imun Inhibarea rspunsului imun Crete nefrotoxicitatea Potenare Sinergism, nalt eficace mpotriva tulpinilor de St. Aureus Antagonism Scade eficacitatea Eritromicina inhib penicilinele (cu excepia lui St. Aureus rezistente) Scade efectul Eficient asupra bacteriemiei, abcese cerebrale, endocardite, meningite i infecii urinare cu enterococi Scade efectul penicilinei Hipertensiune arterial Potenarea aciunii Complex: sinergism sau antagonism PAS crete isoniazida din snge i poate induce anemie hemolitic Stimularea SNC, efecte secundare amplificate Potenare Doze mari de isoniazid pot antagoniza, n timp ce dozele mici pot potena efectul hipoglicemiant Periculos n glaucom, datorit efectului anticolinergic adiional Sedare excesiv, efecte toxice Sedare excesiv Efectele secundare sunt amplificate, periculos n
Colistina
Piridoxin Reserpina Sedative Simpaticomimetice, antidepresive ciclice Sulfamide Alcalinizate urinare Alte antibiotice Anestezice Anticolinesterazicele Cefalosporinele Cefalotina Kanamicina sulfat Dimenhidratul Diuretice EDTA Manitol eostigmin Penicilinele Sruri de calciu Primachina Fenitoina Anticoagulante de sintez Fenilbutazon Barbiturice Anticoagulante de sintez Fenoximetil-penicilina Acidifiani urinari Acid nalidixic Alcalinizani urinari Barbiturice Probenecid Tetracicline Acidifiani Acid p-aminobenzoic, acid aminohipuric Actinomicina D Analgezice Antiacide Bacitracina Cefalosporinele Chimotripsin Cloramfenicol, clortetraciclin Cloramfenicol, eritromicin, kanamicin, oleandomicin, paromomicin, streptomicin, tetracicline Cloxacilin Digitalice Eritromicin Heparin Kanamicin Mediul acid
glaucom Neurotoxicitatea isoniazidei este sczut, tuberculostaza poate fi redus de ctre vitamina B6 Inhibiie Potenare Potenare Posibil anemie hemolitic Potenare Efecte aditive ototoxice i neuro-musculare Paralizie neuro-muscular, depresie respiratorie Efectul curara al kanamicinei este antagonizat n prezena aceticolinei Aciune sinergic asupra tulpinilor rezistente de E. Coli i St. Aureus Aciune sinergic asupra tulpinilor rezistente de E. Coli i St. Aureus Mascheaz simptomele ototoxice Surzire ireversibil (n cazul ac. etacridinic) Absorie crescut a kanamicinei, induce slbiciune muscular i apnee Cofoz, chiar surzire Reduce blocul neuro-muscular determinat de kanamicin Kanamicina poteneaz unele peniciline, dar poate i s inhibe pe altele (vezi instruciunile de folosire) Inhib blocada neuro-musculara kanamicinei Creterea toxicitii Potenarea efectului griseofluvinei Crete cantitatea de protrombin Reduce efectul griseofluvinei Reduc efectul griseofluvinei Hipoprotrombinemie Scade eficacitatea penicilina Potenare, pH-ul urinar de 5,5 sau mai mic este optim Scderea absorbiei Inhibiie Inhibiie Potenare Scade eficacitatea Descompunere, cu excepia ampicilinei Cresc concentraiile de penicilin din snge i LCR Inhibiie Aspirin, aminopirin, oxfenbutazona i fenilbutazona poteneaz penicilinele, modific locurile de cuplare la proteine Pot s scad rata absoriei Poteneaz penicilinele doar mpotriva unor genuri bacteriene Sensibilitate ncruciat Rata crescut a absorbiei penicilinei Antagonism Inhibiie, a se vedea instruciunile specifice ale combinaiilor Sinergic mpotriva lui Str. Pyogenes La cinii cu afeciuni cardiace penicilina sodic poate determina edem pulmonar Poteneaz doar mpotriva tulpinilor rezistente de St. Aureus Inhibiie Poate potena mpotriva lui Brucella abortus Diminu eficacitatea penicilinei G
Mepacrina, griseofluvina Miconazol eomicin
itrofurantoina
ovobiocin Peniciline
Meticilin, nafcilin Oleandomicin Oxitetraciclin Paromomicin Probenecid, oxifenilbutazona Salicilai Streptomicina Polimixina Rifampicina Miorelaxante Anticoagulante de sintez Digitalice Acid p-aminosalicilic Alcalinizante urinare Ampicilin Anestezice Anticolinesterazice Calciu Cloramfenicol Dimenhidrat EDTA Endorfoniu Eritromicin Galamin eomicin eostigmin Peniciline Relaxani musculari Tetracicline Tubocurarina Acidifiante Acid citric Acidifiani urinari Ampicilin Antiacide Anticoagulante Barbiturice Bicarbonai Chimotripsin oral Corticostoizi Hepatotoxine Fier Metale care formeaz compleci Metoxifluran ovobiocina Peniciline, meticilin, oxacilin Polivinil-pirolidona Riboflavina Sruri de calciu Streptomicina Vitamina K Sulfamide Acidifiani Acidul p-aminobenzoic, acidul p-aminosalicilic Alcalinizante Analgezice
Streptomicina
Tetracicline
Aciune sinergic asupra lui Str. Pyogenes i St. Aureus Inhibiie Antagonism Antagonism Crete concentraia plasmatic i prelungirea efectului penicilinei Crete efectul antibiotic Aciune sinergic mpotriva enterococilor, n endocarditele acute bacteriene, bacteriemie, abcese meningeale, infecii uro-genitale Paralizia respiraiei Scade aciunea anticoagulant Diminu timpul de njumtire a digitalicelor Potenare Potenare Potenarea mpotriva enterococilor Paralizie neuro-muscular Antagonizeaz blocajul neuro-muscular Poate reduce blocajul neuro-muscular Eficace mpotriva lui K. Pneumoniae Ototoxicitate mascat Crete blocajul neuro-muscular Antagonizeaz blocajul neuro-muscular al streptomicinei Eficient asupra enterococilor n endocardite Poatenarea efectului de paralizia respiratorie Ototoxicitate amplificat Reduce blocajul neuro-muscular din combinaiile antibiotic-relaxante musculate (ex. D- tubocurarina) Potenare Paralizie respiratorie Efect sinergic (doar n bruceloz) Paralizie respiratorie Infecii uro-genitale pH ul optim este sub 5,5 Crete rata de absorbie a antibioticului Potenare Antagonism Absorbie ngreunat, inhibiie Potenarea lor i depresia vitaminei K Prelungirea aciunii barbituricului, scade rata biotransformrilor Scad rata de absorbie a tetraciclinelor cu 50% Poate crete rata de absorbie a antibioticului Catabolism crescut i caexie Scad hepatotoxicitatea tetraciclinelor Absorbie sczut Aluminiul, bismutul, calciul, fierul, magneziul, stroniul, formeaz compleci cu tetraciclinele depresnd absorbia Tetraciclinele pe cale parenteral, n prezena acestui anestezic, produc leziuni renale fatale Inhibiie Antagonism Determin prelungirea nivelelor sanguine Inhibiie Inhib absorbia tetraciclinelor Aciuni sinergice n bruceloz Inhibiie Creterea absorbiei, descreterea excreiei cu activitate potenat, posibil cristalurie, toxicitate Inhibiie Excreie crescut i descreterea ratei de absorbie a sulfamidelor Scad cuplarea la proteine
Analgezice pirazolonice Anestezice locale Anticoagulante Antidiabeticele Colistin Fenitoin Furosemid Insulin Isoniazida 6-mercaptopurin Metenamin Metotrexat Oxifenilbutazon, fenilbutazon Paraaldehid Peniciline Pirimetamin Probenecid Prometazin Sruri ale metalelor grele Salicilai Sulfinpirazone Sulfanilureea Tetracicline Thiotepa Trimetoprim Sulfafurazol Sulfamide cu aciune prelungit Anticoagulante de sintez Tiopental Fenilbutazona, indometacin, salicilai, anticoagulante Acid etacridinic Acid nalidixic Androgeni i steroizi anabolizani Aminoglicozidice Antiacizi Antidepresive triciclice Antitiroidiene tiouracilice Barbiturice Carbamazepina Chinidin Cloralhidrat Cloramfenicoli Corticosteroizi, ACTH Cotrimoxazol Dextrotiroxin Diazoxid Estrogeni Fenitoin Griseofluvin Haloperidol, meprobomat, griseofluvina Heparina oretandrolon Metil-dopa
Scad rata cuplrii la proteine Inhibiie, antagonism n general sulfamidele poteneaz anticoagulantele, impunnd reducerea dozelor, sulfamidele pot depresa vitamina K Sinergism mpotriva lui Proteus i Pseudomonas, sinergice Sulfamidele pot induce niveluri sanguine toxice, chiar fatale Poate apare sensibilitate ncruciat Sulfamidele pot crete rata hipoglicemiei Posibil anemie hemolitic Posibil pancitopenie Precipitate insolubile ce pot produce frecvent blocaj renal Reacii toxice serioase Scade cuplarea la proteine Posibil cristalurie Combinaii inhibitoare sau aditive (vezi interaciuni specifice) Potenat n terapia toxoplasmozei Poate induce niveluri nalte de metabolii de sulfonamide Potenare Incompatibilitate Potenare Sulfadazina, sulfisoxazolul sunt potenate n aceast combinaie Potenare Combinaia s-a dovedit eficient n psitacoz Depresia mduvei hematoformatoare Amplific activitatea sulfamidelor mpotriva S. Pneumoniae, S. Pyogenes, E. Coli, combinaie de elecie n nocardioz Reducerea efectului narcotic Creterea concentraiei plasmatice a sulfamidelor, a aciunii i toxicitii acestora Anticoagulante Potenare Creterea efectului Sinergism Potenare Reduc absorbia, concentraia plasmatic i efectul Accentueaz aciunea anticoagulant Sinergism Infueneaz procesele de coagulare Reduce efectul anticoagulant Potenare n prima faz amplificarea, apoi inhibiia anticoagulantului Potenare Inhibiie, crete riscul hemoragiilor gastro-intestinale Accentueaz aciunea Potenare Combinaia aduce hemoragii severe Inhibiie Anticoagulantul poate fi potenat sau inhibat Inhibiie Reduc efectul anticoagulant Poate prelugi timpul de protrombin Potenare Accentuarea aciunii
Anticoagulante de sintez
Heparina
Oxifenilbutazon, fenilbutazon, salicilai, paracetamol Penicilina Progestative de sintez Rifampicina Steroizi anabolizani Sulfamide, tetracicline Vitamina K Acid etacrinic Derivaii ac. acetilsalicilic Anticoagulante de sintez Protamin sulfat Ac. acetilsalicilic (doze mari), cloramfenicol, fenilbutazona, halotan Anticoagulante de sintez
Potenare, crete riscul sngerrii gastro-intestinale Scade aciunea anticoagulant Scade aciunea anticoagulant Reducerea aciunii Potenare Potenare Antagonism Crete frecvena hemoragiilor gastrointestinale Tendin la sngerare, hemoragii Crete timpul de protrombin Antagonism Anticonvulsivante Creterea aciunii anticonvulsivante i a toxicitii Interaciune complex: ntrirea aciunii i creterea toxicitii fenitoinei; poate scdea concentraia seric a dicumarolului Cresc rata de biotransformare Diminu efectul steroizilor Inactivarea vitaminei D, scade calcemia; rahitism, osteomalacie dup administrarea cronic fenitoina determin carena n ac. folic Potenare Inhibiie Poteneaz depresia SNC Efecte anticoagulante severe Depresie SNC grav Crete depresia SNC Metabolismul corticosteroizilor este accelerat Potenare Crete rata de eliminare a digitalicului Inhibiie Inhibiie Inhibiie Potenare, crete rata sedrii Inhibiie Potenare Poteneaz, inhib biotransformarea Digitalice Poate crete toxicitatea digitalicelor datorit hipokaliemiei Hipokaliemie i inoxicaie cu digital Rat sczut a absorbiei gastro-intestinale Inhibiie Bradicardie, scade conductibilitatea intra-miocardic, bloc Poteneaz efectul inotrop pozitiv i mresc excitabilitatea inotrop miocardului, aritmii Potenare, crete toxicitatea Crete aciunea i toxicitatea cardiotonicelor Rat sczut a biotransformrilor digoxinei Scade ciclizarea enterohepatic a digoxinei Retenie hidrosalin, scade eficacitatea digitalicelor, hipopotasiemie, intoxicaii Hipopotasemie, crete toxicitatea digitalicelor Chelator, antagonism Scade concentraia sanguin a digitalicelor; vezi procainamida Scade aciunea cardiotonicelor Deficit de potasiu Deficit de potasiu Rata sczut a absorbiei gastro-intestinale Favorizarea aciunii bradicardizante
Fenitoin Barbiturice Corticosteroizi Vitamina D Acidifiani Alcalinizani Anestezice Anticoagulante orale Antihistaminice Cloramfenicol Corticosteroizi Difenoxilai Digitalice Estrogeni - progestageni Fenilbutazona, fenotoina Griseofulvin Hipnotice, meperidin Steroizi Sulfanilureea Tetracicline Acid etacridinic Amfotericina B Antiacizi Barbiturice -adrenolitice -adrenomimetice Calciu Chinidina Cloramfenicol Clortalidona Corticosteroizi Diuretice (saluretice) EDTA sodic Fenitoin Fenilbutazona Glucoza (perfuzie) Insulina eomicin Procainamida
Barbiturice
Digitala
Purgative Reserpin Rifampicina Salicilai Sruri de potasiu, antagonitii aldosteronului Simpaticomimetice Succinilcolina Sulfasalazin Clortalidona Antidiabetice orale Aminoglicozidice Anticoagulante Antihipertensive Cefaloridina Corticosteroizi Digitalice Probenecid Saluretice Sulfamide hipoglicemiante Glicozide cardiotonice Acetazolamida Corticosteroizi Urotropina Antidiabetice orale Ageni curariformi Cefaloridina Corticosteroizi Digoxina Acidifiani urinari Acid etacridinic Alcalinizani sistemici Cloruri Tiazide Salicilai Digitalice Saluretice Tiazide Antidiabetice orale Corticosteroizi Digitalice Galamin, tubocurarin Glicozide cardiotonice Spironolactone Saluretice Barbiturice Hipotensoare Curarizante Corticosteroizi Anticoagulante Antidiabetice Oxifenilbutazon Amfotericin B Anestezice Anticoagulante Antidiabetice Antihistaminice Antituberculoase Acid ascorbic Aspirin Barbiturice Cloralhidratul
Deficit de potasiu, vezi diuretice Poate induce aritmie Diminu timpul de njumtire a digitalicelor Deficit de potasiu Hiperpotasemie, scade aciunea cardiotonicelor Sinergism, pot induce aritmie Aritmii Inhibiie, scade rata absorbiei digitalei Diuretice Poate induce hiperglicemie Ototoxicitate Potenare Potenare Poate crete nefrotoxicitatea Accelerarea pierderii de potasiu Datorit hiperkaliemiei se instaleaz toxicitate la digitalice Antagonism, nu se dezvolt faza de uricozurie Diminu excreia de potasiu Antagonism Hipopotasiemie, influeneaz aciunea i toxicitatea cardiotonicelor Accentuarea depleiei de potasiu, sensibilizarea miocardului Antagonizarea aciunii acesteia Efect hipoglicemiant sczut Potenare Poate crete nefrotoxicitatea Potenare, antreneaz pierderi masive de potasiu Poate induce aritmie Potenare Potenare Inhibiie Potenare Sinergism Pot inhiba excreia clorurii de sodiu Diminuarea efectului digitalicelor Diminu excreia de potasiu Potenare Inhibiie Pierderi de potasiu accelerate Toxicitate crescut indus de hipokaliemie Potenare Aceeai situaie ca la acetazolamid Reducerea pierderii potasiului, potenarea efectului diuretic, KCl i regimul bogat n K pot provoca hiperpotasiemie Potenarea efectului hipotensor Potenare Crete aciunea curarizant Accentuarea pierderii de potasiu Hormoni Potenare Potenare Potenare Pierderi accelerate de potasiu Pot induce hipotensiune Hipotensiune Antagonism Cresc rata de metabolizare a corticosteroiului Contraindicat, stimularea infeciei Potenare Rat crescut de eliminare a aspirinei Biotransformrile sunt amplificate Inhibiie
Acid etacridinic
Furosemid
Diuretice mercuriale
Spironolactone
Tiazide
Hormoni androgeni Corticosteroizi
Clortalidon Difenhidramin Difenilhidantoin Diuretice Estrogeni Fenotiazina Fenitoina Insulina Tetracicline Vaccinuri diverse Vitamina A (parenteral) Anticoagulante Corticosteroizi Sulfanilureea Steroizi anabolizani Ageni blocani betaadrenergici Corticosteroizi Dextrtiroxin Epinefrin, furosemid Glucagon Guanetidin Oxitetraciclin Tiazida Extract de tiroid Simpaticomimetice Anticoagulante orale Antidiabetice Colestiramina Fenitoina Alcalinizante Acidifiante -adrenolitice eta-adrenolitice Antihistaminice Fenotiazine itrii, nitrai Glicozizi cardiotonici Corticosteroizi Atropina Cloroform, halotan, ciclopropan Fenotiazine, butirofenone Cofeina -adrenolitice adrenomimetice Insulina (la cine) Metoclopramida arcotice Afetamin Clorpromazin, haloperidol Saluretice Simpaticomimetice adrenolitice Alcalinizante Colinolitice
Estrogeniprogestageni
Pierderi masive de potasiu Inhibiie Inducie enzimatic Pierderi masive de potasiu Potenare Diminu aciunea corticosteroizilor Reduce efectul dexametazonei Antagonism Rata crescut a catabolismului care conduce spre caexie Rspunsul imunitar poate fi denaturat, complicaii neurologice Antagonizarea aciunii antiinflamatoare Inhibiie Potenare Hormonii pot inhiba efectul hipoglicemic Poate scdea dozajul la insulin Inhibiie Antagonism, crete mult necesarul de insulin Antagonism, crete mult necesarul de insulin Antagonism, crete mult necesarul de insulin Antagonism Poate potena efectul hipoglicemic Potenare Poate interfera efectul hipoglicemiant Poate interfera efectul hipoglicemiant Hipertensiune sever Potenare Inhibiie, poate determina creterea necesarului de tiroid Inhib rata absorbiei Determin creterea necesarului de tiroid Substane cu aciune asupra S V Mresc absorbia, reduc excreia; cresc efectul simpaticomimetic Efect invers fa de alcalinizante Antagonizeaz sau inverseaz efectele adrenomimetice (ex. efectul hipertensiv); potenarea efectului bronhodilatator al -adrenomimeticelor Potenarea efectului hipertensiv; antagonizarea relaxrii bronice Creterea efectului presor Vezi adrenalina Scade efectul -adrenomimeticelor asupra muchilor netezi Risc de aritmii Augumentarea presiunii intraoculare Poate prelungi efectul bronhodilatator; crete presiunea intraocular Tahicardie, fibrilaie ventricular Antagonizeaz efectul hipertensiv Crete presiunea pulmonar Antagonizarea hipertensiunii Stimularea miocardului, accidente grave Antagonizarea aciunii hipoglicemiante Antagonizarea activitii Vezi adrenalina Sinergism Noradrenalina antagonizeaz efectul hipotensiv al acestora Hipotensiune (antagonism) Potenarea efectelor (ex. stimularea cordului) Antagonism Vezi simpaticomimetice Potenarea efectului bronhodilatator
Insulin (la cine)
Oxitocina
Extract de tiroid
Simpaticomimetice
Adrenalina
oradrenalina
-adrenomimetice n general
Amfetamine
arcotice Digitalice Corticosteroizi Acetazolamida Acidifiani urinari Alcalinizani urinari Antihipertensive Cocain Diuretice tiazidice Fenotiazina Guanetidina Anticolinesterazice Anticoagulante de sintez Barbiturice Catecolamine
Antihistaminice
Hormoni steroizi Insecticide halogenate Fenotiazine M-colinolitice Metotrimeprazina orepinefrin Antidiabetice Fenotiazine Haloperidol Isoproterenol Tranchilizante Diuretice Fenotiazine
Epinefrina
orepinefrina
Guanetidin Haloperidol Reserpin Barbiturice Fenitoin Barbiturice i.m. Curarizante Amfetamine Adrenalina Analgezice narcotice Antiacide orale Antihistaminice Barbiturice Colinolitice Corticosteroizi Epinefrin Guanetidin Hipotensoare (n general) Meperidin i narcotice Miorelaxante Saluretice Deprimante ale S C Antihistaminice Deprimante ale S C Antihistaminice Alcalinizante Acidifiante Acid folic, dicumarol Acid nicotinic, tiamina Anticoagulante, hipnotice,
Derivai de diazepine Diazepam i.m.
Derivai de fenotiazin
Meprobamat n general Barbiturice
Pot aprea aritmii cardiace Aritmii cardiace Potenarea efectului bronhodilatator Potenare Inhibiie Potenare Antagonism Crete rata de stimulare a SNC Potenare Antagonism Inhibiie Antagonizarea efectelor miotice Diminuarea aciunii anticoagulante Depresii periculoase ale SNC Unele antihistaminice poteneaz efectele cardiovasculare ale catecolaminelor Scade aciunea acestora Reducerea efectelor antihistaminice Efect de adiie Potenarea efectelor acestora Depresie crescut a SNC Crete toxicitatea epinefrinei Inhibiie Antagonism, hipotensiune Hipotensiune periculoas datorit blocrii alfareceptorilor Aritmii Inhibiie Inhibiie Inhibiie, contrar fenotiazinelor, se poate instala hipotensiune Potenare Antagonism Potenare Tranchilizante Potenare, efect aditiv Potenare Hipotensiune i depresie respiratorie Crete durata aciunii galaminei, scurtarea aciunii succinilcolinei Inhibiie Blocarea efectului hipertensiv al adrenalinei Sinergism Rat sczut a absorbiei gastrointestinale Efect de adiie Crete rata de depresie a SNC Fenomene secundare M-colinolitice Uneori diminu efectul (clorpromazina) Hipotensiune periculoas Inhibiie Sinergism- crete efectul hipotensor Potenare Potenarea aciunii miorelaxante Sinergism Potenare Efect aditiv asupra SNC Hipnotice i sedative Potenarea aciunii deprimante Cele care au efect sedativ-sinergism; reducerea aciunii antihistaminice Mresc rata de eliminare a barbituricelor Mresc producerea formei liposolubile, faciliteaz aciunea i mresc toxicitatea barbituricelor Scade resorbia acestora Reduc metabolizarea barbituricelor Diminu efectul acestora
corticosteroizi, glicozizi cardiotonici, fenilbutazon Metil- DOPA Griseofluvina Rifampicina Cloramfenicol Doxicilina Aminofenazona Hormoni steroizi Steroizi anabolizani Vitamina D Fenobarbital oradrenalina Acizi slabi Baze slabe Anticoagulante de sintez n general Digitalice Fenilbutazona i derivaii Derivaii acidului salicilic Tetracicline Carbonat de calciu Carbonat de Mg, Oxid de Mg, Trisilicat de Mg n general Ulei de parafin Acid folic Piridoxin Vitamina D Vitamina K Fier Miorelaxante Fenotiazine Saluretice (diuretice) Vitamine liposolubile Fenitoin L-DOPA Fenitoin Digitalice Anticoagulante orale Antibiotice (per os)
Efedrina
Scade concentraia seric a acesteia Diminu aciunea acesteia Se reduce concentraia sanguin a rifampicinei Poate apare potenarea barbituricelor Scade aciunea antibiotic Crete metabolizarea; accidente neurologice n caz de porfirie acut Reducerea aciunii hormonale Diminuarea aciunii acestora Scade activarea acesteia, hipovitaminoz Stimulante ale S C Se menine o concentraie sanguin prelungit a acestor medicamente Crete efectul noradrenalinei Antiacide Scade absoria acestora Crete absorbia acestora Diminu absoria intestinal a vitaminei K, scade aciunea anticoagulanilor Scade absoria i se reduce efectul digitalicelor Se reduce efectul iritant asupra mucoasei gastrice Se reduce efectul iritant asupra mucoasei gastrice, crete eliminarea urinar Ionii de Al, Ca, Mg din compoziia antiacidului determin fixarea antibioticului, scade absorbia i efectul terapeutic Diminu absorbia intestinal Potenarea blocajului neuromuscular Trisilicaii reduc absorbia i diminu concentraia sanguin a fenotiazinelor Purgative i laxative Risc de hipopotasiemie grav Scade absoria vitaminelor liposolubile Vitamine Corectarea deficienei de acid folic poate crete frecvena crizelor de tip convulsiv Crete metabolizarea L-DOPA la periferie Corectarea deficienei de vitamin D Hipercalcemia duce la creterea toxicitii digitalei Antagonism Reduc biosinteza vitaminei K
3.3. Asocierile de medicamente

