UNIVERSITATEA SCOALA DOCTORALA

OVIDIUS CONSTANTA DOMENIUL MEDICINA

REFERAT
MECANISME IMUNE SPECIFICE SI NESPECIFICE IN PROCESELE INFLAMATORII
ALE TEGUMENTELOR

DISCIPLINA: IMUNOLOGIE

2018

1
 Cuprins

1. Introducere
2. Imunologia pielii
a. Funcția de barieră imunologică naturală
b. Sistemul imun celular la nivel tegumentar
3. Imunitatea înnascuta și imunitatea dobândita – noțiuni generale
a. Fagocitoza
b. Procesul inflamator
i. Diapedeza
ii. Chimiotaxia
iii. Tipuri de reactii inflamatorii
iv. Mediatorii reactiei inflamatorii
v. Rolul citochinelor în procesul inflamator
vi. Reactantii de faza acuta
c. Citotoxicitatea
i. Citotoxicitatea indusa de celulele NK
ii. Citotoxicitatea mediata de macrofage
iii. Apoptoza

2
 1. INTRODUCERE

Pielea este cel mai mare organ uman, iar suprafața sa (aproximativ 2 metri pătrați) protejează
organismul de organisme invadatoare, toxine, și viruși. Pierderea barierei epidermice protectoare
(secundar unor arsuri, leziuni) conduce la un risc crescut de infecție dintr-o varietate de
organisme. Pielea normală poate fi împărțită în trei părți principale: epiderm, derm și
hipoderm. Epiderma, in funcție de localizare, are o grosime de 0,05 – 1,5 mm, fiind un epiteliu
stratificat, scuamos compus în principal din keratinocite care diferențiază o barieră fizică (stratum
corneum). Dermul este alcătuit în mare parte din colagen și elastină și o bogată vascularizatie, nervi,
foliculi de par, glandele ecrine și glandele apocrine. Hipodermul conține țesutul adipos subcutanat,
vascularizatia asociată si elementele neuronale.

FIG. 1

Pielea este, de asemenea, un organ imunologic important capabil de medierea sau inițierea unor
răspunsuri imune atât înnăscute cât și dobândite. Keratinocitele pot neutraliza direct bacteriile și în
acelasi timp, odata activate pot recruta rapid neutrofile si alte celule ale sistemului imunitar înnăscut
prin eliberarea unui mare număr de mediatori (chemokine, citokine). Keratinocitele poate activa de
asemenea și imunitatea dobândită prin sinteza de proteine ce activeaza celulele dendritice. Pielea
normală conține cel puțin două populații rezidente ale celulelor dendritice: Langerhans prezentatoare
de antigen și celule dendritice Langerhans dermice, distribuite aleatoriu in straturile epidermei și
constituie aproximativ 1 la suta din toate celulele epidermice. Celule Langerhans, la rândul lor, pot
activa celulele T naive, inducând proliferarea celulelor T și diferențierea în celule T efectoare.

3
 2. IMUNOLOGIA PIELII

2.a. Funcția de barieră imunologică naturală

Desi nu reprezinta un tesut al mucoasei in sine, pielea poseda un numar de caracteristici

imunologice care sunt similare cu tesutul limfoid asociat mucoasei(MALT).
Pielea este considerata a fi organul cu cele mai mari dimensiuni, functionand ca o bariera
puternica impotriva mediului exterior, reușind printr-o combinatie de caracteristici structurale si
imunologice să prevenină in mod eficient intrarea agentilor patogeni. Mai mult decat atat, pielea poate
reactiona in urma unor leziuni (taieturi; escoriatii) prin capacitatea sa de vindecare a ranilor dar si prin
capacitatea sa imunologica.
Expunerea constanta la toxine din mediul inconjurator, radiatii solare, o gama de patogeni si
raniri minore zilnice fac ca pielea sa fie un organ unic care a dezvoltat propriul sistem imunologic
identificabil.
Structural pielea este compusa din doua straturi principale, epiderma ultraperiferica si
epiderma interioara, separate de o membrană bazala.

FIG. 2

Epiderma este mult mai subtire decat derma si in mare masura comprima celule epiteliale
scuamoase numite keratinocite, care formeaza straturile exterioare solide de piele.
Keratinocitele produc mari cantitati de proteina cheratina ,care este principalul constituent al
unghiilor si parului si care de asemenea formeaza partea dura si ermetica, stratul cornos.
Ca si keratinocitele, epiderma contine celule dendritice numite si celule Langerhan(LCS) care
actioneaza ca santinele in piele, detectand prezenta potentialelor substante straine nocive (Figura
10.2), limfocitele intra-epidermale (echivalente ale limfocitelor epiteliale din malt).

4
 FIG. 3

Derma este mult mai groasa decat epiderma si contine structuri mult mai complexe precum
glandele sudoripare, glandele sebacee, foliculii de par, vase de sange si terminatii nervoase.
Derma consta in principal din fibroblasti dermali si contine mult mai multe celule imune decat
epiderma precum celulele T, celulele dendritice dermale, celulele NK, mastocitele si macrofagele.
Prin derma, vasele post-capilare (echivalentele vaselor mari endoteliale in alte tesuturi)
actioneaza ca sediu principal al intrarii leucocitelor in derma si pot influenta masura infiltrarii celulelor
de la nivelul mucoasei si chemokinelor.
Sub derma exista un strat subcutanat gros numit hipoderma care este conectat cu derma prin
colagen si fibre de elastina.
Hipoderma consta in cea mai mare parte din celule grase, cunoscute ca adipocite, care
colecteaza grasimea si efectiv actioneaza dca rezerve de energie.
Principala functie a pielii este sa actioneze ca o bariera structurala eficienta fata de adversarii
chimici, fizici si microbieni.
Cel mai exterior strat epidermal al pielii, stratul cornos, este in primul rand responsabil de a
furniza aceasta bariera pasiva.
Epiderma poate fi impartita in cateva straturi distincte care sunt caracterizate in mare parte de
migrarea si starea de diferentiere a kerotinocitelor.(Figura XXX).

FIG. 4

5
 Inmultindu-se constant keratinocitele sunt localizate in stratul bazal cel mai intern de unde pot
sa regenereze straturile superioare ale epidermei. Migratia prin stratul spinos si stratul granulos este
acompaniata de schimbari morfologice si de cresterea valorii si secretia de keratine. Stratul cel mai
extrem include keratinocite moarte care au fost supuse apoptozei si si-au pierdut nucleul. Aceste
keratinocite moarte, numite si corneocite sunt organizate in straturi strans legate, care formeaza
straturile epiteliului stratificat al pielii. Aceste corneocite sunt conectate prin structuri specializate
numite corneodesmosomi.
Straturile superioare ale epidermei sunt pline cu keratina, care nu numai ca ii furnizeaza
stratului cornos putere fizica dar de asemenea furnizeaza și un obstacol pentru moleculele solubile.
Ariile intracelulare ale epidermei dens compactate contin de asemenea sfingolipide, prevenind intrarea
in organism a agentilor nedoriti si contribuind la prevenirea pierderii de apa.
Celulele moarte ale stratului cornos sunt eventual indepartate si inlocuite de keratinocite care
au migrat din straturile joase ale epidermei. Calatoria unei keratinocite transforma stratul bazal in
strat cornos in aproximativ 4-6 saptamani si keratinocitele care au migrat din regiunile joase ale
epidermei le inlocuiesc continuu pe cele pierdute din straturile superioare.
Stratul bazal al epidermei contine melanocite ale caror functie principala este producerea
melaninei. Acest compus pigmentat ajuta sa protejezi pielea de potentialele efecte danatoare ale
radiatiilor solare, in particular radiatii ultraviolete.

2.b. Sistemul imun celular la nivel tegumentar

Sistemul imun al pielii este cunoscut ca tesut limfoid asociat al pielii(SALT) si consta din
componente imune care sunt deopotriva inascute si adaptabile, precum keratinocitele si celulele
endoteliale. Tesutul limfoid asociat este compus din celule rezidente dar si migratoare, cele din urma
fiind capabile sa circule intre piele, ganglionii limfatici si sange. Principalele celule ale imunității
celulare tegumentare sunt celulele Langherhans, localizate în portiunea inferioară a epidermului, unde
joacă rolul de APC(celule prezentatoare de antigen).

