Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Afeciunile endocrine
n mod clasic, afeciunile glandelor endocrine pot fi mprite n dou tipuri: cele determinate de
excesul i respectiv deficitul hormonal. Pe lng acestea se descriu i alterarea rspunsului tisular
al hormonilor (n principal prin rezistena la aciunea lor) dar i apariia de tumori care afecteaz
sau influeneaz diferite glande endocrine i nu n ultimul rnd aspecte legate de iatrogenie n
administrarea unor preparate hormonale.
1. Hipofuncia endocrin poate fi determinat prin:
Distrucia glandei ca urmare a unui proces autoimun n care este implicat una sau
mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar i n
urma unor traumatisme, infiltraii, neoplasme sau hemoragii.
Afeciuni extraglandulare (de exemplu insuficiena renala i producia inadecvat de
1,25-(OH)2-colecalciferol).
Deficite de biosinteza hormonal (deficitul de hormon de cretere aprut n urma
mutaiilor sau deleiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncia endocrin apare ca urmare a:
Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva cretere a numrului de celule i
a secreiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor
paratiroide).
Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH,
GH, LH, FSH sau mai rar TSH).
Autoimunitii (exemplul clasic al Bolii Basedow n care producia excesiv de
anticorpi specifici mpotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor
determin activarea acestuia).
Secreiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina).
3. Defecte ale sensitivitii hormonale
Genetic determinate: rezistena la aciunea hormonilor prin defecte ale receptorilor
(de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc)
sau defecte ale cilor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul n
care apare defecte ale unei subuniti a proteinei G de cuplare).
Dobndite n diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor
polichistice n care insulino-rezistena reprezint o verig fiziopatologic important.
4. Tumorile endocrine determin fie deficite, fie exces hormonal prin distrucie, respectiv
secreie exagerat dar pot avea i efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu
hipertensiune intracranian, semne oculare i neurologice din tumorile hipofizare cu
extensie supraselar sau fenomenele compresive locale din guile voluminoase).
5. Iatrogenia prin folosirea deliberat sau inadecvat a unor preparate hormonale: de
exemplu administrarea excesiv a glucocorticoizilor n scop antiinflamator determin
apariia sindromului Cushing.
SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR
Hipotalamusul formeaz planeul i pereii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de
chiasma optic, posterior de corpii mamilari i superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca i
glanda pineal), dei endocranian nu este i endocerebral. Se situeaz la baza creierului n aua
turceas (sella turcica) a osului sfenoid. Poriunea anterioar, tuberculum sellae, este flancat de
proieciile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele
posterior, dorsum sellae, formeaz la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.
Hipofiza este nconjurat de dura iar n partea sa superioar se afl diaphragma sellae cu o
deschidere central de aproximativ 5 mm diametru, penetrat de tija hipofizar. Dac acest orificiu
este mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care n mod normal nu poate ptrunde
n aua turceasc )n interiorul acesteia, determinnd sindromul de a turceasc goal sau empty
sella. Chiasma optic se afl la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia i
modificrile de cmp vizual (n special hemianopsia bitemporal) apar n tumorile hipofizare cu
extensie supraselar.
Sinusul sfenoidal se afl n faa i dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se afl sinusurile
cavernoase pe unde trec arterele carotide interne i nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens
(VI) precum i ramurile oftalmice i maxilare ale trigemenului.
Glanda hipofizar are dou pri majore la om i mamifere: adenohipofiza i neurohipofiza.
Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizat la rndul su, n pars distalis, pars intermedia
(rudimentar la om) i pars tuberalis. Neurohipofiza cuprinde eminena median, tija hipofizar i
lobul posterior hipofizar.
La om hipofiza cntrete ntre 100 i 700 mg i msoar aproximativ 13X9X6 mm; n timpul
sarcinii se poate dubla.
Originea embrionar a celor dou pari ale hipofizei este diferit:
Adenohipofiza deriv dintr-o evaginare ectodermal a orofaringelui, denumit punga lui
Rathke.
Neurohipofiza este de origine neural, deriv din hipotalamusul ventral i ventricolul III i va
pstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular.
Neuronii neurohipofizari, originari n nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular, strbat
tija hipofizar i elibereaz vasopresina (hormonul antidiuretic ADH) i oxitocina la nivelul
terminaiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. Neuronii care secret hormoni hipofizotropi i au
origine n diferii nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenei mediane (EM, locul unde
se elibereaz hormonii (peptide sau bioamine) i factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari.
Vascularizaia este de asemenea diferit pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este cel
mai bogat vascularizat esut, primind 0.8 ml/g/min. Vascularizaia arterial provine din arterele
carotide interne, prin arterele hipofizare superioar, medie i inferioar. Artera hipofizar superioar
se capilarizeaz la nivelul eminenei mediane i formeaz plexul capilar portal primar din care vor lua
natere venele porte dispuse n lungul tijei hipofizare. Acestea ajung n lobul anterior hipofizar unde
se vor capilariza a doua oar, formnd plexul capilar portal secundar din care sngele este drenat
prin canale venoase n sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permind
ptrunderea n circulaie a hormonilor eliberai la nivelul axonilor. Artera hipofizar inferioar i medie
asigur vascularizaia tijei i neurohipofizei.
Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung n circulaia sistemic este variabil, ns
din sinusul cavernos sngele ajunge n sinusul pietros inferior i superior, iar ulterior n vena jugular.
TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic stimulator (conine trei
aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de aminoacizi ce conine 6 copii ale TRH.
Neuronii de origine ai acestui hormon se gsesc n poriunea medial a nucleului paraventricular.
Secreia TRH este stimulat de noradrenalin i inhibat de serotonin i se afl sub control feed-
back negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcia lui principal este de a
stimula eliberarea de TSH, dar reprezint i cel mai important factor de eliberare a PRL, fiind
responsabil de creterea PRL, nsoit sau nu de galactoree, ntlnit uneori n mixedem. La
persoanele sntoase, TRH nu influeneaz secreia altor hormoni n afara TSH-ului i a PRL, dar
intensific eliberarea GH n acromegalie i a ACTH la unii pacieni cu boala Cushing.
TRH sintetic se utilizeaz n aprecierea rezervei hipofizare de TSH, n diagnosticul acromegaliei
sau hiperprolactinemiei.
Somatostatin (sau somatotropin releaseinhibiting factor) are dou forme active, una cu 14
aminoacizi (predomin n SNC) i una cu 28 de aminoacizi. Prima inhib secreia de GH i TSH,
neuronii secretani fiind localizai la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar i la
nivelul nucleului arcuat sau ventromedial. Forma alctuit din 28 de aminoacizi se regsete n celule
D pancreatice, mucoasa intestinal sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin i endocrin,
somatostatinul inhib secreia de:
Insulin,
Glucagon,
Colecistokinin,
Gastrin,
Secretina,
VIP (vasoactive intestinal polypeptide).
Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alctuit din 8 aminoacizi) sunt
folosii n tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice i pentru efectul hemostatic n
special n hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuat cu ajutorul
octreotidului marcat cu diferii izotopi poate fi utilizat n diagnosticul unor tumori neuroendocrine.
PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat n primul rnd de dopamin. Reglarea PRL la
nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii secretani de dopamin sistemul tubero-
infundibular dopaminergic- se gsesc la nivelul nucleului arcuat iar terminaiile lor nervoase n
eminena median. La nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leag de receptorii proprii.
ntreruperea conexiunii ntre hipofiz i hipotalamus (sindromul de tij hipofizar, leziunile
hipotalamice ca i blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (n special
neuroleptice) va determina o cretere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric (GABA) i cile colinergice
au un rol inhibitor asupra eliberrii PRL.
PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat n primul rnd de TRH, dar rolul su
fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a PRL (suptul,
stresul sau somnul) nu se nsoesc de o cretere a TRH sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel
ca i peptidul histidin metionin, sintetizat odat cu VIP dintr-un precursor comun, au proprieti
stimulative asupra eliberrii PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagonitii
serotoninergici reduc PRL seric.
Craniofaringiomul (CF)
Etiopatogenie
Reprezint cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglial i tumora care se asociaz
cel mai des cu disfuncie hipofizo-hipotalamic. Originea acestei tumori disontogenetice se presupune
a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate
fi regsit i n interiorul eii turceti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau n ventriculul III. CF
prezint un prim vrf al incidenei n copilrie (la vrste ntre 6 i 14 ani) i al doilea n decada a 5-a
de via.
Tumora variaz ca mrime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari,
multichistice care invadeaz aua turceasc i regiunile nvecinate. Degenerarea chistic (lichidul
conine cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos
sau adamantoid, n 70% din cazuri calcificat. Transformarea malign este rar, dar posibil, dup
multiple recurene i radioterapie.
Manifestri clinice
Cele mai frecvente semne i simptome clinice n CF sunt insuficiena hipofizar, modificrile
de cmp vizual i cefaleea sever ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune
intracranian (vrsturi, edem papilar sau atrofie optic).
La copii:
o afectarea creterii este constant i se asociaz cu alte semne ale nanismului hipofizar,
o pubertate ntrziat,
o hipotiroidism central i insuficien corticosuprarenalian (ICSR) secundar.
La aduli:
o cea mai frecvent manifestare clinic este disfuncia sexual (amenoree la femei i
disfuncii erectile la brbai)
o se asociaz semne clinice de hipotiroidism i ICSR
o uneori pot aprea semne nespecifice precum depresia fr alte semne de disfuncii
hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic.
Att n copilrie ct i la aduli pot aprea disfuncii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta att
sub forma diabetului insipid (DI) ct i sub forma secreiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH).
Diagnosticul diferenial
CF trebuie difereniat de toate tumorile supraselare:
meningioame,
glioame optice,
teratoame,
histiocitoz sistemic sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.
Tratament
Terapia const n primul rnd din excizia chirurgical a tumorii. Tumorile mici pot fi abordate
transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesit craniotomie. Terapia chirurgical trebuie
individualizat, rezecia extins tumoral putnd determina creterea mortalitii. Radioterapia
convenional supravoltat postoperatorie este indicat n vederea scderii riscului de recuren.
n cazul reapariiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulrii chistice, se poate
opta pentru:
drenajul prin puncie sterotaxic,
sclerozarea chistului prin diferite substane cu efect chimioterapeutic,
radioterapie intralezional.
Sindromul Bardet-Biedl
Este o boal genetic eterogen (sunt descrise mutaii n zece gene diferite) ce se caracterizeaz
prin:
retard mintal;
anomalii renale;
hexadactilie i brahidactile, mai rar sindactilie;
obezitate;
se poate asocia diabet insipid nefrogen;
retinita pigmentar cu debut n copilrie;
la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.
Sindromul Prader-Willi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDIN
i posibil i altor gene de pe cromozomul 15 prin deleie sau disomie uniparental de origine matern.
Clinic se manifest prin:
hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronic pulsatil a
GnRH;
hipotonie muscular neonatal dar care se mbuntete cu naintarea n vrsta;
obezitate datorat hiperfagiei, tulburrilor de comportament i retardului mental discret;
diabet zaharat tip II;
hipotrofie statural
sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.
Hormonii neurohipofizei
Lobul posterior hipofizar nu reprezint o gland endocrin, ci doar terminaiile distale ale
axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflai n nucleul supraoptic i paraventricular hipotalamic.
Vasopresina i oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub form de precursori mari,
mpachetai n vezicule neurosecretorii care migreaz n interiorul axonilor neuronilor pn la
nivelul neurohipofizei. n timpul transportului enzime peptidice determin clivarea prohormonului
n vasopresin, respectiv oxitocin, neurofizina i un glicopeptid (n cazul vasopresinei).
Hormonul antidiuretic (ADH) i vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezint unul i
acelai hormon, cele dou denumiri reflectnd funcia dubl pe care o are: reglarea osmolaritii
plasmatice i efectul vasopresor.
Stimularea secreiei de AVP este determinat de creterea osmolaritii plasmatice (o cretere
de 1% a acesteia este suficient), reducerea volumului plasmatic, dar i sub aciunea
acetilcolinei, angiotensinei II sau a creterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra
secreiei de AVP l au creterea TA i volumului sangvin, scderea osmolaritii plasmatice,
noradrenalina, beta-endorfinele i scderea temperaturii externe.
Din punct de vedere fiziologic exist stimuli separai pentru reglarea osmolaritii i respectiv
presiunii n secreia de AVP dar i receptori separai la nivelul organelor int:
Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediaz vasoconstricia rspunztoare de
creterea presiunii arteriale;
Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicai n retenia de ap, prin
creterea fluxului de ap liber, dinspre lumenul tubular spre interstiiu. Aceasta va
determina creterea concentraiei i scderea volumului urinar.
Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat n reglarea
central a secreiei de ACTH, potennd efectul CRH de eliberare a ACTH.
Efectul principal antidiuretic se realizeaz prin intermediul aquaporinelor, ce funcioneaz ca i
canale de ap i reprezint organite intracelulare ce mediaz transportul rapid al apei prin
membranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. Procesul prin care
aquaporina-2 situat intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor
colectori, permind astfel apei s ptrund n interiorul celulelor este reglat direct de
vasopresin.
Pentru secreia de oxitocin exist urmtorii stimuli: suptul, dilatarea uterului, distensia colului,
acetilcolina, dopamina. n schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect
inhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula contraciile uterului gravid, n special spre sfritul
sarcinii cnd sensibilitatea uterului la oxitocin poate crete i de 200 de ori comparativ cu cea a
unui uter negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocin.
Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecia laptelui, existnd date legate i de
rolul su n modularea comportamentului.
