INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia reprezintă disciplina care se ocupă cu studiul glandelor endocrine şi a

hormonilor produşi de acestea. În esenţă, scopul acestei discipline rămâne chiar şi în era biologiei
moleculare şi a geneticii, studiul formelor de comunicare şi semnalizare care controlează şi
coordonează funcţia multor organe şi procese.
Sistemul endocrin eliberează în circulaţie o serie de hormoni, care nu sunt altceva decât nişte
mesageri chimici, capabili să transmită informaţia la distanţă, pe cale umorală până la nivelul
ţesuturilor periferice unde vor interacţiona cu receptorii lor specifici. Sistemul în totalitate este
subiectul unor mecanisme complexe de reglare care guvernează sinteza hormonală, eliberarea,
transportul şi metabolismul hormonilor în interiorul celulelor ţintă precum şi expresia sau activitatea
receptorilor hormonali sau căile de semnalizare intracelulare şi nucleare.
Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar fi
sistemul nervos şi cel imun. Efectele exercitate de acest sistem pot fi în sens larg definite ca fiind
implicate în:
 Creşterea şi dezvoltarea organismului,
 Menţinerea homeostaziei,
 Diferenţierea sexuală şi reproducerea,
 Reglarea metabolismului şi a aportului nutritiv.
Aceste categorii de acţiuni nu se exclud reciproc, mulţi hormoni au roluri multiple (de exemplu
hormonii tiroidieni influenţează atât dezvoltarea organismului cât şi reglarea metabolismului sau a
homeostaziei), iar multe dintre răspunsurile biologice necesită integrarea mai multor căi hormonale
diferite. Un exemplu clasic pentru această acţiune complexă este cel al controlului glicemiei sanguine
care implică insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar şi hormonii de contrareglare: glucagonul,
cortizolul, hormonul de creştere sau adrenalina; orice modificare patologică a glicemiei sanguine este
determinată de o dereglare în acţiunea a minim unuia dintre hormonii enumeraţi.

Mecanism de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor

În mod clasic hormonii pot acţiona asupra organelor ţintă, după eliberare în sânge de la nivelul
unei glande.
Există şi alte tipuri de căi de acţiune locală:
 Paracrină – factorii eliberaţi de o celulă, acţionează asupra unei celule apropiate din
acelaşi ţesut – exemplu somatostatina eliberată de la nivelul celulelor gama pancreatice
poate inhiba secreţia insulinei de către celulele β insulare.
 Autocrină – un hormon, după eliberare, acţionează asupra aceleiaşi celule în care este
produs – poate avea efect de promovare a unei proliferări anormale în creşterea
tumorală.
 Intracrină – similar celui precedent, dar fără eliberarea prealabilă a hormonului.
 Neuroendocrină – hormonii produşi de celule ale sistemului nervos, eliberaţi în circulaţia
sistemică sanguină sunt denumiţi neurohormoni.
Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile fundamentale ale
endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar este guvernat de un feed-negativ, cu
rol de menţinere a valorilor hormonilor periferici în limite foarte strânse. Într-un astfel de sistem se
descriu:
- Bucla lungă: prin care concentraţia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilor
hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus (releasing hormone);
- Bucla scurtă: tropii hipofizari acţionează asupra hipotalamusului, inhibând eliberarea releasing-
hormonilor de la acest nivel.
Existenţa acestui feed-back are importanţă atât în tratamentul cât şi în diagnosticul bolilor
endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau inhibiţie).
 Secreţia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlată tot prin feed-
back negativ, dar glandele respective sunt capabile să sesizeze şi să răspundă la modificările unei
variabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice).
Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenţa producţia de hormoni atât
la nivel sistemului nervos central cât şi la nivel periferic. Exemple:
 Hipotalamusul primeşte influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la
acest nivel. Aceştia vor afecta secreţia hormonilor hipofizari şi prin aceasta restul glandelor
endocrine.
 Glanda pineală poate fi considerată o interfaţă între creier, circulaţia cerebrală şi lichidul
cerebrospinal. Epifiza primeşte diferite influxuri fotosensibile prin inervaţia sa simpatică care
vor determina transformarea serotoninei în melatonină, capabilă să influențeze printre altele şi
activitatea de reproducere.
 Medulosuprarenala are o puternică inervaţie simpatică determinând eliberarea catecolaminelor
în condiţii de stres.
Unii hormoni pot fi reglaţi prin stimularea eliberării lor direct de către un factor de mediu,
precum unii nutrienţi - de exemplu un puternic stimulator al eliberării de insulină rămâne creşterea
marcată a nivelului glicemiei în celule beta pancreatice.
Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate
pentru adaptarea la mediu. În funcţie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri:
- Ultradiene – secreţia pulsatilă a LH, FSH;
- Circadiene la 24 de ore secreția cortizonică;
- Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaţia;
- Circumanuale.
Natura chimică a hormonilor
În general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanţuri polipeptidice, colesterol sau
fosfolipide. Cei mai numeroşi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alcătuiţi dintr-un
număr variabil de aminoacizi (de la 3 la câteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alcătuiţi din
două subunităţi legate prin punţi disulfidice de nişte reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai
adenohipofizei conţin de asemenea două subunităţi polipeptidice la care se ataşează o grupare
glucidică. Există hormoni care derivă din anumiţi aminoacizi (tirozina – din care se produc
catecolaminele şi hormonii tiroidieni; triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei
pot funcţiona şi ca neurotransmiţători (de exemplu noradrenalina).
Hormonii steroidieni, secretaţi de cortexul adrenal şi de gonade, derivă din colesterol şi au o
structură bidimensională similară, specificitatea fiind asigurată de lanţurile laterale şi de orientarea
spaţială. Hormonii de tipul vitaminei D şi acidului retionoic derivă tot din colesterol, în mare parte
provenit din dietă. Hormonii derivaţi din acizii graşi polinesaturaţi sau fosfolipide includ eicosanoizii
(prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene).

Sinteza şi transportul hormonilor

Sinteza hormonilor peptidici şi proteici necesită transcripţia de obicei a unei singure gene (cu
excepţia subunităţilor α şi β a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o
genă), matisare (eliminarea intronilor), urmată de translaţia la nivelul reticulului endoplasmatic şi
modificări posttranslaţionale. O singură genă poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca
urmare a modificărilor posttranslaţionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni
activi.
Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelul
mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic nu necesită expresie genică imediată dar, poate avea loc
numai în prezenţa unor enzime specifice ce acţionează asupra colesterolului şi îl convertesc în diferiţi
steroizi. În celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codifică aceste enzime este
controlată de hormonii tropi şi/sau alţi factori.
 Hormonii tiroidieni şi cei steroizi sunt mult mai puţin solubili în soluţii apoase comparativ cu
hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar şi o anumită proporţie
din hormonii proteici circulă legaţi de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste
complexe ligant-proteină reprezintă un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigură o
distribuţie uniformă a acestuia şi protejează moleculele mici de inactivare rapidă sau eliminare prin
bilă sau urină. Partea activă biologic a unui hormon este însă cea liberă, nelegată. Alterări ale
proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar în diferite afecţiuni ale acestui organ, dar ele vor
influenţa numai concentraţia totală a hormonului respectiv nu şi pe cea liberă.
Rata metabolizării hormonilor în circulaţie variază foarte mult. Timpul de înjumătăţire al
catecolaminelor secretate din medulosuprarenală este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sau
proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni şi cei steroizi de ordinul orelor.

Interacţiunea dintre hormoni şi receptori

Receptorii endocrini pot fi de două tipuri:
Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaţa lipidică
hidrofobă membranară a celulei, sunt împărţiţi la rândul lor în mai multe clase:
1. Receptori cu activitate tirozin kinazică (de exemplu receptorii pentru insulină şi IGF-1).
2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazică (de exemplu receptorii pentru activină,
inhibină).
3. Receptori cu activitate guanilat ciclazică (receptorul pentru factorul atrial natriuretic).
4. Receptori cuplaţi canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici).
5. Receptori cuplaţi cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru
hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon).
6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactină şi leptină).
În primele patru categorii intră molecule bifuncţionale care pot funcţiona şi ca enzime sau
canale ionice, dar pot lega şi hormoni. În schimb, ultimele două categorii au nevoie în vederea
transmiterii informaţiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina
G, fie alte kinaze precum cele din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari
folosesc ca al doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, aceştia
declanșând o cascadă de evenimente de tipul activării altor protein kinaze sau fosfataze care vor
culmina cu recrutarea de proteine nucleare şi reglarea transcripţiei.
Receptorii nucleari sunt folosiţi de către hormonii lipofilici, molecule mici care traversează rapid
membrana celulară fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. Liganţii acestor
receptori nu sunt codificaţi la nivel genomic şi pot fi reprezentaţi de una din următoarele categorii:
 Hormoni clasici:
o Hormonii tiroidieni;
o Progesteron;
o Testosteron;
o Estradiol;
o Cortizol;
o Aldosteron;
 Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic;
 Produşi ai metabolismului intermediar: acizi graşi, acizi biliari;
 Xenobiotice.
Receptorii hormonilor steroidieni au o structură similară, ceea ce denotă existenţa unei
molecule ancestrale din care derivă. Unii dintre ei se leagă de ligantul propriu intracitoplasmatic
(receptorii glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor) după care
suferă homodimerizare şi intră în nucleu acționând ca factori de transcripţie; alţii se leagă de
ligant direct în nucleu (receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic)
acționând de obicei după heterodimerizare.
 Legarea dimerilor de secvenţe specifice ale ADN-ului denumite HRE (hormone response
elements) se face prin intermediul unui domeniu înalt conservat al receptorului. Unii hormoni
steroidieni şi hormonii tiroidieni au şi un efect rapid, nongenomic asupra celulelor ţintă care se
realizează probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.

Reglarea receptorilor hormonali

Funcţia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular şi aceasta se
realizează prin modificarea numărului receptorilor, în sens pozitiv sau negativ (up- respectiv down
regulation) şi/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile:
 Creşterea sau scăderea sintezei receptorilor;
 Internalizarea receptorilor membranari după legarea ligantului;
 Decuplarea receptorului de la căile de transmitere intracelulare (desensibilizare).
Ultima situaţie implică de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi omoloagă, prin
efectul liganţilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloagă, atunci când hormoni diferiţi
acţionează asupra receptorilor altor hormoni (de exemplu acţiunea estrogenilor asupra
receptorilor oxitocinici). Interacţiunea dintre hormoni şi receptorii proprii depinde de numărul
receptorilor, concentraţia hormonului circulant şi afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din
urma se poate defini ca fiind concentraţia hormonului la care jumătate din numărul total de
receptori este ocupată. În mod normal, aproximativ 5% din numărul total de receptori ai unei
celule sunt ocupaţi la un anumit moment, iar răspunsul biologic maximal apare chiar şi în condiţiile
ocupării unei fracţiuni reduse din numărul total de receptori. S-ar putea ridica întrebarea de ce o
reducere minimă în numărul de receptori ai unei celule sau o mică schimbare a concentraţiei unui
hormon poate avea influenţe semnificative asupra răspunsului său biologic. Dacă numărul de
receptori este redus, şansele de legare a hormonului la aceştia scad şi ca atare este nevoie de o
concentraţie mai ridicată a hormonului respectiv pentru a avea acelaşi grad de ocupare a
receptorilor.

Afecţiunile endocrine
În mod clasic, afecţiunile glandelor endocrine pot fi împărţite în două tipuri: cele determinate de
excesul şi respectiv deficitul hormonal. Pe lângă acestea se descriu şi alterarea răspunsului tisular
al hormonilor (în principal prin rezistenţa la acţiunea lor) dar şi apariţia de tumori care afectează
sau influenţează diferite glande endocrine şi nu în ultimul rând aspecte legate de iatrogenie în
administrarea unor preparate hormonale.
1. Hipofuncţia endocrină – poate fi determinată prin:
 Distrucţia glandei ca urmare a unui proces autoimun în care este implicată una sau
mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar şi în
urma unor traumatisme, infiltraţii, neoplasme sau hemoragii.
 Afecţiuni extraglandulare (de exemplu insuficienţa renala şi producţia inadecvată de
1,25-(OH)2-colecalciferol).
 Deficite de biosinteza hormonală (deficitul de hormon de creştere apărut în urma
mutaţiilor sau deleţiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncţia endocrină apare ca urmare a:
 Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva creştere a numărului de celule şi
a secreţiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor
paratiroide).
  Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH,
GH, LH, FSH sau mai rar TSH).
 Autoimunităţii (exemplul clasic al Bolii Basedow în care producţia excesivă de
anticorpi specifici împotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor
determină activarea acestuia).
 Secreţiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina).
3. Defecte ale sensitivităţii hormonale
 Genetic determinate: rezistenţa la acţiunea hormonilor prin defecte ale receptorilor
(de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc)
sau defecte ale căilor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul în
care apare defecte ale unei subunităţi a proteinei G de cuplare).
 Dobândite – în diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor
polichistice în care insulino-rezistenţa reprezintă o verigă fiziopatologică importantă.
4. Tumorile endocrine determină fie deficite, fie exces hormonal prin distrucţie, respectiv
secreţie exagerată dar pot avea şi efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu
hipertensiune intracraniană, semne oculare şi neurologice din tumorile hipofizare cu
extensie supraselară sau fenomenele compresive locale din guşile voluminoase).
5. Iatrogenia – prin folosirea deliberată sau inadecvată a unor preparate hormonale: de
exemplu administrarea excesivă a glucocorticoizilor în scop antiinflamator determină
apariţia sindromului Cushing.

SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR

Neuroendocrinologia reprezintă ramura endocrinologiei care urmăreşte studiul interacţiunii

sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activităților neurale cognitive şi
noncognitive cu funcţiile metabolice şi de homeostazie hormonală. Unitatea hipotalamo-hipofizară
reprezintă paradigma interacţiunii sistem endocrin - sistem nervos.

