Progrese in Cardiologie 2006

PROGRESE N CARDIOLOGIE
volumul I
Volumul cuprinde materiale elaborate de membri

Grupurilor de Lucru ale Societii Romne de Cardiologie
Ediie ngrijit de
Prof. dr. Radu Cplneanu
Media Med Publicis

- 2006 -
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

CPLNEANU, RADU
Progrese n cardiologie / prof. dr. Radu Cplneanu - Bucureti:
Benett, 2006vol.
ISBN (10) 973-87129-4-7;
616.12
Tehnoredactare: Ionu Ceap

Progrese n cardiologie
2006 - Editura Benett
e-mail: office@benett.ro; www.mediamed.ro
Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate Editurii Benett.
SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE
PROGRESE N CARDIOLOGIE
volumul I
Cluj, 20 iulie, 2006
CUVNT NAINTE
Ideea editrii unei cri cu apariie anual, care s abordeze probleme arztoare la ordinea zilei din
domeniul cardiologiei, pare mai mult dect oportun n contextul ritmului alert cu care evolueaz
aceast specialitate. Cum ar trebui scris i, poate mai important, de ctre cine ar trebui ea scris,
sunt dou ntrebri la care am ncercat un rspuns prin aceast prim ediie.
Pentru colegii cardiologi, am considerat c ar fi benefic o asemenea apariie editorial, avnd n
vedere multitudinea informaiilor n care muli dintre noi ne pierdem, scpndu-ne adeseori esenele.
Aici am crezut c poate interveni ajutorul unor confrai care, avnd preocupri prioritare n anumite
domenii de patologie sau de terapie, ar putea oferi sinteze deosebit de utile cardiologului practician.
Cine ar fi acetia ? Fiind convins c adevraii experi i vom gsi n Grupurile de lucru ale Societii
Romne de Cardiologie, am lansat aceast provocare care s-a concretizat, dup cum se poate vedea,
ntr-o lucrare ce adun materiale extrem de interesante, propuse i alctuite de reprezentani sau
colective de colegi din toate grupurile de lucru.
Ca atare, opiniile, sugestiile sau recomandrile ce se vor regsi n aceast carte aparin n exclusivitate
autorilor i reprezint un punct de vedere personal sau de grup, care vor avea cu siguran un remarcabil impact profesional.
Cum va fi primit o asemenea iniiativ rmne de vzut, oricum intenia noastr este de a edita
anual acest volum de Progrese n cardiologie, fcnd eforturi de a crete ct mai mult posibil inuta
profesional i caracterul pragmatic al viitoarelor apariii. Poate n anii care vor veni vom apela i la
experi din strinatate, iar daca acetia vor fi tot romni, cu att mai bine.
Am convingerea c eforturile tuturor celor care au contribuit la apariia acestui prim volum nu au fost
zadarnice i c aceast prim apariie va fi urmat de multe altele. Pentru ca acest demers s poat
deveni n timp o tradiie, avem ns nevoie i de sprijinul cititorilor notri de la care ateptm n viitor
sugestii, critici sau chiar aprecieri.
Prof. Radu Cplneanu, MD, PhD, FESC

Preedintele SRC
CUPRINS
Cuvnt nainte
1. Noi factori de risc pentru boala aterosclerotic: ct sunt de importani?..............................11
Drago Vinereanu, Andrea Ciobanu, Dan Lighezan, Mircea Cinteza - Grupul de lucru de Ateroscleroz
2. Abordarea actual a stratificrii riscului n sindroamele coronariene acute fr
supradenivelare de ST: utilitatea biomarkerilor .................................................................................32
Ruxandra Jurcu, Mihaela Rugin, Carmen Ginghin, Eduard Apetrei - Grupul de lucru de
Ateroscleroz
3. Terapia antitrombotic n sindroamele coronariene acute ..........................................................59
Doina Dimulescu - Grupul de lucru de Cardiopatie ischemic
4. Prevalena, tratamentul i controlul hipertensiunii arteriale ce au adus nou
ultimele ghiduri. Date epidemiologice din Romnia (Studiul SEPHAR) .................................77
Maria Dorobanu, Eduard Apetrei, Elisabeta Bdil, Roxana Darabont - Grupul de lucru
de Hipertensiune Arterial
5. Evaluarea ecocardiografic n terapia de resincronizare cardiac ...........................................109
Ruxandra Jurcu, Drago Cozma, Bogdan A. Popescu, Radu Ciudin, Carmen Ginghin - Grupul
de lucru de Ecocardiografie
6. Fibrilaia atrial: certitudini i controverse .........................................................................................129
Gheorghe Andrei Dan, Dan Dobreanu, Dan Dominic Ionescu - Grupul de lucru de
Electrofiziologie i Pacemaker
7. Noi abordri clinice i terapeutice n insuficiena cardiac acut.............................................215
Gabriel Tatu-Chioiu, Dan Burghin, Clin Homorodean, Alexandru Nechit, Dan Mircea Olinic,
Antoniu Petri, Angela Sandu, Cristina Maria Spnu, Gabriel Tatu-Chioiu, Diana Zamfir - Grupul
de lucru de Cardiologie de Urgen
8. Tratamentul intervenional n insuficiena cardiac: rolul terapiei de resincronizare...301
Radu Gabriel Vtescu - Grupul de lucru de Insuficien Cardiac
9. Metode de tratament alternativ n insuficiena cardiac ischemic: angiogeneza
i tratament cu celule stem .........................................................................................................................314
erban Blnescu - Grupul de lucru de Insuficien Cardiac
10. Endocardita de protez valvular .............................................................................................................341
Monica Blu, Marius Vintil - Grupul de lucru de Insuficien Cardiac
11. Progrese terapeutice n cardiologia pediatric: cardiologia intervenional vs
tratamentul chirurgical..................................................................................................................................377
Manuel Chira - Grupul de lucru de Cardiologie pediatric
12. Recuperarea n insuficiena cardiac-recomandri actuale .........................................................417
Dan Gai, Dumitru Zdrenghea, Claudiu Avram, Adina Avram - Grupul de lucru de Cardiologie
preventiv i recuperare
GRUPUL DE LUCRU DE
ATEROSCLEROZ
PROGRESE N CARDIOLOGIE / 11
NOI FACTORI DE RISC PENTRU BOALA

ATEROSCLEROTIC: CT SUNT DE IMPORTANI?
Drago Vinereanu*, Andrea Ciobanu*, Mircea Cintez*, Dan Lighezan**
* Spitalul Universitar de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,

Bucureti
** Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe,
Timioara
Epidemiologia aterosclerozei
Factori noi de risc ai aterosclerozei
- markeri de inflamaie
- factori de risc metabolici
- factori trombogenici
- markeri de ateroscleroz subclinic
Epidemiologia aterosclerozei
Bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate, fiind rspunztoare de 50% din numrul total de decese i de 30% din decesele survenite
pn la vrsta de 65 de ani. Bolile cardiovasculare sunt cauza decesului la unul
din 8 brbai i la una din 17 femei sub 65 de ani1.
Exist nc diferene majore n ceea ce privete mortalitatea cardiovascular
ntre diverse ri europene, cu rate crescute de mortalitate n Europa Central i
de Est (variind ntre 5 la 1000 de locuitori n Polonia i 9 la 1000 de locuitori n
Ucraina i Bulgaria) i rate relative sczute ale mortalitii n Europa de Nord,
Vest i Sud (variind ntre 2 i 4 la 1000 de locuitori). Raportarea mortalitii
pe grupe de vrst i sex n perioada 1980-2002 a artat un model similar al
mortalitii de orice cauz: curbe ascendente n Europa Central i de Est (de
exemplu Ucraina, Bulgaria i Romnia) i curbe descendente n Europa de Nord,
Vest i Sud (cu excepia Greciei) (Figura 1)2.
Peste 70% din totalul deceselor de natur cardiovascular sunt determinate
de complicaii ale aterosclerozei (aproape 50% sunt cauzate de boala coronarian
i alte 20% de accidentul vascular cerebral). Boala coronarian ischemic este,
n prezent, principala cauz de mortalitate n lumea ntreag, fiind rspunztoare
anual de decesul a 3,8 milioane de brbai i a 3,4 milioane de femei (Figura 2 i
3). Accidentul vascular cerebral reprezint a treia mare cauz de mortalitate i
principala cauz de handicap pe termen lung3.
Principala cauz de mortalitate prin boala coronarian ischemic sunt
sindroamele coronariene acute. Clasificarea clinic a acestora este prezentat
n Figura 44. Din numrul total de pacieni nrolai n Euro Heart Survey on Acute
12 / Grupul de lucru de Ateroscleroz
Coronary Syndromes, 57% nu au prezentat supradenivelare de segment ST,

iar 47% aveau supradenivelare de segment ST. Dintre pacienii care nu aveau
supradenivelare de segment ST, 64% au fost externai cu diagnosticul de angin
instabil, 13% cu infarct miocardic non-Q i doar 9% cu infarct miocardic cu
unda Q. Dintre pacienii care aveau supradenivelare de segment ST, 65% au fost
externai cu diagnosticul de infarct miocardic cu unda Q5.
Figura 1. Mortalitatea cardiovascular standardizat pe grupe de vrst i sex la 1000 de

locuitori2.
Figura 2. Numrul de decese n lume la populaia cu vrste cuprinse ntre 15 i 59 de ani3.
Mortalitatea intraspitaliceasc a fost de 1,0% pentru pacienii cu angin

instabil, 5,8% pentru cei cu infarct miocardic non-Q i 3,0% pentru pacienii
cu infarct miocardic cu unda Q. Mortalitatea la 30 de zile a fost de 1,7%, 7,4%

i respectiv 11,1%6.
COPD = chronic obstructive pulmonary disease (boal pulmonar obstructiv cronic)
Figura 3. Numrul de decese (mii) n lume la populaia cu vrsta peste 60 de ani3.
NQMI = non-Q wave myocardial infarction (infarct miocardic fara unda Q); NSTEMI = non-ST elevation myocardial infarction (infarct
miocardic fara supradenivelare de segment ST); QwMI = Q wave myocardial infarction (infarct miocardic cu unda Q); ST = ST segment
of ECG tracing (segment ST pe traseul ECG) [4].
Figura 4. Clasificarea clinic a sindroamelor coronariene acute.
Factorul de risc este definit de probabilitatea ca o persoan s sufere un

eveniment cardiovascular cauzat de ateroscleroz, pe o perioad definit de timp
(de obicei 10 ani). Exist dou tipuri de factori de risc pentru ateroscleroz:
convenionali, bine demonstrai, inclui deja n diferite modele de predicie a
riscului, i factori de risc recent descrii (Tabelul 1)7. Din perspectiva istoric, toi
factorii de risc majori au fost iniial descrii de studiul Framingham (Framingham

Heart Study, www.framingham.com/heart/timeline.htm) (Tabelul 2).
Tabelul 1. Factorii de risc pentru ateroscleroz.
Categorie
Factori de risc
Factori de risc convenionali

Factori predispozani
Vrsta, sexul, istoricul familial, determinismul genetic
Factori igieno-dietetici
Fumatul, dieta, sedentarismul, factori psihosociali
Factori metabolici
Dislipidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea,
sindromul metabolic
Noi factori de risc
Markeri de inflamaie
Proteina C-reactiv i ali markeri
Factori metabolici
Homocisteina, lipoproteina(a), calcificrile coronariene
Factori trombogeni
Fibrinogenul, D-dimerii de fibrin, markerii de funcie fibrinolitic,
ali factori de risc pentru tromboza arterial
Markeri de ateroscleroz
Markerii de disfuncie endotelial, rigiditatea arterial, grosimea
subclinic
intima-media, indicele glezn-bra
Tabelul 2. Evenimente istorice semnificative din Framingham Heart Study.

An
Evenimente
1948
1960
1961
1967
Debutul studiului Framingham Heart Study

Se descoper c fumatul crete riscul de boal cardiac
Se descoper c nivelul colesterolului i tensiunea arterial cresc riscul de boal cardiac
Se descoper c activitatea fizic reduce riscul de boal cardiac
Se descoper c obezitatea crete riscul de boal cardiac
Se descoper c diabetul crete riscul de boal cardiac
Se descoper c factorii psihosociali cresc riscul de boal cardiac
Se emite un raport important despre legtura dintre diet i boala cardiac
Homocisteina este descris ca un posibil factor de risc pentru boala cardiac
Lipoproteina(a) este descris ca un posibil factor de risc pentru boala cardiac
Descrierea unui model nou de predicie a riscului, prin calcularea riscului unui subiect de
a dezvolta boala coronarian
1974
1978
1981
1990
1994
1998
Factori noi de risc ai aterosclerozei

1. Markeri de inflamaie
1.1. Proteina C-reactiva
n prezent se consider c ateroscleroz este o boal inflamatorie. Procesul

de aterogenez implic infiltrarea i reinerea LDL-ului la nivelul intimei
arteriale. Aceste particule se modific prin oxidare, elibereaz fosfolipide i
activeaz celulele endoteliale. Celulele endoteliale activate exprim mai multe
tipuri de molecule de adeziune leucocitar, ca de exemplu molecula solubil de
adeziune intercelular tip 1 (sICAM-1 = soluble intercellular adhesion molecule 1). Celulele care poart receptori pentru sICAM-1 (de exemplu monocite
i limfocite) ader la acest nivel. Migrarea secundar acestei aderri, n spaiul

subendotelial, prin jonciunile inter-endoteliale, este urmat de activarea celulelor inflamatorii. Celulele activate n interiorul plcii elibereaz citokine proinflamatorii (interferon-gama, interleukina-1, factorul de necroz tumoral TNF,
ligandul CD40 etc.), ceea ce va induce producia unor cantiti substaniale de
interleukina-6. La rndul ei, interleukina-6 se deplaseaz de la locul inflamaiei
ctre ficat, unde declaneaz producia unor mari cantiti de reactani de faz
acut, cum ar fi proteina C-reactiv (PCR), amiloidul seric A i fibrinogenul8.
Proteina C-reactiv este mai mult dect un marker de inflamaie, influennd direct vulnerabilitatea vascular prin cteva mecanisme, inclusiv expresia
crescut a moleculelor de adeziune local i a PAI-1 endotelial, precum i reducerea eliberrii oxidului nitric endotelial7,9.
Activarea exagerat a celulelor inflamatorii poate destabiliza placa de aterom.
Acestea inhib formarea capsulei fibroase stabile i atac colagenul, ducnd
la ruptura plcii i la iniierea formrii trombusului. Au fost incriminate dou
tipuri de proteaze, metaloproteinaza matricei (MMP) i cistein-proteaz, care
atac direct colagenul i alte componente ale matricei tisulare8. ntre timp, se
elibereaz local cantiti mari de interleukina-6 i amiloid seric10.
Studii recente au demonstrat c unii dintre mediatorii inflamaiei pot prezice
riscul de infarct miocardic (Figura 5)11,12. Dintre aceti markeri, proteina C reactiv
este cea mai bine studiat i cu cea mai mare valoare predictiv. i, ntr-adevr, un mare numr de studii epidemiologice prospective au demonstrat c
proteina C reactiv, atunci cnd este msurat cu teste de nalt sensibilitate (hsCRP = high-sensivity C-reactive protein), reprezint un predictor puternic i
independent de risc pentru diverse boli aterosclerotice, ca de exemplu infarctul
miocardic, accidentul vascular cerebral, boli arteriale periferice i moartea subit cardiac, la subieci aparent sntoi11. Mai mult dect att, hs-CRP aduce
informaii prognostice la pacienii cu ali factori de risc majori, cum ar fi
dislipidemia, sindromul metabolic i hipertensiunea arterial (Figura 6)13-15. De
aceea, adugarea ei la factorii de risc convenionali ar putea ameliora evaluarea
riscului cardiovascular global7,16.
Bazndu-se pe aceste date, ghidurile recente recomand folosirea hs-CRP
ca factor de risc independent la pacienii considerai ca avnd risc intermediar
de apariie a bolilor cardiovasculare, conform estimrii globale a riscului17.
Concentraii ale hs-CRP de 1, 1-3, i peste 3 mg/l se vor interpreta ca risc sczut,
moderat i, respectiv, nalt pentru boala aterosclerotic. Valori ale hs-CRP mai
mari de 10 mg/l pot reprezenta un rspuns de faz acut din cauza unei bolii
inflamatorii concomitente sau a unei infecii recente, i ar trebui repetate n 2-3
sptmni. Totui, valori ridicate n mod constant trebuie considerate ca avnd
risc foarte mare de viitoare evenimente acute aterosclerotice7,8,17. Determinrile

de hs-CRP se pot face i la pacienii nespitalizai, deoarece nivelele acesteia sunt
stabile pe perioade ntinse de timp, nu au variaie circadian i nu sunt influenate
de ingestia de alimente7.
sICAM-1 = soluble intercellular adhesion molecule-1, HDLC = HDL cholesterol, hs-CRP = high-sensitivity C-reactive protein.
Figura 5. Riscul relativ de infarct miocardic pentru diveri factori noi de risc11,12.
Figura 6. Supravieuirea fr evenimente cardiovasculare printre subieci aparent sntoi, n

concordan cu concentraia de hs-CRP i LDL-colesterol (stnga), i n funcie de nivelele de
hs-CRP i absena sau prezena sindromului metabolic (MS) (dreapta) (modificat din7,13,14).
Nivelele de hs-CRP sunt sczute de diverse medicamente, cum ar fi statinele,

fibraii, niacina i tiazolidindionele7,8. Dei este de ateptat ca subiecii care au
concentraii crescute de hs-CRP s beneficieze mai mult n urma unor intervenii
agresive, nu exist nc dovezi clare c scderea acesteia per se va reduce riscul
de boal aterosclerotic17. Nivelele crescute ale hs-CRP ne pot ajuta n motivarea
pacienilor de a-i schimba obiceiurile i modul de via i n alegerea celui mai
bun tratament n cazuri individuale; cum ar fi, de exemplu, prescrierea statinelor
la pacienii aflai la risc moderat, cu nivelul LDL-colesterolului sub 130 mg/
dl, dar cu concentraii crescute de hs-CRP7,17,18. Aceast problem important

este direct investigat n studiul JUPITER; obiectivul principal al acestui studiu
este s determine dac tratamentul pe termen lung cu statina (rosuvastatina) va
reduce rata evenimentelor cardiovasculare majore la indivizii cu nivelele de
LDL-colesterol <130 mg/dl (<3,36 mmoli/l), aflai la risc caridiovascular nalt
din cauza unui rspuns inflamator important, aa cum arat nivelele de hs-CRP
2 mg/l19.
1.2. Ali markeri inflamatori
i ali markeri inflamatori au avut rezultate promitoare n aprecierea riscului

bolii aterosclerotice. Acetia sunt reprezentai de interleukina-6, molecula
solubil de adeziune intercelular (sICAM= soluble intercellular adhesion
molecule), amiloidul seric A (Figura 5)11,12 i, de asemenea, P-selectina, ligandul
CD40, precum i markeri de activare leucocitar de tipul mieloperoxidazei.
Sunt ns necesare studii suplimentare pentru a defini rolul acestor molecule ca
markeri de risc i contribuia acestora la progresia bolii8. Rolul fibrinogenului ca
potenial factor de risc pentru boala aterosclerotic va fi discutat ulterior.
Cteva studii au realizat o legtur ntre infecie i inflamaie cronic, pe de o
parte, iar pe de alta, riscul de boal aterosclerotic. Mimetismul molecular ntre
antigenele de Chlamydia pneumoniae i moleculele umane ar putea contribui la
activarea inflamaiei. i, ntr-adevr, s-au descoperit titruri crescute de anticorpi
anti-Chlamydia la pacienii cu boal coronarian. Cu toate acestea, mai multe
studii recente nu au reuit s demonstreze c administrarea antibioticelor mpotriva
Chlamydia pneumoniae pot preveni sindroamele coronariene acute. Exist i ali
germeni care sunt studiai pentru posibila implicare n progresia aterosclerozei,
cum ar fi H. pylori, herpesvirusurile familiale i citomegalovirusul1,8.
2. Noi factori de risc metabolici
2.1. Homocisteina
Homocisteina este un aminoacid rezultat din catabolismul metioninei din

diet. Este rapid metabolizat tot pn la metionina n timpul procesului de
metilare sau catabolizat n cistein. Ambele ci metabolice sunt catalizate de
vitamine din grupul B, acid folic i vitamina B12 (cobalamina) n prima reacie,
i vitamina B6 (piridoxina) n ultima reacie1,7. Nivelele plasmatice normale de
homocistein sunt cuprinse ntre 5 i 15 mol/l. Msurnd nivelele de homocistein la un interval de 2 pn la 6 ore de la ingestia oral de metionina (0,1
g/kg greutate corporal), se pot identifica pacienii cu metabolism alterat al
homocisteinei, n ciuda nivelelor normale jeun7. Cele mai frecvente cauze de
hiperhomocisteinemie includ tulburri ale cilor de metabolizare, congenitale
sau dobndite.
Hiperhomocisteinemia sever (nivele plasmatice >100 mol/l) se ntlnete

la pacienii cu defecte congenitale rare ale metabolismului metioninei i este
asociat cu un risc nalt de dezvoltare prematur a aterosclerozei, precum i a
trombembolismului venos7. O cretere moderat a homocisteinei poate aprea ca
rezultat al unei mutaii n codificarea genetic a enzimei metilen tetrahidrofolat
reductaza (MTHFR = methylene tetrahydrofolate reductase), n care citozina
este nlocuit cu timidina. Aceast variant a enzimei are activitate redus, ducnd
la creteri ale concentraiei de homocistein de aproximativ 20%. Aceast mutaie
este surprinztor de frecvent, circa 10% din populaie fiind afectat homozigot
(TT), 47% neafectat homozigot (CC) i 43% heterozigoi (CT)20. Cu toate
acestea ns, creterea de homocistein fiind relativ mic i impactul mutaiei
variind n funcie de aportul de folat n populaie, varianta TT este rspunztoare
doar de o cretere de 21% a riscului de boal coronarian (OR 1,21; 95% CI
1,06-1,39) i o cretere nesemnificativ a riscului de accident vascular cerebral21.
Astfel, nu exist dovezi clare pentru a sprijini evaluarea genetic a MTHFR
pentru predicia riscului de boal aterosclerotic7.
Creteri uoare-moderate ale homocisteinei (nivele plasmatice >15 moli/l)
se ntlnesc la 5-30% din populaia general, fenomen explicabil prin carenele
de acid folic, vitamina B6 i vitamina B12 din dieta sau prin aportul excesiv
de metionin22. Alte cauze includ ingestia de antagoniti ai folailor, cum ar fi
metotrexatul sau carbamazepina, precum i alterarea metabolismului homocisteinei din cauza hipotiroidismului sau insuficienei renale7.
S-a demonstrat c un nivel ridicat de homocistein se asociaz cu un risc
de 1,3-2,8 ori mai mare de boala coronarian sau de accident vascular cerebral
(Figura 5), independent de ali factori de risc, incluznd nivelul colesterolului11,2
1,23,24. n acelai timp, analiza bazei de date a studiului Framingham a artat c
nivelul plasmatic al homocisteinei se asociaz cu un risc crescut de dezvoltare a
insuficienei cardiace printre pacienii fr antecedente de infarct miocardic (HR
1,84 la brbai i HR 1,93 la femei)25.
Mecanismele care pot explica efectele negative ale homocisteinei includ
disfuncia endotelial, oxidarea accelerat a LDL-colesterolului, rspunsul proinflamator i efectul protrombotic7,21,26.
O meta-analiz recent a demonstrat c un nivel de homocistein cu 25% mai
mic se asociaz cu scderea riscului de boal coronarian cu 11%, respectiv cu
19% pentru accident vascular cerebral26; i totui, nu exist dovezi c scderea
medicamentoas a nivelelor de homocistein, de exemplu prin suplimentare
cu acid folic i/sau vitamina B6/ B12, se asociaz cu scderea riscului cardiovascular1,7.
Mai mult dect att, studiul NORVIT, recent publicat, a artat c o combinaie
n doze mari de acid folic i vitamina B6 ar putea chiar crete riscul de apariie a
infarctului miocardic acut cu 21%, n ciuda faptului c reduce nivelul de homocistein cu 28%27. De aceea, ghidurile actuale sugereaz c dozarea homocisteinei
are importan numai la un numr restrns de pacieni, incluzndu-i pe cei
fr factori de risc convenionali, n contextul insuficienei renale, sau cei cu
ateroscleroz prematur sau istoric familial de infarct miocardic i/sau accident
vascular cerebral la vrste tinere1,7.
2.2. Lipoproteina(a)
Lipoproteina(a) (Lp(a)), este o particul de LDL, n care apolipoproteina

B-100 este legat printr-o punte bisulfhidr de apoproteina(a), o glicoprotein
unic, omoloag cu plasminogenul din punct de vedere chimic25. Dei are un rol
fiziologic incert, aceast asemnare strns a ridicat ipoteza c Lp(a) ar inhiba
fibrinoliza endogen prin competiie cu legarea plasminogenului la endoteliu.
Exist peste 25 de forme de lipoproteina(a), demonstrnd importana genomului
n determinarea nivelelor plasmatice7.
n comparaie cu ali factori de risc convenionali sau mai noi, lipoproteina(a)
are o valoare predictiv modest pentru ateroscleroz (Figura 5)11. ntr-o metaanaliz cuprinznd 27 de studii prospective, avnd peste 5400 de pacieni nrolai,
urmrii pe o perioad medie de 10 ani, subiecii cu nivelul de lipoproteina(a)
crescut au avut un risc de doar 1,6 ori mai mare (95% CI 1,4-1,8) dect cei cu
nivelul de lipoproteina(a) redus26. n plus, nu exist teste comerciale standardizate
pentru determinarea Lp(a). n cele din urm, trebuie menionat c nu s-au descris
metode terapeutice care s scad nivelul de Lp(a), cu excepia dozelor mari de
niacin7. De aceea, ghidurile actuale nu recomand metodele de screening pentru
nivelele de Lp(a)1,7.
2.3. Calcificrile coronariene
Calcificrile coronariene apar exclusiv ca leziuni aterosclerotice la nivelul

stratului intimal i nu se ntlnesc n pereii arterelor coronare normale. Gradul
de extensie a calcificrilor coronariene se coreleaz cu extinderea total a plcilor
coronariene. Totui, prezena calciului la nivel coronarian nu reflect obligatoriu
nici severitatea stenozelor coronariene, nici instabilitatea plcilor de aterom28.
Calcificrile coronariene pot fi apreciate non-invaziv prin tomografie computerizat cu fascicul de electroni (EBCT = electron beam computed tomography)
sau prin tomografie computerizat cu seciuni multiple (MSCT = multislice
computed tomography). Utilizarea EBCT este limitat de costurile ridicate i
disponibilitatea redus. MSCT avnd costuri considerabil mai mici, ar putea
fi utilizat pe scar larg1. Extinderea calcificrilor arteriale coronariene este
exprimat prin scorul Agatston, care este un paramentru simplu ce conine att
aria, ct i densitatea plcilor calcificate, detectnd masa de calciu 1 mg29. Ali
parametrii, de tipul volumului total de calciu (mm3), masa de calciu (mg) sau
densitatea de calciu (mg/mm3) sunt mai dificil de msurat i probabil c nu sunt
superioare scorului Agatston1.
O meta-analiz a patru studii n care s-a msurat scorul de calcificare
coronarian prin EBCT la subieci asimptomatici a evideniat un risc relativ al
apariiei evenimentelor coronariene de 2,1 (95% CI 1,6-2,9) pentru un scor de
calcificare arterial coronarian de 1 la 10030. n plus, un studiu recent a demonstrat
valoarea de predictor puternic i independent de boal cardiac a calcificrilor
coronariene la vrstnici31; se tie c la acetia ele nu sunt o prezen neobinuit,
fiind ntlnite la 29% din brbai i la 15% din femei fr ali factori de risc
convenionali32. Riscul relativ de evenimente coronariene a fost de 3,1 (95% CI,
1,2-7,9) pentru nivele ale calcificrilor de la 101 la 400, 4,6 (95% CI, 1,8-11,8)
pentru nivele ale calcificrilor de la 401 la 1000, i 8,3 (95% CI, 3,3-21,1) pentru
nivele ale calcificrilori >1000, comparativ cu nivele ale calcificrilor de la 0 la
10031.
Prin combinarea estimrii calcificrilor coronariene cu informaiile provenite
din evaluarea factorilor de risc convenionali, se poate modifica riscul estimat dup
modelul Framingham, n special la pacienii avnd risc intermediar, categorie
n care luarea deciziilor clinice este cea mai nesigur (Figura 7). Acest grup de
pacieni, cu scor de risc Framingham la 10 ani <20% i un scor al calciului de
peste 100, ar putea beneficia de terapia cu statine, chiar i la nivele sczute ale
lipidelor28,31,33.
Figura 7. Riscul relativ de boal coronarian n funcie de scorul de risc Framingham i de

categoriile scorului de calciu. n comparaie cu categoria de referin (subieci cu un scor de
calciu de la 0 la 100 i un scor de risc Framingham la 10 ani <20%), se observ o cretere a
riscului odat cu creterea scorului de calciu i a scorului de risc Framingham (modificat din31).
Conform ghidurilor actuale, evaluarea arterelor coronare pentru depistarea

prezenei calciului ar trebui efectuat la subieci asimptomatici, atunci cnd
medicul consider insuficient aprecierea standard a riscului cardiac, n vederea
optimizrii msurilor terapeutice ulterioare1,34.
3. Factori trombogenici
3.1. Fibrinogenul i D-dimerii de fibrina
Fibrinogenul mediaz calea final de formare a trombusului i este un

determinant important al vscozitii sanguine i al agregrii plachetare. n plus,
fibrinogenul este, ca i proteina C reactiv, un reactant de faz acut, crescnd n
timpul procesului inflamator. De aceea, nu este surprinztor faptul c fibrinogenul
a fost printre cei dinti noi factori de risc evaluai7.
Numeroase studii epidemiologice au raportat asocieri pozitive ntre riscul de
boal aterosclerotic i nivelele plasmatice ale fibrinogenului. O meta-analiz
recent a unui numr de 31 de studii prospective, incluznd 154 211 subieci,
a demonstrat, n cadrul fiecrui grup de vrst, o asociere liniar a nivelelor de
fibrinogen cu riscul de mortalitate prin boala coronarian i accident vascular
cerebral. Astfel, hazard ratio ajustat n funcie de vrst i sex, pentru o cretere
cu 1 g/l a nivelului de fibrinogen, a fost de 2,42 (95% CI 2,24-2,60) pentru boala
coronarian i de 2,06 (95% CI 1,83-2,33) pentru accidentul vascular cerebral.
Hazard ratio s-a redus pn la aproximativ 1,80 dup o ajustare suplimentar
pentru ali factori de risc vasculari, inclusiv proteina C reactiv (Figura 8)35.
Figura 8. Hazard ratio pentru boala coronarian i accidentul vascular cerebral, n funcie de
nivelul fibrinogenului35.
n ciuda acestor date, dozarea fibrinogenului are utilitate limitat n practica

clinic din mai multe motive: (1) standardizarea testelor de dozare este inadecvat;
(2) valoarea sa predictiv este mai degrab modest, n comparaie cu factorii

de risc convenionali i cu proteina C reactiv; (3) nivelele ridicate n unele
grupuri, cum ar fi femeile, persoanele care iau tratament cu estrogeni, precum
i fumtorii, complic interpretarea rezultatelor; (4) rezultatele dezamgitoare
care s-au obinut n toate studiile mari care evalueaz potenialele beneficii ale
reducerii nivelului plasmatic al fibrinogenului7.
D-dimerul de fibrina reprezint produsul primar de degradare a fibrinei crosslinkate i, de aceea, poate fi considerat un marker global al turnover-ului fibrinei
i a activrii sistemului hemostatic. n plus, spre deosebire de ali civa markeri
de hemostaz, testele de evaluare a D-dimerilor de fibrin sunt mult mai stabile
i mai uor de folosit pentru msurtori. De aceea, ar putea fi mai potrivii pentru
determinri clinice de rutin i n scopuri epidemiologice, dar acest potenial este
nc n curs de cercetare36,37.
3.2. Markeri de funcie fibrinolitica
Fibrinoliza endogen este reglat predominent de activatorul tisular al plasminogenului (tPA), prin intermediul conversiei enzimatice a plasminogenului
n plasmin. Fibrinoliza deficitar, care implic un risc crescut de tromboz
arterial, poate fi rezultatul unui dezechilibru ntre tPA i principalul sau inhibitor
endogen, inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului (PAI-1)7,36.
Antigenul circulant tPA i excesul de PAI-1 au fost asociai cu existena unui
risc aterotrombotic. Totui, utilitatea clinic a acestor markeri pentru evaluarea
riscului de boal aterosclerotic este sczut i nici una din informaiile pe care
le avem deja la dispoziie nu sugereaz c evaluarea fibrinolizei se va putea
asocia scorurilor de risc convenional7.
3.3. Ali factori de risc pentru tromboza arterial
Ali factori de risc pentru tromboza arterial sunt factorul V Leiden, mutaia
genei protrombinei (PT G20210A), deficitul de antitrombin, deficitul de protein
C i S i factorul von Willebrand.
Cea mai frecvent trombofilie motenit este factorul V Leiden. Este rezultatul
unei singure mutaii n gena factorului V, avnd drept consecin rezistena la
proteina C activat, un anticoagulant fiziologic. Subiecii heterozigoi care au
aceast mutaie au un risc de 3 pn la 8 ori mai mare de trombembolism venos,
iar cei homozigoi care au aceast mutaie au un risc de 50 pn la 80 de ori
mai mare de trombembolism venos. Totui, aa cum s-a aratat n mai multe
meta-analize, factorul V Leyden nu pare s fie un factor de risc pentru infarctul
miocardic sau accidentul vascular cerebral ischemic38-40. Dei un studiu recent a
sugerat c ar exista o corelaie slab, dar semnificativ, ntre factorul V Leiden
i accidentul vascular cerebral ischemic (OR 1,33, 95% CI 1,12-1,58), ghidurile

actuale nu recomand msurarea acestuia n vederea evalurii riscului de boal
aterosclerotic1,7.
Mutaia genetic a protrombinei (PT G20210A), care are ca rezultat nivele
crescute de protrombin, se asociaz, asemenea factorului V Leiden, cu un
risc mare de trombembolism venos, dar nu i de tromboz arterial38. Totui,
aceeai meta-analiz mai sus menionat a sugerat c ar putea exista o corelaie
semnificativ cu accidentul vascular cerebral ischemic (OR 1,44; 95% CI 1,111,86)41, dar aceast ipotez are nevoie de confirmare n studii viitoare.
n mod similar, deficiena de antitrombin implic un risc predominent de
trombembolie venoas. De aceea, ghidurile actuale nu recomand evaluarea de
rutin a deficienei de antitrombin la pacienii cu tromboz arterial1,7.
Proteina S liber servete drept cofactor pentru proteina C activat n procesul
de inactivare a factorilor V i VIII. Au fost raportate rare cazuri de tromboz
arterial, n mod particular n cazul deficienei de proteina S; deficienele acestor
proteine reprezint predominent factori de risc pentru trombembolia venoas
i, de aceea, nu se recomand includerea determinrii nivelelor plasmatice ale
acestor proteine n evaluarea pacienilor cu tromboz arterial1,7.
Factorul von Willebrand este o glicoprotein de dimensiuni mari produs de
celulele endoteliale i, de asemenea, ntlnit i n interiorul trombocitelor. Pe
de o parte, el accelereaz hemostaza i tromboza, fiind un important cofactor n
aderarea i agregarea plachetelor sangvine i, pe de alta parte, are rol de proteinacaraus (carrier protein) pentru factorul VIII al coagulrii. Subiecii cu nivele
ridicate de factor von Willebrand au risc nalt de modificri trombotice. i, ntradevar, o meta-analiz recent a artat c brbaii cu un nivel crescut al factorului
von Willebrand (>126 IU/dl) au avut un odds ratio pentru boala coronarian
de 1,83 (95% CI 1,43-2,35) comparativ cu cei cu un nivel sczut (<90 IU/dl).
Dei concentraiile factorului von Willebrand circulant par a fi asociate cu boala
coronarian, sunt necesare studii viitoare pentru a putea determina msura n
care aceasta reprezint o relaie direct de cauzalitate42.
4. Markeri de ateroscleroz subclinic
Markerii de ateroscleroz subclinic pot fi considerai fie ca mecanisme
intermediare ntre cei mai muli dintre factorii de risc mentionai i ateroscleroz,
sau ca factori de risc direci pentru complicaiile bolii aterosclerotice. Odat
analizai, ei au capacitatea de a modifica riscul deja evaluat pentru boala
aterosclerotic n cazul unui anumit subiect, adugnd informaii importante
pentru un management ct mai bun al acestuia.

4.1. Markeri de funcie endotelial
Endoteliul normal, un organ autocrin, paracrin i endocrin, joac un rol cheie

n protecia vascular mpotriva aterosclerozei, prin reglarea tonusului vascular,
scderea nivelului de lipide, inflamaie, cretere vascular i trombogenez.
Factorii de risc convenionali pot favoriza i stimula procesul de ateroscleroz
prin inducerea disfunciei endoteliale, ca urmare a diminurii biodisponibilitii
oxidului nitric (NO), principalul mediator al funciilor endoteliale mai sus
menionate43.
Endoteliul disfuncional i poate pierde capacitatea de a-i exercita efectul
protectiv la nivelul sistemului vascular, devenind astfel un important factor
n dezvoltarea i progresia procesului aterosclerotic43,44. Acest lucru nu este
surprinztor, de vreme ce exist dovezi clare ca ateroscleroz implic iniial
infiltrarea LDL-colesterolului prin endoteliul disfuncional, urmat de oxidarea lui
la nivelul intimei arteriale. Aceast modificare a LDL-ului conduce la eliberarea
de fosfolipide, care poteneaz disfuncia endotelial, cu activarea procesului
inflamator i eliberarea factorilor de cretere, ducnd la proliferarea celulelor
musculare netede vasculare i producere de colagen n matrix-ul celular44.
Funcia endotelial este cel mai des msurat non-invaziv, ca rspuns
vasodilatator la stresul de forfecare n artera brahial, tehnic cunoscut sub
denumirea de vasodilataie mediata de flux (FMD = flow-mediated vasodilatation). Stresul parietal este indus prin eliberarea manetei sfigmomanometrului dup umflarea acesteia la maxim, timp de 5 minute (minimum 50 mmHg
peste presiunea sistolic, cu scopul de a opri fluxul de snge arterial), la nivelul
antebraului. Se va induce astfel, o stare de flux crescut de scurt durat la
nivelul arterei brahiale (hiperemie reactiv), care provoac eliberarea oxidului
nitric cu vasodilataie secundar, care poate fi vizualizat i cuantificat prin
ultrasonografie de nalt rezoluie. Vasodilataia mediat de flux (FMD) este
exprimat ca modificarea diametrului post-stres parietal, sub forma unui procent
din diametrul de baz43.
Dei aceast tehnic apreciaz numai funcia vasomotorie a endoteliului,
ea este o metod atrgtoare, deoarece este non-invaziv i permite efectuarea
de msurtori repetitive43. Mai mult, exist date importante care sugereaz c
disfuncia endotelial evaluat la nivelul antebraului reprezint un marker
de evenimente cardiovasculare viitoare (Figura 9)44. Avnd n vedere faptul c
vasodilataia mediat de flux este n prezent o metod n plin expansiune, fiind
disponibila din punct de vedere comercial pe toate aparatele de ecocardiografie,
putem presupune ca evaluarea funciei endoteliale va fi un important pas n
aprecierea riscului cardiovascular n viitorul apropiat. Totui, este nevoie de
cercetri suplimentare pentru a putea estima ct de mult va aduga aceast
tehnic la aprecierea actual a scorurilor de risc, precum i modul n care poate

fi utilizat pentru monitorizarea tratamentului.
Microalbuminuria este un alt marker de funcie endotelial, ce indic hiperpermeabilitatea endoteliului fa de aceste macromolecule. O valoare a secreiei
urinare de albumina de peste 10 mg/dl (corespunztore unui raport ntre albumin/
creatinin n urin >1 mg/mmol) se asociaz cu o cretere semnificativ a riscului
de boal aterosclerotic n populaia general1.
Figura 9. Rata de evenimente cardiovasculare totale (fatale i nonfatale) i valorile medii ale
creterii procentuale ale funciei endoteliale (modificat din44).
4.2. Rigiditatea arterial
Disfuncia endotelial i ateroscleroza incipient favorizeaz scderea elasticitii arteriale; de aceea, creterea rigiditii arteriale este considerat n prezent
un marker de ateroscleroz subclinic.
Rigiditatea sau reducerea complianei arterelor mari modific timpul de reflectare a undei arteriale. Ejecia ventricular genereaz o und a pulsului primar (anterograd), care se ndeprteaz de inim cu aa-numita vitez a undei
pulsului (PWV= pulse wave velocity). Aceast und este reflectat de la
nivelul arborelui arterial, genernd o und retrograd, direcionat ctre inim. La

subiecii tineri, viteza undei pulsului este mic, i astfel, unda pulsului reflectat
ajunge la nivelul aortei dup nchiderea valvei aortice. De aceea, presiunea
sistolic n aort rmne nemodificat, iar unda retrograd crete presiunea
central diastolic, cu o cretere a presiunii de pefuzie coronarian; acesta este
principalul mecanism fiziologic de cretere a perfuziei coronariene n timpul
diastolei. La pacienii cu factori de risc, cum ar fi hipertensiune arterial sau
diabet zaharat, viteza undei pusului este crescut de la 5 la cca 20 m/s, ducnd la
o ntoarcere precoce a undei retrograde din periferie ctre aort. Astfel, aceasta
ajunge la aort n timpul ejeciei ventriculului stng, adugnd un surplus de
presiune i crescnd presiunea arterial sistolic central, cu scderea presiunii
arteriale diastolice i, n consecin, i a pefuziei coronariene45,46.
Consecinele sunt reprezentate de creterea postsarcinii ventriculului stng
i a consumului miocardic de oxigen, mpreun cu scderea fluxului de snge
coronarian la nivel subendocardic n timpul diastolei47. Aceste mecanisme sunt
incriminate n apariia disfunciei subendocardice a ventriculului stng, deoarece
este demonstrat faptul c rigiditatea arterial poate cauza disfuncia straturilor
musculare subendocardice ale ventriculului stng48. n plus, recent s-a artat c
rigiditatea arterelor mari reprezint un predictor independent al mortalitii de
orice cauz i de cauz cardiovascular la pacienii hipertensivi49,50.
Viteza undei pulsului se msoar n mod uzual ca raportul dintre distana
ntre dou puncte de pe traiectul undei pulsului i timpul de parcurgere a
acestei distane. Sunt disponibile din punct de vedere comercial diverse aparate
(Complior). Valorile obinuite variaz de la 5 m/s la 20 m/s45. Recent, noi
programe informatice (Aloka) sunt disponibile pentru msurarea ntr-un singur
punct a vitezei undei pulsului la nivelul arterei, carotide. Totui, acest software
este nc n curs de validare i necesit mai multe dovezi pentru implementarea
sa n practica clinic.
Conform ghidurilor actuale, msurarea rigiditii arteriale ar putea mbunti
aprecierea riscului cardiovascular global i, de asemenea, s-ar putea dovedi o
int terapeutic mai eficient dect simpla msurare a tensiunii arteriale, ns
aceste ipoteze au nevoie de evaluare ulterioar51.
4.3. Grosimea intima-medie
Grosimea intima-medie (IMT = intima-media thickness) la nivelul arterelor

carotide este un marker de ateroscleroz subclinic. Se msoara cu transductorul
de ultrasunete cu frecven nalt (8 MHz) pentru ambele artere carotide. O
valoare mai mare de >1,3 mm este considerat anormal1.
Subiecii fr boal cardiovascular cunoscut, dar care au IMT crescut au
risc ridicat de boal coronarian sau de accident vascular cerebral. Astfel, o
ngroare a IMT carotidian cu 0,2 mm s-a asociat cu o cretere de 33% a riscului

relativ de infarct miocardic i de 28% pentru accidentul vascular cerebral52. Mai
mult, un studiu recent a artat c valoarea IMT crete odat cu avansarea bolii
coronariene, pacienii cu IMT mediu peste 1,15 mm avnd o probabilitate de
94% de boal coronarian53. n plus, n alt studiu recent, IMT a fost independent
asociat cu riscul de accident vascular cerebral, de 1,68 (95% CI 1,25-2,26)54.
Msurarea IMT ar putea mbunti aprecierea riscului cardiovascular global. i, ntr-adevr, s-a demonstrat recent ca scorul de risc Framingham a crescut
progresiv in concordanta cu cresterea IMT. Astfel, odata cu cresterea IMT,
scorul de risc Framingham la 10 ani a crescut progresiv ntre 10% i 20% n
prezenta placilor carotidiene, i ntre 5% si 20% n absena plcilor carotidiene54.
Mai mult decat att, IMT-ul carotidian poate fi utilizat ca un marker surogat cu
scopul monitorizarii efectelor unor diverse medicamente, cum ar fi statinele sau
blocantele canalelor de calciu, pe regresia procesului de ateroscleroz52.
4.4. Indicele glezn-bra
Indicele glezn-bra de tensiune arterial (ABI = Ankle-brachial blood

pressure index) este un test uor de realizat, fr costuri ridicate, reproductibil
i neinvaziv, utilizat pentru detectarea aterosclerozei subclinice1.
Din punct de vedere tehnic, echipamentul necesar este reprezentat de o
manet clasic de tensiometru i de un senzor Doppler ultrasonic. Se msoar
tensiunea arterial sistolic la nivelul arterei brahiale bilateral, folosind detectorul
Doppler plasat n fosa antecubital. Se aplic apoi maneta de tensiometru la
nivelul gleznei, iar cu ajutorul senzorului Doppler se msoar tensiunea arterial
sistolic n artera tibial posterioar stng i dreapt i arterele pedioase dorsale.
Se calculeaz indicele ABI pentru fiecare membru inferior, fiind raportul ntre
cea mai mare valoare dintre cele dou tensiuni arteriale sistolice msurate la
nivelul membrului inferior (tibial posterioar i pedioas dorsal) i media
dintre tensiunile arteriale brahiale stng i dreapt. n cazul n care apare o
discrepan mai mare de 10 mmHg ntre valorile tensiunii arteriale ale celor dou
brae, cea mai mare msurtoare este introdus n formula de calcul a indicelui
ABI. De asemenea, este necesar msurarea tensiunilor la nivelul ambelor
membre inferioare i calcularea indicelui ABI pentru fiecare membru inferior
n parte. Un indice ABI <0,9 arat o stenoz 50% ntre aort i arterele distale
ale membrului inferior, iar valori progresiv sczute ale indiceului ABI indic un
grad mai sever de obstrucie55.
Un studiu recent publicat a artat c, dup ajustarea tuturor factorilor de risc
convenionali, un indice ABI sczut 0,9 este un predictor independent de risc
pentru infarctul miocardic fatal (OR 1,69; 95% CI 1,06-2,69). n plus, adugarea
acestui parametru (ABI) a crescut semnificativ acurateea de apreciere a riscului
de infarct miocaridc fatal, prin comparaie cu utilizarea numai a factorilor de

risc convenionali. De aceea, este foarte probabil ca indicele ABI s fie inclus n
sistemele de scor de risc cardiovascular, mbuntind astfel acurateea acestora;
aceast ipotez mai are ns nevoie de cercetare56.
Concluzii
Boala aterosclerotic, de tipul bolii coronariene i accidentului vascular cerebral, reprezint principala cauz de mortalitate i morbiditate n lume. Exist
ns diferene majore n ceea ce privete mortalitatea n diverse ri europene,
meninndu-se rate crescute de mortalitate n Europa Central i de Est i rate relativ sczute de mortalitate n Europa de Vest, Nord i Sud. Un procent
cuprins ntre 70% i 90% din riscul de boal aterosclerotic poate fi explicat
prin diferite asocieri ntre factorii de risc convenionali, cum ar fi fumatul, dislipidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, factori psihosociali, dieta
necorespunztoare i sedentarismul. Dintre facorii mai noi de risc pentru ateroscleroz, cei mai bine descrii sunt marker-ii de inflamaie; cel mai probabil,
ei ar trebui inclui n modelele viitoare de estimare a riscului global. n mod
similar, ar trebui utilizate noi metode pentru diagnosticul aterosclerozei n fazele
sale subclinice, permind un diagnostic precoce i optimizarea tratamentului
pacienilor.
Bibliografie
1
5
6
De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and
other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted
by representatives of eight societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev.
Rehabil. 2003; 10(Suppl 1): S1-S78.
Scholte op Reimer W.J.M., Gitt A.K., Boersma E., Simoons M.L. (eds.). Cardiovascular
Diseases in Europe. Euro Heart Survey and National Registries of Cardiovascular
diseases and Patient Management 2004. Sophia Antipolis; European Society of
Cardiology; 2004.
Mackay J., Mensah G.A. (eds.). The Atlas of Heart Disease and Stroke. Published by
the World Health Organization in collaboration with the Centers for Disease Control and
Prevention; 2004.
The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee.
Myocardial infarction redefined. A consensus document of The Joint European Society
of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of
Myocardial Infarction. Eur. Heart J. 2000; 21: 1502-13.
Rosengren A., Wallentin L., Simoons M., et al. Cardiovascular risk factors and clinical
presentation in acute coronary syndromes. Heart 2005; 91: 11411147.
Hasdai D., Behar S., Wallentin L., et al. A prospective survey of the characteristics,
treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the
Mediterranean basin The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
Survey ACS). Eur. Heart J. 2002; 23: 1190-1201.

Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Braunwald E. (eds.). Braunwalds Heart Disease. A
Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Saunders, 2005.
Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J.
Med. 2005; 352: 1685-95.
Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein
on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-8.
Maier W., Altwegg L.A., Corti R., et al. Inflammatory markers at the site of ruptured
plaque in acute myocardial infarction locally increased interleukin-6 and serum amyloid
A but decreased C-reactive protein. Circulation 2005; 111: 1355-1361.
Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease
detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9.
Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., et al. C-reactive protein and other markers
of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med.
2000; 342: 836-43.
Ridker P.M., Rifai N., Rose L., et al. Comparison of C-reactive protein and low-density
lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J.
Med. 2002; 347: 1557-65.
Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome,
and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy
American women. Circulation 2003; 107: 391-97.
Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., et al. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of
future cardiovascular events. Circulation 2003; 108: 2993-9.
Ridker P.M., Wilson P.W., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic
syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? Circulation 2004; 109: 281825.
Smith S.C. Jr., Anderson J.L., Cannon R.O., et al. CDC/AHA Workshop on markers
of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health
practice: report from the clinical practice discussion group. Circulation 2004; 110: 550-3.
Sabatine M.S., Braunwald E. Another look at the age-old question which came first, the
elevated C-reactive protein or the atherothrombosis? J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45:
244-5.
Ridker P.M. JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of
cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein
cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the
JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292-7.
Frosst P., Blom H.J., Milos R., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease:
a common mutation in methylenetetrahydrofoloate reductase. Nat. Genet. 1995; 10:
1113.
Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on
causality from a meta-analysis. BMJ 2002; 325: 1202-6.
Hoogeven E.K., Kostense P.J., Jacobs C., et al. Hyperhomocysteinemia increases risk
of death, especially in type 2 diabetes. 5-year follow-up of the Hoorn study. Circulation
2000; 101; 1506-11.
Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality
in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 1997; 337; 230-36.
Zylberstein D.E., Bengtsson C., Bjorkelund C., et al. Serum homocysteine in relation
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
to mortality and morbidity from coronary heart disease: a 24-year follow-up of the
population study of women in Gothenburg. Circulation 2004; 109: 601-6.
Vasan R.S., Beiser A., DAgostino R.B., et al. Plasma homocysteine and risk of
congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289;
1251-7.
Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease
and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22.
Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M., et al; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine
lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med.
2006; 354: 1578-88.
Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M, et al. What does my patients coronary artery
calcium score mean? Combining information from the coronary artery calcium score
with information from conventional risk factors to estimate coronary heart disease risk.
BMC Medicine 2004; 2: 31-42.
Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J., et al. Quantification of coronary artery
calcium using ultrafast computed tomography. J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 15: 827-32.
Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M., et al. Using the coronary artery calcium score to
predict coronary heart disease events. A systematic review and meta-analysis. Arch.
Intern. Med. 2004; 164: 1285-92.
Vliegenthart R., Oudkerk M., Hofman A., et al. Coronary calcification improves
cardiovascular risk prediction in the elderly. Circulation 2005; 112: 572-7.
Oei H.S., Vliegenthart R., Hofman A., et al. Risk factors for coronary calcification in
older subjects. The Rotterdam Coronary Calcification Study. Eur. Heart J. 2004; 25: 4855.
Greenland P., LaBree L., Azen S.P., et al. Coronary artery calcium score combined with
Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004; 291:
210-5.
ORourke R.A., Brundage B.H., Froelicher V.F., et al. American College of Cardiology/
American Heart Association Expert Consensus document on electron-beam computed
tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. Circulation
2000; 102: 126-40.
Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major
cardiovascular diseases and nonvascular mortality. An individual participant metaanalysis. JAMA 2005; 294: 1799-809.
Pradhan A.D., LaCroix A.Z., Langer R.D., et al. Tissue plasminogen activator antigen
and D-dimer as markers for atherothrombotic risk among healthy postmenopausal
women. Circulation 2004; 110: 292-300.
Koenig W., Rothenbacher D., Hoffmeister A., et al. Plasma fibrin D-dimer levels and
risk of stable coronary artery disease: results of a large case-control study. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1701-5.
Boekholdt S.M., Bijsterveld N.R., Moons A.H., et al. Genetic variation in coagulation
and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic
review. Circulation 2001; 104: 3063-8.
Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., et al. Factor V Leiden: The Copenhagen
City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002; 100: 3-10.
Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A,
and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am. Heart J. 2003; 146: 94857.
Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., et al. Meta-analysis of genetic studies in
ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000
controls. Arch. Neurol. 2004; 61: 1652-61.
Whincup P.H., Danesh J., Walker M., et al. von Willebrand factor and coronary heart
disease. Prospective study and meta-analysis. Eur. Heart J. 2002; 23: 176470.
Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., et al. Guidelines for the ultrasound
assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. A
Report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J. Am. Coll. Cardiol.
2002; 39: 25765.
Perticone F., Ceravolo R., Pujia A., et al. Prognostic significance of endothelial
dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191-6.
London G.M., Guerin A. Influence of arterial pulse and reflective waves on systolic
blood pressure and cardiac function. J. Hypertens. 1999; 17 suppl 2: S3-6.
ORourke M.F. Wave travel and reflection in the arterial system. J. Hypertens. 1999; 17
suppl 5: S45-7.
Ohtsuka S., Kakihana M., Watanabe H., et al. Alterations in left ventricular wall stress
and coronary circulation in patients with isolated systolic hypertension. J. Hypertens.
1996; 14: 1349-55.
Vinereanu D., Nicolaides E., Boden L., et al. Conduit arterial stiffness is associated with
impaired left ventricular subendocardial function. Heart. 2003; 89: 449-50.
Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent predictor of
all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:
1236-41.
Blacher J., Asmar R., Djane S., et al. Aortic pulse wave velocity as a marker of
cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1111-7.
Safar M.E., London G.M. for The Clinical Committee of Arterial Structure and Function,
on behalf of the Working Group on Vascular Structure and Function of the European
Society of Hypertension. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension:
recommendations of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2000; 18:
1527-35.
de Groot E., Hovingh G.K., Wiegman A., et al. Measurement of arterial wall thickness
as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation 2004; 109: III33-8.
Kablak-Ziembicka A., Tracz W., Przewlocki T., et al. Association of increased carotid
intima-media thickness with the extent of coronary artery disease. Heart 2004; 90: 128690.
Touboul P.J., Labreuche J., Vicaut E., et al. GENIC Investigators. Carotid intima-media
thickness, plaques, and Framingham risk score as independent determinants of stroke
risk. Stroke 2005; 36: 1741-5.
Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P., et al. Prevention Conference V. Beyond
secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention.
Noninvasive tests of atherosclerotic burden. Writing Group III. Circulation 2000; 101:
E16-22.
Lee A.J., Price J.F., Russell M.J., et al. Improved prediction of fatal myocardial infarction
using the ankle brachial index in addition to conventional risk factors: the Edinburgh
Artery Study. Circulation 2004; 110: 3075-80.
ABORDAREA ACTUAL A STRATIFICRII RISCULUI

N SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE
FR SUPRADENIVELARE DE ST: UTILITATEA
BIOMARKERILOR
Ruxandra Jurcu, Mihaela Rugin, Carmen Ginghin, Eduard Apetrei
Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu, Universitatea de Medicin
i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Stratificarea riscului elemente clinice

Stratificarea riscului markeri biologici
- de leziune miocardic
- de inflamaie
- de disfuncie endotelial
- de activare plachetar
- de stres hemodinamic
Strategia multimarker n stratificarea
riscului coronarian
Introducere
Ultimii 20 de ani au cunoscut evoluii importante n nelegerea patogenezei
aterosclerozei. Ipotezele patogenetice istorice au evoluat ctre concepte i
paradigme complet noi, care integreaz multipli factori n iniierea i evoluia
bolii. Conform conceptelor actuale, procesele pivot n iniierea i progresia
aterosclerozei sunt disfuncia endotelial i inflamaia1-3. n acest context,
ateroscleroza i tromboza se constituie n doua procese relativ interdependente,
putnd fi deci integrate n termenul de aterotromboz (Figura 1).
n urma editrii de ghiduri de management dedicate sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de ST, recunoaterea crescnd a diagnosticului
de angin instabil/infarct miocardic fr supradenivelare de ST (NSTEMI) a
condus la o cretere a registrelor care conin internri n unitile coronariene a
pacienilor cu sindroame coronariene acute. Prognosticul acestor pacieni rmne o problema serioas, iar mbuntirea stratificrii riscului este asociat cu
o spitalizare selectiv i un tratament optim adresat pacienilor cu risc crescut.
Riscul cumulat pentru un eveniment ischemic n timpul fazei acute i a urmtoarelor 3 luni este de aproximativ 50%, probabil datorit timpului lung necesar
stabilizrii plcii4.
Pentru o stratificare optim a riscului i un tratament patogenic ct mai
eficient este n primul rnd necesar o foarte bun cunoatere a mecanismelor
subtile care stau la baza instabilizrii plcii aterosclerotice naintea momentului
declanrii fenomenului coronarian acut. Astfel, evaluarea prognosticului pacienilor cu sindroame coronariene acute se va baza pe alegerea unor markeri de risc
pe un fundament patogenic, ceea ce va ameliora i alegerea unor linii adecvate
de tratament.
Figura 1. Legtura ntre factorii de risc cardiovasculari, disfuncia endotelial, inflamaie i

sindroamele coronariene acute model patogenic (dup Corti R et al, 2003)
Este important identificarea pacienilor la care la nivelul plcilor vulnerabile

exist riscul de apariie a evenimentelor trombogene (ruptura plcii, tromboza
acut i vasoconstricia). La aceti pacieni, sunt importani i ali factori n afara
caracteristicilor plcii, cum ar fi: statusul procoagulant seric sau instabilitatea
miocardului. Astfel, Naghavi et al.4 au propus conceptul de pacient vulnerabil,
ca fiind pacientul la care se ntlnesc placa vulnerabil, sngele vulnerabil (cu
concentraii crescute de factori protrombotici i proinflamatori) i miocardul
vulnerabil (susceptibil de a dezvolta aritmii fatale). Aceti pacieni prezint un
risc de peste 5% la 1 an de dezvoltare a unui sindrom coronarian acut sau a unei
mori subite coronariene.
Stratificarea riscului elemente clinice
Dup diagnosticarea sindromului coronarian acut, pasul urmtor este acela
de ncadrare ntr-o clas de risc (n funcie de probabilitatea de progresie la
infarct miocardic sau de riscul vital), scopul final fiind acela de a alege strategia
terapeutic optim. O astfel de evaluare trebuie fcut nc de la internarea
pacientului, pe datele clinice, electrocardiografice i biochimice disponibile.
Este ns recomandat i reevaluarea pacienilor n mai multe etape, n funcie

de datele disponibile n momentele ulterioare.
Astfel, vrsta naintat i sexul masculin se asociaz cu forme mai severe de
boal coronariana, precum i cu o evoluie mai defavorabil. i ali factori de risc
tradiionali, cum ar fi tabagismul, hipertensiunea arterial sau diabetul zaharat
se coreleaz cu o evoluie ncrcat de evenimente cardiovasculare adverse.
Un factor important care greveaz riscul ulterior al pacientului cu sindrom
coronarian acut este reprezentat chiar de evoluia lui clinic. Astfel, repetiia
manifestrilor ischemice, prezena anginei de repaus sau durata episoadelor
anginoase, prezena fenomenelor de insuficien ventricular stng sunt toate
elemente de prognostic nefavorabil5.
La rndul su, electrocardiograma de la internare, i apoi traseele electrocardiografice seriate sunt necesare n evaluarea complet a prognosticului. Astfel,
pacienii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai mare de evenimente
cardiace ulterioare comparativ cu cei care prezint inversarea undei T, care la
rndul lor au un risc mai mare dect cei cu ECG normal la internare6.
Ecocardiografia poate i ea aduce date prognostice importante, innd cont c
funcia ventriculului stng este un element important de prognostic la pacienii
cu boal coronarian. Dup stabilizarea pacientului i nainte de externare este
util efectuarea unui test de stres (electrocardiografic sau imagistic) care aduce
date suplimentare n evaluarea prognosticului pe termen mediu i lung. Testul de
efort are n principal o nalt valoare predictiv negativ7 n acest context.
Cele mai directe informaii asupra extensiei bolii coronariene le aduce ns
coronarografia. Pacienii cu afectare multivascular, la fel ca i cei cu stenoze
multiple seriate sau stenoze ale trunchiului comun al arterei coronare stngi au
un risc crescut de apariie a evenimentelor cardiovasculare adverse. Evaluarea
coronarografic este cu att mai important n contextul n care se preconizeaz
un tratament prin revascularizare (intervenional sau chirurgical).
n urma acestui bilan complet, care se efectueaz n mai muli timpi,
individualizat, dup internarea pacienilor cu sindroame coronariene acute,
Ghidul European de Management al sindroamelor coronariene acute fr
supradenivelare de ST8 a stabilit recomandrile de evaluare a riscului prezentate
n Tabelul 1.
Tabelul 1. Recomandri ESC pentru evaluarea riscului n SCA fr supradenivelare de ST8
Markeri de risc trombotic
(pentru riscul acut)
a. Durere toracic recurent

b. Subdenivelare de segment ST
c. Modificri dinamice ale segmentului ST
d. Nivel crescut de troponine cardiace
e. Tromb prezent la coronarografie
Markeri ai unor suferine primare
(riscul pe termen lung)
B1: Markeri clinici

a. Vrsta
b. Istoric de infarct miocardic, bypass coronarian,
diabet, insuficien cardiac congestiv,
hipertensiune
B2: Markeri biologici
a. Disfuncie renal (creatinin seric crescut sau
clearance creatinin sczut)
b. Markeri inflamatori, creterea CRP, fibrinogen,
IL-6
B3: Markeri angiografici
a. Disfuncie de VS
b. Extinderea bolii coronariene
N.B.: Evaluarea trebuie sa fie precis, de ncredere i, de preferat, uor de efectuat, rapid disponibil i cu costuri mici.
Nivelul de dovezi pentru toi markerii: A
Pe baza studiilor terapeutice ce au inclus populaii largi de pacieni cu

sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST, au fost definite i validate
i alte scoruri de risc. Astfel, pornind de la studiile TIMI 11B i ESSENCE, s-a
definit scorul de risc TIMI9 pentru SCA, care cuprinde o combinaie a vrstei,
caracteristicilor clinice, modificrilor EKG i markerilor de leziune miocardic
(Tabelul 2). Scorul a fost validat pe populaiile acestor studii, fiind proporional
cu incidena decesului, recurenei ischemiei miocardice i a necesarului de
revascularizaie. Pe un lot de 491 de pacieni cu angin instabil internai n
Clinica de Cardiologie a Institutului de Boli Cardiovasculare n 2002, s-a obinut
o confirmare a validitii scorului TIMI10.
Tabelul 2. Scorul de risc TIMI (dup Antman et al, JAMA 2000)
Scor
Incidena decesului, IMA nou sau recurent,

ischemiei recurente necesitnd revascularizaie
0/1
2
3
4
5
6/7
4,7%
8,3%
13,2%
19,9%
26,2%
40,9%
Elementele scorului de risc
Pentru fiecare element al scorului se acord un punct dac este prezent i 0 puncte dac este absent:
vrsta >65 ani
prezena a 3 factori de risc coronarian
stenoz coronarian cunoscut anterior 50%
prezena devierii segmentului ST pe electrocardiograma de internare
2 episoade de angin n cele 24 ore anterioare
utilizarea de aspirin n cele 7 zile anterioare
creterea markerilor cardiaci
Stratificarea riscului markeri biologici

Un rol foarte important, n special n urma studiilor ultimilor ani, l au markerii
biochimici care reflect diverse procese fiziopatologice din cadrul sindroamelor
coronariene acute : markerii de leziune miocardic, markerii inflamatori, de
disfuncie endotelial sau markerii protrombotici.
Markerii biochimici utilizabili ca factori de prognostic la pacienii cu
sindroame coronariene acute sunt proteine eliberate fie n urma injuriei miocitare,
fie n urma proceselor care au loc la nivelul plcii de aterom active. Aceti markeri
trebuie s ndeplineasc o serie de caracteristici11 pentru a putea fi utilizai n
stratificarea riscului, i anume:
posibilitate de standardizare i de control al variabilitii msurtorii
independena fa de factorii de risc stabilii
asociere cu end-pointurile clinice n studii observaionale i trialuri
clinice
existena unor norme populaionale stabilite
capacitatea de a ameliora puterea prognostic peste cea a factorilor de
risc tradiionali
generalizarea rezultatelor la diverse grupuri populaionale
costuri acceptabile
Este dificil de prezentat o list exhaustiv a acestor biomarkeri, dar n
continuare i vom trece n revist pe cei mai importani din punct de vedere
patogenic i prognostic.
Markerii de leziune miocardic
Evoluia impresionant a paradigmelor legate de sindroamele coronariene
acute, dar mai ales evoluiile tehnice privind msurarea markerilor cardiaci din
ultimele decade, au condus nu numai la o redefinire a infarctului miocardic (IM)
acut, dar i la extinderea rolului markerilor cardiaci n stratificarea riscului i
deciziile de tratament.
Cu numai 10 ani n urm, discuia despre biomarkerii cardiaci se limita la
CK-MB, aspartat-aminotransferaz i lactat-dehidrogenaz. Aceste enzime sunt
eliberate n contextul mionecrozei, i de aceea au fost utilizate n diagnosticul
infarctului miocardic.
Standardul de aur al diagnosticului IM a fost pentru mai muli ani dozarea
CK-MB, izoforma cardiospecific a CK. Totui, dozarea CK-MB nu detecta
toate necrozele miocardice. Acest lucru a fost dovedit n contexte clinice cum ar
fi bypassul aortocoronarian pentru angina instabil, la care biopsiile miocardice
artau necroze miocardice minore, neasociate ns cu o cretere a CK-MB
seric, sau prin biopsii miocardice la pacienii care au suferit o moarte subit cu
micronecroze miocardice nensoite de o cretere a CK-MB seric12.
Rolul CK-MB este n ultimii ani preluat de markeri biochimici cu specificitate

i sensibilitate superioare pentru leziunea miocardica. Astfel, troponinele (T,
I i C) sunt subuniti ale complexului troponin tropomiozin asociat cu
filamentele subiri miocitare, complex implicat n reglarea contraciei musculare
striate. Au fost dezvoltate teste cu anticorpi monoclonali specifici pentru
formele cardiace ale troponinelor. Utilizarea acestor teste sensibile i rapide
poate identifica micronecrozele miocardice chiar atunci cnd diagnosticul de IM
fusese exclus pe baza definiiei clasice. Consecina fireasc a acestei evoluii a
constituit-o adoptarea unei noi definiii a infarctului miocardic, prin consens,
a Societilor European i American de Cardiologie, n septembrie 200013,
definiie care subliniaz utilitatea troponinelor cardiace ca marker preferat de
necroz miocardic n contextul simptomelor de ischemie coronarian n practica
clinic (Tabelul 3).
Tabelul 3. Noua definiie a infarctului miocardic acut, evolutiv sau recent (cf.13)
ndeplinirea a cel puin unul dintre urmtoarele criterii:
1.Cretere tipic a nivelelor serice ale markerilor biochimici de necroz miocardic (troponina cu
cretere i scdere gradat, CK-MB cu cretere i scdere mai rapid), asociat cu cel puin una din
urmtoarele caracteristici:
- simptome de ischemie
- apariia undelor Q patologice pe ECG
- modificri EKG indicative de ischemie (supradenivelare sau subdenivelare de segment ST)
sau
- intervenia pe coronare (de exemplu, angioplastie coronarian)
2. Caracteristici morfopatologice de infarct miocardic acut
n comparaie cu CK-MB, troponinele sunt mult mai sensibile n detectarea

injuriei miocardice. Cinetica de eliberare a troponinelor T i I este similar
ambele sunt detectabile n ser la cca 4-12 ore dup debutul necrozei miocardice,
i ating valorile maxime ntre 12 i 48 de ore de la debutul clinic al sindromului
coronarian acut, n funcie de durata ischemiei i de eventuala prezen a
reperfuziei14. Ca urmare, recomandrile actuale includ o msurare a troponinei
la prezentarea pacientului, urmat de msurri seriate la 8-12 ore dup debutul
simptomelor. Ambele forme de troponin prezint nivele serice crescute cteva
zile dup evenimentul coronarian acut, cu observaia ca troponina I are un
clearance mai rapid dect troponina T. Pe de alt parte, datorit timpului de
njumtire relativ lung, nici unul dintre aceti doi markeri nu sunt ideali pentru
detectarea reinfarctizrii.
Ca o observaie, trebuie menionat ca o protein care este exprimat numai
n viaa fetal poate fi reexprimat n ser ca rspuns la o injurie tisular, fiind
astfel un marker mai puin specific. n cazul troponinelor, TnI nu este exprimat
fetal n esuturi extracardiace, n timp ce izoforma cardiac a TnT este exprimata
fetal i n muchiul scheletic, ceea ce poate conduce la o scdere a specificitii

determinrii. Aici intervine importana celorlali markeri de injurie miocardica
i a tabloului clinic.
Msurarea concentraiei serice a troponinei este i un instrument predictiv
puternic n ceea ce privete evoluia i stratificarea riscului la pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST. n cele ce vor urma
trebuie inut cont c, pn n anul 2000, la adoptarea consensului de redefinire
a IM, exista entitatea de angin instabil cu creterea troponinei T ca o clas
a anginei instabile. n acest context, Hamm et al au demonstrat c frecvena
evenimentelor cardiace adverse majore n timpul i dup spitalizarea pentru
angin instabil este de 15% la pacienii cu troponin T pozitiv, fa de doar
1,9% la pacienii cu troponina T negativ (p = 0,003)15.
Rezultatele acestui prim studiu au fost confirmate apoi pe loturi mari de
pacieni, n studii care au investigat riscul de deces sau de IM non fatal pe
termen scurt, mediu sau lung dup un episod de sindrom coronarian acut fr
supradenivelare de ST. Astfel, trialul FRISC (Fragmin during InStability in
Coronary artery disease) a observat o corelaie strns ntre nivelul crescut de
troponin i mortalitatea la 30 de zile i la 5 luni16, pentru ca datele publicate
ulterior (2000, N Engl J Med) s confirme aceleai rezultate dup o urmrire de
pn la 4 ani a pacienilor din studiul FRISC. Pentru troponina I, confirmarea
a venit de la studiul TIMI IIIB (Thrombolysis in Myocardial Infarction), care a
evideniat o cretere a mortalitii la 42 de zile la pacienii cu angin instabil i
troponina I pozitiv la prezentare, aceast cretere a riscului fiind proporional
cu nivelul troponinei I iniial17.
O metaanaliz publicat de Ottani et al.18 n 2000, care a luat n calcul
rezultatele a 12 trialuri publicate pe o perioada de 8 ani a artat c o cretere a
troponinelor conduce la un risc relativ de infarct miocardic sau deces la 30 de
zile de 2,86 (95% CI, 2,35-3,47; p <0,0001) la pacienii cu supradenivelare de
ST, i de 4,93 (95% CI, 3,77-6,45, p <0,0001) la pacienii fr supradenivelare de
ST. Aceasta analiz a artat astfel capacitatea troponinelor de a detecta necroza
miocardic n absena supradenivelrii de ST, i de a alege pacienii cu risc nalt
din ambele categorii.
Markerii inflamaiei
Numeroase observaii fiziopatologice au condus la formularea ipotezei de
ateroscleroz ca rspuns la injurie19-22. Aceasta propunea denudarea epiteliala
ca prim pas n ateroscleroz. Cea mai recent formulare a ipotezei nlocuiete
denudarea cu disfuncia endotelial. Dar oricare ar fi procesul de iniiere, fiecare
leziune caracteristic aterosclerotic reprezint un anumit stadiu al unui proces
inflamator arterial, ceea ce l ndreptea pe Russel Ross s scrie n 1999 n primele

rnduri ale articolului su Ateroscleroza este o boal inflamatorie23. Acest
proces complex care se petrece la nivelul vascular, pentru a transforma placa
aterosclerotic n plac vulnerabil este rspunsul la factorii de risc tradiionali
care conduc ntr-un prim timp la disfuncie endotelial. Scderea concentraiei
celulare a NO, creterea eliberrii locale de radicali liberi de oxigen, creterea
nivelului de LDL oxidat - sunt civa dintre triggerii disfunciei endoteliale care
conduc la declanarea cascadei inflamatorii la acest nivel.
Dovezile clinice legate de acest proces sunt reprezentate de creterea nivelurilor circulante ale markerilor inflamatori n cadrul bolii vasculare aterosclerotice, cu precdere n condiii de instabilitate (ex. fibrinogen, proteina C
reactiv, amiloid seric A24, interleukina-625, inteleukina-1826, TNF-, proteina
plasmatica asociat sarcinii PAPP-A27, moleculele de adeziune leucocitara
ICAM-1, VCAM, selectine28 etc.) (Tabelul 4). Aceast teorie este sprijinit i de
studii epidemiologice care au demonstrat implicaiile prognostice ale creterii
markerilor inflamatori circulani, n corelaie cu studiile fiziopatologice descrise
anterior. Proteina C-reactiv este ns singurul dintre biomarkerii inflamaiei
la care dovezile experimentale i clinice au contribuit la introducerea sa n
practica clinic, i de aceea va fi principalul marker despre care voi discuta n
continuare.
Tabelul 4. Biomarkeri ai inflamaiei i ai disfunciei endoteliale (dup Armstrong et al, 2006).
CRP, proteina C-reactiv; SAA, serum-amiloid A; SCA, sindrom coronarian acut; FvW, factor
von Willebrand; sICAM, soluble intercellular adhesion molecule; sVCAM, soluble vascular
adhesion molecule.
Marker
Corelaie fiziopatologic
Aplicaii clinice
Reactani de faz acut

CRP
Disfuncie endotelial,
activare complement
SAA
Modificare metabolism HDL;

chemokine
stratificarea riscului
scderea sub tratament cu statine
prezice prognostic favorabil al SCA
validare posibil ca int terapeutic
necesit studii de confirmare
Activare endotelial
FvW
Adeziune i activare plachetar,

asociere cu factor VIII, disfuncie
endotelial, reactant faz acut
sICAM-1,
sVCAM-1
Adeziune leucocitar
sE-selectin
Adeziune leucocitar
stratificarea riscului
nivel redus FvW poate fi un mecanism
pentru beneficiu enoxaparin
mic specificitate pentru SCA
mai utile n angina stabil
mai util n angina stabil
Proteina C-reactiv
Dintre toi aceti posibili markeri inflamatori, cea mai extensiv studiat a
fost proteina C reactiv (CRP)29. Produs n ficat ca rspuns la interleukina-6,
CRP este un reactant de faz acut care a fost iniial considerat mai degrab
un martor pasiv al inflamaiei vasculare. Modelele alternative reprezentnd
posibila relaie dintre marker i procesul subiacent (factor vs marker de risc)
sunt schematizate n Figura 2. Studiile ultimilor ani au adus ns dovezi bogate n
sprijinul ideii c CRP joac de fapt un rol activ n aterogenez.
Figura 2. Modele alternative pentru rolul markerilor inflamatori n boala coronarian ischemic
[dup 11]
Astfel, CRP exercit asupra endoteliului o multitudine de efecte care favorizeaz fenotipul proinflamator i proaterogen. De exemplu, CRP scade expresia
endotelial a NO sintetazei (eNOS) i destabilizeaz ARNm pentru eNOS, avnd
astfel ca rezultat scderea eliberrii bazale i stimulate a NO la nivel endotelial30.
De asemenea, CRP stimuleaz sinteza de endotelin-1 i interleukin-6, stimuleaz sinteza moleculelor de adeziune i a MCP-1, astfel stimulnd aderena la
endoteliu a monocitelor i diferenierea lor n macrofage31. n ultimul an s-au
menionat n literatur i date privind rolul CRP de a facilita apoptoza celulelor
endoteliale i de a inhiba angiogeneza (Verma et al, date nepublicate, 2003, cf
32), precum i de a crete semnificativ expresia NF-kB, un factor transcripional
cheie n procesul de aterogenez32.
Numeroase studii epidemiologice mari efectuate att la indivizi sntoi ct

i la pacieni cu sindroame coronariene acute au dovedit rolul CRP ca predictor
independent puternic al evenimentelor cardiovasculare adverse32-39. Legtura
dintre CRP i patogenia sindroamelor coronariene acute este studiat deja de
2 decenii40, dar un studiu de referin este cel al lui Liuzzo et al.41, n care s-a
dovedit pentru prima dat c pacienii cu angin instabil care au prezentat valori
crescute ale CRP (>3 mg/l) i ale serum-amiloidului A au un risc crescut de deces,
IMA i necesitate de revascularizare miocardic fa de pacienii cu CRP sczut
(Figura 3). Investigatorii studiului TIMI au artat c aceast cretere a riscului
cardiovascular prezis de valori ridicate ale CRP este prezent nc de la 14
zile de la debutul SCA42. Si mai interesant, acest studiu a adus informaii despre
valoarea predictiv nsumat a CRP i a troponinei, fiind practic primul studiu
care se nscrie n ideea unei strategii multimarker de predicie n sindroamele
coronariene acute. n studiul CAPTURE (Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy
in Unstable Angina Refractory to standard treatment) rezultatele au artat c,
dei doar msurarea troponinei are valoare pentru stabilirea prognosticului la
72 ore, CRP este i el alturi de troponina un factor de prognostic independent
pentru evenimentele cardiovasculare la 6 luni43.
Figura 3. Valoarea prognostic a nivelului CRP n sindroamele coronariene acute (dup Ferreiros
C et al.44, 1999)
Valoarea prognostic a creterii CRP la pacienii cu sindroame coronariene

acute se menine ns pn la civa ani de urmrire, aa cum s-a artat pe lotul
din trialul FRISC, dup o perioada de urmrire de pn la 37 luni45.
De asemenea, n Womens Health Study, s-a introdus observaia c, dei
femeile aparent sntoase prezentau nivel sczut de LDL colesterol (130
mg/dl), hsCRP continua s prezic o cretere de aproximativ 3 ori a riscului

cardiovascular la femeile din cuartila 4 fa de prima cuartil46. Acelai studiu
a dovedit c dintre mai muli biomarkeri de risc, CRP a asociat cea mai mare i
semnificativ cretere a riscului cardiovascular ntr-o populaie de femei aparent
sntoase.
n plus fa de evenimentele coronariene, hsCRP reprezint i un predictor
al afectrii cerebrovasculare i bolii vasculare periferice, precum i al morii
subite47. A fost dovedit i asocierea dintre sindromul metabolic, constelaie de
factori de risc cardiovascular, i creterea CRP, precum i efectul aditiv ca marker
de risc al acestor elemente n prezicerea riscului coronarian i de dezvoltare a
diabetului zaharat48,49 (Figura 4).
Figura 4. Valoarea prognostic a nivelului CRP asociat sindromului metabolic n sindroamele

coronariene acute [dup 50]
Exist i studii mai recente care aduc date diferite asupra asocierii dintre
valorile CRP i ncrcarea aterosclerotic. Astfel, Dallas Heart Study, ce a
inclus o populaie larg cu vrste cuprinse ntre 30-65 ani, a artat o corelaie
modest ntre nivelul hsCRP i extensia aterosclerozei evaluat prin metode
imagistice (EBCT sau rezonan magnetic)51. Aceste rezultate sugereaz c o
concentraie crescut de CRP reflect compoziia, morfologia i stabilitatea plcilor aterosclerotice, i nu extinderea lor n sistemul arterial. Aceleai rezultate
au fost obinute ntr-un studiu desfurat n Clinica de Cardiologie a Institutului
de Boli Cardiovasculare, n care s-a notat o lips de corelaie ntre nivelul
CRP i extensia bolii aterosclerotice cuantificat att prin numrul de leziuni
coronariene semnificative depistate coronarografic, ct i prin indicele intimamedia carotidian52.
Rmne ntrebarea dac proteina C-reactiv a adunat suficiente dovezi pentru
a fi introdus n practica de stratificare a riscului n ghidurile de management
n sindroamele coronariene acute. Un rspuns important la aceasta ntrebare a
venit n 2003, prin publicarea unei declaraii tiinifice de ctre American Heart
Association i Center for Diseases Control and Prevention11. Astfel, declaraia
subliniaz c, dintre markerii inflamatori, dovezile actuale sprijin introducerea
n practica clinic doar a CRP, i anume a testrii de tip high sensitivity (hs)-CRP,
exprimat n mg/l. Practic, implicaia prognostic a msurrii CRP este sintetizat
de Figura 5 (dup53).
Figura 5. Interpretarea valorilor testului hs-CRP. Corelaii cu riscul cardiovascular [dup 53].
Cnd i la ce pacieni msurm CRP?

Declaraia AHA/CDC susine utilizarea testrii hs-CRP n sindroamele coronariene acute sau dup interveniile percutane coronariene, att pentru stratificarea
riscului pacienilor, ct i pentru stabilirea interveniilor optime de prevenie
secundar. Totui, se precizeaz c rolul CRP n acest domeniu rmne limitat,
deoarece terapiile de prevenie secundar a evenimentelor cardiovasculare sunt
clar stabilite, i utilizarea rol este puin modificat de utilizarea a noi markeri de
risc. n orice caz, n acest Scientific Statement, recomandarea de determinare a
hs-CRP la pacienii cu SCA este de clas IIa, cu nivel de eviden B.
Nivelul CRP trebuie msurat cu kituri de sensibilitate nalt (high-sensitivity
assays), pentru care exist cele mai multe date standardizate din literatur,
i care sunt disponibile n majoritatea centrelor din lume (ns n foarte mic
msur n Romnia la nivelul anului 2006). Recoltarea i interpretarea riscului
cardiovascular pe baza nivelului de CRP trebuie fcut numai la interval de
minim 14 zile dup un episod inflamator/infecios acut (traumatism, boal
infecioas etc). n sprijinul calitii sale de marker biologic util54, este dovedit c
CRP are un timp de njumtire de 18 ore, cu nivel seric relativ stabil n timp55,
nu prezint variabilitate circadian semnificativ56, iar recoltarea sa nu trebuie s
in cont de ingestia de alimente.
n SCA, rspunsul CRP poate fi bimodal: o cretere cu persisten pn la 3
luni a valorilor ridicate, sau o scdere treptat o valorilor CRP nc din cursul
spitalizrii57.
Se menine ideea c msurarea nivelului de hs-CRP este util mai ales n
prevenia primar. innd cont de rezultatele Womens Health Study, este corect
s se msoare CRP la femeile postmenopauz, mai ales dac LDL-colesterolul
este sub 130 mg/dl. De asemenea, nivelul de CRP poate fi evaluat la pacienii cu
antecedente de boal coronarian prematur, hipertensiune, tabagism, sindrom
metabolic, scor de risc Framingham intermediar (10-20%)58.
Ali biomarkeri ai inflamaiei utilitate clinic
A fost descris un numr mare de citokine i chemokine, iar relaia cu
ateroscleroza a fost investigat pentru interleukina (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-18, tumor necrosis factor (TNF) - i proteina de chemoatracie monocitar
(MCP-1). Determinarea acestor markeri se efectueaz prin metoda ELISA, ei
fiind destul de instabili n ser i necesitnd o determinare ct mai rapid dup
recoltare59.
Date noi din literatur sugereaz c interleukina-18 (IL-18) ar putea avea un
rol important n accelerarea proceselor aterogenetice, i ar juca un rol de agent
destabilizator al plcii de aterom, contribuind astfel la apariia SCA. IL-18 este
un membru al familiei de citokine IL-1 iniiale descris ca un factor inductor al
IFN-gamma la nivelul limfocitelor T i al celulelor natural killer60. De asemenea,
studii recent publicate au dovedit rolul proaterogen direct al IL-18, artnd c
administrarea citokinei la oareci apoE a amplificat procesele de formare a
plcii61, c IL-18 crete expresia proteinei chemoatractante monocitare (MCP1),
a factorului stimulator al coloniilor de granulocite (GMCSF), activeaz sistemul
nuclear NF-kB. Mallat et al au demonstrat c IL-18 este exprimat intens la
nivelul plcilor aterosclerotice n comparaie cu arterele coronare normale, i se
localizeaz mai ales la nivelul macrofagelor din plac62. De asemenea, concentraia
de IL-18 a fost mai mare la nivelul plcilor carotidiene ulcerate i simptomatice.
Datele clinice sunt nc srace, dar exist deja dovezi c nivelul de IL-18 este
mai mare la pacienii cu infarct miocardic acut63 sau SCA64,65. Un studiu pe 40 de
pacieni cu angin instabil efectuat n clinica noastr a artat c nivelul de IL18 se coreleaz cu markerii de disfuncie endotelial (dilataia mediat de flux,
respectiv factorul von Willebrand) i cu markeri de activare plachetar (volumul
pachetar mediu i banda de distribuie plachetar)63. De asemenea, am gsit o
corelaie bun ntre nivelul IL-18 i scorul TIMI la pacienii cu angin instabil,
iar riscul relativ pe termen mediu i lung pentru evenimente cardiovasculare a

fost crescut la pacienii cu nivel al IL-18 peste 400 pg/ml (RR = 2,18, CI 95% =
1,3-3,63, p = 0,0002)66.
n pofida faptului c este dovedit implicarea lor fiziopatogenic n instabilitatea plcii de aterom, exist nc limitri ale utilizrii citokinelor ca determinare
de rutin, datorit lipsei standardizrii testelor i a indisponibilitii unor limite
ale testului pentru indivizii sntoi. Ca urmare, astfel de teste sunt nc limitate
la activitatea de cercetare.
Markerii disfunciei endoteliale
Endoteliul reprezint principalul reglator al tonusului vascular, al activitii
plachetare i de coagulare, dar i o barier n faa inflamaiei vasculare i a
migraiei celulare. De aceea, injuria endoteliului prin multipli factori de risc
(hipertensiune, fumat, hipercolesteromie, diabet zaharat) conduce la disfuncia
endotelial i, ca o consecin, la iniierea i evoluia plcii de aterom67.
Activarea endotelial i adeziunea leucocitelor la endoteliu sunt necesare
pentru iniierea proceselor inflamatorii la nivelul plcii de aterom. Expresia
biologic a acestor procese este reprezentat de prezena formelor solubile de
molecule de adeziune (sICAM, sVCAM, sE-selectine) (Tabelul 4), dar mai ales de
factorul von Willebrand care reflect procesul acut de activare endotelial n SCA.
De asemenea, printre metodele neinvazive de evaluare a disfunciei endoteliale,
una dintre cele mai accesibile i studiate este determinarea disfunciei mediate
de flux (flow mediated dilatation, FMD), prin evaluarea ecografic a diametrului
arterei brahiale ca rspuns la ischemie sau la administrare de nitrat exogen68.
Utilizarea acestor metode de evaluare necesit nc studii mai ample pentru a-i
gsi locul n strategia de stratificare a riscului pacienilor coronarieni cu angin
stabil sau instabil.
Factorul von Willebrand (FvW) este o glicoprotein depozitat la nivelul
corpusculilor Weibel-Palade endoteliali i n granulele plachetare, ce conduce la
activarea plachetar i la formarea trombului prin asociere cu factorul VIII de
coagulare. La om, majoritatea FvW este de origine endotelial69.
Pe o populaie de 625 de indivizi din British Regional Heart Study70, s-a
dovedit c riscul cardiovascular pe termen lung este semnificativ mai mare la
indivizii din terila a 3-a de FvW. De asemenea, la pacienii cu SCA, FvW este
crescut la internare, cu un vrf la 24 ore, urmnd s se ntoarc la valoarea bazal
la 3 zile71. n studiul ESSENCE, magnitudinea creterii FvW n primele 48 de ore a
reprezentat un predictor independent pentru endpoint-ul compozit de deces, IMA
i angin recurent la 14 i 30 de zile72, iar tratamentul cu enoxaparin a sczut
magnitudinea rspunsului FvW. Creterea FvW n cursul SCA ar putea reflecta
disfuncia endotelial preexistent fenomenului acut, dar i scderea perfuziei
tisulare cu activare endotelial ulterioar. Cauza exact a acestei creteri, dar

mai ales utilitatea sa adiional n ceea ce privete stratificarea riscului n SCA
necesit studii suplimentare73.
Complexul de semnalizare CD40/CD40L
Iniial identificat la nivelul limfocitelor T i B, dar i a trombocitelor activate,
multiple dovezi au implicat de atunci sistemul CD40/CD40L n procesele
inflamatorii cronice severe, inclusiv n ateroscleroz74,75. Astfel, CD40 reprezint
o protein membranar de 50kDa, membr a familie de receptori membranari
pentru TNF, iar CD40L este o protein de 39 kDa din familia TNF. Ambele
proteine sunt coexprimate de ctre toate celulele implicate n ateroscleroz, cum
ar fi limfocitele T activate, macrofagele, celulele endoteliale, celulele musculare
netede. Prin studii imunohistochimice, prezenta diadei de semnalizare CD40/
CD40L a fost evideniat n plcile aterosclerotice att de tip fatty streak, ct
i n stadiile avansate, precum i n plcile cu caractere de vulnerabilitate76,77.
Din studii recente rezult c unul dintre triggerii principali ai expresiei
complexului CD40/CD40L este reprezentat de ctre LDL oxidat. La nivelul
celulelor endoteliale, semnalizarea CD40 stimuleaz producia de radicali liberi
de oxigen i astfel antagonizeaz sinteza endotelial de NO, promovnd astfel
disfuncia endotelial78. Att la nivelul celulelor endoteliale ct i al celulelor
musculare netede vasculare, stimularea CD40 induce expresia moleculelor de
adeziune de tipul selectinelor, ICAM-1 sau VCAM-1, stimulnd astfel, dup
cum s-a descris anterior, recrutarea monocitelor i diferenierea macrofagelor la
nivelul plcii aterosclerotice79. Legarea CD40L la receptorul CD40 are, pe lng
toate aceste efecte complexe, i rolul de a stimula sinteza de ctre celulele din
placa de aterom a matrix-metaloproteinazelor (clasele 1, 8 i 13) care provoac
degradarea acoperiului fibros al plcii, precum i creterea expresiei factorului
tisular de ctre celulele endoteliale i celulele musculare netede, crescnd astfel
potenialul trombogen al plcii de aterom80. Este foarte interesant de menionat
c sCD40L conine o secven KGD, cunoscut ca fiind un locus specific de
legare a integrinei plachetare GPIIb/IIIa. Astfel, exist studii care demonstreaz
c CD40L este un ligand GPIIb/IIIa i un agonist plachetar necesar pentru
stabilitatea trombilor arteriali81. Importana acestei observaii const, evident, n
implicaiile sale terapeutice pentru utilizarea inhibitorilor de GPIIb/IIIa.
Importana prognostic a determinrii serice a activitii acestui complex de
semnalizare se bazeaz pe evidenierea existenei unei forme circulante, numita
sCD40L (fraciune solubila a CD40L), derivat primar din trombocitele activate,
cu activitate biologic prezent. Astfel, studiul lui Heeschen et al. publicat n
2003 a artat c sCD40L este un marker biochimic important la pacienii cu
sindroame coronariene acute, i c nivele crescute ale acestei proteine circumscriu
un subgrup de pacieni cu risc nalt de evenimente cardiovasculare adverse82.

Este important de subliniat c n acest studiu, care a inclus aproape 2000 de
pacieni, sCD40L s-a dovedit un marker prognostic puternic i independent de
valoare a troponinei, a CRP, TNF alfa i sICAM-1. n acelai studiu, pe un model
Cox de regresie multivariat, troponina T, CRP i sCD40L au oferit informaii
prognostice independente i incrementale, o noua dovada a utilitii unui model
de risc care s includ mai muli markeri de risc.
Figura 6. Curba Kaplan Mayer a deceselor i IM nonfatal n funcie de nivelul CD40L bazal. Se
considera nivel crescut CD40L >5 mcg/l i nivel sczut CD40L <5 mcg/l
Nu n ultimul rnd, importana acestui substudiu din CAPTURE const n

informaiile aduse despre valoarea terapeutica a abciximabului, indicnd ca
posibil cale de aciune a acestuia blocarea legrii sCD40L la receptorii si
membranari la nivelul plcii aterosclerotice. Astfel, daca nivelul troponinelor la
aceti pacieni reflecta capacitatea i tendina trombului coronarian de a emboliza
cu formarea de micronecroze, sCD40L crescut n sindroamele coronariene acute
pare s reflecte activitatea inflamatorie protrombotic a plcii vulnerabile cu
recrutare i activare plachetar consecutiv.
Markerii activrii plachetare
Activarea plachetar este un alt proces esenial n patogenia aterotrombozei
i a sindroamelor coronariene acute. Interaciunea dintre activarea plachetar,
disfuncia endotelial i inflamaie, precum i determinarea unor biomarkeri ai
activrii plachetare care ar identifica pacienii la risc nalt reprezint subiectul
a numeroase studii ale ultimilor ani. Am observat astfel o bun corelaie ntre
nivelul volumului plachetar mediu (MPV) i benzii de distribuie plachetar

(PDW) (ambii markeri ai activrii plachetare) i markerii inflamatori (CRP, IL18) la pacienii coronarieni, reflectnd o interdependen a celor dou procese65.
Pe de alt parte, valoarea prognostic a acestor markeri nu a adus informaii
suplimentare fa de markerii inflamatori sau de disfuncie endotelial.
Markerii de stres hemodinamic
BNP (brain natriuretic peptide) este un neurohormon peptidic alctuit din 32
de aminoacizi, sintetizat la nivelul miocardului ventricular i eliberat n circulaie
ca rspuns la dilatarea ventricular i la suprancrcarea de presiune a cordului83.
Aciunile acestui neurohormon constau n natriurez, vasodilataie, inhibiie a
axului renin-angiotensin-aldosteron i a activitii simpatice. Este deja un fapt
cunoscut c BNP are valori crescute n insuficiena cardiac, i msurarea sa a
fost deja introdus n ghidul de management al insuficienei cardiace ca unealt
diagnostic. BNP este produs ca un prohormon, care este apoi clivat la captul
N-terminal pentru a produce BNP i peptidul N-terminal proBNP (NT-proBNP).
Att BNP ct i NT-proBNP sunt utile n diagnosticul insuficienei cardiace i se
coreleaz cu statusul funcional la pacienii cu disfuncie ventriculara.
Dup descrierea impactului creterii BNP la pacienii cu insuficien cardiac,
mai multe studii s-au focalizat asupra implicaiilor clinice ale activrii neurohormonale n sindroamele coronariene acute. ncepnd cu infarctul miocardic
acut cu supradenivelare de ST, s-a observat ca nivelul seric al BNP crete rapid
n primele 24 ore dup infarct, pentru ca apoi s aib tendin la stabilizare84.
Pacienii cu infarcte mari pot prezenta un al doilea vrf al concentraiei de
BNP n a 5-a zi dup IMA, reflectnd probabil procesul de remodelare care are
loc85. Mai recent, aplicaia ca marker de prognostic a BNP a fost extins i la
sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de ST. Astfel, un substudiu
ce a inclus 2525 pacieni din trialul OPUS-TIMI16 (Orbofiban n Patients with
Unstable coronary Syndromes) a msurat nivelul BNP n medie la 40 de ore dup
sindromul coronarian acut86. Rata de deces i insuficien cardiac la 10 luni dup
primul episod de SCA fr supradenivelare de ST a fost crescut proporional cu
nivelul BNP. Aceast asociere a fost observat pe ntreg spectrul de sindroame
coronariene acute (Figura 7).
n urma efecturii de analize multivariate, s-a artat ca asocierea BNP cu
mortalitatea este independent de vrst, funcie renal, dovezi de insuficien
cardiac, subdenivelarea ST, troponina I i nivelul de CRP. Aceleai observaii
s-au fcut i n legtur cu NT-proBNP87, ale crui valori msurate la internare
se coreleaz puternic cu mortalitatea pe termen lung n mod independent fa
de aceiai factori. O observaie interesant a fost adus de studiul lui Omland et
al.88, care a avut meritul de a efectua ecocardiografii de rutin la toi pacienii cu

SCA la care s-a determinat NT-proBNP. Astfel, acest studiu rspunde problemei
legate de asocierea BNP cu mortalitatea n SCA prin intermediul disfunciei
ventriculare. Studiul a artat c valoarea prognostica a NT-proBNP n SCANSTE este independent de clasa Killip sau de fracia de ejecie a ventriculului
stng la intrarea n studiu a pacienilor.
Figura 7. Corelaia creterii BNP cu evenimentele cardiovasculare adverse n ntreg spectrul

sindroamelor coronariene acute [dup 86]
Spre deosebire de troponine sau de CK-MB, BNP este un hormon de

contrareglare care joac un rol activ n rspunsul cordului la injuria ischemic.
El crete i n absena necrozei miocardice, reflectnd mrimea i severitatea
injuriei ischemice. S-a observat de asemenea c nivelul BNP este crescut tranzitor
i dup angioplastia coronarian percutan necomplicat, la care nu au avut
loc modificri ale presiunii telediastolice n ventriculul stng89. n plus, exist
i date privind creterea rapid i tranzitorie a BNP dup efort la pacienii cu
boal coronarian, proporional cu teritoriul ischemic90. Toate aceste observaii
sugereaz c ischemia tranzitorie conduce la o cretere a stresului parietal i
induce sinteza de BNP i eliberarea sa proporional cu mrimea ischemie.
Rmne ntrebarea dac este suficient dovedit necesitatea unei msurri de
rutin a BNP la pacienii cu sindroame coronariene acute. Reamintind criteriile
enunate iniial n ceea ce privete caracteristicile unui marker pentru ca el s
fie util clinic, observm c BNP ndeplinete mare parte dintre ele. Rmne ns
de studiat care sunt valorile limit optime pentru interpretare clinica, precum i
implicaiile terapeutice la subgrupul de pacieni cu sindroame coronariene acute
i cretere a BNP seric.
Strategia multimarker n stratificarea riscului coronarian

Dup cum am artat anterior, fiecare dintre markerii de prognostic n
sindroamele coronariene acute cel mai extensiv studiai troponina, CRP i BNP
ofer informaii prognostice semnificative la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST. Studii recente se concentreaz pe gsirea
unei strategii care s mbine utilitatea acestor parametri.
Astfel, James et al.91 au artat ntr-un substudiu al trialului GUSTO c o
combinaie a NT-proBNP cu clearance-ul la creatinina, nivelul seric de troponin
T i CRP conduce la o mai bun stratificare a riscului n SCA dect fiecare
dintre ele separat. Sabatine et al.92 au verificat i ei valoarea acestei strategii
la pacienii din trialurile OPUS-TIMI 16 i TACTICS-TIMI 18, dovedind
nc o dat c msurarea simultan a troponinei, CRP i BNP n sindroamele
coronariene acute aduce informaii prognostice importante care se nsumeaz
(Figura 8). Astfel, folosind o strategie multimarker simplu de efectuat nc de la
internarea pacienilor, prin care pacienii pot fi clasificai pe baza numrului de
biomarkeri crescui, clinicienii pot stratifica riscul de apariie a evenimentelor
cardiovasculare adverse att pe termen scurt ct i lung.
Figura 8. Riscul relativ de deces la 30 de zile n studiile OPUS-TIMI 16 i TACTICS-TIMI 18 n

funcie de numrul de biomarkeri crescui [dup 92]
Ali biomarkeri, cum ar fi sCD40L, IL-18, metaloproteinazele, mieloperoxidazele, markerii de coagulare sau de disfuncie endotelial, ar putea fi adugai
biomarkerilor existeni n aceast paradigma dac se arat c aduc informaii
suplimentare independente. Aceast abordare a stratificrii riscului va fi cu
siguran perfecionat de strategii de genomic i proteomic pentru descoperirea
a noi markeri de risc.
Trebuie ns amintite i limitele acestei strategii. n primul rnd nu trebuie
uitat c riscul relativ conferit de fiecare biomarker difer, de asemenea tipul
de eveniment advers cu care se asociaz. De exemplu, pentru BNP sau NTproBNP exist dovezi solide care le asociaz cu mortalitatea, dar mai puin cu
recurena evenimentelor ischemice. n al doilea rnd, valoarea practic esenial
a markerilor n aceast strategie const n importana lor n luarea unei decizii
terapeutice. Nu exist suficiente date n acest sens pentru a lega cu precizie fiecare
dintre aceti markeri de un anumit tip de tratament, cu excepia troponinelor93.
Concluzii
Aplicaia clinic a biomarkerilor cardiaci n SCA nu mai este doar una de
stabilire sau respingere a diagnosticului de necroz miocardic. Ca o urmare
a studiilor ultimilor ani, nelegerea noastr asupra markerilor cardiaci i-a
transformat ntr-un instrument util i neinvaziv de nelegere a cauzelor i de
predicie a evoluiei sindroamelor coronariene acute. Deoarece exist diferite
tipuri de biomarkeri, fiecare dintre ei reflectnd o cale patogenic diferit n
SCA, se consider logic stabilirea unei strategii multimarker n evaluarea
riscului pacienilor cu sindroame coronariene acute, precum i n ameliorarea
deciziilor terapeutice la aceti pacieni.
Bibliografie
1
2
3
4
5
6
Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ, Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353
Suppl 2: SII5-9
Ross R, Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126
Corti R, Fuster V, Badimon JJ, Pathogenetic concepts of acute coronary syndromes. J
Am Coll Card 2003; 41(4):7S-14S
Naghavi M, Libby P, Falk E et al, From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient. A Call
for New Definitions and Risk Assessment Strategies, Circulation 2003; 108:1664-1672
Campbell RWF, Turpie AGG, Masei A et al, Management strategies for a better outcome
in unstablecoronary disease. Clin Cardiol 1998; 21:314-322
Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G et al, The Fast Revascularization during Instability
in Coronary artery disease. ST depression in ECG at entry indicates severe coronary
lesions and large benefits of an early invazive treatment strategy in unstable coronary
artery disease. The FRISC II ECG substudy. Eur Heart J 2002; 23:41-49
Wilcox I, Freedman SB, Allman KC et al, Prognostic significance of a predischarge
exercise test in risk stratification after unstableangina pectoris. J Am Coll Cardiol 1991;
18:677-683

8
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA et al, Management of acute coronary syndromes:
acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation Recommendations
of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2002; 23:18091840
Antman EM, Cohen M, Bernink PJ et al, The TIMI risk score for unstable angina/nonST elevation MI: method for prognostication and decision making. JAMA 2000; 284:
835-842
Rugina M, Jurcut R, Apetrei S, et al, Validarea scorului de risc TIMI ca element de
prognostic al morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare pe termen scurt la pacientii cu
angina instabila, Rev Rom Cardiol (supl) 2002
Pearson TA, Mensah GA, Wayne Alexander R et al. Markers of Inflammation and
Cardiovascular Disease. Application to Clinical Practice and Public Health Practice.
A statement for Healthcare professionals from the Centers for Disease Control and
Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499-511
Gotlieb AI, Freeman MR, Salerno TA, Lichtenstein SV, Armstrong PW. Ultrastructural
studies of unstable angina in living men. Mod Pathol 1991; 4:75-80
The Joint European Society/American College of Cardiology Committee. Myocardial
Infarction redefined: a consensus document of the Joint European Society/American
College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am
Coll Cardiol 2000; 36:959-969
Newby KL, Goldmann BU, Ohman EM. Troponin: an important pronostic marker and
risk stratification tool in non-ST elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol
2003; 41:31S-36S
Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W et al. The prognostic value of troponin T in unstable
angina. N Engl J Med 1992; 327:146-150
Lindahl B, Venge P, Wallentin L, for the FRISC Stduy Group. Relation between
troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease.
Circulation 1996; 93:1651-1657
Antman EM, Tansijevic MJ, Thompson B et al. Cardiac specific troponin I levels to
predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
1996; 335:1342-1349
Ottani F, Galani M, Nicolini FA et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of
adverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2000; 140:917927
Ross R,Glomset JA, Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of
the smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis, Science
1973, 180:1332-9
Ross R, Glomset JA, The pathogenesis of atherosclerosis, N Engl J Med 1976, 295:36977, 420-5
Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis: an update, N Engl J Med 1986, 314:488500
Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s, Nature 1993,
362:801-9
Ross R, Atherosclerosis an inflammatory disease, N Engl J Med 1999, 340:115-26
Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al, The prognostic value of C-reactive protein
and serum amyloid A protein in severe unstable angina, N Engl J Med 1994, 331:417424
25 Ikeda U, Ito T, Shimada K, Interleukin-6 and acute coronary syndrome, Clin Cardiol
2001, 24:701-4
26 Blankenberg S, Tiret L, Bickel C et al, Interleukin-18 Is a Strong Predictor of
Cardiovascular Death in Stable and Unstable Angina, Circulation 2002;106:24-30
27 Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT et al, Pregnancy associated plasma protein
A as a marker of acute coronary syndromes, N Engl J Med 2001, 345:1022-9
28 Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR et al, Circulating adhesion molecules VCAM1, ICAM-1 and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease
cases: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Circulation 1997;
96:4219-25
29 Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD et al, New Markers of Inflammation and Endothelial
Cell Activation. Circulation 2003; 108: 1917-1923
30 Verma S, Wang CH, Li SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates
nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913919.
31 Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition
attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002;105:1890
1896
32 Blake GJ, Ridker PM, C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute
coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003; 41:37S-42S
33 Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of Creactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy
women. Circulation 1998;98:7313.
34 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation,
aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med
1997;336:9739
35 Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al. Relationship of C-reactive protein to risk of
cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and
the Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:11217
36 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers
of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med
2000;342:83643
37 Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the
targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J
Med 2001;344:195965.
38 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a
comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard
cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001;285:2481
5
39 Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart
disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000; 321:199204
40 De Beer FC, Hind CR, Fox KM et al. Measurement of serum C-reactive protein
concentration in myocardial ischemia and infarction. Br Heart J 1982; 47:239-243
41 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al. The prognostic value of C-reactive protein
and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417424
42 Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. C-reactive protein is a potent predictor of
mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis In Myocardial Infarction. J Am Coll

Cardiol 1998;31: 14605.
Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive
protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis.
CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina
REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol 2000; 35:153542.
Ferreiros E, Boissonnet C, Pizarro R et al. Independent prognostic value of elevated .
C-reactive protein in unstable angina. Circulation. 1999;100:1958 1963.
Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage
and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease.
FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J
Med 2000; 343:113947
Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers
of inflammation in the prediction of coronary artery disease in women. N Engl J Med
2000; 342:836843
Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration
of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation
1998;97:425428.
Festa A, DAgostino R, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM. Chronic
subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin
Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102:4247.
Frohlich M, Imhof A, Berg G, et al. Association between C-reactive protein and features
of the metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 2000;23:1835
1839
Sattar N, Gaw A, Scherbakova O et al, Metabolic syndrome with and without C-reactive
protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland
Coronary Prevention StudyCirculation. 2003 Jul 29;108(4):414-9
Khera A, de Lemos JA, Peshock RM et al, Relationship Between C-Reactive Protein
and Subclinical Atherosclerosis: The Dallas Heart Study. Circulation 2006;113;38-43
Jurcut R, Arsenescu I, Puscariu T et al, Is interleukin 18 a determinant of endothelial
dysfunction and prothrombotic status in patients with unstable angina? Atehrosclerosis
2006; Suppl: 93 (abstract)
Yeh ETH, Willerson JT. Coming of Age of C-Reactive Protein. Using Inflammation
Markers in Cardiology. Circulation, 2003; 107:370-375
Blake GJ, Ridker PM, C-reactive protein: a surrogate risk marker or mediator of
atherothrombosis? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285:1250-1252
Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, and Braunwald E. Long-term effects of
pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent
Events (CARE) Investigators. Circulation 100: 230-235, 1999.
Ockene IS, Matthews CE, Rifai N, Ridker PM, Reed G, and Stanek E. Variability and
classification accuracy of serial highsensitivity C-reactive protein measurements in
healthy adults. Clin Chem 47: 444-450, 2001.
Armstrong EJ, Morrow DA, Sabatine MS, Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary
Syndromes. Part II: Acute-Phase Reactants and Biomarkers of Endothelial Cell
Activation, Circulation 2006; 113:e152-e155
Jialal I, Devaraj S, Role of C-Reactive Protein in the Assessment of Cardiovascular
Risk. Am J Cardiol 2003, 15: 200-202
59 Roberts WL, CDC/AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular
disease. Application to clinical and public health practice laboratory tests available to
assess inflammation performance and standardization. A background paper. Circulation
2004; 110:e572-e576
60 Nakashini K, Yoshimoto T, Tsutsui H, et al. Interleukin-18 regulates both TH1 an TH2
responses. Annu Rev Immunol 2001;19:42374.
61 Gupta S, Pablo AM, Jiang XC, et al. IFN-gamma potentiates atherosclerosis in apoE
knock-out mice. J Clin Invest. 1997;99:27522761.
62 Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, et al. Expression of interleukin-18 in human
atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001;104:1598
603.
63 Seta Y, Kanda T, Tanaka T, et al. Interleukin 18 in acute myocardial infarction. Heart.
2000;84:668. Abstract.
64 Mallat Z, Henry P, Fressonnet R, et al. Increased plasma concentrations of interleukin18 in acute coronary syndromes. Heart 2002; 88(5):4679.
65 Jurcut R, Arsenescu I, Puscariu T et al, Is interleukin-18 correlated with endothelial
dysfunction and platelet activation in patients with unstable angina? Rom J Intern Med
2005, 44(3-4):199-210
66 Jurcut R, Sindromul coronarian acut fara supradenivelare de ST : utilitatea markerilor
noi de instabilitate a placii aterosclerotice in stratificarea riscului, Tez de doctorat,
UMF Carol Davila, Bucureti, 2006
67 Tousoulis D, Charakida M, Stefanadis C, Endothelial function and inflammation in
coronary artery disease. Heart 2006; 92:441-444
68 Widlansky ME, Gokce N, Keaney JF, Vita JA, The Clinical Implications of Endothelial
Dysfunction, J Am Coll Cardiol 2003;42:114960
69 Ware R, Parker R, McKeown L, Graham M. A human chimera for von Willebrand
disease following bone marrow transplantation. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993;
15:338 342
70 Whincup PH, Danesh J, Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heart
disease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002; 23: 176470.
71 Collet J, Montalescot G, Vicaut E, et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality. Circulation.
2003;108:391394
72 Montalescot G, Phillipe F, Ankri A, et al. Early increase in von Willebrand factor predicts
adverse outcomes in unstable coronary artery disease. Circulation. 1998;98:294 29
73 Koenig W, Is measuring endothelial function a good idea for prediction of coronary
heart disease complications? Eur Heart J 2002; 23, 17281730
74 Schonbeck U, Lippy P. CD40 signaling and plaque instability. Circ Res. 2001; 89:1092
1103
75 Phipps RP. Atherosclerosis: the emerging role of inflammation and the CD40-CD40
ligand system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 69306932.
76 Mach F, Schonbeck U, Sukhova GK, et al. Functional CD40 ligand is expressed on
human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications
for CD40-CD40 ligand signaling in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A.
1997;94:19311936.
77 Bruemmer D, Riggers U, Holzmeister J, et al. Expression of CD40 in vascular
smooth muscle cells and macrophages is associated with early development of human

atherosclerotic lesions. Am J Cardiol. 2001;87: 2127
78 Urbich C, Dernbach E, Aicher A, et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration
by increasing production of endothelial reactive oxygen species. Circulation.
2002;106:981986.
79 Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an
inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998; 391: 591594
80 Schonbeck U, Mach F, Sukhova GK, et al. CD40 ligation induces tissue factor expression
in human vascular smooth muscle cells. Am J Pathol. 2000;156:714
81 Andre P, Prasad KS, Denis CV, et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3
integrin-dependent mechanism. Nat Med 2002;8:247-252
82 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Soluble CD40 ligand in acute coronary
syndromes. N Engl J Med. 2003;348:11041111
83 de Lemos JA, Morrow DA. Brain Natriuretic Peptide Measurement in Acute Coronary
Syndromes. Ready for Clinical Application? Circulation 2002; 106:2868-2871
84 Morita E, Yasue H, Yoshimura M, et al. Increased plasma levels of brain natriuretic
peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1993; 88: 8291
85 Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic
peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function
and prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1998; 97: 19211929
86 de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic
peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001; 345: 1014
1021
87 Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, et al. N-terminal pro brain natriuretic peptide on
admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment
elevation. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 437445
88 Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and longterm mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002; 106: 29132918
89 Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, et al. Transient increase in plasma brain (B-type)
natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol.
2000; 23: 776780
90 Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic
peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients
with angina pectoris. Clin Sci (Colch). 1995; 88: 551556
91 James SK, Lindahl B, Siegbahn A et al. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and
Other Risk Markers for the Separate Prediction of Mortality and Subsequent Myocardial
Infarction in Patients With Unstable Coronary Artery Disease: A Global Utilization of
Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV Substudy. Circulation 2003; 108(3):
275 - 281
92 Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA et al, Multimarker approach to risk stratification
in non-ST elevation acute coronary syndromes. Simultaneous assessment of troponin I,
C-reactive protein and B-type natriuretic peptide. Circulation 2002; 105:1760
93 Morrow DA. Troponins in patients with acute coronary syndromes: biologic, diagnostic
and therapeutic implications. Cardiovasc Tox 2001; 1:105-110
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOPATIE ISCHEMIC
TERAPIA ANTITROMBOTIC N SCA

Doina Dimulescu
Spitalul Universitar de Urgen Elias, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Terapia antiplachetar n IMA cu ST supradenivelat

Terapia antiplachetar n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de ST
Terapia antiplachetar la pacienii cu SCA i PCI
Alte strategii terapeutice antitrombotice n SCA
Terapia antiplachetar n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST

Rolul plachetelor n SCA
Factorul declanator al procesului trombotic este reprezentat de modificri

structurale ale plcii de ateromi: fisura, eroziunea sau ruptura plcii cu expunerea
coninutului de colagen i de lipide i activare plachetar. Leziunea endotelial
determin aderare plachetar, mediat iniial de factorul von Willebrand i de
ali factori plasmatici (fibronectina, fibrinogenul, trombosporina). Aderarea
plachetar este dependent de receptorii glicoproteici plachetari: receptorul
GP II b se leag de factorul von Willebrand. Condiiile hemodinamice (shear
stress) stimuleaz suplimentar agregarea plachetar. Dup activare i agregare,
plachetele sufer modificri conformaionale ce expun receptorii GP IIb/IIIa i
elibereaz serotonin, tromboxan A2, ADP, adrenalin, ce stimuleaz activarea
altor trombocite.
Receptorii GP IIb/ IIIa leag fibrinogenul, care formeaz puni moleculare ntre
plachete i constituie primul pas n formarea trombului plachetar ce crete prin
activarea altor trombocite. Mecanisme autoreglatoare (substane antiagregante
prostaciclin, EDRF, NO secretate de celulele endoteliale intacte) tind s
contracareze formarea i expansiunea trombului plachetar. Trombul plachetar
este relativ instabil i poate produce obstrucie vascular tranzitorie.Formarea
de fibrina ca urmare a activrii cascadei coagulrii este cea care stabilizeaz
trombul plachetar; cascada coagulrii este iniiat de leziunea endotelial cnd
factorul tisular vine n contact cu factori circulanti ai coagularii. Ulterior factorul
tisular formeaza un complex cu factorul X din cascada coagularii, pe suprafaa
trombocitelor activate. Cantiti moderate de protrombin activeaz factorul V
care, prin formare de complexe cu factorul Xa, genereaz trombin. Trombina
are un rol major n activarea plachetar, fiind cel mai potent stimulant al
acestui proces; trombina catalizeaz n final conversia fibrinogenului n fibrin,
consolidnd trombul plachetar iniial21.
Activarea i agregarea plachetar constituie unul din procesele fiziopatologice
cruciale n apariia ocluziei trombotice coronariene stimulata de ctre plci
aterosclerotice complicate (erodate, fisurate, rupte). Terapia antiplachetar aso-
60 / Grupul de lucru de Cardiopatie ischemic
ciat cu terapia fibrinolitic constituie o abordare eficace, fiziopatologic, a

infarctului miocardic acut.
Aspirina i exercit efectul antitrombotic prin acetilarea ireversibil a sintetazei prostaglandinei H i inhibnd activitatea ciclooxigenazei (COX) sale.
Exist dou forme izomerice ale prostaglandin H sintetazei: COX1 i COX2.
n trombocite tromboxansintetaza convertete prostaglandin H2 n tromboxan
A2, care stimuleaz agregarea plachetar i vasoconstricia.
n celulele endoteliale, prostaciclin sintetaza convertete prostaglandin H2 n
prostaciclin, care inhib agregarea plachetar i produce vasodilataie.
Aspirina inhib att sinteza tromboxonului A2, ct i a prostaciclinei, dar
efectul inhibitor asupra TXA2 este mai puternic, deoarece trombocitele nu pot
regenera COX1. Blocarea prin aspirin a activitii trombocitelor este relativ
slab, deoarece las libere alte ci de activare trombocitar; activarea la contactul
cu colagen, cu trombin sau indus de ADP ramn active24.
Un alt efect al aspirinei este suprimarea markerilor de inflamaie.
Dup ingestia de aspirin, efectul de inhibiie plachetar apare nainte de
absorbia n circulaia sistemic i se produce n circulaia portal24.
Aspirina enterosolubil se absoarbe mai lent, dar mestecarea tabletelor
permite absorbia n 20-30 minute.
Inhibiia plachetar indus de colagen este pe toat durata de via a trombocitului, la doze de 160-325 mg aspirin (1 sptmn).
Doza eficace de aspirin variaz ntre 75 i 325 mg/zi, i studiile farmacologice
arat c agregarea plachetar dependent de COX este similar inhibat de
dozele de 75 mg, ca i de cele mai mari. Doze mai mari de 325 mg/zi nu au fost
demonstrate ca fiind mai eficace n studiile clinice de prevenire a evenimentelor
cardiovasculare. Iniierea tratamentului trebuie fcut cu cel puin 160 mg, atunci
cnd este necesar un efect rapid (SCA).
Aspirina n studiile clinice
Beneficiul aspirinei este corelat cu riscul pentru evenimente cardiovasculare

beneficiul este maxim la pacienii cu risc nalt (sindroame coronariene acute)
i modest la pacienii cu risc redus. Beneficiul aspirinei n reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare a fost atestat n mai multe studii n anii 1980, ca
i de ctre observaiile grupului Antiplatelet Trialists. Pentru pacienii cu risc
crescut, reduce infarctul miocardic nonfatal cu aproximativ o treime, iar decesul
de cauz vascular cu aproximativ o ptrime.
Rezistena la aspirin
n ciuda beneficiilor, o proporie important a pacienilor tratai cu aspirin

continu s rmn la risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare. Noiunea
de rezisten la aspirin a fost utilizat pentru a descrie incapacitatea de a

preveni complicaii aterotrombotice i de a demonstra activitate antiplachetar in
vitro pentru care exist mai multe explicaii: aspirina este un agent antiplachetar
relativ slab; stimulii trombogeni pot exceda efectele antiplachetare ale aspirinei,
iar unii pacieni demonstreaz un rspuns minim sau absent la aspirin, sau
dezvolt toleran cu timpul (efectul antiplachetar iniial se estompeaz). Aproximativ 30% din pacienii care iau aspirin nu rspund la tratament.
O cauz posibil a rezistenei la aspirin este contribuia variabil a plachetelor
la producerea evenimentelor aterotrombotice la fiecare individ.
Capacitatea aspirinei de a reduce activitatea COX i sinteza de TXA variaz
individual. Polimorfismul genetic i expresia COX i TX a sintetazei ar putea
reduce efectul aspirinei23.
Creterea turnover-ului plachetar i creterea tranzitorie a expresiei COX2, surse extraplachetare de TXA2, la pacienii cu sindroame coronariene acute,
i asocierea de antiinflamatoare nesteroidiene ar putea explica de asemenea
rezistena la aspirin24.
Aspirina n infarctul miocardic acut cu reperfuzie farmacologic
Aspirina n doza de 162,5 mg/zi a fost evaluat n studiul ISIS-2 (International

Study of Infarct Survival 2) la 17187 pacieni cu suspiciune de IMA.
Administrarea de aspirin a redus cu 23% mortalitatea vascular la o lun fa
de placebo, iar beneficiul s-a meninut pentru cel puin 10 ani; aspirina a redus
reinfarctarea, oprirea cardiac i accidentul vascular cerebral, iar beneficiile aspirinei au fost asemntoare indiferent de ntrzierea administrrii fa de debutul
simptomelor i au fost aditive la fibrinoliza cu streptokinaz. Pacienii care au
primit aspirin i streptokinaz au avut o reducere de 42% a deceselor cardiovasculare fa de placebo, fr exces de hemoragii cerebrale.
Aspirina a devenit terapie standard n infarctul miocardic acut.
Beneficiile aspirinei n reducerea reocluziei coronare dup fibrinoliz sau
streptokinaz sau alt cauz au fost atestate ntr-o metaanaliz23.
Thienopiridinele
Farmacocinetica
Ticlopidina i clopidogrelul blocheaz activarea plachetar indus de ADP;

dei sunt mai eficiente ca aspirina, produc inhibiie incomplet a activrii
plachetare prin blocarea unuia din cei trei receptori ADP plachetari (P2Y12)
i inhib expresia receptorului GP IIb/ IIIa n configuraia cu afinitate crescut
pentru legarea fibrinogenului. Modificarea ireversibil a receptorului ADP poate
explica efectul cumulativ, prin administrare zilnic i ntrzierea de 48-72 ore a
debutului efectului antiplachetar, cu recuperare lent (1 sptmn) a activitii
plachetare dup oprirea administrrii21.
Instalarea efectului antiplachetar dup administrarea de clopidogrel variaz

cu doza de ncrcare. Administrarea unei doze de 300 mg urmat de 75 mg/zi
devine eficace n 2-5 ore, iar administrarea unei doze de 600 mg pentru ncarcare
permite instalarea efectului antiplachetar n 1-2 ore; efectul antiplachetar maxim
(inhibiie plachetar 50-60%) este atins n 5-6 zile de la debutul administrrii24.
Ticlopidina se absoarbe oral i devine eficace n 24 ore, cu efect maxim la 3-6
zile. Doza zilnic este de 500 mg/zi. Efectul antiplachetar se menine 72 ore de
la oprirea tratamentului i se reduce progresiv n 4-8 zile.
Terapia combinat aspirin + clopidogrel n IMA
Reperfuzia prin fibrinoliz n IMA este ineficient n circa 20% din cazuri,
asociat cu dublarea ratei mortalitii; n alte 5-8% din pacienii cu IMA trombolitizi prezint reocluzie dup fibrinoliz.
Asocierea aspirinei cu clopidogrel la pacieni cu infarct miocardic acut s-a
dovedit eficient n dou studii majore finalizate n 2005: studiul CLARITYTIMI 28 i studiul COMMIT/CCS-2.
Studiul CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel Adjunctive Reperfusion Therapy)
a nrolat 3491 pacieni cu IMA, randomizai la tratament fibrinolitic asociat cu
heparin i aspirin plus clopidogrel sau placebo; studiul a urmrit permeabilitatea
angiografic a arterei din aria de infarct la maximum 8 zile de la IMA (fluxul
TIMI), decesul sau infarctul miocardic recurent nainte de coronarografie.
Asocierea clopidogrelului cu doza de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg/zi
a redus cu 36% (p <0,001) end-point-ul combinat primar; beneficiul major a
provenit din reducerea ratei de reocluzie coronar. La 30 zile, pacienii care au
primit clopidogrel au avut o reducere cu 20% (p = 0,03) a evenimentelor clinice
(deces cardiovascular, infarct sau ischemie recurent necesitnd revascularizare
n urgen). Aceste beneficii s-au obinut n absena unei creteri semnificative a
sngerrilor majore (TIMI)22.
Al doilea studiu major care a evaluat eficacitatea terapiei antiplachetare
combinate n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST a fost COMMIT/
CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Study), n care au
fost inclui 46000 pacieni cu IMA n primele 24 ore, dintre care aproximativ
50% au fost reperfuzai farmacologic; pacienii nu aveau indicaie clar pentru
medicaia de studiu i au primit aspirin 162 mg/zi, asociat cu clopidogrel 75
mg/zi, fr doz de ncrcare sau placebo pe o durat de maximum 4 sptmni
dup debutul infarctului.
Clopidogrel a redus mortalitatea la 30 zile cu 7% (p = 0,03) i end-pointul compozit (deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) cu 9%
(p = 0,002), fr o cretere semnificativ a sngerrilor majore. Efectul benefic sa produs independent de administrarea fibrinoilticului sau de prezentarea precoce
sau tardiv a pacientului.
Aceste dou studii (CLARITY-TIMI28 i COMMIT/CCS-2) publicate n
2005 au demonstrat un beneficiu clar al asocierii clopidogrel la terapia standard n
infarctul miocardic cu supradenivelare de ST, n termenii ameliorrii permeabilitii coronariene n aria de infarct i ai reducerii mortalitii i evenimentelor
cardiovasculare la 30 zile, att la pacienii trombolizai, ct i la pacienii cu
prezentare tardiv, fr nici o terapie de reperfuzie21. Aceasta asociere medicamentoasa nu este inclusa in ghidurile terapeutice existente.
Terapia antiplachetar n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare
de ST
Aspirina
Eficacitatea aspirinei n angina instabil i infarctul miocardic fr supradenivelare de ST este documentat de patru studii majore din anii 1970-1980,
nainte de utilizarea terapiilor antitrombotice actuale (heparina, clopidogrel,
blocante de receptori GP IIb/IIIa) i de utilizarea revascularizrii n condiii
acute.
Aceste studii (Veterans Affairs Study 1983, Canadian Study 1985,
Montreal Heart Study 1988 i RISC 1990), utiliznd doze de aspirin ntre
75 mg i 650 mg/zi, au demonstrat reducerea semnificativ a riscului relativ cu
30-63%. Metaanaliza Antithrombotic Trialists Collaboration (2002) a confirmat
reducerea riscului relativ cu 46% (p <0,0001) la administrarea de aspirin n
sindroamele coronariene acute23. n condiii acute, doza de ncrcare de aspirin de 150-325 mg produce o inhibiie rapid a agregrii plachetare mediate de
tromboxan: dozele de meninere eficiente pot varia ntre 75-325 mg/zi, fra diferene semnificative n beneficiul clinic observat fa de dozele mai mari (5001500 mg/zi).
Dei terapia antiplachetar pe termen lung cu ASA dup SCA amelioreaz
evoluia clinic, riscul recurenei evenimentelor rmne crescut23.
Clopidogrel
Beneficiul clopidogrelului fa de aspirin a fost demonstrat de studiul

CAPRIE, care a urmrit 19185 pacieni cu istorie de infarct miocardic, accident
vascular cerebral/ AIT recente sau boal arterial periferic, ce au primit randomizat clopidogrel 75 mg/zi sau aspirin pe o perioad de 1-3 ani. La 1,9 ani
clopidogrel a redus semnificativ end-point-ul primar (deces vascular, infarct
miocardic sau AVC), comparativ cu aspirina, cu 8,7%.
Terapia combinat ASA i clopidogrel n SCA fr supradenivelare de ST