FIG. 5

6
 Celulele sistemului imun adaptativ sunt localizate dominant la nivelul dermului, în mod
particular în zonele perivasculare. Spre deosebire de MALT, pielea umana sanatoasa contine foarte
putine celule B, desi ele migreaza in derma ca raspuns la unei inflamatii. Atat celulele Th CD4+ cat si
celulele T citotoxice CD8+ sunt localizate la nivelul dermei împreuna cu celulele NK. În urma unei
inflamatii si initierii unui raspuns imun adaptativ, creste la nivelul dermului atat numarul limfocitelor
T cât și producția de IgA prin infiltrarea de limfocite B. IgA reprezinta un important constituent al
imunitații tegumentare, prin neutralizarea microorganismelor invadatoare si opsonizarea lor in vederea
clearance-ului mediat celular.
Keratinocitele sunt de departe cele mai abundente celule din piele si constituie mai mult de 90 la
suta dintre celulele epidermei. Mai mult decat furnizarea integritatii structurale si a functiei de bariera,
keratinocitele pot actiona ca celule imune efective capabile de a initia raspunsuri imune innascute si
adaptative. Ele sunt de asemenea implicate in mentinerea homeostaziei in piele.
Imunitatea este influentata de keratinocitele din epiderma, care sunt capabile de a secreta si
raspunde la numeroase citokine.
Pielea furnizeaza o suprafata externa robusta desi este in mod continuu bombardata cu agenti
chimici, mecanici si infectiosi. Keratinocitele raspund cu rapiditate la orice incalcare al acestei bariere
protective in primul rand prin producerea de IL-1ALFA.
Celulele sunt recrutate de piele in urma unor stimuli inflamatorii. De exemplu,chemokinele
CXCL10 si CCL20 recruteaza leucocite din circulatie in locurile inflamatiei. Leucocitele recrutate se
adauga mediului inflamator secretand citokine inflamatorii.
Se crede ca keratinocitele joaca un rol activ in patogeneza bolii inflamatorii de piele, dintre care
cea mai studiata este psoriasis-ul. Psoriasisul este caracterizat in mod normal de dezvoltarea unor placi
bine demarcate care sunt de obicei solzoase, umflate si rosii la culoare si sunt asociate cu
hiperproliferarea keratinocitelor si adiferentierii anormale. Keratinocitele sunt celule epiteliale
specializate care foreaza barierele protective exterioare ale pieliisi joaca un rol important in apararea
imuna. Ele sunt o sursa importanta de peptide antimicrobiene si citokine pro-inflamatorii.
Activarea cailor de semnalizare inflamatorii in keratinocite pot rezulta in eliberarea de peptide
antimicrobiene care sunt secretate ca raspuns la stimuli inflamatorii pe perioada anumitor boli precum
psoriasis-ul si ca raspuns la deteriorarea pielii. Peptidele antimicrobiale sunt secretate de catre
keratinocite si celulele imune si joaca un rol important in protejarea innascuta impotriva microbilor.
Protejarea contribuie in mod semnificant la formarea mediului de peptide microbiene pe suprafata
epidermei ,dermei si pe suprafata pielii. In mod particular aparatorii beta sunt in principal emisi de
catre keratinocite si include aparatori umani beta 1-4(hBD-1-4),in timp ce aparatorii alfa sunt produsi
in principal de catre macrofagi,granulocite,si celule T si include HD5 si HD6. O peptida
antimicrobiala descoperita recent, dermicidinul, poseda proprietati ample bactericide si fungice si este
secretat in principal de catre glandele endocrine sudoripare ale pielii. Transpiratia contine o cantitate
semnificanta de LL37 si aparatori.

7
 Una dintre cele mai bine caracterizate peptide antimicrobiene este LL37 care este membra a
familiei catelicidinei.
Majoritatea foliculilor de par se afla in cele mai adanci straturi ale pielii,in timp ce invelisul
foliculului de par care contine firul de par se extinde din derma pana in epiderma.Invelisul foliculului
de par iese dintr-un por de la suprafata pielii,care este incastrat intr-o substanta uleioasa cunoscuta sub
numele de sebum. Foliculii de par formati predominant din celule epiteliale,actioneaza ca un buzunar
in care firul de par poate creste. La baza foliculului exista o structura cunoscuta drept papila care
contine un pat capilar,care hraneste celulele stem ale parului care se divizeaza cu rapiditate.Celulele
stem sunt localizate intr-o structura cunoscuta drept bulb,din care iese partea vie a parului.Restul
invelisului de par este format din celule moarte si o cantitate mare de fibre de keratina care sunt
produse in faza cresterii(cunoscuta ca si anagena).O alta structura asociata cu foliculii de par este
glanda sebaceecare este responsabila pentru producerea de sebum.Substanta uleioasa cunoscuta drept
sebum pastreza foliculul de par si suprafata pielii hidratata.
Atat mastocitele cat si celulele NK contribuie la armarea innascuta a sistemului imunitar.Desi
unele dintre rolurile lor in bolile inflamatorii ,precum dermatitele atopice si psoriasisul au fost stabilite
se cunosc putine lucruri despre cum functioneaza in tesuturile sanatoase sau pe parcursul
monitorizarii.Mastocitele pot fi privite ca tesut rezident al granulocitelor si au fost initial asociate cu
dezvoltarea reactiilor alergice.Dupa activare mastocitele produc histamine mediatoare
imunomodulatoare care sunt implicate in refacerea ranilor ,conducand producerea de IgE de catre
celulelor B si poate actiona de asemenea ca vasodilatator.Productia de histamine de catre mastocite
este adesea asociata cu durerea si mancarimile de dupa intepatura unei albine sau viespi.
In mod clasic, celulele NK sunt vazute ca fiind importante pentru a omora celulele infectate
viral si prevenirea imprastierii patogenului.Pielea va intalni numerosi virusi zilnic desi celulele NK isi
pot juca rolul doar daca straturile exterioare ale pielii sunt ranite/penetrate.

Integritatea tegumentului şi mucoaselor

Menţinerea intactă a tegumentului şi a mucoaselor asigură prima barieră de protecţie

antiinfecţioasă. Leziunile de grataj sau plăgile constituie porţi de intrare în special pentru
microorganismele patogene bacteriene. Prin intermediul soluţiilor de continuitate – escoriaţii,
înţepături de insecte, muşcături de animale, tatuaje, piercinguri – pot pătrunde în organism diverşi
agenţi patogeni de natură virală: HIV, virusuri hepatitice (B, C, D), arbovirusuri, etc.

Flora microbiană fiziologică

Atât tegumentul, cât şi mucoasele se apără prin microflora saprofită, constituită din microbi
nepatogeni, care împiedică multiplicarea şi pătrunderea în circulaţia sistemică a antigenelor. Flora

8
normală se opune multiplicării florei patogene prin: competiţia pe acelaşi receptor celular şi pe acelaşi
substrat nutritiv, secreţie de produşi secundari toxici, stimularea sistemului imun.
Odată ce patogenul a pătruns în interiorul organismului, cea de-a doua linie de apărare este
reprezentată de o serie de celule şi molecule, care vor determina liza antigenică. Ele intră în acţiune
foarte rapid, neţinând cont de specificitatea antigenică.

FIG. 6

Straturile celulare de suprafata

Tegumentul si mucoasele actioneaza atat ca bariere anatomice, cat si prin diverse
mecanisme fiziologice prin microflora lor normala.
Integritatea anatomica a tegumentelor si mucoaselor constituie prima si cea mai importanta
bariera naturala fata de agentii infectiosi. Posibilitatile de patrundere exista totusi pentru unii germeni
si prin pielea intacta. Linia continua de aparare a tegumentului prezinta, in mod normal, puncte slabe
la nivelul foliculilor pilosi si al orificiilor glandulare (sudoripare si sebacee), care constituie porti de
intrare potentiale pentru germenii patogeni (stafilococi, streptococi).
Un strat cornos mai dezvoltat si prezenta unui invelis grasos mai abundent (ca pe nas) ofera o
rezistenta mai mare, in timp ce un tegument curatit pana la iritare devine mai receptiv. Aceeasi situatie
poate surveni pentru mucoase, prin indepartarea mucusului protector si traumatizarea lor, prin
folosirea de spalaturi abundente cu solutii antiseptice concentrate si iritante.
Un alt mecanism de aparare a tegumentului consta din actiunea de autosterilizare a acestuia, datorata
atat unui proces mecanic (caderea stratului celular superficial), cat si pH-ul acid al: pielii (intre 3 si 5),
rezultat din prezenta unor acizi grasi nesaturati (acid oleic) si a acizilor lactic si formic. Aceasta din
urma calitate a tegumentului, care confera rezistenta fata de variate infectii fungice ale tegumentului,
apare dupa pubertate.
Mucoasele se apara prin: integritatea straturilor lor celulare, prezenta de mucus, actiunea
mecanica de miscare a cililor catre orificiile naturale si de indepartare a germenilor odata cu eli-
minarea mucusului sau a secretiilor diverse (tuse, stranut, varsaturi, peristaltism).
9
 Conjunctiva oculara se apara, prin spalarea rapida si continua cu ajutorul lacrimilor, care
contin lizozimul (Fleming, 1922), o enzima cu activitate bactericida.
Exista lizozim si in secretia nazala, in saliva, in serul sanguin, in lichidul peritoneal etc,
conferind mucoaselor respective un grad de protectie fata de marele numar de germeni, cu care acestia
vin in contact. Un alt mijloc de aparare a mucoaselor consta in prezenta deimunoglobulina A in
secretiile acestora (vide infra).
Mucoasele se mai apara de unii germeni patogeni si prin pH-ul acid al secretiilor respective
(aciditatea sucului gastric, pH-ul secretiei vaginale, pH-ul acid al urinii).
Un alt mijloc de aparare a tegumentului si a unor mucoase consta din microflora normala a
lor, alcatuita din microorganisme saprofite (comensuale), care (din cauza antagonismului bacterian)
pot stavili, intr-o anumita masura, invadarea si multiplicarea unor alti germeni patogeni.
Exemple sunt oferite de microflora intestinala normala a sugarului, alcatuita din Lactobacillus
bifidus, si de predominanta in flora vaginala a bacililor acidofili (Bacillus doderleini), care asigura
un pH acid, impiedicand dezvoltarea unor germeni patogeni.