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Hipotalamusul formează planşeul şi pereţii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de
chiasma optică, posterior de corpii mamilari şi superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca şi
glanda pineală), deşi endocraniană nu este şi endocerebrală. Se situează la baza creierului în şaua
turceasă (sella turcica) a osului sfenoid. Porţiunea anterioară, tuberculum sellae, este flancat de
proiecţiile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele
posterior, dorsum sellae, formează la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.
Hipofiza este înconjurată de dura iar în partea sa superioară se află diaphragma sellae cu o
deschidere centrală de aproximativ 5 mm diametru, penetrată de tija hipofizară. Dacă acest orificiu
este mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care în mod normal nu poate pătrunde
în şaua turcească )în interiorul acesteia, determinând sindromul de şa turcească goală sau “empty
sella”. Chiasma optică se află la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia şi
modificările de câmp vizual (în special hemianopsia bitemporală) apar în tumorile hipofizare cu
extensie supraselară.
Sinusul sfenoidal se află în faţa şi dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se află sinusurile
cavernoase pe unde trec arterele carotide interne şi nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens
(VI) precum şi ramurile oftalmice şi maxilare ale trigemenului.
 Glanda hipofizară are două părţi majore la om şi mamifere: adenohipofiza şi neurohipofiza.
Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizată la rândul său, în pars distalis, pars intermedia
(rudimentară la om) şi pars tuberalis. Neurohipofiza cuprinde eminenţa mediană, tija hipofizară şi
lobul posterior hipofizar.
La om hipofiza cântăreşte între 100 şi 700 mg şi măsoară aproximativ 13X9X6 mm; în timpul
sarcinii se poate dubla.
Originea embrionară a celor două parţi ale hipofizei este diferită:
 Adenohipofiza derivă dintr-o evaginare ectodermală a orofaringelui, denumită punga lui
Rathke.
 Neurohipofiza este de origine neurală, derivă din hipotalamusul ventral şi ventricolul III şi va
păstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular.
Neuronii neurohipofizari, originari în nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular, străbat
tija hipofizară şi eliberează vasopresina (hormonul antidiuretic – ADH) şi oxitocina la nivelul
terminaţiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. Neuronii care secretă hormoni hipofizotropi îşi au
origine în diferiţi nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenţei mediane (EM, locul unde
se eliberează hormonii (peptide sau bioamine) şi factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari.
Vascularizaţia este de asemenea diferită pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este cel
mai bogat vascularizat ţesut, primind 0.8 ml/g/min. Vascularizaţia arterială provine din arterele
carotide interne, prin arterele hipofizare superioară, medie şi inferioară. Artera hipofizară superioară
se capilarizează la nivelul eminenţei mediane şi formează plexul capilar portal primar din care vor lua
naştere venele porte dispuse în lungul tijei hipofizare. Acestea ajung în lobul anterior hipofizar unde
se vor capilariza a doua oară, formând plexul capilar portal secundar din care sângele este drenat
prin canale venoase în sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permiţând
pătrunderea în circulaţie a hormonilor eliberaţi la nivelul axonilor. Artera hipofizară inferioară şi medie
asigură vascularizaţia tijei şi neurohipofizei.
Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung în circulaţia sistemică este variabil, însă
din sinusul cavernos sângele ajunge în sinusul pietros inferior şi superior, iar ulterior în vena jugulară.

Hormonii hipotalamici hipofizotropi

Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaţi de hormoni hipotalamici
stimulatori, mai puţin GH şi mai ales PRL al căror control este predominant de tip inhibitor. Hormonii
hipotalamici hipofizotropi sunt secretaţi episodic, în unele cazuri existând şi un ritm circadian. Sinteza
lor are loc în neuronii parvocelulari, de unde sunt transportaţi de-a lungul axonilor neuronali până la
eminenţa mediană

TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic stimulator (conţine trei
aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de aminoacizi ce conţine 6 copii ale TRH.
Neuronii de origine ai acestui hormon se găsesc în porţiunea medială a nucleului paraventricular.
Secreţia TRH este stimulată de noradrenalină şi inhibată de serotonină şi se află sub control feed-
back negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcţia lui principală este de a
stimula eliberarea de TSH, dar reprezintă şi cel mai important factor de eliberare a PRL, fiind
responsabil de creşterea PRL, însoţită sau nu de galactoree, întâlnită uneori în mixedem. La
persoanele sănătoase, TRH nu influenţează secreţia altor hormoni în afara TSH-ului şi a PRL, dar
intensifică eliberarea GH în acromegalie şi a ACTH la unii pacienţi cu boala Cushing.
TRH sintetic se utilizează în aprecierea rezervei hipofizare de TSH, în diagnosticul acromegaliei
sau hiperprolactinemiei.

CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcătuit din 41 de aminoacizi, determină

eliberarea de ACTH, β-endorfina, β-lipotropina, MSH (melanocyte-stimulating hormone) şi altor
peptide derivate din precursorul POMC (pro-opio-melanocortin). CRH şi vasopresina au efect sinergic
asupra eliberării de ACTH. Neuronii secretanţi de CRH se găsesc în porţiunea anterioară a nucleului
paraventricular. CRH se secretă şi la nivelul placentei umane. Reglarea secreţiei de CRH se
realizează prin:
 Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, β-endorfina;
 Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimulează secreţia hipotalamică a CRH;
 Acidul γ-aminobutiric inhibă eliberarea CRH;
 Interleukina-1, interleukina-6 şi TNF alfa (tumor necrosis factor-α) stimulează atât sinteza cât şi
eliberarea CRH, ACTH şi vasopresinei.
CRH sintetic se utilizează în scop diagnostic în sindromul Cushing sau insuficienţa
corticosuprarenaliană

GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a cărui funcţie principală este de

a stimula secreţia de LH şi FSH hipofizar. Originea embrionară a neuronilor secretanţi de GnRH este
la nivelul epiteliului placodului olfactiv, ceea ce explică apariţia sindromului Kallmann (în care apare şi
anosmia). La nivelul hipotalamusului anterior aceşti neuroni se găsesc în zona preoptică. La femei,
reglarea prin feedback pozitiv şi negativ, exercitat de estrogenii circulanţi, în cadrul axului hipotalamo-
hipofizo-gonadal, se regăseşte atât la nivel hipofizar cât şi la nivel hipotalamic. Efectul la nivel
hipotalamic constă în alterarea amplitudinii şi frecvenţei pulsaţiilor GnRH, iar la nivel hipofizar în
modularea răspunsului gonadotropilor la GnRH. La bărbaţi, testosteronul are un efect negativ asupra
secreţiei pulsatile a GnRH.
GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism hipogonadotrop secundar
deficitului de GnRH. Preparatele cu acţiune prelungită (agoniştii GnRH) produc iniţial o stimulare a LH
şi FSH iar apoi o reducere a numărului de receptori proprii (prin down-regulation) şi scăderea
consecutivă a secreţiei gonadotropilor, fiind indicaţi în unele cancere (de prostată, sân) sau în
tratamentul pubertăţii precoce. Antagoniştii GnRH se folosesc în prevenirea ovulaţiei premature în
reproducerea asistată, afecţiuni ginecologice benigne (uter fibromatos, endometrioză).

GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi şi

stimulează într-o manieră dependentă de doză secreţia de GH, la unii fiind descrisă şi o uşoară
creştere a PRL. Atât IGF-1 cât şi GH au un efect de feedback negativ asupra secreţiei de GH atât
prin scăderea GHRH cât şi prin creşterea somatostatinei. Neuronii secretanţi de GHRH se găsesc la
nivelul nucleului arcuat şi ventromedial. Serotonina activează secreţia de GHRH şi GH iar acidul γ-
aminobutiric o inhibă. Mutaţii nonsens ale genei receptorului GHRH (GHRH-R) determină o formă
familială rară de deficit de GH. Un sistem separat de stimulare a GH implică un alt peptid distinct,
denumit ghrelină, (izolat pentru prima data din stomac) ce interacţionează cu un receptor diferit de
GHRH-R denumit receptorul GH secretagog (GHS-R). Molecule de ARNm şi receptorii GHS-R sunt
prezenţi atât în hipofiză cât şi în hipotalamus. Ghrelina poate creşte nivelul circulator al PRL, ACTH,
cortizolului şi aldosteronului dar pare a avea un rol mult mai important în reglarea apetitului şi
aportului de alimente.

Somatostatin (sau somatotropin release–inhibiting factor) are două forme active, una cu 14
aminoacizi (predomină în SNC) şi una cu 28 de aminoacizi. Prima inhibă secreţia de GH şi TSH,
neuronii secretanţi fiind localizaţi la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar şi la
nivelul nucleului arcuat sau ventromedial. Forma alcătuită din 28 de aminoacizi se regăseşte în celule
D pancreatice, mucoasa intestinală sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin şi endocrin,
somatostatinul inhibă secreţia de:
 Insulină,
 Glucagon,
 Colecistokinină,
 Gastrină,
 Secretina,
  VIP (vasoactive intestinal polypeptide).
Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alcătuit din 8 aminoacizi) sunt
folosiţi în tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice şi pentru efectul hemostatic în
special în hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuată cu ajutorul
octreotidului marcat cu diferiţi izotopi poate fi utilizat în diagnosticul unor tumori neuroendocrine.

PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat în primul rând de dopamină. Reglarea PRL la
nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii secretanţi de dopamină –sistemul tubero-
infundibular dopaminergic- se găsesc la nivelul nucleului arcuat iar terminaţiile lor nervoase în
eminenţa mediană. La nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leagă de receptorii proprii.
Întreruperea conexiunii între hipofiză şi hipotalamus (sindromul de tijă hipofizară, leziunile
hipotalamice ca şi blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (în special
neuroleptice) va determina o creştere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric (GABA) şi căile colinergice
au un rol inhibitor asupra eliberării PRL.

PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat în primul rând de TRH, dar rolul său
fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a PRL (suptul,
stresul sau somnul) nu se însoţesc de o creştere a TRH sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel
ca şi peptidul histidină metionină, sintetizat odată cu VIP dintr-un precursor comun, au proprietăţi
stimulative asupra eliberării PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagoniştii
serotoninergici reduc PRL serică.

Alte funcţii ale hipotalamusului

Hipotalamusul este implicat în multe funcţii nonendocrine precum reglarea temperaturii
corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare între SNC, sistemul vegetativ
şi cel endocrin. Funcţia hipotalamusului este reglată atât prin semnale mediate hormonal (cel mai
frecvent de tip feedback) dar şi de influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmiţători
printre care acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele
endogene. Tot la nivel hipotalamic se regăsesc centrii superiori vegetativi cardiovasculari,
vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual, libidoul sau unele reacţii emoţionale de anxietate,
furie sau agresivitate sunt reglate de multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a
juca un rol important.
Nucleul Neurohormonul sau funcţia
Supraoptic -ADH, oxitocina
Paraventricular (PVN) -Neuroni magnocelulari PVN: ADH,
oxitocina
-Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH,
VIP
Suprachiasmatic -Reglarea ritmului circadian şi funcţiei
epifiziei
-VIP, ADH
Arcuat -GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin
-Reglarea apetitului
Periventricular -Somatostatin
Ventromedial -GHRH, Somatostatin
-Centrul saţietăţii
Hipotalamusul lateral -Centrul foamei
Aria preoptică -GnRH
Hipotalamusul anterior -Termoreglare: centru de “răcire”
 -Centrul setei
Hipotalamusul posterior -Termoreglare: centru de “încălzire”
Tabel nr 1.1. Nucleii hipotalamici şi funcţia sau secreţia lor

Craniofaringiomul (CF)

Etiopatogenie
Reprezintă cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglială şi tumora care se asociază
cel mai des cu disfuncţie hipofizo-hipotalamică. Originea acestei tumori disontogenetice se presupune
a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate
fi regăsită şi în interiorul şeii turceşti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau în ventriculul III. CF
prezintă un prim vârf al incidenţei în copilărie (la vârste între 6 şi 14 ani) şi al doilea în decada a 5-a
de viaţă.
Tumora variază ca mărime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari,
multichistice care invadează şaua turcească şi regiunile învecinate. Degenerarea chistică (lichidul
conţine cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos
sau adamantoid, în 70% din cazuri calcificat. Transformarea malignă este rară, dar posibilă, după
multiple recurenţe şi radioterapie.

Manifestări clinice
Cele mai frecvente semne şi simptome clinice în CF sunt insuficienţa hipofizară, modificările
de câmp vizual şi cefaleea severă ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune
intracraniană (vărsături, edem papilar sau atrofie optică).
La copii:
o afectarea creşterii este constantă şi se asociază cu alte semne ale nanismului hipofizar,
o pubertate întârziată,
o hipotiroidism central şi insuficienţă corticosuprarenaliană (ICSR) secundară.
La adulţi:
o cea mai frecventă manifestare clinică este disfuncţia sexuală (amenoree la femei şi
disfuncţii erectile la bărbaţi)
o se asociază semne clinice de hipotiroidism şi ICSR
o uneori pot apărea semne nespecifice precum depresia fără alte semne de disfuncţii
hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic.
Atât în copilărie cât şi la adulţi pot apărea disfuncţii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta atât
sub forma diabetului insipid (DI) cât şi sub forma secreţiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH).

Explorări de laborator şi paraclinice

Având în vedere insuficienţa hipofizară cel puţin parţială, testele dinamice de explorare a
glandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, scăzut sau normal în funcţie de localizarea
şi mărimea tumorii. Diagnosticul necesită evidenţierea masei tumorale, prin CT sau RMN (figura
nr.1.6.), în peste 80% din cazuri tumora prezentând degenerare chistică şi calcificări. Acestea din
urmă se pot evidenţia şi pe radiografia de craniu profil.
Evaluarea oftalmologică detaliată, cu determinarea câmpului vizual preoperator, este
obligatorie.

Diagnosticul diferenţial
CF trebuie diferenţiat de toate tumorile supraselare:
 meningioame,
 glioame optice,
 teratoame,
 histiocitoză sistemică sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
  chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.