Studiul CURE (Clopidogrel in Unstable Angina Recurrent Events) a demonstrat superioritatea terapiei combinate fa de aspirin n SCA fr supradenivelare
de ST, ntr-un lot de 12652 pacieni; terapia combinat aspirin 75-325 mg/zi cu
clopidogrel 75 mg/zi, pe o durat medie de 9 luni (maximum 1 an) a redus cu
20% (p = 0,00009) decesul cardiovascular, infarctul miocardic sau AVC. Efectul
asocierii clopidogrelului a aprut foarte precoce dup administrarea dozei de
ncrcare, cu divergena curbelor dup dou ore de la randomizare; la 24 ore de
la randomizare, reducerea semnificativ de 34% a riscului era deja evident.
Asocierea aspirin i clopidogrel nu a produs n CURE cretere semnificativ
a sngerrilor amenintoare comparativ cu aspirina. Sngerrile au fost
semnificativ mai reduse att n grupul cu aspirin, ct i n grupul cu terapie
combinat, atunci cnd doza de aspirina a fost sub 100 mg/zi. Se recomand
deci asociere de doze mici de aspirin cu clopidogrel pentru a obine cel mai bun
raport beneficiu-risc23.
Terapia antiplachetar combinat pe termen lung
Asocierea aspirin + clopidogrel ce a fost dovedit mai eficient ca ASA n
reducerea riscurilor la pacienii cu boal aterotrombotic n studiile CURE i
CAPRIE, a fost testat n administrare pe termen lung n studiul CHARISMA
(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management and Avoidance), comunicat la ACC n 200622.
Dou subgrupe de populaie, incluznd 15603 pacieni, fie cu cumul de factori
de risc (asimptomatici), fie cu boal aterotrombotic documentat (simptomatici),
au primit terapie combinat aspirin 75-162 mg/zi cu clopidogrel 75 mg/zi, n
comparaie cu aspirin n monoterapie. Pacienii au fost urmrii pe o durat
de 30 luni, pn la apariia unui numr de 1040 evenimente constituind endpoint-ul primar: infarct miocardic fatal sau nonfatal, accident vascular cerebral
sau deces cardiovascular. Pacienii cu boal aterotrombotic simptomatic aveau
boal coronarian documentat (angin stabil cu boal coronar multivascular
documentat, istoric de angioplastie coronar, chirurgie de revascularizare
multivascular sau infarct miocardic), sau boal cerebrovascular documentat
(AVC, AIT n ultimii 5 ani), sau boal arterial periferic documentat (claudicaie
intermitent cu indice glezn-bra 0,85, sau cu istoric de intervenii). Subgrupul
cu boal asimptomatic a inclus pacieni cu cumul de factori de risc.
Analiza la 30 luni de terapie nu a artat nici o diferen semnificativ pentru
end-point-ul primar ntre cele dou brae de terapie (asprin, fa de aspirin
cu clopidogrel); a existat o diferen semnificativ doar pentru end-point-ul
secundar (infarct/ AVC/ deces cardiovascular/ spitalizri) n favoarea terapiei
combinate (p = 0,04).
Analiza pe subgrupe a artat ca n subgrupul cu boal aterotrombotic

simptomatic a existat un beneficiu al terapiei combinate fa de aspirin (p =
0,046), n timp ce n subgrupul cu boal asimptomatic (factori de risc) s-a nregistrat o cretere uoar a evenimentelor cardiovasculare (end-point-ul primar).
Astfel, evoluia global a fost influenat de rezultatele divergente ale celor dou
subgrupe nrolate.
Studiul CHARISMA a demonstrat lipsa unui beneficiu al terapiei combinate
pe termen lung (dupa un an, cat este n prezent recomandat, pe baza studiului
CURE) la pacieni cu factori de risc i o reducere marginal a riscului n subgrupul
cu boal aterotrombotic simptomatic (p = 0,045). Terapia combinat a produs
creterea semnificativ a sngerrilor moderate (GUSTO).
Absena beneficiului terapiei combinate pe termen lung n subgrupul cu factori
de risc din CHARISMA a fost surprinztoare; autorii explic acest rezultat printro activitate plachetar redus, n prezena creia terapia antiplachetar combinat
a crescut doar riscul de sngerri, incluznd posibilitatea hemoragiilor n plci
arteriale. Analize cost-eficacitate suplimentare sunt necesare pentru a identifica
subgrupe de pacieni care ar putea beneficia de terapie combinat antiplachetar
n prevenie secundar pe o durat mai lung de 9-12 luni dup PCI, sau dup
sindroame coronariene acute.
Terapia antiplachetar la pacienii cu SCA i PCI
Terapia combinat antiplachetar (aspirin i clopidogrel) s-a dovedit eficace
n reducerea riscului de ocluzie acut i subacut n primele 14 zile dup angioplastie coronar cu stent. Studiul PCI-CURE (substudiu al studiului CURE) a
demonstrat un beneficiu net al terapiei cu aspirin i clopidogrel la pacienii cu
SCA i angioplastie, n care terapia combinat s-a iniiat cu 10 zile nainte de
PCI i s-a continuat pn la un an; o reducere semnificativ (31%; p = 0,002) a
riscului de deces cardiovascular, infarct miocardic i revascularizare urgent s-a
nregistrat la pacienii care au primit terapie cu aspirin i clopidogrel, fa de
aspirin21.
n studiul CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation),
cu 2116 pacieni (2/3 cu angin instabil sau infarct miocardic recent) s-a urmrit
efectul unei doze de ncrcare (pretratament) cu 300 mg clopidogrel nainte de
PCI electiv i valoarea terapiei combinate (ASA cu clopidogrel) pn la 1 an
dup PCI. La pacienii pretratai cu clopidogrel 6 ore nainte de PCI a existat
un beneficiu semnificativ, comparabil cu cel din PCI-CURE, n care durata
pretratamentului a fost mult mai lung21.
n studiul ISAR-REACT 2, 2022 pacieni cu SCA cu risc nalt (durere toracic
de repaus sau modificri de ST, sau cretere de troponin) au fost pretratai cu
clopidogrel 600 mg cu cel puin 2 ore nainte de PCI, apoi au fost randomizai la
doza standard de abciximab sau placebo la momentul interveniei; end-point-ul

primar de eficacitate (deces, infarct miocardic sau revascularizare de urgen n
30 zile) a fost semnificativ redus (11,9% la 8,9%) de administrarea de abciximab.
Acest beneficiu s-a nregistrat doar la pacienii cu cretere de troponin (reducere
de risc absolut de 5,5%) fr cretere de sngerare (TIMI) la asocierea clopidogrelabciximab. Aceste rezultate difer net de rezultatele studiului ISAR-REACT1, n
care 2159 pacieni cu risc redus-mediu au fost pretratai cu clopidogrel 600 mg,
apoi au primit abciximab sau placebo la momentul PCI; abciximab la pacienii
ce efectueaz PCI electiv n condiii de risc moderat-redus nu a adus nici un
beneficiu suplimentar fa de pretratarea cu 600 mg clopidogrel la pacienii
diabetici cu risc nalt22. Asocierea de abciximab (ISAR-SWEET) la clopidogrel
nainte de PCI a redus semnificativ riscul. Administrarea de clopidogrel chiar la
momentul angioplastiei (imediat dup PCI) n studiul CLEAR-PLATELETS la
pacieni cu angioplastie electiv a fost inferioar asocierii cu blocante de receptori
GP IIb/IIIa (eptifibatide), chiar la doza de 600 mg clopidogrel. Beneficiul clinic
(reducerea markerilor de necroz) i pe agregare plachetar a fost maxim la
asocierea de eptifibatide cu 600 mg clopidogrel i cel mai redus la administrarea
de 300 mg clopidogrel, sugernd c inhibiia plachetar cu 600 mg clopidogrel
imediat dup PCI nu este suficient; asocierea de blocante de receptor GP IIb/
IIIa produce o blocare complet a plachetelor i reducerea markerilor de necroz
dup PCI17.
Superioritatea pretratrii cu doza de ncrcare de 600 mg clopidogrel fa
de 300 mg clopidogrel nainte de PCI selectiv a fost demonstrat i n studiul
ARMYDA-222.
Durata terapiei combinate antiplachetare dup PCI
Mai multe studii au semnalat n ultimul an creterea riscului de evenimente
ischemice la pacienii angioplastiai, dup ntreruperea terapiei combinate antiplachetare. Studiul TYPHOON (Trial to Assess the Use of Cypher Stent in
Acute Myocardial Infarction Treated with Angioplasty) a evaluat eficacitatea i
sigurana stenturilor medicate fa de stenturile convenionale n angioplastia
primar n IMA: la un an, stentarea cu DES a redus cu 49% rata de restenoz
fa de stenturi metalice simple (BMS). Combinaia reperfuzie rapid prin PCI
i stentare cu administrare de blocante de receptori GP IIb/IIIa i clopidogrel
a redus rata de deces i recuren a infarctului miocardic. Totui, tromboza n
stent a fost mai frecvent i s-a considerat c statusul hipercoagulabil din IMA ar
putea influena nefavorabil acest tip de evenimente22.
Studiul BASKET-LATE, care a evaluat riscul de tromboz tardiv intrastent
la pacienii cu stenturi medicate (DES), fa de pacienii cu stenturi convenionale
(BMS), a artat c ntreruperea terapiei duale antiplachetare dup 6 luni de la
stentare este urmat de triplarea ratei de tromboz tardiv intrastent pentru DES
fa de BMS (ACC, 2006). Tromboza tardiv intrastent poate surveni i dup un
an de la stentare i se nsoete de cretere semnificativ a mortalitii prin infarct
miocardic acut. Aceste rezultate sunt diferite fa de datele furnizate de dou
metaanalize cu au urmrit incidena trombozei subacute n stenturile medicale.
Bavry i colab4 i Moreno i colab5 au colectat date din 18 studii randomizate
care au comparat DES i BMS; ambele metaanalize au relevat o inciden sczut
a trombozei subacute n stent, similar pentru stenturile medicate i stenturile
simple metalice. Studiul SIRIUS care a urmrit evoluia angiografic i clinic
pe termen lung (2 ani) a pacienilor stentai cu stenturi medicate (sirolimus) fa
de stentarea cu stenturi metalice simple nu a detectat diferene n rata trombozei
tardive intrastent, a deceselor sau infarctului miocardic, dei terapia dual
antiplachetar a fost meninut doar 3 luni, dup care pacienii au rmas doar pe
aspirin16; rezultate comparabile au fost demonstrate n Registrul RESEARCH, n
care la ani stenturile medicate (sirolimus) au fost superioare stenturilor metalice
simple n reducerea ratei de reintervenie i nu s-au asociat cu tromboza tardiv
intrastent; pacienii cu SES au primit medicaie antiplachetar dual 3-6 luni,
dup care au rmas pe aspirin.
Mecanismele posibile ale trombozei tardive intrastent ar putea fi malpoziia
sau expansiunea suboptimal a DES, dar i ntreruperea terapiei antiplachetare
duale cu formare de tromb ocluziv intrastent (2 cazuri n studiul TAXUS II),
reaciilor de hipersensibilizare la nveliul polimeric al stentului, ntrzierii
endotelizrii sau refacerii unui endoteliu disfuncional la locul implantrii
stentului16.
Durata terapiei antiplachetare duale la pacienii cu stenturi medicate este
recomandat n ghiduri de 3-6 luni, pn la 1 an. Prelungirea terapiei antiplachetare duale mai mult de un an pentru aceti nu a fost cercetat n studii; studiul
CHARISMA, care a evaluat eficacitatea terapiei antiplachetare combinate pe
termen lung (3 ani), nu a avut puterea statistic de a analiza subgrupul de pacieni
stentai, inclui n studiu.
Terapia antiplachetar dual prelungit ar putea fi necesar la unii pacieni,
cum ar fi cei stentai pe trunchiul coronar, la care ocluzia ar putea fi letal.
Variabilitatea rspunsului la clopidogrel
Studii de agregometrie au demonstrat o marcat variabilitate individual a
rspunsului antiplachetar dup administrarea de clopidogrel, cu o distribuie a
curbei rspunsului de tip clopot. Modificarea medie a agregrii plachetare (5
moli ADP) dup iniierea terapiei a fost 41,9% 20,8%; 4,3 %dintre pacieni
sunt hiperresponderi, iar cei cu rspuns redus sau absent reprezint 4,8% din
pacieni6. Autorii studiului nu au putut identifica nici o caracteristic clinic
asociat cu hiper- sau hiporesponsivitatea la clopidogrel. Mecanismele poteniale

ale lipsei de rspuns la clopidogrel (rezistenala clopidogrel, definit ca
absena agregrii plachetare i absena beneficiului clinic) ar putea include
factori externi (non-complian la tratament, subdozajul medicamentului, interaciuni medicamentoase implicnd CYP3A4, ca i factori intrinseci genetici
(polimorfismul receptorului P2Y12, sau al citocromului CYP 3AS), creterea
eliberrii de ADP, sau ci alternative de activare plachetar. Efectul antiinflamator
al clopidogrelului n relaie cu proprietile antiplachetare nu a fost evaluat7.
O serie de studii au ridicat suspiciunea interaciunii nefavorabile dintre
clopidogrel i atorvastatin, ambele utiliznd CYP3A4 ca i cale metabolic, cu
efecte poteniale de apariie a rezistenei la clopidogrel7. In studiul PROVE-ITTIMI22, 4161 pacieni cu sindroame coronariene acute au primit atorvastatina n
doz mare (80 mg/zi) sau doz standard de 40 mg/zi pravastatin; 3038 pacieni
au primit clopidogrel, iar 1123 nu au primit clopidogrel. La 30 zile i la 2 ani de
urmrire nu s-a nregistrat nici o diferen n incidena deceselor sau infarctului
miocardic acut la pacienii aflai pe terapie cu statine n prezena sau absena
clopidogrelului. Astfel, combinaia atorvastatin n doz mare i clopidogrel nu a
produs interaciuni semnificative clinice sau reducerea eficacitii terapeutice8.
n prezent nu exist nicio modalitate de a prevedea care pacieni prezint
rezisten la clopidogrel; niciun test validat de funcie plachetar nu este considerat
ca fiind justificat n cercetarea de rutin a rezistenei la clopidogrel n practica
clinic8. Dei nu exist terapii demonstrate pentru contracararea rspunsului
redus la clopidogrel, creterea dozei de ncrcare la 600 mg clopidogrel nainte
de angioplastia coronarian poate constitui o modalitate de a reduce mai rapid i
mai intens agregarea plachetar dect doza standard de 300 mg. O alt opiune ar
putea fi creterea dozei de meninere a terapiei cu clopidogrel pe perioade critice,
cu risc nalt (dup PCI, n SCA). Dozele crescute de clopidogrel nu nlatur
rspunsul variabil individual, iar doze mai mari de 600 mg (doza de 900 mg
clopidogrel, pentru ncrcare) nu aduc beneficii suplimentare, sugernd absorbie
limitat a clopidogrelului9,12. Asocierea altor terapii (blocante de receptori GP IIb/
IIIa, cilostazol) poate fi necesar la pacienii cu PCI n SCA10,11. Alt substan
din clasa thienopiridinelor prasugrel, un nou antagonist de receptor P2Y12 a
fost evaluat n studiul JUMBO-TIMI26, la 904 pacieni cu infarct miocardic
acut i fibrinoliz, care au necesitat PCI electiv sau n urgen. Prasugrel a redus
MACE mai mult dect clopidogrel la 30 zile i nu a crescut rata sngerrilor15.
Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa in infarctul miocardic acut cu
supradenivelare de ST
Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa inhib ultima etap a agregarii plachetelor,
blocnd legarea fibrinogenului de plachetele activate, ce iniiaz formarea
trombusului plachetar; aceast grup de substane are i efect dezagregant

asupra trombusului plachetar, efecte antiproliferative, antiinflamatorii i anticoagulante.
Combinaia cu medicaia fibrinolitic n infarctul miocardic acut a fost
evaluat n mai multe studii. Asocierea cu fibrinolitice n jumtate de doz a
produs creterea permeabilitatii arterei din aria de infarct i ameliorarea microcirculaiei, demonstrate prin reducerea rapid a supradenivelrii de ST pe ECG.
In studiul TIMI-14, abciximab asociat cu jumtate de doz de alteplaz a generat
flux TIMI 3 la 76% din pacienii cu IMA la 90 minute, comparativ cu alteplaz
singur (57% din pacieni), fr cretere a sngerrilor.
n INTRO-AMI integrilin cu doz redus de alteplaz a produs un flux TIMI
3 epicardic mai bun i un flux ameliorat n microcirculaie, fa de alteplaz
singur.
n studiul GUSTO V, abciximab asociat cu jumtate de doz de reteplaz nu
a dovedit reducerea mortalitii la 30 zile fa de reteplaz singur, dar a existat
o reducere a decesului i a reinfarctrii mortale precoce, fr diferen ns la un
an; terapia combinat a crescut riscul de sngerare intracranian la vrstnici21.
n ASSENT-3 au fost testate trei brae de terapie combinat n IMA:
tenecteplaz i enoxaparin, jumtate de doz de tenecteplaz i abciximab, i
tenecteplaz cu heparin nefracionat. Regimurile combinate de trombolitic
cu enoxaparin i cu abciximab au fost superioare asocierii de fibrinolitic cu
heparin n reducerea decesului, reinfarctrii i ischemiei refractare la 30 zile,
fr creterea sngerrilor18.
Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa n IMA cu supradenivelare de ST
nu este nc clar; rezultatele suplimentare se asteapt de la studiul FINESSE
(Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events)18.
Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa n angioplastia coronarian primar
Beneficiile abciximab n stentarea primar n IMA au fost demonstrate n mai
multe studii: ADMIRAL a demonstrat ca abciximab a ameliorat semnificativ
fluxul TIMI 3 n PCI primar la 30 pacieni, fa de placebo, dar n studiul
CADILLAC, pe un numr mai mare (2081 pacieni), abciximab nu a ameliorat
semnificativ fluxul epicardic dup angioplastie.
Angioplastia facilitat. Pentru pacienii la care se anticipeaz ntrzierea
PCI, utilizarea fibrinoliticelor ca prim metod de reperfuzie a fost cercetat
n mai multe studii; ASSENT-4 PCI (2005) a artat ns c PCI facilitat cu
tenecteplaz n doz complet a fost inferioar PCI primar simple la pacieni cu
STEMI, cu 6 h de la debut i studiul a fost ntrerupt prematur datorit creterii
mortalitii n braul cu PCI facilitat. Rezultatele acestui studiu nu recomand
utilizarea trombolizei pentru facilitarea PCI n STEMI16. Un studiu mai mic,
nrolnd 300 pacieni cu STEMI (sudiul WEST) a demonstrat c PCI facilitat a avut aceeai mortalitate ca PCI primar (1%), n condiiile n care PCI
a fost efectuat mai trziu dect n ASSENT-4, cu terapie antitrombinic i
antiplachetar standard25.
Studiul BRAVE-2 a evaluat beneficiile reperfuziei mecanice la peste 12 ore
de la debutul simptomelor; abciximab i PCI au fost mai eficiente dect terapia
conservatoare i aria de necroz a fost mai redus n grupul de pacieni tratai
invaziv19.
O metaanaliz a studiilor randomizate privind utilizarea abciximab, cuprinznd 27115 pacieni, a demonstrat c abciximab a redus semnificativ reinfarctarea
la 30 zile (2,1% fa de 3,3%, p <0,001), att la pacienii tratai cu trombolitice,
ct i la cei cu angioplastie primar, la care s-a nregistrat o reducere semnificativ
a mortalitii la 30 zile i la 6 i 12 luni, fr creterea sngerrilor. La pacienii
trombolizai, abciximab nu a redus mortalitatea i a crescut rata sngerrilor20.
n studiul TYPHOON, reperfuzia prin PCI primar i stentare combinat cu
blocante GP IIb/IIIa i clopidogrel a redus rata deceselor i recurenei infarctului.
n concluzie, Ghidul ACC/AHA pentru tratamentul IMA cu supradenivelare de
ST afirm c este rezonabil iniierea tratamentului cu abciximab, cat mai rapid
posibil la pacienii cu PCI primar (recomandare de clas IIa). Datele privind
beneficiile tirofiban i eptifibatide n IMA sunt mult mai limitate i recomandarea
lor n PCI primar pentru IMA este de clas IIb21.
Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa n sindroamele coronariene acute fr
supradenivelare de ST
Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa n SCA fr supradenivelare de
ST a fost evaluat n mai multe studii cuprinznd peste 31000 pacieni; dei s-a
demonstrat o reducere cu 9% a riscului de deces i infarct, a existat o cretere
semnificativ a sngerrilor majore. Beneficiul major al acestei terapii s-a
nregistrat la pacienii cu risc maxim (pacienii cu cretere de markeri de necroz
miocardic).
Beneficiul major se nregistreaz de asemenea la subgrupul de pacieni cu
SCA i PCI (studiile CAPTURE, PRISM-PLUS i PURSUIT). Nu este clar
dac aceti pacieni necesit administrare precoce a blocantelor de receptor GP
IIb/IIIa, sau n laboratorul de cateterizare18. Abciximab a demonstrat beneficii
semnificative la pacienii cu SCA i PCI20.
Alte strategii terapeutice antitrombotice n SCA
Bivalirudina a fost evaluat ntr-un studiu relativ complex, ACUITY, cuprinznd 13800 pacieni cu SCA ce necesit angioplastie urgent. Blocantele GP
IIb/IIIa au fost utilizate att precoce, ct i selectiv. Au fost comparate trei brae
de terapie: heparina sau enoxaparina cu GP IIb/IIIa; bivalirudina + GP IIb/IIIa i

bivalirudina singur. Toi pacienii au primit aspirin, i copidogrel la indicaia
medicului curant.
Evenimentele ischemice au fost similare n toate cele 3 subgrupuri, dar bivalirudina a produs semnificativ mai puine sngerri majore, ceea ce a produs un
beneficiu clinic net al bivalirudinei fa de GP IIb/IIIa + heparin/ enoxaparin,
autorii sugernd c bivalirudina singur ar putea substitui heparina sau
enoxaparina la pacienii cu SCA cu risc moderat-nalt ce necesit PCI asociat cu
GP IIb/IIIa. Implicaiile studiului necesit evaluri suplimentare (ACC 2006).
Terapia antitrombinic n sindroamele coronariene acute
Limitele heparinei nefracionate (legare de proteine i eficacitate variabil)
au impus evaluarea altor strategii antitrombinice n SCA.
Heparinele fracionate au fost demonstrate ca fiind superioare heparinei
nefracionate iniial n SCA fr supradenivelare de ST. Avantajele heparinelor
cu greutate molecular mic constau ntr-un raport mai bun anti Xa/IIa fa
de heparina nefracionat, cu eficacitate anticoagulant superioar; heparinele
fracionate au o biodisponibilitate mai bun i produc un efect anticoagulant mai
predictibil, fr necesitatea controlului frecvent al aPTT, i efecte antiplachetare.
Studiile FRISC, FRIC (dalteparin), FRAXIS (nadroparina) au artat eficacitatea
comparabil cu heparina n SCA, n timp ce enoxaparina s-a dovedit superioar
heparinei n studiile ESSENCE i TIMI-11B n reducerea riscului de deces,
infarct miocardic i ischemie recurent.
Date mai recente au fost furnizate n studiul SYNERGY, n care enoxaparina
a fost non-inferioar heparinei nefracionate la pacienii cu SCA cu risc nalt,
netratai anterior cu terapie antitrombotic i care aveau planificat explorarea
invaziv, n reducerea decesului i infarctului nonfatal.
Ghidul ACC/AHA pentru terapia SCA fr supradenivelare de ST recomand
fie heparine fracionate SC, fie heparina nefracionat intravenos asociat cu
terapie antiplachetar, ca indicaie de clasa I, iar enoxaparina este recomandat
cu indicaie de clasa IIa ca fiind preferat fa de heparina nefracionat.
n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST, administrarea
heparinei intravenos pentru efectele antitrombinice este recomandat pentru a
preveni reocluzia dup fibrinoliz sau pentru prevenia trombozei intraventriculare
n infarctele miocardice ntinse. Durata tratamentului cu heparin recomandat
n prezent n ghiduri este de 48 ore.
Heparinele fracionate reprezint o alternativ acceptat n ghiduri pe baza
eficacitii dovedite n studiile AMI-SK (enoxaparin dup t-PA), ASSENTPLUS (dalteparin), HEART-2 (substudiu cu enoxaparin) i n ASSENT-3
(enoxaparin dup tenecteplaz). n ASSENT-3 PLUS a existat o rat crescut a
sngerrilor cerebrale la enoxaparina precedat de bolus, dup tenecteplaz1.
Studiul EXTRACT-TIMI 25 a inclus 20479 pacieni cu STEMI tombolizai

cu fibrinolitice diferite (inclusiv SK), care au primit enoxaparina 7 zile, cu doze
ajustate pentru vrstnici i pacienii cu disfuncie renal sau heparin intravenos
48h. Regimul antitrombinic cu enoxaparin 7 zile a fost superior administrrii
de heparina 48h n reducerea semnificativ a deceselor, infarctului miocardic
sau revascularizrii urgente la 30 zile. Enoxaparina a crescut semnificativ
sngerrile moderate fr creterea hemoragiei intracraniene (ACC 2006).
Concluzia autorilor a fost c enoxaparina administrat ntr-un regim prelungit
a fost superioar heparinei, inclusiv la pacienii care au primit SK (dup care
recomandrile actuale indic heparina opional).
Fondaparinux (pentazaharid anti f Xa), a fost evaluat n studiul OASIS6, care a inclus 12092 pacieni cu STEMI, tratai fie cu fibrinolitic, fie cu
angioplastie primar n primele 12 ore. Fondaparinux administrat timp de 9 zile
a fost comparat cu heparina nefracionat (2 zile) sau cu placebo (la pacienii
fr indicaie de heparin).
Angioplastia primar a fost efectuat la 31% din pacieni, fibrinoliza la 45%,
iar 23% din pacieni nu au avut nicio form de reperfuzie.
La 30 zile, fondaparinux a redus semnificativ decesul sau reinfarctarea (9,7%
vs 11,2%, p = 0,008). Pacienii angioplastiai nu au avut beneficiu. Fondaparinux
a redus semnificativ sngerrile (ACC 2006).
Bibliografie selectiv
1. Antiplatelet Trialists Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of
antiplatelet therapy. BMJ 1994; 308:81-106
2. Roux S, Christeller S, Ludin E. Effects of aspirin on coronay reocclusion and recurrent
ischemia after thrombolysis: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1992; 19:671-7
3. Ferrari E et al. Coronary Syndromes Following Aspirin Withdrawal. A special risk for
late stent thrombose. J Am Coll Cardiol 2005; 45:456-9
4. Bavry AA et al. What is the risk of stent thrombosis associated with the use of paclitaxeleluting stents for percutaneous coronary interventions. A meta-analysis. J Am Coll
Cardiol 2005; 45:941-6
5. Moreno R et al. Drug-eluting stent thrombosis. Results from a pooled analysis including
10 randomised studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45:954-9
6. Serebruany et al. Variability in Platelet Responsiveness to Clopidogrel Among 544
Individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45:246-51
7. Nguyen TA et al. Resistance to Clopidogrel: A Review of the Evidence. J Am Coll
Cardiol 2005; 45:1157-64
8. Schweiger MJ et al: High Dose Atorvastatin Does Not Impact the Efficiency of
Clopidogrel a PROVE-IT TIMI 22 analysis (abstr.). J Am Coll Cardiol 2006; 47 suppl
A:380A
9. von Beckerath N et al. Absorbtion, Metabolization and Antiplatelet Effects of 300 -,
600 and 900- mg Loading Doses of Clopidogrel. Results of ISAR CHOICE trial.
Circulation 2005; 112: 2946-50
10. Gurbel PA et al. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets.
Results of the clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets
(CLEAR PLATELETS) Study. Circulation 2005; 111:1153-9
11. Lee Swet al. Triple versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. Impact on
stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1833-7
12. Sigwart V. Drug-Eluting Stents Are Safe and Effective. J Am Coll Cardiol 2006;
47:1361-2
13. Gurbel PA et al. The Relation of Dosing to Clopidogrel Responsiveness and the Incidence
of High Post-Treatment Platelet Aggregation in Patients Undergoing Coronary Stenting.
J Am Coll Cardiol 2005; 45:1392-6
14. Labarthe B et al. Matching the Evaluation of the Clinical Efficacy of Clopidogrel to
Platelet Function Tests Relevant to the Biological Properties of the Drug. J Am Coll
Cardiol 2005; 46:638-45
15. Wiviott SD et at. Randomised Comparison of Prasugrel, a Novel Thienopyridine P2Y12
Antagonist, with Clopidogrel in Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2005;
111:3366-73
16. Dixon RS et al. The Year in Interventional Cardiology. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1689706
17. Leopold JA; Antman EN. Dual Antiplatelet Therapy for Coronary Stenting. A Clear
Path for a Research Agenda. Circulation 2005; 111:1097-99
18. Manson JA, Buring JE, Ridker PM, Gaziano J. Clinical Trials in Heart Disease. A
Companion the the Braunwalds Heart Disease. Elsevier, 2004
19. Schomig A et al. Mechanical reperfusion in patients with acute myocardial infarction
presenting more than 12 h from symptoms onset. JAMA 2005; 293:2865-72
20. De Luca G et al. Abciximabas adjunctive therapy to reperfusion in acute ST segment
elevation myocardial infarction. A meta-analysis of randomised trials. JAMA
2005;293:1759-65
21. Verheught Freek WA. Coronary Reperfusion Therapy in Clinical Practice. Taylor and
Francis, 2006
22. Highlights of the 55th Annual Scientific session of the American College of CardiologyMarch 11-14, 2006; J Am Coll Cardiol 2006;47, 11 (Supplement D)
23. Theroux P, Acute Coronary Syndromes. A Companion to Braunwalds Heart Disease.
Saunders, 2003
24. Antman EM. Cardiovascular Therapeutics. A Companion to Braunwalds Heart Disease.
Saunders, 2002
25. Armstrong PV. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary
interventionsvs. Primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardial
infarction: the WEST study. Eur Heart J 2006; 27:1530-38
GRUPUL DE LUCRU DE
HIPERTENSIUNE ARTERIAL
PREVALENA, TRATAMENTUL I CONTROLUL

HIPERTENSIUNII ARTERIALE
CE AU ADUS NOU ULTIMILE GHIDURI. DATE EPIDEMIOLOGICE DIN ROMNIA
(STUDIUL SEPHAR)
Maria Dorobanu*, Elisabeta Bdil*, Roxana Darabont*, Eduard Apetrei**
* Spitalul de Urgen Floreasca, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

** Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. dr. C.C. Iliescu, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol
Davila, Bucureti
Epidemiologia i clasificarea HTA

Noi abordri ale tratamentului antihipertensiv
- monoterapie i/sau terapie combinat?
- combinaii fixe de medicamente antihipertensive
- alegerea terapie antihipertensive la grupe speciale de pacieni
- beneficiul terapiei antihipertensive dincolo de scderea valorilor TA
Date epidemiologice din Romnia. Studiul SEPHAR
Epidemiologie. Clasificare
Bolile cardiovasculare reprezint cea mai frecvent cauz de mortalitate
n rile dezvoltate economic, cu o ascenden foarte rapid mai ales n cele
aflate n curs de dezvoltare1. Se apreciaz c din totalul de 55 milioane de decese
nregistrate pe ntreg globul anual, aproximativ 30% sunt decese de cauz
cardiovascular2. n Europa curba mortalitii prin aceast patologie a nregistrat
n ultimele decenii o divergen ntre rile Europei Centrale i de Est unde a
atins rate foarte nalte i rile din nordul i vestul Europei unde se afl ntr-o
continu scdere3.
Deoarece bolile cardiovasculare debuteaz frecvent prin moarte subit,
cele manifeste clinic au un substrat patologic care regreseaz foarte greu i
condiionarea genic a acestei patologii este doar n curs de descifrare, abordarea
actual se bazeaz pe intervenia prompt i drastic asupra factorilor de risc
cardiovasculari majori i modificabili. Dintre acetia hipertensiunea arterial
(HTA) are prevalena cea mai ridicat i un impact puternic asupra morbiditii
i mortalitii cardiovasculare4.
Relaia dintre HTA i riscul cardiovascular a fost amplu demonstrat n
ultimii 50 de ani i s-a dovedit c este substanial, independent de ali factori
de risc cardiovascular i continu pentru toate formele de manifestare a bolilor
cardiovasculare: accident vascular cerebral sau alte tipuri de determinri cerebro-
78 / Grupul de lucru de Hipertensiune arterial
vasculare, moarte subit cardiac, boal coronarian aterosclerotic, insuficien

cardiac, anevrism de aort abdominal, boal vascular periferic sau boal
renal cronic1,5. S-a constatat c valorile tensiunii arteriale (TA) sistolice
contribuie la amplificarea riscului cardiovascular mai mult dect cele ale
tensiunii diastolice1. Pe parcursul vieii exist o cretere progresiv a tensiunii
arteriale sistolice, cu o diferen medie de 20-30 mmHg ntre vrstnici i aduli,
iar tensiunea arterial diastolic are tendina de stagnare sau de reducere dup
decada a 5-a de via. Astfel, riscul unui normotensiv de a dezvolta HTA din
decada a 6-a de via este de 60% i se datoreaz, cu precdere, creterii valorilor
sistolice. Din decada a 7-a de via HTA este prezent ntr-o proporie de 70%6-8.
Tendina de cretere a HTA, la care ne ateptm are un substrat important i n
fenomenul de mbtrnire a populaiei9.
La nivel mondial se estimeaz c exist un total de 1,5 miliarde de aduli cu
hipertensiune arterial, adic 333 milioane cazuri n rile dezvoltate economic
i 639 milioane cazuri n ri aflate n curs de dezvoltare5. Avnd n vedere c
80% din populaia lumii triete n ri aflate n curs de dezvoltare se apreciaz
c prevalena global a HTA va crete de la 20% la 30% n urmtorii ani10.
Raportul Organizaiei Mondiale a Sntii din anul 2002 susine c peste 50%
din bolile coronariene si aproximativ 75% din accidentele vasculare cerebrale se
datoreaza cresterii TA sistolice peste valoarea minim teoretic de 115 mmHg11.
Mai recent, studiul INTERHEART estimeaz c aproape 22% din sindroamele
coronariene acute din Europa de Vest i 25% din Europa Centrala i de Est s-ar
datora hipertensiunii arteriale, evideniind c subiecii cu antecedente de HTA au
un risc de 2 ori mai mare de evenimente coronariene acute fa de normotensivi12.
Riscul relativ al individului crete odat cu severitatea tensiunii arteriale i este
foarte mare la valori nalte, dar riscul atribuibil HTA n populaia general este
i mai mare pentru creteri uoare ale tensiunii arteriale, deoarece acestea au
o pondere mult mai ridicat dect formele severe de HTA. Astfel, ncrctura
cardiovascular global datorat hipertensiunii arteriale provine, n mare msur,
din creterea uoar a valorilor TA13. Din totalul riscului corelat cu tensiunea
arterial 25% ar proveni de la cazurile cu valori sistolice 160 mmHg iar 66%
din acest risc ar fi reprezentat de cazurile cu tensiune arterial sistolic 140
mmHg (care se regsete la 25% din populaia general)14. n ansamblu, datorit
prevalenei globale crescute, aproximativ 35% dintre evenimentele aterosclerotice
sunt atribuite hipertensiunii arteriale15. Studiile clinice au demonstrat c, prin
controlul terapeutic al valorilor tensionale rata de evenimente cardiovasculare
s-a redus semnificativ16-18, iar programele naionale de depistare i tratare a HTA
au condus la declinul valorilor tensionale concomitent cu reducerea riscului
cardiovascular 4.
n ansamblu, prin tratarea valorilor tensionale crescute se reduce riscul de

accident vascular cerebral cu 35-40%, cele de infarct miocardic acut cu 20-25%
i cel de insuficien cardiac cu 50%19. Rezultatele numeroaselor trialuri i
studii observaionale publicate n ultimii ani au condus la necesitatea apariiei
unor ghiduri de evaluare i tratament ale hipertensiunii arteriale, care s conin
recomandri actualizate pentru clinicieni. Astfel n anul 2003, au aprut ghidurile
elaborate de al VII-lea Joint National Commitee on the Prevention, Detection,
Evaluation and Treatment of High Blood Pressure n USA (JNC 7)4 i de Societatea European de Hipertensiune n colaborare cu Societatea European de Cardiologie (ESH/ESC)20. n anul urmtor Societatea Britanic de Hipertensiune
Arterial a publicat, de asemenea, un ghid de tratament al hipertensiunii arteriale,
care a avut o larg circulaie n Europa21. Aceste ghiduri definesc hipertensiunea
arterial drept o cretere a TA sistolice 140 mmHg i/sau a TA diastolice 90
mmHg. Totui, abordarea noiunilor de normo- i hipertensiune la aduli (>18 ani)
este diferita n ghidul american i cel european (ghidul britanic este similar cu cel
european n ceea ce privete clasificarea). Valorile TA pn la 120/80 mmHg sunt
considerate de ambele ghiduri mai degrab normale dect optimale; valorile
de 120-129 mmHg pentru TAS i 80-84 mmHg pentru TAD sunt normale n
ghidul ESH/ESC, n timp ce JNC 7 le definete ca pre-hipertensiune, termen
care atrage atenia asupra riscului potenial cardiovascular al individului cu
TA nc normal, dar apropiat de limita hipertensiv. Date recente, obinute
dintr-o cohort de 6859 de participani la studiul Framingham, relev un risc
cardiovascular crescut i la cei cu pre-hipertensiune arterial fa de cei cu valori
de TA inferioare22: de 3,5 ori mai mare pentru infarctul de miocard i de 1,7 ori
mai mare pentru boala coronarian n general23. n plus, studiul TROPHY aduce
n anul 2006 dovada c tratarea pre-hipertensiunii se asociaz i ea cu o scdere
important a riscului cardiovascular24.
Pe de alt parte, ambele ghiduri consider c persoanele cu valori ale TA 130139/85-89 mmHg au un risc de dou ori mai mare de a dezvolta HTA comparativ
cu cele cu valori joase ale TA. Ghidul american se dorete fi mai simplu i
include ntr-o singur categorie pacienii cu HTA grad 2 i 3 din clasificarea
veche (a JNC 6 i a WHO/ISH) ntr-un singur stadiu, atrgnd astfel atenia c
orice cretere a TA peste 160/100 mmHg crete mult riscul de accident vascular
cerebral i de accident coronarian acut i c abordarea terapeutic trebuie s fie la
fel de riguroas ca pentru HTA considerat sever n ghidul anterior (valori peste
180/110 mmHg). Ghidul Societii Europene pstreaz vechea stadializare, care
nuaneaz riscul i strategiile terapeutice n funcie de severitatea HTA. Modul
mai radical de a privi creterea valorilor tensionale de ctre experii JNC este n
spiritul noilor dovezi acumulate din trialurile clinice i care semnaleaz faptul
c fiecare cretere a TAS cu 20 mmHg sau a TAD cu 10 mmHg dubleaz riscul

cardiovascular indiferent de valorile bazale ale tensiunii arteriale.
Deoarece factorii de risc se cumuleaz pentru fiecare pacient i exist o
asociere gradat ntre fiecare factor de risc i riscul global cardiovascular,
modalitatea actual de abordare a tratamentului antihipertensiv are la baz
calcularea i evaluarea riscului coronarian sau cardiovascular (coronarian
i cerebral) pe o perioad definit de timp (exp. 5-10 ani). Ghidul ESH/ESC
sugereaz o stratificare a riscului cardiovascular global, avnd la baz ghidul
OMS/ISH din 1999, dar adaptat astfel nct s indice riscul adiional (addedrisk) (Tabelul 1). Termenii de risc adiional sczut, moderat, nalt i foarte
nalt indic un risc absolut aproximativ de boal cardiovascular la 10 ani de
<15%, 15-20%, 20-30% i respectiv >30% conform criteriilor Framingham25
sau un risc absolut de boal cardiovascular fatal de <4%, 4-5%, 5-8% i >8%
conform graficului SCORE26. Distincia ntre nalt i foarte nalt subliniaz
rolul preveniei secundare (pacieni cu condiii clinice asociate), deciziile de
tratament nefiind semnificativ influenate.
Tabelul 1. Stratificarea riscului n cuantificarea prognosticului
TA mmHg
Ali factori de risc
i istoric de boal
Normal
TAs 120-129/
TAd 80-84
Normal-nalt
Gradul I
Gradul II
TAs130-139/ TAs 140-159/ TAs 160-179/
TAd 85-89
TAd 90-99 TAd 100-109
Gradul III
TAs 180
TAd 110
Nici un alt factor

de risc
Risc obinuit
Risc obinuit
1-2 factori de risc
Risc adiional
sczut
Risc adiional Risc adiional Risc adiional Risc adiional

sczut
moderat
moderat
foarte nalt
3 sau mai muli

factori de risc sau
AOT sau DZ
Risc adiional
moderat

nalt
nalt
nalt
foarte nalt
Condiii clinice
asociate
Risc adiional
nalt

foarte nalt
foarte nalt
foarte nalt
foarte nalt
Risc adiional Risc adiional Risc adiional

sczut
moderat
nalt
AOT = afectare de organe int; DZ = diabet zaharat; TAs = tensiune arterial sistolic; TAd = tensiune arterial diastolic.
Foarte recent (mai 2005), la numai 2 ani de la publicarea ghidurilor JNC 7

i ESH/ESC, Societatea American de Hipertensiune (ASH) a propus o nou
definiie a hipertensiunii arteriale extinsa dincolo de valorile manometrice per se
i care ncadreaz HTA ca i parte a riscului global de boal cardiovascular27.
Preedintele ASH i cel care a condus grupul (WG-ASH) ce propune noua
definiie Thomas Giles consider c, de muli ani, HTA se definete numai
prin nivelul presiunii arteriale, dar c, n cele mai multe cazuri, creterea TA se
asociaza i cu ali indicatori cardiovasculari msurabili.
Conform noii concepii care suscit nc multe discuii, HTA trebuie privit
ca un sindrom cardiovascular progresiv cu multiple cauze, care determin att
modificri structurale ct i funcionale la nivelul cordului i sistemului vascular;
efectele ei nefavorabile pot fi prezente indiferent de valorile manometrice
ale TA27. Astfel, hipertensiunea ca boal stabil, poate fi prezent nainte ca o
persoan s dezvolte valori crescute i susinute ale TA i s progreseze ctre
afectarea de organe int cord, rinichi, creier, vase i alte organe, ducnd adesea
la morbiditate i deces prematur.
Noua definiie (Tabelul 2)27 ia n considerare prezena sau absena factorilor
de risc, markerii precoce de boal i afectarea de organe int. Scopul acestei
abordri este de a identifica ct mai precoce indivizi cu orice valoare a nivelului
TA care au probabilitatea de a dezvolta evenimente cardiovasculare ulterioare.
Prin aceasta definiie, membrii WG-ASH sper c se va ameliora contientizarea,
diagnosticul i tratamentul HTA, printr-un abord mai precoce dect se face cel
mai adesea, avnd ca scop final reducerea bolilor cardiovasculare legate de
creterea TA i mai ales a accidentelor coronariene i cerebrale.
Tabelul 2. Definiia i clasificarea HTA dup WG-ASH27
Clasificarea
Normal
TA
BCV*
Factori de
risc CV
Markeri precoce
de boal
AOT
normal
sau rar
sau
fr
fr sau
puini
fr
fr
ocazional/
intermitent
susinut
sau
incipient
mai muli
fr
sau
progresiv
muli
de obicei
prezeni
prezeni
marcat i
susinut
sau
avansat
muli
HTA
Stadiul 1
Stadiul 2
Stadiul 3
prezeni i
progresivi
semne
incipiente
prezent
cu/fr
evenim. CV
TA-tensiune arterial; BCV-boli cardiovasculare; AOT-atingere de organe int; *determinate de constelaia factorilor de risc, a markerilor
precoce de boal i a AOT
Probabil cea mai notabil diferen ntre clasificarea WG-ASH i clasificarea

anterioar american const n dispariia categoriei de pre-hipertensiune
(introdus pentru prima dat n JNC 7) (Tabelul 3). n noua clasificare, persoane
cu valori mici ale TA pot avea HTA stadiul 1 dac asociaz semne incipiente de
afectare vascular, identificnd astfel un grup populaional cu risc crescut i cu
indicaie de tratament. Persoanele cu valori mici ale TA i fr semne de afectare
vascular sunt ncadrate ca normale, cu un risc de boal cardiovascular care nu
difer de cel al populaiei generale.
Tabelul 3. Comparaie ntre WG-ASH i JNC 7

JNC 7
WG-ASH
TAS
mmHg
TAD
mmHg
Normal
Pre-hipertensiune
Normal
sau HTA
Stadiul 1
<120
120-139
<130
130-139
i
sau
i
sau
<80
80-89
<85
85-89
Stadiul 1 sau
Stadiul 2
Stadiul 3
140-159
160
160-179
180
sau
sau
sau
sau
90-99
100
100-109
110
HTA
Stadiul 1
Stadiul 2
Dei noua definiie a hipertensiunii a fost adoptat de ASH, este puin

probabil apariia unui JNC 8 n viitorul apropiat. Societatea European de
Hipertensiune consider c definitia WG-ASH este mai apropiat de ghidul ESH/
ESC 2003, care pune accent pe relaia continu ntre nivelul presiunii arteriale
i riscul cardiovascular i include o clasificare bazat pe riscul cardiovascular
global28.
Pe de alt parte HTA se asociaz frecvent cu elemente componente ale
sindromului metabolic. Definiia actual a sindromului metabolic consider n
diagnostic valori ale TA 130/85 mmHg (limita superioar a normalului conform
ghidului ESH/ESC 200320) sau pacieni hipertensivi diagnosticai anterior
care primesc tratament. Chiar i pacienii cu valori ale TA considerate n ghid
ca tensiune normal-nalt (TAS 130-139 mmHg i TAD 85-89 mm Hg), dac
ntrunesc i alte elemente de sindrom metabolic, sunt considerai hipertensivi. De
asemenea, ntre hipertensiune i rezistena la insulin exist o relaie apropiat.
Peste 50% dintre pacienii hipertensivi asociaz hiperinsulinemie i rezisten la
insulin29.
Din punct de vedere al relaiei sindrom metabolic HTA este important
i asocierea obezitate microalbuminurie boal renal cronic (definit prin
scderea ratei de filtrare glomerular <60ml/min/1,73m2). Riscul ambelor
complicaii crete proporional cu numrul componentelor sindromului metabolic. ntr-un studiu prospectiv, 10% din subiecii cu sindrom metabolic la
includere au dezvoltat boal renal cronic versus 6% din cei fr sindrom
metabolic30,31. O alt implicaie clinic legat de HTA i sindromul metabolic
este riscul declinului cognitiv i al demenei. Pacienii cu sindrom metabolic
asociat cu nivel crescut al inflamaiei (proteina C reactiv, interleukina-6) au un
risc crescut de declin cognitiv comparativ cu pacienii fr sindrom metabolic.
Subiecii cu sindrom metabolic dar cu nivel redus al inflamaiei nu au risc crescut
pentru demena30.
Noi abordri ale tratamentului antihipertensiv

Hipertensiunea arterial contribuie astfel n mod individualizat la agravarea
prognosticului n funcie de gradul de afectare a organelor int i de asocierea
cu ali factori de risc cardiovascular.
Scopul tratamentului la pacientul hipertensiv const tocmai n reducerea
maxim a riscului de morbiditate i mortalitate cardiovascular i renal pe termen
lung. Deoarece creterea riscului cardiovascular este direct proporional cu
creterea valorilor TA, primul obiectiv al terapiei antihipertensive este reprezentat
de scderea valorilor tensionale la normal, <140/90 mmHg n populaia general,
<130/80 mmHg pentru anumite categorii de pacieni (diabetici sau boal renal
cronic) i <125/75 mmHg pentru pacienii cu proteinurie >1g/24 ore.
Conform JNC 7, tratamentul TAS i TAD pn la valori int mai mici
de 140/90 mmHg se asociaz cu reducerea complicaiilor cardiovasculare; la
pacienii hipertensivi cu diabet zaharat sau boal renal, valoarea TA int este
sub 130/80 mmHg4.
Ghidul ESH/ESC subliniaz c pe baza dovezilor actuale din studii, se
recomand ca tensiunea arterial att cea sistolic ct i cea diastolic s fie
sczute agresiv la valori cel puin sub140/90 mmHg i chiar mai joase, dac
sunt tolerate, la toi pacienii hipertensivi i la valori de sub 130/80 mmHg la
diabetici, innd cont de faptul c, frecvent, valorile TA sistolice sub 140 mmHg
pot fi dificil de atins, ndeosebi la persoanele vrstnice20.
HTA este prezent destul de rar ca singurul factor de risc cardiovascular,
majoritatea pacienilor asociind hipertensiunea cu ali factori de risc. Astfel,
conceptul de risc cardiovascular global devine extrem de important, mai ales
la subiecii cu TA nc normal sau normal-nalt, dar care au ali factori de
risc. La aceast categorie de bolnavi, dac tratamentul non-farmacologic nu este
insuficient pentru a scdea riscul cardiovascular global, este de dorit s iniiem
terapie farmacologic antihipertensiv.
Aceast abordare este agreat de ambele ghiduri. Diferenele ntre JNC 7
i ESH/ESC apar legate de alegerea agentului antihipertensiv iniial, care, n
ghidul american, este reprezentat de un diuretic, singur sau n combinaie, dac
nu exist contraindicaii. Spre deosebire de JNC 7, ghidul european nu face
nici o referin la agentul inial, considernd c orice reducere a TA determin
scderea riscului global, independent de drogul ales i c o reducere a riscului
independent de nivelul scderii TA a fost demonstrat doar pentru un numr
limitat de ageni. n realitate, diferena ntre cele dou ghiduri nu este att de
important, deoarece majoritatea pacienilor hipertensivi necesit terapie combinat, astfel nct utilizarea diureticelor este foarte larg. n plus, folosirea
diureticelor n combinaii, de obicei ntr-o doz mai mic dect cea uzual, are
att avantajul reducerii efectelor adverse pe metabolismul glucidic sau lipidic

(frecvent observate la doze mari) ct i al proteciei mpotriva unor efecte
neuroumorale negative (activarea SRAA).
Monoterapie i/sau terapie combinat ?
Ghidul JNC 7 sugereaz iniierea tratamentului farmacologic cu un singur drog
un diuretic tiazidic pentru majoritatea pacienilor; ulterior, schema terapeutic
se modific n funcie de rspunsul obinut, fie prin creterea dozei, fie prin
nlocuirea agentului ales iniial, fie prin asocierea unui al doilea agent. Asocierea
unui antihipertensiv dintr-o alt clas trebuie iniiat atunci cnd administrarea
unui singur agent n doz adecvat este ineficient n atingerea valorilor TA int.
Dac TA depete cu mai mult de 20/10 mmHg inta terapeutic, trebuie luat n
considerare iniierea tratamentului cu dou antihipertensive. Persoanele cu diabet,
disfuncie autonom sau vrstnicii trebuie s beneficieze de o monitorizare mai
atent datorit riscului de hipotensiune ortostatic.
Ghidul ESH/ESC recomand iniierea tratamentului fie cu o doz redus
dintr-un singur medicament, fie cu o combinaie de doze mici din doi ageni hipotensori diferii, n funcie i de valorile de baz ale TA i de prezena sau absena
complicaiilor. Dac monoterapia n doz mic nu controleaz suficient valorile
tensionale, ntr-o etap ulterioar fie se crete doza pn la doza maxim, dar la
care apar frecvent reacii adverse, fie se schimb agentul hipotensor cu un altul
n doz mic (monoterapie secvenial). Dac iniierea s-a fcut cu doi ageni
antihipertensivi n doze mici i TA nu ajunge la valorile int, fie se cresc dozele
folosite, fie se adaug un al treilea agent hipotensor n doz mic.
n general, tratamentul antihipertensiv trebuie iniiat cu o doz mic, care
ulterior se crete progresiv pn la obinerea valorilor TA int n cteva sptmni (permind astfel readaptarea fluxului cerebral i evitarea hipotensiunii
ortostatice). Majoritatea pacienilor necesit terapie combinat (dou sau mai
multe antihipertensive) pentru obinerea nivelelor tensionale dorite. Nivelul
iniial al TA poate contribui la stabilirea atitudinii terapeutice ulterioare; astfel,
un pacient cu HTA gradul 1 probabil c va rspunde la un singur medicament
antihipertensiv, n timp ce valorile TA >160/100 mmHg sunt greu controlabile
cu monoterapie.
Strategia terapeutic bazat pe monoterapie are avantaje i dezavantaje. n
studiul HOT31, tratamentul cu un singur agent a realizat un control al TA doar la
32% dintre pacieni dup o durat medie de urmrire de 3,6 ani. n ALLHAT33,
dupa 4,6 ani, controlul TA a fost obinut doar la 66% pacieni; dintre acestia
63% primeau mai mult de doi ageni antihipertensivi i 27% mai mult de trei. n
INVEST34, care a inclus peste 22 500 pacieni, la sfritul celor 2 ani de studiu,
doar 17% i respectiv 18% din cele dou grupuri erau nc sub monoterapie.
Monoterapia este limitat deci de controlul modest al TA (la maximum 40-50%

pacieni), de necesitatea administrarii frecvente a dozei maxime dintr-un agent
antihipertensiv, la care i rectiile adverse sunt mai frecvente i mai severe. n
situaia nlocuirii agentului iniial, care s-a dovedit ineficient sau greu de tolerat,
cu un antihipertensiv nou, pacientul are avantajul alegerii terapiei celei mai
eficiente. Pe de alt parte ns, metoda este consumatoare de timp i poate duce
la non-compliana pacientului.
Alegerea monoterapiei sau a terapiei combinate

TA tensiune arterial; AOT afectarea organelor int
Figura 1. Monoterapie vs terapie combinat n tratamentul HTA
Iniierea terapiei antihipertensive cu dou medicamente, chiar i n doz

mic, are dezavantajul c poate unul dintre agenii hipotensori este inutil. Pe
de alt parte ns, exist o serie de avantaje: utilizarea simultan a doi ageni
cu mecanisme de aciune diferite crete probabilitatea ca HTA i complicaiile
sale s fie mai bine controlate; n terapia combinat se pot folosi doze mai mici
din ambii ageni hipotensori, cu mai puine efecte adverse. Exist combinaii
de dou hipotensoare ntr-o singur tablet (n doze fixe sau combinaii n doze
foarte mici optimizate), mbuntind astfel compliana pacientului.
Combinaiile fixe de medicamente antihipertensive trebuie alese astfel
nct mecanismele de aciune diferite s determine, cel puin teoretic, efecte
sinergice (exp. combinaia ntre un diuretic i un inhibitor al SRA). Un alt

aspect important n alegerea terapiei combinate const n similaritatea cineticii
celor dou droguri, mai ales cnd sunt administrate ntr-o singura tablet. Este
preferabil administrarea agenilor cu efecte adverse diferite, pentru a evita
sumarea acestora i scderea complianei pacientului.
Ghidul american red preparatele existente n combinaii fixe, unele cu
multiple dozaje: IEC-BCC, IEC-diuretic, BRA-diuretic, -blocant-diuretic, droguri cu aciune central-diuretic, diuretic-diuretic.
Ghidul european schematizeaz posibilele combinaii ale diferitelor clase de
ageni antihipertensivi (Figura 2), cele mai raionale combinaii fiind reprezentate
prin linii ngroate.
IEC inhibitori ai enzimei de conversie; BRA blocani ai receptorilor de angiotensin 1
Figura 2. Posibile combinaii ale diferitelor clase de ageni antihipertensivi.
n momentul actual exist evidene clare c pentru a atinge intele terapeutice

recomandate, majoritatea pacienilor necesit terapie combinat. Ghidurile las
liber posibilitatea alegerii ntre terapia n trepte (stepped care) care combin
agentul antihipertensiv inial cu nc unul sau doi ageni adugai ulterior n
tratament sau iniierea tratamentului cu o combinaie n doz mica. STRAtegies
of Treatment in Hypertension: Evaluation (STRATHE)35 study a fost primul
trial care a comparat eficiena i tolerabilitatea celor trei strategii terapeutice
recomandate de ghidurile actuale la pacieni cu HTA esenial necomplicat.
Pacienii au fost randomizai n trei grupuri corespunztoare celor trei strategii
terapeutice: un grup a primit monoterapie secvenial (atenolol sau losartan sau

amlodipin), un grup terapie n trepte (valsartan la care s-a crescut iniial doza
i apoi s-a adugat hidroclorotiazid) i un al treilea grup care a primit terapie
combinat n doz mic fix (perindopril i indapamid). La sfritul perioadei
de studiu, principalul obiectiv normalizarea TA <140/90 mmHg a fost atins la
49% pacieni cu monoterapie secvenial, la 47% dintre cei cu terapie n trepte i
la 62% n grupul cu terapie combinat n doz mic fix. Pe lng superioritatea
controlului TA fa de celelalte strategii, terapia cu combinaii n doz mic fix
ofer avantajul complianei pacientului i al unei tolerabiliti excelente.
Alegerea terapiei antihipertensive la grupe speciale de pacieni
Ca i ghidul precedent WHO/ISH, att ghidul european ct i cel american
confirm pe baza unui numr mare de trialuri clinice care compar medicaie
activ versus placebo sau dou medicaii active diferite, c principalele beneficii
ale terapiei anti-hipertensive sunt determinate de scderea per se a valorilor TA,
independent de agentul antihipertensiv folosit.
Exist ns i dovezi n favoarea unei anumite clase de medicamente pe
anumite grupuri de pacieni. De exemplu, blocanii de receptori de angiotensin
par mai eficieni n prevenia accidentelor vasculare cerebrale, mai ales la
pacienii cu hipertrofie ventricular stng; blocanii SRA i-au dovedit eficiena
n ncetinirea ratei de progresie a afectrii renale n nefropatia diabetic i
non-diabetic; blocanii de canal calcic s-au dovedit superiori diureticelor i
-blocantelor n ncetinirea progresiei ateromatozei carotidiene. i n cadrul
unei clase de medicamente, exist diferene ntre ageni care pot oferi anumite
avantaje. Astfel, dintre -blocantele utilizate n tratamentul HTA, nebivololul
are un profil hemodinamic superior prin efectul de vasodilataie NO-mediat.
Alegerea medicaiei poate fi influenat i de reaciile adverse care sunt particulare
fiecrui pacient, de preferinele acestuia i de cost.
Principalele clase de medicamente hipotensoare diureticele, -blocantele,
antagonitii de calciu, inhibitorii enzimei de conversie i antagonitii receptorilor
de angiotensin pot fi folosite deci att la iniierea ct i la meninerea terapiei
antihipertensive. Alfa-blocantele sunt recomandate n terapia combinat, ca i
agenii cu aciune central. Ghidul european consider c tentativa de a identifica
prima clas de medicamente cu care s fie iniiat tratamentul este probabil
desuet, mai ales c n marea majoritate a cazurilor, pentru atingerea valorilor
tensionale int este nevoie de dou sau mai multe medicamente, n special la
cei cu TA iniial mare sau cu atingere de organe int. Ghidul JNC 7 recomand
totui ca diureticele tiazidice s fie utilizate ca terapie iniial pentru majoritatea
pacienilor fr indicaii speciale, singure sau n combinaii cu una dintre clasele
demonstrate benefice n trialurile controlate.
n condiii speciale (insuficien cardiac, postinfarct, diabet zaharat, AVC

n antecedente etc.) se menin recomandrile deja cunoscute4 (Tabelul 4) dar, apar
i aici cteva nuanri n lumina trialurilor clinice recent publicate: n HTA
cu insuficien cardiac se recomand i -blocante; n HTA cu diabet se pot
administra i -blocante i BCC, dei prima opiune terapeutic o reprezint
n continuare IEC sau BRA. O condiie special menionat n actualul ghid
este prevenia recurenei de AVC la pacientul hipertensiv, studiul PROGRESS36
aducnd dovezi certe n favoarea IEC ca prim opiune sau a combinaiei acestuia
cu un diuretic.
BB
IEC
BRA
Post IM
Boal
coronarian
cu risc nalt
Diabet zaharat
Boala renal
cronic
Prevenia
recurenei AVC
Insuficien
cardiac
Antagoniti
de aldosteron
Diuretic
Condiii cu
risc nalt
cu indicaii
recomandate
BCC
Tabelul 4. Ageni antihipertensivi recomandai in situaii specifice4
Studiile clinice
ACC/AHA Heart Failure Guidelines, MERIT-HF,

COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE,
VallHEFT, RALES
ACC/AHA Post-MI Guidelines, BHAT, SAVE,
CAPRICORN, EPHESUS
ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE
NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT

NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL,
IDNT, REIN, AASK
PROGRESS
Astfel, recomandrile noilor ghiduri de tratament n hipertensiunea arterial,

prin reconsiderarea normalului TA i prin noutile terapeutice care au puternic
susinere prin dovezile incontestabile aduse de ultimele trialuri clinice, vor aduce
cu siguran un progres n reducerea riscului cardiovascular al hipertensivilor, al
cror numr este n continu cretere. O analiz recent 37 sugereaz c pn
n 2025 se estimeaz o cretere global a hipertensiunii arteriale cu 60%, de la
26,4% (972 milioane) n 2000 la 29,25% (1,56 bilioane).
Beneficiul terapiei antihipertensive dincolo de scderea valorilor TA
Premisa care a condus la elaborarea acestei ipoteze a avut la baz dou
constatri: I) creterea riscului cardiovascular este direct proporional i liniar
cu creterea valorilor TA dincolo de 115/75 mmHg4 i II) reduceri modeste ale
TA au avut un impact semnificativ asupra pacienilor cu risc nalt. Astfel a aprut
ipoteza c anumite clase de medicamente antihipertensive ar putea aduce beneficii
dincolo de scderea TA, mai precis beneficii care nu pot fi atribuite reducerii
TA. Majoritatea traialurilor din care au rezultat aceste beneficii au fost cele cu
IEC la pacieni cu TA normal (<140/90 mmHg), la care este puin probabil c
obiectivele primare s fi fost atinse doar prin reducerea modest a TA.
Primul studiu cu impact important n ipoteza beneficiului dincolo de
scderea TA a fost studiul HOPE38. Acesta a inclus 9 297 pacieni 55 ani, cu
risc CV nalt (istoric de BCI, AVC, BVP sau diabet plus cel puin un alt factor de
risc cardio-vascular) care au primit tratament cu ramipril 10 mg/zi sau placebo
pentru 5 ani. Dei un procent semnificativ de pacieni aveau valori tensionale
normale la initiere (TA medie 139/79 mmHg), o scdere a TA de numai 3/2
mmHg n favoarea ramiprilului a condus la reducerea IM, a AVC i a decesului
de cauze cardiovasculare (indicele compozit primar) cu 22% (p <0,001).
Studiul EUROPA39 a inclus de asemenea pacieni cu risc nalt CV (boala
coronarian documentat) dar normotensivi (TA medie 137/82 mmHg), care
au primit perinopril 8 mg sau placebo pentru 5 ani. O reducere a TA de numai
5/2 mmHg n favoarea perindoprilului a fost asociat cu o reducere cu 14% a
mortalitii globale i cu 24% a infarctului miocardic.
Interpretnd rezultatele studiilor HOPE i EUROPA, putem afirma c scderea
valorilor presionale este benefic chiar la acei pacieni la care TA pare normal
(dupa definiia arbitrar a HTA), n special la cei cu risc cardiovascular nalt.
Mai recent, studiul PEACE40 ncearc s retesteze ipoteza din HOPE i
compar un IEC trandolaprilul cu placebo la pacieni cu BCI stabil i funcie
sistolic normal a VS, tratai deja intensiv cu terapia curent standard (inclusiv
revascularizaie i hipolipemiante). Dup o durat de urmrire de 5 ani i o
scdere a valorilor TA de 3/1 mmHg, nu au existat diferene semnificative ale
obiectivelor primare (decese CV, IM sau revascularizri) ntre cele dou loturi,
ridicnd astfel problema unui efect de molecula al IEC la pacienii cu afectare
vascular, dar fr disfuncie sistolic.
Un alt studiu PROGRESS a comparat efectul unui alt inhibitor de enzim
de conversie, perindopril, cu placebo asupra incidenei unui nou accident
vascular cerebral sau a altor evenimente cardiovasculare, la 6 105 pacieni care
manifestatser deja un accident vascular cerebral constituit sau tranzitor. Dup
o de urmrire de aproximativ 4 ani, perindoprilul a redus incidena accidentului
vascular cerebral cu 28% i a evenimentelor vasculare majore cu 26%. Este de
subliniat faptul ca s-a obinut o reducere similar a riscului att la hiperetnsivi
ct i la normotensivi41. Aceste studii au adus dovezi c reducerea valorilor
tensionale contribuie la scderea evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu
risc nalt, chiar n cazul iniierii terapiei de la valori normale sau normal-nalte
ale tensiunii arteriale
Dac toi IEC ar oferi beneficii n prevenia cardiovascular, acestea ar fi

evidente i n trialurile care compar IEC cu alte medicaii active antihipertensive.
n ALLHAT33, CAPPP42 i STOP-243 nu au existat dovezi n favoarea IEC versus
terapia convenional antihipertensiv n prevenia BCI sau a AVC. Mai recent,
studiul CAMELOT44 compar eficiena n prevenia evenimentelor cardiovasculare a unui IEC (enalapril), a unui BCC (amlodipin) vs palcebo la pacieni
cu BCI dovedit angiografic i cu TA normala (129/78 mmHg). Indicele primar
compozit de reducere a evenimentelor CV a fost semnificativ redus de amlodipin
vs placebo (p <0,003), mai ales prin reducerea spitalizrilor determinate de angin.
Interesant este faptul c nu au existat diferene semnificative ntre enalapril i
placebo pe obiectivul primar. Publicarea rezultatelor studiului CAMELOT a
condus la dou idei: amlodipina poate fi administrat n siguran la pacienii
cu BCI i, ntr-un trial cap la cap cu un comparator activ, IEC nu i-a dovedit
superioritatea la pacienii cu BCI documentat. i mai mult, ntr-un substudiu
din CAMELOT (NORMALISE), care a utilizat ecografie intravascular (IVUS)
pentru aprecierea impactului tratamentului asupra volumului plcii de aterom,
cel mai mare beneficiu s-a nregistrat la pacienii tratai cu amlodipin i mai ales
la cei cu TA sistolic peste medie.
Rezultatele acestor trialuri recente pun astfel n discuie ipoteza c toi IEC ar
preveni evenimentele majore cardiovasculare dincolo de beneficiul rezultat din
scderea valorilor tensionale45.
Studii clinice recente (INSIGHT46, substudii ale trialului EUROPA39,
VALUE47 .a.) au investigat impactul diferiilor ageni antihipertensivi asupra
structurii vaselor de rezisten, a indicelui intim-medie al arterelor mari, al
hipertrofiei ventriculare stngi, debutului fibrilaiei atriale, markerilor inflamatori
sistemici, albuminuriei i al modificrilor metabolice i mai ales al debutului
diabetului zaharat. Blocada sistemului renin angiotensin are efectele cele
mai favorabile asupra tuturor acestor parametri surogat, dincolo de scderea
valorilor tensiunii arteriale.
Probabilitatea de a dezvolta diabet zaharat tip 2 difer notabil n funcie de
clasa major de antihipertensive utilizat. Rezultatele trialurilor clinice recente
ar putea fi utile la ierahizarea acestui risc. Astfel, blocanii SRAA (IEC i BRA)
reduc riscul de apariie al diabetului versus terapia convenional (tiazidice i/
sau beta-blocante, mai ales n combinaie); blocantele de canal calcic se situeaz
ntre cele dou extreme48. Posibila influen nefavorabil a terapiei convenionale
n apariia diabetului zaharat la hipertensivii tratai a fost abordat n ghidul
Societatii Britanice de HTA49. n ghid se recomand evitarea combinaiei ntre
un diuretic tiazidic i un beta-blocant la persoanele cu risc nalt pentru a dezvolta
diabet (antecedente familiale, obezitate, tolerana alterat la glucoz, anumite
grupuri etnice).
innd cont de evidenele aduse de trialurile recente, probabil c ntrebarea

cheie a acestui moment nu este dac o anumit clas de antihipertensive este
superioar alteia, ci mai degrab care este cea mai eficient strategie terapeutic
pentru a reduce riscul global cardiovascular al fiecarui pacient. Dup cum s-a
menionat anterior, orice cretere a valorilor tensionale >115/75 mmHg reprezint
un factor de risc potenial pentru boala cardiovascular. n aceast situaie,
se impune totui definirea prin valori prag a noiunilor de normotensiune i
hipertensiune? La indivizii cu risc cardiovascular nalt, scderea valorilor
tensionale va produce un beneficiu indiferent dac ei sunt sau nu hipertensivi
dup definiia actual. Astfel, la aceast categorie de pacieni nu ar trebui s
existe un prag valoric arbitrar ales al TA care s impun iniierea tratamentului
farmacologic. Valorile prag probabil c sunt utile la indivizii cu risc cardiovascular
sczut i fr boala CV preexistent, pentru a decide care este momentul optim
iniierii terapiei cu ageni antihipertensivi, avnd ca scop prevenirea evoluiei
ctre injuria hipertensiv.
O abordare corect a pacientului hipertensiv presupune deci tratarea valorilor
lui tensionale concomitent cu factorii de risc asociai i atingerea de valori int
impuse de patologia asociat.
Cu toate resursele terapeutice dezvoltate n ultimii ani, ponderea de hipertensivi tratai n mod eficient (pn la valorile-int) rmne ns inacceptabil
de sczut. Cu excepia SUA i Japonia, rata de control a HTA (pn la valori
<140/90 mmHg) se situeaz ntre 1-10%50. Un studiu care a comparat tratamentul
i eficiena aplicrii lui n cinci ri din Europa (Marea Britanie, Germania, Italia,
Spania i Suedia), n SUA i n Canada a evideniat rate de control a HTA mai
reduse n Europa (10%) dect n America de Nord (17% n Canada i 27% n
SUA)51. Studiul WHO MONICA a evideniat faptul c n rile din regiunile
central i de est ale Europei, nivelul de control al HTA este cel mai sczut52.
Romnia se afl n aceast zon geografic de risc Europa de Est, unde s-a
nregistrat o prevalen mai mare a HTA fa de vestul Europei sau fa de ri de
pe alte continente precum i o rat sczut de control a valorilor tensionale.
Date epidemiologice din Romnia. Studiul SEPHAR

n ultimii ani, n majoritatea rilor, s-au desfaurat studii epidemiologice largi
care au avut drept scop aprecierea riscului cardiovascular global. Utilizarea unor
protocoale standardizate n metodologia acestor studii, face posibil comparaia
datelor epidemiologice la nivel internaional. Studii care s evalueze prevalena
HTA, a factorilor de risc cardiovascular asociai, nivelul de contientizare a
riscului cardiovascular sau a modalitilor de diminuarea a lui, precum i analiza
nivelului de control terapeutic al HTA se impuneau i la noi n ar.
Pn n anul 2005, informaiile privind prevalena HTA n Romnia erau

disparate i proveneau din studii epidemiologice efectuate n populaii selecionate,
care nu puteau oferi informai reprezentative pentru populaia ntregii ri. Astfel,
date provenind din regiunea de sud-vest a Romaniei arat prevalene variate, n
funcie de tipul populaiei analizate: 45,21% hipertensivi dintre salariaii unei
ntreprinderi (839 subieci), 69,1% hipertensivi ntr-o populaie activ rural de
etnie rrom, 76,34% hipertensivi ntr-o populaie peste 60 ani (579 indivizi) din
mediu rural. Un alt studiu, efectuat n populaia adult din Bucureti (365 subieci
cu vrsta peste 35 ani), relev o prevalen a HTA de 31,4%, hipertensiunea fiind
controlat la 15% dintre pacieni. ntr-o populaie i mai strict selecionat (417
aduli cu sindrom metabolic din judeul Bihor), HTA a fost prezent la 27,33%53.
Cel mai amplu studiu privind prevalena hipertensiunii arteriale i a altor factori
de risc cardiovasculari, avand drept principiu de desfurare evaluarea n timp
a unei populaii dintr-o singur localitate, este studiul Urziceni, care a relatat o
prevalen a HTA de 32%54.
Absena unor date integrate i caracteristice pentru ntreaga populaie a
Romniei, referitoare la hipertensiunea arterial i a celorlali factori de risc
cardiovasculari majori, a determinat iniierea, n anul 2005, a unui studiu naional
care s identifice i s analizeze aceti parametri. Astfel, n perioada februarienoiembrie 2005, la iniiativa Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterial al
Societii Romne de Cardiologie, s-a desfurat studiul SEPHAR Studiul
de Prevalen a Hipertensiunii Arteriale i evaluare a riscului cardiovascular n
Romnia55.
Prin metodologie i prin obiectivele formulate studiul SEPHAR este primul
care furnizeaz date asupra hipertensiunii arteriale la nivel naional i asupra
distribuiei n populaie a celorlali factori de risc cardiovascular: fumatul,
dislipidemiile, rezistena la insulin, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele
heredo-colaterale i nivelul plasmatic de protein C reactiv. n paralel, s-a urmrit i obinerea de informaii privind modul n care este perceput riscul cardiovascular la noi n ar, n particular gradul de cunoatere a principalilor factori
de risc i a msurilor concrete de combatere a lor.
Metodologia studiului
Desfurarea SEPHAR s-a realizat dup modelul unui studiu similar din
Polonia NATPOL PLUS cu scopul de a putea compara rezultatele din cele
dou ri.
Primul pas n derularea studiului SEPHAR a fost alegerea eantionului.
Selecia subiecilor trebuia s respecte principiul ca fiecare persoan din populaia
adult a Romniei s aib aproximativ aceeai ans da a fi inclus n studiu,
indiferent de dimensiunile locului de reedin, aplicnd metoda eantionrii
stratificate. Pentru a avea semnificaie statistic, n raport cu ntreaga populaie

a rii, dimensiunile eantionului au fost proiectate pentru minim 2000 cazuri
finalizate. Suprafaa Romniei a fost mprit n apte regiuni plus Bucuretiul
recomandate de Comisia Naional de Statistic. Cele apte regiuni au fost:
regiunea de Sud Arge, Dmbovia, Prahova, Teleorman, Giurgiu, Clrai,
Ialomia; regiunea de Sud-Vest Dolj, Olt, Vlcea, Gorj, Mehedini; regiunea
de Vest Arad, Timi, Hunedoara, Cara-Severin; regiunea Central Mure,
Harghita, Covasna, Braov, Alba, Sibiu; regiunea de Nord-Vest Satu Mare,
Maramure, Bistria-Nsud, Cluj, Bihor, Slaj; regiunea de Nord-Est Suceava,
Botoani, Iai, Neam, Vaslui, Botoani; regiunea de Sud-Est Vrancea, Galai,
Buzu, Brila, Tulcea, Constana. Dup numrul de locuitori, s-au definit cinci
tipuri de localiti: Bucureti capitala rii; orae cu peste 200 000 locuitori;
orae cu 50 000 200 000 locuitori; orae mici, cu mai puin de 50 000 locuitori
i mediu rural (<10 000 locuitori). n mod concret, localitile de intervievare au
fost selectate prin randomizare, pe baza unui program computerizat. Structura
pe sexe a populaiei n vrst 18 ani, din fiecare strat, a fost furnizat de Biroul
Central de Statistic, avnd drept document surs recensmntul din anul
2002, iar distribuia pe sexe ntr-un anumit strat, trebuia s respecte, din nou,
regula proporionalitii. Adresele de intervievare s-au selectat din baza de date
a Direciei Generale de Eviden Informatizat a Populaiei; prin procedura
utilizat, nu ajungeam la o persoan cu o identitate precis, ci la un subiect cu
anumite caracteristici demografice. Lund n considerare dificultile de a finaliza
un caz indisponibilitatea temporar a persoanei sau refuzul de a participa la
acest studiu - am prevzut un numr dublu de adrese de intervievare pentru
fiecare regiune n parte, iar pentru Bucureti un numr triplu, ntruct capitala
este considerat atipic din punct de vedere statistic. Astfel, au fost alese 4457
adrese. n raport cu aceste adrese selectate ns, numai 2143 subieci au fost gsii,
au consimit s participe la studiu i au completat chestionarele, finalizanduse 2017 cazuri. Precizm c s-a considerat drept caz finalizat subiectul care a
acceptat s participe la studiu, care a rspuns la chestionar i cruia i s-au recoltat
probele de snge conform protocolului.
Hipertensiunea arterial a fost definit, conform criteriilor ESH/ESC20
ca tensiunea arterial sistolic (TAS) 140 mmHg i/sau tensiunea arterial
diastolic (TAD) 90 mmHg. Au fost considerai hipertensivi i subiecii diagnosticai anterior, care urmau medicaie antihipertensiv curent, chiar dac la
controlul efectuat valorile tensionale erau normale. Hipertensiunea arterial a
fost clasificat dup recomandrile ghidului ESH/ESC 200320. S-a considerat c
HTA este controlat dac persoana respectiv avea valori ale TAS <140 mmHg
i TAD <90 mmHg sub tratament antihipertensiv. Persoanele care au avut TA
130/85 mmHg, dar care asociau minimum ali doi factori de risc (obezitate
visceral, hiperglicemie, creterea trigliceridelor, scderea HDL-colesterolului),
au foat considerate hiperstensive n context de sindrom metabolic56 i au fost
supuse unei analize separate.
Obezitatea a fost definit dup 2 criterii: indexul de mas corporal (IMC)
i circumferina taliei, care a permis aprecierea obezitii viscerale. Indicele de
mas corporal a fost calculat prin divizarea greutii la ptratul nalimii (kg/
m2); un IMC ntre 25-29% a definit subiectul ca supraponderal, iar IMC 30% a
definit obezitatea. Obezitatea visceral a fost definit dup criteriile NCEP-ATP
III56 la persoanele avnd circumferina abdominal > 102 cm la brbai i >88
cm la femei.
Diabetul zaharat a fost definit prin glicemia jeun 126 mg/dl. Un subiect
a fost considerat diabetic i dac valorile glicemiei au fost normale, dar urma
tratament cu medicaie antidiabetic. Valorile glicemiei ntre 100 i 125 mg/dl au
fost interpretate ca i hiperglicemie jeun sau toleran alterat la glucoz.
n analiza statistic s-a folosit programul SPSS pentru Windows. Parametrii
au fost analizai att n lotul global, ct i separat pe sexe, grupe de vrst,
regiuni. Semnificaia rezultatelor a fost statistic testat la un interval de ncredere
de 95%. Eroarea maxim la acest interval de ncredere este 2,18% pentru
ntregul lot de respondeni.
Rezultate
O parte din rezultatele studiului S.E.P.H.A.R. au fost deja publicate n ar
i aduc n atenie o serie de aspecte importante56. Cel mai tnar participant a
avut vrsta de 18 ani, iar cel mai vrstnic 85 ani. Distribuia pe sexe a evideniat
o dominan discret a populaiei feminine: 52% vs 48% (p <0,05). Analiza
pe grupe de vrst i sex nu a reliefat diferene semnificative ntre diferitele
categorii. Structura lotului dup mediul de domiciliu a artat o predominan a
populaiei urbane: 54% vs 46% (p <0,01), datorat faptulului c Bucuretiul a
reprezentat o regiune separat, dar aceast configuraie s-a meninut i la analiza
celorlalte regiuni (Tabelul 5).
Per total, valorile medii ale TA sistoloce i ale TA diastolice, global i la
fiecare sex n parte, sunt redate n Tabelul 2. O diferen semnificativ statistic
s-a constatat ntre media valorilor TAsistolice la sexul masculin - 138,6 20,61
mmHg comparativ cu sexul feminin 134,3 23,11 mmHg (p <0,01). S-a
constatat evoluia ascendent a mediei valorilor TA sistolice odat cu naintarea
n vrst, n timp ce media valorilor TA diastolice a atins valoarea maxim la
grupa de vrst 55-64 ani 89,2 13,01 mmHg, pentru ca dup aceasta vrst
(65 ani) s nregistreze o scdere semnificativ 85,3 12,03 mmHg (p <0,01).
Aceast variaie a valorilor tensiunii arteriale este conform cu constatrile
studiilor epidemiologice din ultimii ani, care au descris formele de hipertensiune

arterial sistolic izolat, cu mecanisme particulare i cu imapact puternic asupra
riscului cardiovascular la persoanele n vrst de peste 60 de ani59.
Tabelul 5. Prevalena, tratamentul i controlul HTA
Caracteristici
Nr. pacieni
Grupe vrst
18-39 ani
40-59 ani
60 ani
Urban
TAS medie mmHg
TAD medie mmHg
Prevalena HTA
TA nou descoperit
Prevalena HTA
pe grupe de vrst
18-24 ani
25-34 ani
35-44 ani
45-54 ani
55-64 ani
65 ani
Prevalena HTA
pe regiuni
NE
SE
S 43,4% (137)
SV
V
NV
Centru
Bucureti
TA 140/90 mmHg
TA 130/85 mmHg
Tratamentul HTA
Controlul HTA
(din totalul hipertensivilor)
Controlul HTA
(din hipertensivii tratai)
Global
Brbai
Femei
2017
48% (969)
52% (1048)
43% (859)
33% (657)
25% (501)
54% (1084)
136,4 22,05
82,2 12,33
40,1% (809)
22,9% (462)
51% (438)
49% (322)
43% (215)
48% (519)
138,6 20,61
82,6 12,15
49,8% (403)
41,5% (192)
49% (421)
51% (335)
57% (286)
52% (565)
134,3 23,11
81,8 12,49
50,2% (406)
58,5% (271)
2,2% (17)
7,2% (58)
12,2% (99)
20,3% (165)
24,1% (195)
34% (275)
2,2% (9)
10,5% (42)
14,7% (59)
22% (89)
20,5% (83)
30,2% (122)
2,1% (8)
3,9% (16)
9,7% (40)
18,7% (76)
27,6% (112)
37,9% (154)
45,3% (148)
32,4% (85)
17,7% (71)
46% (100)
42,9% (79)
41,5% (105)
34,9% (82)
32,9% (72)
20,4% (412)
24,1% (486)
39,4% (319)
7% (57)
18,1% (73)
11,7% (47)
16,3% (66)
13,5% (55)
10,5% (42)
11,8% (47)
9% (36)
7,6% (31)
21,7% (210)
26,3% (255)
30,3% (122)
5,7% (23)
18,6% (75)
9,4% (38)
11,2% (45)
9% (37)
14,2% (58)
11,1% (45)
10,2% (42)
19,2% (202)
22,1% (232)
48,5% (197)
8,4% (34 )
17,8% (57)
18,6% (23)
17,2% (34)
Prevalena HTA
Din totalul respondenilor (2017), hipertensiunea arterial a fost prezent
la 40,1% (809 subieci), dintre care 17,2% subieci (347) erau cunoscui hipertensivi, iar 22,9% (462) au fost nou diagnosticai (Tabelul 2). TA se consider
drept anormal n corelaie cu riscul cardiovascular la care s-au considerat
patologice valorile sistolice 130 mmHg i sau cele diastolice 85 mmHg 56
Adugnd subiecii cu sindrom metabolic prevalena general a HTA a ajuns de

la 40,1% la 44,5%.
Acest rezultat se integreaz datelor referitoare la prevalena HTA n Europa,
care se situeaz la valori medii de 44%, mult mai ridicate dect n SUA (27,8%)
sau n Canada (27,4%)51. De fapt, ntr-o statistic recent, care sublinia ritmul
accelerat de cretere a prevalenei HTA n rile aflate n curs de dezvoltare
din punct de vedere economic, prevalenele cele mai ridicate erau indicate n
Europa de Est i n America Latin/Regiunea Caraibe50. La noi n ar remarcm,
totodat, ponderea semnificativ mai mare de HTA nou diagnosticat n populaia
adult fa de HTA cunoscut anterior evalurii subiecilor (p <0,01).
Prevalena HTA a crescut semnificativ cu vrsta, la ambele sexe i a fost mai
frecvent doar la brbaii tineri (25-34 ani, p <0,01) n raport cu femeile din
aceeai grup de vrst (Tabelul 2). Dei aparent femeile vrstnice ar fi avut mai
frecvent hipertensiune, diferena nu s-a probat statistic. n literatur, unele studii
au constatat o diferen semnificativ a HTA ntre cele dou sexe, n favoarea
celui masculin, doar la adulii tineri, diferen care se terge din decada a 6-a de
via8.
Rata de depistare a HTA n cele 8 regiuni ale rii comparativ cu prevalena
din lotul global (40,1%) a relevat diferene semnificative pentru dou zone:
Bucureti (32,9%) i regiunea de Sud-Est (32,4%) n care a fost mai redus
(Tabelul 5).
Dei prevalena cazurilor de HTA deja cunoscut a avut o distribuie relativ
uniform pe teritoriul rii, au existat dou excepii: regiunea de Nord-Vest cu
o prevalen notabil mai mare fa de lotul global (24% vs 17,1%, p <0,01) i
regiunea de Sud-Est unde HTA diagnosticat anterior a fost mai puin frecvent
(11% vs 17,1%, p <0,05). Distribuia pe regiuni a cazurilor de hipertensiune nou
diagnosticat a prezentat diferene semnificative doar pentru sud-vestul rii,
unde cazurile noi de HTA s-au ntlnit n procent semnificativ mai mare fa de
lotul global (30% vs 22,9%, p <0,05) i fa de celelalte regiuni.
Hipertensiunea sistolic izolat (TA sistolic 140 mmHg, TA diastolic 90
mmHg) a fost prezent ntr-un procent important 38% din lotul total de subieci
hipertensivi, cu o distribuie uniform ntre cele dou sexe. Analiza pe grupe de
vrst a pacienilor cu HTA sistolic izolat a nregistrat cea mai mare valoare
la grupa de vrst 65 ani 49%, procent ceva mai redus dect unele date din
literatur referitoare la aceast grup de vrst 57,4% la brbai i 65,1% la
femei58.
Severitatea hipertensiunii
Dintre cei 462 subieci hipertensivi nou diagnosticai, 66% au avut HTA
uoar (grad I), 22% HTA moderat (grad II) i 12% HTA sever (grad III). n
grupa hipertensivilor cunoscui procentul celor cu HTA uoar 38% a sczut

foarte mult (p <0,01), pentru a crete n favoarea celor cu HTA moderat i
sever (p <0,01). Putem avansa un comentariu referitor la aceste diferene: exist
o contientizare foarte redus asupra riscului reprezentat de HTA la valori uor
crescute, care sunt nc adesea ignorate.
Tratamentul i controlul hipertensiunii
Mai puin de jumtate din totalul hipertensivilor 319 subieci (39%)
urmau tratament pentru aceast afeciune (dintre subiecii intervievai au
fost considerai tratai cei care urmaser constant terapia recomandat cel puin
n ultimele 2 sptmni). Cel mai ridicat procent de hipertensivi tratai a fost
ntregistrat la grupele de vrst >40 ani, semnficativ mai mare n grupa 60 ani.
n grupul hipertensivilor tratai i analizat separat pe grupe de vrst i pe sexe
se remarc n general c femeile sunt mai compliante la tratament (excepie fac
subiecii tineri <40 ani).
Definind HTA controlat drept procentul de cazuri cu TA<140/ 90 mmHg din
totalul hipertensivilor (cunoscui sau nou diagnosticai), remarcm c rata de
control n populaia studiat a fost foarte mic 7%. Ea este ns caracteristic
statisticilor din Europa care au nregistrat cote cuprinse ntre 1-10% de HTA
controlat50,52. Cea mai ridicat rat de tratament a HTA s-a nregistrat la grupa
de vrst >60 ani (60% tratai, 42% controlai), dei rata de control nu a crescut
spectaculos la populaia vrstnic fa de cea adult (37% la 40-60 ani vs 42% la
>60 ani, din totalul hipertensivilor tratai). n grupa subiecilor hipertensivi tratai,
sexul feminin a dominat semnificativ (62% vs 38%, p <0,01). De asemenea, dintre
hipertensivii controlai, majoritatea au fost femei (59,5%, p <0,05). Rezultatele
mai bune obinute la sexul feminin s-ar putea explica prin adresabilitatea crescut
a femeilor ctre medici i, cu siguran, printr-o complian crescut la tratament.
Datele obinute in studiul nostru sunt concordante cu cele din literatur, existnd
un trend general pentru femei s aib o mai mare contientizare a hipertensiunii
arteriale, s fie mai frecvent tratate pentru aceast afeciune i s obin un control
mai bun al TA60. Distribuia pe regiuni a cazurilor de HTA controlat a prezentat
diferene importante n anumite cazuri, variind de la 1,45% n sud la 13,4% n
centru i N-V (p <0,01).
Evaluarea medicaiei utilizate de subiecii cunoscui hipertensivi n Romnia
s-a constatat faptul c monoterapia era folosit n 37% din cazuri, n 43% din
cazuri s-a folosit combinaia a 2 ageni antihipertensivi, iar n 20% cazuri s-au
administart 3 sau mai multi ageni antihipertensivi. Remarcm aceast pondere
mare de pacieni tratai cu dou sau mai mult medicamente antihipertensive (63%),
n conformitate cu observaiile unor mari trial-uri din ultimii ani care au relevat
c TA a fost controlat de monoterapie doar n 10-18% din cazuri61-63. Faptul
c un principiu de terapie a fost corect aplicat n multe cazuri, dar ponderea de

HTA controlat a fost foarte redus se poate explica print-o utilizare inadecvat a
dozelor de antihipertensive, prin compliana redus a pacientului sau prin factori
asociai ignorai care confer rezisten la tratament.
Printre medicamentele antihipertensive utilizate, inhibitorii enzimei de conversie ocup un loc dominant (72,4%), fiind urmai de beta-blocante (35,7%),
diuretice tiazidice (30%), blocante de canal calcic (20,3%). Un procent foarte mic
de pacieni hipertensivi 5% aveau asociat o statina n schema terapeutic.
n practic, alegerea terapiei antihipertensive variaz nsa foarte mult printre
practicieni i de la o ar la alta. De exemplu, n SUA, din 377 pacieni hipertensivi
nou diagnosticai ntr-o perioad de 18 luni, 55% au primit monoterapie i doar
1/3 au nceput tratamentul cu un diuretic sau cu un beta-blocant. Cel mai adesea,
terapia antihipertensiva a fost initiata cu un blocant al canaleleor de calciu
30%, urmat de un IEC 22%64.
Asocierea hipertensiune arterial ali factori de risc cardiovasculari
HTA i obezitate
Prevalena global a obezitii definit dup IMC a fost de 24%, situndu-ne

printre rile cu frecven nalt a acestei patologii n Europa65. Obezitatea a fost
mai frecvent ntre 40-60 ani(33%) i peste 60 ani (29%) fa de grupul de vrst
sub 40 ani (14%) (p <0,05). Aceeai distribuie n funcie de vrst s-a confirmat
i n cazul definirii obezitii dup circumferina abdominal (49%, 53% i,
respectiv 18%, p <0,01). S-a constatat o corelaie puternic ntre obezitate i
HTA (0,29, p <0,001), att pentru valorile sistolice ct i pentru cele diastolice.
Prevalena HTA a fost mai mare n caz de obezitate, la fiecarea grup de vrst i a
crescut odat cu vrsta, dar riscul relativ cel mai mare s-a evideniat n grupa 2534 de ani. NHANES III a demonstrat c obezitatea influeneaz riscul de HTA
cel mai mult la vrst tnr66, studiul nostru dovedind i el aceast asociere. n
anasamblu, HTA n caz de obezitate definit prin IMC a fost identificat la 56%
din femei i la 54% din brbai fa de 22% i, respectiv 27% din normoponderali,
iar n caz de obezitate definit prin circumferina abdominal s-a depistat la 52%
din femei i la 58% din brbai fa de 21% i, respectiv, 32% la cei fr obezitate
abdominal.
Din punct de vedere al relaiei inverse, hipertensivi care asociaz obezitate,
obezitatea visceral, definit dup criteriile enunate anterior, a fost prezent
ntr-un procent mult mai mare n subgrupul de pacienii hipertensivi in raport
cu populaia generala (54% vs 37%, p <0,01) (Tabelul 3); analiza separat pe sexe
arat o dominan a hipertensivilor obezi de sex feminin 66% vs 42% la sexul
masculin, p <0,01. Prevalena obezitii dup indicele de masa corporal (IMC)
nu mai relev ns diferene semnificative ntre lotul global i subgrupul de

hipertensivi (Tabelul 6).
Hipertensiunea arterial i fumatul
Interesant este faptul c analiza efectuat pe subgrupul subiecilor hipertensivi

relev un procent semnificativ mai mic de fumatori dect n populaia general
23% vs 29%, ct i un procent mai mare de hipertensivi care au renunat la fumat
n raport cu normotensivii 19% vs 14% (p <0,01) (Tabelul 6). Notm, de asemenea,
diferene importante ntre cele dou sexe, prevalena fumatorilor i a fotilor
fumtori fiind notabil mai mare la sexul masculin. Explicaia cea mai probabil a
numrului mai mic de fumtori hipertensivi ar putea consta n aplicarea de ctre
acetia a recomandrilor de schimbare a stilului de via.
HTA i hiperglicemia
Prevalena diabetului zaharat i a toleranei alterate la gucoz a fost

semnificativ mai mare la pacienii hipertensivi dect n populaia general (Tabelul
6). Astfel, diabetul s-a depistat ntr-un procent aproape dublu la hipertensivi (9%
vs 5%, p <0,01). De asemenea, analiza subgrupului de subieci hipertensivi
relev diferene importante i semnificative i n prevalena toleranei alterate la
glucoz (20% vs 14% n populaia general, p <0,01). Aceste entiti patologice
se asociaz fecvent, iar forma de diabet implicat n aceast corelaie este, cu
precdere, cel de tip 2. Asocierea poate avea un substrat genetic, dar are cu
siguran unul patogenic, ntruct apar mai frecvent n contextul sindromului
metabolic i al rezistenei la insulin care influeneaz att HTA, ct i apariia
diabetului.
Hipertensiunea este ntlnit la aproximativ 71% dintre pacienii cu diabet tip
2 i normoalbuminurie, dar la peste 90% dintre cei cu diabet i microalbuminurie.
Microalbuminuria este un marker consacrat de prognostic nefavorabil att
pentru funcia renal ct i pentru riscul cardiovascular global. n acest context,
progresia nefropatiei diabetice este direct proportional cu valorile TA. La
pacienii diabetici, exist o relaie semnificativ ntre tensiunea arterial sistolic
i complicaiilor macro- i microvasculare, care cresc continuu de la valori ale
TAsistolice >120 mmHg, aa cum reiese din studiul prospectiv UKPDS67.
De aceea, valorile int care trebuie atinse la un pacient diabetic sunt <130/80
mmHg, considerndu-se c TA optim este cea mai mic valoare tolerat20.
Importana diabetului zaharat ca factor de risc la pacienii hipertensivi reiese
i din recomandrile ultimului ghid ESH/ESC, n care diabetul este listat separat
printre factorii de risc, subliniindu-se astfel riscul cardiovascular de cel puin
dou ori mai mare al persoanelor diabetice fa de cei fr diabet68.

HTA i dislipidemia
Valorile normale ale colesterolului au fost considerate <200 mg/dl. Subiecii

hipertensivi au asociat mai frecvent hipercolesterolemie dect populaia general:
31% vs 24% (p <0,01). Distribuia pe sexe relev diferene semnificative, femeile
hipertensive fiind i hipercolesterolemice ntr-un procent mai mare dect brbaii
Analiza separat pe fraciunile colesterolului LDL, HDL relev de asemenea diferene semnificative ntre prevalena n populaia general i populaia
hiper-tensiv. n studiu, au fost considerate normale valorile HDL-colesterolului
>40 mg/dl la brbai i >50 mg/dl la femei, valorile normale ale LDL-colesterolului
<130 mg/dl n general i <100 mg/dl la persoanele diabetice.
Prevalena dislipidemiei avnd ca singur modificare creterea LDL-colesterolului peste valorile normale a fost semnificativ mai mare n lotul hipertensivilor
31% vs 24% (p <0,01) i mai ales al femeilor hipertensive (Tabelul 6).
Prevalena dislipidemiei constnd doar n HDL-colesterol sczut a fost
similar n lotul hipertensivilor comparativ cu populaia general 12% vs
13% (p ns). Analiza pe sexe a aratat ns, ca i n cazul colesterolului total i al
LDL- colesterolului, o prevalen semnificativ mai mare a acestei modificri la
populaia feminin hipertensiv comparativ cu cea masculin 16% vs 8% (p
<0,01) (Tabelul 6).
Valorile normale ale trigliceridelor au fost considerate <150 mg/dl. Prevalena
hipertrigliceridemiei a fost i ea semnificativ mai mare la subiecii hipertensivi:
31% vs 23% (p <0,01), fr diferene semnificative ns, ntre femeile i brbaii
Dislipidemia mixt a fost considerat atunci cnd au fost prezente, la acelai
subiect, cel puin dou valori anormale ale colesterolului total, LDL-colesterolului,
HDL-colesterolului, trigliceridelor. Prevalena dislipidemiei mixte n subgrupul
subiecior hipertensivi a atins un procent impresionant, fiind prezent la mai
mult de jumtate dintre acetia 56%, ntr-o pondere mai mare dect prevalena
dislipidemiei mixte n populaia general 46% (p <0,01). Analiza n funcie
de sex, a hipertensivilor cu dislipidemie, a relevat o dominan semnificativ a
sexului feminin (p <0,05) (Tabelul 6).
Tabelul 6. Prevalena factorilor de risc n lotul global i n lotul hipertensivilor
Obezitate visceral
Obezitate dup IMC
Fumtori
Foti fumtori
Diabet zaharat
TAG
Global
HTA
Brbai HTA
Femei HTA
37%
24%
29%
14%
5%
14%
54%
28%
23%
19%
9%
20%
0,01
0,1
0,01
0,01
0,01
0,01
42%
28%
33%
30%
8%
24%
66%
28%
13%
8%
10%
16%
0,01
ns
0,01
0,01
ns
0,01

HiperCo
LDL-Co crescut
HDL-Co sczut
Hipertrigliceridemie
Dislipidemie mixt
Total
24%
24%
13%
23%
46%
2017
31%
31%
12%
31%
56%
809
0,01
0,01
ns
0,01
0,01
26%
26%
8%
33%
52%
403
36%
36%
16%
29%
59%
406
0,01
0,01
0,01
ns
0,05
IMC indicele de mas corporal; TAG toleran alterat la glucoz; Co colesterol.
Comentarii la studiul SEPHAR

n studiul nostru, prevalena HTA a nregistrat valori ridicate 40,1%
semnificativ mai mari dect n alte ri ale Europei Centrale cu care putem
face o comparaie direct. De exemplu, n Polonia prevalena HTA este de 29%
(p <0,01), aprecierea comparativ a rezultatelor din studiul SEPHAR cu date
reprezentative la nivel naional pentru Polonia fiind posibil datorit protocolului
comun de desfsu-rare a studiului SEPHAR cu studiul similar polonez NATPOL
PLUS69. Avnd n vedere metodologia de desfurarea a studiului, putem s
considerm c SEPHAR este un studiu epidemiologic reprezentativ la nivel
naional. Aceasta nseamn c, raportnd la un numr aproximativ de locuitori
de 22 milioane, n Romnia exist n jur de 8,8 milioane pacieni hipertensivi.
Din studiu mai reiese c distribuia pe sexe a hipertensiunii este egal, dar c
prevalena crete evident odat cu naintarea n vrst i prezint variaii (unele
semnificative statistic) ntre regiunile rii.
Un aspect ngrijortor este acela c HTA nou diagnosticat n Romnia are
o prevalen semnificativ mai mare dect HTA diagnosticat anterior 22,9% vs
17,2% (p <0,01), ceea ce atrage atenia asupra lipsei de control activ a valorilor
TA, dar i a faptului c populaia rii nu contientizeaz riscul creterii TA i nu
se prezint periodic la consult la medicul de familie. Creterea prevalenei HTA,
neputnd fi explicat prin creterea contientizrii, s-ar putea datora procesului
de mbtrnire a populaiei i de ali factori care condiioneaz hipertensiunea,
cum ar fi obezitatea care nregistreaz o prevalen ascendent.
Necesitatea abordrii multifactoriale a riscului cardivascular, la pacienii cu
hipertensiune arterial, ne-a determinat s evalum HTA conform ghidurilor n
vigoare, prin investigarea concomitent a factorilor de risc adiional. Multiple
date din literatur susin asocierea frecvent a HTA cu ali factori de risc
cardiovascular, un exemplu fiind reprezentat i de studiul lui Mancia i colab,
n care s-a identificat asocierea valorilor tensionale mari cu 2 factori de risc la
50% din cazuri i cu minim nc un factor de risc n 40% din cazuri70.
Studiul SEPHAR a relevat un nivel sczut de control al HTA, dar n acelai
timp, dorim s subliniem c rezultatele susin, c principiile de tratament au
fost aplicate corect la pacienii tratai clasele de medicamente antihipertensive

alese pentru care a dovedit efectul de protecie cardiovascular, aplicarea
biterapiei n majoritatea cazurilor etc. Singura medicaie administrat deficitar
a fost cea hipolipemiant, n pofida frecvenei cu care dislipidemiile s-au
asociat hipertensiunii arteriale. De aceea, considerm c cele mai mari eforturi
de ameliorare a riscului reprezentat de hipertensiune trebuie s se ndrepte n
educarea pacienilor i cretrerea accesului lor la serviciile sanitare.
Studiul SEPHAR a evideniat astfel o serie de date epidemiologice care ne
permit s comparm situaia din ara noastr cu cea din Europa, n general, i cu
ri din centrul i estul Eurpei n particular, cum sunt prevalena general, HTA
nou descoperit, gradul de contientizare al riscului reprezentat de HTA i msura
n care HTA este controlat terapeutic. n mod specific studiul nostru a analizat
situaia pe opt regiuni din Romnia constatnd diferene semnificative n anumite
zone. Pornind de la aceste observaii vom putea urmri focalizat i particularizat
caracteristicile care influeneaz prevalena HTA ntr-o anumit regiune. n acest
scop ar relevant s analizm, prin studii viitoare, influena stilului de via prin
componentele sale favorabile sau nocive, a nivelului de informare al poplaiei, a
nivelului socio-economic sau a celui de acordare a asistenei sanitare.
Practic studiul SEPHAR constituie nu numai un semnal de alarm, ci i
un instrument de lucru pentru elaborarea, n viitorul ct mai apropiat, a unor
programe de prevenie i tratament eficient al hipertensiunii arteriale la nivel
naional.
Bibliografie
1. Whelton P.M. Epidemiology and the prevention of hypertension, J.Clin. Hypertens.,
2004; 6 (11): 636-642
2. Yusuf S., Reddy S., Ounpuus S. i colab. - Global burden of cardiovascular diseases,
part I: general consideration, the epidemiologic transition, risk factors and impact of
urbanization. Circulation 2001; 104:2746-2753
3. European Cardiovascular Disease Statistics, British Heart Foundation, London; 2000.
4. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. i colab. The Seventh Report of Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure: the JNC report, JAMA, 2003; 289: 2560-2572
5. Grimm R.H., Cohen J.D., Smith W.M. i colab. Hypertension management in the
Multiple Risk Factor Interventiom Trial (MRFIT), Arch. Intern. Med., 1985; 145 (7)
6. Burt V., Whelton P.K., Roccella E.J. i colab. - Prevalence of hypertension in the US
adult population: Results from the Third National Health and Nutrition Examination
Survey, 1988-91, Hypertensio,. 1995;25:305-313.
7. Burt V.L., Cutler J.A., Higgins M. i colab. - Trends in the prevalence, awareness,
treatment and control of hypertension in the adult US population: Data from Health
Examination Surveys 1960-1991, Hypertension. 1995;26:60-69.
8. Hajjar I.M., Kotchen T.A. - Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of
hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003;290:199-206.

9. Mulrow P.J. - Hypertension. A worldwide epidemic. In: Hypertension primer. - Izzo JL,
Black HR (Editors): 2nd ed. Dallas, American Heart Association; 1999, p. 271-273
10. Winker M.A. The emerging epidemic of atherosclerosis, JAMA, 1999; 281: 84-85
11. The world health report 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva, WHO,
2002
12. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. i colab. - On behalf of the INTERHEART study
investigators: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial
infarction in 52 countries. Case-control study., Lancet 2004; 364:937-952
13. Kannel W.B. - Update on hypertension as a cardiovascular risk factor. In: Mancia G,
editor. Manual of hypertension. London, Churchill Livingston; 2002: 4 -19
14. He J., Muntner P., Chen J. i colab. - Factors associated with hypertension control in the
general population of the United States. Arch Intern Med. 2002;162(9):1051-1058.
15. Cifkova R. - The burden of hypertension and inadequate control in populations. J.
Hypertens., 2006;24:807-809
16. MacMahon S., Peto S., Cutter J. i colab. Blood pressure, stroke and coronary heart
disease, Lancet, 1990; 335: 765-774
17. Collins R., MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk
of stroke and of coronary heart disease, Br. Med. Bull., 1994; 50: 272-298
18. Neal B., MacMahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists,
and other blood-pressure-lowering drugs, Lancet, 2000; 356: 1955-1964
19. Neal B., MacMahon S., Chapman N. i colab. Effects of ACE inhibitors, calcium
antagonists and other blood pressure lowering drugs, Lancet, 2000;356: 1955-1964
20. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the
management of arterial hypertension. J Hypertension, 2003;21:1011-1053.
21. Williams B., Poulter N.R., Brown M. i colab. Guidelines for management of
hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, J.
Hum. Hyperetens., 2004; 18: 139-185
22. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. i colab. Impact of high-normal blood pressure on
the
risk of cardiovascular disease, N.Engl.J.Med., 2001; 345: 1291-7
23. Qureshi A.I., Suri M.F.K., Kirmani J.F. i colab. - Is prehypertension a risk factor for
cardiovascular diseases?, Stroke, 2005;36:1859-1863.
24. Iulius S., Nesbitt S.D., Brent H. i colab. - Feasibilty of treating prehypertension with an
angiotensin-receptor blocker, N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1685-97
25. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A
statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-362
26. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A et al on behalf of the SCORE
project group. Prediction of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the
SCORE project. Eur Heart J 2003
27. Giles TD. The new definition of hypertension. Program and abstracts of the 20th Annual
Scientific Meeting of the American Society of Hypertension; May 14-18 2005; San
Francisco, California. Late- Breaking Clinical Trials.
28. Maria Dorobantu, Elisabeta Badila, Noi strategii terapeutice in hipertensiunea arteriala
conform ghidurilor actuale, Revista Romana de Cardiologie, vol. XX, Nr.3, 2005, pg.
226-232
29. McLaughlin T, Reaven G Insulin resistance and hypertension. Patients n double
jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics, 2000;55:28-32

30. Kurella M, Lo JC, Chertow GM Metabolic syndrome and the risk for cronic kidney
disease among nondiabetic adults J Am Soc Nephrol 2005;16:2134
31. Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K et al The metabolic syndrome, inflammation and risk
of cognitive decline JAMA 2004;292:2237
32. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al Effects of intensive blood pressure
lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the
Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762
33. ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in high risk hypertensive
patients randomised to ACEI or calcium chanell blocker vs diuretic: The Antihypertensive
and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA
2002;288:2981-2997
34. Pepine CJ et al A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension
treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International VerapamilTrandolapril Study (INVEST): a randomised controlled trial. JAMA 2003; 290:28052816
35. Mourad J et al Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low
dose combination on perindopril/indapamide vs a sequential monotherapy or a steppedcare approach. J Hypertens 2004;22:2379-2386
36. PROGRESS Colaborative Group Randomised trial of a perindopril based bloodpressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient
ischemic attack. PROGRESS Perindopril Protection Against recurrent Stroke Study
- Lancet,2001;358:1033-1041
37. Kearney and co The Lancet 2005;365:217-22
38. The heart outcome prevention evaluation study investigators (HOPE). Effects of an
angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53.
39. EUROPA investigators. Efficacy of perindopril n reduction of cardiovascular events
among patients with stable coronary artery disease (The EUROPA study) Lancet,
2003:362:782-788.
40. The PEACE Investigators. Angiotensin converting enzyme inhibition in stable coronary
artery disease. N Engl J Med 2004; 351:2058-68
41. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood
pressure lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transient
ischaemic attack, Lancet, 2001;358:1033-1041
42. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al Effect of ACE inhibition compared with
conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the
Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:611-6
43. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al Randomised trial of old and new
antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality in the
Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2 study. Lancet 1999; 354:1751-6
44. Nissen S, Tuzcu EM, Libby P et al Effect of antihypertensive agents on cardiovascular
events in patients with coronary heart disease and normal blood pressure. The CAMELOT
Study: a randomised controlled trial. JAMA 2004; 292:2217-26
45. Williams B- Recent Hypertension Trials Implications and Controversies - JACC 2005;
vol. 45, no 6, 813-27
46. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G et al. Morbidity and
mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a

Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72
Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk with regimens
based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:204749
Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM Cardiovascular therapies and risk of the development
of diabetes. J Am Col Cardiol 2004;44:609-12
Williams B, Poulter NR, Brown MJ et al British Hypertension Society guidelines for
hypertension management 2004 (BHS-IV):summary. BMJ 2004; 328:634-40
Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. i colab. Worldwide prevalence of
hypertension: a systematic review, J. Hypertens., 2004; 22: 11-19
Wolf-Maier K., Cooper R., Banegas JR et al. Hypertension Prevalence and Blood
Pressure Levels in 6 European Countries, Canada and the United States. JAMA 2003;
289:2363-2369
Strasser T. - Hypertension: the East European experience., Am J Hypertens, 1998;11:756758
Babe K. - Hiperinsulinismul, hipertensiunea arterial esenial i cardiopatia ischemic.,
Tez de doctorat., UMF Carol Davila, 2003
Gingin C., Popescu B., erban M. i colab. - The prevalence of hypertension and
left ventricular hypertrophy in a Romanian population. A clinical echocardiographic
study., J Hypertension, vol 22, suppl 2, June 2004, S307
Dorobanu M., Darabont R.O., Bdil E. i colab. Studiul SEPHAR Studiu dE
Prevalen a Hipertensiunii Arteriale i evaluare a riscului cardiovascular n Romnia.
Partea I-a Metodologie. Revista romn de cardiologie, 2006; vol XXI, sub tipar
Executive Summary of The Third Report of The Naional Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluaion and Treatment of High Blood
Cholesterol n Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA,, 2001;285:2486-2497
Dorobanu M., Bdil E., Darabont R.O. i colab. Studiul SEPHAR Studiu dE
Prevalen a Hipertensiunii Arteriale i evaluare a riscului cardiovascular n Romnia.
Partea II-a Rezultate. Revista romn de cardiologie 2006; vol XXI, sub tipar
Wilking S.V.B., Belanger A., Kannel W.B. i colab. - Determinants of isolated systolic
hypertension, JAMA, 1988 ;260 :3451-3455
Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. i colab. Risks of untreated and treated isolated
systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials, Lancet, 2000; 355:
865-872
Marques-Vidal P., Arveiler D., Amouyel P., Bingham i colab. - Sex differences in
awareness and control of hypertension in France. J Hypertens, 1997;15:1205-1210.
The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting
enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), JAMA, 2002;
288:2981-2997
Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlf B. i colab. - Cardiovascular morbidity and mortality
in LIFE study, Lancet, 2002; 359: 995-1003
Pepine C.J., Hanberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. i colab. A calcium-antagonist vs
a non-calcium antagonist Hypertension Treatment Strategy for patients with coronary
artery disease, JAMA, 2003; 290: 2805-2816

62. Jerome M., Xakellis G.C., Angstman G. i colab. - Initial medication selection from
treatment of hypertension in an open-panel HMO., J Am Board Fam Pract, 1995; 8:1-6
63. www.heartstats.org regarding the results of the MONICA Project
64. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. i colab. Body mass index and prevalence of
hypretnsion and dyslipidemia, Obes. Res., 2000; 8: 605-619
65. Adler A.L., Stratton I.M., Neil H.A. i colab. - Association of systolic blood pressure
with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS) :
prospective observational study. BMJ, 2000 ;321 :412-429
66. Zanchetti A., Hansson L., Dahlf B. i colab. - Effects of individual risk factors on
the incidence of cardiovascular events in the treated hypertensive patients of the
Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J Hypertens, 2001;19:11491159
67. Zdrojewski T et al. Prevalence of arterial hypertension in Poland in 2002 and its influence
on risk of myocardial infarction. J Hypertension, 21 (suppl 4), June 2003, S265
68. Mancia G., Volpe R., Boros S. i colab. - . Cardiovascular risk profile and blood pressure
control in Italian hypertensive patiets under specialist care, J Hypertens 2004;22:51-57
GRUPUL DE LUCRU DE
ECOCARDIOGRAFIE
EVALUAREA ECOCARDIOGRAFICA N TERAPIA DE

RESINCRONIZARE CARDIAC
Ruxandra Jurcu*, Bogdan A. Popescu*, Radu Ciudin*, Carmen Ginghin*, Drago
Cozma**
* Institutul de Boli Cardiovasculare C.C. Iliescu, Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie
Carol Davila, Bucureti
** Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara
Fiziopatologia asincronismului electric i mecanic ventricular

Indicaii de resincronizare cardiac stadiul actual
Evaluarea asincronismului atrio-ventricular
Evaluarea asincronismului interventricular
Evaluarea asincronismului intraventricular
Ali parametri ecocardiografici de predicie a responderilor la TRC
Rolul ecocardiografiei n poziionarea sondei VS
Evaluarea ecocardiografic dup resincronizarea cardiac
Introducere
Insuficiena cardiac este o boal cu o prevalen extrem de ridicat n
ntreaga lume, afectnd circa 1-2 % din populaia general1, i fiind responsabil
de aproximativ 5% din internrile n spital. De asemenea, n pofida descoperirii
a noi tratamente farmacologice i a unor principii de optimizare a dozelor,
prognosticul acestei boli rmne unul rezervat, cu o rat a deceselor de peste
30% la 1 an de la o prim spitalizare pentru insuficien cardiac decompensat,
i cu necesitate crescut de reinternare (peste jumtate din pacieni revenind
pentru decompensri n primele 6 luni dup externare)2, precum i o rat de peste
jumtate de mori subite n aceast populaie de pacieni.
n consecina, rmne o provocare gsirea de noi terapii pentru aceast boal
cu larg rspndire, care sa amelioreze att calitatea vieii ct i prognosticul de
morbiditate i mortalitate al acestor pacieni. Ultimul deceniu a adus progrese
importante n ncercarea de blocare neurohormonala n insuficiena cardiac,
prin utilizarea antagonitilor cilor nervoase simpatice (betablocante), sau ai
sistemului renina-angiotensina-aldosteron (inhibitorii de enzima de conversie
sau antagonitii de receptori ai angiotensinei II, precum i spironolactona sau
eplerenona). Cu toate acestea, n ciuda continurii studiilor intind diverse alte
cai de rspuns neurohormonal n insuficiena cardiac, mai multe rezultate
negative ale unor studii mari au condus la concluzia ca o antagonizare complet
a cilor neurohormonale nu poate aduce un beneficiu suplimentar, fie c este
vorba despre antagoniti de endotelin, inhibitori de vasopeptidaza sau receptori
solubili ai factorului de necroza tumoral TNF-3-5.
Beneficiile terapiei de resincronizare cardiac (TRC) au fost stabilite pentru
prima dat nc din 19836, dar abia dup nc un deceniu a aprut recunoaterea
110 / Grupul de lucru de Ecocardiografie
larg a utilitii terapeutice a tehnicii, dup publicarea de ctre dou grupuri

a rezultatelor la pacieni cu insuficien cardiac i bloc major de ramura
stnga7,8. Astfel, resincronizarea cardiac la pacienii cu insuficien cardiac
sever conduce la o ameliorare hemodinamic i clinic9. Ca urmare, ceea ce
a pornit de la o aplicaie terapeutic a unei observaii fiziopatologice (existena
unei asincronii electrice i mecanice cardiace), a devenit actualmente o terapie
aprobat a insuficienei cardiace. Indicaiile implantrii unui stimulator cardiac
cu funcie de resincronizare sunt ns n plina evoluie, date fiind studiile recente
i cele n curs de desfurare asupra acestei terapii.
Fiziopatologia asincronismului electric i mecanic ventricular
Asincronismul ventricular poate fi produs de ctre alterarea secvenei activrii
electrice cardiace sau de ischemia miocardic regional. Astfel, blocul major
de ramur stng (BRS) reflect o ntrziere a sistolei i diastolei ventriculului
stng (VS) fa de activarea ventriculului drept (VD), avnd ca principal marker
ecografic micarea paradoxal a septului interventricular. Contracia septal
precoce se asociaz cu o ntindere a peretelui lateral al VS, astfel nct, n loc s
contribuie la ejecia sngelui din VS, acesta va funciona ca un rezervor pentru
sngele din ventricul. Aceasta contracie asincrona a unuia sau mai multor
segmente ale VS, de diverse cauze, conduce la asincronism mecanic al VS.
Rezultatul asincronismului ventricular este reprezentat de scderea debituluibtaie al ventriculului stng: astfel, contracia dissincrona a pereilor VS conduce
att la o micare ineficienta a sngelui ntre zonele cu contracie precoce i cele cu
contracie tardiv, ct i la existena unei contracii ineficiente a unora din regiunile
miocardice ale VS dup nchiderea valvei aortice, sau chiar dup deschiderea
valvei mitrale10. Ca urmare, are loc creterea presiunii telediastolice n ventriculul
stng, precum i scderea perioadei de umplere ventricular. Eficiena contraciei
VS este astfel redus semnificativ, cu scderea consecutiv a debitului cardiac
i a tensiunii arteriale sistolice. De asemenea, asocierea dilataiei ventricului
stng (implicnd i dilatarea inelului mitral), cu asincronismul de contracie al
miocardului i al muchilor papilari conduce la regurgitare mitral funcional,
care agraveaz procesul de scdere a debitului cardiac11. La acest fenomen, se
adaug i cazurile n care este prezent o regurgitare mitral diastolic (sau presistolic), rezultat ca urmare a prelungirii intervalului atrioventricular, cu crearea
unui gradient intre ventriculul stng i atriul stng la sfarsitul diastolei.
Indicaii de resincronizare cardiaca stadiul actual
Ghidul ACC/AHA/NASPE privind stimularea cardiac12, publicat n 2002,
a stabilit ca indicaii ale terapiei de resincronizare cardiac insuficien cardiac
de clasa III/IV NYHA prin cardiomiopatie dilatativ idiopatic sau ischemic,
cu interval QRS prelungit (130 ms), diametrul telediastolic al ventriculului
stng peste 55 mm i fracie de ejecie a ventriculului stng mai mica de 35%

(indicaie IIa). Similar, criteriile de indicare a terapiei de resincronizare impuse
de ctre US Food and Drug Administration sunt reprezentate de clasa NYHA
III sau IV, durata QRS mai mare de 130 ms, fracia de ejecie a VS sub 35%,
existena unei terapii farmacologice optimale i prezena ritmului sinusal13. Din
aceste indicaii reinem c rolul ecocardiografiei se ncadreaz numai n definirea
existenei cardiomiopatiei dilatative i a fraciei de ejecie sczute a VS, fr
sa i se acorde o alt contribuie n determinarea existenei unui asincronism de
contracie. Este considerat pn acum criteriu standard asincronismul electric,
reflectat printr-o durat a QRS crescut, dar studii mai recente sau substudii
ale marilor trialuri (de exemplu MIRACLE) au artat ca durata QRS bazal nu
se coreleaz semnificativ cu evoluia pacienilor dup resincronizare. Aceasta
problema a devenit una importanta o data cu evidenierea unui numr important
(circa 30%) de pacieni cu insuficienta cardiaca i QRS larg definii ca nonresponderi la terapia de resincronizare cardiaca. O alta problema rmne faptul
ca utilizarea duratei QRS ca i criteriu de selecie a pacienilor exclude un numr
de pacieni cu QRS ngust care ar putea totui beneficia de TRC. Astfel, circa
20% dintre pacienii cu fracie de ejecie a VS <35% i durata a QRS >150
ms nu prezint dovezi de asincronism mecanic de VS14,15. Pe de alta parte, la
aproximativ 50% dintre pacienii cu insuficienta cardiac i durat a QRS <120
ms se poate evidenia imagistic asincronism mecanic intraventricular15,16, iar
acetia vor prezenta o ameliorare clinica dup TRC17.
Experiena acumulat din studiile asupra eficacitii TRC n insuficiena
cardiac a condus la concluzia ca un procent de aprox 30-35% dintre pacienii
care au primit indicaie de TRC nu se amelioreaz dup implantare. Astfel,
definirea pacienilor cu rspuns favorabil la terapie (pacienii responder) se
face prin criteriile enumerate n Tabelul 1.
Tabelul 1. Elemente ce definesc un rspuns favorabil la terapia de resincronizare cardiacar
Element de definire
Pacient responsiv definit la 6 luni ca:
Evoluie clinica
Clasa NYHA
Volum telesistolic al VS
Test de mers 6 minute
Fracie de ejecie VS
Ameliorare clinica (pe baza de scoruri clinice)

Scdere cu minim 1 clasa NYHA
Scdere cu minim 15%
Cretere distanta parcursa cu minim 10%
Cretere cu minim 5%
Pe de alt parte, costurile stimulrii biventriculare sunt ridicate n ntreaga

lume, iar studii recente au raportat i o rat de efecte adverse ale implantrii de 810%19, incluznd disecia sau perforarea sinusului venos cu sau fr tamponada
secundar. n consecin, gsirea metodelor optime neinvazive (cu sensibilitate
i specificitate maxime) pentru selectarea pacienilor n vederea resincronizarii
cardiace este importanta pentru pstrarea unui raport cost-beneficiu avantajos

sistemelor de sntate care susin aceasta terapie, mai ales innd cont de
incidena extrem de crescut a insuficienei cardiace n lume. Ca urmare, din ce
n ce mai mult criteriile de asincronism electric reflectate de lrgirea complexului
QRS sunt nlocuite n studii recente de criteriile de asincronism mecanic, care
ar reflecta mai fidel procesele fiziopatologice care conduc la scderea debitului
cardiac n insuficiena cardiac, i care nu se coreleaz fidel cu asincronismul
electric.
Asincronismul mecanic poate fi evideniat prin metode de imagistic, dintre
acestea fiind eseniale rezonana magnetic nuclear (cu dezavantajele date
de costuri crescute i acces limitat) i ecocardiografia. Din punct de vedere al
raportului cost-beneficiu, ecocardiografia aduce cele mai complexe date privind
asincronismul mecanic, fiind relativ uor accesibil medicilor din toate centrele
de cardiologie. Metodele clasice (mod M, Doppler continuu derivat din fluxul
sangvin) au fost completate n ultimii ani de tehnici de tipul imagisticii de
Doppler tisular, imagisticii de velociti miocardice sau de strain rate imaging.
n continuare, vom prezenta cei mai frecvent utilizai parametri de evaluare a
asincronismului cardiac mecanic.
Evaluarea asincronismului atrio-ventricular
Conceptul de asincronism atrio-ventricular i gsete aplicaia numai n
ritm sinusal. Dezacordul secvenial dintre sistola atrial i cea ventriculara poate
reprezenta rezultatul fie al unei tulburri de conducere atrioventriculare, fie al
unei prelungiri a conducerii inter-/intraventriculare, cu lrgirea complexului
QRS. Astfel, rezultatul asincronismului atrio-ventricular consta n scurtarea
perioadei de umplere ventriculara n raport cu ciclul cardiac.
Prezena asincronismului atrio-ventricular se evalueaz prin raportul dintre
durata de umplere a VS (umplere mitral) i durata ciclului cardiac. Astfel,
durata de umplere mitral se msoar cu ajutorul anvelopei Doppler pulsat la
nivel transmitral, de la debutul undei E pn la finalul undei A. Durata ciclului
cardiac se msoar fie ntre debutul unei unde E i debutul urmtoarei unde E,
fie ntre debutul a dou complexe QRS succesive. Dac raportul dintre durata
de umplere a VS i durata ciclului cardiac este mai mic de 40%, se consider
prezent asincronismul atrio-ventricular (Figura 1).
Durata de umplere ventricular stng poate fi influenat de prezena tulburrilor de ritm sau de conducere. Astfel, metoda de evaluare prezentat mai
sus poate fi utilizat numai n ritm sinusal, dat fiind arbitrarul relaiei dintre
depolarizarea atrial i cea ventricular n situaii de tipul fibrilaiei/flutterului
atriale, sau a blocului atrioventricular de grad III. De asemenea, sunt de luat
n considerare i modificrile aduse paternului de umplere transmitral n cazul
blocului atrioventricular de grad I cu PR lung sau n cazul sindromului de

preexcitaie cu PR scurt.
Figura 1A. Metoda de msurare a duratei fluxului transmitral (durata de umplere a VS), respectiv
a duratei ciclului cardiac. B. Msurarea raportului dintre durata umplerii ventriculare stngi (354
ms) i durata ciclului cardiac (665 ms).
Evaluarea asincronismului interventricular

Prezenta unui interval de timp crescut ntre activarea VD i VS, tradus
electrocardiografic prin lrgirea complexului QRS, poate s apar spontan
(frecvent n cardiomiopatia dilatativ) sau iatrogen (n situaii de tipul cardiostimulrii unicamerale, de VD). Acest asincronism interventricular poate conduce
la pierderea secvenei eficiente a contraciilor VS i VD.
Cuantificarea asincronismului interventricular se efectueaz prin msurarea
timpilor de la debutul activrii electrice pn la debutul ejeciei celor doi ventriculi:
timpul preejecional pulmonar (TPEP, ms), respectiv timpul preejectional aortic
(TPEA, ms). Diferena dintre aceste dou intervale (TPEA-TPEP) reprezint
intervalul mecanic interventricular (IMIV, ms) (Figura 2). Dac valoarea IMIV este
mai mare de 40 ms, se consider criteriu pozitiv de asincronism interventricular.
n general, studiile ecocardiografice au demonstrat o corelaie satisfctoare ntre
durata QRS i intervalul mecanic interventricular20. Pe de alt parte, mai multe
studii21,22 au dovedit o lips de corelaie ntre asincronismul interventricular i
ameliorarea hemodinamic dup TRC.
Evaluarea asincronismului intra-ventricular
n al treilea rnd, dar poate cel mai important, asincronismul intraventricular
reprezint rezultatul heterogenitii de contracie ntre diferitele segmente ale
miocardului ventricular.
Un prim parametru de asincronism intraventricular este reprezentat de
creterea timpului preejectional aortic23 la peste 140 ms, interval asociat cu alungirea perioadei de contracie izovolumetric (Figura 2). Acest criteriu, mpreun cu
alungirea intervalului mecanic interventricular, au fost utilizate ca parametri

ecografici de evaluare a asincronismului ventricular mecanic n studiul CAREHF24.
Figura 2A. Msurarea intervalului mecanic interventricular (IMIV), ca diferena dintre timpii
preejecionali aortic (TPEA) i pulmonar (TPEP). B. Evaluarea unui pacient cu CMD i TPEP =
100 ms i TPEA = 180 ms, deci asincronism interventricular definit prin IMIV = 80 ms.
Modul M ofer un alt parametru uor de msurat cu ajutorul oricrui aparat de

ecocardiografie, prin evaluarea simultana a cineticii a doua segmente ventriculare.
Pitzalis i colab.25 au stabilit un nou marker de asincronism intraventricular, prin
msurarea n mod M, din parasternal ax scurt la nivelul muchilor papilari, a
intervalului dintre deplasarea maxima a septului interventricular i cea a peretelui
posterior (septal to posterior wall motion delay, SPWMD, ms) (Figura 3). Astfel,
pe un lot de 20 de pacieni la care s-a efectuat TRC, un interval SPWMD mai
mare de 130 ms a prezis un rspuns mai bun al pacienilor la TRC, cu scderea
volumului telesistolic al VS indexat cu peste 15%. De asemenea, valoarea bazal
a SPWMD este un parametru de predicie puternic al evoluiei pe termen lung
dup TRC a pacienilor cu insuficien cardiac i BRS major26. Fezabilitatea
msurrii acestui parametru rmne ns o problem; exist un numr relativ mare
de pacieni cu CMD la care nu este identificabil un vrf de contracie sistolic a
septului interventricular sau peretelui posterior. Astfel, n studiul CONTAK-CF,
detectarea ambelor vrfuri de contracie fost posibil numai la 45% din cei 79
de pacieni27.
Figura 3. Metoda de msurare a intervalului dintre deplasarea maxim a septului interventricular

i cea a peretelui posterior (septal to posterior wall motion delay, SPWMD). A. Prin mod M
ghidat 2D. B. Prin mod M color.
Un alt argument n favoarea existentei unui asincronism intraventricular l

reprezint demonstrarea contraciei postsistolice a unui perete ventricular28. Prin
metode ecocardiografice clasice, se vor msura intervalul QRS-final flux aortic
(intervalul de timp exprimat n ms intre QRS i sfritul fluxului aortic), eventual
i interval QRS-debut flux mitral (intervalul de timp exprimat n ms intre QRS
i debutul undei E a fluxului mitral), pentru a defini finalul sistolei eficiente i
debutul diastolei. ntrzierea contraciei parietale este dovedit de prezena dup
ncheierea sistolei eficiente a vrfului de contracie al unuia dintre pereii VS,
msurata ca intervalul de timp exprimat n ms intre QRS i maximul de contracie
n M mode (Figura 4). Prin introducerea imagisticii de tip strain, se poate detecta
cu mai mare uurin prezena contraciilor postsistolice (Figura 5).
Figura 4A. Principiu de evaluare a prezenei de contracii parietale postsistolice. B. Se identific

momentul nchiderii valvei aortice (sfritul sistolei eficiente hemodinamic, aici la 370 ms de
la debut QRS). C. Contracia maxim a peretelui posterior al VS are loc la 450 ms de la debutul
QRS, deci postsistolic.
Figura 5. Imagine de strain cu identificarea unei contracii postsistolice a segmentului apical

al peretelui lateral (sgeata gri), cu maxim dup nchiderea valvei aortice. AVC, aortic valve
closure; AVO, aortic valve opening; MVC, mitral valve closure; MVO, mitral valve opening.
Breithardt i colaboratorii29 au evaluat paternurile de cinetic ale pereilor

VS cu ajutorul metodei de detectare semiautomata a limitelor endocardului
(semiautomatic border detection, SABD), dovedind ca severitatea asincronismului
ventricular stabilita prin aceasta metoda este corelata cu rspunsul de ameliorare
acuta a funciei sistolice a VS dup TRC. Evaluarea curbelor de variaie de
volum a ventriculului stng n contur automat arata ca aspectul graficelor este
diferit la pacieni cu asincronism de contracie fa de pacienii fr asincronism.
Astfel, Cozma et al.30 au remarcat la pacienii candidai la resincronizare un
patern tipic cu timpi de relaxare i contracie izovolumetrici crescui i timp
de ejecie (ET) diminuat; aspectul este similar cu cel al global myocardial index,
care include n formula de calcul parametrii similari (Figura 6).
Progrese evidente privind evaluarea asincronismului intraventricular au fost
obinute prin studiile de Doppler tisular la nivelul ventriculului stng. Imagistica
de Doppler tisular reprezint o tehnic modificat a Dopplerului color cu utilizare
de filtre speciale pentru velocitile esuturilor miocardice (mai mici dect cele
ale fluxului sangvin). Astfel, velocitile de Doppler tisular pot fi afiate fie prin
codificare color n 2D sau mod M, fie sub forma de Doppler pulsat. Cei mai
frecvent utilizai parametri sunt velocitile sistolice miocardice, i intervalele
de timp pn la debutul, respectiv vrful velocitii sistolice.
Metoda de msurare n Doppler pulsat are anumite limite: se interogheaz
de fiecare dat cte un segment, ceea ce face ca n comparaia ulterioar se
includ cicluri cardiace diferite, n plus metoda fiind i consumatoare de timp.
De asemenea, identificarea cu certitudine a vrfului de contracte sistolic
n Doppler pulsat miocardic este imprecis, i este dependent de frecvena
cardiac, condiiile de umplere, toate acestea conducnd la un grad de imprecizie

a rezultatelor acestui tip de msurtori.
Figura 6. Curbe tipice de detectare automat a endocardului pentru evaluarea desincronizrii.