4. IMUNITATEA ÎNĂSCUTĂ ȘI IMUNITATEA DOBÂNDITĂ

4.a – Imunitatea înnascuta

Sistemul imun este format din două mari componente: imunitatea înnăscută şi imunitatea
adaptativă.
Imunitatea înăscută constituie prima linie de apărare şi include mecanisme de protecţie externe
şi interne, inducând un răspuns imun nespecific față de un agent agresor prin:
• Fagocitoză (eliminarea agentului patogen prin abilitatea unor celule de a îngloba
particulele străine)
• Răspuns inflamator (inflamație cronică)
• Citotoxicitate (eliminarea prin apoptoză a celulelor infectate/modificate)
Componentele imunităţii nespecifice sunt
• preformate (sunt prezente înainte de stimularea antigenică),
• standardizate (magnitudinea răspunsului este constantă),
• fără memorie (răspunsul este identic la contacte ulterioare cu
acelaşi patogen) şi
• nespecifice (imunitatea nespecifică nu poate face distincţia
între invadatori; Inteaga populatie limfocitară poate recunoaste
peste un miliard de antigene, în timp ce toti receptorii
imunitatii nespecifice recunosc mai putin de 1000 de tipare
microbiene).
FIG. 7

10
 Componentele sistemului imun înnăscut recunosc structuri comune pentru numeroase clase de
microbi, dar care nu sunt prezente la celulele gazdă si care sunt esențiale pentru supraviețuirea și
virulența microbilor. Această caracteristică îl face un mecanism defensiv foarte eficient, microbii
neputând evada prin mutatii ale situsurilor de legare.
Din punct de vedere anatomic, sistemul imun poate fi împărțit in sistem imun intern și extern.
Barierele naturale ale sistemului imun includ Structuri anatomice (Fig 1) și/sau mecanisme
fiziologice (Tabel 1) ce limiteaza accesul și dezvoltarea agresorilor.

Factor Localizare Funcții

pH acid Piele, stomac, vagin Inhibă dezvoltarea bacteriilor

Acizi grași sudoare Inhibă dezvoltarea bacteriilor
Mucine și Secreții Agreghează bacterii
aglutinine

Lizozime Sudoare și secreții Distruge bacteriile prin hidrolizarea componentelor

polizaharidice ale peretelui celular
Lactoferina Secreții Inhibă dezvoltarea bacteriană prin legarea fierului
Histatine Salivă Funțtie antimicotică

Imunitatea înnăscută sau nespecifică este asigurată de:

– Structurile (barierele) anatomice cu rol protector (tegumente, mucoase – intestinală,
respiratorie).
– Enzimele din secreţiile exocrine – lizozimul, bactericina.
– Mucusul care acoperă mucoasele.
– pH-ul acid al sucului gastric, care împiedică colonizarea bacteriilor.
– Colicinele produse de flora saprofită din intestin.
– Temperatura corpului prin declanşarea reacţiei febrile.
– Presiunea mare a O2 în alveolele pulmonare ce inhibă dezvoltarea germenilor anaerobi.
– Răspunsul inflamator
– Rezistenţa la unele infecţii – prin celulele cu rol fagocitar: PMN, MF.
– Hemostază.
– Reacţia sistemică postagresivă (RSPA).

11
 4.b – Imunitatea dobandita

Imunitgatea dobandită are la bază un răspuns imun:

• umoral (anticorpi produsi de limfocitele B: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD)
• mediat celular (limfocite T – au proprietatea de a recunoaște infecțiile intracelulare)
Imunitgatea dobandită este caracterizata de:
• Specificitate (recunoașterea precisă și selectivă substanțelor străine)
• Heterogenitate
• Memorie

3.a. – Fagocitoza

Functia principala a sistemelor celulare cu actiune nespecifica este fagocitoza. Ele intra în
actiune dupa ce agentul infectios a depasit barierele mecanice protectoare ale organismului.
Sistemul fagocitar include celule de origine mezodermica, cu distributie difuza în organism,
care au capacitatea de a îngloba molecule nonself, virusurile si celulele straine si de a le distruge prin
procese enzimatice de digestie intracelulara.
Celulele înglobeaza materialele nonself particulate si solubile prin urmatoarele mecanisme:
pinocitoza, endocitoza mediata de receptori(EMR) si fagocitoza.
Pinocitoza este procesul prin care o celula înglobeaza fluidele si solutiile si este foarte
asemanatoare cu EMR, proces prin care celulele înglobeaza macromoleculele, virusurile si particulele
mici. Pinocitoza si EMR au în comun mecanismul bazat pe clatrina si se produc independent de
polimerizarea actinei.
Principalele celule implicate in fagocitoza sunt:
• Macrofage, monocite (din seria limfoidă)
• Granulocite (Neutrofile, bazofile, eozinofile)
• mastocitele
Fagocitoza este un proces ce incepe de la legarea receptorilor membranari la microbi, urmat de
prelungirea (sau extensia) membranei plasmatice a fagocitului. Ulterior membrana se inchide iar
microbul este interiorizat intr-o veziculă, numita fagozom. Aceasta va fuziona cu lizozomi formand
astfel un fagolisozom. In acelasi timp, receptorii, o data legati de microbi emit semnale ce duc la
eliberarea unor enzime in interiorul fagolisosomului. Una din aceste enzime transforma oxigenul
molecular in anioni superoxid si radicali liberi ai oxigenului (specii reactive de 12xygen ) care sunt
toxice pentru microbi. O alta enzima catalizeaza transformarea argininei in oxid nitric. Un al treilea
tip de enzime sunt reprezentate de proteazele lizozomale care distrug proteinele microbiene. Toate
aceste enzime se produc in general in lizozom si fagolisosom actionand astfel asupra microbilor
ingerati fara a afecta fagocitul. Totusi exista si situatii in care aceste enzime sunt eliberate in spatiul
12
extracelular, acesta fiind motivul pentru care inflamatia, un raspuns protector fata de infectie poate
cauza uneori si leziuni tisulare. Deficitul innascut de oxidaza fagocitara este cauza unei
imunodeficiente numita boala cronica granulomatoasa. In acest caz, fagocitele nu pot eradica microbii
intracelulari, gazda chemand astfel in ajutor tot mai multe macrofage si limfocite, rezultand in
formarea unor colectii de celule in jurul microbului, numite granuloame.

3.b. – Procesul inflamator

Inflamatia este o reactie de aparare locala, adesea independentă de activarea sistemului imunitar,
nespecifica, care sub aspect functional, reprezintă procesul prin care leucocitele si anumite categorii
de macromolecule ale sângelui sunt eliberate în ariile tisulare avariate.
Suportul anatomic al reactiei inflamatorii este teritoriul microcirculatiei: arteriole, capilare,
venule postcapilare, sunturi arterio-venoase.
În reactia inflamatorie se activeaza o diversitate de sisteme moleculare si celulare. Ele exercita
efecte vasculare marcate si determina principalele manifestari ale reactiei inflamatorii: rubor, tumor,
calor, dolor (eritem, edem, caldura, durere).
Reactia inflamatorie este declansata de o multitudine de factori de agresiune: traume mecanice,
agenti infectiosi, cristale de urati, inhalarea metalelor grele, complexe imune, procese neoplazice,
sindromul ischemie-reperfuzie, temperatura scazuta sau crescuta, corpuri straine inerte, agenti chimici,
radiatii si se caracterizeaza prin urmatoarele modificari anatomo-functionale:
• vasodilatatie (hiperemie), cu cresterea fluxului sanguin spre aria afectata;
• cresterea permeabilitatii vasculare locale , datorita contractiei celulelor endoteliale ale
capilarelor lezate, sub actiunea histaminei si a chininelor.
• unii mediatori moleculari ai inflamatiei au capacitatea de a dilata capilarele si de a contracta
venulele, marind presiunea hidrostatica locala si favorizând astfel extravazarea componentelor
sanguine, ducând la aparitia edemului.
• în focarele cu avarie tisulara severa, curgerea sângelui înceteaza si se produce staza sanguina,
diferita de tromboza prin faptul că este un proces reversibil ce dureaza minute, ore sau zile, în
functie de intensitatea agresiunii;
• celulele endoteliale, dupa activare,
o secreta PAF, un fosfolipid care activeaza plachetele, dar se fixeaza si pe leucocitele
marginale, marind aderenta lor la endoteliu;
o produc IL-1 si tromboplastina (activatoare a trombinei);
• migrarea leucocitelor, principalii efectori ai reactiei inflamatorii.