Preparatul sintetic de oxitocin se poate administra n condiii de atonie uterin pentru
declanarea travaliului sau n staza mamar a laptelui.
Etiopatogenie
Diabetul insipid reprezint o afeciune caracterizat prin eliminarea unei cantiti crescute de
urin diluat, insipid, hipoton. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate
implica urmtoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) incapacitatea de sintez i/sau
eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a rspunde la ADH.
3. Diabetul insipid gestaional aprut ca urmare a degradrii n exces a AVP de ctre o cistin-
aminopeptidaz placentar denumit oxitocinaza sau vasopresinaza.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaiei de sete i ca atare un
aport de lichide excesiv.
Diabetul insipid central poate avea una din urmtoarele cauze:
1. Ereditar - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant cu debut n copilrie,
apare ca urmare a unei mutaii n gena AVP ce se nsoete de apoptoza prematur a
neuronilor magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociaz DI cu diabetul
zaharat, atrofie optic i surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau
mitocondrial.
2. Tumoral tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar i
germinomul supraselar sau pinealomul, precum i metastaze ale unor tumori mamare sau
pulmonare sau diseminri ale unor limfoame sau leucemii.
3. Traumatic sau postchirurgical: interveniile chirurgicale la nivelul hipofizei lezeaz uneori
numai terminaiile axonice determinnd apariia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la
nivel hipotalamic i genereaz DI permanent.
4. Infiltrativ histiocitoza, boala multifocal Hand-Schller-Christian, sarcoidoza,
granulomatoza Wegener etc.
5. Idiopatic de cauz necunoscut, dar de cele mai multe ori presupus a fi autoimun.
Infiltraia limfocitar a tijei i hipofizei posterioare determin distrucia permanent a
neuronilor hipotalamici.
6. Hipernatriemia esenial sau DI adipsic - form rar de DI n care funcia osmoreceptorilor
este afectat.
7. Anoxia cerebral (moartea cerebral) asociaz disfuncii complexe ale SNC i DI.
8. DI de sarcin n care activitatea vasopresinazei este crescut anormal, mai poart
denumirea de DI vasopresin rezistent i se poate asocia cu steatoz hepatic acut,
preeclampsie i coagulopatii.
Manifestri clinice
Simptomatologia caracteristic este reprezentat de poliurie persistent asociat polidipsiei.
La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerat. Pacientului i se cere s i efectueze un bilan
hidric n vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge i la 20 de litri/zi. Nicturia este
prezent ntotdeauna i poate determina apariia unui sindrom de oboseal cronic.
Creterea osmolaritii plasmatice datorit poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu
modificarea comportamentului dipsic i ingestia de cantiti mari de lichide (n special reci) pentru
evitarea deshidratrii. Dac integritatea morfofuncional a centrului setei este compromis sau
dac din diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de incontien, com, anestezie)
apare deshidratarea hiperton, manifestat prin febr, insuficien circulatorie, com i moarte.
Tabloul clinic este completat de manifestrile bolii de baz: tulburri vizuale, cefalee, scdere
ponderal etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.
Diagnosticul diferenial
Sindromul poliuro-polidipsic poate s apar ca urmare a unei diureze osmotice determinat de
glicozurie n diabetul zaharat sau de excreia crescut de uree n dietele hiperproteice.
DI central trebuie difereniat i de:
1. DI nefrogen, caracterizat prin scderea capacitii de concentrare a urinii ca urmare a
rezistenei la aciunea ADH, distruciei interstiiului medular sau scderii resorbiei de NaCl
la nivelul ansei Henle.
o Forma ereditar ca urmare a mutaiilor n gena ce codific receptorii V 2 (transmitere
heterozomal recesiv legat de X) sau n gena aquaporinei 2 (transmitere autozomal
recesiv). Spre deosebire de forma ereditar a DI central, aceste afeciuni se
manifest de la natere cu poliurie, febr, constipaie, vrsturi, hipernatriemie.
o Formele dobndite apar n:
boli renale care afecteaz parenchimul renal: pielonefrite, boala polichistic
renal, drepanocitoz, infarcte renale, sarcoidoza.
Scderea sintezei i/sau funciei aquaporinelor 2 ca urmare a legrii
inadecvate a ADH de receptorii V2. Se descrie dup administrarea de
medicamente precum carbonatul de litiu, demeclociclina dar i n
hipercalcemie i n deficitul de potasiu.
2. Polidipsia primar poate aprea:
o n contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afeciuni obsesiv-
compulsive poart denumirea de polidipsie psihogen;
o n urma alterrilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen- idiopatic, n cele
mai multe cazuri dar care poate fi i secundar unei scleroze multiple, meningite
tuberculoase, unor traumatisme sau tumori.
Tratament
Se impune tratamentul bolii de baz, acolo unde este cazul. Accesul la ap nu trebuie
restricionat deoarece majoritatea pacienilor au centrul setei intact, iar aportul corespunztor de
lichide mpiedic deshidratarea.
Tratamentul medicamentos de elecie al DI central este analogul vasopresinei denumit
desmopresin (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP). nlturarea aminei din poziia 1
crete timpul de njumtire (T1/2) al compusului iar nlocuirea L-argininei din poziia 8 cu D-
arginina, reduce semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V 2, i
de aproximativ 2000 de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic dect ADH-ul natural. Exist o
mare variabilitate interindividual a rspunsului terapeutic.
Se poate administra:
per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) efectul se instaleaz la 30-60 minute
i dureaz 8 ore,
sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi
intranazal - 10-20 micrograme de dou ori pe zi.
parenteral fiole de 1mL cu 4 g ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau intramuscular (IM);
este 5-20 de ori mai activ dect forma intranazal. Se administreaz la pacienii
incontieni sau perioperator.
Medicaia adjuvant este eficient numai n formele pariale n care rezerva hipotalamic de
neuroni secretori de ADH este pstrat:
Clorpropamida- derivat sulfonilureic 250-500 mg/zi cu pruden la vrstnici i copii datorit
efectului hipoglicemiant;
Carbamazepina (200-600 mg/zi);
Clofibratul (2-3 g/zi);
Indometacinul 100 mg/zi poteneaz efectul ADH la nivel renal prin inhibiia sintezei de
prostaglandine intrarenale.
n DI nefrogen pe lng dieta srac n sare se poate administra Hidroclorotiazida 50-100
mg/zi asociat sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economisete potasiul pentru a preveni hipokalemia.