A. Pacient cu asincronie de ventricul stng cu interval de ejecie 225 ms cu timpi de relaxare i
contracie izovolumetrici evident alungii; B. Pacient cu contracii sincrone de VS, cu interval de
ejecie 315 ms cu timpi de relaxare i contracie izovolumetrici evident mai mici.
Ameliorarea metodei prin Doppler tisular color, cu postprocesarea imaginilor i obinerea de curbe de velocitate miocardic, a crescut sensibilitatea i
specificitatea metodei. Iniial, s-a utilizat ca metod de apreciere a asincronismului
intraventricular intervalul sept-perete lateral msurat din apical 4 camere (Figura
7). S-a dovedit ca un interval de contracie sept-perete lateral mai mare de 60 ms
prezice un rspuns hemodinamic acut la TRC31.
Figura 7. Evaluarea asincronismului intraventricular prin Doppler tisular color cu postprocesarea

velocitilor miocardice ale segmentelor bazale i medii ale septului i peretelui lateral al VS.
Contracia peretelui lateral este cu 100 ms mai tardiv dect contracia septal.
Pentru creterea sensibilitii metodei, s-au dezvoltat modele ce au inclus mai

multe segmente, cu evaluarea asincronismului a 12 segmente ale ventriculului
stng, metoda studiat de Yu et al. Acesta a propus un indice de asincronism al
VS derivat din deviaia standard a intervalelor pn la contracia maxim a celor
12 segmente, care la o valoare 31 ms prezice cu sensibilitate i specificitate de
96% i 78% remodelarea VS21,32.
Mai recent, asincronismul VS a fost evaluat prin analiza de tip strain sau
strain rate, care permite evaluarea gradului deformrii miocardului n sistol,
exprimat ca procent de scurtare/alungire a segmentului analizat; metoda furnizeaz informaii detaliate n ceea ce privete debutul, maximul i sfritul
contraciei segmentului analizat. Comparativ cu Dopplerul tisular, analiza strain
ofer o mai buna difereniere ntre contracia activ i micrile pasive (recul,
dislocare diskinetic etc., mai ales la pacieni cu ischemie miocardica)33. ns
nici aceasta metoda nu a intrat n practica curenta, dat fiind ca este consumatoare
de timp, de accesul la softuri dedicate, cu o reproductibilitate sczut. Imagistica
de sincronizare miocardic (tissue synchronization imaging) (dezvoltat de
GE Vingmed) este o tehnic de codificare color automat a timpilor pn la
velocitile miocardice maxime34,35.
Ali parametri ecocardiografici de predicie a responderilor la TRC
O serie de alte criterii ecocardiografice de predicie a rspunsului la TRC au
fost identificate n studii mici: prezena regurgitrii mitrale funcionale nainte
de implantare16, o valoare a +dp/dt (VS) <700 mmHg/s13 (Figura 8), un diametru
telesistolic al VS mai mare de 55 mm, o fracie de ejecie 35%. O msur a
funciei sistolice este reprezentat i de integrala timp-velocitate aortic (ITVAo, cm), indicator al debitului cardiac i al performanei miocardice21.
Figura 8. Msurarea dp/dt pe baza anvelopei Doppler continuu a regurgitrii mitrale la un pacient
cu CMD. Valoarea dp/dt = 32000/65 = 492 mmHg/s reflect o disfuncie sistolic sever a VS.
Evaluarea prin parametrii de desincronizare global a VS se poate baza i pe

indicele de contractilitate global (indicele Tei)36,37 indice validat pentru evaluarea funciei cardiace globale n cardiomiopatia dilatativ. Acesta este corelat
semnificativ cu dp/dt sau presiunea diastolic n VS n diferite studii; se calculeaz
ca i raport intre suma timpilor de contracie i relaxare izovolumetrici i timpul
de ejecie (Figura 9). Indicele Tei include informaii att despre desincronizarea
atrioventricular ct i cea intraventricular stng, de aceea poate fi considerat
ca i indicator global de desincronizare38.
Figura 9. Msurarea indicelui de contractilitate global (global myocardial index, GMI, indicele
Tei)
Rolul ecocardiografiei n poziionarea sondei VS

Studii preliminare au sugerat ca pentru a obine o ameliorare ct mai
net a funciei sistolice a VS, sonda din sinusul coronar trebuie s stimuleze
segmentul miocardic cu cea mai tardiva contracie39. Ansalone et al. au artat
c n mai mult de o treime din cazuri, segmentul cu cea mai tardiv contracie
este localizat la nivelul peretelui lateral (35% cazuri), urmat de peretele anterior
i posterior (26%, respectiv 23%). Determinarea acestui segment se poate face
prin msurarea intervalelor QRS-contracie maxima parietala la diferite nivele
prin Doppler tisular pulsat sau mod M color (Figura 10). Cu toate acestea, deseori
alegerea punctului de stimulare a VS este dependent mai degrab de anatomia
venoas coronarian.
Figura 10A. Msurarea intervalului QRS contracie maxim perete posterior n mod M color;
B. Msurarea intervalului QRS vrf und S de contracie sistolic a peretelui posterior n
Doppler tisular.
Evaluarea ecocardiografic dup resincronizarea cardiac

Dup implantarea echipamentului de resincronizare cardiac, optimizarea
parametrilor de stimulare ai acestuia se va efectua n 3 etape.
O prima etap const n programarea intervalului atrioventricular (AV)
optim, n cazul pacienilor aflai n ritm sinusal, la care s-a implantat i o sond
atrial. Aceasta etap va ameliora performanele sistolice ale VS prin optimizarea
presarcinii VS. Optimizarea intervalului AV se bazeaz pe obinerea celui mai
lung interval de umplere ventricular care nu asociaz amputarea undei A40,
conform metodei introduse de Phillipe Ritter la pacienii cu bloc atrioventricular
de grad nalt stimulai permanent41,42 (Figura 11). Breithardt militeaz pentru
completarea evalurii fluxului transmitral cu o evaluare de tip Doppler tisular la
nivelul inelului mitral, astfel nct intervalul AV optim sa asocieze nu numai un
interval maxim de umplere a VS, dar i un raport E/E minim (date comunicate,
ESC Congress 2005).
A doua etap o reprezint programarea intervalului interventricular (VV)
optim. Astfel, optimizarea intervalului VV se poate realiza folosind evaluarea
n mod repetat a unor parametrii ai funciei sistolice a VS, prin tatonare, pentru
fiecare interval; optimizarea poate fi realizata folosind ca i parametru de baza
integrala viteza-timp aortic (IVT aortic, parametru corelat cu debitul VS), sau
dp/dt (evaluare ecocardiografic sau invaziva). Intervalul VV optim va asigura
un debit cardiac maxim posibil (deci o valoare ct mai mare a IVT subaortic),
respectiv o contractilitate a VS ct mai bun (deci o valoare ct mai crescut a
dp/dt). Se consider actual c stimularea ventricular secvenial este superioar
stimulrii simultane (cu interval VV = 0 ms) a celor doi ventriculi, iar n general
are rezultate hemodinamice superioare stimularea VS naintea VD43.
Figura 11A. Reprogramarea intervalului AV la un pacient cu stimulare hemodinamic VS i

interval AV neadecvat cu amputarea undei A (stnga interval AV 170ms); B. dup alegerea
unui interval de stimulare AV lung (250ms), se observ respectarea sistolei atriale.
Dup efectuarea acestor optimizri de intervale AV i VV, se vor reevalua

toi parametrii de asincronism prezentai anterior, pentru a avea un moment
martor al evalurii post-resincronizare, cu urmrirea corectrii valorilor iniial
determinate (Figura 12).
Urmrirea ameliorrii pe termen lung va include evaluarea gradului regurgitrii
mitrale i dp/dt, msurarea diametrelor i volumelor cavitilor cardiace, a
fraciei de ejecie a ventriculului stng (prin metoda Simpson, nu vizual, pentru
stabilirea de finee a ameliorrilor care pot fi de ordinul a cteva procente). Este
de asemenea de evaluat i modificarea gradului regurgitrii tricuspidiene i a
hipertensiunii pulmonare. Definirea calitii de pacient responsiv la TRC se va
face la interval de 6 luni dup implantare.
Figura 12. Ameliorarea net a funciei sistolice i diastolice la un pacient cu stimulare multisite,
stimulare off (stnga interval de umplere scurt, flux mitral cu unde A i E fuzionate, FE =
29%) i stimulare on (dreapta interval de umplere crescut cu respectarea sistolei atriale, FE
= 36%, ameliorarea curbelor de variaie de volum, scurtarea timpilor de relaxare i contracie
izovolumetrici, global myocardial index etc.).
n loc de concluzii
Anul 2005 a marcat debutul studiului PROSPECT (Predictors of response
to cardiac resynchronization therapy)18, care si-a propus sa identifice parametrii
ecocardiografici ce reflect cel mai bine asincronismul cardiac, precum i
capacitatea lor de a prezice rspunsul la TRC. Se sper c rezultatele acestui
studiu s ordoneze multitudinea de date rezultate din studiile ecocardiografice
desfurate n ultimii ani n domeniul asincronismului cardiac, astfel nct
criteriile ecocardiografice sa ptrund n indicaiile de resincronizare a pacienilor
cu insuficiena cardiac, avnd ca miz scderea procentului de non-responderi
i lrgirea indicaiilor dincolo de limitele impuse de durata QRS.
Bibliografie
1
2
McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart
2000;83:596602
Jong P, Vowinckel E, Liu PP, et al. Prognosis and determinants of survival in patients
newly hospitalized for heart failure: a population-based study. Arch Intern Med
2002;162:168994
Teerlink JR. Recent heart failure trials of neurohormonal modulation (OVERTURE and
ENABLE): approaching the asymptote of efficacy? J Card Fail 2002;8:124-127

4
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in
patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial
of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106:920-926
Anker SD, Coats AJS. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of
the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol
2002;86:123-130
De Teresa PA, Chamoro JL. An even more physiological pacing: changing the sequence
of ventricular activation. Proceedings of the VIIth World Symposium on Cardiac Pacing,
Vienna, 1983:95100
Bakker PFA, Mejburg H, de Jonge N, et al. Beneficial effects of biventricular pacing in
congestive heart failure [abstract]. PACE 1994;17:820
Cazeau S, Ritter P, Bakdach H, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy.
Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:1974-79
Hare JM. Cardiac-resynchronization therapy for heart failure. N EnglJ Med.
2002;346:19021905
Kass DA. Ventricular resynchronization: pathophophysiology and identification of
responders. Rev Cardiovasc Med 2003;4(suppl 2):S313.
Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, et al. Insights from three-dimensional
echocardiography into the mechanism of functional mitral regurgitation: direct in vivo
demonstration of altered leaflet tethering geometry. Circulation 1997;96:19992008
Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE et al. American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines/North American Society for Pacing
and Electrophysiology Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines. CC/AHA/
NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and ntiarrhythmia
devices: summary article: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee
to Update the 1998 Pacemaker Guidelines). Circulation 2002; 106(16):214561
Hayes DL, Zipes DP, Cardiac Pacemakers and Cardioverters Defibrillators, in
Braunwalds Heart Disease, eds. Zipes D et al, 7th edition, 2005, Elsevier Saunders,
p.767-802
Newton J, Davies J, Kovac J, et al. Prevalence of echocardiographic left ventricular
contractile dyssynchrony in patients with left bundle branch block: impact on pacing
[abstract]. J Am Coll Cardiol 2004; 43:130A
Jurcut RO, Popescu BA, Ciudin R et al, Is QRS width sufficient in selecting patients
with intraventricular asynchronism in dilated cardiomyopathy? Echocardiographical
study, EUROECHO 9, Eur J Echocard 2005 (vol 6, suppl 1)
Yu CM, Lin H, Zhang Q, et al. High prevalence of left ventricular systolic and diastolic
asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration. Heart
2003; 89:5460
Gasparini M, Mantica M, Galimberti P, et al. Beneficial effects of biventricular pacing
in patients with a narrow QRS. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26:16974.
Yu CM, Abraham WT, Bax J et al, Predictors of response to cardiac resynchronization
therapy (PROSPECT) study design. Am Heart J 2005; 149:600-605
Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronisation therapy with or
without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med
2004; 350:214050
Ghio S, Constantin C, Klersy C et al, Interventricular and intraventricular dissynchrony
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
are common in heart failure patients, regardless of QRS duration. Eur Heart J 2004;
25:571-578
Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of ventricular
dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular
pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44: 215765.
Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue Doppler imaging is superior to strain rate
imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both
ischemic and nonischemic heart failure after cardiac resynchronization therapy. Circulation 2004;110:66 73
Cazeau S, Bordachar P, Jauvert G, et al. Echocardiographic modeling of cardiac dyssynchrony before and during multisite stimulation: a prospective study. Pacing Clin
Electrophysiol 2003;26:13743.
Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E et al, The CARE-HF study CArdiac REsynchronisation in Heart Failure study: rationale, design and end-points. Eur J Heart Fail 2001; 3:
481-489
Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Cardiac resynchronization therapy tailored
by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002;
40:161522.
Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R et al, Ventricular asynchrony predicts a better
outcome in patients with chronic heart failure receiving cardiac resynchronization
therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45(1):65-9
Marcus G, Rose E, Viloria EM, et al. Septal to posterior wall motion delay fails to
predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing cardiac
resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2208 14
Cazeau S. Multisite stimulation for correction of cardiac asynchrony. Heart.
2000;84(6):579-81
Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer A et al. for the Pacing Therapies for Congestive
Heart Failure Study Group. Echocardiographic quantification of left ventricular
asynchrony predicts acute benefit of cardiac resynchronization therapy in patients with
heart failure and conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002;40(3):53645
D. Cozma, S. Pescariu, A. Ionac, D. Lighezan, D. Dragulescu, C. Mornos, L. Stoica,
St. I. Dragulescu: Value of automatic border detection in ventricular desyncronization
assessment in patients with dilated cardiomyopathy EUROECHO 8, 2004, Eur J
Echocardiography, vol 5 suppl 1, S4: 143
Bax JJ, Marwick TH, Molhoek SG, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts benefit
of cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure before
pacemaker implantation. Am J Cardiol 2003;92:123840.
Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of left ventricular
reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary
to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003; 91:6848.
Bax JJ, Abraham T, Barold SS et al, Cardiac resynchronization therapy. Issues before
device implantation. J Am Coll Cardiol 2005;46:2153 67
Gorcsan J, III, Kanzaki H, Bazaz R, Dohi K, Schwartzman D. Usefulness of
echocardiographic tissue synchronization imaging to predict acute response to cardiac
resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;93:117881.
Yu CM, Zhang Q, Fung JW, et al. A novel tool to assess systolic asynchrony and identify
responders of cardiac resynchronization therapy by tissue synchronization imaging. J

Am Coll Cardiol 2005;45: 67784.
36 Tei C, Ling LH, Hodge DO et al. New index of combined systolic and diastolic
myocardial performance: a simple and reproducible measureof cardiac function: a study
in normals and dilated cardiomyopathiy. J Cardiol 1995;26:357-66
37 Bruch C, Schmermund A, Marin D, Katz M, Bartl T, Scharr J, Erbel R, Tei-index in
patients with mild-to-moderate congestive heart failure Eur Heart J, 2001 ;21, 18881895
38 D. Cozma, S. Pescariu, A. Ionac, D. Lighezan, C. Mornos, A. Drgulescu, F Golda, St.
I. Dragulescu: Can global myocardial index evaluate ventricular desynchronization in
patients with dilated cardiomyopathy? A Time-movement and Tissue Doppler imaging
timing study: EUROECHO 8, 2004, Eur J Echocardiography, vol 5 suppl 1, S7: 150
39 Ansalone G, Giannantoni P, Ricci R, et al. Doppler myocardial imaging to evaluate
the effectiveness of pacing sites in patients receiving biventricular pacing. J Am Coll
Cardiol 2002;39:48999.
40 Aurrichio A, Stellbrink C, Block M, et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular
delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure.
Circulation 1999;99:29933001.
41 Ritter P, Padeletti L, Gillio-Meina L, Gaggini G Determination of the optimal
atrioventricular delay in DDD pacing. Comparison between echo and peak endocardial
acceleration measurements. Europace. 1999 Apr;1(2):126-30
42 Kindermann M, Frohlig G, Doerr T, Schieffer H. Optimizing the AV delay in DDD
pacemaker patients with high degree AV block: mitral valve Doppler versus impedance
cardiography. Pacing Clin Electrophysiology 1997;20:2453 62
43 Sogaard P, Egeblad H, Pedersen AK, et al. Sequential versus simultaneous biventricular
resynchronization for severe heart failure: evaluation by tissue Doppler imaging.
Circulation 2002;106:207884.
GRUPUL DE LUCRU DE
ELECTROFIZIOLOGIE
I PACEMAKER
FIBRILAIA ATRIAL CERTITUDINI I CONTROVERSE

Gheorghe Andrei Dan*, Dan Dobreanu**, Dan Dominic Ionescu***
* Spitalul Clinic Colentina, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

** Centrul de Cardiologie Trgu Mure, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu Mure
*** Centrul de Cardiologie Craiova, Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova
Fibrilaia atrial: o provocare nerezolvat

Mecanismele fibrilaiei atriale
Remodelarea electric i structural din fibrilaia atrial
Alegerea strategiei de terapie n fibrilaia atrial
Selecia medicamentelor pentru optimizarea frecvenei
ventriculare
Controlul ritmului
Cardioversia fibrilaiei atriale
Terapia antitrombotic n fibrilaia atrial
Tratamentul nefarmacologic al fibrilaiei atriale
FIBRILAIA ATRIAL: O PROVOCARE NEREZOLVAT

Fibrilaia atrial (FA) este, incontestabil, cea mai frecvent tahicardie ntlnit
n practica curent. n Statele Unite se estimeaz o prevalen de aproape dou
milioane i jumtate de cazuri iar proiecia pentru 2050 este de 5,6 milioane de
americani cu FA1. Acesta este i numrul de pacieni cu FA existeni actualmente
n lume, cu o inciden anual de 720 000 pacieni2. FA este predominant, dar nu
exclusiv o boal a vrstnicului, ancheta Framingham demonstrnd c riscul de a
avea FA al unui brbat sau al unei femei mai vrstnici de 40 de ani este de 1 din
43. n acest fel 2-3% din pacienii de 60 de ani, 5-6% din cei de 70 de ani i 810% din cei de 80 de ani au FA4. n acest moment jumtate din pacienii cu FA au
peste 75 de ani1. Exist o tendin constant de cretere a prevalenei FA n ultimii
20 de ani5, iar dac inem seama de faptul c aritmia este frecvent paroxistic i
asimptomatic, rmnnd nediagnosticat pe intervale lungi de timp, nelegem
c toate cifrele expuse mai sus sunt, n realitate, subestimri ale frecvenei. n
ciuda diagnosticului electrocardiografic unic, FA reprezint o entitate heterogen
i dinamic n ceea ce privete etiologia, mecanismul i asocierle morbide.
Fibrilaia atrial poate apare pe un cord structural aparent normal (FA izolat)
cu sau fr determinism genetic, reprezentnd o patologie electric pur, dar
cel mai frecvent apare n contextul unei patologii cardiovasculare (hipertensiune,
boal coronarian, insuficien cardiac, diabet), pulmonare sau n cadrul unor
boli cronice, uneori terminale6. n aceste cazuri relaia etiologic este greu de
stabilit, deoarece este vorba de condiii care au i ele o prevalen cresctoare
cu vrsta, dar cu siguran exist o interrelaie cu perpetuarea aritmiei. Mai mult
dect att, FA are consecine directe ca accidentul vascular cerebral, insuficiena
130 / Grupul de lucru de Electrofiziologie i pacemaker
cardiac sau tulburrile cognitive care se suprapun peste patologia preexistent

a vrstnicului.
n discutarea managementului pacientului cu FA trebuie inut cont de
tot conglomeratul de condiii patologice amintite. Substratul FA se schimb
temporal dup un calendar complex: persistena aritmiei duce la remodelri
funcionale i structurale ale canalelor ionice (remodelarea electric) i la
remodelri structurale atriale i ventriculare care n interrelaie cu patologia
cardiac preexistent perpetueaz aritmia i modific logistica terapeutic. Poate
pentru nici o patologie nu se aplic att de bine vorba oul i gina ca pentru
FA: la acelai pacient FA poate fi n egal msur marker i cauz de boal.
Tabloul complex al aritmiei este completat cu spectrul clinic polimorf, oscilnd
de la cteva episoade paroxistice la lungi perioade de FA persistent sau la FA
permanent, de la forme complet asimptomatice la forme intens simptomatice.
Morbiditatea i mortalitatea asociate FA reprezint o serioas povar social
i economic. Astfel, riscul de moarte crete cu 50-90%, cel de accident vascular
cerebral (AVC) cu 65-126%, iar costurile de spitalizare cu 14-32%7. Totui,
relaiile cauzale cu evenimentele enumerate nu sunt nici simple, nici directe i
uneori nici reale. Studiile iniiale n FA au avut ca obiectiv principal restaurarea
ritmului sinusal (RS) pornind de la ideea c prin meninerea ritmului sinusal sunt
evitate complicaiile asociate FA. Totui, morbiditatea i mortalitatea asociat
FA pot fi dependente de cauza nsi care a dus la FA i nu de aritmia per se.
Mai mult dect att, medicaia utilizat pentru meninerea RS poate contribui
substanial la problematica clinic asociat FA. Cheltuielile determinate de FA
cresc proporional pentru fiecare an consecutiv n care aritmia este prezent4
iar spitalizrile determinate de aritmie au crescut de pn la trei ori n ultimul
deceniu8. n Marea Britanie costurile directe determinate de FA au fost de 655
milioane lire reprezentnd 1% din cheltuielile sistemului naional de sntate la
care se adaug peste 160 de milioane de lire reprezentnd cheltuieli indirecte
asociate ngijirii la domiciliu9. Cum FA este n mare parte o boal a vrstnicului,
este de ateptat ca ntreaga povar financiar impus de aceast boal s creasc
paralel cu mbtrnirea populaiei.
n ciuda unei abordri extensive n literatura de specialitate i n practica
curent, fibrilaia continu s rmn o provocare terapeutic din mai multe
motive. Unul este reprezentat de ansele limitate de a pstra ritmul sinusal, ca
i de limitele resurselor disponibile actualmente n acest scop; acest subiect va
fi detaliat ulterior. Un al doilea motiv este reprezentat de principala cauz de
mortalitate i morbiditate legat de prezena FA: accidentul cerebral vascular
(AVC). Fibrilaia atrial crete de cinci ori riscul de AVC (iar dac substratul
cardiac este valvulopatia, aceast cifr este tripl) iar la vrstnic FA este
principala cauz de AVC10. Prevenirea acestei redutabile complicaii este
posibil prin administrarea anticoagulantelor orale, dar dificultile monitorizrii
acestei terapii n limitele unui INR optim (2-3) fac ca jumtate din pacienii care
justific aceast medicaie s nu o primeasc sau s o primeasc incorect11. La
aceasta se adaug un numr semnificativ de pacieni cu contraindicaii, fie ele
permanente (diateze hemoragice...), sau temporare (intervenii chirurgicale...).
Un al treilea motiv este reprezentat de controlul frecvenei ventriculare. Dei
exist numeroase alternative terapeutice pentru controlul frecvenei ventriculare
la pacientul cu FA, nu s-a realizat un consens privind frecvena optim de repaus
iar controlul n activitate este dificil de realizat, chiar dac frecvena de repaus
este stpnit. De rezolvarea celor doi parametrii nu depinde doar calitatea vieii
pacientului cu FA, dar i riscul de apariie/agravare a disfunciei ventriculare
(tahicardiomiopatia); n plus, chiar dac frecvena ventricular este controlat,
calitatea vieii pacientului poate fi nc alterat prin lipsa de corecie a unor factori
complementari (regularitatea ritmului, sincronismul atrioventricular etc.)4.
Ameliorarea calitii vieii este un deziderat pe ct de important, pe att
de greu de ndeplinit la pacientul cu FA. Studiul AFFIRM nu a demonstrat
nici o diferen semnificativ privind calitatea vieii ntre strategia de control
al ritmului (sinusal) sau al frecvenei, dar pentru ambele grupe calitatea vieii
era inferioar fa de populaia general12. Dup cum vom vedea, exist
argumente care atest ameliorarea calitii vieii prin pstrarea ritmului sinusal.
Din pcate, succesul limitat i impredictibil n meninerea ritmului sinusal al
medicaiei antiaritmice, necesarul de internri repetate pentru recurene i
conversii, schimbarea frecvent a schemei terapeutice i reaciile adverse ale
medicamentelor, contrabalanseaz efectul pozitiv al meninerii ritmului sinusal.
La toate acestea se adaug avatarurile impuse de medicaia anticoagulant,
greu de monitorizat, interfernd cu alte medicamente luate de pacient, necesitnd
continuu ajustri sau ntreruperi n funcie de condiii conjuncturale. n plus, nu
exist n prezent nici o dovad c strategia de meninere a ritmului sinusal prin
medicaie antiaritmic ar scdea riscul de AVC, aadar profilaxia anticoagulant
rmne un obiectiv universal indiferent de strategia antiaritmic utilizat.
Dou alte subiecte merit o atenie special: FA izolat (lone atrial
fibrillation) i FA silenioas. Prin definiie FA izolat exclude orice substrat
structural cardiac patologic i reprezint circa 10% din populaia cu FA13, dei
pentru unii experi cifrele ajung la 30% din pacieni. Dincolo de o oarecare
confuzie a definiiei (unele din FA fr substrat patologic macrostructural au
la baz patologii subcelulare, moleculare sau electrice) i de faptul c termenul
reflect mai degrab o limit a cunoaterii momentane (de aici i diferenele
semnificative ntre statistici), FA izolat la pacienii sub 60 de ani este acreditat
tradiional cu un prognostic asemntor cu al populaiei generale5. Aceast afirmaie trebuie interpretat cu mare pruden. Aa cum artam FA, este o boal
a vrstnicului i, odat cu trecerea anilor, FA induce remodelare electric i
structural a atriului i paralel se adaug patologia cardiovascular dependent

de vrst; n acest context diagnosticul de FA izolat i pierde substana,
prognosticul pacientului fiind grevat de riscurile AVC sau de consecinele hemodinamice ale FA. Populaia etichetat ca FA izolat este heterogen i progresele
tiinifice permit izolarea unor subpopulaii cu risc diferit. Spre exemplu, o parte
din cei considerai FA izolat au disfuncie ventricular diastolic, modificri
de volum i histologice atriale i un considerabil risc procoagulant14. Implicaia
clinic a consideraiilor mai sus menionate este aceea c medicul practician,
cunoscnd caracterul dinamic al FA, va trebui s evalueze continuu izolarea
aritmiei pentru fiecare pacient pentru a sesiza trecerea de la nivelul de risc mic
la acela de risc crescut. Prevalena real a FA silenioase (definit prin lipsa
oricrui simptom care s-i permit depistarea) este, evident, foarte greu de stabilit, dar exist argumente c ar putea reprezenta ntre peste o treime din cazuri15 i pn la peste dou treimi din cazuri16. Importana problemei deriv din
faptul c absena simptomatologiei nu modific profilul de risc determinat de
aritmie, o situaie ntructva asemntoare cu ischemia silenioas. n plus,
ntrzierea diagnosticului are drept consecin imediat ntrzierea msurilor de
profilaxie pentru tromboembolism i expunerea pacientului la riscul AVC; din
aceast perspectiv gsirea unor strategii optime pentru detecia FA silenioase
constituie o prioritate medical5.
Bibliografie
1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in
adults. JAMA 2001; 285: 2370
2. Cothron LMH. The Cost and Care of Atrial Tachyarrhythmias, Medtronic Online
Presentation Tools, 2000
3. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial
fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042
4. Waldo AL. A pespective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fibrillation: There
remains an unmet need. Am Heart J 2006; 151: 771
5. Tsang TSM, Miyasaka Y, et al. Epidemiological profile of atrial fibrillation: A
contemporary perspective. Progr Cardiovasc Diseases 2005; 48:1
6. Patel P, Gersh B, Hodge D, et al. Increased mortality in patients with new onset atrial
fibrillation: Significance of noncardiovascular medical comorbidities on long term
survival. J Am Coll Cardiol 2001;37:113
7. G.A. Dan, A. Dan Controlul ritmului sau al frecvenei n fibrilaia atrial ? Resemnare
sau abdicare? British Medical Journal - Ediia n limba romn, 2004, vol. 11/7, 347355
8. Wattigny WA, Mensah GA, Croft JB. Increasing trends in hospitalization for atrial
fibrillation in the United States, 1985 through 1999: implications for primary prevention.
Circulation 2003; 108: 711
9. Stewart S, Murphy N, Walker A, et al. Cost of an emerging epidemic: an economic
analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004; 90: 286
10. Wolf PA, Mitchell JB, Baker CS, et al. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke,
and medical costs. Arch Intern Med 1998; 158: 229

11. Go AS, Hylek EM, Borowski LH, et al. Warfarin use among ambulatory patients with
nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation
(ATRIA) study. Ann Intern Med 1999; 131: 927
12. The AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825
13. Miyasaka Y, Barnes ME, Cha SS, et al. Lone atrial fibrillation in Olmsted County,
Minnesota (1980 - 2000). J Am Coll Cardiol 2005;45: 98A
14. Topcouglu M, Haydari D, Ozturk S, et al. Plasma levels of coagulation and fibrinolysis
markers in acute ischemic stroke patients with lone atrial fibrillation. Neurol Sci 2000;
21:235
15. Barnes ME, Miyasaka Y, Cha SS, et al. Silent atrial fibrillationa in Olmsted County, MN
(1980 - 2000): Risk and prognosis. J Am Coll Cardiol 2005;45: 335A
16. Roche F, Gaspoz JM, Da Costa A, et al. Frequent and prolonged asymptomatic episodes
of paroxysmal atrial fibrillation revealed by automatic long-term event recorders in
patients with a negative 24-hour Holter. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 1587
MECANISMELE FIBRILAIEI ATRIALE

Ca i pentru orice alt aritmie, nelegerea mecanismelor electrofiziologice,
care stau la baza fibrilaiei atriale, constituie baza gsirii unei terapii eficiente.
Numeroase modele experimentale de fibrilaie atrial, aplicate la diverse specii
animale, au fost studiate pe larg n ultimele decenii, fiecare dintre ele reproducnd
situaia unui posibil context clinic. Cu toate acestea, rmn numeroase probleme
nerezolvate n nelegerea acestei aritmii, de aici rezultnd i limitele terapiilor
disponibile la ora actual.
Mecanisme electrofiziologice: concepte

Bazat pe modele experimentale animale confirmate n parte i de studiile
de electrofiziologie clinic, dou mecanisme electrofiziologice au fost implicate
n explicarea fibrilaiei atriale: reintrarea determinat anatomic sau prin circuit
funcional i activitatea focal a unui centru de automatism1 (Figura 1).
Reintrarea
Reintrarea definete fenomenul de reexcitare a esutului miocardic, dup ce
zona respectiv i-a recptat excitabilitatea, de ctre un impuls care a parcurs
anterior acest esut2.
Reintrarea prin obstacol anatomic. Demonstrarea mecanismului de
reintrare n jurul unui obstacol definit anatomic a fost fcut pentru prima dat
de Mines n 1913, folosind inele de esut miocardic secionate din atrii. n acest
model, lungimea circuitului este fix, fiind determinat de perimetrul structurii
anatomice care formeaz centrul inexcitabil al acestui circuit, iar frecvena de
activare este dat de raportul dintre viteza medie de conducere a excitaiei n
circuitul de reintrare i lungimea circuitului. Astfel, dac circuitul este mic sau
viteza de conducere este mare, frecvena aritmiei generate este crescut, n timp
ce circuitele mari de reintrare care prezint conducere lent n anumite poriuni
ale acestora duc la aritmii cu frecvene relativ sczute. Acelai efect l determin
i drogurile care influeneaz viteza de conducere a excitaiei. Reintrarea prin
obstacol anatomic este implicat n geneza unor forme de tahicardie i flutter
atrial; este ns posibil ca n anumite condiii, activarea rapid n jurul obstacolului
anatomic s nu poat fi urmat 1:1 n ntreg miocardul atrial, determinnd n
anumite zone ale atriilor o activare dezordonat de tip fibrilaie atrial3-6.
Figura 1. Reprezentare schematic a principalelor mecanisme implicate n geneza fibrilaiei

atriale. A. Reintare prin circuite multiple. B. Fibrilaie atrial determinat de activitatea unui
focar rapid care genereaz conducere fibrilatorie la nivel atrial. C. Reintare prin circuit unic,
care datorit frecvenei rapide de activare generaz conducere fibrilatorie n restul atriilor (dup
Nattel, 2004).
Reintrarea prin obstacol funcional. Posibilitatea apariiei reintrrii n

absena unui obstacol anatomic a fost susinut nc de la nceputul secolului de
Garrey i ulterior de Lewis. n 1964, Moe demonstreaz pe un model matematic
computerizat faptul c refractaritatea miocardic poate genera o barier
funcional n jurul creia s ia natere un circuit de reintrare; experimental,
acest fenomen a putut fi demonstrat de Allessie prin studii de mapping atrial cu
electrozi multipli. Pe baza acestor studii experimentale Allessie fundamenteaz
conceptul de circuit dominant (leading circle) pentru explicarea mecanismului
de reintrare n absena unui obstacol anatomic. Circuitul dominant reprezint cea
mai scurt cale posibil pe care o und circular continu s se roteasc n absena
unui obstacol anatomic definit, activarea indus de capul undei fiind capabil
s excite zona parial refractar de la captul frontului de activare. n aceast
model, activarea generat de circuitul director nu numai c activeaz periferia

acestuia, dar d, de asemenea, natere unor unde centripete, care converg nspre
centrul circuitului, meninnd aceast zon n faz refractar (Figura 2).
Figura 2. Reprezentare schematic a reintrrii prin circuit dominant i a condiiilor care asigur
perpetuarea acesteia. A. Circuitul dominant reprezint cea mai scurt cale posibil pe care o
und circular continu s se roteasc, activarea indus de capul undei excitnd zona parial
refractar de la captul frontului de activare i genernd unde centripete care converg nspre
centrul circuitului, meninnd aceast zon n faz refractar. B. n cazul atriilor de dimensiuni
normale i al unei lungimi a circuitului dominant normal, acesta are o stabilitate redus.
C. Scurtarea perioadei refractare (efect colinergic, remodelare) scade lungimea circuitului dominant
i reintrarea se stabilizeaz; prelungirea perioadei refractare prin medicamente antiaritmice are
efect invers, favoriznd oprirea aritmiei. D. Apariia unor zone de leziune asociate conducerii
lente pot stabiliza chiar un singur circuit la nivel atrial (modificat dup Nattel, 2004).
n cazul unui circuit dominant, lungimea lui nu este fix, ea reprezentnd

practic distana parcurs de unda de depolarizare pe durata perioadei refractare
a esutului miocardic (lungimea circuitului = viteza de conducere x perioada

refractar efectiv). Modificarea oricruia dintre cei doi parametri va duce la
nlocuirea circuitului iniial de reintrare cu un altul de dimensiuni diferite. Astfel,
reducerea perioadei refractare efective sau a vitezei de conducere a impulsului
va duce la scderea lungimii circuitului de reintrare, n timp ce creterea duratei
fazei refractare sau a vitezei de conducere face ca dimensiunile mimime necesare
pentru meninerea circuitului s creasc3-6.
Numeroase modele experimentale, ca i studii de mapping atrial intraoperator
la om au demonstrat c perpetuarea fibrilaiei atriale este dependent de prezena
simultan a unui anumit numr critic de asemenea circuite de reintrare. Dac
numrul de circuite de reintrare la nivel atrial este mare, probabilitatea ca ele s
se sting simultan este mic, fibrilaia atrial fiind stabil; dimpotriv, un numr
mic de circuite reintrante crete ansa opririi lor simultane i a conversiei la
ritm sinusal. Folosind un model experimental de inim izolat de cine, Allessie
apreciaz c numrul minim de circuite de reintrare necesar pentru perpetuarea
fibrilaiei atriale este ntre 4 i 6, iar Kumagai susine, folosind un model de
pericardit steril la cine, necesitatea existenei n permanen a cel puin unui
circuit reintrant la nivelul septului interatrial, servind ca i surs pentru circuitele
de reintrare care se propag nspre cele dou atrii7-9.
Numrul circuitelor de reintrare care pot coexista la nivel atrial este determinat
att de masa de esut atrial disponibil, ct i de lungimea circuitului de reintrare.
Este cunoscut c n atriile de mari dimensiuni fibrilaia atrial este mult mai
stabil, dilataia atrial scznd posibilitatea conversiei la ritm sinusal. Pe de alt
parte, dac lungimea circuitului reintrant este mic, un numr crescut de circuite
de reintrare pot coexista ntr-o mas dat de esut miocardic, iar fibrilaia atrial
tinde a fi stabil chiar n condiiile unor atrii de dimensiuni normale10.
Reintrarea prin unde spirale este un concept care pornete de la modelul
unor reacii n sisteme chimice non-liniare, dovezi experimentale rezultnd din
studii de mapping optic sau mapping convenional cu electrozi de mare densitate, implicndu-l n mecanismul fibrilaiei atriale. Reintrarea spiral difer de
reintrarea funcional prin curbur care determin formarea nucleului (core) i
a filamentului. Curbura unei unde apare acolo unde intensitatea curentului surs
nu este suficient pentru a excita cantitatea mare de esut aflat perpendicular
n faa sa. n funcie de rezistena esutului i de unghiul de contact, unda se
poate uneori sparge n dou, sau se poate curba puternic, cu scderea vitezei
de avansare a frontului, viteza maxim fiind la nivelul extremitii filamentului.
O alt deosebire important este aceea c fa de centrul inexcitabil al reintrrii
prin circuit dominant, nucleul reintrrii spirale este format din esut excitabil11,12.
Administrarea medicamentelor antiaritmice care deprim conducerea impulsului
prin blocarea canalelor de Na+, lrgete spiralele de reintrare, favoriznd oprirea

aritmiei, efect demonstrat clinic, pe care modelul circuitului dominant nu l poate
explica13 (Figura 3).
Figura 3. Reprezentarea schematic a modelului reintrrii spirale. A. n condiiile unei viteze

mari de conducere a impulsului, nucleul central este de dimensiuni mici. B. Reducerea vitezei de
conducere determin mrirea nucleului i reintrarea se poate opri (dup Jalife, 1999).
Mecanismul focal
Mecanismul focal n fibrilaia atrial a fost susinut nc din 1947 pe baza
modelului cu aconitin propus de Scherf; aplicarea local de aconitin pe
miocardul atrial produce fibrilaie atrial care aproape ntotdeanuna se oprete
prin izolarea focarului. Un model asemntor, prin producerea de pericardit
steril a fost propus de Ortiz. La om este cunoscut posibilitatea de iniiere
a fibrilaiei atriale prin stimulare atrial rapid sau faptul c, uneori, debutul
fibrilaiei atriale este precedat de o perioad de tahicardie atrial focal14.
Cea mai important regiune de activitate ectopic atrial implicat n
mecanismul fibrilaiei atriale o constituie teritoriul venelor pulmonare. Numeroase
experimente recente demonstreaz c fibrele musculare de la acest nivel posed
proprieti electrofiziologice specifice, inclusiv funcie de pacemaker prin
depolarizare de faz 4 i predilecie pentru postdepolarizri precoce sau tardive,
ndeosebi n contextul unor stimuli aritmogenici cum ar fi stimularea atrial
rapid sau excesul de hormoni tiroidieni15. Activitatea acestor focare poate
produce depolarizri atriale premature sau tahicardie atrial susinut, dar atunci
cnd, datorit frecvenei mari de activare, nu mai poate fi urmat de miocardul
nconjurtor n raport de 1:1, genereaz aspectul caracteristic fibrilaiei atriale.

Ablaia de radiofrecven a acestor focare poate duce n anumite situaii la
dispariia fibrilaiei atriale16,17.
Mecanisme electrofiziologice: aplicarea la pacient

Aplicarea n clinic a conceptelor rezultate din diferite modele experimentale
este adesea dificil, trebuind luate n considerare multiple aspecte: (1) mecanismele
implicate difer substanial de la un subiect la altul n funcie de substratul
existent. Fibrilaia atrial aprut la un subiect fr nici o alt afectare cardiac
i evolund n paroxisme aritmice comport, cel mai adesea, un mecanism focal,
n timp ce n cazul unui subiect cu atrii dilatate, reintrarea prin unde multiple este
cel mai plauzibil mecanism; (2) mecanismul iniierii aritmiei poate fi diferit de
cel al perpeturii, chiar n cazul mecanismului reintrant, o depolarizare atrial
prematur sau activitatea susinut a unui focar de automatism fiind necesare
pentru declanarea aritmiei; (3) mecanismul aritmiei poate varia n timp, adesea
fibrilaia atrial paroxistic prin mecanism focal ducnd prin remodelarea
electric i anatomic a atriilor la permanentizarea aritmiei prin dominana
mecanismului reintrant.
Ca urmare, se poate vorbi mai degrab de un sindrom de fibrilaie atrial
format dintr-un grup de entiti avnd manifestri clinice i electrocardiografice
comune, dar comportnd cauze i mecanisme electrofiziologice diferite i ca
urmare, beneficiind de tratamente specifice difereniate. Ponderea diferitelor
componente ale mecanismului aritmogen trebuie apreciat n msura posibilului
la fiecare caz n parte, nainte de stabilirea unei conduite terapeutice.
Rolul modificrilor anatomice atriale
Modificrile anatomice ale atriilor au fost printre primii factori corelai cu

vulnerabilitatea atrial, rolul dilataiei atriale fiind demonstrat la numeroase
modele clinice sau experimentale de fibrilaie atrial18,19. Este chiar postulat
necesitatea existenei unei mase critice de miocard, aceasta explicnd dificultatea
induciei fibrilaiei atriale la animalele de experien mici, ca i autolimitarea
fibrilaiei atriale la bolnavi cu vechi suferine cardiace la care s-a produs o fibroz
extins a miocardului atrial19,20.
Din punct de vedere histologic, hipertrofia miocitelor atriale a fost descris
ca o modificare major i uneori chiar singular n fibrilaia atrial. Zone de
fibroz interstiial multifocal sunt, de asemenea, frecvent evideniate, genernd
o conducere n zigzag a impulsului cu apariia de electrograme atriale fragmentate. Nodul sinusal poate fi, de asemenea, afectat de fibroz sau infiltraie
gras19,21. Modicri histologice compatibile cu diagnosticul de miocardit sau

cardiomiopatie neinflamatorie au fost descrise i n esuturile recoltate prin
biopsie endomiocardic atrial la pacieni cu fibrilaie atrial idiopatic22,23.
Ultramicroscopic se descrie creterea numrului i a dimensiunilor mitocondriilor, disrupia reticulului sarcoplasmic, posibil legate de suprancrcarea
celular cu Ca2+, precum i depleia materialului contractil, cu acumulare masiv
de glicogen n regiunile de mioliz; la nivel nuclear se constat dispersia difuz
a cromatinei n nucleoplasm24,25. Distribuia jonciunilor intercelulare de tip gap
este alterat, cu scderea numrului conexiunilor longitudinale (cap-la-cap) i
creterea celor transversale26. Este dificil, ns, de precizat ct din aceste modificri reprezint cauza i ct consecina fibrilaiei atriale.
Asemnarea ultrastructural dintre modificrile miocardului atrial n fibrilaie
i miocardul atrial embrionar a dus la presupunerea c ele reprezint o expresie
fenotipic a unui fenomen de dedifereniere celular. Pe de alt parte, aceste
modificri amintesc de cele ale miocardului ventricular hibernant n urma unei
ischemii cronice, sugernd i faptul c ele pot reprezenta un mecanism de protecie
celular pe termen lung mpotriva deficitului metabolic i suprancrcrii cu Ca2+
determinate de activarea atrial rapid. Depleia materialului contractil reduce
semnificativ funcia mecanic i, ca urmare, consumul de oxigen la nivel atrial.
Acest fenomen poate explica alterarea funciei contractile persistent timp de
mai multe sptmni dup conversia la ritm sinusal, timp necesar pentru reversia
procesului de dedifereniere27,28.
Rolul modificrilor electrofiziologice atriale
Analiza fenomenelor electrice celulare ale miocitelor recoltate din diverse
poriuni ale atriilor a demonstrat c acestea prezint caracteristici electrofiziologice
diferite la pacienii cu predispoziie pentru fibrilaie atrial (Figura 4).
O prim modificare evideniat la nivelul fibrelor miocardice ale subiecilor
cu fibrilaie atrial const n reducerea semnificativ a valorii potenialului de
repaus celular. Semnificaia funcional a prezenei fibrelor miocardice parial
depolarizate este dubl: pe de o parte, viteza de conducere a impulsurilor este
redus, scderea potenialului de membran fcnd ca numrul de canale rapide
de Na+ disponibile pentru o nou depolarizare s fie mai mic, cu scderea vitezei
depolarizrii rapide; n al doilea rnd, n celulele parial depolarizate cinetica
de recuperare a curenilor spre interior este ntrziat, determinnd prelungirea
fazei refractare dincolo de repolarizarea complet a celulei. Aceast aa-numit
refractoritate post-repolarizare este implicat n dispersia spaial a fazelor
refractare ale miocardului atrial. Att reducerea vitezei de conducere, ct i
dispersia repolarizrii predispun la apariia reintrrii21.
Figura 4. Diferite aspecte ale potenialului de aciune celular nregistrat pe fragmente de miocard
atrial la pacieni cu fibrilaie atrial i ritm sinusal stabil (dup Le Heuzey, 1989)
Din punctul de vedere al aspectului potenialului de aciune, la nivelul

miocardului atrial uman au putut fi identificate dou tipuri: unul, caracteristic
persoanelor adulte, este de durat relativ mare i prezint o faz 1 proeminent,
urmat de un platou de voltaj sczut, aspectul fiind asemntor cu al potenialului
de aciune al fibrelor Purkinje; cellalt aspect, evideniat aproape n exclusivitate
n miocardul atrial al subiecilor foarte tineri, are un aspect triangular cu un
platou scurt n jurul valorii de 0 mV29,30.
Proporia fibrelor miocardice prezentnd un potenial de aciune de tip
triangular este mult mai important la subiecii cu fibrilaie atrial comparativ
cu grupurile de control, o situaie asemntoare fiind ntlnit ns i la subiecii
prezentnd dilataie atrial21. Referitor la curenii ionici implicai n aceste
modificri, la nivelul miocitelor atriale ale subiecilor cu fibrilaie atrial a fost
demonstrat o reducere att a curentului potasic tranzitor spre interior (Ito), ct
i a curentului de Ca2+ de tip L (ICa-L). Reducerea curentului ICa-L este ns
mult mai exprimat dect a curentului Ito, contrabalansnd prelungirea duratei
potenialului de aciune produs de acesta i determinnd per global reducerea
duratei potenialului de aciune i dispariia platoului31. Cuplajul electric intercelular este, de asemenea, alterat, probabil prin modificri n expresia genic
a conexinei 40 i 4326,32. Ca i n cazul modificrilor anatomice, este greu de

precizat ct din acestea sunt cauz i ct consecin a fibrilaiei atriale.
Rolul distensiei atriale
Posibilitatea ca fenomenele mecanice ale inimii s le influeneze pe cele

electrice sub forma aa numitului feed-back mecanoelectric a fost incriminat
n mecanismul numeroaselor aritmii atriale sau ventriculare. La baza acestui
fenomen st existena n majoritatea celulelor organismului a unor canale ionice
activate de ntindere (stretch-activated), capabile s realizeze transferul diferiilor
anioni (Cl-) i cationi mono- sau divaleni (Na+, K+, Ca2+), caracteristicile acestora
din punctul de vedere al domeniului de activare precum i al posibilitii de
influenare farmacologic fiind la ora actual nc n studiu33,34.
Efectul distensiei acute este diferit n funcie de momentul aplicrii relativ
la potenialul de aciune celular (Figura 5). Atunci cnd distensia este aplicat n
timpul platoului iar potenialul transmembranar este mai pozitiv dect potenialul
de echilibru al canalelor ionice activate de distensie (-40 mV), ia natere un
curent spre exterior cu efect repolarizant, care scurteaz durata potenialului de
aciune. Dac distensia este aplicat mai trziu, n momentul n care potenialul de
membran este mai negativ dect potenialul de echilibru al canalelor activate de
distensie, ia natere un curent spre interior care prelungete durata potenialului
de aciune, putnd cauza postdepolarizri precoce. Scurtarea repolarizrii
favorizeaz reintrarea prin reducerea lungimii circuitului de reintrare. Rolul
postdepolarizrilor este incert, ele putndu-se comporta ca depolarizri atriale
premature, capabile s induc reintrarea21,33. Heterogenitatea distensiei atriale
care intereseaz preferenial regiunile cu grosime mai mic ale miocardului
poate contribui i ea, prin creterea dispersiei perioadei refractare, la creterea
vulnerabilitii atriale. Din punct de vedere clinic, acest mecanism ar putea fi
responsabil de predispoziia particular pentru fibrilaie atrial a pacienilor
cu episoade de tahicardie prin reintrare atrio-ventricular nodal sau reintrare
ortodromic folosind o cale accesorie, contracia atrial contra unor valve atrioventriculare nchise producnd prin distensia atrial scurtarea refractaritii
atriale precum i dispersia neomogen a acestei scurtri32.
Pe de alt parte, distensia regional, chiar cu durat de minute, activeaz
un program genic care iniiaz hipertrofia i alterarea duratei potenialului de
aciune n aria afectat. Este, de asemenea, activat sinteza de angiotensin II care
induce hipertrofia miocitelor i activarea curentului de Ca2+ de tip L cu reducerea
curentului potasic Ito, contribuind la dispersia electric cu efect aritmogenic.
Toate aceste observaii pot explica efectele terapeutice benefice ale preveniei
remodelrii prin angiotensina II31.
Figura 5. Reprezentare schematic a efectului distensiei. Linia continu schematizeaz dou

poteniale de aciune consecutive. Atunci cnd distensia este aplicat n timpul platoului iar
potenialul transmembranar este mai pozitiv dect potenialul de echilibru al canalelor ionice
activate de distensie (-40 mV), ia natere un curent spre exterior cu efect repolarizant, care
scurteaz durata potenialului de aciune. Dac distensia este aplicat mai trziu, n momentul n
care potenialul de membran este mai negativ dect potenialul de echilibru al canalelor activate
de distensie, ia natere un curent spre interior care prelungete durata potenialului de aciune
(dup Nazir 1996).
Rolul sistemului nervos vegetativ
Implicarea sistemului nervos vegetativ n mecanismul fibrilaiei atriale a fost

propus de Coumel, permind diferenierea a dou forme clinice caracteristice
de fibrilaie atrial: prin mecanism vagal i prin mecanism adrenergic35-37.
Fibrilaia atrial prin mecanism vagal este iniiat n condiiile dominanei
tonusului parasimpatic (noaptea, postprandial), fiind precedat de o perioad de
bradicardie pe fondul creia o extrasistol declaneaz aritmia, fibrilaia atrial
de acest tip alternnd cu perioade de activitate atrial organizat de tip flutter.
Mecanismul fibrilaiei atriale vagale a fost demonstrat prin numeroase modele
experimentale, factorii care contribuie la inducia aritmiei fiind reprezentai
de scurtarea refractaritii miocardice i neuniformitatea acestei scurtri,
ntrzierea conducerii intraatriale i bradicardia care crete susceptibilitatea
pentru reintrare35,36,38,39. Scurtarea neuniform a refractaritii atriale ca urmare
a stimulrii vagale se datoreaz probabil faptului c fibrele miocardice imediat
adiacente terminaiilor postganglionare vagale sunt expuse unor niveluri mult
mai mari de acetilcolin, fiind astfel mai puternic influenate21. Pe de alt
parte, efectul inotrop negativ i bradicardia, consecine ale tonusului colinergic

crescut, duc la creterea presiunii intraatriale i distensia atriului; prin feed-back
mecanoelectric, aceasta modific proprietile electrofiziologice ale miocardului
atrial i crete susceptibilitatea la fibrilaie40. Date recente implic rolul oxidului
nitric n medierea efectelor parasimpatice asupra cordului, alterri ale produciei
acestuia putnd avea rol n patogenia fibrilaiei atriale23,41.
Fibrilaia atrial prin mecanism adrenergic apare n condiiile dominanei
tonusului simpatic (efort, stress), accesul fiind precedat de o perioad de
tahicardie sinusal alternnd cu salve de tahicardie atrial, acest tip de fibrilaie
atrial putnd fi reprodus prin administrarea de agoniti beta-adrenergici40,42.
Mecanismul fibrilaiei atriale adrenergice este dificil de explicat, demonstrnduse c stimularea ganglionului stelat nu influeneaz refractaritatea atrial. Pe de
alt parte, scurtarea ciclului de activare atrial n timpul tahicardiei reduce durata
fazei refractare a miocardului atrial, fr a produce ns neuniformitatea care
caracterizeaz stimularea vagal. Iniierea tahicardiei este urmat de distensia
acut a atriului, care, prin feed-back mecanoelectric, modific fenomenele electrice celulare, putnd precipita fibrilaia atrial21,43.
Dei clasificarea fibrilaiei atriale n funcie de modificrile tonusului vegetativ
pare o ipotez atractiv, furniznd i indicaii terapeutice, aproximativ 75% din
fibrilaiile atriale nu pot fi ncadrate riguros n una din clase; mecanismul vagal
este sugerat n 10-25% din cazuri, n timp ce mecanismul simpatic pare plauzibil
n 5-10% din cazuri38.
Mecanisme genetice n fibrilaia atrial
Studierea mecanismelor moleculare implicate n geneza fibrilaiei atriale i

genelor responsabile de expresia acestora reprezint un domeniu care ar putea
aduce evoluii importante n nelegerea i tratamentul acestei aritmii. Cercetrile
n acest sens sunt axate la ora actual n patru direcii principale: (1) studiul
defectelor genetice care ar putea fi responsabile de apariia fibrilaiei atriale
familiale; (2) predispoziia genetic pentru modificri structurale ale atriilor; (3)
modificri ale canalelor ionice implicate n geneza potenialului de aciune celular
i (4) modificri ale canalelor ionice responsabile de propagarea potenialului de
aciune celular44.
Identificarea n 1996 a mai multor cazuri de fibrilaie atrial idiopatic
familial a permis analiza genetic a acestora, rezultatele sugernd o transmisie
autozomal dominant, gena responsabil fiind localizat pe cromozomul 10q245.
Modificrile anatomice ale atriilor implicate n apariia fibrilaiei atriale ar putea
fi legate de alterri n expresia genic a enzimei de conversie a angiotensinei II,
implicat n hipertrofia i fibroza miocardic sau de procese autoimune ca urmare
a apariiei de anticorpi antimiozinici; rezultatele n acest sens sunt ns limitate,
nici unul din aceste mecanisme ipotetice nefiind nc demonstrat44. Scurtarea

duratei fazei refractare i a duratei potenialului de aciune celular al miocardului
atrial cu predispoziie la fibrilaie ar putea fi, de asemenea, legat de modificri
ale expresiei genice a canalelor de Ca2+ de tip L i posibil i a canalelor de Na+. n
fine, reducerea vitezei de conducere pare a fi legat i de modificri n expresia
genic i a distribuiei conexinelor 40 i 43, proteine cu o durat de via de doar
cteva ore i care i pot schimba rapid structura molecular i proprietile n
urma unor procese patologice, cum ar fi de exemplu ischemia44,46.
Bibliografie
1. Nattel S, Ehrlich JR: Atrial fibrillation. In: Cardiac Electrophysiology: from Cell to
Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, PY: Saunders, 2004; 512-522.
2. Marriott HJ, Conover MB: The reentry mechanism. In: Advanced Concepts in
Arrhythmias. Marriott HJ, Conover MB, eds. St.Louis, Baltimore, Philadelphia, Toronto:
C.V.Mosby Company, 1989; 84-93.
3. Hatem S, LeHeuzey JY, Guize L: Electrophysiologie cardiaque. In: Encyclopedie
Medico-Chirurgicale - Cardiologie-Angeiologie. AnonymousParis: Editions Techniques,
1991; 1-11.
4. ###: Electrophysiologic mechanisms for cardiac arrhythmias. In: Antiarrhythmic
Therapy: A Patophysiologic Approach. Membres of the Sicilian Gambit, ed. Armonk,
New York: Futura Publishing Company, Inc. 1994; 41-84.
5. Boyden PA: Models of atrial reentry. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 313-324.
6. Allessie MA, Bonke FIM: Atrial arrhytmias: basic concepts. In: Cardiac Arrhythmias:
Their Mechanisms, Diagnosis and Management. Mandel WJ, ed. Piladelphia, London,
Mexico City, New York, St.Louis, Sao Paulo, Sydney: J.B.Lippincott Company, 1987;
186-207.
7. Allessie MA, Wijffels MC, Kirchhof CJ: Experimental models of arrhythmias: toys or
truth? Eur Heart J 1994; 15 Suppl A: 2-8.
8. Allessie MA: Reentrant mechanisms underlyng atrial fibrillation. In: Cardiac
Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London,
Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 115-126.
9. Kumagai K, Khrestian C, Waldo AL: Simultaneous multisite mapping studies during
induced atrial fibrillation in the sterile pericarditis model. Insights into the mechanism
of its maintenance. Circulation 1997; 95: 511-521.
10. Allessie MA, Chorro FJ, Wijffels MC, et al. What are the electrophysiological
mechanisms of perpetuation of atrial fibrillation ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A,
ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 3-11.
11. Davidenko JM: Spiral waves in the heart: experimental demonstration of a theory. In:
Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia,
London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 478-488.
12. Jalife J, Delmar M, Davidenko JM, et al. Spiral wawe activity: a new look at the old
problem of reentry. In: Basic Cardiac Electrophysiology for the Clinician. Jalife J,
Dakmar M, Davidenko JM, Anumonwo JM, eds. Armonk, NY: Futura Publishing Co.
1999; 247-281.
13. Nattel S, Shiroshita-Takeshita A, Brundel B, et al. Mechanisms of atrial fibrillation:
lessons from animal models. Prog Cardiovasc Dis 2005; 48: 9-28.

14. ###: Atrial flutter and atrial fibrillation: mechanisms. In: Antiarrhythmic Therapy: A
pathophysiologic Approach. Members of the Sicilian Gambit, ed. Armonk, NY: Futura
Publishing Co Inc, 1994; 161-180.
15. Nattel S: Basic electrophysiology of the pulmonary veins and their role in atrial
fibrillation: Precipitators, perpetuators and perplexers. J Cardiovasc Electrophysiol
2003; 14: 1372-1375.
16. Jais P, Haissaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fibrillation treated by
discrete radiofrequency ablation.. Circulation 1997; 95: 572-576.
17. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by
ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666.
18. Schuessler RB, Boineau JP, Bromberg BI, et al. Normal and abnormal activation of
the atrium. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J,
eds. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company,
1995; 543-562.
19. Levy S, Breithardt G, Campbell RW, et al. Atrial fibrillation: current knowledge and
recommendations for management. Eur Heart J 1998; 19: 1294-1320.
20. Cotoi S, Stefanescu M, Carasca E, et al. Self-limitation of atrial fibrillation in advanced
heart disease. Rom J Int Med 1981; 19: 43-49.
21. Janse MJ: Why does atrial fibrillation occur. Eur Heart J 1997; 18: C13-C18.
22. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in
patients with lone atrial fibrillation. Circulation 1997; 96: 1180-1184.
23. Elvan A, Ramanna H, Robles de Medina E: New insights into the pathophysiology and
treatment of atrial fibrillation. ACC Current Journal Review 1999; 3: 11-14.
24. Ausma J, Wijffels MC, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardium due to
sustained atrial fibrillation in the goat. Circulation 1997; 96: 3157-3163.
25. Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ: Electrical remodeling in atrial fibrillation. Time
course and mechanisms. Circulation 1996; 94: 2968-2974.
26. Elvan A, Huang XD, Pressler ML, et al. Radiofrequency catheter ablation of the atria
eliminates pacing-induced sustained atrial fibrillation and reduces connexin 43 in dogs.
Circulation 1997; 96: 1675-1685.
27. Dispersyn GD, Ausma J, Thone F, et al. Cardiomyocyte remodelling during myocardial
hibernation and atrial fibrillation: prelude to apoptosis. Cardiovasc Res 1999; 43: 947957.
28. Allessie MA: Atrial electrophysiologic remodeling: another vicious circle? J Cardiovasc
Electrophysiol 1998; 9: 1378-1393.
29. Coraboeuf E, Nargeot J: Electrophysiology of human cardiac cells. Cardiovasc Res
1993; 27: 1713-1725.
30. Le Heuzey JY, Boutjdir M, Gagey S, et al. Cellular aspects of atrial vulnerability. In: The
Atrium in Health and Disease. Attuel P, Coumel P, Janse MJ, eds. Mount Kisco: Futura
Publishing Company, 1989; 81-94.
31. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, et al. Patophysiology and prevention of atrial
fibrillation. Circulation 2001; 103: 769-777.
32. Zipes DP: Atrial fibrillation: from cell to bedside. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8:
927-938.
33. Nazir SA, Lab MJ: Mechanoelectric feedback and atrial arrhythmias. Cardiovasc Res
1996; 32: 52-61.
34. Bode F, Sachs F, Franz RM: Tarantula peptide inhibits atrial fibrillation. Nature 2001;
409: 35-36.

35. Coumel P, Attuel P, Lavallee J, et al. Syndrome darrythmie auriculaire dorigine vagale.
Arch Mal Coeur Vaiss 1978; 71: 645-656.
36. Coumel P: Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone? Eur Heart J
1994; 15 Suppl A: 9-16.
37. Sopher SM, Malik M, Camm JA: Neural aspects of atrial fibrillation. In: Atrial
Fibrillation - Mechanisms and Management. Falk RH, Podrid PJ, eds. Piladelphia, NewYork: Lippincott - Raven, 1997; 155-167.
38. Le Heuzey JY: Fibrillation auriculaire d origine vagale: diagnostic, traitement. Place du
disopyramide. Realites Cardiologiques 1992; 30: 17-20.
39. Capucci A, Villani GQ, Aschieri D, et al. Vagal tone:how important is it in triggering
atrial fibrillation. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag,
1998; 12-18.
40. Waxman MB, Cameron DA, Wald RW: Interactions between the autonomic nervous
system and supraventricular tachycardia in humans. In: Cardiac Electrophysiology:
From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London Toronto, Montreal,
Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 699-722.
41. Elvan A, Rubart M, Zipes DP: NO modulates autonomic effects on sinus discharge rate
and AV nodal conduction in open-chest dogs. Am J Physiol 1997; 272: H263-71.
42. Puech P: Fibrillation auriculaire. In: Encyclopedie Medico-Chirurgicale: CardiologieAngeiologie. AnonymousParis: Editions Techniques, 1989; 1-12.
43. Delise P, Coro L, Scipione P, et al. Tachycardia-induced atrial fibrillation: what incidence
and how to diagnose and treat it ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano:
Springer Verlag, 1998; 18-23.
44. Brugada R, Roberts R: Molecular biology and atrial fibrillation. Curr Opin Cardiol
1999; 14: 269-273.
45. Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, et al. Identification of a genetic locus for
familial atrial fibrillation. N Engl J Med 1997; 336: 905-911.
46. Priori SG, Barhanin J, Hauer RN, et al. Genetic and molecular basis of cardiac
arrhythmias: impact on clinical management. Circulation 1999; 99: 518-528.
REMODELAREA ELECTRIC I STRUCTURAL DIN

FIBRILAIA ATRIAL
Remodelarea atrial reprezint un concept cheie pentru nelegerea naturii
dinamice a fibrilaiei atriale (FA). Pe de alt parte, demascarea mecanismelor
remodelrii atriale a permis nelegerea relaiilor reciproce ntre FA i insuficiena cardiac, afeciune care induce, ntocmai ca i FA, modificri funcionale
i structurale la nivelul atriului. Academic, fenomenul de remodelare este divizat dup cum modificrile sunt de tip funcional datorate alterrilor induse la
nivelul canalelor ionice sau altor structuri moleculare sau proteomice remodelarea electric, i remodelarea structural atunci cnd modificrile induse
sunt decelabile microscopic sau macroscopic. Cele dou fenomene nu sunt, ns,
numai interdependente, dar i suprapuse, n mare msur, temporal. Remodelarea

electric explic cteva din particularitile clinice i terapeutice ale FA (Tabelul 1).
Tabelul 1. Fenomene legate de dinamismul FA explicabile prin fenomenul remodelrii
Tendia tahicardiilor atriale de a degenera n fibrilaie atrial

Tendina fibrilaiei atriale paroxistice de a deveni persistent sau permanent
Recurenele precoce dup conversia electric sau medicamentoas la ritm sinusal
Scderea n timp a eficacitii cardioversiei (electrice)
Scderea n timp a eficacitii medicairi antiaritmice n meninerea ritmului sinusal
Remodelarea electric apare ca rezultat al unei aritmii susinute i determin

creterea susceptibilitii la inducerea i meninerea aritmiei. Principalul efector
al remodelrii din FA este ritmul tahicardic atrial iar flutterul atrial i tahicardia
atrial pot induce aceleai tipuri de modificri. Premizele remodelrii electrice
dateaz din 1972 cnd a fost demonstrat scurtarea duratei potenialelor de aciune
(DPA) atriale imediat dup conversia la ritm sinusal1. Ulterior, mai multe studii
au demonstrat scurtarea refractaritii atriale i pierderea adaptabilitii DPA la
frecven, interpretate drept cauze ale FA. n 1995 Wijffels arat c inducerea
repetat i pe durat progresiv crescut de FA determin creterea progresiv a
duratei pn la conversia spontan a episodului2, demonstrnd n acest fel relaia
cauzal dintre dintre FA i modificarea electric (Figura 1). El confirm scurtarea
DPA i pierderea sau chiar inversarea adaptrii acestuia la frecven.
Figura 1. Demonstrarea creterii duratei episodului de FA prin stimulare rapid atrial pe durate
progresiv crescute. Graficul inferior relev relaia ntre durata stimulrii atriale i durata spontan
a episodului de FA2
Fenomenele sunt confirmate de Morillo care demonstreaz i scderea vitezei de conducere intraatriale. Unul dintre mecanismele cele mai acceptate
pentru geneza FA este teoria circuitelor multiple; conform acestei teorii, FA este
generat de multiple circuite de reintrare. Cu ct aceste circuite sunt mai mici i n
consecin numeroase (tipul III) pe suprafaa atrial, cu att ansa de perpetuare
a FA este mai mare. n FA circuitele de reintrare sunt de tip funcional, ceea ce
nseamn c mrimea circuitului este egal cu a undei de reintrare, reprezentnd
produsul dintre refractaritate i viteza de conducere. O refractaritate (egal cu
DPA) mic i o vitez de conducere optim sczut sunt premizele unui circuit
mic de reintrare. Demonstraiile lui Wijffels permit, deci, afirmarea celebrului
dicton Atrial Fibrillation begets Atrial Fibrillation (FA nate FA), sublinind
natura dinamic autontreinut a acestei aritmii. Remodelarea electric are un
calendar precis n care se trece de la modificri funcionale ale curenilor ionici
la modificri ale expresiei canalelor ionice. Elementul declanator al remodelrii
electrice pare s fie ncrcarea celulei cu calciu. Ionul de calciu intr n celul
cu fiecare sistol, creterea frecvenei supunnd celula unei acumulri de calciu
citoplasmatic; aceast povar ionic este toxic pentru celul care rspunde
prin mai multe mecanisme adaptative ionice, preoteomice i genomice a cror
persisten le transform n mecanisme maladaptative avnd drept consecin
remodelarea electric i structural. n Figura 2 sunt schematizate modificrile
ionice care apar secundar tahicardiei3; dou elemente majore contribuie la
geneza modificrilor ionice: frecvena cardiac crescut care crete influxul
ionic n unitatea de timp i scurtarea diastolei care scade efluxul ionic. Celula
acioneaz ca un reglator homeostatic astfel c fiecare modificare ionic are
repercusiuni compensatorii asupra altor sisteme de transport ionic. La sfritul
acestui lan apare suprancrcarea citoplasmatic cu Ca+2; aceasta, la rndul ei
determin inhibiia compensatorie a canalului de calciu de tip L. Scderea DPA
i a refractaritii sunt rezultatul scderii curenilor interiori de sodiu i calciu, a
creterii nete a curenilor exteriori de potasiu sau a combinaiei celor dou. Dac
diminuarea curentului de calciu este responsabil de scurtarea DPA, afectarea
curentului tranzitor extern de potasiu (Ito) este responsabil de pierderea adaptrii
DPA la frecven1.
Dinamica ionului de calciu poate avea implicaii terapeutice: administrarea
unui blocant de canal calcic la debutul tahicardiei ar putea avea virtui antiremodelante, permind prevenirea recurenelor imediate (dependente de remodelarea
electric), n timp ce administrarea n aritmia persistent ar putea perpetua
fibrilaia prin meninerea unei refractariti sczute, secundare inhibrii curentului
de calciu4. Procesul de remodelare este un fenomen continuu i dinamic:
dac expunerea iniial, de scurt durat (minute), la FA duce la modificrile
funcionale, adaptative menionate, continuarea expunerii la tahicardie (ore,

zile) desvrete procesul de remodelare prin modificri ale densitii canalelor
ionice legate, de data aceasta, de modificri n expresia proteinelor5 (Figura 3),
prin intervenia n procesul de transcripie a ARNm, dar, posibil, i n procesele
translaionale i post-translaionale6. De exemplu, a fost demonstrat scderea
expresiei ARNm pentru subunitatea 1c a canalului de calciu tip L i scderea
expresiei Kv4.3 care contribuie la curentul Ito1. Remodelarea electric evolueaz
din aceast faz n paralel cu remodelarea structural (Figura 4).
Figura 2. Mecanismele ionice care iniiaz remodelarea electric n FA. Sunt figurate diferitele
tipuri de canale, pompe i transportatori ionici, curenii ionici cu notaia standard i influena
stimulant (+) sau inhibitorie (-) asupra lor. Sunt prezentate fenomenele induse de frecven
sau diastola scurt (*). SR = reticul sarcoplasmic; RYR = receptor rianodinic; SERCA = Ca+2ATPaza endoreticulosarcoplasmic. Dup (3).
Figura 3. Expresia proteinelor canalelor ionice n FA paroxistic (PAF) i cronic (CAF) fa de

ritmul sinusal (SR)7. (*): semnificativ statistic. Sunt prezentate proteinele canalului L de calciu i
Kv4.3 codat constitutiv pentru curentul Ito
Figura 4. Calendarul remodelrii n FA. Dup Brundel (5)
Dac modificrile iniiale, cu caracter funcional, au drept efect obinerea unor

condiii aritmogenice optime pentru FA, prin crearea unor circuite funcionale/
lungimi de und reintrant de dimensiuni mici (tip III), modificrile pe termen lung
(zile-sptmni) au consecine mai profunde i mai greu reversibile favoriznd
perpetuarea aritmiei. Un al doilea factor al remodelrii este reprezentat de
alterarea conducerii intraatriale. Nu exist un consens privind magnitudinea
alterrii conducerii intraatriale n remodelarea produs de FA la om. Mai multe
mecanisme sunt incriminate n geneza alterrii conducerii, principalele fiind
reprezentate de reducerea curentului de sodiu i alterarea expresiei conexinelor (n
special Cx40, dar i Cx43)8. Alterarea curentului de sodiu este rezultatul scderii
expresiei ARNm pentru codarea subunitii a canalului de sodiu9. Important
este c att alterarea curenilor ionici, ct i scderea expresiei conexinelor se face
neomogen, determinnd o conducere anizotropic n zig-zag. Heterogenitatea de
conducere i de refractaritate constituie un excelent substrat pentru reintrare i
perpetuarea fibrilaiei. Heterogenitatea electric atrial nu are doar implicaii n
ntreinerea FA, dar ea crete vulnerabilitatea atrial i face posibil facilitarea
reinduciei aritmiei dup terminarea acesteia. Tulburarea dinamicii ionice nu are
doar repercursiuni electrice; de exemplu, alterarea captrii calciului n celul sau
la nivelul reticulului sarcoplasmic are repercusiuni asupra funciei contractile.
Este, astfel, de neles de ce remodelarea electric i mecanic (contractil) merg
mn n mn (Figura 5). Un argument al acestui paralelism este demonstrarea
evoluiei simultane a refractaritii atriale i a funciei mecanice atriale n timpul
remodelrii induse de FA i dup recuperarea ritmului sinusal10 (Figura 6).
Figura 5. Sinoptic al mecanismelor care intervin n remodelarea electric i contractil din

fibrilaia atrial. Dup Camm (8)
Figura 6. Modificrile perioadei refractare absolute atriale i ale indicelui de lucru mecanic atrial
n timpul remodelrii induse de FA i dup recuperarea secundar conversiei la ritm sinusal
(RS)10.
Totui, trebuie avut n vedere c rolul remodelrii electrice pentru natura

progresiv a FA clinice nu a fost nc demonstrat direct, iar mecanismele descrise
experimental s-ar putea s nu acopere ntreg spectrul fenomenului clinic; o
dovad n acest sens este constituit de durata mult mai mare (sptmni) pn
la apariia FA persistente n comparaie cu timpul scurt (ore, zile) pn la apariia
remodelrii electrice. Persistena FA induce modificri structurale asemntoare
cu cele induse de hibernarea ischemic11. Aceste modificri exprim o transfor-
mare fenotipic spre celula de tip fetal (dedifereniere). Mai multe alterri
structurale sau ultrastructurale au fost descrise n FA (Tabelul 2).
Tabelul 2. Modificri structurale atriale induse de fibrilaia atrial (dup 11)
Dilataia atrial
Fibroz
Creterea taliei celulare
Acumulare de glicogen perinuclear
Pierderea de sarcomere centrale (mioliz)
Alterri n expresia conexinelor
Modificri de form mitocondriale
Fragmentarea reticulului sarcoplasmic
Modificri cantitative i de localizare ale proteinelor structurale celulare
Omogenizarea cromatinei nucleare
Benzi de contracie intracelulare
Dilataia atrial este frecvent asociat n clinic cu fibrilaia atrial, dar relaia
cauzal este de cele mai multe ori, obscur. Totui, s-a demonstrat c FA poate
crete dimensiunile atriale cu peste 40% dup o evoluie de sub doi ani12 iar
conversia la ritm sinusal permite scderea dimensiunilor atriale. Remodelarea
structural este determinat, cel puin parial, de activarea mecanismelor
paracrine atriale13; angiotensina II stimuleaz proliferarea fibroblastic, iar
inhibitorii enzimei de conversie sau ai receptorilor de angiotensin atenueaz
remodelarea electric i structural1. De asemenea, FA se asociaz cu creterea
concentraiilor serice de peptid natriuretic atrial (ANP) care, pe lng efectele
hemodinamice contrareglatoare, are i proprietatea de a inhiba sistemul reninangiotensin-aldosteron. Creterea de ANP n FA este determinat att de
stimularea receptorilor de ntindere atriali, ct i de creterea frecvenei14. n
esen este foarte probabil o interdependen a tipurilor de remodelare; aceast
interdependen, ntr-un cerc vicios, poate explica i relaia biunivoc dintre FA
i insuficiena cardiac (Figura 7).
Conform acestui model unitar remodelarea structural atrial determinat de
povara hemodinamic i activarea hormonal determin, la rndul ei, apariia
i perpetuarea FA care se permanentizeaz pe cont propriu prin remodelarea
dependent de frecven. Invers, FA ca prim factor determin remodelare
electric la care, n condiiile perpeturii aritmiei i solicitrii hemodinamice
atriale, se asociaz remodelare structural i eventual tahicardiomiopatie; aceasta
din urm reprezint efectul direct al frecvenei ventriculare i activrii neuroumorale consecutive15. Aadar, remodelarea predispune la fibrilaie atrial, iar
FA predispune la remodelare. Att remodelarea indus de FA, ct i cea indus
de insuficiena cardiac pot progresa i prin deteriorarea unei patologii cardiace
extrinseci care determin FA i/sau insuficien cardiac n mod independent.
Datorit acestui complicat puzzle, la un pacient dat este extrem de greu de

individualizat ponderea patogenic i succesiunea temporal dintre FA i insuficiena cardiac. Remodelarea nu creeaz doar premizele ntreinerii unei FA preexistente, dar crete i ansa unor declanatori (trigger)16 ai acesteia (Figura 8).
Figura 7. Circuitele interdependente de feed-back ale remodelrii din FA11. : viteza de conducere;
AFCl: lungimea circuitului FA; WL: unda reintrant
Figura 8. Patogenia iniierii i meninerii FA prin remodelare; interdependena tipurilor de

remodelare n FA (dup Tieleman). RP: refractaritate, VC: viteza de conducere, WL: lungimea
undei reintrante, Cx40: conexina 40, PL: heterogenitate-anisotropism-complexitate circuit
Dincolo de complexitatea mecanismelor de remodelare din FA, cunoaterea

fenomenului are un impact practic. Pe de o parte, recurenele precoce ale FA sunt
determinate de remodelarea electric, iar terapia pacienilor cu astfel de recurene
se va adresa mecanismelor ionice de remodelare. Pe de alt parte, eecul terapiei
antiaritmice, att n ceea ce privete conversia, ct i meninerea ritmului sinusal

sunt proporionale cu durata aritmiei. n fine, remodelarea creeaz o dilem
practic atunci cnd aritmia persist peste 48 de ore: ansa de conversie scade
n timp, dar, pe de alt parte, prevenia accidentelor tromboembolice impune o
terapie anticoagulant de cel puin 3 sptmni nainte de conversie. Este foarte
probabil c asocierea n aceast perioad a unei terapii adresate att remodelrii
electrice, ct i a substratului structural are un rol benefic.
Bibliografie
1. Schoonderwoerd BA, Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ, et al. Electrical and structural
remodeling: Role in the genesis and maintenance of atrial fibrillation. Progr cardiovasc
Diseases 2005; 48: 153
2. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A
study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954
3. Tieleman RG. Atrial remodelling. Prezentare la al XXI-lea Congres al Societatii
Europene de Cardiologie, Barcelona, 1999
4. Dan GA, Gonta A, Adam C. The effect of Verapamil on atrial remodelling in long-term
atrial fibrillation. Eur Heart J 2000; 21(abstr.suppl.): 545
5. Brundel BJJM, Henning RH, Kampinga HH, et al. Molecular mechanisms of remodeling
in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 315
6. Bosch RF, Nattel S. Cellular electrophysiology of atrial fibrillation. Cardiovasc Res
2002; 54: 259
7. Brundel BJJM, Van Gelder IC, Henning RH, et al. Ion channel remodeling is related to
intra-operative atrial refractory periods in patients with paroxysmal and persistent atrial
fibrillation. Circulation 2001; 103: 684
8. Camm AJ, Savelieva I, Bharati S, et al. Atrial tachycardia, flutter and fibrillation. In
Electrophysiological disorders of the heart; editors Sanjeev Saksena, A. John Camm.
Elsevier Inc., 2005
9. Yue L, Melnyk P, Gaspo R, et al. Molecular mechanisms underlying ionic remodeling in
a dog model of atrial fibrillation. Circ Res 1999; 84: 776
10. Schotten U, Allessie M. Electrical and contractile remodeling during atrial fibrillation
go hand-in-hand. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24:572
11. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling
during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230
12. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M, et al. Atrial enlargement as a consequence of
atrial fibrillation. A prospective echocardiographic study. Circulation 1990; 82: 792
13. Cardin S, Li D, Thorin-Trescases N, et al. Evolution of the atrial fibrillation substrate
in experimental congestive heart failure: Angiotensin-dependent and independent
pathways. Cardiovasc res 2003; 60:315
14. Schiebinger RJ, Li Y, Cragoe Jr EJ. Calcium dependency of frequency-stimulated atrial
natriuretic peptide secretion. Hypertension 1994; 23:710
15. 165 Bas Schoonderwoerd BA, Crijns HJ, Van Veldhuisen DJ, et al. Atrial natriuretic
peptides during experimental atrial tachycardia: Role of developing tachycardiomyopathy.
J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 927
16. Tieleman RG, The pathophysiology of maintenance of atrial fibrillation. PACE 2003;
26: 1569
ALEGEREA STRATEGIEI DE TERAPIE

N FIBRILAIA ATRIAL
Odat cu utilizarea practic curent a chinidinei n prima jumtate a secolului
trecut i cu apariia ulterioar a unui numr impresionant de molecule cu virtui
antiaritmice, meninerea ritmului sinusal (RS) a fost considerat strategia de
elecie la pacientul cu FA. Aceast strategie nu era bazat doar pe natura ritmului
sinusal (donnus Domini), dar i pe potenialele avantaje ale pstrrii acestui ritm
(Tabelul 1).
Tabelul 1. Beneficiile poteniale ale pstrrii RS i dezavantajele acestei strategii
Avantajele pastrarii RS
Dezavantajele mentinerii rs
Ritm fiziologic
> Dromotropism normal
> Sincronism AV
> Meninerea contribuiei atriale la umplerea ventricular
Hemodinamica optim (ameliorare simptomatic)
Tolerana de efort optim
Evitarea complicaiilor
> tromboembolism
> anticoagulare de durat
> remodelare electric i structural
Efectul advers al medicaiei

> proaritmii
> disfuncie sinusal
> bloc AV
> alterarea funciei cardiace
> efecte noncardiace
Spitalizri/costuri crescute
Succes limitat/ recurene
Riscurile intervenionale
> conversia
> ablaia
> stimulatoare
> chirurgie (MAZE)
Dup anii 90 nvmintele studiilor CAST, limitarea drastic a utilizrii

antiaritmicelor de clasa I (Vaugham-Williams), succesul limitat al antiaritmicelor
n meninerea ritmului sinusal, ca i prevenirea eficient a complicaiilor
tromboembolice prin intermediul anticoagulantelor orale (reducere cu 68% a
riscului)1 au determinat, pe de o parte, scderea entuziasmului pentru meninerea
farmacologic a RS iar, pe de alta, impulsionarea tehnicilor nefarmacologice
pentru restabilirea ritmului sinusal n FA. Managementul fibrilaiei atriale
presupune patru axe complementare de terapie: restaurarea i meninerea RS,
controlul frecvenei ventriculare, reducerea riscului tromboembolic i, mai recent,
terapia substratului aritmogen. Mai multe antiaritmice au fost testate prin studii
controlate (RCT) privind eficiena de meninere a ritmului sinusal: amiodarona,
azimilida, disopiramida, dofetilid, flecainida, propafenona, chinidina i sotalolul.
Deopotriv, mai multe substane au fost testate prin RCT privind posibilitatea
controlului frecvenei ventriculare n FA, cu sau fr digital: amiodarona,
pindolol, sotalol, verapamil, diltiazem, betaxolol .a.. De asemenea, mai multe
RCT i-au propus, n ultimii 8-9 ani, s verifice dac, cel puin pentru o parte
din pacienii cu FA, nu este preferabil s se controleze frecvena ventricular
sub protecie corect cu anticoagulante orale fa de ncercarea restabilirii
i meninerii RS. O fa ascuns a rezultatelor acestor studii urma s dea un
rspuns i problemei utilizrii raionale a anticoagulantelor orale la pacientul cu
FA; nici un studiu anterior nu a demonstrat scderea riscului tromboembolic prin
meninerea ritmului sinusal. O posibil explicaie pentru acest paradox rezid,
aa cum dovedesc mai multe studii mici recente, din revenirea pe perioade
scurte, frecvent tcut simptomatic, a fibrilaiei la pacienii meninui (impur) n
RS. Am artat anterior c fibrilaia atrial intermitent poart acelai risc pentru
accident embolic cerebral ca i FA persistent.
Avem la dispoziie n acest moment rezultatele a 6 studii prospective care au
comparat strategia de control al ritmului (sinusal) CR fa de cea de control al
frecvenei (ventriculare) CF la pacientul cu FA (Tabelul 2).
Tabelul 2. Studii care compar strategia de control al ritmului sinusal vs. controlul frecvenei
ventriculare n FA
ACRONIM
2
PIAF
PAF 23
AFFIRM4
RACE5
STAF6
HOT CAFE7
STUDIUL
Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation
Paroxysmal Atrial Fibrillation 2
Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management
Rate Control versus Electrical Conversion for Persistent Atrial Fibrillation
Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation
How to Treat Chronic Atrial Fibrillation Study
Aceste studii, nsumnd peste 5000 de pacieni i avnd drept baz comun
compararea CF fa de CR, au n ceea ce privete detaliile designului asemnri
i deosebiri important de cunoscut pentru interpretarea corect a rezultatelor.
Dintre toate, AFFIRM este cel mai larg, incluznd 4060 de pacieni ceea ce
reprezint 54,8% din 7401 de pacieni evaluai. n AFFIRM au fost incluse att
FA paroxistice, ct i persistente (majoritatea persistente), la peste dou treimi
din pacieni episodul de calificare fiind mai lung de dou zile. Pacienii aveau
cel puin un factor de risc pentru accident vascular cerebral (AVC): vrsta peste
65 de ani, hipertensiune arterial, diabet, insuficien cardiac, fracie de ejecie
sub 40%, istoric AVC/AIT, atriul stng mai mare de 50 mm. Numrul de pacieni
inclui n celelalte studii a variat ntre 141 (PAF 2) i 522 (RACE). Toate studiile
au inclus predominant pacieni vrstnici, reflectnd populaia real cu FA. Peste
2/3 din pacieni au fost brbai. Durata de urmrire a variat ntre un an n studiul
PIAF i 3 ani i jumtate n AFFIRM. Etiologiile cele mai frecvente au fost
hipertensiunea arterial urmat de boala cardiac ischemic. Un procent mic
din pacieni nu aveau patologie cardiac (13% n AFFIRM, 21% n RACE, 16%
n PIAF). Studiul PAF 2 a avut un design particular, incluznd pacieni cu FA

paroxistic intens simptomatici la care s-a implantat stimulator de tip DDDR
prealabil ablaiei nodului AV n scopul controlului frecvenei ventriculare. n
acest studiu procentul de pacieni fr afectare organic cardiac a fost mai
mare (35%). Modalitile de restaurare i meninere a RS au reflectat dovezile
acumulate din studii i din protocoalele utilizate n practica clinic. n PIAF
ocul electric extern (SEE) i amiodarona au fost utilizate n scopul amintit.
n PAF 2 SEE nu a fost admis, dar s-au utilizat amiodarona, propafenona,
flecainida i sotalolul pentru meninerea RS. n AFFIRM a fost utilizat cea mai
larg palet terapeutic pentru CR: SEE, amiodarona, propafenona, sotalolul,
alte antiaritmice de clasa I, iar n cteva cazuri chiar terapia nonfarmacologic.
Att n RACE, ct i n STAF, s-au utilizat SEE, amiodarona, propafenona i
flecainida iar n primul i sotalolul. Studiul RACE a aplicat un protocol seriat de
conversie electric i schimbare de medicaie antiaritmic n funcie de timpul
de recuren al FA i reflectnd experiena colii de la Maastricht. n strategia de
control al frecvenei, studiul PAF 2 este singurul care a utilizat exclusiv metode
nefarmacologice (ablaia nodului AV + implantarea de stimulator DDDR). n
celelalte studii metodele nefarmacologice pentru CF au fost utilizate mpreun
cu medicamentele utilizate n practica curent: digoxin, beta blocante, diltiazem
sau verapamil. n AFFIRM 51% din pacieni au primit digoxin singur sau n
combinaie cu beta-blocante (49%) sau blocante de canal calcic (41%). n
privina medicaiei anticoagulante orale, aceasta a fost continuat pe toat durata
studiului (n lipsa contraindicaiilor) n PIAF, iar n celelalte studii a putut fi
ntrerupt n condiiile apariiei RS n conformitate cu indicaia ghidului. n
ansamblu, n consecin, anticoagularea a fost folosit mai extensiv n braul CF.
n AFFIRM, dei protocolul de studiu nici nu a ncurajat anticoagularea i, mai
ales, nu a recomandat oprirea ei, o parte din pacienii din braul CR au ntrerupt
anticoagularea dup cel puin o lun de terapie dac meninerea ritmului sinusal
era dovedit, pornind de la aseriunea (criticabil) conform creia demonstrarea
prezenei ritmului sinusal face riscul tromboembolic neglijabil. Obiectivele
urmrite dup perioada de supraveghere au fost concordante pentru cele 6 studii,
reflectnd beneficiile teoretice ateptate prin meninerea RS : creterea calitii
vieii, ameliorarea simptomatic, creterea capacitii de efort, posibilitatea
limitrii anticoagulrii, scderea riscului de insuficien cardiac i, evident,
creterea supravieuirii. Un accent deosebit s-a pus pe ameliorarea indicilor QOL,
pornind de la premiza conform creia un pacient cu FA are calitatea vieii alterat
similar cu a unui pacient cu insuficien cardiac sau cu infarct de miocard. n
AFFIRM obiectivul primar a fost solid, reprezentat de mortalitatea total. n
RACE i STAF obiectivul primar a fost compozit, incluznd evenimente clinice
majore (mortalitate cardiovascular, tromboembolism, insuficien cardiac).

n PAF 2 obiectivul principal al studiului a fost apariia FA permanente, iar n
PIAF a fost reprezentat de proporia de ameliorare simptomatic. n HOT CAFE
obiectivul primar a fost tot compozit, incluznd moartea de orice cauz, AVC
embolic debilitant, hemoragia intracranian sau orice hemoragie. Fiecare studiu
a urmrit numeroase obiective secundare diferind discret, incluznd aprecierea
QOL, magnitudinea spitalizrilor, riscul hemoragic i reaciile adverse la
medicamente. n plus, studiile AFFIRM i RACE i-au propus i analize de costeficien8. O meniune trebuie fcut referitor la modul de apreciere a eficienei
terapiei antiaritmice; cum recurenele de FA apar frecvent chiar sub terapie
antiaritmic i cum controlul riscului tromboembolic poate fi obinut la meninerea
INR ntre 2 i 3, judecarea eficienei antiaritmice nu se face dup legea tot
sau nimic, ci dup frecvena i severitatea simptomatic a recidivelor. n cazul
recidivei, cardioversia electric i pstrarea sau schimbarea antiaritmicului (dac
recidivele sunt frecvente) reprezint o strategie acceptabil clinic. Substudiul
antiaritmic al AFFIRM a demonstrat meninerea RS la 80% din pacieni la un an
folosind aceast abordare terapeutic9.
Aprecierea global a rezultatelor este semnificativ influenat de concluziile
studiului AFFIRM din dou motive principale: mrimea populaiei inclus n
acest studiu (depind-o pe cea cumulat a celorlalte studii) i durata de urmrire.
Studiul AFFIRM a demonstrat c diferenele de mortalitate ntre cele dou
strategii nu apar dect dup doi ani, astfel c studiile cu urmrire sub doi ani
nu ne ajut n nelegerea diferenelor de mortalitate10. Niciunul dintre studii nu
a demonstrat o ameliorare semnificativ a calitii vieii printr-una din strategii
fa de cealalt. Att n PIAF, ct i n AFFIRM, scorul simptomatic a fost egal
ntre strategii. n primul, lipsa de diferen s-a manifestat n toate intervalele de
evaluare (la 3, 12, 24 i 56 de sptmni). i la testul de mers 6 minute scorul
simptomatic a fost egal, dei distana parcurs avea tendina s fie mai mare la
pacienii controlai prin strategia CR. n privina spitalizrilor i reaciilor adverse
la medicaie scorul a nclinat n favoarea strategiei CF, ceea ce are implicaii
speciale privind costurile. Cele mai importante beneficii privind ameliorarea
QOL s-au obinut n PAF 2 fr ns s se noteze, nici aici, diferene ntre cele
dou strategii. Trebuie reamintit c n studiul menionat pacienii au fost intens
simptomatici, iar eficiena aritmicelor n controlul ritmului sinusal a fost mic.
De remarcat c n PIAF o parte din impactul negativ pe spitalizri i pe calitatea
vieii a fost determinat de reaciile adverse medicamentoase mai frecvente din
braul CR, determinnd numeroase schimbri de terapie. Interesant este analiza
influenrii riscului cardioembolic prin cele dou strategii. Pe ansamblu, nu
exist nici n acest domeniu diferene semnificative ntre strategii. Dup decese,
AVC a reprezentat ca frecven al doilea eveniment major urmrit; el a fost

notat la o treime din frecvena deceselor. Dei nu exist diferene semnificative
statistic, tendina a fost mai mare prin strategia CR. n AFFIRM, de exemplu,
frecvena AVC a fost de 7,3% n braul CR fa de 5,7% n braul CF. Analiza
rezultatelor din studiul RACE permite gsirea unor explicaii pentru rezultate.
Astfel, frecvena tromboembolismului n braul CF fa de CR a fost de 5,5%
fa de 7,9%. Pe de alt parte, frecvena hemoragiilor a fost de 4,7% i, respectiv,
de 3,4%. nsumnd complicaiile embolice i cele hemoragice, frecvena a fost
de 11,2% prin CF fa de 11,3% prin CR, deci similar. Cu alte cuvinte, ceea ce
se ctiga la embolii se pierdea prin hemoragii. Analiznd tipul anticoagulrii din
cele dou strategii observm c la pacienii la care s-a optat pentru CR controlul
anticoagulrii a fost inadecvat (INR <2 sau ntreruperea anticoagulrii) la 75%
din cei cu accidente embolice fa de 70% la CF. 100% din cei cu accidente
hemoragice din braul CF aveau INR >3 fa de doar 90% din pacienii braului
CR. In concluzie (aplicabil practic la toate cele 5 studii), anticoagularea a fost
inferioar n strategia CR, prin numrul mai mare de ntreruperi, ceea ce explic
excesul de accidente embolice, dup cum anticoagularea mai susinut n braul
CF explic excesul de hemoragii observat prin aceast strategie. Analiza comun
a studiilor AFFIRM, PIAF, RACE i STAF relev o cretere de risc pentru AVC
cu o rat de risc de 1,20 prin strategia CR, fr semnificaie statistic (p:0,2)10.
Aceeai metaanaliz relev creterea riscului pentru hemoragii majore (noncerebrale) prin strategia CF, din nou fr semnificaie statistic (Figura 1).
Figura 1. Frecvena i riscul de AVC i hemoragii majore non cerebrale prin strategiile de control
al ritmului (2526 pacieni) i control al frecvenei (2508 pacieni). Date cumulate la sritul
studiilor AFFIRM, PIAF, RACE i STAF prin analiza intention to treat. Figura din stnga
prezint valorile procentuale, iar cea din dreapta raportul de risc i intervalul de confiden 95%.
Dup Wyse
O alt problem semnificativ care atepta rspuns este legat de insuficiena

cardiac. Relaia dintre FA i insuficiena cardiac este bidirecional, complex
i nc incomplet elucidat. Cele dou strategii de terapie ar putea avea un impact
diferit la pacientul cu FA i insuficien cardiac prezent sau n riscul dezvoltrii
insuficienei cardiace la pacientul cu fibrilaie atrial. Analiza a 1009 pacieni cu FA
i insuficien cardiac (fracie de ejecie <50%) inclui n Duke Cardiovascular
Disease Database n perioada 1995-2002 a permis evaluarea celor dou strategii
pe o perioad de pn la 3 ani (n medie 1,3 ani). Curba de supravieuire a celor
tratai cu antiaritmice (491 pacieni) nu e diferit semnificativ fa de a celor 518
pacieni tratai pentru controlul frecvenei ventriculare11. n analiza din RACE
insuficiena cardiac a fost unul din elementele obiectivului compozit. Dei nu
s-a remarcat o diferen semnificativ ntre proporiile de insuficien cardiac
la 3 ani, a existat o tendin mai mare de apariie a insuficienei cardiace n
grupul tratat cu antiaritmice (4,5% vs. 3,5%), fapt ce nu poate surprinde avnd
n vedere potenialul inotrop negativ al majoritii antiaritmicelor. Nici studiul
AFFIRM nu a evideniat diferene semnificative privind dezvoltarea insuficienei
cardiace prin cele dou strategii. Totui, analiza raportului de risc pe subgrupuri
a demonstrat o tendin de avantaj a strategiei CR pentru pacienii cu insuficien
cardiac i/sau scderea fraciei de ejecie, orientnd asupra importanei speciale
a ritmului sinusal la acest grup de pacieni. Desigur, obiectivul major n studiile
amintite este reprezentat de deces. Aa cum am mai artat, contribuia studiului
AFFIRM este dominant n precizarea magnitudinii acestui endpoint. Un
exces de mortalitate se nregistreaz prin strategia de control al ritmului. Rata
de risc de deces demonstrat de acest studiu este de 1,15 (p = 0,07). Curbele
de supravieuire Kaplan-Maier relev c diferena de mortalitate nu apare dect
dup doi ani4 (Figura 2).
Figura 2. Curbele de mortalitate global (Kaplan-Maier) n studiul AFFIRM. Se remarc

divergena curbelor ncepnd de la doi ani de urmrire
Analiza obiectivelor secundare aduce lmuriri privind diferenele de mortalitate. Astfel, la cei tratai prin strategia CR se remarc un exces semnificativ
de torsad a vrfurilor (0,8% vs. 0,2%, p:0,004) i de oprire cardiac (0,8% vs.
0,1%, p:0,004), punctnd ctre componenta aritmic a mortalitii i, mai precis,
ctre riscul proaritmic crescut la cei tratai prin strategia de control al ritmului.
Aceeai concluzie se poate trage din studiul RACE unde la trei ani de urmrire
endpointul compozit (care include moartea cardiac, insuficiena cardiac i
reaciile severe adverse la medicamente) este net diferit ntre strategiile CR
i CF la pacienii hipertensivi (30,8% vs. 17,3%). Substratul cardiac este un
bine-cunoscut factor major de proaritmii i diferena poate fi speculat ca fiind
rezultatul riscului proaritmic major la pacienii hipertensivi tratai cu antiaritmice.
Curbele de supravieuire fr evenimente (Kaplan-Maier) n studiul RACE sunt
comparabile cu cele menionate pentru studiul AFFIRM. Metaanaliza studiilor
PIAF, AFFIRM, RACE i STAF confirm un mic exces de mortalitate prin
controlul ritmului (rata de risc 1,12, p = 0,1)11 (Figura 3).
Figura 3. Mortalitatea global prin strategiile de control al frecvenei (2508 pacieni) i al ritmului
(2526 pacieni). Datele cumulate ale studiilor AFFIRM, RACE, PIAF i STAF la sfritul studiului.
Figura din stnga prezint valorile procentuale, iar cea din dreapta raportul de risc i intervalul de
confiden 95%. Analiz intention-to-treat. Dup Wyse
Concluzia general care poate fi tras din faptele prezentate pn acum este c,
n ciuda premizelor fiziologice, strategia de control al ritmului nu este superioar
controlului frecvenei. Mai mult, exist o tendin, chiar dac nesemnificativ
statistic, de cretere a mortalitii i morbiditii prin strategia antiaritmic
determinat cel mai probabil de efectele adverse ale medicaiei antiaritmice,
ca i de necesitatea cardioversiilor. Dac privim la meninerea ritmului sinusal
la sfritul perioadelor de urmrire (Tabelul 3) remarcm c ntre un sfert i trei
sferturi din pacienii din braul CR sunt la sfritul studiului n FA, neprotejai,
deci, de beneficiile ritmului sinusal, dar expui la riscurile medicaiei antiaritmice
i conversiilor la ritm sinusal12.

Tabelul 3. Procentul de pacieni n RS la sfritul studiilor de comparaie a strategiilor CR i CF
Studiul
Controlul frecvenei
RS la sfritul studiului (%)
Controlul ritmului
RS la sfritul studiului (%)
PIAF
STAF
RACE
AFFIRM
10
11
10
35
56
26
39
63
Din punctul de vedere al eficienei antiaritmice, studiul AFFIRM permite

concluzii suplimentare prin substudiul consacrat acestui subiect9. Considernd
un endpoint compozit format din pacienii n via, pe medicaie antiaritmic,
n ritm sinusal i fr conversii, procentul sub amiodaron este de 62% vs. 23%
sub antiaritmice de clasa I (p <0,001). Mortalitatea aritmic este semnificativ
mai mic la pacienii tratai cu amiodaron fa de cei tratai cu antiaritmice
de clasa I. Superioritatea amiodaronei fa de alte antiaritmice folosite n
practic nu este o noutate, studiul AFFIRM confirmnd alte studii anterioare.
n studiul CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation)13 care compar trei
antiaritmice consacrate pentru meninerea ritmului sinusal (amiodarona, sotalolul i propafenona), amiodarona se dovedete semnificativ superioar fa
de propafenon i sotalol (fr diferene ntre ele); curbele Kaplan - Maier ale
pacienilor meninui n ritm sinusal se despart de la nceputul tratamentului i
ajung la peste 60% pentru amiodaron dup 600 de zile de urmrire. Comparaia
curbelor Kaplan-Maier ntre amiodaron i antiaritmicele de clasa I sau sotalol
din studiul AFFIRM pstreaz aceeai tendin (Figura 4).
Figura 4. Prevenia recurenelor FA sub amiodaron, antiaritmice de clasa I i sotalol n studiul

AFFIRM
Mai mult, procentul de pacieni care rmn n RS cu primul antiaritmic

administrat este mai mare dac acest prim antiaritmic este amiodarona; la fel,
dac dup cardioversie se introduce acelai prim antiaritmic. n concordan cu
CTAF, pacienii tratai cu amiodaron din AFFIRM demonstreaz un bun profil

de siguran al antiaritmicului, superior antiaritmicelor de clasa I i sotalolului.
n aplicarea practic a strategiei de terapie la pacientul cu FA nu trebuie uitat
c n studiile prezentate pacienii se nscriau n limitele de vrst de 60-70 ani,
majoritatea cu FA persistent, astfel nct rezultatele nu pot fi generalizate la
toate grupele de pacieni. Analiza pe subgrupuri a riscului n studiul AFFIRM
nu relev superioritatea uneia sau celeilalte din strategii din punct de vedere
al semnificaiei statistice, dar analiza tendinelor ne-ar putea permite s
individualizm grupurile care ar beneficia, poate, specific de una din strategii.
Astfel, vrstnicii, pacienii coronarieni, hipertensivii i cei cu funcie sistolic
normal par s fie candidaii optimi pentru CF. Tinerii i cei cu funcie sistolic
alterat sau insuficien cardiac par s beneficieze de strategia CR. Nu n ultimul
rnd, costurile pot juca un rol n decizia strategiei; analiza acestora n studiul
RACE demonstreaz o ncrcare mai mare a coului zilnic la pacientul supus
strategiei CR, suplimentele provenind din cardioversie, costurile medicamentelor
i spitalizri.
Una din concluziile cele mai importante, derivnd din analiza studiilor, se
refer la indicaia anticoagulrii. Reiese, foarte clar, c restaurarea ritmului
sinusal nu este, n nici un caz, o indicaie pentru oprirea terapiei anticoagulante.
De fapt, strategia de meninere a RS prin antiaritmice i cardioversie pare s
constituie un promotor al accidentului vascular cerebral12! Motivaia acestui
paradox se leag probabil de recurene silenioase sau minim simptomatice ale
FA dup acest tip de strategie sau de persistena unor factori de risc emboligeni
independeni de FA (valvulopatii, dilataie ventricular etc). Aadar, n prezent,
datorit limitrilor impuse de medicaia antiaritmic, la pacienii cu FA la care
se tenteaz controlul ritmului i care au mai mult de un factor de risc pentru
tromboembolism, dictonul care se aplic este odat pe anticoagulant oral,
pacientul rmne pe anticoagulant oral.
n privina strategiei antiaritmice, aplicarea dovezilor acumulate pn acum
trebuie fcut cu discernmnt innd cont de fiecare pacient n parte. Un
subgrup deosebit care trebuie luat n considerare este al pacienilor cu disfuncie
ventricular stng. Nici unul din studiile amintite nu s-a adresat n mod special
acestei populaii, dei exist date care atest o mortalitate dubl la pacienii cu
insuficien cardiac i FA fa de cei n RS14. n studiul AFFIRM aproape un
sfert din pacieni aveau istoric de insuficien cardiac (IC); dei nu a existat o
diferen semnificativ de mortalitate ntre strategia CF i cea CR, dac din lotul
evaluat se scot pacienii cu istoric de IC, atunci strategia CR asociaz un risc
de mortalitate semnificativ mai mare dect strategia de control al frecvenei15.
Deducia este c pacienii cu IC ar putea beneficia suplimentar de pstrarea RS.
Un alt studiu continu ntructva tradiia AFFIRM n compararea celor dou

strategii de terapie, dar cu diferena includerii exclusiv a pacienilor cu disfuncie
ventricular stng (fracie de ejecie <35%) i istoric de insuficien cardiac16.
Spre deosebire de AFFIRM, strategia de control al ritmului n studiul AF-CHF
(Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure) include ca medicaie doar
amiodarona, dofetilid i sotalol, administrate mult mai restrictiv, iar anticoagularea
nu se ntrerupe n absena contraindicaiilor. Obiectivul primar este reprezentat
de mortalitatea cardiovascular, iar cel secundar de mortalitatea global. Prin
design, numrul mare de pacieni (aproape 1500) i durata de urmrire (3
ani) rezultatele acestui studiu ateptate n 2006 sunt extrem de importante n
lmurirea strategiei de terapie a FA la pacientul cu insuficien cardiac, pentru
care AFFIRM sugereaz relativ ambiguu o orientare spre strategia CR. O analiz
sofisticat multivariat a studiului AFFIRM, evalund implicaia prognostic
a mai multor variabile bazale sau dependente de timp pentru fiecare din cele
dou strategii, a demonstrat c principalii predictori de supravieuire, indiferent
de strategia utilizat sunt utilizarea medicaiei anticoagulante i ritmul sinusal17
(Tabelul 4 i Figura 5).
Tabelul 4. Covariate asociate independent supravieuirii n studiul AFFIRM. Dup Epstein
Covariabila
Valoarea p
Hazard ratio
IC 99%
Ritm sinusal
ACO
Digoxin
Antiaritmice
<0,0001
<0,0001
0,0007
0,0005
0,53
0,50
1,42
1,49
0,39-0,42
0,37-0,69
1,09-1,87
1,11-2,01
Figura 5. Raportul de risc din studiul AFFIRM n evaluarea multivariat. Dup Epstein i Reiffel18
AA: antiaritmice, ACO: anticoagulante orale, AVC: accident vascular cerebral
Practic, aceast analiz scoate n eviden principala nvtur dedus din

studiile amintite, care relev deopotriv atitudinea i limitele terapiei n FA.
Apare clar c ritmul sinusal este superior fa de FA, dar mijloacele cu care
acest ritm poate fi obinut i neutralizeaz beneficiile la pacientul cu risc de
accident vascular cerebral. Soluia definitiv a problemei va fi oferit de noi
antiaritmice mai eficiente i mai sigure. Ce ne rezerv viitorul ? n primul rnd
lrgirea (redefinirea ?) conceptului de medicaie antiaritmic. Includerea n acest
sac terapeutic a noilor antiaritmice i a modificatorilor de substrat (inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitorii de receptori ATII, statine, N-3
PUFA ....) ar putea schimba perspectiva. Numeroase argumente provenite din
nelegerea mecanismelor FA sau din studii atest valoarea terapiei antiaritmice
neconvenionale n prevenirea FA i meninerea RS (Figura 6 i 7).
Figura 6. Intervenia sistemului renin-angiotensin-aldosteron n iniierea i meninerea FA;

rolul inhibitorilor enzimei de conversie (ACEI), blocanilor de receptori de angiotensin (ARB)
i a blocanilor de aldosteron n prevenirea FA. Dup Goette19.
Pe de alt parte, farmacologia antiaritmic este n plin dezvoltare. Pornind

de la proprietile favorabile ale antiaritmicelor tradiionale (mai ales de clasa
III) sunt create noi medicamente cu inte moleculare precise la nivelul unuia
sau mai multor cureni ionici. n acelai timp se caut inte noi, netradiionale,
specifice pentru terapia antiaritmic n fibrilaia atrial: curenii atriali specifici,
receptorii de serotonin, canalele activate de ntinderea membranar, modulatori
ai conexinelor etc. (Figura 8).
Figura 7. Eficacitatea superioar n prevenirea FA prin asocierea unui blocant al receptorului de

angiotensina la amiodaron20; efectul de prevenire a FA la pacienii post-infarct miocardic prin
inhibitor al enzimei de conversie21.
Figura 8. Direcia de dezvoltare a noilor antiaritmice n FA22
Terapia intervenional antiaritmic ofer, de asemenea, o perspectiv promitoare. Cu toat tinereea ablaiei prin radiofrecven n FA, unele studii recente23
utiliznd izolarea anatomic a venelor pulmonare prin ablaie circumferenial
combinat cu linii atriale de izolare relev c, prin pstrarea RS, riscul de moarte
scade cu 50% (p <0,001) iar de evenimente adverse cu 55%. Pe baza rezultatelor
din acest studiu, mai recentul Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation
(APAF)24 trial demonstreaz superioritatea ablaiei prin radiofrecven fa de
medicaia antiaritmic la pacienii cu FA cronic; aceast superioritate se refer

att la eficiena antiaritmic, ct i la siguran i tolerabilitate. Un alt recent
studiu, Atrial Fibrillation vs Antiarrhythmic Drugs (A4)25 a demonstrat beneficiul
simptomatic suplimentar al ablaiei prin radiofrecven fa de adugarea sau
schimbarea antiaritmicului la pacienii la care cel puin un antiaritmic s-a
dovedit ineficace n prevenia FA. n esen, interpretarea studiilor actuale nu
trebuie fcut n nici un caz n sensul superioritii strategiei CF, ci al unei
strategii individualizate pentru fiecare pacient i moment al evoluiei FA; odat
cu perfecionarea terapiei antiaritmice, strategia pentru controlul ritmului va fi
probabil alegerea optim. n egal msur, nu trebuie trecut n cealalt extrem,
acreditnd la acest moment terapia intervenional antiaritmic n FA cu virtuile
curative demonstrate n sindroamele de preexcitaie sau tahicardia reintrant
nodal. Lipsa unui end-point tehnic evident pentru succes, necesarul unei dotri
sofisticate, procentul apreciabil de incidente i accidente limiteaz o astfel de
concluzie triumfalist. Mai mult dect att, cel puin 25% din pacienii rezolvai
prin ablaie necesit n continuare terapie antiaritmic15. Dac adugm i faptul
c o proporie nsemnat din pacienii cu FA sunt vrstnici peste 75 de ani
(categorie cu acces limitat la ablaie din cauza comorbiditilor i riscului de
complicaii26), atunci concluzia este c, cel puin pentru viitorul apropiat, atunci
cnd se decide pentru strategia de control al ritmului, prima opiune de terapie
va rmne cea farmacologic.
Bibliografie
1. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in
patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492
2. Hohnloser SH, Kuck K-H, et al for the PIAF Investigators. Rhythm or rate control
in atrial fibrillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a
randomised trial. Lancet. 2000; 356: 1789-1794
3. Brignole M, Menozzi C, et al. An evaluation of the strategy of maintenance of sinus
rhythm by antiarrhythmic drug therapy after ablation and pacing therapy in patients with
paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J. 2002; 23:892-900
4. The AFFIRM Investigators: A comparison of rate control and rhythm control in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002:347:1825-1833
5. Van Gelder IC, Hagens VE, et al for the RACE Investigators. A comparison of rate
control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl
J Med. 2002; 347: 1834-1840
6. Carlsson J, Miketic S, et al for the STAF Investigators. Randomized trial of rate-control
versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of
Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1690-1696
7. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, et al. Rate control vs rhythm control in patients with
nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How To Treat Chronic
Atrial Fibrillation Study. Chest 2004; 126: 476

8. G.A. Dan, A. Dan. Controlul ritmului sau al frecvenei n fibrilaia atrial ? Resemnare
sau abdicare? British Medical Journal - Ediia n limba romn, 2004, vol. 11/7, 347355
9. The AFFIRM First Anthyarrhythmic Drug Substudy Investigators. Maintenance of sinus
rhythm in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 20
10. Wyse GD. Rhythm versus rate control trials in atrial fibrillation. J Cardiovasc
Electrophysiol. 2003;14:S35-S39
11. Al-Khatib SM, Shaw L, et al. Atrial fibrillation in congestive heart failure: Is rhythm
control therapy superior to rate control therapy? Presented at American Heart Association
2003 Annual Meeting; Abstract
12. Wijffels MCEF, Crijns HJGM. Rate versus rhythm control in atrial fibrillation.
Cardiology Clinics. 2004; 22: 63-69
13. Roy D et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med. 2000;
342:913-20
14. Van den Berg MP, Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ. Impact of atrial fibrillation on
mortality in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 571
15. Waldo AL. A perspective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fibrillation: There
remains an unmet need. Am Heart J 2006; 151: 771
16. The AF-CHF Investigators: Rationale and design of a study assessing treatment strategies
of atrial fibrillation in patients with heart failure: The Atrial Fibrillation and Congestive
Heart Failure (AF-CHF) Trial. Am Heart J 2002;144:597-607
17. The AFFIRM Investigators. Relationship between sinus rhythm, treatment, and survival
in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)
study. Circulation 2004;109:1509
18. AJ Reiffel. Comunicare la Sesiunea Heart Rhythm Society, Boston 2006
19. Goette A, Lendeckel U, Klein HU. Signal transducing systems and atrial fibrillation.
Cardiovasc Res 2002; 54: 247
20. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm
in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: A prospective and randomized
study. Circulation 2002; 106: 331
21. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al. Trandolapril reduces the incidence of atrial
fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction.
Circulation 2001; 100: 376
22. J. Camm, Comunicare EUROPACE 2005 Praga
23. Pappone C et al. Mortality, morbidity, and quality of life after circumferential pulmonary
vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized longterm study. J Am Coll Cardiol. 2003;42:185-197
24. Pappone C, Augello G, Sala S, et al. A controlled randomized trial of circumferential
pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy for curing paroxysmal
atrial fibrillation. The Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation (APAF) trial. Program
and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session;
March 11-14, 2006, Atlanta, Georgia. Abstract 302-6
25. Jais P, Cauchemez B, Macle L, et al. Atrial fibrillation ablation versus antiarrhythmic
drugs: a multicenter randomized trial. Program and abstracts from Heart Rhythm Society
2006 Annual Scientific Sessions; May 17-20, 2006; Boston, Massachusetts
26. Willems R, Heidbuchel H. Nonpharmacologic treatment of atrial fibrillation in elderly
patients. Am J Geriatr Cardiol 2005; 18: 68
SELECIA MEDICAMENTELOR PENTRU OPTIMIZAREA

FRECVENEI VENTRICULARE
Optimizarea frecvenei ventriculare din FA urmrete, convenional, stabilizarea prin tratament a alurii ventriculare (AV) la valori de 60-80 bpm n repaus
i de 90-115 bpm la efort moderat1. Scopurile evidente ale atingerii i meninerii
pe termen nedefinit (practic pe via) ale acestor inte sunt ameliorarea/nlturarea simptomatologiei cauzate de ritmurile extreme i reducerea riscului de
tahicardiomiopatie sau regresia/ameliorarea acestei variante frecvent ignorate
de cardiomiopatie dilatativ indus de ritmurile ventriculare cronic rapide.
Fr a intra n amnuntele controversei nesfrite legate de terapia adresat
ritmului versus optimizarea AV din FA, cea de-a doua opiune face parte n mod
obligatoriu, alturi de terapia antitrombotic, din arsenalul terapeutic adresat
tuturor formelor clinice de FA.
Se tie din practica curent c AV din FA poate avea valori extreme care
depind de o multitudine de factori (starea conducerii atrioventriculare, funcia
tiroidian, echilibrul hidro-electrolitic, tonusul vegetativ, statusul hemodinamic
.a.) care pot varia n timp, uneori cu perioad destul de scurt. ntregul spectru
de valori ale AV (Tabelul 1) se poate evalua uor pe ECG standard, dar aceast
evaluare nu este suficient pentru alegerea celei mai bune terapii de optimizare a
AV, fiind ntotdeauna necesare nregistrarea ECG Holter de 24 de ore i testarea
comportamentului frecvenei ventriculare la efort.
Tabelul 1. Spectrul de AV posibile la pacienii cu FA (bpm = bti/min).
Tip de AV
Extrem de rapid
Rapid
Medie
Lent
Cu variaii extreme, la perioad scurt*
BAV gr. II avansat sau BAV gr. III**
Valori medii (bpm)
Interval RR mediu (ms)
>180
100-180
50-100
<50
<50 i >100
<50
<333
333-600
600-1200
>1200
<600 i >1200
>1200
* Extreme de frecven ventricular pe nregistrri ECG standard ca durat

** BAV = bloc atrioventricular
O bun orientare privind valorile bazale de frecven ventricular se poate

obine din histograma valorilor RR ale nregistrrilor ECG Holter n unele
cazuri de variaii extreme de AV, care sugereaz i posibila existen a dou ci
de conducere prin nodul atrioventricular (Figura 1), potenial important pentru
rafinamente ale selecionrii i modulrii atitudinii terapeutice.
n funcie de ncadrarea AV n limitele standard de frecven, tiind n detaliu
starea clinic i paraclinic a pacientului i cunoscnd recomandrile din ghiduri
care includ sumar i farmacologia medicaiei recomandate, se poate ajunge

relativ uor la o atitudine terapeutic corect. Un element modulator important
mai ales pentru alegerea sau nu a digitalizrii este i orientarea strategic pe
termen mediu n sensul deciziei de a se ncerca sau nu reinstaurarea ritmului
sinusal (RS) mai devreme sau mai trziu n cazurile de FA probabil paroxistic
sau persistent. n cadrul aceleiai decizii strategice trebuie judecat i alegerea
medicaiei de optimizare a AV, care s aib i ansele cele mai mari (statistic) de
conversie a FA la RS.
Figura 1. Histograma schematic a distribuiei valorilor intervalelor RR ntr-un caz de FA n care

conducerea la ventricul a impulsurilor atriale rapide se face fie pe calea lent, fie pe calea rapid
din nodul atrioventricular.
ntr-o FA la prima descoperire, diferenierea ca form n paroxistic, persistent sau permanent nu este ntotdeauna posibil (aritmia poate fi complet
asimptomatic n circa 50% din cazuri, acuzele subiective aprnd numai cu
ocazia unor diverse evenimente acute cu impact cardiovascular stres psihosocial,
dezechilibre hidro-electrolitice, eforturi fizice mai mari dect cele obinuite i
intempestive, medicamente vagolitice sau stimulante simpatice .a.m.d.). Din
acest motiv, atitudinea prudent presupune alturi de terapia antitrombotic de
principiu, administrarea acelor medicamente modulatoare ale conducerii atrioventriculare care au i cele mai mari anse de reinstaurare a RS. Desigur c
dac pacienii sunt n insuficien cardiac sau au alte motive de ncadrare ca FA
permanent, aceast problem nu se mai ridic.
Medicamentele recomandate pentru optimizarea unor AV cu valori mai
rapide dect cele medii se administreaz fie i.v. n urgen (Tabelul 2), fie oral
cronic (Tabelul 3) dup ce prin terapia i.v s-a obinut un control convenabil al AV.
Posibilitile de alegere a terapiei i.v. sunt sever limitate (dup cum se poate
vedea din Tabelul 2), astfel c n practic se apeleaz mai frecvent dect ar trebui la
administrarea de amiodaron (300-600 mg n perfuzie i.v), considerat n ghiduri

doar ca alternativ acceptabil n prezena unor boli severe de fond1.
Tabelul 2. Medicamente de administrat i.v. pentru controlul AV la pacienii cu FA
Doz
Medicament
Diltiazem*
Esmolol**
Metoprolol
Propranolol
Verapamil*
Digoxin
Incrcare
Intreinere
Debut
efect
0,25 mg/kg/2
0,5 mg/kg/1
2,5/5 mg bolus
0,15 mg/kg
0,075-0,15 mg/kg/
0,25 mg la 2 h
5-15 mg/h
0,05-0,2 mg/kg/
NA
NA
NA
0,125-0,25 mg/zi
2-7 min
5 min
5 min
5 min
3-5 min
2h
Clas recomandare
Fr IC Cu IC
I
IIb
I
I
I
I
IIb
IIb
IIb
IIb
I
* Forma injectabil i.v. - temporar inaccesibil n Romnia

** Nenregistrat n Romnia
min sau = minut[e]; IC = insuficien cardiac congestiv; NA = nu se aplic
Tabelul 3. Medicamente de administrat oral pentru controlul AV la pacienii cu FA

Doz
Medicament
Digoxin
Diltiazem
Metoprolol
Propranolol
Verapamil
Amiodaron
ncrcare
ntreinere
0,25 mg PO la 2 h 0,125-0,375 mg/zi

NA
120-360 mg/zi*
NA
50-200 mg/zi
NA
80-240 mg/zi
NA
120-360 mg/zi
800 mg/zi 1 spt.**
200 mg/zi
Debut
efect
Clas recomandare
2h
2-4 h
4-6 h
60-90 min
1-2 h
1-3 spt.
I
I
I
I
I
IIb
* Preferabile formele retard

** In scdere progresiv cu 200 mg pe sptmn pn la doza zilnic
n rarele cazuri n care o FA la prima descoperire se prezint cu valori lente

ale AV sau cu grade avansate de BAV i la bolnavii tratai deja pentru controlul
AV, prima problem care trebuie rezolvat este dac nu cumva ritmul rar se
datoreaz unuia din medicamentele prescrise anterior pentru FA, hipertensiune
arterial sau insuficien cardiac. Dup lmurirea acestui aspect este necesar
evaluarea eventualei indicaii de implantare a unui pacemaker de protecie n
cazul unor indicaii clare de meninere a terapiei bradicardizante.
Un element important n selecia terapiei de optimizare a AV n cazul
bolnavilor cu insuficien cardiac este faptul, deseori ignorat, c digitalicele
(practic digoxina, singura din uzul actual) nu sunt suficiente pentru controlul
frecvenei ventriculare la efort. n condiiile n care beta-blocantele au n prezent
recomandare de clas I n terapia insuficienei cardiace, reiese c asocierea
preferenial cu digoxin pe termen lung la aceast categorie de bolnavi se face
cu metoprolol succinat, carvedilol sau bisoprolol i nu cu blocantele canalelor de
calciu non-dihidropiridinice.
n cazuri speciale, rebele la terapia medicamentoas de optimizare a AV din

FA, chiar i dup modularea conducerii prin nodul atrioventricular prin ablaie
pe cateter cu cureni de radiofrecven, medicaia recomandat poate rmne
necesar (eventual n doze mai mici).
Conform ghidului ACC/AHA/ESC de abordare a FA din 20011, nc nemodificat, dar n curs de actualizare, recomandrile de optimizare a AV sintetizeaz
cele de mai sus pentru practica curent (Tabelul 4). Se poate observa c multe
dintre recomandri nu pot fi aplicate n ara noastr din cauza inaccesibilitii
unora dintre agenii farmacologici enumerai.
Tabelul 4. Recomandrile din Ghidul ACC/AHA/ESC privind optimizarea AV din FA1
Clasa I
1. Msurare a AV att n repaus, ct i la efort la pacienii cu FA persistent sau permanent i administrare
de medicamente (un beta-blocant sau un antagonist al canalelor de calciu n majoritatea cazurilor) n
scopul meninerii AV n limitele fiziologice (Nivel C).
2. Administrare i.v. de beta-blocante sau antagoniste ale canalelor de calciu (verapamil sau diltiazem)
n situaii acute pentru a rri rspunsul ventricular din FA n absena conducerii pe o cale accesorie,
cu pruden n caz de hipotensiune sau insuficien cardiac (Nivel B).
3. Conversie electric imediat n caz de FA paroxistic i rspuns ventricular rapid asociat cu infarct
miocardic acut, hipotensiune simptomatic, angin sau insuficien cardiac ce nu rspunde prompt
la msurile farmacologice (Nivel C).
Clasa IIa
1. Administrare asociat de digoxin cu un beta-blocant sau cu un antagonist al canalelor de calciu pentru
controlul AV n repaus i la efort. Alegerea medicaiei trebuie individualizat i dozele modulate
pentru evitarea bradicardiei (Nivel C).
2. Utilizare de mijloace nonfarmacologice pentru controlul AV dac terapia farmacologic nu este
suficient (Nivel C).
Clasa IIb
1. Administrare de digoxin ca singur agent de control al AV n repaus (Nivel B).
2. Administrare i.v. de quinidin, procainamid, disopiramid, ibutilid sau amiodaron la pacieni stabili
hemodinamic la care n cursul FA este implicat conducerea atrioventricular pe o cale accesorie
(Nivel B).
3. Cardioversie imediat la pacienii care se prezint cu AV foarte rapide sau cu instabilitate
hemodinamic i FA cu conducere pe o cale accesorie (Nivel B).
Clasa III
1. Administrare a unui preparat digitalic ca singur agent de control al AV rapide la pacieni cu FA
paroxistic (Nivel B).
2. Ablaie pe cateter naintea terapiei medicale de control al AV (Nivel C).
Bibliografie
1. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management
of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923
CONTROLUL RITMULUI
Controlul ritmului sau reinstaurarea i meninerea ritmului sinusal este o
alt opiune terapeutic n FA, ntr-o parial i variabil opoziie cu atitudinea
de optimizare a frecvenei ventriculare i subiect major de controvers nc
nerezolvat. Motivul de baz al acestei controverse nu este conceptual deoarece,
fr nici o ndoial, este mai bine ca pacienii s se afle n ritm sinusal dect
n FA ca regul de aur, ci este de natur practic prin absena unor metode i
mijloace terapeutice de maxim eficien, inocue, larg accesibile (i implicit mai
ieftine) de meninere a RS dup conversia aritmiei i de meninere a acestuia
pentru tot restul vieii pacienilor.
Raiunile principale ale aplicrii regulii de aur sunt ameliorarea simptomelor legate de ritmul rapid i neregulat (palpitaii, uneori sincope), de absena
contraciei atriale cu scderea debitului sistolic (astenie, fatigabilitate, dispnee),
de prevenia tromboembolismului sistemic, de scderea riscului de tahicardiomiopatie i de diminuare a altor consecine negative ale rmnerii bolnavilor
n FA mai mult sau mai puin demonstrate populaional (frecvena i durata
spitalizrilor, mortalitatea mai mare, evoluia negativ a insuficienei cardiace
. a.). Cu toate argumentele de mai sus, utilitatea real a reinstaurrii RS nu este
suficient dovedit, concluziile studiilor efectuate pn acum sugernd c n-ar
exista diferene semnificative fa de optimizarea AV1-5.
Controlul ritmului are evident dou aspecte distincte. Conversia FA la
RS, care, n funcie de forma clinic de FA i de substrat, se poate obine prin
mai multe metode (electric, farmacologic, prin ablaie pe cateter cu cureni de
radiofrecven sau chirurgical), este foarte eficient, cu limite de succes de peste
98% n cazul cardioversiei prin oc electric bifazic rectiliniu i de pn la circa
80% n cazul interveniilor chirurgicale6-8. Adevrata problem a controlului
ritmului este ns cel de-al doilea aspect, adic meninerea RS, care se poate
obine sub cel mai bun tratament pe termene de sub un an numai la cel mult 80%
din pacieni, rata de succes scznd ulterior n mod progresiv la sub 25% sub
tratament i la sub 10% fr tratament la 5 ani. Desigur c acest pattern evolutiv
depinde de muli factori (vrst, boal de fond, factori favorizani i declanatori
.a.) dar, cu certitudine, el reflect i incapacitatea medicaiei curente de a proteja
atriile de posibilitatea recidivei aritmiei pe termen lung.
Alegerea atitudinii terapeutice n practica curent poate fi schematizat n
funcie de forma de FA ntr-un algoritm relativ simplu (Figura 1) care ncepe cu
imposibilitatea relativ frecvent de identificare a formei clinice de aritmie.
n FA paroxistic (FAPx), reinstaurarea RS este rareori o urgen (Tabelul 4) i
atunci se realizeaz exclusiv prin cardioversie, terapia farmacologic avnd drept
scop principal optimizarea AV. Conversia FAPx se poate realiza i medicamentos
pe cale i.v. sau, la pacieni selecionai, pe cale oral.
Aceeai atitudine n privina conversiei aritmiei la RS se aplic i n FA

persistent (FAPs), medicamentele dovedit eficiente n acest sens fiind aceleai,
indiferent de calea de administrare (Tabelul 1), cu diferene numai n clasa recomandrilor i nivelul de dovezi9.
Fa de recomandrile din ultimul ghid al ACC/AHA/ESC9, metoda practic
doar amintit de conversie farmacologic a FA la RS de pill-in-the-pocket, care
presupune ca pacientul s-i autoadministreze un tratament oral n momentul
n care percepe declanarea aritmiei, i-a ntrit argumentaia. Aceast metod
utilizeaz flecainid n doza unic de 260 mg sau propafenon 600 mg, singur
sau n asociere cu quinidin 100 mg (ca inhibitor de CYP 450), se adreseaz
exclusiv bolnavilor cu FA paroxistic repetitiv pe fond nonvalvular i impune
o serie de condiii obligatorii. n primul rnd pacientul trebuie s fie ntotdeauna
simptomatic n paroxismul aritmic i s aib un nivel ridicat de educaie de fond,
fiind i instruit n detaliu privind suferina sa de ctre personalul medical. n
al doilea rnd, cu ocazia cel puin a unei internri n spital, trebuie verificat
eficiena terapiei orale alese i durata pn la instalarea efectului. n fine, este
imperios necesar ca inocuitatea antiaritmicelor prescrise s fie cert avnd n
vedere c att flecainidul ct i propafenona pot determina trecerea FA n flutter
atrial cu relaie de conducere de 2:1 sau chiar de 1:1 (n aproximativ 1% din
cazuri) care are un cunoscut potenial de deteriorare hemodinamic.
Figura 1. Algoritm general al opiunilor terapeutice iniiale n faa unui caz de FA. (modificat
dup Ghidul ACC/AHA/ESC, 20019)

Tabelul 1. Recomandri privind medicaia pentru conversia farmacologic la RS a FA;
Medicament
Cale de administrare
Clas de recomandare
FAPx
FAPs
Nivel de dovezi
FAPx
FAPs
Cu eficien dovedit
Dofetilid*
Flecainid
Ibutilid*
Propafenon
Amiodaron
Quinidin
oral
oral sau i.v.
i.v.
oral sau i.v.
oral sau i.v.
oral
I
I
I
I
A
IIb
IIa
IIb
B
A
IIa
IIb
A
B
IIb
III
III
C
A
Cu eficien mai mic sau mai puin studiat

Procainamid*
Sotalol oral sau i.v.
Digoxin
i.v.
oral sau i.v.
* Medicament inaccesibil n Romnia

FAPx = fibrilaie atrial cu vechime mai mic de 7 zile; FAPs = fibrilaie atrial cu vechime mai mare de 7 zile (adaptat din Ghidul
ACC/AHA/ESC9).
Eficiena acestei metode de autotratament este destul de ridicat (rat de

conversie a FAPx la RS de 84-94%), determin o semnificativ reducere a duratei
paroxismelor aritmice i scade numrul de prezentri n urgen ale pacienilor la
camerele de gard10.
Avnd n vedere eficiena mult mai mare a conversiei electrice a FA n
comparaie cu cea farmacologic, recomandrile din Ghidul ACC/AHA/ESC
privind reinstaurarea RS sunt prezentate n seciunea 8. Pentru practic, indiferent
de metoda aleas, decizia de conversie trebuie s fie modulat individualizat
de raportul dintre factorii pro i contra (Tabelul 2) ntre care conteaz i prerea
informat a pacientului.
Dup conversia FA, alegerea medicaiei pentru meninerea RS este determinat
de boala de fond i este ghidat de un algoritm care include diversele antiaritmice
aflate n uz i n caz de rezisten la tratament sau pentru bolnavi selecionai,
orienteaz atitudinea spre terapii nonfarmacologice (Figura 2).
Tabelul 2. Factori pro i contra deciziei de conversie a FA la RS.
Factori PRO
Impact clinic sever
Intoleran subiectiv major
Trombembolism repetitiv
Inadaptabilitate hemodinamic
Fond patologic minor
Concepie de principiu a echipei medicale
Preferin informat a pacientului
Factori CONTRA
Atrii sau urechiue ocupate (trombi, tumori)
Cardiomegalie sau atriu stng foarte mare
Vrst foarte naintat (nedefinit cifric)
Boli generale severe, necontrolate terapeutic
Boli cu invazie sau infiltrare atrial
Boli grave diverse aflate n stadii terminale
Refuz informat al pacientului

Tabelul 2. Continuare.
Factori PRO
Factori CONTRA
Pacieni cu:
- nivel precar de educaie
- nivel socio-economic redus
- etilism cronic
Temporar:
- boli acute intercurente
- dezechilibre hidro-electrolitice
- boli curabile favorizante ale FA
Figura 2. Algoritmul de alegere a terapiei de meninere a RS dup conversia FA n funcie de

substrat (*medicament inaccesibil n Romnia)9
n acest algoritm se poate observa c amiodarona este, n ciuda numeroaselor

sale efecte secundare, medicamentul ce poate fi utilizat n toate circumstanele
clinice, justificat de eficiena sa antiaritmic foarte mare. n ultimii ani, un derivat
al amiodaronei, i anume dronedarona, s-a dovedit aproximativ la fel de util
n trialurile DAFNE (Dronedarone Atrial FibrillatioN study after Electrical
cardioversion), ADONIS (American-Australian trial with DronedarONe In atrial
fibrillation or flutter patients for the maintenance of Sinus rhythm), EURIDIS
(EURopean trial In atrial fibrillation or flutter patients receiving Dronedarone
for maIntenance of Sinus rhythm), pentru prevenia sau ntrzierea recidivelor
aritmice de FA i pentru reducerea spitalizrilor11. Dronedarona este lipsit de
efectele secundare specifice ale amiodaronei (prin absena iodului n molecul)
i este mai puin lipofil, avnd i un timp de njumtire mult mai scurt.
Ghidul ACC/AHA/ESC de abordare a FA din 20019 este util aproape numai

pentru prezentarea de principiu a atitudinii de meninere a RS, fr s fac nici
o meniune privind alegerea unui anume antiaritmic (Tabelul 3) prezentat mai sus
sub forma algoritmului din Figura 2.
Tabelul 3. Recomandrile din Ghidul ACC/AHA/ESC privind meninerea RS dup conversia
FA
Clasa I
1. Alegere a terapiei farmacologice de meninere a RS la pacienii simptomatici n cursul FA predominant
pe baza profilului de inocuitate al medicamentelor. (Nivel B).
2. Terapie a cauzelor precipitante sau reversibile ale FA naintea iniierii tratamentului cu medicamente
antiaritmice (Nivel C).
Clasa IIa
1. Prescriere a terpiei farmacologice de meninere a RS n scopul de a preveni progresia cardiomiopatiei
induse de tahicardia datorat FA (Nivel C).
2. Acceptare, n unele cazuri, a apariiei de episoade de FA mai rare i mai bine tolerate, ca rezultat al
terapiei antiaritmice (Nivel C).
3. Iniiere n ambulator a terapiei antiaritmice la pacieni selecionai (Nivel C).
Clasa IIb
1. Administrare a terapiei farmacologice de meninere a RS la pacieni asimptomatici pentru prevenirea
remodelrii atriale (Nivel C).
2. Administrare a terapiei farmacologice de meninere a RS n scopul prevenirii tromboembolismului
sau a insuficienei cardiace la pacieni selecionai (Nivel C).
3. Administrare a unor asocieri de medicamente antiaritmice pentru meninerea RS n caz de eec al
terapiei cu un singur medicament (Nivel B).
Clasa III
1. Utilizare a unui anume antiaritmic pentru meninerea RS la pacieni cu factori de risc bine definii de
proaritmie pentru respectivul medicament (Nivel A).
2. Utilizare a terapiei farmacologice de meninere a RS la pacieni cu boal de nod sinusal avansat sau
disfuncie a nodului atrioventricular n absena unui pacemaker electronic funcional (Nivel C).
Alturi de terapia antiaritmic propriu-zis, meninerea RS pe perioade

mai lungi de timp poate fi semnificativ ameliorat de terapii asociate, fie c
acestea fac parte sau nu din schema de tratament a substratului cardiac al FA. In
ultimii ani s-au acumulat date din diverse studii, specific dedicate sau nu acestui
scop, conform crora administrarea cronic de inhibitori ai sistemului reninangiotensin-aldosteron (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
sartani i, probabil, i spironolacton sau eplerenon) la doze standard sau
chiar mai mici, cu sau fr asocierea unui antiaritmic de fond (cel mai adesea
amiodarona), reduce riscul de apariie sau recidiv a FA12-16.
n plus, n dou studii recent deschise i mici, s-a demonstrat c terapia
cronic cu atorvastatin reduce semnificativ riscul de recidiv a FA, explicaia
cea mai rezonabil dat acestei observaii constnd n intensul efect de scdere
a proteinei C reactive (CRP) al statinei respective17,18. Studiile a fost justificate
de constatrile anterioare privind faptul c inflamaia cronic, identificat prin
nivelul seric ridicat de CRP, constituie un factor de risc de FA.
Din toate cele de mai sus reiese c tratamentul de meninere a RS dup
conversia FA nu este rezolvat i n nici un caz standardizat, fiind un subiect
de intens cercetare actual. Conform celor mai recente date se pare c, cel
puin n cazurile rebele sub terapiile acceptate azi, numai tratamentele asociate,
farmacologic i non-farmacologic (ca terapie hibrid), ar putea asigura reducerea
la maximum a riscului de recidiv a FA.
Bibliografie
1. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J: Rhythm or rate control in atrial fibrillation
Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): A randomized trial. Lancet
2000; 357: 1789-1794
2. van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al.: A comparison of rate control and rhythm
control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347:
1834-1840
3. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al.: Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation
(STAF) study. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1690-1694
4. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, et al.: The Atrial Fibrillation Follow-up
Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: Approaches to control rate in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1201-1208
5. Chung MK, Shemanski L, Sherman DG, et al.: Functional status in rate- versus rhythmcontrol strategies for atrial fibrillation: Results of the Atrial Fibrillation Follow-Up
Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) functional status substudy. J Am Coll
Cardiol 2005; 46: 1891-1899
6. Niebauer MJ, Brewer JE, Chung MK, at al.: Comparison of the rectilinear biphasic
waveform with the monophasic damped sine waveform for external cardioversion of
atrial fibrillation and flutter. Am J Cardiol 2004; 93: 1495-1499
7. Haissaguerre M, Sanders P, Hocini M, et al.: Catheter ablation of long-lasting persistent
atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 1125-1137
8. Earlez MJ, Schilling RJ: Catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart 2006;
92: 266-274
9. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management
of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923
10. Alboni P, Botto GL, Baldi N, et al.: Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation
with the pill-in-the-pocket approach. N Engl J Med 2004; 351: 2384-2391
11. Hohnloser S, et al.: Dronedarone significantly decreases the combined endpoint of
hospitalization and death in patients with atrial fibrillation. AHA Scientific Sessions,
Dallas 2005, Abstract 1637
12. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al.: Trandolapril reduces the incidence of atrial
fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction.
Circulation 1999; 100: 376-380

13. Ueng KC, Tsai TP, Zu WC, et al.: Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance
after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a
prospective and controlled study. Eur Heart J 2003; 24: 2090-2098
14. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JMG, et al.: Use of irbesartan to maintain sinus rhythm
in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: A prospective and randomized
study. Circulation 2002; 106: 331-336
15. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al.: Angiotensin II receptor blockade reduces newonset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan
Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol
2005; 45: 712-719
16. Milliez P, DeAngelis N, Rucker-Martin C, et al.: Spironolactone reduces fibrosis of
dilated atria during heart failure in rats with myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26:
2193-2199
17. Dernellis J, Panaretou M: Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial
fibrillation. Am Heart J 2005; 150: 1064
18. Ozaidyn M, Varol E, Aslan SM, et al.: Effect of atorvastatin on the recurrence rates of
atrial fibrillation after electrical cardioversion. Am J Cardiol 2006; 97: 1490-1493
CARDIOVERSIA FIBRILAIEI ATRIALE

Efectele curentului electric asupra activitii cardiace sunt cunoscute de mai
bine de un secol, dar primele ncercri privind utilizarea ocului electric extern
n tratamentul unor aritmii au fost fcute n 1965 de Zoll, metoda fiind ulterior
popularizat de Lown n anii 601.
Cardioversia se refer la declanarea ocului sincronizat cu complexul
QRS de pe electrocardiogram, evitnd astfel depolarizarea ventriculului ntr-o
faz vulnerabil a excitabilitii, cu riscul declanrii unei fibrilaii ventriculare.
Ea poate fi practicat pentru orice aritmie atrial sau ventricular care prezint
complexe QRS bine definite pe electrocardiogram.
Defibrilarea se refer la declanarea nesincronizat a ocului i este recomandabil doar pentru aritmiile de tipul fibrilaie ventricular sau tahicardie ventricular polimorf rapid, la care complexele QRS nu pot fi clar definite2.
Mecanisme electrofiziologice
Mecanismul electrofiziologic al conversiei prin oc electric este nc
controversat, existnd mai multe ipoteze care nu se exclud reciproc:
- ipoteza masei miocardice critice susinut de Witkowski i colab. susine
necesitatea defibrilrii unei anumite mase critice de miocard, care nu este neaprat
de 100%, miocardul restant ne fiind capabil s susin perpetuarea fibrilaiei
atriale; n caz contrar aritmia este reiniiat de fronturile de und pornind din
regiunile miocardice care au continuat s fibrileze3.
- ipoteza prelungirii refractoritii susinut independent de Sweeney i

Jones consider c mecanismul defibrilrii electrice const ntr-o prelungire
omogen a repolarizrii i refractoritii astfel nct s elimine gradientul de
potenial electric dintre diferitele regiuni ale miocardului4,5.
- ipoteza depolarizrii progresive propus de Dillon i colab., respectiv
Chen i colab. are meritul de a unifica mecanismele fibrilaiei i defibrilrii
produse sub aciunea unui stimul electric de o anumit intensitate. Ipoteza,
susinut prin studii de mapping de mare rezoluie pe fragmente de miocard, se
bazeaz pe capacitatea unui stimul de o anumit intensitate, ca acionnd precoce pe parcursul fazei de repolarizare, atunci cnd excitabilitatea celular este
practic absent, s produc o depolarizare local a crei amplitudine depinde
de intensitatea stimulului. Acest aa numit rspuns gradat se poate propaga pe
o distan de civa milimetri la celulele nvecinate printr-o depolarizare de tip
electrotonic (fenomenul de depolarizare progresiv), declannd un potenial
de aciune dac eventual ntlnete celule care i-au recuperat excitabilitatea.
Rspunsul gradat nu determin ns numai apariia depolarizrii progresive,
ci prin prelungirea duratei repolarizrii, prelungete faza refractar efectiv
a miocardului cu apariia de bloc unidirecional care contribuie la iniierea
reintrrii. Intensitatea minim a stimulului capabil s indice fibrilaia definete
limita inferioar a vulnerabilitii. Dac intensitatea stimulului depete ns
un anumit prag, prin prelungirea excesiv a duratei fazei refractare el determin
apariia unei zone de bloc bidirecional care mpiedic continuarea reintrrii;
aceast valoare reprezint limita superioar a vulnerabilitii, care este practic
echivalent cu pragul de defibrilare. (Figura 1) Cnd fenomenul intereseaz un
teritoriu suficient de miocard, continuarea fibrilaiei nu mai este posibil i, dup
un scurt interval izoelectric, centrul de comand cel mai activ preia conducerea
activitii electrice a inimii. De remarcat c aceast ipotez a depolarizrii
progresive nglobeaz att elemente ale masei miocardice critice ct i elemente
ale ipotezei prelungirii refractoritii6-8.
Figura 1A. Mecanismul prin care rspunsul gradat determin prelungirea perioadei refractare este
cel al prelungirii duratei repolarizrii; cu ct intensitatea stimulului aplicat este mai mare, crete
i amplitudinea rspunsului gradat i ca urmare crete durata fazei refractare. B. Un extrastimul

de intensitate adecvat (S2) determin un rspuns gradat care se propag prin depolarizare de tip
electrotonic n jurul ariei de bloc induse de trenul de baz (S1), declannd un rspuns regenerativ
la distan; propagarea acestui rspuns poate gsi zona iniial de bloc recuperat, declannd
reintrarea; fibrilaia este astfel reiniiat. C. Dac intensitatea extrastimulului este mare, rspunsul
gradat amplu produce o prelungire excesiv a refractoritii, astfel nct propagarea rspunsului
regenerativ indus gsete teritoriul respectiv n perioad refractar absolut, mpiedicnd perpetuarea reintrrii; fibrilaia este ntrerupt (dup Gotoh 1997)
Eficiena cardioversiei
Cardioversia extern rmne nc cea mai utilizat i eficient metod de
obinere a ritmului sinusal n fibrilaia atrial, eficacitatea ei, estimat a fi cuprins
ntre 70 i 90%, depinznd de o serie de factori care in att de pacient ct i de
tehnica utilizat. Diferenele deriv i din criteriile diferite de succes folosite,
eecul secundar (recurena imediat a aritmiei) fiind n general mult mai frecvent
dect eecul primar9,10 (Figura 2).
Figura 2. Evoluia ipotetic a fibrilaiei atrial dup cardioversie (CV). Sunt posibile trei tipuri de
recurene: imediat, subacut i tardiv (dup Van Gelder 1998)
Dintre factorii care in de pacient cei mai importani sunt vechimea aritmiei,
greutatea corporal i prezena patologiei pulmonare care condiioneaz impedana
toracic. Durata prelungit a episodului de fibrilaie atrial determin ea nsi
modificri ale proprietilor electrofiziologice ale miocardului atrial, favoriznd
permanentizarea aritmiei i crescnd rata recidivelor precoce postconversie11.
Pornind de la aceste considerente se utilizeaz tot mai mult o terapie hibrid n
care ocul electric extern s fie precedat de administrarea oral sau intravenoas
a unor medicamente antiaritmice, n scopul de-a modifica pattern-ul electric
al fibrilaiei atriale, favoriznd astfel eficacitatea ocului electric i de-a preveni
recurenele precoce ale aritmiei12. Dimensiunea atriului stng pare s influeneze
mai degrab stabilitatea ritmului sinusal postconversie dect rata imediat de
succes, astfel nct limitarea indicaiei de cardioversie la o anumit dimensiune
a acestuia are mai mult o valoare orientativ13.
Dintre factorii tehnici, cei mai importani sunt forma undei de oc, energia
utilizat, poziia i dimensiunea electrozilor de defibrilare. Succesul defibrilrii
depinde de densitatea curentului ce traverseaz muchiul cardiac, pentru ca
defibrilarea s fie reuit trebuind defibrilat o mas critic muscular14.
Forma undei de oc reprezint probabil cel mai important factor tehnic care
condiioneaz succesul defibrilrii. Primele aparate folosite pentru cardioversie
eliberau ocuri monofazice sinusoidale amortizate, care traversau inima ntr-un
unic sens. n contrast cu undele monofazice, cele bifazice implic o inversare a
sensului curentului la un moment specificat pe parcursul ocului. (Figura 3) Aceasta
determin o reducerea a pragului de defibrilare, genernd fa de ocul monofazic
o refractoritate post-oc mai lung, ntr-un numr mai mare de miocite1. Toate
studiile clinice confirm superioritatea undelor bifazice fa de cele monofazice,
cu o reducere a energiei necesare pentru cardioversie cu 25 pn la 45%. n cazul
undelor bifazice rectilinii, un aspect important este acela c ele compenseaz
impedana transtoracic prin meninerea unui curent constant n timpul primei
faze de defibrilare. Astfel, superioritatea lor este mai evident la pacienii cu
impedan transtoracic mare (>70 ohmi)15.
Energia utilizat este un al doilea factor important n eficacitatea cardioversiei
externe. Este n general de preferat utilizarea unor energii mai mici, pentru a
evita deteriorarea miocardului i efectele hemodinamice ale acesteia, cu creterea
progresiv a energiei n caz de insucces. Exist ns i ipoteza c un oc iniial de
360 J poate realiza o rat de succes superioar, permind per global reducerea
energiei folosite pentru obinerea ritmului sinusal16. Energiile necesare pentru
o cardioversie eficient sunt considerabil mai mici n cazul folosirii unor unde
de oc bifazice. Pentru cardioversia pacienilor cu fibrilaie atrial persistent
se recomand o energie iniial de 200 J dac se aplic oc bifazic; dac ns
fibrilaia atrial are o vechime sub 24 de ore, un oc de 100 J este suficient la
marea majoritate a pacienilor. Dac se folosete ns ocul monofazic, energia
iniial trebuie s fie mai mare, de 300 sau chiar 360 J1.
Tipul electrozilor folosii influeneaz eficacitatea cardioversiei; electrozii
cu suprafa mare determin o impedan mai redus, dar dac suprafaa este prea
mare, densitate curentului n esutul cardiac este insuficient pentru realizarea
cardioversiei. Experimente animale au demonstrat c suprafaa optim este aceea

care aproximeaz suprafaa de seciune a inimii. Nu exist informaii precise
legate de suprafaa optim a electrozilor pentru conversia fibrilaiei atriale la
om, dar un diametru ntre 8 i 12 cm este recomandat n general10. Rezistena
electric dintre tegument i electrozii de defibrilare trebuie minimalizat prin
utilizarea unei paste sau gel electrolitic. Folosirea electrozilor adezivi determin o
rezisten ceva mai mare dect a electrozilor metalici. Totui, n ciuda avantajului
aparent al utilizrii padelelor metalice, tehnica aplicrilor electrozilor de metal
are anumite dezavantaje: dac gelul, crema sau pasta electrolitic folosit
este aplicat inadecvat, curentul poate utiliza anumite ci de slab rezisten
care se formeaz, deviind de la inim i reducnd eficiena cardioversiei. De
asemenea utilizarea padelelor de metal le limiteaz oarecum poziionarea la cea
antero-lateral cea antero-posterioar fiind mai incomod, n timp ce padelele
autoadezive se pot aplica uor n orice locaie17.
Figura 3. Diferite forme ale undelor de oc folosite n cardioversie/defibrilare: monofazic sinusoidal amortizat, bifazic truncat, bifazic rectiliniu.
Poziia electrozilor de defibrilare condiioneaz fluxul de curent care va

traversa atriile i implicit eficiena defibrilrii. Au fost propuse variate poziii
ale electrozilor de defibilare cum ar fi apex-anterior (parasternal drept), apexposterior (infrascapular drept) sau antero-posterior (parasternal-infrascapular
drept sau stng); n general, sa pare c utilizarea unui electrod posterior pare s
determine o eficacitate superioar17 (Figura 4). Totui, din cauz c poziia optim a
electrozilor la un anumit pacient nu este cunoscut naintea cardioversiei, trebuie
luate n considerare i poziii alternative dac poziia iniial s-a demonstrat

ineficient.
Figura 4. Diferite poziii de plasare a electrozilor pentru defibrilare.
Cardioversia n situaii particulare

Purttorul de stimulator cardiac nu prezint contraindicaii pentru cardioversia
fibrilaiei atriale. Cu toate acestea aplicarea ocului poate influena funcia
aparatului i leza miocardul n contact cu sonda. Din acest motiv electrozii de
defibrilare trebuie plasai ct mai departe de cutia metalic a aparatului, iar direcia
undei de oc s fie orientat perpendicular fa de sondele de stimulare, pentru a
reduce curentul indus n sond n timpul declanrii ocului. Creterea tranzitorie
a pragului de stimulare este obinuit imediat dup un oc transtoracic. Cu toate
c ea se rezolv de obicei n cteva minute, pacieni pacemaker-dependeni pot
prezenta perioade de asistolie, ndeosebi dac ei au un prag cronic de stimulare
mare. Din acest motiv este recomandabil ca n cazul cardioversiei elective,
stimulatorul s fie programat prealabil la un voltaj mare de stimulare. Interogarea
stimulatorului post-cardioversie este de asemenea recomandabil2,18.
Sarcina. Cardioversia este sigur pe parcursul sarcinii, fiind de preferat
conversiei medicamentoase, care prezint risc de toxicitate fetal. Numeroase
cazuri raportate arat c, chiar ocuri repetate (peste 400 J) nu produc complicaii
fetale. Aceasta pe de-o parte datorit faptului doar o mic parte din energia
aplicat ajunge la ft i pe de alt parte din cauza inimi fetale mici care are un
prag de vulnerabilitate crescut2.
Complicaiile cardioversiei
Evenimentele trombembolice apar n 1 pn la 7% din cazurile care nu au
fost anticoagulante adecvat naintea cardioversie fibrilaiei atriale, riscul fiind,
ns, similar i atunci cnd conversia se face prin alte metode10.
Aritmiile. Diferite aritmii benigne de tipul extrasistolelor atriale sau ventriculare, bradicardie sau chiar pauze sinusale apar precoce dup cardioversie i
de obicei se rezolv spontan. Aritmii severe de tipul tahicardiei sau fibrilaiei
ventriculare pot fi precipitate de cauze supraadugate cum ar fi diselectrolitemiile
sau supradozajul digitalic sau prin aplicarea asincron a ocului (Figura 5).
Cardioversia este contraindicat n cazul supradozajului digitalic din cauz
c aritmiile ventriculare declanate sunt dificil de oprit. Digitala nu este ns
obligatoriu de oprit naintea cardioversiei elective, deoarece un nivel al digitalei
serice n limite terapeutice nu este un factor de risc pentru aritmii ventriculare.
Potasiul seric trebuie de asemenea s fie la un nivel normal pentru o cardioversie
sigur i eficient. La pacieni cu fibrilaie atrial de lung durat, cardioversia
poate demasca o disfuncie de nod sinusal. Atunci cnd bradicardia post-cardioversie este persistent i simptomatic, stimularea temporar poate fi necesar.2,10
Figura 5. Fibrilaie ventricular indus prin oc electric asincron, pe unda T.
Leziunea miocardic. Dei teoretic posibil, exist totui o larg margine de

siguran ntre energia necesar pentru cardioversia fibrilaiei atriale i cea asociat
cu o afectare miocardic relevant clinic. Pe de alt parte ns, supradenivelarea
tranzitorie a segmentului ST, fr simptome clinice, poate fi evideniat electrocardiografic dup cardioversie, iar nivelul seric al creatinkinazei poate s creasc.
Chiar n condiiile folosirii unor energii nalte, nu au fost confirmate leziuni

miocardice chiar la nivel microscopic2.
Tehnici speciale
ocul electric intern a fost iniial realizat folosind energii de 200-300 J
aplicate ntre un electrod endocavitar i un electrod de suprafa, avnd o eficien
superioar ocului electric extern la pacienii cu impedan toracic mare.
Necesitatea anesteziei generale i posibilitatea producerii de leziuni miocardice
prin barotraum reprezint dezavantajele acestei variante a ocului electric
intern14. Actualmente este preferat o tehnic cu doi electrozi intracavitari, anodul
fiind poziionat n atriul drept superior iar catodul n sinusul coronar distal sau n
artera pulmonar stng; n aceast variant energiile necesare pentru conversie
sunt n general sub 20 J, anestezia general nefiind necesar. (Figura 6) Eficiena
metodei este bun, chiar la pacienii la care conversia electric extern a euat,
rata de meninere n timp a ritmului sinusal nefiind diferit fa de pacienii
convertii prin oc electric extern. n afara situaiei eecului conversiei externe,
ocul electric intern poate fi indicat chiar ca i procedur de prim intenie la
pacienii cu impedan toracic mare (obezitate, afeciuni pulmonare cronice)
sau pentru fibrilaia atrial indus n timpul studiilor electrofiziologice19. Pe
de alt parte, metoda nu este lipsit de inconveniente: caracterul invaziv al
procedurii, necesitatea ghidajului fluoroscopic, a nlocuirii anticoagulrii orale
cu cea injectabil i imobilizarea prelungit a pacientului postprocedural crete
considerabil riscurile dar i costurile fa de cardioversia extern. Posibilitatea
ameliorrii rezultatelor cardioversiei externe prin utilizarea ocului bifazic i a
plasrii corecte a electrozilor de defibrilare face ca de cardioversia intern s
beneficieze n realitate doar o minoritate din pacieni2.
Figura 6. Poziionarea intracavitar a cateterelor pentru realizarea ocului electric intern, prezentat
n incidena oblic anterioar stng; un cateter multipolar este plasat la nivelul atriului drept
superior (HRA), un altul n sinusul coronar (SC), iar un al treilea n apexul ventriculului drept

(RVA). ocul este aplicat ntre electrozii cateterului din sinusul coronar (catodul) i din atriul
drept superior (anodul) n timp ce electrodul ventricular este utilizat pentru sincronizarea ocului
fa de unda R.
Defibrilatorul atrial implantabil a fost propus la mijlocul anilor 90, pornind de la modelul oferit de defibrilatorul implantabil destinat tratrii aritmiilor ventriculare maligne. n principiu, beneficiaz de indicaie pentru defibrilatorul implantabil pacienii cu recurene simptomatice de fibrilaie atrial sub
tratament medicamentos antiaritmic, ndeosebi dac episoadele aritmice au
tendina de a fi persistente, necesitnd cardioversie20. Att numrul, ct i durata
episoadelor aritmice trebuie ns luate atent n considerare; pacienii cu episoade
frecvente de fibrilaie atrial nu sunt buni candidai pentru aceast procedur
datorit epuizrii rapide a bateriei i a discomfortului produs, n condiiile n care
tulburrile de ritm atriale nu determin n mod uzual pierderea contienei. De
asemenea, nu este recomandabil implantarea defibrilatorului atrial la pacieni
cu episoade aritmice de scurt durat i cu terminare spontan. Nu este nc clar
n ce msur beneficiaz de aceast indicaie pacienii cu episoade de fibrilaie
atrial asimptomatic i cu antecedente de accidente embolice. Raportul costeficien al procedurii trebuie, de asemenea, luat n considerare21,22.
Din punct de vedere tehnic sunt disponibile la ora actual dou sisteme: cel
n care aparatul este dedicat exclusiv defibrilrii atriale sau cel care nglobeaz
att un sistem de defibrilare atrial ct i ventricular, destinat pacienilor cu
aritmii ventriculare maligne care asociaz episoade simptomatice de fibrilaie
atrial20.
Primele rezultate privind eficiena acestei terapii sunt la ora actual disponibile; se pare c defibrilatorul atrial implantabil nu numai c trateaz eficient
episoadele de fibrilaie atrial, dar determin n timp i o reducere a frecvenei
recidivelor aritmice susinute probabil prin prevenirea fenomenului de remodelare
electric a atriilor23. Pe termen lung ns, o mare parte dintre subiecii implantani
au necesitat fie explantarea aparatului, fie inactivarea din diverse motive a algoritmilor de terapie, tempernd entuziasmul iniial referitor la aceast metod terapeutic24.
Bibliografie
1. Gowda SA, Shah A, Steinberg JS: Cardioversion of atrial fibrillation. Prog Cardiovasc
Dis 2005; 48: 88-107.
2. Sanchez JE, Epstein AE, Ideker RE: Cardioversion and defibrillation. In: Cardiac
Arrhythmia: Mechansims, Diagnosis and Management. Podrid PJ, Kowey PR, eds.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; 303-322.
3. Witkowski FX, Penkoske PA, Plonsey R: Mechanism of cardiac defibrillation in openchest dogs with unipolar DC-coupled simultaneous activation and shok potential

recording. Circulation 1990; 82: 244-260.
4. Sweeny RJ, Gill RM, Steinberg MI: Ventricular refractory period extension caused by
defibrillation shocks. Circulation 1990; 82: 965-972.
5. Tovar OH, Jones JL: Relationship between extension of refractoriness and probability
of successful defibrillation. Am J Physiol 1997; 272: H1011-H1019.
6. Gotoh M, Uchida T, Mandel WJ, et al. Cellular graded reponses and ventricular
vulnerability to reentry by a premature stimulus in isolated canine ventricle. Circulation
1997; 95: 2141-2154.
7. Dillon SM, Kwaku KF: Progressive depolarization: a unified hypothesis for defibrillation
and fibrillation induction by shocks. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 529-552.
8. Chen PS, Swerdlow CD, Hwang C, et al. Current concepts of ventricular defibrillation.
J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 553-562.
9. Van Gelder IC, Tuineburg AE, Schoonderwoerd BS, et al. Pharmacologic versus directcurrent electrical cardioversion of atrial flutter and fibrillation. Am J Cardiol 1998; 84:
147R-151F.
10. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management
of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923.
11. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A
study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954-1968.
12. Boriani G, Biffi M, Bronzetti G, et al. Antiarrhythmic drug administration before
electrical cardioversion of atrial fibrillation: is it useful to prevent early arrhythmia
recurrence ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 1998;
45-50.
13. Levy S, Breithardt G, Campbell RW, et al. Atrial fibrillation: current knowledge and
recommendations for management. Eur Heart J 1998; 19: 1294-1320.
14. Levy S: Direct current cardioversion of estabilished atrial fibrillation. Clin Cardiol 1992;
15: 445-449.
15. Mittal S, Ayati S, Stein KM, et al. Transthoracic cardioversion of atrial fibrillation:
comparison of rectilinear biphasic versus damped sine wave monophasic shocks.
Circulation 2000; 101: 1282-1287.
16. Prystowsky EN: Management of atrial fibrillation: therapeutic options and clinical
decisions. Am J Cardiol 2000; 85: 3D-11D.
17. Botto GL, Politi A, Bonini W, et al. External cardioversion of atrial fibrillation: role of
paddele position on technical efficacy and energy requirements. Heart 1999; 82: 726730.
18. Barold SS, Stroobandt RX, Sinnaeve AF: Pacemaker interference. In: Cardiac
Pacemakers Step by Step. Barold SS, Stroobandt RX, Sinnaeve AF, eds. Blackwell
Futura, 2006; 239-245.
19. Santini M, Pandozi C, Gentilucci G, et al. Restricted or expanded indications for
low-energy internal cardioversion ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano:
20. Mitchell JA, Spurrell PA, Boodhoo LE, et al. Long-term care of the patient with the
atrial defibrillator. Am Heart J 2004; 147: 210-217.
21. Jung W, Luderitz B: Implantable atrial defibrillator: which results and indications ? In:
Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 100-109.
22. Levy S: The implantable atrial defibrillator: are all the problems solved ? In: Cardiac
Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 110-112.