Tratament
Terapia constă în primul rând din excizia chirurgicală a tumorii. Tumorile mici pot fi abordate
transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesită craniotomie. Terapia chirurgicală trebuie
individualizată, rezecţia extinsă tumorală putând determina creşterea mortalităţii. Radioterapia
convenţională supravoltată postoperatorie este indicată în vederea scăderii riscului de recurenţă.
În cazul reapariţiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulării chistice, se poate
opta pentru:
 drenajul prin puncţie sterotaxică,
 sclerozarea chistului prin diferite substanţe cu efect chimioterapeutic,
 radioterapie intralezională.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Postoperator marea majoritate a pacienţilor vor rămâne cu insuficienţă hipofizară
plurihormonală care necesită substituirea corectă a tuturor liniilor hormonale deficitare.
Aproximativ jumătate din pacienţi dezvoltă obezitate morbidă postoperator ca urmare a lezării
nucleilor hipotalamici ventromedial (ce determină hiperinsulinism şi creşterea activităţii parasimpatice)
şi/sau nucleilor paraventriculari. Inhibarea secreţiei de insulină poate fi benefică.
Se descriu tulburări de somn ca urmare a dereglării alternanţei între somn şi veghe, care pot
să meargă până la narcolepsie, tratamentul cu melatonină putând uneori ajuta. O complicaţie
redutabilă este afectarea centrului ce controlează senzaţia de sete şi aportul de lichide. În cazul în
care este asociată unui DI poate pune în pericol viaţa pacientului.

Disfuncţii hipotalamice congenitale

Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH

Clasic, sindromul Kallmann asociază hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca
urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. Deficitul de GnRH sau hipogonadismul
hipogonadotrop congenital izolat se referă la absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor
hipotalamici sau la un defect de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului
său. Este mai frecvent la bărbaţi. Se manifestă prin absenţa caracterelor sexuale secundare
(musculatură slab dezvoltată şi absenţa pilozităţii axilare şi corporale la bărbaţi).Băieţii prezintă :
micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primară.
Pot să apară şi alte manifestări clinice:
 defecte de linie mediană (de ex: despicătură labială, despicătură palatină);
 surditate, atrofie optică;
 anomalii renale;
 creşterea liniară de obicei nu este afectată, se descriu proporţii de tip eunucoid.
Din punct de vedere genetic afecţiunea este eterogenă putând avea transmitere:
 heterozomal recesivă legată de X (mutaţii sau deleţii ale genei KAL-1) în forma cu
anosmie;
 autozomal dominat (mutaţii în gena FGFR1);
 autozomal recesiv (mutaţii în GPR54 sau în gena receptorului GnRH)
Apariţia hipogonadismului în sindromul Kallmann se datorează absenţei migrării neuronilor
secretori de GnRH din placodul olfactiv în hipotalamus în timpul vieţii intrauterine.
Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree şi lipsa caracterelor sexuale secundare
la femei, pubertate întârziată la băieţi) şi valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului la femei şi
testosteronului la bărbaţi. La RMN se poate evidenţia absenţa bulbului olfactiv.
Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administrează pulsatil GnRH şi restaurează
funcţia hipofizară sau cu:
  preparate de testosteron sau hCG la bărbaţi,
 administrarea ciclică de estro-progestative la femei

Sindromul Bardet-Biedl
Este o boală genetică eterogenă (sunt descrise mutaţii în zece gene diferite) ce se caracterizează
prin:
 retard mintal;
 anomalii renale;
 hexadactilie şi brahidactile, mai rar sindactilie;
 obezitate;
 se poate asocia diabet insipid nefrogen;
 retinita pigmentară cu debut în copilărie;
 la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.

Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei

Deficitul de leptină sau a receptorului său determină un spectru larg de anomalii hipotalamice
printre care hiperfagie, obezitate şi hipogonadism central. Scăderea producţiei de GnRH la aceşti
pacienţi se însoţeşte de scăderea sintezei şi eliberării FSH şi LH.

Sindromul Prader-Willi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDIN
şi posibil şi altor gene de pe cromozomul 15 prin deleţie sau disomie uniparentală de origine maternă.
Clinic se manifestă prin:
 hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronică pulsatilă a
GnRH;
 hipotonie musculară neonatală dar care se îmbunătăţeşte cu înaintarea în vârsta;
 obezitate datorată hiperfagiei, tulburărilor de comportament şi retardului mental discret;
 diabet zaharat tip II;
 hipotrofie staturală
 sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.

Deficitul funcţional de GnRH

Forma extremă a acestei entităţi este reprezentată de anorexia nervoasa, afecţiune cu

prevalenţă mare la adolescente, în perioada pubertară sau la femei tinere şi cu o etiopatogenie
complexă multifactorială în care există o componentă psihocomportamentală bine caracterizată
Clinic, diagnosticul necesită următoarele patru criterii:
1. refuzul de a menţine o greutate corespunzătoare taliei şi vârstei (indicele de masă corporală
sub 17,5 kg/m2),
2. frica nejustificată de obezitate,
3. amenoree,
4. percepţia inadecvată, eronată a propriei imagini corporale.
Alte manifestări clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglării, bradicardie, constipaţie,
hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din
punct de vedere hormonal se descrie: LH şi FSH scăzut, TSH normal cu T3 scăzut şi rT3 crescut -
“euthyroid sick syndrome”, creşterea cortizolemiei, scăderea IGF-1, leptinei şi DHEA. Pe lângă
acestea apar frecvent complicaţii medicale cu afectare cardiacă, osteopenie sau osteoporoză,
compromiterea taliei finale, tulburări digestive, alterări cognitive, dar şi disfuncţii electrolitice, afectare
hepatică ce poate merge până la insuficienţă acută şi deces. Tratamentul necesită multă răbdare,
înţelegere şi se va realiza în colaborare cu psihiatrii. Uneori, în cazuri refractare la tratament, este
nevoie de alimentaţie parenterală având în vedere riscul de deces .
 Disfuncţiile metabolice şi endocrine pot fi corectate odată cu creşterea în greutate, dar
amenoreea poate persista câteva luni. Întotdeauna este necesară excluderea unei alte afecţiuni
organice grave, înainte de a stabili diagnosticul de anorexie nervosa.
În boli precum fibroza chistică, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoză etc se descrie
frecvent amenoree şi hipogonadism hipogonadotrop. Diagnosticul diferenţial al anorexiei nervoase se
face şi cu:
 diabetul zaharat la debut
 insuficienţa corticosuprarenală
 boala celiacă sau alte afecţiuni intestinale inflamatorii
 tumori abdominale
 leziuni ale SNC.
O altă cauză funcţională de amenoree este efortul fizic intens (la balerine sau femeile care
practică atletism de performanţă) sau stresul puternic şi susţinut. Creşterea PRL este frecventă la
prima categorie, iar osteoporoza reprezintă o complicaţie constantă.

Hormonii neurohipofizei

Lobul posterior hipofizar nu reprezintă o glandă endocrină, ci doar terminaţiile distale ale
axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflaţi în nucleul supraoptic şi paraventricular hipotalamic.
Vasopresina şi oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub formă de precursori mari,
împachetaţi în vezicule neurosecretorii care migrează în interiorul axonilor neuronilor până la
nivelul neurohipofizei. În timpul transportului enzime peptidice determină clivarea prohormonului
în vasopresină, respectiv oxitocină, neurofizina şi un glicopeptid (în cazul vasopresinei).
Hormonul antidiuretic (ADH) şi vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezintă unul şi
acelaşi hormon, cele două denumiri reflectând funcţia dublă pe care o are: reglarea osmolarităţii
plasmatice şi efectul vasopresor.
Stimularea secreţiei de AVP este determinată de creşterea osmolarităţii plasmatice (o creştere
de 1% a acesteia este suficientă), reducerea volumului plasmatic, dar şi sub acţiunea
acetilcolinei, angiotensinei II sau a creşterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra
secreţiei de AVP îl au creşterea TA şi volumului sangvin, scăderea osmolarităţii plasmatice,
noradrenalina, beta-endorfinele şi scăderea temperaturii externe.
Din punct de vedere fiziologic există stimuli separaţi pentru reglarea osmolarităţii şi respectiv
presiunii în secreţia de AVP dar şi receptori separaţi la nivelul organelor ţintă:
 Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediază vasoconstricţia răspunzătoare de
creşterea presiunii arteriale;
 Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicaţi în retenţia de apă, prin
creşterea fluxului de apă liberă, dinspre lumenul tubular spre interstiţiu. Aceasta va
determina creşterea concentraţiei şi scăderea volumului urinar.
 Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat în reglarea
centrală a secreţiei de ACTH, potenţând efectul CRH de eliberare a ACTH.
Efectul principal antidiuretic se realizează prin intermediul aquaporinelor, ce funcţionează ca şi
canale de apă şi reprezintă organite intracelulare ce mediază transportul rapid al apei prin
membranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. Procesul prin care
aquaporina-2 situată intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor
colectori, permiţând astfel apei să pătrundă în interiorul celulelor este reglat direct de
vasopresină.
Pentru secreţia de oxitocină există următorii stimuli: suptul, dilatarea uterului, distensia colului,
acetilcolina, dopamina. În schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect
inhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula contracţiile uterului gravid, în special spre sfârşitul
sarcinii când sensibilitatea uterului la oxitocină poate creşte şi de 200 de ori comparativ cu cea a
unui uter negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocină.
Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecţia laptelui, existând date legate şi de
rolul său în modularea comportamentului.
Preparatul sintetic de oxitocină se poate administra în condiţii de atonie uterină pentru
declanşarea travaliului sau în staza mamară a laptelui.

Diabetul insipid (DI)

Etiopatogenie
Diabetul insipid reprezintă o afecţiune caracterizată prin eliminarea unei cantităţi crescute de
urină diluată, insipidă, hipotonă. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate
implica următoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) – incapacitatea de sinteză şi/sau
eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a răspunde la ADH.
3. Diabetul insipid gestaţional apărut ca urmare a degradării în exces a AVP de către o cistin-
aminopeptidază placentară denumită oxitocinaza sau vasopresinaza.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaţiei de sete şi ca atare un
aport de lichide excesiv.
Diabetul insipid central poate avea una din următoarele cauze:
1. Ereditară - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant – cu debut în copilărie,
apare ca urmare a unei mutaţii în gena AVP ce se însoţeşte de apoptoza prematură a
neuronilor magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociază DI cu diabetul
zaharat, atrofie optică şi surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau
mitocondrial.
2. Tumorală – tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar şi
germinomul supraselar sau pinealomul, precum şi metastaze ale unor tumori mamare sau
pulmonare sau diseminări ale unor limfoame sau leucemii.
3. Traumatică sau postchirurgicală: intervenţiile chirurgicale la nivelul hipofizei lezează uneori
numai terminaţiile axonice determinând apariţia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la
nivel hipotalamic şi generează DI permanent.
4. Infiltrativă – histiocitoza, boala multifocală Hand-Schüller-Christian, sarcoidoza,
granulomatoza Wegener etc.
5. Idiopatică – de cauză necunoscută, dar de cele mai multe ori presupusă a fi autoimună.
Infiltraţia limfocitară a tijei şi hipofizei posterioare determină distrucţia permanentă a
neuronilor hipotalamici.
6. Hipernatriemia esenţială sau DI adipsic - formă rară de DI în care funcţia osmoreceptorilor
este afectată.
7. Anoxia cerebrală (moartea cerebrală) – asociază disfuncţii complexe ale SNC şi DI.
8. DI de sarcină – în care activitatea vasopresinazei este crescută anormal, mai poartă
denumirea de DI vasopresin rezistent şi se poate asocia cu steatoză hepatică acută,
preeclampsie şi coagulopatii.

Manifestări clinice
Simptomatologia caracteristică este reprezentată de poliurie persistentă asociată polidipsiei.
La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerată. Pacientului i se cere să îşi efectueze un bilanţ
hidric în vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge şi la 20 de litri/zi. Nicturia este
prezentă întotdeauna şi poate determina apariţia unui sindrom de oboseală cronică.
Creşterea osmolarităţii plasmatice datorită poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu
modificarea comportamentului dipsic şi ingestia de cantităţi mari de lichide (în special reci) pentru
evitarea deshidratării. Dacă integritatea morfofuncţională a centrului setei este compromisă sau
dacă din diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de inconştienţă, comă, anestezie)
apare deshidratarea hipertonă, manifestată prin febră, insuficienţă circulatorie, comă şi moarte.
 Tabloul clinic este completat de manifestările bolii de bază: tulburări vizuale, cefalee, scădere
ponderală etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.