Asocierea medicamentelor influeneaz efectele farmacodinamice ale medicamentelor prin interaciunile care au loc ntre substanele active. Medicamentele pot fi asociate ntr-un singur preparat sau pot fi administrate separat. Prin asocieri se urmrete cel mai adesea: intensificarea aciunii unui medicament extinderea aciunii unui medicament diminuarea sau anularea aciunii unei asocieri medicamentoase Asocierile de medicamente pot fi clasificate n:
sinergice, de atenuare, indiferente, antagoniste.
3.3.1. Asocierile sinergice (sin = mpreun, ergon = aciune)

Asocierile de bun natur poart denumirea de sinergism medicamentos. Sinergismul prezint avantaje i dezavantaje:
Avantaje:
efect terapeutic decelabil i la doze mai mici reducerea incidenei efectelor adverse obinerea unor condiionri eficiente
Dezavantaje:
pot potena efectul unor medicamente cu activitate deprimant SNC. Sinergismul medicamentos este rezultanta sumrii efectelor medicamentelor asociate care urmrete mbuntirea i extinderea efectului medicaiei sau lrgirea spectrului de activitate. Sinergismul are importan practic direct pentru c, prin asocieri gndite, se poate obine acelai efect terapeutic dar cu doze mult mai mici, astfel reducndu-se incidena reaciilor adverse. Sinergismul poate fi: - direct sau - indirect
3.3.1.1. Sinergismul direct

Se mai numete i sumaie sau adiie. Acesta determin efecte finale (E) care pot fi cel mult egale cu suma algebric a efectelor pariale a dou medicamente asociate:
A i B (E < A + B) Acest fenomen este frecvent ntlnit n cazul medicamentelor care au aceeai aciune i acelai mecanism de aciune (ex: sumaia efectelor sulfamidelor Suzotril, Ametosulfin etc., sumaia efectelor analgezicelor aminofenazon, fenacetin, efectul parasimpaticomimeticelor care produc intensificarea funciei digestive, mioz, scderea presiuni intraoculare etc., narcoticele care produc narcoza prin depresia encefalului, bulbului sau mduvei). Sinergismul direct este caracteristic substanelor active nrudite ca mod de aciune carei exercit mecanismul asupra aceleiai inte. n cazul acestui tip de sinergism medicamentele asociate nu se influeneaz reciproc, rata fixrii pe receptori fiind egal. Lrgirea spectrului de activitate se poate realiza prin asocierea unor antibiotice (ex. penicilin + streptomicin; ampicilin + cloxacilin; gentamicin + vancomicin) sau antiparazitare (ex: rafoxanid + tiabendazol; oxiclozanid + tetramisol; albendazol + levamisol etc.).
3.3.1.2. Sinergismul indirect

n situaia n care farmaconii nu au acelai mecanism de aciune i au inte morfologice diferite, se vorbete de (ex: pilocarpina i purgativele saline). Un exemplu de sinergism indirect este cel dintre atropin i adrenalin, ambele intens midriatice dar prin activiti i sedii morfologice diferite: astfel atropina, prin paralizarea musculaturii circulare a irisului, inervat de filetele parasimpatice (midriaz pasiv) n timp ce adrenalina, prin activarea musculaturii radiare a irisului, inervat de aceast dat de simpatic (midriaz activ). Efectele induse de sinergismul indirect sunt mai intense.
3.3.1.3. Potenarea medicamentoas

Asocierile de potenare sunt cele mai utile n medicina veterinar, sinergismul clinic fiind adesea apelat n cazurile de terapie. Aceasta este tot o form de sinergism medicamentos, dar n care se urmrete un efect final intensificat, superior sumei efectelor pariale determinate de medicamentele asociate: A i B (E > A + B) De fapt, potenarea este o superadiie de efecte a unor medicamente aparinnd unor clase terapeutice diferite care pot avea efecte asemntoare (ex: asocierea sulfamidelor + potenializatorii conduce la amplificarea de 5-10 ori a activitii antibacteriene, Trifadoxinul = Sulfadoxin + Trimetoprim n proporie de 5:1 are activitate de 8-10 ori mai puternic dect a fiecrui component separat. Sulfaveridinul este o asociere de Sulfaquinoxalin i Etoxidiaveridin cu efect anticoccidian excelent; sulfatul de magneziu poteneaz aciunea hipnotic a cloralhidratului, penicilinele sunt potenate de unele sulfamide etc.). Potenarea mai poate urmri intensificarea efectelor unui component al asocierii prin intermediul altui component al asocierii (acesta neavnd acelai efect) (ex: neurolepticele poteneaz narcoticele, Droperidolul poteneaz analgezia Fentanilului n neuroleptanalgezie).
Prin potenare, dozele uzuale ale unui medicament pot fi sczute, efectul obinut n urma asocierii fiind identic sau mai amplu (ex: asocierea terapeutic ntre atropin i papaverin determin aceleai efecte ca dozele terapeutice individuale, chiar i la 50% dintr-o doz terapeutic medie pentru atropin i 33% dintr-o doz terapeutic medie pentru papaverin). Sinergismul clinic Este efectul cumulat al tuturor medicamentelor administrate unui animal, unde, dei mecanismele de aciune i proprietile farmacodinamice sunt diferite, folosirea n asociere va duce la tratarea eficient a unui animal (ex: asocierea n atonia prestomacelor a cofeinei, vasoperifului i purgativelor saline). In concluzie, asocierile de potenare pot fi urmarea urmtoarelor mecanisme: inhibarea inactivrii unor medicamente (ex: potenarea activitii acetilcolinei i a esterilor colinei prin anticolinesterazice); antagonizarea biosintezei unui component esenial al metabolismului (ex: sulfamidele i potenializatorii inhib biosinteza acidului tetrahidrofolic microbian); sensibilizarea unor substraturi la aciunea ulterioar a unor medicamente (ex: clorpromazina determin modificri ale SNC care vor sensibiliza neuronii la activitatea unor inhibitori ai SNC.)
3.3.2. Asocierile de atenuare

Acestea nu sunt foarte frecvente n medicina veterinar. Cel mai adesea sunt folosite n cazul medicamentelor cu aciune brutal, prea drastic (ex: activitatea intens iritant i purgativ a uleiului de croton este diminuat de uleiul de floarea soarelui sau a uleiului de ricin, cunoscute ca avnd o activitate mai blnd).
3.3.2.1. Asocierile indiferente

Sunt realizate ntre medicamente care nu se influeneaz reciproc. Acest tip de asociere este frecvent ntlnit n cazul preparatelor magistrale sau tipizate.
3.3.2.2. Asocierile antagoniste, agonitii i antagonitii