23. Timmermans C, Levy S, Ayers GM, et al. Spontaneous episodes of atrial fibrillation after
implantation of the Metrix atrioverter: observations on treated and nontreated episodes.
J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1428-1433.
24. Geller JC, Reek S, Timmermans C, et al. Treatment of atrial fibrillation with an
implantable atrial defibrillator - long term results. Eur Heart J 2003; 24: 2083-2089.
TERAPIA ANTITROMBOTIC N FA
FA este, fr ndoial, cel mai important factor independent de risc de
evenimente tromboembolice sistemice i mai ales cerebrale. Aceast concluzie
este solid susinut i documentat de numeroase cercetri populaionale n care
prezena FA a condus la valori ale acestui risc de pn la 17 la pacienii cu
valvulopatii (mai ales mitrale) i de 4-5 la cei cu FA non-valvular1,2. n aceste
condiii a devenit clar c prevenia trombembolismului la bolnavii cu forme nonparoxistice de FA este o necesitate indiscutabil i de prim mrime, problema
fiind aceea a alegerii celei mai potrivite terapii. n acest scop, de-a lungul
ultimilor 20 de ani s-au planificat i desfurat cteva studii cu anticoagulante
orale (ACO) versus tratamente control, exclusiv n FA non-valvular deoarece
indicaia de anticoagulare la pacienii cu FA pe fond valvulopat a fost considerat
att de presant nct nu ar mai fi fost etic cercetarea eficienei acestui tip de
tratament versus placebo. Medicamentele active studiate n trialurile cu ACO au
fost warfarina (5 studii) i fenprocumona sau acenocumarolul (1 studiu) ale cror
efecte au fost evaluate prin valoarea INR (International Normalized Ratio) astfel
nct, cu toate micile diferene farmacologice dintre cele trei ACO, concluziile
practice rezultate pot fi i trebuie transferate asupra tuturor derivailor cumarinici,
i desigur i asupra derivailor indandionici (fluindion, oxidion .a) fiind vorba
de un foarte clar efect de clas determinat de mecanismul aciunii acestora de
antivitamin K.
Toate cele 6 studii efectuate la un total de peste 4 600 pacieni cu FA nonvalvular, persistent sau permanent, cu ACO (dozate n funcie de un INR int)
versus controlul fr ACO, au relevat scderi importante ale incidenei accidentelor
vasculare cerebrale (AVC) sub tratament activ de 52-86%3-8 (Figura 1; AFASAK:
acronim n limba danez pentru trialul de studiu al terapiei antitrombotice cu
ACO i/sau aspirin n FA nonvalvular din Copenhaga; BAATAF: Boston Area
Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation; SPAF: Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation; CAFA: Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; SPINAF:
Stroke Prevention In Nonrheumatic Atrial Fibrillation; EAFT: European Atrial
Fibrillation)), cu o medie metaanalitic de 68%, nalt semnificativ statistic (p
<0,001)9,10.
Figura 1. Rezultate din trialurile de prevenie a AVC prin terapie cu ACO la pacieni cu FA nonvalvular
n aceleai trialuri s-a observat, oarecum firesc, o cretere comparativ a

riscului de hemoragii majore (1,0% n grupurile control i 1,3% la pacienii cu
ACO), dar riscul anual de AVC hemoragic, singurul mai grav dect un AVC
ischemic i cel mai important efect advers dintre toate hemoragiile, a fost numai
cu puin mai frecvent (0,1% control, 0,3% ACO), cu un beneficiu net n favoarea
terapiei anticoagulante profilactice9,10.
ntr-o metaanaliz de corelare a valorilor de INR real atinse cu riscurile
comparative de AVC ischemic i de AVC hemoragic, efectuat pe 13 559 de
cazuri de FA non-valvular, (Figura 2) a reieit clar c, dac se menin cu strictee
limitele standard ale intelor de INR, atunci efectele anticoagulrii cronice sunt
indiscutabil n favoarea unei astfel de terapii, chiar i cu riscul inevitabil al unui
mic numr de hemoragii cerebrale11.
Beneficiul foarte mare al terapiei cu ACO la pacienii cu FA a fost constatat
oarecum n paralel cu studierea aspirinei utilizat singur ca medicaie
antitrombotic, evident ieftin, larg accesibil i lipsit de obligativitatea
controlului nivelului de anticoagulare. Un numr de 4 trialuri cu aspirin 50-325
mg/zi vs. control (fr terapie antitrombotic) au demonstrat doar un beneficiu
marginal, cu reduceri de risc relativ de AVC fie la limita semnificaiei statistice,
fie nesemnificative3,8,12-14, cu o valoare metaanalitic de 21%. Ca urmare, aspirina
este n prezent indicat doar la pacienii care, din diverse motive, nu pot urma un
tratament cu ACO sau au risc tromboembolic mic.
Figura 2. Incidena comparativ a AVC total i hemoragic n funcie de nivelul de INR atins sub
anticoagulare oral (modificat dup Hylek et al.11)
O alt direcie de cercetare a fost i comparaia ntre eficiena terapiei cu

aspirin fa de cea cu ACO. Studiile efectuate (AFASAK 1 i 2, SPAF II cu
date prezentate la dou grupe de vrst, PATAF: Primary prevention of Arterial
Thromboembolism in nonrheumatic Atrial Fibrillation i EAFT) au relevat date
relativ inconsistente luate individualizat (Figura 3).
Figura 3. Rezultate din trialurile de prevenie a AVC prin terapie comparativ cu ACO versus
aspirin la pacieni cu FA non-valvular
Dintr-o metaanaliz a acestor trialuri (combinat cu date din alte studii)

a reieit, ns, un efect de prevenie a AVC superior cu 45% al ACO fa de
aspirin, cu o reducere a tuturor evenimentelor cardiovasculare de 29%15.
Un inhibitor reversibil de ciclooxigenaz, indobufenul (accesibil pn de
curnd i n Romnia), mult mai bine tolerat digestiv dect aspirina, s-a dovedit
nesemnificativ diferit de warfarin, dozat n funcie de inta de INR, ca eficien
profilactic pe incidena combinat de AVC, infarct miocardic, embolism
pulmonar i deces vascular (12% cu indobufen i 10% cu warfarin)16. Studiul
s-a efectuat pe un numr relativ mic de pacieni cu FA nonvalvular (n = 916) i
a relevat episoade hemoragice la 4 pacieni sub warfarin, dar la niciunul din cei
tratai cu indobufen.
Metaanalizele studiilor de terapie antitrombotic au relevat convingtor
eficiena mare a ACO la bolnavii cu FA, comparaia ACO cu aspirina avnd o
poziie intermediar fa de aspirina singur care are un efect redus i nesemnificativ de prevenie a AVC (Figura 4)9,10,15.
Figura 4. Date comparative privind eficiena preventiv a diferitelor terapii antitrombotice la

pacienii cu FA nonvalvular din metaanalizele publicate (* doze de ACO ajustate pentru meninerea unui INR int de 2,0-3,0)9,10,15
Efecte relativ discordante au rezultat i din cteva studii care au comparat

asocierea de aspirin cu ACO la diverse doze versus ACO dozate n funcie de
inta convenional de INR. SPAF III i AFASAK2 au fost ambele oprite mai
devreme din cauza superioritii clare a warfarinei privind riscul de AVC, n timp
ce trialul NASPEAF (The Spanish NAtional Study for Prevention of Embolism
in Atrial Fibrillation), care a utilizat n loc de aspirin un derivat mai bine tolerat
digestiv (triflusal, accesibil i n Romnia) i a nrolat i pacieni cu stenoz
mitral, a sugerat c asocierea de triflusal cu warfarin la o int de INR mai

joas dect cea standard este superioar warfarinei dozat pentru un INR de 2,03,0 privind riscul de AVC, cu hemoragii semnificativ mai rare17. n NASPEAF,
avnd un numr relativ mic de pacieni nrolai comparativ cu celelalte trialuri,
s-a mai constatat i un surprinztor exces de mori subite i de insuficien
cardiac la bolnavii tratai cu warfarin.
n ciuda tuturor argumentelor n favoarea terapiei cu ACO, realitatea practic
a existenei unui risc hemoragic semnificativ i a nevoii de control sistematic
i repetat pe termen lung a INR a determinat, pe de o parte, reinerea multor
practicieni de a prescrie o astfel de terapie i, pe de alt parte, preocuparea
constant a cercetrii farmaceutice i clinice de a gsi un nou medicament sau o
asociere de medicamente aflate deja n uz, care s fie cel puin la fel de eficiente
ca ACO n prevenia evenimentelor tromboembolice din FA, fr inconvenientele
menionate. Alturi de aceste inconveniente practice, terapia actual cu ACO mai
este grevat i de variaiile de efect determinate de flora intestinal, dieta bogat
n vegetale (curent recomandat la bolnavii cardiovasculari), funcia hepatic,
polimorfismele genice ale izoenzimelor citocromului P 450 i interferenele
posibile cu numeroase medicamente.
Asocierea aspirin + clopidogrel, foarte logic n plan teoretic i plin de
sperane n plan practic, nu s-a dovedit nici mcar egal ca eficien antitrombotic
cu warfarina la cei cu FA aflai la risc. n trialul ACTIVE W (Atrial fibrillation
Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events, Warfarin
arm) un numr de 6 706 pacieni cu FA au fost randomizai s primeasc fie
warfarin n doze adaptate pentru meninerea unui INR de 2,0-3,0 (n = 3,371), fie
aspirin 75-100 mg/zi n asociere cu clopidogrel 75 mg/zi (n = 3,335)18. Trialul
a fost oprit mai devreme dect fusese planificat iniial din cauza apariiei mai
multor evenimente primare (AVC, embolii sistemice non-SNC, infarct miocardic
sau deces vascular) la pacienii tratai cu aspirin plus clopidogrel (risc anual
5,60%) fa de cei tratai cu warfarin (risc anual 3,93%). Diferena se reflect
ntr-un risc relativ al asocierii de 1,44 (IC 1,18-1,76) care este nalt semnificativ
statistic (p = 0,0003) i conduce la aceeai concluzie de superioritate a ACO n
prevenia accidentelor tromboembolice la pacienii cu FA18. Studiul ACTIVE W
are multe particulariti care justific i pot explica rezultatul i nu i-a propus
s rspund la ntrebarea dac adugarea de clopidogrel la terapia de fond cu
aspirin aduce un beneficiu suplimentar. Rspunsul la aceast ntrebare va veni
din trialul ACTIVE A.
Cu tot inconvenientul administrrii parenterale, n trialurile de terapie
antitrombotic la bolnavii aflai n FA s-a studiat i un derivat sintetic al
pentazaharidului activ din heparine, idraparinux, administrat s.c. o dat pe
sptmn, durata mare a efectului fiind determinat de legarea ireversibil

a complexului idraparinux-antitrombin de factorul Xa. Trialul de faz III cu
numele de AMADEUS (Atrial fibrillation trial of Monitored Adjusted Dose
vitamin K antagonist comparing Efficacy and safety with Unadjusted San Org
34006), care a urmrit prin comparaie eficiena unui ACO versus idraparinux, a
fost recent ncheiat i se ateapt publicarea rezultatelor.
O clas nou de medicaie antitrombotic intens cercetat n ultimii ani n
ideea de posibil nlocuire a ACO este cea a antitrombinicelor directe (melagatran,
dabigatran .a.) care nu necesit nici un fel de control al anticoagulrii, fiind
administrate n doze fixe. Dou trialuri efectuate cu ximelagatran (varianta
oral de melagatran) pe un numr total de 7 329 de pacieni, SPORTIF III i V
(Stroke Prevention using an ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation),
au demonstrat non-inferioritatea preparatului fa de warfarin (cu o rat de
evenimente primare anuale de 2,3% la warfarin versus 1,6% la ximelagatran
n SPORTIF III, p = NS, i de 1,2% la warfarin versus 1,6% la ximelagatran n
SPORTIF V, p = NS)19,20. Hemoragiile majore au fost mai rare dup ximelagatran
(nu i cele minore) dar, din pcate, medicamentul a produs creteri ale ALAT la
valori mai mari dect de 3 ori limita superioar a normalului la 6,3% din bolnavii
tratai (versus 0,82% la cei sub warfarin, p <0,0001)19. n consecin, FDA
american nu a aprobat comercializarea n SUA a medicamentului care, ulterior
acestei decizii, a fost retras de pe piaa european unde apucase s fie introdus.
Dabigatranul se afl n faza III de evaluare clinic n comparaie cu warfarina n
terapia FA i rezultatele nu se ateapt mai devreme de anii 2009-2010.
Alte clase noi de medicamente antitrombotice, care se sper c ar putea nlocui
ACO n FA i se afl n diverse stadii de evaluare clinic, sunt antagonistele
directe de factor Xa (apixaban, fidexaban, rivaroxaban .a.) i inductoarele de
glicozaminoglicani endogeni liberi modificai (odiparcil, beciparcil .a.). O bun
parte dintre acestea au fost studiate deocamdat numai n terapia trombozelor
venoase profunde, dar urmeaz i cteva trialuri planificate de cercetare a unora
dintre ele comparativ cu warfarina n profilaxia antitrombotic la bolnavii cu FA
nonvalvular.
n loc de concluzii privind terapia antitrombotic la bolnavii cu FA nonvalvular, este cert util prezentarea celor mai recente recomandri ale unor societi
savante21.
n FA cu risc mic:
- vrsta <65 de ani
- fr factori de risc
aspirin 325 mg/zi
n FA cu risc intermediar:
- vrsta 65-75 ani
- fr factori de risc
ACO dozat la inta de INR de 2,5

(limite 2,0-3,0) sau aspirin 325 mg/zi
n FA cu risc mare, la oricare din:

- vrsta >75 de ani
- antecedent de AVC sau AIT
- embolism sistemic
- insuficien cardiac congestiv
sau disfuncie sistolic de
ventricul stng
- hipertensiune arterial
- diabet zaharat
- tireotoxicoz
ACO dozat la inta de INR de 2,5

(limite 2,0-3,0)
n plus, prezena cardiopatiei ischemice poate fi considerat ca factor de risc

intermediar. La pacienii cu stenoz mitral sau proteze valvulare, anticoagularea
oral cronic este evident obligatorie.
Bibliografie
1. Darrow BJ, Halperin JL: Antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation. In
Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 5th Ed. Colmar
RW, Marder VJ, Clowes AW, Goldhaber SZ eds, Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, 2006, pp. 1517-1528
2. Olgin JE, Zipes DP: Specific arrhythmias: Diagnosis and Treatment. In Braunwalds
Heart Disease. A Textbook od Cardiovascular Medicine. 7th Ed. Zipes DP, Libby P,
Bonow RO, Braunwald E, eds, Elsevier Saunders, 2005, pp. 803-863
3. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al.: Placebo-controlled, randomized trial of
warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial
fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1: 175-179
4. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators: The effect of
low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation.
N Engl J Med 1990; 323: 1505-1511
5. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation Study: Final results. Circulation 1991; 84: 527-539
6. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al.: Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation
(CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 349-355
7. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al.: Warfarin in the prevention of stroke
associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in
Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 1406-1412
8. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group: Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet
1993; 342: 1255-1262

9. Atrial Fibrillation Investigators: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic
therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled
trials. Arch Intern Med 1994; 154: 1449-1457
10. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al.: Antithrombotic therapy to prevent stroke in
patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501
11. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al.: Impact of intensity of oral anticoagulation on stroke
severity and stroke mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J
Med 2003; 349: 1019-1026
12. Gulov AL, Koefoed BG, Petersen P, et al.: Fixed mini-dose warfarin and aspirin alone
and in combination versus adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial
fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation study
(the AFASAK2 study). Arch Intern Med 1998; 158: 1513-1521
13. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Warfarin versus aspirin for
prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation II Study. Lancet 1994; 343: 687-691
14. Hellemons B, Langenberg M, Lodder J, et al.: Primary prevention of arterial
thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: Randomized
controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ 1999; 319:
958-964
15. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al.: Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular
atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2441-2448
16. Morocutti C, Amabile G, Fattapposta F, et al.: Indobufen versus warfarin in the secondary
prevention of major vascular events in nonrheumatic atrial fibrillation. Stroke 1997; 28:
1015-1021
17. Perez-Gomez F, Alegria E, Berjon J, et al.: Comparative effects of antiplatelet,
anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and non-valvular atrial
fibrillation. A randomized multicenter study. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1557-1566
18. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators: Clopidogrel
plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation
Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a
randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912
19. The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators: Stroke
prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin
in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The SPORTIF III Trial. Lancet 2003; 362:
1691-1698
20. Albers GW, Diener HC, Frison L, et al., The Executive Steering Committee on behalf
of the SPORTIF V Investigators: Ximelagatran vs. warfarin for stroke prevention in
patients with nonvalvular atrial fibrillation. The SPORTIF V randomized trial. JAMA
2005; 293: 690-698
21. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al.: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: The
Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;
126: 429S-456S
TRATAMENTUL NEFARMACOLOGIC
AL FIBRILAIEI ATRIALE
Eficacitatea relativ limitat a medicaiei antiaritmice ca i frecventele efecte
adverse cardiace i extracardiace ale acesteia au justificat cercetrile pentru
gsirea unor terapii nefarmacologice care s substituie sau s completeze tratamentul medicamentos al fibrilaiei atriale. Dac o parte din aceste metode i-au
probat de-a lungul timpului eficacitatea, altele dimpotriv, se afl doar n stadiul
de evaluare, indicaiile i rezultatele lor urmnd a fi demonstrate.
Cardiostimularea n tratamentul fibrilaiei atriale
Cardiostimularea poate preveni fibrilaia atrial modificnd att substratul
electrofiziologic, ct i factorii declanatori ai aritmiei. Mecanismele electrofiziologice prin care se realizeaz acest lucru sunt reprezentate de: (1) reducerea
dispersiei refractaritii atriale asociat ritmurilor bradicardice sau tulburrilor
de conducere intraatriale; (2) suprimarea prin overdrive a extrasistolelor atriale,
care sunt adesea implicate n declanarea FA; (3) prevenirea pauzelor postextrasistolice care prin alternana ciclu scurt-lung-scurt produc modificri ale perioadelor refractare i precipit instalarea aritmiei; (4) tratamentul precoce al unor
ritmuri atriale rapide care uneori pot precipita instalarea FA1 (Figura 1).
Figura 1. Reprezentare a principalelor tehnici de stimulare/cardioversie folosite n tratamentul

fibrilaiei atriale (dup Cooper, 2002).

Stimularea atrial cu frecvene constante
Stimularea atrial cu frecven fix sau modulat de efort este acceptat la

ora actual ca o alternativ terapeutic la pacienii cu boal de nod sinusal i
sindrom bradi-tahiaritmic, abordare care permite, de asemenea, i asocierea unei
medicaii antiaritmice2. Exist studii randomizate prospective care demonstreaz
superioritatea stimulrii cu component atrial fa de cea pur ventricular n
prevenia fibrilaiei atriale, nefiind ns clar dac aceasta modific semnificativ
riscul embolic i mortalitatea de cauz cardiac3,4. Pe de alt parte ns,
superioritatea stimulrii bicamerale n prevenia fibrilaiei atriale pare s se
manifeste numai la pacienii stimulai pentru boal de nod sinusal i nu la cei
avnd ca indicaie de stimulare blocul atrioventricular5.
Beneficiul stimulrii bicamerale fa de cea ventricular este att electric,
prin mecanismele menionate anterior, ct i mecanic: pstrarea sincronismului
contraciei atrioventriculare previne contracia atrial mpotriva valvelor
atrioventriculare nchise i reduce distensia atrial potenial aritmogen. ntruct,
ns, toi pacienii din studiile demonstrnd acest beneficiu sunt cardiostimulai,
rezultatele nu pot fi comparate cu pacienii fr stimulator cardiac, nefiind
clar dac este vorba de un beneficiu al stimulrii cu component atrial sau
dimpotriv, un efect negativ al stimulrii pur ventriculare6. Nu a fost demonstrat
eficacitatea cardiostimulrii n prevenia fibrilaiei atriale la pacienii la care
prezena bradicardiei nu este o indicaie pentru aceasta7.
Stimularea atrial folosind algoritmi speciali
Obiectivul folosirii unor algoritmi speciali de stimulare este acela de a menine

electrostimulat atriul un timp ct mai ndelungat, prevenindu-se n acest mod
efectul aritmogen al extrasistolelor atriale ca i al alternanei ciclu lung-ciclu
scurt care urmeaz acestora. Algoritmii de tip stimulare atrial preferenial
realizeaz o cretere dinamic a frecvenei de stimulare, astfel nct ea s fie tot
timpul mai mare dect frecvena intrinsec a pacientului, n timp ce algoritmii
de tip stabilizarea frecvenei atriale produc o cretere brusc a frecvenei de
stimulare la detecia unei depolarizri premature atriale, care este urmat apoi
de o reducere progresiv a frecvenei de stimulare pn la atingerea frecvenei
programate. Mai multe aparate disponibile la ora actual (Medtronic AT500,
Biotronik Philos, St Jude Affinity) au incluse n softul lor astfel de algoritmi. Pe
baza mai multor studii care demonstreaz o cretere a proporiei stimulrii atriale
la peste 80% din timp, asociat cu o reducere a numrului de episoade aritmice,
ele sunt aprobate n indicaia de prevenie a fibrilaiei atriale. Studii clinice
privind eficacitatea unor asemenea algoritmi la pacieni care nu ndeplinesc
criteriile clasice de implantare a unui stimulator cardiac sunt la ora actual n
curs6. Se susine, de asemenea, eficacitatea unor algoritmi de stimulare atrial n

prevenirea fibrilaiei atriale postchirurgie cardiac1,8.
Folosirea unor protocoale de stimulare rapid care s trateze prompt episoadele de tahiaritmie atrial ntr-o manier similar celei folosite n cazul aritmiilor
ventriculare se bazeaz pe ideea c, adesea, astfel de ritmuri organizate pot
preceda iniierea fibrilaiei atriale propriu-zise. Dei exist disponibile la ora
actual aparate care posed i astfel de algoritmi (Medtronic AT500) n afara
unor cazuri izolate, studiile disponibile la ora actual nu probeaz valabilitatea
unui asemenea concept9,10.
Stimularea atrial multi-site sau n locaii alternative
Obiectivul acestor tehnici este acela de a realiza o resincronizare a activitii

electrice atriale, ndeosebi la subiecii prezentnd tulburri de conducere
intraatriale, manifestate electrocardiografic prin unde P largi i fragmentate.
Activarea rapid a unei ct mai mari poriuni din atrii reduce dispersia refractaritii atriale, mecanism major implicat n geneza fibrilaiei atriale, determinnd
recuperarea mai precoce a zonelor care prezentau o activare tardiv. Durata
undei P se scurteaz semnificativ, cu modificarea caracteristic a morfologiei
n funcie de locul de stimulare. Stimularea la nivelul septului interatrial sau
n regiunea ostiumului coronar demonstreaz o reducere a incidenei fibrilaiei
atriale, rezultate similare obinndu-se prin plasarea sondei de stimulare la
nivelul fasciculului Bachmann, o band de esut muscular care conecteaz atriul
drept cu atriul stng6.
O alt cale de resincronizare a atriilor o constituie stimularea simultan n
dou site-uri, cel mai adesea sondele fiind plasate la nivelul urechiuei atriului
drept i n regiunea ostiumului sinusului coronar pentru activarea rapid a atriului
stng. Eficiena unei asemenea terapii a fost testat pe termen scurt, la pacieni
post-chirurgie coronarian, demonstrnd o reducere semnificativ a incidenei
fibrilaiei atriale postoperatorii11. Din punctul de vedere al cardiostimulrii
permanente, tehnica a fost studiat de Saksena i colab. rezultatele iniiale,
dei evalund un numr limitat de pacieni, prnd promitoare12,13. Cu toate
acestea, nu exist nc suficiente argumente pentru a folosi stimularea atrial
multisite ca i monoterapie la pacienii cu fibrilaie atrial fr alt indicaie de
cardiostimulare.
Ablaia transcateter n tratamentul fibrilaiei atriale
Ablaia transcateter reprezint o procedur terapeutic bazat pe aplicarea
de energie cu efect lezional asupra unor zone de miocard prin intermediul unui
cateter indus percutan. Sursa de energie cea mai sigur i cost-eficient folosit la
ora actual o reprezint curentul de radiofrecven (RF), leziunea pe care acesta
o produce fiind de tip termic: cldura care ia natere la interfaa electrod-miocard

determin deshidratare celular, denaturarea proteinelor celulare i necroz de
coagulare14.
Introdus n anul 1982 de ctre Schneimann, ablaia folosind cureni de RF s-a
impus n terapia fibrilaiei atriale iniial doar n controlul frecvenei ventriculare
la cazurile cu rspuns insuficient la ageni farmacologici, prin ablaia fasciculului
His urmat de cardiostimulare permanent. Ultimii ani ns au adus rezultate
importante referitoare la posibilitatea terapiei curative a fibrilaiei atriale prin
tehnici de ablaie transcateter.
Ablaia nodului atrioventricular
Indicaiile controlului frecvenei ventriculare n fibrilaia atrial prin ntreruperea transcateter a conducerii atrioventriculare nu sunt nc clar codificate;
n practic aceste indicaii sunt apreciate raportat la alternativa controlului
farmacologic al conducerii atrioventriculare, ambele abordri prezentnd att
avantaje, ct i dezavantaje. Recomandrile actuale indic ablaia transcateter a
nodului atrioventricular n situaiile n care controlul farmacologic al rspunsului
ventricular n fibrilaia atrial este ineficient sau medicaia antiaritmic nu este
tolerat15. Candidaii de elecie pentru aceast procedur sunt reprezentai de
pacienii avnd patologie medical asociat i care prezint afectarea funciei
ventriculare, ndeosebi atunci cnd exist elemente care s sugereze tahicardiomiopatia16,17. O ntrebare dificil rmne aceea de a preciza rolul ablaiei de
radiofrecven a nodului atrioventricular la populaia mult mai larg cu fibrilaie
atrial minim simptomatic sub tratament medicamentos18,19.
Procedura ablaiei este relativ bine standardizat urmrindu-se ca leziunea
creeat s intereseze regiunea proximal a prii compacte a nodului atrioventricular, situaie n care dup nteruperea conducerii atrioventriculare persist un
ritm de nlocuire joncional suficient de activ, avnd originea probabil n poriunea proximal a fasciculului His. Aceast abordare urmrete s elimine
dependena total pe pacemaker, reducndu-se eventualele riscuri n cazul
unei pierderi incidentale a antrenamentului20,21 (Figura 2). A fost propus de
asemenea o variant de modulare a conducerii atrioventriculare prin ablaia
selectiv efectuat la nivelul cii lente care, datorit perioadei refractare mai
scurte, mediaz rspunsul rapid n fibrilaia atrial. Aceast abordare prezint
avantajul c elimin necesitatea cardiostimulrii permanente fiind ns asociat
cu o rat relativ mare de recurene i adesea cu persistena simptomatologiei
legate de rspunsul ventricular neregulat. Pe de alt parte, riscul mare de bloc
atrioventricular nu recomand aceast procedur la pacienii cu contraindicaie
pentru stimularea permanent22,23.
Evoluia pacienilor tratai prin ablaia nodului atrioventricular urmat de

cardiostimulare permanent a fost urmrit n mai multe studii, demonstrndu-se
c aceast alternativ permanent mbuntete semnificativ scorul simptomatic
cardiac i calitatea vieii, fr a influena supravieuirea pe termen mediu sau
lung; ameliorarea fraciei de ejecie a ventriculului stng este de ateptat atunci
cnd exista o component de tahicardiomiopatie24-26. O ntrebare important este
ns dac nu cumva beneficiul obinut prin controlul frecvenei ventriculare i
regularizarea ritmului cardiac este contrabalansat de dissincronismul contraciei ventriculare indus de stimularea apical ventricular dreapt, un studiu
recent demonstrnd beneficiul stimulrii biventriculare postablaie de nod atrioventricular n ameliorarea unor obiective ce in de capacitatea de efort a pacientului27.
Figura 2. Ablaia nodului atrioventricular pentru controlul frecvenei ventriculare n fibrilaia

atrial permanent. Se remarc deflexiunea hisian (H) de pe cateterul de ablaie (HBED).
Iniierea tirului de radiofrecven (RF ON) este urmat de aparia unui ritm joncional accelerat
i imediat dup aceea de instalarea blocului atrioventricular cu iniierea stimulrii temporare
(cazuistic personal).
Ablaia liniar n fibrilaia atrial
Obiectivul ablaiei lineare transcateter n tratamentul fibrilaiei atriale este

acela ca, dup un principiu asemntor tehnicii chirurgicale a labirintului,
leziunile produse s fragmenteze miocardul atrial n mai multe zone izolate, care
nu mai sunt capabile s menin stabil aritmia.
Din punct de vedere electrofiziologic, realizarea unor linii continue de bloc

este o condiie obligatorie pentru succesul acestei proceduri, n plus acestea
trebuind s fie conectate cu cel puin o regiune de bloc anatomic, cum ar fi valve
atrioventriculare sau vene mari. Liniile incomplete de bloc permit n schimb
o conducere lent a excitaiei, favoriznd perpetuarea fibrilaiei sau chiar
apariia de noi forme de aritmii reintrante. Din acest motiv, demonstrarea n
timpul procedurii electrofiziologice a continuitii leziunilor create reprezint
o problem important, aceasta fiind un indicator al ansei de succes pe termen
lung. Tehnicile uzuale de mapping endocardic permit evaluarea continuitii
leziunilor pe baza criteriilor clasice legate de analiza secvenei de activare de-a
lungul unor zone critice, analiza electrogramelor locale atriale i a modificrii
electrocardiogramei de suprafa28.
Din punct de vedere clinic, rezultatele pe termen lung ale ablaiilor liniare
sunt relativ puin cunoscute, eficacitatea depinznd de extinderea liniilor de
ablaie n cele dou atrii. Ablaiile localizate numai la nivelul atriului drept
determin o rat de succes cuprins dup diveri autori ntre 15-67%, la care se
adaug o serie de pacieni cu ameliorare simptomatic, cu absena practic total
a complicaiilor semnificative. Extinderea liniilor de ablaie la nivelul atriului
stng mrete substanial eficiena procedurii, crescnd ns ntr-o manier
semnificativ i ponderea complicaiilor. Asocierea medicaiei antiaritmice poate
ameliora suplimentar rezultatele terapeutice obinute n urma ablaiei liniare16.
n ultimii ani ns, pornind de la progresele recente n nelegerea electrofiziologie fibrilaiei atriale, cu demonstrarea rolului venelor pulmonare n mecanismul
patogenetic al aritmiei, tehnica bazat pe ablaii liniare la nivelul ambelor atrii a
fost practic abandonat.
Ablaia focal n tratamentul fibrilaiei atriale
Dei este n general acceptat c mecanismul fibrilaiei atriale persistente

este cel al reintrrilor atriale multiple, a fost demonstrat rolul activitii unor
focare atriale n iniierea acestei aritmii, att sub forma activitii unui focar
rapid ale crui descrcri nu pot fi urmate de ntreg miocardul atrial n raport 1:1,
rezultnd o dezorganizare a activrii atriale, ct i sub forma unor depolarizri
premature care funcioneaz ca i trigger al aritmiei (Figura 3). Astfel de focare
sunt localizate preferenial la nivelul venelor pulmonare, putnd fi ns gsite i
la nivelul sinusului coronar, jonciunii dintre vena cav superioar i atriul drept
sau n alte regiuni ale atriilor.
n 1994 Haissaguerre descrie pentru prima dat posibilitatea tratamentului
unor forme paroxistice de FA prin ablaia selectiv a unor focare aritmogene
responsabile de declanarea acesteia29. Rezultatele obinute de diferite centre n
acest sens au fost ncurajatoare; astfel Haissaguerre i colab. obin la un numr
de 45 de pacieni tratai prin ablaia unuia sau mai multor focare localizate la
nivelul venelor pulmonare o rat de succes de 62%, n timp ce n cazuistica
publicat de Chen i colab. la 79 de pacieni, rata de succes este de 86,1%30,31.
n ciuda entuziasmului iniial, dei s-a demonstrat rolul curativ n cazuri
selecionate, ablaia focal are o rat de succes moderat n tratamentul fibrilaiei
atriale, eficacitatea ei fiind limitat de existena n multe cazuri a mai multor focare
aritmogene, mappingul dificil al acestora datorit induciei intraprocedurale
de aritmii complexe i riscul de stenoz a venelor pulmonare care limiteaz
cantitatea de energie care poate fi aplicat32.
Figura 3. Activitatea unui focar atrial rapid localizat la nivelul venei pulmonare superioare drepte,
evideniat la nivelul electrodului de ablaie (ABL D) i care pe electrograma de suprafa
realizeaz aspectul de fibrilaie atrial. Iniierea tirului de radiofrecven suprim activitatea
focarului determinnd restabilirea ritmului sinusal (prin amabilitatea Prof.L.DeRoy, UCL MontGodinne).
Pentru ameliorarea rezultatelor ablaiei de radiofrecven n suprimarea unor

focare aritmogene localizate la nivelul venelor pulmonare s-a propus o procedur
de izolare a venelor pulmonare prin ablaia segmental la nivelul ostiumului
acestora33. ntruct fibrele musculare care nconjoar venele pulmonare nu sunt
prezente pe ntreaga lor circumferin, s-a considerat c este suficient o izolare
segmental a venelor pulmonare, prin aplicarea energiei de radiofrecven doar
la nivelul acelor poriuni ale ostiumului unde fibrele musculare sunt prezente.
Aceste regiuni pot fi identificate prin prezena unor depolarizri de mare

frecven, prezentnd foarte probabil potenialele fibrelor musculare netede din
venele pulmonare. Plasarea n ostiumul venei pulmonare a unui cateter care
permite un mapping circular (Lasso) faciliteaz procedura de izolare electric
a venelor pulmonare. Se elimin astfel necesitatea unui mapping detaliat al
focarului aritmogen, fiind suficient doar precizarea venei pulmonare la nivelul
creia acesta are originea; dac pe parcursul procedurii nu se pune n eviden
nici o activitate ectopic se recurge la izolarea empiric a venelor pulmonare
superioare, cea mai frecvent surs a unei asemenea activiti34.
Folosind o asemenea abordare, diferitele centre de electrofiziologie raporteaz
o rat de succes de 60-80% la pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic.
Izolarea circumferenial a venelor pulmonare
Terapiile bazate pe izolarea circumferenial a venelor pulmonare s-au

dezvoltat dup recunoaterea rolului complex al acestui teritoriu n mecanismul
fibrilaiei atriale. Dincolo de focarele aritmice avnd originea la nivelul venelor
pulmonare, arhitectonica complexa a fibrelor musculare de la acest nivel constituie
un substrat anatomic pentru perpetuarea reintrrii; posibililitatea denervrii
regiunii prin aplicarea curentului de radiofrecven a fost de asemenea luat n
considerare (Figura 4).
Figura 4. Reprezentare schematic a implicrii teritoriului venelor pulmonare n mecansimele

fibrilaiei atriale (dup Pappone 2002)
Fa de ablaia segmental la nivelul venelor pulmonare, izolarea circumferenial prezint o serie de avantaje legate de faptul c atac mecanisme multiple
ale fibrilaiei atriale, prezint un risc mai sczut de recuren a aritmiei, are
aplicabilitate mai larg, chiar n fibrilaia atrial permanent, i diminueaz considerabil riscul de stenoz a venelor pulmonare.
Izolarea circumferenial a venelor pulmonare se realizeaz de obicei
folosind sisteme de mapping electroanatomic bazate pe cmpuri magnetice
(Carto, Biosense Webster). Acestea realizeaz o reconstrucie tridimensional
a secvenei de activare a inimii cu precizarea punctelor n care s-au aplicat
tirurile de radiofrecven, permind urmrirea continuitii liniilor de ablaie
efectuate n jurul venelor pulmonare (Figura 5). Timpul de iradiere este diminuat
la durata poziionrii cateterului de mapping, prelungindu-se n schimb timpul
global al procedurii; preul mare de cost al sistemului trebuie luat de asemenea
n considerare35,36.
Figura 5. Liniile de ablaie de radiofrecven realizate pentru izolarea circumferenial a venelor

pulmonare nregistrate cu ajutorul sistemului Carto (Biosense Webster) (dup Pappone 1999)
Rezultatele raportate de diverse grupuri sunt ncurajatoare, rmnnd ns mai

multe ntrebri de ordin tehnic legate de necesitatea izolrii complete a venelor
pulmonare, anatomia liniilor de izolare, n ce msur este nevoie adugarea unor
linii suplimentare de ablaie fa de cele care nconjoar venele pulmonare i nu
n ultimul rnd care este mecanismul eficacitii acestei abordri37.
Analiza efectuat de grupul lui Pappone, cu urmrirea a 1171 de pacieni
tratai fie prin ablaie circumferenial a venelor pulmonare, fie cu tratament
farmacologic arat c terapia ablativ este capabil s creasc semnificativ
proporia pacienilor liberi de evenimente adverse i fr recidiv a aritmiei.
Exist ns i numeroase critici ale acestei evaluri legate de neprecizarea
criteriilor de selecie a pacienilor i faptul c selecia metodei terapeutice nu a
fost randomizat33.

Abordri noi n ablaia fibrilaiei atriale
Ameliorarea rezultatelor terapiei ablative n cura fibrilaiei atriale este n

continuare posibil i prin noi abordri devenite posibile datorit progresului
tehnic din ultimii ani.
Din punctul de vedere al modului de aplicare a energiei, una din alternativele
promitoare o constituie perfuzarea continu a unei soluii saline la nivelul
electrozilor distali ai cateterului (catetere cool-tip); ea permite aplicarea unei
cantiti mai mari de energie mai ales n zonele cu flux circulator redus posibil
cu diminuarea riscului de formare de coaguli16. n ce privete sursele de energie,
alturi de varianta clasic a curentului de radiofrecven, folosirea crioablaiei
prezint o serie de avantaje legate de eliminarea formrii de coaguli, ceea ce
reduce riscul de accident vascular cerebral i absena necrozei de coagulare
la locul ablaiei, care reduce riscul de pericardit, tamponad sau stenoz de
vene pulmonare. Rmne, ns, de discutat posibilitatea crioablaiei de a crea
leziuni durabile pe termen lung, fiind necesare mai multe studii n acest sens.38
Ultrasunetele au fost propuse ca o modalitate de a crea leziuni circulare n ostiumul
venelor pulmonare cu ajutorul unui cateter de construcie special. Dincolo de
caracterul redundant al leziunilor este descris ns i un risc de leziune a nervului
frenic39.
Figura 6. Prezentarea schematic principalelor proceduri ablative nteresnd teritoriul venelor

pulmonare.
Din punctul de vedere al posibilitii de reperare a siturilor de ablaie,

ecografia intracardiac este frecvent utilizat ca i tehnic menit s faciliteze
poziionarea cateterului de ablaie. Sistemele de mapping tridimensional sunt
deja capabile s importe imagini CT sau RMN pentru o mai precis poziionare
a cateterelor la nivelul venelor pulmonare37. Recent, utilizarea unui sistem de
ghidare magnetic (Niobe, Stereotaxis) permite manipularea de la distan
a cateterelor, cu o poziionare simpl i sigur la nivelul locului de ablaie

demonstrat la serii mici de pacieni40.
Riscuri i complicaii ale terapiei ablative n fibrilaia atrial
Tehnicile ablative folosite n tratamentul fibrilaiei atriale nu sunt total lipsite

de riscuri. Necesitatea plasrii intracardiace de catetere multiple, a punciei
transseptale pentru abordarea atriului stng, expunerea prelungit la radiaii sunt
riscurile clasice ale unei proceduri de electrofiziologie intervenional. La aceasta
se adaug complicaii specifice cum ar fi stenoza venelor pulmonare, ndeosebi
dup ablaia segmentar la acest nivel, fistula atrio-esofagian, pareza de nerv
frenic, ndeosebi dup ablaia venei pulmonare superioare drepte. Tamponada
pericardic i riscul de accident vascular cerebral sunt complicaii mai frecvente
la aceste tehnici dect n cazul altor proceduri ablative. Tahicardia i flutterul
atrial stng pot fi considerate att ca eec al procedurii ct i ca i complicaie
proaritmic determinat de linii incomplete de bloc. Urmrirea incidenei acestor
complicaii prin intermediul unui registru internaional arat c rata complicaiilor
severe este relativ sczut, dar merit totui precizat ca aceasta este valabil
pentru echipe cu experien important n acest domeniu41.
Figura 7. Reprezentare schematic a diverselor proceduri de tratament chirurgical a fibrilaiei

atriale. A. Procedura de izolare a atriului stng B. Tehnica coridorului. C. Tehnica labirintului
(dup Cox 1991).
Chirurgia n tratamentul fibrilaiei atriale

Tratamentul chirurgical al fibrilaiei atriale este aplicabil la pacienii supui
chirurgiei cardiace pe cord deschis, situaie n care procedura nu modific
semnificativ morbiditatea i mortalitatea actului chirurgical. Dimpotriv, la
pacienii care nu prezint alt indicaie chirurgical, abordarea de aceast
manier a fibrilaiei atriale nu este o opiune atractiv datorit riscului operator
i convalescenei prelungite dup chirurgia cardiac32.
Primele ncercri de terapie chirurgical a fibrilaiei atriale dateaz din 1980

i constau n procedura de izolare a atriului stng. Aceast procedur elimin
dou din detrimentele fibrilaiei atriale: ritmul neregulat i hemodinamica
compromis. Izolarea chirurgical a atriului stng de atriul remanent permite
nodului sinusal s i reia activitatea normal i s preia conducerea ventricular
prin nodul atrioventricular i fasciculul His. De asemenea, atriul drept i
ventriculul drept funcioneaz sincron, ejecia ventriculului drept e normal, iar
sngele ajuns la ventriculul stng prin vasele pulmonare determin adaptarea
acestuia prin intermediul volumului end-diastolic. Cu toate acestea, procedura
de izolare a atriului stng nu reduce semnificativ riscul tromboembolic, cavitatea
izolat continund s fibrileze42,43. n 1985, Guiraudon introduce procedura
coridorului care implic crearea unei poriuni izolate de muchi care conecteaz
nodul sinusal cu cel atrioventricular. Teoretic, procedura coridorului asigur
nodului sinusal posibilitatea de a conduce activitatea atrial prin intermediul
nodului atrioventricular i a fasciculului His asigurnd un ritm ventricular
normal. Aceast tehnic are ns ca rezultat izolarea respectivului coridor de
ambele atrii i a masei miocardice atriale de ventriculul respectiv. Astfel este
imposibil sincronizarea atrioventricular att dreapt ct i stng, este pierdut
sistola atrial, iar hemodinamica cardiac nu e restabilit complet. Deoarece atriul
continu s fibrileze, pacientul rmne vulnerabil la dezvoltarea de fenomene
tromboembolice, putndu-se spune c aceast procedur prezint rezultate
similare ablaiei electrice transcateter a fasciculului His44.
La ora actual, cel mai bun procedeu chirurgical aplicat n fibrilaia atrial
pare a fi metoda labirintului (Maze) propus de Cox i colab. Tehnica chirurgical
urmrete ca, n conformitate cu anatomia tridimensional a atriului, s se
realizeze un labirint electric care prin distrugerea tuturor circuitelor poteniale
de reintrare s permit impulsurilor generate de nodul sinusal s ajung la
ventriculi prin intermediul ambelor atrii, tot miocardul atrial fiind astfel activat.
Pentru ameliorarea rezultatelor i simplificarea tehnicii, autorii modific de dou
ori procedura. n varianta Cox-Maze III, tehnica pare a da rezultate n 80-90% din
cazuri, eliminarea fibrilaiei reducnd considerabil riscul embolic; rezultatele pe
termen lung sunt n curs de evaluare. Complicaiile procedurii sunt reprezentate
de retenia masiv de fluide, posibile datorit pierderii capacitii de secreie a
hormonului natriuretic atrial i disfunciei de nod sinusal, care uneori impune
cardiostimulare permanent42,43.
Bazat pe progresele recente n nelegerea rolului venelor pulmonare n
fibrilaia atrial, reproducerea n sala de operaie, cu ajutorul unor sisteme
speciale, a tehnicii de izolare circumferenial a venelor pulmonare devine din
ce n ce mai rspndit. Avantajul abordrii chirurgicale st n realizarea la
vedere a leziunilor, asigurnd att continuitatea liniilor de bloc ct i scurtarea

timpului procedural. Utilizarea chirurgiei minim invazive cu ghidaj endoscopic
creeaz de asemenea n ultimii ani o nou perspectiv n tratamentul chirurgical
al fibrilaiei atriale45.
Bibliografie
1. Daubert JC, Mabo P: Atrial pacing for the prevention of postoperative atrial fibrillation:
how and where to pace ? J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1423-1427.
2. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, et al. ACC/AHA/NASPE 2003 guidelines update
for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: a report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines. Circulation 2002; 106: 2145-2161.
3. Connolly SJ, Kerr CR, Gent M, et al. Effects of physiologic pacing versus ventricular
pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular causes. N Engl J Med 2000;
342: 1385-1391.
4. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, et al. Long term follow-up of patients from
a randomized trial of atrial versus ventricular pacing for sick sinus syndrome. Lancet
1997; 350: 1210-1216.
5. Lamas GA, Orav J, Stambler BS, et al. Quality of life and clinical outcomes in eledery
patients treated with ventricular pacing compared with adual-chamber pacing. N Engl J
Med 1998; 338: 1097-1104.
6. Cooper JM, Katcher MS, Orlov MV: Implantable devices for the treatment of atrial
fibrillation. N Engl J Med 2002; 346: 2062-2068.
7. Gillis AM, Wyse DG, Connolly SJ, et al. Atrial pacing periablation for prevention of
paroxymal atrial fibrillation. Circulation 1999; 99: 2553-2558.
8. Blommaert D, Gonzales M, Mucumbitsi J, et al. Effective preventionof atrial fibrillation
by continous atrial overdrive pacing after coronary artery bypass surgery. J Am Coll
Cardiol 2006; 36: 1411-1415.
9. Lee MA, Weachter R, Pollak S: The effect of atrial pacing therapies on atrial
tachyarrhythmia burden and frequency: results of a randomized trial in patients with
bradycardia and atrial tachyarrhythmias . J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1926-1932.
10. Hugl B, Israel CW, Unterberg C, et al. Incremental programming of atrial anti-tachycardia
pacing therapies in bradycardia-indicated patients: effects on therapy efficacy and atrial
tachyarrhythmia burden. Europace 2003; 5: 403-409.
11. Daoud EG, Snow R, Hummel JD: Temporary atrial epicardial pacing as prophylaxis
against atrial fibrillation after heart surgery: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol
2003; 14: 127-132.
12. Saksena S, Delfaut P, Prakash A, et al. Multisite electrode pacing for prevention of atrial
fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: S155-62.
13. Saksena S, Prakash A, Ziegler P: Improved suppression of recurrent atrial fibrillation
with dual-site right atrial pacing and antiarrhythmic drug therapy. J Am Coll Cardiol
2002; 40: 1140-1150.
14. Haines DE: The biophysiscs and pathophysiology of lesion formation during
radiofrequency catheter ablation. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside.
Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo:
W.B.Saunders Company, 1995; 1442-1452.

15. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management
of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923.
16. Cannom DS: Atrial fibrillation: nonpharmacologic approaches. Am J Cardiol 2000; 85:
25D-35D.
17. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control versus
rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med
2002; 347: 1834-1840.
18. Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay N, et al. Clinical outcomes after ablation and pacing
therapy for atrial fibrillation. A meta-analysis.. Circulation 2000; 101: 1138-1144.
19. Weerasooriya R, Davis M, Powel A, et al. The Australian Intervention Randomized
Control of Rate in Atrial Fibrillation Trial (AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol 2003; 41:
1697-1702.
20. Jazayeri MR, Deshpande S, Dhala A, et al. Transcatheter mapping and radiofrequency
ablation of cardiac arrhythmias. Curr Probl Cardiol 1994; 19: 360-362.
21. Kalman JM, Scheinman MM: Radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation.
Cardiology Clinics 1997; 15: 721-738.
22. Della Bella P, Carbucicchio C, Tondo C, et al. Modulation of atrioventricular conduction
by ablation of the slow atrioventricular node pathway in patients with drug-refractory
atrial fibrillation or flutter. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 39-46.
23. Bonso A, Themistoclakis S, Gasparini G, et al. AV junction modification for atrial
fibrillatin: which end points ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer
Verlag, 1998; 58-65.
24. Kay GN, Ellenbogen KA, Giudici M, et al. The Ablate and Pace Trial: a prospective
study of catheter ablation of the AV conduction system and permanent pacemaker
implantation for treatment of atrial fibrillation.. J Interv Card Electrophysiol 1998; 2:
121-135.
25. Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L, et al. Assessment of atrioventricular junction
ablation and VVIR pacemaker versus pharmacological treatment in patients with heart
failure and chronic atrial fibrillation: a randomized, controlled study.. Circulation 1998;
98: 953-960.
26. Ozcan C, Jahangir A, Friedman PL, et al. Long-term survival after ablation of the
atrioventricular node and implantation of a pacemaker in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2001; 344: 1043-1051.
27. Rahul D, Emile D, Christopher F, et al. The PAVE trial: the first prospective randomized
study evaluating BV pacing after ablate and pace therapy.. American College of
Cardiology, 54rd Annual Scientific Session 2004;
28. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation: clinical
electrophysiology of linear lesions. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside.
Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2000; 994-1008.
29. Haissaguerre M, Marcus F, Fischer B, et al. Radiofrequency catheter ablation in unusual
mechanisms of atrial fibrillation: report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol
1994; 5: 743-751.
30. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by
ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666.
31. Chen SA, Hsieh MH, Tai CT, et al. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats
originating in the pulmonary veins: electrophysiological characteristics, pharmacological
reponses and effects of radiofrequency ablation. Circulation 1999; 100: 1879-1886.

32. Scheinman MM, Morady F: Nonpharmacologic approaches to atrial fibrillation.
Circulation 2001; 103: 2120-2125.
33. Pappone C, Rosanio S, Augello G, et al. Mortality, morbidity, and quality of life
after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a
controlled nonrandomized long-term study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 185-197.
34. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Catheter ablation of atrial fibrillation: where
are we now and where are we going ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano:
35. Ernst S, Schloter M, Ouyang F, et al. Modification of the substrate for maintenance
of idiopathic human atrial fibrillation: efficacy of radiofrequency ablation using
nonfluoroscopic catheter guidance. Circulation 1999; 100: 2085-2092.
36. Pappone C, Oreto G, Lamberti F, et al. Catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation
using a 3D mapping system. Circulation 1999; 100: 1203-1208.
37. Marine JE, Dong J, Calkins H: Catheter ablation therapy for atrial fibrillation. Prog
Cardiovasc Dis 2005; 48: 178-192.
38. Frideman PL: Catheher cryoablation of cardiac arrhythmias. Curr Opin Cardiol 2005;
20: 48-54.
39. Natale A, Pisano E, Shewcik J, et al. First human experience with pulmonary vein
isolation using a trough-the-balloon circumferential ultrasound ablation system for
recurrent atrial fibrillation. Circulation 2000; 102: 1879-1882.
40. Pappone C, Vicedomini G, Manguso F, et al. Robotic magnetic navigation for atrial
fibrillation ablation. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1390-1400.
41. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. A worldwide survey on the methods, efficacy
and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation. Circulation 2005; 111: 11001105.
42. Cox JL, Boineau JP, Schuessler RB, et al. Operations for atrial fibrillation. Clin Cardiol
1991; 14: 827-834.
43. Ferguson TB, Jr., Cox JL: Surgery for atrial fibrillation. In: Cardiac Electrophysiology:
From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London, Toronto, Montreal,
Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 1563-1576.
44. Guiraudon GM, Klein GJ, Yee R: Supraventricular tachycardias: the role of surgery.
Pacing Clin Electrophysiol 1993; 16: 658-670.
45. Gilinov MA, Wolf RK: Surgical ablation of atrial fibrillation. Prog Cardiovasc Dis 2005;
48: 169-177.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE DE URGEN
NOI ABORDRI CLINICE I TERAPEUTICE N

INSUFICIENA CARDIAC ACUT
Dan Burghin*, Clin Homorodean**, Dan Mircea Olinic**, Alexandru Nechita***,
Cristina Maria Spnu***, Antoniu Petri****, Angela Sandu*****, Gabriel TatuChioiu*****, Diana Zamfir*****
*
**
***
****
*****
Clinica Medical I, Spitalul Municipal de Urgen, Timioara

Secia de Cardiologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen, Cluj
Clinica de Medicin Intern i Cardiologie, Spitalul Clinic de Urgen Sfntul Pantelimon, Bucureti
Clinica I Medical Cardiologic C. I. Negoi, Iai
Clinica de Medicin Intern i Cardiologie, Spitalul Clinic de Urgen Floreasca, Bucureti
Insuficiena cardiac acut o realitate ignorat !?

Insuficiena cardiac acut de la ghid i registre la practica de zi cu zi
BNP i NT-proBNP n diagnosticul i tratamentul insuficienei cardiace acute
Nesiritide n tratamentul insuficienei cardiace acute
Alte abordri terapeutice n insuficiena cardiac acut
Levosimendan n insuficiena cardiac acut
Revascularizaia miocardic n ocul cardiogen din IMA
Insuficiena cardiac acut o realitate ignorat !?

Gabriel Tatu - Chioiu
Insuficiena cardiac acut (ICA) este una dintre urgenele cu care ne

confruntm din ce n ce mai frecvent n departamentele de urgen i de
cardiologie. Aceast particularitate este uor de neles n contextul, pe de o
parte, al mbtrnirii populaiei, iar pe de alt parte, al ameliorrii prognosticului
infarctului miocardic acut1,2. Prognosticul pacienilor cu ICA este unul extrem de
sever, riscul estimat de deces sau re-internare n primele 60 de zile care urmeaz
unui astfel de episod variind ntre 30% i 60%, n funcie de caracteristicile
populaiei studiate2,3. Mortalitatea devine extrem de mare atunci cnd substratul
disfunciei cardiace este reprezentat de infarctul miocardic acut (aproximativ
30% la sfritul unui an de la debutul infarctului)4.
n aceste condiii poate aprea surprinztoare la o prim vedere preocuparea
tiinific redus pentru ICA, subliniat n ultimii ani, pornindu-se de la progresul
relativ redus n dezvoltarea de noi metode i strategii terapeutice, a numrului
mic de trialuri placebo controlate i absena pn n anul 2005 a unui ghid
specific de diagnostic i tratament1.
Totui, la o analiz mai atent, ICA nu mai apare in postura de cenureas
a cercetrii n insuficiena cardiac aa cum a fost denumit de Faiez Zannand5.
Aceast condiie clinic definit ca instalarea rapid a semnelor i simptomelor
216 / Grupul de lucru de Cardiologie de urgen
revelatoare de disfuncie cardiac nu este, de fapt, o entitate de sine stttoare,

ci una dintre formele de manifestare ale unei alte urgene, fie cardiac fie
extracardiac (Tabelul 1). n spatele fiecreia dintre acestea sindroamele
coronariene acute, criza hipertensiv, aritmiile cardiace, valvulopatiile etc. se
afl un ir lung de studii stiinifice care au condus la cunoasterea din ce n ce
mai amnunit a bolii cardiace respective i a modului n care aceasta conduce
spre insuficiena cardiac cronic, acutizata sau acut. De aici i indicaiile de
tratament medical, intervenional sau chirurgical specifice fiecrei maladii i
prezentate n detaliu la capitolele respective. Ceea ce a lipsit pn n prezent a
fost, cred, sistematizarea unei priviri integrative a ICA cu sublinierea nuanelor
de terapie specifice unuia sau altuia dintre substraturile care precipit apariia
disfunciei contractile acute. O prim incercare n acest sens o reprezint primul
Ghid de diagnostic i tratament al ICA1. Nu este in intenia noastr, a Grupului
de lucru pentru Cardiologie de Urgen al Societii Romane de Cardiologie de a
detalia acest ghid, aflat la ndemna oricui. Totui, nu putem sa nu ne exprimam
surpriza de a nu fi gsit, pe de o parte, trombembolismul pulmonar i bradiaritmiile
ntre factorii precipitani ai ICA enumerai n Tabelul 1 al acestui ghid1. Pe de alt
parte, apare forat introducerea fibrilaiei ventriculare n aceast lista (aceast
aritmie inducnd, mai degrab, stop cardiac/moarte subit).
Tabelul 1. Cauze i factori precipitani de insuficien cardiac acut (modificat dup1).
1. Agravarea brusc a unei insuficiene cardiace cronice pre-existente.
2. Sindroame coronariene acute:
a. infarct miocardic acut/angin instabil, cu interesarea unei arii mari de miocard.
b. complicaii mecanice ale infarctului miocardic acut.
c. infarctul de ventricul drept.
3. Criza hipertensiv.
4. Tahiaritmii acute (tahicardia ventricular susinut, fibrilaia atrial, flutterul atrial si alte tahicardii
supraventriculare).
5. Bradiaritmii acute (bradicardia sinusal sever, blocurile sino-atriale persistente, blocul atrioventricular de grad nalt/complet).
6. Regurgitri valvulare (acute, pe aparat valvular indemn sau leziuni suplimentare ale unui aparat
valvular anterior afectat).
7. Stenoze valvulare severe.
8. Miocardita acut sever.
9. Tamponada pericardic.
10. Disectia de aort.
11. Trombembolismul pulmonar.
12. Cardiomiopatia post-partum.
13. Factori precipitani non-cardiaci:
a. necompliana la tratament.
b. suprancarcarea de volum.
c. infeciile (n particular pneumoniile i septicemiile).
d. injurii cerebrale severe.

e. intervenii chirurgicale majore.
f. insuficiena renal.
g. astmul bronic.
h. supradozajul medicamentos.
i. abuzul de etanol.
j. feocromocitomul.
14. Sindroame de debit cardiac crescut:
a. unturile arterio-venoase.
b. tireotoxicoza.
c. anemia
d. septicemia
N.B. 1. Trombembolismul pulmonar i bradiaritmiile acute (entiti incluse n tabel cu litere italice) nu figureaz pe lista factorilor
precipitani ai ICA menionai de Ghidul Societaii Europene de Cardiologie1. 2. n tabel nu apare fibrilaia ventricular prezentat n
Ghidul menionat drept unul dintre factorii precipitani de ICA.
Exist mai multe ncercri de clasificare a insuficienei cardiace acute. Una

dintre acestea aparine i Ghidului European pentru ICA ( ).
Tabelul 2. Condiii de prezentare a pacienilor cu insuficien cardiac acut in conformitate cu
Ghidul Societii Europene de Cardiologie1.
1. Insuficiena cardiac acut decompensat (de novo sau ca decompensare a unei insuficiene cardiace
cronice) cu semne i simptome de ICA care sunt blnde i nu ndeplinesc criteriile pentru oc
cardiogen, edem pulmonar acut sau criz hipertensiv.
2. Insuficiena cardiac acut hipertensiv: semne i simptome de insuficien cardiac care sunt
acompaniate de creterea presiunii arteriale, dar cu funcia ventriculului stng relativ prezervat i cu
aspect radiologic compatibil cu edemul pulmonar acut.
3. Edemul pulmonar acut (confirmat radiologic) acompaniat de disfuncie respiratorie severa, cu raluri
pulmonare diseminate i ortopnee, cu saturaia de O2 <90% (n absena administrrii de O2) nainte
de iniierea tratamentului.
4. ocul cardiogen: semne de hipoperfuzie tisular induse de insuficiena cardiac dupa corectarea
presarcinii. Nu exist o definiie clar a parametrilor hemodinamici fapt care explic diferenele de
raportare a prevalenei i a evoluiei ocului cardiogen in diferitele studii. Totui, ocul cardiogen este
caracterizat de obicei prin scderea presiunii arteriale (presiunea sistolica <90 mmHg sau o prabuire
a presiunii arteriale medii >30 mmHg) i/sau debit urinar redus (<0,5 ml/kg/h) cu alura ventricular
>60/min. Cu/fr semne de congestie.
5. Insuficiena cardiac cu debit crescut, de obicei cu alur ventricular crescut (cauzat de aritmii,
tireotoxicoz, anemie, boala Paget, iatrogenie etc.), cu periferie cald, congestie pulmonar i, uneori,
cu tensiune arterial sczut (aa cum se ntmpl n ocul septic).
6. Insuficiena cardiac dreapt caracterizat prin sindrom de debit sczut cu presiune venoas crescut,
hepatomegalie i hipotensiune.
Aceast clasificare las loc de discuii, nedumeriri i interpretri multiple.

n primul rnd sunt de discutat termenii de insuficien cardiac compensat/
decompensat. Dac acceptam c insuficiena cardiac traduce o reducere
a debitului cardiac relativ la nevoile tisulare atunci insuficiena cardiac
decompensat ne apare drept pleonasm, iar insuficiena cardiac compensat
drept non-sens. Din aceast perspectiv termenul de insuficien cardiac
acut decompensat folosit n ghid ne apare i mai greu de acceptat. n
al doilea rnd clasificarea se strduiete s detaeze o situaie concret criza

hipertensiv de alte situaii (nedefinite) care pot conduce la edem pulmonar
acut. n al treilea rnd, ICA secundar hipertensiunii arteriale pare ciudat definit:
insuficien cardiac cu funcie ventricular stng relativ (???) pstrat, dar cu
tablou clinic de edem pulmonar acut (!?). Probabil autorii au ncercat s sugereze
cazul particular de disfuncie diastolic acut n context de puseu hipertensiv pe
un cord cu funcie sistolic prezervat. n al patrulea rnd, amestecarea ocului
septic ntre situaiile de ICA cu debit crescut poate strnii confuzii i nedumeriri,
prabuirea hemodinamic din ocul septic avnd (n afara situaiei paticulare de
miocardit/endocardit septic) alt mecanism (vasodilataie periferic marcat,
care conduce la debit cardiac sczut n raport cu patul vascular) dect cel ntlnit
n context de sindrom hiperdinamic (debit cardiac crescut care conduce la suprancrcare volemic a ventriculului stng).
Mai util pentru practician, n special pentru cel care si desfasoar activitatea
n Departamente de urgena sau n Unitile de Supraveghere a Coronarienilor,
pare a fi clasificarea clinic Killip, descris la pacienii cu infarct miocardic acut
cu supradenivelare de segment ST6. Aceast clasificare ar putea fi, ns, folosit
cu uurin i la pacienii cu ICA de novo de alt etiologie1. Clasificarea Killip
ne sugereaz severitatea disfunciei sistolice de ventricul stng prin nregistrarea
zgomotului 3 i a gradului de hipertensiune pulmonar secundar acestei disfuncii,
sugerat de nivelul de extindere al ralurilor pulmonare (pentru clasele II i III)
i de prezena, sau nu, a semnelor de oc cardiogen (pentru clasa IV). Alturi
de clasificarea Killip, se nscrie clasificarea clinic i hemodinamic Forrester,
utilizat tot la pacienii cu infarct miocardic acut, care se bazeaz pe surprinderea
consecinelor retrograde ale disfunciei cardiace (congestia pulmonar) i a celor
anterograde (semne de vasoconstricie periferic cu expresia cutanat i renal
corespunztoare), dar care cuantific gradul de disfuncie prin determinarea
indexului cardiac i a presiunii capilare pulmonare7. Clasificarea Forrester se
suprapune, pn la un punct, peste clasificarea Killip dar specific, n plus, i o
situaie hemodinamic (hipovolemia) pe care clasificarea Killip nu o acopera.
Acestor dou clasificri li se adaug i o a treia, descris ca sugernd severitatea
clinic8 (ne ntrebm dac celelalte dou clasificri, Killip i Forrester sugereaz
altceva...). Aceasta clasificare a fost propus n urma supravegherii pacienilor
cu cardiomiopatii i cuprinde, i ea, patru clase:
1. Clasa I (grupul A warm and dry)
2. Clasa II (grupul B - warm and wet)
3. Clasa III (grupul C cold and dry)
4. Clasa IV (grupul D cold and wet)
La o analiz mai atent se poate face o relativ corelaie ntre aceast

clasificare i clasificarea Killip. Astfel, clasele I, II i IV corespund claselor Killip
I, II i, respectiv, IV n timp ce aspectul sugerat de clasa III poate fi ntlnit n
insuficiena cardiac predominent dreapt, aprut fie n evoluia tardiv a unei
insuficiene cardiace iniial stngi, fie ca rezultat al unei disfuncii de ventricul
drept de alt cauz (trombembolism pulmonar, tamponad pericardic), fie pur
i simplu ca rezultat al unei hipovolemii severe.
Dincolo de aceste clasificari, o ICA nseamn o deteriorare hemodinamic
brusc, fie prin alterarea funciei sistolice/diastolice a ventriculului stng, fie a
celui drept, fie al amndoura, cu consecine retrograde (hipertensiune pulmonar
de severitate variabil/insuficien cardiac dreapt) i/sau anterograde (vasoconstricie periferic, centralizarea circulaiei, hipoperfuzie renal). Starea hemodinamic a pacientului poate fi evaluat rapid pe seama unor parametri clinici usor
de evaluat, aa cum ncercam i noi sa o facem, n practica de fiecare zi a Unitii
de Supraveghere a Coronarienilor din Secia de Cardiologie a Spitalulului de
Urgen Floreasca, Bucureti, n conformitate cu sinteza prezentat n Tabelul 3,
sintez care imagineaz, credem noi, toate situaiile clinice descrise mai sus n
cele trei clasificri.
Tabelul 3. O sistematizare a strilor hemodinamice care pot fi ntlnite n practic
TA
Normodinamic
Hiperdinamic
(>140)
Hipertonie vagal (<90)
Hipovolemie
(<90)
IMA de VD
(<90)
Insuficiena
(<90)
de pomp
oc cardiogen
(<90)
AV
Tegumente
Raluri
Jugulare
Diureza
(>90)
(<60)
(>90)
(>90)
(>90)
N/
N sau
reci
N sau
reci
+++
N sau
reci
cianoz
+++
oligurie
(>90)
Observaie: aa dup cum se specific i n Ghidul European dedicat insuficienei cardiace acute, diferena dintre insuficiena de pomp i
ocul cardiogen este mai degrab subiectiv; practic, cele dou entiti se suprapun.
Mecanismul deteriorrii hemodinamice acute poate fi foarte variat. Din acest

motiv, tratamentul eficient al unei ICA presupune, n primul rnd, un diagnostic
clar al bolii cardiace sau extracardiace de fond, n al doilea rnd, o nelegere
rapid a mecanismului/mecanismelor care au condus la disfuncia cardiac
sistolic/diastolic acut, n al treilea rnd, o evaluare rapid a severitii acestei

disfuncii (n practica de fiecare zi, ordinea acestor trei verigi este, nu de puine
ori, invers), iar n al patrulea rnd, recunoaterea patologiei asociate. Cu alte
cuvinte, un diagnostic complet trebuie s menioneze boala de baz, factorii
precipitani, forma clinic a insuficienei cardiace i bolile asociate. Integrarea
incomplet a unui astfel de caz poate duce la erori terapeutice (cum ar fi
administrarea de diuretice la un pacient cu infarct acut de ventricul drept sau cu
tamponad cardiac sau administrarea de digital unui pacient cu stenoz aortic
strns complicat cu edem pulmonar acut).
Bibliografie
1. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Joundeau G et al.
Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure full text. Eur J Cardiol
2005; 26:384 - 416.
2. Ghali JK, Cooper R, Ford E. Trends in hospitalization rates for heart failure in the
United States, 1973 1986. vidence for increasing population prevalence. Arch Intern
Med, 1990; 150:769 773.
3. Stewart S, McIntyre K, MacLeod MM, Bailey AE, Capewell S, McMurray JJ. Trends in
hospitalization for heart failure in Scotland, 1990 -1996. An epidemic that has reached
its peak ? Eur Heart J 2001; 22:209 217.
4. Felker GM, Adams KF Jr, Kronstam MA, OConnor CM, Gheorghiade M. The problem
of decompensated heart failure: nomenclature, classification, and risk stratification. Am
Heart J 2003; 145:518 525.
5. Faiez Zannad. Acute heart failure syndromes: the Cinderella of heart failure research.
Eur Heart Jl Supplement B April 2005;7
6. Killip T III, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in an coronary care unit. A
two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967; 20:457 464.
7. Forrester JS, Diamond GA, Swan HJ. Correlative classification of clinical and
hemodynamic function after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1977;39:137
145.
8. Nohria A TS, Fang JC, Lewis EF, Jarcho JA, Mudge GH, Stevenson LW. Clinical
assessment identifies hemodynamic profiles that predicts outcomes in patients admitted
with heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1797 1804.
Insuficiena cardiac acut, de la ghid i registre la practica

de zi cu zi
Alexandru Nechita
Insuficiena cardiac acut (ICA) este un vechi concept clinic care a fost
sistematizat recent n ghidul Societii Europene de Cardiologie. Sindromul
de insuficien cardiac acut presupune dezvoltarea rapid a semnelor i
simptomelor de insuficien cardiac, la un pacient cu sau fr boal cardiac

preexistent1.
Dac insuficiena cardiac cronic a fost recunoscut ca o problem major
de sntate public i a determinat dezvoltarea cerecetrii n domeniu, ICA a
reprezentat un domeniu de interes sczut pn la apariia de noi ageni farmacologici adresai acestei condiii clinice2. Un numr de peste 10 milioane de
locuitori sunt afectai de insuficiena cardiac n rile membre ale Societii
Europene de Cardiologie. Numrul de internri pentru ICA l depete pe
cel determinat de infarctul miocardic acut, iar din totalul costurilor ngrijirii
pacienilor cu insuficien cardiac cea mai mare pondere o au internrile
determinate acutizarea acesteia3.
Creterea interesului pentru studierea ICA, nregistrat n ultimii 5 ani, a
determinat acumularea unui volum important de date tiinifice. Acestea provin
din registre, trialuri clinice i studii mici uni- sau multicentrice.Dac trialurile
au nrolat pacieni ale cror caracteristici de baz au fost selecionate prin
protocol,iar studiile mici sunt influenate de caracteristicile regionale, registrele
cuprind o populaie larg, iar datele obinute se apropie cel mai mult de viaa
real3. Scopul acestor registre este de a descrie caracteristicile demografice i
clinice ale pacienilor cu ICA, de a caracteriza abordarea terapeutic curent i
de a ajuta direct la creterea standardului terapeutic prin identificarea metodelor
care se asociaz cu ameliorarea net a prognosticului.
Cea mare baz de date privind pacienii cu ICA este reprezentat de
registrul american ADHERE. Un demers european, de mai mici dimensiuni este
reprezentat de Euro Heart Survey II (EHS II), care i propune nrolarea a peste
5000 de pacieni4,5.
Registrul ADHERE a colectat date din peste 275 de centre americane, n
perioada 2001-2003, cuprinznd un numr de 105 388 episoade-pacient de ICA.
Rezultatele publicate au permis nelegerea mai corect a profilului pacienilor
cu insuficien cardiac acut i au identificat mai precis parametrii clinici i
paraclinici asociai cu un prognostic prost4. n timp ce vrsta medie a pacienilor
inclui n trialurile clinice a fost de 50-60 ani iar 70-80% dintre pacieni au fost de
sex masculin, n registrul ADHERE vrsta medie a fost de 75 ani, iar n populaia
EHS-II a fost de 70,5 ani. Proporia femeilor a fost de 40% n registrul european,
fa de 52% n registrul ADHERE i de 52,9% pe o cazuistic de 592 pacieni cu
ICA a Clinicii de Medicin Intern i Cardiologie Sfntul Pantelimon4,6-11.
Cardiopatia ischemic are o inciden ridicat cu 57% n registrul American
i 54,3% n cel European. Exist diferene ntre procentul de pacieni cu infarct
de miocard n antecedente, care este de 31% n America fa de 64,2% n Europa
i 26,5% n datele noastre. Hipertensiunea arterial are o inciden de circa
60-70%, iar bolile valvulare sunt ntlnite la 23% dintre pacienii americani i
32,4% dintre cei europeni. Fibrilaia atrial apare n antecedente la circa 30%
dintre pacieni n ambele registre, n timp ce insuficiena renal este ntlnit
la 30% dintre pacienii americani i doar la 16% dintre cei europeni. Reinem
c 20% dintre pacienii din registrul ADHERE aveau implantat un pacemaker
sau un defibrilator implantabil, iar n registrul european ponderea celor cu
ICD a fost de numai 5,8%4-6,8,9,12. O alt afeciune cu inciden ridicat a fost
diabetul zaharat (44% n registrul american i, respectiv, 32% n cel european).
Anemia, bronhopneumopatia obstructiv cronic, accidentul vascular cerebral
i afeciunile tiroidei sunt ntlnite n procente ridicate la pacienii cu ICA. n
registrul european, insuficiena mitral a fost ntlnit n 23% din cazuri, urmat
de regurgitaia tricuspidian n 11% i stenoza aortic n 9%, n timp ce stenoza
mitral a avut o inciden sczut + 4% (mai ridicat la femei 9%). n seria
noastr am ntlnit insuficiena mitral sever la 31,6% din cazuri4-6,12.
n registrul european ICA de novo a fost prezent n 40% din cazuri comparativ
cu 44% incidena nregistrat ntr-un registru italian de peste 2000 cazuri, 28%
n seria lui Rudiger, 24,5% ntr-un studiu regional din SUA i 26,4% n seria
noastr7-9,13.
n registrul european, sindroamele coronariene acute ocup primul loc ntre
cauzele de decompensare a insuficienei cardiace cu 31%, iar 12,4% dintre pacieni
au avut infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST. Registrul
ADHERE consemneaz o inciden de doar 4% a sindroamelor coronariene
acute. Necompliana terapeutic a ocupat locul doi ca factor precipitant n EHS
II cu 21,7%; noi am gsit acest factor precipitant cu o inciden de 34,1%, dar
am exclus din analiz pacienii cu infarct miocardic acut. Celelalte cauze care
au precipitat episodul ocup o proporie variabil n funcie de tipul seriei de
pacieni raportate4-6. Astfel, n studiul lui Rudiger ischemia a reprezentat 25%,
fibrilaia atrial nou instalat 15%, creterea tensiunii arteriale 36%. ntr-un
studiu polonez asupra pacienilor cu edem pulmonar, factorul precipitant a
fost saltul hipertensiv n 29% din cazuri, fibrilaia atrial n 4% i sindroamele
coronariene acute n 41% dintre pacieni. Infeciile, n special cele respiratorii
reprezint circa 10% din factorii precipitani8,11.
Ghidul European de ICA individualizeaz ase forme clinice distincte
de insuficien cardiac acut1. n registrul EHS-II cea mai ntlnit form
clinic a fost insuficiena cardiac cronic decompensat (66%) urmat de
edemul pulmonar acut (17%), criza hipertensiv (10%), ocul cardiogen (4%)
i insuficiena cardiac dreapt (3%)5. n registrul american, construit anterior
publicrii ghidului european de ICA, nu gsim date direct comparabile dar
reinem c 34% dintre pacieni aveau dispnee de repaus, 68% raluri de staz, 2%
hipotensiune cu TA <90 mmHg i 47% erau n clasa IV NYHA4. Registrul italian

consemneaz edemul pulmonar n 49,6% din cazuri, ocul cardiogen n 7,7% i
insuficiena cardiaca cronic decompensat n 42,7% dintre pacieni. n seria lui
Rudiger 4% dintre pacieni au avut oc cardiogen i 13% edem pulmonar, iar n
studiul EFICA 29% dintre pacieni erau n oc cardiogen7,8,10. n seria noastr
insuficiena cardiac cronic decompensat a fost prezent n 63,2% din cazuri,
edemul pulmonar n 29,4%, ocul cardiogen n 3,3% iar insuficiena cardiac
dreapt n 3,4%.
Un numr de proceduri diagnostice sunt considerate a avea indicaie de clas
I n ICA. Dintre acestea ecocardiografia a fost efectuat la 90,2% dintre pacienii
din EHS-II, n timp ce n registrul ADHERE ecocardiografia s-a efectuat doar la
49% dintre pacieni, iar n seria noastr la 62,33%4,12.
Cateterul de arter pulmonar cu indicaie de clas II a fost necesar la 6%
dintre pacienii europeni i la 4% dintre cei americani. Coronarografia a fost fcut
la 37,1% dintre pacienii europeni, fa de 8% n registrul ADHERE, iar 2% au
beneficiat de angioplastie; contrapulsaia aortic a fost nregistrat la mai puin de
1% dintre pacienii americani, cu o cifr similar n EHS II, reprezentnd 36,5%
dintre pacienii cu oc cardiogen, dintre care 2,4% au beneficiat de dispozitive
de asistare a VS. Reinem c la 4% dintre pacienii americani s-a efectuat i un
studiu electrofiziologic4,12,14.
Ventilaia mecanic neninvaziv s-a efectuat la 22,4% dintre pacienii
europeni cu EPA, iar cea cu intubaie la 11,5%, reprezentnd 5,61% din total
comparativ cu 4,8% n populaia registrului ADHERE. Dializa i hemofiltrarea
au fost necesare la 5,3% dintre pacienii americani i 3,5% dintre cei europeni.
Dintre pacienii cu ischemie acut din registrul european, care a inclus i infarctul
miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, 43,2% aveau planificat sau
efectuat o procedur de revascularizare pn n momentul externrii4,14,15.
Una din cele mai interesante informaii desprinse din registrele i studiile
publicate sau comunicate se refer la medicaia primit de pacienii cu ICA.
Obiectivele principale ale tratamentului n insuficiena cardiac acut sunt
echilibrarea hemodinamic rapid i corectarea anomaliei structurale sau funcionale care a condus la producerea episodului. Echilibrarea hemodinamic
se cuantific prin atingerea unui index cardiac de repaus de >2,1 L/min/mp.,
presiune capilar pulmonar blocat de <18 mmHg, frecven cardiac de
60-80 bpm, presiune arterial medie normal-sczut (65-75 mmHg). Mai multe
clase de medicamente ne stau la dispoziie pentru atingerea acestor obiective,
majoritatea acestora sunt utilizate empiric,fr a exista trialuri randomizate care
s dovedeasc eficacitatea lor15-17. Datele actuale sugereaz c anumite medicaii
se pot asocia cu agravarea prognosticului pe termen mediu. Date din studiul
PRESERVD-HF sugereaz c 73,9% dintre pacieni aveau nivele detectabile

ale cTnI i 43,5% ale cTnT, iar nivelele detectabile ale cTn se coreleaz cu
evenimentele clinice pe termen scurt, rezultate susinute i de Perna i col.18,19.
Asocierea injuriei miocardice cu ICA, atunci cnd se exclude angina instabil
sau infarctul miocardic, subliniaz necesitatea promovrii acelor strategii
terapeutice care pe lng ameliorarea hemodinamicii au i capacitatea de a proteja miocardul3.
Diureticele intravenoase reprezint cea mai ntrebuinat clas de medicamente
n insuficiena cardiac acut. n registrul ADHERE au primit diuretice 88%
dintre pacieni, iar dintre pacienii europeni acestea au fost administrate la 98,1%
dintre cei cu edem pulmonar. Nitroglicerina a fost administrat la 10% dintre
pacienii americani i 75,6% dintre cei din EHS-II cu edem pulmonar n timp
ce 2,7% au primit nitroprusiat de sodiu. n registrul ADHERE reinem proporia
de 10% a celor care au primit Nesiritide, drog care nu a fost aprobat nc n
Europa4,12,15,16.
Medicaia inotrop pozitiv a fost primit de 15% dintre pacienii americani,
n timp ce n registrul european 12% au primit dopamin, 9,6% dobutamin,
0,7% milrinon, 3,4% levosimendan i 4,8% epienfrin. Proporia cea mai
mare de pacieni, care a primit dopamin i dobutamin, a fost nregistrat la
pacienii cu oc cardiogen, urmat la egalitate, cu circa 15%, de pacienii cu edem
pulmonar i insuficien cardiac dreapt. Interesant, 3% dintre pacienii cu criz
hipertensiv au primit inotrop pozitive4,5,12.
Registrul american menioneaz c iniierea tratamentului vasoactiv intravenos
se face predominant n departamentul de urgen, unde timpul mediu pn la
administrarea acestuia este de 1,1 ore, comparativ cu 22,2 ore pentru pacienii
internai, iar aceast diferen se asociaz cu o durat medie de spitalizare de
4,5 zile pentru primii i 7 zile pentru cei internai. Mortalitatea a fost de 4,3%
pentru cei tratai iniial la departamentul de urgen i 10,9% pentru cei la care
tratamentul s-a iniiat pe secie4.
Un alt aspect interesant derivat din datele registrului ADHERE este legat de
efectele administrrii de inotrop pozitive la pacienii cu funcie sistolic pstrat.
Aceti pacieni, comparativ cu cei cu disfuncie sistolic, au avut o durat a
spitalizrii de 12,9 zile fa de 9,6 zile; p <0,0001 i o rat mai mare a mortalitii
de 19 fa de 14%; p <0,0001. n plus, dintre pacienii cu funcie sistolic pstrat,
cei care au primit inotrop positive au avut o durat dubl de spitalizare (12,9 vs
5,8 zile; p <0,0001) i o mortalitate mai mare (12,9% vs 2%; p <0,0001)16.
Alt factor care influeneaz prognosticul pe termen lung i rata de respitalizare
este proporia de pacieni care primesc drogurile dovedite a avea efecte asupra
acestor parametri. n registrul EHS-II beta blocantele au fost primite de 64%
dintre pacieni, inhibitorii enzimei de conversie de 73%, spironolactona de 47%

i diureticele de 82%; de remarcat creterea proporiei de pacieni care primesc
betablocante cu 26% n procente absolute i pentru spironolacton de 27% fa
de datele din 2002 ale EHS HF-1. n registrul ADHERE, 55% dintre pacieni au
primit la externare inhibitori ai enzimei de conversie, 55% betablocante iar 86%
diuretice4,6.
Ecocardiografia bidimensional i Doppler n insuficiena cardiac acut
permite evaluarea funciei globale i regionale a ambilor ventriculi, descrie
morfologia i funcia valvelor, evalueaz patologia pericardului, detecteaz
complicaiile mecanice ale infarctului miocardic, permite msurarea debitului
cardiac prin utilizarea integralei velocitate-timp la nivelul fluxului aortic i
pulmonar, poate estima presiunea n artera pulmonar i presarcina ventriculului
stng. Dei determinrile hemodinamice prin metoda Doppler nu au fost validate
cu date invazive n insuficiena cardiac acut, metoda este larg utilizat pentru
evaluarea performanei cardiace n practica curent. Ecocardiografia este
imediat accesibil, neinvaziv i repetabil, permind monitorizarea statusului
hemodinamic al pacienilor1.
Cel mai utilizat parametru ecocardiografic pentru determinarea performanei
ventriculului stng este fracia de ejecie. Exist puine date asupra valorii
prognostice a acestui parametru n ICA. Pacienii decedai au avut o fracie de
ejecie medie de 30%, comparativ cu valoarea de 36% nregistrate la supravieuitori20. Uriel i col., pe o serie de 94 pacieni nu a gsit nici o corelaie ntre
prognostic i fracia de ejecie; mai mult acest parametru s-a corelat slab cu
debitul cardiac, presiunea capilar blocat i evoluia acestor parametri n timp21.
Gackovski i col., ntr-un studiu mic pe 95 cazuri gsete o valoare a fraciei de
ejecie medie de 28 14% pentru pacienii cu evenimente clinice n perioada
de urmrire de 60 zile, comparativ cu 38 16% la cei fr evenimente clinice.
Ameliorarea fraciei de ejecie nu s-a asociat cu un prognostic favorabil n timp
ce scderea valorilor BNP n evoluie a fost un marker de prognostic bun21.
n registrul ADHERE, 47% dintre pacieni au avut fracia de ejecie <40%,
iar n EHS-II valoarea medie a acesteia a fost de 38,1%4,5, iar n seria noastr
valoarea medie a fraciei a fost de 42,36%, cu o proporie a celor cu valori de sub
<40% de 42,36%. Registrul italian gsete o inciden a funciei ventriculului
stng prezervate de doar 34% din cazuri. n datele culese de noi am ntlnit
urmtoarea distribuie a fraciei de ejecie: <20%:3,79%; 20-30%:15,44%; 3040%:19,51%; 40-60%: 47,15%; >60%: 14,03%. Este interesant de remarcat c
distribuia fraciei de ejecie n funcie de forma clinic de ICA, edem pulmonar
acut cardiogen sau insuficien cardiac decompensat este similar.
Un alt parametru ecocardiografic important este diametrul telediastolic;

valoarea acestuia a fost de 57,3 mm n EHS II, 58 12mm n studiul lui Gackovski
i col. i 55,47 mm 10,94 n seria noastr de pacieni5,21.
Insuficiena mitral influeneaz att debitul cardiac, ct i presiunea capilar
pulmonar blocat. Incidena insuficienei mitrale n ICA a fost puin studiat.
n EHS-II insuficiena mitral a fost consemnat la aproximativ 23% dintre
pacieni ca i determinant al insuficienei cardiace. n seria noastr doar 11,7%
dintre pacieni nu aveau insuficien mitral; 14,20% aveau ns insuficien
mitral uoar, 42,50% insificien mitral medie i 31,60% insuficien mitral
sever5.
Hipertensiunea pulmonar (PAP >50 mmHg) determinat prin metoda
regurgitrii tricuspidiene a fost ntlnit de Gackovski i col. la 51% dintre
pacieni, cu un procent de 62%, pentru cei la care s-au consemnat evenimente n
evoluie i de 43% pentru cei fr evenimente21. n aceeai serie valoarea medie a
fost de 50 15 mmHg pentru ansamblul lotului. Noi am gsit o valoare medie de
50,71 mmHg pentru tot lotul, cu o valoare mai ridicat pentru pacienii cu BRD
(55,94 mmHg) datorat asocierii cordului pulmonar acut sau cronic.
Patternul de umplere diastolic la pacienii cu ICA a fost puin studiat.
Gackovski gsete un pattern restrictiv pentru 49% dintre pacienii inclui, cu
o variaie semnificativ ntre pacienii cu evenimente clinice la 60 zile (72%),
comparativ cu cei fr evenimente (36%)21. Pe lotul studiat de noi am gsit un
pattern normal de umplere la 7,5% dintre pacieni, 65,7% au prezentat un profil
de tip relaxare ntrziat, n 22,45% pattern-ul a fost normal, iar pentru 4,5%
acest pattern a fost pseudonormal. Datele nu sunt comparabile deoarece lotul
francez a cuprins mai muli pacieni cu disfuncie sever de pomp (utilizare
dobutamin: 40%).
Un alt subset important de pacieni cu ICA este reprezentat de cei cu funcie
sistolic pstrat. Aceti pacieni au reprezentat 49% din populaia registrului
ADHERE, 46% din EHFS I, 33% n registrul EFICA i n seria lui Rudiger,
34% n registrul italian i 63,17% n seria noastr. Datele din registrul american
arat c printre pacienii cu funcie sistolic pstrat majoritatea erau femei
(63%), comparativ cu valoarea de 40% nregistrat la pacienii cu disfuncie
sistolic, i aveau vrsta mai avansat (73,9 13,1 ani) fa de 69,8 14,3
ani la cei cu funcie sistolic alterat4,6-8,10. Alte caracteristici ale pacienilor cu
funcie sistolic pstrat au fost: incidena mai mic a cardiopatiei ischemice i a
infarctului vechi i incidena mai mare a diabetului i bolii pulmonare obstructive
i a hipertensiuniii sistolice. Nivelul mediu al BNP a fost mai mic pentru cei cu
funcie sistolic pstrat i aa cum arat un alt studiu, pentru aceti pacieni
nivelele de endotelin i cel al leucocitelor au fost mai ridicate4,16. Surprinztor,
datele din registrul ADHERE arat c pacienii cu funcie sistolic pstrat au

primit mai rar betablocante, iar o aproximativ 10% au primit tratament inotrop
pozitiv. Durata spitalizrii a fost mai mic pentru pacienii cu funcie sistolic
prezervat (6,4% vs 6,8%), iar mortalitatea a fost mai mic (2,9% vs 4,0%)4,16.
Durata medie a spitalizrii a fost de 9 zile n EHS II, 4,3 zile n registrul
ADHERE, 11 zile n EHFS I, 11 zile n studiul lui Rudiger, 16 zile n registrul
EFICA i 8,09 zile n studiul nostru, diferenele putnd fi explicate prin profilul
diferit al pacienilor i particularitile organizatorice ale sistemelor sanitare din
rile respective.
Mortalitatea reprezint cel mai important parametru al calitii ngrijirii
pacienilor cu ICA. Mortalitatea este evaluat n majoritatea seriilor la externare,
la 30 sau 60 zile i la un an.
n EHS-II mortalitatea la externare a fost de 7,2%, femeile avnd o mortalitate
ceva mai mare dect brbaii (8,4% vs 6,4%), comparativ n registrul ADHERE
s-a nregistrat o mortalitate intraspital de 4%. Rudiger raporteaz o mortalitate
la 30 zile de 11% i la un an de 29%, iar n registrul italian se raporteaz o
mortalitate intraspital de 7,3%, iar la 6 luni a fost de 12,8%. Pentru pacienii din
registrul EFICA ce a inclus 29% cazuri cu oc cardiogen mortalitatea a fost de
27,4% la o lun i de 46,5% la un an, iar mortalitatea intraspitaliceasc a fost
de 5,1% ntr-un studiu american regional4-6,8-10. Noi am nregistrat o mortalitate
de 4,4%. n funcie de aspectul electrocardiografic, pentru pacienii cu BRS
mortalitatea a fost de 5%, pentru cei cu BRD de 10,7% iar la pacienii fr bloc
de ramur mortalitatea a fost de 3,4%.
Cel mai important determinant al mortalitii este prezena ocului cardiogen,
urmat de fracia de ejecie <50% in comparaie cu 55% i a fraciei de ejecie
<35% vs = 35%. La egalitate urmeaz disfuncia renal, vrsta mai mare de 65
ani6. Ali parametri asociai cu un prognostic infaust sunt: creterea troponinei
(decedai vs supravieuitori: 0,2 vs 0,1 mcg/L), prezena diabetului zaharat,
istoricul de insuficien cardiac i sexul masculin. Hipertensiunea reprezint
un factor de protecie23. Absena scderii BNP n evoluie prercum i o valoare
crescut a BNP se asociaz cu un risc crescut de deces21. Un alt marker biologic
de risc este nivelul de CK-MB cu o valoare medie de 22U/L la decedai fa
de 11 U/L la supravieuitori22,23. Greutatea medie sczut la internare reprezint
un alt factor de risc pentru deces; aceasta a fost de 72 Kg pentru cei decedai,
comparativ cu 76 Kg pentru pacienii supravieuitori. Dintre semnele clinice
cu valoare prognostic reinem extremitile reci care au fost prezente la 60%
dintre cei care au decedat, comparativ cu circa 30% la pacienii supravieuitori
i alterarea strii de contien prezent la 30% din cei decedai i 7% dintre cei
n via22.
Insuficiena cardiac acut reprezint un complex de sindroame cu particulariti evolutive, prognostice i terapeutice diferite. Creterea posibilitilor de
diagnostic i evaluare reprezint un larg subiect de cercetare cu implicaii practice
directe. Stabilirea locului medicamentelor consacrate n terapia pacienilor cu
ICA i apariia unor droguri noi, cum ar fi levosimendan i nesiritide deschid
perspective pentru optimizarea terapiei.17,24.
Bibliografie
1. Nieminen MS et al. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure
full text The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology,
www. escardio.org
2. Zannad F. Acute heart failure syndromes: the Cinderella of heart failure research. Eur.
HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B8B13
3. Gheorghiade M., Zannad F., Modern management of acute heart failure syndromes, Eur.
HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B3B7
4. Insights from the Adhere Registry: Data from over 100.000 patient cases, www.
adhereregistry.com
5. Nieminen M. Acute Heart Failure. Treatment and outcome of cardiovascular disease in
the female population in Europe - Results of the Euro Heart Survey Programme, at 2005
ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org
6. Komajda M, Acute heart failure. A challenge for the next decade. at 2005 ESC Congress
in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org
7. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, Nationwide survey on acute heart failure in cardiology
ward services in Italy. Eur Heart J. 2006 Apr 7
8. Rudiger A, Harjola VP, Muller A, Acute heart failure: clinical presentation, one-year
mortality and prognostic factors.European J Heart Fail. 2005 Jun; 7(4):662-70.
9. Goldberg RJ, Spencer FA, Farmer C, incidence and hospital death rates associated with
heart failure: a community-wide perspective. Am J Med.2005 Jul; 118(7):728-34.
10. Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y, Clinical profile, contemporary management and oneyear mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: The EFICA study.
Eur J Heart Fail. 2006 Mar 2
11. Fiutowski M, Waszyrowski T, Krzeminska-Pakula M, Clinical presentation and
pharmacological therapy in patients with cardiogenic pulmonary edema, Kardiol.
Pol.,2004 Dec;61(12):561-9.
12. Jose Lopez-Sendon, Euro Heart Failure Survey-II Adherence to ESC guidelines for acute
heart failure in Europe. at 2005 ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de
pe www.escardio.org
13. Follath F. Causes of acute heart failure. Acute de novo versus decompensated chronic
heart failure. at 2005 ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.
escardio.org
14. Nieminen, Management acute heart failure, at 2005 ESC Congress in Stockholom,
descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org
15. Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, Acute heart failure syndromes: current state and
framework for future research. Circulation. 2005 Dec 20; 112(25):3958-68.
16. Gheorghiade M., Filippatos G, Reassesing treatment of acute heart failure syndromes:
the ADHERE registry, Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B) B13-B20.

17. Nieminen M.S. pharmacological options for acute heart failure syndromes: current
treatments and unmet needs, Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B20-B25.
18. Gheorghiade M, Gattis Stough W, Adams KF Jr, The Pilot Randomized Study of
Nesiritide Versus Dobutamine in Heart Failure (PRESERVD-HF),Am J Cardiol.2005
Sep 19; 96(6A):18G-25G.
19. Perna ER, Macin SM, Parras JL et al.Cardiac troponin T levels are associated with poor
short- and long-term prognosis in patients with acute cardiogenic pulmonary edema.
Am Heart J 2002;143:814-820.
20. Uriel N, Torre-Amione G, Milo O, Echocardiographic ejection fraction in patients
with acute heart failure:correlations with hemodynamic, clinical, and neurohormonal
measures and short-term outcome. Eur J Heart Fail. 2005 Aug;7(5):815-9
21. Gackowski A, Isnard R, Golmard JL, Comparison of echocardiography and plasma Btype natriuretic peptide for monitoring the response to treatment in acute heart failure.
Eur Heart J. 2004 Oct; 25(20):1788-96.
22. Filippatos GS, Determinants of Hospital Mortality in AHF in Clinical Practice, at 2005
ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org
23. Baggish AL, Siebert U, Lainchbury JG, A validated clinical and biochemical score for the
diagnosis of acute heart failure: the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency
Department (PRIDE) Acute Heart Failure Score. Am Heart J. 2006 Jan;151(1):48-54.
24. Burnett JC Nesiritide: new hope for acute heart failure syndromes? Eur. H J Suppl.
(2005) 7 (Supplement B), B25-B30.
BNP i NT-proBNP n diagnosticul i tratamentul

insuficienei cardiace acute
Pacientul cu dispnee acut este, ntotdeauna, o provocare n Departamentul de
Urgen. Este o dispnee de cauz cardiac ?, pulmonar ?, renal ?, neurologic ?,
dismetabolic ?. Anamneza efectuat la un pacient care are dificulti n a furniza
date precum i examenul fizic poate s nu ne dea suficiente informaii n tentativa
noastr de diagnostic diferenial al dispneei acute1. Examenul fizic este dificil
de efectuat la aceti pacieni, iar anumite semne sugestive pentru insuficiena
cardiac (zgomotul de galop, turgescena jugularelor, ralurile pulmonare etc.)
pot fi dificil de identificat sau pot fi chiar absente. Electrocardiograma poate fi
normal, radiografia pulmonar nespecific iar rezultatele testelor de laborator
necesit un anumit timp pentru a putea fi evaluate. Ecocardiografia poate
surprinde disfuncia cardiac dar nu este ntotdeauna disponibil n urgen2-4.
Muli dintre pacienii cu dispnee acut nici nu pot s adopte poziia necesar
pentru efectuarea ecocardiografiei. Astfel, nu apare deloc surprinztor faptul
c aproximativ 25-50% dintre pacienii cu dispnee de origine cardiac vor fi

diagnosticai greit, fapt care poate conduce la atitudini terapeutice eronate510
. Iat de ce un diagnostic diferenial corect al dispneei acute este extrem de
important.
1.1. Familia peptidelor natriuretice scurt prezentare
Gabriel Tatu-Chioiu
Inima nu este numai o simpl pomp ci i un organ endocrin, conectat cu

alte sisteme fiziologice pentru a controla volumul de fluide. Aceast imagine a
nceput s prind contur n urm cu 50 de ani, odat cu demonstrarea faptului
c dilataia atriilor este urmat de natriurez11. Aproape imediat, studii de
microscopie electronic au surprins granule intra-miocitare, asemntoare cu
cele care existau n organele endocrine12. n 1983, administrnd extracte de miocite atriale la obolani, deBold a obinut o semnificativ cretere a diurezei13,
iar doi ani mai trziu, Flynn i colaboratorii raportau ntreaga secven de 28 de
aminoacizi ai atrial natriuretic peptide (ANP)14. n 1988, Sudoh a descoperit,
n creierul de porc, un nou peptid natriuretic asemntor cu ANP, peptid care,
evident, a fost denumit brain natriuretic peptide (BNP)15. Ulterior acest peptid
a fost identificat i n cardiomiocite16.
Astzi, familia peptidelor natriuretice a fost completat cu doi noi membri:
peptidul natriuretic C (CNP), identificat n creier, celulele endoteliale, ovar, uter
i epididim, i peptidul DNP (Dendroaspis natriuretic peptide), izolat din veninul
de Dendroaspis auguticeps17.
Cele dou peptide natriuretice cardiace, ANP i BNP, sunt eliberate n condiii
de punere sub tensiune a miocardului (dilataie, suprancrcare de volum sau
de presiune). Pentru ANP, stimulul principal l reprezint creterea presiunii
transmurale atriale. Eliberarea de BNP este modulat att de suprancrcarea de
presiune ct i de volum18,19. Creterea tensiunii n peretele atrial sau ventricular
(wall stretch) determin eliberarea de peptide natriuretice fie n mod direct, fie
prin factori paracrini cum ar fi endotelina-120, oxidul nitric21, i angiotensina II22.
Ali stimuli cum ar fi tahicardia23 i glucocorticoizii24 pot contribui la inducerea
de ARNm pentru BNP n insuficiena cardiac21. n cazul BNP se produce o
clivare a unui pre-hormon (pre-BNP), constituit din 108 aminoacizi, n BNP,
peptidul biologic activ, care conine 32 de aminoacizi (aminoacizii 77-108) i n
peptidul inactiv N-terminal proBNP (NT-proBNP), alctuit din aminoacizii 176. ANP este constituit din 28 de aminoacizi i are, i el, un precursor, pro-ANP,
de 126 de aminoacizi25.
La rndul su, CNP provine dintr-un pro-CNP de 126 de aminoacizi, care, prin
clivare, d natere, de fapt la doi CNP: CNP-22 (cu 22 de aminoacizi) i CNP-
53 (cu 53 de aminoacizi). CNP-22 este mai activ dect CNP-53. CNP joac un
rol important n fiziologia cardiovascular dat fiind efectele sale vasodilatatoare,
efectele de inhibare a proliferrii musculaturii netede vasculare i a migrrii
celulelor endoteliale21 precum i efectele lusitropice i inotropice negative26.
Toate cele patru peptide au o structur asemntoare, cu un inel de 17 aminoacizi (ntre care un numr de 15 sunt n poziii identice la ANP i BNP). Genele
care codific ANP i BNP coexist n tandem pe captul distal al braului scurt
al cromozomului 1, n timp ce gena rspunztoare de CNP este localizat pe
cromozomul 227. Gena care codific DNP nu a fost nc clonat28.
Att ANP, ct i BNP i exercit aciunea, pe de o parte, la nivelul glomerulului
renal (unde induc dilatarea arteriolei aferente i constricia arteriolei eferente,
aciuni n urma crora filtrarea glomerular crete29) i, pe de alt parte, la
nivelul tubilor colectori unde reduc reabsorbia de sodiu30. Efectul natriuretic
este completat prin venodilataie fapt care conduce la reducerea presarcinii31.
Ambele peptide inhib secreia de renin, angiotensina II i aldosteron32 i au
efect simpaticolitic prin reducerea aciunii baroreceptorilor, scderea eliberrii
de catecolamine din terminaiile nervoase periferice i reducerea efluxului
simpatic din sistemul nervos central21. Efectele pe sistemul nervos parasimpatic
se manifest prin reducerea pragului de activare a aferenelor vagale, motiv pentru
care, n aceasta situaie, nu apare tahicardia reflex i vasoconstricia specific
reducerii de presarcin33. BNP pare a avea i un rol antifibrotic acionnd ca un
factor reglator al remodelarii cardiace34.
Efectele BNP i ANP se realizeaz prin intermediul unor receptori specifici,
denumii natriuretic peptide receptor (NPR). Au fost identificai, pn n
prezent, trei NPR: NPR-A, NPR-B, NPR-C. NPR-A i B sunt similari din punct
de vedere structural35. Ambii receptori exist n corticosuprarenal i n rinichi
dar NPR-A este distribuit cu cea mai mare densitate n vasele sanguine mari iar
NPR-B predomin n creier i n special n hipofiz36. Receptorul preferat de ANP
i BNP este NPR-A, dar afinitatea BNP pentru acest receptor este de 10 ori mai
redus comparativ cu cea a ANP. Din acest motiv exista mari suspiciuni c pentru
BNP exist i un alt receptor, neidentificat nc26. Stimularea receptorilor NPR-A
i B conduce la stimularea guanilatciclazei intracelulare fapt care conduce spre
instalarea efectelor mai sus menionate34.
Receptorul NRP-C este cel mai rspndit dintre receptorii peptidelor
natriuretice i este receptorul destinat clearance-ului de ANP, BNP i CNP. Odat
legai de acest receptor, cei trei hormoni sunt transportai n interiorul celulelor,
unde sunt degradai de catre enzimele lyzozomale37-39. A doua cale de degradare a
peptidelor natriuretice este reprezentat de intervenia unei endopeptidaze neutre
(NEP), o matalopeptidaz care conine zinc. Aceasta are o distribuie foarte larg
la suprafaa celulelor endoteliale, celulelor musculare netede, cardiomiocitelor i

fibroblatilor, fiind n mod particular concentrat pe marginea n perie din tubul
contort proximal21. Aceast enzim cliveaz peptidele natriuretice i le deschide
inelul activ, fapt care duce la inactivarea peptidului36.
Interesant este faptul c inducia genei ANP se face lent, necesitnd cteva
zile, dup apariia suprancrcrii cardiace, n timp ce gena BNP se activeaz
n numai cteva ore40. Inducia lent a ANP permite stocarea ANP n granule i
eliberarea sa periodic din acestea41. Nivelele de ANP pot crete chiar sub influena
unor stimuli minori, cum ar fi efortul fizic, iar timpul su de njumtire este
extrem de scurt (3 minute)42. n schimb, BNP nu se poate stoca, ci este eliberat
n salve dat fiind turn-over-ul rapid al ARNm specific42. n felul acesta, apare
clar faptul c valorile ANP sunt mai puin dependente de severitatea insuficienei
cardiace, ele putnd fi crescute chiar n stadiile compensate de insuficien
cardiac cnd hipertrofia poate fi prezent dar presiunea diastolic n ventriculul
stng poate fi nc normal. Dimpotriv, ARNm specific pentru BNP este indus
numai odat cu creterea presiunii telediastolice43.
1.2. BNP sau NT-proBNP n diagnosticul insuficienei cardiace ?
La subiecii normali, valorile plasmatice ale BNP i ale NT-proBNP sunt
similare la nivele picomolare. BNP are un timp de njumtire de 22 de minute36
astfel nct el poate reflecta variaiile de presiune de nfundare capilar
pulmonar la fiecare 2 ore. n schimb, timpul de njumtire al NT-proBNP
este de 120 de minute, astfel nct variaiile hemodinamice pot fi reflectate de
msurarea acestuia la fiecare 12 ore44.
Nivelele de BNP i de pro-BNP cresc n disfuncia ventricular stng,
motiv pentru care msurarea de BNP a fost introdus ca test diagnostic n ghidul
dedicat insuficienei cardiace cronice45. Paradoxal ns, creterea de NT-proBNP
este mult mai mare (de 2-10 ori mai mare comparativ cu creterea de BNP), fapt
explicabil, n parte, prin timpul su de njumtire prelungit. Din acest motiv,
exist opinii potrivit crora NT-proBNP s fie un marker de insuficien cardiac
chiar mai valoros dect fraciunea BNP activ46. Totui nu trebuie uitate i alte
particulariti n cntrirea beneficiului pe care una sau alta dintre cele dou
fraciuni ni-l pot oferi pentru diagnosticarea insuficienei cardiace. Astfel, att
nivelele de BNP ct i cele de NT-proBNP pot fi influenate de funcia renal
i de vrsta pacienilor (dat fiind reducerea ratei de filtrare glomerular odat
cu naintarea n vrst), dar aceast dependen este net mai mare n cazul NTproBNP. Din acest motiv, pentru BNP se accept, n prezent, o limit unic de
100 pg/ml pentru diferenierea dispneei cardiace de cea de origine non-cardiac.
Totui, la pacieni cu filtrare glomerular estimat mai redus de 60 ml/min/1,73
m2 limita de detecie a insuficienei cardiace este, probabil de 200 pg/ml44. n
schimb, pentru NT-proBNP limita de detectare a insuficienei cardiace este de

125 pg/ml la pacienii cu vrste de sub 75 de ani i de 450 pg/ml la cei care au
depit aceast vrst47. Conform unor opinii, exist ns o zon ntre 65 i 85 de
ani n care interpretarea nivelelor de NT-proBNP poate crea confuzii, n special
la pacienii cu afeciuni renale cronice44.
Corelaia dintre nivelele de BNP i NT-proBNP i severitatea insuficienei
cardiace este prezentat n Figura 1.
Figura 1. Corelaia dintre nivelele de BNP i NT-ProBNP i clasa NYHA de insuficien

cardiac47,48.
Interesant este faptul c nivelele de BNP i NT-proBNP sunt uor mai crescute
la femei dect la brbai, fapt care sugereaz o rigiditate ventricular mai mare n
cazul femeilor (Figura 2)49,50.
De asemenea, trebuie reinut faptul c nivelele de BNP i de NT-proBNP sunt
mai ridicate la pacienii cu boli pulmonare cronice (bronhopneumopatie cronic
obstructiv, neoplasm pulmonar etc.), n parte datorit faptului c muli dintre
aceti pacieni au disfuncie ventricular dreapt51. n schimb, nivelele de BNP
sunt mai reduse la obezi (cu indice de mas corporal mai mare de 30 kg/m2)
probabil datorit numrului mare de receptori pentru BNP existeni n esutul
adipos. Din acest motiv, limita de detecie a insuficienei cardiace trebuie s fie
mai redus la pacienii obezi, dat fiind faptul c, aa dup cum arat unele studii,
40% dintre aceti pacieni au nivele de BNP sub 100 pg/ml n ciuda faptului c
au insuficien cardiac50.
Figura 2. Nivelele de NT-proBNP la subieci normali49
Iat de ce valoarea diagnostic a BNP i a NT-proBNP trebuie cntrit n

contextul clinic al pacientului (vrst, sex, boli renale sau pulmonare coexistente,
obezitate).
Tabelul 2. O comparaie ntre ANP i BNP46.
Localizarea
Depozitare atrial
Secreie bazal
Viteza de raspundere a genei specifice la ntinderea miocardului
Creterea n insuficiena cardiac
ANP
BNP
Atrial
Mare
++
Lent
+
Atrial + ventricular
Redus
(+)
Rapid
+++
O sintez a ctorva caracteristici ale peptidelor natriuretice cardiace este

prezentat n Tabelele 2 i 344,46.
Tabelul 3. O comparaie ntre BNP i NT-proBNP (modificat dup44)
Greutatea molecular
Activitate biologic
Geneza
Timp de njumtire
Mecanism de epurare
Dependena de vrst
Corelaia cu rata de filtrare
glomerular estimat
Nivelul acceptat pentru detecia
insuficienei cardiace
BNP
NT-proBNP
3,5 kd
Da
Din clivarea
NT-proBNP
20 minute
Endopeptidaze neutre
Receptori de epurare
+
- 0,20
8,5 kd
Nu
Eliberare din
miocitele ventriculare
120 minute
Epurare renal
100 pg/ml
Sub 75 ani: 125 pg/ml

Peste 75 ani: 450 pg/ml
++++
- 0,60
1.3. BNP i NT-proBNP in diagnosticul diferenial al dispneei acute.

Daniel Burghin, Gabriel Tatu-Chioiu
Strnsa corelaie care exist ntre gradul de disfuncie ventricular stng

i nivelele de BNP/NT-proBNP a indus ideea utilizrii acestor peptide n
diagnosticul diferenial al dispneei acute.
Iniial, cteva studii au demonstrat o excelent valoare predictiv negativ (97
98%) a valorilor reduse de BNP atunci cnd acesta a fost folosit n screening-ul
pacienilor dispneici52-54.
n ciuda acestor rezultate, BNP nu a putut fi introdus ca test n evaluarea
de rutin a pacienilor cu dispnee acut dat fiind tehnica laborioas prin care
se fcea determinarea de BNP la acea dat. Ulterior a aprut, ns, o procedur
care permitea aflarea nivelelor de BNP dup numai 15 minute de la recoltarea
probei [56 = Dao]. Folosind aceast tehnic la un numr de 250 de pacieni,
autorii au ajuns la concluzia c nivele de BNP de sub 80 pg/ml au o valoare
predictiv negativ de 98% la pacienii dispneici. Valoarea diagnostic a BNP a
fost comparat cu performana a doi cardiologi crora li s-a cerut s confirme sau
s infirme existena insuficienei cardiace n grupul de pacieni pe baza datelor
clinice, radiologice si ecografice precum i a rspunsului la tratament, dar care nu
cunoteau valorile de BNP nregistrate. n urma acestei evaluri cei doi cardiologi
au considerat ca 97 (39%) dintre pacieni aveau insuficien cardiac, 14 pacieni
(6%) aveau insuficien cardiac, dar fr o deteriorare a strii lor obinuite iar
n 139 de cazuri (55%) dispneea nu era de origine cardiac. Nivelele de BNP au
fost net mai ridicate la pacienii diagnosticai cu insuficiena cardiac (1076
138 pg/ml) comparativ cu pacienii cu dispnee non-cardiac (38 4 pg/mL, p
<0,001). La subgrupul de 14 pacieni valoarea de BNP a fost de 141 31 pg/ml.
La un numr de 15 pacieni diagnosticai de cei doi cardiologi ca avnd dispnee
de origine cardiac diagnosticul de insuficiena cardiac a fost, ulterior, infirmat.
La aceti pacieni, nivelele de BNP au fost de 46 13 pg/ml). n schimb, ali
15 pacieni la care dispneea a fost considerat ca non-cardiac aveau, de fapt,
insuficien cardiac. n acest subgrup valoarea de BNP a fost de 742 337 pg/
ml). Pe baza acestor date autorii au ajuns la concluzia c n situaia n care cei
doi cardiologi ar fi cunoscut i nivelele de BNP, atunci ar fi putut fi evitate 29 din
cele 30 de ncadrri greite55.
Studiul prospectiv multinaional intitulat Breathing Not Properly BNP a
inclus 1586 pacieni care s-au prezentat pentru dispnee acut n Departamentele
de Urgen i la care au fost msurate nivelele de BNP. Concomitent, medicilor
din Departamentul de Urgen li s-a cerut s evalueze probabilitatea ca pacientul
s aib insuficien cardiac, dar fr a cunoate nivelele de BNP. Ulterior, datele
clinice ale pacienilor au fost revzute de doi cardiologi, crora li s-a cerut s
confirme sau s infirme diagnosticul de insuficien cardiac fr a cunoate,
de asemenea, valorile de BNP. Diagnosticul final a fost de insuficien cardiac
la 744 pacieni (47%), n timp ce la 72 pacieni (5%) cunoscui cu insuficien
cardiac s-a considerat c starea lor nu se agravase i dispneea lor avea alte cauze.
Restul de 770 de pacieni au fost considerai ca avnd dispnee non-cardiac.
Un nivel de BNP de 100 pg/ml s-a dovedit a avea o sensibilitate de 90% i o
specificitate de 76% pentru diferenierea dispneei cardiace de dispneea de alte
cauze. O limit de 50 pg/ml a avut o valoare predicitv negativ de 96% la aceti
pacieni. Nivelele medii de BNP au fost mult mai mari la pacieni care ulterior
erau diagnosticai cu insuficien cardiac dect la cei care erau diagnosticai cu
dispnee non-cardiac (675 450 pg/dL versus 110 pg/dL). La pacienii cunoscui
anterior cu insuficien cardiac i la care s-a considerat c dispneea lor acut
nu era consecina agravarii cardiopatiei de fond, nivelele de BNP au fost de 346
390 pg/ml. Valorile BNP s-au corelat cu gravitatea insuficienei cardiace (244
286 pg/ml pentru clasa NYHA I; 389 374 pentru clasa NYHA II; 640 447
pentru clasa NYHA III; 817 435 pentru clasa NYHA IV). Autorii au conchis
c o singur determinare a BNP efectuat imediat dup sosirea pacientului n
Departamentul de Urgen s-a dovedit a avea valoare diagnostic mai mare
dect oricare dintre datele anamnestice, clinice, biologice sau radiologice avute
la ndemn de medici. n absena cunoaterii nivelelor de BNP, medicii din
Departamentele de Urgen au avut o rat a indeciziei de 43% n a afirma un
diagnostic. n situaia n care aceeai medici ar fi cunoscut valorile BNP rata
indeciziei ar fi cobort la 11%. Interesant este faptul c 417 subieci inclui n acest
studiu aveau un istoric de astm bronic sau boal pulmonar cronic obstructiv.
La 21% dintre acetia a fost descoperit existena insuficienei cardiace, anterior
ignorat. Numai 37% dintre aceti pacieni au fost identificai n Departamentul
de Urgen, n timp ce un BNP >100 pg/mL a identificat 93%56,57.
Valoarea testarii de BNP n Departamentele de Urgen a fost sugerat i de
studiul REDHOT (Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient). n
acest studiu, nivelele de BNP au fost msurate la 464 de pacieni care au fost
prezentai n Departamentul de Urgen pentru dispnee acut. Dintre acetia, 90%
au fost internai. Medicii au stabilit diagnosticul de insuficien cardiac pe date
clinice i paraclinice dar fr a avea cunotin despre nivelele de BNP. Acest
studiu a identificat o surprinztoare diferen ntre aprecierea subiectiv i cea
indicat de nivelele de BNP a severitii insuficienei cardiace. Astfel, pacienii
externai din Departamentul de Urgen au avut nivele de BNP comparabile cu
cele ale pacienilor pentru care s-a hotrt internarea (976 pg/ml versus 766 pg/
ml). Dintre pacienii internai, 11% aveau nivele BNP <200 pg/ml, fapt care
indica o insuficien cardiac mai puin grav. Majoritatea acestor pacieni (66%)
au fost percepui ns la internare ca avnd insuficien cardiac de clas III sau
IV NYHA. Mortalitatea n acest subgrup a fost de 0% la 30 de zile i numai 2%
la 90 de zile, aceste date confirmnd faptul c pacienii cu insuficien cardiac
i nivele sczute ale BNP pot fi externai n siguran. n schimb, 78% dintre
pacienii externai aveau nivele de BNP >400 pg/mL. Mortalitatea acestor pacieni
a fost de 9% la 90 de zile. Global, 42,2% dintre pacienii neinternai au avut un
eveniment (deces sau internare pentru insuficien cardiac) n urmtoarele 90
de zile comparativ cu numai 25,9% dintre pacienii internai (p = 0,02)58.
ntr-un studiu desfaurat ntr-o Unitate de Terapie Intensiv au fost efectuate
determinri ale parametrilor hemodinamici i ale BNP la fiecare 4 ore pe o
durat de 48 de ore la pacieni internai pentru agravarea insuficienei cardiace.
Presiunea capilar pulmonar a sczut de la 33 2 mmHg la 25 2 mm n
primele 24 de ore, n timp ce nivelele de BNP au sczut de la 1472 156 pg/ml
la 670 109 pg/ml (date prezentate n46). Gradul de reducere a presiunii capilare
pulmonare s-a corelat cu gradul de reducere a nivelelor de BNP.
Studiul elveian BASEL a inclus 452 de pacieni prezentai la Departamentul
de Urgen cu dispnee acut. Evaluarea acestor pacieni a fost fcut iniial
de catre un medic rezident n medicin intern i de un specialist de medicin
intern. Pacienii au fost randomizai n vederea stabilirii diagnosticului fie
prin mijloace clasice, la care s-a adugat determinarea de BNP, fie numai prin
mijloace clasice. Utilizarea nivelelor de BNP s-a dovedit a fi benefic. Astfel,
mediana timpului scurs de la prezentarea pacientului i pn la iniierea terapiei
a fost de 63 minute n grupul n care BNP a fost testat, semnificativ mai scurt
comparativ cu intervalul de 90 de minute nregistrat la pacienii evaluai numai
prin mijloace clasice (p = 0,03). Pe de alt parte, 75% dintre pacienii testai
pentru BNP au fost internai comparativ cu 85% rata de internare n cel de-al
doilea subgrup (p = 0,008). Cincisprezece procente dintre pacienii testai pentru
BNP au avut nevoie de terapie intensiv fa de 21%, valoare nregistrat n
subgrupul investigat clasic (p = 0,01). Durata spitalizrii a fost semnificativ mai
redus la pacienii la care s-a efectuat determinare de BNP (8 zile) comparativ
cu pacienii din grupul de control (11 zile, p = 0,001). Toate aceste diferene s-au
tradus n reducerea semnificativ a costurilor de spitalizare (5,410 $ n subgrupul
BNP fa de 7,264 $ n subgrupul de control, p = 0,006)59.
Utilitatea NT-proBNP n diagnosticul diferenial al dispneei acute a nceput
s fie evaluat n ultimii 3-4 ani. Astfel, o analiz comun a trei mari studii epidemiologice a artat o sensibilitate de 75% i o specificitate de 79% a NT-proBNP
pentru detecia insuficienei cardiace clinice i 70% pentru detecia disfunciei
VS aparent far expresie clinic61.
Un studiu efectuat n Noua Zeeland a comparat valoarea diagnostic a

BNP i a NT-proBNP ntr-un grup de 205 pacieni consecutivi prezentai n
Departamentul de Urgen pentru dispnee acut. La 70 dintre aceti pacieni
dispneea a fost considerat drept expresia insuficienei cardiace. Cele dou
peptide s-au dovedit a avea o valoare similar n discriminarea dispneei cardiace
de cea de origine non-cardiac. Treizeci dintre pacienii cu insuficien cardiac
au avut o fracie de ejecie de peste 45%. n acest subgrup, nivelele de NT-proBNP
i de BNP au fost mai mici comparativ cu pacienii cu insuficien cardiac i
cu fracie de ejecie sub 45% dar mai mari dect valorile nregistrate la pacienii
fr insuficien cardiac62.
ntr-un studiu efectuat n Danemarca, valorile de NT-proBNP au fost msurate
la 345 de pacieni consecutivi ndrumai pentru dispnee acut de catre medicii
generaliti spre Departamentul de Urgen. Valoarea de NT-proBNP de189 270
pmol/L nregistrat la cei 81 de pacieni considerai ca avnd insuficien cardiac
a fost semnificativ mai mare comparativ cu cea de 17 38 pmol/L nregistrat
la cei 264 de pacieni considerai ca avnd dispnee de origine non-cardiac (p<
0,001). La pacienii cu vrste mai mari dect 50 de ani, o valoare de NT-proBNP
<11 pmol/L pentru brbai i de <17 pmol / L pentru femei a exclus insuficiena
cardiac (valoare predictiv negativ de 97%; valoare predictiv pozitiv 53%,
sensibilitate 95%, specificitate 68%). Autorii au conchis c n situaia n care
s-ar fi luat n considerare cele dou limite de separare (pentru brbai i pentru
femei) nu ar mai fi fost nevoie de ecocardiografie pentru certificarea insuficienei
cardiace la 51% dintre aceti pacieni10.
Acurateea NT-proBNP n diagnosticul diferenial al dispneei acute a fost
evaluat la 600 de pacieni adresai Departamentului de Urgena n cadrul
Studiului PRIDE (ProBNP Investigation of Dispneea in the Emergency
Department). Metodologia a fost foarte similar cu Studiul Multinaional
BNP. De menionat c au fost exclui pacienii cu creatinin seric mai mare
de 2,5 mg/dl sau cu modificri ischemice pe electrocardiogram. Diagnosticul
de insuficien cardiac a fost stabilit de cardiolog pe baza istoricului medical,
cardiologul neavnd ns cunotin de nivelurile NT-proBNP. Nivelul mediu
al NT-proBNP celor 209 pacieni (35%) diagnosticai cu insuficien cardiac
acut a fost 4054 pg/ml, semnificativ mai mare n comparaie cu cel de 1175
pg/ml nregistrat la pacienii cu un istoric de insuficien cardiac dar dispnee
acut datorat altor cauze (35 de subieci, 6%) i comparativ cu valoarea de 114
pg/ml nregistrat la pacienii cu dispnee non-cardiac (355 subieci, 59%)63.
Punctul optim de separare a fost de 900 pg/ml. Dat fiind dependena NT-proBNP
de vrsta pacienilor s-a sugerat un punct optim de separare pentru 450 pg/ml
la pacienii sub 50 de ani i 900 pg/ml pentru cei care au depit aceast vrst.
Punctul optim de separare general care exclude ICA a fost 300 pg/ml63.
Studiul ICON (International Collaborative of NT-proBMP) a centralizat

datele oferite de studiul PRIDE i de investigaii similare desfaurate n Noua
Zeeland, Spania i Olanda. Nivelele de NT-proBMP au fost semnificativ mai
crescute la pacienii diagnosticai ulterior cu insuficien cardiac, iar valorile
s-au dovedit direct proporionale cu severitatea simptomelor. Dimensiunile
considerabile ale studiului au permis si evaluarea influenei vrstei bolnavului
asupra valorii prag. Aceast influen este nul, dup cum arata analiza finala
a datelor, nivelul NT-proBMP sub care diagnosticul de IC poate fi exclus, fiind
acelai pentru toate grupurile de vrst64.
n concluzie, NT-proBNP pare a fi un indicator fidel al insuficientei cardiace
acute n camera de gard cel puin la fel de valoros ca fraciunea activ, BNP.
Bibliografie
1. Stevenson L.W., Perloff J.K.. The limited reliability of fizical signs for estimating
hemodynamics in chronic heart failure. JAMA, 1989; 261(6):884-8.
2. Clarke KW, Gray D, Hampton JR. Evidence of inadequate investigation and treatment
of patients with heart failure. Br Heart J 1994;74(6):584-7.
3. Wheeldon NM, MacDonald TM, Flucker CJ, McKendrick AD, McDevitt DG, Struthers
AD. Echocardiography in chronic heart failure in the community. Q J Med 1993;86(1):1723.
4. Francis CM, Caruana L, Kearny P, et al. Open access echocardiography in chronic in
management of heart failure in the community. BMJ 1995;310(6980):634-6.
5. Bales AC, Sorrentino MJ. Causes of congestive heart failure. Promt diagnosis may
affect prognosis. Postgrad Med, 1977; 101 (1): 44-9, 54-6
6. Nielsen LS, Svanegaard J, Wiggers P, Egelbad H. The yield of a diagnostic hospital
dyspnoea clinic for the primary health care section. J Intern Med 2001; 250 (5):422-8.
7. Caruana L, Petrie MC, Davie AP, McMurray JJ. Do patients with suspected heart failure
and preserved left ventricular systolic function suffer from diastolic heart failure or
from misdiagnosis ? A prospective descriptive study. BMJ 2000; 21(7255):215-8.
8. Agency for Health Care Policy and Research. Heart failure evaluation and care of
patients with left ventricular systolic dysfunction. Rockville, MD: Agency for Health
care Policy and Research, 1994.
9. Hobbs FD, Jones MI, Allan TF, Wilson S, Tobias R. European survey of primary care
physicians perceptions on heart failure diagnosis and management (EURO-HF). Eur
Heart J 2000; 21:1877-87.
10. Nielsen OW, Hilden J, Larsen CT, Hansen JF. Cross sectional study estimating
prevalence of heart failure and left ventricular systolic dysfunction in patients at risk.
Heart 2001;86(2):287-9.
11. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing
urine flow. Circ Res 1956;4:85-90.
12. Kish B. Electronomicroscopy of the atrium of the hert. Exp Med Surg 1956;14:99-112.
13. deBold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic
response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci
1981;28:89-94.