Sindromul secreiei inadecvate de ADH (SIADH)
Hipofiza anterioar este alctuit dintr-o serie de celule endocrine, grupate n trecut n trei
categorii: acidofile, bazofile i cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea
celulelor hipofizare n funcie de produsul lor de secreie n:
Somatotrope aproximativ 50% , sintetizeaz i secret GH;
Lactotrope, 10-25%, secret PRL;
Corticotrope, 15-20%, sintetizeaz pro-opio-melanocortina (POMC);
Gonadotrope, 10-15%, pentru LH i FSH;
Tireotrope, 3-5%, secret TSH;
Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
Morfogeneza hipofizei anterioare i dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implic
expresia secvenial a unor gene ce codific diferii factori de transcripie. Rolul lor n dezvoltarea
hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutaiilor inactivatoare ce determin sindroame ereditare de
insuficien hipofizar izolate sau plurihormonal. (absena sintezei i/sau secreiei unuia respectiv
mai multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripie Pit-I se leag de un segment ADN
specific i determin dezvoltarea i funcionarea normal a celulelor somatotrope, lactotrope i
tireotrope. Mutaia n gena ce codific acest factor de transcripie se nsoete de pierderea acestor
celule i deficit hormonal consecutiv de GH, PRL i TSH.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
Peptide: ACTH i peptidele nrudite, GH i PRL;
Glicoproteine: TSH, LH, FSH.
Secreia de GH Secreia de GH
Fiziologici
Somn AGL
Efort fizic Hiperglicemia postprandial
Stres fizic sau psihic
Hipoglicemia relativ
Farmacologici
Hipoglicemia indus de insulin
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, Hormoni: GH, somatostatin,
estrogeni progesteron, glucorticoizi.
Neurotransmitori: Agoniti alfa Neurotransmitori: antagoniti
adrenergici (Clonidina), agoniti alfa adrenergici (fentolamina),
dopaminergici, agoniti GABA- antagoniti dopaminergici
ergici, precursori serotoninergici
Potasiu iv, pirogeni
(endotoxine)
Patologici
Depleia proteic Obezitatea
Anorexia nervosa Hipo i hipertiroidismul
Insuficiena renal cronic
Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonal sau cu dual monoclonal IRMA.
Pentru copii valorile bazale pot ajunge pn la 7-10 ng/ml i cresc n perioada pubertii iar la aduli
de obicei nu depesc 2-5 ng/ml. O explorare de acuratee mai crescut a activitii biologice a GH
este determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraia lor
seric este ns influenat de statusul nutritiv: malnutriia, caexia sau de septicemii; situaii n care
se descriu valori sczute. Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunztoare patologiei
legat de GH.
PRL (prolactina)
Sintetizat n celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de
aminoacizi ce prezint o oarecare asemnare structural cu GH i hormonul lactogen placentar
(hLP). n unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secreia concomitent de GH i PRL din
aceleai celule. n ultimele luni de sarcin i primele luni postnatal apare o hiperplazie marcat a
celulelor lactotrope, mediat de estrogeni. O molecul precursoare mare secretat concomitent,
poate fi responsabil de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sntoase sau la cele cu
tumori hipofizare. Secreia de PRL este pulsatil, cele mai ample pulsaii fiind n timpul somnului, mai
precis n perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim este ntre orele 4.00 i 6.00 AM. Timpul de al
PRL este de 50 de minute.
Funcia PRL este de a induce lactaia n perioada postpartum. n timpul sarcinii mpreun cu
ali hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulin, hLP) asigur pregtirea glandelor mamare
pentru producerea de lapte. Scderea estrogenilor i progesteronului imediat postnatal determin
apariia secreiei lactate. Dei PRL nu pare a juca un rol important n reglarea funciei gonadelor,
hiperprolactinemia determin hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretani de
GnRH. PRL determin hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic
determinnd scurtarea fazei luteale i n final anovulaie cu bradi- sau amenoree. La brbai
afecteaz att libidoul, prin scderea sintezei de testosteron ct i spermatogeneza. PRL are i rol
imunomodulator, sinteza extrahipofizar de PRL are loc n limfocitele T.
Secreia PRL este controlat la nivel hipotalamic de ctre dopamin i TRH. Spre deosebire
de ceilali hormoni hipofizari controlul secreiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explic
apariia hiperprolactinemia n sindromul de hipofiz izolat prin secionarea chirurgical sau
traumatic a tijei hipofizare. Exist ns un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL
asupra neuronilor dopaminergici i o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce
influeneaz secreia de PRL tabelul 1.3.
Dozarea RIA, IRMA sau ICMA n condiii bazale a PRL evideniaz valori de 10-20 ng/ml la
femei i 1-16 ng/ml la brbai.
Tumorile hipofizare
Etiopatogenie
Cea mai frecvent cauza de apariie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar
(AH), tumor benign ce deriv din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonal, fiind
considerate neoplasme adevrate, conform teoriei achiziiei mutaiilor somatice. Exist numeroase
gene candidate n tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot s apar ca urmare a unor:
Mutaii activatoare n gene precum: gsp (ce codific subunitatea alfa a proteinei G),
PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor)
etc.
Mutaii inactivatoare n gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociaz n simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare
sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrin multipl) datorat mutaiilor n gena MEN1
simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare i pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright mutaii germinale n gena gsp- simptomatologie: displazie
fibroas poliosteotic, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce,
sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familial - gena neidentificat nc se afl n regiunea cromozomial 11q13.
4. Sindromul Carney se manifest cu mixoame cardiace i cutanate; acromegalie sau boal
Cushing.
n patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicai pe lng factorii ereditari i factori locali
hipotalamici (creterea GHRH i CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor
dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea aciunii paracrine a unor factori de cretere
sau citokine) precum i factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legai de funcia glandelor
int (insuficienele glandelor periferice tiroid, ovar sau CSR).
Prevalena adenoamelor hipofizare variaz n funcie de tipul secretor ntre 2 i 10 cazuri noi la
100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezint aproximativ 15% din totalul neoplasmelor
intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face n primul rnd n funcie de mrimea lor n micro- (sub 1 cm) i
respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urm putnd avea sau nu extensie supraselar
sau invazie paraselar.
O alt clasificare a adenoamelor se face n funcie de originea lor, care poate fi din celulele:
Lactotrofe, secret PRL, determin prolactinomul, (prevalen 40% din totalul AH);
Somatotrope, secret GH i determin acromegalia sau gigantismul (prevalen 10-15%);
Cotricotrofe, secret ACTH i determin boala Cushing (prevalen 10-15%);
Gonadotrofe, secret LH, FSH sau subuniti alfa sau beta sunt silenioase mute clinic sau
determin hipogonadism (prevalen 15-20%);
Mamosomatotrope, secret PRL i GH;
Tireotrope determin adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalen sub
3%)
Exist AH cu secreie plurihormonal sau nefuncionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate
din celulele foliculostelate (prevalen 10-25%).
Manifestri clinice
Se grupeaz n dou mari categorii:
1. Sindromul endocrin genereaz insuficiena hipofizar (parial sau total), diabet insipid
sau sindroame de hipersecreie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar n parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
Cefalee cronic, persistent, progresiv cu localizare retroorbital sau bitemporal
se ntlnete n macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau
invazie osoas; poate disprea odat cu perforarea diafragmei selare dar reapare la
instalarea hipertensiunii intracraniene.