Efectele farmacodinamice consecutive asocierilor medicamentoase pot avea i caracter antagonic, fiind supuse sinergismului. Antagonismul este reprezentat de activitatea contrar, opus, a dou sau mai multe medicamente, care-i anuleaz parial sau total aciunea farmacodinamic. Aceast situaie reclam prezena unui agonist (care influeneaz efectul farmacodinamic) i a unui antagonist (care influeneaz efectul produs de un agonist n sensul diminurii sau anihilrii).
1. Agonitii
Medicamentul agonist posed afinitate pentru un receptor specific, stimuleaz receptorii modificndu-i, reacie care se va putea identifica ntr-un efect vizibil. Referitor la antagonismul competitiv al substanelor, agonitii sunt substanele care cupleaz la receptori i induc modificarea proprietilor celulare (afinitate mare i activitate intrinsec). Exist dou tipuri de agoniti:
- agonist total, cel care determin rspunsuri maxime cnd sunt ocupai toi receptorii sau doar o fraciune a acestora, determinnd creterea eficacitii. - agonist parial, determin un rspuns parial chiar dac sunt ocupai toi receptorii i care determin scderea eficacitii. De exemplu, morfina care se fixeaz pe receptorii de opiacee (OR) (rezultatul fiind efectul analgezic i deprimant al centrului respirator). Antagonistul su, nalorfina, pstreaz aciunea analgezic dar produce un efect excitant al centrului respirator (de aceea este ntrebuinat n intoxicaia cu morfin). Agonistul este de fapt un medicament care se poate cupla cu un receptor i poate produce un rspuns pozitiv din partea esutului n care sunt localizai receptorii. Un agonist puternic sau integral este capabil s obin din partea preparatului tisular rspunsul maxim de care este capabil esutul (majoritatea cercetrilor din trecut s-au efectuat pe preparate tisulare izolate care rspundeau fiziologic prin contracie). Rspunsul maxim este considerat acela a crui intensitate nu poate fi depit prin administrri ulterioare de agonist (prin creterea concentraiei agonistului). Agonitii puternici proprii organismului (cum sunt acetilcolina, noradrenalina i histamina) se identific printr-o vitez mare de cuplare - decuplare. Antagonitii competitivi se vor lega reversibil de aceiai receptori, ns nu vor putea induce nici o modificare (afinitate mare, activitate intrinsec absent), dar ei pot bloca o parte din receptori (i astfel vor scade concentraia de receptori activi). n acest fel agonistul i va pierde din eficiena specific. n aceast situaie se afl asocierile dintre de acetilcolin i atropin; acetilcolin i D-tubocurarin; noradrenalin i simpaticolitice; histamin i antihistaminice etc.).
A efect B efect A B C
C doza doza
Figura 3.1. Ocuparea receptorilor i efectul n cazul a trei substane cu activitate intrinsec diferit: A = maxim, B = medie, C = absent (R = receptor).
Pe lng agonitii i antagonitii puri mai exist substane care posed doar o slab activitate intrinsec i care, n funcie de anumite condiii pot prezenta caliti agonistice sau antagonistice (figura 3.1.). Substanele A, B i C au aceeai afinitate de a se cupla concentraional la receptor. Transformarea ocuprii receptorului n efect se desfoar, ns, cu eficacitate difereniat. Legarea lui A declaneaz efectul la nivel maxim; A are activitate intrinsec maxim posibil i este un agonist. Legarea lui C nu provoac nici un efect; C nu prezint activitate intrinsec, ins poate bloca ocuparea receptorului de ctre A, aadar este un antagonist. Substana B are o poziie intermediar. Legarea sa la receptor se va solda doar cu jumtate din eficacitatea posibil, respectiv activitatea intrinsec. Efectul maxim al substanei B, determinat de ocuparea tuturor receptorilor de ctre B, este situat astfel doar la jumtatea nivelului efectului determinat de A. Datorit activitii intrinsece reduse, B poate fi numit drept agonist parial. Ocuparea receptorilor de ctre B mpiedic legarea lui A i, implicit, inducerea efectului lui A, care ar fi dublu fa de cel al lui B.
Spre deosebire de cazul ocuprii receptorilor cu antagonistul C, legarea lui B de receptori induce un anumit efect (chiar dac nu este un efect maxim). Aadar, in comparaie cu un antagonist adevrat, B mai poate fi numit i antagonist parial. Deci transformarea sau transducia ocuprii receptorilor n efect nu trebuie s se supun neaprat regulii totul (A) sau nimic (C); se presupune c exist o posibil activitate intrinsec permanent a crei finalitate se obine prin intermediul unor substane fr activitate intrinsec maxim. Aciunea substanelor a cror activitate intrinsec se situeaz ntre limitele minim i maxim, poate fi, dup caz, parial agonist sau parial antagonist.
2. Antagonitii
Antagonist este considerat substana care dac este administrat nainte sau concomitent cu administrarea agonistului va diminua sau aboli rspunsul agonistului. Antagonismul este permanent, ireversibil sau non-competitiv, dac intensitatea va rmne neafectat n prezena unei concentraii crescnde de agonist. Antagonismul unui medicament fa de capacitatea de generare a rspunsului, a unui alt medicament este un rspuns negativ care poate fi i el redat prin curbele doz-efect. n prezena unui antagonist competitiv (unul care acioneaz prin competiie cu agonistul pentru acelai set de receptori, la nivelul crora are o rat a eficacitii egal cu zero) nivelul efectului produs de un agonist se reduce, astfel nct efectul maxim anterior se poate obine doar prin creterea concentraiei agonistului peste valoarea anterior necesar. n termenii teoriei ocuprii, antagonistul competitiv d impresia c reduce afinitatea agonistului, ns nu i-a diminuat eficacitatea. Teoria ocuprii prevede c seria de curbe doz-efect ale unui agonist, fiecare trasat n prezena unei concentraii constante de antagonist competitiv, rmn paralele ns pornesc din ce n ce mai departe de axa concentraiilor, cu fiecare mrire a concentraiei antagonistului. Acest fapt se produce mai ales n cazul nivelurilor mici ale concentraiei antagonistului (figura 3.2.a). Prin definiie, antagonismul este non-competitiv atunci cnd, n prezena unui antagonist, agonistul nu mai este capabil s produc efectul maxim, indiferent de creterea concentraiei sale. n aceast situaie, curbele doz - efect ale agonistului n prezena unei concentraii treptat crescnde de antagonist vor deveni progresiv mai puin nclinate, iar efectul maxim posibil va scade pe msur ce concentraia de antagonist crete serial. ntr-un antagonism non-competitiv propriu-zis, afinitatea rmne nealterat deoarece originile curbelor doz - efect rmn mai mult sau mai puin fixe, ns eficacitatea aparent a agonistului este diminuat pe msur ce crete concentraia de antagonist (figura 3.2.b). Dac creterea concentraiei agonistului reduce sau chiar depete antagonismul, atunci antagonismul poart denumirea de temporar, reversibil sau competitiv. n organism, antagonismul non-competitiv nu este de obicei strict permanent ci este ntr-un anumit sens reversibil, ns la o rat care depinde doar de rata de decuplare a antagonistului de pe receptor. Aceast rat este independent de prezena agonistului.
a
Logaritm din concentraia agonistului
b
Logaritm din concentraia agonistului
Figura 3.2. Efectul creterii concentraiei antagonistului n cazul antagonismului competitiv (a) i non competitiv (b)
Nu este ieit din comun atunci cnd sunt studiate interaciunile dintre agonist i antagonist, prin intermediul curbelor doz-efect, pe un interval larg al concentraiilor antagonistului, ca un antagonism care la nceput pare a fi competitiv, s mbrace o form non-competitiv (pe msur ce crete concentraia antagonistului). Aceasta se ntmpl, de exemplu, n cazul antagonismului atropinei asupra rspunsului contractil indus de acetilcolin pe ileon izolat de cobai. O explicaie a acestui fenomen sugereaz un antagonism iniial competitiv (ca urmare a cuplrii covalente a antagonistului la receptor) care devine ireversibil, reducnd astfel populaia de receptori liberi. De asemenea este explicabil, prin presupunerea c antagonismul este ntotdeauna non-competitiv (deoarece antagonistul nu este nlocuit de agonist) cu toate c, primele curbe dozefect aveau caracteristicile unui antagonism competitiv. Ceea ce se ntmpl este c antagonistul ocup o proporie crescnd de receptori, ns n primele faze las un numr suficient de receptori liberi pentru ca un agonist puternic s ating un grad de ocupare fracional suficient de mare pentru a transmite un stimul maxim esutului respectiv. Doar atunci cnd antagonistul blocheaz o proporie mare din receptorii liberi, capacitatea agonistului de a produce efectul maxim se diminueaz i, de aici nainte, va scade cu fiecare cretere a concentraiei antagonistului (fig.5.3.). Aceast reversibilitate este de obicei mai ntrziat dect n cazul antagonismului competitiv. Un exemplu de antagonism non-competitiv fa de acetilcolin este acela produs n jonciunea neuromuscular de un medicament depolarizant. Reducerea competitiv sau non-competitiv a rspunsului la un agonist sunt tipuri ale antagonismului farmacologic. Administrarea unui al doilea medicament, cu scopul modificrii structurii primului, reprezint cazul tip al antagonismului chimic. Utilizarea chelatanilor n toxicologie ofer o metod de ndeprtare a agenilor potenial periculoi din organism (ex: EDTA NaCa ndeprteaz plumbul, iar penicilamina ndeprteaz cuprul). Se cunoate i o form de antagonism fizic. De exemplu, adsorbanii (cum este crbunele medicinal, colecteaz forma liber a unor toxice din intestin. Tipul de rspuns produs depinde de funcionarea normal a locaiei la care proprietile moleculare ale medicamentului i permit acestuia s persiste, s se acumuleze i s se cupleze. n prezent se susine c activitatea tuturor celulelor este modulat de stimuli detectai la suprafaa lor. Interaciunile antagoniste pot surveni la cuplarea pe receptorii celulari sau n diferite procese enzimatice (ex. sulfamidele sunt antagonizate competitiv de APAB sau de substanele cu structur chimic asemntoare ce deriv din acest compus, procaina, anestezina; administrarea concomitent a unui antibiotic bacteriostatic i a unuia bactericid reprezint un antagonism medicamentos). Antagonismul medicamentos clinic poate fi clasificat ca fiind: a. Direct, posibil atunci cnd dou sau mai multe substane acioneaz n sens contrar, dar asupra aceluiai obiectiv morfologic. De exemplu: - musculatura circular a irisului poate fi paralizat de ctre atropin, instalndu-se midriaza, n timp ce - ezerina acioneaz asupra aceleiai musculaturi determinnd stimularea ei i instalarea, n final, a miozei). b. Indirect, realizabil atunci cnd substanele cu activitate contrar acioneaz asupra unor obiective morfologice diferite. De exemplu: - pilocarpina contract pupila prin stimularea musculaturii circulare a irisului, n timp ce
- adrenalina dilat pupila acionnd, de aceast dat, asupra musculaturii radiare a irisului). n funcie de intensitatea aciunii farmacodinamice se cunoate un antagonism: a. Unilateral, atunci cnd una din substanele active antagonice are o activitate farmacodinamic mai intens. Este situaia cea mai obinuit n terapeutica veterinar (de obicei substanele depresoare posed o activitate mai puternic dect a celor excitante); b. Bilateral, cnd substanele antagonice au activitate la fel de intens. Aceste dou tipuri de antagonism mai sunt denumite i antagonism fiziologic sau farmacodinamic. Tot antagonism este i cel fizic i cel chimic, forme care apar de obicei n urma unei reacii fizice sau chimice directe (agonist - antagonist), cnd anumite medicamente se ntlnesc n organism (ex: EDTA are capacitatea de a fixa metale grele, acizii n contact cu alcalii n strile de acidoz ale tubului digestiv, albuminele n contact cu srurile metalelor grele, taninul n prezena alcaloizilor etc.). Un caz particular poate fi cel al ambivalenei farmacodinamice cnd dou substane care posed mai multe nsuiri farmacodinamice pot fi att antagoniste ct i sinergice. De exemplu: - papaverina este sinergic cu morfina cnd este vorba de analgezie, dar este cu aciune antagonic asupra sfincterelor digestive pe care morfina le contract, iar - papaverina le relaxeaz; - narcotina i morfina sunt sinergice ca activitate asupra durerii, dar sunt antagonice n ceea ce privete aciunea asupra centrului respirator, pe care narcotina l stimuleaz, iar morfina, dimpotriv, l deprim). Organismul ca un tot unitar primete informaii din exterior i interior, administrarea de medicamente fiind un stimul reglat prin feed-back. Administrrile excesive de corticoizi deprim major corticosuprarenala. Rezultatul va fi depresia hipotalamo-hipofizar care va avea ca rezultat depleia corticotropinei. Odat cu scderea concentraiei sanguine de corticoizi, secreia corticotropinei va fi reluat. Cnd unele medicamente deprim sistemele fiziologice, substraturile morfologice dependente se vor adapta, n prima faz prin accentuarea funcionalitii n cazul suprimrii administrrii medicamentelor respective, mecanismele de compensare rmnnd prezente. Acest mecanism, deja prezentat, se cunoate i sub denumirea de rebound (en. = ricoeu) i este ntlnit n cazul abstinenei la unele medicamente (droguri). n afar de antagonism fizic i chimic, considerate i de tip farmaceutic, antagonismul (dup unii autori) mai poate fi clasificat i n antagonism biologic. Acesta la rndul su se poate submpri n:
1. Antagonism competitiv 2. Antagonism non-competitiv 3. Antagonism funcional 4. Antagonism fiziologic
3.3.2.3. Antagonismul competitiv
Acest tip de antagonism se va produce cnd agonistul i antagonistul acioneaz asupra aceluiai receptor efector. Antagonistul se va lega reversibil n situsurile specifice i poate fi gonit de agonist conform regulii cantitative (termenul de gonire este clar, dar nu ntru totul corect). Moleculele agoniste nu pot s goneasc antagonistul de pe receptor fr nici un impediment, pentru c disocierea complexului antagonist - receptor se produce independent de prezena moleculelor agoniste. De abia dup producerea disocierii agonistul concureaz cu antagonistul pentru reocuparea receptorului liber. n evaluarea relaiei receptor medicament sunt eseniale afinitatea i activitatea intrinsec (adic atracia dintre receptor i medicament precum i capacitatea receptorului stimulat de a determina efecte farmacodinamice). Agonistul posed ambele caliti enunate mai sus, n timp ce antagonistul va posdea afinitate doar fa de receptor i va bloca efectul agonistului (ex: acetilcolina va aciona asupra receptorilor specifici muscarinici (M) sau nicotinici (N) determinnd efecte aadrenomimetice (asupra receptorilor alfa) sau alfa-adrenomimetice (asupra receptorilor alfa), histamina, de exemplu, activeaza receptorii H1 i H2). Antagonismul competitiv este: specific, reversibil reciproc.
3.3.2.4. Antagonismul non-competitiv

Spre deosebire de antagonismul competitiv se neleg sub denumirea de noncompetitive, diferite mecanisme antagonistice. Un numr important de agoniti nu pot depi aceast form de antagonism. n aceast situaie antagonistul nu se va fixa pe acelai receptor cu agonistul sau va aciona pe zone diferite ale receptorului. Acest tip de antagonism nu prezint specificitate ntre agonist i antagonist (neexistnd analogie structural). De exemplu, situarea unui farmacon eficace din punct de vedere antagonistic n apropierea unui receptor poate induce o modificare a structurii stereospaiale specifice a receptorului respectiv, astfel nct agonistul nu se mai potrivete perfect la situs, iar efectul su va fi diminuat (antagonism alosteric). Punctul (momentul) de aciune al antagonistului noncompetitiv se poate situa i dup momentul cuplrii agonistului cu receptorul i poate s interfereze lanul de reacii: cuplare la receptor - excitaie - efect. Ca non-competitive se pot percepe i antagonismele n care se formeaz o legtur ireversibil (covalent) ntre antagonist i situsurile specifice sau nespecifice (ex. cuplarea organofosforicelor la colinesteraz). Faza de legare ireversibil poate fi influenat doar competitiv. Antagonismul non-competitiv este de mai multe feluri:
Inhibarea stimulanilor
Unele medicamente cu efect puternic blocant, nespecific, inhib aciunea farmaconilor stimulani pentru anumite efecte De exemplu: - papaverina antagonizeaz serotonina, - histamina sau acetilcolina prin relaxarea musculaturii netede contractate (mecanismul miotrop) i nu, cum era de ateptat, la nivelul receptorilor specifici; - efectul convulsivant al stricninei se poate contracara prin blocarea nervilor motori cu anestezice locale sau prin blocarea jonciunilor neuro-musculare cu curarizante.
Inhibarea alosteric
Se refer la modificri care au loc n preajma receptorului (consecutiv crora conformaia spaial a acestuia se va modifica). n aceast situaie, agonistul fie nu va mai aciona, fie nu se va mai putea produce dect o interreacie parial a acestuia cu receptorul. n general acest tip de inhibiie se petrece la nivel enzimatic.
Fixarea prin legturi covalente

Este tot un tip de antagonism non-competitiv, poate fi considerat i fixarea prin legturi puternice (covalente) pe receptorii farmacologici. Aceste procese sunt n mare parte cu caracter ireversibil (ex: anticolinesterazicele).
3.3.2.5. Antagonismul funcional

n aceast situaie exist o condiie: agonistul i antagonistul posed capaciti funcionale n puncte diferite ale celulei, ns efectele diferite se manifest n acelai organ, de exemplu histamina - noradrenalina (n presiunea arterial). n acest caz agonistul i antagonistul acioneaz pe receptori diferii ai aceluiai organ. Este vorba, de fapt, de o aciune ca agoniti pe diferii receptori n sens contrar. De exemplu: - interaciunea dintre grupurile bacteriostatic bactericid; primul grup mpiedic multiplicarea bacterian, n timp ce al doilea interfereaz i mpiedic faza de cretere bacterian, sau - histamina contract musculatura neted bronic, n timp ce izoprenalina va relaxa (prin mecanism -adrenergic) aceeai musculatur, acionnd asupra acelorai receptori (histaminergici). Este important de reinut c, formal, curbele de activitate concentraional ale antagonismului funcional i noncompetitiv pot fi identice.
3.3.2.6. Antagonismul fiziologic

Cnd un medicament reduce efectul altuia prin inducerea unui rspuns contrar, prin activarea unui alt tip de receptori, vorbim de antagonism fiziologic. De exemplu: - medicamentele antihistaminice blocheaz farmacologic aciunea histaminei, ns efectele histaminei pot fi realizate fiziologic i de ctre adrenalin. - insulina i efectul ei hipoglicemic va fi antagonizat de ctre corticosteroizi, diureticele tiazidice i hormonii tiroizi. - n tratamentul intoxicaiilor, absorbia continu de substan din tractul gastrointestinal poate fi uneori prevenit prin transformarea toxicului ntr-o form insolubil. Condiia n aceast situaie este : reacia chimic dintre pri (toxic - antidot), care poate avea loc i independent de organism (ex. heparin + protamin = coagulare, mercur + dimercaptopropanol = previne intoxicaia). Antagonismul fiziologic este diferit de cel funcional pentru c agonistul i antagonistul acioneaz asupra unor esuturi diferite (ex: creterea debitului cardiac poate fi contracarat de substanele hipotensoare, care vor reduce rezistena periferic). Pentru nlturarea efectelor adverse i toxice ale medicamentelor (prin supradozri), recunoaterea tipurilor de antagonism sunt foarte importante, antagonismul putnd evolua i determina incompatibilitile de diverse tipuri (farmacodinamice, de administrare etc.).
3.4. Reacii nedorite la medicamente

n tatamentele curente din pcate uneori pot apare reacii nedorite la medicamente. Acest fapt reclam cunoaterea lor temeinic, adesea viaa pacienilor notri stnd n cunoaterea lor. Cnd se instituie un tratament observarea pacienilor consecutiv tratamentelor este esenial, efectele reaciilor adverse sau secundare putnd fi nlturate la timp. Din acest considerent reaciile adverse suspecte vor trebui semnalate ctre sistemul de farmacovigilen, care la rndul su dup centralizarea datelor despre un anumit medicament le va da publicitii spre informarea tuturor. 3.4.1. Reaciile adverse i secundare
OMS definete general efectele secundare i reaciile adverse i secundare ca fiind: Orice rspuns vtmtor care apare ca urmarea adminstrrii unui medicament neintenionat i care apare la doze folosite pentru profilaxia, diagnosticul sau terapia uzual. n acest context s-a definit i noiunea de limit de siguran a unui medicament care
este dat de indicele su terapeutic (IT):

Doza letala 50% asupra animalelor de laborator
i.T. =
Doza eficienta 50% asupra animalelor
Cu ct acest indice este mai mare, cu att medicamentul va fi mai sigur. Fcnd o nuanare: Reaciile adverse sunt efecte nedorite, neateptate i chiar periculoase, declanate consecutiv unei posologii inadecvate administrat la animale, adesea nsoite de reacii imunitare (vezi fig. 3.3.). n medicina veterinar frecvena reaciilor adverse este mai redus ca n medicina uman dar dezvoltarea fr precedent a pieei medicamentului veterinar face tot mai probabil instalarea mai frecvent a acestor reacii. De asemenea ntre reaciile adverse i reaciile secundare sunt diferene, semnificative: Un efect secundar este un efect ateptat, dar nedorit, urmare a terapiei normale, adesea legat de activitatea unui anumit farmacon asupra unor locuri de aciune, altele dect pentru care s-a administat medicamentul. De exemplu efecte secundare sunt: slbiciunea muscular prin depleia potasiului consecutiv administrrilor diuretice, depresia asociat cu terapia cu antihipertensive, anorexia
avansat dup tratamentele cu digoxin, distrugerea mucoasei orale la animalele care au fost tratate cu citotoxice, nelinitea i hiperpneea consecutiv tratamentelor cu steroizi. Pielea este un emonctoriu adesea afectat de efectele secundare. De exemplu penicilinele i sulfamidele degranuleaz celulele mastoide situaie care va duce la descrcarea histaminei. Terapia imunosupresiv va atrage dup sine o vindecare mult mai lent a plgilor, alopecie, i cresterea susceptibilitii fa de piodermatitele secundare. n general reaciile de senibilizare sunt nepredictibile i adesea nelecorelate cu activitatea farmacologic a medicamentelor i vor deveni tot mai grave cu ct sunt mai persistente, crescnd astfel ansa apariiei reaciilor ncruciate. Cel mai adesea efectele secundare sunt urmarea dozelor mrite sau a terapiei de durat, descrescnd odat cu ntreruperea tratamentelor. Semnele efectelor secundare i toxicitatea medicamentelor pot fi anticipate prin examen paraclinice i vor fi tratate n funcie de semnele clinice semnalate. Ca orientare, identificarea unui efect secundar se va face innd cont de urmtoarele semne care pot fi identificate dup tratamente:
Semne nervoase: depresie, manie, hipermotilitate, confuzie, colaps. Semne digestive mucoase uscate, halen reflux esofagial, nosee i vom, constipaie, diaree.
Semne dermatologice: - inflamaie pruriginos, - prurit, - fenomene eruptive, urticarie, - fotosensibilizare
Paraclinic: - anemie trombocitopenie
De exemplu un cine care manifest micri necontrolate de pedalare ca urmare a terapiei cu sulfamide va fi sedat, un cine care vomit consecutiv terapiei cu glicozide digitalice va fi combtut cu fluidoterapie. Unele efecte secundare pot s se manifeste discret neatrgnd atenia n mod deosebit. De exemplu digoxinul la cine poate determina tulburri de vedere i depresie mai ales dac este asociat cu hipercalcemia sau hipokaliemia, n aceste situaii fiind necesar detoxifierea organismului. eomicina de exemplu, acioneaz prin scderea ratei de absorbie a digoxinei prin distrugerea florei specifie absorbiei n general efectele secundare predictibile sunt semnalate n fiele medicamentelor, apariia altora noi trebuind s fie ntotdeauna raportate la Serviciile de Farmacovigilen judeene prin completarea formularelor specifice. Reaciile adverse la rndul lor sunt categorisite n diferite moduri. Unul recunoscut de majoritatea autorilor este de a clasifica aceste reacii dup modul apariiei. Astfel: - reacii adverse amplificate (efect amplificat al medicamentului) (Tip A) ele sunt comune i previzibile sunt legate de mrimea dozei i nu determin mortaliate mare.
De exemplu efectul crescut al unui medicament datorit pacientului hipoproteinemic, amplificarea efectului insulinei de ctre steroizii anabolici, etanol, fenilbutazon, salicilai, tetracicline. Activitatea atropinei va fi amplificat de ctre antihistamine, benzodiazepine i procainamid. - reacii adverse bizare alergice (Tip B) sunt neprevizibile i nu sunt corelate cu doza. Mortalitatea nregistrat poate fi mare (reaciile specifice sunt: urticaria, simptomele eczematoforme i ocul anafilactic). - reacii adverse de tip cronic (Tip C), acestea sunt urmarea terapiei de lung durat, cel mai cunoscut exemplu fiind sindromul Cushing iatrogen, produs de utilizarea pe durat ndelungat prednisolonului la cine. - reacii adverse amnate (Tip D) care apar la o perioad ndelungat de timp dup administrarea medicamentelor. Acestea apar de obicei chiar i dup civa ani de la administrrile de medicamente (de exemplu apariia carcinoamelor, i teratogenitii), - reacii adverse consecutive ntreruperii terapiei (Tip E), sunt reaciile cauzate cel mai adesea dup ntreruperea brusc a unor tratamente care ar trebui ntrerupte treptat. Cel mai cunoscut exemplu este ntreruperea brusc a tratamentul cu fenitoin i insuficiena adrenocortical dup terapia cu prednisolon. n prezent, la animale, se apreciaz o frecven a reaciilor adverse de 5 8%. Din punct de vedere practic, n medicina veterinar, cele mai frecvente sunt reaciile adverse de tip:
toxic; idiosincrazic; alergic; mutagen teratogen; cancerigen.
n ultima perioad, la unele specii de animale (cine, cal, pisic) s-au identificat reacii adverse de tip toleran (la cinii i porcii vamali pentru depistarea narcoticelor) i dependen. Punctul maxim al reaciilor adverse este intoxicaia medicamentoas din acest considerent, atitudinea medicului veterinar va fi respecta un plan de management al reaciei adverse care va nsemna:
- meninerea funciei respiratorii, - mentinerea parametrilor circulaiei, - meninerea homeostaziei termice, - meninerea nivelurilor fluidelor i electroliilor, - eliminarea medicamentelor prin lavaj, emez, sau eliminarea activ, - inactivarea medicamentului absorbit, - corectarea tulburrilor metabolice.
3.4.1.1. Reaciile adverse de tip toxic