14. Flynn TG, de Bold ML, deBold AJ. The amino acid sequence of an atrial peptide with
potent diuretic and natriuretic propreties. Biochem Biophys Res Commun 1983;117:85965.
15. Sudoh T, Tangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine
brain. Nature 1988;332:78-81.
16. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, et al. Receptor
selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic
peptide and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130:229-39.
17. Schweitz H, Vigne P, Moinier D, Frelin C, Lazdunski M. A new member of the natriuretic
peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis augusticeps).
J Biol Chem 1992;267:13928-13932.
18. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis.
Am Heart J 2001; 142:725-32.
19. Haug C, Metzele A,Kochs M, Hombach V, Grunert A. Plasma brain natriuretic peptide
and atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left ventricular end-diastolic
pressure. Clin Cardiol 1993;16:553-7.
20. Bruneau BG, Piazza LA, deBold AJ. BNP gene expression is specifically modulated by
stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J Physiol 1997;273:H2678H2686.
21. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular
disease. Lancet 2003;362:316-22.
22. Wiese S, Breyer T, Dragu A, et al. Gene expression of brain natriuretic peptide in isolated
atrial and ventricular human myocardium : influence of angiotensin II and diastolic fiber
length. Circulation 2000; 102:3074-9.
23. Riddervold F, Smiseth OA, Hall C, Groves G, Risoe C. Rate-induced increase in plasma
atrial natriuretic factor can occur independently of changes in atrial wall stretch. Am J
Physiol 1991;260:H1953-H1958.
24. Nishimori T, Tsujino M, Sato K, Imai T, Marumo F, Hirata Y. Dexamethasone-induced
up-regulation of adrenomedullin and atrial natriuretic peptide genes in cultured rat
ventricular myocites. J Mol Cell Cardiol 1997;29:2125-30.
25. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG, Nicholls MG. Natriuretic hormones. Endocrinol
Metab Clin North Am 1995;24:481-509.
26. Goy MF, Oliver PM, Purdy KE, et al. Evidence for a novel natriuretic peptide receptor
that prefers brain natriuretic peptide over atrial natriuretic peptide. Biochem J 2001;
358:379-87.
27. Tamura N, Ogawa Y, Yasoda A, Itoh H, Saito Y, nakao K. Two cardiac natriuretic
peptides genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organised in
tandem in the mouse and human genomes. J Mol Cell cardiol 1996;28:1811-5.
28. Richards AM, Lainchbury JG, Nicholls MG, Cameron AV, Yandle TG. Dendroaspis
natriuretic peptide: endogenous or dubios ? Lancet 2002; 359:5-6.
29. Weidman P, Hasler L, Gnadinger MP, et al. Blood levels and renal levels of atrial
natriuretic peptide in normal man. J Clin Invest 1986;77:734-42.
30. Zeidel ML, Kikeri D, Silva P, Burrowes M, Brenner BM. Atrial natriuretic peptides
inhibit conductive sodium uptake by rabbit inner medullary collecting duct cells. J Clin
Invest 1998;82:1067-74.
31. Vesely DL. Natriuretic peptides and acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol
2003;285:F167-F177.

32. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, et al. Atrial natriuretic hormone has
biological effects in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol
Metab 1988;67:1134-9.
33. Schultz HD, Gardner DG, Deschepper CF, Coloridge HM, Coleridge JC. Vagal C-fiber
blockade abolishes sympathetic inhibition by atrial natriuretic factor. Am J Physiol
1988;225:R6-R13.
34. Kone BC. Molecular biology of natriuretic peptides and nitric oxide synthases.
Cardiovasc Res 2001;51:429-41.
35. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors.
Circulation 1992;86:1081-8.
36. Valli N, Gobinet A, Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain
natriuretic peptide in cardiology. J Lab Clin Med 1999; 134:437-44.
37. Vanderhyden M, Bartunek J, Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular
aspects. Eur J Heart Failure 2004 (6):261-268.
38. Matsokawa N, Grzesik WJ, Takahashi N, et al. The natriuretic peptide clearance receptor
locally modulates the physiological effects of the natriuretic peptide system. Proc Natl
Acad Sci USA 1999;96:7403-8.
39. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family,
atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide.
Endocrinology 1992;130:229-39.
40. Hama N, Itoh H, Shirakami G, et al. rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide
expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64.
41. Sumida H, Yasue H, Yoshimura M, et al. Comparison of secretion pattern between Atype and B-type natriuretic peptides in patients with old myocardial infarction. J Am
Coll cardiol 1995;25:1105-10.
42. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, et al. Localization and mechanism of secretion of Btype natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal
subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203.
43. Langenickel T, Pagel I, Hohnel K, Dietz R, Willenbrock R. Differential regulation of
cardiac ANP and BNP mRNA in different stages of experimental heart failure. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 2000;278:H1500-H1506.
44. McCullough PA, Omland T, Maisel AS. B-type natriuretic peptides: a diagnostic
breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med 2003;4:71-80.
45. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart
failure. Eur Heart J 2001; 22:1527-1560.
46. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart Failure
2004 (6):257-260.
47. Roche Diagnostics. ProBrain Natriuretic Peptide package insert. Indianapolis: Roche
Diagnostics Inc., 2002.
48. Biosite. TriageBNP package insert. San Diego: Biosite Inc., 2002.
49. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, et al. Plasma brain natriuretic peptide
copncentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol. 2002; 40:976-982.
50. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, Luchner A, Hildebrant P, Dargie HJ. NT-proBNP
and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological
studies. Eur J Heart Failure 2004; 6:269-273.
51. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase
in proportion to the extend of right ventricular dysfunction in pulmonary hipertension. J
Am Coll Cardiol 1998;31:202-208.

52. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. Value of natriuretic peptides in assessment
of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350:1347+51.
53. Koon J, Hope J, Garcia A, et al. A rapid bedside test for brain natriuretic peptides
accurately predicts cardiac function in patients referred for echocardiography (abstr.). J
Am Coll cardiol 2000; 35:419A.
54. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemichal detection of left-ventricular
systolic disfunction. Lancet 1998;351:13.
55. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Harrison A, Amirnovin R, Lenert L, Clopton P,
Alberto J, Hlavin P, Maisel AS. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of
congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37 (2):37985.
56. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Bedside B-type natriuretic peptide in
the emergency diagnosis of heart failure: primary results of the Breathing Not Properly
(BNP) Multinational study. N Engl J Med 2002; 347:161-167.
57. Omland T, Knudsen CW, Westheim A, et al. The effect of hypertension on B-type
natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea: an analysis from the Breathing
Not Properly Study [abstract]. Circulation. 2002;106:II-477.
58. Maisel A, Hollander JE, Guss D, et al. Primary results of the rapid emergency department
heart failure outpatient trial (REDHOT). J Am Coll Cardiol 2004;44 (6): 1328-33.
59. Mueller C, Scholer A, Laule+Kilian K, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the
evaluation and management of acute dyspnea. New Engl J Med 2004;350 (7):647-54.
60. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doghty RN, Espiner EA.
Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a new
marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:287-96.
62. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, Luchner A, Hildebrant P, Dargie HJ. NT-proBNP
and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological
studies. Eur J Heart Fail, 2004;6(3):269-73.
63. Lainchbury JG, Cambell E, Frampton CM, Yandle TG, Nicholls MG, Richards AM,
Brain natriuretic peptide and n-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart
failure in patients with acute shortnes of breath. J Am Coll Cardiol, 2003;42(4):72835.
64. Januzzi JL, Kimmenade R, J Lainchbury,; Antoni Bayes-Genis, Jordi Ordonez-Llanos,
Miguel Santalo-Bel, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in
acute destabilised heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients. The
International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J 2005; November 17.
Nesiritide n tratamentul insuficienei cardiace acute

Antoniu Petri, Cristina Maria Spnu
Nesiritide (Natrecor, Scios Inc.), este o substan identic structural cu peptidul natriuretic uman tip B endogen (BNP sintetic, 32 de aminoacizi) obinut
prin inginerie genetic (tehnologia de recombinare ADN utiliznd Escherichia
coli rhBNP)1, fiind singurul medicament aprobat pentru tratamentul insuficienei

cardiace acute de ctre FDA din 1987 pn n 20012,3.
Mecanism de aciune. n organismul uman BNP este produs ca rspuns
la suprancrcarea ventricular de volum exercitnd efecte vasodilatatoare
(predominat veno- fa de arteriodilatatoare) i natriuretice. Acesta face parte
dintr-o familie de peptide natriuretice care cuprinde pn n prezent patru
membri: ANP (peptidul natriuretic atrial), BNP, CNP i DNP (peptidul natriuretic
dendroaspis)4 implicai n rspunsul fiziologic la suprancrcarea miocardic i de
contracarare a efectelor altor hormoni (noradrenalin, angiotensina II, endotelina
I i a vasopresinei) cu efecte suplimentare fa de cele asupra hemodinamicii:
natriuretice, renoprotective i anti-remodelare (BNP inhib sinteza de novo a
colagenului i stimuleaz expresia metaloproteinazelor)4.
Nesiritide se leag la nivelul receptorului peptidic natriuretic tip A de la
nivelul suprafeei fibrelor musculare netede i a celulelor endoteliale exercitnd
efectul vasodilatator arterial i venos prin intermediul cii guanosin monofosfat,
GMPc acionnd ca un mesager secund. La pacienii cu insuficien cardiac
nesiritide determin reducerea doz-dependent a presiunii capilare pulmonare
i a presiunii arteriale sistemice printr-un efect vasodilatator arterio-venos5.
Nu a fost nc explorat rolul exercitat de ctre BNP asupra creterii
permeabilitii vasculare (cu reducerea volumului intravascular) demonstrat n
cazul peptidului natriuretic atrial (ANP)6.
Farmacocinetic. Timpul de injumataire al nesiritidului este de 18 minute,
faza iniial medie de eliminare dureaz aproximativ 2 minute, efectele hemodinamice disprnd n ntregime n 2-4 ore dup ntreruperea perfuziei (curb
de eliminare bifazic). ndeprtarea din circulaiei a hBNP se produce prin trei
mecanisme indepedente constnd din: a. clearance-ul receptorilor de la nivelul
suprafeei celulare cu internalizarea lor ulterioar i proteoliza lisosomal n
interiorul celulei, b. clivajul proteolitic prin endopeptidaze, n principal prin
endopeptidaza neutr prezent la nivelul suprafeei luminale vasculare, i cu o
importan mai redus prin c. filtrarea renal. Datele clinice sugereaz faptul c
importana redus a clearance-ului renal n eliminarea nesiritidului face ca s nu
fie necesar o ajustare a dozelor sale n funcie de acest parametru.
Indicaii. Nesiritide este indicat actualmente pentru tratamentul pe termen
scurt al pacienilor cu insuficien cardiac congestiv decompensat acut care
prezint dispnee de repaus sau cu evideniere clinic a suprancrcrii hidrice1.
La aceti pacieni nesiritide reduce presiunea capilar pulmonar i gradul
dispneei7.
Deoarece n majoritatea cazurilor decompensarea pacientului cu insuficien cardiac survine n context de suprancrcare hidro-salin cu reactivarea sis-
temului renin-angiotensin-aldosteron, agravarea ischemiei subendocardice

i a regurgitrii mitrale funcionale, situaii n care abordarea terapeutic prin
tratament vasodilatator i diurez limitat este mai eficient dect utilizarea
doar a dozelor mari de diuretic, nesiritide poate fi o soluie terapeutic n aceste
situaii7.
Contraindicaii. Nesiritide, ca i celelate medicamente vasodilatatoare
utilizate n tratamentul insuficienei cardiace, este contraindicat la pacienii care
au fost tratai excesiv cu diuretice i care se ncadreaz n categoria clinic rece
i uscat (cold and dry cu debit cardiac sczut i cu hipotensiune arterial
relativ) de ncadrare a insuficienei cardiace acute, la pacienii cu stenoz aortic,
cardiomiopatie hipertrofic obstructiv, pericardit constrictiv, tamponad
cardiac sau n oc cardiogen.
Administrare. Nesiritide este disponibil doar n forma de administrare
parenteral (flacoane cu pulbere liofilizat 1,5 mg din care se reconstituie bolusul
i pefuzia ulterioar). Dozele recomandate sunt de 2 mcg/kg/min bolus i.v. urmat
de perfuzie i.v. 0,01 mcg/kg/min.
Utiliznd aceast schem de administrare 60% din efectul de 3 ore asupra
reducerii presiunii capilare pulmonare se obine la 15 minute dup administrarea
bolus-ului, atingndu-se 95% din efectul de 3 ore n aproximativ 1 or. Dozele
mari (0,03 mcg/kg/min) utilizate n studiile iniiale8 nu au adus beneficii
suplimentare hemodinamice, sporind rata de apariie a hipotensiunii arteriale1 i
a creterii nivelului creatininei serice9. Durata maxim studiat a administrrii de
nesiritide a fost de 48 ore. Exist o experien limitat cu administrarea sa peste
48 ore.
Nesiritide este fizic sau chimic incompatibil cu heparina, insulina, etacrinatul
de sodiu, produi coninnd metabisulfit de sodiu, bumetanida, enalaprilatul,
hidralazina i furosemidul care vor trebui co-administrate pe ci venoase
separate. De asemenea, nu se vor utiliza catetere heparinate pentru administrarea
nesiritidului6.
Administrarea de nesiritide nu necesit monitorizare hemodinamic invaziv
(din cei 489 pacieni nrolai n studiul VMAC (Vasodilatation in the Management
of Acute Congestive Heart Failure) randomizat, dublu-orb care a comparat
efectele nesiritidului, nitroglicerinei i.v. i a administrrii de placebo adugate
terapiei de fond la pacienii cu insuficien cardiac acut, 243 au fost tratai fr
o monitorizare hemodinamic invaziv)10, ci doar o evaluare clinic adecvat
sau supraveghere ntr-o unitate cu posibiliti de monitorizare a funciilor vitale
prin telemetrie.
Tratamentul cu nesiritide nu poteneaz apariia aritmiilor cardiace, dar
acestea sunt frecvent ntlnite la pacienii cu insuficien cardiac astfel c o
monitorizare electrocardiografic pe durata administrrii nesiritide poate fi util.

Utilizarea determinrilor BNP i NT-proBNP n monitorizarea tratamentului cu
nesiritid nu ofer informaii valide11.
Efectele adverse principale sunt reprezentate de apariia hipotensiunii arteriale
simptomatice (4%) similar celei determinate de administrarea nitroglicerinei
i.v. (5%), durata medie a acesteia fiind mai lung n cazul nesiritidului (2,2 vs 0,7
ore). Nesiritide poate detemina afectarea funciei renale la pacienii susceptibili
pentru aceasta. Alte efecte adverse (vs nitroglicerina i.v.) sunt reprezentate
de apariia tahicardiei ventriculare (3% vs 5%), cefalee (8% vs 20%), dureri
abdominale (1% vs 5%), greuri (4% vs 6%). Exist i pacieni non-responderi
la acest tip de tratament.
Asocieri medicamentoase. Nu s-au observat interaiuni ale nesiritide cu
alte medicamente administrate n insuficiena cardiac acut: diuretice, digoxin,
dopamin, dobutamin, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, betablocante, anticoagulante, nitrai,
statine, antiaritmice din clasa III. Nu sunt recomandate dozele mari de diuretice
n asociere cu nesiritide ntruct acestea pot antrena o depleie a volumului
intravascular, hipotensiune arterial, azotemie prerenal i stimularea sistemului
renin-angiotensin-aldosteron12.
Dac pacienii nu primeau deja tratament betablocant, nu este indicat s se
iniieze acest tratament nainte de a se obine o euvolemie stabil5.
Raportul cost-beneficiu. Costul neseritide este de aproximativ 530 $ pe zi de
tratament13, mai mult dect dublu fa de cel al tratamentului cu milrinon (180$)
i mult mai mare dect cel al dobutaminei (35 $), nitroprusiatului de sodiu (40 $)
i nitroglicerinei (9 $)1. Un avantaj l constituie posibilitatea administrrii sale n
condiii de telemetrie i faptul c nu este necesar o modificare a medicaiei orale
n timpul perfuziei cu nesiritide.
Neseritide studii clinice.
Evidenele clinice iniiale obinute prin administrarea nesiritide la voluntari
sntoi au confirmat background-ul teoretic. In vivo, BNP supreseaz activitatea reninic plasmatic (nivele serice cu 50% mai mici dect la pacienii care
au primit placebo, p <0,05), reduce concentraiile serice ale aldosteronului
(cu 30%, p <0,05) i determin o tendin la cretere a excreiei de sodiu i a
diurezei14. Administrarea de BNP (i ANP) la voluntari sntoi dup ce acetia
au fost perfuzai cu angiotensin II a dovedit aciunea peptidelor de hormoni
contrareglatori circulani n contextul vasoconstriciei pulmonare patologice15:
dei angiotensina II a determinat la toi indivizii creterea presiunii medii n
artera pulmonar msurat prin fluxmetrie Doppler, valorile obinute dup
administrarea de BNP au fost mai mici dect dup placebo (16,1 fa de 21,8
mmHg n medie). S-a mai demonstrat16, de asemenea pe 9 voluntari sntoi,

ntr-un studiu dublu orb randomizat, c BNP determin mbuntirea condiiilor
de umplere a VS estimate prin fluxul Doppler transmitral: scade timpul de
relaxare izovolumic (TRIV) (de la 14,5 la 7 m/s, p <0,01), crete velocitatea
undelor E i A i raportul ntre integralele velocitate-timp pentru E i A (E/A
IVT) (de la 0,20 la 1,98, p <0,05).
ntr-un studiu experimental pe cini17 la care s-a provocat insuficien cardiac
prin pacing ventricular rapid, tratai cu furosemid sau furosemid plus nesiritide,
s-a nregistrat o cretere a debitului urinar, a fraciei de filtrare glomerular i a
natriurezei la animalele de experien tratate cu combinaia celor dou substane.
Efectul asupra aldosteronului a fost ns mai redus comparativ cu animalele care
au primit numai furosemid. Concluzia studiului: co-administrarea de diuretic i
nesiritide ar putea prezerva funcia renal a pacienilor pentru care determin
diurez i natriurez fr preul activrii sistemelor de contrareglare i fr
creterea aldosteronului plasmatic.
Studiile de farmacologie efectuate pentru neseritide au fost urmate de cele
clinice. n anul 2000, Nesiritide Study Group18 a publicat rezultatele a 2 trialuri
care au inclus pacieni spitalizai pentru simptome de insuficien cardiac
tratai cu nesiritide sau placebo, monitorizai invaziv (studiul de eficien) sau
nu (studiul comparativ). Studiul de eficien a cuprins 127 pacieni la care s-a
montat cateter Swan-Ganz pentru msurtori ale presiunii capilare pulmonare
blocate (PCP) i indexului cardiac (IC); criterii de includere au fost PCP egal
sau mai mare de 18 mmHg i IC egal sau mai mic de 2,7 l/m2; tratamentul,
pentru 6 ore, a fost alocat randomizat, fie nesiritide 0,015 mcg/kg/min sau
0,03 mgc/kg/min, fie placebo. De notat, alte vasodilatatoare sau diuretice au
fost interzise pe perioada administrrii medicamentelor de studiu. Obiectivul
principal a fost scderea PCP msurat la 6 ore. Obiective secundare: influena
asupra altor variabile hemodinamice, evaluarea statusului clinic i a dispneei
de ctre pacient i investigator. Nesiritide a sczut semnificativ PCP fa de
placebo (PCP + 2mmHg pentru placebo, -6 mmHg pentru doza mic i -9,6
mmHg pentru doza mare de nesiritide, p <0,001). Nesiritide a mbuntit starea
clinic general, a redus dispneea i simptomele care au determinat internarea,
att n opinia pacienilor, ct i a investigatorilor). Nesiritide a indus reducerea
nivelelor serice de aldosteron (+16,6 pmol/l pentru placebo, -69,4 pmol/l pentru
nesiritide 0,015 mcg/kg/min i -44,4 pmol/- pentru nesiritide 0,03 mcg/kg/min, p
= 0,03 pentru tratament activ fa de placebo) i creterea diurezei (380 ml, 560
ml i 659 ml, respectiv, p = 0,004); concentraiile serice de neorepinefrin nu
au fost modificate de tratament. Criticile aduse acestor parametri19 subliniaz c
evalurile clinice au fost fcute dup raportare parametrilor hemodinamici i c
raportrile pacienilor au fost anamnestice i nu independente.
Studiul comparativ a inclus 305 pacieni nemonitorizai invaziv, pentru

care s-a alocat randomizat tratament open-label fie cu nesiritide (doz mic,
bolus iv 0,3 mcg i perfuzie 0,015 mcg/kg/min, sau doz mare, bolus iv 0,6
mcg i perfuzie 0,03 mcg/kg/min, dublu-orb), fie cel standard, admindu-se alte
vasodilatatoare chiar n asociaie sau schimbare a primului ales cu altul, pe o
durata de pn la 7 zile. Obiectivul principal a fost evaluarea strii clinice, a
dispneei i fatigabilitii. Diferenele ntre grupuri au fost nesemnificative statistic
n acest trial, afirmaia referindu-se la: durata tratamentului, starea clinic att
n ce privete evaluarea pacientului, ct i a medicului, evoluia dispneei i a
a fatigabilitii, pierderea ponderal. n ce privete evenimentele adverse, ele
au fost reprezentate n cea mai mare proporie de hipotensiune, mai frecvent
pentru doza mare administrat timp mai ndelungat n studiul comparativ: 24%
din pacieni, fa de 12% din cei care au primit doz mic i 7% din cei care au
primit terapie standard, p = 0,008 (pentru nesiritide vs standard); autorii noteaz
ns c, spre deosebire de recomandrile practice, protocolul studiului a impus
iniierea tratamentului cu doz mare i nu a permis titrarea medicaiei n funcie
de rspunsul TA. Alt meniune a autorilor este legat de inexistena fenomenului
de tahifilaxie pentru nesiritide.
Supravieuirea pe termen scurt, durata spitalizrii i frecvena reinternrilor,
au reprezentat obiectivele altui studiu20 care a comparat nesiritide cu dobutamina.
Au fost inclui 261 pacieni care au primit nesiritide doz mare (100 pacieni)
sau doz mic (103 pacieni) dup protocoalele enunate mai sus sau terapie
standard (58 pacieni), care au fost comparai cu 102 pacieni cu terapie standard,
dintre care 58 au primit dobutamin; n afar de dozele de nesiritide, care au fost
alocate n sistem dublu-orb, studiul s-a desfurat deschis, schimbarea medicaiei
vasoactive fiind permis ntre brae. Rezultatele au diferit statistic semnificativ
numai n ce privete mortalitatea la 6 luni pentru doza mic de nesiritide (18%
vs 24% pentru nesiritide doz mare i 31% pentru dobutamin). Durata total
a tratamentului injectabil a fost similar ntre subgrupuri n condiiile n care
terapia nu a fost administrat dublu-orb i schimbarea regimului terapeutic
a fost permis. Durata spitalizrii a fost de asemenea similar pentru toate
subgrupurile.
Studiul PRECEDENT a inclus pacieni spitalizai pentru decompensare a
insuficienei cardiace tratai fie cu nesiritide (0,015 sau 0,03 mcg/kg/min), fie
cu dobutamin (5 mcg/kg/min) n sistem deschis21. Pentru toi pacienii a existat
o nregistrare Holter anterioar administrrii medicamentului de studiu i o alta
ntr-o perioad de 24 de ore de tratament. Neseritide nu a prut s amelioreze
semnele i simptomele de insuficien cardiac ntr-o manier semnificativ
superioar dobutaminei dar pacienii tratai cu neseritide au avut o inciden mai
redus a aritmiilor. Astfel, frecvena cardiac nu a fost modificat (+5 fa de
nregistrarea nainte de tratament pentru dobutamin, -1 pentru nesiritide doz

mic (p <0,001) i +1 pentru nesiritide doz mare (p = 0,002), nu a crescut
numrul mediu de extrasistole ventriculare pe or (+69 fa de -13, p = 0,001,
i -5, p = 0,002, respectiv), de dublete (+68 vs -52, p <0,001, i +3 (p = 0,008),
triplete (+22 vs -5, p <0,001, i +3, p = 0,008) sau tahicardii ventriculare (+48
vs -6, p <0,001, i +2, p = 0,001). Concluzia autorilor a fost c nesiritide este la
fel de eficient dar mai sigur dect dobutamina n administrarea pe termen scurt
n insuficiena cardiac decompensat. Criticile de adus studiului sunt, pe de o
parte, irelevana unor rezultate (de exemplu reducerea medie cu 1 btaie-minut
a frecvenei cardiace), faptul c evenimentele sunt raportate pe 24 ore i nu pe
pacient, i mai ales faptul c nu au fost artate consecinele clinice pe care le-au
avut (sau nu) evenimentele diagnosticate Holter19.
Studiul PROACTION (The Prospective Randomized Outcomes study of
Acutely decompensated Congestive heart failure Treated Initially as Outpatients
with Nesiritide) a inclus 237 pacieni tratai n Departamentul de Urgen cu
nesiritide sau placebo, dublu-orb, adugate terapiei standard22. Comparativ cu
grupul placebo, pacienii care au fost tratai cu nesiritide au avut durat mai mic
de spitalizare (media: 2,5 zile fa de 6,5 zile, p=0,032) i au fost reinternai mai
rar n urmtoarele 30 zile. Incidena hipotensiunii arteriale nu a fost diferit ntre
grupuri23. De notat este o scdere semnificativa tensiunii arteriale la bolnavii
hipertensivi tratai cu nesiritide.
n studiul VMAC eficiena nesiritide a fost comparat cu cea a nitroglicerinei10.
Obiectivul principal a fost efectul celor dou substane asupra PCP. Rezultatele
au fost semnificativ mai favorabile pentru cei tratai cu nesiritide: PCP a sczut la
fiecare moment n care a fost msurat mai mult cu nesiritide dect cu nitroglicerin
sau placebo, valorile pentru 3 ore fiind -2 (placebo), -3,8 (nitroglicerin, p = 0,09)
i -5,8 (nesiritide, p <0,001 fa de placebo i p = 0,03 fa de nitroglicerin);
dup 24 de ore PCP a rmas semnificativ mai mic la pacienii care au primit
nesiritide fa de cei care au primit nitroglicerin, fr modificarea dozei, ceea
ce trdeaz inexistena tahifilaxiei; tensiunea arterial, rezistena vascular
sistemic i cea pulmonar, indexul cardiac nu au variat semnificativ ntre cele
3 brae; datele nu se datoresc asocierii de inotrop pozitive tratamentului cu
nesiritide. Dispneea a fost definit ca ameliorat de un numr semnificativ mai
mare din cei tratai cu nesiritide dup 3 ore, dei evaluarea scorurilor de dispnee
completate de acetia denot o diferen nesemnificativ fa de nitroglicerin.
La 24 ore scorurile de dispnee au sczut pentru ambele medicamente. Sigurana
administrrii nesiritide a fost similar celei a nitroglicerinei, excepie fcnd
cefaleea i durerile abdominale, mai frecvente pentru cea din urm. Excesul
de diuretice a fost considerat drept cauza hipotensiunii arteriale simptomatice
asociate administrrii de nesiritide. n cursul urmririi pe o perioad de 30 de
zile un numr redus de pacienii au necesitat dializ pentru prima dat (2% vs
3%) pentru apariia unei insuficiene renale acute.
Dou subgrupuri (respectiv pacienii cu sindrom coronarian acut i pacienii
cu insuficien renal) cuprinse iniial n studiul VMAC au fost analizate
retrospectiv n alte 2 lucrri24. ntre cei 61 de pacieni cu sindrom coronarian
acut 37 au primit nesiritide i 24 nitroglicerin. Nesiritide s-a dovedit a fi la fel
de sigur la aceti pacieni ca i nitroglicerina: numrul de decese la 6 luni (2
pacieni tratai cu nesiritide, 5 din cei care au primit nitroglicerin), numrul de
pacieni cu hipotensiune (4 vs 3), precum i al celor care au raportat ameliorarea
semnificativ a dispneei (100% vs 71%) nu a fost statistic diferit; singura diferen
semnificativ a constat ntr-o PCP mai redus la 24 ore pentru nesiritide.
n acelai context, amintim aici i datele unui mic studiu (10 pacieni)25
care a urmrit efectele nesiritide asupra fluxului coronarian, (evaluat prin
coronarografie cantitativ i fluxmetrie intracoronarian Doppler), i consumul
miocardic de oxigen (msurat cu cateter inserat n sinusul coronarian). Dup
perfuzarea nesiritide la doza iniial din VMAC timp de 30 minute, s-a constatat
scderea semnificativ a presiunilor n inima dreapt (n atriul drept cu 52%
fa de momentul iniial, p = 0,012, iar media presiunii n artera pulmonar a
sczut cu 19%, p = 0,03), precum i a PCP (cu 46%, p = 0,002), i a TA (11%, p
= 0,007). Diametrul coronarian a crescut de asemenea semnificativ (de la 2,6 la
3 mm, n medie), fluxul coronarian cu 35%, iar rezistena coronarian a sczut
cu 23%. Consumul miocardic de oxigen a crescut cu 8% n timpul perfuziei cu
nesiritide.
Efectul nesiritide la pacienii cu insuficien renal a fost comparat intre 209
pacieni inclui n VMAC avnd valori ale creatininei de maxim 2 mg/dl (media:
1,2 mg/dl) i 60 pacieni cu insuficien renal (creatininemie peste 2 mg/dl,
valori ntre 2,1 i 11,1 mg/dl). Efectele hemodinamice benefice ale nesiritide
s-au meninut i la pacienii cu insuficien renal (PCP a sczut ncepnd de la
15 minute de la debutul tratamentului pn la 24 ore, semnificativ mai mult dect
pentru placebo i nitroglicerin). La 24 ore, 83% dintre pacienii cu insuficien
renal i 91% dintre cei fr, au raportat ameliorarea dispneei. Studiul nu a
nregistrat, prin urmare, o deteriorare suplimentar a funciei renale.
ntr-un alt studiu26 efectuat pe 15 pacieni cu insuficien cardiac, la care se
consemna o valoare la limit a creatininemiei n antecedente (medie 1,5 mg/dl),
care crescuse pn la nrolare pn la o medie de 1,8 mg/dl, s-a administrat
nesiritide timp de 24 ore (doza din VMAC) i placebo pentru alte 24 ore
consecutive. Nu au fost constatate diferene ntre valorile nregistrate n cele
2 perioade pentru rata de filtrare glomerular, pentru diurez sau pentru fluxul
plasmatix renal efectiv. Dei efectele renale au fost dezamgitoare n acest studiu,
nesiritide a dovedit, totui, inocuitate la pacieni cu funcie renal subnormal27.
Trialul FUSION28 a fost conceput pentru a evalua sigurana i tolerabilitatea

tratamentului ambulator cu perfuzii sptmnale de Natrecor la pacienii cu
insuficien cardiac cronic. Au fost inclui 210 subieci cu vrst medie de 67
ani, fracie de ejecie, n medie, de 28%. Din totalul de 1646 perfuzii administrate
n sistem dublu-orb (terapie standard sau terapie standard plus nesiritide) pe o
durat de maximum 12 sptamni, a fost necesar oprirea tratamentului la 11
pacieni datorit apariiei de efecte adverse, fr s se nregistreze vreo tendin
la accentuarea hipotensiunii. Evenimentele adverse au avut frecven similar n
ambele grupuri, la fel ca i evaluarea privind ameliorarea calitii vieii. Nesiritide
a sczut concentraiile plasmatice de aldosteron i endotelin-1. Concluzia studiului a fost c administrarea ambulatorie a nesiritide s-a dovedit fezabil i
egal eficient i sigur fa de terapia standard aprobat. Date suplimentare sunt
ateptate de la FUSION II, studiu nceput n martie 2004.
O metaanaliz a studiilor care au testat eficiena nesiritide n insuficiena
cardiac decompensat a fost publicat n aprilie 200529. Au fost analizate 12
trialuri dintre care au fost alese n final trei: Nesiritide Study Group, VMAC i
PROACTION. Se menioneaz drept surse, n principal, raportul sponsorului
(Scios) ctre FDA, mai ales c publicaiile studiilor nu ofer cifre legate de
mortalitate. Au fost evaluai 485 bolnavi care au primit nesiritide i 377 tratai cu
placebo. Surprinztor, metaanaliza a raportat o mortalitate mai mare la pacienii
tratai cu nesiritide (7,2%) comparativ cu 4% n grupul de control, la limita
semnificaiei statistice (p = 0,057). Astfel, metaanaliza a sugerat c nesiritide
ar putea induce un risc mai mare de deces n lunile apropiate administrrii
tratamentului.
O a doua metaanaliz a fost realizat de aceeai autori n ideea stabilirii efectului nesiritide asupra funciei renale30. Au fost alese 5 studii n care creatininemia
a fost raportat, agravarea insuficienei renale fiind definit ca orice cretere a
valorii creatininei cu 0,5 mg/dl fa de cea iniial; n plus, 3 studii au raportat
incidena necesarului de dializ i alte 2 necesarul de intervenie medical pentru
insuficien renal. Rezultatele obinute au fost statistic semnificativ nefavorabile
nesiritide la toate categoriile definite de autori: agravarea insuficienei renale a
fost raportat la 22% versus 15% (p = 0,003) dintre pacieni; intervenia medical
pentru insuficien renal a fost necesar la 11,1% versus 4,2% (p = 0,03) iar
necesarul de dializ a fost de 2,5% versus 2,2% (p = 0,71).
Apariia celor 2 metaanalize a creat multe controverse, ntr-un moment n care
productorul Scios raporta creterea cifrei de vnzri i punea n cercetare noi
indicaii pentru acest preparat. Prima reacie a constat n publicarea unei analize
retrospective avnd la baza registrul ADHERE (Acute Decompensated Heart
Failure National Registry)31 care aduce informaii despre terapia insuficienei
cardiaca acute n lumea real (65 180 de cazuri nregistrate ntre 2001 i
2003). Datele din registru au indicat o reducere a mortalitii intraspitaliceti
la pacienii care au primit nitroglicerin i.v. i nesiritide spre deosebire de cei
tratai cu dobutamin sau milrinon. De reinut c dozele medii maxime n
primele 24 ore de administrare au fost 24,9 mcg/min pentru nitroglicerin, 0,02
mcg/kg/min pentru nesiritide, 0,54 mcg/kg/min pentru milrinone i 6,05 mcg/
kg/min pentru dobutamin. Dat fiind faptul c exist dovezi c administrarea
de nitroglicerin n insuficiena cardiac este asociat cu activarea sistemului
renin-angiotensin i retenie hidric, nesiritide ar avea un efect mai bun prin
suprimarea aciunii vasoconstrictoare i anti-natriuretic hormonal, astfel nct
pacienii cu retenie hidric i/sau insuficien renal ar fi buni candidai pentru
acest tip de tratament32.
La polul opus notm analiza prezentat de profesorul Eric Topol ntr-un
un interviu recent publicat33. Topol evideniaz o cretere cu a mortalitii la
30 de zile sub neseritide (7,2% vs 4,0%, p = 0,059), precum i o agravare a
insuficienei renale la pacienii tratai cu neseritide, n condiiile n care costurile
acestui preparat sunt de 50 de ori mai mari comparativ cu nitroglicerina (500
de dolari versus 10 dolari). n plus, s-a subliniat i faptul c administrarea de
nesiritide ar aduce un exces de spitalizare fa de administrarea nitroglicerinei
i.v. (10,0 vs 8,1 zile, p = 0,008)26. A fost criticat utilizarea unui end-point surogat
reprezentat n studiul VMAC de presiunea capilar pulmonar evaluat la 3 ore
dup administrea medicamentului studiat, asemenea surogate fiind, aa cum au
demonstrat-o i alte studii (vezi studiul CAST) lipsite de semnificaie n privina
eficienei i siguranei n administrare a medicamentului respectiv. De asemenea,
a fost criticat modalitatea de rspuns a companiei producatoare de neseritide
(Scios) la datele de mortalitate din metaanalize, respectiv promovarea valorilor
medii obinute din toate studiile, inclusiv cele n care medicaia s-a administrat
deschis, i anume mortalitate la 30 zile de 5,3% versus 4,3% (p = 0,33), i 21,7%
versus 21,5% la 180 zile, date care au fost nglobate n prospect la cererea FDA6.
Dup consideraii relativ la manipularea cifrelor de ctre productori, la strategiile
agresive de promovare folosite de unii dintre acetia i la metodele de obinere
a rambursrii serviciilor medicale de ctre companiile de asigurri, concluzia lui
Eric Topol a fost c ... nesiritide nu ndeplinete criteriile minimale de siguran
i eficacitate.
Aceleai critici severe la adresa nesiritide au fost formulate i de ctre alte
voci9. ntre altele, se subliniaz lipsa datelor primare i utilizarea de surogate
n rapoartele sponsorului ctre FDA; neevidenierea comorbiditilor precum
diabetul i hipertensiunea care au fost dovedite a avea importan n agravarea
azotemiei; lipsa de corelare a evoluiei clinice cu datele de laborator. Se mai
subliniaz c datele evideniate de metaanaliz erau deja cuprinse n monografiile

FDA despre nesiritide i c un alt semn de ntrebare pentru clinicieni ar fi fost
refuzul EMEA (European Medicines Agency) de a aproba comercializarea
niseritide pn la obinerea de noi dovezi de siguran.
n acelai context, un grup de experi condus de E. Braunwald a reevaluat
datele existente (iulie 2005) recomandnd limitarea utilizrii nesiritidului strict
la pacienii cu insuficien cardiac acut i dispnee de repaus, subliniind faptul
c nesiritide nu este un substitut pentru tratamentul diuretic i c nu se justific
administrarea ambulatorie seriat a nesiritidului pentru ameliorarea funciei
renale i a diurezei. Exist argumente experimentale n favoarea ideii c BNP
este singurul compus care poate ameliora att funcia renal ct i cea cardiac
atunci cnd este utilizat pe termen scurt12 dar studiile clinice aduc informaii
contradictorii34.
Tabelul 1. Principalele studii clinice efectuate cu nesiritide6
Studiul (an finalizare)
Nr. pacieni (Nr. pacieni care
au primit nesiritide)
PROACTION (2002)
The Prospective Randomized
Outcomes Study of Acutely
Decompensated Congestive
Heart Failure Treated Initially
as Outpatients with Nesiritide
Protocol
Doze nesiritide
Studiu pilot multicentric, randomizat, dublu orb, placebo

controlat n Departamentele
de Urgen/Unitile de Supraveghere.
2 mcg/kg IV bolus, urmat de o doz

fix p.i.v. 0.01 mcg/kg/min pentru
minim 12 ore adugat tratamentului
standard.
Studiu randomizat, dubluorb, placebo i nitroglicerin

controlat, cu un design paralel pentru primele 3 ore,
apoi cu un crossover n cazul
pacieniilor care primeau placebo.
2 mcg/kg IV bolus, urmat de o

doz fix p.i.v. de 0,01 mcg/kg/min.
Un bra cu doz ajustabil la fiecare
3 ore pn la doza maxim de 0,03
mcg/kg/min. Majoritatea pacienilor
au primit medicaia studiat timp de
24-72 h, o minoritate primind medicaia studiat peste 72 h.
Studiu randomizat, open-label, paralel, controlat (dobutamin).
0,015 sau 0,030 mcg/kg/min p.i.v.

doz fix (neprecedat de un bolus).
Nesiritide sau dobutamina au fost
administrate ca agent terapeutic
unic pe o perioad de cel puin 24 h,
dup care medicaia studiat putea fi
continuat sau un substituent putea
fi introdus n tratament. Pacienii au
fost observai timp de 14 zile.
237 (120)
VMAC (2002)
Vasodilatation in the
Management of Acute
Congestive Heart Failure
489 (273)
PRECEDENT (2002)
Effect of nesiritide (b-type
natriuretic peptide) and
dobutamine on ventricular
arrhythmias in the treatment
of patients with acutely
decompensated congestive
heart failure
246 (163)

FUSION (2003)
Follow Up Serial Infusions of
Nesiritide
210 (141)
NAPA (n desfurare)
The Natrecor Administrated
Peri-Anesthesia in Patient
undergoing CABG
303 (152)
FUSION-II (n desfurare)
Follow Up Serial Infusions of
Nesiritide II
900 (600)
ETNA (n desfurare)
Evaluating Treatment
with Nesiritide in Acute
Decompensated Heart Failure
Studiu pilot multicentric,

randomizat, open-label, 3
brae (raport 1:1:1), comparnd patieni care au primit
tratament standard plus neseritide p.i.v. seriat ambulator
(inotrope excluse; 2 brae) vs
doar terapie standard (poate
include inotrope; 1 bra).
Nesiritide doze mici: 1 mcg/kg bolus urmat de 0,005 mcg/kg/min timp

de 4-6 h sptmnal, timp de 12
sptmni.
Nesiritide doze standard: 2 mcg/kg
bolus urmat de 0,01 mcg/kg/min
n 4-6 h sptmnal, timp de 12
sptmni.
Studiu pilot prospectiv, multicentric, randomizat, dubluorb, placebo-controlat la pacieni cu insuficien cardiac
la care s-a efectuat un by-pass
aorto-coronarian.
0,01 mcg/kg/min nesiritide asociat

terapiei standard pentru 24-96 h,
fr bolus.
Studiu prospectiv, multicentric, randomizat (2:1 n ambulator nesiritide p.i.v. seriate

vs placebo), dublu-orb, placebo-controlat la pacieni cu
insuficien cardiac aflai
sub terapie standard. Nu s-au
administrat p.i.v cu inotrope
sau alte vasodilatatoare n
grupul de studiu.
2 mcg/kg IV bolus, urmat de o p.i.v

n doz fix de 0,01 mcg/kg/min
n 4-6 h, o dat sau de dou ori pe
sptamn timp de 12 sptmni.
Patienii au fost randomizai ntrunul din cel 4 grupuri: nesiritide 1
perfuzie/sptmn; 1 perfuzie placebo/sptmn; nesiritide 2 perfuzii/sptmn; placebo 2 perfuzii/
sptmn.
Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, paralel comparnd nesiritide cu placebo,

adugat terapiei standard.
2 mcg/kg IV bolus, urmat de p.i.v

cu o doz fix de 0,01 mcg/kg/min.
Medicamentul studiat va fi administrat minim 24 h i maxim 72 h.
Totui, la pacienii la care starea
clinic se amelioreaz n absena
oricrui efect advers se poate continua administrarea pn la 96 h.
Studiu multicentric randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la pacieni n stadiul

UNOS IB ateptnd transplantul cardiac.
Doz de iniiere de 0,005 mcg/kg/

min fr bolus. Doza poate fi titrat
pn la doza recomandat de 0,01
mcg/kg/min, pn la maximum de
0,015 mcg/kg/min.
1900 (950)
TMAC (n desfurare)
120 (60)
n Tabelele 2 i 3 se pot observa diferenele ntre administrarea de nesiritide

vs nitroglicerin, nitroprusiat de sodiu, dobutamin i milrinon la pacienii cu
insuficien cardiac acut.

Tabelul 2. Comparaie ntre administrarea de nesiritide cu cea de nitroglicerin i nitroprusiat de
sodiu la pacienii cu insuficien cardiac acut (dup Mills RM, Hobbs RE, 2002)1,7,18,21
Tahifilaxie
Metabolii toxici
Condiii particulare de administrare
Necesar de monitorizare invaziv
Hipotensiune arterial simptomatic
Cefalee
Clasa de recomandare/Nivel de eviden
n insuficiena cardiac acut
Nesiritide
Nitroglicerin
Nitroprusiat
de sodiu
+
+
?
+
+
+
IB
+
+
+
+
IC
Tabelul 3. Comparaie ntre administrarea de nesiritide cu cea de dobutamin i milrinon la

pacienii cu insuficien cardiac acut (dup Mills RM, Hobbs RE, 2002)5,7,13
Efect inotrop pozitiv
Efect cronotrop pozitiv
Efect vasodilatator
Efect diuretic
Aritmogenez
Creterea consumului miocardic de oxigen
Clasa de recomandare/Nivel de eviden
n insuficiena cardiac acut
Nesiritide
Dobutamin
Milrinon
+
+
?
+
+
+
+
IIb C
+
+
+
+/IIb C
n concluzie, neseritide amelioreaz pe termen scurt hemodinamica pacienilor spitalizai cu insuficien cardiac acut care nu beneficiaz de tratamentul
standard agresiv. Nu este indicat pentru tratament seriat n condiii de ambulator.
Datele existente pn n prezent1,13 indic faptul c nesiritide poate agrava
decompensarea funciei renale i poate crete riscul de deces la 30 de zile.
Pn la publicarea rezultatelor acestora, pentru Romnia, unde nesiritide nu se
comercializeaz, sunt de reinut afirmaiile fcute de ghidurile n vigoare: ghidul
elaborat de ctre Societatea European de Cardiologie5 amintete nesiritide
drept un medicament a crui perfuzare mbunteste datele hemodinamice,
amelioreaz simptomele i determin vasodilataie, mai eficient i cu mai puine
efecte adverse dect nitroglicerina, dar pentru care exist o experien clinic
limitat i nu exist dovezi c datele hemodinamice i clinice favorabile se
traduc n mbuntirea prognosticului. Ghidul ACC/AHA35 amintete efectele
favorabile ale nesiritide n insuficiena cardiac acut cu simptome de repaus
sau efort mic, indicaie pentru care utilizarea lui a fost deja aprobat, dar i c
influenarea mortalitii i morbiditii de tratament nu este clar n trialurile
publicate.
Bibliografie
1. Natrecor (nesiritide). Package insert. Fremont, Calif.: Scios Inc., 2005. Accessed online
November 14, 2005, at: http://www.sciosinc.com/pdf/natrecorpi_final.pdf.
2. Gheorghiade M, Zannad F. Modern management of acute heart failure syndromes. Eur
Heart J 2005; 7 (Suppl B0: B3-B7
3. www.sciosinc.com
4. Burnett JC. Nesiritide: new hope for acute heart failure syndromes? Eur Heart J 2005; 7
(Suppl B): B25-B30
5. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Fillipatos GS, Jondeau G, Hasin Y,
Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K. Guidelines on the
diagnosis and tretament of acute heart failure full text. The Task Force on acute heart
failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 384-416
6. www.natrecor.com
7. Mills RM, Hobbs RE. How to use nesiritide in treating decompensated heart failure.
Clevelend Clinic Journal of Medicine 2002; 69: 252-256.
8. Butler J, Emerman C, Peacock WF, Mathur VS, Young JB. The efficacy and safety of
B-type natriuretic peptide (nesiritide) in patients with renal insufficiency and acutely
decompensated congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3919.
9. Teerlink JR, Massie BM. Nesiritide and worsening of renal function. The emperors
new clothes? Circulation 2005; 111: 1459-1461
10. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Management
of Acute CHF). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated
congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40.
(Erratum JAMA 2002; 288: 577).
11. Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, Borgeson DD, Burnett JC, Jaffe AS. Biomarker
responses during and after treatment with nesiritide infusion in patients with
decompensated chronic heart failure. Clinical Chemistry 2005; 51: 569-577
12. McCullough PA, Joseph K, Mathur VS. Diagnostic and therapeutic utility of B-type
natriuretic peptide in patients with renal insufficiency and decompensated heart failure.
Rev Cardiovasc Med 2004; 5: 16-25.
13. Shatsky M. Nesiritide (Natrecor) for acute decompensated heart failure. American
Family Physician 2006; 73 (4).
14. McGregor A, Richards M, Espiner E, Yandle T, Ikram H- Brain natriuretic peptide
administered to man: actions and metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1990
Apr;70(4):1103-7
15. Cargill RI, Lipworth BJ. Pulmonary vasorelaxant activity of atrial natriuretic peptide
and brain natriuretic peptide in humans. Thorax. 1995 Feb;50(2):183-5
16. Clarkson PB, Wheeldon NM, Macleod C, Coutie W, MacDonald TM- Brain natriuretic
peptide: effect on left ventricular filling patterns in healthy subjects. Clin Sci (Lond).
1995 Feb;88(2):159-64
17. Cataliotti A, Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Schirger JA, MD; Toshihiro Tsuruda
T, Heublein DM, Chen HH, MalatinoLS, Burnett JC, - Brain Natriuretic Peptide
Enhances Renal Actions of Furosemide and Suppresses Furosemide-Induced Aldosterone Activation in Experimental Heart Failure. Circulation. 2004;109:1680-1685
18. Colucci WS, Elkazam U, Horton D, et al. Intravenous neseritide, a natriuretic peptide,
in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 343(4):
246-253

19. National PBM Drug Monograph Nesiritide (Natrecor)- VHA Pharmacy Benefits
Management Strategic Healthcare Group and Medical Advisory Panel
20. Silver MA; Horton DP; Ghali JK; Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamine
on short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heart
failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(5):798-803
21. Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, Koren M, Dinerman
J, Silver M, Cheng ML, Elkayam U; Prospective Randomized Evaluation of Cardiac
Ectopy with Dobutamine or Natrecor Therapy- Effect of nesiritide (B-type natriuretic
peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with
acutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J.
2002 Dec;144(6):1102-8
22. Peacock WF 4th, Holland R, Gyarmathy R, Dunbar L, Klapholz M, Horton DP, de
Lissovoy G, Emerman CL- Observation unit treatment of heart failure with nesiritide:
results from the proaction trial. J Emerg Med. 2005 Oct;29(3):243-52
23. Peacock WF, Emerman CL, Silver MA- Nesiritide added to standard care favorably
reduces systolic blood pressure compared with standard care alone in patients with acute
decompensated heart failure. Am J Emerg Med. 2005 May;23(3):327-31
24. Peacock WF ; Emerman CL ; Young J- Nesiritide in congestive heart failure associated
with acute coronary syndromes: a pilot study of safety and efficacy. J Card Fail. 2004;
10(2):120-5
25. Michaels AD, Klein A, Madden JA, Chatterjee K- Effects of Intravenous Nesiritide on
Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake.Circulation.
2003;107:2697-2701
26. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N,
Thattassery E,. FisherML, Rao K, Gottlieb SS- Nesiritide Does Not Improve Renal
Function in Patients With Chronic Heart Failure and Worsening Serum Creatinine.
Circulation. 2004;110:1620-1625
27. Shlipak MG, Massie BM- The Clinical Challenge of Cardiorenal Syndrome. Circulation.
2004;110:1514-1517
28. Yancy CW, Saltzberg MT, Berkowitz RL, Bertolet B, Vijayaraghavan K, Burnham
K, Oren RM, Walker K, Horton DP, Silver MA.- Safety and feasibility of using serial
infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial).
Am J Cardiol. 2004 Sep 1;94(5):595-601
29. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K-Short-term Risk of Death
After Treatment With Nesiritide for Decompensated Heart Failure. A Pooled Analysis
of Randomized Controlled Trials.JAMA. 2005;293:1900-1905
30. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD- Risk of Worsening Renal Function
With Nesiritide in Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. Circulation.
2005;111:1487-1491
31. Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo MR, Berkowitz RL, LeJemtel TH,
Cheng ML, Wynne J; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators;
ADHERE Study Group- In-hospital mortality in patients with acute decompensated
heart failure requiring intravenous vasoactive medications: an analysis from the Acute
Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).J Am Coll Cardiol. 2005
Jul 5; 46(1):65-7.
32. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al: Effect of vasodilator theraphy on mortality
in congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N
Engl J Med 314:1547, 1986

33. Topol JE- Nesiritide. NEJM, Volume 353:113-116, July 14, 2005, Number 2
34. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N,
Thattassery E, Fisher ML, Rao K, Gottlieb SS. Nesiritide does not improve renal function
in patients with chronic heart failure and worsening serum creatinine. Circulation 2004;
110: 1620-1625.
35. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M,
Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson
LW, Yancy CW. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management
of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee
to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure).
American College of Cardiology Web Site. Available at: http://www.acc.org/clinical/
guidelines/failure//index.pdf
Alte abordri terapeutice n insuficiena cardiac acut

Angela Sandu
n ultimii ani suntem martorii unor eforturi febrile pentru descoperirea de

noi modaliti de tratament (farmacologic i non-farmacologic) n insuficiena
cardiace acute.
Abordri farmacologice. O molecul capabil s activeze miozina cardiac
n mod direct este testat, n prezent, ntr-un trial de faz I. Acest mecanism
de aciune rezult n creterea contractilitii cardiace fr creterea calciului
intracelular (aa cum se ntmpl n cazul beta-mimeticelor i al inhibitorilor de
fosfodiesteraz). Efectul acestei molecule (identificat la nceputul anului 2005)
se realizeaz prin accelerarea ciclului enzimatic al miozinei, fapt care rezult
ntr-un shift ctre statusul productor de for mecanic. Substana se dorete a
fi un medicament de next-generation pentru tratamentul insuficienei cardiace
acute1.
O alt molecul aflat n trial de faz II pentru insuficiena cardiac acut i
cronic este urocortin 2 (un peptid format din 38 de aminoacizi, care este lignd
al receptorului CRF-R2 prezent n sistemul cardiovascular, predominant n cord
i creier), care a demonstrat o cretere dependent de doz a debitului cardiac i
a fraciei de ejecie2.
Tot n studiu de faza II se afl un agonist de opioid-receptor-like 1; el crete
rata de excreie renal reducnd suprancrcarea cu fluide i prin aceasta, mbuntind respiraia. Cercetrile preclinice au artat c aceast substan produce i
vasodilataie periferic fr a crete n mod reflex frecvena cardiac. Mecanismul
ei de aciune este, prin urmare, dual: pe rinichi i pe vasele periferice. Trialul
SIRIUS II a testat ularitidul- versiunea sintetic a unui peptid natriuretic produs

n rinichi (urodilatin, care particip la reglarea cantitii de ap i sodiu; este
excretat n urin i se afl n cantiti sczute n sngele circulant) la pacienii
cu insuficien cardiac acut. Administrat intravenos, substana produce vasodilataie predominant la nivelul arterelor renale, pulmonare i coronare i
stimuleaz natriureza i diureza. Au fost analizai 221 de pacieni care au primit
o perfuzie intravenoas de ularitide pe durata a 24 de ore sau placebo. n grupul
pacienilor cu ularitide scorul de dispnee i presiunea capilar pulmonar au fost
semnificativ mai reduse, fr creterea creatininei sau a mortalitii. Cel mai
frecvent eveniment advers a fost hipotensiunea arterial3.
Alte molecule ce deschid noi perspective sunt Inhibitorii receptorilor de
vasopresin (vaptanii), care acioneaz asupra activrii neuroumorale din cadrul
insuficienei cardiace. Ei promoveaz diureza apoas i corecteaz hiponatremia
la pacienii cu insuficien cardiac sever. La aceti pacieni nivelele de argininvasopresin sunt crescute4-8. Hormonul antidiuretic (ADH) are efecte importante
la nivel cardiovascular i renal, mediate prin 3 subtipuri de receptori: V1A, aflat
n muchiul neted i n miocard (a crui activare determin vasoconstricie i
hipertrofia fibrelor miocardice), V2 (aflat la nivelul tubilor colectori renali cu
efect antidiuretic prin implicarea canalelor de ap numite aquaporin-2) i V3
(V1B), care se gsete n hipofiza anterioar i a crui stimulare duce la eliberarea
de ACTH9-11.
n ultimii ani, s-au dezvoltat multiple molecule capabile s inhibe aceti
receptori. Cercetrile au nceput n 1986, cnd Craeger a derulat un studiu
cu analogi peptidici, n care a observat creterea debitului cardiac i scderea
rezistenei vasculare sistemice, ns i faptul c acetia au i efecte agoniste
nedorite5; ulterior au aprut noi molecule nonpeptidice fr aceste efecte, dintre
care s-au evideniat 3: conivaptanul (un antagonist dual V1A i V2), tolvaptanul
(agonist mai specific pentru V2 dect pentru V1) i lixivaptanul (mult mai
specific pentru V2).
Rezultatele trialurilor cu vaptani au demonstrat mbuntirea statusului
lichidian, a balanei osmotice i a profilului hemodinamic, promind o nou
terapie n managementul pacienilor cu insuficien cardiac acut12. Pe de
alt parte, pacienii spitalizai pentru insuficien cardiac au, de regul, hiponatremie, produi de retenie azotat crescui i tensiune arterial sczut, toate
acestea fiind predictori de prognostic negativ. n condiii de hiponatremie,
diureticele saluretice pot deveni mai puin eficiente. n plus, ele pot agrava
diselectrolitemia (inclusiv hipopotasemia, situaie care predispune la aritmii) i
pot contribui la deteriorarea funciei renale. Din aceste motive, s-au fcut mari
eforturi pentru a dezvolta strategii mai fiziologice de tratament al suprancrcrii
lichidiene. Vaptanii reprezint o prim soluie n acest sens, ei avnd capacitatea

de a promova excreia apei libere i vasodilataie, fr efecte adverse asupra
tensiunii arteriale, a alurii ventriculare sau funciei renale13. Spre deosebire de
furosemid, vaptanii cresc fluxul sanguin renal, scad rezistena vascular renal
i mbuntesc rata filtrrii glomerulare14. Ei cresc n special excreia apei
libere i mult mai puin pe cea a sodiului, conducnd, per ansamblu, la scderea
osmolalitii urinare. Din aceste motive, vaptanii apar ca fiind utili n special
la pacienii cu hiponatremie hipervolemic. Pn n prezent, nu s-a evideniat
dezvoltarea tahifilaxiei la aceti compui. n teorie beneficiul lor exist att n
insuficiena cardiac acut (prin excreia apei libere), ct i n cea cronic (prin
blocada neurohormonal)15. Totui, nici vaptanii nu sunt lipsii ns de reacii
adverse; cele desprinse din studiile clinice ce vor fi amintite n continuare sunt
reprezentate n special de sete, hipotensiune ortostatic, ameeli i grea, legate
de toleran i nu de modificri clinice semnificative sau biologice.
Studiile dedicate vaptanilor au debutat cu puin timp n urm. Totui, unele
dintre acestea sunt deja ncheiate, fapt care permite unele concluzii.
Un studiu randomizat care a inclus 142 de pacieni cu insuficien cardiac
n clasa III-IV, dublu-orb, placebo-controlat, care a testat conivaptanul a raportat
reducerea semnificativ a presiunii capilare pulmonare acompaniat de creterea
substanial a debitului urinar, fr agravarea hiponatremiei sau creterea creatininei16.
ACTIV n CHF a fost un studiu care a inclus 319 pacieni cu fracie de ejecie
<40% internai pentru decompensarea insuficienei cardiace, urmrii pe termen
scurt i mediu, crora li s-a administrat fie tolvaptan-o singur doza oral/zi,
fie placebo pe lng tratamentul standard. Acest studiu a evideniat c iniierea
adminstrrii tolvaptanului la scurt timp de la internare duce la scderea greutii
fr modificarea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, a nivelului potasiului sau
a funciei renale. Edemele au diminuat, n timp ce hiponatremia s-a ameliorat1719. ntr-o analiz retrospectiv s-a observat un uor trend de scdere a mortalitii
la pacienii tratai cu tolvaptan, n special la cei cu hiponatremie, funcie renal
alterat sau congestie sever la includerea n studiu.
Trialul VICTOR a urmrit pe termen foarte scurt (8 zile) un grup de 80 de
pacieni ce au primit tratament fie cu tolvaptan, fie cu furosemid, fie combinat.
Rezultatele au demonstrat reducerea greutii (ca surogat pentru volum) cu
~1,5 kg la grupul cu tolvaptan i cu ~0,5 kg la cel cu furosemid, asocierea
acestora neaducnd un beneficiu suplimentar fa de tolvaptan singur.Un studiu
asemntor ca design, ns evalund funcia renal, efectuat de John Burnett et
al., a evideniat scderea ratei filtrrii glomerulare i a fluxului plasmatic renal
la pacienii care au primit furosemid, n timp ce la cei cu tolvaptan s-a observat
o mbuntire a acestor parametri20,21. Sunt necesare studii ulterioare care s

evalueze efectele blocadei V2-receptorilor la pacieni cu insuficien cardiac
sever, cu alterarea funciei renale. Un alt beneficiu al tolvaptanului poate fi
reducerea necesarului de diuretice de ans, cu efecte favorabile asupra evoluiei
clinice.
n plin desfurare se afl studiul ADVANCE evalueaz capacitatea de
efort a pacienilor tratai cu conivaptan msurnd reducerea timpului pn la
atingerea a 70% din consumul maxim de oxigen pe parcursul unui test de efort
incremental22.
Trialul EVEREST este unul de faz 3 ce evalueaz aproximativ 4000 de
pacieni internai pentru decompensarea insuficienei cardiace cu semne de
congestie sistemic (determinat de obicei de creterea volumului intravascular
asociat cu presiunea telediastolic crescut din ventriculul stng), crora li se
administreaz pe lng terapia standard, fie placebo, fie tolvaptan 30 mg/zi oral.
Acetia sunt monitorizai minim timp de 2 luni i studiul se va ncheia cnd vor
aprea 1065 de decese. Este un studiu de eficacitate i siguran pe termen lung,
ce evalueaz mortalitatea i morbiditatea. El analizeaz o terapie oral pentru
efectele sale acute pe timpul spitalizrii i pentru efectele cronice dup externare.
Rezultatele acestuia nu vor nltura polifarmacia n terapia insuficienei cardiace;
probabil c scderea mortalitii va fi modest, ns cu reducerea important a
morbiditii23.
Bazndu-se pe observaiile c muli pacieni cu oc cardiogen au o rezisten
vascular sczut, Cotter i colaboratorii au evaluat beneficiul utilizrii inhibitorului sintetazei oxidului nitric L-NMMA la pacienii cu oc refractar rezultnd un efect favorabil asupra hemodinamicii i clinicii n studiul-pilot (un studiu
unicentric ce a inclus 11 pacieni cu oc cardiogen persistent tratai cu bolus
i infuzie de L-NMMA timp de 5 ore pe lng tratamentul clasic, pacieni la
care s-a observat creterea presiunii arteriale medii i scderea presiunii capilare
pulmonare)24,25.
n tratamentul farmacologic se poate ncadra i folosirea celulelor-stem, un
domeniu foarte promitor. Celulele stem se dezvolt n stadiul embrionar n
mezenchim, de unde ulterior se difereniaz n funcie de semnalele genetice
primite. Cteva celule-stem se menin n stadiu fetal n mduva osoas, unde
cercettorii cred c ateapt semnalul pentru a se diferenia i a nlocui esutul
lezat. Celulele stem mezenchimale, ca i sngele de grup O, sunt universal
compatibile, fr nevoia de tratament imunosupresor pentru a preveni rejetul
de ctre sistemul imun al gazdei26. n culturi, dintr-o prob de mduv pot fi
obinute bilioane de celule stem allogene.
Exist sperana c celulele stem s-ar putea diferenia la nivel miocardic n

miocite mature, capabile s le nlocuiasc pe cele necrozate n urma unui infarct
(asemntor cu modul n care salamandrele i regenereaz esuturile). Studii
experimentale au artat c injectarea intramuscular de celule stem a fost urmat
de creterea forei cardiace27.
Pn n urm cu cteva luni trialul BOOST era singurul trial randomizat al
terapiei intracoronariene cu celule stem n infarctul miocardic acut. La 6 luni
acesta a demonstrat o usoar crestere a fraciei de ejecie de la 49% la 53%.
ns ulterior au aprut i datele preliminare ale altor 2 trialuri: REPAIR AMI
i ASTAMI, cu rezultate diferite asupra acestei terapii: REPAIR-AMI a artat
o cretere semnificativ a fraciei de ejecie la 4 luni, cu rezultate mai bune la
pacienii cu fracie de ejecie iniial mai mic i la cei care au primit tratamentul
dup 5 zile de la infarct, n timp ce ASTAMI nu a evideniat nici o diferen ntre
grupul cu terapie activ i cel placebo n ceea ce privete fracia de ejecie la 6
luni. Acest lucru sugereaz c efectul terapiei cu celule stem, dac exist, este
mic, rezultatele fiind neconcludente i necesitnd cercetri suplimentare28-31.
Sunt n derulare studii ce administreaz celule stem pe cale intravenoas n
primele 10 zile ale infarctului acut de miocard cu evaluarea ulterioar a fraciei
de ejecie32.
n ciuda unui entuziasm uor de intuit, rmn ns provocri majore n a face
din cardiomioplastie o realitate. n anumite studii s-a observat c celulele stem se
difereniaz doar parial, rezultnd lipsa unor caracteristici ale celulelor miocardice
mature33. De asemenea, studiile preclinice au demonstrat c majoritatea celulelor
implantate fie reintr n circulaie, fie mor mai degrab dect s devin un graft
al peretelui muscular i s formeze celule musculare mature33. S-au mai folosit
mioblati pentru cardiomioplastie; acetia sunt derivai din celule musculare
multiplicate n culturi i implantai direct n miocardul lezat, fie chirurgical, fie
printr-un cateter. La aceast terapie o problem este reprezentat de faptul c
mioblatii pstreaz proprieti electrice i, prin aceasta, ei pot provoca aritmii
suspectate ca fiind cauza unor mori subite la unele dintre animalele testate; s-a
mers pn acolo nct la studiile pe subieci umani ce utilizau mioblatii s-au
folosit defibrilatoarele implantabile de rutin la toi pacienii31.
Abordari ne-farmacologice. Una dintre modalitile de abordare ne-farmacologic a insuficienei cardiace acute este ultrafiltrarea. De obicei diureticele
sunt eficiente n reducerea congestiei, ns unii pacieni sunt refractari la terapia
oral sau intravenoas cu diuretice. Ele stimuleaz sistemul neurohormonal i
pot determina azotemie progresiv. Bayliss (1977) a artat c exist o cretere
semnificativ a reninei i aldosteronului ca rspuns la tratamentul diuretic mai
degrab dect la insuficiena cardiac nsi34. Gottlieb (2002) a demonstrat c
diureticele de ans scad filtrarea glomerular la pacienii cu insuficien cardiac.

Pe lng acestea, adesea apar tulburri electrolitice prin folosirea diureticelor34.
Ultrafiltrarea ndeprteaz excesul de ap fr a determina modificri semnificative n compoziia electrolitic i fr a cauza efecte adverse asupra rinichiului
sau sistemului neurohormonal. Studiile arat c ultrafiltrarea crete debitul
urinar i responsivitatea la terapia standard34. Dei are un mare potenial, aceast
form de terapie nu este de obicei folosit din cauza necesarului unui acces
venos invaziv i creterii cheltuielilor. A fost ns creat un sistem numit Aquadex
System, care poate fi utilizat cu ajutorul cateterelor periferice sau cu un acces
venos central. Acesta trece sngele venos printr-un hemofiltru n care excesul
de ap i sare este ndeprtat nainte ca sngele s fie reintrodus n organism.
Acest sistem a fost testat n trialul UNLOAD (Ultrafiltration versus IV diuretics
for Patients Hospitalized with Acute Decompensated HF), ale crui rezultate au
fost prezentate n martie 2006, demonstrnd beneficii nete n ceea ce privete
scderea ponderal la 48 de ore i numrul spitalizrilor ulterioare (la 90 de
zile)35,36.
Dei eficacitatea sa nu a fost demonstrat n nici un trial clinic controlat,
folosirea balonului de contrapulsaie (IABP) poate crete debitul cardiac ca
urmare a creterii presiunii de perfuzie coronarian. n tratamentul STEMI,
IABP este utilizat la 4 categorii de pacieni: 1. cei cu condiii hemodinamice
instabile i la care suportul circulator este necesar pentru evaluare invaziv
n vederea revascularizrii 2. cei cu oc cardiogen neresponsiv la tratamentul
medical 3. cei cu oc cardiogen prin regurgitare mitral acut sau ruptur de
sept interventricular i 4.cei cu angin persistent care nu rspunde la oxigen,
betablocant i nitrai. Scopul aplicrii IABP este stabilizarea pacientului pn
la revascularizare sau inseria unui alt device pe termen lung37. Folosirea IABP
este absolut contraindicat n caz de insuficien aortic sau disecie de aort.
Contraindicaiile relative includ boala semnificativ aorto-iliac i anevrisme ale
aortei abdominale sau toracale, iar complicaiile survin ntr-o rat ntre 1 i 14%
(sngerri la locul de inserie, infecii superficiale, ischemia membrelor, disecie
de aort, pseudoanevrisme, ischemie renal datorit malpoziiei etc.). Din
pcate, mbuntirea este adesea temporar i frecvent se dezvolt dependena
de balon38.
Dou studii mici (50 de pacieni) efectuate n infarctul miocardic acut n era
pretrombolitic nu au demonstrat reducerea ariei de infarct, reducerea mortalitii
sau ameliorarea disfunciei ventriculare la pacienii la care s-a folosit IABP 39-41.
Dei terapia trombolitic a mbuntit semnificativ prognosticul pacienilor cu
infarct miocardic acut, rata mortalitii n spital a pacienilor cu oc cardiogen
rmne mai mare de 55%42.
Registrul internaional de contrapulsaie aortic Benchmark care a inclus

pacieni la care s-a utilizat IABP ntre iunie 1996 i august 2001 a surprins
diferene notabile ntre centrele provenite din SUA (19636 pacieni) i cele din
afara acestei ri (3027 pacieni). Astfel, n USA s-a utilizat IABP pentru suportul
precoce i stabilizarea pacienilor ce efectuau angiografie i angioplastie, suport
preoperator pentru pacienii cu risc nalt la intervenia pentru by-pass aortocoronarian (CABG) i suport cardiac pentru chirurgia cu risc nalt. Centrele
non-USA au folosit mai frecvent IABP n tratamentul pacienilor cu risc nalt,
incluznd pacienii cu oc cardiogen, despriderea de pe by-pass-ul cardiopulmonar
i insuficiena ventricular refractar. Per ansamblu, rata complicaiilor majore a
fost mic i medicii ar trebui s fie mai puin reinui n utilizarea IABP la pacienii
cu risc crescut ce vor fi supui unor proceduri cardiace. Utilizarea profilactic a
IABP a crescut n timp i rmne mai mare n instituiile din SUA43.
Utilizarea cel mai frecvent studiat a IABP rmne n ocul cardiogen din
infarctul miocardic acut. ntr-un studiu observaional prospectiv ce a cuprins
293 633 de pacieni cu infarct miocardic acut publicat n JAMA n iulie 2005 s-a
observat c ocul cardiogen apare la 8,6% din pacienii cu IMA; aproximativ 29%
au avut oc nc de la prezentare, n timp ce 71 % au dezvoltat ocul cardiogen
pe parcursul internrii. La acetia mortalitatea n spital a sczut de la 60,3% n
1995 la 47,9% n 2004 datorit revascularizrii precoce44,45. Terapia fibrinolitic
pare a nu aduce un beneficiu semnificativ la pacienii cu oc cardiogen (GISSI,
ISIS-2 i GUSTO-1-45-47). n acest moment, angioplastia primar (PTCA) pare a
fi singura metod de scdere a mortalitii n aceste cazuri aa dup cum rezult
din datele raportate de trialul GUSTO-1, Registrul Naional de Infarct Miocardic2 (NRMI-2) (date retrospective) precum i de alte dou trialuri prospective:
SHOCK i SMASH48-50.
n GUSTO I au fost inclui 310 pacieni cu oc cardiogen din care 60 (20%)
au primit IABP n primele 24 de ore. Mortalitatea la 30 de zile a acestor pacieni
a fost nesemnificativ mai mic (48% fa de 59%) comparativ cu cei care nu au
primit IABP49. ntr-un studiu subsecvent, Berger a observat c strategia agresiv
cu angiografie i revascularizare precoce a fost asociat cu reducerea mortalitii
pacienilor care au primit terapie trombolitic i nu a fost gsit un beneficiu
independent al IABP51,52.
Registrul NRMI-2 a surprins o reducere a mortalitii la pacienii cu oc
cardiogen i terapie trombolitic n situaia n care s-a apelat la IABP (47%)
comparativ cu pacienii trombolizai dar care nu au beneficiat de IABP (67%).
Nu s-a constatat un beneficiu al IABP la pacienii cu oc cardiogen tratai cu
angioplastie primar49.
Trialul internaional SHOCK a evaluat PTCA/CABG de urgen versus

stabilizarea medical a pacienilor cu oc cardiogen i a inclus 302 pacieni.
n ambele grupuri acetia au primit IABP i suport farmacologic. La 30 de zile
mortalitatea general a fost de 46% n grupul cu revascularizare de urgen
comparativ cu 56% n cel cu stabilizare medical iniial. O explicaie pentru
acest lucru a fost mortalitatea mai sczut dect cea asteptat n grupul medical
rezultat din tratamentul intensiv cu IABP i terapie trombolitic.
Trialul SMASH a avut un design foarte apropiat de al trialului SHOCK i a
fost ntrerupt precoce din cauz c unele centre au considerat ca nefiind etic ca
aceti pacieni severi s nu beneficieze de evaluare invaziv i revascularizare
precoce; s-a observat o reducere a mortalitii la 30 de zile similar cu cea din
SHOCK(69% n grupul tratat invaziv fa de 78% n cel tratat medical), acest
beneficiu meninndu-se i la 1 an.
Un studiu efectuat n Statele Unite a concluzionat asupra faptului c, n ciuda
progreselor din ultimii ani, rata mortalitii n ocul cardiogen rmne extrem
de crescut (70%). Astfel, ntr-un studiu efectuat de Goldberg ntre anii 1975 i
1988, terapia trombolitic a fost utilizat la 7,6% din pacienii cu oc cardiogen
comparativ cu 24 % n studiul de fa, cu rata mortalitii asemntoare n
ciuda terapiei mai agresive. Aceste date au confirmat dubiile asupra eficacitii
trombolizei n ocul cardiogen; s-a sugerat c perfuzia coronarian deficitar
asociat cu ocul cardiogen este responsabil de reducerea eficienei terapiei
trombolitice la aceti pacieni. Pentru ca un agent trombolitic s poat fi eficient,
el trebuie s ajung la nivelul trombusului; cnd presiunea arterial medie scade
ntre 65 i 70 mmHg, fluxul coronarian ncepe s scad i nceteaz s existe
cnd aceasta este sub 30 mmHg.
IABP a fost utilizat la un numr sczut de pacieni cu oc cardiogen: n studiul
lui Goldberg doar 7,5% dintre pacieni au primit IABP, iar n cel de fa (ntre
1994-1996) de 4 ori mai muli.
n mai multe studii clinice s-a demonstrat o mbuntire a evoluiei pacienilor
cu IMA i oc cardiogen tratai cu IABP i tromboliz. Astfel, un studiu
observaional ce a evaluat 54 de pacieni cu oc cardiogen indus de un infarct
de miocard (TACTICS) a raportat o mbuntire a supravieuirii la pacienii
tratai cu IABP i tromboliz comparativ cu cei la care s-a utilizat numai IABP
sau numai tromboliz53,54. Acelai lucru susin i datele din NRMI ce au analizat
23180 de pacieni: IABP a fost folosit la 7268 (31%) de pacieni; folosirea IABP
a fost asociat cu o reducere semnificativ a ratei mortalitii la pacienii care
au primit terapie trombolitic (49% fa de 67%)49. ntr-un alt studiu, Kono a
demonstrat c folosirea IABP a crescut semnificativ frecvena fluxului TIMI 3 i
a evideniat stenoze reziduale mai puin semnificative55.
Mortalitatea fiind inacceptabil de crescut, Thiele i colaboratorii au iniiat un

studiu n care au comparat utilizarea IABP cu un device de asistare ventricular
percutanat (VAD, ventricular assist device) la pacienii cu IMA i oc cardiogen
ce au suferit o procedur de revascularizare. VAD determin reducerea travaliului
cardiac prin descrcarea complet a ventriculului n timp ce-i menine debitul.
Poate fi folosit pentru suportul ventriculului stng, drept sau biventricular pentru
termen scurt (sub 1 sptmn) sau mai lung ori permanent (destination-therapy).
Acest device poate fi complet extracorporeal, paracorporeal, implantabil, dar
cu suport percutanat sau total implantabil i poate asigura flux continuu sau
pulsatil. Rezultatele studiului au indicat faptul c parametrii hemodinamici i
metabolici pot fi echilibrai mai eficient cu ajutorul VAD cu suport circulator
activ (circulaie extracorporeal) comparativ cu tratamentul standard cu IABP,
ns rata complicaiilor este mai mare cu acesta datorit procedurii invazive i
suportului extracorporeal56.
n prezent, aparatele de asistare ventricular sunt indicate n urmtoarele
situaii:
1. Bridge to recovery: pacieni la care se anticipeaz reversibilitatea
disfunciei ventriculare n ocul postcardiotomie aprut n ciuda unei
rezerve miocardice adecvate preoperatorii sau la pacienii care sufer de
un proces potenial reversibil (exemplu: miocardita).
2. Bridge to bridge: pacienii cu oc cardiogen, dup cardiotomie sau
neoperai dintr-un centru care nu beneficiaz de transplant sau deviceuri de termen lung; pentru aceti pacieni este indicat instituirea unei
asistene ventriculare pe termen scurt i transferul rapid ctre un centru
specializat n suport ventricular pe termen lung.
3. Bridge to transplantation: cei ce ntrunesc criteriile de transplant i sunt
n ateptare de donator.
4. Destination therapy: pentru pacienii care nu sunt candidai la transplant
i care au nevoie de suport ventricular pe termen lung.
Cteva studii randomizate incluznd Randomized Evaluation of Mechanical
Assistance for the treatment of Congestive Heart Failure (REMATCH) i
Investigation of Non-Transplant-Eligible Patients who are Inotrope Dependent
(INTrEPID-nerandomizat), au examinat eficacitatea device-urilor de asistare
ventricular permanente la pacienii care nu sunt candidai la transplant.
REMATCH a inclus 129 de pacieni n 20 de centre din 1998 pn n 2001
utiliznd dispozitivul HeartMate VE LVAD i a demonstrat avantaje nete asupra
supravieuirii i calitii vieii, n timp ce INTrEPID este nc n desfurare
utiliznd dispozitivul Novacor LVAD37,57,58.
Transplantul cardiac poate fi considerat ca o posibilitate n insuficiena

cardiac acut sever ce se ateapt a avea un prognostic rezervat: este cazul
miocarditei acute severe sau cardiomiopatiei postpartum sau la un pacient cu un
infarct miocardic acut ntins cu un prognostic inial rezervat dup revascularizare;
totui, transplantul nu este posibil pn ce condiia pacientului nu este stabilizat
cu ajutorul device-urilor sau pompelor artificiale.
Tratamentul chirurgical este utilizat n cazul complicaiilor mecanice ale
infarctului miocardic acut (ruptura de perete liber, defect septal ventricular),
regurgitare mitral acut (rezultnd din disfuncie sau ruptur ischemic a
muchilor papilari, ruptur de cordaje, endocardit sau traumatic), regurgitare
aortic acut (endocardit, disecie acut de aort sau traumatic), disfuncia
acut sau tromboza de protez valvular.
Bibliografie:
1. Cytokinetics, Inc. (CYTK) Announces Selection Of CK-1827452 As Development
Candidate For Chronic Heart Failure: SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., Dec. 7 /
PRNewswire-FirstCall/ -- Cytokinetics, Incorporated
2. SAN DIEGO, Dec. 19 /PRNewswire-FirstCall/ -- Neurocrine Biosciences, Inc. Nasdaq:
NBIX Neurocrine Biosciences Announces Positive Phase II Safety and Efficacy Results
With Urocortin 2 for Congestive Heart Failure
3. Phase 2 Ularitide Study Highlighted at European Society of Cardiology Congress
Fremont, CA Protein Design Labs, Inc. (PDL) (Nasdaq: PDLI)
4. Riegger GAJ, Liebau G, Kochsiek K. Antidiuretic hormone in congestive heart failure.
Am J Med. 1982; 72: 4952.
5. Yamane Y. Plasma ADH level in patients with chronic congestive heart failure. Jpn Circ
J. 1968; 32: 745759.
6. Goldsmith SR, Francis GS, Cowley AW, et al. Increased plasma arginine vasopressin
levels in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1983; 1: 1385
1390.
7. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al. Comparison of neuroendocrine activation
in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure:
a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. Circulation. 1990; 82: 1724
1729.
8. Creager MA, Faxon DP, Cutler SS, et al. Contribution of vasopressin to vasoconstriction
in patients with congestive heart failure: comparison with the renin-angiotensin system
and the sympathetic nervous system. J Am Coll Cardiol. 1986; 7: 758765.
9. Walker BR, Childs ME, Adams EM. Direct cardiac effects of vasopressin: role of V1and V2-vasopressinergic receptors. Am J Physiol. 1988; 255: H261H265.
10. Schrier RW, Berl T, Anderson RJ. Osmotic and nonosmotic control of vasopressin
release. Am J Physiol. 1979; 236: F321F332.
11. Xu YJ, Gopalakrishnan V. Vasopressin increases cytosolic free calcium in neonatal rat
cardiocyte: evidence for V1 receptor subtype. Circ Res. 1991; 69: 239245.
12. Tang WH, Bhavnani S, Francis GS. Vasopressin receptor antagonists in the management
of acute heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2005 May;14(5):593-600.

13. Salam AM. The therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists in congestive
heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2005 May;14(5):687-91
14. Burnett JC, Smith WB, Ouyang J, Zimmer CA, Orlandi C. Tolvaptan (OPC-41061),
a V2 vasopressin receptor antagonist, protects against the decline in renal function
observed with loop diuretic therapy [abstract]. J Card Fail. 2003;9:36.
15. Russell SD, DeWald Vasopressin receptor antagonists. Therapeutic potential in the
management of acute and chronic heart failure. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3(1):1320.
16. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan,
a dual V1a and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart
failure. Circulation 2001;104:24172423
17. Gheorghiade M, Gattis WA, OConnor CM, et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin
antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled
trial. JAMA. 2004;291:1963-1971.
18. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al. Vasopressin V2-receptor blockade with
tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized
trial. Circulation. 2003;107:2690-2696.
19. Gary S. Francis, MD; W. H. Wilson Tang, MD Will the Vaptans Fulfill Their Promise?
JAMA. 2004;291:2017-2018.
20. James E. Udelson, MD Blocking the Actions of Vasopressin: Drugs and Data:www/
theheart.org
21. Lisa C.Costello-Boerrigter, William B.Smith, Guido Boerrigter, John Ouyang,
Christopher A.Zimmer, Cesare Orlandi, and John Burnett, JR.Vasopressin-2-receptor
antagonism augments water excretion without changes in renal hemodynamics or
sodium and potassium excretion in human heart failure.Am J Physiol Renal Physiol
290;F273-F278,2006
22. Russell SD, Selaru P, Pyne DA, Ghazzi MM, Massey KD, Pressler M, Serikoff A, Coats
AJ. Rationale for use of an exercise end point and design for the ADVANCE (A Dose
evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF patients undergoing Exercise) trial. Am
Heart J. 2003 Jan;145(1):179-86.
23. Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, Demets D, Grinfeld L, Maggioni A,
Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Zimmer C, Konstam MA. Rationale and design
of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the
Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan
(EVEREST). J Card Fail. 2005 May;11(4):260-9.
24. Timothy A. Sanborn, Ted Feldman:Management strategies for cardiogenic shock:
Current Opinion in Cardiology 2004,19:608-612 Lippincot Williams&Wilkins
25. Cotter G, Kaluski E,Blatt A,et al.:L-NMMA(a nitric oxide synthase inhibitor) is effective
in the treatment of cadiogenic shock.Circulation 2000,101:1358-1361
26. Osiris Therapeutics.Inc-Provacel Clinical Trial-Heart Attack Treatment-Acute
Myocardial Infarction Chronic Heart Failure Treatment Osiris.htm
27. Volker Schachinger: REPAIR-AMI trial: intracoronary infusion of bone marrowderived
progenitor cells in acute myocardial infarction: American Heart Journal, 2006
28. Victor J. Dzau, MD,Ketil Lunde, MD,Volker Schchinger, MD Emerging Therapies for
Cardiovascular Regeneration Stem cell therapy in cardiac regeneration:New concepts,
clinical findings, and future directions-VBWG Chapter Meeting December 2005

29. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the
American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II,
SURVIVE, and PROACTIVE.Eur.Heart J Fail.2006 Jan;8(1):105-10
30. Stefan Janssens, Koen Theunissen, Marc Boogaerts and Frans Van de Werf Bone marrow
cell transfer in acute myocardial infarction Nature Clinical Practice Cardiovascular
Medicine (2006) 3,S69-S72
31. Emerson C. Perin, MD, PhD The Use of Stem Cell Therapy for Cardiovascular Disease
Tex Heart Inst J. 2005; 32(3): 390392
32. Alliance for Stem Cell ResearchStem Cell Study Seeks to Prevent Heart
FailureScienceDaily.com January 24, 2006
33. University Of Rochester Medical Centre:Stem Cell Study Seeks to Prevent Heart
Failure:URMC Press Room.htm Monday, January 23, 2006
34. U.S.National Institutes of Health:Ultrafiltration Versus Intravenous (IV) Diuretics for
Patients Hospitalized for Acute Decompensated Heart Failure: (UNLOAD): www.
clinicaltrials.gov
35. JOHN FAUBER-Filter eases heart symptoms -the March 13, 2006 editions of the
Milwaukee Journal Sentinel
36. Ultrafiltrations immediate and long-term benefits demonstrated in heart failure
patients:Results from Randomized Multicenter Study Presented at the American
College of Cardiology Conference Shows Greater Weight and Fluid Loss, and Reduced
Rehospitalizations Among Patients Receiving Ultrafiltration Therapy: ATLANTA and
BROOKLYN PARK, MN MARCH 12, 2006
37. Braunwald, Zipes;Braunwvalds Heart Disease A textbook of cardiovascular medicine7-th edition,2004:625-639
38. GeoffpuleyMD;Intraaortic balloon counterpulsation in the CCU;Cardiology Roundsnov.2000, volume 5,issue 7
39. John C Peterson and Deborah J Cook:Systematic review: Intra-aortic balloon
counterpulsation pump therapy: a critical appraisal of the evidence for patients with
acute myocardial infarction Critical Care 1998, 2:3-doi:10.1186/cc117
40. O'Rourke MF, Norris RM, Campbell TJ, et al.: Randomized controlled trial of intraaortic
balloon counterpulsation in early myocardial infarction with acute heart failure Am J
Cardiol 1981, 47:815-820.
41. Flaherty JT, Becker LC, Weiss JL, et al.: Results of a randomized prospective trial of
intraaortic balloon counterpulsation and intravenous nitroglycerine in patients with
acute myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 1985, 6:434-446.
42. Anderson RD, Ohman EM, Holmes DR, et al.: Use of intraaortic balloon counterpulsation
in patients presenting with cardiogenic shock: observations from the GUSTO-I study.
43. Marc Cohen et al. Clinical research:Intra-aortic balloon counterpulsation in US and
non-US centres: results of the Benchmark;Eur Heart J,vol.24,number 19:1763-1770
44. Hollenberg S. Recognition and Treatment of Cardiogenic Shock;Seminars in respiratory
and critical care medicine/volume 25,number 6,2004
45. GUSTO Investigators.An international randomized trial comparing four thrombolytic
strategies for acute myocardial infarction.N Engl J Med 1993;329:673-682
46. Gruppo Italiano per lo Studio Della Streptochinasi NellInfarto Miocardico (GISSI).
Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction.
Lancet 1986;2:397-402

47. ISIS-2 Collaborative Group.Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin,
both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction:ISIS2.Lancet 1988;2:349-360
48. Hochman J.et al.;Cardiogenic Shock Complicating Acute Myocardial InfarctionEtiologies, Management and Outcome: A Report from the SHOCK Trial Registry;J Am
Coll Cardiol 2000;36:1063-70
49. Barron et al. The use of intra-aortic balloon counterpulsation in patients with cardiogenic
shock complicating acute myocardial infarction:Data from the National Registry of
Myocardial Infarction 2 Am Heart J 2001;141:933-939
50. Holmes DR Jr, Bates ER, Klieman NS,et al. Contemporary reperfusion therapy for
cardiogenic shock: the GUSTO-I trial experience J AM Coll Cardiol 1995;26;668-74
51. Anderson RD, Ohman EM, Holmes DR Jr, et al. Use of intraaortic balloon counterpulsation
in patients presenting with cardiogenic shock: observations from the GUSTO-I Study:
Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll
Cardiol 1997;30:708-15.
52. Berger PB, Holmes DR Jr, Stebbins AL, et al. Impact of an aggressive invasive
catheterization and revascularization strategy on mortality in patients with cardiogenic
shock in the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator
for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) trial: an observational study.Circulation
1997;96:122-7
53. Kashani A., Giugliano R.Severity of heart failure,treatments, and outcomes after
fibrinolysis in patients with ST-elevation myocardial infarction Eur.Heart J(2004)25,17021710.
54. Ohman E.MD, Nanas J.MD Trombolysis and Counterpulsation to Improve Survival in
Myocardial Infarction Complicated by Hypotension and Suspected Cardiogenic Shock
or Heart Failure: Results of TACTICS Trial-Jurnal of Thrombosis and Thrombolysis
19(1),33-39,2005
55. Luciano C. Amado Clinical Rresearch:Preclinical Study:Reduction of "no-reflow"
phenomenon by intra-aortic balloon counterpulsation in a randomized magnetic
resonance imaging experimental study VJ Am Coll Cardiol, 2004; 43:1291-1298,
doi:10.1016/j.jacc.2003.11.034
56. Thiele H.,Sick P.-Randomized comparison of intra-aortic balloon support with a
percutaneous left ventricular assist device in patients with revascularized acute
myocardial infarction complicated by cardiogenic shock.Eur.Heart J(2005)26,12761283
57. Rose EA, Gelijns AC,Moskowitz AJ,et.al:Long term use of a left ventricular assist
device for end-stage heart failure.N Eng J Med 345:1435,2001
58. Park SJ, Frazier OH, Piccioni W et al:LVAD destination therapy:An extended follow-up
of outcomes.J Thorac Cardiovasc Surg (in press)
59. Nieminen M.,Chaiperson.Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart
failure.Eur.Heart J.2005
Levosimendan n insuficiena cardiac acut

Diana Zamfir
Insuficiena cardiac constituie una din cele mai frecvente cauze de spitalizare
n Europa i Statele Unite ale Americii, nregistrnd o rat semnificativ de
mortalitate la 60 zile (pn la 10%)1 i un necesar mare de respitalizare, mai
ales n primul an (45%)2. n ciuda acestor date, au fost considerate de Faiez
Zannad o cenureas a cercetrii n domeniul insuficienei cardiace3, datorit
progresului relativ redus din ultimii ani n ceea ce privete dezvoltarea de noi
metode i strategii terapeutice, a numrului mic de trialuri placebo controlate
i a lipsei ghidurilor de diagnostic i tratament, comparativ, spre exemplu, cu
o alt condiie precum infarctul miocardic acut cu o rat anual a spitalizrilor
comparabil cu insuficiena cardiac acut. n anul 2005 au fost elaborate primele
ghiduri europene de diagnostic i tratament n insuficiena cardiac acut de
ctre Societatea European de Cardiologie, aceasta fiind definit ca instalarea
rapid a semnelor i simptomelor revelatoare ale disfunciei cardiace, aprnd
de novo sau ca o decompensare a insuficienei cardiace cronice. Conform
ghidurilor europene componentele sindromului de insuficien cardiac acut
sunt: decompensarea acut a insuficienei cardiace cronice; criza hipertensiv
cu insuficien cardiac acut; edemul pulmonar acut cardiogen; sindromul de
debit cardiac sczut; ocul cardiogen;insuficiena cardiac acut cu debit cardiac
crescut, insuficiena cardiac acut dreapt4.
Caracteristicile tratamentului ideal n insuficiena cardiac acut ar trebui
s cuprind: mbuntirea simptomatolgiei, promovarea diurezei i a vasodilataiei (venoase i arteriale), mbuntirea funciei organelor int (de
exemplu, rinichiul), lipsa efectelor proaritmice i de agravare a ischemiei, lipsa
interferenei cu alte tratamente n insuficiena cardiac (precum beta-blocantele),
scderea duratei i a ratei spitalizrilor, scderea ratei mortalitii. Insuficiena
cardiac a fost considerat o boal circulatorie caracterizat prin suprancrcare
volemic, vasoconstricie periferic, disfuncie de pomp, precum i perturbri
neuroumorale, aceste elemente constituind principalele inte terapeutice ale
metodelor farmacologice utilizate n tratamentul acestui sindrom: diureticele,
vasodilatatoarele, substanele inotrop pozitive, blocanii neuroumorali.
Medicamentele inotrop pozitive constituie un termen generic care cuprinde
toi agenii farmacologici capabili s creasc fora contractil a cordului n timpul
sistolei. Conform ghidurilor europene, agenii inotrop pozitivi sunt indicai n prezena hipoperfuziei periferice (hipotensiune arterial, scderea debitului renal)
cu/fr semne de congestie sistemic sau edem pulmonar, manifestri refractare
la tratamentul diuretic i vasodilatator administrat n doze optime (clas de

recomandare IIa, nivel de eviden C)4.
Substanele inotrop pozitive clasice, precum simpatomimeticele, inhibitorii
de fosfodiesteraz i digitala, i exercit efectele asupra contractilitii crescnd
concentraia citosolic de calciu. Catecolaminele (epinefrina, norepinefrina,
dobutamina, dopamina) stimuleaz receptorii adrenergici ducnd la creterea
adenosine 3,5-monofosfatului ciclic (AMPc), n timp ce inhibitorii de fosfodiesteraz (amrinona, milrinona, vesnarinona, flosequinan) inhib metabolizarea mesagerului secund AMPc. Creterea nivelelor intracelulare de AMPc duce
la creterea concentraiilor de calciu. Digitala, prin inhibarea Na-K ATP-azei
duce la acumularea intracelular de ioni de Na, i, indirect, prin intermediul
schimbului Na-Ca contribuie la acumularea intracitosolic a ionilor de calciu5.
Dei tratamentul inotrop pozitiv convenional mbuntete simptomatologia
i profilul hemodinamic n insuficiena cardiac, multe studii au demonstrat
efectele negative asupra prognosticului pe termen lung traduse prin: creterea
consumului miocardic de oxigen, efecte proaritmice, activare neuroumoral,
alterarea funciei diastolice. Consecinele majore sunt reprezentate de creterea
duratei spitalizrilor i mai ales de creterea mortalitii, n special prin creterea
incidenei morii subite6-9.
Astfel, a aprut necesitatea crerii unor medicamente inotrop pozitive noi,
lipsite de consecinele negative ale creterii concentraiei intracelulare de calciu.
Cercetri n domeniul structurii i funciei proteinelor contractile, ale circuitului intracelular al calciului au dus la dezvoltarea unui agent farmacologic
nou, levosimendan, medicament inotrop pozitiv, lipsit de efectul de cretere a
nivelelor intracelulare de calciu i a consecinelor negative ale acestuia10.
Capacitatea inimii de a genera for contractil este direct dependent de
prezena ionilor de calciu n citosolul celulei miocardice. Iniierea contraciei
ncepe prin activarea canalelor de calciu tip L (lente) de la nivelul sarcolemei,
rezultnd influx crescut de calciu; n apropierea canalelor L calcice se afl
receptorul rianodinic, cu ajutorul cruia se realizeaz eliberarea de cantiti mari
de calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmic prin intermediul mecanismului de
eliberare de calciu indus de calciu. Prin legare de troponina C, calciul liber din
citosol activeaz troponina C legat de filamentele de actin, nlturnd astfel
efectele inhibitorii ale troponinei I n conjuncie cu tropomiozina, permind
formarea punilor ntre actin i miozin, proces consumator de energie i
generator de for contractil. Durata legrii calciului de troponina C, precum i
cantitatea de calciu disponibil pentru legare sunt determinani ai magnitudinii
contraciei. Relaxarea miocitului este marcat de procesul de extruzie a calciului
realizat prin dou mecanisme: schimbul sarcolemal Na-Ca i, cu importan
mai mare, resechestrare la nivelul reticulului sarcoplasmic prin intermediul

SERCA, pompa ATP azic; reglarea activitii acesteia se realizeaz cu ajutorul
fosfolambanului, o protein cu proprieti inhibitorii care, prin fosforilare,
permite recaptarea calciului de ctre SERCA5.
n insuficiena cardiac se nregistreaz o serie de alterri la nivel molecular ale
structurilor contractile demonstrate att pe modele animale experimentale ct i n
clinic. Sunt menionate: reducerea densitii de canale de calciu tip L; alterarea
conexiunii ntre canalele tip L i receptorul rianodinic ducnd la perturbarea
mecanismului de eliberare de calciu indus de calciu; downregulation la
nivelul SERCA avnd drept consecine reducerea rezervelor de calciu ale
reticulului sarcoplasmic i implicit scderea cantitii de calciu disponibil
pentru contracie; upregulation a fosfolambanului contribuind la reducerea
resechestrrii de calciu prin intemediul SERCA; creterea activitii pompei NaCa ducnd la extruzia exagerat a calciului din celula miocardic11,12.
Datele teoretice i experimentale sugereaz c alterarea circuitului intracelular al calciului este rspunzatoare de funcia contractil deficitar a
miocitului n insuficiena cardiac. Astfel eforturile cercettorilor au fost
direcionate spre restaurarea funciei inotrop pozitive a miocitului prin crearea
unor ageni farmacologici care s normalizeze concentraiile intracelulare de
calciu sau s amelioreze interaciunea troponinei C cu ionii de calciu. Ultimul
efect enunat aparine clasei substanelor sensibilizante la aciunea calciului, o
familie de compui care cresc fora de contracie fr s influeneze concentraiile
intracelulare ale acestuia. Aceast clas de derivai de imidazopiridine cuprinde
pimobendanul, simendanul, MCI-154, EMD-53998, EMD-5703310.
Levosimendanul este enantiomerul activ al amestecului racemic de simendan.
Posed un mecanism dual de aciune: (1)crete rspunsul miofilamentelor de actin
i miozin la aciunea calciului prin legare de captul N-terminal al troponinei C,
mbuntind astfel contractilitatea; (2) deschide canalele de K ATP dependente
de la nivelul miocitelor i a celulei musculare netede acionnd astfel ca un
vasodilatator, avnd i proprietti de cardioprotecie. Datorit acestor aciuni
levosimendanul este considerat un medicament cu proprieti inodilatatorii. De
asemenea, n concentraii mari este un inhibitor al fosfodiesterazei III, efect se
pare ns de importan redus n practica clinic13.
Funcia sistolic
Aciunea inotrop pozitiv reprezint principala aciune a levosimendanului i
se datoreaz legrii acestuia de troponina C preferenial n timpul sistolei, cnd
nivelele ionilor de calciu sunt ridicate, avnd afinitate redus pentru proteinele
contractile n timpul diastolei, la concentraii reduse de calciu14. Efectele inotrop
pozitive ale levosimendanului, dependente de doz, demonstrate att in vitro ct
i in vivo, au fost confirmate de studiile clinice n care s-au administrat doze ntre
0,25-5 mg intravenos la diverse categorii de subieci: brbai sntoi15, pacieni
cu disfuncie ventricular stng16 sau pacieni cu by-pass aortocoronarian17.
ntr-un astfel de studiu, levosimendanul, administrat n doze de 0,25-4 mg n bolus
la 24 pacieni cu disfuncie ventricular stng (majoritatea cu clasa funcional
II NYHA) a dus la creterea debitului cardiac. Comparativ cu valorile de baz,
debitul cardiac i frecvena cardiac au crescut semnificativ la grupurile care au
primit 2 i 4 mg, nregistrnd creteri nesemnificative n grupul care a primit 1
mg de levosimendan16.
Funcia diastolic
Spre deosebire de alte medicamente inotrop pozitive sau alte substane
sensibilizante la aciunea calciului, levosimendanul nu influeneaz n mod
negativ funcia diastolic. Studiile in vitro au demonstrat fie un efect neutru
sau un efect lusitropic pozitiv. Se presupune c efectele neutre asupra funciei
diastolice sunt secundare legrii de troponina C ntr-o manier dependent de
calciu; efectele pozitive asupra relaxrii, se pare c sunt datorate inhibrii fosfodiesterazei la concentraii crescute13. Acumularea de AMPc stimuleaz fosforilarea fosfolambanului i, n consecin, crete recaptarea calciului citosolic n
reticululul sarcoplasmic prin intermediul SERCA.
Pe preparate de muchi papilar, perfuzia de levosimendan nu a fost urmat
de modificri ale timpului de relaxare, n ciuda efectelor de cretere a contractilitii.14,18. Tot pe modele experimentale, levosimendanul, n concentraii sczute
(0,03 M), nu a dus la modificri ale vitezei de relaxare, n timp ce concentraiile
mari (0,1-0,3 M) sunt nsoite de creterea ratei de scdere a presiunii n timpul
relaxrii izovolumice (dP/dt)19. Parissis i colaboratorii au demonstrat pentru
prima dat faptul c levosimendanul are efecte benefice asupra parametrilor
ecocardiografici de disfuncie diastolic i anomaliilor presiunilor de umplere
ventricular (atenuarea disfunciei diastolice de tip restrictiv)20.
Vasodilataia
Levosimendanul exercit efecte de vasodilataie sistemic, pulmonar i
coronarian. Datele disponibile indic existena a multiple mecanisme posibile,
contribuia relativ a fiecruia fiind probabil dependent de tipul vasului
studiat21.
Levosimendanul induce vasodilataie coronarian dependent de doz,
neinfluenat de prezena disfunciei endoteliale, independent de blocajul
canalelor de calciu voltaj dependente, de eliberarea de prostaglandine vasodilatorii
sau de stimularea beta-adrenergic. Levosimendanul are efecte aditive de
vasodilataie n asociere cu nitroglicerina sau isradipina, un blocant al canalelor
calcice22. n ceea ce priveste vasodilataia coronarian, dei levosimendanul

are efecte de activare a canalelor de K-ATP dependente, aciunile sale nu sunt
similare cu ale cromkalinului, un alt activator al canalelor de potasiu. Astfel,
n vasodilataia coronarian au fost implicate alte mecanisme precum: efectul
de inhibare al fosfodiesterazei la concentraii crescute; blocaj al endotelinei 1;
secundar interaciunii levosimendanului cu proteinele EF de legare a calciului
(aparinnd aceleiai familii de proteine ca i troponina C) din celula musculara
neted a coronarelor, a fost propus mecanismul de desensibilizare la aciunea
calciului cu consecine vasodilatatorii23; efecte asupra a dou tipuri adiionale de
canale de K: -canalul de K activat de Ca (K-Ca) i canalul de K voltaj dependent
(K-V). ntr-unul din studii, dup administrarea intravenoas de levosimendan n
doze de 8 i 24 g/kgc, s-a nregistrat o cretere a fluxului coronarian n medie
cu 35 ml/min fa de valorile de baz. Rezistena vascular coronarian precum
i presiunea de perfuzie au sczut semnificativ (p <0,05 vs placebo) cu ambele
doze17.
n contrast cu studiile intite asupra arterelor coronare, efectele de vasodilataie
arterial i venoas sistemic i pulmonar ale levosimendanului sunt datorate
n principal mecanismului de activare a canalelor de K-ATP dependente24.
Administrat n doze cuprinse ntre 6,5 i 25 g/kgc levosimendanul a sczut
semnificativ att rezistena vascular sistemic ct i rezistena vascular
pulmonar la voluntari sntoi15 sau pacieni cu disfuncie ventricular
stng16. La bolnavii cu insuficien cardiac dozele administrate n bolus
urmate de perfuzie intravenoas continu 0,05-0,6 g/kgc/min au sczut n mod
semnificativ statistic presiunea capilar pulmonar blocat precum i presiunea
n atriul drept25.
Rezervele energetice ale miocardului
Influenele neutre asupra consumul energetic al miocardului constituie unul
din avantajele levosimendanului comparativ cu alte substante inotrop pozitive.
Au fost demonstrate att pe modele experimentale ct i pe serii de pacieni. Spre
exemplificare, la 23 pacienti supui interveniilor elective de chirurgie cardiac
administrarea de levosimendan 8 sau 24 g/kgc nu a fost urmat de creterea
consumului miocardic de oxigen sau a substratelor energetice utilizate de
muchiul cardiac, fapt demonstrat prin dozarea acizilor grai liberi, a piruvatului,
lactatului sau a glucozei din sngele arterial i din sinusul coronar. n schimb,
s-au nregistrat creteri ale volumului btaie i debitului cardiac cu ambele tipuri
de doze17. Levosimendanul administrat intravenos n doz de 18 g/kgc urmat
de perfuzie continu 0,3 g/kgc/min timp de 2 ore a avut efecte neutre asupra
consumului miocardic de oxigen (evaluat prin tomografie cu emisie de pozitroni)
la 6 voluntari sntatoi26.
Cardioprotecia
Cardioprotecia este considerat o nou paradigm n managementul sindroamelor insuficienei cardiace acute27. Adiional efectelor favorabile hemodinamice,
levosimendanul activeaz canalele de K ATP dependente att la nivelul membranei
plasmatice ct i la nivelul matrixului mitocondrial al celulei miocardice. Este
binecunoscut faptul c activarea canalelor de K ATP dependente la nivelul
miocitului constituie un mecanism de cardioprotecie important i eficient. n acest
context, ageni activatori ai canalelor de K ATP dependente precum nicorandilul,
pinacidilul protejeaz miocardul mpotriva ischemiei i reperfuziei, a infarctului
miocardic i a ischemiei perioperatorii. Recent, Akao i colaboratorii, Nagata
i colaboratorii au demonstrat c deschiderea canalelor de K ATP dependente
abrog apoptoza in vitro28. Efectele antiapoptotice sunt mediate prin inhibiia
morii celulare dependent de mitocondrii i pot fi antagonizate prin ageni care
se opun deschiderii canalelor K ATP dependente precum glibenclamida. Astfel
pe miocitele ventriculare ale obolanului adult pretratate timp de 30 minute cu
levosimendan s-a constatat inhibiia procesului de apoptoz indus de hidrogen
peroxid; aceste efecte protective ale levosimendanului au loc la concentraii
joase de cca 10 nM/L.
n final, activarea canalelor de K ATP dependente faciliteaz repolarizarea
celulei inducnd miocitului o stare similar cu cea observat n timpul precondiionrii ischemice. De asemenea, aciunea de sensibilizare la ionii de calciu
n timpul ischemiei mbuntete funcia contractil a miocardului siderat i
eficientizeaz utilizarea substratelor energetice, reducnd consumul miocardic
de oxigen. Levosimendanul posed astfel aciuni antiischemice i antistunning.
Spre exemplu, levosimendanul a sczut semnificativ aria infarctata comparativ cu
placebo la animale experimentale la care s-a practicat ligatura arterei descendente
anterioare29. La 24 pacieni post angioplastie coronarian, administrarea de
levosimendan 24 g/kgc n bolus a mbuntit funcia miocardului siderat
evideniat prin reducerea semnificativ a numrului segmentelor hipokinetice,
mbuntairea presiunilor i a volumelor telesistolice i a relaxrii izovolumetrice
comparativ cu placebo30. Totui, demonstrarea efectelor antiischemice nu
constituie o afirmaie universal valabil. Dovada o constituie un studiu n care s-a
indus ischemie regional la porci;la administrarea de levosimendan, comparativ
cu placebo,nu s-au nregistrat diferene semnificative n valorile creatinkinazei
i ale ATP tisular (ca markeri ai injuriei ischemice) ntre cele dou loturi31.
Confirmarea efectelor teoretice antiischemice i a utilitii lor practice necesit
studii ulterioare.
Aritmogeneza
Medicamentele inotrop pozitive convenionale au devenit notorii pentru
efectele lor proaritmice.Din punct de vedere teoretic, creterea contractilitii,
nensoit de creterea concentraiilor intracelulare de AMPc sau de calciu,
nu predispune miocardul la aritmii. Spre exemplu, la animale experimentale,
au fost studiate efectele levosimendanului n concentraii de 300 nmol/L i
ale dobutaminei n concentraii de 0,1mol/L. n lotul tratat cu levosimendan
(n=6) nu s-au nregistrat tulburri de ritm, n timp ce 83% din subiecii din lotul
cu dobutamina (n = 6) au prezentat tahicardie ventricular i 33% fibrilaie
ventricular32.
ntr-un studiu placebo controlat, pacienii tratai cu levosimendan n perfuzie
intravenoas continu timp de 6-24 ore n doze de 0,05-0,2 g/kgc/min, nu
au prezentat alungire semnificativ a intervalului QT corectat comparativ cu
placebo. Mai mult, intervalul QT necorectat a fost diminuat prin administrarea
de levosimendan33.
n studiul RUSSLAN, la lotul de pacieni care au primit doza maxim de
levosimendan s-a nregistrat o cretere a incidenei extrasistolelor ventriculare; n
schimb, dozele joase <0,4 g/kgc/min nu au avut efecte aritmogene comparativ
cu placebo la pacieni post by-pass aortocoronarian34. Pacienii inclui n studiul
REVIVE II au avut o inciden uor crescut a tahicardiei ventriculare i a
fibrilaiei atriale comparativ cu placebo35.
ntr-un studiu electrofiziologic, 10 pacieni cu funcie ventricular normal
au primit levosimendan realiznd concentraii plasmatice de 110 ng/ml. Levosimendanul a avut efecte minime de stimulare a generrii impulsurilor i de
mbuntire a timpul de conducere la nivelul esutului nodal.
n concluzie, n ciuda potenialului sczut proaritmic al levosimendanului
dovedit n studiile controlate, monitorizarea electrocardiografic n timpul
tratamentului cu acest meadicament este considerat o atitudine prudent.
Sindromul neuroumoral din insuficiena cardiac
Studiile placebo controlate nu au demonstrat un efect apreciabil al levosimendanului asupra concentraiilor plasmatice de epinefrin i norepinefrin,
comparativ cu valorile bazale sau cu placebo15. ntr-un trial multicentric
randomizat placebo controlat implicnd 151 pacieni cu insuficien cardiac
stabil, administrarea intravenoas de levosimendan 0,05-0,6 g/kgc/min timp
de 24 ore nu a influenat nivelele plasmatice de epinefrin, dar s-a nregistrat o
tendin n scderea valorilor peptidului natriuretric atrial. Nivelele plasmatice
de renin au fost diminuate la pacienii care au primit doze mici de levosimendan
i crescute la cei cu doze cuprinse ntre 0,4-0,6 g/kgc/min25. De asemenea, sub
tratamentul cu levosimendan sunt citate scderi ale valorilor BNP35, peptid cu

valoare prognostic n insuficiena cardiac, i ale nivelelor endotelinei 137.
Farmacocinetica
Dei levosimendanul dispune att de forme cu administrare intravenoas
ct i oral, preparatele pentru administrare intravenoas sunt cele mai utilizate,
calea oral fiind evaluat doar n dou studii clinice. Biodisponibilitatea pentru
forma oral este de cca 85%. Volumul de distribuie este relativ mic (19,5 4,5
L), legarea de proteinele plasmatice fiind important (95-98%).
Metabolizarea are loc la nivel hepatic cu eliminarea urinar a unei cantitai
mici de drog nemetabolizat. Cel puin unul din metaboliii levosimendanului
este activ, OR-1896. Timpul de njumtire global (al levosimendanului i
metaboliilor si) este de 5,5 ore, dar timpul de njumtire al metaboliilor
este mai lung dect al compusului original. La pacienii cu insuficien cardiac
moderat-sever, timpul de njumatire al OR-1896 este de aproximativ 80
ore. O parte din aciunile farmacologice ale levosimendanului pot fi atribuite
metabolitului OR-1896. Acesta i exercit efectele inotrop pozitive crescnd
sensibilitatea proteinelor contractile la aciunea calciului i prin inhibarea fosfodiesterazei. Similar levosimendanului, metabolitul su nu altereaz relaxarea.
Dei contribuia relativ a OR-1896 la efectele farmacologice pe termen scurt
ale levosimendanului este necunoscut, acesta este rspunztor de aciunea
prelungit dovedit dup ncetarea perfuziei (pn la 7 zile dup o perfuzie cu
durata de 24-48 ore)21.
Modul de administrare recomandat de ghidurile actuale const din administrarea unui bolus de 6-12 g/kgc n 10 minute urmat de o perfuzie cu ritm de
0,05-0,2 g/kgc/min timp de 24-48 ore4.
Studii clinice de faz III
O trecere n revist a studiilor clinice randomizate cu levosimendan sugereaz faptul c acesta este un medicament bine tolerat, utilizarea sa ducnd la
reduceri semnificative ale presiunii capilare pulmonare blocate i la creterea
debitului cardiac, asociate cu mbuntirea simptomatologiei. n plus, datele
din trei studii indic rate ale supravieuirii la 6 luni superioare la pacienii tratai
cu levosimendan comparativ cu tratamentul cu dobutamin sau placebo. Dat
fiind utilizarea frecvent a dobutaminei asociat cu incidena crescut a efectelor
adverse proaritmice i a consecinelor negative asupra evoluiei pe termen lung,
aceasta este folosit ca un comparator activ n unele trialuri cu levosimendan.
Studiul LIDO a evaluat efectele levosimendanului comparativ cu dobutamina
n insuficiena cardiac acut decompensat (Levosimendan Infusion versus
Dobutamine study)38. Designul studiului are la baz trei studii pilot care au
demonstrat c bolusuri de 12-24 g/kgc de levosimendan urmate de perfuzii

cu rata de 0,4 g/kgc/min constituie o alternativ adecvat a dobutaminei
din punct de vedere al rspunsului hemodinamic39. 203 pacieni cu disfuncie
sistolic (FE <35%), jumtate din ei fiind diagnosticai cu cardiomiopatie ischemic, necesitnd tratament inotrop pozitiv, au fost randomizai n dou brae
terapeutice: levosimendan 24 g/kgc bolus, urmat de perfuzie cu 0,1 g/kgc/min
sau dobutamin 5-10 g/kgc/min timp de 24 ore. Endpointul primar constituie
proporia de pacieni, la care s-a nregistrat creterea indexului cardiac cu 30%
sau scderea presiunii capilare pulmonare cu 25%. De asemenea, a fost evaluat
mortalitatea general la 31 i 180 zile.
S-a nregistrat ameliorarea parametrilor hemodinamici menionai la o proporie mai mare de pacieni tratai cu levosimendan dect la cei care au primit
dobutamina (28% vs 15%, p = 0,022). Beta-blocantele au atenuat efectele hemodinamice ale dobutaminei, neinfluennd aciunile levosimendanului. n plus,
efectele levosimendanului au fost susinute cel puin 6 ore dup ntreruperea
perfuziei, pe cnd efectele dobutaminei au nregistrat un declin rapid odat cu
ntreruperea perfuziei. Ratele mortalitii la 31 (8%vs 17% p = 0,049), respectiv
180 zile (26% vs 38% p = 0,029), au fost mai mici la pacienii care au primit
levosimendan comparativ cu cei tratai cu dobutamin. Frecvena reaciilor
adverse a fost similar la cele dou grupuri de pacieni, dar cefaleea a fost mai
des asociat cu utilizarea levosimedanului, pe cnd aritmiile au avut inciden
mai mare la cei care au primit dobutamin.
Dei rezultatele studiului LIDO sunt ncurajatoare, exist cteva limite.
Diferenele n parametrii hemodinamici nregistrate n favoarea levosimendanului
au la baz utilizarea de doze fixe. Este posibil ca efecte hemodinamice comparabile
ntre cele dou grupuri s poat fi obinute prin utilizarea dobutaminei n doze
mai mari, cu risc crescut, ns, de reacii adverse. Problema cea mai important
rmas nerezolvat n acest studiu o constituie ntrebarea dac diferenele
nregistrate la cele dou grupuri de pacieni au la baz efectele benefice ale
levosimendanului sau sunt dovada unui efect negativ accentuat al dobutaminei.
Pe de alt parte, studiul nu a cuprins un lot de pacieni suficient de mare pentru a
putea evalua corect din punct de vedere statistic cifrele mortalitii.
Unul din primele studii dublu orb randomizate cu levosimendan a fost
RUSSLAN, evalund efectele a patru regimuri terapeutice de levosimendan la
504 pacieni cu infarct miocardic acut (primele 5 zile) complicat cu disfuncie
ventricular stng comparativ cu placebo (Randomised Study on Safety and
Effectiveness of Levosimendan in Patiens with Left Ventricular Failure Due
to an Acute Myocardial Infarct)34. End-pointul primar a fost reprezentat de
incidena hipotensiunii arteriale clinic semnificative (definit ca hipotensiune
simptomatic sau scdere asimptomatic a tensiunii arteriale sistolice cu 10

mmHg) sau a ischemiei (definit ca angin nou aprut sau subdenivelare de
segment ST mai mare de 1 mm).
Tratamentul cu levosimendan a fost asociat cu efecte hemodinamice
dependente de doza. Nu s-au nregistrat diferene semnificative n ceea ce
privete end-pointul primar ntre cele cinci brae terapeutice precum i ntre
grupul compact al pacienilor tratai cu levosimendan i placebo (13,4% vs
10,8% p = 0,456); totui, utilizarea regimului terapeutic cuprinznd dozele maxime de levosimendan (bolus 24 g/kgc urmat de perfuzie 0,4 g/kgc/min) a fost
asociat cu o inciden mai mare a scderii valorilor tensiunii arteriale sistolice
i diastolice, precum i a tahicardiei sinusale. n ceea ce priveste endpointul
combinat al mortalitii i agravrii insuficienei cardiace, pacienii tratai cu
levosimendan au avut o rat a mortalitii i de agravare a insuficienei cardiace
semnificativ mai mic comparativ cu placebo la 6, 24 ore i la 14 zile (4% vs 8,8%
p = 0,044). Dei RUSSLAN nu a fost un studiu destinat s evalueze diferenele
n ratele mortalitii, utilizarea levosimendanului a fost asociat cu reducerea
semnificativ a mortalitii la 14 zile comparativ cu placebo (cu 40%); reducerea
ratei mortalitii la 180 zile a fost nesemnificativ statistic (cu 28%). Interesant de
menionat este faptul c incidena rupturilor miocardice a fost semnificativ mai
mare la grupul placebo. Scorul de dispnee i de fatigabilitate nu a fost influenat
de tratamentul cu levosimendan.
Acest studiu a demonstrat faptul c administrarea levosimendanului n
primele zile dup un infarct miocardic acut complicat cu disfuncie ventricular
stng necesitnd suport inotrop pozitiv, este bine tolerat i nu este asociat cu
efecte negative pe termen lung. Nu a fost necesar monitorizare hemodinamic
pe cale invaziv. n termeni de eficien tratamentul cu levosimendan rezult ntrun efect aparent benefic asupra morbiditii i mortalitii pe termen lung, ns
fr o ameliorare semnificativ a simptomatologiei (dispnee i fatigabilitate), n
discordan cu alte studii de insuficien cardiac unde se nregistreaz fenomenul
revers.
Studiul CASINO (Calcium Sensiter or Inotrope or None in Low-Output
Heart Failure Study) este un studiu dublu orb randomizat efectuat pe 299
pacieni cu insuficien cardiac prin debit cardiac sczut (FE <35%), comparnd
levosimendanul cu dobutamina i placebo40. End-pointul primar compozit se refer
la rata de mortalitate i de respitalizare prin agravarea insuficienei cardiace. Dei
designul iniial al studiului cuprindea 600 pacienti, acesta a fost oprit prematur,
dup nrolarea a 299 bolnavi, datorit unui beneficiu net al supravieuirii in braul
terapeutic cu levosimendan. Astfel, la 6 luni, rata mortalitii nregistrat la lotul
cu levosimendan a fost de 18% (p = 0,0001 comparativ cu dobutamina i p =
0,03 comparativ cu placebo), la cel cu dobutamin de 42% (p = 0,02 comparativ

cu placebo) i de 28,3 % in braul placebo. Totui, datorit retragerii din studiu a
8 pacieni, exist unele rezerve asupra interpretrii efectelor asupra mortalitii.
REVIVE (Randomised Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan
Efficacy Versus Placebo in the Short Term Treatment of Decompensated Heart
Failure) a fost un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a nrolat pacieni
spitalizai pentru agravarea insuficienei cardiace congestive necesitnd tratament
diuretic intravenos. Levosimendanul a fost administrat in bolus de 12 g/kgc urmat
de perfuzie intravenoas 0,1 g/kgc/min timp de 50 minute, apoi 0,2 g/kgc/min
timp de 23 ore. Studiul este constituit din dou pari: REVIVE 1, studiu pilot
evalund validitatea unui nou endpoint clinic compozit, care combin informaia
referitoare la modificri ale statusului simptomatic cu apariia de evenimente
clinice majore;studiul a inclus 100 pacieni41. REVIVE 2, studiu prospectiv,
dublu orb, randomizat, placebo controlat, utiliznd endpointul clinic compozit,
a evaluat eficacitatea levosimendanului alturi de terapia standard (diuretice,
vasodilatatoare,inotrop pozitive) la 600 pacienti cu insuficien cardiac acut
decompensat, urmrind statusul clinic la 6 ore, 24 ore, 5 zile, pacienii fiind
clasificati n 3 categorii: mbunatait, nemodificat, agravat35.
Date preliminare din REVIVE 1 sugereaz mbuntirea statusului clinic
mai frecvent observat cu levosimendan dect cu placebo (49% vs 33%), fr
diferene ntre cele dou grupuri privind proporia pacienilor agravai. De
asemenea, tratamentul cu levosimendan a fost asociat cu o durat mai scurt a
staionrii n unitatea de terapie intensiv (4,4 zile vs 5,1 zile) i a duratei globale
de spitalizare. n lotul tratat, s-au nregistrat scderi ale concentraiilor mediane
de BNP de 87,9 pmol/L la 24 ore comparativ cu 22,5 pmol/L n lotul placebo;
aceast diferen s-a pstrat semnificativ i la 5 zile.
Date preliminare din REVIVE II, raportate la sesiunea American Heart
Association 2005, sugereaz c dup 5 zile mai muli pacieni din cei care au
primit levosimendan au nregistrat o mbuntire a strii clinice comparativ
cu placebo (19,4% vs 14,6%, o cretere relativ cu 33%); de asemenea, s-au
nregistrat mai puine agravri la subiecii tratai cu levosimendan comparativ
cu placebo (19,4 vs 27,2%); procentul pacienilor cu stare clinic nemodificat a
fost comparabil n cele dou grupuri. n ceea ce privete endpointurile secundare
ale studiului, valorile BNP, marker important al disfunciei cardiace i cu valoare
prognostic, au fost semnificativ sczute n braul terapeutic cu levosimendan la
24 ore i la 5 zile (p = 0,002). n ceea ce privete mortalitatea la 90 zile, aceasta
nu a nregistrat diferene semnificative statistic ntre cele dou brae terapeutice,
cu un numr uor mai mare de decese n grupul cu levosimendan (45 decese
vs 35 decese). Cele mai frecvente reacii adverse aprute sub tratamentul cu
levosimendan au fost hipotensiunea (50% vs 36%), tahicardia ventricular (25%

vs 17%), fibrilaia atrial (8% vs 2%). La sesiunea America Heart Association
2005 Prof Komajda afirma c problemele nerezolvate ale REVIVE II sunt:
necesitatea evalurii mai precoce a endpointului clinic compozit la 3 ore,
precizarea mecanismului exact al beneficiului levosimendanului, modul de
selecie al pacienilor pentru tratamentul cu levosimendan, i, cel mai important,
raportul real risc/beneficiu al levosimendanului.
SURVIVE (Survival of Patiens with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) este primul studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb,
utiliznd mortalitatea drept endpoint primar n evaluarea eficienei tratamentului intravenos cu medicamente inotrop pozitive42. Obiectivul primar a fost
demonstrarea reducerii mortalitii la 6 luni cu 25 % prin tratamentul cu levosimendan, obiectiv considerat de investigatori ca fiind ambiios. Studiul a
nrolat 1327 pacieni din nou ri spitalizai pentru insuficien cardiac acut
decompensat cu necesar intravenos de medicamente inotrop pozitive, avnd o
FE <30%. Pacienii au fost randomizai n dou brae terapeutice: levosimendan
bolus 12 g/kgc, urmat de perfuzie intravenoas 0,1-0,2 12 g/kgc/min timp
de 24 ore sau dobutamin minim 5 g/kgc/min 24 ore sau mai mult. Contrar
ateptrilor, mortalitatea la 180 zile nu a nregistrat diferene semnificativ statistic
ntre cele dou grupuri (26% vs 28%, p = 0,401). De asemenea, a fost sugerat
ideea, c proporia cea mai mare a efectelor benefice ale levosimendanului asupra
ratelor supravieuirii este atins n primele zile dup tratament; comparativ
cu dobutamina, mortalitatea a nregistrat o reducere de 14% la 31 zile i de
28% la 5 zile. Combinnd ratele mortalitii la 31 zile n SURVIVE cu cele
constatate n LIDO i CASINO, se constat o reducere semnificativ n favoarea
levosimendanului.
Referitor la endpointurile secundare, valorile BNP au sczut semnificativ
mai mult la 5 zile (cu 46%) la pacienii tratai cu levosimendan fa de cei care
au primit dobutamin. Unele evenimente adverse cardiovasculare raportate la
31 zile la cele dou grupuri au avut o frecven aproape similara: hipotensiunea
(15,5% vs 13,9%), tahicardia ventricular (7,9 vs 7,3%); n schimb, fibrilaia
atrial a fost mai frecvent ntlnit la grupul cu levosimendan. Nu s-au nregistrat
diferene n ceea ce privete valorile creatininei sau incidena efectelor adverse
renale.
Concluzionnd asupra studiilor REVIVE II i SURVIVE, Prof Mebazza
consider c levosimendanul reprezint o alternativ eficient a tratamentelor
curent utilizate n insuficiena cardiac acut decompensat. n primele 5 zile
de tratament administratrea de levosimendan este urmat de: ameliorarea
statusului clinic comparativ cu placebo; scderea marcat a valorilor BNP fa
de placebo i dobutamin; numrul de decese a fost uor crescut fa de placebo

dar mai mic fa de subiecii tratai cu dobutamin. n perioada de urmrire
cuprins ntre 3-6 luni: incidena fibrilaiei atriale a fost crescut n ambele
studii, incidena tahicardiei ventriculare a fost crescut comparativ cu placebo,
nemodificat comparativ cu dobutamina. Au fost sugerate mai multe cauze ale
efectului neutru al levosimendanului n studiul SURVIVE: alegerea drogului
de comparaie, selecia pacienilor.
Reacii adverse
Dup cum rezult din studiile de eficien i de siguran, levosimendanul
pare s fie bine tolerat de pacienii cu insuficien cardiac acut moderat-sever.
n studiile placebo controlate, frecvena efectelor adverse (17-29%) este relativ
similar cu placebo (17-20%). Totui un numr de reacii adverse apar mai
frecvent cu levosimendan. La perfuziile intravenoase cu durat de peste 6 ore se
pot nregistra scderi ale valorilor hemoglobinei i hematocritului de cca 10%,
precum i scderi ale potasemiei. Efectul este secundar unui efect diluional indus
de vasodilataia periferic (cu retenie compensatorie de fluide)21. Tot vasodilataia
este responsabil de o frecven mai mare a hipotensiunii (cca 5% din pacieni),
cefaleei (5% din pacieni), ameelii (ntre 1 i 10% din pacieni) i greii (ntre 1
i 10%). De asemenea, administrarea de levosimendan este asociat cu creteri
ale frecvenei cardiace (tahicardie sinusal) ntr-o manier dependent de doz;
n doze corespunzatoare ns, levosimendanul nu are efecte semnificative asupra
frecvenei cardiace. La un ritm de perfuzie de 0,1 g/kgc/min folosit n studiile
RUSSLAN i LIDO nu sunt raportate creteri ale frecventei cardiace. Studiile
REVIVE II i SURVIVE raporteaz o inciden mai mare a fibrilaiei atriale.
Interaciuni medicamentoase
Trialurile randomizate i studiile populaionale au fost efectuate cu
levosimendan i o serie de alte medicamente pentru a evalua potenialele
interaciuni medicamentoase. Nu s-au constatat interaciuni semnificative hemodinamice sau farmacocinetice la coadministrarea de levosimendan cu digoxin,
captopril, felodipin, carvedilol i alte beta-blocante, itraconazol sau alcool.
n asociere cu izosorbid 5-mononitratul s-au nregistrat creteri moderate ale
frecvenei cardiace n ortostatism43.
Locul actual n terapie
Dei levosimendanul pare agentul inotrop pozitiv aproape ideal, n era
medicinii bazat pe dovezi, locul su n terapia insuficienei cardiace trebuie
judecat n contextul datelor din literatur privind indicaiile, categoriile de
pacieni i dozele care pot fi utilizate.
Conform ghidurilor europene recente privind diagnosticul i tratamentul

insuficienei cardiace acute, levosimendanul se administreaz la pacieni cu debit
cardiac sczut secundar disfunciei cardiace sistolice, fr hipotensiune arterial
sever (clasa de indicaie II a, nivel de evidene B)4. Recomandarea este de a nu
se utiliza levosimendanul la valori ale tensiunii arteriale sistolice sub 85 mmHg.
Levosimendanul se administreaz n general sub form de perfuzie intravenoas
continu n doze de 0,05-0,1 g/kgc/min precedat de o doz de ncrcare de
12-24 g/kgc timp de 10 minute. Efectele hemodinamice sunt dependente de
doz i rata perfuziei poate fi crescut pn la o doz maxim de 0,2 g/kgc/
min. Majoritatea datelor clinice au fost obinute cu durate ale perfuziei cuprinse
ntre 6 i 24 ore, dar efectele hemodinamice persist dincolo de 48 ore de la
ntreruperea perfuziei.
Care sunt pacienii eligibili pentru tratamentul cu levosimendan ? Ghidurile
europene nu specific diagnosticul pacienilor sau forma etiologic din
spectrul sindroamelor de insuficien cardiac acut. Insuficiena cardiac acut
decompensat cu sindrom de debit cardiac sczut este indicaia terapeutic cel
mai bine documentat pentru administrare de levosimendan n perfuzie cu durata
de 6-24 ore44. Pacienii inclui n trialurile clinice sunt caracterizai prin dispnee
clasa III-IV NYHA i semne de congestie venoas sistemic i/sau pulmonar
nsoite de vasoconstricie periferic. Criteriile hemodinamice de includere au
fost scderea indexului cardiac sub 2,5 L/min/m2 i creterea presiunii capilare
>16 mmHg. Pacienii cu tensiune arterial sistolic sub 90 mmHg au fost iniial
exclui din studiile clinice. Administrarea de levosimendan a fost urmat de
creteri semnificative ale indexului cardiac i scderi ale presiunii capilare pulmonare, precum i ameliorarea statusului clinic (dispneea i fatigabilitatea). Efectele
pozitive s-au meninut 24-48 ore dup ntreruperea perfuziei cu levosimendan.
n plus, la pacienii iniial oligurici s-au nregistrat creteri ale debitului urinar i
reduceri ale valorilor creatininei.Tratamentul betablocant n insuficiena cardiac
avansat poate fi iniiat sub protecie cu levosimendan.
n ceea ce privete etiologia insuficienei cardiace acute, beneficiul administrrii de levosimendan a fost observat n faza acut a infarctului miocardic
(studiul RUSSLAN), precum i n formele ischemice sau nonischemice de
insuficien cardiac (studiul LIDO)34,38. Evidenele actuale sugereaz faptul
c administrarea de levosimendan nu trebuie restricionat funcie de etiologia
insuficienei cardiace, medicamentul putnd fi folosit la majoritatea pacienilor
cu insuficien cardiac decompensat.
Totui experiena este relativ limitat la pacienii supui interveniilor de bypass aortocoronarian. Studiile hemodinamice iniiale efectuate de Lilleberg i
colaboratorii arat c levosimendanul amelioreaz parametrii hemodinamici
dup by-pass-ul aortocoronarian17. Plochl i Rajek descriu, de asemenea, creteri semnificative ale debitului cardiac i volumului bataie cu descreteri ale
rezistenei vasculare sistemice la 10 pacieni aflai n stare critic postoperator145.
Bariin i colaboratorii au testat ipoteza dac levosimendanul poate preveni
leziunile ischemice miocardice induse n timpul i dup bypassul coronarian. 31
pacieni au fost tratai cu doze de 12 g/kgc i 24 g/kgc de levosimendan sau
placebo administrate timp de 10 minute cu 20 minute anterior operaiei. Debitul
cardiac i fracia de ejecie au fost semnificativ mai mari i rezistena vascular
sistemic semnificativ mai mic la pacienii tratai cu levosimendan comparativ
cu placebo. Doza mic de levosimendan a fost considerat ca fiind suficient
pentru ameliorarea parametrilor hemodinamici i pentru a evita hipotensiunea
arterial i tahicardia46. n concluzie, studiile efectuate peri i postoperator la
pacieni chirurgicali indic faptul c levosimendanul este un medicament cu
potenial benefic n prevenia i/sau mbuntirea depresiei cardiace indus
de ischemie. Totui, este necesar un studiu de scar mare, controlat, pentru a
da un rspuns definitiv asupra rolului levosimendanului la aceast categorie de
pacieni.
Date fiind aciunile vasodilatatorii asociate cu scderea valorilor tensionale
levosimendanul nu pare drogul de prim alegere n ocul cardiogen. Din studiile
clinice iniiale, au fost exclui pacienii cu valori ale tensiunii arteriale sistolice
sub 90 mmHg. Totui, exist cteva studii efectuate pe serii restrnse de pacieni
care indic faptul c levosimendanul poate mbunti parametrii hemodinamici
i la pacienii cu oc cardiogen. Karth i colegii au administrat levosimendan la
10 pacieni cu oc cardiogen post infarct miocardic acut sau chirurgie cardiac,
neameliorai dup tratamentul de revascularizare47. Pacienii au primit tratament
cu catecolamine i balon de contrapulsaie aortic. nti, s-a administrat norepinefrin pn la obinerea unei presiuni arteriale medii de peste 65 mmHg, levosimendanul fiind adugat cu un ritm de perfuzie de 0,1 g/kgc/min timp de 24
ore, fr bolus. Tratamentul cu levosimendan a dus la creteri semnificative ale
debitului cardiac n paralel cu scderea rezistenei vasculare sistemice, cu o rat
de supravieuire de 40% la 6 luni. O experien comparabil relateaz Labriola
i colab., care au administrat levosimendan la 11 pacieni cu oc cardiogen dup
intervenie de chirugie cardiac48. La 73% din pacieni s-au nregistrat creteri
ale indexului cardiac cu peste 30%, cu reducerea presiunii capilare pulmonare
sub 18 mmHg n primele 3 ore de la nceperea tratamentului. Aceleai efecte
hemodinamice au fost obinute i la pacieni cu infarct miocardic acut complicat
cu oc cardiogen49. Relatrile anterioare sugereaz c levosimendanul poate fi
administrat n asociere cu catecolaminele pentru tratamentul ocului cardiogen.
Totui, sunt ateptate studii controlate i comparative pentru definirea locului
levosimendanului n terapia acestei categorii de pacieni.
Dintre formele de insuficien cardiac acut cu debit cardiac crescut sunt

raportate cazuri de utilizare a levosimendanului la pacieni cu oc septic, la care
nu s-au nregistrat ameliorri dup administrare de dobutamin. Tratmentul cu
levosimendan a fost urmat de creteri ale indexului cardiac, ale fraciei de ejecie,
ale clearancelui creatininei i debitului urinar, precum i de ameliorarea fluxului
n mucoasa gastric; n paralel, s-au obinut reduceri ale presiunilor cardiace de
umplere i ale nivelelor sangvine de lactat50.
Sunt raportate serii de cazuri cu administrarea levosimendanului la pacieni cu
insuficien cardiac acut dreapt; spre exemplificare, un studiu ecocardiografic
la pacieni cu disfuncie de ventricul drept la care tratamentul cu levosimendan
a dus la scderi ale gradientului ntre ventriculul drept i atriul drept, evaluat pe
baza velocitii jetului de regurgitare tricuspidian; de asemenea, s-au nregistrat
mbuntiri ale parametrilor funciei sistolice de ventricul drept precum excursia
inelului tricuspidian51.
Levosimendanul se afl printre puinii ageni inotrop pozitivi considerai a avea
proprieti de cardioprotecie, traduse prin efecte antiapoptotice, antiischemice
i antistunning. Mrturie stau dovezile experimentale cu demonstrarea scderii
nivelelor de Fas, marker al morii celulare programate, precum i seriile de pacieni
cu sindroame coronariene acute sau post bypass aortocoronarian la care efectele
benefice ale levosimendanului pot fi explicate i prin actiunile antiischemice i
antistunning. Interesant de menionat este propunerea ca levosimendanul s fie
utilizat ca agent alternativ al dobutaminei n evaluarea imagistic a viabilitii
miocardice.
Att proprietile de cretere a contractilitii, ct i cardioprotecia stau la
baza utilizrii levosimendanului la pacieni post resuscitare cardiac. Lehman i
col. au descris utilizarea levosimendanului la 18 pacieni resuscitai dup infarct
miocardic acut. Pacienii au fost supui interveniei chirurgicale de revascularizare
miocardic urmat de tratament combinat cu levosimendan i norepinefrin. Toi
pacienii au putut fi desprini cu succes de circulaia extracorporeala, un numr
de opt supravieuind fr insuficien multiorganic52. Modelele experimentale
cu porci domestici, la care s-a indus fibrilaia ventricular, au demonstrat faptul
c levosimendanul mbuntete funcia contractil postresuscitare i are efecte
comparabile cu dobutamina n creterea debitului cardiac53.
Contraindicaiile administrrii levosimendanului
Dei levosimendanul este un drog bine tolerat, condiiile specifice menionate
de productori54 care contraindic administrarea medicamentului sunt: hipersensibilitatea la levosimendan, obstrucie mecanic semnificativ afectnd umplerea
sau golirea ventricular sau ambele, insuficiena renal sever (clearance al
creatininei <30 ml/min), insuficiena hepatic sever, hipotensiune arterial
sever sau tahicardie, istoric de torsada de vrfuri. Se recomand pruden la
pacienii cu hipopotasemie, unde anterior administrrii levosimendanului trebuie

corectate nivelele potasiului; de asemenea, datorit proprietilor de scdere a
hemoglobinei i hematocritului se recomand pruden la pacienii anemici care
asociaz boal cardiac ischemic. Pacienii cu tahicardie ventricular susinut
sau nesusinut fr legatur cu reperfuzia trebuie stabilizai din punct de vedere
electric naintea administrrii de levosimendan.
Concluzii
Levosimendanul este un agent nou cu proprieti inodilatatorii i profil
farmacologic distinct. Prin aciunile sale de cretere a contractilitii, fr
afectarea negativ a funciei diastolice, este considerat o opiune terapeutic
eficient pentru managementul insuficienei cardiace avansate. Datele experimentale i clinice sugereaz faptul c medicamentul exercit efecte hemodinamice favorabile asociate cu ameliorarea statusului clinic, avnd un profil
de siguran ridicat. n plus, are efecte modulatorii metabolice, biochimice i
neuroumorale. Cel puin trei studii clinice randomizate, au sugerat faptul c
pacienii cu insuficien cardiac cronic decompensat sau cu infarct miocardic
acut tratai cu levosimendan au rate ale mortalitii la 180 zile inferioare
comparativ cu dobutamina sau placebo. Rezultatele preliminare ale studiilor
REVIVE II i SURVIVE ofer informaii importante privind impactul drogului
asupra ameliorrii statusului clinic al pacienilor cu sindroame de insuficien
cardiac acut, dei aceste efecte nu pot fi traduse i printr-un beneficiu n ceea
ce privete ratele supravieuirii acestor pacieni. n aceste ultime dou studii
este subliniat rolul benefic al levosimendanului n special n primele zile de la
debutul tratamentului. Sunt necesare ns studii suplimentare pentru clarificarea
markerilor de rspuns la levosimendan la categoria att de heterogen de pacieni
cu sindroame de insuficien cardiac acut55.
Bibliografie
1. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The Euroheart failue survey programme- a
survey on the quality of care among patiens with heart failure in Europe. Part 1: patient
characteristics and diagnosis. European Heart Journal 2003;24: 442-463.
2. Krumholz MH P, Fonarow GC et al. The treatment target in acute decompensated heart
failure. Revue Cardiovascular Medicine 2001;2(Suppl 2):S7-S12.
3. Faiez Zannad. Acute heart failure syndromes: the Cinderella of heart failure research.
European Heart Journal Supplements volume 7 supplement B April 2005
4. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines
on the diagnosis and treatment of acute heart failure-full text. European Heart Journal
2005;26:384-416.
5. Opie L. Mechanims of cardiac contraction and relaxation. In: Braunwald ed Heart
Disease. A textbook of cardiovascular medicine, 6 th ed. Philadelphia: WB Saunders
Company, 2001.