13
 3.b.i. Diapedeza
Venulele post-capilare sunt situsul primar la nivelul caruia mediatorii vasculari (histamina,
serotonina, bradichinina, anafilatoxinele, LT) induc contractia endoteliala, dar si situsul la care
leucocitele margineaza ca raspuns la chimioatractanti si parasesc patul vascular. Migrarea leucocitelor
în aria tisulara avariata este consecinta activarii celulelor endoteliale vasculare si cresterii
permeabilitatii vasculare.
Primele leucocite care migreaza în focarul inflamator sunt PMNN. Populatia totala de neutrofile
circulante în sângele periferic este alcatuita din doua subpopulatii:
- cele care circula în curentul axial (circa jumatate din numarul total al PMNN circulante);
- cele care circula în zona marginala a torentului sanguin si se deplaseaza încet, în contact cu
endoteliul vascular.
În conditii normale, PMNN adera foarte rar la endoteliul vascular, dar consecutiv unei leziuni,
marginatia leucocitelor se intensifica. In cazul unei infectii, sau a unor leziuni, celulele tisulare secreta
citochine (IL-1, TNF alfa). Citochinele stimuleaza celulele endoteliale capilare sa expuna pe suprafata
lor, molecule speciale denumite selectine ce mediaza contactul selectiv dintre celule. Familia cuprinde
selectinele L, P si E.
Adezinele L sunt constitutive, iar cele din clasele P si E sunt adaptative, adica se exprima intens
pe suprafata luminala a celulelor endoteliale, a leucocitelor sau a plachetelor, ori de câte ori tesutul
este expus unei agresiuni. Celulele endoteliale au o rezerva interna de selectine, pe care o mobilizeaza
si o expun la suprafata, în decurs de câteva minute dupa actiunea stimulului inflamator.
Selectinele E (endoteliu) se exprima pe celulele endoteliale activate de mediatori ai reactiei
inflamatorii (IL-1, TNF- a), eliberati de celulele tisulare ca raspuns la leziune, infectie ori ischemie.
Ele leaga specific glucidele exprimate pe leucocite, asemenea selectinei L.
Selectina P este o glicoproteina transmembranara (140 kD) exprimata atât pe celulele
endoteliale sub actiunea stimulilor inflamatori, cât si a plachetelor. Este depozitata în granulele
ambelor tipuri de celule si este rapid translocata la suprafata, unde mediaza aderenta prin legarea
glucidelor specifice ale celulei tinta. Dupa activarea plachetelor sub actiunea trombinei, IL-1, TNF- a
sau a radicalilor O2, selectina P se redistribuie rapid pe suprafata celulelor.
Selectina L (b 2-integrina) se gaseste pe suprafata celor mai multe leucocite circulante:
limfocite, neutrofile, monocite. Spre deosebire de celelalte doua tipuri, selectina L este exprimata
constitutiv pe suprafata celulelor. Rolul ei primar consta în medierea aderentei limfocitelor T
neangajate, de celulele endoteliale, în recircularea lor fiziologica spre ganglionii limfatici, dar
functioneaza si ca mediator al tranzitului leucocitelor în situsul inflamator. În 1994 s-a aratat ca
selectina L mediaza chiar interactiunea dintre leucocite: neutrofilul imobilizat pe endoteliul vascular,
poate deveni substrat aderent pentru alte neutrofile.
Interactiunea neutrofil/neutrofil este complet blocata de AMC anti-selectina L. Selectina L este
eliminata rapid de pe suprafata leucocitelor activate, fiind clivata prin proteoliza la situsul proximal

14
membranei si de aceea, nivele crescute ale selectinei L se gasesc în plasma pacientilor cu focare
inflamatorii infectioase, la pacientii leucemici si la cei cu SIDA.
Molecula de selectina, indiferent de specificitatea ei de legare, are trei domenii functionale:
- domeniul membranar COOH terminal, cu rolul de a ancora molecula;
- domeniul modular, alcatuit dintr-un numar variabil de secvente modulare, fiecare de circa 60
de aminoacizi, ce se gasesc si în proteinele ce leaga complementul, formeaza cea mai mare parte a
moleculei;
- domeniul lectinic si secventa repetata a EGF, cu omologie de peste 60% a aminoacizilor
pentru toate cele 3 tipuri de selectine, localizat la extremitatea libera a moleculei, are rolul de a lega
liganzii glucidici ai selectinei specifice, în prezenta ionilor de Ca 2+ . Leucocitele marginale adera de
moleculele de selectina ale endoteliului capilar. Interactiunea selectina-PMNN este specifica si este
initiata de legarea cu mica afinitate a leucocitelor de endoteliul activat, ceea ce induce o miscare de
rostogolire a leucocitului pe suprafata epiteliului. Miscarea de rostogolire este convertita în
interactiunea stabila a leucocitului cu suprafata endoteliului, prin intermediul selectinelor L ale
suprafetei leucocitare. Astfel, leucocitele sunt imobilizate. Consecutiv aderentei la endoteliu,
leucocitul initiaza migrarea prin endoteliu. Neutrofilul îsi extinde pseudopodele la jonctiunea dintre
celulele endoteliale ale capilarului si se deplaseaza în acest spatiu prin miscari amoeboidale, apoi
penetreaza membrana bazala a capilarului si patrunde în tesut. Nu toate leucocitele care se rostogolesc
la contactul cu endoteliul, vor parasi patul vascular. Unele se elibereaza din conexiunea cu endoteliul
si reintra în circulatie.

FIG. 8

15
 Leucocitele preactivate, cu o disponibilitate înalta pentru aderenta, nu necesita treapta de
rostogolire si se opresc foarte repede dupa ce au interactionat cu endoteliul vascular. Procesul migrarii
leucocitelor din lumenul vascular se numeste diapedeza. Migrarea este usurata de proteazele pe care
leucocitul le secreta (elastaza, colagenaza), enzime care hidrolizeaza substanta cimentanta dintre
celulele endoteliale si lizeaza membrana bazala.
Molecula cu un rol esential în motilitatea leucocitelor este actina, care formeaza 50% din totalul
proteinelor celulare. In celula aflata în repaus, actina polimerizata formeaza o retea continua sub
membrana citoplasmatica, având rol esential în pastrarea formei si în ancorarea ei de integrinele din
mediul extracelular. In leucocitul activat, reglarea raportului dintre actina monomera si polimerizata
favorizeaza deformarea celulei si trecerea prin spatiul endotelial îngust.

3.b.ii. Chimiotaxia

Odata ajunse în spatiul extravascular, deplasarea leucocitelor spre celulele lezate, spre agentul
infectios sau iritant, este controlata de factori chimiotactici.
Capacitatea unui fagocit de a recunoaste si de a raspunde la un gradient chimic printr-o miscare
orientata se numeste chimiotaxie.
Migrarea directionata a leucocitelor este indusa de moleculele chimiotactice. Chimiotaxia
trebuie deosebita de chimiochineza, care semnifica intensificarea miscarilor întâmplatoare, neorientate.
Unii mediatori ai inflamatiei (histamina) sunt chimiochinetici, dar nu sunt chimiotactici.
Cei mai importanti factori chimiotactici sunt C3a si C5a, eliberati în cascada de activare a
complementului, sub actiunea hidrolazelor tisulare sau a proteazelor bacteriene din focar. C5a este
atractant pentru neutrofile si macrofage. Cele doua anafilatoxine induc degranularea mastocitelor, care
elibereaza factorii ce modifica conditiile de vascularizatie locala si factorii chimiotactici pentru
macrofage.
Alti factori atractanti ai leucocitelor sunt derivati ai cascadei de activare a complementului
(C3b) sau sunt produsi prin coagulare si fibrinoliza, sunt limfochine, factori sintetizati de fibroblaste,
fragmente de colagen, peptide bacteriene (catena peptidica la procariote este initiata cu un rest de
formil-metionil).
Neutrofilele, monocitele si macrofagele sunt atrase de concentratii foarte mici (1 nM) de peptide
bacteriene (cu rest de formil-metionil).
Factorii chimiotactici sunt generati în focarul inflamator si difuzeaza spre capilarele locale.
Sub actiunea factorilor chimiotactici, leucocitele traverseaza endoteliul vascular si ajung în
focarul inflamator. Ele au receptori pentru peptidele N-formil-metionil, pentru C3b, pentru regiunea
Fc a moleculei de Ig. Neutrofilele din focarul inflamator sintetizeaza leucotriena B4. Monocitele,
neutrofilele, eozinofilele au receptori pentru leucotriena B4, astfel încât primele neutrofile care ajung
în focarul inflamator induc imigratia altora. Neutrofilia initiala induce neutrofilie. În focarul

16
inflamator, leucocitele elibereaza produse de catabolism sau se lizeaza si elibereaza enzime si
mediatori ai reactiei de inflamatie.
Aceste componente, alaturi de factorii de coagulare si de componentele complementului,
amplifica procesul inflamator.
Alaturi de neutrofile, în focarul de inflamatie vin monocite, limfocite si chiar eritrocite, daca
leziunea vasculara este ampla.
Monocitul circulant, în conditii obisnuite, în absenta stimulilor chimiotactici, intra în tesuturi
pentru a deveni macrofag tisular rezident. Sub actiunea stimulilor chimiotactici, trecerea monocitelor
circulante în tesuturi, se amplifica.
Majoritatea mononuclearelor dintr-un focar inflamator provin din monocitele circulante,
originare în maduva oaselor.
A doua sursa de monocite sunt cele rezultate prin diviziune, iar cea de a treia, sunt
mononuclearele rezidente în tesuturi, cu viata lunga, care sub actiunea factorilor chimiotactici se
mobilizeaza si se deplaseaza în focarul inflamator. Ele se gasesc în special în focarele inflamatoare
cronice.
Tipul celular dominant din focar variaza mult, în functie de natura stimulului antigenic si dupa
tipul de reactie inflamatoare pe care o declanseaza: acuta sau cronica.