Supradozarea medicamentelor duce aproape ntotdeauna la fenomene toxice. Acestea sunt manifestate prin tulburri funcionale i mai apoi viscerale care pot avea evoluii letale. Reaciile toxice apar n general n cazul supradozrilor medicamentelor cu indicele chimioterapeutic mic (ex: chimioterapice, antihelmintice, purgative, diuretice), care administrate,
depesc adesea efectul primar sau pot fi determinate i de ctre fenomene care nu deriv din efectul primar (ex: afectarea organului auditiv i vestibular de ctre antibioticele aminoglicozidice) De obicei fenomenul este semnalat la produsele aprute mai demult pe pia (ex: Florosilul la porc nu se admite a fi administrat n ap sau hran umed datorit toxicitii mrite a florosilului n ap (1:25); santonina n parazitoze la porc, Neguvonul oral n nematodoze la cal etc.). Doza total la care apare efectul toxic al medicamentelor nu poate fi cuantificat cu mare precizie, tolerana individual a animalului sau speciei putndu-se situa n limite foarte largi n funcie de vrst i funcionalitatea organelor de metabolizare i eliminare (n special funcia hepatic i renal). Tolerana individual diferit fa de anumite efecte toxice este valabil pentru toate substanele. Un individ poate prezenta o slab toleran fa de un anume tip de medicament dar i o toleran ridicat fa de alt farmacon. Un exemplu clasic de reacie toxic pentru medicina uman dar i veterinar (mai ales la animalele de companie) este reacia Jarrich - Herxheimer bazat pe efectul produs de endotoxinele eliberate de un numr mare de microorganisme care mor sub aciunea antibioticelor. Reacia nu se poate produce n absena infeciei bacteriene i nu trebuie s conduc la abandonarea tratamentului cu antibiotice. n cazul n care este anticipat probabilitatea unei astfel de reacii, terapia se va ncepe (n mod contrar uzanei) cu doze mici.
Figura 3.3. Rspunsul imunitar contra unui medicament

(dup Mihilescu, 1980)
n general metaboliii bacterieni sunt considerai toxine primare, dar acestea pot conduce i la sensibilizri de tip alergic.
n anumite circumstane, antiinfecioasele pot modifica flora bacterian ubicuitar i astfel s determine suprainfecii sau chiar declanarea unor boli infecioase (efect ntlnit mai ales n cazul antibioticelor cu spectru larg). Aceasta va necesita intervenia msurilor de antidotism, care vin s combat, s anihileze substanele toxice necunoscute (antidoturi generale) sau cunoscute (antidoturi specifice) ptrunse n organismul animal.
a. Efectele neurotoxice
Antibioticele pot fi adesea neurotoxice. De exemplu, betalactaminele i polimixinele pot da stri de hiperexcitaie i convulsii. Cele mai cunoscute efecte neurotoxice sunt cele de la nivelul acustico-vestibular, tulburrile acustice fiind urmarea afectrii perechii a VIII-a, vestibulo-cochleare, de nervi cranieni, produse de aminoglicozide (streptomicin, kanamicin i neomicin) iar cele vestibulare (produse de gentamicin, streptomicin i kanamicin). Polimixinele i cloramfenicolii pot afecta nervul optic i vor scdea astfel acuitatea vizual. Acidul arsanilic poate determina efecte neurotoxice grave asupra nervului optic. Derivaii barbiturici, n doze mari (Barbital, Ciclobarbital, Fenobarbital, Pentobarbital, Inactin, Medinal etc.), pot avea activitate puternic deprimant asupra sistemului nervos central. La nivelul esutului nervos s-a observat o scdere a consumului de oxigen de pn la 50% i o aciune la nivelul bulbului (centrul respirator i termoreglator), unde se poate instala hipoxia. Se pare c aceti produi au aciunea legat de inhibarea lanului respirator mitocondrian unde este blocat metabolizarea oxidativ a flavoproteinelor. eurolepticele fenotiazinice deprim SNC. Clorpromazina poate inhiba (reversibil) acetilcolinesteraza i poate potena efectele toxice ale hipnoticelor, curarizantelor, erbicidelor, etanolului etc. Rezerpinele, alcaloizii de Rauwolfia (Serpasil), sunt deprimani ai SNC, au efecte hipotermizante i hipotensive (mecanism central i periferic) potennd activitatea hipnoticelor i narcoticelor. Butirofenonele (haloperidolul, droperidolul, azaperona) dau o aciune mai intens dect a fenotiazinicelor legat de hipertermie i sindrom extrapiramidal i poteneaz aciunea barbituricelor, narcoticelor i benzodiazepinelor. Tranchilizantele difenilmetanice (hidroxizina, benactizina) deprim centrii respiratori din SNC. De asemenea, poate avea aciune m-colinolitic (cu efecte cardiovasculare i digestive). Ele de asemenea poteneaz activitatea barbituricelor i opiaceelor. Efectele hidroxizinei sunt amplificate de ctre fenotiazinice. Tranchilizantele carbamice (meprobamatul) n doze mrite pot exacerba ativitatea miorelaxant i s deprime SNC. Deprim de asemenea centrii respiratori i instaleaz paralizia musculaturii respiratorii. Hipnoticele sunt potenate de Meprobamat. Benzodiazepinele (Diazepam, Clordiazepoxid) deprim sistemul nervos central, i afecteaz vederea. Benzodiazepinicele poteneaz aciunea deprimantelor SNC, evoluiile ulterioare fiind grave, urmate chiar de moarte. Amfetaminele (excitante corticale) sunt excitante puternice ale SNC la animale, n doze uzuale, atenueaz senzaia de oboseal i mresc rezistena la efort fizic, dar uzul ndelungat cu doze crescute poate duce la instalarea epuizrii i strii de oboseal: dup ncetarea fazei de stimulare iniiale, poate avea loc deprimarea centrilor vitali, datorit funcionalitii mult inferioare a celulelor nervoase. Amfetaminele poteneaz activitatea antidepresoarelor triciclice.
De asemenea, induc o hipoactivitate accentuat adrenomimetic (de aproximativ 100 de ori mai mic comparativ cu adrenalina). Excitanii corticali purinici (cafeina, teobromina, teofilina) n doze mrite afecteaz SNC excitndu-l. Dozele toxice depind foarte mult de sensibilitatea individual, fiind cuprinse, de exemplu, ntre 100-175 mg/kg la cine sau 75-150 mg/kg la pisic. Excitanii medulari i bulbari (stricnina) excit reflectivitatea medular, determinnd scderea pragului de excitabilitate, situaie care va antrena declanarea unor rspunsuri exagerate (ex: convulsii). n acelai timp stricnina blocheaz neuronii intercalari n activitatea lor de control a rspunsurilor. La nivelul bulbului, cel mai adesea are loc deprimarea centrilor vitali, iar la nervii periferici aciunea va fi de tip curarizant (datorit scderii cronaxiei). Dozele letale n cazul stricninei sunt n funcie de specie fiind de 10 ori mai mici n cazul administrrilor parenterale. Sensibilitatea este n ordine: - 0,5 mg/kgc la bovine i cabaline; - 0,75 mg/kgc la cine, - 1 mg/kgc la om i porc i - 2 mg/kgc la pisic. Picrotoxina (excitant SNC) este puternic excitant al bulbului i mezencefalului. De asemenea, picrotoxina excit formaiunile colinergice. Analgezicele narcotice (opiul, morfina) pot aciona prin excitaii uoare urmate apoi de deprimare puternic a centrului respirator, hipotermie i mioz. Creterea toleranei la morfin este urmarea modificrilor cantitative n biotransformare i adaptrii semnificative n rspunsul receptorilor i adaptarea centrilor nervoi la doze repetate (ex: tolerana la animale fa de morfin poate fi de aproximativ 10 ori peste dozele letale la indivizi normali). Animalele tinere sunt mult mai vulnerabile la aciunea morfinei, dar o dat cu vrsta (prin consolidarea barierei hemato-encefalice), rezistena la morfin crete. Din acest considerent i dozele considerate toxice sunt foarte variabile (ex: doza letal la cine, n funcie de vrst, variaz i.v., s.c. ntre 110-220 mg/kgc comparativ cu dozele de la porc 2050 mg/kgc). Derivaii acidului salicilic, ntr-o prim faz prezint o activitate excitant asupra SNC, urmat apoi de o aciune deprimant. Derivaii pirazolonici (aminofenazona, fenilbutazona) pot deveni toxici pentru SNC.
b. Efectele hematotoxice
Unele antibiotice administrate n doze mari acioneaz direct prin mecanism medulotoxic (altele, n doze mici, pot fi hematotoxice) (ex: cloramfenicolul n doze mari produce deprimarea mduvei spinrii i inhibarea hematopoezei). Tulburrile de tip hematotoxic se pot recunoate prin: - anemie (chiar aplastic la cloramfenicol3, streptomicin, - leucopenie la cloramfenicol i novobiocin, - granulocitopenie i agranulocitoz la cloramfenicol i ristocetin, - trombocitopenie la rifampicin i novobiocin). - hemoliza poate fi determinat de novobiocin i rifampicin.
3
Cloramfenicolul este deja interzis n uzul veterinar n ara noastr la animalele de rent.
Sulfamidele sunt puternic hemolizante i methemoglobinizante, tulburrile hematologice fiind urmarea deprimrii medulare. Tulburrile hematologice cele mai frecvente sunt: leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, manifestate clinic prin anemie sever. Dintre chimioterapice, nitrofuranul i furazolidona se tie c dau cele mai frecvente efecte hematotoxice (trombocitopenie i agranulocitoz). Diateza hemoragic este frecvent ntlnit consecutiv folosirii furazolidonei n avicultur. Benzodiazepinele (Diazepamul, Clordiazepoxidul) produc tulburri hematologice de tipul eozinofiliei, anemiei i trombocitopeniei. Dozele mari de acid salicilic la cine induc anemie prin suprimarea eritropoezei, hipotrombinemie i tulburri de coagulabilitate. Consecutiv distrugerii mucoasei gastrice se produc ulceraii i hemoragii gastrice. Indirect, eliberrile de histamin vor determina creterea aciditii i vasodilataie local. Tulburrile hemoragice se pot constata i la pleoape i mucoase (edeme prin mecanism alergic). Aspirina produce tulburri de coagulabilitate la nou-nscui. De aceea nu se administreaz n ultima sptmn de gestaie. Fenacetina (derivat paraminofenolic) poate determina methemoglobinemie (metabolii comuni cu anilina), formarea de sulfhemoglobin i, n final, anemie hemolitic. n administrrile care se fac la subieci cu deficit enzimatic (n special glucozo-6-fosfatdehidrogenaza) se produce adesea methemoglobinemie i hemoliz masiv, chiar exitus. Paracetamolul determin aceeai activitate ca fenacetina, dar aciunea methemoglobinizant este de 2-3 ori mai mic. Fenilbutazona n exces determin hemoragii, reactivarea ulcerelor gastrice, tulburri hematologice.
c. Efectele dermatotoxice
Sulfamidele pot induce efecte toxice nedorite destul de frecvent (n general dup utilizri ndelungate, 1-2 sptmni se poate nregistra prurit intens, eritem, dermatite exfoliative, edeme angioneurotice n special peteial i purpuric) care pot da reacii anafilactice grave. Meprobamatul poate determina, n doze mrite, manifestri cutanate profunde de natur alergic. Morfina determin erupii, urticarie, prurit. Aspirina determin hipersensibilitate i reacii cutanate, edeme etc. Aminofenazona i fenilbutazona produc, n doze crescute, manifestri alergice cutanate.
d. Efectele hepatotoxice
Antibioticele acioneaz hepatotoxic prin mecanisme de citoliz (ex: oxitetraciclinele, clortetraciclinele), steatoz (ex: tetracicline) sau colestatic (streptomicina, rifampicina, tetraciclina). Acidul arsanilic, un chimioterapic utilizat frecvent n combaterea dizenteriei porcului i a numeroase enteropatii de la porc i psri produce chiar i la doze terapeutice uor mrite (300-400 mg/kg furaje) grave efecte hepatotoxice. Chimioterapicele n exces vor circula n esuturi, mai ales la nivelul hepatocitelor, depirea dozelor inducnd: enterit, pareze i chiar paralizii la suine. Carbamaii tranchilizani (Meprobamatul) pot afecta morfo-funcional esutul hepatic. Diazepamul (benzodiazepinele) produce tulburri hepatice iniial terse dar care se accentueaz n cazul tratamentelor repetate cu doze mari.
Acidul salicilic este periculos n administrri la pisic, specie la care determin hepatita toxic i leziuni gastrice (ex: doze de 30 mg/kgc, timp de mai multe zile a determinat la peste jumtate din indivizi, hepatit toxic). Fenacetina i paracetamolul, n doze mrite i timp ndelungat pot produce necroza hepatic (dup o evoluie grav). Aminofenazona i fenilbutazona pot deveni hepatotoxice i s determine staz biliar, icter colestatic.
e. Efecte toxice respiratorii

Hipnoticele n doze crescute, pot induce hipoventilaie cu evoluie ctre apnee. De asemenea, modificrile parametrilor fiziologici respiratorii pot antrena bronite i bronhopneumonii. La nou-nscui tulburrile respiratorii sunt ntotdeauna grave. Fenotiazinicele pot deprima centrii nervoi respiratori i s induc paralizia la nivel traheeo-bronic. Analgezicele narcotice deprim centrii respiratori la excitantul fiziologic (CO2) i produc spasmul musculaturii bronhiolice, adesea urmat de exitus.
f. Efectele nefrotoxice
Acestea sunt semnalate la aproximativ 40% din antibiotice (n special la oligozaharide i polipeptide). Acestea realizeaz concentraii renale de 10-50 ori mai mari dect uzual la nivel sanguin, fiind astfel afectat ultrafiltrarea glomerular i reabsorbia tubular. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt: albuminuria, cilindruria. Cea mai mare nefrotoxicitate dintre antibiotice este provocat de: kanamicin, neomicin, bacitracin, gentamicin i polimixine. Tulburrile din sfera renal determinate de sulfamide sunt recunoscute prin colici severe i sunt consecutive afectrii nefronului (leziuni tubulare). Paraclinic, efectele nefrotoxice produse de sulfamide sunt identificate prin hematurie, cristalurie i albuminurie. Derivaii barbiturici pot induce insuficien renal, urmare a deshidratrii i a ocului, moartea putndu-se nregistra prin stop respirator (la 1-3 zile dup administrri). Cnd evoluiile sunt mai ndelungate pot apare complicaii pulmonare. n cazul administrrii la subieci cu tulburri renale (manifestate hormonal) se poate nregistra retenia urinar. Morfina i opiul scad diureza prin stimularea eliberrii de hormon antidiuretic. Derivaii acidului salicilic determin dezechilibru hidroelectrolitic (hipokaliemie) asociat cu acidoza metabolic (asociat cu apariia corpilor cetonici prin perturbarea ciclului acizilor carboxilici) i instalarea insuficienei renale funcionale. Fenacetina poate determina efecte nefrotoxice n cazul tratamentelor de durat. Principalele modificri sunt: nefrita interstiial, necrozele papilare, pielonefrit consecutiv activitii iritante a metaboliilor la nivelul glomerulului. Nefrita abacterian, prin asocierea factorului bacterian, devine nefrit bacterian.
g. Efecte toxice cardio-circulatorii