Cefalee cu debut acut nsoit de greuri, vrsturi i alterarea strii de contien,
apare n mrirea brusc a hipofizei ca urmare a unei infarctizri sau hemoragii ntr-
un adenom hipofizar;
Sindromul de chiasm optic cu hemianopsia bitemporal ca urmare a compresiei
fibrelor optice nazale ce s-au ncruciat supraselar la nivelul chiasmei optice - este
cea mai frecvent afectare a cmpului vizual dar se pot descrie i alte modificri ale
acestuia, n funcie de invazia i extensia tumori;
Diminuarea acuitii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau
bilateral, n final staz, edem papilar sau hemoragii retiniene;
Diplopie datorit compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI
i V n extensia paraselar a adenoamelor hipofizare;
Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburri de personalitate n cazul afectrii
lobului frontal;
Compresia asupra hipotalamusului determin: tulburri de reglare a temperaturii,
somnului, apetitului (cu obezitate sau caexie) sau setei, disfuncii ale sistemului
nervos autonom;
Rinoree cu LCR n adenoamele cu extensie inferioar;
Hidrocefalie rar, apare n caz de tumori mari, extinse.
O formaiune tumoral la nivelul hipofizei se poate prezenta i ca o descoperire accidental, n
urma efecturii unei explorri imagistice craniene pentru alt cauz, situaie n care masa tumoral
hipofizar poart denumirea de incidentalom.
Diagnostic diferenial
n afar de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii n context fiziologic
(hiperplazia celulelor lactotrope n sarcin i alptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope n
mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope n hipogonadismul primar sau a celor
somatrotrofe n secreia ectopic de GHRH.
Diagnosticul diferenial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afeciuni hipofizare sau
tumori ale regiuni supra i paraselare:
Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);
Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar;
Metastaze ale altor tumori n special carcinomul de sn la femei i cel pulmonar la brbai;
Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ;
Fistul arterio-venoas a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;
Abcese selare;
Hipofizita limfocitar, sarcoidoza, histiocitoza.
Evoluia, complicaiile, prognosticul i tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral n
parte.
Prolactinomul
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactin este cea mai frecvent tumor hipofizar. De
obicei se dezvolt din prile laterale ale hipofizei anterioare dar prin cretere treptat poate ajunge
s ocupe ntreaga a turceasc, comprimnd lobul anterior i posterior al hipofizei. Raportul dintre
sexe pentru microprolactinoame pune n eviden o net predominan feminin (raport femei:brbai
20:1), care se egalizeaz n cazul macroadenoamelor. Apare frecvent ntre 20 i 40 de ani.
La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronic
apar granule secretorii cu diametrul ntre 100400 nm sau mai rar ntre 400 i 800 nm.
Imunohistochimia este pozitiv pentru PRL dar pot exista i tumori cu secreie mixt PRL i ACTH,
GH sau TSH.
Manifestri clinice
La femei, principalele semne i simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,
amenoree primar sau secundar, galactoree i infertilitate. Mai ales la debut pot aprea i
menometroragii ca urmare a unei insuficiene luteale. Scderea libidoului, bufeuri de cldur,
vaginita atrofic sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul aprut prin inhibarea secreiei
pulsatile a GnRH determin n timp osteopenie sau osteoporoz.
La brbat disfuncia sexual se manifest prin scderea sau pierderea libidoului, tulburri de
dinamic sexual (impoten, ejacularea precoce sau pierderea ereciilor), oligo sau azoospermie.
Att la brbai ct i la femei sindromul neuro-oftalmologic poate nsoi sau preceda
simptomatologia endocrin vezi tumorile hipofizare.
Explorri de laborator i paraclinice
Nivelul seric al PRL se coreleaz cu dimensiunea tumorii i cu simptomatologia clinic: valori
peste 100 ng/ml sugereaz un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.
Determinarea PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exerciiul fizic intens sau o
alimentaie hiperproteic poate s determine o uoar cretere a PRL. Valori ale PRL serice ntre 20
i 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcionale, iar cele ntre 40 i 100 ng/ml pot
aprea n contextul unor afeciuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescut necesit repetarea
dozrii PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia
PRL cu valori crescute datorit dozrii unor agregate glicozilate denumite big PRL, inactive) sau fals
negative sunt posibile.
Este indicat explorarea celorlali tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unui
adenom mixt, secretant de GH i PRL), dar i a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude o
eventual insuficien hipofizar. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei n limite normale deoarece
hipogonadismul apare prin modificri ale reglrii GnRH dar estradiolul i testosteronul plasmatic sunt
sczui.
Evidenierea imagistic i consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de
certitudine i al complicaiilor.
Diagnosticul diferenial
Adenomul secretant de PRL trebuie difereniat n primul rnd de hiperplaziile i afeciunile
hipofizare netumorale precum i de patologia tumoral para i supraselar vezi tumorile hipofizare.
Hiperprolactinemia poate aprea i de:
1. Cauze fiziologice,afeciuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine
(hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice)
2. Cauze farmacologice lista medicamentelor care pot crete PRL cuprinde anestezice,
neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive
(fenitoina), antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocani ai receptorilor dopaminergici
(metoclopramidul), inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
3. Cauz hipotalamic sau sindromul de tij pituitar prin:
Traumatisme, tumori sau intervenii chirurgicale cu afectarea tijei;
Iradierea regiunii;
Afeciuni infiltrative ale regiunii.
4. Cauz necunoscut idiopatic.
Tratament
Tratamentul medical cu agoniti dopaminergici este tratamentul de elecie n
hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRL
indiferent de cauza ei dar i de reducere a masei i secreiei tumorale. Dintre preparate amintim:
Bromocriptina derivat ergotic semisintetic - n doze de 3 X 2,5 mg/zi cu creterea treptat a
dozelor (doza iniial nu trebuie s depeasc 1.25 mg pe zi, administrat seara).
Cabergolina (Dostinex) - are o durat de aciune mai lung, administrarea se poate face la 3-4
zile sau sptmnal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/sptmn. Este mai bine tolerat dect primul
preparat.
Pergolidul (Mesilate) de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administreaz n doze de 50
g/zi.
Quinagolidul agonist dopaminergic nonergotic se administreaz odat pe zi n caz de
intoleran sau rezisten la Bromocriptin.
Reacii adverse frecvente la agonitii dopaminergici: grea, hipotensiune postural i
somnolen. Mai rar apar depresie, psihoze, nas nfundat, fenomen Raynaud, constipaie, intoleran
la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la doze mari de Cabergolina i Pergolid), disfuncie
hepatic.
n microprolactinoame medicaia trebuie administrat 2-3 ani nentrerupt, la doze care s
asigure o valoare a PRL n limite normale. n macroprolactinoame terapia este de obicei mai
ndelungat. La ntreruperea tratamentului, 30-40% din pacieni prezint remisie de lung durat.