3.b.iii. Tipuri de reactii inflamatorii

Reactiile inflamatorii acute se caracterizeaza printr-o evolutie rapida într-o perioada scurta de
timp, deoarece fortele de aparare ale organismului neutralizeaza agentul invadator si curata rapid
focarul reactiei. Aceste focare contin exudat vascular, leucocite (în special PMNN), iar la periferie se
gasesc celule fagocitare mononucleare si fibrina. Focarul are o cavitate centrala plina cu PMNN vii si
moarte, celule invadante si resturi celulare. Centrul focarului este purulent. În final, focarul inflamator
este sterilizat, iar regenerarea tisulara (cicatrizarea) progreseaza pâna la vindecare. Regenerarea
tisulara este rezultatul proliferarii fibroblastelor si a sintezei colagenului. Daca antigenul este inert,
zona focarului este delimitata de un inel fibros. In timpul proliferarii, fibroblastele produc
mucopolizaharide acide, ce neutralizeaza efectele unor mediatori chimici eliberati de mastocite si de
bazofile.
Reactiile inflamatoare cronice sunt determinate de persistenta stimulului antigenic. Ele prezinta
aceleasi 4 semne cardinale, dar participantii celulari si moleculari sunt partial diferiti.
Focarele inflamatorii cronice se caracterizeaza totdeauna prin infiltrarea limfocitelor T si a
macrofagelor. Macrofagele sunt cele mai importante celule ale focarului. Ele curata teritoriul,
ingerând resturile de celule avariate, ingera agentul patogen invadator, produc diferiti mediatori ai
inflamatiei (radicalii O 2, enzime lizosomale, proteaze, citochine) si stimuleaza raspunsul imun, pentru
ca au rolul de a prezenta antigenul, limfocitelor din focar.

17
 Formele extreme de inflamatie cronica produc granuloame. Exemplul clasic este granulomul
tuberculos. Intr-un astfel de granulom, macrofagele si limfocitele sunt cele mai abundente.
Macrofagele au forme particulare, de celule gigante provenite prin fuziune si de celule epitelioide
aplatizate, dar nu fagociteaza. Macrofagele predomina în zona centrala a granulomului, iar limfocitele
sunt periferice.
Focarul de inflamatie cronica este produs în primul rând de microorganismele infectioase,
rezistente la actiunea efectorilor sistemelor de aparare: M. tuberculosis, M. leprae, L. monocytogenes,
Brucella, Salmonella, Legionella, Chlamydia.
În al II-lea rând, focarele de inflamatie cronica sunt generate de autoantigene. In starile
patologice cu substrat imunitar (maladiile autoimune), generarea focarelor de inflamatie este
inevitabila, pentru ca organismul nu poate sa elimine în totalitate, propriile antigene.
Autoantigenele, dar si complexele imune, devin stimulii reactiilor inflamatorii cronice, iar la
rândul lor determina eliberarea unor noi cantitati de autoantigene.
În al treilea rând, adjuvantii folositi pentru imunizarile experimentale (uleiul mineral din
adjuvantul Freund complet sau incomplet, fosfatul de Ca, de Al) persista îndelung si induc formarea
granuloamelor.
Clasificarea proceselor inflamatorii se realizeaza dupa mai multe criterii:
1. Dupa etiologie:
- inflamatii bacteriene;
- inflamatii virale;
- inflamatii parazitare;
- inflamatii cu substrat imun.

2. Dupa criteriul intensitatii procesului inflamator se cunosc:

- inflamatii minimale - situatiile în care procesul inflamator este greu de observat
macroscopic, iar modificarile instalate difera foarte putin de aspectul normal;
- inflamatii medii - procesul inflamator este reprezentat în principal de modificari
circulatorii (edem, hiperemie);
- inflamatii moderate - teritoriul care a suferit procese importante de distructie este invadat
sau delimitat de leucocite, alaturi de reactie vasculara locala (hiperemie);
- inflamatii severe - zone importante de tesut sau din organ distruse si prezenta unei
exsudatii abundente;
- inflamatie extensiva - procesul inflamator nu este delimitat si are tendinta evidenta de
extindere.
3. Dupa evolutia procesului inflamator:
- inflamatii supraacute - apar la scurt timp de la interventia agentului patogen, evolueaza
rapid, modificarile care apar nefiind specifice si cu grad de exprimare redus;

18
 - inflamatii acute - dureaza de obicei câteva zile; modificarile vasculare sunt evidente
(hiperemie, tromboza, edem, hemoragii), focarul inflamator fiind invadat de numeroase
leucocite;
- inflamatii subacute - dureaza de la câteva zile la câteva saptamâni si nu se disting net de
inflamatiile acute; modificarile circulatorii sunt estompate, iar neutrofilele sunt înlocuite
progresiv cu alte tipuri de celule (limfocite, macrofage);
- inflamatiile cronice - dureaza mult (luni sau ani) si sunt caracterizate de tendinta de
delimitare a procesului inflamator si de reparatie în diferite grade a tesuturilor distruse
anterior;.

4. Dupa extinderea procesului inflamator:

- inflamatie focala - focar unic, delimitat de tesutul înconjurator, de obicei nemodificat;
- inflamatie multifocala (în focare) - prezenta unor zone delimitate de inflamatie, variabile
ca dimensiune, în structura aceluiasi organ;
- inflamatie difuza - procesul inflamator cuprinde teritorii întinse dintr-un organ sau
organul în totalitate, fara delimitare a zonelor inflamate;
- inflamatie cu extensivitate locala - teritoriul inflamat este rezultatul confluarii mai multor
focare învecinate sau prin extinderea unei inflamatii initiale.

5. Dupa criteriul anatomopatologic:

- inflamatii predominant alterative (inflamatia parenchimatoasa, necrotica,);
- inflamatii predominant exsudative (inflamatia catarala, seroasa, fibrinoasa, purulenta,
hemoragica, gangrenoasa, limfo-monocitara, eozinofilica);
- inflamatii proliferative (granulomatoase si non-granulomatoase).

3.b.iv. Mediatorii reactiei inflamatorii

Factorii mediatori ai reactiei inflamatorii sunt produsi în cascada de activare a complementului,

în limfocite, monocite, granulocite, mastocite, plachete, hepatocite. Ei determina manifestarile reactiei
inflamatorii. Principala manifestare este alterarea fluxului sanguin si a permeabilitatii capilare.
Actiunea lor se manifesta la nivelul vaselor mici din zona focarului. C3a si C5a nu au numai actiune
chimiotactica, ci determina si efectul direct de contractie a muschilor netezi. Ambele induc
degranularea mastocitelor, cu eliberarea histaminei. In prima faza, histamina are efect vasoconstrictor.
Mastocitele sunt celule din tesutul conjunctiv, mai numeroase în imediata vecinatate a vaselor
sanguine. Ele sunt activate direct de moleculele de anticorpi citofili (în special IgE), de C3a si de C5a.
In faza a doua, histamina este vasodilatatoare si produce prabusirea tensiunii arteriale. Deoarece
reproduc manifestarile reactiilor anafilactice prin intermediul histaminei, C3a si C5a se numesc

19
anafilatoxine. Mastocitele au receptori membranari pentru cele doua polipeptide. Dupa activare, în
mastocite se produce un influx de Ca2+ si cresterea nivelului AMPc.
Concomitent cu degranularea, se elibereaza fosfolipaza A 2, care scindeaza acidul arachidonic
din fosfolipidele membranare. Acidul arachidonic este convertit în compusi icozanoidici (cu 20 de
atomi de C): prostaglandine (PG) si leucotriene (LT). PG si LT maresc permeabilitatea capilara.
Granulatiile mastocitelor contin histamina, enzime proteolitice, heparina, factori chimiotactici pentru
monocitele sanguine, macrofagele tisulare, pentru neutrofile si eozinofile.
Macrofagele sunt retinute si activate în focarul inflamator, de limfochine: MIF (factorul
inhibitor al migrarii) si MAF (factorul de “armare” a macrofagelor). Macrofagele ramân celulele
esentiale ale focarului inflamator Dupa activare, ele secreta urmatoarele categorii de mediatori:
- enzime lizosomale care fluidizeaza substanta fundamentala a tesutului conjunctiv si usureaza
deplasarea celulelor (colagenaza, elasataza, hialuronidaza);
- compusi cu rol de aparare antibacteriana (lizozim, beta-lizina, arginaza) si antivirala
(interferon), componente ale complementului;
- factori reglatori ai reactivitatii tisulare (IL-1, mediator al interactiunii macrofag-limfocit);
- factori cu efect la distanta, asupra maduvei osoase, stimulând diferentierea neutrofilelor si
asupra SNC;
-H2O2, care produce leziuni tisulare;
- factori cu actiune microbicida si tumoricida.
Arginaza este o proteina sintetizata si eliberata de macrofagele activate. Are efect litic asupra
unor celule maligne.