6. Felker GM, O Connor CM. Inotropic therapy for heart failure: an evidence based
approach. American Heart Journal 2001; 142:393-401.
7. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, et al. Short term intravenous milrinone for acute
exacerbation of chronic heart failure: a randomised controlled trial. JAMA 2002;
287:1541-7.
8. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ et al. Effect of oral milrinone on mortality in chronic
heart failure. The PROMISE study research group. N Engl J Med 1991; 325:1468-75.
9. Hampton JR, van Veldhuisen DJ, Kleber FX et al. Randomised study on effect of
ibopamine on patients with severe chronic heart failure. Second prospective randomised
study of ibopamine on mortality and efficacy (PRIME II) investigators. Lancet 1997;
349:971-7.
10. Nielsen Kudsk JE, Aldershvile J. Will calcium sensiters play a role in the treatment of
heart failure? J Cardiovascular Pharmacol 1995; 26 (suppl1): S77-84.
11. Mittmann C, Eschenhagan T, Scholz H. Cellular and molecular aspects on contractile
dysfunction in heart failure. Cardiovasc Res 1998; 39:267-75.
12. Balke CW, Shorowsky SR. Alterations in calcium handling in cardiac hypertrophy and
heart failure. Cardiovasc Res 1998; 37: 290-9.
13. Mihai Gheorghiade, John Teerlink, Alexandre Mebazza Pharmacology of New Agents
for Acute Heart Failure Syndromes. Am J Cardiol 2005; 96 (suppl):68G-73G.
14. Haikala H, Kaivola J, Nissinen et al Cardiac troponin C as a target protein for a novel
calciul sensitizing drug, levosimendan. J Moll Cell Cardiol 1995; 27: 1859-66.
15. Sundberg S, Lilleberg J, Nieminen MS at al Hemodynamic and neuroumoral effects of
levosimendan, a new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men. Am
J Cardiol 1995 May 15; 75: 1061-6.
16. Lilleberg J, Sundberg S, Nieminen MS. Dose ranging study of a new calcium sensitiser,
levosimendan, in patiens with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol
1995;26 Suppl 1:63-9.
17. Lilleberg J, Nieminen MS, Akkila J et al. Effects of a new calcium sensitiser, levosimendan,
on hemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after
coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 1998 Apr; 19:660-8.
18. Boknik P, Neumann J, Kaspareit G et al. Mechanisms of the contractile effects of
levosimendan in the mammalian heart. J Pharmacol Exp Ther 1997; 34:536-46.
19. Edes I, Kiss E, Kitada Y et al. Effects of levosimendan, a cardiotonic agent targeted to
troponin C, on cardiac function and on phosphorilation and Ca sensitivity of cardiac
myofibrils and sarcoplasmic reticulum in guinea pig heart. Circ Res 1995;77:107-13.
20. Parissis J, Panou F, Farmakis D et al. Effects of levosimendan on markers of left
ventricular diastolic function and neurohormonal activation in patients with advanced
heart failure. Am J Cardiol 2005;96: 423-426
21. Tien MH Levosimendan, a new calcium sensitizing inotrope for heart failure.
Pharmacotherapy 2004:24(10):1366-1384.
22. Gruhn N, Nielsan Kudsk JE, Theilgaard S et al. Coronary vasorelaxant effect of
levosimendan, a new inodilatator with calcium sensitizing properties. J Cardiovasc
Pharmacol 1998; 31:741-9.
23. Yokoshiki H, Sperelakis N Vasodilating mechanisms of levosimendan Cardiovasc Drugs
Ther 2003; 17:11-13.
24. De Witt BJ, Ibrahim IN, Bayer E et al. An analysis of responses to levosimendan in the
pulmonary vascular bed the cat. Anesth Analg 2002; 94;1427-33.

25. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G et al Hemodynamic and neuroumoral effects of
continuous infusion of levosimendan in patiens with congestive heart failure. JACC
2000; 36:1903-12.
26. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, et al. Myocardial efficiency during calcium senzitation
with levosimendan: a noninvazive study with positron emission tomography and
echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997; 61:596-607.
27. Maytin M, Colucci WS Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute
heart failure syndromes Am J Cardiol 2005; 96:26G-31G.
28. Akao M, Ohler A, O Rourke B et al. Mithocondrial ATP sensitive potassium channels
inhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiac cells. Circ Res 2001; 88:12671275.
29. Rump AFE, Acar D, Rosen R et al. Functional and antiischemic effects of the
phosphodiesterase inhibitor levosimendan in isolated rabbit hearts. Pharmacol Toxicol
1994 Apr-May; 74:244-8.
30. Sonntag S, Opitz C, Wellnhofer E et al. Effects of the calcium sensitizer levosimendan
on stunned myocardum after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur Heart
J 2000; 21 Suppl Aug/Sep2000:40
31. du Toit E, Hofman D, Mc Carthy. Effect of levosimendan on myocardial contractility,
coronary and peripheral blood flow, and arrhythmias during coronary artery ligation and
reperfusion in the in vivo pig model. Heart 2001; 86:81-7.
32. du Toit E, Muller CA, Mc Carthy J et al. Levosimendan: effects of a calcium sensitizer
on function and arrhythmias and cyclic nucleotide levels during ischemia/reperfusion
in the Langendorff perfused guinea pig hearts. J Pharmacol Exp ther 1999; 290 (2):50514.
33. Orion Corporation SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical
documentation. Espoo. Finland: Orion Corporation 2000
34. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N et al. Safety and efficacy of a novel calcium
sensitiser, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute
myocardial infarction.(the RUSSLAN study) European Heart Journal 2002 ;23:14221432
35. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in
acutely decompensated heart failure. Presented at the 2005 American Heart Association
Scientific Sessions Dallas, Tex. Nov 14 2005
36. Toivonen L, Viitasalo M, Sundberg S et al. Electrophysiologic effects of a calcium
sensitiser inotrope levosimenda administerd intravenously in patiens with normal
cardiac function. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35:664-9.
37. Nicklas JM, Monsur JC, Bleske BE. Effects of levosimendan on plasma neurohormon
levels in patiens with heart failure; relation to hemodinamic response. Am J Cardiol
1999; 83(12 B):12(I)-5(I).
38. Follath F, Cleland JG, Just H et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan
compared with dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): a
randomised duble blind trial. Lancet 2002; 360:196-202.
39. Follath F, Hinkka H, Jager D et al. Dose ranging and safety with intravenous levosimendan
in low-output heart failure: experience in three pilot studies and outline of the LIDO
trial. Am J Cardiol 1999; 83:121-5.
40. ZairisMN, Apostolatos C, Anastassiadis F et al. Comparission of the effect of
levosimendan or dobutamine or placebo in chronic low output decompensated heart
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
failure. Calcium Senzitiser or Inotrope or None in low output heart failure (CASINO)
study. In: Program and abstracts of the Europen Society of Cardiology, Heart Failure
Update 2004; June 12-15, 2004
Packer M, Colucci WS, Fisher L et al. Development of a comprehensive new end-point
for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with
levosimendan in the REVIVE I study. J Card Fail 2003; 9:S61.
SURVIVE-trial: comparision of dobutamine and levosimendan on survival in acutely
decompensated heart failure. Presented at the 005 American Heart Association Scientific
Sessions Dallas, Tex. Nov 14 2005
Figgit DP, Gillies PS, Goa K Drugs 2001;61(5).
Follath F, Franco F, Cardoso JS. European Experience on the practical use of levosimendan
in patients with acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005; 96(suppl):80G-85
G.
PlochlW, Rajek A The use of the novel calcium sensitizer levosimendan in critically ill
patients. Anaesth Intensive Care 2004; 32:471-475.
Barisin G, Husedzinovic I, Sonicki Z. Levosimendan in off-pump coronary artery bypass: a four times masked controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:703-708.
Delle Karth G, Bubert A, Geppert A et al. Hemodynamic effects of a continuous
infusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiring
cathecolamines. Acta Anaesthiol Scand 2003; 47:1251-1256.
Labriola C, Siro-Brigiani M, Carrata F et al. Hemodynamic effects oflevosimendan in
patients with low output heart failure after cardiac surgery. Int J Clin Pharmacol Ther
2004; 42:204-211.
Garcia- Gonzales M J, Rodriguez AD, Ferrer-Hita JJ Utility of levosimendan a new
calcium sensitizing agent in the treatment of cardiogenic shock due to myocardial
stunning in patients with ST elevation myocardial infarction: a series of cases. J. Clin.
Pharmacol, 2005;45:704-708.
Morelli A, De Castro S, Teboul JL et al. Effects of levosimendan on systemic and regional
hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Medicine 2005; 31(5):
638-644.
Nalos M, Huang S, Ting I Levosimendan reduces pulmonary vascular resitance: clinical
ecocardiographic study. Critical Care 2004, 8 (Suppl 1):90.
Lehman A, Lang J, BoldtJ et al. Levosimendan in patients with cardiogenic shock
undergoing surgical revascularisation: a case series. Med Sci Monit 2004; 10: MT89MT93.
Lei Huang, Weil MH, Wanchung Tang et al. Comparision between dobutamine and
levosimendan for management of postresuscitation myocardial dysfunction. Critical
Care Medicine 2005; 33(3): 497-491.
SIMDAX levosimendan Product Monograph 2001 Abbot Laboratories Inc.
Parissis JT, Filippatos G, Farmakis D Levosimendan for the treatment of acute heart
failure syndromes Expert Opin Pharmacother (2005)6 (15):2741-2751.
Revascularizarea miocardic n ocul cardiogen din

infarctul miocardic acut
D. Olinic, C. Homorodean
1. ocul cardiogen definiie actual, derivat din studii prospective

randomizate, la pacieni cu diverse tipuri de sindroame coronariene acute.
ocul cardiogen este cauzat de scderea debitului cardiac, n prezena unui
volum intravascular adecvat, ducnd la hipoxie tisular.
ocul cardiogen este definit1 printr-o presiune arterial sistolic <90 mmHg,
timp de mai mult de o or, care este:
fr rspuns la administrarea de fluide
secundar disfunciei cardiace
asociat cu semne de hipoperfuzie sau cu un index cardiac <2,2 l/min/m
i o presiune capilar pulmonar blocat >18 mmHg
Tot n categoria ocului cardiogen intr i pacienii cu presiune arterial
sistolic la prezentare <90 mmHg, dar care:
prezint o cretere a presiunii arteriale sistolice >90 mmHg, n interval de
o or de la administrarea de ageni inotropici, precum i
pacienii care decedeaz n interval de o or de la instalarea hipotensiunii,
n condiiile ndeplinirii altora dintre criterii de oc mai sus prezentate.
2. Cauze de oc cardiogen n infarctul miocardic acut:
infacte mari care se asociaz cu pierderi de peste 40% din masa
ventriculului stng, stare care necesit administrarea de inotrope ;
infarctul de ventricul drept cauz frecvent de oc, cu rspuns la administrarea de volum;
complicaiile mecanice ale infarctului miocardic acut defectul de sept
ventricular, ruptura miocardic, insuficiena mitral acut stri care pot
determina oc cardiogen n absena disfunciei ventriculare stngi. Aceste
cauze sunt denumite mecanice, pentru a indica disocierea lor de categoria
de cauze care evolueaz cu disfuncia ventricular.
3. Justificarea necesitii revascularizrii miocardice n ocul cardiogen
Infarctul miocardic acut este complicat prin apariia ocului cardiogen la
5-10% dintre pacieni. Mortalitatea acestor pacieni este extrem de ridicat,
ajungnd la 70-80% n cazul tratamentului conservator1.
Revascularizarea miocardic (prin proceduri intervenionale sau chirurgical)
a sczut mortalitatea intraspitaliceasc (n jur de 50%), la ase luni i un an1.
4. Terapia trombolitic n ocul cardiogen

Terapia trombolitic a redus apariia ocului cardiogen la pacienii cu infarct
miocardic acut i supradenivelare ST (STEMI) rtPA fiind mai eficient dect
streptokinaza2, dar avnd aceeai eficacitate ca reteplaza. Studiul CAPTIM2 a
demonstrat c tromboliza iniiat extrem de rapid dup debutul STEMI (n faza
prespital) reduce incidena ocului cardiogen.
Cu toate acestea, studii randomizate au artat c, n cazul ocului cardiogen
deja instalat, eficacitatea tromboliticelor (chiar i a celor de ultim generaie)
este limitat. Astfel, n studiul GISSI-I, 69,9% dintre pacienii cu oc cardiogen
au murit dup 21 de zile, comparativ cu 70,1% dintre pacienii din grupul cu
tratament conservativ1. Aceast eficacitate dezamgitoare este probabil legat
de fibrinoliza intracoronarian sczut n oc, stare cu presiune de perfuzie
arterial redus. Totui, streptokinaza pare a fi uor mai eficient dect rtPA n
ocul cardiogen, probabil datorit efectului su de scdere a postsarcinii3. Aceste
informaii i-au gsit reliefarea n tendina de reducere a utilizrii fibrinoliticelor
n ocul cardiogen n ultimii 10 ani, aa cum reiese din registrul american NRMI
(de la 19,9% n 1994 la 5,6% n 2004)4.
Studii nerandomizate sugereaz c tratamentul STEMI prin asocierea contrapulsaiei aortice la terapia trombolitic, cu recurgerea ulterioar la revascularizare
miocardic tardiv, conduce la o reducere cu 33-45% mortalitii STEMI, fa de
terapia convenional, conservativ. Probabil c unul dintre motivele pentru care
mortalitatea n grupul cu terapie medical intensiv din studiul SHOCK5 a fost mai
redus dect cea cunoscut anterior a fost utilizarea frecvent a contrapulsaiei
aortice (86%) i a tromboliticelor (63%), la care s-a adugat revascularizarea
tardiv, la 25% dintre pacieni. n registrul NRMI, rata de utilizare a balonului
de contrapulsaie aortic, n ultimii 10 ani, este constant (39,2%), mai redus
totui dect n studiul SHOCK4.
5. Beneficiul abordrii invazive precoce, n vederea revascularizrii miocardice
5.1. Dovezi din registre - NRMI (registrul american de infarct miocardic), ALKK
(registrul german de PCI)
Odat cu creterea ponderii procedurilor de revascularizare, se remarc o

scdere a mortalitii pacienilor cu STEMI complicat cu oc cardiogen, n ultimii
10 ani. Informaii importante privind prognosticul acestor pacieni i evoluia
mortalitii n ultimii ani provin din registre naionale cuprinznd mii de pacieni
(registrul american - NRMI, i cel german ALKK).
Astfel, registrul NRMI arat c mortalitatea intraspitaliceasc a sczut semnificativ, de la 60,3% n 1995 la 47,9% n 2004 (p<0,001)4. Aceast evoluie
pozitiv nsoete o tendin de cretere a frecvenei procedurilor de angiografie
coronarian de urgen, de la 51,5% la 74,4%. Rata de utilizare a balonului de

contrapulsaie aortic n ultimii 10 ani este constant (39,2%). Pe parcursul
acestor ultimi 10 ani, utilizarea PCI a crescut de la 27,4% la 54,4%, n cazul PCI
primar, respectiv de la 34,3% la 64,1% pentru PCI total (primar i tardiv). S-a
remarcat, de asemenea, o reducere a utilizrii CABG total (de la 11,5% la 8,8%),
cu o utilizare constant a CABG precoce4.
n concordan cu datele prezentate anterior, sub-registrul german de PCI n
infarctul acut (ALKK) arat c tratamentul intervenional precoce, n STEMI
complicat cu oc, se asociaz cu o mortalitate intraspitaliceasc de 46,1%6.
5.2. Dovezi din studii randomizate: SMASH, SHOCK
Au fost realizate dou studii randomizate cu scopul de a compara evoluia

pacienilor cu STEMI i oc cardiogen, tratai conservativ, respectiv invaziv
precoce. Atitudinea conservativ nseamn utilizarea unui tratament medical
intensiv de stabilizare, incluznd fibrinolitice i balon de contrapulsaie aortic,
urmate de o revascularizare tardiv n situaia n care clinic se impune acest lucru.
Tratamentul invaziv precoce const n efectuarea coronarografiei de urgen (n
primele 18 ore de la debutul ocului cadiogen) i a revascularizrii coronariene,
intervenional sau chirurgical.
Studiul SMASH, iniiat n Elveia, a fost oprit prematur datorit randomizrii
prea lente a pacienilor, a inclus doar 55 de pacieni i nu a dovedit vreun avantaj
al revascularizrii de urgen7.
Studiul SHOCK a inclus 302 de pacieni5 care au fost randomizai nspre una
dintre urmtoarele dou atitudini terapeutice: tratament medicamentos intensiv
de stabilizare i respectiv revascularizare de urgen. Studiul a fost conceput
n anii 90, cnd existau date din cercetri mici, nerandomizate, raportnd o
reducere dramatic (de 30%) a mortalitii STEMI cu oc, prin revascularizare
coronarian.
n studiul SHOCK, la 30 de zile a existat o tendin de scdere a mortalitii
n grupul abordat invaziv precoce, fr ns a se atinge semnificaia statistic.
O explicaie o poate constitui lipsa de putere a studiului, dar este de notat i c
pacienii tratai conservativ au fost totui abordai intensiv, cu o prevalen nalt
a utilizrii contrapulsaiei aortice i a tromboliticelor, precum i cu o utilizare
nalt (25%) a revascularizrii miocardice tardive. Aceast abordare a condus la
o mortalitate relativ redus a acestor pacieni tratai conservativ, mai mic dect
cea cunoscut din datele istorice, ale pacienilor tratai convenional8.
Pacienii randomizati invaziv precoce, n studiul SHOCK, au avut un risc
mai crescut de moarte n primele 1- 2 zile, reflectnd riscul procedural, n timp
ce la grupul tratat conservativ riscul a fost constant n prima sptmn. La 6
luni i la un an (9), mortalitatea a fost semnificativ mai redus (50,3% vs 63,1%

respectiv 53,3% vs 66,4%) la pacienii cu oc cardiogen revascularizai precoce,
fa de cei tratai convenional. Aceast diferen de mortalitate nseamn 132
de viei salvate la un an, prin tratarea invaziv precoce a 1000 de pacieni STEMI
cu oc.
6. Tratamentul intervenional n ocul cardiogen din STEMI
6.1. Rata de succes
n cazul tratamentului intervenional, rata de succes angiografic a fost de peste

75%, n studiul SHOCK5. Aceeai prevalen a atingerii unui flux coronarian
TIMI 3 a fost raportat i n registrul german ALKK6. Mortalitatea spitaliceasc
n aceste cazuri, n care s-a nregistrat un flux TIMI 3 n vasul culpabil, a fost
relativ redus (37,4%)5. Prin utilizarea stenturilor coronariene i a antagonitilor
GPIIbIIIa, fluxul TIMI 3 a fost obinut mai frecvent. Obinerea unui flux TIMI 3
este mpiedicat uneori de apariia fenomenului de no-reflow.
6.2. Fenomenul de no-reflow
Fenomenul de no-reflow (ncetinirea sau blocarea fluxului sangvin dup

eliminarea ocluziei unei artere coronare epicardice) este cauzat de leziuni la
nivelul microcirculaiei. Antagonitii receptorilor GPIIbIIIa previn aderarea
plachetelor i a neutrofilelor i teoretic ar putea fi eficiente n tratarea fenomenului
de no-reflow, prin reducerea formrii de microtrombi.
ntr-o analiz a studiului PURSUIT s-a demonstrat c pacienii cu oc cardiogen n sindroame coronariene acute fr supradenivelare ST (NSTACS) care
primesc eptifibatid au o mortalitate la 30 de zile semnificativ mai redus fa de
restul pacienilor (52,7% vs 77,2%)3.
De asemenea, exist dovezi din studii nerandomizate despre mbuntirea
evoluiei postangioplastie la pacienii tratai cu abciximab. Efectul abciximabului
n cadrul procedurilor invazive este cu att mai evident, cu ct este asociat cu
stentarea coronarian. Studiul retrospectiv REO-SHOCK a raportat o inciden
de 80% a obinerii unui flux TIMI 3 dup utilizarea abciximabului. Un studiu
prospectiv efectuat pe baza unui registru cu pacieni avnd PCI pentru oc
cardiogen a artat c stentarea crete prevalena fluxului TIMI 3, iar utilizarea
abciximabului ca adjuvant al stentrii crete supravieuirea la un an. n studiul
ADMIRAL, 25 de pacieni au avut oc cardiogen. Cei crora li s-a administrat
abciximab ca terapie adjuvant stentrii au avut o rat mai redus de evenimente
adverse la 6 luni10.
Dup apariia fenomenului de no-reflow, exist indicii despre beneficiul
injectrii intracoronariene a unor ageni vasodilatatori ca nitroprusiatul, adenozina
sau verapamilul.

6.3. Trebuie revascularizat intervenional doar vasul culpabil de STEMI ?
Leziunile coronariene ntlnite n infarctul miocardic acut complicat prin

oc cardiogen sunt extrem de severe. In studiul SHOCK, distribuia severitii
leziunilor a fost urmtoarea: 14% univasculari, 21,7% bivasculari, 64,3% trivasculari. De asemenea, 20% dintre pacieni au avut boal de trunchi coronarian comun
stng5. Unele studii nerandomizate au artat o inciden de 80% a leziunilor
multivasculare, 10% fiind ocluzia singurului vas permeabil8.
Nu exist date din studii randomizate pentru a indica o atitudine de angioplastie
multivascular precoce11. n cazul pacienilor cu boal coronarian uni sau
bivascular, tratamentul preferat este angioplastia arterei implicate n infarct.
n situaia bolii coronariene trivasculare moderate, nsemnnd ocluzia 100% a
arterei implicate n infarct i stenoze sub 90% pe alte dou vase majore, sau
leziuni mai severe pe vase secundare, pacienii ar putea fi tratai prin angioplastia
arterei implicate n infarct i apoi obinerea n etape a revacularizrii complete.
CABG de urgen este tratamentul preferat pentru boal trivascular sever
sau boal de trunchi coronarian principal. Dac CABG nu poate fi efectuat,
atunci poate fi tentat att angioplastia pe un singur vas, ct i angioplastia
multivascular.
Un argument pentru abordarea intervenional limitat la vasul culpabil de
STEMI, la pacieni n oc, este c embolizarea distal n teritorii coronariene
neimplicate n infarct, dar abordate intervenional ntr-o strategie de revascularizare complet, ar putea avea efecte duntoare, disproporionate fa de
beneficiile caracterului complet al revascularizrii12. Este, de asemenea, de notat
c angioplastia multivascular se asociaz cu utilizarea unei cantiti mai mari
de substan de contrast.
Dac nu exist o mbuntire hemodinamic dup PCI la nivelul arterei
culpabile de STEMI, cu persistena ocului cardiogen chiar sub asistena
contrapulsaiei aortice, i n cazul n care exist stenoze critice pe artere neimplicate n infarct, poate fi tentat PCI multivascular precoce8.
6.4. Categorii particulare de pacieni care pot fi abordai intervenional ?
O categorie de pacieni cu risc extrem de nalt sunt cei cu infarct miocardic n

antecedente. Tentarea unei PCI la aceti pacieni trebuie fcut cu mare pruden,
ntruct se pare c are un impact redus asupra istoriei naturale.
n ceea ce privete eficacitatea revascularizrii miocardice la vrstnici,
dovezile din literatur nu sunt uniforme. n toate studiile efectuate pe pacieni
vrstnici, mortalitatea este nalt, n ciuda utilizrii revascularizrii miocardice.
Acest lucru ar putea reflecta scderea eficienei angioplastiei, datorit creterii
ponderii fenomenului de no-reflow i a prevalenei mari a reocluziilor.
n studiul SHOCK nu s-a obinut nici un beneficiu al revascularizrii precoce

la pacienii cu vrsta de peste 75 de ani cu oc cardiogen (au fost ns randomizai
doar 56 de pacieni >75 de ani)7.
Analiza recent a registrului SHOCK arat c revascularizarea mecanic
precoce se asociaz cu o cretere a supravieuirii la pacienii peste 75 de ani cu
oc cardiogen13.
Studiul bazat pe registrul NRMI susine aceast observaie de scdere a
mortalitii la pacienii vrstnici cu oc cardiogen (constituind 36,7% dintre
pacienii NRMI), n asociere cu creterea utilizrii PCI n spitalele cu faciliti
de revascularizare miocardic4.
7. Revascularizarea miocardic este subutilizat !
Dei ghidurile de practic medical recomand revascularizarea miocardic
la pacienii cu oc cardiogen cu vrste sub 75 de ani n cadrul indicaiilor de
clas I, respectiv de clas II la cei peste 75 de ani, studii recente4 au raportat c
abordarea terapeutic a IMA este suboptimal: peste 30% dintre pacienii <75 de
ani, eligibili pentru reperfuzie, nu primesc o astfel de terapie, iar la pacienii cu
vrste peste 65 de ani, mai mult de 80 % dintre cei cu indicaie de revascularizare
nu beneficiaz de o astfel de procedur cu potenial de salvare a vieii. Probabil
c teama operatorilor de mortalitatea crescut, asociat PCI-ului la pacienii cu
oc cardiogen a dus la subutilizarea acestor proceduri4.
8. PCI sau CABG ?
PCI i CABG sunt metode complementare pentru revascularizarea de
urgen a pacienilor cu IMA complicat prin oc cardiogen10. Nu exist studii
randomizate care s compare PCI i CABG n tratamentul ocului cardiogen. n
studiul SHOCK, dei pacienii revascularizai chirurgical au boala coronarian
mai sever i mai extins dect cei revascularizai intervenional, supravieuirea
la 30 de zile i la un an este similar ntre cele dou grupuri. CABG ofer posibilitatea unei revascularizri complete i tratarea unei eventuale insuficiene
mitrale acute, n timp ce by-passul cardiopulmonar menine presiunea de perfuzie
sistemic10.
9. Fereastra terapeutic pentru revascularizarea de urgen n ocul cardiogen
Revascularizarea precoce trebuie realizat ct mai repede posibil de la
stabilirea diagnosticului.
n studiul SHOCK, timpul mediu de la infarct i pn la revascularizare a
fost de 11 ore7. Totui, pacienii au fost eligibili dac ocul a fost diagnosticat
n primele 36 de ore de la infarctul acut i dac randomizarea s-a efectuat n
primele 12 ore de la declanarea ocului7. Acestea sunt i recomandrile ghidului
american de angioplastie coronarian.
Unele studii recomand aplicarea unei strategii de revascularizare precoce

pn la 48 de ore de la infarct i 18 ore de la declanarea ocului11. Pacienii
care nu au fost revascularizai n primele 18 ore dar care supraviuiesc primei
faze, cu remisia ocului, vor trebui coronarografiai iar revascularizarea va trebui
efectuat conform criteriilor standard postinfarct.
10. Calitatea vieii la supravieuitorii ocului cardiogen
Revascularizarea precoce n ocul cardiogen este presupus a ndeprta
ischemia i astfel a ntrerupe ciclul de evenimente care duc la necroza miocitar
i depresia contractilitii. n plus, revascularizarea precoce ar putea influena
procesul de remodelare care succede infarctului miocardic14. Avantajul de
supravieuire conferit de revascularizarea precoce ar putea fi consecina salvrii
unor pacieni n stare critic, cu disfuncie ventricular stng sever i un status
funcional redus.
Studiul SHOCK a artat c 83% dintre supravieuitorii la un an (85% n
grupul cu revascularizare precoce i 80% n grupul cu tratament intensiv)
prezint o limitare funcional minim (clasa NYHA I i II)14. Pacienii tratai
medicamentos intensiv, dei se aflau n clasa NYHA I sau II la dou sptmni
de la externare, au avut o rat mai mare de deteriorare la un an dect pacienii
revascularizai precoce.
Predictorii independeni ai unui prognostic bun la un an au fost: strategia de
revascularizare precoce, o tensiune arterial mai ridicat la internare i absena
angorului la internare.
TA n momentul declanrii ocului reflect rezerva funciei ventriculare
i rspunsul vasoconstrictor compensator al circulaiei sistemice. Mediatorii
inflamaiei i NO sintetaza inductibil ar putea juca un rol n prognostic.
Revascularizarea precoce, n faza acut, n ciuda riscurilor sale nalte, este
o strategie superioar din punctul de vedere al supravieuirii i a statusului
funcional la un an. Pacienii care rmn cu o capacitate funcional limitat sever
dup revascularizarea precoce trebuie monitorizai ndeaproape i ndreptai spre
alte mijloace terapeutice: dispozitive de asisten ventricular stng, terapie
de resincronizare ventricular, protocoale de evaluare a terapiilor noi (terapie
genic sau terapii celulare)14.
11. Concluzii
Pacienii cu oc cardiogen au o mortalitate intraspitaliceasc extrem de
mare, chiar i prin utilizarea PCI de urgen. De aceea, toate eforturile trebuie
ndreptate nspre prevenirea apariiei ocului cardiogen. Stratificarea corect a
riscului pacienilor cu un prim episod de infarct miocardic i revascularizarea
celor cu risc nalt va face ca acetia s tolereze mai bine un nou episod de infarct
miocardic. De asemenea, o strategie util ar fi iniierea extrem de rapid a terapiei

de reperfuzie, prin tromboliza prespital, care s-a asociat cu o reducere a incidenei
ocului cardiogen. Pe de alt parte, ar putea fi util utilizarea precoce a balonului
de contrapulsaie, ntr-un spital periferic, naintea transferului ntr-un centru de
angioplastie. Dup instalarea ocului cardiogen la pacientul cu IMA, trebuie aplicat o terapie invaziv de urgen. La pacienii cu evoluie nefavorabil n ciuda
PCI de urgen, sub suport de balon de contrapulsaie aortic, trebuie s fie luate
n considerare mijloace terapeutice complementare de asisten mecanic.
Bibliografie:
1. Hasdai D, Topol EJ, Califf RM et al. Cardiogenic shock complicating acute coronary
syndromes. Lancet 2000;356:749-756
2. Holmes DRJr, Bates ER, Kleiman NS, et al. Contemporary reperfusion therapy for
cardiogenic shock: the GUSTO-I trial experience. J Am Coll Cardiol 1995;26:668-74
3. Bouki KP, Pavlakis G et al. Management of cardiogenic shock due to acute coronary
syndromes. Angiology 2005;56:123-130
4. Babaev A, Frederick PD, Pasta DJ. et al. Trends in Management and outcomes of
patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. JAMA.
2005;294:448-454
5. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG et al. Early revascularization in acute myocardial
infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999;341:625-634
6. Zeymer U, Vogt A, Zahn R, et al. Predictors of in-hospital mortality in 1333 patients
with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock treated with primary
percutaneous coronary intervention (PCI). Results of the primary PCI registry of the
Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausarzte (ALKK). Eur Heart J.
2004;25:322-328.
7. Urban P, Stauffer JC, et al. A randomized evaluation of early revascularization to
treat shock complicating acute myocardial infarction. The (Swiss Multicenter Trial of
Angioplasty of Shock-(S)MASH. Eur Heart J. 1999;20:1030-1038
8. Sutton AG, Finn P et al. Predictors of outcome after percutaneous treatment for
cardiogenic shock. Heart 2005;91:339-344
9. Hochman JS, Sleeper LA et al. One-year survival following early revascularization for
cardiogenic shock. JAMA.2001;285:190-192
10. White HD, Assmann SF, et al. Comparison of percutaneous coronary intervention
and coronary artery bypass grafting after acute myocardial infarction complicated by
cardiogenic shock. Circulation. 2005;112:1992-2001
11. Menon V, Hochman JS. Management of cardiogenic shock complicating acute
myocardial infarction. Heart 2002;88:531-537
12. Hochman JS. Cardiogenic shock complicating acute myocardial Infarction. Expanding
the paradigm. Circulation. 2003;107:2998-3002
13. Dzavik V, Sleeper LA, et al. Early revascularization is associated with improved survival
in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a
report from the SHOCK trial. Eur Heart J. 2003;24:828-837
14. Sleeper LA, Ramanathan K et al. Functional status and quality of life after emergency
revascularization for cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. J Am
Coll Cardiol. 2005;46:266-273
GRUPUL DE LUCRU DE
INSUFICIEN CARDIAC
TRATAMENTUL INTERVENIONAL N ICC:

ROLUL TERAPIEI DE RESINCRONIZARE CARDIAC
Radu-Gabriel Vtescu
Clinica de Medicin Intern i Cardiologie Spitalul Clinic de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i
Farmacie Carol Davila, Bucureti
Terapia de resincronizare cardiac

Controverse: CRT vs CRT-D
Indicaii n curs de clarificare
Tehnica de implantare. Complicaii
Recomandri
Insuficiena cardiac cronic este o patologie cu o prevalen mare i n

continu cretere n condiiile mbtrnirii generale a populaiei i a supravieuirii
tot mai bune a pacienilor cu boli cardiace cronice.
Tratamentul actual al insuficienei cardiace cronice (ICC) este multi-disciplinar i cuprinde un arsenal complex i secvenial de intervenii terapeutice
culminnd cu transplantul de cord. Dei tratamentul farmacologic a dovedit
ameliorarea marcat a capacitii funcionale, a calitii vietii, a reintegrrii
sociale i a ratei supravieuirii, n condiii de cost eficien, n ultimii ani noi
terapii non-farmacologice au dovedit c pot aduce beneficii suplimentare.
Exist o legtur bidirecional ntre ICC i tulburrile de ritm i de conducere. ICC are un caracter progresiv i este caracterizat printr-un debit cardiac
inadecvat i un stress parietal anormal. Acestea activeaz sistemele neurohormonale i proinflamatorii care, pe termen lung, induc modificri maladaptative
la nivelul miocardului, att la nivel tisular (activarea fenotipului fetal al
miocitelor, accelerarea apoptozei, fibroz nterstiial), ct i la nivel celular
(prelungirea potenialului de actiune, alterarea homeostaziei Ca2+, remodelarea
jonciunilor gap). Efectul acestei remodelri este apariia de zone de conducere
ntrziat i de bloc de conducere, care sunt substratul tulburrilor de conducere
intraventricular (TCIV) ca i al tahicardiilor ventriculare prin reintrare.
Se estimeaz c cca 15% din pacienii cu ICC prezint un interval QRS
prelungit (>120 msec). Prevalena TCIV crete paralel cu severitatea disfunciei
sistolice a VS, n medie depind 30% la pacienii cu disfuncie sistolic de VS
moderat sau sever (pn la peste 50% la pacienii cu FEVS 25%)1.
Dei datele iniiale au relevat efectele nefaste ale BRS asupra funciei cardiace
date foarte recente demonstreaz c toate TCIV care prelungesc semnificativ
durata QRS (de tip BRS, BRD sau TCIV nesistematizat) afecteaz sincronia
VS i altereaz performana acestuia2. Mai mult, mortalitatea crete progresiv
302 / Grupul de lucru de Insuficien cardiac
cu alungirea duratei QRS. Astfel un substudiu al trialului VEST (Vesnarinone

Study) arat c pacienii cu QRS >200 msec au o mortalitate de 5 ori mai mare
dect cei cu QRS <90 msec3.
Prezena TCIV induce o asincronie de contracie a ventriculului stng
(asincronie intraventricular a VS, AivVS) ce altereaz performana acestuia
chiar i la pacienii a cror funcie sistolic este nc n limite statistic normale.
Astfel pacienii cu bloc major de ramur stng (BRS) izolat au o FEVS redus
prin comparaie cu subiecii far BRS (54% vs 62%)4. Unele studii arat chiar
deteriorarea progresiv a FEVS la pacienii cu TCIV izolat (cca. 7%/an la cei
cu BRS i 2%/an la cei cu BRD)5.
Impactul TCIV este maxim la pacienii cu ICC. Astfel la pacienii cu
aceeai clas funcional de insuficien cardiac prezena unui BRS dubleaz
mortalitatea6,7. Mai mult unele date arat c TCIV au i ele evoluie progresiv.
Astfel la pacienii cu cardiomiopatie dilatativ (CMD) idiopatic durata QRS
nregistrat naintea decesului este semnificativ mai mare dect pe ECG nregistrat
cu 3 ani anterior8.
Alterarea performanei VS n prezena unei TCIV se datoreaz asincroniei
de contracie a pereilor VS. Aceasta altereaz funcia sistolic prin crearea unui
decalaj de contracie ntre pereii VS, astfel nct creterea de presiune realizat
de un perete este amortizat parial de peretele opus (Figura 1)9. Asincronia are i
alte consecine hemodinamice: prelungirea contraciei izovolumice, prelungirea
relaxrii, diminuarea timpului de umplere diastolic, creterea presiunii de
umplere, inducerea sau agravarea regurgitrii mitrale.
Figura 1. Impactul mecanic al asincronismul de contracie al VS (stnga). n regiunile activate

precoce (linia continu) curba activitii musculare (cardiac stiffening) este defazat n raport
cu zonele activate tardiv (linia punctat). Aceast defazare a rigiditii cardiace face ca o zon
a peretelui VS s creeze presiune care va fi parial disipat prin ntinderea peretelui opus,

reducnd suplimentar funcia sistolic i eficiena contraciei. Aceast defazare este maxim n
timpul contraiei izovolumice i n protodiastol. Curba volum-presiune (dreapta) n timpul unui
ciclu cardiac asincron demonstreaz un volum-btaie redus i o tensiune parietal telesistolic
crescut8.
Prezena AivVS produce de asemenea i alterarea fluxului coronarian,

cu perfuzia diminuat a septului interventricular (siv) n ciuda unei viteze de
flux crescute la nivelul arterei interventriculare anterioare (IVA)10. Acest flux
inadecvat reflect att creterea consumului miocardic de oxigen (MVO2) indus
de contracia defazat i ineficient a pereilor VS ct i creterea rezistenei
compresive protodiastolice intracoronariane indus de relaxarea ventricular
ntrziat11.
Modele animale comfirm efectele nefaste ale TCIV. Astfel TCIV izolate
produse experimental altereaz imediat funcia sistolic a VS (scad FEVS) iar pe
termen lung induc remodelare cardiac progresiv manifestat prin hipertrofie
de VS (HVS) de tip excentric cu creterea volumului telediastolic i a grosimii
pereilor VS12. Remodelarea este asimetric, cu diminuarea raportului ntre
grosimea siv i cea a peretelui lateral12.
Cordul asincron prezint i modificri localizate ale semnalizrii intracelulare
ce afecteaz homeostazia Ca2+, coordonarea electric intercelular i rspunsul
la stress. Astfel, n zonelor activate tardiv apare la nivelul endocardului o
diminuare a coninutului de fosfolamban, protein implicat n recaptarea Ca2+
la nivelul reticulului sarcoplasmic, fapt ce afecteaz rspunsul la stimularea adrenergic13.
TCIV sunt un marker imperfect al asincroniei de contracie a VS, dar prevalena
AivVS crete proporional cu durata QRS. Astfel explorarea imagistic (Doppler
tisular, TDI) demonstreaz asincronie semnificativ la doar 73% dintre pacienii
cu ICC i interval QRS >20 msec14. Mai mult, TDI demonstreaz asincronie
semnificativ i la peste 40% dintre pacienii cu ICC i interval QRS 120 msec
i doar la 3% din populaia normal14.
La pacienii cu ICC i TCIV asincronia poate fi localizat i la alte nivele.
n prezena unui TCIV sistola ntrziat a VS produce la nivelul cordului
stng produce o asincronie atrio-ventricular (AAV). Ea poate fi agravat de
tulburrile de conducere atrio-ventriculare, ce sunt frecvente la pacienii cu
ICC i se datoreaz n general bolii de fond dar adesea sunt demascate i/sau
agravate de medicaia concomitent (-blocante, amiodaron, digital). AAV
altereaz performana cardiac prin diminuarea volumului-btaie secundar prelungirii contraciei izovolumice i reducerii eficienei umplerii diastolice (n
parte i datorit amplificrii regurgitrii mitrale presistolice). n plus, AAV are i
consecine retrograde, creterea presiunii intraatriale amplificnd staza pulmonar
i sistemic. Asincronia interventricular (AIV) poate afecta umplerea VS prin

alterarea interdependeei ventriculare.
AivVS are impactul prognostic i terapeutic cel mai mare, dar un rol important
l joac i AAV. Dei AIV a fost utilizat mult vreme drept criteriu de asincronie
date recente arat c acest parametru nu are valoare prognostic nici n evaluarea
supravieuirii n ICC i nici n ceea ce privete rspunsul la tratament15.
Terapia de resincronizare cardiac (Cardiac Resynchronisation Therapy,
CRT) i propune s anuleze consecinele nefaste ale TCIV la pacienii cu ICC.
Ea se realizeaz prin implantarea unui stimulator (CRT) sau defibrilator (CRT-D)
biventricular cardiac permanent (cu dou canale ventriculare) care s ncerce s
amelioreze performana sistolic a VS prin restabilirea sincroniei intraventriculare
i atrio-ventriculare. Configuraia standard include (Figura 2):
- o sond la nivelul atriului drept (AD), de obicei la nivelul auriculului AD
(AAD) dar tot mai frecvent la nivelul septului interatrial (sia) anterior
- o sond la nivelul VS, de obicei pe peretele lateral, care este zona cea mai
ntrziat electric i mecanic;
- o sond n ventriculul drept (VD), de obicei la nivelul siv (apical/medioseptal).
Figura 2. Configuraia sondelor de stimulare pentru CRT
Parametrii prin care rspunsul la CRT poate fi evaluat pot fi ncadrai n 2

mari categorii:
- parametrii slabi: testul de mers 6 minute (6MWT, 6 minutes walk test),
calitatea vieii (QOL), clasa funcional NYHA, frecvena cardiac n
repaus, variabilitatea frecvenei cardiace, intervenia ICD, rata complicaiilor;

- parametrii puternici: mortalitatea general, consumul maxim de oxigen
la efort (peak Vo2), rata spitalizrilor, parametrii ecocardiografici sau
hemodinamici, markeri biochimici (BNP, catecholaminele plasmatice).
Iniial trialurile randomizate ce au studiat efectele CRT au dovedit un beneficiu
simptomatic (amelioararea marcat a calitii vieii i a clasei funcionale) dar
i modificri ecocardiografice sugestive de revers remodelare ( VTD i VTS
ale VS n medie cu 10%, FEVS n medie cu 5%). Aceste trialuri nu au putut
demonstra un beneficiu pe supravieuire din mai multe motive:
- design-ul studiului de tip cross-over16,17,19;
- tehnica de implantare: la o mare parte din bolnavi sonda de VS a fost
implantat chirurgical, i deci cu un stress procedural mult mai mare16-18.
- numr relativ mic de pacieni17-19.
- un interval de urmrire relativ redus (n general 6 luni)16-20.
Pe baza acestor date iniiale ghidul de pacemakere (PM) i defibrilatoare
implantabile (ICD) al AHA/ACC din 2002 a inclus CRT ca o indicaie de clas
IIA la pacienii cu CMD (DTD VS >55 mm), TCIV (QRS 130 msec), disfuncie
sistolic moderat-sever de VS (FEVS 35%) i care au simptome de clas IIIIV NYHA n ciuda medicaiei optime21.
Dup sumarea datelor din aceste trialuri iniiale, o metaanaliz a lui Bradley22
arat c CRT reduce mortalitatea cardiac prin disfuncie progresiv de pomp
i nu reduce mortalitatea general n principal datorit faptului c nu reduce
incidena morii subite cardiace (MSC).
Ulterior acestei metaanalize au fost publicate 2 studii mari care au studiat
efectele CRT la pacienii cu disfuncie sistolic de VS i indicaie de ICD23 i
efectele CRT cu sau fr asocierea funciei de defibrilare (CRT-D) prin comparaie
cu terapia medical optim24. Primul dintre aceste trialuri (MIRACLE ICD), dei
sugereaz iniierea revers remodelrii prin CRT, nu a reuit s demonstreze efecte
pe supravieuire, n principal datorit duratei reduse de monitorizare (6 luni). Cel
de-al doilea (COMPANION) a fost ntrerupt prematur datorit efectelor marcate
de ameliorare a supravieuirii la pacienii cu CRT/CRT-D. Analiza ulterioar
a artat c CRT reduce mortalitatea cardiac i numrul spitalizrilor datorate
disfunciei de pomp progresive i nu reduce mortalitatea general dect n
asociere cu funcia de defibrilare (n principal deoarece doar CRT-D i nu CRT
au redus incidena morii subite).
O alt metaanaliz25 care a inclus i datele acestor 2 studii a comfirmat c
CRT reduce i mortalitatea general, dar rezultatul a fost intens influenat de
numrul mare de pacieni pe care studiul COMPANION l are prin comparaie

cu alte studii.
Aceste date au meninut incertitudinea n ceea ce privete efectele CRT pe
mortalitatea general. Studiul CARE-HF care a inclus peste 800 de pacieni
urmrii pe o durat medie de 2 ani a demonstrat c i CRT fr CRT-D
reduce semnificativ mortalitatea general. Unele aspecte ale acestui studiu sunt
de comentat. n primul rnd a inclus pacieni cu boal mai puin sever prin
comparaie cu studiul COMPANION:
- FEVS medie n CARE-HF a fost 25%, semnificativ mai mare dect cea
din COMPANION, unde a fost 21%;
- mortalitatea anual a pacienilor din grupul control a fost de 12,6% n
CARE-HF i respectiv de 19% n COMPANION;
Un alt aspect important al studiului CARE-HF este acela c dei mortalitatea
general a fost redus de CRT, totui 35% din decesele n grupul cu resincronizare
au fost subite, ridicnd ntrebarea dac CRT-D nu ar fi adus beneficii suplimentare
semnificative. n plus curbele supravieuirii de pe diagramele Kaplan-Meier
n cele 2 grupuri de tratament ncep s difere semnificativ dup 8 luni de la
instituirea CRT.
Datele actuale au fcut ca ghidul ESC dedicat ICC28 s includ CRT ca o
indicaie de tratament de clas I pentru ameliorarea simptomelor, a spitalizrilor
i a mortalitii la pacienii cu disfuncie sistolic i asincronie de VS (QRS
120 msec) care prezint simptome de clas III-IV NYHA n ciuda tratamentului
medical optim. De asemenea ghidul de ICC al AHA/ACC29 include CRT ca o
indicaie de clas I la pacienii n ritm sinusal, cu FEVS 35% i asincronie
(QRS 120 msec), sub tratament medical optim i care prezint simptome de
clas III-IV NYHA.
Un alt trial recent publicat30 se adreseaz pacienilor cu FA permanent i AV
necontrolat medicamentos dup ablaia complet de NAV i implantare de PM
tip VVI/VVIR. Aceti pacieni (stimulai clasic la apexul VD) prezint iniial un
beneficiu simptomatic dar datorit secvenei anormale de activare ventriculare
dezvolt n timp remodelare i diferite grade de disfuncie de VS. Trialul PAVE
a demonstrat ca dup ablaia complet de NAV pacingul biventricular previne
remodelarea cardiac i menine funcia sistolic a VS.
O sintez a datelor din trialurile randomizate este prezentat n Tabelul 1.
O problem important evideniat de toate studiile adresate CRT este c
20-30% din pacienii nu au un beneficiu simptomatic (non-responderi). Cea
mai plauzibil explicaie este c selecia pacienilor n aceste trialuri s-a fcut
pe baza prezenei TCIV (a duratei QRS >120 msec) i nu pe baza asincroniei
mecanice intraventriculare. Exist n prezent numeroase studii ecocardiografice
i de mapping electroanatomic care dovedesc c n prezena unui interval QRS

prelungit 20-30% din pacieni cu TCIV nu au asincronie intraventricular
semnificativ, dup cum 40-50% din pacienii cu ICC i QRS <120 msec au
asincronie intraventricular.
Controverse: CRT vs CRT-D
Mortalitatea cardiac la pacienii cu ICC este important (50% la 5 ani) i
modalitatea de deces este influenat de severitatea bolii: cei cu ICC sever
mor mai frecvent prin disfuncie progresiv de pomp, n timp ce pacienii cu
simptome usoare sau moderate au o inciden mai mare a MSC. Totui MSC
este foarte frecvent i la cei cu ICC clasa III i IV NYHA (59% i respectiv
33%)31.
Dei studiul CARE-HF a dovedit c CRT poate reduce mortalitea i costurile
CRT sunt semnificativ mai mici dect ale CRT-D, peste 80% din implanturi sunt
de tip CRT-D. Exist serioase argumente n favoarea acestei atitudini:
- efectele CRT pe mortalitate apar n medie dup cca 8 luni de la instituirea
tratamentului;
- un rspuns bun la CRT nseamn de obicei ameliorarea cu cel puin o
clas funcional a simptomelor, deci trecerea n clasa II-III NYHA, adic
n stadiul n care mortalitatea cardiac se datoreaz n principal MSC;
- chiar i n studiul CARE-HF 35% din decesele din grupul cu CRT au fost
subite;
- majoritatea pacienilor care ndeplinesc criteriile acceptate n prezent de
ghidurile de ICC ca indicaie pentru CRT au i indicaie de clas I sau IIA
pentru ICD.
Recomandrile experilor n prezent sunt de implantare a unui dispozitiv de
tip CRT-D la majoritatea pacienilor cu excepia celor cu morbiditate noncardiac
cu speran de via sub 6 luni - 1 an sau la cei care refuz suportul de ICD. O
atitudine intermediar ar fi implantarea de CRT-D doar la pacienii cu indicaie
de CRT i indicaie de profilaxie secundar a MSC.
Indicaii n curs de clarificare
n prezent sunt n curs de desfurare trialuri care exploreaz rolul CRT n
cteva populaii de pacieni cu ICC pentru care nu exist nc date suficiente.
Astfel sunt urmrite efectele CRT la pacienii cu FA, posibilitatea inducerii
revers remodelrii la pacienii cu simptome de clas II NYHA (deci ntr-o faz
mai precoce de boal) sau eficiena CRT prin pacing doar de VS prin comparaie
cu pacingul biventricular. De asemenea este studiat rolul CRT la pacienii cu
QRS <120 msec dar cu dovezi de asincronie intraventricular.
Tehnica de implantare. Complicaii

Cea mai frecvent cale de abord pentru poziionarea sondei de VS este
transvenoas, pe calea sinusului coronar (SC), la nivelul unei vene ventriculare
(de obicei lateral sau postero-lateral). Eecul de implantare la prima tentativ
se situa conform unei metaanalize n jurul valorii de 10%25. Trialurile CAREHF i COMPANION aduc ns date noi care demonstreaz c rata eecurilor a
sczut dramatic odat cu progresul tehnologic i cu creterea experienei. Astfel
n studiul CARE-HF implantul a fost imposibil la 13,6 % la prima tentativ, dar
rata insucceselor a sczut la numai 3,5% dup cea de-a doua tentativ27, iar n
studiul COMPANION rata insuccesului primar a fost de cca 7,5%24.
Imposibilitatea incanulrii SC este cauza cea mai frecvent ce duce la eec
i se ntlnete la cca. 4% din pacieni32, n special la cei cu dilatare marcat a
AD (ce distorsioneaz ostiumul i poriunea iniial a SC) i la cei care au suferit
anterior intervenii chirurgicale pe cord n circulaie extracorporal. O alt cauz
realtiv frecvent de eec procedural sunt diseciile/perforaiile de SC, care apar
la 0,4-4% din cazuri24, foarte rar complicate cu tamponad cardiac.
O alt complicaie periprocedural este depoziionarea sondelor (n special a
celei de la nivelul VS), care apare n cca 9% din cazuri25: 4% n trialul MIRACLE,
6% n CARE-HF i 12% n MUSTIC.
Stimularea nervului frenic intraprocedural apare la 1,6 pn la 12% i trebuie
evaluat sistematic. Prezena ei impune repozitionarea sondei de VS. Aceast
complicaie poate apare i la implanturile cronice i, n cazul n care sonda
pentru VS este bipolar, poate fi corectat prin reprogramarea comfiguraiei de
stimulare.
Foarte rar se mai pot ntlni infecii, eroziuni ale buzunarului, hematoame.
Mortalitatea periprocedual este n medie de 0,4%, mai mare n cazul pacienilor la care implantarea sondei pentru VS s-a realizat chirurgical.
Recomandri
CRT este n prezent o terapie dovedit c amelioreaz simptomatologia,
rata spitalizrilor i mortalitatea la pacienii cu ICC clasa III-IV NYHA, n ritm
sinusal i care prezint TCIV (QRS 120 msec). Ea este recomandat la pacienii
care sunt simptomatici chiar i sub medicaie optim. n prezent dovezile indic
ca la majoritatea pacienilor cu indicaie de CRT suportul de defibrilator este util
(CRT-D).
Prospectiv, randomizat,
crossover, single-blind
crossover, single-blind
NYHA III-IV
QRS 120 msec
AV 55 bpm
PR msec
NYHA II-IV
FEVS 30%
QRS 120 msec
med. opt.
ICD
NYHA III
FEVS 35%
DTDVS >60 mm
QRS 150 msec
6MWT <450 m
NYHA III
FEVS 35%
DTDVS >60 mm
QRS >200 msec
n timpui
pacingului n VD
PATH-CHF I [17]
PATH-CHF II [18]
MUSTIC SR [19]
MUSTIC AF [19]
Crossover, randomizat,
pacing VS vs far pacing;
2 grupuri (QRS 120-150
msec, QRS>150 msec)
Longitudinal, cu o faz vs
placebo, fazele 1 i 3
crossover ntre pacing doar
VS vs BiV
Iniial ca un crossover la
3 luni, ulterior modificat
ca paralel, 6 luni, dublu
orb (la 1 luna postimplant)
NYHA II-IV
FEVS 35%
QRS >120 msec
Indicaie de ICD
med. opt.
VENTAK CHF/
CONTAK CD [16]
Design
Criterii
de includere
Trial
Tabelul 1. Principalele trialuri randomizate n domeniul CRT
64
67
89
41
490
Nr. pac.
6MWT
Clasa NYHA
QOL
6MWT
6MWT
peak Vo2
peak Vo2 AT
6MWT
peak Vo2
peak Vo2 AT
6MWT
Clasa NYHA
QOL
peak Vo2
volumele VS
regurg mitral
preferina pac. pt CRT
spitalizri
mortalitatea total
Clasa NYHA
QOL
peak Vo2
volumele VS
regurg mitral
spitalizri
mortalitatea total
Clasa NYHA
QOL
Spitalizri
Clasa NYHA
QOL
Spitalizri
FEVS
Volumele VS
Indice compozit
(mortalitate, spitalizri
TV/FV ce declaneaz
o terapie a ICD)
End-point-uri
Primare
Secundare
Ameliorarea:
6MWT
peak Vo2
Clasa NYHA
QOL
param ecocardiografici
Ameliorarea:
6MWT
Clasa NYHA
QOL
peak Vo2
volumele VS
regurg mitral
spitalizri
6MWT
QOL
peak Vo2
6MWT
QOL
clasa NYHA
spitalizrile
la pacienii NYHA
III-IV ameliorarea
6MWT
clasa NYHA
QOL
FEVS
Volumele VS
Rezultate
Randomizat, deschis,
3 brae (med. opt. vs med.
opt. i CRT sau CRT-D)
Oprit prematur datorit
efectelor pozitive marcate
ale CRT/CRT-D
dublu-orb, paralel,
6 luni (CRT-D vs ICD)
COMPANION [24] NYHA III-IV

FEVS 35%
QRS >120 msec
PR >150 msec
fr indicaie de
PM sau ICD
MIRACLE
ICD II [26]
NYHA II
FEVS 35%
DTDVS 55 mm
QRS >130 msec
med. opt.
dublu-orb, paralel, 6 luni
NYHA III-IV
FEVS 35%
DTDVS 55 mm
QRS >130 msec
med. opt.
indicaie de ICD
MIRACLE
ICD [23]
dublu-orb, paralel, 6 luni
NYHA III-IV
FEVS 35%
DTDVS 55 mm
QRS >130 msec
med. opt.
fr indicaie
de PM
MIRACLE [20]
Design
Criterii
de includere
Trial
Tabelul 1. Continuare
186
1120
364
453
Nr. pac.
peak Vo2
FEVS
DTDVS
regurg mitral
Indice compozit
(spitalizri, medicaie
peak Vo2
FEVS
DTDVS
regurg mitral
durata QRS
neurohormoni
Indice compozit
(spitalizri, medicaie
iv i mortalitate)
peak Vo2
VE/VCO2
Clasa NYHA
QOL
6MWT
FEVS
Indice compozit Indice compozit

(mort. gen. i
(mort. gen. i
spitalizrile de morbiditatea cardiac)
orice cauz)
iv i mortalitate)
6MWT
Clasa NYHA
QOL
6MWT
Clasa NYHA
QOL
spitalizri
pacienii au ales CRT
End-point-uri
Primare
Secundare
- CRT indicele compozit

primar
- doar CRT-D mort. gen.
(m.a. prin reducerea morii
subite cardiace)
Ameliorarea:
Clasa NYHA
QOL
Ameliorarea:
6MWT
Clasa NYHA
QOL
param ecocardiografici
spitalizri
mortalitii prin ICC
progresiv dar nu i
a celei generale
Rezultate
652
814
Nr. pac.
6MWT
Mortalitatea
general
QOL
FEVS
Clasa NYHA
QOL
FEVS
VTS VS
spitalizri datorate ICC
Volumele VS
neurohormoni
Indice clinic compozit
End-point-uri
Primare
Secundare
Ameliorarea:
6MWT
QOL
FEVS
mort. gen. i
a spitalizrilor
Ameliorarea:
Clasa NYHA
QOL
FEVS
VTS VS
Ameliorarea
VE/VCO2
Clasa NYHA
Indicelui clinic compozit
Revers remodelare:
VTS VS
VTD VS
FEVS
Rezultate
AV = alura ventricular; BiV = biventricular; CRT = terapia de resincronizare cardiac; CRT-D = defibrilator biventricular; DTDVS = diametrul telediastolic VS; FA = fibilaie atrial; FEVS = fracia de
ejecie VS; ICD = defibrilator cardiac implantabil (implantable cardioverter-deffibrilator); med.opt. = medicaie optim; mort. gen. = mortalitate general; NYHA = clasificarea funcional a ICC New York
Heart Association; peak Vo2 = consumul de oxigen la vrf; peak Vo2 AT = pragul anaerob n momentul atingerii consumului de oxigen la vrf; PR = intervalul PR; QOL = calitatea vieii (quality of life);
QRS = intervalul QRS; 6MWT = 6-minute hall walk test; TV/FV = tahicardie/fibrilaie ventricular; VE/VCO2 = rspunsul ventilator la efort; VTD VS = volumul telediastolic VS; VTS VS = volumul
telesistolic VS.
Randomizat, compar
pacingul VD vs VS
vs BiV dup ablatia NAV
NYHA I-III
FA permanent
dup ablaia NAV
3 luni stabili pe
med. opt.
6MWT 450 m
PAVE [28]
Design
NYHA III-IV
Randomizat, deschis,
FEVS 35%
med. opt. vs med. opt.
DTDVS 30 mm/m i CRT
(nalime)
QRS >150 msec sau
QRS 120 msec i
criterii ecocardiografice de asincronie
indicaie de clas I
de ICD
Criterii
de includere
CARE-HF [27]
Trial
Tabelul 1. Continuare
Bibliografie
1. Boriani G, Biffi M, Martignani C et al. Cardiac resynchronization by pacing: an electrical
treatment of heart failure. Int J Cardiol 2004;94:151161.
2. Fantoni C, Kawabata M, Massaro R,, Aurichio A. Right and Left Ventricular
Activation Sequence in Patients with Heart Failure and Right Bundle Branch Block:
A Detailed Analysis Using Three-Dimensional Non-Fluoroscopic Electroanatomic
Mapping System. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 112-119.
3. Gottipaty VK, Krelis SP, Fei L, et al. for the VEST investigators. The resting
electrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker of prognosis in patients
with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol February 1999;145A: Abstract 847-4.
4. Grines, CL, Bashore, TM, Boudoulas, H, et al. Functional abnormalities in isolated
left bundle branch block. The effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989;
79:845.
5. Lee SJ, McCulloch C, Mangat I, Isolated bundle branch block and left ventricular
dysfunction. J Card Fail. 2003; 9(2):87-92.
6. Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, et al. Left bundle branch block is associated with
increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive
heart failure: a report from the Italian Network on Congestive Heart Failure. Am Heart
J 2002; 143: 398-405.
7. Hesse B, Diaz LA, Snader CE, Blackstone EH, Lauer MS. Complete bundle branch
block as an independent predictor of all-cause mortality: report of 7073 patients referred
for nuclear exercise testing. Am J Med 2001; 110: 253-9.
8. Wilensky RL, Yudelman P, Cohen AI, et al. Serial electrocardiographic changes in
idiopathic dilated cardiomyopathy confirmed at necropsy. Am J Cardiol 1988;62:276
83.
9. Kass DA. Cardiac Resynchronization Therapy. J Cardiovasc Electrophysiol 2005, 16
(Suppl. 1): S35-S41.
10. Wieneke H, Sattler K, von Birgelen C, et al. Impact of intraventricular conduction delay
on coronary haemodynamics: a study with intracoronary Doppler in patients with bundle
branch blocks and normal coronary arteries. Europace. 2006; 8(3):151-6.
11. Skalidis EI, Kochiadakis GE, Koukouraki SI, et al. Phasic Coronary Flow Pattern and
Flow Reserve in Patients With Left Bundle Branch Block and Normal Coronary Arteries.
J Am Coll Cardiol 1999;33:133846.
12. Vernooy K, Verbeek XAAM, Peschar M, et al. Left bundle branch block induces
ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J 2005; 26: 91
98
13. Spragg DD, Leclercq C, Loghmani M, et al. Regional alterations in protein expression
in the dyssynchronous failing heart. Circulation 2003; 108: 929-32.
14. Yu CM, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE. High prevalence of left ventricular systolic and
diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration.
Heart 2003; 89: 54-60.
15. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left Ventricular Dyssynchrony Predicts
Response and Prognosis After Cardiac Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol
2004;44:183440.
16. Lozano I, Bocchiardo M, Achtelik M, et al., VENTAK CHF/CONTAK CD Investigators
Study Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a randomized crossover study
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
of patients with heart failure and ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol
2000;23:17112.
Butter C, Auricchio A, Stellbrink C, et al. PATH-CHF I Investigators Study Group.
Effect of Resynchronization Therapy Stimulation Site on the Systolic Function of Heart
Failure Patients. Circulation. 2001;104:3026-3029.
Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. PATH-CHF II Investigators Study Group.
Long-Term Clinical Effect of Hemodynamically Optimized Cardiac Resynchronization
Therapy in Patients With Heart Failure and Ventricular Conduction Delay. J Am Coll
Cardiol 2002;39:2026 33.
Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. MUSTIC Investigators Study Group. Effects
Of Multisite Biventricular Pacing In Patients With Heart Failure And Intraventricular
Conduction Delay. N Engl J Med 2001;344:873-80.
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. MIRACLE Investigators Study Group.
Cardiac Resynchronization In Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2002;346:184553.
ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and
Antiarrhythmia Devices: A Report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee
on Pacemaker Implantation).
Bradley DJ, Bradley EA, Baughman KL, et al. Cardiac Resynchronization and Death
from Progressive Heart Failure: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.
JAMA 2003; 289: 730-740.
Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al., Multicenter InSync ICD Randomized Clinical
Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac resynchronization
and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the
MIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:268594.
Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. COMPANION Trial Investigators. CardiacResynchronization Therapy with or without an Implantable Defibrillator in Advanced
Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2004;350:2140-50.
McAlister FA, Ezekowitz JA, Wiebe N, et al. Systematic Review: Cardiac
Resynchronization in Patients with Symptomatic Heart Failure. Ann Intern Med.
2004;141:381-390.
Abraham WT, Young JB, Len AR, et al. MIRACLE ICD II Trial Investigators. Effects
of Cardiac Resynchronization on Disease Progression in Patients With Left Ventricular
Systolic Dysfunction, an Indication for an Implantable Cardioverter-Defibrillator, and
Mildly Symptomatic Chronic Heart Failure. Circulation. 2004;110:2864-2868.
Cleland JGF, Daubert J-C, Erdmann E, et al. CARE-HF Study Investigators. The Effect
of Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure. N Engl J
Med 2005;352-362.
Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H et al. Guidelines for diagnosis and treatment
of Chronic Heart Failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis and
treatment of CHF of the ESC. Eur Heart J 2005.
Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of
Chronic Heart Failure in the Adult. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice
Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and
Management of HF). Developed in Collaboration With the American College of Chest
Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation. Endorsed
by the Heart Rhythm Society.

30. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left Ventricular-Based Cardiac Stimulation Post
AV Nodal Ablation Evaluation (The PAVE Study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005,
16: 1160-1165.
31. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:
Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERITHF). Lancet 1999;353:20017.
32. Meisel E, Pfeiffer D, Engelmann L, et al. Investigation of coronary 256 venous anatomy
by retrograde venography in patients with malignant ventricular tachycardia. Circulation
2001;104:4427.
METODE DE TRATAMENT ALTERNATIV

N INSUFICIENA CARDIAC ISCHEMIC:
ANGIOGENEZA I TRATAMENTUL CU CELULE STEM
erban Blnescu
Clinica de Medicin Intern i Cardiologie Spitalul Clinic de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i
Farmacie Carol Davila, Bucureti
Terapia celular n insuficiena cardiac

- tipurile i sursele de celule stem
- mecanisme de cretere a funciei contractile
- utilizarea terapiei celulare n IMA
- terapia celular n cardiomiopatia dilatativ ischemic
Angiogeneza terapeutic
- stimulii i cile de realizare a angiogenezei
- modalitatea de administrare
- experiena clinic cu factorii de angiogenez
Reaciile adverse i limitele angiogenezei i ale terapiei cu
celule stem
Perspective
Introducere
Creterea incidenei insuficienei cardiace reprezint una dintre cauzele
importante de morbiditate i mortalitate cardiovascular, precum i de consum
de resurse economice prin spitalizri repetate i/sau prelungite i prin costurile
tratamentului medicamentos cu preparate multiple pe termen lung. Procesul
de mbtrnire a populaiei i creterea duratei medii de via sunt corelate
direct proporional cu incidena n cretere a acestui sindrom. Boala ischemic
post infarct i cardiomiopatiile dilatative idiopatice sunt principalele cauze de
insuficien cardiac din punct de vedere al etiologiei n societile industrializate,
a cror ultim resurs terapeutic este considerat n prezent transplantul cardiac.
n ciuda progreselor terapeutice remarcabile privind tratamentul medicamentos

fcute n ultimii 20 de ani, insuficiena cardiac ischemic i cea prin cardiomiopatii dilatative progreseaz ctre stadii avansate de boal, necesitnd alogrefa
cardiac. Disponibilitatea redus a donatorilor precum i morbiditatea specific
a pacientului transplantat, care nu este de loc de neglijat, a ridicat problema
descoperirii unor modaliti terapeutice noi n insuficiena cardiac, ce pot
reduce progresia bolii ctre stadii finale sau s permit chiar recuperarea funciei
sistolice sever afectate. Dintre aceste noi modaliti terapeutice studiate extensiv
n ultimii 5-10 ani de ctre echipe multiple de cercettori din ntreaga lume, s-au
evideniat dou: tratamentul cu celule progenitoare multipotente i angiogeneza.
Ambele metode au trecut de validarea n studii experimentale multiple i se
gsesc n stadiul de testare clinic, nefiind incluse pn n prezent n nici unul
dintre ghidurile de tratament ale insuficienei cardiace1,2.
Scopul acestui capitol este de a trece n revist stadiul actual al terapiei cu
celule stem i al angiogenezei precum i utilitatea actual a acestor metode n
tratamentul insuficienei cardiace.
Terapia celular n insuficiena cardiac

Modularea funciei miocardice prin terapie celular reprezint o nou strategie terapeutic n insuficiena cardiac. Corectarea funciei cardiace prin terapie
celular poart numele de cardiomioplastie celular i implic injectarea de celule
pluripoteniale intracoronar sau direct la nivelul miocardului, care n cazuri ideale
urmeaz s se diferenieze n celule miocardice adulte cu activitate contractil3,4.
Dei primele studii au fost realizate n urm cu 15 ani5,6, metoda rmne i astzi
n stadiu experimental datorit complexitii fenomenului de nsmnare celular a miocardului. Obiectivul injectrii celulelor stem este cel de a preveni i
chiar corecta disfuncia sistolic, iar necesitatea acestei metode alternative de
tratament i are originea n limitele actuale ale tratamentului medicamentos i a
transplantului cardiac.
Terapia cu celule stem n insuficiena cardiac poate avea dou consecine
diferite, dar care au efect sinergic de ameliorare a funciei mecanice:
1. refacerea miocardului necrotic prin grefarea de celule progenitoare n
zona de infarct ce duce la recuperarea parial a funciei mecanice7.
2. stimularea neovascularizaiei n regiunile ischemice cu creterea salvrii
esutului miocardic nativ viabil, reducerea remodelrii tisulare i implicit
ameliorarea funciei contractile8,9.
Observaiile privind capacitatea unor celule cu origine extracardiac de a se
fixa n miocard i de a se diferenia ulterior ctre o structur adult provin din
studii necroptice pe cord transplantat de la donatori de sex feminin la recipieni
de sex masculin. ntr-un asemenea studiu necroptic pe opt inimi provenite de

la donatori feminini transplantate la pacieni de sex masculin s-a remarcat c
grefa cardiac gzduia numeroase celule primitive provenite de la gazd. Acest
fenomen denumit himerism a fost certificat prin prezena cromozomului Y al
gazdei n unele celule din inima transplantat ale crei celule originale aveau
doi cromozomi X. Celulele coninnd cromozomul Y aveau un grad nalt de
difereniere fiind structurate n celule musculare adulte, arteriole i capilare10.
ntr-un alt studiu necroptic cromozomul Y a fost identificat la 0,23% din celulele
miocardice ale inimii unor femei care primiser un transplant de mduv osoas
de la donatori masculini11. Aceasta a dovedit c celule pluripoteniale cu origine
n mduva osoas a donatorului masculin pot s populeze inima recipientului
feminin.
Celulele pluripotente circulante cu origine extracardiac au potenial diferit
de localizare la nivelul inimii transplantate. ntr-un alt studiu anatomopatologic
pe inimi transplantate de la donatori feminini la brbai, cel mai nalt grad de
nsmnare cu celule provenite de la primitorul masculin al grefei l-au dovedit
celulele endoteliale 24,3% din acestea avnd cromozom Y i deci provenien
extracardiac12. Celulele musculare vasculare netede au avut gradul de himerism
cel mai redus, de numai 3,4%. Analiza biopsiilor miocardice seriate de la aceti
pacieni a demonstrat c himerismul endotelial a aprut precoce dup transplant,
nc din prima lun, fr a crete ulterior la urmrirea la 10 ani; aceasta sugereaz
c stimulul de recrutare a celulelor endoteliale progenitoare circulante apare n
jurul interveniei chirurgicale de transplant i nu se mai regsete ulterior.
Tipurile i sursele de celule stem pluripoteniale utilizate pentru
cardiomioplastia celular
Numeroase studii experimentale in vitro i in vivo au demonstrat c mioblatii scheletici, cardiomiocitele fetale, celulele stem hematopoetice i celulele
stem mezenhimale transplantate n miocardul normal, post-infarct sau cel din
cardiomiopatia dilatativ rmn viabile timp ndelungat i unele dintre ele pot
s prolifereze i s se diferenieze n cardiomiocite adulte13-16. Celulele derivate
din mduva osoas exprim pe membrana celular receptori adrenergici i
muscarinici normali ceea ce atest funcionalitatea celulelor transplantate17.
n decursul unei decade i jumtate de cercetri experimentale extensive s-a
acumulat experien cu urmtoarele tipuri celulare:
1. mioblatii scheletici provenii din celulele satelite ale rabdomiocitelor6.
Acetia au fost primul tip celular utilizat pentru cardiomioplastia celular
pentru c sunt larg disponibili, au capacitatea de a prolifera i de a rezista
la ischemie mai bine dect multe alte tipuri celulare. Problema major
a mioblatilor scheletici este aceea c ei formeaz celule musculare
2.
3.
4.
5.
scheletice adulte dup implantarea n miocard18,19, cu excepia rarelor

situaii cnd fuzioneaz cu celulele gazdei20. Rabdomiocitele nu formeaz
jonciuni electromecanice cu cardiomiocitele cnd sunt implantate n
miocard, deoarece nu exprim proteine ale jonciunilor gap16. Cu toate
acestea numeroase studii experimentale au demonstrat efecte benefice
ale transplantrii de mioblati scheletici n zone de infarct miocardic la
animale de laborator21-23.
cardiomiocitele fetale pot forma grefe stabile la implantarea n miocardul normal24. Numeroase alte studii au dovedit ulterior c celule
cardiomiocitare de tip fetal sau embrionar pot forma cardiomiocite
i n miocardul lezat25-27. Implantarea de cardiomiocite fetale este ns
urmat de distrugerea masiv a grefei urmat de proliferare limitat a
celulelor transplantate astfel nct poate fi nlocuit numai o mas redus
de miocard infarctat28,29. Cu toate acestea a fost raportat ameliorarea
funcional dup transplantare de cardiomiocite fetale30,31, astfel nct
cercetrile clinice continu.
fibroblatii i celulele musculare netede care nu dezvolt funcia
contractil a cardiomiocitelor au fost utilizate pentru creterea funciei
miocardului infarctat32,33. Aceste tipuri celulare dei nu realizeaz funcie
contractil propriu-zis pot juca un rol important n terapia celular a
insuficienei cardiace post-infarct prin efectele paracrine pe care le pot
exercita asupra celulelor native, cu creterea angiogenezei, ameliorarea
remodelrii ventriculare i creterea supravieuirii miocitelor gazdei.
celulele stem embrionare se pot diferenia n cardiomiocite ns pun
probleme majore de a le cultiva i de a le menine nedifereniate pn
la implantare34. Ele au un procent redus de difereniere specific spre
cardiomiocite din multe alte tipuri celulare ctre care pot evolua. Tehnica
izolrii celulelor stem embrionare umane a fost pus la punct n 199635,
iar ulterior a fost standardizat i tehnica de generare a cardiomiocitelor
din aceast surs36,37. Studiile clinice cu celule stem embrionare sunt n
curs de desfurare.
celulele stem adulte provenite din interstiiul organelor parenhimatoase,
inclusiv din creier38, dar i din miocard. Ele pot repopula prin transdifereniere esuturi cu totul diferite dect cele din care provin prin dobndirea
fenotipului celulelor adulte cu care vin n contact. De interes particular
pentru terapia celular a inimii celulele stem hematopoetice se pot diferenia n cardiomiocite atunci cnd sunt plasate n miocardul lezat7,14,39.
Celulele stem adulte sunt de fapt pluripotente n ceea ce privete diferenierea ctre o mare varietate de esuturi adulte, ceea ce a evideniat c
limitele clasice dintre dezvoltarea structurilor embrionare endodermice,

ectodermice i mezodermice pot fi uor depite de ctre aceste celule stem
i la organismele adulte. Generarea celulelor endoteliale din celule stem
hematopoetice este bine stabilit i a fost reprodus n multe laboratoare
cu rezultate consistent asemntoare10,39. Capacitatea celulelor stem
hematopoetice de a genera cardiomiocite este ns limitat i nu apare
dect rareori n legtur cu fuziuni celulare care apar n proporie de 1 la
10 00040. Rapoartele iniiale privind regenerarea cardiac extensiv dup
injectarea direct de celule stem hematopoetice nu a putut confirmat
de alte grupuri de cercettori41-43. Diferenele de rezultate ale acestor
studii sunt probabil legate de criteriile utilizate pentru a defini fenotipic
cardiomiocitele i de tipurile (diferite) de celule stem utilizate n mai
multe laboratoare.
Dac celulele stem hematopoetice nu par s genereze suficiente cardiomiocite, celulele stem adulte identificate n interstiiul miocardic ar
putea fi mult mai potrivite pentru a genera celule musculare. Au fost
identificate n miocard mai multe tipuri de celulele progenitoare individualizate dup tipurile de receptori pe care le exprim: antigenul de celul
stem 1 (Sca-1), receptorul pentru tirozin-kinaz c-kit44,45 sau factorul de
transcripie insular-146. Aceste tipuri de celule stem adulte din interstiiul
miocardic sunt complet diferite ntre ele, ceea ce pare neobinuit din
perspectiva faptului c miocardul cu capacitatea sa de regenerare att de
redus poate conine subpopulaii multiple de celule progenitoare. Rolul
acestor celule n regenerarea miocardului reprezint o ampl tem de
cercetare pentru anii care vin.
Prin injectare de celule stem au fost documentate formarea de esut cardiac
contractil, ameliorarea remodelrii cardiace post-infarct i creterea funciei
sistolice30,47,48, dar mecanismele de exercitare a beneficiului rmn n continuare
incomplet elucidate.
Mecanismele de creterea funciei contractile
Este cert c funcia cardiac se amelioreaz prin administrarea de celule stem
hematopoetice i mioblati scheletici autologi, dar mecanismul prin care se obine
acest beneficiu este nesigur. Celulele stem hematopetice nu se difereniaz n
cardiomiocite41,43 cu excepia unor fuziuni celulare puin frecvente43. Mioblatii
scheletici autologi au funcie contractil, dar nici ei nu se transdifereniaz n
cardiomiocite19.
n momentul actual este limpede c ameliorarea funciei cardiace observat
prin terapie celular nu se datoreaz regenerrii cardiace propriu-zise. Numeroasele studii preclinice arat c mbuntirea funcional observat dup trans-
plantul de fibroblati, celule musculare netede, mioblati scheletici sau celule

endoteliale nu se datoreaz generrii de noi celule cu funcie contractil. Dovada
puin probabil a regenerrii cardiace ar trebui s includ obinerea prin terapie
celular de noi cardiomiocite cuplate electromecanic cu miocardul gazd pentru
a fi complet funcionale.
n prezent, exist numeroase argumente c terapia celular amelioreaz funcia
inimii insuficiente independent de regenerarea cardiac propriu-zis. Dei studiile
cu celule stem hematopoetice demonstreaz c acestea nu genereaz un numr
suficient de noi cardiomiocite exist suficiente dovezi c acestea determin un
beneficiu fiziologic semnificativ atunci cnd sunt administrate n situaii clinice
care variaz de la IMA la cardiomiopatia ischemic. Una dintre ipotezele recente
prin care se ncearc explicarea beneficiului observat prin terapia celular este
efectul paracrin pe care l pot avea celulele transplantate asupra celulelor gazdei
prin secreia de factori de cretere, citokine i alte molecule de semnalizare
intercelular. Acetia ar fi de fapt factorii responsabili pentru ameliorarea
funciei cardiace globale prin mecanisme precum creterea perfuziei miocardice
determinat de angiogenez, prelungirea supravieuirii cardiomiocitelor native i
a a altor tipuri celulare sau activarea celulelor progenitoare din miocardul nativ
care se pot diferenia ele nsele n cardiomiocite funcionale prin intermediul
unor citokine multiple4.
Astzi se tie c este foarte dificil de a obine cardiomiocite funcionale
din celule stem adulte. Celulele stem hematopoetice, celule stem mezenhimale
sau mioblatii scheletici sunt celule care au fost utilizate cu scopul de a genera
cardiomiocite, dar n prezent se cunoate c beneficiul se datoreaz unor
mecanisme non-cardiogenice. Exist sperana c alte tipuri celulare de surse
foarte variate ar putea fi utilizate ca progenitori pentru cardiomiocite, cum sunt
celule medulare49, din esutul adipos50 sau chiar din miocard44-46,51. Din punct
de vedere practic pare logic ca scopul terapiei celulare s fie legat de repararea
miocardului cu cardiomiocite. Acest concept este susinut de demonstrarea
experimental a nglobrii cardiomiocitelor fetale transplantate n miocardul
gazdei cu care realizeaz o unitate funcional dovedit prin sincronismul
canalelor calciului n ambele tipuri de celule52. Din acest motiv azi se consider
justificate eforturile de cercetare pentru utilizarea celulelor stem embrionare
pentru cardiomioplastia celular. Pn n prezent s-a demonstrat c unele
cardiomiocite generate din celule stem embrionare pot cpta funcie de pacemaker dup transplantarea n miocardul ventricular porcin53 sau cel de cobai54.
Aceasta implic integrarea histologic perfect i cuplarea electromecanic a
celulelor tranplantate cu miocardul gazd. Recent s-a demonstrat c celulele
stem embrionare umane genereaz cardiomiocite care au proliferat extensiv
dup implantare n miocardul de obolan, ceea ce arat capacitatea remarcabil

de expansiune a acestui tip celular55. n aceste condiii celulele stem embrionare
ar putea servi ca surs inepuizabil de cardiomiocite pentru adevrata regenerare
a miocardului uman56.
Utilizarea terapiei celulare n IMA
n timp ce cardiomioplastia celular cu mioblati scheletici a fost utilizat
exclusiv n boala coronarian cronic asociat cu cardiomiopatie dilatativ
ischemic peste jumtate din studiile cu celule stem hematopoetice de origine
medular au fost efectuate n IMA cu administrare intracoronar a grefei
celulare. Celulele stem hematopoetice au fost utilizate n IMA cu sperana
obinerii diferenierii acestora n cardiomiocite adulte i pe baza activitii lor
angiogenetice57. Studiile cu celule stem hematopoetice n IMA au ptruns foarte
repede din laborator n clinic, spre deosebire de studiile cu mioblati scheletici
care le-au precedat i n cazul crora de la cercetarea preclinic la utilizarea
la om au trecut peste 10 ani. n cazul celulelor stem cercetarea clinic a fost
facilitat de larga experien cu transplantul medular existent anterior, precum
i de numrul mare de celule ce se pot obine cu manipulare redus, ceea ce a
redus costurile i necesarul de aprobri privind sigurana. Mduva osoas este
un esut eterogen care conine celule stem hematopoetice58 i mezenhimale59 n
cantitate redus (~0,01%) din totalul populaiei celulare.
Beneficiile terapiei cu celule stem dup IMA a fost demonstrat n mai multe
studii60-66, fr a se putea determina clar mecanismele de beneficiu67, aa dup
cum s-a afirmat anterior.
Strauer a raportat prima administrare de celule stem hematopoetice intracoronar la 7 zile de la IMA63. n comparaie cu pacienii care nu au primit celule
stem intracoronar i care refuzaser intrarea n studiu s-a observat o ameliorare a
tulburrilor de cinetic fr creterea semnificativ a fraciei de ejecie la pacienii
tratai. ntr-un alt studiu nerandomizat Assmus a administrat intracoronar celule
stem mononucleare de origine medular sau de origine sanguin circulant la 4
zile de la IMA n comparaie cu un lot de control64. FEVS a pacienilor tratai
cu unul dintre cele dou tipuri celulare a crescut de la 52% la 60% la 4 luni de
la procedur, n timp ce la lotul de control FEVS a crescut de la 51 la 54%. S-a
remarcat de asemenea creterea perfuziei miocardice i a rezervei coronare de
flux.
Pn n prezent dispunem de numai 3 studii randomizate privind administrarea
de celule stem hematopoetice n IMA.
1. n studiul BOOST 60 pacieni cu IMA supui angioplastiei percutane n
prima perioad dup infarct au primit randomizat celule stem hematopoetice
intracoronar (n = 30) sau placebo (n = 30)60. Fracia de ejecie a VS era

similar la ambele grupuri nainte de tratament (51,3% vs 50%). La 6 luni
de la includerea n studiu grupul tratat cu celule stem hematopoetice avea
FE la RMN mai mare cu 6,7% vs o cretere nesemnificativ de 0,7% la
pacienii tratai numai cu angioplastie simpl. Administrarea de celule
stem hematopoetice nu a crescut riscul de evenimente adverse clinice sau
de restenoz i nu a avut efecte proaritmice semnificative.
2. ntr-un alt studiu s-au administrat intracoronar celule stem mezenhimale
derivate din mduva osoas la 34 pacieni, n medie la 18 zile de la procedura
de revascularizare post IMA66. Dei provin tot din mduva osoas celulele
stem mezenhimale difer de celulele stem hematopoetice prin aceea c
pot forma cardiomiocite dup administrarea intracoronar14 i pot induce
toleran imun la gazd chiar dup transplant alogen68. Un mare numr
de celule (ntre 48 i 60 miliarde) a fost transplantat la presiune nalt de
10 atmosfere. Rezultatele au fost comparate cu un grup de control de 35
pacieni crora li s-a recoltat mduv osoas, dar au primit numai placebo
intracoronar. Grupul tratat cu celule stem mezenhimale a demonstrat
creterea prelurii fluoro-deoxi-glucozei la RMN, ameliorarea FEVS cu
14% i a tulburrilor de cinetic, cu reducerea volumului telediastolic i
telesistolic fa de lotul de control
3. n studiul MAGIC 27 pacieni cu IMA de asemenea tratai cu PCI i
implantare de stent au fost randomizai n trei grupuri. Primul grup a
primit intracoronarian n momentul PCI celule stem circulante obinute
prin aferez dup stimulare cu G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating
Factor), al doilea grup a primit numai G-CSF, iar al treilea grup a fost grupul
de control61. Cei 10 pacieni tratai cu celule stem au avut o ameliorare
a FEVS la 6 luni de urmrire de la 48,7% la 55,1%, care nu s-a obinut
la pacienii tratai numai cu G-CSF sau la lotul de control. Grupul tratat
cu celule stem a demonstrat o cretere a capacitii de efort i reducerea
dimensiunii defectului de perfuzie miocardic la scintigram. Totui
administrarea de G-CSF s-a asociat cu creterea marcat a restenozei
intrastent.
Lipsa de rezultate benefice la grupul tratat cu G-CSF n studiul MAGIC este
corespunztoare cu rezultatele altor studii care au demonstrat lipsa eficacitii
pe termen lung a acestei citokine pentru a crete disponibilitatea de celule
stem circulante la nivelul miocardului69. Administrarea G-CSF se asociaz cu
risc crescut de apariie a ischemiei recurente sub forma de sindrom coronarian
acut70. Cu toate acestea n studiul FIRSTLINE-AMI pacienii cu IMA tratai
cu angioplastie primar randomizai s primeasc G-CSF intravenos pentru 6
zile au avut o cretere important a numrului de celule stem circulante fa de

placebo62. Dup patru luni pacienii tratai cu G-CSF au avut o fracie de ejecie
superioar (54% vs 43%) i creterea cantitii de miocard viabil n teritoriul
miocardic infarctat. Spre deosebire de studiul MAGIC nu s-a observat o cretere
a incidenei restenozei intrastent.
Alte situaii clinice pe lng IMA n care s-au administrat celule stem hematopoetice sunt ischemia miocardic refractar71 i insuficiena cardiac sever72.
n aceste condiii celulele stem au fost administrate intramiocardic direct prin
tehnic endovascular dup mapping electromecanic endocavitar de tip NOGA.
Rezultatele ncurajatoare ale acestor studii trebuie privite realist prin prisma
lipsei de grupuri placebo i a numrului redus de subieci studiai.
Privite n ansamblu rezultatele studiilor cu celule stem hematopoetice administrate intracoronar la pacieni cu IMA semnaleaz:
1. efecte benefice exprimate prin ameliorarea perfuziei miocardice, a viabilitii celulare i a funciei miocardice. Aceste rezultate trebuie privite cu
reinere innd cont de lipsa loturilor de control i de realizarea procedurii
de revascularizare miocardic prin PCI la momentul administrrii de
celule stem, ceea ce poate altera interpretarea tulburrilor de cinetic i a
perfuziei miocardice. Cantitatea de celule utilizat n diverse studii este
ns extrem de eterogen, ntre 9 106 i 6 1010, ceea ce nseamn
o plaj de valori care variaz de pn la 6700 de ori! Sunt necesare
studii viitoare privind doza ideal de celule stem hematopoetice pentru
administrarea intracoronar.
2. att administrarea intracoronar ct i cea direct intramiocardic prin
injectare pe cateter sau prin tehnic chirurgical sunt sigure i fezabile
n contextul IMA i al bolii coronare cronice. Microinfarctele observate
n studii experimentale prin injectare intracoronar la cine73 nu au fost
raportate i la om.
3. nu este clar care este tipul optim de celule ce poate fi administrat intracoronar: celula stem hematopoetic, celula stem mezenhimal sau celule
progenitoare rare cum sunt celulele din interstiiul miocardic.
Indiferent care va fi tipul sau tipurile celulare ce se vor selecta pentru utilizare
clinic, ele trebuie s i demonstreze eficacitatea fr a accelera ateroscleroza
coronar i fr a induce restenoza intrastent observat n studiile cu G-CSF.
Terapia celular n cardiomiopatia dilatativ ischemic
Terapia celular a fost evaluat i n cardiomiopatia ischemic71,72,74-76. Exist
date din ce n ce mai consistente despre eficiena mioblatilor scheletici autologi
injectai la nivelul cicatricii de infarct n timpul interveniei de by-pass aorto-
coronarian77-80, dei beneficiul nu se obine prin diferenierea acestor celule n

cardiomiocite. Prin administrare de mioblati scheletici intramiocardic se obine
o ameliorare a funciei segmentare i globale a VS, cu toate limitele legate de
lipsa diferenierii acestora n cardiomiocite i de lipsa cuplrii electromecanice a
celulelor formate cu celulele miocardice native.
Pn n prezent au fost realizate 6 studii pilot de faz I privind fezabilitatea
i sigurana administrrii de mioblati scheletici n cardiomiopatia ischemic.
Mioblatii autologi s-au izolat din biopsii musculare prin clivare enzimatic
urmat de multiplicare n culturi celulare timp de cteva sptmni folosind
ser bovin ca promotor mitogen. Mioblatii au fost injectai chirurgical sau
endocavitar pe cateter n zone de cicatrice akinetice i metabolic inactive.
ntr-un studiu multicentric efectuat pe 30 pacieni cu cardiomiopatie ischemic
s-a efectuat transplantare de mioblati scheletici autologi urmat de creterea
FEVS msurat prin ecocardiografie de la 28% la 35% la un an i 36% la doi
ani de urmrire80. Studiul aduce date importante despre sigurana i fezabilitatea
procedurii, dar prezint aceleai limitri ale studiilor de faz I legat de lipsa
grupului de control i astfel de incapacitatea de a trage concluzii valide privind
eficiena.
Examenul histopatologic al inimii a patru subieci care au primit un transplant
cardiac la distan de procedura de nsmnare cu mioblati scheletici a dovedit
supravieuirea acestora n cicatricea de infarct. Aceleai rezultate au fost obinute
ntr-un studiu n care mioblatii au fost transplantai n timpul procedurii de
implantare a unui dispozitiv de asistare circulatorie a VS81. n zonele miocardice
ce conineau cicatrici extinse post infarct s-a observat supravieuirea mioblatilor
transplantai la care s-a remarcat diferenierea n celule musculare adulte.
ntr-un studiu pilot s-au injectat mioblati scheletici prin tehnic endocavitar
pe cateter la 5 pacieni cu insuficien cardiac post infarct82. Mioblatii scheletici
au fost injectai n zona cicatricial dup identificarea acestor zone prin mapping
electromecanic. FEVS a crescut de la 36% nainte de procedur la 41% la 3
luni i la 45% la 6 luni dup implantare, asociat cu creterea semnificativ a
ngrorii sistolice n zonele tratate.
Rezultatele acestor studii pot fi grupate sub forma urmtoarelor concluzii:
1. tehnica cultivrii i administrrii mioblatilor scheletici este fezabil. Sute
de milioane de mioblati pot fi obinui dintr-o mic biopsie muscular i
pot fi injectai n siguran n zonele de infarct.
2. mioblatii se nglobeaz i supravieuiesc pe termen lung n miocardul
gazd pe termen lung aliniindu-se paralel cu cardiomiocitele. Studiile
anatomopatologice demonstreaz aceste fenomene pn la 18 luni de
la nsmnare78,81. Celule transplantate reprezint ns numai o mic
proporie din masa ventricular total i mai ales din volumul celular
injectat iniial, de cteva sute de milioane de celule. Majoritatea celulelor
se pierd prin injectare inadecvat n circulaia sistemic sau se distrug
rapid dup administrare. Astfel una din principalele probleme ale terapiei
celulare este de a ameliora retenia celular la locul de injectare i de a
crete supravieuirea celulelor o dat implantate.
3. aritmogeneza indus de transplantul de mioblati este de luat n
considerare innd cont c 4 din 10 pacieni transplantai a dezvoltat
tahicardie ventricular ntr-unul dintre studiile disponibile79. La pacienii
cu insuficien cardiac sever este ns greu de deosebit substratul
aritmic spontan de cel determinat de administrarea de mioblati scheletici.
Studiile n curs presupun implantarea de defibrilator automat la momentul
administrrii de mioblati scheletici.
4. nu se pot trage concluzii definitive privind ameliorarea funciei cardiace
deoarece o parte din pacienii inclui n studiile de clas I au fost
concomitent revascularizai prin by-pass aorto-coronarian chiar n zonele
n care s-au administrat mioblatii; de asemenea studiile de faz I nu au
avut loturi de control, placebo.
Toate aceste rezultate indic faptul c studiile clinice de faz II cu mioblati
scheletici sunt necesare, cteva asemenea studii randomizate fiind n curs de
realizare.
ntr-un studiu realizat la 21 pacieni cu cardiomiopatie ischemic i fenomene
clinice de insuficien cardiac celule stem hematopoetice au fost injectate direct
intramiocardic la 14 pacieni72. Dup 2 luni s-a observat reducerea semnificativ
a zonei de ischemie reversibil de la 15% la 6% din masa miocardic total care
s-a asociat cu creterea FEVS de la 30% la 36% la pacienii tratai cu celule stem
fa de lotul de control care a rmas n acelai stadiu funcional. Ameliorarea
funciei mecanice cardiace s-a meninut la 4 luni de urmrire demonstrat prin
mapping electromecanic intracavitar.
Date similare au fost obinute ntr-un studiu observaional nerandomizat n
care 18 pacieni cu antecedente de IM de vechime variabil (ntre 5 luni i 9 ani
anterior) au primit celule stem hematopoetice intracoronarian76. Trei luni dup
transplantarea celulelor stem autologe dimensiunea zonei de infarct determinat
prin RMN s-a redus cu 30%, FEVS a crescut cu 15%, iar velocitatea cineticii
parietale a crescut cu 57%.
Astfel, spre deosebire de contextul ischemic acut post infarct la pacienii cu
cardiomiopatie dilatativ ischemic dispunem de studii clinic cu mai multe tipuri
celulare: mioblati scheletici i celule stem hematopoetice ambele cu rezultate
favorabile.
Angiogeneza terapeutic
Neovascularizarea esuturilor adulte difereniate este un proces complex care
poate apare n condiii fiziologice i patologice, cum sunt retinopatia proliferativ
n diabetul zaharat i n proliferarea tumoral. Angiogeneza patologic apare i
n miocardul ischemic prin dezvoltarea circulaiei colaterale n teritorii coronare
adiacente n condiiile ocluziilor coronare multiple dezvoltate progresiv. Este bine
recunoscut capacitatea acestor colaterale dezvoltate prin angiogenez spontan
de a susine necesitile bazale de oxigen ale miocardului, care i pstreaz
funcia sistolic, nu se dilat i se asociaz cu ECG de repaus surprinztor de
normal n condiiile bolii coronare deosebit de severe.
Angiogeneza terapeutic a fost imaginat i testat mai nti n muchiul striat
scheletic ischemic i ulterior n miocard pentru creterea vascularizaiei locale
cu scopul restaurrii fluxului sanguin miocardic. Ameliorarea ischemiei cronice
ar putea avea efecte anti-anginoase i eventual de recuperare a miocardului
hibernant, viabil, cu creterea funciei sistolice dup infarct.
Utilitatea clinic a angiogenezei terapeutice se limiteaz astfel la pacienii
ischemici cu miocard viabil restant, la care se poate spera la recuperarea
funcional a cardiomiocitelor i a funciei mecanice. n prezent nu exist
studii de angiogenez la pacienii non-ischemici cum sunt cei cu cardiomiopatii
dilatative idiopatice sau alte forme de cardiomiopatii secundare, non-ischemice,
datorit mecanismului fiziopatologic cu afectarea dominant a miocitelor i nu a
aportului sanguin drept cauz principal a disfunciei cardiace.
Prin intervenia terapeutic de neovascularizare au fost descrise 3 tipuri
histologice de neovase:
1. angiogeneza propriu-zis care const n apariia de structuri canaliculare
incomplete delimitate numai de endoteliu i care nu au tunic medie.
2. arteriogeneza se refer la apariia unor vase cu structur parietal
complet, constnd din endoteliu susinut de o tunic medie. Acest tip de
vase obinute printr-una din metodele terapeutice este singurul capabil de
a transporta un volum suficient de snge ctre miocardul ischemic83.
3. vasculogeneza duce la formarea de neovase pornind de la celule stem
endoteliale circulante.
Stimulii i cile de realizare a angiogenezei
Angiogeneza poate fi indus de doi factori principali: hipoxia local i inflamaia. Acetia pot aciona asociat sau independent n declanarea procesului de
neovascularizare. Factorii responsabili pentru ncetarea sau limitarea amplitudinii
procesului sunt incomplet cunoscui i implic activarea unor inhibitori ai
angiogenezei sau dispariia stimulului iniial.
Angiogeneza miocardic apare spontan n formele avansate de boal ischemic, dup cum s-a menionat mai sus84. Principalii factori responsabili de
inducerea fenomenului de angiogenez sunt factorul de cretere a endoteliului
(VEGF Vascular Endothelial Growth Factor), care a fost denumit i Hypoxia
Induced Factor (HIF-1 alpha) i bFGF (basic Fibroblast Growth Factor).
Concentraia tisular a VEGF crete rapid n miocardul ischemic dup ocluzia
coronarian complet din infarctul miocardic acut85. Stressul intraparietal i
reacia inflamatorie local induse de necroza miocardic pot duce la apariia
circulaiei colaterale la nivel epicardic. Se pare c apariia de neovase la nivel
epicardic, care au structur arterial complet, fa de formarea de vase mici
intramiocardice este determinat de stimuli angiogenetici diferii86.
Mecanismul principal prin care factorii de cretere duc la apariia de neovase
este legat de stimularea proliferrii i migrrii celulelor endoteliale asociat
cu cea a celulelor musculare netede, a pericitelor i macrofagelor din teritoriile
vasculare adiacente i cu sinteza matricii extracelulare din interstiiu. Un fenomen
deosebit de interesant i insuficient explicat este legat de efectul strict localizat
la regiunile ischemice al factorilor de cretere (bFGF, VEGF i HIF-1alpha),
chiar atunci cnd acetia se administreaz sistemic87,88. Specificitatea pentru
regiunile ischemice s-ar datora expresiei fenotipice membranare strict localizate
a receptorilor caracteristici fiecrui factor.
Pe lng stimularea direct a proliferrii celulelor endoteliale, toi factorii
de cretere induc producerea de oxid nitric (NO). Acesta are pe lng efectul
vasodilatator i aciune proliferativ pentru celulele endoteliale i stimuleaz
producerea de citokine inflamatorii. Efectele proliferative ale VEGF n culturi
celulare sunt blocate de inhibitorii de NO-sintetaz89. Factorii de risc proaterogeni,
cum este hipercolesterolemia, care produc disfuncie endotelial i reduc
activitatea NO sintetazei mpiedic angiogeneza90. NO are n acelai timp efecte
de blocare a factorilor supresori ai creterii vasculare, cum este angiostatina91.
Au fost descrii i factori modulatori ai aciunii stimulante a creterii vasculare, precum angiopoetina, PDGF (Platelet Derived Growth Factor) sau PAF
(Platelet Activation Factor)92,93.
Angiogeneza este inhibat de mai muli factori care pot fi responsabili de
mecanismele de feed-back prin care procesul este ncetinit fiziologic sau oprit:
angiostatina care deriv din plasminogen sub aciunea metaloproteinazelor
MMP-9 i MMP-294, endostatina95 i trombospondina96.
Toi factorii de cretere descrii mai sus determin o reacie tardiv de
amplificare a procesului de angiogenez la 3-4 sptmni dup administrare.
Efectul de rebound tardiv ar putea fi determinat de afinitatea acestor factori
pentru substratele de tip heparan-sulfat din zona ischemic sau de declanarea
unui fenomen de feed-back pozitiv dup administrarea unic. Amplificarea tardiv
a procesului angiogenetic se poate datora i declanrii unei reacii inflamatorii

locale prin acumularea de macrofage ce se produce n zonele ischemice97.
Macrofagele contribuie la amplificarea angiogenezei prin producerea de citokine
inflamatorii, cum sunt TNF-alpha, interleukina 6 i interleukina 8. Astfel efectul
VEGF nu se limiteaz la stimularea proliferrii endoteliale, ci duce la acumularea
de macrofage n focarul ischemic, care la rndul lor secret factori de cretere i
citokine inflamatorii, amplificnd semnalul angiogenetic. Feed-back-ul pozitiv
factori de cretere macrofage reacie inflamatorie poate explica faptul c factorii de cretere au capacitate angiogenetic similar. Administrarea asociat
a doi factori (ex. VEGF i bFGF) duce la creterea marcat a efectului proliferativ98.
Modalitatea de administrare
Modalitile de administrare a factorilor angiogenetici sunt diferite, fr a
se fi dovedit care este cea mai eficace; cu siguran metodele intervenionale
percutanate sunt avantajate de morbiditatea peri-operatorie minim n raport cu
metoda chirurgical.
1. administrarea intracoronarian; efectul de splare cu fluxul coronar
necesit doze crescute de factori de cretere; nu exist posibilitatea de a
realiza concentraii controlate de factori angiogenetici la nivelul miocardului ischemic.
2. injectarea direct intramiocardic la vedere prin intervenie chirurgical99;
3. administrarea endocavitar prin injectare endomiocardic pe cateter100,101. Metoda percutanat este asociat cu morbiditate redus n raport
cu intervenia chirurgical. Injectarea intramiocardic de concentraii
mari de factori de cretere poate determina reacie inflamatorie, formarea
de angioame sau inducerea de fibroz.
4. administrarea intrapericardic poate fi utilizat numai n cazul pericardului normal i nu poate fi folosit la pacienii care au fost operai102.
Un studiu comparativ asupra concentraiei miocardice dup administrarea
bFGF pe diferite ci cu excepia injectrii intramiocardice a artat avantaje pentru
administrarea intracoronar i intrapericardic. Administrarea intravenoas a
factorilor de cretere nu produce efecte angiogenetice relevante, prin fixarea pe
heparan-sulfatul din interstiiul pulmonar la primul pasaj103.
Un factor de cretere se poate administra sub una din urmtoarele forme
farmacologice:
1. forma de protein complet; durata de aciune este limitat la proprietile
farmacodinamice simple ale factorului de cretere104.
2. forma de plasmid ADN trebuie ncorporat n celula int, inclus n

nucleul ei, urmat de producerea ulterioar a factorului de cretere care
se elibereaz local99; acest mod de administrare are eficien sczut,
datorit nglobrii limitate i variabile a plasmidei n nucleul celulei int.
Fragmentele de ADN coninnd codul surs al factorului de cretere
trebuie injectate intramiocardic direct deoarece se distrug la contactul cu
sngele.
3. sinteza unui adenovirus n a crui structur nuclear se include secvena
genic a factorului de cretere. Virusul se fixeaz pe celula miocardic
i distribuie intracelular gena factorului angiogenetic; distribuia intracelulare a factorului angiogenetic se amelioreaz semnificativ105 ajungnd
pn la o rat de preluare a vectorului viral de 95% dup injectarea
intracoronarian106.
n unele studii experimentale celulele miocardice mature au fost tratate
cu plasmide VEGF n laborator i au fost injectate ulterior n zone de infarct
miocardic la animale vii; s-a obinut o cretere a angiogenezei fa de zonele n
care s-au injectat celule miocardice simple107. Metoda care asociaz angiogeneza
cu autotransplantul de celule miocardice este o metod experimental netestat
n clinic, dar care a dat rezultate promitoare n studii de laborator.
Nu toi pacienii ischemici pot beneficia de administrarea factorilor de cretere.
n momentul de fa metoda se consider aplicabil ca ultim resurs terapeutic
la pacienii cu boal coronarian multivascular cu pat distal permeabil din care
se poate dezvolta o reea vascular de neoformaie concomitent cu dovezi de
existena miocardului hibernant, viabil. Metoda se consider aplicabil numai n
condiiile n care nici una din metodele clasice de revascularizare, angioplastia
percutanat sau by-pass-ul aorto-coronar, nu mai pot fi realizabile. Nu pot primi
factori de cretere pentru angiogenez pacienii neoplazici sau diabeticii cu
retinopatie proliferativ, la care administrarea mediatorilor angiogenetici poate
exacerba procesul patologic la distan de miocard; FGF nu poate fi administrat
la pacienii cu insuficien renal sau proteinurie.
Experiena clinic cu factorii de angiogenez
Studiile clinice desfurate pn n prezent au utilizat VEGF i FGF. n studii
de faz I administrarea intracoronar de VEGF la pacieni cu boal coronarian
avansat a dus la ameliorarea simptomelor anginoase. Singurele reacii adverse
ntlnite au fost hipotensiunea i edemele retromaleolare. Ameliorarea perfuziei
miocardice a fost direct proporional cu doza administrat104. n studii ulterioare
nerandomizate n care s-a administrat plasmida ADN care codific VEGF165108
sau adenovirusuri cu gena VEGF121105 prin injectare intramiocardic direct dup
minitoracotomie. Toi pacienii au avut o ameliorare simptomatic important

cu mbuntirea perfuziei miocardice la SPECT de stress cu dobutamin. Un
studiu dublu orb randomizat a cercetat administrarea prin injecie intramiocardic
direct pe cateter a plasmidei ADN care codific VEGF-2 la pacieni cu angin
refractar clasa CCS III i IV i a demonstrat reducerea marcat a severitii
anginei i creterea toleranei la efort n comparaie cu lotul placebo dup 12
sptmni de la procedur109.
ntr-un alt studiu dublu orb randomizat bFGF a fost administrat prin injecie
intramiocardic direct perivascular la 24 pacieni cu miocard viabil n teritorii
coronare negraftabile. Studiul perfuziei miocardice i a cineticii segmentare prin
PET i RMN a artat o ameliorare semnificativ la cei tratai cu 100 gamma bFGF
fa de placebo110. Date asemntoare cu ameliorarea perfuziei miocardice la
PET i RMN, uurarea anginei i creterea toleranei la efort la 180 zile fuseser
obinute la administrarea intracoronar de FGF ntr-un alt studiu nerandomizat111.
Cu toate acestea n studiul FIRST (FGF Initiating Revascularization Support
Trial) 337 pacieni care nu puteau fi tratai prin CABG sau PTCA au fost
randomizai s primeasc placebo sau trei doze diferite de FGF-2 intracoronar112.
Nu s-au observat diferene semnificative privind tolerana la efort sau perfuzia
miocardic la 90 zile postprocedural la cele patru loturi tratate, cu ameliorare
simptomatic relativ ce nu s-a meninut la 6 luni.
Reaciile adverse i limitele angiogenezei i ale terapiei cu

celule stem
Angiogeneza i terapia cu celule stem au limite i reacii adverse destul de
frecvente i potenial semnificative, dar care au fost relativ ignorate n entuziasmul generat de aceste noi metode terapeutice i de faptul c penetrana clinic i
durata de urmrire a pacienilor tratai este nc insuficient113. Pn n prezent se
recunosc urmtoarele reacii adverse i incidente colaterale induse de cele dou
metode:
1. Reaciile adverse aritmice. Episoadele repetitive de tahicardie ventricular apar la muli pacieni dup injectare de celule de tip mioblastic80,114.
n consecin implantarea defibrilatorului automat este considerat astzi
obligatorie pentru cardiomioplastia celular cu mioblati. Patogenia
aritmiilor ventricular n acest context clinic nu este bine cunoscut.
Una dintre ipoteze este aceea c celulele musculare scheletice sunt izolate electric deoarece nu au jonciuni gap spre deosebire de celulele
2.
3.
4.
5.
miocardice native. Modificarea experimental genetic a mioblatilor

pentru a exprima fenotipic connexina 43, o protein a jonciunii gap,
reduce aritmogenitatea celulelor mioblastice n cultur115.
Restenoza intrastent. Exist date controversate despre capacitatea terapiei cu celule stem de a induce61 sau nu62 restenoz intrastent i de a
produce69,70 sau nu62 ischemie miocardic manifest sau chiar un sindrom
coronarian acut69,70. ntr-un studiu realizat la animale de laborator injecia
intracoronarian de celule stem hematopoetice s-a asociat cu dovezi
histologice de microinfarcte miocardice73.
Efectul hipotensor. Administrarea intracoronarian a factorilor de cretere
poate determina hipotensiune sever i prelungit prin eliberare de oxid
nitric116; reacia hipotensiv nu apare la administrarea intramuscular117.
Hipotensiunea apare ca reacie advers numai dup administrarea factorilor de cretere simpli i nu se produce la administrarea vectorilor virali,
care transport gena factorului angiogenetic118. Aceast reacie advers
este limitat la momentul administrrii i nu reprezint o problem semnificativ pe termen lung.
Creterea permeabilitii vasculare. Unii factori angiogenetici (ex.
VEGF) au fost identificai n tumorile maligne fiind responsabili de
creterea permeabilitii vasculare119. Din acest motiv VEGF a fost
denumit iniial factor de permeabilitate vascular120, capacitatea sa
de a stimula proliferarea endotelial fiind recunoscut ulterior. Edemele
gambiere se ntlnesc la 30-40% din pacienii tratai pentru sindrom de
ischemie periferic cronic i fac parte din procesul de angiogenez121.
n unele studii experimentale injectarea sistemic de celule stem derivate
din mduva osoas pentru ameliorarea neovascularizaiei post-ischemice
s-a asociat cu progresia leziunilor aterosclerotice indiferent de nivelul
colesterolemiei, fr s duc la apariia de plci instabile; progresia
leziunilor aterosclerotice a fost direct proporional cu cantitatea de celule
stem administrate122. Nu se tie dac administrarea topic a acestui tip
de celule prin injecie intramiocardic direct are acelei efecte proaterogenice. Nu se cunoate de asemenea semnificaia progresiei leziunilor
aterosclerotice silenioase, stabile, asupra evenimentelor ischemice
pe termen lung. n sfrit nu tim ce semnificaie poate avea accelerarea
aterogenezei prin administrarea de celule stem la subieci umani.
Efecte similare de progresia leziunilor aterosclerotice au fost observate
i prin administrarea de VEGF i MCP-1 cu acelai scop de a induce
angiogeneza. Deoarece ambii mediatori sunt factori pro-inflamatori
puternici, ei promoveaz dezvoltarea i progresia aterosclerozei cu
potenial de instabilizare a plcii n modele experimentale123,124. VEGF

are efecte chemotactice asupra monocitelor sanguine care se pot acumula
subintimal la nivelul plcilor aterosclerotice125; creterea proporiei de
celule inflamatorii la nivelul plcii poate duce la destabilizarea leziunii.
n acelai timp este bine cunoscut creterea densitii vasa vasorum sub
plcile de aterom cu potenial de instabilizarea prin hemoragia intra-plac,
fenomen ce poate fi amplificat de VEGF97. Similar administrrii de celule
stem semnificaia clinic a acestor mecanisme este nc necunoscut.
6. Angiogeneza anormal cardiac sau extracardiac. Injectarea de factori
de cretere intramiocardic poate duce la proliferri de tip angiomatos la
periferia zonelor ischemice i care nu sunt responsabile de ameliorarea
perfuziei miocardice126. Administrarea mediatorilor angiogenezei poate
duce la apariia de neovase i n esuturi extracardiace atunci cnd
ptrunde n circulaia sistemic. Probabilitatea proliferrii vasculare
anormale este ns destul de redus, deoarece receptorii factorilor de
cretere sunt exprimai mai ales n esuturile ischemice, astfel nct angiogeneza ectopic este foarte redus97, cu excepia formaiunilor tumorale, care exprim o cantitate apreciabil de receptori pentru factorii de
cretere. n prezena tumorilor administrarea de factori angiogenetici este
contraindicat. Aceeai situaie se gsete la diebticii cu retinopatie proliferativ127.
7. Dezvoltarea vaselor funcional anormale. Rezultatul histologic al stimulrii angiogenezei poate fi uneori aberant cu formare de vase dilatate, cu
perei subiri i permeabilitate crescut. Acest tip de vase sunt caracteristice
proliferrii tumorale i malformaiilor vasculare congenitale128. Dezvoltarea acestor neovase se face ntr-un esut conjunctiv cu aspect proliferativ, bogat n fibrin, asemntor esutului de granulaie, ceea ce limiteaz eficiena lor funcional la nivelul esuturilor ischemice n care se
administreaz.
8. Stimularea creterii tumorale. Avnd n vedere c sunt factori cu efect
mitogen, ce stimuleaz proliferarea celular factorii angiogenetici pot
amplifica creterea tumoral. Dintre factorii angiogenetici FGF este un
agent mitogen nespecific, care stimuleaz neselectiv proliferarea celular, n timp ce VEGF acioneaz numai asupra endoteliului vascular prin
receptori specifici care nu se identific pe alte tipuri celulare. Ambii
factori pot contribui la dezvoltarea i proliferarea unor tumori latente.
n unele studii experimentale administrarea ndelungat a factorilor de
cretere a dus la apariia unor tumori hemangiomatoase att n miocard
ct i n muchiul scheletic129. Cu toate efectele mitogenice poteniale

ale factorilor de cretere nu s-a demonstrat pn n prezent apariia sau
dezvoltarea tumorilor maligne n urma tratamentului.
9. Problema vectorilor virali. Administrarea factorilor de cretere ca plasmide ADN fixate n genomul unor adenovirusuri ridic problema reaciilor
inflamatorii sau autoimune. Efectul complet al vectorilor virali asupra
endoteliului i consecinele pe termen lung sunt incomplet cunoscute, dar
n prezent nu este considerat a fi relevant la ncrcarea viral necesar
pentru obinerea angiogenezei.
Perspective
Avnd n vedere rezultatele mai mult dect promitoare obinute pn n
prezent prin terapie celular i angiogenez este evident c studiile clinice se
vor dezvolta extensiv n decada care urmeaz. Populaia de celule ideal pentru
terapie celular trebuie s ndeplineasc nite condiii de eficien i siguran
care pot fi grupate astfel4:
1. s fie larg disponibil i standardizat, asemntor preparatelor medicamentoase moderne;
2. s genereze noi cardiomiocite la nsmnarea n miocard;
3. s prolifereze extensiv dup implantare astfel nct s repopuleze zone
miocardice cicatriceale ntinse;
4. s genereze noi vase prin stimularea angiogenezei la celulele gazdei;
5. s fie tolerate de sistemul imun al primitorului pentru a nu genera reacii
de respingere a grefei;
6. s reduc volumul cicatricei la interfaa cu miocardul nativ al gazdei.
Pn n prezent nici una dintre populaiile celulare studiate nu poate respecta
toate aceste deziderate. Exist ns populaii celulare care pot ndeplini mcar
parial aceste condiii. Celulele stem embrionare umane pot genera cardiomiocite
ce prolifereaz dup implantare i difereniere55. Celulele stem hematopoetice de
origine mezenhimal se fixeaz preferenial n zonele de cicatrice130 i sunt bine
tolerate imunologic68. Celulele endoteliale progenitoare circulante se fixeaz de
asemenea cu predilecie n zonele de cicatrice sau ischemie miocardic cronic
unde pot crete perfuzia local131. innd cont de proprietile diferite ale acestor
populaii celulare este logic de a combina n grefa celular ce urmeaz a fi
administrat unui pacient mai multe asemenea sue de celule, cum ar fi asocierea
de celule stem hematopoetice cu celule progenitoare endoteliale pentru a induce
producerea de cardiomiocite i de a stimula angiogeneza.
Una dintre problemele clinice cele mai importante este aceea de a induce
tolerana imun la gazd fa de grefa celular. Aceasta presupune fie producerea
de celule donatoare universale lipsite de locusurile care induc rspunsul imun
(ex. depleia antigenelor HLA) sau de a produce celule care exprim molecule
imunosupresoare132.
Pe msur ce tipurile celulare utilizate au potenial de difereniere mai
mare crete i riscul de reacii adverse cum sunt formarea de esut tumoral i
aritmogeneza. Acestea aduc n discuie i grupul de pacieni ischemici la care se
va testa n clinic noua terapie. Cum majoritatea pacienilor cu infarct miocardic
sunt tratai eficace prin terapie medicamentoas i proceduri de revascularizare
standard, terapia celular i angiogeneza vor fi testate la pacienii terminali
cu insuficien cardiac sever i cardiomiopatie ischemic fr alte opiuni
terapeutice; n teorie acest grup este cel care ar beneficia cel mai mult de la acest
tip de tratament alternativ74.
Analogia terapiei celulare n cardiologie cu transplantul medular imaginat
n anii 50, astzi o tehnic matur i de eficien net dovedit, ne sugereaz c
procesul de introducere n practic a unei noi metode de tratament este de lung
durat, alternnd rezultatele ncurajatoare cu eecuri (ex. boala gref vs gazd
care a aprut n transplantul de mduv). Transplantul medular a necesitat dou
decenii de cercetri asidue pentru a putea fi efectuat sigur i eficient. Terapia
celular n insuficiena cardiac necesit colaborarea strict ntre clinician i
cercetarea fundamental pentru a putea dezvolta mijloacele cele mai bune de
tratament. n msura n care aceast nou metod terapeutic va putea fi realizat
cu succes n anii care vin cardiomioplastia celular va reprezenta ultima ans
pentru un mare numr de pacieni cu insuficien cardiac avansat pentru care
transplantul cardiac reprezint astzi unica msur de tratament.
Concluzie
Cardiomioplastia celular i angiogeneza sunt n momentul de fa modaliti
terapeutice experimentale n insuficiena cardiac i n boala ischemic terminal
cu beneficii dovedite. Ambele metode au potenialul de a reduce dimensiunea
anatomic infarctului i de a ameliora funcia cardiac la pacienii cu boal
coronarian. Experiena clinic actual este limitat la cteva studii mici, iar
mecanismele de beneficiu, sigurana i reaciile adverse pe termen lung precum
i eficiena clinic a cardiomioplastiei celulare necesit explorare extensiv
pn la momentul la care se va putea aprecia definitiv utilitatea clinic real. n
contextul creterii anticipate a incidenei insuficienei cardiace n anii care vin i
limitele terapiei medicamentoase cu toate progresele sale remarcabile din ultimul
deceniu justific eforturile de cercetare n domeniul tratamentului alternativ prin
angiogenez i terapie celular.
Bibliografie
1. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment
of chronic heart failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis and
treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:111540.
2. Hunt S, Abraham W, Chin M, Feldman A, et al. ACC/AHA 2005 guideline update for
the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult-summary article: a
report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines. Circulation 2005;112:1825-1852.
3. Lee M, Makkar R. Stem-cell transplantation in myocardial infarction: a status report.
Ann Intern Med 2004;140:729.
4. Murry C, Field L, Menasche P. Cell-based cardiac repair: reflections at the 10-year
point. Circulation 2005;112:3174.
5. Marelli D, Desrosiers C, el-Alfy M, Kao R, Chiu R. Cell transplantation for myocardial
repair: an experimental approach. Cell Transplant 1992;1:383-90.
6. Koh G, Klug M, Soonpaa M, Field L. Differentiation and long-term survival of C2C12
myoblast grafts in heart. J Clin Invest 1993;92:1548 -54.
7. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted
myocardium. Nature 2001;410:701-5.
8. Kocher A, Schuster M, Szabolcs M, et al. Neovascularization of ischemic myocardium
by human bone-marrow- derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces
remodeling and improves cardiac function. Nat Med 2001;7:430-436.
9. Matsumoto R, Omura T, Yoshiyama M, et al. Vascular endothelial growth factorexpressing mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute myocardial
infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1168-73.
10. Quaini F, Urbanek K, Beltrami A, et al. Chimerism of the transplanted heart. N Engl J
Med 2002;346:5.
11. Deb A, Wang S, Skelding K, et al. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present in
adult human heart: a study of gender-mismatched bone marrow transplantation patients.
Circulation 2003;107:1247.
12. Minami E, Laflamme M, Saffitz J, Murry C. Extracardiac progenitor cells repopulate
most major cell types in the transplanted human heart. Circulation 2005;112:2951-8.
13. Agbulut O, Vandervelde S, Al Attar N, et al. Comparison of human skeletal myoblasts
and bone marrow-derived CD133+ progenitors for the repair of infarcted myocardium.
14. Toma C, Pittenger M, Cahill K, et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to a
cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002;105:93.
15. Wang J, Shum-Tim D, Galipeau J, et al. Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty:
feasibility and potential clinical advantages. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120:999.
16. Scorsin M, Hagege A, Vilquin J, et al. Comparison of the effects of fetal cardiomyocyte
and skeletal myoblast transplantation on postinfarction left ventricular function. J Thorac
Cardiovasc Surg 2000;119:1169-75.
17. Hakuno D, Fukuda K, Makino S, et al. Bone marrow-derived regenerated cardiomyocytes
(CMG Cells) express functional adrenergic and muscarinic receptors. Circulation
2002;105:380.
18. Murry C, Wiseman R, Schwartz S, Hauschka S. Skeletal myoblast transplantation for
repair of myocardial necrosis. J Clin Invest 1996;98:2512-2523.

19. Reinecke H, Poppa V, Murry C. Skeletal muscle stem cells do not transdifferentiate into
cardiomyocytes after cardiac grafting. J Mol Cell Cardiol 2002;34:241.
20. Reinecke H, Minami E, Poppa V, Murry C. Evidence for fusion between cardiac and
skeletal muscle cells. Circ Res 2004;94:e56-e60.
21. Taylor D, Atkins B, Hungspreugs P, et al. Regenerating functional myocardium:
improved performance after skeletal myoblast transplantation. Nat Med 1998;4:929 933.
22. Tambara K, Sakakibara Y, Sakaguchi G, et al. Transplanted skeletal myoblasts can
fully replace the infarcted myocardium when they survive in the host in large numbers.
Circulation 2003;108(suppl II):II-259 -II-263.
23. Ghostine S, Carrion C, Souza L, et al. Long-term efficacy of myoblast transplantation on
regional structure and function after myocardial infarction. Circulation 2002;106(suppl
I):I-131-I-136.
24. Soonpaa M, Koh G, Klug M, Field L. Formation of nascent intercalated disks between
grafted fetal cardiomyocytes and host myocardium. Science 1994;264:98 -101.
25. Reinecke H, Zhang M, Bartosek T, Murry C. Survival, integration, and differentiation of
cardiomyocyte grafts: a study in normal and injured rat hearts. Circulation 1999;100:193202.
26. Etzion S, Battler A, Barbash I, et al. Influence of embryonic cardiomyocyte transplantation
on the progression of heart failure in a rat model of extensive myocardial infarction. J
Mol Cell Cardiol 2001;33:1321-30.
27. Matsushita T, Oyamada M, Kurata H, et al. Formation of cell junctions between grafted
and host cardiomyocytes at the border zone of rat myocardial infarction. Circulation
1999;100(suppl II):II-262-II-268.
28. Zhang M, Methot D, Poppa V, Fujio Y, Walsh K, Murry C. Cardiomyocyte grafting for
cardiac repair: graft cell death and anti-death strategies. J Mol Cell Cardiol 2001;33:907921.
29. Muller-Ehmsen J, Whittaker P, Kloner R, et al. Survival and development of neonatal rat
cardiomyocytes transplanted into adult myocardium. J Mol Cell Cardiol 2002;34:107116.
30. Muller-Ehmsen J, Peterson K, Kedes L, et al. Rebuilding a damaged heart: long-term
survival of transplanted neonatal rat cardiomyocytes after myocardial infarction and
effect on cardiac function. Circulation 2002;105:1720.
31. Scorsin M, Hagege A, Marotte F, et al. Does transplantation of cardiomyocytes improve
function of infarcted myocardium? Circulation 1997;96(suppl II):II-188 -II-193.
32. Hutcheson K, Atkins B, Hueman M, et al. Comparison of benefits on myocardial
performance of cellular cardiomyoplasty with skeletal myoblasts and fibroblasts. Cell
Transplant 2000;9:359 -368.
33. Fujii T, Yau T, Weisel R, et al. Cell transplantation to prevent heart failure: a comparison
of cell types. Ann Thorac Surg 2003;76:2062-70.
34. Doetschman T, Eistetter H, Katz M, Schmidt W, Kemler R. The in vitro development
of blastocyst-derived embryonic stem cell lines: formation of visceral yolk sac, blood
islands and myocardium. J Embryol Exp Morphol 1985;87:27- 45.
35. Klug M, Soonpaa M, Koh G, Field L. Genetically selected cardiomyocytes from
differentiating embryonic stem cells form stable intracardiac grafts. J Clin Invest
1996;98:216 -224.