Explorări de laborator şi paraclinice

În cazul în care diureza depăşeşte 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinară este sub 1010 se impune
efectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimică iniţială nu arată de
obicei modificări importante, deoarece marea majoritate a pacienţilor consumă suficiente lichide
pentru a evita deshidratarea.
Proba de deshidratare (testul deprivării de apă, proba setei) necesită o urmărire îndeaproape a
osmolarităţii urinare (OsmU) şi plasmatice (OsmP) dar şi a stării generale a pacientului, în condiţii
de restricţie hidrică, necesitând internare într-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport
lichidian normal cu 12 ore înainte de începerea testului dar se indică evitarea consumului de
cafea, ceai, sare sau proteine în exces şi a fumatului. Etapele acestui test sunt:
1. Cântărirea pacientului la începutul testului şi determinarea sodiului seric şi a osmolarităţii
plasmatice –OsmP.
2. Nu se permite ingestia nici unui lichid şi se înregistrează volumul (Vu), densitatea (Du) şi
osmolaritatea (OsmU) fiecărei probe urinare.
3. Dacă două valori consecutive ale OsmU diferă cu mai puţin de 10% şi pacientul a pierdut
2% din greutatea sa, se determină din nou Na+ şi OsmP şi se dozează vasopresina
plasmatică
4. Pacientului i se administrează un analog sintetic al ADH, desmopresină sintetică (ddAVP)
10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC.
5. Se urmăreşte în continuare Vu, Du şi OsmU pentru 2-4 ore iar la sfârşit se mai recoltează
odată pentru OsmP.
6. Testul poate dura şi 18 ore, dar dacă pacientul pierde mai mult de 3% din greutatea sa,
testul se întrerupe.
Interpretare (figura 1)

Figura 1 – Interpretarea testului de deshidratare

 La o persoană fără DI în timpul testului la deshidratare Osm urinară creşte (poate ajunge şi
peste 800 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrării ddAVP, creşterea acesteia va fi cu mai puţin
de 10% din valoarea de dinainte de administrare.
În DI central forma completă, pacientul devine hiperosmolar, fără să crească OsmU pe
perioada restricţiei hidrice dar prezintă un răspuns marcat de creşterea a OsmU (de obicei cu
peste 50%) după administrarea ddAVP.
În DI nefrogen nu există o creştere în capacitatea de concentrare a urinii după administrarea
de ddAVP, dar cel mai bun test de diferenţiere între DI central şi cel nefrogen este determinarea
vasopresinei plasmatice care este redusă în primul caz şi are valori normale în cel de-al doilea.
Dificultăţi de interpretare a testului apar în cazul în care se doreşte un diagnostic diferenţial
între DI parţial şi polidipsia primară.
Dacă testul la deshidratare evidenţiază DI central se impune efectuarea RMN-ului pentru
regiunea hipofizo-hipotalamică. În mod normal, hipofiza posterioară prezintă în incidenţele T1 un
spot luminos care lipseşte la persoanele cu DI. Explorarea imagistică poate evidenţia şi
îngroşarea tijei hipofizare în bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.

Diagnosticul diferenţial
Sindromul poliuro-polidipsic poate să apară ca urmare a unei diureze osmotice determinată de
glicozurie în diabetul zaharat sau de excreţia crescută de uree în dietele hiperproteice.
DI central trebuie diferenţiat şi de:
1. DI nefrogen, caracterizat prin scăderea capacităţii de concentrare a urinii ca urmare a
rezistenţei la acţiunea ADH, distrucţiei interstiţiului medular sau scăderii resorbţiei de NaCl
la nivelul ansei Henle.
o Forma ereditară ca urmare a mutaţiilor în gena ce codifică receptorii V 2 (transmitere
heterozomal recesivă legat de X) sau în gena aquaporinei 2 (transmitere autozomal
recesivă). Spre deosebire de forma ereditară a DI central, aceste afecţiuni se
manifestă de la naştere cu poliurie, febră, constipaţie, vărsături, hipernatriemie.
o Formele dobândite apar în:
 boli renale care afectează parenchimul renal: pielonefrite, boala polichistică
renală, drepanocitoză, infarcte renale, sarcoidoza.
 Scăderea sintezei şi/sau funcţiei aquaporinelor 2 ca urmare a legării
inadecvate a ADH de receptorii V2. Se descrie după administrarea de
medicamente precum carbonatul de litiu, demeclociclina dar şi în
hipercalcemie şi în deficitul de potasiu.
2. Polidipsia primară poate apărea:
o în contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afecţiuni obsesiv-
compulsive –poartă denumirea de polidipsie psihogenă;
o în urma alterărilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen- idiopatic, în cele
mai multe cazuri dar care poate fi şi secundar unei scleroze multiple, meningite
tuberculoase, unor traumatisme sau tumori.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Diagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent. Foarte rar poate
apărea hipertrofia vezicii urinare şi hidroureter secundar.
În situaţia existenţei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul şi evoluţia DI vor fi
determinate de boala de bază.
Un aspect particular al evoluţiei se descrie în DI posttraumatic sau după intervenţii chirurgicale
în regiunea hipofizo-hipotalamică. În acest context DI poate fi:
 tranzitor –cu debut brusc postoperator dar de durată scurtă (câteva zile);
 prelungit sau permanent – acelaşi debut dar persistă luni, ani sau pe o perioadă nedefinită;
 cu evoluţie trifazică – în secţiunea de tijă pituitară - după o perioadă de cîteva zile de DI,
urmează o perioadă în care se eliberează ADH de la nivelul terminaţiilor nervoase ale
 axonilor pe cale de degenerare, distrucţia lor totală coincide cu reapariţia simptomelor de
DI.
Nerecunoaşterea acestei evoluţii trifazice (figura 2), poate determina administrarea în exces a
unor cantităţi crescute de lichide în faza intermediară, care nu pot inhiba eliberarea necontrolată
de ADH şi determină hiponatriemie.

Figura 2 – Evoluţia trifazică a DI post-traumatic

Tratament
Se impune tratamentul bolii de bază, acolo unde este cazul. Accesul la apă nu trebuie
restricţionat deoarece majoritatea pacienţilor au centrul setei intact, iar aportul corespunzător de
lichide împiedică deshidratarea.
Tratamentul medicamentos de elecţie al DI central este analogul vasopresinei denumit
desmopresină (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP). Înlăturarea aminei din poziţia 1
creşte timpul de înjumătăţire (T1/2) al compusului iar înlocuirea L-argininei din poziţia 8 cu D-
arginina, reduce semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V 2, şi
de aproximativ 2000 de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic decât ADH-ul natural. Există o
mare variabilitate interindividuală a răspunsului terapeutic.
Se poate administra:
 per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) – efectul se instalează la 30-60 minute
şi durează 8 ore,
 sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi
 intranazal - 10-20 micrograme de două ori pe zi.
 parenteral – fiole de 1mL cu 4 μg ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau intramuscular (IM);
este 5-20 de ori mai activ decât forma intranazală. Se administrează la pacienţii
inconştienţi sau perioperator.
Medicaţia adjuvantă este eficientă numai în formele parţiale în care rezerva hipotalamică de
neuroni secretori de ADH este păstrată:
 Clorpropamida- derivat sulfonilureic – 250-500 mg/zi cu prudenţă la vârstnici şi copii datorită
efectului hipoglicemiant;
 Carbamazepina (200-600 mg/zi);
 Clofibratul (2-3 g/zi);
 Indometacinul 100 mg/zi potenţează efectul ADH la nivel renal prin inhibiţia sintezei de
prostaglandine intrarenale.
În DI nefrogen pe lângă dieta săracă în sare se poate administra Hidroclorotiazida 50-100
mg/zi asociată sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economiseşte potasiul pentru a preveni hipokalemia.
 Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH)

SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu:

 Hiponatriemie;
 Hipoosmolaritate plasmatică (OsmP redusă);
 Osmolarilate urinară peste 100 mosmol/kg corp;
 Na urinar peste 40 mEq/L;
 Echilibru acido-bazic şi al potasiului normal dar uneori acid uric plasmatic redus.
Eliberarea în exces a hormonului ADH determină hiponatriemie prin resorbţia exagerată de
apă în tubii colectori.
Principalele cauze de secreţie inadecvată de AVP, în absenţa hipotiroidiei şi a insuficienţei
corticosuprarenaliene pot fi grupate în patru mari categorii:
1. Producţia ectopică de ADH, de obicei tumorală, în:
 Carcinoame: bronşice, duodenale, pancreatice, de uter, vezică urinară sau prostată;
 Timoame;
 Mezotelioame;
 Limfoame şi leucemii.
2. Indusă de medicamente:
 Administrarea în exces de vasopresină, inclusiv analogi sau oxitocină;
 Clorpropamidă, carabamazepină, clofibrat;
 Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei;
 Antidepresive triciclice;
 Inhibitori de monoamin-oxidază;
 "Ecstasy";
 Cisplatin, ciclofosfamid.
3. Leziuni sau disrupţii ale sistemului baroreceptor care include o serie de receptori la nivelul
toracelui şi sinapse la nivel cerebral.
 Afecţiuni pulmonare: tuberculoză, empiem, pneumonii, infecţii fungice, ventilaţie cu
presiune pozitivă.
 Afecţiuni ale SNC: infecţii, traumatisme, hemoragii, afecţiuni degenerative sau
inflamatorii.
4. Alte cauze:
 SIDA;
 Efort fizic excesiv – alergătorii de maraton;
 Psihoze acute;
 Forma ereditară –rară ca urmare a unor mutaţii de tip câştig de funcţie în gena
receptorului V2.
Manifestările clinice pot fi discrete sau absente în formele uşoare (Na peste 120 mEq/l). Pot
apărea greţuri, vărsături, confuzie, iritabilitate, anorexie. În formele severe (Na sub 110 mEq/l)
afectarea neurologică este constantă: areflexie, letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu şi
aritmii cardiace sau coma prin intoxicaţie cu apă.
Tratamentul în formele cronice necesită restricţie hidrică şi corectarea treptată a hiponatriemiei
(se pot folosi soluţii saline hipertone asociate unui diuretic de ansă, Furosemid 20 mg) şi
administrarea de Demeclociclină, derivat de tetraciclină, în doze de 600-1200 mg/zi sau un
antagonist al receptorilor V1 şi V2 , Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate.
Hiponatriemia trebuie corectată lent (cu aproximativ 10 mEq/L în decurs de 24 de ore) deoarece
există pericolul de demielinizare osmotică. Mielinoliza pontină determină tetraplegie şi paralizie
psedobulbară; formele parţiale se manifestă prin stare confuzională şi disartrie.
 Hormonii adenohipofizei

Hipofiza anterioară este alcătuită dintr-o serie de celule endocrine, grupate în trecut în trei
categorii: acidofile, bazofile şi cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea
celulelor hipofizare în funcţie de produsul lor de secreţie în:
 Somatotrope aproximativ 50% , sintetizează şi secretă GH;
 Lactotrope, 10-25%, secretă PRL;
 Corticotrope, 15-20%, sintetizează pro-opio-melanocortina (POMC);
 Gonadotrope, 10-15%, pentru LH şi FSH;
 Tireotrope, 3-5%, secretă TSH;
 Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
Morfogeneza hipofizei anterioare şi dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implică
expresia secvenţială a unor gene ce codifică diferiţi factori de transcripţie. Rolul lor în dezvoltarea
hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutaţiilor inactivatoare ce determină sindroame ereditare de
insuficienţă hipofizară izolate sau plurihormonală. (absenţa sintezei şi/sau secreţiei unuia respectiv
mai multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripţie Pit-I se leagă de un segment ADN
specific şi determină dezvoltarea şi funcţionarea normală a celulelor somatotrope, lactotrope şi
tireotrope. Mutaţia în gena ce codifică acest factor de transcripţie se însoţeşte de pierderea acestor
celule şi deficit hormonal consecutiv de GH, PRL şi TSH.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
 Peptide: ACTH şi peptidele înrudite, GH şi PRL;
 Glicoproteine: TSH, LH, FSH.

ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)

Este un hormon peptidic alcătuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor
corticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) împreună cu alte peptide:
 Peptidul amino terminal;
 Joining peptide (JP);
 β-lipotropin (β-LPH).
Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel β-LPH este clivat în γ-
lipotropina şi β-endorfina, poate stimula melanocitele şi poate contribui la hiperpigmentarea apărută
odată cu eliberarea POMC. ACTH poate fi clivat în peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe
peptide) şi α MSH (melanocyte-stimulating hormone).
Timpul de ½ al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreţia sa pulsatilă este discretă.
Porţiunea biologic activă a ACTH este reprezentată de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ce
include primii 24 de aminoacizi (cosyntropin) are în schimb un timp de ½ mai lung decât ACTH, este
folosit în clinică pentru investigarea funcţiei corticosuprarenalei (CSR).
Rolul ACTH este de a menţine structura, forma şi funcţia CSR. Stimulează secreţia de cortizol,
androgeni şi într-o măsură mai redusă şi cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul
AMPc.
Secreţia de ACTH are un bioritm circadian ce începe aproximativ la ora 4.00 AM şi atinge un
vârf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreţia pulsatilă a cortizolului o urmează pe cea a ACTH
cu o decalare de 5-10 minute.
Reglarea secreţiei ACTH se face:
 neurogen în principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigură secreţia circadiană dar
este activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate; chimic - hipoxie,
hipoglicemie acută etc) iar AVP are un efect de potenţare a efectului CRH.
 prin feed back negativ de către cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoide
printr-un efect dublu atât direct la nivelul celulelor corticotrope cât şi la nivel hipotalamic.
ACTH îşi poate inhiba propria secreţie (feedback scurt).
 Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică), valorile normale ale
ACTH plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/ml, necesitând dozarea simultană a cortizolului
plasmatic pentru o interpretare corectă.