3.b.v. Rolul citochinelor în procesul inflamator

Rolul patologic al citochinelor în infectie a fost clar evidentiat în situatia letala, denumita socul
septic produs de bacteriile Gram negative. Efectul patologic ar fi datorat eliberarii endotoxinei si
inducerea sintezei unei varietati de citochine proinflamatorii (activatoare ale procesului inflamator):
IL-2, IL-6 si TNF. Aceste citochine induc sinteza altor mediatori: citochine chimiotactice (IL-8), PG si
LT derivate din lipide, molecule endoteliale de aderenta celulara. Consecinta sintezei acestei
diversitati de molecule proinflamatorii este scaderea marcata a functiei cardiace, scaderea presiunii
sanguine, staza sanguina datorita formarii trombilor leucocitari. Aceste schimbari produc insuficienta
organelor majore si sfârsitul letal. }ocul septic este o situatie acuta, dar acelasi set de citochine
proinflamatorii sunt implicate în patologia bolilor cronice infectioase, ca leproza, tuberculoza, infectia
periodontala.
Citochinele proinflamatorii au activitati biologice foarte asemanatoare. Toate sunt factori
pirogeni endogeni si cresterea temperaturii corpului pe care o induc, pare sa stimuleze activitatea

20
 antibacteriana a leucocitelor. Aceleasi citochine sunt esentiale pentru inducerea raspunsului de
“faza acuta”, care este parte integranta a apararii înascute fata de microorganismele infectioase:
amiloidul seric A, proteina care leaga manoza, a caror sinteza creste de peste 1000 de ori sub actiunea
citochinelor proinflamatorii. Functia lor este de a opsoniza celulele bacteriene, usurând astfel
fagocitoza.
Citochinele proinflamatorii induc sinteza selectinelor (E) pe suprafata celulelor endoteliale, care
recunosc antigenele leucocitare si determina fenomenul de încetinire a miscarii si de rostogolire a
leucocitelor pe suprafata endoteliului, la situsul inflamator. Alte molecule endoteliale vasculare sunt
cele de aderenta intercelulara (ICAM). Acestea leaga cu afinitate înalta contrareceptorii suprafetei
leucocitare (b 2-integrine). Interactiunea dintre integrinele leucocitare si ICAM determina oprirea
leucocitelor si trecerea lor în spatiul extravascular prin procesul de diapedeza.
IL-1, IL-6 si TNF sunt protectoare, dar starea febrila înalta si prelungita, produce leziuni
tisulare. Celulele mezenhimale, adica ale tesutului conjunctiv (fibroblaste, osteoblaste, condrocitele
cartilajului articular), cu rol important în producerea si turnover-ul matricei extracelulare, sub actiunea
prelungita a IL-1 si a TNF, îsi pierd capacitatea de sinteza a matricei extracelulare (colagen), dar
sintetizeaza o categorie de enzime (matrixine, din care fac parte colagenaza si elastaza), care
hidrolizeaza componentele matricei, consecinta fiind pierderea matricei. De aceea, cele 3 citochine
sunt mediatori esentiali ai manifestarilor patologice În procesul inflamator actioneaza semnale pozitive
si negative.
Citochina anti-inflamatorie este IL-1ra (receptor antagonist), care se leaga de receptorul pentru
IL-1 si determina efect antagonic, de inhibitie a activitatii celulelor sensibile. Alte citochine anti-
inflamatorii sunt IL-4, IL-10, IL-13, care inhiba sinteza proteica în macrofage.

3.b.vi. Reactantii de faza acuta

Reactia de faza acuta este parte integranta a apararii înascute, fata de microorganismele
infectioase si este mediata de o serie de proteine, a caror sinteza se amplifica brusc sub actiunea
citochinelor proinflamatorii.
b-lizina este o proteina cationica, termostabila (g m = 6000 D). Se gaseste în plachete si în
umorile organismului. Omoara celulele bacteriene în câteva minute.
Lactoferina este produsa si eliberata în focarul inflamator, de PMNN si are proprietatea de a
lega Fe. Daca nu este saturata cu Fe, lactoferina inhiba cresterea bacteriilor, deoarece leaga Fe, un
element esential al cresterii celulelor bacteriene. Procesele inflamatorii sunt însotite de producerea
reactantilor de faza acuta. Acestia sunt proteine plasmatice sintetizate în ficat, a caror concentratie
sanguina creste în timpul si dupa procesul inflamator si au rol important în vindecarea leziunii. Sunt
proteine adaptative care favorizeaza supravietuirea în perioada imediat urmatoare leziunii. Proteinele
de faza acuta se sintetizeaza dupa infectii, interventii chirurgicale, arsuri, infarct miocardic. Unele

21
cresc în timpul sarcinii si în starile neoplazice. Denumirea lor deriva din aceea ca, una dintre ele
(proteina C reactiva) s-a descoperit în serul pacientilor în faza acuta a pneumoniei cu Str.pneumoniae.
Termenul de “proteine de faza acuta” s-a pastrat si desemneaza un grup mare de proteine plasmatice, a
caror concentratie plasmatica creste dupa leziuni tisulare si dupa infectii. Concentratia unor proteine
plasmatice are o dinamica inversa, adica nivelul lor scade în timpul raspunsului de faza acuta
(albumina).
Proteinele de faza acuta sunt sintetizate, în cea mai mare parte, în ficat. Concentratia unora
creste de pâna la doua ori, iar altele înregistreaza o crestere de 1000 de ori sau chiar mai mult.
Cele mai tipice proteine de faza acuta sunt proteina C reactiva, alfa 1-glicoproteina acida,
haptoglobina, ceruloplasmina, alfa 1-antitripsina.
Proteina C reactiva (CRP) este astfel denumita, deoarece precipita polizaharidul C (un acid
teichoic cu ribitol, care contine fosforil-colina) al celulelor de Streptococcus pneumoniae. CRP se
leaga pe suprafata acestor bacterii si mediaza fagocitoza. Activitatea opsonica a CRP este dependenta
de capacitatea de a activa calea clasica si alterna a complementului. Importanta CRP ca factor
opsonizant este limitata, dar are rol important în clearance-ul celulelor avariate ori moarte, de la situsul
traumatismului. Face parte din mijloacele de aparare nespecifica a organismului si este cel mai
semnificativ reactant de faza acuta. Se sintetizeaza în ficat si este alcatuita din 5 subunitati
polipeptidice identice, de 206 aminoacizi fiecare, asociate necovalent într-un disc cu simetrie
pentamerica. Fiecare subunitate leaga un grup fosfat si doi ioni de Ca. Functia sa principala este de a
forma complexe cu unele antigene exogene, în special de origine bacteriana, favorizând astfel epurarea
lor. Stimuleaza activarea complementului pe ambele cai, efectul fiind opsonizarea, citoliza, fagocitoza,
eliberarea anafilatoxinelor C3a, C5a etc. Nivelul seric normal al CRP este foarte scazut (0,8 mg/L, sau
sub 1 mg%, adica de ordinul nanogramelor), dar creste brusc, de pâna la 1000 de ori în primele 3-4 ore
si de circa 3000 de ori în 12-24 de ore, în diferite stari patologice (infectia bacteriana, traumatisme,
necroza tisulara) atât în ser cât si în umori (lichid pleural, articular, LCR).
Infectiile virale severe sunt asociate cu un raspuns semnificativ de faza acuta, dar infectiile
virale localizate sunt mai putin stimulatoare. Nivelul maxim al concentratiei sanguine este atins la 24-
48 de ore dupa producerea leziunii tisulare. CRP ar putea avea rol în supravegherea antitumorala.
Fibronectina este o molecula multifunctionala, prezenta atât în matricea extracelulara cât si în
plasma. Rolul principal este acela de a media aderenta intercelulara, dar are si functia de stimulare a
ingestiei particulelor nonself. Particulele tapetate cu fibronectina sunt recunoscute de receptorii de
fibronectina ai fagocitelor, dar legarea nu este urmata de ingestie si de aceea fibronectina nu este
considerata ca opsonina propriu-zisa. Fibronectina stimuleaza legarea particulelor opsonizate cu IgG si
cu C3b, de receptorii fagocitelor, stimulând ingestia lor.
Alfa 1-glicoproteina acida (AGA) sau orosomucoidul, alaturi de a 1-antitripsina, haptoglobina
si ceruloplasmina formeaza cel de al doilea set al reactantilor de faza acuta, a caror concentratie