Intervenia chirurgical (transsfenoidal) pentru excizia adenomului este indicat numai n
cazurile de rezisten la medicaia sus menionat sau n macroprolactinoamele de dimensiuni mari
(peste 3 cm) n situaia n care pacienta dorete o sarcin.
Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase i ca atare nu se indic
dect postchirurgical pentru prevenirea recurenei tumorale.
n cazul unei sarcini se indic ntreruperea medicaiei i controlul periodic al cmpului vizual.
Macroprolactinoamele au un risc crescut, de pn la 20%, de cretere n dimensiuni n aceast
perioad, situaie n care se opteaz pentru reintroducerea medicaiei, de preferat cu Bromocriptin.
Acromegalia i gigantismul
Etiopatogenie
Sunt determinate de hipersecreia de GH i au o prevalen de 40-70/milion populaie, cu o
distribuie egal a celor dou sexe i un maxim n decada a 4 a de vrst.
Boala apare datorit:
1. Excesului de GH n
Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt secreie de GH i PRL, plurihormonal);
Sindroame genetice McCune Albright, MEN1, Acromegalia familial, sindromul
Carney;
Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;
Secreie extrahipofizar de GH n limfoame sau tumori pancreatice endocrine.
2. Excesului GHRH nsoit ntotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiz n:
Hamartoame sau alte tumori hipotalamice;
Tumori periferice (secreie ectopic): carcinom pulmonar cu celule mici, tumori
carcinoide bronice, feocromocitom etc.
Adenomul hipofizar secretant de GH reprezint cea mai frecvent cauz a acromegaliei, la
momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.
Manifestri clinice
Depind de vrsta la care apare boala i excesul de GH. Prepubertar, cartilajele de cretere
fiind deschise predomin creterea liniar a scheletului i apare gigantismul. Odat cu nchiderea
cartilajelor de cretere se instaleaz acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremitilor i viscerelor.
Simptomatologia se instaleaz de obicei insidios, cu o ntrziere a diagnosticului de 10 15 ani.
Principalele semne i simptome clinice sunt:
I. Determinate de excesul de GH:
1. Hipertrofia minilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecvent a numrului la
pantofi, mnui, inele, vocea i schimb tonalitatea.
2. Tegumente groase, mate, cu hiperhidroz, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis
verticis gyrata.
3. Schimbarea treptat a fizionomiei prin apariia de bose frontale (hiperostoz frontal),
protruzia arcadelor sprncenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramid nazal masiv,
prognatism, ocluzie invers, diasteme i treme dentare, hipertrofia buzelor i pavilioanelor
auriculare
4. Manifestri musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel
carpian, miopatii proximale, artrit temporo-mandibular.
5. Manifestri respiratorii i pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn cu
determinism central i periferic.
6. Visceromegalie i creterea riscului de apariie a polipilor de colon cu potenial malign.
7. Manifestri cardiovasculare: hipertrofie ventricular stng, HTA, insuficien cardiac,
cardiomiopatie.
8. Manifestri metabolice i endocrine:
o Diabet zaharat sau scderea toleranei la glucoz, hiperinsulinemie cu
insulinorezisten;
o Scderea reninei i creterea aldosteronului;
o Hipertrofia glandei tiroide;
o Hipercalciurie;
o Hipertrigliceridemie;
o Macrogenitosomie dar libido sczut i impoten la brbai, tulburri de ciclu
menstrual, galactoree, hirsutism la femei;
o Hiperparatiroidism i tumori pancreatice n MEN1.
II. Determinate de masa tumoral vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic.
III. Semne de insuficien hormonal.
Diagnosticul diferenial
Masa tumoral hipofizar trebuie difereniat de alte tumori intra i paraselare. Creterea GH
bazal poate s apar n condiii fiziologice precum pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar i
patologice insuficiena hepatic, renal, malnutriie.
Aspectul de hipertrofie a extremitilor evident mai ales la nivelul minilor apare la cei care
efectueaz munc manual, n obezitate, amiloidoz primar, mixedem, osteoartropatia hipertrofic
pneumic (boala Pierre Marie Bamberger, care apare n special n tumorile pulmonare),
pahidermoperiostoza (varianta ereditar a bolii precedente, boala degetelor de toboar) sau n
acromegaloidism n care trsturile fizionomice ce sugereaz o hipersecreie de GH apar familial dar
nu au un substrat tumoral.
Tratament
Strategia terapeutic n acromegalie trebuie s i propun reducerea sau excizia total a
tumorii, scderea secreiei de GH i IGF-1, prevenirea sau corectarea complicaiilor cu pstrarea
funciei hipofizei anterioare i posterioare.
Tratamentul considerat de elecie n adenoamele secretante de GH este excizia chirurgical,
transsfenoidal dac este posibil. Rata de recuren, la cei la care IGF-1 i testele dinamice
postoperator sunt similare persoanelor normale, este mic.
n situaia n care post operator exist semne de persisten a hipersecreiei de GH se opteaz
pentru terapia medicamentoas. Aceasta include:
Analogi sintetici ai somatostatinei cu durat lung de aciune, (forme depot). Au avantajul
scderii secreie de GH i uneori de reducere a esutului tumoral (20-30% din cazuri). Reaciile
adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal.
o Sandostatin-LAR (octreotid) este o molecul ce conine primii opt aminoacizi ai
somatostatinei naturale, ncorporat n microsfere cu eliberare prelungit; se
administreaz intramuscular, n doze de 20-40 mg odat la 4 sptmni.
o Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14 zile, prin
injectarea intramuscular, n doze de 30 mg. Exist i un preparat pentru administrarea
subcutan sub form de gel (Somatuline Gel) ce se administreaz la 4 sptmni n
doze de 60-120 mg. Se pot asocia cu pegvisomantul.
Antagoniti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn legarea acestuia
de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH i pot determina o uoare
cretere a tumorii. Reacii adverse: creterea enzimelor hepatice i lipodistrofie cu durere la
nivelul locului de injectare.
o Pegvisomant se administreaz n injecii subcutanate zilnice, n doze de 10-30 mg/zi.
Agoniti dopaminergici:
o Bromocriptina (20 mg) i Cabergolina (0.5 mg/zi) pot reduce secreia de GH n
adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari dect n prolactinoame.
Radioterapia este folosit ca metod adjuvant n situaia n care celelalte mijloace terapeutice
nu au fost eficiente:
radioterapia convenional (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate n decurs de 5
sptmni) are dezavantajul instalrii insuficienei hipofizare;
terapia cu raze protonice;
radiochirurgia stereotactic (gamma knife).
Boala Cushing
Etiopatogenie
Prin definiie boala Cushing reprezint hipersecreia de ACTH de la nivelul unui adenom
hipofizar ce va determina hiperplazia bilateral corticosuprarenalian i hipersecreie cortizonic
nesupresibil. De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau
cromofob. Microscopia electronic evideniaz granule secretorii de 200-700 nm n celulele
tumorale. Glandele suprarenale sunt crescute n volum bilateral ajungnd la 12-24 g (normal 8-10
g).