GH (hormonul de creştere, STH, somatotrop)

Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioară sunt celulele somatotrope la nivelul cărora
se sintetizează şi secretă GH, un peptid alcătuit din 191 aminoacizi, cu două punţi disulfidice
intramoleculare.
Timpul de înjumătăţire al GH este între 20 şi 50 de minute. Receptorii pentru GH, aflaţi atât la
nivel hepatic cât şi tisular sunt de tip transmembranar, asemănători receptorilor pentru PRL sau
citokine. Mutaţii inactivatoare în genele ce codifică aceşti receptori generează nanismul Laron –
caracterizat prin rezistenţă la acţiunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este
folosit în tratamentul acromegaliei.
Funcţia principală a GH este aceea de a promova creşterea, funcţie care se realizează în
mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) – cunoscută şi sub numele de
somatomedina C. Aceasta circulă în sânge legat de proteine cu afinitate crescută, IGFBP (IGF
binding protein) care influenţează şi bioactivitatea IGF-1.
Efectele metabolice ale GH:
 Metabolismul proteic: via IGF-1, GH creşte sinteza de proteine prin creşterea
transportului intracelular de aminoacizi, stimularea directă a transcripţiei şi translaţiei
ARNm, concomitent cu scăderea catabolismului proteic.
 Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, creştere a acizilor graşi liberi (AGL)
şi corpilor cetonici –efect independent de IGF-1.
 Metabolism glucidic – creşte rezistenţa periferică la insulină şi determină hiperglicemie
şi hiperinsulinism –un efect invers îl are IGF-1.
 Retenţie de sodiu şi apă – independent de IGF-1.
Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:
 Promovarea creşterii osoase în lungime (înainte de închiderea cartilajelor de creştere)
sau în lăţime (pericondrală şi periostală); Se realizează prin stimularea diferenţierii
precondrocitelor, proliferarea condrocitelor şi favorizarea osteogenezei.
 Stimularea sintezei calcitriolului, promovând un bilanţ calcic pozitiv;
 Creşterea organelor viscerale (ficat, splină, timus, tiroidă) dar şi a cordului sau limbii;
 Creşterea filtrării glomerulare;
 La nivelul dermului: stimulează creşterea părului, hipertrofia şi hiperplazia glandelor
sudoripare, îngroşarea dermului.
Secreţia GH este pulsatilă cu un maxim secretor noaptea, imediat după adormire. Rata
secretorie a GH scade cu vârsta ajungând la vârsta adultă la aproximativ 15% din valoarea
pubertară.
Reglarea secreţiei de GH se realizează de către hormonii hipotalamici GHRH şi somatostatina,
integraţi într-un sistem complex de factori metabolici, hormonali şi nervoşi. Principalii factori fiziologici,
farmacologici şi patologici ce pot interveni în reglarea secreţiei de GH se prezentaţi în tabelul 1.2

↑ Secreţia de GH ↓ Secreţia de GH
Fiziologici
Somn ↑AGL
Efort fizic Hiperglicemia postprandială
Stres fizic sau psihic
 Hipoglicemia relativă
Farmacologici
Hipoglicemia indusă de insulină
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, Hormoni: GH, somatostatin,
estrogeni progesteron, glucorticoizi.
Neurotransmiţători: Agonişti alfa Neurotransmiţători: antagonişti
adrenergici (Clonidina), agonişti alfa adrenergici (fentolamina),
dopaminergici, agonişti GABA- antagonişti dopaminergici
ergici, precursori serotoninergici
Potasiu iv, pirogeni
(endotoxine)
Patologici
Depleţia proteică Obezitatea
Anorexia nervosa Hipo şi hipertiroidismul
Insuficienţa renală cronică

Tabel nr .1.2. Factori care influenţează secreţia de GH

Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonală sau cu dual monoclonală IRMA.
Pentru copii valorile bazale pot ajunge până la 7-10 ng/ml şi cresc în perioada pubertăţii iar la adulţi
de obicei nu depăşesc 2-5 ng/ml. O explorare de acurateţe mai crescută a activităţii biologice a GH
este determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraţia lor
serică este însă influenţată de statusul nutritiv: malnutriţia, caşexia sau de septicemii; situaţii în care
se descriu valori scăzute. Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunzătoare patologiei
legată de GH.

PRL (prolactina)
Sintetizată în celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de
aminoacizi ce prezintă o oarecare asemănare structurală cu GH şi hormonul lactogen placentar
(hLP). În unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secreţia concomitentă de GH şi PRL din
aceleaşi celule. În ultimele luni de sarcină şi primele luni postnatal apare o hiperplazie marcată a
celulelor lactotrope, mediată de estrogeni. O moleculă precursoare mare secretată concomitent,
poate fi responsabilă de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sănătoase sau la cele cu
tumori hipofizare. Secreţia de PRL este pulsatilă, cele mai ample pulsaţii fiind în timpul somnului, mai
precis în perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim este între orele 4.00 şi 6.00 AM. Timpul de ½ al
PRL este de 50 de minute.
Funcţia PRL este de a induce lactaţia în perioada postpartum. În timpul sarcinii împreună cu
alţi hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulină, hLP) asigură pregătirea glandelor mamare
pentru producerea de lapte. Scăderea estrogenilor şi progesteronului imediat postnatal determină
apariţia secreţiei lactate. Deşi PRL nu pare a juca un rol important în reglarea funcţiei gonadelor,
hiperprolactinemia determină hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretanţi de
GnRH. PRL determină hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic
determinând scurtarea fazei luteale şi în final anovulaţie cu bradi- sau amenoree. La bărbaţi
afectează atât libidoul, prin scăderea sintezei de testosteron cât şi spermatogeneza. PRL are şi rol
imunomodulator, sinteza extrahipofizară de PRL are loc în limfocitele T.

↑ Secreţia de PRL ↓ Secreţia de PRL

 Fiziologici
Sarcina, alăptat, stimularea
mameloanelor
Actul sexual
Somn
Efort fizic
Stres fizic sau psihic
Farmacologici
Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.

IMAO, Antagoniști dopaminergici, Agonişti dopaminergici

opioizi, anestezice, antihistaminice, (levodopa, apomorfine,
Verapamil, neuroleptice, bromocriptina, pergolidul),
neuropeptide GABA
Patologici
Tumori hipofizare, leziuni de tijă Pseudohipoparatiroidismul
hipofizară, iradieri
Leziuni medulare, leziuni ale Hipofizita limfocitară
peretelui toracic
Insuficienţa renală cronică, afecţiuni Distrucţia sau îndepărtarea
hepatice severe hipofizei.
Hipotiroidismul, Sindromul de ovare
polichistice

Tabel nr 1.3. Factori care influenţează secreţia de PRL

Secreţia PRL este controlată la nivel hipotalamic de către dopamină şi TRH. Spre deosebire
de ceilalţi hormoni hipofizari controlul secreţiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explică
apariţia hiperprolactinemia în sindromul de hipofiză izolată prin secţionarea chirurgicală sau
traumatică a tijei hipofizare. Există însă un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL
asupra neuronilor dopaminergici şi o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce
influenţează secreţia de PRL – tabelul 1.3.
Dozarea RIA, IRMA sau ICMA în condiţii bazale a PRL evidenţiază valori de 10-20 ng/ml la
femei şi 1-16 ng/ml la bărbaţi.

TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)

Este o glicoproteină alcătuită din două subunităţi α şi respectiv β. Prima dintre ele, are 96 de
aminoacizi şi se regăseşte şi la ceilalţi hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta
este răspunzătoare de specificitatea acţiunii TSH. Cele două subunităţi se sintetizează separat fiind
codificate de gene diferite, se asamblează, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obţinut
prin tehnologia ADN recombinant se foloseşte în scop diagnostic în cancerul tiroidian.
Timpul de ½ este 50-60 de minute. Secreţia este pulsatilă dar de amplitudine redusă ceea ce
nu creează dificultăţi în dozarea plasmatică a hormonului. Există un ritm circadian cu un maxim
secretor înregistrat noaptea. TSH circulă fără a fi legat de proteine, iar receptorii lui se găsesc la
nivelul tireocitelor. După legare este activată adenilatciclaza şi sunt fosforilate enzime implicate în
sinteza hormonilor tiroidieni. TSH stimulează captarea Iodului de către celulele tiroidiene şi hipertrofia
acestora, crescând şi vascularizaţia tiroidei.
 Reglarea secreţiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic atât stimulator prin TRH cât şi
inhibitor prin somatostatină şi dopamină iar pe de altă parte prin feedback-ul negativ al hormonilor
tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurtă) şi la nivel hipotalamic (bucla lungă).
Dozarea plasmatică a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale sunt 0.5–4.5 mU/L.
Imediat după naştere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se menţin constante pe parcursul vieţii.

LH şi FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant şi foliculostimulant )

La fel ca şi TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate în aceeaşi celulă),
cu două subunităţi α şi β, aceasta din urmă asigurând specificitatea acţiunii. Glicozilarea este
obligatorie pentru menţinerea activităţii biologice. Gonadotropina corionică umană (human chorionic
gonadotrophin – hCG) este foarte asemănătoare structural cu LH.
Timpul de ½ al LH este mai scurt (50 de minute) faţă de cel al FSH (220 minute) şi ca urmare,
dinamica secretorie a LH este mai rapidă chiar dacă se secretă din aceiaşi celulă.
LH şi FSH se leagă de receptorii proprii de la nivel ovarian şi respectiv testicular, reglează
funcţia gonadelor prin stimularea secreţiei de steroizi gonadali şi gametogeneza.
La bărbat, LH se leagă de celulele Leydig şi stimulează sinteza de testosteron. Producţia de
spermatozoizi necesită însă atât LH cât şi FSH, acesta din urma se leagă de receptorii proprii de la
nivelul celulelor Sertoli şi tubilor seminifieri.
La femei dezvoltarea folicului ovarian se află sub controlul FSH (cu receptori pe celule
granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH şi LH. O
creştere bruscă a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declanşează ovulaţia iar secreţia
subsecventă, continuă a LH după ovulaţie, menţine o secreţie adecvată a progesteronului în faza
luteală. Receptorii pentru LH la nivel ovarian se găsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale
foliculilor ovarieni.
Secreţia de LH şi FSH este controlată în primul rând de GnRH, care iniţiază pubertatea,
menţine secreţia bazală a LH şi FSH, generează eliberarea fazică a gonadotropilor necesară ovulaţiei
la femei. Eliberarea LH şi FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influenţa
pulsaţiilor GnRH hipotalamice. Există şi alţi factori care reglează axul hipotalamo-hipofizo-gonadal,
dintre aceştia se descriu proteinele gonadale cu structură asemănătoare cu TGF-β şi MIF (müllerian-
inhibiting factor):
 Activine – cu principalul rol fiziologic de a creşte sensibilitatea celulelor granuloase ovariene la
FSH,
 Folistatine, inhibine – factori paracrini cu efecte inhibitorii în special asupra FSH,
 Leptina produsă de adipocite – poate determina supresia gonadotropilor în condiţii de restricţia
calorică.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar după
naştere gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se
realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH; glanda hipofiză îşi
menţine sensibilitatea pe toată această perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea
secreţiei pulsatile tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea iar la fete în apariţia unei
secreţii ciclice de LH şi FSH.
La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază. Stimularea GnRH în
combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback
negativ în faza foliculară şi pozitiv preovulator) generează la nivelul celulelor gonadotrope o secreţie
fazică a LH şi FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scăderea estrogenilor şi progesteronului la
menopauză se însoţeşte de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor şi
creşterea marcată a LH şi FSH.
La bărbaţi reglarea axului hipotalamo–hipofizo-gonadal este mai constantă. Testosteronul are
un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, acţiunea fiind mediată prin
aromatizarea androgenilor în estrogeni. La sexul masculin nu există o scădere dramatică, bruscă a
hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat în sinteza testosteronului cu
creşterea concomitentă a FSH şi LH sunt descrise.
 Dozarea LH şi FSH se face prin metode RIA, valorile normale la bărbaţi şi la femei în faza
foliculară şi luteală fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femei
valorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.

Tumorile hipofizare

Etiopatogenie
Cea mai frecventă cauza de apariţie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar
(AH), tumoră benignă ce derivă din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonală, fiind
considerate neoplasme adevărate, conform teoriei achiziţiei mutaţiilor somatice. Există numeroase
gene candidate în tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot să apară ca urmare a unor:
 Mutaţii activatoare în gene precum: gsp (ce codifică subunitatea alfa a proteinei G),
PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor)
etc.
 Mutaţii inactivatoare în gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociază în simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare
sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrină multiplă) datorat mutaţiilor în gena MEN1–
simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare şi pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright – mutaţii germinale în gena gsp- simptomatologie: displazie
fibroasă poliosteotică, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce,
sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familială - gena neidentificată încă se află în regiunea cromozomială 11q13.
4. Sindromul Carney – se manifestă cu mixoame cardiace şi cutanate; acromegalie sau boală
Cushing.
În patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicaţi pe lângă factorii ereditari şi factori locali
hipotalamici (creşterea GHRH şi CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor
dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea acţiunii paracrine a unor factori de creştere
sau citokine) precum şi factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legaţi de funcţia glandelor
ţintă (insuficienţele glandelor periferice – tiroidă, ovar sau CSR).
Prevalenţa adenoamelor hipofizare variază în funcţie de tipul secretor între 2 şi 10 cazuri noi la
100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezintă aproximativ 15% din totalul neoplasmelor
intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face în primul rând în funcţie de mărimea lor în micro- (sub 1 cm) şi
respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urmă putând avea sau nu extensie supraselară
sau invazie paraselară.
O altă clasificare a adenoamelor se face în funcţie de originea lor, care poate fi din celulele:
 Lactotrofe, secretă PRL, determină prolactinomul, (prevalenţă 40% din totalul AH);
 Somatotrope, secretă GH şi determină acromegalia sau gigantismul (prevalenţă 10-15%);
 Cotricotrofe, secretă ACTH şi determină boala Cushing (prevalenţă 10-15%);
 Gonadotrofe, secretă LH, FSH sau subunităţi alfa sau beta sunt silenţioase “mute” clinic sau
determină hipogonadism (prevalenţă 15-20%);
 Mamosomatotrope, secretă PRL şi GH;
 Tireotrope determină adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalenţă sub
3%)
Există AH cu secreţie plurihormonală sau nefuncţionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate
din celulele foliculostelate (prevalenţă 10-25%).

Manifestări clinice
Se grupează în două mari categorii:
 1. Sindromul endocrin – generează insuficienţa hipofizară (parţială sau totală), diabet insipid
sau sindroame de hipersecreţie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar în parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
 Cefalee cronică, persistentă, progresivă cu localizare retroorbitală sau bitemporală
se întâlneşte în macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau
invazie osoasă; poate dispărea odată cu perforarea diafragmei selare dar reapare la
instalarea hipertensiunii intracraniene.
 Cefalee cu debut acut însoţită de greţuri, vărsături şi alterarea stării de conştienţă,
apare în mărirea bruscă a hipofizei ca urmare a unei infarctizări sau hemoragii într-
un adenom hipofizar;
 Sindromul de chiasmă optică cu hemianopsia bitemporală ca urmare a compresiei
fibrelor optice nazale ce s-au încrucişat supraselar la nivelul chiasmei optice - este
cea mai frecventă afectare a câmpului vizual dar se pot descrie şi alte modificări ale
acestuia, în funcţie de invazia şi extensia tumori;
 Diminuarea acuităţii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau
bilaterală, în final stază, edem papilar sau hemoragii retiniene;
 Diplopie datorită compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI
şi V în extensia paraselară a adenoamelor hipofizare;
 Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburări de personalitate în cazul afectării
lobului frontal;
 Compresia asupra hipotalamusului determină: tulburări de reglare a temperaturii,
somnului, apetitului (cu obezitate sau caşexie) sau setei, disfuncţii ale sistemului
nervos autonom;
 Rinoree cu LCR în adenoamele cu extensie inferioară;
 Hidrocefalie –rară, apare în caz de tumori mari, extinse.
O formaţiune tumorală la nivelul hipofizei se poate prezenta şi ca o descoperire accidentală, în
urma efectuării unei explorări imagistice craniene pentru altă cauză, situaţie în care masa tumorală
hipofizară poartă denumirea de „incidentalom“.