36. Kehat I, Kenyagin-Karsenti D, Snir M, et al. Human embryonic stem cells can
differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes.
J Clin Invest 2001;108:407- 414.
37. Xu C, Police S, Rao N, Carpenter M. Characterization and enrichment of cardiomyocytes
derived from human embryonic stem cells. Circ Res 2002;91:501-8.
38. Lie D, Song H, Colamarino S, Ming G, Gage F. Neurogenesis in the adult brain:
new strategies for central nervous system diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol
2004;44:399-421.
39. Jackson K, Majka S, Wang H, et al. Regeneration of ischemic cardiac muscle and
vascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest 2001;107:1395-1402.
40. Alvarez-Dolado M, Pardal R, Garcia-Verdugo J, et al. Fusion of bone marrow-derived
cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003;425:968 73.
41. Murry C, Soonpaa M, Reinecke H, et al. Haematopoietic stem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts. Nature 2004;428:664.
42. Balsam L, Wagers A, Christensen J, Kofidis T, Weissman I, Robbins R. Haematopoietic
stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium. Nature
2004;428:668-73.
43. Nygren J, Jovinge S, Breitbach M, et al. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate
cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation. Nat
Med 2004;10:494.
44. Beltrami A, Barlucchi L, Torella D, et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and
support myocardial regeneration. Cell 2003;114:763-76.
45. Oh H, Bradfute S, Gallardo T, et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium:
homing, differentiation, and fusion after infarction. Proc Natl Acad Sci USA
2003;100:12313-8.
46. Laugwitz K, Moretti A, Lam J, et al. Postnatal isl1+ cardioblasts enter fully differentiated
cardiomyocyte lineages. Nature 2005;433:647- 53.
47. Li R, Jia Z, Weisel R, et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function. Ann
Thorac Surg 1996;62:654.
48. Kim B, Tian H, Prasongsukarn K, et al. Cell transplantation improves ventricular
function after a myocardial infarction. A preclinical study of human unrestricted somatic
stem cells in a porcine model. Circulation 2005;112(suppl I):I-96-104.
49. Yoon Y, Wecker A, Heyd L, et al. Clonally expanded novel multipotent stem cells from
human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest
2005;115:326 -38.
50. Planat-Benard V, Menard C, Andre M, et al. Spontaneous cardiomyocyte differentiation
from adipose tissue stroma cells. Circ Res 2004;94:223-9.
51. Hierlihy A, Seale P, Lobe C, Rudnicki M, Megeney L. The post-natal heart contains a
myocardial stem cell population. FEBS Lett 2002;530:239 -43.
52. Rubart M, Pasumarthi K, Nakajima H, et al. Physiological coupling of donor and host
cardiomyocytes after cellular transplantation. Circ Res 2003;92:1217-24.
53. Kehat I, Khimovich L, Caspi O, et al. Electromechanical integration of cardiomyocytes
derived from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol 2004;22:1282-9.
54. Xue T, Cho H, Akar F, et al. Functional integration of electrically active cardiac
derivatives from genetically engineered human embryonic stem cells with quiescent
recipient ventricular cardiomyocytes: insights into the development of cell-based
pacemakers. Circulation 2005;111:11-20.

55. Laflamme M, Gold J, Xu C, et al. Formation of human myocardium in the rat heart from
human embryonic stem cells. Am J Pathol 2005;167:663- 71.
56. Zandstra P, Bauwens C, Yin T, et al. Scalable production of embryonic stem cell-derived
cardiomyocytes. Tissue Eng 2003;9:767-78.
57. Losordo D, Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic
disease, II: cell-based therapies. Circulation 2004;109:2692-7.
58. Abkowitz J, Catlin S, McCallie M, Guttorp P. Evidence that the number of hematopoietic
stem cells per animal is conserved in mammals. Blood 2002;100:2665-7.
59. Pittenger M, Martin B. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics.
Circ Res 2004;95:9 -20.
60. Wollert K, Meyer G, Lotz J, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer
after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet
2004;364:141.
61. Kang H, Kim H, Zhang S, et al. Effects of intracoronary infusion of peripheral blood
stem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular
systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the
MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet 2004;363:751.
62. Ince H, Petzsch M, Kleine H, et al. Preservation from left ventricular remodeling by
front-integrated revascularization and stem cell liberation in evolving acute myocardial
infarction by use of granulocyte-colony-stimulating factor (FIRSTLINE-AMI).
63. Strauer B, Brehm M, Zeus T, et al. Repair of infarcted myocardium by autologous
intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation
2002;106:1913.
64. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al. Transplantation of progenitor cells and
regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation
2002;106:3009-17.
65. Britten M, Abolmaali N, Assmus B, et al. Infarct remodeling after intracoronary
progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction (TOPCAREAMI): mechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging.
66. Chen S, Fang W, Ye F, et al. Effect on left ventricular function of intracoronary
transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with
acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004;94:92-95.
67. Thum T, Bauersachs J, Poole-Wilson P, et al. The dying stem cell hypothesis: immune
modulation as a novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle. J Am
Coll Cardiol 2005;46:1799.
68. Aggarwal S, Pittenger M. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune
cell responses. Blood 2005;105:1815-22.
69. Hill J, Syed M, Arai A, et al. Outcomes and risks of granulocyte colony-stimulating
factor in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:1643.
70. Zbinden S, Zbinden R, Meier P, et al. Safety and efficacy of subcutaneous-only
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for collateral growth promotion in
patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:1636.
71. Tse H, Kwong Y, Chan J, Lo G. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial
autologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003;361:47-49.

72. Perin E, Dohmann H, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell
transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 2003;107:2294302.
73. Vulliet P, Greeley M, Halloran S, et al. Intra-coronary arterial injection of mesenchymal
stromal cells and microinfarction in dogs. Lancet 2004;363:783.
74. Fuchs S, Satler L, Kornowski R, et al. Catheter-based autologous bone marrow
myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a
feasibility study. J Am Coll Cardiol 2003;41:1721.
75. Perin E, Dohmann H, Borojevic R, et al. Improved exercise capacity and ischemia 6 and
12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear
cells for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2004;110:II213.
76. Strauer B, Brehm M, Zeus T, et al. Regeneration of human infarcted heart muscle by
intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery
disease: the IACT Study. J Am Coll Cardiol 2005;46:1651.
77. Menasche P, Hagege A, Scorsin M, et al. Myoblast transplantation for heart failure.
Lancet 2001;357:279.
78. Hagege A, Carrion C, Menasche P, et al. Viability and differentiation of autologous
skeletal myoblast grafts in ischaemic cardiomyopathy. Lancet 2003;361:491.
79. Menasche P, Hagege A, Vilquin J, et al. Autologous skeletal myoblast transplantation
for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:1078.
80. Dib N, Michler R, Pagani F, et al. Safety and feasibility of autologous myoblast
transplantation in patients with ischemic cardiomyopathy: four-year follow-up.
81. Pagani F, DerSimonian H, Zawadzka A, et al. Autologous skeletal myoblasts transplanted
to ischemia-damaged myocardium in humans. Histological analysis of cell survival and
differentiation. J Am Coll Cardiol 2003;41:879.
82. Smits P, van Geuns R, Poldermans D, et al. Catheter-based intramyocardial injection of
autologous skeletal myoblasts as a primary treatment of ischemic heart failure: clinical
experience with six-month follow-up. J Am Coll Cardiol 2003;42:2063.
83. Schaper W. Quo vadis collateral blood flow? A commentary on a highly cited paper.
Cardiovasc Res 2000;45:220-3.
84. Lee S, Wolf P, Escudero R, et al. Early expression of angiogenesis factors in acute
myocardial ischemia and infarction. N Engl J Med 2000;342:626.
85. Schaper W, Buschmaann I. Arteriogenesis: the good and bad of it. Cardiovasc Res
1999;43:835-7.
86. Schaper W, Ito W. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth. Circ Res
1996;79:911.
87. Muhlhauser J, Merrill M, Pili R, et al. VEGF165 expressed by a replication-deficient
recombinant adenovirus vector induces angiogenesis in vivo. Circ Res 1995;77:1077.
88. Vincent K, Shyu K, Luo Y, et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb
ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor.
89. Parenti A, Morbidelli L, Cui X, et al. Nitric oxide is an upstream signal of vascular
endothelial growth factor-induced extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation in
postcapillary endothelium. J Biol Chem 1998;273:4220.
90. Jang J, Ho H, Kwan H, et al. Angiogenesis is impaired by hypercholesterolemia: role of
asymmetric dimethylarginine. Circulation 2000;102:1414.
91. Matsunaga T, Weihrauch D, Moniz M, et al. Angiostatin inhibits coronary angiogenesis

during impaired production of nitric oxide. Circulation 2002;105:2185-91.
92. Asahara T, Chen D, Takahashi T, et al. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and
angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization. Circ Res
1998;83:233.
93. Simons M, Laham R. Therapeutic angiogenesis in myocardial ischemia. In: Ware J, ed.
Angiogenesis and Cardiovascular Disease. New York: Oxford University Press, 1999.
94. OReilly M, Holmgren L, Shing Y, et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that
mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994;79:315.
95. OReilly M, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis
and tumor growth. Cell 1997;88:277.
96. Kyriakides T, Zhu Y, Smith L, et al. Mice that lack thrombospondin 2 display connective
tissue abnormalities that are associated with disordered collagen fibrillogenesis, an
increased vascular density, and a bleeding diathesis. J Cell Biol 1998;140:419.
97. Dvorak H, Brown L, Detmar M, Dvorak A. Vascular permeability factor/vascular
endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J
Pathol 1995;146:1029.
98. Pepper M, Mandriota S, Jeltsch M, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-C
synergizes with basic fibroblast growth factor and VEGF in the induction of angiogenesis
in vitro and alters endothelial cell extracellular proteolytic activity. J Cell Physiol
1998;177:439.
99. Vale P, Losordo D, Milliken C, et al. Left ventricular electromechanical mapping to
assess efficacy of phVEGF(165) gene transfer for therapeutic angiogenesis in chronic
myocardial ischemia. Circulation 2000;102:965-74.
100. Vale P, Losordo D, Milliken C, et al. Randomized, single-blind, placebo-controlled pilot
study of catheter-based myocardial gene transfer for therapeutic angiogenesis using left
ventricular electromechanical mapping in patients with chronic myocardial ischemia.
101. Kornowski R, Leon M, Vodovotz Y, et al. Electromagnetic-guidance for catheter-based
trans-endocardial injection: a platform for myocardial angiogenesis therapy: results in
normal and ischemic porcine model. J Am Coll Cardiol 2000;35:10319.
102. Kornowski R, Fuchs S, Leon M, Epstein S. Delivery strategies to achieve therapeutic
myocardial angiogenesis. Circulation 2000;101:454.
103. Thirumurti V, Shou M, Hodge E, et al. Lack of efficacy of intravenous basic fibroblast
growth factor in promoting myocardial angiogenesis. J Am Coll Cardiol 1998;31:54A.
104. Hendel R, Henry T, Rocha-Singh K, et al. Effect of intracoronary recombinant human
vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dosedependent effect. Circulation 2000;101:118.
105. Rosengart T, Lee L, Patel S, et al. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct
intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA
to individuals with clinically significant severe coronary artery disease. Circulation
1999;100:46874.
106. Giordano F, Ping P, Mckirnan D, et al. Intracoronary gene transfer of fibroblast growth
factor-5 increases blood flow and contractile function in an ischemic region of the heart.
Nat Med 1996;2:534 9.
107. Yau T, Fung K, Weisel R, Fujii T, Mickle D, Li R. Enhanced myocardial angiogenesis
by gene transfer with transplanted cells. Circulation 2001;104:I-218-I-222.
108. Symes J, Losordo D, Vale P, et al. Gene therapy with vascular endothelial growth factor
for inoperable coronary artery disease. Ann Thorac Surg 1999;68:830.

109. Losordo D, Vale P, Hendel R, et al. Phase 1/2 placebo-controlled, double-blind, doseescalating trial of myocardial vascular endothelial growth factor 2 gene transfer by catheter
delivery in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2002;105:2012-8.
110. Laham R, Sellke F, Edelman E, et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast
growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1999;100:1865.
111.Udelson J, Dilsizian V, Laham R, et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant
fibroblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalities
in patients with severe symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation
2000;102:1605.
112. Simons M, Annex B, Laham R, et al. Pharmacological treatment of coronary artery
disease with recombinant fibroblast growth factor-2 double-blind, randomized,
controlled clinical trial. Circulation 2002;105:788-93.
113. Epstein S, Kornowski R, Fuchs S, Dvorak H. Angiogenesis therapy. Amidst the hype,
the neglected potential for serious sidee effects. Circulation 2001;104:115-9.
114. Makkar R, Lill M, Chen P. Stem cell therapy for myocardial repair: is it arrhythmogenic?
115. Abraham M, Henrikson C, Tung L, et al. Antiarrhythmic engineering of skeletal
myoblasts for cardiac transplantation. Circ Res 2005;97:159.
116. Horowitz J, Rivard A, van der Zee R, et al. Vascular endothelial growth factor/
vascular permeability factor produces nitric oxide dependent hypotension: evidence
for a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997;17:2793800.
117. Lazarous D, Unger E, Epstein S, et al. Basic fibroblast growth factor in patients with
intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 2000;36:1239
44.
118. Unger E, Goncalves L, Epstein S, et al. Effects of a single intracoronary injection of
basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 2000;85:1414 9.
119. Connolly D, Heuvelman D, Nelson R, et al. Tumor vascular permeability factor
stimulates endothelial cell growth and angiogenesis. J Clin Invest 1989;84:1470 8.
120. Collins P, Connolly D, Williams T. Characterization of the increase in vascular
permeability induced by vascular permeability factor in vivo. Br J Pharmacol
1993;109:1959.
121. Baumgartner I, Rauh G, Pieczek A, et al. Lower-extremity edema associated with gene
transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor. Ann Intern Med
2000;132:880-4.
122. Silvestre J, Gojova A, Brun V, et al. Transplantation of bone marrowderived mononuclear
cells in ischemic apolipoprotein Eknockout mice accelerates atherosclerosis without
altering plaque composition. Circulation 2003;108:2839-42.
123. van Royen N, Hoefer I, Bottinger M, et al. Local monocyte chemoattractant protein1 therapy increases collateral artery formation in apolipoprotein E-deficient mice but
induces systemic monocytic CD11b expression, neointimal formation, and plaque
progression. Circ Res 2003;92:218-225.
124. Celletti F, Waugh J, Amabile P, et al. Vascular endothelial growth factor enhances
atherosclerotic plaque progression. Nat Med 2001;7:425-429.
125. Barleon B, Sozzani S, Zhou D, et al. Migration of human monocytes in response to
vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1.
Blood 1996;87:3336 43.

126. Schwarz E, Speakman M, Patterson M, et al. Evaluation of the effects of intramyocardial
injection of DNA expressing vascular endothelial growth factor (VEGF) in a myocardial
infarction model in the rat--angiogenesis and angioma formation. J Am Coll Cardiol
2000;35:1323.
127. Ozaki H, Seo M, Ozaki K, et al. Blockade of vascular endothelial cell growth factor
receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization. Am J
Pathol 2000;156:697707.
128. Pettersson A, Nagy J, Brown L, et al. Heterogeneity of the angiogenic response induced
in different normal adult tissues by vascular permeability factor/vascular endothelial
growth factor. Lab Invest 2000;80:99115.
129. Lee R, Springer M, Blanco-Bose W, Shaw R, Ursell P, Blau H. VEGF gene delivery
to myocardium: deleterious effects of unregulated overexpression. J Am Coll Cardiol
2000;35:306A.
130. Ma J, Ge J, Zhang S, et al. Time course of myocardial stromal cell-derived factor 1
expression and beneficial effects of intravenously administered bone marrow stem cells
in rats with experimental myocardial infarction. Basic Res Cardiol 2005;100:217-23.
131. Urbich C, Heeschen C, Aicher A, et al. Cathepsin L is required for endothelial progenitor
cell-induced neovascularization. Nat Med 2005;11:206 -13.
132. Odorico J, Kaufman D, Thomson J. Multilineage differentiation from human embryonic
stem cell lines. Stem Cells 2001;19:193-204.
ENDOCARDITA DE PROTEZ VALVULAR PARTICULARITI DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT

Monica Blu, Marius Vintil
Spitalul Clinic de Urgen Sf. Pantelimon, Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Date generale
Ageni etiologici
Diagnostic
Particulariti ale tratamentului antimicrobian
Tratamentul anticoagulant i antitrombotic
Reintervenia chirurgical
Tratamentul postintervenional
Date generale
Protezele valvulare sunt factori predispozani recunoscui pentru endocarditele
infecioase EI.
Prin cost i mortalitate infecia materialelor protetice continu s rmn
o complicaie extrem de serioas cu frecven relativ redus dar n continu
cretere. Studii epidemiologice sugereaz c endocardita de protez valvular
EPV reprezint 10-30% din toate cazurile de endocardit1.
Orice protez valvular, fie mecanic, fie biologic, se poate infecta n orice
moment al vieii pacientului.
EPV se clasific convenional n funcie de debutul simptomelor fa de
momentul interveniei chirurgicale precoce i tardiv. n prezent limita dintre cele
dou tipuri de endocardit a fost crescut de la 60 de zile la 12 luni, modificare
justificat de patternul etiologic identificat i raportat la intervalele respective.
Astfel, EPV precoce se nregistreaz n primul an dup intervenia chirurgical
n timp ce EPV tardiv apare la un an postprocedural2-4.
Delimitarea temporal a fost clar subliniat n ghidul de diagnostic i
tratament al ESC n 20045. Karchmer a introdus n literatura de specialitate
aceast clasificare din 1994 dar comunicrile din literatur folosesc ambele
definiii astfel nct este dificil de unificat experiena centrelor de boli infecioase
cu a celor de chirurgie cardiovascular i cardiologie6.
Riscul EPV nu este uniform n timp. ntr-o analiz retrospectiv a interveniilor
de corectare chirurgical a defectelor valvulare incidena cumulativ a EPV este
de 3,1% la 12 luni i 5,7% la 5 ani (Tabelul 1). Riscul este maxim n primele 6
luni dup chirurgia valvular (n special n primele 5-6 sptmni) dup care
scade progresiv dar rmne persistent (0,2-0,35% pe an)7. Protezele mecanice
au risc mai mare de infecie n prima lun iar bioprotezele dup primul an de
la intervenia chirurgical deoarece cu trecerea timpului cuspele se pot altera
structural. Riscul pentru EPV precoce este mai mare dac protezarea s-a fcut
nainte de vindecarea procesului infecios. EPV tardiv are o inciden raportat n
unele comunicri mai mare pentru bioproteze dect pentru protezele mecanice8.
Poziia protezelor sau numrul acestora sunt parametri care nu par s se
coreleze cu riscul de endocardit9.
Tabelul 1. Incidena cumulativ a EPV
Mrimea iniial
a cohortei
Rutledge et al. (1956-1981)
Ivert et al. (1975-1979)
Calderwood et al. (1975-1982)
Agnihotri et al. (1970-1992)
1598
1465
2608
2413*
Riscul estimat de EPV

Luni de la intervenia chirurgical
12
24
60
1,4
3,0
3,1
1,0
1,5
3,2
5,7
3,0
* Numai poziia aortic

Rutledge R, et al Arch Surg. 1985;120:469-472.; Ivert TSA, et al. Circulation. 1984;69:223-232.; Calderwood SB, et al. Circulation.
1985;72:31-37; Agnihotri AK et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:1708-1724.
Patogeneza este similar cu a endocarditei pe valve native EVN. Protezele

mecanice nu permit aderena microorganismelor atta timp ct nu au pe suprafaa
lor material trombotic. Aderena microorganismelor este favorizat de prezena
materialului trombotic localizat n special la nivelul inelului de prindere al

protezei. Procesul inflamator declanat favorizeaz formarea abceselor de inel
i a celor miocardice cu distrugerea esutului excitoconductor i instalarea
blocurilor atrioventriculare; favorizeaz dehiscena de protez cu regurgitri
paravalvulare care perturb hemodinamica protezei i contribuie la instalarea
insuficienei cardiace. Vegetaiile mari pot produce stenoza orificiului protezei. n
cazul bioprotezelor procesul infecios este cantonat de obicei la nivelul cuspelor
i mai puin periprotetic.
Agenii etiologici
Spectrul etiologic al EPV este diferit de cel al EVN i este ntr-o continu
schimbare.
Streptococul i enterococul sunt mult mai rar implicai dect stafilococul,
microorganismele aparinnd grupului HACEK (Haemophilus, Actinobacillus,
Cardiobacterium, Eikinella, Kingella) i fungii. n Figura 1 sunt prezentate caracteristicile microbiologice ale unui grup de pacieni cu endocardit infecioas
definit sau posibil, de la Duke University Medical Center n perioada 19931999. Dintre acetia 30,1% aveau endocardit de protez.
Modificat dup Cabell CH et al. Arch Intern Med. 2002;162: 90-94
Figura 1. Evoluia caracteristicilor EI la 329 pacieni urmrii n perioada 1993-1999.
Stafilococii coagulazonegativi SCGN, novobiocin susceptibili, au o afinitate

extrem de crescut pentru proteze, fixndu-se cu predilecie pe suprafee strine
cum ar fi materialul polimeric care intr n structura protezelor10.
n Tabelul 2 este prezentat patternul etiologic al EPV n funcie de parametrii
temporali utili n definirea tipului de endocardit.

Tabelul 2. Agenii etiologici ai EPV (1975-1994)
Microorganism
Stafilococi
Coagulazo-negativi
Staphylococcus aureus
Bacili Gram-negativi
Streptococi
Enterococi
Coccobacilli gram-negativi
Fungi
Culturi negative
Timpul pn la apariia simptomelor de la intervenia chirurgical

2 luni (N = 137)
>2- 12 luni (N = 31)
>12 luni (N = 194)
43 (31)
32 (23)
19 (14)
2 (1,5)
12 (9)
0
12 (9)
4 (3)
11 (35)
4 (13)
1 (3)
3 (10)
4 (13)
0
2 (6)
4 (13)
22 (11)
34 (18)
11 (6)
61 (31)
22 (11)
11 (6)
3 (1)
16 (8)
Specii Haemophilus, Cardiobacterium hominis, Actinobacillus actinomycetemcomitans.

Modificat dup:
Mandell: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed., Copyright 2000 Churchill Livingstone, Inc.
Chen SC. Med J Aust. 1990;152:458-463; Tornos P. Chest. 1992;101:37-41; Keys TF.Cleve Clin J Med. 1993;60:455-459; Wolff M.
Chest. 1995;108:688-694; Sett SS.J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;105:428-434.
Rezultatele unei statistici relativ recente ale spectrului etiologic al EPV n

Europa3 sunt prezetate n Tabelul 3.
Tabelul 3. Etiologia EPV n literatura european
S. epidermidis
S. aureus
Sreptococi
Enterococi
HACEK
Fungi
Culturi negative
EPV (%) precoce

Europa (n=68 )
EPV (%) tardiv

Europa (n=132)
43
13
3
2
17
6
4
28
13
20
7,5
7
4
12
Grup Viridans 10%, Streptococci hemolitici 2% i Streptococcus bovis 3%

Modificat dup: Piper C et al. Heart 2001;85:590593
Studii efectuate n mai multe centre subliniaz creterea n ultimul deceniu

a incidenei EPV cu stafilococ auriu care este predictor independent de mortalitate11.
Poarta de intrare trebuie evaluat cu grij pentru a putea ridica o suspiciune
etiologic din primul moment.
Diagnostic
Elementele de diagnostic clinic i paraclinic nu difer substanial de endocardita pe valve native. Trebuie subliniat c EPV tardiv evolueaz mai frecvent
insidios cu subfebrilitate prelungit n timp ce EPV precoce are de obicei o
evoluie mai rapid.
n prezent problema de diagnostic apare din faptul c pacientul clasic, descris

n cri, nu este reprezentativ pentru practica clinic actual.
Modificarea spectrului etiologic cu creterea incidenei infeciei stafilococice
i implicarea unei varieti relativ mari de microorganisme atipice, apariia
rezistenelor la regimurile antibiotice convenionale, sindromul hemoculturilor
negative EIHN i patologia coexistent ridic mari dificulti de diagnostic i
tratament12.
Din cauza tabloului clinic (Tabelul 4) extrem de variat s-a ncercat standardizarea diagnosticului prin elaborarea unor criterii diagnostice utile att n practica
clinic ct i n cercetarea tiinific.
Tabelul 4. Manifestri clinice n EPV
Simptome / Semne
Febra
Anemia
Splenomegalie
Modificarea suflului/suflu nou
Insuficien cardiac congestiv
oc
Tulburri de conducere
Embolii
Manifestri cutanate
Peteii; Noduli Osler;
Leziuni Janeway; Pete Roth
Hematuria
2 luni
(%)
2 luni
(%)
95-100
75
20-30
50-70
30-100
33
15-20
5-30
95-100
75
15-40
40-60
30
0-10
5-10
10-40
15
65
Modificat dup Karchmer AW. Infectios of prosthetic valves and intravascular devices. in Mandell: Principles and Practice of Infectious
Diseases, 5th ed., 2000 ; 903-11
n 1977 Pelletier i Petersdorf13 au propus o definiie concret pentru EI. Criteriile von Reyn pentru diagnosticul EI, publicate n 1981, s-au bazat n principal
pe elemente clinice i patologice combinate cu existena unor hemoculturi HC
pozitive14,15. Acestea au fost utile pentru standardizarea criteriilor de diagnostic
dar valoarea lor predictiv (pozitiv i negativ) rmne inacceptabil de sczut
n special n absena pozitivrii hemoculturilor.
Prin introducerea ecocardiografiei n instrumentele de diagnostic i implementarea acestei metode n criteriile de diagnostic de ctre Durack i colaboratorii,
sensibilitatea i specificitatea diagnosticului au crescut semnificativ16-18. Criteriile
Duke au fost validate independent n grupuri populaionale diferite19-20. Dodds a
artat c valoarea predictiv negativ de excludere a EI este de cel puin 92% cu
ajutorul criteriilor Duke21.
Criteriile Duke au o valoare predictiv negativ redus n endocarditele de
protez cu hemoculturi negative HN care se ntlnesc ntr-un procent semnificativ
n regiunile cu status socio-economic precar i nu numai.

HN se pot ntlni la 2,531% din toate endocarditele i pot contribui la
ntrzierea diagnosticului i tratamentului, ceea ce va avea un impact profund
negativ asupra prognosticului global al pacienilor.
Hemoculturile negative pot fi rezultatul:
tratamentului anterior cu antibiotice
al infeciei cu germeni care cresc greu pe medii uzuale sau care necesit
tehnici speciale de diagnostic cum sunt: Coxiella, Legionella, grupul
HACEK (specii Haemophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans,
Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae), Chlamydia, Bartonella, Tropheryma whippelii, i fungi (Candida, Histoplasma,
Aspergillus, Torulopsis glabrata).
Tabelul 5. Criteriile Duke de endocardit infecioas
Endocardit definit
Criterii patologice
microorganism evideniat prin culturi sau examen histologic din vegetaie, sau dintr-o vegetaie care
a embolizat, sau ntr-un abces cardiac sau
leziuni patologice: vegetaie sau abces intracardiac + confirmare histologic a procesului de endocardit activ
Criterii clinice (definite mai jos*):
2 CRITERII MAJORE sau
1 criteriu MAJOR + 1 criteriu MINOR sau
5 criterii MINORE
Endocardit posibil
elemente compatibile cu EI dar care nu pot fi ncadrate n EI definit dar nici n EI respins
Endocardit respins
Diagnostic alternativ ferm, sau

Rezoluia manifestrilor de endocardit dup tratament antibiotic 4 zile, sau
Absena modificrilor anatomopatologice caracteristice EI la necropsie sau n piesa excizat
chirurgical dup tratament antibiotic 4 zile
*Definirea criteriilor propuse pentru diagnostic
CRITERII MAJORE:
Hemoculturi pozitive:
microorganism tipic pentru EI n dou HC separate (S. Viridans sp, Streptococcus bovis, Haemophilus
sp, Actinobacillus sp, Cardiobacterium sp, Eikenella sp, Kingella sp, sau Staphylococcus aureus
community acquired sau enterococi) n absena unui focar primar sau
HC persistent pozitive, definite prin decelarea unui microorganism compatibil cu EI n (a) HC
recoltate la internval >12 ore; sau (b) toate 3 HC sau majoritatea din 4 HC separate intervalul dintre
prima i ultima de cel puin 1 or
Evidenierea afectrii endocardului
Ecocardiografie cu elemente diagnostice pentru EI;
(a) formaiuni mobile intracardiace, ataate valvelor sau altor structuri, sau n calea jetului
regurgitant, sau pe un material implantat, n absena unei variante anatomice alternative; sau
(b) abccese; sau
(c) dehiscena parial, nou aparut a unei proteze valvulare sau
regurgitare valvular nou instalat
CRITEII MINORE
Factori predispozani cardiaci sau abuz de droguri iv

Febr > 38C
Fenomene vasculare: embolii arteriale majore, infarcte pulmonare septice, anevrisme micotice,
hemoragie intracranian, hemoragii conjunctivale, leziuni Janeway
Manifestri imunologice: glomerulonefrit, noduli Osler, pete Roth, factori reumatoizi
Microbiologic: HC pozitiv care nu se ncadreaz n criteriul major, sau evidena serologic a unui
agent patogen compatibil cu EI
Ecocardiografie sugestiv pentru EI dar care nu se ncadreaz n criteriul major
Dup: Durack DT; Am J Med 1994;96:2009.
Dei AHA recomand criteriile Duke (Tabelul 5) ca instrument principal de

evaluare al unui pacient suspectat de endocardit22, modificarea acestora este
necesar pentru creterea sensibilitii de diagnostic a EIHN.
n 2000, Li i colegii23 au propus urmtoarele modificri ale criteriilor
Duke:
Eliminarea criteriului minor ecocardiografic deoarece ecografia transesofagian ETE este acum. (n cazul EPV, ETE este practic singura metod
deoarece ETT are valoare limitat datorit fenomenelor fizice produse de
protezele metalice),
Introducerea bacteriemiei cu S. aureus n criteriile majore indiferent dac
infecia este nosocomial sau are o surs corectabil.
Serologia pozitiv pentru febra Q este recomandat drept criteriu
major24.
n 1997, Lamas i Eykyn au propus adugarea la criteriile minore elementele
enumerate n Tabelul 6, aa numitele modificri St. Thomas25.
Tabelul 6. Criterii minore adiionale propuse pentru clasificarea Duke
Splenomegalie nou diagnosticat

Hipocratism digital nou diagnosticat
Hemoragii n achie
Peteii
VSH crescut- definit ca >1,5 ori valoarea superioar a normalului (>30 mm/or la pacieni <60 ani;
>50 mm/or la pacieni >60 ani)
PCR crescuta >100 mg/l
Hematurie microscopic *
Linie venoasa central
Linie venoas periferic
*Haematuria nu se ia n consideraie dac coexist infecie urinar, boal renal terminal, sond vezical, menstruaie
Dup: Lamas CC, Eykyn. SJ Clin Infect Dis. 1997 Sep;25(3):713-9.
Extinderea criterilor crete nu numai sensibilitatea diagnosticului dar mbuntete i evoluia pacienilor deoarece ofer posibilitatea creterii specificitii
tratamentului antibiotic. Pentru validarea elementelor propuse s mbunteasc
criteriile originale este necesar analizarea unei populaii mari pentru a putea
crete puterea statistic. Pentru aceasta este necesar realizarea unor registre
populaionale.
Criterii majore
Ecocardiografia
Metoda a nceput s fie folosit n diagnosticul EI n urm cu mai mult de

30 de ani i permite evidenierea vegetaiei, elementul morfologic definitoriu al
endocarditei infecioase26.
Ecocardiografia are rol diagnostic la pacienii cu sepsis suspectai de EI, de
EI recurent sau de EIHN. Are rol prognostic, permite alegerea momentului
operator i orienteaz asupra tipului de intervenie.
Are avantajul caracterului neinvaziav i al accesibilitii crescute ceea ce
permite urmrirea n timp a evoluiei pacienilor cu endocardit.
Ecocardiografia furnizeaz criteriu major de diagnostic pozitiv n endocardita
infecioas dac deceleaz una din urmatoarele: (1) Elementele mobile ataate
valvelor, aparatului subvalvular, structurilor protetice, n direcia jetului regurgitant; (2) abcese sau fistule, (3) dehiscena parial de protez nou aprut sau
jetul regurgitant nou aprut.
Ecocardiografia nu trebuie utilizat ca test screening pentru EI la pacieni
neselectai (febr de origine necunoscut sau hemoculturi pozitive) dac
probabilitatea clinic este mic (Tabelul 7)22,27. Cu toate acestea evaluarea ecografic
transtoracic ETT trebuie realizat la toi pacienii cu EI suspect clinic, chiar
cu HN22.
Tabelul 7. Elemente de probabilitate n EI.
Probabilitate maxim de EI
Vegetaie i/sau abces perivalvular
Disfuncii valvulare vegetaie
Probabilitate medie de EI
Vegetaie probabil fr alte
disfuncii valvulare
Absena vegetaiei
Probabilitate redus de EI
Vegetaie posibil fr regurgitare
valvular
Dup Lindner JR, et al. Circulation. 1996;93:730-736.
La pacienii cu probabilitate intermediar sau nalt de EI efectuarea

ecografiei transtoracice este obligatorie. Ecografia transesofagian este rezervat
pacienilor care au proteze valvulare i celor la care ETT ofer informaii incerte
sau inadecvate tehnic27.
Scopul examinrii ecocardiografice este identificarea, localizarea i descrierea vegetaiilor valvulare (Tabelul 8). Vegetaiile valvulare sunt definite ca mase
ecogene de material aderent la nivelul foielor valvulare. Vegetaiile sunt n mod
uzual lobulate, amorfe i mobile. Micarea lor poate fi haotic sau sub form de
vibraii fine.
Tabelul 8. Criterii ecografice ce definesc o formaiune drept vegetaie
Elemente sugestive pentru diagnostic
Elemente care ndeprteaz diagnosticul
Reflectivitate sczut
Ataat de valv
Form neregulat, amorf
Mobil, micri oscilatorii
Modificri tisulare asociate
Regurgitri valvulare
Ecogenitate crescut
Localizare nonvalvular*
Aspect fibrilar
Imobilitatea
Absena regurgitrii
Dup Feigenbaum`s Echocardiogrphy 6th. Ed. 2005: 376
Dac o formaiune are aspect de vegetaie se vor analiza 4 caraceristici:

mrimea, mobilitatea, densitatea i extensia (Tabelul 9).
Tabelul 9. Proprietile vegetaiilor
Mrime:
Identificate n dou planuri ortogonale
Mobilitate: grad 1
grad 2
grad 3
grad 4
Fix
Baz fix, vrf mobil
Pedunculat
Care prolabeaz
Densitate
grad 1
grad 2
grad 3
grad 4
Calcificat
Parial calcificat
Ecodensitate mai mare dect a miocardului dar necalcificat
Ecodensitate similar miocardului
Extensie:
grad 1
grad 2
grad 3
grad 4
Unic
Vegetaii multiple pe o valv
Mai mult valve afectate
Extensie perivalvular
Dup Otto: The Practice of Clinical Echocardiography, 2nd ed.,Copyright 2002 W. B. Saunders Company
Condiiile de bun acuratee a diagnosticului sunt: ecografist experimentat,

ecograf cu parametri tehnici corespunztori, caracteristici fizice ale pacientului
care s permit o fereastr bun. Obezitatea, hiperinflaia pulmonar, spaiul
intercostal redus, protezele valvulare, mai ales mecanice, impiedic transmisia
i recepia ultrasunetelor i deci obinerea unei imagini analizabile.
ETT i ETE se folosesc innd cont de particularitile pacientului.

Ecografia n modul M
A fost prima metod imagistic utilizat n endocardit. Cu aceast metod

se pot vizualiza formaiuni de peste 5 mm28. Metoda i pstreaz utilitatea n
anumite situaii. Se pot detecta vibraiile tipice i variaiile de ecodensitate tisular
specifice. Vibraiile sistolice ale valvei mitrale precum i vibraii diastolice
la nivelul valvei aortice sunt sugestive pentru vegetaii, rupturi valvulare sau
ambele. Sensibilitatea ecografiei n modul M n diagnosticul endocarditei infecioase a fost estimat ntr-o metaanaliz la 52%29. n ciuda limitelor poate fi
util deoarece pacientul protezat poate prezenta vegetaii i pe celelalte valvele
neprotezate.
Ecografia bidimensional 2D
O metaanaliz a 16 studii mai vechi (641 pacieni) a raportat o sensibilitate

de 79% de detectare a vegetaiilor29.
Gilbert i colaboratorii au comparat rezultatele obinute prin eco 2D cu analiza histopatologic i au remarcat o corelaie bun ntre ecografie i examenul
histopatologic direct n ceea ce privete localizarea vegetaiilor mari fr a se
putea preciza ns dimensiunea real. Acelai studiu a artat c vegetaiile sub 3
mm nu au putut fi detectate cu ajutorul 2D30.
Revizuirea a 7 studii fcute ntre 1989 i 1994 arat o sensibilitate de 62%
pentru ETT i de 92% pentru ETE31-37.
Acurateea msurtorilor ecografice pentru diferite structuri este limitat
de rezoluie. Deoarece ETT subestimeaz dimensiunea vegetaiilor mari i nu
reuete detectarea vegetaiilor mici (sub 3 mm), utilitatea ei n ghidarea tratamentului i stabilirea prognosticului este relativ. Analiza statistic a datelor obinute
prin ETT nu a luat n consideraie n aceste studii parametrii de frecven a
transductorului transtoracic, limitele metodei putnd fi influenate i de aceasta
omisiune.
ntr-un studiu retrospectiv s-a artat ca mrimea vegetaiei este important
fiind cel mai important predictor pentru complicaii. Probabilitatea de apariie a
evenimentelor clinice a fost de 10% la vegetaiile de 6 mm, 50% la vegetaiile de
11mm i aproape 100% la vegetaiile de peste 16 mm38.
n concluzie ETT permite identificarea vegetaiilor peste 6 mm (identific
25% din vegetaiile sub 5 mm i 70% din vegetaiile peste 6 mm) i vizualizeaz
mai bine vegetaiile calcificate5.
Limitele examenului n condiii tehnice bune rmn: vegetaiile sub 6 mm,
cele ataate protezelor valvulare, determinarea extensiei perivalvulare i a
distruciei valvulare, imposibilitatea diferenierii ntre vegetaiile active i cele
vindecate din punct de vedere bacteriologic care pot persista o perioad de timp
variabil.
Sensibilitatea eco 2D nu depete 30% n identificarea extensiei perivalvulare

a infeciei.
Rezultate fals pozitive provin de la trombi intracardiaci, tumori filiforme,
vegetaii neinfectate care apar n boli ale esutului conjunctiv (endocardita
Libman Sacks, boala Behet).
Ecografia transesofagian
Trebuie utilizat n situaii selecionate atunci cnd sensibilitatea eco 2D este

cunoscut statistic ca suboptimal39.
Tabelul 10. Sensibilitatea i specificitatea ETE comparativ cu ETT
ETT (%)
ETE (%)
Nr. de pacieni (n) Sensibilitate/Specificitate Sensibilitate/Specificitate
Shively et al (1991)1
Pedersen et al (1991)2
Birmingham et al (1992)3
Aortic
Mitral
Sochowski and Chan (1993)4
Shapiro et al (1994)5
TOTAL
66
24
61
105
64
256
44/98
50/
94/100
100/
25/
50/
/
60/91
46/95
88/
100/
91/
87/91
93/96
1. Shively BK, et al. J Am Coll Cardiol 1991;18:391397. 2. Pedersen WR, et al. Chest 1991;100:351356. 3. Birmingham GD.Am Heart
J 1992;123:774781. 4. Sochowski RA. J Am Coll Cardiol 1993;21:216221. 5. Shapiro SM, et al. Chest 1994;105:377382.
Cunoaterea limitelor ETT n comparaie cu ETE este important deoarece

pentru diagnostic este preferat metoda mai ieftin i mai puin invaziv.
n Tabelul 10 este prezentat diferena de sensibilitate n detectarea vegetaiilor
ETT i ETE n cinci studii. n aceste studii identificarea unei formaiuni ca
fiind vegetaie se bazeaz pe cteva criterii cum ar fi: ecodensitatea structurii,
localizarea sa, mobilitatea proprie, forma i eventualele modificri adiacente.
Ecografitii experimentai recunosc vegetaia n funcie de scala de culoare
(nuana de gri) i nivelul sczut de reflectivitate similar miocardului (Tabelul 11).
Tabelul 11. Caractere ce permit identificarea unei formaiuni ca fiind vegetaie
Textura
Localizarea
Micri caracteristice
Forma
Anomalii de nsoire
Nuane de gri i reflectivitate similar miocardului

Faa atrial a valvelor AV , faa ventricular a VAO
Micare haotic
Lobulat i amorf
Abcese i pseudoanevrisme
Fistule
Dehiscena de protez
Leak paravalvular nou aprut sau accentuarea unuia preexistent
n endocardita de protez extensia periprotetic a infeciei este uzual, const

n abcese perianulare (pline sau evidate), fistule i poate determina regurgitri
paravalvulare, dehiscen de protez, aceasta fiind optim vizualizat prin ETE
(Tabelul 12).
Tabelul 12. Endocardita de protez valvular: sensibiltate de diagnostic ETE i ETT
Nr. de pacieni (n)
ETE Sensibilitate (%)
ETT Sensibilitate (%)
33
82
36
44
4
86
100
44
25
Daniel et al (1993)
Zabalgoitia et al (1993)2
Bioproteze
Abcese
1. Daniel WG, Mugge A, et al. Am J Cardiol 1993;71:210215. 2. Zabalgoitia M, et al. J Heart Valve Dis 1993;2:595603.
Elemente care fac improbil o vegetaie sunt: reflectivitatea crescut, ecostructura alb i nu gri, aspect fibrilar fr o baz clar de implantare i
absena unei regurgitri asociate (Tabelul 13).
Tabelul 13. Caracteristici care ndeparteaz probabilitatea unei vegetaii
Textura
Localizarea
Forma
Absena unor anomalii asociate
Reflectivitate cu aspect calcar/cu aspect similar pericardului

(ecostructur alb)
n regiunile nesupuse unui impact hemodinamic
Formaiune filiform
Fr regurgitri
Indiferent de fereastra folosit, experiena ecografistului i abilitatea acestuia

de a interpreta imaginile obinute sunt extrem de importante, dei au un grad de
subiectivitate (Tableul 14).
Tabelul 14. Implicaiile unui rezultat iniial negativ ETE
Shively i colaboratorii (1991)1
Sochowski i Chan (1993)2
98% valoare predictiv negativ

65 din 105 cazuri suspecte au un rezultat negativ la prima
examinare
56 nu dezvolt niciodat EI
5 dezvolt eventual boala (la 3 se confirm vegetaia la examinri
repetate)
1. Shively BK, et al. J Am Coll Cardiol 1991;18:391397. 2. Sochowski RA,.J Am Coll Cardiol 1993;21:216221.
Se poate spune c un rezultat negativ la ETE face ca probabilitatea de

endocardit s fie foarte sczut dar nu exclude posibilitatea diagnosticului,
situaie n care, n interpretare intervine judecata clinic.
Dac n contextul clinic suspiciunea de EI persist este indicat repetarea
ETE dup 1-2 sptmni.
Pe msur ce sensibilitatea unui examen crete, specificitatea acestuia
tinde s scad. ETE cu rezultate fals pozitive pot fi consecina existenei unor
neregulariti structurale generate de procese degenerative, modificri care sunt

bine vizualizate deoarece metoda o permite. Particularitile acestor structuri
sunt reflectivitatea crescut i ecodensitatea similar cu a pericardului sau a
rdcinii aortice.
Identificarea complicaiilor cu ajutorul ecocardiografiei
Tabelul 14. Complicaiile EI ce pot fi puse n eviden prin ecografie
Complicaiile structurale
Complicaiile hemodinamice
Ruptura cuspelor
Flail al foielor valvulare
Perforarea cuspelor
Abcese
Anevrisme
Fistule
Dehiscena de protez
Trombi
Revrsat pericardic
Regurgitare valvular acut

Obstrucie valvular
Disfuncie ventricular
unturi intracardiace
Tamponad
Regurgitri paravalvulare
Extensia infeciei la esutul perivalvular se coreleaz cu agravarea prognosticului i poate determina abcese perivalvulare, anevrisme, fistule40.Formarea
de abcese perianulare este comun n EVN (10-40%) i frecvent n EPV (56100%).
ntr-un studiu de referin, Daniel i colaboratorii au folosit ETE n detectarea
abceselor. Acestea au fost identificate n 37% din cele 118 cazuri studiate34.
Rata mortalitii la pacienii cu abcese a fost de 23% fa de 14% la care
nu s-au identificat aceste complicaii. Sensibilitatea i specificitatea ETT a fost
de 28% respectiv 99% n timp ce la ETE au fost de 87% respectiv 95% pentru
detectarea abceselor paravalvulare. Karalis i colaboratorii au gsit o diferen
similar de sensibilitate ntre ETT i ETE (Tabelul 15)41.
Aceste studii subliniaz c abcesele sunt o complicaie uzual n endocardite,
n special n infecia cu S. aureus. Pacienii care au abcese reprezint un subgrup
cu risc crescut de mortalitate (45%)41. Vizualizarea unui abces cu ajutorul ETT
depinde de localizarea acestuia i de performana transductorului folosit41,42.
Tabelul 15. Comparaie ntre ETTi ETE.
Nr. de pacieni
Formare de abcese
Daniel i colaboratorii (1991)1
Leung i colaboratorii (1994)2
n = 118
44 (37%)
n = 34 (poziia aortic)
11 (32%)
28%
99%
36%
100%
Detectare prin ETT

Sensibilitate
Specificitate

Daniel i colaboratorii (1991)1
Leung i colaboratorii (1994)2
87%
95%
100%
100%
23% *
14% *
p = NS
5/11 (45%)
Detectare prin ETE

Sensibilitate
Specificitate
Mortalitate
Cu abces
Fr abces
Staphylococcus aureus
Cu abces
Fr abces
52%
16%
p<0,001
Localizarea infeciei
Periaortic valv nativ
Periaortic protez
14/44 (32%)
12/44 (27%)
*P = ns.; P < 0,001. 1. Daniel WG, et al. N Engl J Med 1991;324:795800. 2. Leung DY,. Br Heart J 1994;72:175181.
Particularitile examenului ecocardiografic n EPV

Evaluarea protezelor valvulare n cazul suspiciunii de endocardit este
problematic din dou motive:
Infecia este cantonat la nivelul inelului de prindere al protezei fr s
existe neaprat vegetaie
Reverberaiile produse de protezele mecanice limiteaz mult metoda
transtoracic n detectarea diverselor anomalii.
Aceste probleme afecteaz cu precdere analizarea poziiei mitrale prin ETT
deoarece faa atrial a valvei este mascat de protez, nu se vizualizeaz nici
infecia perivalvular i nici posibila incompeten valvular. Deoarece poriunea
mai anterioar a protezei umbrete partea mai posterioar, imaginea foielor sau
discurilor este suboptimal.
Cnd se suspecteaz EPV, ETT poate oferi sugestii n acest sens. De exemplu
dac examenul Doppler color d multe artefacte de flux se poate folosi Doppler
continuu care poate pune n eviden un semnal de regurgitare patologic
(informaie calitativ care nu permite aprecierea severitii regurgitrii). Alte
informaii indirecte sunt reprezentate de observarea unui flux antegrad cu
velocitate mare prin orificiul protezei ce poate fi determinat de regurgitarea
prin protez i un flux tricuspidian cu velocitate mare care poate fi expresia
hipertensiunii pulmonare asociate.
Suspiciunea ridicat de examenul transtoracic trebuie confirmat obligatoriu
de ETE care pe lng diagnostic permite o bun evaluare a complicaiilor care
pot avea i rol prognostic.
Se apreciaz c ETE are specificitate i sensibilitate remarcabil n detectarea

EPV, a abceselor paravalvulare i a regurgitrilor mitrale transprotetice.
n mod excepional n EI se poate produce stenoza protezei valvulare datorit
mrimii vegetaiilor i a formrii panusului inflamator n faa protezei. Acestea
nu pot fi vizualizate prin ETT care poate oferi totui informaii despre un
gradient transvalvular crescut i scderea ariei valvulare (prin metoda PHT sau
prin ecuaia de continuitate).
Caracteristicile de flux ale unei proteze trebuiesc evaluate periodic i
confruntate cu nregistrarea iniial postintervenional. Orice modificare trebuie
sa atrag un semn de ntrebare.
Este preferat ETE cu sond multiplan pentru vizualizarea cu precizie a
vegetaiilor, aprecierea corect a dimensiunii acestora, detectarea complicaiilor
perianulare (abcese miocardice, dehiscene, fistule) care reflect activitatea i
lipsa controlului procesului infecios43.
Cele expuse anterior aduc argumente c:
- ETE este preferat ca instrument de diagnostic i prognostic.
- ETE utilizeaz sonde biplane sau multiplane care permit vizualizarea
vegetaiilor mici.
- ETE este procedura de alegere pentru vizualizarea EPV (cu localizare n
special mitral) i permite evaluarea pacienilor cu risc nalt de complicaii
sau cei cu febr perisistent n ciuda tratamentului antimicrobian adecvat.
- ETE ofer rezultate superioare n identificarea vegetaiilor, n evaluarea
extensiei perivalvulare a infeciei i n diagnosticul disfunciilor de
protez valvular.
- Avantajele sale fa de ETT se datoreaz eliminrii structurilor parietale i
pulmonare interpuse, apropierii transductorului de structurile posterioare
precum i unei rezoluii nalte obinute prin folosirea unui transductor cu
frecven nalt.
- ETE are indicaie n evaluarea protezelor valvulare, detectarea vegetaiilor
la nivelul cordului drept, vizualizarea abceselor miocardice, imposibilitatea
tehnic de efectuare a ETT, cnd ETT indic o probabilitate medie de
EI.
- Potenialul invaziv al ETE i posibilitatea inducerii unei bacteriemii nu o
recomand ns ca pe o metod de rutin.
n concluzie, ecocardiografia ocup un loc central n diagnosticul i evaluarea
abordrii terapeutice din EI. ETE rmne standardul de diagnostic pentru
evaluarea protezelor valvulare. Examenul Doppler color i spectral asociat este
util pentru determinarea regurgitrilor, gradientelor i fistulelor.
ETT i ETE sunt complementare n evaluarea structurilor anatomice, protetice

i a datelor hemodinamice. ETE este superioar n decelarea vegetaiilor pe
valve native i n special pe proteze, n detectarea abceselor paravalvulare i a
altor complicaii piogene. Un examen ETE normal face EI improbabil dar nu
imposibil. Decelarea prin acest examen a unei vegetaii mari neinfluenat de
tratament comport un prognostic rezervat.
Examenul screening trebuie nceput cu ETT care i pstreaz rolul ei n
ciuda performanelor mai reduse n diagnosticul EPV. Un examen ETE negativ
n context clinic de EPV trebuie repetat peste o sptmn. Aceste recomandri
sunt ncadrate n ghiduri n clasa I cu nivel de eviden B (Tabelul 16)44.
Tabelul 16. Recomandrile ACC/AHA/ASE - 2003 pentru efectuarea ecocardiografiei n EPV
Clasa I
1. Detectarea i caracterizarea leziunilor valvulare, a severitii hemodinamice i /sau evaluarea
funciei ventriculare
2. Detectarea anomaliilor asociate (abcese, unturi)*
3. Reevaluare n endocardite complexe (cu germene virulent, alterare hemodinamic, poziia
aortic, persistena febrei sau bacteriemiei, agravare simptomatic)*
4. Evaluarea endocarditei suspectate cu HC negative*
5. Evaluarea bacteriemiei cu surs neprecizat*
Clasa II a
Evaluarea unui sindrom febril persistent fr bacteriemie i fr suflu nou aprut*
Clasa II b
Reevaluarea de rutin n endocardita necomplicat n cursul tratamentului antibiotic*
Clasa III
Evaluarea unui sindrom febril tranzitor fr eviden de bacteriemie sau suflu nou aprut
* ETE poate furniza date suplimentare f de ETT
Particulariti n evidenierea agenilor etiologici
Sunt necesare 3 sau mai multe seturi de hemoculturi din snge venos care vor
fi nsmnate pe medii aerobe, anaerobe i/sau medii speciale dac este cazul.
Se vor recolta hemoculturi indiferent de nivelul temperaturii la interval de cel
puin o or. Concentraia minim inhibitorie trebuie determinat pentru drogul
ales.
ntreruperea tratamentului anterior n scopul creterii ansei determinrii
patogenului este problematic n cazul suspiciunii de EPV i se face n funcie de
starea clinic a pacientului. Dac pacienii au primit tratament suboptimal n zilele
precedente se recomand o pauz de 3-5 zile pentru obinerea hemoculturilor.
La pacienii cu EPV cu complicaii hemodinamice se ncepe tratament empiric
imediat dup recoltarea a 3-4 seturi de HC.
Incidena mare a cazurilor HN ridic problema necesitii folosirii unor
tehnici noi de determinare a germenilor deoarece prezena acestora este criteriu
major de diagnostic.

Tehnici noi de diagnostic
Tehnici histologice/imunologice
Att n criteriile Duke ct i n criteriile von Reyn modificrile histologice

decelate la examenul anatomopatologic din esuturile excizate rmn standardul
de aur pentru diagnosticul EI.
Examenul anatomopatologic este important n diagnosticul diferenial al unor
structuri decelate ecocardiografic (vegetaii vs mixoame, fibroelastoame etc.)
i ajut la iniierea unui tratament antibiotic intit prin determinarea agenilor
patogeni cu ajutorul fie al examenului direct i coloraiilor clasice, fie prin tehnici
imunohistochimice costisitoare.
Examenul histologic relev modificrile inflamatorii ale esuturilor valvulare
i/sau vegetaiilor, modificri localizate cu predilecie la locul implantrii
vegetaiilor. Din pcate aspectul nu este deloc specific. Microscopia electronic
are sensibilitate mai crescut n special n detectarea microorganismelor dar
necesit timp i bani motiv pentru care nu este folosit de rutin. Criteriile
histologice propuse pentru diagnosticul endocarditei sunt enumerate n Tabelul 17 i
au la baz coloraii speciale, tehnici imunohistochimice (ELISA - enzyme linked
immunosorbent, ELIFA - immunofluorescent assays; anticorpi monoclonali
conjugai cu fluoresceina), care permit identificarea germenilor atipici sau a
fungilor (Tabelul 18)45,46. ncadrarea acestor tehnici n criteriile de diagnostic
trebuie validat de studii.
Tabelul 17. Criterii histologice propuse pentru diagnosticul EI
Criterii majore
Vegetaii
Endocardit activ, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare
Evidenierea histologica sau imunohistochimic a microorganismului n esuturi
Criterii minore
esut valvular cu infiltrat cu mononucleare (limfocite, macrofage)
Necroze
Neovascularizaie
Fibroz
Calcificri
EI definit:
2 criterii majore sau 1 major i 3 minore
EI posibil:
1 criteriu major i 2 criterii minore
EI respins:
Fr criteriu major
EI- endocardit infecioas
Modificat dup: Lepidi et al. Infect Dis Clin N Am 2002;16:33961.
Tabelul 18. Coloraii histologice recomandate n EI

Coloraie tisular
Germene identificat
Acridin orange
Giemsa
Orice bacterie
Orice bacterie

Coloraie tisular
Germene identificat
Gram
Brown-Hoops
Brown-Brenn
Acid Periodic -Schiff
Warthin-Starry
Ziehl-Nielsen
Gimenez
Kinyoun, Mchiavello
Gomori-Grocott
Bacterii Gram pozitive

Bacterii Gram negative
T. whippelii, fungi
Bartonella sp
Bacili acid alcoolo rezistenti
C. burnetti, Legionella
Chlamidii
Fungi
Modificat dup Houpikian et al : Infect Dis Clin N Am 2002;16:37792.
Tehnici moleculare
Metoda PCR (polymerase chain reaction) permite detectarea rapid i sigur

a germenilor dificil de diagnosticat prin mijloace uzuale i identificarea genelor
implicate n rezistena la antibiotice47,48. Identificarea caracterelor fenotipice
ale microorganismelor este util n diferenierea florei comensale care n mod
accidental poate contamina culturile sau n infeciile polimicrobiene. Unii autori
susin introducerea PCR n criteriile majore de diagnostic49.
Alte elemente de diagnostic
Orice pacient trebuie s aibe la internare o electrocardiogram care va fi

urmarit n dinamic pentru sesizarea eventualelor tulburri de conducere care
au o valoare predictiv pozitiv moderat crescut pentru formarea abceselor
miocardice dar cu o sensibilitate joas.
Tehnicile imagistice costisitoare (examen computer tomografic, RMN, cateterism cardiac cineangiografia) pot fi utile n special n detectarea complicaiilor.
Particulariti ale tratamentului antimicrobian n endocardita de protez
valvular
Principiile de baz ale tratamentului nu difer de ale tratamentului EVN cu
excepia faptului c dozele de antibiotice sunt mai mari i durata mai lung.
Agentul etiologic i mrimea vegetaiei influeneaz semnificativ tipul i durata
tratamentului.
EPV se caracterizeaz prin vegetaii mai mari i extinderea procesului
infecios perivalvular motiv pentru care teoretic se folosesc dozele de antibiotice
care vor determina concentraiile maxime netoxice n ideea c acestea vor putea
ptrunde n leziuni.
Piper i Horstkotte propun ca durata tratamentului s fie adaptat n funcie de
mrimea vegetaiei (msurat n ETE) i CMI (concentraia minim inhibitorie).
n Tabelul 19 sunt prezentate datele pe baza crora s-a emis aceast teorie3.
Tratamentul este iniiat n funcie de severitatea formei clinice i n funcie de

tipul i de sensibilitatea agentului etiologic determinat50,51.
n formele fr complicaii tratamentul poate fi temporizat 48 de ore pn la
rezultatul preliminar al HC.
n formele severe, complicate prin sepsis, tratamentul este iniiat imediat,
naintea identificrii agentului patogen.
Tabelul 19. Corelaii ntre durata tratamentului antimicrobian, dimensiunea vegetaiilor i CMI
n EPV
<4 mm
CMI >4 g/l
4 g/ml >CMI >2 g/ml
Succes antibiotic
improbabil
>6 sptmni
Dimensiunea vegetaiei
59 mm
2 g/ml >CMI >0,5 g/ml
6 sptmni
Succes antibiotic
improbabil
>6 sptmni
0,5 g/ml >CMI >0,1 g/ml

CMI <0,1 g/ml
6 sptmni
4 sptmni
6 sptmni
4 sptmni
>10 mm
Succes antibiotic
improbabil
>6 sptmni
>6 sptmni
CMI = concentraia minim inhibitorie a combinaiei antibiotice celei mai eficiente. Dup Piper C, et al. Heart 2001;85:590-593
Probleme speciale pun stafilococii cu susceptibilitate redus la Vancomicin

(CMI 4-8 mg/l) i enterococii multirezisteni. Rezistena la Vancomicin a fost
descris la E faecium, patogen ntlnit totui rar n EI. Pentru enterococii cu
CMI 8-32 ml/g tactica terapeutic este dificil. Pentru stafilococii i enterococii
rezisteni, tratamentul cu oxazolidinone ar putea fi o alternativ.
Tratamentul n endocardita streptococic
n grupul streptococilor exist diferene semnificative ntre rezistene,

tolerana i sinergismul de activitate al antibioticelor. Exist de asemenea
diferene de susceptibilitate in vitro fa de in vivo. Grupul viridans este ntlnit
mai frecvent n EI.
Antibioticele folosite uzual sunt penicilina, ceftriaxona, vancomicina i
teicoplanina.
Pacienii cu EI cu streptococi sensibili la Penicilina G pot fi tratai cu aceasta,
n doz de 12-20 milioane unitai pe 24 ore divizate n 4-6 doze. Doza mai mare
de 5 milioane uniti pentru o administrare nu este recomandat pentru evitarea
reaciilor adverse. Administrarea iv continu trebuie inut n rezerv pentru
situaii cu germeni greu de tratat. Administrarea n prize frecvente iv este
necesar datorit timpului de njumtaire scurt (T50 = 20-30 minute) datorat
filtrrii glomerulare, excreiei tubulare i inactivrii n fluxul circulator.
Ceftriaxona are un profil farmacocinetic excelent i se accept administrarea

iv n priz unic de 2 grame/24 ore. Doza poate fi administrat ntr-o perfuzie
mic, rapid. Injeciile intramusculare nu sunt permise la pacienii cu EPV
deoarece majoritatea au proteze metalice care necesit tratament anticoagulant.
Vancomicina se administreaz iv n doz de 30 mg/kg/zi divizat n dou
prize astfel nct nivelul minim s nu coboare sub 10-15 mg/l pentru a obine
o eficacitate optim. Pentru evitarea efectelor adverse se recomand ca durata
perfuziei s depeasc 45 minute.
Alternativa la Vancomicin este Teicoplanina administrat o dat pe zi 10
mg/kg iv. Deoarece nivelul seric atinge un nivel steady-state de abia dup o
sptmn, ceea ce poate induce insucces la tratament, se recomand ca primele
9 doze s fie administrate de dou ori pe zi (2 10 mg/kg) continundu-se ulterior
cu 10 mg/kg/zi iv doz unic.
Tabelul 20. Recomandri de tratament antibiotic treatment n EVN i EPV cu streptococ
Regimul 1.
Endocardit pe valv nativ cu Streptococ cu sensibilitate crescut la penicilin (CMI 0,1mg/l)
categorie
pacieni 65 ani
cu creatinina normal
pacieni 65 ani
cu creatinina normal,
cu evoluie necomplicat
i rspuns clinic rapid la
tratament
pacieni 65 ani i/sau
creatinina crescut
n alergia la penicilin
pacieni alergici la
penicilin sau
cefalosporine
Antibiotic
Durata
Penicilina G 1220 MU/24 ore

IV, divizat n 46 doze
PLUS
Gentamicina C3 mg/kg/24 ore
IV (max. 240 mg/zi), divizat n 23 doze
Penicilina G 1220 MU/24 ore
IV, divizar n 46 doze
URMAT DE
Tratament ambulator dup 7 zile de tratament n spitalA
4 sptmni
Penicilina G, doz adaptat la funcia renal

SAU
Ceftriaxona 2 g/24 ore IVB doz unic
Vancomicina 30 mg/kg/24 ore IV divizat n 2 doze
4 sptmni
2 sptmni
2 sau 4 sptmni
4 sptmni
4 sptmni
Regimul 2.
Streptococ sensibil la penicilin (CMI 0,1 mg/l0,5 mg/l) sau EPV
Penicilina G 2024 MU/24 ore IV divizat n 46 doze
SAUB
Ceftriaxona 2 g/24 ore IV doz unic
PLUS
Gentamicina 3 mg/kg/24 ore IV, divizat n 23 doze,
URMAT DE
Ceftriaxona 2 g/24 ore IV
monoterapie Vancomicina 30 mg/kg/24 ore, IV divizat n 2 doze
4 sptmni
4 sptmni
2 sptmni
pentru nc
2 sptmni
4 sptmni

Regimul 3.
Streptococ rezistent la penicilin; CMI >0,5 mg/lD
Tratament ca pentru IE cu enterococ
A. Regimul de 2 sptmni: Varianta terapeutic de 2 sptmni sau tratament 1-2 S n spital urmat de tratament ambulator se face n
cazul NVE
B. Mai ales pentru pacienii alergici la penicilin
C. alternativ 23 mg/kg netilmicina doz unic
D. Nivel nalt de rezisten la penicilin sau ceftriaxon (CMI >8 mg/l) i la gentamicin (CMI >500 mg/l) sau rezisten la vancomicin
sau teicoplanin (CMI 4 mg/l) sunt rare la tulpinile de streptococi.
MU milioane uniti
Aminoglicozidele
Aminoglicozidele se distribuie uniform n vegetaiile care conin o cantitate mare de germeni cu activitate metabolic redus. Administrarea unic
sau divizat este nc subiect de controvers i diversele recomandri sunt
speculative52. Absena efectului postantibiotic (PAE) in vivo este un argument
pentru administrarea divizat a acestor droguri53,54. Schema standardizat a
ghidului ESC recomand gentamicina (3 mg/kg/24 h IV-maximum 240 mg/zi).
n practica clinic, n funcie de antibiogram, se folosesc i amikacina i netilmicina.
Regimurile de tratament n EVN i EPV cu streptococ sunt expuse n Tabelul 20.
Penicilina, ceftriaxona, vancomicina i teicoplanina pot fi folosite n monoterapie
dar n mod tradiional au fost folosite n asociere cu aminoglicozidele55. Aciunea
sinergic prin combinarea acestora este dovedit in vitro i in vivo. Sinergismul
este maxim la asocierea gentamicinei cu un efect bactericid important la asocierea
acesteia cu penicilina sau ceftriaxona pe o perioad scurt de dou sptmni.
Eficacitatea i sigurana asocierii i duratei are dovezi n studii. Asocierea
Penicilinei timp de 4 sptmni cu gentamicina 2 sptmni are indicaie de
clasa I cu nivel de eviden B56.
Sistemul de tratament ambulator, OHPAT (outpatient and home parenteral
antibiotic therapy)57,58 recent introdus i n Europa nu poate fi aplicat pacienilor
cu EPV care n cele mai multe cazuri necesit reintervenie chirurgical.
Tratamentul antibiotic n endocardita stafilococic
Endocardita stafilococic este o infecie sever cu evoluie rapid spre complicaii i deces n absena tratamentului59.
EPV precoce este determinat n peste 75% din cazuri de stafilococi coagulazo
negativi, n special tulpini meticilinorezistente de S. epidermidis. Stafilococii
coagulazo negativi din EPV au abilitatea de a adera ireversibil la diverse suprafee
unde produc un biofilm rezistent la antibiotice, motiv pentru care sterilizarea este
extrem de dificil60. Peste 30% din SCGN meticilinorezisteni sunt rezisteni i
la aminoglicozide. De asemenea SCGN determin microabcese motiv pentru
care este recomandat adugarea rifampicinei care are abilitatea de a ptrunde n
granulocite i este activ mpotriva germenilor intracelulari i din abcese.
Endocardita tardiv (>12 luni dup intervenia chirurgical) este produs la

cca 25% din cazuri de S. aureus, n alte 25% fiind implicai tot SCGN. Majoritatea
sunt ns dobndii ambulator.
Endocardita determinat de stafilococ auriu meticilino-rezistent (SAMR) este
o provocare terapeutic major deoarece majoritatea tulpinilor sunt rezistente
i la majoritatea aminoglicozidelor. Tratamentul de alegere este asocierea de
vancomicin i rifampicin 6-8 sptmni n combinaie cu gentamicin n
primele 2 sptmni cu condiia ca sensibilitatea acestora s fie confirmat in
vitro. Dac microorganismul este rezistent la toate aminoglicozidele atunci pot
fi utilizate n schimb fluorchinolonele61.
Aceast combinaie pare optim i are recomandare de clasa II a cu nivel de
eviden B. n ciuda absenei studiilor randomizate (nivel A de eviden absent)
datele din literatur pledeaz pentru ncadrarea acestei combinaii n clasa I de
recomandri.
n Tabelul 21 este prezentat abordarea terapeutic a EPV i EVN de etiologie
stafilococic.
Tabelul 21. Recomandri de tratament antibiotic n EI cu stafilococ
Regimul 1.
Endocardita pe valve native
Antibiotic
OxacilinB 8-12 g/24 ore IV, divizat n 3-4 doze
SAMSA
Fr alergie la penicilin PLUS
Gentamicin 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi),
divizat n 2-3 doze
SAMSA
Vancomicin 30 mg/kg/24 ore IV divizat n 2 doze
alergie la penicilinD
PLUS
Gentamicin 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi)
divizat n 2-3 doze
SAMRG
Vancomicin 30 mg/kg/24 ore IV divizat n dozeE
Durata
4 sptmniC
cel puin
n primele
3-5 zile
4-6 sptmniF,
n primele
3-5 zile
6 sptmni
Regimul 2.
ENDOCARDITA DE PROTEZ VALVULAR
SAMSA
SAMRG, SCGNH,I
OxacilinB 8-12 g/24 ore IV, divizat n 3-4 doze

PLUS
Rifampicin 900 mg/24 ore IV divizat n 3 doze
PLUS
Gentamicin 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi)
divizat n 2-3 doze
Vancomicin 30 mg/kg/24 ore IV divizat n 2 doze,
PLUS
Rifampicina 900 mg/24 ore IV divizat n 3 doze,
PLUS
GentamicinaJ 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi)
divizat n 2-3 doze
6-8 sptmni
6-8 sptmni
n primele
2 sptmni
6 sptmni
6-8 sptmni
6-8 sptmni

A. S. Aureus meticilino-sensibil
B. Sau congeneri.
C. Cu exceptia ADIV la care 2 sptamni pot fi suficiente
D. Alergie imediat sau tardiv.
E. Perfuzie cel puin 60 min.
F. Durata total a tratamentului pentru pacienii tratai iniial cu oxacilin trebuie s fie cel puin 4 sptmni. Nu se recomand utilizarea
dac se reia schema
G. S. aureus meticilino-rezistent
H. Stafilococi coagulazo-negativi. n EI cu SCON sensibili la oxacilina se va administra aceasta n locul vancomicinei
I. n cazul stafilococilor rezisteni oxazolidinonele sunt o obiune terapeutic
J. n cazul CONS sensibili la gentamicin 2 sptmni sunt suficiente. Dac exist rezisten la toate aminoglicozidele atunci acestea vor
fi nlocuite cu fluorchinolone
MU milioane uniti
ADIV abuz de droguri intavenos
SAMS stafilococ auriu meticilino-sensibil
SAMR stafilococ auriu meticilino-rezistent
SCGN stafilococ coagulazo-negativ
O problem ar fi inducerea rezistenei la Rifampicin secundar densitii mari

de stafilococi din endocardit. Pentru a preveni acest lucru este recomandabil
nceperea cu 2 sau chiar 1 antibiotic antistafilococic cu dovezi de eficacitate n
primele 3-5 zile cu scopul reducerii populaiei de stafilococi i prevenirea rezistenei la rifampicin.
n cazul infeciei cu SCGN meticilino-sensibili se recomand folosirea oxacilinei i a congenerilor n locul vancomicinei.
EPV cu S. aureus are o mortalitate ridicat chiar n prezena terapiei combinate
motiv pentru care reintervenia chirurgical este necesar precoce.
EPV precoce cu SCGN este caracterizat de apariia abceselor miocardice i
perivalvulare cu dehiscen de protez ceea ce face necesar reprotezarea chiar
din prima sptmn.
Tratamentul antibiotic n endocardita cu enterococ i cu streptococ penicilinorezistent
Dei genul Enterococcus are cel puin 20 de specii, doar E. faecalis (90%) i
E. faecium sunt dominani n EI. Enterococii sunt rezisteni la un numar mare i
variat de antibiotice: majoritatea cefalosporinelor, penicilinele antistafilococice,
clindamicina i macrolidele. Eficacitatea clinic a TMP/SMX i a chinolonelor
noi este controversat.
Enterococii sunt relativ rezisteni la aminoglicozide (CMIgentamicin = 4-64 mg/
l) dar combinaia acestora cu betalactamine prin efect sinergic are o activitate
bactericid satisfctoare. Pentru suele sensibile combinaia clasic penicilin
+ streptomicin (gentamicin) a avut succes. Speciile rezistente la penicilin,
ampicilin sau aminoglicozide nu sunt influenate de efectul sinergic rezultat din
combinarea acestora.
Dei ampicilina este de dou ori mai bactericid ca penicilina, aceasta din
urm este preferat n doze mai mari care surmonteaz acest impediment i evit
rashul care apare n administrarea ndelungat de ampicilin.
Trebuie subliniat faptul c sensibilitatea la gentamicin nu trebuie extins i

la celelalte aminoglicozide.
Glicopeptidele nu sunt bactericide pe enterococi motiv pentru care trebuiesc
administrate n combinaie cu aminoglicozide.
Enterococii rezisteni la vancomicin sunt rezisteni i la teicoplanin, ambele
nefiind astfel folositoare.
Durata tratamentului combinat al EPV trebuie s fie de cel puin 6 sptmni.
Recomandarea este de clasa IIa, nivel de eviden B (Tabelul 22).
EPV cu enterococ este adesea complicat cu abcese de inel, fistule, dehiscen
de protez, situaii n care tratamentul antibiotic nu are succes motiv pentru care
trebuie considerat intervenia chirurgical precoce. Eficacitatea administrrii de
quinupristina-dalfopristin este nc neclar.
Intervenia chirurgical precoce este recomandat n majoritatea cazurilor n
scopul prevenirii complicaiilor.
Tabelul 22. Tratamentul EPV i NVE su enterococ sau streptococ penicilinazo-rezistent
Antibiotic
Durata
Penicilina CMI 8 mg/l i

Gentamicina CMI <500 mg/l
Penicilina G, 16-20 MU divizat n 4-6 doze PLUS 4 sptmni

Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizat n dou doze
Enterococ sensibil la penicilin/

gentamicin dar
pacient Alergic la penicilin
Vancomicina 30 mg/kg/zi divizat n dou doze

PLUS
6 sptmni
Germeni penicilinazo-rezisteni
(CMI >8 mg/l)*
Vancomicina 30 mg/kg/zi divizat n dou doze

PLUS
6 sptmni
Tulpini rezistente sau cu

sensibilitate scazut (CMI
4-16 mg/l) la vancomicina i
foarte rezisteni la gentamicin
Consultarea unui specialist microbiologie

Eec tratament antimicobian = chirurgie
*Pentru tratamentul enterococilor rezisteni pot fi folosite oxazolidinone

MU milioane uniti
Recomandarea clasa IIa, nivel de eviden B.
Tratament antibiotic n PVE cu germeni gram-negativi
Aproximativ 15% din EPV precoce (<12 luni) sunt determinate de bacterii
gram-negative: enterobacteriacee, specii Pseudomonas, grupul HACEK (specii
Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kligella). Enterobacteriaceele cele mai frecvente sunt: E. coli, specii Klebsiella, Enterobacter,
Serratia. Tratamentul iniial se ncepe cu -lactamine n doze mari asociate
cu gentamicina 3 mg/kg, iv, divizat n 2-3 doze, timp de 4-6 sptamni fiind
continuat ulterior n funcie de testele care le atest eficiena.
EI cu P. aeruginosa se trateaz cu -lactamine cu activitate antipseudomonas

(ticarcilina sau piperacilina) n doze mari plus tobramicina 3-8 mg/kg/zi iv
divizat n 2-3 doze timp de 4-6 sptamni. Inhibitorii de betalactamaze i
fluorchinolonele pot fi deasemenea utilizate conform antibiogramei.
Suspiciunea mare de infecie cu germeni din grupul HACEK necesit
iniierea terapiei cu o cefalosporin de generaia a 3-a, deorece produc ocazional
betalactameze cu rezisten la ampicilin. Astfel, se va administra ceftriaxona
2 g/zi, iv, doz unic timp de 6 sptmni. Dac tulpina nu este productoare
de betalactamaze se poate administra ampicilin 12 g/zi divizat n 3-4 doze
n combinaie cu Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizat n 2-3 doze. Dac nu apare
disfuncie valvular, tratamentul antibiotic poate fi suficient n EPV cu germeni
HACEK.
n EPV cu Coxiella burnetti pe lng tratamentul cu doxiciclina 100 mg iv
la 12 ore combinat cu rifampicina se indic reintervenia chirurgical pentru
prevenirea recderilor. Deoarece Coxiella este un germene intracelular, terapia
antimicrobian trebuie meninut postoperator cel puin 1 an sau chiar toata
viaa.
Aceste recomandri au indicaie de clasa IIa cu nivel de eviden B.
Difteroizii au susceptibilitate variabil la penicilin, totui, dac tulpinile sunt
sensibile la gentamicin (CMI 4 mug/ml) combinaia penicilin + gentamicin
genereaz prin sinergism un efect bactericid satisfctor. Dac sunt rezisteni la
gentamicin combinaia anterioar este ineficient. Vancomicina este alternativa
pentru situaia descris mai sus cu meniunea c nu necesit asocierea cu
aminoglicozid datorit potenialului nefrotoxic crescut.
Endocardita fungic
Consensul de tratament al EPV fungice include tratament chirurgical imediat dup iniierea tratamentului antiinfecios care va fi continuat o perioad
ndelungat dup intervenie62.
Amfotericina B este drogul de prim intenie pentru aproape toate categoriile
de fungi care determin EPV. Doza este 0,7-1,0 mg/kg/zi. Doza total trebuie s
fie de cel puin 2 g. Dozele mari sunt utilizate n infecia cu speciile Aspergillus
sau Mucor n timp ce EPV cu Candida necesit doze mai mici. Pentru obinerea
unui rezultat mai bun se are n vedere efectul sinergic determinat de asocierea
5-fluorocitozinei (150 mg/kg/zi n 4 doze corelate cu funcia renal)63.
Datorit potenialului mare de recdere al infeciei cu Candida care este
ntlnit la 75% din EPV muli pacieni sunt lsai pe tratament cu fluconazol
oral (200-400 mg/zi) perioade indefinite.
Administrarea de Amfotericin B 1,0 mg/kg/zi asociat cu tratamentul chirurgical are recomandare de clasa IIa cu nivel de eviden B.

Endocarditele cu hemoculturi negative
Cu toate eforturile fcute pentru identificarea germenului un numr mare de

endocardite ramne cu HC negative. innd cont c majoritatea EPV n primul
an sunt produse de SCGN uzual meticilino-rezisteni tratamentul se adreseaz n
primul rnd acestei posibiliti. n aceast situaie se iniiaz un tratament empiric standardizat care are recomandare de clasa IIa i este prezentat n Tabelul 23.
Tehnicile speciale serologice i moleculare ar putea fi de un real folos n
identificarea germenilor ceea ce permite un tratament antibiotic intit i deci un
prognostic mai bun.
Tabelul 23. Tratamentul situaiilor cu HN sau dac agentul cauzal nu este nc identificat i
atitudinea terapeutic este urgent
Antibiotic
Durata
Vancomicina 15 mg/kg i.v.la 12 ore

PLUS
Rifampicina 300-450 mg p.o. la 8
PLUS
Gentamicina 1,0 mg/kg i.v. la 8 ore
4-6 sptmni
Vancomicina 15 mg/kg i.v. la 12 ore maximum 2 g/zi;

se pot adauga Aminopeniciline
PLUS
Gentamicin 1,0 mg/kg i.v. la 8 ore
4-6 sptmni
EPV
2 sptmni
EVN
2 sptmni
Tratamentul anticoagulant si antitrombotic

Tratamentul anticoagulant i antitrombotic a fost i este subiect de controvers
n EI.
Trombocitele joac un rol important n formarea vegetaiilor. Aspirina a dovedit
n EI stafilococic un efect dependent de doz n influenarea creterii vegetaiilor,
proliferrii germenilor i a emboliilor renale. Mecanismul este de inhibare a
agregarii plachetare i scderea capacitii de aderare a microorganismelor la
vegetaii64.
Exist suficiente dovezi care s recomande continuarea tratamentului anticoagulant la pacienii cu EPV i proteze metalice65. Tratamentul anticoagulant favorizeaz penetrarea antibioticului n vegetaii. Unii autori recomand ca pacienii
care primesc cumarinice s fie trecui pe heparina nefracionat imediat ce
diagnosticul a fost confirmat.
Heparinele cu molecul mic au ns avantajul unei frecvene mai mici a
trombocitopeniei66.
n ultimul timp sunt autori care recomand ns continuarea tratamentului
oral cu warfarin67.
Reinterveia chirurgical
Dac EPV prezint complicaii este necesar intervenia chirurgical. Indicaiile sunt aceleai ca pentru EVN: vegetaii mari (>10 mm), mobile, evenimente
trombembolice cu vegetaii nc detectabile ETE, sepsis persistent de >48 de
ore n ciuda tratamentului intit i monitorizat (HC, CMI), vegetaii obstructive,
alterare hemodinamic datorit disfunciei de protez, germeni dificil de eradicat
i insuficiena renala acut.
Tabelul 24. Recomandri pentru intervenia chirurgical n EPV activ
EPV precoce (<12 luni de la intervenie)
EPV tardiv (>12 luni de la intervenie)
Complicaii:
Disfuncia de protez
Leak paravalvular semnificativ
Obstrucie
HC persistent pozitive
Formare de abcese
Tulburri de conducere
Vegetaii mari
Stafilocul este agentul etiologic
Un eveniment cerebral embolic nu este o contraindicaie pentru operaie,

dac se face dovada c nu este hemoragic i perioada ntre embolie i intervenia
chirurgical este scurt (preferabil <72 ore).
Dehiscena de protez cu sau fr insuficien cardiac are un prognostic
rezervat. Dac nu se reuete controlul medicamentos al fenomenelor de insuficien cardiac atunci intervenia este neaparat i rapid necesar.
innd cont de disponibilitatea pe scar larg a protezelor mecanice i durabilitatea prelungit a acestora ele sunt preferate dac metodele de reconstrucie
eueaz sau exist alte complicaii68.
Montarea allogrefelor n poziia aortic este o tehnic util atunci cnd
regiunea perianular este cuprins n procesul infecios.
Dac homogrefele sunt disponibile atunci acestea au indicaie n situaia n
care structurile anatomice sunt sever alterate sau exist probleme tehnice de
implantare a unei proteze metalice.
Trebuie menionat c naintea interveniei de reprotezare pacientul trebuie
evaluat cu ajutorul ETE cu sond multiplan, trebuie efectuat coronarografia
la pacienii cu suspiciune de embolie coronar, cu simptome sugestive pentru
boala coronarian sau cu un profil al factorilor de risc ce arat risc crescut de
ateroscleroz. Vegetaiile aortice reprezint un risc crescut pentru coronarografie,
motiv pentru care se prefera CT sau RMN pentru evaluarea eventualelor stenoze
ostiale.
n timpul interveniei metodele reparatorii pot fi urmrite cu ajutorul ETE.

Evaluarea microbiologic a esuturilor excizate intraoperator nu trebuie
uitat.
Mortalitatea n cazurile cu complicaii multiple ajunge la 50%
Tratamentul postintervenional
Acesta presupune reluarea tratamentului standardizat pentru EPV indiferent
de durata terapiei anterioare interveniei cu meniunea c un minim de 7-15 zile
este neaprat necesar.
Tratamentul suportiv al complicaiilor face parte integrant din tratament.
Pentru evitarea recurentei EPV este necesar cunoaterea i aplicarea corect
a indicaiilor i metodelor de profilaxie (Tabelele 25A, B)
Tabelul 25A. Proceduri diagnostice i
terapeutice care produc bacteriemie
Bronhoscopie cu bronhoscop rigid
Cistoscopie n context de infecie de tract urinar
Biopsie tract urinar/prostat
Proceduri dentare cu risc de traumatizare a
mucoasei Amigdalectomie, adenoidectomie
Dilatare esofag/scleroterapie
Instrumentarea cilor biliare
Litotripsie
Proceduri ginecologice n prezena unui
proces infecios
Rezecie transuretral a prostatei
Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al.Guidelines on
Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis.
Eur Heart J 2004; 25: 267276
Tabelul 25B. Modificri cardiace care necesit

profilaxie antimicrobian
Proteze valvulareA
Boli congenitale cianogene
Endocardita n antecedenteA
Valvulopatii dabndite
Prolaps de valva mitrala cu regurgitare mitrala sau
ngroare valvular semnificativ
Boli congenitale necianogene cu excepia DSA
(ex. Bicuspidia AO)
Cardiomiopatia hipertrofic
A. Grup cu risc crescut
Tabelul 26. Sheme de tratament antibiotic profilactic

Procedee (P) dentare, orale, respiratorii i esofagiene
Fr alergie la penicilin
Alergie la penicilin
Amoxilina 2,0 g p.o. cu 1 ora naintea P

Dac nu se poate administra medicaie oral:
amoxicilina sau ampicilina 2,0 g i.v. cu
1/2 1 ora naintea P
clindamicina 600 mg sau

azitromicina/claritromicina 500 mg cu 1 ora
naintea P
Procedee (P) genitourinare i gastrointestinale (P)

Fr alergie la penicilin
Alergie la penicilin
Grupul cu risc crescut:

ampicilina sau amoxicilina 2,0 g i.v. plus
Grupul cu risc crescut:

vancomicina 1,0 g cu 1-2 h naintea P plus

gentamicina 1,5 mg/kg i.v. cu 1/2 1 ora
naintea P; 6 ore dup, ampicilina sau
amoxicilina 1,0 g p.o.
gentamicina 1,5 mg/kg i.v. sau i.m.
Grupul cu risc moderat:

ampicilina sau amoxicilina 2,0 g i.v. cu
1/2-1 ora naintea P; sau amoxicillin 2,0 g
p.o. 1 ora naintea P
Grupul cu risc moderat:

vancomicina 1,0 g cu 1-2 h naintea P
fr gentamicin
Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al.Guidelines on Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis. Eur Heart J
2004; 25: 267276
Concluzii
Spectrul bolii este heterogen i nu exist protocoale unificate de studii pe
baza crora s se poat trage concluzii care este abordarea ideal a metodelor de
diagnostic i tratament n EPV. n 1999 a fost constituit International Collaboration
on Endocarditis avnd rolul alctuirii unei baze mari de date n scopul evalurii
acestei entiti patologice. Sunt necesare studii randomizate care s furnizeze
cea mai bun stragie de evaluare diagnostic i abordare terapeutic.
Modificarea criteriilor Duke originale este propus pentru a crete sensibilitatea
i specificitatea de diagnostic a cazurilor cu hemoculturi negative. Cunoaterea
semnelor i simptomelor, folosirea corect a metodelor de laborator clasice
la care se adaug tehnicile noi serologice, histologice i moleculare ar putea
mbunti sensibilitatea diagnosticului i ar crete specificitatea tratamentului.
Aceste msuri combinate cu o colaborare strns ntre infecioniti, microbiologi,
cardiologi i chirurgii cardiovasculari pot optimiza diagnosticul i tratamentul
ceea ce va avea un impact favorabil asupra prognosticului pacientului.
Nu trebuie uitate msurile educative de implementare a profilaxiei acestei
afeciuni extrem de severe care ar trebui s aparin medicinii primare.
Bibliografie
1. Hoen B, Alla F; Selton-Suty C; Bguinot I, et al. Changing Profile of Infective
Endocarditis: Results of a 1-Year Survey in France. JAMA, 2002; 288: 75 - 81.
2. Anderson JL, Sande MA, Kartalija M, Muhlestein JB. Infective endocarditis. In: Fuster
V, Alexander RV, O`Rourke RA, eds. Hurst`s The Heart, 11 th ed.; 2004: 2001-2034.
3. Piper C, Krfer R , Horstkotte D. Prosthetic valve endocarditis. Heart 2001; 85:590593.
4. Karchmer AW.Infections of prosthetic heart valves. In: Waldvogel FA Bisno AL, eds.
Infections associated with indwelling medical devices. Washington: ASM, 2000;145172
5. Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al. Guidelines on Prevention, Diagnosis and
Treatment of Infective Endocarditis. Eur Heart J 2004; 25: 267276
6. Karchmer AW, Gibbons GW. Infections of prosthetic heart valves and vascular grafts.
In: Bisno AL, Waldvogel FA, editors. Infections associated with indwelling medical
devices. 2nd ed Washington DC: American Society for Microbiology; 1994, p. 213.

7. Karchmer AW, Longworth DL: Infections of intracardiac devices. Infect Dis Clin North
Am 2002; 16: 477
8. Horstkotte D, Piper C, Niehues R et al. Late prosthetic valve endocarditis. Eur Heart J
1995; 16 (Suppl B): 3947.
9. Karchmer AW. Infections of Prosthetic Valves and Intravascular Devices.in Mandell:
Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. 2000: 903- 917
10. Zimmerli W. Experimental models in the investigation of device-related infections. J
Antimicrob Chemother 1993;31 (suppl D):97-102 iseases, 5th ed. 2000: 903- 917
11. Cabell CH et al. Changing patient characteristics and the effect on mortality in
endocarditis. Arch Intern Med. 2002; 90-94
12. Prendergast B D. Diagnostic criteria and problems in infective endocarditis. Heart 2004;
90:611613.
13. Pelletier LL, Petersdorf RG. Infective endocarditis. Medicine. 1977; 56:287-313.
14. Von Reyn CF, Levy BS, Arbeit RD, Friedland G, Crumpacker CS. Infective endocarditis.
Ann Intern Med. 1981; 94:505-518.
15. von Reyn FC, Arbeit RD, Friedland GH, et al. Criteria for the diagnosis of infective
endocarditis. Clin Infect Dis 1994; 19:36870.
16. Durack DT, Lukes AS, Bright DK: New criteria for diagnosis of infective endocarditis:
Utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service. Am J
Med 1994; 96:200209.
17. Erbel R, Rohmann S, Drexler M, et al. Improved diagnostic value of echocardiography
in patients with infective endocarditis by transoesophageal approach. A prospective
study. Eur Heart J 1988; 9:4353
18. Naber CK, Bartel T, Eggebrecht H, et al. Diagnosis of endocarditis today: Duke criteria
or clinical judgment? Herz 2001;2 6: 37990.
19. Bayer AS, Ward JI, Gintzon LE, Shapiro SM: Evaluation of new clinical criteria for the
diagnosis of infective endocarditis. Am J Med 1994; 96: 211219.
20. Olaison L, Hogevik H.Comparison of the von Reyn and Duke criteria for the diagnosis
of infective endocarditis. Scand J Infect Dis. 1996; 28: 399-406.
21. Dodds III GA, Sexton DJ, Durack DT, et al. Negative predictive value of the Duke
criteria for infective endocarditis. Am J Cardiol. 1996; 77: 403-407.
22. Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, et al: Diagnosis and management of infective
endocarditis and its complications. Circulation 98:2936-2948, 1998.
23. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Jr., Ryan T, Bashore T, Corey GR.
Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis.
Clin Infect Dis 2000;30:6338.
24. Fournier PE, Casalta JP, Habib G, et al. Modification of the diagnostic criteria proposed
by the Duke endocarditis service to permit improved diagnosis of Q fever endocarditis.
Am J Med 1996;100:62933.8
25. Lamas CC, Eykyn SJ: Suggested modifications to the Duke criteria for the clinical
diagnosis of native valve and prosthetic valve endocarditis: Analysis of 118 pathologically
proven cases. Clin Infect Dis 1997; 25:713719.
26. Dillan JC, Feigenbaum H, Konecke LL, et al. Echocardiographic manifestations of
valvular vegatations. AM Heart J. 1973; 86:698.
27. Lindner JR, Case RA, Dent JM, et al: Diagnostic value of echocardiography in suspected
endocarditis: An evaluation based on the pretest probability of disease. Circulation
93:730, 1996.

28. Hirschfeld DS, Schiller N: Localization of aortic valve vegetations by echocardiography.
29. OBrien JT, Geiser EA: Infective endocarditis and echocardiography. Am Heart J 1984;
108:386394.
30. Gilbert BW, Haney RS, Crawford F, et al: Two-dimensional echocardiographic
assessment of vegetative endocarditis. Circulation 1977; 55:346353.
31. Jaffe WM, Morgan DE, Pearlman AS, Otto C: Infective endocarditis, 19831988:
Echocardiographic findings and factors influencing morbidity and mortality. J Am Coll
Cardiol 1990; 15:12271233.
32. Burger AJ, Peart B, Jabi H, Touchon RC: The role of two-dimensional echocardiology
in the diagnosis of infective endocarditis. Angiology 1991; 42:765, erratum Angiology
1991;42:552560
33. Shively BK, Gurule FT, Roldan CA, et al: Diagnostic value of transesophageal compared
with transthoracic echocardiography in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 1991;
18:391397.
34. Daniel WG, Mugge A, Martin RP, et al: Improvement in the diagnosis of abscesses
associated with endocarditis by transesophageal echocardiography. N Engl J Med 1991;
324:795800.
35. Sochowski RA, Chan KL: Implication of negative results on a monoplane transesophageal
echocardiographic study in patients with suspected infective endocarditis. J Am Coll
Cardiol 1993; 21:216221.
36. Shapiro SM, Bayer AS: Transesophageal and Doppler echocardiography in the diagnosis
and management of infective endocarditis. Chest 1991; 100:11251130.
37. Pedersen WR, Walker M, Olson JD, et al: Value of transesophageal echocardiography
as an adjunct to transthoracic echocardiography in evaluation of native and prosthetic
valve endocarditis. Chest 1991; 100:351356.
38. Sanfilippo AJ, Picard MH, Newell JB, et al: Echocardiographic assessment of patients
with infectious endocarditis: Prediction of risk for complications. J Am Coll Cardiol
1991; 18:11911199.
39. Peterson SP, Schiller N, Stricker RB: Failure of two-dimensional echocardiography to
detect aspergillus endocarditis. Chest 1984; 85:291294.
40. Akins EW, Slone RM, Weichmann BN, et al: Perivalvular pseudoaneurysm complicating
bacterial endocarditis: MR detection in five cases. AJR Am J Roentgenol 1991;
156:11551158.
41. Karalis DG, Bansal RC, Hauck AJ, et al: Transesophageal echocardiographic recognition
of subaortic complications in aortic valve endocarditis. Clinical and surgical implications.
Circulation 1992; 86:353362.
42. Leung DY, Cranney DB, Hopkins AP, Walsh WF: Role of transoesophageal
echocardiography in the diagnosis and management of aortic root abscess. Br Heart J
1994; 72:175181.
43. Durack DT, Karchmer AW. Infective Endocarditis. ACP Medicine 2004. 2004 WebMD
Inc. http://www.medscape.com/viewarticle/496524
44. Cheitlin et al. ACC/AHA/ASE 2003 Guideline Update for the Clinical Application of
Echocardiography.www.asecho.org
45. Lepidi H, Durack DT, Raoult D. Diagnostic methods. Current best practices and
guidelines for histologic evaluation in infective endocarditis. Infect Dis Clin N Am
2002; 16:33961.

46. Houpikian P, Raoult D. Diagnostic methods. Current best practices and guidelines for
identification of difficult-to-culture pathogens in infective endocarditis. Infect Dis Clin
N Am 2002; 16:37792.
47. Lisby G, Gutschik E, Durack DT. Molecular methods for diagnosis of infective
endocarditis. Infect Dis Clin North Am 2002; 16:393412.
48. Moore JE, Millar BC, Yongmin X, et al. A rapid molecular assay for the detection of
antibiotic resistance determinants in cause of infective endocarditis. J Appl Microbiol
2001; 90:71926.
49. Millar BC, Moore JE, Mallon P, et al. Molecular diagnosis of infective endocarditisa
new Dukes criterion. Scand J Infect Dis 2001; 33:67380.
50. Blu M. Particulariti ale tratamentului antimicrobian n endocardita de protez
valvular. Terapeutica, Farmacologie i Toxicologie clinic, 2005, vol IX, nr 2, pp.120
51. Popescu GA, Popescu C. Impactul etiologiei asupra terapiei i evoluiei endocarditei
infecioase. n terapia infeciilor severe. n Analele Institutului de Boli Infecioase Prof
Dr. Matei Bal 2002; :212-217
52. Bugnon D, Potel G, Xiong YQ et al. In vivo antibacterial effects of simulated human
serum profiles of once-daily versus thrice-daily dosing of amikacin in a Serratia
marcescens endocarditis experimental model. Antimicrob Agents Chemother 1996;
40:11649.
53. Hessen MT, Pitsakis PG, Levison ME. Postantibiotic effect of penicillin plus gentamicin
versus Enterococcus faecalis in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother 1989;
33:60811.
54. Hessen MT et al.Absence of postantibiotic effect in experimental Pseudomonas endocarditis treated with imipenem with or without gentamicin. J Infect Dis.1988;158:5428
55. Sexton DJ, Tenenbaum MJ, Wilson WR et al.Ceftriaxone once daily for four weeks
compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for two weeks for treatment
of endocarditis due to penicillinsusceptible streptococci. Endocarditis Treatment
Consortium Group. Clin Infect Dis 1998; 27:14704.
56. Renneberg J, Niemann LL, Gutschik E. Antimicrobial susceptibility of 278 streptococcal
blood isolates to seven antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 1997;39:135
40.
57. Francioli PB, Stamboulian D. The Endocarditis Working Group of the International
Society for Chemotherapy. Outpatient treatment of infective endocarditis. Clin Microbiol
Infect 1998; 4(Suppl3):S4755.
58. Rehm SJ. Outpatient intravenous antibiotic therapy for endocarditis. Infect Dis Clin
North Am. 1998;12:879-901.
59. Roder BL, Wandall DA, Frimodt-Moller N et al.Clinical featues of Staphylococcus
aureus endocarditis: a 10-year experience in Denmark. Arch Intern Med 1999; 159:462
9.
60. Horstkotte D, Weist K, Rueden H. Better understanding of the pathogenesis of prosthetic
valve endocarditis- recent perspectives for prevention strategies. J Heart Valve Dis 1998;
7:313-315
61. Carbon C and the Endocarditis Working Group of the International Society of
Chemotherapy. Rubinstein E. Staphylococcal endocarditisrecommendations for
therapy. Clin Microbiol Infect 1998; 4(Suppl 3):S2733.

62. Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 1995-2000. CHEST, July, 2002
63. Clark E, Chia J, et al. Candida albicans Endocarditis Associated with a Contaminated
Aortic Valve Allograft. 1996. CDC. 1997; 46(12): 261-263
64. Kupferwasser L I , Yeaman MR, Shapiro SM, Nast CC, Sullam PM, Filler SG , Bayer
AS. Acetylsalicylic acid reduces vegetation bacterial density, hematogenous bacterial
dissemination, and frequency of embolic events in experimental staphylococcus aureus
endocarditis through antiplatelet and antibacterial effects. Circulation. 1999;99:27912797
65. Pruitt, AA, Rubin, RH, Karchmer, AW, et al (1978) Neurologic complications of bacterial
endocarditis. Medicine 57,329-343
66. Montalescot G, Polle V, Collet JP, et al. Low Molecular Weight Heparin After Mechanical
Heart Valve Replacement. Circulation. 2000;101:1083.
67. Salem DN, Daudelin DH, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease.
Chest.2001;119:207S-219S.
68. Guerra J M, Tornos M P, Permanyer-Miralda G, Almirante B, Murtra M, Soler-Soler J.
Long term results of mechanical prostheses for treatment of active infective endocarditis.
Heart 2001;86:63-68
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PEDIATRIC
PROGRESE TERAPEUTICE N CARDIOLOGIA

PEDIATRIC: CARDIOLOGIA INTERVENIONAL VS
TRATAMENTUL CHIRUGICAL
Manuel Chira
Clinica de Chirurgie Cardiovascular , Institutul Inimii Niculae Stncioiu Cluj-Napoca
Septostomia
- septostomia cu balon / septostomia chirurgical
Valvuloplastia cu balon
- valvuloplastia pulmonar / tratamentul chirurgical al stenozei pulmonare
- valvuloplastia aortic / tratamentul chirurgical al stenozei aortice
- valvuloplastia mitral / tratamentul chirurgical al stenozei mitrale
- valuloplastia tricuspidian / tratamentul chirurgical al stenozei tricuspidiene
Angioplastia cu balon. Stenturi.
- angioplastia coarctaiei de aort / corecia chirurgical
- angioplastia arterelor pulmonare / tratamentul chirurgical
- angioplastia pentru structuri venoase / tratament chirurgical
Tehnici ocluzive pentru nchiderea canalului arterial.
- nchiderea intervenional a canalului arterial / tratament chirurgical
Terapia de embolizare vascular / tratament chirurgical
nchiderea intervenional a defectului septal atrial / tratament chirurgical
nchiderea intervenional a defectului septal ventricular / tratament chirurgical
ngrijirea copiilor cu malformaii cardiace congenitale este un efort combinat al

cardiologilor pediatri i chirurgilor cardiaci pediatri. Cardiologia intervenional
a fost ncorporat n tratamentul pacienilor cu cardiopatii congenitale att ca
o alternativ non-chirurgical ct i n conjuncie cu procedurile chirurgicale,
pentru a mbunti evoluia pacienilor cu cardiopatii congenitale complexe.
Ca i interveniile chirurgicale, procedurile de cardiologie intervenional pot
fi paleative, ca n septostomia Rashkind, sau corective, ca n valvuloplastia cu
balon de stenoz valvular aortic.
La noi n ar, procedurile de cardiologie intervenional s-au impus ca
tehnici de rutin n ultimii ani n cteva centre de chirurgie cardiac care practic
cu succes cardiologia i chirurgia cardiac pediatric.
A. Crearea unui defect septal atrial

1. Septostomia atrial cu balon Rashkind
Septostomia atrial cu balon a fost una dintre primele proceduri intervenionale
utilizate n cardiologia pediatric. n zilele noastre, a devenit un element standard
378 / Grupul de lucru de Cardiologie pediatric
n tratamentul majoritii pacienilor cu transpoziie de vase mari. La nounscuii care urmeaz s beneficieze de un switch arterial, septostomia Rashkind
este efectuat numai dac nu exist o comunicare interatrial larg, sau dac
procedura chirurgical trebuie amnat mai multe zile.
n ara noastr s-au practicat deja cteva zeci de cazuri de septostomie atrial
cu balon, la pacienii care urmau s beneficieze de un switch arterial.
Septostomia atrial cu balon este, de asemenea, indicat la pacienii cu
atrezie tricuspid, sau pulmonar, cu sept ventricular intact, care au o comunicare
interatrial restrictiv, sau pacienii cu ventricul cu dubl cale de intrare, cu
restricie a comunicrii interatriale i stenoz a valvei atrioventriculare care se
conecteaz cu atriul stng.
Procedura de atrioseptostomie se practica sub control angiografic, dar mai
nou se practic sub control echografic, n terapie intensiv. Controlul echografic
este avantajos datorit posibilitii de localizare exact a balonului. Acest avantaj
scade riscul complicaiilor, cum ar fi supraumflarea balonului i lezarea valvei
atrioventriculare. Tehnica const n introducerea cateterului prin foramenul
ovale patent din atriul drept n atriul stng, umflarea acestuia i retragerea
rapid pentru ruperea spetului interatrial. Succesul procedurii se poate aprecia
prin dimensiunea comunicrii interatriale la examenul Doppler i mbuntirea
imediat a saturaiei.
Complicaiile pot fi lezarea valvei atrioventriculare, avulsia venei cave inferioare, sau ruptura atrial sau complicaiile locale la locul de puncie a venei
femurale.
Aceasta procedur poate fi efectuat doar n primele zile de via, ulterior
septul nemaiputnd fi rupt, balonul trecnd dintr-o parte n alta a septului prin
dilatarea foramenului ovale patent cu revenirea la dimensiunile iniiale ale
acestuia dup trecerea balonului.
2. Septostomia atrial prin dilatare static cu balon
Aceast procedur este necesar deseori n tratamentul nou nscuilor cu
sindrom de inim stng hipoplazic care au un sept interatrial practic intact.
La aceti pacieni atriul stng este prea mic pentru a se efectua o septostomie
Rashkind. Din atriul drept n atriul stng se ptrunde prin puncie transseptal.
Procedura se desfoar sub control echocardiografic, de preferat transesofagian.
Dup ce s-a obinut accesul n atriul stng, un balon standard de angioplastie este
avansat nspre atriul stng, i este umflat la nivelul septului. Diametrul optim al
balonului la aceti pacieni este de 8 mm. Complicaiile sunt similare cu cele ale
septostomiei Rashkind, dar perforarea atrial este mai probabil datorit punciei
transseptale.
3. Septostomia chirurgical
Operatia Blalock-Hanlon a fost introdus n 1950. Operaia se practic pe
toracotomie dreapt, se evideniaz atriul drept cu venele cave i atriul stng cu
venele pulmonare drepte. Se clampeaz global marginea dreapt a atriului drept
i a atriului stng cu tot cu zona de inserie a septului interatrial. Se incizeaz
longitudinal atriul drept deasupra septului interatrial i atriul stng dedesubtul
septului interatrial. Se declampeaz uor i se tracioneaz septul interatrial n
afar pentru a putea fi excizat. Dup excizie se declampeaz din nou, uor, pentru
a permite restului de sept interatrial s revin n interiorul inimii. Se clampeaz
din nou i se sutureaz incizia practicat la nceput intre cele dou atrii. Operaia
este riscant datorit clamprilor i declamprilor succesive pe cord btnd,
existnd posibilitatea repetat a deraprii clampei. O alt posibilitate foarte rar
folosit este septectomia pe cord deschis.
Aceste operaii nu se mai practic dect n cazuri excepionale, n acest
caz, cardiologia intervenional presupunnd mult mai puine riscuri, fiind mai
eficient, cu costuri mult mai reduse i putndu-se practica mult mai rapid n
cazuri de urgen. Totui, operaia Blalock-Hanlon este o alternativ chirurgical
n situaii de urgen la nou-nscuii cu transpoziie de vase mari, trecui de prima
sptmn de via, la care septul interatrial nu se mai rupe la septostomia cu
balon.
B. Valvuloplastia cu balon
Valvuloplastia cu balon este utilizat cu succes pentru a dilata valvele stenotice
ale inimii: mitrala, tricuspida, pulmonara i aorta. Din punct de vedere tehnic,
toate cele 4 valvuloplastii au aspecte comune. Acestea includ trecerea unui ghid
prin valv, i apoi umflarea unui balon n valv cu un diametru corespunztor,
meninndu-se balana ntre avantajele reducerii gradientului transvalvular i
dezavantajele riscului de insuficien valvular i lezarea vascular sau cardiac.
n valvuloplastia pulmonar, balonul utilizat trebuie sa aib diametrul de
130% din diametrul inelului valvular, iar balonul trebuie s fie scurt (2-4 cm).
Dimensiunea mic a balonului minimalizez riscul lezrii ventriculare. Pentru
valvuloplastia aortic balonul trebuiie s fie lung (4-5 cm), iar diametrul uor
mai mic dect diametrul inelului valvular. Lungimea mai mare permite balonului
s rmn la nivelul valvei n timpul procedurii, iar diametrul trebuie sa fie
mai mic dect diamtreul inelului pentru a reduce riscul de insuficien aortic
postprocedural. Pentu valvuloplastia valvelor atrioventriculare dimensiunea
balonului trebiie s fie uor mai mare dect inelul valvular. La pacienii mai
mari este necesar n mod frecvent utilizarea concomitent a 2 baloane pentru a
efectua o valvuloplastie eficient. n aceast tehinc, cea mai util este folosirea
a 2 baloane de acelai diamtetru.
1. Valvuloplastia pulmonar
Un gradient n repaus de peste 40 mmHg sau tablou clinic evident sunt indicaii
pentru realizarea unei valvuloplastii pulmonare. La copii mai mari, postprocedural se constat o reducere imediat cu 60-75% a presiunii sistolice ventriculare
drepte i a gradientului pe cale de ejecie. 80% din aceti pacieni prezint
rezultate postprocedurale excelente, 8% necesitnd intervenii chirurgicale de
lrgire, inclusiv a inelului pulmonar. Rezultatele la distan sunt bune n cele
mai multe studii clinice. Valvuloplastia pulmonar are rezultate mai slabe n
tratamentul pacienilor cu valv pulmonar displazic, n special la nounscui.
Insuficiena pulmonar apare n cele mai multe cazuri dup valvuloplastia pulmonar. La distan, insuficiena pulmonar uoar este prezent la peste 40% din
pacieni. Complicaiile acestei proceduri sunt insuficien pulmonar sever si
complicaiile locale la locul de puncie.
Valvuloplastie pulmonar cu balon

Valvuloplastia pulmonar la nou-nscuii cu stenoz pulmonar critic
La aceti pacieni, valvuloplastia pulmonar este tratamentul de elecie.

Aceast procedur la nou-nscui este dificil i cu multe riscuri. Reducerea
imediat a gradientului nu se reflect cu acuratee n rezultatele la distan,
datorit prezenei canalului arterial. Cu toate acestea, rezultatele la distan sunt
bune de cele mai multe ori. Dificultaile acestei proceduri sunt date de trecerea
dificil prin valva stenotic a ghidului, dificultate redus n zilele noastre prin
utilizarea unor catetere moderne. Un mare numr de nou-nscui rmn cianotici
dup valvuloplastia pulmonar, datorit complianei inadecvate a ventriculului
drept hipertrofic. Este necesar augmentarea fluxului pulmonar prin infuzie
de prostaglandine E1, sau chiar efectuarea unui unt sistemico-pulmonar.
Complicaiile sunt numeroase, ntre 10 i 30 % din cazuri (deces, tamponad

cardiac, insuficien acut cardiorespiratorie, enterocolit necroticohemoragic
i cianoz sever).
Valvuloplastia pulmonar pentru atrezia de valv pulmonar
Tehnica n aceast boal necesit perforarea valvei i apoi dilatarea acesteia

i este asociat cu o rat mare a complicaiilor (deces, accidente procedurale,
necesitatea de terapie chirurgical de urgen). Din aceste motive este doar o
procedur excepional, nu una de elecie.
Tipurile de atrezie pulmonar

Valvuloplastia pulmonar paleativ
Aceast procedur se poate practica la pacienii cu tetralogie Fallot la care din

anumite motive nu se poate efectua la un moment dat intervenia chirurgical.
Pentru a putea amna intervenia, se poate practica valvuloplastia pulmonar
paleativ pentru ameliorarea simptomatologiei. Aceas tehnic este totui una
de rezerv, n cazuri excepionale, i nu se indic dac stenoza pulmonar este
predominant infundibular, ci doar n cazurile n care stenoza pulmonar este
predominant valvular. Complicaiile sunt aceleai cu ale celorlalte tipuri de
valvuloplstie pulmonar.
Tratamentul chirurgical al stenozei pulmonare
Stenoza valvular pulmonar este rareori izolat, ea aprnd de cele mai multe
ori n cadrul unor malformaii congenitale mai complexe, de cele mai multe ori
fiind parte component a tetralogiei Fallot sau fiind asociat cu DSA. n aceste
cazuri, tratamentul de elecie al stenozei pulmonare este tratamentul chirurgical,
celelalte anomalii cardiace necesitnd intervenie chirurgical. n aceste cazuri
se prefer rezolvarea chirurgical n bloc a malformaiei cardiace.
n ultimii ani, se prefer i n ara noastr corecia chirurgical per-primam a
tetralogiei Fallot aa nct valvuloplastia pulmonar se prefer doar n cazurile
de stenoz valvular pulmonar izolat. Valvulotomia chirurgical izolat se
practic prin abord transpulmonar (incizie longitudinal pe trunchiul arterei
pulmonare), practicndu-se incizia comisurilor pn la inel, avnd n vedere
c insuficiena pulmonar care poate aprea postoperator este puin important
din punct de vedere al hemodinamicii cordului drept. n cazul n care stenoza

valvular pulmonar este asociat cu stenoz infundibular, ca n cazul
tetralogie Fallot, incizia pe artera pulmonar se prelungete transanular cu o
incizie infundibular longitudinal, se face rezecia modelant infundibular i
se practic o plastie de lrgire cu petec de pericard transanular, n cazul n care
inelul arterei pulmonare este hipoplazic. n cazul n care inelul valvei pulmonare
este normal dezvoltat, nu este necesar unirea transanular a celor dou incizii,
infundibular i pe artera pulmonar, practicndu-se doar rezecie modelant
infundibular, comisurotomie pulmonar cu inchiderea celor dou incizii, cu sau
fr plastii de lrgire cu petec de pericard.
Comisurotomia pulmonar chirurgical se mai poate practica i n cazul
eecului valvuloplastiei cu balon sau obinerii unor rezultate nesatisfctoare.
Corecia chirurgical se mai practic i n cazul atreziei pulmonare cu valv
pulmonar imperforat, cnd procedura intervenional menionat anterior
are anse mici de reuit i cu o rat mare a complicaiilor. La nou-nscuii
cu stenoz pulmonar critic se prefer procedura intervenional, procedeul
chirurgical rmnnd de rezerv n cazul insuccesului procedurii intervenionale
sau complicaiilor aprute n timpul acestuia.
Variante de corecie a cii de ejecie a ventriculului drept n Tetralogia Fallot
2. Valvuloplastia aortic
Valvuloplastia aortic cu balon a devenit n ultimul timp forma iniial de
tratament a tuturor copiilor cu stenoz valvular aortic.
Valvuloplastia aortic la nou-nscuii cu stenoz critic aortic
Stenoza critic aortic neonatal este o afeciune amenintoare de via,

dac nu este tratat. nainte de anii 90, tratamentul preferat era chirurgical. n
ultimul timp, valvuloplastia a devenit tratamentul de elecie a acestor pacieni.
Studiile comparative arat c valvuloplastia i intervenia chirurgical pentru

stenoza aortica la nou-nscui au rezultate asemntoare, iar complicaiile i
mortalitatea sunt similare. Cu toate acestea, intervenia chirurgical, prin circulaia
extracorporeal, poate prezenta riscuri suplimentare. Decizia de a efectua
valvuloplastie sau intevenie trebuie s in seama de malformaiile asociate,
posibilitatea de a obine acces vascular, statusul preoperator i expertiza tehnic
a personalului. Singura contraindicaie a valvuloplastiei aortice este sindromul
de inim stng hipoplazic. Accesul vascular poate s fie transombilical, transvenos, femural, sau carotidian.
Valvuloplastia aortic la copii
Indicaiile pantru valvuloplastia aortic sunt un gradient n repaus peste

60 mmHg, asociat cu modificri electrocardiografice i simptomatologie, sau
un gradient peste 45 mmHg asociat cu ischemie miocardic. Contraindicaia
angioplastiei cu balon este prezena insuficienei aortice. Dup valvuloplastie,
reducerea gradientului ajunge la 60-70%. La distan, la 10 ani, aproximativ 75%
din aceti copii nu necesit reintervenii. Angioplastia aortic se efectueaz cu
un balon cu diametrul uor mai mic dect diametrul inelului valvular, iar la copii
mai mari poate fi folosit tehnica cu 2 baloane. Complicaia cea mai frecvent
dup valvuloplastia aortic este insuficina aortic sever care poate s apar la
5-10% din cazuri. La distan, aproximativ 20% din pacieni necesit intervenie
chirurgical pentru protezare. Alte complicaii care pot s apar sunt lezarea
valvei mitrale, perforarea ventriculului stng sau a aortei, si complicaii la locul
de puncie. Toate aceste complicaii sunt mai frecvente la copii mai mici.
Tratamentul chirurgical al stenozei aortice
Valvulotomia chirurgical aortic este o intervenie chirurgical relativ
simpl, cu puine complicaii care se practic n circulaia extracorporeal.
Dup clamparea aortei i incizia transversal a acesteia se inspecteaz valva
i se practic incizia comisurilor pn la 1-1,5 mm distan de inelul aortic.
Incizia comisurilor nu se face niciodat pn la nivelul inelului aortic datorit
insuficienei aortice care apare ntotdeauna n aceste cazuri. Se practic controlul
continenei valvei aortice cu ser i dac se observ insuficien aortic se pot
practica diverse procedee plastice la nivelul valvei aortice. Se sutureaz incizia
pe aort, se purjeaz cordul, i se declampeaz aorta.
Aceasta este intervenia chirurgical care se practic n cazul stenozei aortice
izolate. n cazul n care stenoza aortic este asociat cu stenoz subaortic,
stenoz supraaortic sau ambele, este necesar o intervenie chirurgical mai
complex, care poate s cuprind rezecia stenozei subaortice(cu risc mare de
bloc atrioventricular complet), plastie de aort ascendent cu petec de pericard

sau sintetic n cazul stenozei supraaortice, sau ambele.
Stenoza aortic mai este asociat relativ frecvent cu coarctaia de aort.
Chirugical, aceste dou afeciuni nu pot fi tratate concomitent datorit cii
de abord diferite, coarctaia fiind abordat pe toracotomie stng, iar stenoza
aortic pe sternotomie median. n aceste cazuri se prefer rezolvarea primar
a coarctaiei, prin procedeu chirurgical sau intervenional i apoi la un interval
relativ scurt, rezolvarea stenozei aortice prin procedeu chirurgical dac copilul
este mare, sau prin procedeu intervenional dac copilul are vrst mic, sub un
an.
La copii, n cazul n care valva aortic prezint pe lng stenoza aortic i un
grad de insuficien, care nu poate fi reparat chirurgical, este necesar nlocuirea
valvei aortice. Datorit dimensiunilor reduse a valvei aortice la pacienii pediatrici
i datorit necesitilor de cretere, nu se poate opta pentru protezarea valvei aortice
cu valve mecanice sau biologice. Din acest motiv, se practic operaia Ross, care
implic folosirea unei autogrefe, aceasta fiind valva pulmonar a pacientului.
Valva aortic, cu o poriune din aorta ascendent, se excizeaz, cu prezervarea
butoanelor coronariene, valva pulmonar se recolteaz cu inel i trunchiul
arterei pulmonare i se implanteaz n poziie aortic, cu reimplantarea arterelor
coronare. n locul valvei pulmonare, folosite n poziie aortic, se implanteaz
o homogref sau xenogref pulmonar. Aceast intervenie este recomandat
tuturor pacienilor pediatrici care necesit nlocuirea valvei aortice.
Operaia Konno-Ross
Stenoza aortic poate fi asociat de asemenea cu hipoplazie de inel aortic,

caz n care valvuloplastia cu balon nu are indicaie, nefiind eficient, procedura
chirurgical trebuind s rezolve i hipoplazia de inel. n acest caz, trebuie
practicat operaia Konno-Ross care este identic cu operaia Ross prin folosirea
autogrefei pulmonare n poziie aortic, cu deosebirea c inelul aortic este lrgit

printr-o incizie care coboar n septul interventricular i care este nchis cu un
petec de lrgire.
3. Valvuloplastia mitral
Stenoza mitral se preteaz la valvuloplastie cu rezultate variabile care
depind de morfologia valvei. Cea mai favorabil patologie pentru valvuloplastie
este fuziunea comisural din stenoza mitral reumatismal. Problema cea mai
important este accesul anterograd la valv prin puncia transseptal. Pentru
dilatare se folosete balonul Inoue. Valva mitral se poate aborda i retrograd,
prin aort i valva aortic, aceast tehnic fiind mai dificil. Complicaiile includ
insuficien mitral, unt rezidual la nivel atrial, hemoptizie sau edem pulmonar
i accidente trombembolice.
Tratamentul chirurgical al stenozei mitrale
Valvuloplastia mitral nu poate fi aplicat dect n stenoza mitral reumatismal.