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul ntre sexe este de 8:1 n favoarea sexului
feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism.
Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
Adenom hipofizar secretant de ACTH
Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 15-
20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.
Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko - Cushing).
Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide.
II. ACTH independent:
Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing,
Carcinoame CSR - form rar,
Hiperplazia micronodular a CSR,
Hiperplazia macronodular a CSR,
Secreie ectopic de cortizol - n tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing n etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat c n practica medical cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing este
administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afeciuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Manifestri clinice
Semnele i simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumoral
hipofizar pe de-o parte (apare rar datorit dimensiunilor reduse ale tumorii) i de cele ale
excesului de cortizol i androgeni pe de alt parte. Acestea din urm cuprind:
creterea n greutate, uneori cu apariia obezitii centripete, cu distribuie caracteristic
facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal, interscapular (ceaf de
bizon);
tegumente subiri, fragilitate capilar, striuri roii-violacee (pe coapse, abdomen,
rdcina membrelor superioare), echimoze, ulceraii cutanate, acnee, hiperemie facial,
infecii cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;
edeme ale membrelor inferioare;
hipotrofia i astenia musculaturii proximale a membrelor;
hipertensiune;
scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II;
osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz
aseptic de cap femural;
hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala
Cushing fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;
psihoze maniaco-depresive;
amenoree secundar, hirsutism, tulburri de dinamic sexual;
leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii i infecii frecvente;
oprirea creterii la copii.
Diagnosticul diferenial
n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de
performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticoizi.
Evoluie, complicaii i prognostic
n lipsa tratamentului evoluia duce la agravare i deces, complicaiile cele mai frecvente sunt:
cardiovasculare datorit hipertensiunii, accidente trombembolice, apariia infeciilor, fracturilor, mai
ales la nivelul oaselor late i vertebrelor, complicaiile diabetului zaharat steroidic. n cazul n care
n boala Cushing se opteaz pentru adrenalectomie bilateral se poate dezvolta sindromul Nelson
creterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau
paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuat, insuficien corticosuprarenalian
iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al
glucocorticoizilor). Poate fi prevenit prin radioterapie hipofizar i substituie glucocorticoid
adecvat n caz de adrenalectomie bilateral. Apare rar avnd n vedere mijloacele terapeutice i
posibilitile de diagnostic actuale.
Tratament
Intervenia chirurgical n vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord
transsfenoidal este tratamentul de elecie n boala Cushing. Rata de recuren este mai mare n
cazul macroadenoamelor. Dac operaia nu a reuit ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH,
reintervenia chirurgical, radioterapia convenional sau radiochirurgia stereotaxic sunt
urmtoarele opiuni. Ultimele dou produc insuficien hipofizar n timp.
Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pn la intervenia
chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit adrenalectomia bilateral folosit n trecut n
formele n care intervenia la nivel hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice.
Se pot folosi:
Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic prezint hepatotoxicitate
Metyrapon 2-4 g/zi blocheaz 11 beta hidroxilaza
o, p '-DDD; Mitotan 36 g/zi compus citotoxic,
Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puin toxic
Trilostane (2001000 mg/zi),
Ciproheptadina (24 mg/zi) se folosete n forma hipotalamic.
Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or).
Reprezint una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind responsabil de mai
puin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu toate acestea, adenomul tireotrof
trebuie luat n considerare la diagnosticul diferenial al hipertiroidiilor cu gu difuz, n absena
manifestrilor extratiroidiene ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de
TSH au o secreie mixt (n special GH sau PRL, mai rar gonadotropi).
n afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul tumoral hipofizar
cu modificri ale cmpului vizual. Tulburrile de ciclu menstrual i galactoreea se pot asocia, i
pot fi determinate de secreia concomitent de PRL sau de sindromul de tij hipofizar.
Anomalia biochimic caracteristic este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni
(att formele libere ct i cele totale) cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge i la 500
de mUI/ml). La 85% din pacieni, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea
crescut. Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie i evideniaz de obicei
un macroadenom.
Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu rezistena la hormoni tiroidieni, forma
predominat hipofizar n care TSH este mare i sunt semne clinice de hipertiroidie, dar i cu
celelalte forme de tireotoxicoz.
Tratamentul de elecie este ablaia chirurgical, la care se poate asocia n caz de rspuns
inadecvat terapia medicamentoas: agoniti dopaminergici sau octreotid n doze similare cu cele
descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sintez este de evitat
deoarece efectul de inhibare constant a hormonilor tiroidieni poate determina creterea TSH i a
esutului tumoral.
Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar i cel mai
greu de diagnosticat deoarece secreia lor este variabil, de multe ori ineficient iar
simptomatologia nespecific.
Clinic se prezint de obicei cu sindromul tumoral hipofizar i mai ales cu modificri vizuale. Pot
fi descoperite ntmpltor cu ocazia unei examinri CT/RMN pentru alt patologie.
Simptomatologia i analizele hormonale pot evidenia:
Sindrom de hiperstimulare ovarian cu estrogeni i FSH avnd valori crescute. La femei,
nainte de menopauz, se manifest cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene
multiple i ngroarea endometrului iar la fetie cu pubertate precoce.
Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescut.
La brbai pot aprea valori crescute ale testosteronului i LH, cu sau fr creterea
concomitent a FSH
Rspuns exagerat (cretere paradoxal) a LH, FSH sau subunitii alfa la administrarea
TRH 0.4 mg iv.
Sindromul MEN I.
Insuficien hipofizar.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu hipogonadismul primar netratat n care se descrie o
hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar i deci hipertrofia acesteia dar i cu celelalte
tipuri secretante de adenoame hipofizare.
Tratamentul se face prin ablaie chirurgical transsfenoidal. Radioterapia (convenional sau
stereotactic) se folosete pentru prevenirea recurenelor n cazul n care ablaia chirurgical nu a
fost complet. Terapia medicamentoas nu se nsoete de scderea n dimensiuni a tumorii dar
poate mbuntii parametrii biochimici. Se folosesc agoniti dopaminergici, Octreotid,
superagoniti de GnRH sau antagoniti GnRH. Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite
ntmpltor (fr insuficien hipofizar) pot fi monitorizate imagistic anual fr a se recurge la
mijloacele terapeutice descrise.
Etiopatogenie
Absena sau scderea sintezei (datorit destruciei adenohipofizei) i/sau secreiei (aprut
secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi
hipofizari determin insuficiena hipofizar. Cauzele IH sunt multiple:
1. Ereditare, determin deficiene hormonale combinate sau izolate. Mutaii n gene ce
codific factori de transcripie importani pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu
HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1),
determin de obicei deficite combinate, dar de severitate variabil, ale tropilor hipofizari.