Explorări paraclinice şi de laborator

I. În cazul în care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la fiecare tip tumoral în parte)
investigaţiile de laborator vor include determinări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
hipofizari în contextul clinic respectiv. Absenţa manifestărilor clinice impune efectuarea
următoarelor teste de screening:
 Dozarea PRL – valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom hipofizar, valori mai
reduse pot apărea în sindromul de tijă hipofizară;
 Dozarea IGF-1 1 şi dozarea GH în cursul TOTG (testul oral de toleranţă la glucoză)– vezi
Acromegalia;
 Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic după inhibiţia cu Dexametazona 1mg – vezi boala
Cushing.
II. Metodele imagistice – sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv – includ:
 Rezonanţa magnetică nucleară (MRI), centrată pe regiunea hipofizo-hipotalamică (secţiuni
de înaltă rezoluţie) – înainte şi după administrarea substanţelor de contrast pe bază de
gadolinum – reprezintă metoda de elecţie pentru identificarea modificărilor în ţesuturile moi
din această regiune.
 Tomografia computerizată (CT) – permite vizualizarea mai bună a structurilor osoase –
planşeu selar, clinoide - precum şi a eventualelor calcificări intratumorale.
 Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu octreotid
radioactiv (octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed tomography).
 Radiografia de şa turcă/craniu profil - poate evidenţia mărirea şeii turceşti, eroziunea
pereţilor (pierderea continuităţii), contur dublu, verticalizarea peretelui dorsal, hipertrofia
 clinoidelor. Există patru stadii de dezvoltare a unei tumori hipofizare evidenţiabile pe
această radiografie:
o stadiul I – şa turcească de mărime normală, dublu contur,
o stadiul II – şa mărită, cu pereţi subţiaţi şi verticalizarea peretelui posterior,
o stadiul III – eroziunea pereţilor,
o stadiul IV - şa complet distrusă.
III. Evaluarea neuro-oftalmologică – se vor efectua câmpul vizual, acuitatea vizuală, fundul de ochi şi
examen neurologic, mai ales în macroadenoamele hipofizare cu extensie supra sau paraselară.

Diagnostic diferenţial
În afară de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii în context fiziologic
(hiperplazia celulelor lactotrope în sarcină şi alăptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope în
mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope în hipogonadismul primar sau a celor
somatrotrofe în secreţia ectopică de GHRH.
Diagnosticul diferenţial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afecţiuni hipofizare sau
tumori ale regiuni supra şi paraselare:
 Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);
 Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar;
 Metastaze ale altor tumori – în special carcinomul de sân la femei şi cel pulmonar la bărbaţi;
 Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ;
 Fistulă arterio-venoasă a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;
 Abcese selare;
 Hipofizita limfocitară, sarcoidoza, histiocitoza.
Evoluţia, complicaţiile, prognosticul şi tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral în
parte.

Prolactinomul
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactină este cea mai frecventă tumoră hipofizară. De
obicei se dezvoltă din părţile laterale ale hipofizei anterioare dar prin creştere treptată poate ajunge
să ocupe întreaga şa turcească, comprimând lobul anterior şi posterior al hipofizei. Raportul dintre
sexe pentru microprolactinoame pune în evidenţă o netă predominanţă feminină (raport femei:bărbaţi
20:1), care se egalizează în cazul macroadenoamelor. Apare frecvent între 20 şi 40 de ani.
La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronică
apar granule secretorii cu diametrul între 100–400 nm sau mai rar între 400 şi 800 nm.
Imunohistochimia este pozitivă pentru PRL dar pot exista şi tumori cu secreţie mixtă PRL şi ACTH,
GH sau TSH.

Manifestări clinice
La femei, principalele semne şi simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,
amenoree primară sau secundară, galactoree şi infertilitate. Mai ales la debut pot apărea şi
menometroragii ca urmare a unei insuficienţe luteale. Scăderea libidoului, “bufeuri de căldură”,
vaginita atrofică sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul apărut prin inhibarea secreţiei
pulsatile a GnRH determină în timp osteopenie sau osteoporoză.
La bărbat disfuncţia sexuală se manifestă prin scăderea sau pierderea libidoului, tulburări de
dinamică sexuală (impotenţă, ejacularea precoce sau pierderea erecţiilor), oligo sau azoospermie.
Atât la bărbaţi cât şi la femei sindromul neuro-oftalmologic poate însoţi sau preceda
simptomatologia endocrină – vezi tumorile hipofizare.
Explorări de laborator şi paraclinice
Nivelul seric al PRL se corelează cu dimensiunea tumorii şi cu simptomatologia clinică: valori
peste 100 ng/ml sugerează un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.
Determinarea PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exerciţiul fizic intens sau o
alimentaţie hiperproteică poate să determine o uşoară creştere a PRL. Valori ale PRL serice între 20
şi 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcţionale, iar cele între 40 şi 100 ng/ml pot
apărea în contextul unor afecţiuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescută necesită repetarea
dozării PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia –
PRL cu valori crescute datorită dozării unor agregate glicozilate denumite “big PRL”, inactive) sau fals
negative sunt posibile.
Este indicată explorarea celorlalţi tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unui
adenom mixt, secretant de GH şi PRL), dar şi a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude o
eventuală insuficienţă hipofizară. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei în limite normale deoarece
hipogonadismul apare prin modificări ale reglării GnRH dar estradiolul şi testosteronul plasmatic sunt
scăzuţi.
Evidenţierea imagistică şi consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de
certitudine şi al complicaţiilor.

Diagnosticul diferenţial
Adenomul secretant de PRL trebuie diferenţiat în primul rând de hiperplaziile şi afecţiunile
hipofizare netumorale precum şi de patologia tumorală para şi supraselară – vezi tumorile hipofizare.
Hiperprolactinemia poate apărea şi de:
1. Cauze fiziologice,afecţiuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine
(hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice)
2. Cauze farmacologice – lista medicamentelor care pot creşte PRL cuprinde anestezice,
neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive
(fenitoina), antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocanţi ai receptorilor dopaminergici
(metoclopramidul), inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
3. Cauză hipotalamică sau sindromul de tijă pituitară prin:
 Traumatisme, tumori sau intervenţii chirurgicale cu afectarea tijei;
 Iradierea regiunii;
 Afecţiuni infiltrative ale regiunii.
4. Cauză necunoscută – idiopatică.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Majoritatea microprolactinoamelor nu progresează şi sub tratament adecvat cu agonişti
dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc în dimensiuni şi o mică parte din ele chiar dispar.
Hipogonadismul netratat poate determina apariţia osteoporozei şi complicaţiilor ei.
Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinând complicaţii
precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie, diabet insipid.

Tratament
Tratamentul medical cu agonişti dopaminergici este tratamentul de elecţie în
hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRL
indiferent de cauza ei dar şi de reducere a masei şi secreţiei tumorale. Dintre preparate amintim:
 Bromocriptina – derivat ergotic semisintetic - în doze de 3 X 2,5 mg/zi cu creşterea treptată a
dozelor (doza iniţială nu trebuie să depăşească 1.25 mg pe zi, administrată seara).
 Cabergolina (Dostinex) - are o durată de acţiune mai lungă, administrarea se poate face la 3-4
zile sau săptămânal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/săptămână. Este mai bine tolerat decât primul
preparat.
 Pergolidul (Mesilate) – de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administrează în doze de 50
μg/zi.
 Quinagolidul – agonist dopaminergic nonergotic se administrează odată pe zi în caz de
intoleranţă sau rezistenţă la Bromocriptină.
 Reacţii adverse frecvente la agoniştii dopaminergici: greaţă, hipotensiune posturală şi
somnolenţă. Mai rar apar depresie, psihoze, nas înfundat, fenomen Raynaud, constipaţie, intoleranţă
la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la doze mari de Cabergolina şi Pergolid), disfuncţie
hepatică.
În microprolactinoame medicaţia trebuie administrată 2-3 ani neîntrerupt, la doze care să
asigure o valoare a PRL în limite normale. În macroprolactinoame terapia este de obicei mai
îndelungată. La întreruperea tratamentului, 30-40% din pacienţi prezintă remisie de lungă durată.
Intervenţia chirurgicală (transsfenoidală) pentru excizia adenomului este indicat numai în
cazurile de rezistenţă la medicaţia sus menţionată sau în macroprolactinoamele de dimensiuni mari
(peste 3 cm) în situaţia în care pacienta doreşte o sarcină.
Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase şi ca atare nu se indică
decât postchirurgical pentru prevenirea recurenţei tumorale.
În cazul unei sarcini se indică întreruperea medicaţiei şi controlul periodic al câmpului vizual.
Macroprolactinoamele au un risc crescut, de până la 20%, de creştere în dimensiuni în această
perioadă, situaţie în care se optează pentru reintroducerea medicaţiei, de preferat cu Bromocriptină.

Acromegalia şi gigantismul

Etiopatogenie
Sunt determinate de hipersecreţia de GH şi au o prevalenţă de 40-70/milion populaţie, cu o
distribuţie egală a celor două sexe şi un maxim în decada a 4 a de vârstă.
Boala apare datorită:
1. Excesului de GH în
 Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt – secreţie de GH şi PRL, plurihormonal);
 Sindroame genetice – McCune Albright, MEN1, Acromegalia familială, sindromul
Carney;
 Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;
 Secreţie extrahipofizară de GH în limfoame sau tumori pancreatice endocrine.
2. Excesului GHRH – însoţit întotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiză în:
 Hamartoame sau alte tumori hipotalamice;
 Tumori periferice (secreţie ectopică): carcinom pulmonar cu celule mici, tumori
carcinoide bronşice, feocromocitom etc.
Adenomul hipofizar secretant de GH reprezintă cea mai frecventă cauză a acromegaliei, la
momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.

Manifestări clinice
Depind de vârsta la care apare boala şi excesul de GH. Prepubertar, cartilajele de creştere
fiind deschise predomină creşterea liniară a scheletului şi apare gigantismul. Odată cu închiderea
cartilajelor de creştere se instalează acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremităților şi viscerelor.
Simptomatologia se instalează de obicei insidios, cu o întârziere a diagnosticului de 10 – 15 ani.
Principalele semne şi simptome clinice sunt:
I. Determinate de excesul de GH:
1. Hipertrofia mâinilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecventă a numărului la
pantofi, mănuşi, inele, vocea își schimbă tonalitatea.
2. Tegumente groase, mate, cu hiperhidroză, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis
verticis gyrata.
3. Schimbarea treptată a fizionomiei prin apariţia de bose frontale (hiperostoză frontală),
protruzia arcadelor sprâncenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramidă nazală masivă,
prognatism, ocluzie inversă, diasteme şi treme dentare, hipertrofia buzelor şi pavilioanelor
auriculare
 4. Manifestări musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel
carpian, miopatii proximale, artrită temporo-mandibulară.
5. Manifestări respiratorii şi pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn cu
determinism central şi periferic.
6. Visceromegalie şi creşterea riscului de apariţie a polipilor de colon cu potenţial malign.
7. Manifestări cardiovasculare: hipertrofie ventriculară stângă, HTA, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatie.
8. Manifestări metabolice şi endocrine:
o Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză, hiperinsulinemie cu
insulinorezistenţă;
o Scăderea reninei şi creşterea aldosteronului;
o Hipertrofia glandei tiroide;
o Hipercalciurie;
o Hipertrigliceridemie;
o Macrogenitosomie dar libido scăzut şi impotenţă la bărbaţi, tulburări de ciclu
menstrual, galactoree, hirsutism la femei;
o Hiperparatiroidism şi tumori pancreatice în MEN1.
II. Determinate de masa tumorală – vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic.
III. Semne de insuficienţă hormonală.

Explorări de laborator şi paraclinice

Concentraţia serică a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei.
Pacienţii cu acromegalie prezintă valori crescute comparativ cu subiecţii normali de aceeaşi vârstă şi
sex. Spre deosebire de concentraţia serică a GH, valorile IGF-1 nu variază cu alimentaţia, somnul ci
reflectă secreţia integrată a GH din ultimele zile sau săptămâni.
În situaţia în care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar şi pentru confirmarea
diagnosticului de hipersecreţie de GH este necesară dozarea GH în timpul testului de toleranţă la
glucoză. La persoanele normale după administrarea a 75 g glucoză per os nivelul GH scade sub 1
ng/ml. Testul are avantajul de a obiectiva şi anomaliile metabolismului glucidic frecvente la
acromegali.
Valorile bazale ale GH sunt frecvent între 2 şi 10 ng/ml atât la normali cât şi pacienţii cu
acromegalie şi ca atare această determinare nu este relevantă pentru diagnosticul pozitiv în afară
situaţiei în care valoarea este mult crescută (peste 30 ng/ml).
Alte teste dinamice folosite mai rar sunt:
 testul la TRH 500 µg administrat IV determină creşterea GH la 20-30 minute cu cel puţin 50%
faţă de valorile bazale numai la pacienţii cu acromegalie.
 testul cu agonişti dopaminergici care în acromegalie au un efect invers comparativ cu
persoanele normale– inhibă secreţia de GH.
Sunt necesare dozările de PRL (diagnosticul unui adenom mixt), gonadotropi,
estradiol/testosteron, investigarea funcţiei tiroidei şi corticosuprarenalei pentru evidenţierea unei
eventuale insuficienţe hipofizare. Confirmarea diagnosticului implică folosirea de mijloace imagistice
iar examenul neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenţierea complicaţiilor.