Exist multe tipuri de stenoz mitral congenital n care valvuloplastia nu se
poate aplica, aceste cazuri trebuind s fie operate. Intervenia chirurgical se
practic n circulaie extracorporeal, efectundu-se comisurotomie valvular. n
cazul n care stenoza este asociat cu insuficien, se pot practica diverse tipuri de
procedee plastice, cum ar fi rezecie cvadrangular, procedeee plastice de pilieri
sau anuloplastie de inel posterior cu petec de pericard, la vrste mai mari.
Ca i la valva aortic, la pacienii pediatrici mici nu se poate practic protezare
valvular mitral datorit dimensiunilor reduse i necesitilor de cretere, fiind
absolut necesar reconstrucia valvei. Cu toate acestea, la pacienii pediatrici mai
mari, cu stenoz mitral veche, la care atriul stng i inelul valvei mitrale sunt
dezvoltate gigant, se poate practica protezare mitral dac inelul mitral depete
27 mm n diametru.
4. Valvuloplastia tricuspidian
Stenoza tricuspidian congenital este foarte rar. De aceea, raportrile
de valvuloplastie tricuspidian sunt rare i este dificil a se generaliza asupra
indicaiilor tehnicilor si complicaiilor acestei proceduri.
Tratamentul chirurgical al stenozei tricuspidiene
Stenoza tricuspidian este excepional de rar i se poate trata chirurgical prin

valvulotomie chirurgical n circulaie extracorporeal. De cele mai multe ori,
stenoza tricuspidian este asociat cu insuficiena tricuspidian, cazuri n care se
aplic diverse procedee plastice, cel mai des ntlnit procedeu fiind anuloplastia
De Vega.
C. Angioplastia cu balon. Stenturi

1. Coarctaia de aort
Angioplastia cu balon este o alternativ a interveniei chirurgicale la tratamentul coarctaiei de aort, att native, ct i recurente. n 1982 s-a fcut prima
dilatare experimental a unei coarctaii de aort.
Coarctaia nativ
Numeroase studii clinice efectuate arat c, cu toate c angioplastia percutan

cu balon reduce semnificativ gradientul pe coarctaie, indiferent de vrsta
pacientului, incidena recoarctaiei la pacienii sub 1 an pare s fie mult mai mare
la cei dilatai dect la cei tratai chirurgical. Mortalitatea la sugari pentru cele
dou proceduri este egal, dar incidena recoarctaiei este mult mai mare la cei
dilatai. n plus, dilatarea cu balon nu ofer avantaje evidente asupra interveniei
chirurgicale la pacienii sub un an.
La pacienii peste 1 an, rata recoarctaiei la cei dilatai, este semnificativ
sczut fa de pacienii sub 1 an. Cu toate acestea, si la pacienii peste 1 an rata
recoarcaiei este mai mare la pacienii dilatai, dect la cei operai. Predictorii
pentru o angioplastie fr succes sunt vrsta sub 7 luni, prezena unui canal
arteial, diametrul istmului, diametrul captului distal al arcului i diametrul valvei
aortice mai mici dect standardele populaionale normale. Dac pacientul are o
coarctaie discret, cateterul de angioplastie trebuie sa aib balonul egal sau puin
mai mare dect diametrul istmului. Cel mai important accident este perforarea
aortei, care se poate evita prin utilizarea unui balon de mrime adecvat.
Angioplastie cu balon a coarctaiei de aort
Complicaiile imediate nu sunt frecvente, dar pot include hemoragia, leziunile arterei femurale i accidentul vascular cerebral. Complicaia tardiv, cea
mai important, este dezvoltarea unui anevrism la locul dilatrii. Anevrismul
poate s apar i n cazul n care coarctaia este tratat chirurgical. Aceast
complicaie a determinat muli cardiologi s ezite n a trata coarctaia nativ cu
angioplastie. Aceast complicaie poate s apar n 6% din cazuri dupa ultimele
studii. Dezvoltarea anevrismului post-dilatare se datoreaz rupturilor intimale i
micilor disecii care pot s apar imediat dup dilatare.
Angioplastia pentru coarctaia recurent
nainte de 1983 reintervenia chirurgical era tehnica de elecie pentru

coarctaia recurent. Cu toate acestea, intervenia chirurgical nu reuete ntotdeauna sa rezolve obstrucia rezidual. n plus, mortalitatea reinterveniei era
mare, intre 3 si 33%. Reintervenia era de asemenea grevat de complicaii
precum: ischemie medular, evenimente cerebro-vasculare, infecii pulmonare,
infecii de plag i endocardite. Studiile efectuate n acea perioad au stabilit
avantajele angioplastiei n tratamentul recoarctaiei. Pe baza acestor studii,
angioplastia cu balon a nlocuit cura chirurgical n tratamentul recoarcataiei
de aort.
Anevrism de aort postdilatare
Angioplastia coarctaiei recurente se practic n mod similar cu tehnica pentru

coarctaia nativ. Mortalitatea angioplastiei recoarctaiei este mic. Complicaiile
care pot s apar la aceast tehnic sunt aceleai ca i la coarctaia nativ,
cu meniunea c diseciile i rupturile de aort sunt mult mai puin frecvente
datorit cicatricii deja prezente la locul dilatrii. Cea mai frecvent complicaie,
n toate studiile, este leziunea arterei femurale, urmat sau nu de tromboza
acesteia. Tratamentul trombozei arterei femurale include cura chirurgical sau
cura medical cu streptokinaz sau heparin. Aceast complicaie apare cel mai
frecvent la pacieni cu vrste mici, sub un an. Alte complicaii care pot s apar
sunt hemiplegia, hemianopsia sau cefaleea cu tulburri de vedere. n cele mai
multe centre, cateterismul de control nu se practic de rutin.
Complicaiile la distan sunt date de recoarctaii cu gradiente reziduale
medii, care pot fi din nou tratate cu angioplastie percutan cu balon. Anevrismul
la locul dilatrii poate s apar i dup angioplastia pentru recoarctaie.
Stenturile pentru coarctaia de aort
Plasarea unui stent endovascular este o alternativ la angioplastia cu balon

pentru coarctaii sau recoarctaii n cazurile cu ngustare tubular lung a aortei.
Stentul poate s fie util la pacienii cu boala Takayasu care prezint stenoze lungi,
difuze, aortice.
Deoarece stenturile sunt rigide i nu-i mresc dimensiunea in timpul creterii,
stenturile sunt rezervate pacienilor aduli. i dup plasarea de stenturi pot s
apar anevrismele de aort. n multe centre aceaast tehnic este considerat
nc experimental.
Corecia chirurgical a coarctaiei de aort
Corecia chirurgical a coarctaiei de aort prezint particulariti n funcie
de vrsta la care este abordat. La nou-nscut poate fi necesar rezolvarea
de urgen a coarctaiei n cazul n care aceasta produce o stenozare critic a
aortei i insuficien cardiac a nou-nscutului. n aceste cazuri se deceleaz o
cardiomegalie important cu semnele clinice ale unei insuficiene cardiace, fr
sufluri cardiace n absena unor malformaii cardiace asociate i fr o cauz
aparent semnificativ. n cazul n care se observ lipsa pulsurilor femurale,
diagnosticul de coarctaie de aort este aproape cert n aceste cazuri. Diagnosticul
de certitudine poate fi pus imediat prin echografie cardiac, putndu-se astfel
institui de urgen tratamentul afeciunii. Intervenia chirurgical n aceste cazuri,
care este o alternativ la valvuloplastia cu balon, se practic pe toracotomie
stng, se rezec poriunea coarctat i canalul arterial care coexist aproape
intotdeauna, practicndu-se o anastomoz termino-terminal cu fir resorbabil
PDS. Aceast intervenie este o operaie care se poate practica rapid, fr impact
major asupra hemodinamicii pacientului, iar folosirea firului resorbabil, care
dispare n 6 luni, nu produce o zon cicatricial care va rmne stenotic prin
creterea ulterioar a pacientului. Aceast intervenie este o alternativ nou la
tehnicile vechi care se practicau anterior, dar care nu poate fi aplicat dect la
pacieni cu vrst mic, n general sub 2 ani, datorit faptului c aorta trebuie
disecat extensiv n vederea mobilizrii pantru anastomoza direct.
La pacienii trecui de perioada neo-natal, coartaia de aort se manifest

asemntor dar semnele evidente de insuficien cardiac pot lipsi. n general,
coarctaia de aort trebuie abordat terapeutic ct mai repede posibil, n principiu
imediat dup descoperirea bolii, pentru a evita apariia circulaiei colaterale
care ngreuneaz mult intervenia i, de asemenea, a complicaiilor coarctaiei,
cea mai redutabil fiind hipertensiunea arterial secundar. De menionat c
hipertensiunea arterial secundar dup coarctaie de aort de multe ori nu dispare
dup rezolvarea coarctaiei, trebuind s fie tratat medicamentos a la long postoperator. n cazul n care pacientul este mai mare i nu se poate practica rezecia
i anastomoza termino-terminal, care este tehnica chirurgical de elecie n
ultima vreme a coarctaiei, se pot aplica alte tehnici de corecie.
Tehnica clasic de corecie a coarctaiei de aort este incizia longitudinal
i plastia de lrgire cu petec sintetic. Au existat i autori, inclusiv romni, care
au susinut avantajele folosirii unui petec de pericard n aceste cazuri, dar
rezultatele la distan s-au dovedit a fi contradictorii. In cadrul acestei tehnici,
dac este posibil, este preferabil s nu se rezece diafragmul stenozant din
interiorul lumenului, datorit posibilitii apariiei postoperatorii, la acest nivel,
a anevrismului de aort.
Rezecie anastomoz termino-terminal a coarctaiei de aort
n cazul n care coarctaia de aort este lung i tubular, sau este asociat
cu hipoplazie de arc aortic, se poate practica rezecie i anastomoz terminoterminal extins, n diagonal, sau dac lungimea leziunii nu permite aceast
tehnic se pot practica diverse tehnici aortoplastice cu flap de arter subclavie
stng, cu sau fr ntreruperea fluxului prin artera subclavie.
Corecia cu flap de subclavie a coarctaiei de aort
Corecia cu flap de subclavie a coarctaiei de aort cu pstrarea fluxului n subclavie
La pacienii adolesceni sau de vrst adult, care au scpat diagnosticului

sau care au neglijat indicaia terapeutic pn la aceast vrst, intervenia
chirurgical este deosebit de dificil, fiind grevat de numeroase riscuri
intraoperatorii i complicaii postoperatorii. Datorit calcifierilor care pot s
apar la nivelul coarctaiei, i a colateralelor aorto-aortice, bine dezvoltate,
numeroase i cu perete friabil, procedeul de aortoplastie cu petec sintetic este
uneori deosebit de riscant. n aceste cazuri se pot practica 2 tehnici alternative.
Interpoziia de protez sintetic se poate practica la pacienii adolesceni sau
aduli care au ncheiat perioada de cretere. O alt tehnic mai simpl care se
poate folosi este operaia Blalock-Parks, care const ntr-un by-pass aorto-aortic
cu protez sintetic, practicat prin anastomoze termino-laterale, prin clampare
lateral a aortei, deasupra i dedesubtul coarctaiei.
Istmoplastie cu petec sintetic pentru coarctaia de aort
Complicaia post-operatorie cea mai redutabil, din fericire foarte rar este
paraplegia, care poate s apar prin ischemia medular, datorat ntreruperii
fluxului arterial n artera Adamkievici, n timpul clamprii aortei, fiind de cele
mai multe ori definitiv. Aceast complicaie poate s apar n 1-2% din cazuri.
2. Artere pulmonare stenotice sau hipoplazice
Angioplastia cu balon pentru arterele pulmonare hipoplazice
Stenozele i hipoplaziile de artere pulmonare sunt dificil de rezolvat

chirurgical. Chirurgical se pot trata doar stenozele pulmonare proximale, cele
distale neputnd fi rezolvate chirurgical. Angioplastia cu balon are rezultate
variabile n rezolvarea stenozelor pulmonare periferice. Rata de succes se situeaz
ntre 65 i 80%. Angioplastia cu balon nu este eficient n rezolvarea hipoplaziei
severe de artere pulmonare care poate s apar la pacienii cu sindrom Williams.
Aspectele tehnice care trebuie avute n vedere sunt: diametrul balonului trebuie
s fie de 3-4 ori mai mare dect diametrul segmentului de dilatat. Folosirea
balonului de angioplastie cu presiune nalt; datorit edemului pulmonar care
poate aprea post-intervenional nu se practic dilatri bilaterale.
Stenoz pulmonar periferic dup corecia Tetralogiei Fallot
Complicaiile care pot s apar sunt perforarea arterelor pulmonare, edemul

pulmonar i anevrismul pulmonar, care n timp, poate s se rup.
Stenturile pentru arterele pulmonare stenotice
Prima utilizare clinic a stenturilor pentru arterele pulmonare stenotice a

avut loc n 1989. Utilizarea stenturilor poate mbunti substanial tratamentul
pacienilor cu stenoze severe de artere pulmonare. Pentru a fi necesar implantarea
unui stent, pacientul trebuie sa prezinte stenoze pulmonare suficient de strnse
pentru a cauza simptome sau compromitere hemodinamic.
Candidatul ideal pentru plasarea unui stent este adolescentul sau tnrul
adult cu o stenoz izolat a unei artere pulmonare. Stenozele periferice sunt mult
mai dificil de stentat. O alt eventualitate este plasarea unui stent n cazurile n
care angioplastia cu balon nu are efecte vizibile. Argumentele pantru plasarea
direct a unui stent, fr ncercarea unei dilatri prealabile sunt ansele sczute
ale unei dilatri i dificultile de plasare a unui stent ntr-o anumit zon dup
o angioplastie nereuit, datorit esuturilor nconjurtoare, care nu mai pot s
susin n mod adecvat un sent.
Stenturi pe arterele pulmonare dup corecia Tetralogiei Fallot
Plasarea unui stent pe o arter pulmonar stenotic se poate face i dup

intervenii chirurgicale cum ar fi operaia Glenn, Fontan, sau transplant pulmonar.
Complicaiile relative pentru plasarea de stenturi sunt stenozele pulmonare

multiple i probabilitatea ca pacientul s aib nevoie de dilatri repetate nainte
de a ajunge la perioada adult. Tehnica de plasare a stenturilor la stenozele
arterelor pulmonare este asemantoare cu tehnica dilatrii cu balon.
Indicaiile pentru plasarea intraoperatorie a stenturilor n arterele pulmonare
sunt: dificultatea sau imposibilitatea accesului la ramura de arter pulmonar i
constatarea intraoperatorie c morfologia petecului pe arterele pulmonare poate
fi mai bine realizat cu plasarea suplimentar a unui stent. Complicaiile care
pot aprea dup plasarea unui stent pe arterele pulmonare sunt ruptura arterei
pulmonare sau edemul pulmonar. De asemenea pot s apar embolii, plasarea
neadecvat a stentului, fractura stentului, sau, ca i complicaie tardiv, restenoza,
care apare datorit hiperplaziei indimale.
Tratamentul chirurgical al stenozelor arterelor pulmonare
Tratamentul chirurgical permite abordarea doar a bifurcaiei arterei pulmonare
i a arterelor pulmonare pn n hilii pulmonari. De la aceast limit arterele
pulmonare nu mai sunt abordabile chirurgului. n cazul stenozelor n bifurcaie sau
a ramurilor, se poate face plastie de lrgire cu petec de pericard. Artera pulmonar
dreapta poate fi abordat prin secionarea aortei ascendente. n cazul n care
exist o stenoz la bifurcaie, aceasta va fi rezolvat ntotdeauna cu un petec de
pericard transversal. n cazul n care stenozele coexist cu tetralogia Fallot, nu se
va prelungi niciodat petecul transanular pe artera stenotic, deoarece acesta va
duce la deformri care vor produce restenoze. Aceast stenoz va fi rezolvat tot
cu un petec transversal separat, care va realiza cu petecul transanular, imaginea
literei T. Astfel, terapia chirugical a stenozelor pulmonare este restrns doar la
zona central, restul arborelui pulmonar putnd fi abordat numai intervenional.
3. Angioplastia pentru structurile venoase
Stenozele sistemului venos central sunt o patologie rar ntlnit la pacienii
pediatrici. Tehnicile percutane sunt folosite n abordarea acestor leziuni cu
rezultate bune i inciden sczut a complicaiilor.
Vena cav superioar
Obstruciile venei cave superioare i a afluenilor ei sunt secundare prezenei unor electrozi de pacemaker, conpresiei extrinseci datorate unor tumori
mediastinale, accesului venos central repetat, sau tehnicilor chirurgicale pentru
drenajul venos pulmonar aberant total, switch atrial, sau operaia Glenn. Indicaiile pentru intervenie percutan includ sindromul de ven cav superioar i
hidrocefalie. n cazurile de obstrucie de ven cav superioar poate fi necesar
restabilirea patenei venei cave superioare n vederea unui ulterior acces vascular
care poate fi necesar n vederea unor biopsii, plasarea de pacemaker, sau hemodializ. Dup un switch atrial, obstruciile de van cav superioar pot s apar
la 10-30% din pacieni.
Consideraiile tehnice pentru aceste proceduri sunt similare celorlalte
proceduri folosite n alte arii ale sistemului vascular. Datorit calibrului mare
i structurii elastice a sistemului venos este necesar folosirea unor baloane
de angioplastie foarte mari, i cu presiuni de insuflare ntre 5 i 7 atmosfere,
pentru a asigura ruperea tunicii medii i nu doar ntinderea acesteia. Eecul
angioplastiei primare de a asigura un calibru adecvat al venei cave superioare
este o indicaie pentru plasarea unui stent endovascular. Anumite studii au
demonstrat avantajul folosirii endoprotezei Wallstent care are cteva proprieti
care o fac atractiv pentru uzul pediatric: poate fi introdus printr-o teac mai
mic n diametru i datorit flexibilitii sale poate fi folosit n cazul leziunilor
tortuoase. Complicaiile care pot s apar sunt ruptura vasului, malpoziionarea
stentului i embolizarea stentului.
Vena cav inferioar
Obstrucia venei cave inferioare, dei rar la copii, poate s apar dupa
operaia Mustard, sau Senning. Tehnica i mrimea balonului sunt similare cu
cele descrise pentru vena cav superioar. De multe ori tehnica trebuie repetat
pentru a ajunge la un rezultat satisfctor.
Tratamentul chirurgical al stenozelor venelor cave
Venele cave pot fi abordate chirurgical pentru stenoze, tratamentul acestor
leziuni fiind plastia de lrgire cu petec de pericard (n form de romb). n cazuri
rare, n care stenoza este strns i foarte scurt se poate practica rezecie i
anastomoz termino-terminal.
4. Stenoza sau obstrucia venelor pulmonare
Stenoza venelor pulmonare este dificil de corectat att prin corecie chirurgical
ct i prin angioplastie sau stentare endovascular. Exist studii care raporteaz
plasarea de stenturi Palmaz la pacieni cu stenoze pulmonare la care rezultatele
imediate au fost bune, dar rezultatele la distan nesatisfctoare.
Tratamentul chirurgical al stenozelor venelor pulmonare
Venele pulmonare sunt dificil de abordat chirurgical, ns, n cazuri selecionate
se poate praactica plastia de lrgire cu petec de pericard. Cazurile fiind rare, nu
exist studii pentru rezultatele post-operatorii.
D. Tehnici ocluzive pentru nchiderea canalului arterial

1. nchiderea cu coil
Canalul arterial izolat apare n 10-15% din toate cazurile de malformaii
congenitale. nchiderea ductului este recomandat pentru a elimina consecinele
pe termen lung a ncrcrii de volum a circulaiei pulmonare i riscului permanent
de endocardit. Prima raportare a unei nchideri percutane a canalului arterial
s-a fcut in 1967. n zilele noastre, nchiderea percutan a canalului arterial a
devenit tehnica de elecie, cura chirurgical rezumndu-se doar la cazurile care
nu pot fi nchise prin tehnici percutane.
Rezultatele embolizrii cu coil sunt foarte bune. Registrul american pentru
canal arterial raporteaz nchiderea imediat complet n 78% din cazuri, unt
rezidual n 19% din cazuri i imposibilitatea de implantare a unui coil n doar
3% din cazuri. Pacienii cu un canal arterial intre 1 i 4 mm n diametru sunt
candidai exceleni pentru inchiderea cu coil. Pacienii cu canal arterial mai mare
de 4 mm nu sunt buni candidai pentru ocluzie cu coil.
Dup cateterismul inimii stngi i aortografie se obine locaia i diametrul
minim al canalului arterial. Dac dup plasarea primului coil se observ un unt
rezidual, n mod uzual se plaseaz un al doilea coil. Monitorizarea post-procedur
se face pentru 4-6 ore. Tratamentul preventiv cu antibiotice se practic pentru
urmtoarele 24 de ore. Dac nu exist unt rezidual, profilaxia endocarditei
bacteriene poate fi oprit dup 6 luni dup procedur. Diametrul coil-ului trebuie
s fie cel puin dublu diametrului minim al canalului arterial. Lungimea coil-ului
trebuie s fie suficient pentru a produce cel puin 3 ture complete.
Complicaiile constau n embolizarea coil-ului n arterele pulmonare, complicaiile locale femurale, tulburri ale fluxului arterial n artera pulmonar stng,
coarctaii de aort, hemoliz, i eecul procedurii. Embolizarea poate interveni n
16% din cazuri iar eecul procedurii n 3-5% din cazuri. Hemoliza dup ocluzie
cu coil apare n cazurile cu unt rezidual. Tulburri ale fluxului arterial prin artera
pulmonar stng pot s apar la pacienii mici, care necesit mai multe coil-uri
pentru inchiderea canalului.
2. Alte tehnici de nchidere a canalului arterial
Ocluderul Gianturco este recomandat pentru canale arteriale cu diametre ntre
3 i 7 mm. Aortografia de control se practic pentru sigurana unei poziionri
corecte a ocluderului. Alte dispozitive folosite pentru inchiderea canalului
arterial sunt ocluderul Amplatzer i dispozitivul Sideris care n momentul de
fa au rezultate bune n nchiderea canalului arterial.
PCA nchis cu dispozitiv Gianturco
Tratamentul chirurgical al canalului arterial

Tratamentul modern ala canalului arterial al prematurului i nou-nscutului
se face n terapie intensiv, la patul bolnavului, practicndu-se o toracotomie
stng, nu foarte extins, i plasarea a 1-2 clipuri pe canalul arterial. Aceast
tehnic este posibil datorit presiunii arteriale sistemice reduse a prematurului
i nou-nscutului, riscul de recanalizare a canalului arterial fiind foarte mic.
n cazul n care pacientul este mai mare, se poate practica intervenia
chirurgical clasic prin toracotomie stng i dubl ligatur sau seciune-sutur
a canalului. Cea de-a doua tehnic este tehnica de elecie n zilele noastre,
datorit faptului c dubla ligatur s-a dovedit a fi cu risc mare de repermeabilizare
postoperatorie a canalului.
Seciune sutur PCA
Canalul arterial poate fi tratat n zilele noastre i prin tehnic toracoscopic,

cnd se practic disecia canalului i clamparea acestuia cu 1-2 clipuri, ca i
la tehnica aplicat prematurului. Nu se recomand disecia circumferenial a

ductului, datorit riscului mare de lezare a acestuia.
Canalul arterial poate fi abordat i prin sternotomie median, ca leziune
asociat a altor malformaii care se opereaz n circulaie extracorporeal. n
aceste cazuri, canalul arterial poate fi rezolvat prin una din urmtoarele tehnici:
dubl ligatur la pacienii foarte mici (cazuri n care nu se recanalizeaz datorit
presiunii arteriale mici), seciune-sutur (ca n cazul canalului din transpoziia de
vase mari), sau sutura sau nchiderea cu petec din interiorul arterei pulmonare(ca
n cazul coreciei tetralogiei Fallot, cnd oricum se deschide artera pulmonar).
Corecia chirurgical a canalului arterial este o tehnic simpl cu foarte puine
riscuri (unul dintre acestea putnd fi lezarea nervului recurent), sau complicaii
postoperatorii, dar n perioada modern se prefer rezolvarea intervenional a
canalului arterial, pentru chirurgi rmnnd rezolvarea canalelor arteriale asociate
altor malformaii cardiace, la momentul coreciei chirurgicale ale acestora.
E. Terapia de embolizare vascular

Copiii cu malformaii arteriovenoase sistemice sau pulmonare, cu comunicri
arteriale sistemico-pulmonare, sau cu comunicri veno-atriale stngi, pot fi
candidai pentru terapie de embolizare vascular. Pentru aceast terapie au fost
folosite diverse dispozitive sau substae care, injectate n leziunile vasculare
cauzeaz tromboza acestora. Printre acestea sunt: coil-urile, baloanele detaabile,
gelasponul absorbabil, adezive acrilice. Folosirea gelasponului absorbabil are
un risc mare de trombozare neselectiv. Dup localizarea angiografic a zonei
de embolizat se alege dispozitivul sau substana i se practic embolizarea.
Gelasponul absorbabil este util pentru embolizri la nivelul vaselor foarte mici.
Angiografia de control se practic pentru verificarea rezultatului embolizrii. Cea
mai important complicaie a embolizrilor este embolizarea vaselor normale cu
sau fr infarcte tisulare n aval de embolizare.
Tratamentul chirurgical al colateralelor aorto-pulmonare
Colateralele aortopulmonare din atrezia pulmonar pot necesita abordare
chirurgical. n cazul n care, la angiografie, se constat c aceste colaterale
sunt importante i vascularizeaz poriuni semnificative de plmni, ele nu
pot fi embolizate. n aceste cazuri se practic intervenia chirurgical numit
unifocalizare, care const n detaarea acestora din aort i implantarea lor n
confluentul pulmonar. Dac acest confluent pulmonar nu exist, n atreziile
pulmonare de tip IV, el trebuie creat dintr-un petec de pericard, asigurndu-se
un flux sanguin n acest confluent prin realizarea unui unt Blalock-Taussig
modificat cu protez de Gore-Tex. Aceast intervenie trebuie ntotdeauna s

precead corecia chirurgical a atreziei de arter pulmonar, pentru realizarea
patului vascular pulmonar n care se va descrca fluxul sanguin din cordul drept,
dup corecie.
F. nchiderea defectului septal atrial

Primul dispozitiv folosit pentru inchiderea defectului septal atrial a fost
dezvoltat n 1974 de King i Mills, aa-numitul dispozitiv umbrel. n 1983
Rashkind a descris un dispozitiv cu un singur disc pentru inchiderea defectului
septal atrial. n momentul actual, n lume exist 5 dispozitive de inchidere a
septului interatrial, dintre care dou sunt mai folosite, fiind aprobate n Statele
Unite: CardioSEAL i Amplatzer. Condiiile pentru ca aceste dipozitive s fie
acceptate pentru utilizare la scar mondial au fost: aplicabilitatea la majoritatea
pacienilor cu DSA ostium secundum, siguran i eficacitate comparabile
cu tratamentul chirurgical, iar procedura s fie mai ieftin dect intervenia
chirurgical.
n evaluarea beneficiilor i riscurilor unui dispozitiv specific, trebuie comparate cu intervenia chirurgical urmtoarele domenii: mortalitatea, morbiditatea
post-procedural imediat, eficacitatea inchiderii defectului i urmrirea la
distan. Pacienii care se preteaz la nchiderea cu aceste dispozitive sunt cei
care prezint DSA tip ostium secundum, foramen ovale patent sau fenestraie a
operaiei Fontane. DSA tip sinus venos, sau ostium primum nu pot fi inchise cu
aceste dipozitive.
Pacienii sunt considerai candidai pentru inchiderea cu dispozitiv dac au
peste 8 kg n greutate, diametrul defectului ntre 20 i 30 mm i o margine a
defectului de minim 4 mm pe toat circumferina sa. nchiderea cu dispozitive a
defectului septal atrial se poate face la sala angio sau prin urmrire echografic
transesofagian. Anestezia general este necesar pentru minimalizarea micrilor pacientului. Abordul este transfemural venos. Se administreaz heparina
i antiobioterapie profilactic. Diametrul defectului se msoar cu ajutorul unui
balon, diametru care de obicei este cu 20-30% mai mare dect cel msurat
echografic. nainte ca dispozitivul s fie lsat n poziie, poziia acestuia este
verificat prin angiografie sau echografie transesofagian. Este important s se
determine poziia exact i corect a dispozitivului pentru a nu obstrua venele
pulmonare, venele cave sau pentru a nu jena valvele atrioventriculare.
DSA nchis cu dispozitiv Amplatzer
Complicaiile care pot aprea sunt embolizarea dispozitivului, fractura

dispozitvului, tromboembolii, embolii gazoase i endocardit bacterian. Unele
studii au raportat o rat de eec de 5% i o rat a complicaiilor de 9%. Factorii
responsabili pentru complicaii au fost seleciia inadecvat a pacienilor, selecia
inadecvat a dispozitivului i experiena inadecvat a cardiologului.
Alte cazuri n care se nchide intervenional comunicarea interatrial este
fenestrarea care se practic la operaia Fontan intracardiac sau extracardiac
(conexiune cavopulmonar total). n aceste cazuri, fenestrarea se practic
pentru decomprimarea circulaiei drepte, care, n operaia Fontan sau conexiune
cavopulmonar total, nemaiprezentnd camer contractil, curgerea sanguin
inspre plmni se realizeaz doar pe baz de gradient de presiune. Aceast
fenstrare este foarte util postoperator, cnd, pn la scderea presiunii n sistemul
cav i arterelor pulmonare, este foarte util pentru decomprimare, prin untul
dreapta-stnga care se realizeaz la acest nivel. Postoperator tardiv, la dispariia
untului dreapta-stnga, se practic nchiderea intervenional a fenestrrii cu
dispozitiv Amplatzer.
Un alt caz special este lsarea foramenului ovale patent deschis n interveniile
care prezint risc mare de insuficien cardiac dreapt postoperator, n vederea
decomprimrii cordului drept prin unt dreapta-stnga la nivel atrial (tetralogia
Fallot, ventricul drept cu dubl cale de ieire, defect septal atrioventricular etc.). n
aceste cazuri, postoperator tardiv, cnd se constat la controlul echocardiografic
c untul dreapta stnga a disprut, se poate practica nchiderea intervenional
a foramenului ovale patent cu dispozitiv Amplatzer.
Tratamentul chirurgical al defectului septal atrial
Defectul septal atrial tip ostium secundum, simplu, nu mai trebuie abordat
chirurgical n zilele noastre. El se poate nchide prin procedur cardiologic
intrevenional. n cazul n care defectul septal atrial nu prezint margini pe

toat circumferina sa pentru ancorarea dispozitivului, sau este asociat cu alte
malformaii, este necesar intervenia chirurgical. Defectul septal atrial asociat
cu drenaj venos pulmonar aberant parial, ven cav superioar stng drenat
n sinusul coronar cu sinus coronar neacoperit, defectul septal atrial ostium
primum cu cleft de mitral, sunt cteva cazuri n care acesta nu se poate nchide
intervenional, ci doar prin intervenie chirurgical. De asemenea, defectul septal
atrial care intr n componena altor malformaii cardiace sau este asociat cu alte
malformaii cardiace trebuie de asemenea nchis chirurgical.
nchiderea DSA cu petec
nchiderea defectului septal atrial se realizeaz n circulaie extracorporeal,

cu ajutorul unui petec de pericard sau a unui petec sintetic n cazurile n care
defectul este foarte mare. Intervenia chirurgical este simpl, grevat de puine
riscuri intraoperatorii i complicaii postoperatorii.
G. nchiderea defectului septal ventricular

Prima nchidere intervenional a defectului septal ventricular a fost
efectuat n 1988. Pacientul considerat candidat pentru inchiderea defectului
septal ventricular cu dispozitiv trebuie s prezinte un defect septal ventricular
muscular, un defect septal ventricular rezidual dup inchidere chirurgical sau
defect septal ventricular dup infarct miocardic. Datorit proximitii valvelor
semilunare i atrioventriculare, cele mai multe defecte septale ventriculare nu
pot fi nchise cu dispozitiv.
Cea mai mare experien n nchiderea cu dispozitiv a defectului septal
ventricular exist la Boston Childrens Hospital. n acest centru medical, n
83% din cazuri, nchiderea DSV cu dispozitiv a fost efectuat cu succes. Ca
i la nchiderea defectului septal atrial, echografia preprocedural este foarte
importan pentru determinarea localizrii, dimensiunii i numrului defectelor

septale ventriculare i de asemenea pentru evaluarea relaiei defectului cu valvele
semilunare i atrioventriculare. Procedura se practic n anestezie general, sub
control echografic transesofagian. Pacienii primesc heparin i antibioterapie
profilactic. Calea de abord este transfemural venoas. Dispozitivele cele
mai folosite sunt tot CardioSEAL i Amplatzer, aprobate n SUA. Diametrul
de utilizat este de 2 ori diametrul DSV n cazul dispozitivului CardioSEAL i
egal cu DSV n cazul dispozitivului Amplatzer. naintea eliberrii dispozitivului,
poziia lui trebuie verificat prin angiografie sau echografie transesofagian.
Tratamentul chirurgical al defectului septal ventricular
Tratamentul chirurgical al defectului septal ventricular rmne nc tratamentul de elecie al acestuia. Datorit proximitii valvelor atrioventriculare,
nchiderea intervenional a acestuia este grevat de jenarea valvelor de ctre
dispozitv. nchiderea chirurgical se efectueaz n circulaia extracorporeal iar
tehnica de abord cea mai des folosit n zilele noastre este cea transatrial, cu sau
fr detaarea foiei septale a valvei tricuspidene. Defectele perimembranoase
necesit de cele mai multe ori, datorit poziiei lor, detaarea foiei septale.
Alt cale de abord pentru nchiderea defectului septal ventricular este calea
transventricular, care nu se mai folosete dect la defectele septale ventriculare
care intr n componena tetralogiei Fallot sau a ventriculului drept cu dubl cale
de ieire, sau altor malformaii de acest gen, datorit complicaiilor care pot s
apar consecutiv secionrii muchiului ventriculului drept. O alt cale de abord
pentru nchiderea defectului septal ventricular este calea transaortic (exemplu:
transpoziia de vase mari). Uneori pot fi utilizate ci de abord combinate.
nchiderea DSV cu petec cu fire separate
nchiderea defectului septal ventricular se face de cele mai multe ori cu

petec sintetic cu sutur continu sau cu fire separate pe petece. Exist centre
care prefer nchiderea defectului septal ventricular cu petec de pericard,
ns aceast tehnic nu este agreat de toat lumea, datorit presiunilor mari
intraventriculare. Defectele mici pot fi nchise i prin sutur cu fire separate pe
petece dar nici aceast tehnic nu este agreat, datorit riscului mare de unt
rezidual. Intervenia chirurgical de nchiderea a defectului septal ventricular
izolat este o tehnic chirurgical relativ simpl, dar grevat de unele riscuri
intraoperatorii i complicaii postoperatorii (bloc atrioventricular complet,
insuficen tricuspidian, unt rezidual, insuficien cardiac dreapt). Cu toate
acestea, intervenia chirurgical este preferat n majoritatea cazurilor datorit
faptului c nchiderea intervenional este rezervat doar unor cazuri bine
selectate.
Bibliografie
1. Rashkind WJ, Miller WW: Creation of an atrial septal defect with out thoracotomy:
a palliative approach to complete transposition of the great arteries, JAMA 196:991,
1966.
2. Kan JS, White RI Jr, Mitchell SE, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty: a new
method for treating congenital pulmonary valve stenosis, N Engl J Med 307:540,
1982.
3. Rubio-Alvarez V, Limon Lason R, Soni J: Valvulotomias intracardiacas por medio de un
cateter, Arch Inst Cardiol Mexico 23:183,1953.
4. Lin AE, DiSessa TG, Williams RG, et al: Balloon and blade atrial septostomy facilitated
by two-dimensional echocardiography, Am J Cardiol 57:273, 1986.
5. Powell TG, Dewey M, West CR, et al: Fate of infants with transposition of the great
arteries in relation to balloon atrial septostomy, Br Heart J 198451:371, 1986.
6. Rashkind WJ, Miller WW: Transposition of the great arteries: results of palliation by
balloon atrioseptostomy in thiny-one infants, Circulation 38:453, 1968.
7. Keane JF, Lang P, Newburger I, et al: Iliac vein-inferior caval thrombosis after cardiac
catheterization in infancy, Pediatr Cardiol 1:257, 1980.
8. Park SC, Neches WH, Zuberbuhler JR, et al: Clinical use of blade atrial septostomy,
Circulation 58:600, 1978.
9. Perry SB, Lang P, Keane JF, et al: Creation and maintenance of an adequate interatrial
communication in left atrioventricular valve atresia or stenosis, Am J CardioI58:622,
1986.
10. Park SC, Neches WH, Mullins CE, et al: Blade atrial septostomy: collaborative study,
11. Chin AI, Weinberg PM, Barber G: Subcostal two-dimensional echocardiographic
identification of anomalous attachment of septum primum in patients with left
atrioventricular valve underdevelopment, J Am Coll CardioI 15:678, 1990.
12. Lababidi Z, Wu JR, Walls IT: Percutaneous balloon aortic valvuloplasty: results in 23
patients, Am J CardioI 53:194, 1984.
13. Sanchez GR, Mehta AV, Ewing LL, et al: Successful percutaneous balloon valvuloplasty
of the aortic valve in an infant, PediatrCardiol 6:103,1985.

14. Lababidi Z, Weinhaus L: Successful balloon valvuloplasty for neonatal critical aortic
stenosis, Am Heart J 112:913, 1986.
15. Wren C, Sullivan I, Bull C, et al: Percutaneous balloon dilatation of aortic valve stenosis
in neonates and infants, Br Heart J 58:608, 1987.
16. Rocchini AP, Beekman RH, Ben Shachar G, et al: Balloon aortic valvuloplasty: results
of the Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J Cardiol
65:784, 1990.
17. Rupprath G, Neuhaus KL: Percutaneous balloon valvuloplasty for aortic valve stenosis
in infancy, Am J Cardiol 55:1655, 1985.
18. Choy M, Beekman RH, Rocchini AP, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty for
valvar aortic stenosis in infants and children, Am J CardioI59:1010, 1987.
19. Kan JS, White RI Jr, Mitchell SE, et al: Percutaneous transluminal balloon valvuloplasty
for pulmonary valve stenosis, Circulation 69:554, 1984.
20. Lababidi Z, Wu, JR: Percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty, Am J Cardiol
52:560, 1983.
21. Rocchini AP, Kveselis DA, Crowley D, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty for
treatment of congenital pulmonary valvular stenosis in children, J Am Coll
Cardiol 3:1005, 1984.
22. Kveselis DA, Rocchini AP, Snider AR, et al: Results of balloon valvuloplasty in the
treatment of congenital pulmonary stenosis in children, Am J Cardiol 56:527, 1985.
23. Ali Khan MA, Yousef SA, Mullins CE: Percutaneous transluminal balloon pulmonary
valvuloplasty for the relief of pulmonary valve stenosis with special reference to doubleballoon technique, Am Heart J 112:158, 1986.
24. Stanger P, Cassidy SC, Girod DA, et al: Balloon pulmonary valvuloplasty: results of the
Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J Cardiol 65:775,
1990.
25. AI Zaibag M, Ribeiro p, AI Kasab S: Percutaneous balloon valvotomy in tricuspid
stenosis, Br Heart J 57:51, 1987.
26. Lokhandwala VY, Rajani RM, Dalvi BV, et al: Successful balloon valvotomy in isolated
congenital tricuspid stenosis, CardiovascInterVent Radiol 13:354, 1990
27. Inoue K, Owaki T, Nakamura T, et al: Clinical application of transvenous mitral
commissurotomy by a new balloon catheter, J Thorac Cardiovasc Surg 87:394, 1984.
28. Kveselis DA, Rocchini AP, Beekman R, et al: Balloon angioplasty for congenital and
rheumatic mitral stenosis, Am J Cardiol 57:348,1986.
29. Spevak PI, Bass JL, Ben-Shachar G, et al: Balloon angioplasty for congenital mitral
stenosis, Am J Cardiol 66:472, 1990.
30. Mullins CE, Latson LA, Neches WH, et al: Balloon dilatation of miscellaneous lesions:
results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J
Cardiol 65:802,1990.
31. Ring JC, Kulik TL, Burke BA, et al: Morphologic changes induced by dilation of the
pulmonary valve anulus with overlarge balloons in normal newborn lambs, Am J Cardiol
55:210, 1985.
32. Helgason H, Keane JF, Fellows KE, et al: Balloon dilation of the aortic valve: studies in
normal lambs and in children with aortic stenosis, J Am Coll Cardiol 9:816, 1987.
33. Beekman RH, Rocchini AP, Crowley DC, et al: Comparison of single and double balloon
valvuloplasty in children with aortic stenosis, J Am Coll Cardiol 12:480, 1988.

34. McCrindle BW: Independent predictors of long-term results after balloon pulmonary
valvuloplasty, Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies (VACA)
Registry Investigators, Circulation 89:1751, 1994.
35. Masura 1, Burch M, Deanfield JE, et al: Five-year follow-up after balloon pulmonary
valvuloplasty, J Am Coll Cardiol 21:132, 1993.
36. OConnor BK, Beekman RH, Lindauer A, et al: Intermediate-term outcome after
pulmonary balloon valvuloplasty: comparison with a matched surgical control group, J
Am Coll Cardiol 20:169, 1992.
37. Rome JJ: Balloon pulmonary valvuloplasty, Pediatr Cardiol 19:18, 1998.
38. Gournay V, Piechaud JE Delogu A, et al: Balloon valvotomy for critical stenosis or
atresia of pulmonary valve in newborns, J Am Coll Cardiol 26: 1725, 1995.
39. Colli AM, Perry SB, Lock JE, et al: Balloon dilation of critical valvar pulmonary stenosis
in the first month oflife, Cathet Cardiovasc Diagn 34:23, 1995.
40. Fedderly Rf, Lloyd TR, Mendelsohn AM, et al: Determinants of successful balloon
valvotomy in infants with critical pulmonary stenosis or membranous pulmonary atresia
with intact ventricular septum, J Am Coll Cardiol 25:460, 1995.
41. Tabatabaei H, Boutin C, Nykanen DG, et al: Morphologic and hemodynamic
consequences after percutaneous balloon valvotomy for neonatal pulmonary stenosis:
medium-term follow-up, J Am Coll Cardiol 27:473, 1996.
42. Rosenthal E, Qureshi SA, Kakadekar AP, et al: Technique of percutaneous laser-assisted
valve dilatation for valvar atresia in congenital hean disease, Br Heart J 69:556, 1993.
43. Justo RN, Nykanen DG, Williams WG, et al: Transcatheter perforation of the right
ventricular outflow tract as initial therapy for pulmonary valve atresia and intact
ventricular septum in the newborn, Cathet Cardiovasc Diagn 40:408, 1997.
44. Hijazi ZM, Patel H, Cao QL, et al: Transcatheter retrograde radiofrequency perforation
of the pulmonic valve in pulmonary atresia with intact ventricular septum, using a 2
French catheter, Cathet Cardiovasc Diagn 45:151, 1998.
45. Cheatham IP, Coe JY, Kugler JD, et al: Successful transcatheter perforation of the atretic
pulmonary valve membrane in a newborn using the new Coe radiofrequency end hole
catheter, Cathet Cardiovasc Diagn 45:162, 1998.
46. Sreeram N, Saleem M, lackson M, et al: Results of balloon pulmonary valvuloplasty as
a palliative procedure in tetralogy of Fallot, J Am Coli Cardiol 18:159, 1991.
47. Matsuoka S, Ushiroguchi y, Kubo M, et al: Balloon pulmonary valvuloplasty for infants
with severe tetralogy of Fallot, Jpn Heart 1 34:643, 1993.
48. Godan E Rey C, Muilwijk C, et al: [Percutaneous pulmonary valvuloplasty in neonates
and infants with tetralogy of Fallot], Arch Mal Coeur Vaiss 89:533, 1996.
49. Sato S, Nakasato M, Suzuki H, et al: Histopathologic changes in the infundibular septum
after balloon pulmonary valvuloplasty in tetralogy of Fallot, Pediatr CardioI19:155,
1998.
50. Hennein HA, Mosca RS, Urcelay G, et al: Intermediate results after complete repair of
tetralogy of Fallot in neonates, J Thorac Cardiovasc Surg 109:332, 1995.
51. Brown JW, Robison RJ, Waller BF: Transventricular balloon catheter aonic valvotomy
in neonates, Ann Thorac Surg 39:376, 1985.
52. Galal O, Rao PS, Al-Fadley E et al: Follow-up results of balloon aonic valvuloplasty in
children with special reference to causes of late aortic insufficiency, Am Heart 1133:418,
1997.

53. Hawkins JA, Minich LL, Shaddy RE, et al: Aortic valve repair and replacement after
balloon valvuloplasty in children, Ann Thorac Surg 61:1355,1996
54. Kuhn MA, Latson LA, Cheatham JP, et al: Management of pediatric patients with
isolated valvar aonic stenosis by balloon aonic valvuloplasty, Cathet Cardiovasc Diagn
39:55, 1996.
55. Brierley JJ, Reddy TO, Rigby ML, et al: Traumatic damage to the mitral valve during
percutaneous balloon valvotomy for critical aonic stenosis, Heart 79:200, 1998.
56. Ozasa H, Echigo S, Mori C, et al: Medium-term results of per cut aneous transluminal
balloon aonic valvuloplasty with Inoue balloon catheter for congenital aonic stenosis,
Acta Paediatr Jpn 35:518, 1993.
57. OConnor BK, Beekman RH, Rocchini AP, et al: Intermediate-term effectiveness of
balloon valvuloplasty for congenital aonic stenosis: a prospective follow-up study,
58. Shaddy RE, Boucek MM, Stunevant JE, et al: Gradient reduction, aonic valve
regurgitation and prolapse after balloon aortic valvuloplasty in 32 consecutive patients
with congenital aonic stenosis, J Am Coll Cardiol 16:451, 1990.
59. Weber HS, Man CR, Kupferschmid I, et al: Transcarotid balloon valvuloplasty with
continuous transesophageal echocardiographic guidance for neonatal critical aonic
valve stenosis: an alternative to surgical palliation, Pediatr Cardiol 19:212, 1998.
60. Mosca RS, lannettoni MD, Schwanz SM, et al: Critical aonic stenosis in the neonate: a
comparison of balloon valvuloplasty and transventricular dilation, J Thorac Cardiovasc
Surg 109:147, 1995.
61. Rhodes LA, Colan SD, Perry SB, et al: Predictors of survival in neonates with critical
aonic stenosis, Circulation 84:2325, 1991.
62. Magee AG, Nykanen D, McCrindle BW, et al: Balloon dilation of severe aonic stenosis
in the neonate: comparison of anterograde and retrograde catheter approaches, J Am
Coll Cardiol 30:1061, 1997.
63. Maeno Y, Akagi T, Hashino K, et al: Carotid anery approach to balloon aonic valvuloplasty
in infants with critical aonic valve stenosis, Pediatr Cardiol 18:288, 1997.
64. Fischer DR, Ettedgui lA, Park SC, et al: Carotid anery approach for balloon dilation of
aonic valve stenosis in the neonate: a preliminary repon, J Am Coll CCardiol 15:1633,
1990.
65. Zhang HP, Ruiz CE, Allen JW, et al: A novel prognostic scoring system to predict late
outcome after percutaneous balloon valvotomy in patients with severe mitral stenosis,
Am Heart 1134:772, 1997.
66. Kothari SS, Kamath P, Juneja R, et al: Percutaneous transvenous mitral commissurotomy
using Inoue balloon in children less than 12 years, Cathet Cardiovasc Diagn 43:408, 1998.
67. Sos T, Sniderman KW, Rettek-Sos B, et al: Percutaneous transluminal dilatation of
coarctation of thoracic aona post monem, Lancet 2:970, 1979.
68. Lock JE, Castaneda-Zuniga WR, Bass IL, et al: Balloon dilatation of excised aortic
coarctations, Radiology 143:689, 1982.
69. Lock JE, Niemi T, Burke BA, et al: Transcutaneous angioplasty of experimental aortic
coarctation, Circulation 66:1280, 1982.
70. Tynan M, Finley JP, Fontes V, et al: Balloon angioplasty for the treatment of native
coarctation: results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry,
Am J Cardiol 65:790, 1990.

71. Beekman RH, Rocchini AP: Transcatheter treatment of congenital hean disease, Prog
Cardiovasc Dis 32:1, 1989.
72. Allen HD, Marx GR, Ovitt TW, et al: Balloon dilatation angioplasty for coarctation of
the aona, Am 1 CardioI57:828, 1986. 73. Lock JE, Bass IL, Amplatz K, et al: Balloon
dilation angioplasty of aortic coarctations in infants and children, Circulation 68: 109,
1983.
74. Lababidi ZA, Daskalopoulos DA, Stoeckle H Jr: Transluminal balloon coarctation
angioplasty: experience with 27 patients, Am J CardioI 54:1288, 1984.
75. Wren C, Pean J, Bain H, et al: Balloon dilatation of unoperated coarctation: immediate
results and one year follow-up, Br Heart J 58:369, 1987.
76. Morrow WR, Vick GW 3rd, Nihill MR, et al: Balloon dilation of unoperated coarctation
of the aorta: short and intermediate term results, J Am Coll Cardiol 11:133, 1988.
77. Beekman RH, Rocchini AP, Dick M 2nd, et al: Percutaneous balloon angioplasty for
native coarctation of the aorta, J Am Coll CardioI 10:1078,1987.
78. Rao PS: Balloon angioplasty of native coarctations, Am J Cardiol 66:1401,1990
(letter).
79. Johnson MC, Canter CE, Strauss AW, et al: Repair of coarctation of the aorta in infancy:
comparison of surgical and balloon angioplasty, Am Heart J 125:464, 1993.
80. Fletcher SE, Nihill MR, Gritka RG, et al: Balloon angioplasty of native coarctation of
the aorta: midterm follow-up and prognostic factors, J Am Coll Cardiol 25:730, 1995.
81. Mendelsohn AM, Lloyd TR, Crowley DC, et al: Late follow-up of balloon angioplasty
in children with a native coarctation of the aorta, Am J Cardiol 74:696, 1994.
82. Shaddy RE, Boucek MM, Sturtevant IE, et al: Comparison of angioplasty and surgery
for unoperated coarctation of the aorta, Circulation 87:793, 1993
83. Kaine SF, Smith EO, Mott AR, et al: Quantitative echocardiographic analysis of the
aortic arch predicts outcome of balloon angioplasty of native coarctation of the aorta,
Circulation 94: 1056, 1996.
84. Cooper RS, Ritter SB, Golinko RJ: Balloon dilatation angioplasty: nonsurgical
management of coarctation of the aorta, Circulation 70:903, 1984.
85. Marvin WI, Mahoney LT. Rose EF: Pathologic sequelae of balloon dilation angioplasty
for unoperated coarctation of the aorta in children, J Am Coll Cardiol 7:117A, 1986
(abstract).
86. Rothman A. Ricou F, Weintraub RG, et al: Intraluminal ultrasound imaging through
a balloon dilation catheter in an animal model of coarctation of the aorta, Circulation
85:2291,1992.
87. DeGroff CG, Rice MJ, Reller MD, et al: Intravascular ultrasound can assist angiographic
assessment of coarctation of the aorta, Am Heart J 128:836, 1994.
88. Sohn S, Rothman A, Shiota T. et al: Acute and follow-up intravascular ultrasound
findings after balloon dilation of coarctation of the aorta, Circulation 90:340, 1994.
89. Cerilli I, Lauridsen P: Reoperation for coarctation of the aorta, Acta
Chir
Scand
129:391,1965.
90. Pollack P, Freed MD, Castenada AR, et al: Reoperation for isthmic coarctation of the
aorta: follow-up of 26 patients, Am J Cardiol 51:1690,1983.
91. Kirklin J, Barratt-Boyes B: Coarctation of the aorta and aortic arch interruption. In
Cardiac surgery: morphology, diagnostic criteria, natural history, techniques, results,
and indications, ed 3, New York, 1993, Churchill Livingstone.

92. Hellenbrand WE, Allen HD, Golinko RJ, et al: Balloon angioplasty for aortic
recoarctation: results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies
Registry, Am J Cardiol 65:793, 1990.
93. Kan JS, White RI Ir, Mitchell SE, et al: Treatment of restenosis of coarctation by
percutaneous transluminal angioplasty, Circulation 68:1087, 1983.
94. Lock JE, Keane IE Fellows KE: The use of catheter intervention procedures for
congenital heart disease, J Am Coll Cardiol 7:1420, 1986.
95. Beekman R, Meliones I. Riggs 1; et al: Antegrade transvenous balloon angioplasty of
recurrent coarctation in infancy, J Interoent Cardiol 1:137, 1988.
96. Murphy JD, Sands BL, Norwood WI: Intraoperative balloon angioplasty of aortic
coarctation in infants with hypoplastic left heart syndrome, Am J Cardiol 59:949,
1987.
97. Joyce DH, McGrath LB: Pseudo-aneurysm formation following balloon angioplasty for
recurrent coarctation of the aorta, Cathet Cardiovasc Diagn 20:133,1990
98. Saul JP, Keane IE Fellows KE, et al: Balloon dilation angioplasty of postoperative aortic
obstructions, Am J Cardiol 59:943, 1987.
99. Lorber A, Ettedgui JA, Baker EJ, et al: Balloon angioplasty for recoarctation following
the subclavian flap operation, Int J Cardiol 10:57, 1986.
100. Soul en RL, Kan I. Mitchell S, et al: Evaluation of balloon angioplasty of coarctation
restenosis by magnetic resonance imaging, Am J Cardiol 60:343, 1987.
101. Ebeid MR, Prieto LR, Latson LA: Use of balloon-expandable stents for coarctation of
the aorta: initial results and intermediate-term follow-up, J Am Coll Cardiol 30:1847,
1997.
102. Ovaert C, Benson LN, Nykanen D, et al: Transcatheter treatment of coarctation of the
aorta: a review, Pediatr Cardiol 19:27, 1998.
103. Bulbul ZR, Bruckheimer E, Love IC, et al: Implantation of balloon-expandable stents
for coarctation of the aorta: implantation data and short-term results, Cathet Cardiovasc
Diagn 39:36, 1996.
104. DSouza SI. Tsai WS, Silver MM, et al: Diagnosis and management of stenotic aortoarteriopathy in childhood, J Pediatr 132:1016, 1998.
105. Fletcher SE, Cheatham JP, Froeming SL: Aortic aneurysms following primary balloon
angioplasty and secondary endovascular stent placement in the treatment of native
coarctation of the aorta, Cathet Cardiovasc Diagn 44:40, 1998.
106. Lock JE, Castaneda-Zuniga WR, Fuhrman BP, et al: Balloon dilation angioplasty of
hypoplastic and stenotic pulmonary arteries, Circulation 67:962, 1983.
107. Rocchini AP, Kveselis D, Dick M, et al: Use of balloon angioplasty to treat peripheral
pulmonary artery stenosis, Am J Cardiol 54:1069,1984.
108. Bass IL: Percutaneous balloon dilation angioplasty of pulmonary artery branch stenosis,
Cardiovasc Inte1Vent Radiol 9:299, 1986.
109. Kan JS, Marvin WI Jr, Bass JL, et al: Balloon angioplasty-branch pulmonary artery
stenosis: results from the Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies
Registry, Am J Cardiol 65:798,1990.
110. Rothman A, Perry SB, Keane JF, et al: Balloon dilation of branch pulmonary artery
stenosis, Semin Thome Cardiovasc Surg 2:46, 1990.
111.Gentles n, Lock JE, Perry SB: High pressure balloon angioplasty for branch pulmonary
artery stenosis: early experience, J Am Coll Cardiol 22:867, 1993.

112. Hosking MC, Thomaidis C, Hamilton R, et al: Clinical impact of balloon angioplasty
for branch pulmonary arterial stenosis, Am J Cardiol 69:1467, 1992.
113. Arnold LW, Keane JF, Kan JS, et al: Transient unilateral pulmonary edema after
successful balloon dilation of peripheral pulmonary artery stenosis, Am J Cardiol
62:327, 1988.
114. Zeevi B, Berant M, Blieden LC: Late death from aneurysm rupture following balloon
angioplasty for branch pulmonary artery stenosis, Cathet Cardiovasc Diagn 39:284,
1996.
115. Palmaz JC, Sib bitt RR, Tio FO, et al: Expandable intraluminal vascular graft: a
feasibility study, Surgery 99: 199, 1986.
116. Palmaz JC, Sibbitt RR, Reuter SR, et al: Expandable intrahepatic portacaval shunt
stents: early experience in the dog, AJR 145:821, 1987.
117. Mullins CE, OLaughlin MP, Vick GW III, et al: Implantation of balloon-expandable
intravascular grafts by catheterization in pulmonary arteries and systemic veins,
118. Benson LN, Hamilton F, Dasmahapatra HK, et al: Implantable stent dilation of the
pulmonary artery: early experience, Circulation 78 (suppl 11):100,1988 (abstract).
119. Rocchini AP, Meliones IN, Beekman RH, et al: Use of balloon expandable stents to treat
experimental peripheral pulmonary artery and superior vena caval stenosis: preliminary
experience, Pediatr Cardiol 13:92, 1992.
120. OLaughlin MP, Perry SB, Lock IE, et al: Use of endovascular stents in congenital heart
disease, Circulation 83: 1923, 1991.
121. OLaughlin MP. Slack MC, Grifka RG, et al: Implantation and intermediate-term
follow-up of stents in congenital heart disease, Circulation 88:605, 1993.
122. OLaughlin MP: Balloon-expandable stenting in pediatric cardiology, J Intervent
Cardiol 8:463, 1995.
123. OLaughlin MP: Catheterization treatment of stenosis and hypoplasia of pulmonary
arteries, Pediatr CardioIl 19:48, 1998.
124. Moore JW, Spicer RL, Perry IC, et al: Percutaneous use of stents to correct pulmonary
artery stenosis in young children after cavopulmonary anastomosis, Am Heart J 130:
1245, 1995.
125. Berger H, Steiner W, Schmidt D, et al: Stent-angioplasry of ananastomotic stenosis of
the pulmonary artery after lung transplantation, Eur J Cardiothorac Surg 8:103, 1994.
126. Coles IG, Yemets I, Najm HK, et al: Experience with repair of congenital heart defects
using adjunctive endovascular devices, J Thorac Cardiovasc Surg 110:1513,1995.
127. Salazar OH, Krabill KA, Hunter DW, et al: Feasibility of a technique for branch
pulmonary artery stent implantation, J VaseInterv Radiol 7:41, 1996.
128. Mendelsohn AM, Bove EL, Lupinetti FM, et al: Intraoperative and percutaneous stenting
of congenital pulmonary artery and vein stenosis, Circulation 88:11-210, 1993.
129. Shaffer KM, Mullins CE, Grifka RG, et al: Intravascular stents in congenital heart
disease: short- and long-term results from a large single-center experience, J Am Coll
Cardiol 31:661, 1998.
130. Ali MK, Ewer MS, Balakrishnan PV, et al: Balloon angioplasty for superior vena cava
obstruction, Ann Intern Med 107:856,1987.
131. Brady HR, Fitzcharles B, Goldberg H, et al: Diagnosis and management of subclavian
vein thrombosis occurring in association with subclavian cannulation for hemodialysis,
Blood Purif 7:210, 1989.

132. Chatelain P, Meier B, Friedli B: Stenting of superior vena cava and inferior vena cava
for symptomatic narrowing after repeated atrial surgery for D-transposition of the great
vessels, Br Heart I 66:466, 1991.
133. Goudevenos JA, Reid PG, Adams PC, et al: Pacemaker-induced superior vena cava
syndrome: report of four cases and review of the literature, Pacing Clin Eleetrophysiol
12:1890, 1989.
134. Grace AA, Sutters M, Schofield PM: Balloon dilatation of pacemaker induced stenosis
of the superior vena cava, Br Heart J 65:225, 1991.
135. Lock IE, Bass IL, Castaneda-Zuniga W, et al: Dilation angioplasty of congenital or
operative narrowings of venous channels, Circulation 70:457, 1984.
136. Mazzetti H, Dussaut A, Tentori C, et al: Superior vena cava occlusion and/or syndrome
related to pacemaker leads, Am Heart J 125:831, 1993.
137. Rocchini AP. Cho KJ, Byrum C, et al: Transluminal angioplasty of superior vena cava
obstruction in a 15-month-old child, Chest 82:506, 1982.
138. Sherry CS, Diamond NG, Meyers TP, et al: Successful treatment of superior vena cava
syndrome by venous angioplasty, AIR 147:834, 1986.
139. Walpole HT Ir, Lovett KE, Chuang VP, et al: Superior vena cava syndrome treated by
percutaneous transluminal balloon angioplasty, Am Heart J 115:1303, 1988.
140. Mullins CE, Nihill MR, Vick GW 3d, et al: Double balloon technique for dilation of
valvular or vessel stenosis in congenital and acquired heart disease, J Am Coll Cardiol
10:107, 1987.
141. Ward CJB, Mullins CE, Nihill MR, et al: Use of intravascular stents in systemic venous
and systemic venous baffle obstructions: short-term follow-up results, Circulation
91:2948, 1995.
142. Lopez RR Ir, Benner KG, Hall L, et al: Expandable venous stents for treatment of the
Budd-Chiari syndrome, Gastroenterology 100:1435, 1991.
143. Solomon N, Wholey MH, Iarmolowski CR: Intravascular stents in the management of
superior vena cava syndrome, Cathet Cardiovase Diagn 23:245, 1991.
144. Elson ID, Becker GI, Wholey MH, et al: Vena caval and central venous stenoses:
management with Palmaz balloon-expandable intraluminal stents, J Vasc Interv RadiolI
2:215, 1991.
145. Redington AN, Weil J, Somerville 1: Self expanding stents in congenital heart disease,
Br Heart J 72:378, 1994.
146. Wax DE Rocchini AP: Transcatheter management of venous stenosis, Pediatr Cardiol
19:59, 1998.
147. Brown SC, Eyskens B, Mertens L, et al: Self expandable stents for relief of venous
baffle obstruction after the Mustard operation, Heart 79:230, 1998.
148. Loya YS, Sharma S, Amrapurkar DN, et al: Complete membranous obstruction of
inferior vena cava: case treated by balloon dilatation, Cathet Cardiovase Diagn 17: 164,
1989.
149. Furui S, Sawada S, Irie 1: et al: Hepatic inferior vena cava obstruction: treatment of two
types with Gianturco expandable metallic stents, Radiology 176:665, 1990.
150. BuLock E Tometzki AI, Kitchiner DI, et al: Balloon expandable stents for systemic
venous pathway stenosis late after Mustards operation, Heart 79:225, 1998.
151. Driscoll DJ, Hesslein PS, Mullins CE: Congenital stenosis of individual pulmonary
veins: clinical spectrum and unsuccessful treatment by transvenous balloon dilation, Am
J Cardiol 49: 1767, 1982.

152. Coulson ID, Bullaboy CA: Concentric placement of stents to relieve an obstructed
anomalous pulmonary venous connection, Cathet Cardiovase Diagn 42:201, 1997.
153. Cooper SG, Sullivan ID, Bull C, et al: Balloon dilation of pulmonary venous pathway
obstruction after Mustard repair for transposition of the great arteries, J Am Coll Cardiol
14:194, 1989.
154. Porstmann W, Wierny L, Warnke H: Der verschluss des Ductus arteriosus persistens
ohne Thorakotomie, Thoraxchir 15:199, 1967.
155. Rashkind WI, Mullins CE, Hellenbrand WE, et al: Nonsurgical closure of patent ductus
arteriosus: clinical application of the Rashkind PDA occluder system, Circulation
75:583, 1987.
156. Rao PS, Wilson AD, Sideris EB, et al: Transcatheter closure of patent ductus arteriosus
with buttoned device: first successful clinical application in a child, Am Heart J 121:1799,
1991.
157. Rao PS, Kim SH, Choi IV, et al: Follow-up results of transvenous occlusion of patent
ductus arteriosus with the buttoned device, J Am Coll Cardiol 33:820, 1999.
158. Gray DT, Fyler DC, Walker AM, et al: Clinical outcomes and costs of transcatheter as
compared with surgical closure of patent ductus arteriosus, the Patent Ductus Arteriosus
Closure Comparative Study Group, N Engl J Med 329: 1517, 1993.
159. Cambier PA, Kirby WC, Wortham DC, et al: Percutaneous closure of the small (less
than 2.5 mm) patent ductus arteriosus using coil embolization, Am J Cardiol 69:815,
1992.
160. Lloyd TR, Fedderly R, Mendelsohn AM, et al: Transcatheter occlusion of patent ductus
arteriosus with Gianturco coils, Circulation 88:1412, 1993.
161. Moore JW, George L, Kirkpatrick SE, et al: Percutaneous closure of the small patent
ductus arteriosus using occluding spring coils, J Am Coll Cardiol 23:759, 1994.
162. Fedderly RT, Beekman RH 3rd, Mosca RS, et al: Comparison of hospital charges of
patent ductus arteriosus by surgery and by transcatheter coil occlusion, Am J Cardiol
77:776, 1996.
163. Krichenko A. Benson LN, Burrows P, et al: Angiographic classification of the isolated,
persistently patent ductus arteriosus and implications for percutaneous catheter occlusion,
Am J Cardiol 63:877, 1989.
164. Hijazi ZM, Geggel RL: Results of anterograde transcatheter closure of patent ductus
arteriosus using single or multiple Gianturco coils, Am J Cardiol 74:925, 1994.
165. Sommer RJ, Gutierrez A, Lai WW, et al: Use of preformed nitinol snare to improve
trans catheter coil delivery in occlusion of patent ductus arteriosus, Am J Cardiol 74:836,
1994.
166. Bermudez-Canete R. Santoro G, Bialkowsky I, et al: Patent ductus arteriosus occlusion
using detachable coils, Am J Cardiol 82:1547, 1998.
167. Kuhn MA, Latson lA: Transcatheter embolization coil closure of patent ductus
arteriosus-modified delivery for enhanced control during coil positioning, Cathet
Cardiovasc Diagn 36:288, 1995.
168. Carey LM, Vermilion RP, Shim D, et al: Pulmonary artery size and flow disturbances
after patent ductus arteriosus coil occlusion, J Am Coll Cardiol 78: 1307, 1996.
169. Moore I, Shim D, Mendelsohn AM, et al: Coarctation of the aorta following coil
occlusion of a patent ductus arteriosus, Cathet Cardiovasc Diagn 43:60, 1998.
170. Shim D, Wechsler DS, Lloyd TR. et al: Hemolysis following coil embolization of a
patent ductus arteriosus, Cathet Cardiovasc Diagn 39:287, 1996.

171. Grifka RG: Transcatheter patent ductus arteriosus closure in an infant using the
Gianturco-Grifka Vascular Occlusion Device, Am J Cardiol 78:721, 1996.
172. Masura J, Walsh KP, Thanopoulous B, et al: Catheter closure of moderate-to large-sized
patent ductus arteriosus using the new Amplatzer duct occluder: immediate and shortterm results, J Am Coll Cardiol 31:878, 1998.
173. Fuhrman BP, Bass JL, Castaneda-Zuniga W, et al: Coil embolization of congenital
thoracic vascular anomalies in infants and children, Circulation 70:285, 1984.
174. Fellows KE, Khaw KT, Schuster S, et al: Bronchial artery embolization in cystic
fibrosis: technique and long-term results, J Pediatr 95:959, 1979.
175. Terry PB, White R1 Jr, Barth KH, et al: Pulmonary arteriovenous malformations,
Physiologic observations and results of therapeutic balloon embolization, N Engl J Med
308: 1197, 1983.
176. Bass JL, Fuhrman BP, Kulik TI, et al: Interventional thoracic procedures in children,
Semin Intervent Radiol 1:195, 1984.
177. KingTD, Mills NL: Nonoperative closure of atrial septal defects, Surgery 75:383,
1974.
178. King TO, Thompson SL, Steiner C, et al: Secundum atrial septal defect: nonoperative
closure during cardiac catheterization, JAMA 235:2506, 1976.
179. Mills NL, King TO: Nonoperative closure ofleft-to-right shunts, J Thorac Cardiovasc
Surg 72:371, 1976.
180. Rashkind WJ: Transcatheter treatment of congenital heart disease, Circulation 67:711,
1983.
181. Rashkind WI, Gibson J Jr: Interventional cardiac catheterization in congenital heart
disease, Int J Cardiol 7: 1, 1985.
182. Beekman R, Rocchini A, Snider A, et al: Transcatheter atrial septal defect closure:
preliminary experience with the Rashkind occluder device, J Intervent Cardiol 2:35,
1989.
183. Redington AN, Rigby ML: Transcatheter closure of interatrial communications with a
modified umbrella device, Br Heart J 72:372, 1994.
184. Boutin C, Musewe NN, Smallhorn JF, et al: Echocardiographic follow-up of atrial septal
defect after catheter closure by double umbrella device, Circulation 88:621, 1993.
185. Latson lA: Per-catheter ASD closure, Pediatr CardioI19:86, 1998.
186. Lock JE, Cockerham IT, Keane JF. et al: Transcatheter umbrella closure of congenital
heart defects, Circulation 75:593, 1987.
187. Lock JE, Rome 11, Davis R. et al: Transcatheter closure of atrial septal defects:
experimental studies, Circulation 79:1091, 1989
188. Prewitt KC, Gaither NS, Farb A, et al: Transient ischemic attacks after long-term
clamshell occluder implantation for closure of atrial septal defect, Am Heart J 124:1394,
1992.
189. Prieto LR. Foreman CK, Cheatham JP, et al: Intermediate-term outcome of trans catheter
secundum atrial septal defect closure using the Bard clamshell septal umbrella, Am J
Cardiol 78:1310, 1996.
190. Rome 11, Keane JF, Perry SB, et al: Double-umbrella closure of atrial defects, Initial
clinical applications, Circulation 82:751, 1990.
191. Gutti RS, Dronamraju D, Saha A: Operative findings in failed button device closure of
ASD, Ann Thorac Surg 59:793, 1995 (letter).

192. Lloyd TR. Rao PS, Beekman RH, et al: Atrial septal defect occlusion with the buttoned
device (a multi-institutional US trial), Am J Cardiol 73:286, 1994.
193. Rao PS, Sideris EB, Hausdorf G, et al: International experience with secundum atrial
septal defect occlusion by the buttoned device, Am Heart J 128: 1022, 1994.
194. Rao PS, Wilson AD, Levy JM, et al: Role of buttoned doubledisc device in the
management of atrial septal defects, Am Heart J 123:191, 1992.
195. Rao PS, Chandar JS, Sideris EB: Role of inverted buttoned device in transcatheter
occlusion of atrial septal defects or patent foramen ovale with right-to-Ieft shunting
associated with previously operated complex congenital cardiac anomalies, Am J
Cardiol 80:914, 1997.
196. Sideris EB, Sideris SE, Fowlkes JP, et al: Transvenous atrial septal defect occlusion in
piglets using a buttoned double-disk device, Circulation 81:312, 1990.
197. Zamora R Rao PS, Lloyd TR. et al: Intermediate-term results of phase I Food and Drug
Administration Trials of buttoned device occlusion of secundum atrial septal defects, J
Am Coll Cardiol 31:674, 1998.
198. Babic UU, Grujicic S, Popovic Z, et al: Double-umbrella device for transvenous closure
of patent ductus arteriosus and atrial septal defect: first experience, J Intervent Cardiol
4:283, 1991.
199. Hausdorf G, Schneider M, Franzbach B, et al: Transcatheter closure of secundum atrial
septal defects with the atrial septal defect occlusion system (ASDOS): initial experience
in children, Heart 75:83, 1996.
200. Sievert H, Babic UU, Ensslen R et al: [Occlusion of atrial septal defect with a new
occlusive device], Z Kardiol 85:97, 1996. 201. Sievert H, Babic UU, Ensslen R et
al: Transcatheter closure of large atrial septal defects with the Babic system, Cathet
CardiovascDiagn 36:232, 1995.
202. Agarwal SK. Ghosh PK. Mittal PK: Failure of devices used for closure of atrial septal
defects: mechanisms and management, J Thorac Cardiovasc Surg 112:21, 1996.
203. Das GS, Hijazi ZM, OLaughlin MP, et al: Initial results of the US, PFO/ASD closure
trial. J Am Coll Cardiol 27:119A, 1996 (abstract).
204. Das GS, Voss G, Jarvis G, et al: Experimental atrial septal defect closure with a new,
transcatheter, self-centering device, Circulation 88: 1754, 1993.
205. Magni G, Hijazi ZM, Pandian NG, et al: Two- and three-dimensional transesophageal
echocardiography in patient selection and assessment of atrial septal defect closure by the
new DASAngel Wings device: initial clinical experience, Circulation 96:1722,1997.
206. Masura I, Gavora p, Formanek A, et al: Transcatheter closure of secundum atrial
septal defects using the new self-centering Amplatzer septal occluder: initial human
experience, Cathet Cardiovasc Diagn 42:388, 1997.
207. Sharafuddin MI, Gu X, Titus JL, et al: Transvenous closure of secundum atrial septal
defects: preliminary results with a new self-expanding nitinol prosthesis in a swine
model, Circulation 95:2162, 1997.
208. Masura 1, Lange PE, Wilkinson JL, et al: US/International multicenter trial of atrial
septal catheter closure using the Amplatzer septal ocduder: initial results, J Am Coli
Cardiol 31 :57 A, 1998 (abstract).
209. Galal MO, Wobst A, Halees Z, et al: Peri-operative complications following surgical
closure of atrial septal defect type II in 232 patients: a baseline study, Eur Heart J
15:1381,1994.

210. Horvath KA, Burke RP. Collins 11 Jr, et al: Surgical treatment of adult atrial septal
defect: early and long-term results, Am Coll Cardiol 20:1156,1992.
211. Meijboom E Hess 1. Szatmari A, et al: Long-term follow-up (9 to 20 years) after surgical
closure of atrial septal defect at a young age, Am J Cardiol 72:1431, 1993.
212. Santoso T, Meltzer RS, Castellanos S, et al: Contrast echocardiographic shunts may
persist after atrial septal defect repair, Eur Heart J 4:129, 1983.
213. Hellenbrand WE, Fahey IT, McGowan FX, et al: Transesophageal echo cardiographic
guidance of transcatheter closure of atrial septal defect, Am J Cardiol 66:207, 1990.
214. Lock JE, Block PC, McKay RG, et al: Transcatheter closure of ventricular septal defects,
215. Rigby ML, Redington AN: Primary transcatheter umbrella closure of peri membranous
ventricular septal defect, Br Heart J, 72:368, 1994.
216. Bridges NO, Perry SB, Keane JE et al: Preoperative transcatheter closure of congenital
muscular ventricular septal defects, N Engl J Med 324:1312, 1991.
217. Laussen PC, Hansen 00, Perry SB, et al: Transcatheter closure of ventricular septal
defects: hemodynamic instability and anesthetic management, Anesth Analg 80:1076,
1995.
218. Perry SB, van der Velde ME, Bridges NO, et al: Transcatheter closure of atrial and
ventricular septal defects, Herz 18:135, 1993.
219. Amin Z, Gu X, Berry 1M, et al: A new device for closure ofmuscular ventricular septal
defects in a canine model, Circulation 96:I-373, 1997 (abstract).
220. Amin Z, Berry JM, Foker IE, et al: Intraoperative closure of muscular ventricular septal
defect in a canine model and application of the technique in a baby, J Thorac Cardiovase
Surg 115:1374, 1998.
221. Fishberger SB, Bridges NO, Keane IE et al: Intraoperative device closure of ventricular
septal defects, Circulation 88:11-205, 1993.
GRUPURI DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PREVENTIV
I RECUPERARE
RECUPERAREA N INSUFICIENA CARDIAC

RECOMANDRI ACTUALE
Dan Gai*, Adina Avram*, Dumitru Zdrenghea**, Claudiu Avram***
* Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe

Timioara
** Spitalul Clinic de Recuperare Cluj, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj
Napoca
*** Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara, Universitatea de Vest Timioara
Introducere
Necesitatea unei abordri multidisciplinare i comprehensive
Fazele recuperrii cardiovasculare
Echipa de recuperare
Msurile de schimbare a stilului de via
Tratamentul medicamentos
Consilierea i suportul psihologic
Managementul afeciunilor asociate insuficienei cardiace i al comorbiditilor
Promovarea activitii fizice zilnice i prescrierea antrenamentului fizic individualizat
Auto-monitorizarea
1. Introducere
Prevalena insuficienei cardiace (IC) simptomatice la nivel rilor Europei
variaz ntre 0,4 i 2%, iar mbtrnirea populaiei contribuie n mare msur
la o cretere continu a numrului de pacieni n plus, mortalitatea datorat
IC nregistreaz la rndul ei cote cresctoare. Mortalitatea este de 50% la 4 ani
de la instalarea insuficienei cardiace, iar jumtate din pacienii cu insuficien
cardiac sever decedeaz n primul an de evoluie a bolii1.
2. Necesitatea unei abordri multidiscliplinare i comprehensive
Frecvena crecut a IC, caracterul ei invalidant ce a impus creterea costurilor
alocate tratamentului acestei afeciuni (n medie 2% din bugetul sistemelor de
sntate din rile occidentale), prognosticul nefavorabil, grevat de morbiditate
i mortalitate crescut, au necesitat identificarea unor standarde de ngrijire
medical dincolo de standardele actuale ale terapiei medicamentoase. Validarea
tiinific a beneficiilor obinute prin prescrierea activitii fizice i schimbarea
stilului de via aduc n prim plan o abordare modern a IC recuperarea
cardiac. Aceasta rezolv n bun parte numeroase probleme, deoarece aplicarea
ei individualizat i comprehensiv determin:
- ameliorarea cert a capacitii de efort
- scderea mortalitii cardiovasculare
- ncetinirea progresiunii bolii
418 / Grupuri de lucru de Cardiologie preventiv i recuperare
- ameliorarea evoluiei bolii i a calitii vieii

- scderea pe termen lung a costurilor asistenei medicale
n aceast context, Grupul de Lucru de Recuperare Cardiovascular i Fiziologia Efortului din cadrul Societii Europene de Cardiologie a elaborat n 2005
recomandri privind recuperarea IC cronice. Potrivit acestora, complexitatea i
caracterul progresiv al IC necesit elaborarea unor strategii multidisciplinare ce
trebuie integrate i coordonate de un sistem flexibil de management al acestei
afeciuni. Aceast abordare a IC cronice se refer mai curnd la tratamentul
pacientului cu IC i la implicarea activ a acestuia, dect la tratamentul general al
afeciunii cardiace. Astfel, dac managementul episoadelor acute i subacute ale
afeciunilor cardiace se bazeaz mai ales pe intervenia medicului cardiolog, care
stabilete diagnosticul i prescrie tratamentul corespunztor, controlul evoluiei
pe termen lung a IC depinde n mare msur de aciunile pacientului, mai ales de
aderena acestuia la tratament i la prescripiile referitoare la diet i activitate
fizic. Acest concept, adiional tratamentului medicamentos standardizat de ghidurile actuale, se bazeaz pe profesionalismul unei echipe specializate, ce are
ca scop implementarea unui protocol clinic detaliat, ngrijirea la domiciliu i
algoritmi de reevaluare periodic.
La fel de important este i abordarea multidisciplinar, ntr-o echip format
din specialiti n diferite domenii (cardiologie, medicin general, psihologie,
nutriie, kinetoterapie etc.)
Recuperarea cardiovascular este reprezentat n aceast nou viziune de
programe comprehensive pe termen lung care includ evaluarea clinic periodic,
tratamentul medicamentos optim n conformitate cu ghidurile internaionale i
msuri non-farmacologice de tratament: antrenamentul fizic, asigurarea suportului psiho-social, consilierea i programele educaionale1. Toate aceste componente, cuprinse ntr-o abordare integrat au demonstrat prevenirea sau ntarzierea
apariiei episoadelor acute de decompensare clinic i a reinternrilor n spital2.
Conform ghidului, msurile ce se impun a fi luate n managementul pacientului
cu IC cronic sunt:
evaluarea clinic i stratificarea riscului
managementul factorilor cauzali i corecia cauzelor precipitante
terapia farmacologic optim
managementul afeciunilor asociate insuficienei cardiace i al co-morbiditilor
promovarea activitii fizice zilnice i prescrierea antrenamentului fizic
individualizat
informare, educaie - msuri de auto-ngrijire
consiliere i suport psihologic
3. Fazele recuperrii cardiovasculare

Recuperarea IC poate fi mprt n 2 etape: intra-spitaliceasc, (instituionalizat, pe termen scurt) i de ambulator, (neinstituionalizat, de lung durat).
n mod ideal, programele de recuperare cardiovascular trebuie s fie organizate
sub forma unui continuum, care s cuprind att etapa intraspitaliceasc ct i
pe cea de ambulator. n Romnia, recuperarea are loc n special instituionalizat
i doar sporadic, nerambursat de asigurrile de sntate, n ambulatorul clinicilor
de specialitate3.
3.1 Etapa intraspitaliceasc
Are ca obiectiv principal prevenirea complicaiilor provocate de repausul

prelungit. Includerea pacientului cu insuficien cardiac ntr-un program de
recuperare intraspitaliceasc ncepe la internare, astfel nct fiecrui pacient s
i se administreze terapia medicamentoas optim, s i se asigure accesul la un
program de ngrijire individualizat n funcie de rezultatele examinrii clinice
i a clasei de risc i s i se permit accesul la msuri de informare referitoare la
afectarea lui cardiac. Msurile aplicate n aceast faz trebuie s cuprind astfel
module de informare, educare, consiliere i programe de exerciii fizice.
Programul educaional trebuie s aib un caracter interactiv, care s permit
accesul att a pacientului ct i partenerului su, la informaii referitoare la
fiecare intervenie terapeutic efectuat.
Programul de exerciii fizice trebuie nceput ct mai curnd dup internare, n
funcie de nevoile pacientului i de protocolul folosit la nivelul fiecrei instituii
de specialitate. Activitatea fizic, odat reluat, trebuie continuat progresiv,
n funcie de starea clinic a pacientului, capacitatea funcional, vrst i comorbiditi, sub supraveghere medical i urmat de evaluri periodice.
3.2 Etapa de ambulator
Conform standardelor actuale, dup rezolvarea episodului acut, pacientul

trebuie direcionat i inclus ntr-un program de recuperare cardiovascular neinstituionalizat, n ambulator. Programele de recuperare cardiovascular organizate
n ambulator au o importan major n deprinderea unei atitudini realiste fa de
boal i n adoptarea unui stil de via corespunztor. La nivel european, aceste
programe sunt organizate ntr-o serie de locaii: clinici de IC, centre comunitare
de sntate, pe lng cabinetele medicilor de familie sau chiar la domiciliul
pacienilor2.
Recuperarea cardiovascular la domiciliu ofer n principal avantajul unei
abordri individualizate. Randamentul programelor desfurate la domiciliul
pacienilor este asigurat prin asocierea vizitelor personalului medical calificat
la domiciliul pacientului cu contactarea telefonic (imediat dup externare i
ulterior la intervale regulate). Materialele informaionale special concepute

pentru informarea pacienilor i a familiilor lor joac un rol important n
implementarea programelor de recuperare la pacientii cu IC2.
Programele de recuperare din ambulator cuprind examinarea clinic la
includere, reevalurile periodice i urmrirea pe termen lung, participarea
la activiti fizice de intensitate uoar i moderat, dar i la programe de
antenament fizic, informare, educaie i consiliere. Perioada de desfurare,
coninutul i tipul programului poate varia foarte mult. n ciuda heterogenitii
lor, programele comprehensive de recuperare din ambulator sunt coordonate
de echipe multidisciplinare specializate care monitorizeaz direct activitatea
desfurat4-6.
Astfel, elaborarea strategiilor necesare mangementului corespunztor al insuficienei cardiace, stabilirea unui plan concret de recuperare, momentul externrii,
susinut ulterior prin suportul continuu acordat pacientului i familiei sale de
ctre personalul medical implicat n program, s-a dovedit nu doar benefic pentru
evoluia pacienilor cu IC ci are i un raport cost-eficien excelent7.
4. Echipa de recuperare
Modelul comprehensiv de recuperare cardiovascular recomandat pacienilor cu insuficien cardiac poate fi realizat doar prin implicarea unei echipe
multidisciplinare, n cadrul creia fiecare membru deine responsabiliti bine
stabilite, n funcie de pregtirea sa profesional. n timp ce unele sarcini pot fi
ndeplinite de mai muli membri ai echipei, altele necesit deprinderi specifice,
capacitate de expertiz i trebuie ndeplinite de un anumit membru al echipei.
Membrii echipei au fiecare nivele de instruire i arii de competen profesional diferite. Este ns deosebit de util ca fiecare dintre cei implicai s
posede cunosinele i deprinderile necesare n ceea ce privete: consilierea
pacienilor, ncurajarea lor pentru deprinderea unui stil de via sntos, furnizarea de informaii privind dieta, supravegherea edinelor de antrenament fizic,
moderarea discuiilor interactive de grup, managementul programului, monitorizarea complianei pacienilor la programul de recuperare i nu n ultimul
rnd, cunoaterea manevrelor de resuscitare cardio-respiratorie.
Pentru a spori eficiena activitii n echip este important delimitarea
sarcinilor nc de la includerea pacientului n programul de recuperare. Pentru o
bun comunicare ntre personalul medical, se recomand organizarea periodic a
ntlnirilor, care s prilejuiasc discutarea evoluiei pacienilor inclui n program,
progresele dar i dificultile ntmpinate, msurile ce trebuie luate n continuare.
Este util de asemenea nominalizarea unui coordonator, care s supravegheze
buna desfurare a programului cunoaterea amnunit a situaiei clinice i
a evoluiei fiecrui pacient este o condiie necesar pentru coordonatorul de
program, care are datoria de a stabili cu medicul curant consulturile periodice.
La modul ideal, componena echipei este urmtoarea:

Coordonatorul echipei multidisciplinare este de obicei medicul cardiolog
care trebuie s aib abiliti de comunicare, organizatorice i manageriale.
Acesta va trebui sa mpart sarcinile n cadrul echipei de recuperare i s
urmreasc ndeplinirea lor, s organizeze i s conduc edinele periodice
ale echipei de recuperare. Este necesar o pregtire specializat a medicului
cardiolog n managementul pacientului cu IC. Acesta evalueaz pacientul i
face recomandrile medicale necesare, recomand includerea acestuia ntr-un
program de recuperare cardiovascular, stabilete parametrii programului de
antrenament n funcie de rezultatele testrii la efort, ncurajeaz pacientul s
participe la toate aciunile organizate n cadrul programului, reevalueaz periodic
pacientul, susine activitile celorlali membri ai echipei. Aceste reglementri
sunt trecute ntr-un Core-Curriculum i Core-Sylabus al formrii fiecrui
cardiolog, recomandate de Societatea European de Cardiologie. n Romnia,
medicului cardiolog i revin simultan multe din atribuiile membrilor echipei,
deoarece majoritatea covritoare a instituiilor de profil din ara noastr nu
beneficiaz nc de avantajul unei echipe complete de recuperare.
Kinetoterapeutul evalueaz nevoile fizice ale pacientului, concepe i
conduce programul de antrenament fizic, individualizeaz exerciiile fizice n
funcie de tolerana individual a fiecrui pacient, creeaz programe corespunztoare, monitorizeaz pacienii pe durata antrenamentului, ofer sfaturi practice
privitoare la eforturile recomandate i la cele pe care pacienii nu le pot practica
n siguran n cadrul activitilor cotidiene, inclusiv monitorizarea activitilor
sportiv-recreative. Contribuie mpreun cu familia pacientului la creterea gradului de independen fizic a acestuia3.
Asistentul (asistenta) de recuperare participa la procesul de informare i
educare a pacientului i a familiei n centrele de recuperare i asigur compliana
la tratamentul prescris. Asistentul medical poate asigura ns i interfaa dintre
centrul de recuperare i pacient8-10.
Dieteticianul se ocup de sfatul alimentar, consumul de sare i aportul
de lichide. Evalueaz necesarul caloric i proteic al dietei, consiliaz pacienii
referitor la dieta i obiceiurile alimentare sntoase pe care acetia trebuie
s le deprind n cadrul unor edine de grup sau n discuii individuale.
Furnizeaz informaii privind coninutul lipidic al alimentelor, face recomandri
individualizate pacienilor care au indicaia de a scdea n greutate, clarific
concepiile eronate i nenelegerile pe care pacienii le au referitor la diet,
propune reete ale unor preparate culinare sntoase i chiar demonstreaz
efectiv prepararea acestora9.
Psihologul evalueaz stare psihic a pacienilor i furnizeaz informaiile
semnificative tuturor membrilor echipei, coordoneaz edinele de relaxare i de
management al stresului n grup sau individual, faciliteaz schimbarea stilului

de via prin terapii comportamentale. Are un rol important n managementul
depresiei i anxietii la pacienii cu IC11.
Terapeutul ocupaional asist pacientul cu IC cronic n redobndirea
capacitii de a funciona efectiv i independent n familie, societate, la locul de
munc, venind n ntmpinarea dorinelor i prioritilor pacientului. Evalueaz
statusul funcional i capacitatea pacientului de a efectua activitile cotidiene
(ADL) inclusiv activitatea sexual, activiti recreative i sociale. Stabilete
mpreun cu pacientul scopuri realiste, prescrie activiti cu caracter practic,
astfel nct pacientul s foloseasc deprinderile nsuite acas sau la locul de
munc. Este rspunztor n mod direct de aspectele vocaionale ale recuperrii
cardiovasculare: stabilete dac pacientul este apt din punct de vedere funcional pentru a se rentoarce n munc, concepe teste de simulare a muncii pe
care urmeaz s o presteze pacientul, viziteaz locul de munc, informeaz
angajatorul cu privire la necesitile speciale ale pacientului cardiac, sugereaz
necesitatea reorientrii profesionale n cazurile ce impun aceast msur. n
Romania aciunile terapeutului ocupaional sunt adeseori suplinite, de cardiolog,
kinetoterapeut, i asistenta medical9,12.
Asistentul social contribuie la adaptarea psihosocial a pacienilor i
familiilor acestora prin educaie i intervenie. Are un rol deosebit n special n
faza acut a bolii, cnd ncearc s detecteze orice problem de ordin psihosocial
i ofer consiliere dac aceasta este necesar - poart discuii privind impactul
bolii asupra pacientului i familiei, a strii emoionale a acestora, a situaiei
financiare, faciliteaz accesul la servicii comunitare, viziteaz bolnavul periodic
n perioada de convalescen13.
Medicul de familie ncurajeaz participarea pacienilor cu afeciuni
cardiovasculare la programe de recuperare, are un important rol educaional,
este responsabil de urmrirea pe termen lung a pacienilor, evalueaz periodic
managementul factorilor de risc cardiovascular, asigura modificarile n stilul de
via al pacientului i monitorizeaz evoluia pe termen lung14.
Recuperarea cardiac la pacienii cu IC este astfel un proces continuu ce
ncepe n spital i se continu n afara acestuia, la domiciliul pacientului, avnd la
baz o permanent comunicare ntre membrii echipei de recuperare i pacient.
5. Msurile pentru schimbarea stilului de via
5.1 Regimul alimentar
Alcoolul: Datorit proprietilor sale de deprimare miocardic, se recomand

reducerea consumului de alcool n doze mari, alcoolul predispune la aritmii,
n special la fibrilaie atrial i la creteri ale valorilor tensionale, cu impact
hemodinamic nefavorabil. Prognosticul cardiomiopatiei etanolice este rezervat

n cazul continurii consumului de alcool, de aceea oprirea consumului de etanol
trebuie ferm recomandat ea se nsoete de ameliorarea simptomatologiei
clinice i de mbuntirea funciei ventriculare stngi15. Este nc discutabil
beneficiul real al consumului de alcool n doze mici.
Scderea n greutate: Pacienii trebuie informai asupra numeroaselor efecte
nefavorabile pe care obezitatea le exercit asupra aparatului cardiovascular:
tulburri hemodinamice, tulburri ale structurii i funciei cardiace, predispoziia
pentru aritmii ventriculare16. Aproximativ 33% din pacienii obezi care au o
afectare cardiovascular, prezint IC clinic manifest, n timp ce scderea n
greutate, s-a demonstrat c se asociaz cu ameliorarea capacitii funcionale
(clasa funcional NYHA)17.
Pe de alt parte ns, exist studii care au evideniat c pacienii obezi cu IC au
un prognostic similar sau chiar mai bun, comparativ cu pacienii subponderali18.
Dei rezultatele acestor studii sunt discutabile, ele s-ar putea explica prin faptul
c pacienii cu greutate mai sczut prezint un profil metabolic mai accelerat,
iar scderea n greutate involuntar, ca n sindromul caectic, este asociat cu un
prognostic mai nefavorabil19. Pacienilor subponderali le este permis consumul
aportul caloric adecvat cu scopul ameliorrii greutii corporale.
5.2 Activitatea fizic i antrenamentul fizic
Viaa sedentar caracterizat prin absena activitii fizice sau activitatea

fizic insuficient n timpul activitilor recreaionale sau a programului de lucru,
este un factor de risc pentru dezvoltarea i progresiunea afeciunilor cardiace20-22.
n ncercarea lor de a evita apariia simptomelor la efort, pacienii au tendina de
a-i reduce n mod voit activitatea fizic, ceea ce n final conduce la inactivitate
fizic, scderea performanei musculaturii scheletice i agravarea decondiionrii
fizice.
Procesul educaional al pacientului cu IC cronic trebuie s sublinieze beneficiile unui stil de via activ i rolul nefast al inactivitii fizice ca factor de
risc pentru progresia ulterioar a IC. Recomandarea activitii fizice la pacienii
cu IC cronic trebuie individualizat, inndu-se cont de vrsta, obiceiurile,
comorbiditile, preferinele i obiectivele pacientului.
Este cunoscut tendina revenirii n timp la obiceiurile sedentare anterioare,
motiv pentru care trebuie ncurajat participarea la activiti fizice plcute, n
compania unor persoane agreate, alturi de care pacienii prezint probabil
compliana cea mai bun pe termen lung. Trebuie recomandat de asemenea
participarea ntr-un grup de antrenament fizic (club) al pacienilor cu IC cronic.
Nu n ultimul rnd, pacienii trebuie asigurai cu privire la sigurana efecturii
activitilor fizice prescrise.
Dac n ciuda acestor msuri are loc instalarea inactivitii fizice, este necesar
stabilirea cauzelor fizice, psihice i sociale ale apariiei acesteia, identificarea
barierelor i gsirea unor soluii practice pentru depirea lor.
5.3 Fumatul
Pacienii cu IC cronic trebuie sftuii i ncurajai s renune la fumat,

deoarece, pe lng rolul deja bine stabilit n etiologia bolii coronariene (principala
cauz de IC), fumatul exercit efecte hemodinamice nefavorabile la pacienii cu
IC cronic crete frecvena cardiac, tensiunea arterial sistolic, presiunea
pulmonar i presiunea de umplere ventricular, prin creterea rezistenei
patului vascular sistemic i pulmonar. Accentuarea vasoconstriciei periferice
este determinat i de reducerea diastolei i implicit a timpului de umplere
ventricular (prin frecvena cardiac crescut), ct i de concentraia crescut
de carboxihemoglobin la fumtori. n plus reactivitatea bronic accentuat
i problemele respiratorii mai frecvente la fumtori, precipit sau agraveaz
fenomenele de IC la aceti pacieni23.
5.4 Activitatea sexual
Acest subiect poate fi abordat de ctre terapeut n timpul discuiilor privind

activitatea fizic i activitile cotidiene. Principala preocupare legat de acest
subiect o reprezint momentul relurii activitii sexuale i sigurana acestei
activiti. ntrzierea relurii activitii sexuale dup debutul IC sau al perioadelor
de acutizare, este un aspect frecvent ntlnit datorita anxietii sau strii de
depresie. Sfatul medical va fi individualizat pentru fiecare pacient i depinde de
vrst, simptomatologie clinic, capacitate fizic etc.24.
5.5 Contracepia
Femeile care nu au ajuns nc la menopauz, i care prezint IC cronic

sever (NYHA III-IV) trebuie sftuite s utilizeze msuri contraceptive pentru a
evita o sarcin ce poate crete riscul de morbiditate i mortalitate att pe perioada
graviditii ct i la natere. Contraceptivele hormonale microdozate, folosite n
prezent, asociaz un risc tromboembolic relativ redus i reprezint o variant
viabil n acest sens (necesit ns controlul specialistului de planning familial).
5.6 Vaccinarea
Pacienii cu IC cronic sunt predispui la afeciuni respiratorii infecioase,

cu impact nefavorabil asupra evoluiei bolii sunt recomandate vaccinarea antigripal i antipneumococic. O alt msur important este profilaxia antibiotic
recomandat pacienilor cu afeciuni valvulare i celor cu proteze valvulare
cardiace cu ocazia interveniilor chirurgicale sau a procedurilor diagnostice
invazive23,25.

5.7 Prognosticul i sperana de via
Abordarea acestui subiect nu este de obicei agreat de ctre medic, datorit

ateptrilor prea mari din partea pacienilor26. Totui pacienii sunt intens
preocupai de evoluia afeciunii lor i n general, apreciaz oportunitatea
discutrii prognosticului27. n ciuda temerilor c aceast discuie ar putea avea
un impact negativ asupra strii emoionale a pacienilor, ea poate da sperane
reale i poate evita formarea unor convingeri eronate asupra afeciunii28.
Membrii echipei multidisciplinare trebuie s comunice ntre ei rezultatele
discuiilor avute cu pacienii i s se asigure c acetia au neles corect informaiile furnizate.
6. Tratamentul medicamentos
n IC asocierea diferitelor clase de medicamente, ofer avantaje evidente
comparativ cu monoterapia29,30. n aceast situaie aspectele legate de cost,
complian i interaciuni medicamentoase reprezint o provocare real n practica
medical curent. Informarea i educarea pacienilor cu privire la afeciunile
lor, motivarea n vederea creterii complianei la acest tratament complex, sunt
pai importani pentru sucesul terapiei. Explicarea clar i comprehensiv a
mecanismului de aciune a fiecrui medicament, a utilitii acestuia n schema
de tratament este un proces consumator de timp, chiar i pentru medicii i
personalul medical cu experien n domeniu. Informaiile pacienilor cu privire
la medicamente trebuie remprosptate periodic de ctre membrii echipei de
recuperare.
Evaluarea clinic i stratificarea riscului precum i managementul factorilor
cauzali i corecia cauzelor precipitante sunt expuse pe larg n ghidul de diagnostic
i tratament publicat n 2005 de ctre Societatea European de Cardiologie1.
Tratamentul medicamentos optim este primul pas n managementul insuficienei cardiace cronice, cu rol cert n ameliorarea simptomatologiei i creterea
supravieuirii. Totui, medicaia strict adresat mecanismelor fiziopatologice i
pierde din eficien n ceea ce privete controlul simptomelor odat cu evoluia
afeciunii ns asocierea medicaiei specifice comorbiditilor i respectiv
afeciunilor determinate de IC, la medicaia standard a IC poate aduce beneficii
suplimentare.
Clasele de medicamente i-au dovedit eficiena la pacienii cu disfuncie
ventricular stnga sistolic sunt medicamente ce inhib sistemului reninangiotensin-aldosteron (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanii receptorilor de angiotensin, antagonitii aldosteronului), inhibitorii sistemului nervos simpatic (beta-blocantele), vasodilatatoarele (blocanii canalelor
de calciu, nitraii i hidralazina), diureticele (de ans, tiazidice, economisitoare

de K), medicaia antiaritmic, ageni inotrop pozitivi (digitala, beta-agoniti,
inhibitori de fosfodiesteraz), medicaia antitrombotic (anticoagulante, antiagregante). Aceste grupe de medicamente exercit efecte variabile n ceea ce privete
ameliorarea simptomatologiei, creterea supravieuirii i evoluia pacienilor cu
IC1.
n funcie de aceste aspecte, recomandrile actuale stabilesc o ierarhie pe
baza creia i n concordan cu particularitile fiecrui pacient, se recomand
introducerea lor n schema terapeutic:
- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) i beta blocantele (bisoprolol, carvedilol, metoprolol) constituie tratamentul de prim
linie mpreun cu diureticele (pentru controlul reteniei hidrice).
- n prezena hipotensiunii arteriale simptomatice se recomand administrarea unei combinaii de IECA i beta blocant n doz sczut.
- dac exist intoleran la administrarea de IECA, alternativa de preferat o
reprezint administrarea de blocani ai receptorilor de angiotensin.
- antagonitii aldosteronici sunt recomandai la pacienii aflai n clasa
funcional III i IV NYHA, cu simptome clinice persistente, creatinin
seric sub 2,5 mg/dl i valori ale potasemiei serice sub 5 mEg/l.
- digoxina, n doz sczut, poate fi utilizat n vederea ameliorrii simptomatologiei cu meninerea concentraiei serice a acesteia sub 1 ng/ml.
- combinaia de hidralazin isosorbid dinitrat poate fi folosit atunci
cnd exist intoleran att la IECA ct i la blocanii receptorilor de
angiotensin.
- la pacienii cu istoric de moarte subit, fibrilaie ventricular sau tahicardie
ventricular susinut, se recomand administrarea de amiodaron, beta
blocante precum i evaluarea oportunitii recomandrii unui defibrilator
implantabil.
- anticoagularea este recomandat la pacienii cu istoric de embolie, sau la
cei cu fibrilaie atrial permanent.
- trebuie evitate medicamentele ce pot scdea eficiena terapiei sau
pot crete retenia hidric la pacienii cu IC cronic (antiinflamatoare
nesteroidiene, antagoniti ai receptorilor de calciu, litiu, corticosteroizi
injectabili, tiazolidindione).
- andidepresivele triciclice i toi agenii antiaritmici, pot crete riscul
aritmic.
n IC, medicaia trebuie administrat n doze adecvate,respectnd ritmul i
calea de administrare corespunztoare31-34. Dozele recomandate trebuie s fie
similare cu cele folosite n trialurile clinice, deoarece dozele mai mici pot fi
ineficiente iar dozele prea mari pot induce efecte adverse notabile. Este cunoscut
faptul c n practica curent, este greu de atins doza int, n special la pacienii
vrstnici i la cei cu comorbiditi asociate29-35. IECA i beta-blocantele impun
o titrare prudent la introducerea lor n schema terapeutic se recomand
nceperea tratamentului cu doz minim i creterea ulterioar pn la atingerea
nivelului int, ce i-a dovedit eficiena n trialurile clinice (start low, go slow).
De obicei creterea dozelor continu n perioada de convalescen, dup ce
pacientul a fost externat din spital, dei medicii de familie nu reuesc ntotdeauna
s ajusteze n mod corespunztor medicaia acestor pacieni30.
n concluzie, tratamentul medicamentos actual al IC are o eficien stabilit
prin mari trialuri clinice randomizate (studii clinice semnificative) i este
recomandat n ghiduri periodic revizuite. Tratamenul IC se adresez i tuturor
factorilor etiologici (hipertensiune arterial, boal coronarian) fapt ce determin
creterea numrului de ageni farmacologici recomandai acestor pacieni. n
plus, prezena comorbiditilor, complic managementul pacenilor cu IC i
necesit suplimententarea numrului agenilor farmacologici necesari n schema
terapeutic.
7. Consilierea i suportul psihologic:
Educaia i suportul psiho-social acordat pacienilor cu IC i familiilor lor
au un rol esenial n evoluie diagnosticul de IC are un impact nefavorabil
asupra pacienilor, care l asociaz ca semnificaie cu stopul cardiac36,37. De
aceea pacienii trebuie activ implicai n managementul propriei afeciuni prin
includerea n programe comprehensive i continue de educaie medical, n
care s fie informai corect despre cauza IC, medicaia care le este recomandat,
regimul alimentar indicat, activitatea fizic i profesional pe care pot i trebuie
s le efectueze i modificrile stilului de via pe care trebuie s le adopte38,39.
Eficiena msurilor de educaie i consiliere depinde n mare msur de
relaia pe care membrii echipei de recuperare reuesc s-o stabileasc cu pacientul
i familia sa. Comunicarea direct, deschis este un pas important n aceast
direcie. Iar mbuntirea tehnicilor de comunicare terapeut-pacient se poate
realiza printr-o serie de msuri specifice (Tabelul 1).
Tabelul 1. Recomandri pentru o mai bun comunicare terapeut-pacient.
Ascultarea pacientului i respectul fa de viziunea i convingerile acestuia asupra afeciunii.
Furnizarea de informaii corecte asupra afeciunii, tratamentului i prognosticului acesteia, care rspunde
nevoilor de cunoatere ale pacientului, n acord cu nivelul intelectual i capacitatea de nelegere a
acestuia. Folosirea unui vocabular uor de neles de ctre pacient i repetarea informaiei, poate fi de
asemenea necesar.
Furnizarea celor mai importante informaii i sublinierea acestora la nceputul discuiei cu pacientul.

Explicarea fiecrui punct al schemei terapeutice cu sublinierea efectului su asupra vieii personale a
pacientului.
Formularea unor sfaturi concrete, specifice i detaliate
Obinerea confirmrii din partea pacientului, c a neles informaiile furnizate (utilizarea ntrebrilor
intite).
Folosirea unor mijloace audio-video de informare (ilustraii, diagrame, materiale video)
Furnizarea de informaii familiei i rudelor apropiate ale acestora, dac pacientul cere acest lucru
Evaluarea funciilor cognitive ale pacientului
Adoptarea unei abordri interactive, cu ntreaga participare a pacientului i familiei acestuia.
Stabilirea unei relaii de dialog deschis ntre medic, respectiv echipa medical
implicat n tratament i bolnav alturi de familia sa, are un rol crucial dialogul
trebuie nceput n spital i continuat ulterior n ambulator i adaptat n funcie de
nevoile individuale i de capacitatea cognitiv a fiecrui pacient40-42.
8. Managementul afeciunilor asociate insuficienei cardiace i al
comorbiditilor
O serie de afeciuni au fost observate n mod frecvent la pacienii cu IC
cronic. Dei aceste condiii clinice, afecteaz nu doar calitatea vieii ci i
supravieuirea acestei categorii de pacieni, ele sunt de multe ori ignorate n
practica cardiologic curent3,43,44.
8.1 Depresia
Este foarte frecvent n rndul pacienilor cu IC cronic, incidena ei fiind ntre

13-77,5% la cei spitalizai i respectiv ntre 13-42% la pacienii din ambulator (n
funcie de metodele de evaluare folosite, vrst, sex i severitatea afeciunii)45-51.
Depresia rmne de multe ori nediagnosticat deoarece medicul cardiolog nu
este instruit pentru a recunoate semnele tipice i atipice i pentru a trata aceast
afeciune. Studii recente au demonstrat c identificarea i managementul depresiei
poate fi mult mbuntit prin implicarea unei echipe multidisciplinare52,53.
Tratamentul depresiei este un pas important n managementul IC, aceast condiie
este asociat cu o rat crescut a reinternrilor n spital, scderea activitii
cotidiene, deteriorarea statusului funcional n concordan cu clasificarea NYHA
i creterea costurilor medicale49,54,55.
8.2 Anemia
Are un impact important n evoluia IC56,57. Prezena anemiei este considerat

un marker al IC avansate mecanismele incriminate n generarea ei sunt:
hemodiluia prin retenie hidric, malnutriia pn la caexie sau insuficien
renal. Anemia poate fi ns i un semn al inhibiiei proliferrii celulelor
hematopoetice sau a supresiei medulare mediate de citokine, n IC sever de
lung durat.
Anemia moderat, se asociaz cu agravarea simptomatologiei, scderea

statusului funcional, i scderea supravieuirii la pacienii cu IC cronic56. Tratamentul cu eritropoietin subcutan sau terapia intravenoas cu fier, s-a observat
c mbuntete statusul funcional i reduce rata reinternrilor la pacienii din
ambulator58,59. Un studiu recent ce a cuprins un numr mare de pacieni cu IC
cronic a demonstrat ameliorarea simptomelor clinice i scderea costurilor
ngrijirilor medicale prin ameliorarea anemiei (creterea hemoglobinemiei)60.
8.3 Insuficiena renal
Evaluarea funciei renale este o etap important n managementul IC cronice,

ce influeneaz atitudinea terapeutic i totui puine studii au evaluat n mod
sistematic impactul insuficienei renale asupra evoluiei pacienilor cu IC cronic:
mortalitatea este influenat att de creterea clereance-ului de creatinin ct i
de creterea creatininei serice, indiferent de statusul renal iniial61,62. Insuficiena
renal are o importan prognostic mai ales la pacienii cu IC avansat ce prezint
comorbiditi i un risc crescut de toxicitate medicamentoas63. Insuficiena
renal se acompaniaz de modificri fiziopatologice la nivel vascular: afectarea
sistemului coagulare-fibrinoliz, calcificri vasculare anormale, disfuncie endotelial, hiperhomocisteinemie, insulinorezisten, creteri ale proteinei C reactive, tulburri electrolitice, i hipereactivitatea sistemului renin-angiotensinaldosteron64.
8.4 Caexia
Este o complicaie important a IC cronice cu o prevalen n cretere19,65.

Mecanismul acesteia nu este complet elucidat: malabsorbie, rata crescut a
metabolismului de repaus, aport alimentar necorespunztor, sedentarism i
decondiionare fizic, insulinorezisten, activare excesiv a citokinelor proinflamatorii, tulburri neuroendocrine66-69. Acest sindrom cu etiologie multifactorial
este asociat cu o rat crescut de mortalitate. Asocierea dintre terapia medicamentoas, diet i activitate fizic, poate ncetini progresia caexiei70.
8.5 Fibrilaia atrial
Este o condiie clinic frecvent n evoluia afeciunilor cardiovasculare.

Alturi de IC este responsabil de creterea costurilor medicale, a morbiditii
i mortalitii cardiovasculare. Un aspect important este asocierea ntre fibrilaia
atrial i IC, datorit att factorilor de risc comuni din antecedente ct i relaiei
de intercauzalitate dintre acestea71. Prevalena fibrilaiei atriale n rndul
pacienilor cu IC cronic variaz de la 6,9 la 49,8%, iar impactul fibrilaiei atriale
asupra evoluiei pacienilor cu IC cronic rmne controversat72,73. Opiunile
terapeutice ale fibriaiei atriale n IC cronic au fost revizuite recent74.

8.6 Tulburrile respiratorii din timpul somnului
Dei frecvente n rndul pacienilor cu IC, aceste tulburri sunt rareori

investigate75. Apneea central din timpul somnului este un factor important ce
influeneaz morbiditatea i mortalitatea n IC cronic, dei rolul acesteia nu
a fost clar dovedit. Nu a fost pe deplin elucidat dac dispneea central este
o simpl manifestare a funciei cardiace sever compromise, cu presiuni de
umplere crescute, sau pentru acelai grad de deteriorare a funciei cardiace,
apneea de somn central reprezint un efect patologic independent al disfunciei
miocardice76. Dei diferite atitudini terapeutice au fost luate n studiu (terapia
medicamentoas optim, pacingul, administrarea nocturn de O2), nu s-a stabilit
nc un consens cu privire la tratamentul apneei centrale de somn. Rezultate
promitoare ale unor trialuri clinice randomizate, la scar mic, sugereaz c
diferite strategii terapeutice de ameliorare a apneei centrale de somn au impact
benefic n evoluia pacienilor cu IC cronic.
9. Promovarea activitii fizice zilnice i prescrierea antrenamentului fizic
individualizat
Antrenamentul fizic reprezint o component central a programului multifactorial de recuperare cardiac deoarece s-a dovedit c activitatea fizic regulat
aduce beneficii semnificative i amelioreaz nu doar supravieuirea subiecilor
fr afectare cardiac, dar i a pacienilor cardiovasculari22.
9.1 Dovezi clinice
n trecutul nu foarte ndeprtat, participarea pacienilor cu insuficien

cardiac la programele de antrenament fizic era contraindicat. Studii publicate
la sfritul anilor 80 au demonstrat c antrenamentul fizic nu este doar sigur, ci
i benefic chiar i la pacienii cu funcie ventricular stng sever alterat12,77.
Sullivan i colaboratorii au adus date n plus, subliind importana modificrilor
periferice n ameliorarea capacitii de efort consecutive includerii pacienilor
cu IC cronic n programe de antrenament fizic pe termen lung mbuntirea
funciei ventilatorii, creterea fluxului sanguin la nivelul musculaturii scheletice
n timpul antrenamentului i abilitatea sporit de extracie a oxigenului din fluxul
sanguin la acest nivel. n anii 90 numrul studiilor ce au demonstrat ameliorarea
capacitii de efort i beneficiile fiziologice datorate antrenamentului fizic a crescut
foarte mult o analiz a trialurilor clinice publicate pn n 1998 a demonstrat
creterea considerabil cu 15-20% a capacitii de efort la grupuri mari de pacieni
cu insuficien cardiac cronic, mbuntirea rspunsului hemodinamic, a
funciei diastolice, a activitii musculaturii scheletice, a ventilaiei, a funciei
endoteliale i a rspunsului neuro-hormonal i autonom78. Creterea capacitii
de efort s-a semnalat chiar i n cazul exerciiilor de intensitate sczut, efectuate

pe grupuri musculare restrnse, fapt ce subliniaz importana mecanismelor
periferice79. Rezultatele studiilor publicate ulterior au susinut aspectele deja
observate i au adus chiar date suplimentare scderea mortalitii i a ratei
reinternrilor n spital, ameliorarea simptomatologiei, creterea calitii vieii80,81.
Astfel c astzi sunt recunoscute o arie larg de modificri favorabile pe care
antrenamentul fizic le determin la nivelul musculaturii scheletice, aparatului
respirator i cardiovascular. Dei pn n prezent nu exist trialuri randomizate
pe numr mare de pacieni care s evalueze beneficiile antrenamentului fizic pe
termen lung i nici impactul su asupra supravieuirii pacienilor cu IC cronic,
analiza sistematic a 81 de studii publicate ce au inclus peste 2300 de pacieni
care au efectuat antrenament fizic i o metaanaliz a nou trialuri randomizate ce
a cuprins peste 390 de pacieni care au efectuat antrenament fizic, au concluzionat
c programele de antrenament fizic supravegheate corespunztor sunt sigure i
aduc un beneficiu clar n scderea mortalitii82,83.
n concluzie, n ultimii 25 de ani, aplicabilitatea i eficiena antrenamentului
fizic, alrturi de o lung list de beneficii fiziologice, au fost evideniate la sute de
pacieni cu IC cronic stabil, demonstrnd c antrenamentul fizic este o msur
cost-eficient n managementul IC cronic, n contextul cerinelor sistemului
economico-sanitar.
9.2 Beneficiile antrenamentului fizic
n ceea ce privete ameliorarea capacitii de efort i a statusului funcional,

la pacienii cu IC cronic inclui ntr-un program de antrenament se observ:
Creterea consumului maxim de oxigen,
Creterea toleranei la efort,
ntrzierea aparitiei pragului anaerob,
Creterea distantei parcurse la testul de mers 6 min.,
Scderea consumului de oxigen, la o intensitate dat a efortului,
Reducerea ventilaiei maxime/min.84-86
Este recunoscut impactul activitii fizice constant efectuate n modularea
simptomatologiei prin:
Reducerea fatigabilitii si discomfortului produs de simtomele IC n
timpul activitii zilnice,
Diminuarea discomfortului respirator,
mbuntirea clasei funcionale NYHA85-87.
La nivelul musculaturii scheletice, antrenamentul fizic induce creterea
diametrului fibrelor musculaturii scheletice precum si fora i rezistenta
acestora i scade apariia semnelor de oboseal muscular exist studii care
arat accelerarea metabolismului oxidativ la nivelul musculaturii scheletice cu

creterea consecutiv a sintezei de ATP, reducerea metabolismului anaerob i a
acumulrii de lactat84,85.
n teritoruiul vascular periferic antrenamentul fizic conduce la scderea
rezistentei vasculare i mbuntirea extraciei de oxigen de ctre esuturi.
O serie de alte studii aflate nc n derulare investigheaz noi ci de aciune a
antrenamentului fizic asupra aspectelor fizio-patologice ale insuficienei cardiace.
Au fost investigate:
Creterea calitii vieii prin:
- ameliorarea simptomatologiei,
- stimularea strii de bine,
- scderea anxietii i a depresiei.
Modularea profilului neuro-hormonal i autonom din IC cronic ca urmare
a:
- scderii tonusului simpatic i a secretiei de catecolamine att n repaus
ct i n timpul efortului,
- creterii tonusului vagal,
- creterii sensibilitii baroreflexe i reducerea activitii baroreflexe
exagerate.
Efectul imunomodulator al antrenamentului fizic datorit:
- inhibrii produciei de citokine i chemokine,
- inhibrii activrii i adeziunii monocitelor la endoteliul vascular,
- scderii sintezei proteinelor de faza acut, i radicalilor liberi ai
oxigenului,
- reducerii produciei de factori de cretere i a factorilor declanatori ai
apoptozei celulare,
Deoarece exist un consens unanim cu privire la importana major a modificrilor de la nivelul musculaturii scheletice n ameliorarea simptomatologiei se
investigheaz posibilitatea inducerii unor modificri ultrastructurale:
- creterea n volum a mitocondriilor precum si creterea activitii enzimatice la nivelul acestora.
- creterea dimensiunii fibrelor musculare i a densitii capilare n jurul
acestora.
Ameliorarea disfunciei endoteliale i eliberrii de oxid nitric84,85.
Datorita tuturor acestor efecte favorabile att Grupul de lucru de Recuperare
Cardiovascular i Fiziologie a Efortului din cadrul Societii Europene
de Cardiologie, ct i cel de pe lng Asociaia American de Cardiologie,
recomand antrenamentul fizic individualizat tuturor pacienilor din clasele I, II
i III NYHA3.

9.3 Stratificarea riscului
Este necesar evaluarea riscului naintea includerii pacienilor n programe

de antrenament fizic. Exist o serie de contraindicaii absolute i relative pentru
antrenament fizic (efortul fizic va fi reluat n limita toleranei individuale),
valabile doar pe perioada episoadelor de acutizare ale IC:
Contraindicaiile absolute:
Scderea progresiv a toleranei la efort sau dispnee de efort sau n
repaus, de data recent (3-5 zile),
Semne de ischemie miocardic la eforturi mici sub 2 METS (50 W),
Prezena diabetului necontrolat, a unei afeciuni sistemice acute sau
febr,
Prezena unui trombembolism recent,
Pericardita sau miocardita acut,
Stenoza aortica moderat sau sever,
Infarctul miocardic recent (de mai puin de 3 sptmni),
Fibrilaia atrial nou instalat.
Contraidicaiile relative:
Creterea n greutate cu mai mult de 2 Kg n ultimele 3 zile,
Tratamentul cu dobutamin,
Scderea tensiunii arteriale sistolice n timpul exercitiului fizic,
Clasa funcional NYHA IV,
Frecvena cardiac de repaus peste 100 batai/min,
Prezena comorbiditilor evaluate incomplet.
n afara acestor condiii, exerciiul fizic trebuie recomandat tuturor pacienilor
cu IC cronic stabil. Antrenamentul fizic s-a demonstrat a fi practicabil i benefic
ducnd la creterea capacitii de efort la toi pacienii cu IC cronic, indiferent
de etiologie, clas funcional NYHA, fracie de ejecie sau medicaie86.
Antrenamentull fizic trebuie prescris n mod individualizat, dup o evaluare
clinic atent, care s cuprind i caracteristicile comportamentale, scopurile
personale i preferinele pentru anumite exerciii fizice ale pacientului.
9.4 Programul de antrenament
9.4.1 Tipul de antrenament fizic
Majoritatea trialurilor clinice au inclus programe de antrenament fizic aerob,

de anduran, efectuat la bicicleta ergometric sau covorul rulant, n timp ce
beneficiile antrenamentului fizic cu intervale, antrenamentului de rezisten i
antrenamentului musculaturii respiratorii, a fost demonstrat doar pe loturi mici
de pacieni cu IC cronic88,89,91,92.
n ceea ce privete antrenamentul fizic aerobic de anduran, intensitatea int

recomandat, variaz ntre 60-80% din VO2max, determinat printr-un test de
efort ergospirometric, limitat de simptome. La pacienii decondiionai, i cei cu
capacitate de efort sczut, se recomand iniierea programelor de antrenament
cu o intensitate mai sczut 60% din VO2max.
Studiile clinice au artat beneficiile antrenamentului fizic cu intervale active,
urmate de pauze: (Tabelul 2)93.
Tabelul 2: Recomandri pentru efectuarea antrenamentului fizic cu intervale n IC cronic.
Fazele active se vor desfura pe parcursul a 30 sec. la o intensitate de 50% din capacitatea maxim de
efort, urmate de faze de revenire de 60 sec.
n timpul fazelor de revenire din timpul antrenamentului fizic pacientul este ncurajat s continue
exerciiul fizic la o intensitate sczut (ex: pedalare la o ncrcare de 10W)
Variante alternative la acest protocol sunt faze active de 15 respectiv 10 sec. urmate de pauze de 60 sec.
O intensitate de 7080% din capacitatea maxim de efort pe termen scurt, poate fi de asemenea tolerat
n timpul fazelor active.
Programul de antrenament trebuie sa cuprinda un numr de 10-12 repetri a fazelor active ceea ce
conduce la o durata total a edintei de antrenament de aproximativ 15 minute.
Sunt disponibile de asemenea informaii limitate cu privire la antrenamentul

fizic combinat (antrenament aerobic de anduran i antrenament de rezisten),
care duce la creterea consumului maxim de O2 (VO2 max), a forei musculare,
i fr a influena negativ funcia ventricular stng.
Societatea German de Prevenie i Recuperare cardiovascular a publicat
recent propriile recomandri cu privire la efectuarea antrenamentului de rezisten n IC. Conform acestora, programul de antrenament fizic cuprinde faze
active de antrenament la o intensitate ntre 30 pn la 60% din contracia maxim
voluntar, corespunztoare unui scor ntre 5 pn la 20 pe scala Borg. Aceste
edine, cu o frecven de 2-3 ori pe sptmn, sunt benefice pacienilor cu IC
cronic fr a cauza o deteriorare hemodinamic (Tabelul 3)94.
Tabelul 3. Recomandrile pentru efectuarea antrenamentului de rezisten n IC cronic.
Program de antrenament
Intensitate
Numr
de repetri
Volum de antrenament
Reantrenare la efort fizic
<30% CMV
5-10
30-50% CMV
NPE 12-13
40-60% CMV
NPE 15
12-20
2-3 edine de antrenament/spt.

1-3 circuite la fiecare edin
1 circuit la fiecare edin
1 circuit la fiecare edin
Antrenament de anduran
i rezisten
Antrenament pentru
creterea masei musculare
8-15
CMV = contracia maxim voluntar, NPE = nivel de percepie al efortului (Scala Borg)

9.4.2 Durat i progresiune
Deoarece eficiena antrenamentului este dat att de intensitate ct i de

durata programelor de antrenament, eforturile cu intensitate redus pot fi parial
compensate prin durata prelungit a edinelor de antrenament, fie printr-o
frecven crescut a acestora.
Durata edinei de antrenament la intensitatea int este de 2030 minute, la
care se adaug fazele de nclzire i revenire dup efort, efectuate cu frecven
de 3-7 ori/sptmn.
Includerea pacienilor cu insuficien cardiac ntr-un program de antrenament
fizic trebuie s urmeze trei stadii (Tabelul 4).
Tabelul 4. Progresia antrenamentului fizic n IC cronic.
Stadiul iniial n care intensitatea nu trebuie sa depeasc 50% din VO2 max, iar durata edinei de
antrenament va crete de la 5 la 15 min. Durata exerciiilor i frecvena de antrenament trebuie crescut
n acord cu percepia simptomelor de ctre pacient i statusul clinic al acestuia.
Stadiul de acumulare n care se ncearc o cretere a intensitii efortului pn la 80% din VO2max dac
acest lucru este posibil i a duratei edinei de antrenament de pn la 30 min.
Stadiul de meninere ncepe dupa 6 luni de la iniierea programului de antrenament.
9.4.3 Grupuri speciale de pacieni
Vrsta i sexul pacienilor nu trebuie s constituie o contraindicaie pentru

antrenamentul fizic. Totui, majoritatea studiilor au inclus brbai cu vrste sub
65 ani. Muli dintre pacienii mai vrstnici sunt probabil intimidai de perspectiva
includerii n programe de antrenament fizic i de intensitatea acestora. n
plus co-morbiditile, n special artrite, afeciuni reumatismale i respiratorii,
reprezint un impediment frecvent identificat la aceast categorie de pacieni.
De aceea programele de antrenament fizic, parte a programelor de recuperare
cardiovascular comprehensiv trebuie gndite diferit de cele adresate pacienilor
mai tineri.
La vrstnici sunt recomandate exerciii cu grad de dificultate sczut i mers
pe jos mersul zilnic minim 30 min/zi reprezint o condiie necesar pentru
pstrarea condiiei fizice i a mobilitii95.
Abordarea individualizat i progresiunea treptat a intensitii efortului de
la uor spre moderat este o msur acceptat de majoritatea pacienilor, oferind
n acelai timp o complian crescut89,96.
Antrenamentul fizic de rezisten poate fi benefic la pacienii vrstnici cu
IC cronic atent selecionai. Prin includerea ntr-un program comprehensiv de
recuperare cardiac, pacienii vrstnici realizeaz nu doar creterea capacitii de
efort ct i beneficii educaionale i psihologice considerabile.
Deoarece majoritatea pacienilor vrstnici sunt pensionari acetia ader la

programe de recuperare pentru o perioad mai ndelungat de timp.
Femeile sunt insuficient reprezentate n studiile care au cuprins loturi de
antrenament fizic. Rezultatele publicate arat c femeile au att o rat mai
sczut de includere n programul de recuperare ct i o complian mai sczut,
datorit vrstei mai naintate, asocierii comorbiditilor (osteoporoz i artrit),
mobilitii mai sczute i izolrii sociale97. Cu toate acestea, sunt studii care
au artat mbuntirea semnificativ a capacitii de efort la femeile incluse
n programul de recuperare, de aceea femeile cu IC cronic trebuie ncurajate
s participe la programe comprehensive de recuperare, inclusiv de antrenament
fizic98-100.
Candidaii la transplant cardiac sunt categoriile de pacieni cei mai debilitai
i decondiionai la acetia antrenamentul fizic este recomandat att nainte ct
i dup transplant, programul de antrenament cuprinznd att exerciii aerobice
ct i de rezisten101.
Antrenamentul muchilor inspiratori s-a demonstrat c mbuntete capacitatea ventilatorie la pacienii ce urmeaz a fi supui transpantului cardiac102.
Programul de antrenament este instituit n spital, iar intensitatea efortului
trebuie ghidat n funcie de simptomatologia pacientului i nu de frecvena cardiac.
Deoarece includerea medicaiei beta-blocante n terapia standard a IC este
o msur relativ nou cteva studii au urmrit efectul antrenamentul fizic la
pacienii ce au primit aceast medicamentaie. Datele publicate susin beneficiile
antrenamentului fizic i la aceti pacieni, dar sunt necesare studii ulterioare
pentru confirmarea acestor rezultate i pentru stabilirea aspectelor metodologice
(ex. intensitatea efortului).
10. Auto-monitorizarea
ngrijirea pacienilor cu IC cronic este complex i solicitant pentru pacient
i familia acestuia. Informarea i educarea corespunztoare, n special cea cu
privire la medicaie, reprezint o msur important pentru creterea aderenei la
acest nou regim de via. Uneori, pacienii trebuie s dobndeasc deprinderi noi
pentru a se putea autongriji corespunztor.
Cntrirea: Necesitatea cntririi zilnice nu este ntotdeauna neleas de
ctre pacient. n cele mai multe cazuri creterea n greutate este datorat reteniei
hidrice ce precede apariia congestiei pulmonare sau sistemice creterea n
greutate mai mult de 1,5 kg/24 ore sau peste 2 kg/48 ore, indic retenie hidric
i necesit creterea dozelor de diuretic.
Pacientul trebuie instruit cum s evalueze rspunsul la administrarea de
diuretic. Dac n 48 de ore nu se nregistreaz creterea diurezei, cu scderea
corespunztoare n greutate, trebuie s informeze imediat medicul curant.
i scderea n greutate trebuie s fie raportat de ctre pacient, deoarece

ea poate aprea datorit inapetenei induse de disfuncia renal i hepatic, de
congestia hepatic, sau poate fi un marker al depresiei. Scderea n greutate se
poate nsoi de hipotensiune ortostatic i tulburri de echilibru.
Aportul hidric: Se recomand ca aportul hidric s fie limitat la 1,5 l/zi i
respectiv 2 l/zi n zilele clduroase. Aportul hidric peste aceste limite, care nu
se compenseaz printr-o eliminare urinar corespunztoare, poate decompensa
pacientul spre IC acut.
Compliana la terapia medicamentoas: Membrii echipei de recuperare
trebuie s cunoasc atitudinile generale ale pacienilor referitoare la medicaie i
s le corecteze. Unii pacieni consider c terapia medicamentoas reprezint o
cur de tratament care se ncheie odat cu epuizarea stocului de medicamente.
O alt categorie de pacieni cred c medicaia nu mai este necesar odat cu
ameliorarea clinic a simptomatologiei. Sunt pacieni care opresc administrarea
medicamentelor datorit costului crescut i alii care i ajusteaz din propie
iniiativ dozele de medicament prescrise.
n cazul pacienilor cu tulburri ale funciei cognitive se recomand asistarea
zilnic cu privire la dozele recomandate i la ritmul de administrare a medicamentelor.
n concluzie, innd cont de caracterul progresiv al IC, recuperarea cardiac
reprezint o intervenie multidisciplinar, structurat i comprehensiv, efectuat
de o echip de specialiti ce ofer pacientului att accesul la tratament, ct i o
modalitate de urmrire i reevaluare periodic. Astfel, toti pacienii cu IC cronic
trebuie integrai ntr-un program de recuperare cardiac imediat dup soluionarea
episodului acut, trebuie urmrii pe termen lung i reevaluai periodic, cu scopul
meninerii stabilitii clinice, creterii calitii vieii i prevenirii reinternrilor103105.
Una din provocrile lansate asigurrilor de sntate i structurilor decizionale
medicale din Romania, este aceea de a dezvolta strategii pentru a crete compliana
pacienilor cu IC cronic la programe de recuperare cardiac i pentru a include
acest mijloc de intervenie n viitoarele sisteme de sntate. Acest lucru este
necesar pentru a asigura numrului tot mai mare de pacieni cu IC cronic o
asisten medical optim conform standardelor europene actuale.
Bibliografie:
1. Swedberg K , Hull J, Glasgow H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of
Chronic Heart Failure. ESC 2005.
2. McAlister F, Stewart S, Ferrua S, McMuray J. Multidisciplinary strategies for the
management of heart failure patients at high risk for admission. A systematic review of
randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 810-9.

3. Corra U, Giannuzzi P, Adamopoulos S, et al. Executive summary of the position
paper of the Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology of the
European Society of Cardiology: core components of cardiac rehabilitation in chronic
heart failure. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005 Aug;12(4):321-5
4. Stewart S, Marley JE, Horowitz JD. Effects of a multidisciplinary home-based
intervention on unplanned readmissions and survival among patients with chronic
congestive heart failure: a randomized controlled study. Lancet 1999; 354: 1077-83.
5. Naylor M, Brooten D, Campbell R, et al. Comprehensive discharge planning and home
follow-up of hospitalized elderly: a randomized clinical trial. JAMA 1999; 281: 61320.
6. Blue L, Lang E, Murray J, et al. Randomized controlled trial of specialist nurse
intervention in heart failure. BMJ 2001; 323: 715-8.
7. Phillips CO, Wright SM, Kern DE, et al. Comprehensive discharge planning with
postdiascharge support for older patients with congestive heart failure. A meta-analysis.
JAMA 2004; 291: 1358-67.
8. Mulcahy R. Do different kind of social and cultural settings require different kinds of
rehabilitation programmes? In; Mathes P, Halhuber MJ, editors. Controversies in cardiac
rehabilitation. Berlin: Springer-Verlag;1982
9. Report on attitudes of health care providers towards cardiac rehabilitation and secondary
prevention services. Melbourne: Heart Research Centre; 1999
10. Furnham A, Pendleton D, Maricon S. The perception of different occupations within the
medical profession. Soc Sci Med 1991;15E:289-300
11. Maes S. Psychosocial aspects of cardiac rehabilitation in Europe. Br J Clin Psychol
1992; 31:473-83
12. Helm M, Elson J. Cardiac rehabilitation: occupational therapy enhancement of an
existing cardiac outpatient rehabilitation programme. Br J Occup Ther 1988;51:385-9
13. McKendry N, Logan R.Cardiac rehabilitation: the role of the social worker.NZ Med J
1997; 90:111-2
14. Wiggers JH, Sanson-Fisher R. General practitioners as agents of health risk behaviour
change. Behav Change 1994;11:167-67
15. Soler-Soler J, Miralda-Permanyer G. How do changes in lifestyle to complement
medical treatment in heart failure?. Br Heart J 1994; 72: 87-91.
16. Messerli FH. Cardiopathy of obesity: a not-so-Victorian disease. N Engl J Med 1986;
314: 1725-28.
17. Alpert MA, Terry BE, Mulekar M, et al. Cardiac morphology and left ventricular
function in normotensive morbidly obese patients with and without congestive heart
failure and effect of weight loss. Am J Cardiol 1997; 80: 736-40.
18. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. The relationship between obesity and
mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 789-95.
19. Anker SD, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as independent risk factor for mortality
in chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050-3.
20. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic
cardiovascular disease. A statement from the Council on Clinical Cardiology
(subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention) and the Council on
Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (subcommittee on Physical Activity).
Circulation 2003; 107: 3109-16.

21. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third
Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention
in Clinical Practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10; supp S22-S24.
22. Giannuzzi P, Mezzani A, Saner H et al. Physical activity for primary and secondary
prevention. Position paper of the Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise
Physiology of the European Society of Cardiology. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;
10 (5); 319-27.
23. Colonna P, Sorino M, DAgostino C, et al. Nonpharmacological care of heart failure:
counselling, dietary restriction, rehabiliation, treatment of sleep apnea, and ultrafiltration.
Am J Cardiol 2003; 91 (suppl) 41F-50F.
24. Best Practice Guidelines for Cardiac Rehabilitation and Secondary Prevention. Produced
by the Heart Research Centre on Behalf of Department of Human Services Victoria.
Australia. http://rubens.its.unimelb.edu.au
25. Gibbs CR, Jackson G, Lip GYH. ABC of heart failure. Non-drug management. BMJ
2000; 320: 366-9.
26. Lamont EB, Cristakis NA. Complexities in prognostication in advanced cancer. JAMA
2003; 290: 98-104.
27. McCormick TR, Conley BJ. Patients perspectives on dying and on care of dying
patients. West J Med 1995; 163: 236-43.
28. Krumholz HM, Philips RS, Hamel MB, et al. Resuscitation preferences among patients
with severe congestive heart failure. Circulation 1998; 98: 648-55.
29. Masoudi FA, Krumholz HM. Polipharmacy and comorbidity in heart failure. BMJ 2003;
327: 514-5.
30. Cleland JGF, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment
of heart failure. Lancet 1998; 352 (suppl I): SI19- SI28.
31. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluations and
management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll
Cardiol 2001;38: 2101-13.
32. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force of
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22: 1527-60.
33. The 2001 Canadian cardiovascular society consensus guidelines update for the
management and prevention of heart failure. Can J Cardiol 2001; 17 (suppl E): 5E25E.
34. Guidelines for management of patients with chronic heart failure in Australia. MJA
2001; 174: 459-66.
35. Fuat A, Hungin AP, Murphy JJ. Barriers to accurate diagnosis and effective management
of heart failure in primary care: qualitative study. BMJ 2003; 326: 196.
36. Krumholz HM, Baker DW, Ashton CM, et al. Evaluating quality of care for patients
with heart failure. Circulation 2000; 101: e122-e140.
37. Cowie MR, Zaphiriou A. Management of chronic heart failure. BMJ 2002; 325: 422-5.
38. Dracup K, Brooks NH. Management of heart failure. Counseling, education and lifestyle
modifications. JAMA 1994; 272: 1442-6.
39. Uretsky BF, Pina I, Quigg RJ, et al. Beyond drug therapy: nonpharmacological care of
the patients with advanced heart failure. Am Heart J 1998; 135: s264-s284.
40. Rogers AE, Addington-Hall JM, Abery AJ, et al. Knowledge and communication
difficulties for patients with chronic heart failure: qualitative study. BMJ 2000; 321:
605-7.

41. NICE Guideline Chronic heart failure. ISBN: 1-84257-323-3. Published by the
National Institute for Clinical Excellence, July 2003: www.nice.org.uk
42. Hospital admission risk program (HARP). Chronic heart failure working party report.
Published by Hospital Demand Management, Metropolitan Health and Aged Care
Services Division, Victorian Government Department of Human Services, Melboourne
Vic 3000. Australia. March 2003.
43. Havranek EP, Masoudi FA, Westfall KA, et al. Spectrum of heart failure in older patients:
results from the national heart failure project. Am Heart J 2002; 143: 412-7.
44. Sharpe N. Clinical trials and the real world: selection bias and generalisability of trials
results. Cardiovascular Drugs and Therapy 2002; 16: 75-77.
45. Friedman MM, Griffin JA. Relationship of physical symptoms and physical functioning
to depression in patients with hear failure. Heart & Lung 2001; 30: 98-104.
46. Vaccarino M, Kasl VS, Abramson J, Krumholz HM. Depressive symptoms and risk of
functional decline and death in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38:
199-205.
47. Jiang W, Alexander J, Christopher E, et al. Relationship of depressive symptoms to
increased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure.
Arch Intern Med 2001; 161: 1849-56.
48. Freedland KE, Rich MW, Skala JA, et al. Prevalence of depression in hospitalized
patients with congestive heart failure. Psychom Med 2003; 65: 119-28.
49. Gottlieb SS, Khatta M, Friedman E, et al. The influence of age, gender and race on the
prevalence of depression in heart failure patients. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1542-9.
50. Havranek EP, Ware MG, Lowes BP. Prevalence of depression in congestive heart failure.
Am J Cardiol 1999; 84: 348-50.
51. Skotzko CE, Kritchen C, Zietowski G, et al. Depression is common and precludes
accurate assessment of functional status in elderly patients with congestive heart failure.
J Card Fail 2000; 6: 300-5.
52. Rich MW, Beckham V, Wittenberg C, et al. A multidisciplinary intervention to prevent
the readmission of elderly patients with congestive heart failure patients. N Engl J Med
1995; 333: 1190-5.
53. Luskin F, Reitz M, Newell K, et al. A controlled pilot study of stress management
training in elderly patients with congestive heart failure. Prev. Cardiol 2002; 5: 168-72.
54. Almeida OP, Flicker L. The mind of a failing heart: a systematic review of the association
between congestive heart failure and congnitive functioning. Intern Med J 2001; 31:
290-5.
55. Sullivan M, Simon G, Spertus J, Russo J. Depression-related costs in heart failure care.
Arch Intern Med 2002; 162: 1860-6.
56. Horwich TB, Fonarow GC. Hamilton MD, et al. Anemia is associated with worse
symptoms, greater impairment in functional capacity and significant increase in mortality
in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39. 1780-6.
57. McCellan WM, Flanders WD, Langstone RD, et al. Anemia and renal insufficiency are
independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted
to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 192836.
58. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietin
and intravenous iron for treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart
failure improve cardiac and renal function and functional class, and markedly reduce
hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 35. 1737-44.

59. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. Aggressive therapy of congestive heart failure
and associated chronic renal failure with medications, and correction of anemia stops
the progression of both diseases. Periton Dial Int 2001; 21 (Suppl 3): S 235-40.
60. Nordyke RJ, Kim JJ, Goldberg GA et al. Impact of anemia on hospitalization time,
charges, and mortality in patients with heart failure. Value in Health 2004; 7: 464-71.
61. Mahon NG, Blackstone EH, Francis GS et al. The prognostic value of estimated
creatinine clearance alongside functional capacity in ambulatory patients with chronic
congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002, 40: 1106-13.
62. McAlister FA, Ezekowitz JA, Tonelli M, Armostrong PW. Renal insufficiency and
heart failure. Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study.
Circulation 2004; 109: 1004-9.
63. McCullough PA. Why is chronic kidney disease the spoiler for cardiovascular
outcomes? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 725-28.
64. McCullough PA. Cardiorenal risk: an important clinical intersection. Rev Cardiovasc
Med 2002; 3: 71-6.
65. Anker SD, Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia. Int. J Cardiol 2002; 85: 5166.
66. Pittman JG, Cohen P. The pathogenesis of cardiac cachexia. N Engl J Med 1964; 271:
403-9.
67. King D, Smith ML, Chapman TJ, et al. Fat malabsorption in elderly patients with cardiac
cachexia. Age & Ageing 1996; 25: 144-9.
68. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic
inbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation
19997; 96: 526-34.
69. Berry C, Clark Al. Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 218-23.
70. Anker SD, Coats AJS. Cardiac cachexia. A syndrome with impaired survival and
immune and neuroendocrine activation. Chest 1999; 115: 836-847.
71. Zdrenghea D, Rosu R, Gaita D, et al Recuperarea frecventei cardiace la bolnavii cu
insuficienta cardiaca congestiva, Rev Rom Cardiol 2004; XIX (Suppl A): 5-8.
72. Ehrlich JR, Nattel S, Hohnloser SH. Atrial fibrillation and congestive heart failure:
specific considerations at the intersection of two common and important cardiac disease
sets. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 399-405.
73. Carson PE, Johnson GR, Dunkman WB, et al. The influence of atrial fibrillation on
prognosis in mild or moderate heart failure: the V-He FT VA Cooperative Studies Group.
Circulation 1993; 87: VI 102- VI 110.
74. Naccarelli GV, Hynes BJ, Wolbrette DL, et al. Atrial fibrillation in heart failure:
prognostic significance and management. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: S 281S 286.
75. Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular
disease. Cross sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 63: 19-25.
76. Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure. Part II: central sleep apnea.
Circulation 2003; 107: 1822-6.
77. Coats A. Exercise training in heart failure. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000,
1:155160
78. The European Heart Networks Expert Group on Physical Activity. Physical activity
and cardiovascular disease prevention in the European Union. Brussels: European Heart
Network, 1999

79. Myers J. Exercise and Cardiovascular Health. Circulation 2003;107:e2-e5.
80. ExTraMATCH Collaborative. Exercise training meta-analysis of trials in patients with
chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ 2004;328:189.
81. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G,et al. Randomized, Controlled Trial of Long-Term
Moderate Exercise Training in Chronic Heart Failure Effects on Functional Capacity,
Quality of Life, and Clinical Outcome. Circulation. 1999;99:1173-1182.
82. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematic
review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004; 116: 693-706.
83. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure
(ExTraMATCH). ExTraMATCH collaborative. BMJ 2004;
84. Piepoli MF, Scott AC, Capucci A, Coats AJS. Skeletal muscle training in chronic heart
failure. Acta Physiol Scand 2001; 171: 295-303.
85. Corr U, Mezzani A, Giannuzzi P, Tavazzi L. Chronic heart failure-related myopathy
and exercise training: a developing therapy for heart failure symptoms. Progr Cardiovasc
Dis 2002; 45. 157-72.
86. European Heart Failure Training Group. Experience from controlled trails of physical
training in chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19:466-75.
87. Owen A, Croucher L. Effect of an exercise programme for elderly patients with heart
failure. Eur J Heart Fail 2000; 2: 65-70.
88. Meyer K, Samek L, Schwaibold M, et al. Interval training in patients with severe chronic
heart failure: analysis and recommendations for exercise procedures. Med Sci Sports
Exer 1997; 29: 360-12.
89. Delagardelle C, Feiereisen P, Autier P, et al. Strength/endurance training versus
endurance training in chronic heart failure. Med Sci Sport Exerc, 2002; 34: 1868-72.
90. Maiorana A, ODriscoll G, Cheethaam C, et al. Combined aerobic and resistance exercise
training improves functional capacity and strength in CHF. J Appl Physiol 2000; 88:
1565-70.
91. Pu CT, Johnson MT, Forman DE, et al. Randomized trial of progressive resistance
training to counteract the myopathy of chronic heart failure. J Appl Physiol 2001; 90:
2341-50.
92. Johnson PH, Cowley AJ, Kinnear WJ. A randomized controlled trial of inspiratory
muscle training in stable chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 1249-53.
93. Working Group on Cardiac Rehabilitation and exercise Physiology and Working Group
on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations for exercise
training in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 125-35.
94. Bjarnason-Weherens B, Mayer-Berger W, Meister ER, et al. Recommendation for
resistance exercise in cardiac rehabilitation. Recommendation of the German Federation
for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;
11: 352-61.
95. D. Gaita, I. Branea, H. Branea, et al Eficiena antrenamentului fizic la pacieni vrstnici
cu insuficien cardiac. Rev Rom Cardiol 1997; VII(1): 25-32.
96. Covera-Tindel T, Doering Lv, Woo MA, et al. Effects of home walking exercise program
on functional status and symptoms in heart failure. Am Heart J 2004; 174: 339-43.
97. Evenson RK, Rosamond WD, Luepker RV. Predictors of outpatient cardiac rehabilitation
utilization. The Minnesota Heart Survey Registry. J Cardiopulm Rehabil 1998; 18: 1928.
98. Keteyian SJ, Duscha BD, Brawner CA, et al. Differential effects of exercise training in
men and women with chronic heart failure. Am Heart J 2003; 145: 912-18.

99. Gaita D, Branea I, Dragulescu S et al. Benefit of long exercise training in patients with
valve prothese in chronic heart failure. XXI Congress of ESC. Monduzzi Editore, 1999:
666-9.
100. Tyni-Lenne R, Dencker K, Gordon A, et al. Comprehensive local muscle training
increases aerobic working capacity and quality of life and decreases neurohormonal
activation in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001; 3: 47-52.
101. US Department of Health and Human Service. Agency for Health Care Policy and
Research. Clinical Practice Guideline No. 17: Cardiac Rehabilitation. Washington DC:
Agency for Health Care Policy and Research. October 1995. AHCPR Publication No
96-0672.
102. Cahalin LP, Semigran MJ, Dee GW. Inspiratory muscle training in patients with chronic
heart failure awaiting cardiac transplantation: results of a pilot clinical trial. Phys Ther
1997; 77: 830-8.
103. Zdrenghea D, Branea I. Recuperarea bolnavilor cardiovasculari. Ed. Clusium 1995.
104. Branea I, Gaita D. Recuperarea cardiovascular, n Clinica Medical (Teorie i practic
vol. II; sub redacia V. Serban, St. I. Dragulescu). Ed. Marineasa 2000: 530-7.
105. Branea I, Gaita D, Mancas S, et al. Benefit of long term exercise training in patients with
left ventricular dysfunction concerning survival and clinical events, Canad. J. Cardiol.
1997; 13b:166-167.

Progrese in Cardiologie 2006

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Progrese in Cardiologie 2006

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

PROGRESE N CARDIOLOGIE

Volumul cuprinde materiale elaborate de membri

Media Med Publicis

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

Tehnoredactare: Ionu Ceap

SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE

Cluj, 20 iulie, 2006

Prof. Radu Cplneanu, MD, PhD, FESC

NOI FACTORI DE RISC PENTRU BOALA

* Spitalul Universitar de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,

12 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

Coronary Syndromes, 57% nu au prezentat supradenivelare de segment ST,

Figura 1. Mortalitatea cardiovascular standardizat pe grupe de vrst i sex la 1000 de

Figura 2. Numrul de decese n lume la populaia cu vrste cuprinse ntre 15 i 59 de ani3.

Mortalitatea intraspitaliceasc a fost de 1,0% pentru pacienii cu angin

cu infarct miocardic cu unda Q. Mortalitatea la 30 de zile a fost de 1,7%, 7,4%

COPD = chronic obstructive pulmonary disease (boal pulmonar obstructiv cronic)

Figura 3. Numrul de decese (mii) n lume la populaia cu vrsta peste 60 de ani3.

Figura 4. Clasificarea clinic a sindroamelor coronariene acute.

Factorul de risc este definit de probabilitatea ca o persoan s sufere un

14 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

factorii de risc majori au fost iniial descrii de studiul Framingham (Framingham

Factori de risc convenionali

Tabelul 2. Evenimente istorice semnificative din Framingham Heart Study.

Debutul studiului Framingham Heart Study

Factori noi de risc ai aterosclerozei

n prezent se consider c ateroscleroz este o boal inflamatorie. Procesul

i limfocite) ader la acest nivel. Migrarea secundar acestei aderri, n spaiul

16 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

risc foarte mare de viitoare evenimente acute aterosclerotice7,8,17. Determinrile

Figura 6. Supravieuirea fr evenimente cardiovasculare printre subieci aparent sntoi, n

Nivelele de hs-CRP sunt sczute de diverse medicamente, cum ar fi statinele,

dl, dar cu concentraii crescute de hs-CRP7,17,18. Aceast problem important

i ali markeri inflamatori au avut rezultate promitoare n aprecierea riscului

Homocisteina este un aminoacid rezultat din catabolismul metioninei din

18 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

Hiperhomocisteinemia sever (nivele plasmatice >100 mol/l) se ntlnete

Lipoproteina(a) (Lp(a)), este o particul de LDL, n care apolipoproteina

Calcificrile coronariene apar exclusiv ca leziuni aterosclerotice la nivelul

20 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

Figura 7. Riscul relativ de boal coronarian n funcie de scorul de risc Framingham i de

Conform ghidurilor actuale, evaluarea arterelor coronare pentru depistarea

Fibrinogenul mediaz calea final de formare a trombusului i este un

n ciuda acestor date, dozarea fibrinogenului are utilitate limitat n practica

22 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

(2) valoarea sa predictiv este mai degrab modest, n comparaie cu factorii

i accidentul vascular cerebral ischemic (OR 1,33, 95% CI 1,12-1,58), ghidurile

24 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

Endoteliul normal, un organ autocrin, paracrin i endocrin, joac un rol cheie

tehnic la aprecierea actual a scorurilor de risc, precum i modul n care poate

26 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

nivelul arborelui arterial, genernd o und retrograd, direcionat ctre inim. La

Grosimea intima-medie (IMT = intima-media thickness) la nivelul arterelor

ngroare a IMT carotidian cu 0,2 mm s-a asociat cu o cretere de 33% a riscului

Indicele glezn-bra de tensiune arterial (ABI = Ankle-brachial blood

28 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

de infarct miocaridc fatal, prin comparaie cu utilizarea numai a factorilor de

Survey ACS). Eur. Heart J. 2002; 23: 1190-1201.

30 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

32 / Grupul de lucru de Ateroscleroz

ABORDAREA ACTUAL A STRATIFICRII RISCULUI

Stratificarea riscului elemente clinice

Figura 1. Legtura ntre factorii de risc cardiovasculari, disfuncia endotelial, inflamaie i