22
începe sa creasca la 12-24 de ore de la declansarea procesului inflamator, fiind unul din indicatorii
esentiali pentru diagnosticul si monitorizarea infectiilor.
Concentratia maxima este atinsa la 72-86 de ore.
AGA sau este o glicoproteina de 41 kD, cu o proportie peptidica de numai 58%. Concentratia
serica normala este de 50-100 mg%. Rolul sau fiziologic nu este clarificat.
Determinarea cantitativa a AGA si CRP, simultana si secventiala prezinta o importanta
deosebita pentru diagnosticul si monitorizarea infectiilor. Cele doua proteine ofera informatii
complementare. Scaderea CRP este markerul biochimic al însanatosirii:
- concentratia crescuta a CRP si AGA normala semnifica faza de început a infectiei;
- nivelul crescut al ambelor proteine semnifica faza de mijloc a procesului infectios;
- CRP la nivel normal si AGA crescuta, semnifica faza finala a procesului infectios, dar
însanatosirea nu este completa;
- Nivelul normal al concentratiei celor doua proteine denota restabilirea situatiei normale.
Haptoglobina se sintetizeaza în ficat si are rolul de a îndeparta hemoglobima libera, rezultata
prin hemoliza intravasculara. Se formeaza un complex stabil, ireversibil, care este epurat rapid de
hepatocite. Dupa leziunea tisulara, haptoglobina creste de 2-4 ori si se gaseste în exudatul inflamator.
Nivelele scazute de haptoglobina au semnificatie clinica dupa vârsta de un an. Nivelul scazut se
poate datora insuficientei hepatice, dar la majoritatea pacientilor, cauza este hemoliza intravasculara si
clearance-ul rapid al complexelor haptoglobina-hemoglobina. Nu exista o corelare cantitativa între
nivelul haptoglobinei plasmatice si amploarea hemolizei, pentru ca o hemoliza minora diminua masiv
cantitatea de haptoglobina. Daca pacientul este în faza acuta a unui proces infectios sau inflamator de
alta natura, nivelul “normal” al haptoglobinei nu exclude diagnosticul de hemoliza.
Alfa 1-antitripsina este un inhibitor al serin-proteazei. Desi se numeste antitripsina, tintele sale
fiziologice sunt proteazele (elastaza, colagenaza), eliberate din leucocite (si nu tripsina).
Leucocitele elibereaza proteazele în timpul fagocitozei, în reactia inflamatorie pulmonara
cronica, iar tesutul pulmonar este lezat. În conditii normale, activitatea proteazelor este inhibata
complet de a 1-antitripsina. Sinteza hepatica a a 1-antitripsinei creste de 4 ori în reactia inflamatorie.
Deficienta sintezei acestei proteine are consecinte patologice.
Pierderea elasticitatii tesutului pulmonar este rezultatul procesului de îmbatrânire fiziologica,
dar deficitul a 1-antitripsinei accelereaza procesul si produce emfizem pulmonar, în special la fumatori.
Când se întrunesc cele doua conditii, atacul de emfizem începe la 30 de ani, cu sfârsit letal la 50.
Poluarea aerului sau infectiile respiratorii au efecte defavorabile la pacientii cu deficit al sintezei alfa
1-antitripsinei. În absenta acestei proteine inhibitoare, proteazele leucocitare ataca tesutul înconjurator
si produc leziuni care initiaza procesul inflamator.
Ceruloplasmina este glicoproteina principala ce transporta cuprul în plasma. 80-90% din
cantitatea de Cu circulant este legata de ceruloplasmina, restul fiind legat mai lax de albumina si
aminoacizi. Rolul ei este de a transporta Cu la citocrom-oxidaza, vitala pentru producerea energiei.

23
Absenta sau diminuarea cantitativa a ceruloplasminei, produce un proces degenerativ – maladia lui
Wilson. Cuprul este absorbit în cantitati excesive, dar se depune în tesuturi.
Alfa 2-macroglobulina este al II-lea inhibitor al proteazelor plasmatice, dupa a 1-antitripsina.
Inhiba actiunea proteazelor în exces. Are rol în hemostaza, coagulare, fibrinoliza, activarea
complementului.
Fibrinogenul se acumuleaza în focarul leziunii tisulare, în primele 7-14 zile dupa incizia
chirurgicala. In prezenta enzimelor eliberate din PMN si plachete, se formeaza fibrina. Fibrina
stimuleaza proliferarea fibroblastelor.
Starea febrila este un raspuns de faza acuta, care poate sa apara dupa multe tipuri de stimuli
inflamatori, inclusiv în starile infectioase. Febra este produsa de actiunea IL-1 si PG asupra centrilor
hipotalamici ai termoreglarii.
Un alt raspuns de faza acuta este cresterea numarului de granulocite circulante. Initial, cresterea
reflecta eliberarea granulocitelor din maduva osoasa, iar ulterior semnifica productia crescuta.
Desi factorii celulari si moleculari care participa la raspunsul inflamator sunt numerosi,
activitatea biologica esentiala care se desfasoara într-un focar inflamator acut este fagocitoza. O buna
parte a moleculelor din focarul inflamator, prin efectul lor opsonizant, usureaza fagocitoza. Uneori
însa, agentii patogeni infectiosi, parazitii sau celulele maligne elimina factori chmiotactic negativi
(imunorepelenti) pentru fagocitele din focarul inflamator. Existenta lor s-a demonstrat în supernatantul
unor linii celulare maligne. Factorii imunorepelenti sunt molecule mici (1-12 kD). Dupa injectarea la
soarece si cobai, reduc influxul PMNN si al macrofagelor la locul inocularii celulelor de L.
monocytogenes.
Capacitatea unor agenti patogeni, de a inhiba mobilizarea si concentrarea efectorilor celulari la
locul focarului de inflamatie este unul din cele mai comune mecanisme de virulenta.
În esenta, reactiile inflamatorii declansate de factori exogeni sunt benefice pentru organismul
gazda. Ele reprezinta un mecanism nespecific de limitare a procesului infectios si de eliminare a
resturilor celulare rezultate din leziunea tisulara. Actiunea efectorilor reactiei inflamatorii pregateste
terenul pentru procesele de reparare si cicatrizare tisulara. Interferenta cu procesele inflamatorii are
consecinte grave asupra capacitatii de aparare a organismului.
Procesele inflamatorii declansate de antigene endogene au totdeauna efecte defavorabile asupra
organismului, deoarece produc distrugere tisulara sau chiar necroza. Raspunsul inflamator consecutiv
leziunilor tisulare provocate de infarctul de miocard, de atacul cerebral sau de transplantul de organe,
prezinta un interes clinic special.
Sindromul raspunsului inflamator sistemic, care se produce în asociatie cu infectia sistemica, cu
arsurile extensive, cu traumatisme sau cu socul hemoragic, are de asemenea efecte defavorabile.
În concluzie, agentii infectiosi, substantele inerte sau traumatismele sunt initiatorii procesului
inflamator, dar fortele de aparare specifica si nespecifica mediaza dinamica procesului inflamator.

24
 Formarea focarului inflamator este initiata de molecule si celule nespecifice. Totusi, uneori,
evolutia procesului inflamator de natura infectioasa, este decisa în ultima instanta, de amplitudinea
raspunsului imun. Acest fapt este ilustrat de existenta diferitelor grade de gravitate a infectiei cu M.
leprae. Boala leprei prezinta forme diverse, de la lepra lepromatoasa, caracterizata prin existenta unor
focare inflamatorii multiple, cu macrofage încarcate cu celule bacteriene, putine limfocite T în focar si
un raspuns imun mediat celular de mica intensitate, pâna la lepra tuberculoida, caracterizata prin
focare inflamatorii mai putin numeroase si macrofage cu putine celule bacteriene, un numar mare de
limfocite T în focar si raspuns imun mediat celular intens. Indepartarea antigenului este semnalul
pentru terminarea reactiilor mediate de mecanismele inflamatorii celulare si pentru începerea fazei de
cicatrizare.
Procesele fiziologice care au loc la nivelul aparatului reproducator feminin – ovulatia, luteoliza,
modificarile ciclice ale mucoasei uterine si implantatia ovulului fecundat, se aseamana în multe
privinte cu reactia inflamatorie clasica.
Fumatul este o sursa importanta de radicali liberi, care pot duce la activarea plachetelor si a
neutrofilelor in vivo, cu amplificarea ratei generarii radicalilor liberi.