Diagnosticul diferenţial
Masa tumorală hipofizară trebuie diferenţiată de alte tumori intra şi paraselare. Creşterea GH
bazal poate să apară în condiţii fiziologice precum pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar şi
patologice insuficienţa hepatică, renală, malnutriţie.
Aspectul de hipertrofie a extremităților evident mai ales la nivelul mâinilor apare la cei care
efectuează muncă manuală, în obezitate, amiloidoză primară, mixedem, osteoartropatia hipertrofică
pneumică (boala Pierre Marie Bamberger, care apare în special în tumorile pulmonare),
pahidermoperiostoza (varianta ereditară a bolii precedente, boala degetelor de toboşar) sau în
acromegaloidism în care trăsăturile fizionomice ce sugerează o hipersecreţie de GH apar familial dar
nu au un substrat tumoral.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Evoluţia este lentă dar complicaţiile sunt frecvente: neurologice, cardiovasculare, metabolice,
respiratorii. Riscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, în special la nivelul colonului. Mortalitatea
este de asemenea de două, trei ori mai crescută comparativ cu cea a persoanelor normale în special
datorită complicaţiilor cardiovasculare.

Tratament
Strategia terapeutică în acromegalie trebuie să îşi propună reducerea sau excizia totală a
tumorii, scăderea secreţiei de GH şi IGF-1, prevenirea sau corectarea complicaţiilor cu păstrarea
funcţiei hipofizei anterioare şi posterioare.
Tratamentul considerat de elecţie în adenoamele secretante de GH este excizia chirurgicală,
transsfenoidală dacă este posibil. Rata de recurenţă, la cei la care IGF-1 şi testele dinamice
postoperator sunt similare persoanelor normale, este mică.
În situaţia în care post operator există semne de persistenţă a hipersecreţiei de GH se optează
pentru terapia medicamentoasă. Aceasta include:
 Analogi sintetici ai somatostatinei cu durată lungă de acţiune, (forme depot). Au avantajul
scăderii secreţie de GH şi uneori de reducere a ţesutului tumoral (20-30% din cazuri). Reacţiile
adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal.
o Sandostatin-LAR® (octreotid) este o moleculă ce conţine primii opt aminoacizi ai
somatostatinei naturale, încorporată în microsfere cu eliberare prelungită; se
administrează intramuscular, în doze de 20-40 mg odată la 4 săptămâni.
o Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14 zile, prin
injectarea intramusculară, în doze de 30 mg. Există şi un preparat pentru administrarea
subcutană sub formă de gel (Somatuline Gel®) ce se administrează la 4 săptămâni în
doze de 60-120 mg. Se pot asocia cu pegvisomantul.
 Antagonişti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn legarea acestuia
de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH şi pot determina o uşoare
creştere a tumorii. Reacţii adverse: creşterea enzimelor hepatice şi lipodistrofie cu durere la
nivelul locului de injectare.
o Pegvisomant se administrează în injecţii subcutanate zilnice, în doze de 10-30 mg/zi.
 Agonişti dopaminergici:
o Bromocriptina (20 mg) şi Cabergolina (0.5 mg/zi) pot reduce secreţia de GH în
adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari decât în prolactinoame.
Radioterapia este folosită ca metodă adjuvantă în situaţia în care celelalte mijloace terapeutice
nu au fost eficiente:
 radioterapia convenţională (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate în decurs de 5
săptămâni) are dezavantajul instalării insuficienței hipofizare;
 terapia cu raze protonice;
 radiochirurgia stereotactică (gamma knife).

Boala Cushing

Etiopatogenie
Prin definiţie boala Cushing reprezintă hipersecreţia de ACTH de la nivelul unui adenom
hipofizar ce va determina hiperplazia bilaterală corticosuprarenaliană şi hipersecreţie cortizonică
nesupresibilă. De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau
cromofob. Microscopia electronică evidenţiază granule secretorii de 200-700 nm în celulele
 tumorale. Glandele suprarenale sunt crescute în volum bilateral ajungând la 12-24 g (normal 8-10
g).
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul între sexe este de 8:1 în favoarea sexului
feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism.
Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
 Adenom hipofizar secretant de ACTH
 Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este răspunzătoare de 15-
20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.
 Hipersecreţie de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko - Cushing).
 Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide.
II. ACTH independent:
 Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing,
 Carcinoame CSR - formă rară,
 Hiperplazia micronodulară a CSR,
 Hiperplazia macronodulară a CSR,
 Secreţie ectopică de cortizol - în tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing în etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat că în practica medicală cea mai frecventă cauză de sindrom Cushing este
administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentând afecțiuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestări clinice
Semnele şi simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumorală
hipofizară pe de-o parte (apare rar datorită dimensiunilor reduse ale tumorii) şi de cele ale
excesului de cortizol şi androgeni pe de altă parte. Acestea din urmă cuprind:
 creşterea în greutate, uneori cu apariţia obezităţii centripete, cu distribuţie caracteristică
facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal, interscapular (“ceafă de
bizon”);
 tegumente subţiri, fragilitate capilară, striuri roşii-violacee (pe coapse, abdomen,
rădăcina membrelor superioare), echimoze, ulceraţii cutanate, acnee, hiperemie facială,
infecţii cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;
 edeme ale membrelor inferioare;
 hipotrofia şi astenia musculaturii proximale a membrelor;
 hipertensiune;
 scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II;
 osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză
aseptică de cap femural;
 hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala
Cushing fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;
 psihoze maniaco-depresive;
 amenoree secundară, hirsutism, tulburări de dinamică sexuală;
 leucocitoză, limfopenie, eozinopenie, scăderea imunităţii şi infecţii frecvente;
 oprirea creşterii la copii.

Diagnosticul diferenţial
În primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de
performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa primară la glucorticoizi.
 Evoluţie, complicaţii şi prognostic
În lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces, complicaţiile cele mai frecvente sunt:
cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidente trombembolice, apariţia infecţiilor, fracturilor, mai
ales la nivelul oaselor late şi vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic. În cazul în care
în boala Cushing se optează pentru adrenalectomie bilaterală se poate dezvolta sindromul Nelson
– creşterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau
paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuată, insuficienţă corticosuprarenaliană
iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al
glucocorticoizilor). Poate fi prevenit prin radioterapie hipofizară şi substituţie glucocorticoidă
adecvată în caz de adrenalectomie bilaterală. Apare rar având în vedere mijloacele terapeutice şi
posibilitățile de diagnostic actuale.

Tratament
Intervenţia chirurgicală în vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord
transsfenoidal este tratamentul de elecţie în boala Cushing. Rata de recurenţă este mai mare în
cazul macroadenoamelor. Dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH,
reintervenţia chirurgicală, radioterapia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică sunt
următoarele opţiuni. Ultimele două produc insuficienţă hipofizară în timp.
Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant până la intervenţia
chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei în CSR. Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în
formele în care intervenţia la nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice.
Se pot folosi:
 Ketoconazol, 600-1200 mg/zi –derivat imidazolic antimicotic prezintă hepatotoxicitate
 Metyrapon 2-4 g/zi blochează 11 beta hidroxilaza
 o, p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi compus citotoxic,
 Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puţin toxic
 Trilostane (200–1000 mg/zi),
 Ciproheptadina (24 mg/zi) se foloseşte în forma hipotalamică.
 Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră).

Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof)

Reprezintă una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind responsabil de mai
puţin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu toate acestea, adenomul tireotrof
trebuie luat în considerare la diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor cu guşă difuză, în absenţa
manifestărilor extratiroidiene ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de
TSH au o secreţie mixtă (în special GH sau PRL, mai rar gonadotropi).
În afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul tumoral hipofizar
cu modificări ale câmpului vizual. Tulburările de ciclu menstrual şi galactoreea se pot asocia, şi
pot fi determinate de secreţia concomitentă de PRL sau de sindromul de tijă hipofizară.
Anomalia biochimică caracteristică este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni
(atât formele libere cât şi cele totale) cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge şi la 500
de mUI/ml). La 85% din pacienţi, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea
crescută. Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie şi evidenţiază de obicei
un macroadenom.
Diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu rezistenţa la hormoni tiroidieni, forma
predominat hipofizară în care TSH este mare şi sunt semne clinice de hipertiroidie, dar şi cu
celelalte forme de tireotoxicoză.
Tratamentul de elecţie este ablaţia chirurgicală, la care se poate asocia în caz de răspuns
inadecvat terapia medicamentoasă: agonişti dopaminergici sau octreotid în doze similare cu cele
descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sinteză este de evitat
deoarece efectul de inhibare constantă a hormonilor tiroidieni poate determina creşterea TSH şi a
ţesutului tumoral.

Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) şi alte adenoame hipofizare

nefuncţionale

Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar şi cel mai
greu de diagnosticat deoarece secreţia lor este variabilă, de multe ori ineficientă iar
simptomatologia nespecifică.
Clinic se prezintă de obicei cu sindromul tumoral hipofizar şi mai ales cu modificări vizuale. Pot
fi descoperite întâmplător cu ocazia unei examinări CT/RMN pentru altă patologie.
Simptomatologia şi analizele hormonale pot evidenţia:
 Sindrom de hiperstimulare ovariană cu estrogeni şi FSH având valori crescute. La femei,
înainte de menopauză, se manifestă cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene
multiple şi îngroşarea endometrului iar la fetiţe cu pubertate precoce.
 Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescută.
 La bărbaţi pot apărea valori crescute ale testosteronului şi LH, cu sau fără creşterea
concomitentă a FSH
 Răspuns exagerat (creştere paradoxală) a LH, FSH sau subunităţii alfa la administrarea
TRH 0.4 mg iv.
 Sindromul MEN I.
 Insuficienţă hipofizară.
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu hipogonadismul primar netratat în care se descrie o
hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar şi deci hipertrofia acesteia dar şi cu celelalte
tipuri secretante de adenoame hipofizare.
Tratamentul se face prin ablaţie chirurgicală transsfenoidală. Radioterapia (convenţională sau
stereotactică) se foloseşte pentru prevenirea recurenţelor în cazul în care ablaţia chirurgicală nu a
fost completă. Terapia medicamentoasă nu se însoţeşte de scăderea în dimensiuni a tumorii dar
poate îmbunătăţii parametrii biochimici. Se folosesc agonişti dopaminergici, Octreotid,
superagonişti de GnRH sau antagonişti GnRH. Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite
întâmplător (fără insuficienţă hipofizară) pot fi monitorizate imagistic anual fără a se recurge la
mijloacele terapeutice descrise.

Insuficienţa hipofizară (IH)

Etiopatogenie
Absenţa sau scăderea sintezei (datorită destrucţiei adenohipofizei) şi/sau secreţiei (apărută
secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi
hipofizari determină insuficienţa hipofizară. Cauzele IH sunt multiple:
1. Ereditare, determină deficienţe hormonale combinate sau izolate. Mutaţii în gene ce
codifică factori de transcripţie importanţi pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu
HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenţierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1),
determină de obicei deficite combinate, dar de severitate variabilă, ale tropilor hipofizari.
Astfel, mutaţiile genei Prop-1, cele mai frecvente mutaţii în insuficienţa hipofizară
plurihormonală, se prezintă la naştere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar şi de TSH,
LH/FSH şi uneori şi ACTH. În mutaţiile genei Pit 1 (POU1F1) există numai deficit de GH,
TSH şi PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele
ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 1.4

Tip Mecanism Defect Tip mutaţii Fenotip

genic
 IA AR GH-1 Deleţii, -T≤-4DS,
microdeleţii, - Nu răspunde la tratament,
substituţii, apar anticorpi (atc) anti GH,
mutaţii nonsens - Dismorfism: bose frontale,
hipoplazie mediofacială,
întârzierea dentiţiei II
IB AR GH-1/ Substituţii, -GH detectabil la teste de
GHRH-R defecte de stimulare,
matisare - Nu dezvoltă atc anti GH
II AD GH-1 Defecte de - Cel puţin un părinte
matisare, afectat
mutaţii cu sens - Răspuns adecvat la GH
greşit - Poate apărea deficit de
TSH şi ACTH
III HR ? ? - Se poate asocia cu
agamaglobulinemia

Tabel nr 1.4 Formele ereditare ale deficitelor de GH

2. Anomalii de dezvoltare hipofizară hipoplazia sau aplazia hipofizară. Hipoplazia hipofizară

se poate asocia în contextul displaziei septo-optice cu defecte de linie mediană (hipoplazie
de corp calos, anomalii ale septului pelucid) şi hipoplazia nervilor optici.
3. Tumorale – procese înlocuitoare de spaţiu în regiunea hipofizară sau hipotalamică
determină prin distrucţie locală apariţia IH:
 Macroadenom hipofizar;
 Metastaze hipofizare;
 Chisturi dermoide paraselare;
 Craniofaringiom, hamartoame hipotalamice;
 Germinoame, glioame, meningioame;
 Limfoame, leucemii.
4. Infarctizarea hipofizei –
 Poate fi secundară unei insuficienţe circulatorii în timpul bypass-ului coronarian la
persoanele vârstnice sau la cele cu diabet zaharat.
 Sindromul Sheehan, descris mai frecvent în trecut, în perioada postpartum. Apare în
contextul unei hemoragii importante în timpul travaliului şi poate fi severă,
recunoscută imediat după naştere datorită letargiei, anorexiei, scăderii ponderale
marcate şi lipsei lactaţiei. Există şi forme uşoare, uneori recunoscute după câţiva ani
de la evenimentul declanşator. Se poate asocia DI.
5. Apoplexia hipofizei prin apariţia unei infarctizări spontane într-o tumoră hipofizară (de obicei
adenom) – clinic prezintă un tablou clinic zgomotos cu cefalee marcată, meningism,
modificări vizuale şi semne de IH acută care pot determina deces în lipsa unui tratament
corespunzător.
6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza.
7. Afecţiuni autoimune: hipofizita autoimună se poate asocia cu alte afecţiuni endocrine cu
acelaşi determinism.
8. Posttraumatică se asociază cu DI şi alte disfuncţii hipotalamice.
9. Iatrogenă: postchirurgical sau postradioterapie (şi în acest caz IH se poate manifesta după
mai mulţi ani de la tratament).
10. Infecţioasă: rară la ora actuală, frecventă în trecut, post meningită tbc, sifilis, afecţiuni
micotice.
 11. Sindromul „empty sella” – apărut ca urmare a unui defect al diafragmei selare care permite
hernierea unui diverticul cu LCR în şaua turcească – nu determină decât în rare cazuri IH.