Grupul medicamentelor barbiturice poate induce tahicardie, hipotensiune chiar (n formele grave) cderi de tensiune i starea de oc (n special consecutiv hipoxiei). De asemenea, n cazul anesteziei generale, pe lng hipotensiune i tromboflebite se poate nregistra prelungirea aciunii hipnotice.
Consecutiv activitii substanelor m-colinolitice i alfa-adrenolitice n exces, se poate instala tahicardia i n final hipotensiunea. De asemenea, se poate instala insuficiena respiratorie acut (consecutiv hipoxiei), mecanismul datorndu-se inhibrii oxido-reducerilor mitocondriale (n special a citocromoxidazei) Tranchilizantele difenilmetanice determin, n asocierea cu anticoagulantele dicumarinice, manifestri hemoragipare, hipotensiune i tahicardie. Tranchilizantele carbamice pot deveni toxice cardio-vasculare producnd hipotensiune arterial. n evoluiile grave se poate nregistra insuficiena circulatorie acut ca urmare a hipovolemiei i scderii funcionalitii miocardice. Uneori se poate constata deprimarea hematopoezei. Stricnina n doze mrite, acioneaz asupra centrilor autonomi ai cordului. Morfina determin hipotensiune consecutiv deprimrii centrilor cardiovasculari i capacitii histamino-eliberatoare a morfinei.
h. Antidotismul
Este suma msurilor utilizate pentru anihilarea toxicelor ptrunse n organism, precum i a efectelor acestora. Substanele folosite n combaterea efectelor nedorite, toxice, ale acestor substane poart denumirea de antidoturi. Acestea pot fi reprezentate de o singur substan sau de un amestec de substane, aciunea lor bazndu-se pe incompatibilitile ce se stabilesc n raport cu substana toxic (Tabelul 3.14). n funcie de specificitatea lor fa de toxice, antidoturile se clasific n: antidoturi generale - cu o sfer mai larg de aciune folosite atunci cnd nu se cunoate cu exactitate substana care a provocat intoxicaia; antidoturi speciale (specifice) - care sunt bine stabilite pentru fiecare substan toxic n parte i care se folosesc ori de cte ori natura intoxicaiei este cunoscut cu exactitate. n cadrul antidotismului se integreaz i o serie de msuri preliminare, generale sau specifice, menite s duc la ndeprtarea ct mai rapid a substanelor toxice neabsorbite nc n organism, precum i eliminarea celor care au fost deja absorbite. Astfel, medicul veterinar va lua urmtoarele msuri: pentru toxicele care acioneaz la nivelul pielii sau al mucoaselor aparente se fac splturi cu ap sau ap i spun, locul tergndu-se cu vat, tifon, pnz. Trebuie avut n vedere c nu n toate cazurile se pot face splturi cu ap i msurile luate trebuie s fie n concordan cu natura toxicului. Astfel: - n arsurile cu fenoli, splturile cu ap vor agrava aciunea fenolilor, ei fiind combtui cu succes de folosirea unui ulei vegetal sau al alcoolului; substanele ajunse n stomac se vor ndeprta prin splturi gastrice sau substane vomitive (la carnivore i suine); pentru toxicele ajunse deja n intestin, se vor utiliza purgative care s grbeasc tranzitul i evacuarea produilor insolubili care apar (dar care ar putea pune n libertate substanele toxice care se absorb, producnd efecte grave pentru organism). Alegerea purgativului se va face cu atenie pentru a nu face asocieri care s favorizeze absorbia substanei toxice.
n cazul n care toxicul a ajuns deja n organism, utilizarea de diuretice ar putea grbi eliminarea lor pe cale renal. Aciunea antidoturilor se bazeaz, n general, pe: incompatibiliti fizico-chimice asupra substanelor care nu au fost nc absorbite n organism; incompatibiliti farmacodinamice pentru cele care au difuzat deja n diferite esuturi i organe. n tabelul 3.14 sunt redate cele mai utilizate antidoturi generale.
Tabelul 3.14. Antidoturi generale
(sintez Cristina)
Tipul antidotului
Compoziie i preparare crbune activat 2p, oxid de magneziu (calcinat) 1p, tanin 1p: se iau 10 g i se adaug pn la 1.000 ml ap cldu, amestecndu-se bine crbune activat 10 g n amestec cu o soluie 3% de sulfat de sodiu n ap 8 albuuri de ou n amestec cu 1.000 ml ap (albuminai) se folosete numai degresat (acioneaz prin albuminele coninute)
Aciune n intoxicaii cu: metale grele, alcaloizi, acizi, arseniai i heteroizi n intoxicaii cu: alcaloizi, toxice diverse n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, acizi, baze n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, acizi, baze n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, n special n intoxicaiile acute cu sulfat de cupru, acizi n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, alcaloizi (cu excepia morfinei) i heteroizi n intoxicaii cu: arsenii, arseniai
Mod de utilizare sub form de breuvaj sau cu sonda: 500-1.000 ml la A.M.; 100-200 ml la A.m.; 10-20 ml la a.m.; cu evacuarea stomacului prin splturi sau vomitive oral: 1.000 2.000 la A.M., 200 500 la A.m., 100 200 la a.m., cu evacuarea stomacului prin splturi n termen de cel mult o or oral: 3.000 4.000 la A.M., 800 1.000 A.m., 200 500 ml a.m., cu evacuarea stomacului prin splturi oral, indiferent de cantitate, cu evacuarea stomacului prin splturi la fel ca la apa albuminat, cu evacuarea stomacului prin splturi
Antidotul universal
Crbune activat
Ap albuminat
Lapte
Ap saponat
se dizolv 7,5 g spun n 1.000 ml ap (precipit)
Taninul
se dizolv 10 g acid tanic la 1.000 ml ap (precipit)
oral: 1.000-2.000 ml A.M. 300-500 ml A.m. 50-150 ml a.m. oral: 2.000-3.000 ml A.M. 500-1.000 ml A.m. 150-200 ml a.m. oral: 500 1000 ml A.M 100 200 ml A.M. 50 100 ml a.m. cu evacuarea stomacului prin splturi oral: foarte amar se evacueaz imediat prin splturi stomacale substana fiind foarte toxic
Oxidul de magneziul
se suspend 30-50 g oxid de magneziu la 1.000 ml ap. Se agit bine nainte de utilizare,(neutralizeaz, precipit) iodur de potasiu 1,0 g iod metalic 0,5 g ap pn la 1.000 ml (precipit)
Soluia apoas de iod iodurat (sol. Lugol)
n intoxicaii cu: alcaloizi
Soluia de Acid picric
acid picric 1 g ap pn la 1.000 ml ntr-un recipient se dizolv sulfat feros 15 g n 100 ml ap. ntr-un alt recipient se prepar suspensia format din 40 g oxid de magneziu i 20 g crbune activat. Cele dou preparate se vor amesteca n momentul utilizrii
n intoxicaii cu: alcaloizi
Antidot pt. srurile metalelor grele
n intoxicaii cu: sruri ale metalelor grele
oral: cu evacuarea stomacului prin splturi
n afar de antidoturile generale se cunosc i cteva antidoturi speciale dintre care enumerm: Antidotum arsenici constituit din dou soluii ce se vor amesteca n momentul utilizrii i acioneaz prin precipitarea arseniilor i arseniailor ca sruri insolubile: 1. Soluia format din 90 g Fe2Cl3 n 220 ml ap 2. Suspensia format din 14 g MgO n 250 ml ap Doza: 1-2 lingurie la cine; 1-4 linguri la porc (la fiecare 10-15 minute). Dup fiecare administrare se va produce voma. D.M.P. (dimercapto, 2-3-propanolul; B.A.L.), antidot specific n intoxicaiile cu arsen sau compuii acestuia. Acioneaz prin gruprile tiolice din compoziia sa, de aceste grupri legndu-se As, scutind astfel blocarea funciilor tiolice ale enzimelor din organism. D.M.P.-ul s-a dovedit activ i n intoxicaiile cu Pb i parial n cele cu Bi, Sb, Fe. E.D.T.A. (Edetamina) sub forma compusului calcic este indicat n intoxicaiile cu Pb. Compusul cu cobalt are rezultate bune n intoxicaiile cu acid cianhidric sau cu srurile acestuia. Tiosulfatul de sodiu (S203 a2 5H20) este foarte indicat n cazul intoxicaiilor cu acid cianhidric (acesta fiind transformat n acid sulfocianic, de aproximativ 200 de ori mai puin toxic). Glucoza are i ea activitate n intoxicaiile cu HCN dnd compui mai puin toxici. P.A.M. (alfa piridil aldoxin -metil-iodura) antidot specific n intoxicaiile cu substanele organo-fosforice, prin activarea colinesterazei blocate de ctre toxic. Numrul antidoturilor specifice constituie o list foarte lung, fiecare substan toxic avnd unul sau mai multe antidoturi specifice, de studiul lor n detaliu ocupndu-se toxicologia veterinar, care prin datele acumulate, prin problematica variat i vast pe care o trateaz i-a lrgit i mbogit permanent coninutul dovedindu-i pe deplin utilitatea, ea fiind tiina care se ocup cu studiul substanelor toxice i ale intoxicaiilor, incluznd cauzele i mecanismul de aciune al toxicelor n organism, simptomele, modificrile morfopatologice i mijloacele de prevenire i combatere a intoxicaiilor.(Danielescu, 1995) .
i. Idiosincrazia (idios = propriu; sincrazis = amestec)

|Corespunde intoleranei congenitale, caracterizndu-se prin rspunsuri calitative modificate consecutiv administrrii unui anumit medicament. Variaia intoleranei este expresia disiprii biologice. Deocamdat cauzele sunt de neexplicat n majoritatea cazurilor. Idiosincrazia a fost comparat eronat cu alergia medicamentoas dar, n cazul idiosincraziei, nu avem de a face cu reacii alergice de tip antigen anticorp ci cu unele proprieti somatice degenerative. n acest mod se ajunge la o reacie la o substan, chiar de la prima administrare a sa i nu dup o prealabil sensibilizare (cazul alergiei). De asemenea, simptomele de intoxicaie idiosincrazic sunt diferite de cele de tip alergic. Acest tip de incompatibilitate se datoreaz unor particulariti genetice, cel mai adesea datorit unei deficiene de tip enzimatic. Acestea pot interfera degradarea metabolic a substanei medicamentoase (ex: nitrofurantoina poate provoca anemie hemolitic datorit deficitului de glucozo 6 fosfat din eritrocite). Succinil-colina, chiar i n doze mici poate provoca apnee, n cazul unor animale cu colinesteraz plasmatic atipic. Din aceast cauz inactivarea currarei de exemplu se desfoar foarte lent, punnd n pericol viaa animalului.
Cel mai cunoscut exemplu de instalare a efectelor toxice idiosincrazice este n cazul categoriilor de tineret (prematuri i nou-nscui) la care pot apare efecte toxice, chiar letale, datorit absenei ontogenice a unor enzime n cazul administrrii sulfamidelor (icter hepatocelular) i cloramfenicolilor (aa-numitul sindrom Grau ntlnit la animale i la om, manifestat prin colaps cardio-circulator letal). Toxicitatea nalt a cloramfenicolului la nounscui este legat de eliminarea pe cale renal: timpul de njumtire la aduli al cloramfenicolului este de 4 ore, n timp ce acelai timp pentru nou-nscui este de 24-30 ore (prematurii elimin cloramfenicolul i mai lent). La aduli cloramfenicolul este eliminat parial nemodificat i parial glucuronoconjugat. Glucuronoconjugatul este mai puin toxic, este filtrat glomerular dar poate fi parial resorbit tubular. La categoriile de animale nou-nscute, foarte tinere sau premature, capacitile de filtrare glomerular sunt diminuate la 30-50% fa de capacitile adultului. n acest fel este uor de neles de ce resorbia masiv a cloramfenicolului la nivel tubular nu conduce la ncetinirea eliminrii (deoarece este compensat de eliminarea pe cale secretorie a cloramfenicolului conjugat). Faza de glucuronoconjugare este foarte sczut la nou-nscui. Aceast lips este dat de activitatea foarte sczut a glucurono-transferazei din ficatul nou-nscutului. n cazul administrrii sulfamidelor la nou-nscui este destul de frecvent icterul hepato-celular care este explicat pe baza activitii foarte reduse a glucuronotransferazei din ficat i a ratei sczute a bilirubinei care poate fi eliminat direct pe cale biliar. n acest timp bilirubina liber va crete declannd icterul neonatal i hepato-celular (probabil, sulfamidele vor elibera bilirubina cuplat cu albuminele).
3.4.2. Alergia medicamentoas

Numeroase substane active, cu toate c nu sunt antigeni, pot determina reacii alergice. Acestea vor fi mediate de cele mai multe ori prin anticorpi umorali (Ig) care vor conduce la reacia antigen anticorp. Este de fapt un rspuns alterat fa de un medicament, care este rezultatul unei expuneri anterioare i implic mecanisme imunologice. Reacii alergice pot provoca medicamentele cu structur proteic dar i compuii care sunt capabili de cuplare cu proteinele i care astfel declaneaz reacii de tip antigen anticorp (ex: acidul penicilamic poate cupla cu peptidele, sulfamidele, dextranii pot declana reacii de tip alergic datorit formrii de complexe cu proteinele). Substanele se comport ca o hapten care se cupleaz la o molecul albuminic proprie organismului i se comport ca un antigen. Procesul poate avea loc i la suprafaa eritrocitelor, trombocitelor i granulocitelor, n acest caz, haptena (prin cuplare) transformnd o component a membranei n antigen. Acesta, la rndul lui, stimuleaz producerea de anticorpi care persist mai mult timp. Adic organismul i menine capacitatea ca la un nou contact cu haptena s sintetizeze instantaneu anticorpii (fig. 3.4.). Dac administrarea haptenei este continuat (adic o reexpunere), aceasta se va lega din nou la suprafaa celular i va forma antigenul care va reaciona cu anticorpul (aceast combinare la suprafaa celulei va conduce la liza celulei).
n locul haptenei primare n reacie mai pot intra i substane active modificate sau metaboliii acestora care sunt rspunztoare de aa-numita alergie de grup de medicamente (ex: sulfamidele, betalactaminele, benzotiadiazinele). n medicina veterinar alergia medicamentoas se instaleaz mai frecvent dup aplicri topice pe tegumente i mucoase i dup administrrile orale i mai rar consecutiv administrrilor injectabile. Reaciile alergice elibereaz nsemnate cantiti de histamin i serotonin i poate fi recunoscut dup urmtoarele indicii: reaciile apar doar la o parte din indivizi; rspunsul organismului este sub forma unei reacii severe (chiar i la doze mult mai mici de medicament administrat); reaciile nregistrate sunt diferite de eventualele efecte obinuite; se poate constata o perioad iniial care precede reacia violent; investigaia paraclinic poate evidenia prezena anticorpilor circulani la animalele sensibilizate n prealabil; testele cutanate (patch-test) pot demonstra reacia pozitiv fa de medicamentul testat (ex: testul de scarificare pentru penicilin poate evidenia hipersensibilitatea anafilactic la speciile de agrement). Din punct de vedere clinic i paraclinic, alergia medicamentoas poate fi identificat prin erupii cutanate, prurit i urticarie, fenomene astmatiforme, modificri hematologice, edeme (angioneurotice), reacie febril, oc anafilactic, dermatite (reacii alergice tardive) (Tabelul 3.15.).
Tabelul 3.15. Medicamente rspunztoare de reacii alergice frecvente
(Sintez Cristina)
Substana activ
Aspirina Penicilinele Digitoxina, ovobiocina, Chinina Aminofenazona, Ampicilina, Sulfamide Sruri de argint sau aur
Manifestarea clinic /paraclinic

Urticarie generalizat, edem angioneurotic oc anafilactic, anemie hemolitic Trombocitopenie Agranulocitoz, exantem morbiliform Eritrodermie, febrilitate
Mecanism
anticorpi IgE anticorpi IgE, IgE/IgG IgE/IgG Tip celular Tip celular
Figura 3.4. Mecanismul simplificat al alergiei medicamentoase

(dup Drago i Plauchitiu, 1978, modificat Cristina)
Gravitatea reaciilor alergice este mai mare n cazul administrrilor parenterale (putndu-se ajunge chiar la oc letal). Simptomele asociate reaciei alergice pot apare imediat sau abia dup 7-14 zile (n cazul bolilor serice cu hipertermie, artrite, glomerulonefrite etc., ca rezultat al unei diproporii ntre cantitile de antigeni i anticorpi). n situaia n care antigenii i anticorpii sunt n cantiti echivalente, se pot forma macrocomplexe care pot fi eliminate prin fagocitoz. n condiiile n care antigenii se afl n cantiti mult mai mari, atunci se formeaz complexe antigen anticorp mici, cu potenial patogen. Aceast stare se poate atinge foarte uor prin administrarea continu de medicament, ceea ce va conduce la meninerea unui titru ridicat de antigen (n timp ce capacitatea de sintez a anticorpilor va fi depit). Semnul clinic distinctiv al alergiei la antibiotice, febra, este adesea confundat cu starea febril infecioas i va fi tratat n continuare cu antibiotice, mrind i mai mult riscurile administrrii (ex: tratamentele cu peniciline). Reaciile alergice la antibiotice sunt foarte legate de doza i durata administrrilor, efectele fiind mult mai intense dup tratamente ndelungate, iar repetarea medicaiei duce la creterea riscului de instalare a alergiei. Majoritatea reaciilor de sensibilizare alergic la antibiotice sunt urmarea impuritilor din procesul de fabricare al antibioticelor ct i a toxicitii specifice antibioticelor i compuilor de descompunere. n general, reaciile alergice la antibiotice se instaleaz rapid (la 1030 minute dup administrare), ocul anafilactic tratndu-se cu antihistaminice, cortizoni, oxigenoterapie i noradrenalin (i.v.). n afar de starea febril, starea de alergie medicamentoas mai poate fi recunoscut dup: tulburrile respiratorii, modificrile hematologice, cardiovasculare, cutanate i edemul glotic. Se cunosc farmaconi care pot provoca boala seric (alfa-metil-Dopa), (ambele reacii, att cea imediat ct i cea ntrziat fiind foarte asemntoare cu cele provocate de alergeni: albumine, polen etc.). n aceast subcategorie amintim: reaciile cutanate ca urmare a fotosensibilizrii sau ale sistemului hematopoetic, febra sau artritele alergice.
3.4.2.1. Fotoalergiile medicamentoase