Astfel, mutaiile genei Prop-1, cele mai frecvente mutaii n insuficiena hipofizar
plurihormonal, se prezint la natere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar i de TSH,
LH/FSH i uneori i ACTH. n mutaiile genei Pit 1 (POU1F1) exist numai deficit de GH,
TSH i PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele
ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 1.4
Manifestri clinice
Insuficiena hipofizar la adult:
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uor exces ponderal, cu tegumente subiri, fine,
netede i multiple riduri la nivelul feei. Prul pubian, axilar este absent sau redus i n timp poate
aprea hipotrofia organelor genitale externe.
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi sever sau moderat i poate afecta
secreia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
Deficitul de ACTH se prezint clinic ca urmare a insuficienei cortizonice subsecvente
(insuficiena corticosuprarenalian central). Deficitul sever, acut instalat poate determina
colaps vascular i deces.
Deficitul de gonadotropi se nsoete de insuficien gonadic, infertilitate.
Deficitul de GH la adult determin astenie, scderea masei musculare i creterea esutului
adipos n special la nivel visceral.
Deficitul de TSH se nsoete de semnele clinice ale deficitului de tiroxin.
Deficitul de PRL nu determin semne clinice n afar de absena lactaiei n perioada
postpartum.
Insuficiena hipofizar la copil:
Deficitul de ACTH i TSH se manifest ca i la adult.
Deficitul de GH izolat la copil se manifest prin hipotrofie staturo-ponderal armonioas
(descris dup vrsta de 2 ani, la natere de obicei greutatea este normal), cu peste 3
DS i poart denumirea de nanism hipofizar. Talia final n lipsa tratamentului atinge 130-
140 cm, viteza de cretere fiind redus sub 4-5 cm/an. Semne clinice:
o tegumente uscate, palide, subiri,
o esut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
o musculatura slab dezvoltat, hipotonie muscular,
o acromicrie, schelet gracil,
o facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburri ortodontice,
o vocea este de tonalitate nalt, infantil, piigiat,
o la biei poate aprea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la natere), mai ales
dac se asociaz i deficite ale gonadotropilor; ntrzierea instalrii pubertii se
descrie la ambele sexe;
o inteligena nu este afectat, comportamentul este ns imatur, cu complexe de
inferioritate.
Diagnosticul diferenial
IH trebuie difereniat de insuficienele endocrine primare (tiroidian, CSR sau gonadic) dar i
de sindromul hipofizei izolate (n care se descrie DI central i creterea PRL) dar i de tulburrile de
comportament alimentar care apar n anorexia nervosa.
Insuficiena hipofizar la copil nanismul hipofizar necesit o abordare interdisciplinar pentru
investigarea corect a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderal poate fi determinat de :
Boli endocrine:
o Deficit de GH funcional nanismul psihosocial;
o Deficitul primar sever de IGF-1 categorie n care sunt incluse:
diferite mutaii sau disfuncionaliti ale receptorului GH, forma extrem poart
denumirea de nanismul Laron (rezistena la aciunea GH)
deleii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului i metabolizrii IGF-1
rezistena la IGF-1 ca urmare a unor mutaii ale receptorului su (IGF1R).
o Hipotiroidism;
o Exces de glucocorticoizi endogen sau exogen;
o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfctor (Sindromul Mauriac);
o Diabet insipid (netratat);
o Rahitism hipofosfatemic vitamino-D rezistent;
o Hiperplazie suprarenal congenital virilizant netratate;
o Pubertate precoce.
Malnutriie: anorexia nervoas, deficit de Fe, Zn, anorexia dup chimioterapie, administrare de
amfetaminele.
Displazii scheletale: osteogenez imperfect, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.
Boli cronice i tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoid juvenil, inflamaii
cronice.
Sindroame genetice cu statur mic: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi,
Bardet Biedl, Down etc.
Talie mic constituional, familial.
Statur mic idiopatic i ntrzierea constituional (pubertate ntrziat).
SGA (copiii mici, nscui cu talie i/sau greutate reduse pentru vrsta gestaional),
nerecuperare pn la 4 ani.
Tratament
Formele acute n care riscul de deces este mare, necesit introducerea rapid a preparatelor
cortizonice cu administrare intravenoas n bolus i apoi la 4-6 ore 100 mg Hidrocortizon
hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoas de dextroz 50% sau glucoz 5%, n funcie de
glicemie. Ulterior se asociaz L-Thyroxin 100 g/zi pe sond nasogastric sau IV.
Formele cronice se trateaz cu:
Hidrocortizon (1020 mg dimineaa; 510 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaa;
12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaa; 2.5 mg seara) administrate peroral;
L-Thyroxina 0.0750.15 mg/zi peroral;
La femei cu deficit de gonadotropi:
o Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estrogeni conjugai 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estradiol cu absorbie transdermal - patch de 4-8 mg de dou ori/sptmn,
o La cele cu uter intact se administreaz i un preparat progestativ: Progesteron (510
mg de dou ori/zi, PO) n ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor,
o Dac pacienta dorete o sarcin se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH
recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) i hCG (human
chorionic gonadotropins) 10 000 UI ( o doz IM, pentru inducerea ovulaiei) sau
administrare pulsatil a GnRH.
La brbai:
o Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 sptmni,
o Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermal,
o Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/sptmn (IM) singur sau asociat cu FSH
recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/sptmn (SC sau IM)
sau GnRH administrat pulsatil dozele se ajusteaz n funcie de rspuns.
Deficitul de GH se trateaz cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH) administrate
SC n doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii i 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii
este de lung durat, pn la atingerea taliei int sau reducerea vitezei de cretere. Efectele
adverse posibile: scderea toleranei la glucoz sau DZ, epifizioliza femural, reacii locale,
hipertensiune intracranian benign. Poate aprea creterea TSH sau chiar hipotiroidie.
Contraindicaii: tumori maligne active. Riscul de apariie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori
maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare dect n populaia general.
NB!! Att n formele acute ct i n cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de
TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituia iniial trebuie efectuat cu preparate cortizonice deoarece
prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficien CSR chiar i parial !! Substituia cu
glucocorticoizi poate demasca un DI prin creterea TA i a fluxului renal.
Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel n
interiorul eii turceti, antrennd uneori remodelarea ei n special prin lrgirea sa, concomitent cu
turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundar apare postoperator, postiradiere, n urma unui
infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale.
Clinic poate fi asimptomatic sau s se asocieze cu semnele i simptomele IH, hiperPRL,
cefalee, tulburri de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vrst medie,
cu HTA i hipertensiune intracranian benign. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de
explorrile imagistice (CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.
Nu necesit n cele mai multe cazuri dect tratament simptomatic. Poate fi necesar terapia de
substituie n caz de IH sau cu agoniti dopaminergici n hiperPRL. Intervenia chirurgical de
ndeprtare a arahnoidocelului se impune doar n cazul asocierii tulburrilor de vedere (hemianopsie
bitemporal) prin compresiunea sau aspirarea chiasmei.