Manifestări clinice
Insuficienţa hipofizară la adult:
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uşor exces ponderal, cu tegumente subţiri, fine,
netede şi multiple riduri la nivelul feţei. Părul pubian, axilar este absent sau redus şi în timp poate
apărea hipotrofia organelor genitale externe.
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi severă sau moderată şi poate afecta
secreţia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
 Deficitul de ACTH se prezintă clinic ca urmare a insuficienţei cortizonice subsecvente
(insuficienţa corticosuprarenaliană centrală). Deficitul sever, acut instalat poate determina
colaps vascular şi deces.
 Deficitul de gonadotropi se însoţeşte de insuficienţă gonadică, infertilitate.
 Deficitul de GH la adult determină astenie, scăderea masei musculare şi creşterea ţesutului
adipos în special la nivel visceral.
 Deficitul de TSH se însoţeşte de semnele clinice ale deficitului de tiroxină.
 Deficitul de PRL – nu determină semne clinice în afară de absenţa lactaţiei în perioada
postpartum.
Insuficienţa hipofizară la copil:
 Deficitul de ACTH şi TSH se manifestă ca şi la adult.
 Deficitul de GH izolat la copil se manifestă prin hipotrofie staturo-ponderală armonioasă
(descrisă după vârsta de 2 ani, la naştere de obicei greutatea este normală), cu peste –3
DS şi poartă denumirea de nanism hipofizar. Talia finală în lipsa tratamentului atinge 130-
140 cm, viteza de creştere fiind redusă sub 4-5 cm/an. Semne clinice:
o tegumente uscate, palide, subţiri,
o ţesut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
o musculatura slab dezvoltată, hipotonie musculară,
o acromicrie, schelet gracil,
o facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburări ortodontice,
o vocea este de tonalitate înaltă, infantilă, ”piţigăiată”,
o la băieţi poate apărea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la naştere), mai ales
dacă se asociază şi deficite ale gonadotropilor; întârzierea instalării pubertăţii se
descrie la ambele sexe;
o inteligenţa nu este afectată, comportamentul este însă imatur, cu complexe de
inferioritate.

Explorări de laborator şi paraclinice

Pot evidenţia anemie (datorită deficitului combinat de androgeni, GH şi hormoni tiroidieni),
hipoglicemie, hiponatriemie dar fără hiperkalemie, creşterea LDL colesterolului şi scăderea
densităţii mineral osoase. Diagnosticul diferenţial al hipoglicemiei la nou născut trebuie cuprindă şi
IH congenitală!
În caz de suspiciune clinică sau imagistică, fiecare hormon hipofizar în parte trebuie investigat
deoarece simptomatologia poate lipsi în multe cazuri.
1. Deficitul de ACTH este sigur dacă la ora 8 dimineaţa cortizolul seric este ≤ 3 µg/dl (83 nmol/L)
(valori normale 5-25 µg/dl [138-690 nmol/L]) la două determinări repetate, iar dozarea
concomitentă a ACTH arată valori normale sau chiar scăzute (valori normale între 8 şi 52
pg/ml). Un cortizol seric la ora 8 ≥ 18 µg/dl (497 nmol/L) indică o secreţie bazală suficientă de
ACTH. Valori intermediare ale cortizolului seric (între 3-18 µg/dl) necesită investigarea rezervei
de ACTH prin:
  Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi cortizolului
plasmatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dacă glicemia scade sub 50 mg/dl, cortizolul
seric trebuie să crească >18 μg/dl, sau cu 7 μg/dl faţă de valoarea bazală.
 Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore): normal la ora 8 (a doua
zi) - cortizol seric sub 7 µg/dl (172 nmol/L) şi 11-deoxicortizol ≥ 10 µg/dl (289 nmol/L).
 Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 μg IV sau IM. Normal cortizolul seric la 60
de minute după administrare creşte >18 μg/dl.
2. Secreţia suficientă de TSH se pune în evidenţă prin dozarea fT4, la mulţi pacienţi cu
hipotiroidie centrală valoarea TSH este normală sau uşor redusă. NB! O valoare a TSH
normală nu exclude hipotiroidia centrală la cei la care se suspicionează o patologie
hipotalamo-hipofizară. Testul cu TRH este negativ în cazul etiologiei hipofizare şi pozitiv, dar
cu un răspuns instalat tardiv, în forma hipotalamică.
3. Deficitul de gonadotropi necesită o abordare diferită în funcţie de vârstă şi sex:
 La bărbaţi dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaţa): valori reduse la 2
determinări diferite şi LH în limite normale sau cu valori scăzute este un indicator de IH.
 La femei prezenţa ciclurilor menstruale regulate nu necesită investigaţii suplimentare
fiind un indicator mai important decât orice dozare hormonală a unei funcţii hipotalamo-
hipofizare normale.
 În caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) şi a LH, FSH poate
sugera IH dacă E2 este scăzut iar LH, FSH nu sunt crescuţi.
4. Deficitul de GH se investighează prin:
 Dozarea IGF-1 şi IGFBP-3, în IH sunt sub limita inferioară a normalului ţinând cont de
vârstă, sex şi status pubertar. Lipsa standardizării acestor analize este o problemă
majoră în interpretarea rezultatelor şi trebuie ţinut cont şi de scăderea valorilor lor în
malnutriţie sau insuficienţa hepatică.
 Teste de stimulare – deşi controversate pentru caracterul “nefiziologic” al stimulării
reprezintă în continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de GH atât la copii
cât şi la adulţi:
o Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi GH
seric la -30, 0, 30, 60, 90, 120 min. La adult se consideră un răspuns subnormal
dacă GH este < 5.1 ng/ml iar la copii < 10 ng/ml la oricare din determinări.
o Testul la arginină (0.5 g/kg, IV pe o perioada de 30 de minute) se poate combina
cu administrarea la sfârşitul testului a GHRH 1-5 μg/kg pentru creşterea
sensibilităţii. Interpretare similară cu a testului precedent pentru copii, la adulţi
valorile GH trebuie să crească peste 4.1 ng/ml.
o Se pot folosi pentru stimulare şi Clonidina administrată peroral (0.1–0.15 mg/m2),
Glucagon 0,03 mg/kg (IM sau SC) sau Ldopa 0,125-0,5 g
 În deficitul de GH apare şi scăderea hidroxiprolinei serice şi urinare, a fosfatazei
alcaline şi fosfatemiei
Confirmarea diagnosticului necesită explorarea imagistică (CT sau RMN).
Particularităţi în insuficienţă hipofizară la copil
La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar şi cea antropometrică:
 greutate; talie;
 lungimea segmentului superior: talia în poziţia șezândă;
 lungimea segmentului inferior: distanţa de la simfiza pubiană la podea;
 lungimea braţelor
 circumferinţa craniană
 efectuarea curbei de creştere.
În cazul deficitului de GH la copil se utilizează frecvent determinarea vârstei osoase estimată pe
radiografia de mână, folosind diferite standarde (de exemplu cel al lui Tanner şi Whitehouse, denumit
TW20 deoarece evaluează dezvoltarea a 20 de nuclei de osificare) .În nanismul hipofizar (deficitul
total sau parţial de GH) vârsta osoasă e întotdeauna mai mică decât cea cronologică – corespunde
vârstei staturale Dacă există concomitent şi hipotiroidie, vârsta osoasă e mai mică decât vârsta taliei

Diagnosticul diferenţial
IH trebuie diferenţiată de insuficienţele endocrine primare (tiroidiană, CSR sau gonadică) dar şi
de sindromul hipofizei izolate (în care se descrie DI central şi creşterea PRL) dar şi de tulburările de
comportament alimentar care apar în anorexia nervosa.
Insuficienţa hipofizară la copil – nanismul hipofizar necesită o abordare interdisciplinară pentru
investigarea corectă a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderală poate fi determinată de :
 Boli endocrine:
o Deficit de GH funcțional – nanismul psihosocial;
o Deficitul primar sever de IGF-1 – categorie în care sunt incluse:
 diferite mutaţii sau disfuncţionalităţi ale receptorului GH, forma extremă poartă
denumirea de nanismul Laron (rezistenţa la acţiunea GH)
 deleţii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului şi metabolizării IGF-1
 rezistenţa la IGF-1 ca urmare a unor mutaţii ale receptorului său (IGF1R).
o Hipotiroidism;
o Exces de glucocorticoizi – endogen sau exogen;
o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfăcător (Sindromul Mauriac);
o Diabet insipid (netratat);
o Rahitism hipofosfatemic – vitamino-D rezistent;
o Hiperplazie suprarenală congenitală virilizantă netratate;
o Pubertate precoce.
 Malnutriţie: anorexia nervoasă, deficit de Fe, Zn, anorexia după chimioterapie, administrare de
amfetaminele.
 Displazii scheletale: osteogeneză imperfectă, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.
 Boli cronice şi tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoidă juvenilă, inflamaţii
cronice.
 Sindroame genetice cu statură mică: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi,
Bardet Biedl, Down etc.
 Talie mică constituţională, familială.
 Statură mică idiopatică şi întârzierea constituţională (pubertate întârziată).
 SGA (copiii mici, născuţi cu talie şi/sau greutate reduse pentru vârsta gestaţională),
nerecuperare până la 4 ani.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic

Depinde de severitatea IH dar şi de rapiditatea cu care se instalează. Forma acută poate
merge până la coma hipofizară, dominată de simptomatologia insuficienţei CSR. Se manifestă prin
hipotensiune marcată cu colaps la care pot fi prezente şi semnele unei insuficienţe cronice
(tegumente uscate, depigmentate, hipotermie, absenţa pilozităţii pubiene şi axilare, hipotrofia
organelor genitale externe etc).
În formele cronice, evoluţia este lentă, insidioasă, primele linii hormonale afectate în cadrul
unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi, TSH şi ACTH, considerat cel mai
rezistent. În aceste forme ca urmare a acţiunii unor factori precipitanţi (infecţii, intervenţii chirurgicale,
traumatisme, apoplexie hipofizară, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizară.
Complicaţiile sunt legate şi de etiologia IH dar şi de afectarea densităţii mineral osoase
(datorată deficitului de gonadotropi şi GH).

Tratament
 Formele acute în care riscul de deces este mare, necesită introducerea rapidă a preparatelor
cortizonice cu administrare intravenoasă în bolus şi apoi la 4-6 ore – 100 mg Hidrocortizon
hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoasă de dextroză 50% sau glucoză 5%, în funcţie de
glicemie. Ulterior se asociază L-Thyroxină 100 μg/zi pe sondă nasogastrică sau IV.
Formele cronice se tratează cu:
 Hidrocortizon (10–20 mg dimineaţa; 5–10 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaţa;
12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaţa; 2.5 mg seara) – administrate peroral;
 L-Thyroxina 0.075–0.15 mg/zi peroral;
 La femei cu deficit de gonadotropi:
o Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estrogeni conjugaţi 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estradiol cu absorbţie transdermală - patch de 4-8 mg de două ori/săptămână,
o La cele cu uter intact se administrează şi un preparat progestativ: Progesteron (5–10
mg de două ori/zi, PO) în ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor,
o Dacă pacienta doreşte o sarcină se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH
recombinant în doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) şi hCG (human
chorionic gonadotropins) 10 000 UI ( o doză IM, pentru inducerea ovulaţiei) sau
administrare pulsatilă a GnRH.
 La bărbaţi:
o Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 săptămâni,
o Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermală,
o Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/săptămână (IM) singur sau asociat cu FSH
recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/săptămână (SC sau IM)
sau GnRH administrat pulsatil – dozele se ajustează în funcţie de răspuns.
 Deficitul de GH se tratează cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH) administrate
SC – în doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii şi 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii
este de lungă durată, până la atingerea taliei ţintă sau reducerea vitezei de creştere. Efectele
adverse posibile: scăderea toleranţei la glucoză sau DZ, epifizioliza femurală, reacţii locale,
hipertensiune intracraniană benignă. Poate apărea creşterea TSH sau chiar hipotiroidie.
Contraindicaţii: tumori maligne active. Riscul de apariţie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori
maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare decât în populaţia generală.

NB!! Atât în formele acute cât şi în cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de
TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituţia iniţială trebuie efectuată cu preparate cortizonice deoarece
prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficienţă CSR chiar şi parţială !! Substituţia cu
glucocorticoizi poate demasca un DI prin creşterea TA şi a fluxului renal.

Sindromul „empty sella” (sindromul de şa turcă goală sau vidă)

Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel în
interiorul şeii turceşti, antrenând uneori remodelarea ei în special prin lărgirea sa, concomitent cu
turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundară apare postoperator, postiradiere, în urma unui
infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale.
Clinic poate fi asimptomatică sau să se asocieze cu semnele şi simptomele IH, hiperPRL,
cefalee, tulburări de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vârstă medie,
cu HTA şi hipertensiune intracraniană benignă. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de
explorările imagistice (CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.
Nu necesită în cele mai multe cazuri decât tratament simptomatic. Poate fi necesară terapia de
substituţie în caz de IH sau cu agonişti dopaminergici în hiperPRL. Intervenţia chirurgicală de
îndepărtare a arahnoidocelului se impune doar în cazul asocierii tulburărilor de vedere (hemianopsie
bitemporală) prin compresiunea sau ”aspirarea” chiasmei.