Tot n categoria alergiilor medicamentoase trebuiesc amintite i fotoalergiile (denumite i lucite, fotodermatoze4 sau actinodermatoze alergice) produse de substanele active fotoreactive sub influena radiaiilor. Din punct de vedere farmacologic, intereseaz doar mecanismul fotoalergic produs de medicamente. ncercnd o definiie: Fotoalergia este totalitatea reaciilor de fotosensibilizare care apar printr-un conflict fotoantigen sau fotoalergen fotoanticorp. Formarea fotoalergenilor Procesul este influenat de mai multe mecanisme. Explicaiile i teoriile legate de instalarea fotoalergiei sunt foarte numeroase, i depesc cadrul acestei lucrri, toi autorii fiind de acord c substanele fotoreactive sunt substane complexe care mresc reactivitatea pielii la radiaiile U.V. sau vizibile, cuprinse ntre 290 i 790 nm. Aceste substante au o compoziie chimic diferit i pot fi de origine: animal, vegetal, mineral sau farmaceutic. Dup Longhin i col. (1972) fotoalergenul s-ar forma n dou moduri: a. substana reactiv cu rol de prohapten, sub aciunea luminii, se va transforma ntro hapten (prin oxidare). Aceasta se va combina cu o protein i va forma un antigen (fotoalergen sau fotoantigen); b. substana fotoreactiv, sub forma unei prohaptene, se combin cu o protein i formaz un proalergen care, sub aciunea luminii, se transform n antigen. Mecanismul prin care se produce fotosensibilizarea pielii este unul fotodinamic sau fotoalergic. Unele dintre substane au aciune mixt (cnd spectrul de absorbie corespunde cu spectrul de aciune (iradiere) ele acioneaz prin mecanism fotodinamic). Dac nu exist concordan ntre cele dou spectre ele acioneaz fotoalergic. Potenialul fotoreactiv al unei substane este legat de structura sa chimic, structurile aromatice fiind mult mai active dect cele alifatice (mici modificri ale diferiilor radicali pot s fac s dispar sau s apar activitatea fotoreactiv)(Longhin, 1972). n general, moleculele care sunt capabile s induc fotosensibilizri sunt capabile s absoarb energia fotonilor (nalt) a radiaiilor U.V. i vizibile (datorit absorbiei selective a radiaiilor vizibile, multe dintre aceste substane fiind colorate). Majoritatea substanelor au o structur cu trei inele benzenice dispuse linear (cele dispuse n unghiuri au activitate mult mai redus) i greutatea molecular GM = 310 430. Multe sunt fluorescente i pot forma radicali liberi cu uurin. Unele sunt alergeni de contact (produc dermatite de contact), altele sunt carcinogene. Unele (cele fotodinamice) pot ucide culturile fungice (ex: Candida albicans) prin procese
4 Mecanismul fotodermatozelor are la baz un: mecanism fototoxic (fototraumatismul) care are la baz un efect fotochimic i care apare prin aciunea direct a U.V.; mecanism fotoalergic, care are la baz un mecanism imunologic (antigen - anticorp).
fototoxice(Longhin, 1972). Substanele fotoreactive cu importan in medicina veterinar sunt redate in tabelul 3.16.
Tabelul 3.16 Substane i compui fotoreactivi cu importan n medicina veterinar
(Sintez Cristina)
Externe
Interne
Substane endogene
Bitionolul, eozina, gudroanele, hexaclorfenul, lavanda, plantele din familia Umbelifere i Rutacee care conin furocumarine (angelica, bergamotul, cpunile, coada oricelului, frsinelul, morcovul, mutarul, pstrnacul, mrarul, mohorul, ppdia, ptrunjelul, pintenul cocoului, portocalul, rapia, suntoarea, teiul, troscotul, elina, volbura, etc), rivanolul, tripaflavina, sulfamidele, uleiurile volatile, vanilia. Acridina, albastru de metilen, antihistaminicele de sintez (fenergan, romergan), antipirina, argintul, atebrina, aurul, barbituricele, chinina, chinidina, fenocumarinele, fenotiazinicele, griseofluvina, hematoporfirina, neoxazolul, PAS-sodic, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametinul, sulfanilamida, sulfapiridina, tetraciclinele Rezult din metabolismul viciat (dintre care cele mai numeroase sunt porfirinele i derivaii indolici)
Dup unii autori, microbii, virusurile, fungii, se pot i ei transforma n fotoalergeni care pot produce manifestri cutanate de tip alergic. Reaciile fotoalergice apar de obicei dup contactul cu radiaiile U.V. i cu cele vizibile, indiferent de lungimea de und i au caracteristicile: sunt individuale i apar la animale cu pilozitate i piele n general deschise la culoare; reaciile nu apar la prima iradiere, ci dup expuneri succesive; perioada de incubaie este de cteva zile; erupiile pot s apar la distan de zona iradiat, fiind sub forma unei erupii alergice de tipul eczemei sau urticariei (fr s lase pigmentri reziduale).
Substane exogene
3.4.3. Reaciile adverse de tip mutagen teratogen

Unele medicamente veterinare pot provoca mutaii (adic modificri definitive ale genotipului). Acestea pot interfera replicarea ADN-ului sau configuraiile cromozomiale (efecte teratogene) (ex: agenii alchilani au efecte mutagene datorit alterrii bazelor azotate pereche sau prin fisurarea cromozomilor). Ca n medicina uman, i n cea veterinar se cunosc medicamente care administrate femelelor gestante (ex: pirimidona, fenitoina, cambendazolul, parbendazolul, albendazolul la rumegtoare) care pot determina malformaii fetale, mai ales n prima parte a gestaiei. n general aceste malformaii sunt traduse prin: ntrzierea creterii fetale; lipsa vlului palatin, hidrocefalie malformaii minore sau grave i chiar moarte embrionar; malformaii ale extremitilor (scurtarea oaselor, anomalii scheletice) Reacii teratogenice la animale au mai fost descrise la: inhibitorii S. .C., imunodepresoare (antifolicele), antivitamine (K), fenotiazine, diazepam i clordiazepoxid, morfin, heroin, meperidin, metadon, glucocorticoizi, antibiotice (streptomicina, tetraciclina) etc. Sulfamidele sunt de asemenea cunoscute ca substane cu potenial teratogen.
3.4.4. Reaciile adverse de tip cancerigen

Unele substane pot favoriza proliferarea procesului canceros.
Ele pot aciona fie la locul administrrii, fie la nivelul tractului digestiv (cel mai adesea al ficatului), n cazul administrrilor per os, fie sistemic. Cancer la animale pot fi provocate de ctre: agenii alchilani, produsele organoclorurate, uretanul etc. Fenacetina poate produce cancerul ureterelor i vezicii urinare, iar fenilbutazona provoac leucemii.
3.4.5. Reaciile adverse de tip toleran (sin. obinuin)

Tolerana (obinuina) se poate traduce ca fiind o sensibilitate redus fa de unele medicamente, situaie care reclam creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect terapeutic, ca la un alt individ la care s-a administrat doza uzual. Modificarea care are loc este de natur farmacocinetic. Medicamentul incriminat nu va ajunge la receptori sau la esuturile int n concentraie activ, identificabil prin efect clinic. Tolerana se poate mpri n: toleran congenital, care este legat obinuit de specie (ex: insensibilitatea iepurelui la atropin (Atropa belladonna) datorit capacitii atropinesterazelor specifice de a metaboliza alcaloidul); toleran dobndit (obinuina propriu-zis) care este urmarea unor administrri repetate care vor antrena, cu timpul, rspunsuri farmacodinamice minore. n general, in cazul celui de-al doilea tip de toleran la medicamente, efectul diminuat se datoreaz fie scderii reaciei de rspuns a receptorilor, fie interferrii unor sisteme enzimatice. La animale, acest tip de reacie advers se poate identifica la: aminele simpaticomimetice (ex: efedrin), vasodilatatoarele colinergice, hipertensive etc. n aceste situaii spunem c s-a instalat tahifilaxia (gr. tachis = rapid, phylaxys = protecie), adic tolerana rapid. Acest tip de toleran este, deci, urmarea dezvoltrii rapide a capacitii de reacie (n sensul diminurii efectelor) n decurs de minute ore, consecutiv administrrilor repetate. Mecanismul tahifilaxiei n medicina veterinar este nc n studiu, fiind cunoscut pe deplin doar n cteva cazuri experimentale. De exemplu: amfetamina (un simpaticomimetic indirect) va elibera din terminaiunile adrenergice noradrenalina. Tahifilaxia n acest caz a fost, probabil, depleia noradrenalinei disponibile. Un mecanism oarecum similar s-a identificat i n cazul substanelor histaminice. Sunt situaii n care aciunea unui medicament poate persista la nivelul receptorilor, dar datorit reflexelor compensatorii, aceasta este estompat. De reinut c fenomenul de tahifilaxie este un proces reversibil. Un alt tip de toleran ctigat este mitridatismul (de la Mithridate, 132-63 .Ch., regele grec care, de frica intoxicaiei trdtoare i-a creat obinuina de a consuma zilnic arsen), adic capacitatea unui organism de a suporta doze crescnde de substane cu potenial toxic, fr semne de nocivitate. Acest tip de toleran s-a identificat la indivizii care au suportat tratamente ndelungate cu atropin, derivai arsenicali etc. i este fenomenul invers cumulrii, obinuina este caracterizat prin efecte din ce n ce mai slabe consecutiv unor administrri repetate. Din acest considerent, obinerea unor efecte identice reclam mrirea dozelor. Obinuina nu este un fenomen uzual animalelor (cu excepia cinilor vamei), fiind mult mai ntlnit la subiecii umani (obinuina la heroin, morfin, hipnotice etc.) care, dup administrri ndelungate pot suporta doze mult mrite comparativ cu oamenii neobinuii.
La alcaloizi, de obicei, obinuina se instaleaz prin amplificarea posibilitilor organismelor de a inactiva (de obicei prin oxidare) substana activ respectiv. Fenomenul de obinuin este reversibil (prin suspendarea administrrii substanei care o provoac)5. De reinut c schimbarea cii de administrare conduce la pierderea acestei capaciti. n medicina uman se cunoate i o toleran ncruciat (ex: etilicii devin puin sensibili la narcotice).
3.4.6. Reaciile adverse de tipul dependenei

OMS definete farmacodependena ca fiind: o stare patologic complex psihic, uneori fizic, rezultat din interaciunea dintre organismul viu i o substan medicamentoas, caracterizat prin modificri de comportament i alte reacii care fac necesar administrarea continu sau periodic a substanei, n scopul regsirii efectelor psihice i uneori pentru a evita starea maladiv rezultat din privare. Aceast stare poate fi nsoit adesea de starea de toleran, acelai individ putnd s fie dependent de mai multe substane active. Administrarea repetat, cu tendina de a depi dozele uzuale poate determina toxicomania sau eufomania. Probabil acest fenomen se ntlnete i n medicina veterinar, dar nu s-au nregistrat nc semnalri numeroase, dect la animalele special dresate n a identifica drogurile (cinii i porcii) sau mai rar la cabalinele sau alte animale de competiie dopate. Se pare c tolerana i dependena la unele substane active (opiacee, morfinice) se datoreaz inhibiiei retrograde a sintezei sau eliberrii endorfinelor. Tolerana ar rezulta din deficitul n endorfine (care vor lsa un numr n cretere de receptori liberi care vor fixa astfel opiaceele). Cnd administrarea acestor droguri se suprim subit, se va instala sindromul de abstinen. n legtur cu acest fapt s-au emis ipoteze cum c unii indivizi sunt predispui la obinuina la opiacee, tocmai datorit unui deficit genetic n endorfine. Tot n cadrul reaciilor adverse poate fi amintit i farmacotezauriosmoza prezent n diferite esuturi animale. Aceasta const n acumularea unor substane active n esuturi pentru perioade ndelungate de timp (luni - ani) i care pot antrena sau nu efecte i leziuni grave (hemoragii, scleroze, tumori). n general la animale localizrile sunt: esutul adipos (ex: insecticidele organoclorurate), tegumente i fanere (ex: arsen, sulf etc.), rinichi (ex: srurile, n special de calciu), sistemul reticulo-endotelial din ficat i splin (ex: srurile metalelor grele, srurile de aur, de fier, polivinilpirolidona (PVP) etc.) i mai rar la nivelul sistemului nervos central (ex: fenitoina). n tabelul 3.17. sunt redate principalele efecte nedorite i precauiile care se impun consecutiv terapiei medicamentoase a.u.v.
Obinuin pot da: barbiuricele (Barbital, Fenobarbital, Ciclobarbital, Dormital, Inactin, Pentothal etc.), fenotiazinele neuroleptice (Clordelazinul, Levomepromazina, Neuleptilul, Plegomazinul, Romtiazinul, Thioridiazina, Trifluoperazina etc.), carbamaii (Meprobamatul), benzodiazepinele (Clordiazepoxidul, Diazepamul), psihoanalepticele beta-feniletilenaminice (Amfetamina), analgezicele narcotice (opiul, morfina, heroina, codeina, hidromorfona).
Tabelul 3.17. Efecte nedorite i precauii consecutiv terapiei medicamentoase a.u.v.

(sintez Cristina)
Substana activ
Acid ascorbic Acid boric Acid nicotinic Acidul acetilsalicilic Acidul etacrinic Acidul nalidixic Adipatul de piperazin Adrenalina Albastru de metilen Albendazol Alcool sanitar Aminazin Aminofenazona Aminofilina (Miofilin) Amitraz Amobarbital (Dormital) Amoxicilina Ampicilina Amprolium Androgenii Anestezice locale:
cocain, procain, lidocain
Efectul determinat
Iritaii gastrice (rar), injeciile sunt dureroase Nu se administreaz per os sau pe suprafee denudate mari Congestii, injeciile i.v. rapide pot produce colaps, urticarie, prurit Posibile hemoragii digestive, reacii de sensibilizare (astm bronic) Tulburri digestive (vom, anorexie), cu ct pH-ul e mai acid cu att iritaia e mai mare, alcaloza metabolic, tulburarea metabolizrii ac. uric Nu se d la gini outoare Enterite; nu se administreaz la femelele de carnivore gestante, n partea a doua a gestaiei Nu se folosete n afeciuni cardiace organice, hemoragii majore i edem pulmonar Cabalinele sunt sensibile Nu se administreaz la animale n prima lun de gestaie Nu se administreaz oral sau parenteral - toxic, nu se folosete pentru prepararea tincturilor de iod (favorizeaz aparia acidului iodhidric) Nu se indic n hepatopatii i nefropatii, poteneaz activitatea tiopentalului, morfinei, hexenalului Agranulocitoz alergic, fenomene de excitaie nervoas Injeciile i.m. sunt dureroase Depresiuni nervoase. Toxic pentru peti i animale acvatice Somnolen, erupii cutanate, nozee, indispoziie general Nu se recomand la iepuri, cobai, hamsteri sau la animalele penicilino-sensibile; nu se administreaz la psri outoare Erupii cutanate la 5% din cazuri, colici, diaree, dismicrobism Nu este indicat la vieii destinai reproduciei. Nu se administreaz simultan cu Pasersan sau furazolidon La femele virilizare, la masculi inhibarea spermatogenezei, oprirea creterii la tineret, favorizeaz cancerul de prostat Conjunctival pot provoca leziuni corneene, respirator pot provoca fenomne toxice, bronhospasm, erupii alergice Unele antibiotice - efecte blocante neuromusculare, care pot fi aditive ntre ele i s poteneze cu relexantele musculare, tradus clinic prin atonia muscular, paralizia muchilor respiratori, apnee. Dintre acestea: bacitracina, dihidrostreptomicina, gentamicina, gramicidina, kanamicina, paromomicina, polimixina B i vincomicina. Periculoas asocierea antibioticelor de mai sus cu: relaxanii curariformi, anestezice, barbiturice, procainamid, prometazin, mecamilamid, chinidin, citrat de sodiu sau anticolin - esterazice (inclusiv insecticide organofosforice). Surzenia ireversibil se poate instala n cazul administrarii antibioticelor de mai sus concomitent cu diuretice puternice (acid etacrinic sau furosemid), efect anticoagulant. Aproape toate antibioticele, dar n special: cloramfenicolul, kanamicina, neomicina, penicilina sau streptomicina, administrate oral, n doze mrite i timp ndelungat distrug flora bacterian productoare de vitamina K, depresnd nivelul sanguin al acesteia. Tetraciclinele au activitate anticoagulant, administrarea lor n prezena anticoagulantelor va fi evitat sau efectuat cu precauie. Deprimarea hematopoiezei (granulocitopenie i agranulocitoz), erupii cutanate, febr, icter, tulburri digestive, hiperplazie, hipertrofie Produsul nu se recomand la pisici Hipersecreie bronic, pericol de bronhopneumonii ab ingestis. La cine pericol de vom (se administreaz 1/3 picturi tinctur de iod); nu se administreaz la animale cu afeciuni cardiovasculare i in gestaia avansat. Simptome digestive, nozee, vom, semne colinomimetice. A se evita mprtierea materiilor fecale (se ard). Disfagie, uscciunea gurii, dispnee, tulburri de vedere, tahicardie, constipaie, tulburri de miciune Toxicitate renal, manifestri alergice (erupii cutanate eritematoase) Neutralizarea pH gastric i modificri ale echilibrului acidobazic i imposibilitatea activrii pepsinei (ntrzierea digestiei, alcaloz, dureri musculare i articulare, tetanie) n timpul tratamentului animalele vor fi adpate la discreie Se evit la vacile gestante n ultimele 2 luni i la caectici Induce vom la cele Vom, grea, constipaie, modificri cutaneo-mucoase Sindrom extrapiramidal, spasme musculare (cap i gt) asemntoare cu cele de natur
Antibiotice n general
Antitiroidiene Apramicin sulfat Arecolin bromhidric (Bromarec) Atropin sulfat Bacitracina Bicarbonat de sodiu Borgal (sulfadoxin) Bromfenofos Bromocriptina Bromuri Butirofenone:
Haloperidol, Droperidol, Azaperon
Cafein Caolin Carbamai (Opigal) Carbenicilina Cefalosporine Chimioterapice:

nitrofurani, furazolidon, dimetridazol
tetanic, hipertermie, transpiraie abundent, somnolen, durere muscular, hipersecreie sebacee, deshidratare Tulburri digestive, cardiovasculare, neuropsihice Poate produce constipaie Soluia este anticolinesterazic, iar n caz de inhalare se administreaz antidot atropina, niciodat PAM Vezi peniciline+ efecte neurotoxice, tulburri de coagulare, anemie Durere i induraie la locul injectarii, manifestri alergice (10-30% din subiecii penicilino-sensibili sunt alergizai la cefalosporine), nefrotoxicitate la cefaloridin Simptome nervoase la psri, mortalitate, diateze hemoragice la viei (la 20 mg / kgc), diaree, horipilaie, fenomene paretice la purcei Hipotensiune arterial, aritmii, fibrilaie ventricular, mobilizarea trombilor n atrii cu apariia de embolii pulmonare sau cerebrale Cefalee, nozee, vom, tulburri de vedere, colici, reacii alergice (rar), erupii cutanate, edem angioneurotic Nozee, somnolen, erupii cutanate Nu se folosete la animalele de talie mic Pentru c este insolubil n ap nu se folosete n apa potabil Iritaii gastrice i rectale, afectarea rinichilor i cordului. Nu se administreaz n afeciuni hepatice, renale, cardiace, circulatorii, la animale istovite. Nu se folosete anestezic la cini, pisici i mnji sugari Tulburri gastro-intestinale (nozee, vom, diaree), suprainfecii cu Candida i disbacterioze, erupii alergice, cefalee, anemie Somnolen, constipaie, tahicardie, hipotensiune ortostatic, icter colestatic alergic, tulburri extrapiramidale, faciliteaz convulsiile de tip epileptic, scade libidoul, lactaia i determin tulburri de estru (oxitetraciclin + cloramfenicol + prednisolon + lidocain) Nu se recomand la femele n ultima perioad de gestaie Pericol de periflebite, nu se recomand n hipertensiune i insuficien renal Atac pielea, textilele i metalele Sensibilizare, nozee, vom, meteorism, diaree Manie, hipertensiune arterial (vasoconstricie), dispnee, eliberarea de catecolamine, caexie n doze mrite deprim respiraia, convulsii de origine medular (rar) Iritaie local la injectare Nu se recomand la iepuri Dereglri termice centrale, insuficien respiratorie, edeme, prolabri ireversibile ale penisului Diaree, iritaii intestinale sau leziuni ulcerative, aciune deprimant a SNC (datorit ionilor de magneziu) Favorizeaz osteoporoza, cresc glicemia (scade tolerana la glucoz), reenie sodica, depleie de potasiu, ntrzierea vindecrii plgilor (inhibarea reaciei mezenchimale), ulcerigene, deprim secreia de ACTH, tulburri de comportament, hipocorticism (exacerbarea bolii tratate, reumatism steroidian) intoxicaie, nu se administreaz concomitent cu inhibitori de colinesteraz sau cu derivai fenotiazinici (ex. tranchilizante) Nu se administreaz la animalele lactante Nu se trateaz animalele slbite; dup tratament animalele se feresc de aciunea razelor solare. Toxic pentru peti i albine Tulburri neuropsihice, tremurturi, somnolen, agitaie, vom, somn profund, com, transpiraii masive, reflexe diminuate sau abolite, hipotonie muscular, hipotermie central, prelungirea aciunii hipnotice Nu n a doua jumtate a gestaiei sau in boli infecioase, cardiace sau renale, nu se indic vaccinrile (imunosupresor) Nu se administreaz la animalele cu diabet zaharat A nu se asocia cu spunuri i detergeni anionici (incompatibili) Tulburri digestive i cardiovasculare, rar anemie, tulburri de vedere, rar erupii cutanate Nu se vor nbia animalele nsetate sau tineret n vrsta de sub o lun. Psrile, petii i albinele nu tolereaz Neocidolul, antidot: atropin, toxogonin Tulburri cardiace: bradicardie excesiv, bloc atrio-ventricular, tahicardie ventricular, tulburri digestive: anorexie, nozee, tulburri de vedere, convulsii, somnolen Pot apare dermatite de contact Nu se folosete concomitent cu piperazina
Chinidina Chinina Ciclobarbital Ciflutrin Clazuril Cloralhidrat Cloramfenicol Clorpromazina:

Largactil, Plegomazin, Clordelazin
Clortetrazona Clorura de sodiu Clorura de var Cloxacilina Cocaina Codeina Colimicina Colistin sulfat Combelen Compui de magneziu
Cortizonice
Cumafos (Asuntol) Dectomax (Doramectin) Deltametrin (Butox) Derivai barbiturici Dexametazon Dextroz Dezinfectant cationic Diazepam Diazinon Digitala Dihidrostreptomicina Dimedrol
(epsirantel+pirantel)
Dimetilarseniat de sodiu (cocodilat) Dionina Diuretice acidifiante Diuretice mercuriale Doxicilina Ectomin (cipermetrina) Efedrina Enrofloxacin Ergometrina Eritromicina Estradiol i estrogeni
Nu este indicat n insuficine cardiace, hepatice i renale Constipaie, deprimare respiratorie Manifestri digestive, tulburri de echilibru acido-bazic i hidroelectrolitic, acidoz, afeciuni renale Aciune iritant local injectate i.v., idiosincrazie, erupii cutanate eritematoase, urticariforme, pruriginoase, tulburri cardio-vasculare, tulburarea echilibrului acidobazic, hiponatriemie, deshidratare extracelular, accidente hematologice Nu se ntrebuineaz la viei dup nrcare pentru c aciunea sistemic a medicamentului este redus Dup mbiere, eventuale chiopturi. Nu se trateaz animalele slbite sau epuizate; toxic pentru peti Nervozitate, vertij, palpitaii, nozee, vom, anorexie Nu la cele i scroafe gestante i lactante, la cini nu se asociaz cu teofilin i nici cu antiinflamatoare nesteroidiene; nu se asociaz cu cloramfenicol, tetracicline i macrolide. Substanele care conin magneziu sau aluminiu diminueaz absorbia enrofloxacinului Fenomene de ergotism: prurit, parestezii, dureri musculare, tahicardie, hipotensiune sau hipertensiune, vertiji, cefalee, vom, diaree Colici abdominale, vom, diaree, rar hepatotoxic, icter colestatic Nozee, vom, anorexie, diaree, retenie salin ca rezultat al edemului, feminizare la masculi, sngerri uterine, edem i hiperplazia endometrului, piometru, vertiji, icter colestatic, risc tromboembolic, feminizare la masculi. Hipersecretor bronic, vom, iniial stimulant cardiac, apoi depresor, diminueaz tonicitatea i motilitatea tractului digestiv, se interzice la rumegtoare pentru c imprim miros neplcut crnii Se va mpiedica linsul plgilor i fistulelor tratate cu acesta n doze mari-convulsii Se manifest iniial prin uscciunea gurii, dureri abdominale, vom, diaree, agitaie, tulburri de miciune, tremurturi, hiperreflectivitate, tahicardie apoi hipotensiune, com convulsiv, colaps cardio-vascular Dozele mari determin apariia simptomelor gastro-intestinale (vom, diaree, rar hemoragii), tremurturi, tahicardie, insuficien circulatorie (deshidratare poliuric), tahipnee, poliurie Vom, febr, apatie, manifestri cu caracter alergic Cianoz, anemie, dispnee, nefrit interstiial (lent), hiperglicemie Coriz, urticarie, agranulocitoz, transpiraii, vertij, tulburri digestive Pisica este sensibil (letal la 40 mg/kgc), nosee, vom, diaree, iritaii i ulcere gastrice, necroz renal papilar, supresia mduvei hematogene i anemie aplastic, colestaz i leziuni hepatice parenchimatoase, retenia fluidelor i stop cardiac. Tahifilaxie, scderea apetitului, miros neplcut al respiraiei, aspect sabural al limbii, ntrzierea tranzitului digestiv, manifestrile cutanate nu sunt influenate de medicaia antihistaminic i antialergice Reacii alergice rare: urticarie, erupii cutnate, cooraii tegumentare (care dispar dup tratamente), urina i fecalele se pot colora n rou Nu se administreaz intrarterial Nu se administreaz simultan cu trimetoprim, gentamicin, tetraciclin, hidrocortizon i fenilbutazon. Nu la ginile outoare Nu se recomand la femele n ultima parte a gestaiei, contraindicat n diabet i osteoporoz Nu se administreaz la palmipede Nozee (rar), n general fr efecte secundare Nefrotoxicitate, tulburri vestibulare, aciune iritan local Reacii anafilactice (se trateaz cu adrenalin 1) Hemoragii, tulburri gastrice, diaree, alopecie, reacii anafilactice Oboseal, spasme musculare, tulburri de pigmentaie, edeme, echimoze, hiperhidroz, tahicardie, hipertensiune arterial Accidente anafilactice Tulburri digestive (rar), nozee, vom, inapeten, tulburarea echilibrului acido-bazic (hiperkaliurie i hipokaliemie), tulburri renale (litiaz), rare manifestri alergice, parestezia feei i extremitilor, agranulocitoz Reacii hipoglicemice prin supradozare, atrofii i distrofii ale esutului gras, reacii alergice generale sau locale Se interzice administrarea injectabil la cal. Sensibilitate de specie la cine i peti Nefrotoxicitate, neurotoxicitate, rar erupii eritematoase Depresie respiratorie Nu se folosete n perioada estral
Eter etilic Eter iodoformat Eucaliptol Excitante corticale (amfetamine) Excitante purinice (cofeina, teofilina, teobromina) Extract parotidian Fenacetina Fenazona (antipirina) Fenilbutazona
Fenobarbital Fenoftaleina Finadyn Flumequinele Flumetazona (Cortival) Furazolidona Furosemid Gentamicina Gonadotropin corionic Heparin Hidrocortizon Hormon gonadotrop Inhibitori de anhidraz carbonic (Ederen,
Acetazolamin, Diamox)
Insulina Ivermectina Kanamicina Ketamina Lavacol
Nu se administreaz la animalele cu stare general deteriorat; nu se asociaz cu pirantelul. Anxietate, frisoane, sialoree Levopromazina ( ozinan) Vezi clorpromazina Lidocaina Somnolen, vertij, reacii alergice Lincomicina Nu se administreaz la cai, rumegtoare, iepuri, cobai i gini outoare, nu se asociaz cu hidrocloric eritromicina Lobelina Vom, hipotensiune, bradicardie excesiv Lotagen Distruge obiectele textile i piele Aciune citostatic, manifestri hematologice (scderea elementelor figurate), interferarea metabolismului acizilor nucleici, anemie, trombocitopenie, manifestri Medicaia digestive (nozee, vom, diaree), stomatite, faringite, esofagite, gastrite (rar), manifestri imunosupresiv iritative la tegumente (la derivaii alchilani i azotiperit), manifestri hepatice (coloraii icterice) (ciclofosfamida), tulburri enzmatice, aciune mutagen, teratogen Somnolen, ameeli, tulburri de acomodare vizual, midriaz, accidente alergice, purpur hemoragic, stri febrile, rar hipotermie, hipotonie muscular, com hipnotic Meprobamat (poate dura 1-3 zile), deprimarea respiraiei (rar edeme pulmonare), tulburri digestive (vom, diaree) Nu se asociaz n terapie cu sulfamidele, nu se administreaz n insuficien renal i Metenamina cistitele acute Meticilina Vezi peniciline+nefrotoxicitate i fenomene medulotoxice Metilandrostendiol Fenomne de masculinizare i hipercalcemie Anorexie, vom, letargie, excoriaii, sngerri, hepatopatie, trombocitopenia, Metimazol (Felimazol) agranulocitoz, leucopenie, corpi antinucleari, eozinofilie Nozee, cefalee, diaree, somnolen, vertij, congestii nazale, foarte rar leucopenie, cistit, diminuarea libidoului. Administrrile i.v. se vor face lent din 8 n 8h. (5ml/minut), nu se Metronidazol asociaz cu disulfiram, fenobarbital, fluouracil; atenie la asocierea cu anticoagulantele orale i cimetidin Nu se ntrebuineaz la pui de nlocuire; la gini outoare, rae, curci i bibilici doza nu Monesin depete 100 ppm; porcii i caii nu vor primi produsul Morfin Nozee, vom, scderea secreiei gastrice, diminuarea reflexului de defecare Animalele nu se expun direct la soare cteva ore, nu se amestec cu alte medicamente, atamicin iar vasele folosite vor fi din plastic Tratamentele cu negamicin nu trebuie s depeasc mai mult de 5 zile, pericol de egamicin suprainfecii cu stafilococi Candida spp. Pericol de toxicitate, abatere, sialoree, timpanism, diaree, colici, mioz, tulburri eguvon locomotorii (antidot: atropin + toxogonin) eomicina Neurotoxicitate i nefrotoxicitate, manifestri alergice, modificri ale florii microbiene Tulburri nervoase, somnolen, tremurturi, ataxie, convulsii, hipotermie, insuficien eurolepticele respiratorie, tahicardie, hipotensiune, afecteaz cristalinul, corneea, retina (fenotiazinice) (clorpromazina determin apariia unor depozite brune n cristalin i cornee care nu afecteaz vederea i dispar). istatin Nozee, vrsturi, diaree, iritaii vaginale, reacii alergice itrit de sodiu Iritaii ale mucoasei gastrice, vom, eructaii, cianoz Nu se administreaz la animalele slbite sau se reduc dozele; nu se administreaz la itroxinil psri outoare oraminofenazona Vezi aminofenazona Manifestri digestive (vom, diaree la 2-3 zile dup administrare, care dispar dup ovobiocina tratament) manifestri alergice (la 10% din subieci) de mic intensitate, sub form de erupii cutanate, modificri de culoare a mucoaselor (coloraie galben) Oxacilina Cele de la peniciline+ creterea GOT seric, albuminurie, hematurie Oxifuranul Nu se recomand la palmipede sau pui sub 3 sptmni Nu se administreaz la femele cu distocii prin exces de volum i atunci cnd cervixul nu Oxitocina este deschis (pericol de ruptur uterin) Papaverina Per os nozee, vrsturi, anorexie, constipaie, sudoraie, aritmii (i.v.) Paracetamolul Contraindicat la pisic Nefrotoxicitate i neurotoxicitate, oral, tulburri digestive (iritativ sau dismicrobian), Paromomicina manifestri alergice (rare) Manifestri alergice, edem: palpebral, angioneurotic, glotic, oc anafilactic, ascensiune Penicilinele termic, cutanate, erupii eritematoase, papuloase, durere la locul injectrii (la potasic), antibiorezisten Perhidrol Uzul excesiv duce la atonia plgilor Pilocarpina Hipersalivaie, lcrimare, nozee, vom, colici, dispnee (spasm bronic) Pirantel tartrat Nu se asociaz cu alte medicamente (inclusiv organoclorurate) Polimixinele Accidente neurologice i renale, iritant local, rar erupii cutanate Prednison Vezi corticoizi Pristnamicin Rar manifestri digestive de tip iritativ: anorexie, vom, accelerarea tranzitului intestinal Levamisol
Procaina Progestativele Prometazina Propetamphos (Blotic) Purgative osmotice Rezerpina (neuroleptic, anxiolitic) Rhodovet (antiinfecios) Rifampicinele Ristocetina Ruminol, Rumisan Salicilat bazic de bismut (sruri de bismut) Salinomicin Scopolamina Semduramicin Sintofolin (hexestrol) Soluiile de caliu Spironolactona (diuretic) Streptomicina
Sensibilitate de specie la pisic n doze mari la femele gestante, virilizarea ftului de sex femel, tulburri digestive Asemntoare cu cele ale clorpromazinei, somnolen, poate altera funciile hepatice Nu se amestec cu alte antiparazitare, nu se mbiaz animalele obosite sau nsetate Iritaia mucoasei gastrice, interferarea digestiei, colici, fecale apoase sau mucosangvinolente, deprimarea centrilor respiratori, sedare, apatie. Bradicardie, hipotensiune ortostatic, reactivarea proceselor ulcerative vom, hipotermie, tulburri digestive (hiposecreie, diaree), somnolen, convulsii, erupii cutanate Nu poate fi folosit cu medicamente oxidoreductoare Iritaia digestiv i manifestril alergice (rar) cutanate Neuro i nefrotoxicitate, tulburri hematologice (frecvent) Nu se folosete n insuficien cardiac, peritonite, reticulite traumatice Nu se folosesc n caexie i afeciuni renale Nu se asociaz cu Tiamulinul Deprimarea secreiei salivare, nozee, constipaie, tulburri de vedere prin hipertensiune ocular, paralizia procesului de acomodarea vederii Interzis a se administra la gini outoare Poate provoca scderea chiar suprimarea lactaiei. Nu se recomand n nimfomanie sau chiti ovarieni Administrat sistemic: aritmii cardiace, deprimarea SNC, paloare, perivenos necroze Tulburri digestive, hemoragii digestive (rar), tulburri hidroelectrolitice (maii ales pentru ioni de sodiu i potasiu), deshidratare extracelular Afectarea aparatului cochleo-vestibular prin aciune iritant (periferic), lezarea nucleilor vestibulari (central), manifestri alergice (erupii eritematoase, papuloase urticariforme, pruriginoase), dureri musculare la locul injectrii, vom, fotofobie, febr, dismicrobism Convulsii dureroase de tip muscular, rigidizri (a muchilor cervicali i faciali), reactivitate reflex, deprimarea respiraiei, apnee (spasmul musculaturii scheletice), exitus. Subiecii care rezist 10-12h de la declanarea crizelor au ansa de a tri (dup tranchilizante), nu se recomand tratamente cu opiacee sau ketamin (deprim centrul respirator) Reacii alergice cutanate Nu se asociaz cu substane pe baz de sulf sau hexametil-tetraamin. Nu se administreaz la gini outoare. Nu se folosete la nou-nscui i femele gestante, precum i la pisici Nu n constipaii, deshidratri sau insuficiene renale i hepatice Fenomene alergice, cristalurie Coronodilataie, iritaia mucoasei gastrice, i.v/ vertij, cefalee, fibrilaie Nozee, diaree, colic, suprainfecii, stomatite, prurit anal, coloraia tegumentelor, oral: disvitaminoze B i K; i.v.: flebite Animalele tratate nu vor primi antibiotice ionoforice (Monesin, Lasalocid, Galinomicin, Warazin): ncetinirea creterii, ataxie, exitus. Nu se administreaz la scroafe gestante. Uleiul de susan coninut e iritant Nu se administreaz injectabil la curci Poate agrava o insuficieni renal preexistent Afectarea cordului Pe cale injectabil lipsit de toxicitate, datorit antagonismului cu detergenii cationici activitatea antibioticului va fi redus Evoluie tears, somnolen, suprasedare n doze mari, com, simptomatologia cardiovascular este discret. n cazul cumulrii se crete apetitului, tulburri digestive, modificri cardio-vasculare (hipotensiune ortostatic, rar tahicardie) Somnolen, hipotonie, tulburri digestive, uscciunea mucoaselor, stri comatoase, stop respirator, hipotensiune, uneori convulsii Cefalee, vertij, simptome de intoxicaie Scderea apetitului, anorexie Iritant local, stimulent al peristaltismului intestinal, colici Nefrotoxicitate (la 1-2 sptmni dup tratament), cofoz, surditate La tratamente prelungite: anorexie, cefalee, pierderi in greutate, prurit, alopecie, hepatomegalie, periostite, osteoporoze
Stricnin
Sulfacetamida sodic Sulfadimidin Sulfametoxazol Sulfat de magneziu Sulfatiazol Teofilina Tetracicline Tiamulin (Dinamutilin) Tilozina Tiosulfat de sodiu Tiroida i hormonii Tirotricina Tranchilizante benzodiazepinice Tranchilizante difenilmetanice (Hidroxizin, Benactizina) Triclorfos (Hipnogal) Uleiul de parafin Uleiul de ricin Vancomicina Vitamina A
Vitamina B12 Disfagie, aclorhidrie, dermatite, conjunctivite, keratite, anemie (riboflavina) La iepe i vaci n ultimele luni de gestaie poate provoca avort; depresie cardiac, vom Xilazin (Rompun) la cini i pisici (diet naintea operaiilor), nu se recomand n boli respiratorii i uretrale
3.5. Farmacovigilena veterinar

ncercnd o definiie a farmacovigilenei: Farmacovigilena veterinar este operaiunea de nregistrare, urmrire i evaluare sistematic a reaciilor adverse care apar ca urmare a medicaiei intempestive cu unele medicamente destinate uzului veterinar. n accepiunea general, menirea principal a farmacovigilenei este monitorizarea constant a siguranei medicamentelor mai ales dup autorizare i este considerat a fi o parte important a activitilor autoritilor veterinare competente sub ndrumarea EMEA. Agenia primete periodic raporturi din cadrul Uniunii dar i din exteriorul ei n ceea ce privete medicamentele autorizate central i coordoneaz activitatea legat de sigurana i calitatea produselor medicinale a.u.v.
3.5.1. Sistemul de farmacovigilen european 3.5.1.1. Evoluii

Comisia europeana n luna Octombrie 2001 a publicat propunerile proprii de amendare a legislaiei care reglementa regimul medicamentelor Reglementarea CE nr. 2309/93 (aa cum am mai artat, Reglementarea 2309/93 stabilea o procedur de autorizare centralizat pentru produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar i a stat la baza nfiinrii EMEA = European Medicines Agency) i Directivele 2001/82/EC respectiv 2001/83/EC). Aceasta a realizat noile reglementri ghid privind farmacovigilena pentru produsele de uz uman i cele de uz veterinar n respectul noilor reglementri legislative ale UE, Reglementarea (EC) r. 726/2004, Directiva 2004/27/EC i Directiva 2004/28/EC, (cea care amendeaz vechea directiv a UE 2001/82/EC: Community code relating to veterinary medicinal products), n ideea armonizrii legislaiei europene i al progresului tiinific i tehnic. Ghidurile de procedur au fost formulate de ctre CE n colaborare cu European Medicines Agency (EMEA), reprezentanii rilor membre din uniune i a experilor tehnici intersai. Acetia n final au trasat un ghid general al procedurilor, al cerinelor i activitilor n domeniul farmacovigilenei i au adugat nelegerile tehnice la care s-a ajuns n cadrul International Conference on Harmonisation (ICH) care a avut loc la Bruxelles n 2001. Astfel a aprut ghidul de procedur legat de farmacovigilen n Volumul nr. 9 al Rules Governing Medicinal Products in the European Union i au acoperit att problematica medicamentelor umane ct i a celor veterinare prin volumele de norme: 9 a: Guidelines on Pharmacovigilance for Human Use i 9 b: Guidelines On Pharmacovigilance For Veterinary Use. Comisia European a Medicamentului a lansat dealtfel o consultare public european pn la data de 17 martie 2006 n legtur cu aspecte de interes comun cum ar fi: obiectivele i regulile de procedur, msurile de management al riscului, schimb de idei iniiat de ctre Pharmacovigilance Working Party (o subdivizie EMEA responsabil cu farmacovigilena). Ca urmare a acestui fapt numeroase informaii despre medicamentele a.u.v., provenite din rile membre au fost actualizate.
Tot pn atunci s-a ntocmit Ghidul pentru posesorii autorizaiilor de marketing a medicamentelor i informaiile pentru autoritile competente n legtur cu modalitile de comunicare a datelor de farmacovigilen.
3.5.1.2. Obiectivele asumate

Implementarea noii legislaii EU n legtur cu farmacovigilena a fost iniiat din anul 2005, primul stat care a introdus la nivel legislativ national Reglementarea 726/2004 a fost Marea Britanie n 20 nov. 2005. Principalele obiective ale sistemului de farmacovigilen UE sunt: 1. circulaia liber i n siguran a produselor a.u.v. autorizate, n UE, 2. eliminarea obstacolelor comerciale ale acestor produse, n tri member 3. necesitatea de aliniere a legislaiilor naionale comunitare n legtur cu farmacovigilena la o legislaie unic european, 4. asigurarea siguranei sntii animalelor i a snii publice, 5. creterea standardelor de calitate, siguran i eficacitate pentru medicamentele a.u.v. din UE 6. clarificarea principalelor responsabiliti ale posesorilor autorizaiilor de fabricaie i marketing. 7. raportarea cu uurin n baza de date comun european, denumita EudraVigilance a tuturor informaiilor despre medicamentele utilizate de ctre veterinarii din UE. Terminologia specific, deja prezentat, normele de raportare i cerinele pentru protocoalele testelor analitice, preclinice i clinice pentru produsele de uz veterinar sunt publicate n Directiva UE 2004/28/EU.
3.1.5.3. Sistemul european EudraVigilance

Sistemul EudraVigilance, de urmrire a reaciilor adverse i farmacovigilen a fost nfiinat de ctre EMEA nc din anul 2000 n cadrul sistemului propriu denumit Eudra et. Acest sistem mai culege informaii legate i despre: - Regulile de bun practic de fabricaie a medicamentelor GMP = Good Manufacturing Practice, prin sistemul EudraGMP, - Despre studiile clinice asupra medicamentelor, EudraCT, - Despre studiile de farmacie, EudraPharm, - Prezint legislaia din acest domeniu, EudraLex. Sistemul culege i analizeaz date legate de reaciile adverse al presupusului produs utilizat de-a lungul folosirii n practic a produselor farmaceutice. Sistemul nsumeaz urmtoarele constatri: - reacii adverse observate la utilizarea produsului n conformitate cu prospectul; - reacii adverse observate n cazul n care medicamentul nu a fost folosit n conformitate cu prospectul (de ex: utilizare la alte specii, n alte moduri sau ci sau doze); - observaii legate de ntrzierea parial sau total n apariia efectului terapeutic; - reacii adverse observate la oameni n timpul utilizrii la pacienii animali a produselor a.u.v.; - observaii legate de prezena posibilelor reziduri n organismul animal; - observaii legate de poluarea mediului cu medicamente;
3.5.2. Sistemul de farmacovigilen din Romnia

Pentru a asigura sigurana permanent a medicamentelor a.u.v. este necesar un Sistem naional de farmacovigilen unde se aduc mbuniri permanente i care va trebui s ia n considerare datele disponibile n funcie de lipsa eficacitii. Textul legii recomand, c acolo unde nu exist date, folosirea mijloacelor electronice autorizate de comunicare a informaiei referitoare la produsele medicamentoase comercializate n comunitate. Conform hotrrilor U.E. sistemul de farmacovigilen funcioneaz (cel puin teoretic) i n Romnia. Centralizarea datelor pentru medicamentele veterinare este realizat de ctre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor din cadrul Ministerului Agriculturii i Alimentaiei prin Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz veterinar (ICPBMV). Datele primite (legate de produs i productor) sunt utilizate cu discreie i analizate n amnunt n funcie de cunotinele actuale, de ctre persoanele responsabile de prelucrarea lor. elul analizelor este dovedirea faptului c: - cele constatate n cursul analizelor corespund produsului n cauz; - gravitatea reaciilor adverse care in de produsul reclamat, precum i a frecvenei apariiei lor. Acestea pot oferi informaii suplimentare pentru productor respectiv, pentru organele care rspund de sigurana produselor de uz veterinar; - existena posibilitilor de mbuntire a calitii medicamentului veterinar i de corectarea caracteristicilor acestuia; - modificarea modului de utilizare; - n cazuri extreme (dovedite) interzicerea producerii produsului medicamentos necorespunztor din punct de vedere calitativ. Aceste aciuni cresc sigurana utilizrii medicamentelor de uz veterinar. Medicii veterinari practicieni pot face observaii asupra medicamentelor la adresa organului rspunztor, telefonic, prin fax sau cel mai adesea prin formulare tip care se pot obine de la punctele de control sanitar-veterinare (vezi formular) sau dac sunt conectai la internet direct ctre Serviciul de farmacovigilen, serviciu nou nfiinat n cadrul DSVSCA judeene din Romnia, acestea prin persoanele denumite raportori efectund mai departe transferul de date ctre CTS (Common Tracking System), cel care permite vizualizarea ntregului sistem 6 informatic EUDRA . Formular de Farmacovigilen
(pentru anunarea posibilelor efecte adverse a.u.v.)
Diagnostic (motivul tratamentului, semne clinice) Prognosticul bolii Alte produse utilizate n timpul tratamentului (chiar i furaje tratate cu medicamente) umele produsului Productor Lot nr. Data expirrii Mod de utilizare Doza/ kg Cale de adm. r. de adm/zi De la pn la
6 Conectarea a la sistemul IT denumit CTS (Common Tracking System), a fost efectuat deja de ctre ANM (Agenia Naional a Medicamentului din Romnia, din 8 iunie 2006, dup un audit efectuat de ctre EMEA n perioada 07-08.06.06).
n prezent se efectueaz demersurile tehnice pentru vizualizarea hrii electronice a Romniei n EU, pentru ca acesta s fie complet funcional. ncercnd o ierarhizare, motivele instalrii acestor reacii nedorite sunt: experimentarea (faza clinic) mult deficitar n cazul unor medicamente promovate agresiv pe pia de ctre tot mai numeroasele firme productoare de medicamente veterinare; prescrierea excesiv a doar ctorva grupe de medicamente (polipragmazia) pe acelai efectiv de animale (sulfamide, chimioterapice, antibiotice, antiparazitare); agresivitatea mrit a noilor sinteze; particularitile biologice ale fiecrui caz clinic n parte; interaciunile medicamentelor prezente n asocieri. Cam n acelai mod ca n medicina uman i n cazul medicinei veterinare s-a constatat c dezvoltarea patologiei medicamentoase (mai ales n clinicile veterinare urbane) se dezvolt suprapus i n acelai ritm cu terapia (mai ales cu cea antibiotic i antiparazitar). n acest fel, bucuria introducerii unui nou medicament va fi parial umbrit de reaciile adverse care adesea se instaleaz i sunt semnalate rapid. Dei OMS a nfiinat nc din anii 70 o comisie internaional pentru farmacovigilen cu subcomisii pentru medicaia de tip veterinar, din pcate, n teritoriu (la nivel de circumscripii), nc acest organism nu exist. Rolul unui asemenea organism este de a adopta noi sisteme de depistare a reaciilor adverse (n medicina uman chiar foarte bine puse la punct: publicaii periodice, simpozioane, lucrri tiinifice). Sigur, datorit valorii economice, care prevaleaz celei umanitare, monitorizarea n medicina veterinar va urmri n special aspectele cele mai grave ale reaciilor adverse care pot interesa consumatorul, el nsui susceptibil la asemenea reacii. Din acest considerent farmacovigilena veterinar are dou obiective principale: 1) detectarea n cel mai scurt timp a unor reacii neateptate la animale; 2) determinarea frecvenei i incidenei reaciilor adverse cunoscute mai de mult sau recente, produse de medicamentele veterinare. n ultima vreme, semnalrile tot mai numeroase din medicina veterinar despre reacii adverse la medicamente (ntlnite frecvent n cea uman) ca urmare a terapiei pe animale a ndemnat medicii veterinari i din Romnia s evidenieze principalele cauze ale acestor neajunsuri. Aceast situaie se nscrie in contextul globalizrii informaiilor despre medicemente n general i despre cele a.u.v. n special. Prin Ordonana nr. 42 Privind organizarea activitii veterinare (publ. n MO nr. 94. din 31.01.04) la art. 46, pct.4 apare pentru prima oar necesitatea exprimat ca: Autoritatea veterinar central elaboreaz i pune n aplicare un program de farmacovigilen, iar prin Ordinele cu numerele: 406, 408 i 410 (din 19.04.05) (publ. n MO nr. 461. din 31.05.05) sunt descrise ghidurile de procedur privind: Reglementrile privind activitatea de farmacovigilen i Procedura care trebuie urmat de autoritile competente n desfurarea activitii de farmacovigilen. Acestea sunt etape pregtitoare ale autoritilor n ideea ralierii totale la Legislaia medicamentului European. n medicina veterinar n general, aceste deziderate deocamdat sunt evaluate mai degrab de o manier spontan i comunicate restrns, spre deosebire de farmacovigilena din medicina uman unde culegerea informaiilor se face prin aplicarea tehnicilor epidemiologice, n mod sistematic, n centrele medicale, spitale, dispensare (ntr-un mod intensiv). n medicina veterinar romneasc, n special, cel mai adesea, reaciile adverse pot fi identificate n subramurile: dermatologie, anesteziologie, alergologie dar i n terapeutica curent a clinicilor de profil. Datorit noianului de produse noi care abund pe pia, farmacovigilena, cu siguran, i va dovedi n timp utilitatea, prin eliminarea multor produse
veterinare care fac mai mult ru, dect bine i care stau la baza a numeroase eecuri terapeutice (adesea invocate chiar i n cazul utilizrii unor noi produse clasice intrate pe piaa medicamentului veterinar). Dac n cazul iatropatiei vina este nejustificabil n cazul unei reacii adverse identificabil obiectiv, situaia se schimb, cota profesional a medicului veterinar care semnaleaz n mod corect fenomenul fiind (pe bun dreptate) n cretere. Implementarea sistemului de farmacovigilen i n ara noastr trebuie s tin cont de direciile de implementare deja imaginate pentru toate rile membre ale UE. n tabelul 3.18. sunt prezentai paii de urmat n consonan cu liniile trasate de ctre EMEA
Tabelul 3.18. Ghid de implementare a sistemului de farmacovigilen n Romnia
(n lumina recomandrilor CVMP de la Madrid din 27-28 mai 2002)
r. crt.
Obiectivele i etapele de implementare:
Mijloace de realizare:
- ntocmirea de ctre ANSVSA, Asociaiile productorilor de medicamente, Universiti a unor ghiduri simple, de prezentare a sistemului UE de farmacovigilen uor de neles de ctre toi cei implicai i distribuirea lor n comunitile interesate, - nfiinarea unor siteu-ri web tematice, - efectuarea unor cursuri post-universitare, - work-shopuri - perioade de training la EMEA. - efectuarea legturilor cu EMEA, i receptarea informaiilor nou aprute, referitoare la: legislaie, lista produselor a.u.v. comunitare, GMP, GLP etc., - identificarea noilor situaii din domeniu i discutarea lor periodic prin adunri organizate n mediile interesate, - formarea cadrelor responsabile cu activitatea de farmacovigilen i educaia continua pe vertical i orizontal, - creearea de servicii specializate responsabilizate.
1.
Prezentarea funcionrii sistemului ctre: medicii veterinari, studeni,
2.
3.
4.
Dezvoltarea surselor de informare asupra legislaiei comunitare, Dezvoltarea contactelor de lucru dintre factorii de decizie: Minister A SVSA Comunitate universitar Medici veterinari practicieni cresctori de animale. nsuirea terminologiei standard specifice domeniului i facilizarea mijloacelor de raportare a datelor, Creterea continu a calitii i noutii raportrii datelor
- racordarea la serviciile EUDRA, VEDDRA etc., - asimilarea terminologiei prin informarea din sistemele EudraVigilance, - utilizarea formularelor unice de anunare a reaciilor adverse.
electronice
5.
6.
Dezvoltarea i mbuntirea sistemelor electronice de raportare i stocare a datelor,
- raportarea periodic, prin mijloacele electronice ctre EMEA, Comitetul pentru produse medicinale de uz veterinar (CVMP Committee for Medicinal Products for Veterinary Use) i PWP (Pharmacovigilance Working Party) a cazurilor de reacii adverse nregistrate, - editarea unui buletin anual de raportare al reaciilor adverse nregistrate pentru medicamentele folosite n uzul veterinar. - implementarea sistemelor electronice de raportare a farmacovigilenei n comunitile interesate de la niveluri superioare de coordonare a activitii de farmacovigilen ctre unitile sanitar veterinare interesate (ANSVCA, DSVCA judeene, uniti de cretere a animalelor, clinici, cabinete, universiti etc.), - asigurarea elementelor de siguran online (adrese IT, semntur electronic etc.), - asimilarea modului de completare a formularului unic de farmacovigilen de ctre medicii practicieni, - trimiterea prin mijloace elctronice a materialelor de instruire i a noutilor din domeniu. - ntlniri de lucru cu reprezentanii industriei de medicamente a.u.v., i comunicarea din timp a direciilor de dezvoltare, programelor EMEA i a exigenelor legislative i calitative noi.
7.
Organizarea de consultri permanente cu industria de medicamente veterinare.

Medicina Veterinara

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Medicina Veterinara

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilena veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1. Incompatibilitile medicamentoase

3.1.1. Incompatibilitile fizice

3.1.1.1. emiscibilitatea fazelor lichide

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

De asemenea: uleiurile volatile nu sunt miscibile cu apa i glicerina.

ota: F = foarte greu miscibil; G = greu miscibil; M = miscibil; X = nemiscibil.

3.1.1.2. Insolubilitatea componentelor n vehicul

ota: n literatura de specialitate se mai pot ntlni termenii:

18 n acest caz prevederile de solubilitate se refer la temperatura de 205C

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

1,5 1,0 20,0 100,0

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1.1.3. Precipitarea datorit modificrii naturii vehiculului

3.1.1.4. Fenomenul de salefiere

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1.1.5. Modificarea consistenei prin nmuiere i lichefiere

3.1.1.6. Modificarea consistenei prin ntrirea componentelor

3.1.1.7. Modificarea strii coloidale

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1.1.8. Incompatibiliti de form farmaceutic

3.1.2. Incompatibiliti chimice

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1.2.1. Reacii de oxido-reducere i de descompunere

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1.2.2. Reacii chimice de precipitare

3.1.2.3. Reacii de dublu schimb

3.1.2.4. Reacii de adiie

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.1.2.5. Reacia dintre acizi i baze (de neutralizare)

Acid clorhidric Acid cromic

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Acid tartric Aconitina Adrenalina Alaun Albastru de metilen Alcali Alcaloizi

Apomorfina Arecolina bromhidric

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Calciu lactic Calciu fosforic Calciu gluconic Calomel

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Fenol (Acid carbolic)

Fier (sruri) Formol

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Romergan Salicilat de fenazon Salicilat de magneziu Salicilat de etil

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Vitaminele K1 i K3 Metale grele

3.1.2.6. Incompatibilitile din soluiile parenterale

n aceste cazuri, efectul este negativ, cel mai adesea nregistrndu-se:

Solveni incompatibili Soluii de dextroz

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Tabelul 3.7. Incompatibilitile unor medicamente destinate uzului parenteral

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Hidralazina hidrocloric Hidrocortizon

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

Tiamina (B1) pH acid

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.2. Interaciunile medicamentoase

Incompatibiliti i interaciuni n medicina veterinar Farmacovigilen veterinar

3.2.1. Interaciunile farmacocinetice