3.c. - Citotoxicitatea

3.c.i. Citotoxicitatea indusa de celulele NK

Celulele NK (natural killer) reprezinta circa 15% din totalul limfocitelor sanguine. Sunt o clasa
de limfocite ce recunosc celulele infectate, raspunzand prin uciderea acestora si secretia de citokine
IFNγ, fiind cunoscute ca „NATURAL UCIGASE” tocmai datorita citotoxicității celulare puternice
împotriva celulelor tumorale si a celulelor infectate de viruși. Sunt capabile sa elibereze componente
granulate pe suprafata celulelor infectate si sa le induca moartea celulară. Aceste granule contin
proteine citotoxice precum perforina și granzimele ce induc celula țintă să inițieze apoptoza.
Ele deriva din maduva osoasa si au origine comuna (acelasi progenitor), ca si celulele T. In
vitro, sunt neaderente si nefagocitare, ceea ce le aseamana cu limfocitele. Din punct de vedere
morfologic, celulele NK sunt mari, granulare ( LGL, large granular lymphocytes), având citoplasma
mai bogata decât celelalte limfocite, cu granulatii azurofile.
Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici limfocitelor T sau B si de
aceea au fost denumite celule “nule”. Celulele NK au pe suprafata lor unii markeri caracteristici
limfocitelor: au receptor pentru Fc g de mica afinitate, formeaza rozete E, au receptor de mica afinitate
pentru IL-2, produc IL-2 si IFN g. Au si receptori caracteristici seriei mieloide.
În dezvoltarea lor, celulele NK nu sunt dependente de timus. Celulele NK au viata scurta si
reprezinta o linie importanta, primordiala în evolutie, cu rol esential în mecanismele de aparare

25
înascuta a organismului: sunt active în respingerea grefelor si a celulelor modificate sub raport
antigenic. Functia celulelor NK este de a recunoaste si de a liza anumite celule tumorale si celule
infectate cu virusuri. Celulele NK au lizat celulele liniilor B limfoblastoide transformate de EBV,
deficiente în molecule CMH I, dar nu au mai lizat aceste tinte dupa transfectia cu genele HLA-B sau
HLA-C. Mecanismul recunoasterii celulelor purtatoare de molecule nonself nu este cunoscut.
Se admite ca celulele NK recunosc moleculele CMH si se activeaza când receptorii lor nu
întâlnesc moleculele CMH pe suprafata celulelor tinta sau când moleculele CMH au o densitate mai
mica decât cea normala. Efectul interactiunii este liza celulei tinta.
Sunt mai multe mecanisme prin care celulele NK devin activate incluzand aici un proces
cunoscut ca citotoxicitate celulara dependentă de anticorpi sau ADCC (antibody dependent cell
citotoxicity). Ac care se leagă la suprafata celulelor infectate sunt recunoscuți de receptorii celulelor
NK, in special FcR care recunoaste molecula de Ac.. Acest cross Linking a multiplelor FcR-urii
activează celulele NK si induce eliberarea conținutului granulelor. Perforina realizează mici pori
transmembranari, cu diametrul de 10 nm la suprafața membranei celulelor tintă în vreme ce
granzimele intră in celula provocând pornirea apoptozei.
O altă funcție a celulelor NK, in afara de citotoxicitate e un mecanism de recunoastere a
celulelor nonself. Celulele NK, prezintă la suprafata receptori care recunosc numeroase molecule
exprimate in mod normal pe celulele self, acestea generând un semnal catre celulele NK prin care le
informeaza ca sunt sanatoase. Acest semnal este cunoscut ca un semnal inhibitor si este recunoscut de
un receptor particular al celulei NK numit KIR - Killer cell immunoglobulin like receptor. În situația
în care o celula self devine infectata, moleculele care sunt exprimate in mod normal sunt frecvent
distruse. Drept urmare, este distrus si semnalul inhibitor, permitând astfel celulelor NK sa porneasca
functia de citotoxicitate ucigand celula self infectata.
In acelasi timp, prin secretia de INF γ, are loc stimularea macrofagelor pentru a deveni mai
eficace in procesul de ucidere al microbilor prin fagocitoza. Cu alte cuvinte, macrofagele si celulele
NK coopereaza pentru a elimina microbii intraceluleri astfel: Macrofagele ingera microbii si produc IL
12 care activeaza celulele NK care secreta INFγ care va activa alte macrofage in vederea distruderii
microbilor ingerati.

FIG. 9 FIG. 10
26
 3.c.ii. - Citotoxicitatea mediata de macrofage

Macrofagul neactivat (de la indivizi normali) exprima un nivel minim de citotoxicitate

antitumorala.
Macrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale si poate sa omoare selectiv,
celulele tumorale. Activitatea sa citotoxica este independenta de moleculele CMH, dar este dependenta
de factori genetici.
Macrofagul se activeaza în urmatoarele situatii:
- dupa ce leaga prin receptorul pentru Fc, moleculele de imunoglobulina fixate pe determinantii
antigenici ai celulei maligne sau complexele Ig—Ag tumoral solubil;
- sub actiunea factorilor eliberati de celulele T sensibilizate (IFN g)
- sub actiunea endotoxinelor bacteriene
- sub actiunea antigenelor de Mycobacterium, Listeria,Toxoplasma sau dupa infectia cu aceste
microorganisme intracelulare.
Activarea consta în amplificarea ratei metabolice si macrofagul devine killer potential al
celulelor tumorale. Macrofagul activat nu interactioneaza cu antigenele tumorale specifice, dar ca si
celulele NK, pare sa distinga între celulele maligne si cele normale, prin mecanisme moleculare
necunoscute.
Macrofagele activate secreta diferite molecule antitumorale:
- enzime hidrolitice care degradeaza tesutul conjunctiv
- IFN-a, activator al celulelor NK
- TNF-a (casectina) cu efect stimulator asupra altor celule care elibereaza IL
-H2O2 si produsi de oxidare a glucozei, cu efect toxic direct asupra celulei tinta, prin perturbari
membranare
- oxidul nitric (NO), toxic pentru celulele maligne. NO se formeaza prin combinarea oxigenului
cu azotul derivat din dezaminarea enzimatica oxidativa a L-argininei. Reactia este catalizata de nitric-
oxid-sintaza. NO mediaza citotoxicitatea macrofagului, dependenta de L-arginina.

3.c.iii. - Apoptoza

Apoptoza este o formă a morții celulare programate, proces prin care celulele declanșează
propria lor auto-distrugere ca răspuns la un anumit semnal. Apoptoza se deosebește de alte forme de
moarte celulară programată, prin faptul că este caracterizată de prezența unui grup de enzime cu
activitate proteolitică, așa numitele captaze, care joacă un rol primordial în procesul de auto-
distrugere.
Apoptoza este un proces innascut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele
sistematic isi inactiveaza, isi dezasambleza si isi degradeaza propriile componente structurale si

27
functionale pentru desavarsirea propriului lor deces. Acest proces poate fi activat intracelular printr-un
program de dezvoltare definit genetic sau extracelular prin intermediul proteinelor endogene,
citokinelor si hormonilor ca si de componente xenobiotice, radiatii, stresul oxidativ si hipoxia.
Abilitatea unei celule de a intra in apoptoza ca raspuns la un semnal de “moarte” depinde de
statusul său proliferativ, pozitia ciclului celular si de expresia controlată a genelor care promoveaza,
inhiba si afecteaza programul de moarte. Reglarea stricta a acestor parametri modulatori ai mortii
trebuie mentinuta pentru asigurarea contextului fiziologic propice aparitiei apoptozei. Disfunctiile ce
apar in oricare dintre punctele caii de moarte programata, pot duce la un proces apoptotic eronat
determinand astfel la exprimarea unor conditii fiziopatologice.
Acest proces poate fi provocat din exteriorul celulei (de ex. prin factori imunitari), sau din
interior, în urma unei modificări a informației genetice.

FIG. 11

28
Bibliografie

Mihaescu Grigore, -– Imunologie si Imunochimie, ED. Universitatii Bucuresti 2001

ZARNEA G. – Tratat de Microbiologie, vol. IV Imunobiologie, Ed. Academiei Române, 1990.

ZARNEA G., Mihaescu Gr. – Imunologie, Ed. Universitatii Bucuresti, 1995.

Chamian F, Krueger JG. Psoriazis vulgaris: o interacțiune a limfocitelor T, celulele dendritice, si

citokine inflamatorii in patogeneza. CurrOpin Rheumatol. 2004; 16: 331-337.

Kalish RS, Gilhar A. alopecia areata: autoimunitate - dovezile sunt convingătoare. J Investig Dermatol
Symp Proc. 2003; 8: 164-167.

Krueger JG. Tratarea psoriazisului cu agenți biologici. Sci Med. 2002; 8: 149-161. Lew W, Bowcock
AM, Krueger JG. Psoriazis vulgaris: țesut limfoid cutanat sprijină activarea celulelor T si expresia
genelor inflamatorii „tip 1“.

Trends Immunol. 2004; 25: 295-305. LUCRARI LANDMARK Asadullah K, Sterry W, Stephanek K, et
al. IL-10 este o citokină cheie in psoriazis.

Dovada de principiu de către IL-10 terapie: O nouă abordare terapeutică. J Clin Invest. 1998; 101 (4):
783-794.

Cicardi M, Agostoni A. Ereditara angioedem. N Engl J Med. 1996; 334 (25): 1666-1667.

Gilhar A, Ullmann Y, Berkutzki T, Assy B, Kalish RS. Pierderea parului autoimun (alopecia areata)
transferate de limfocite T la explants scalp umane pe șoareci SCID. J Clin Invest. 1998; 101: 62-67.

Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, și colab. Răspunsul psoriazisului la o toxina

lymphocyteselective (DAB389IL-2) sugerează un imun primar, dar nu keratinocit, baze patogene. Nat
Med. 1995; 1: 442-447.

Kalish RS, Johnson KL, Hordinsky MK. Alopecia areata: celulele T autoreactive sunt variably
îmbogățite în leziuni ale scalpului comparativ cu sângele periferic. Arch Dermatol. 1992; 128: 1072-
1077.

McElvee KJ, Boggess D, regele LE Jr, Sundberg JP. inducerea experimentala a alopecia areata-cum ar
fi pierderea parului la șoareci C3H / HeJ folosind grefe de piele full-grosime. J Investig
Dermatol. 1998; 11: 797-803.

DELVES P.J, ROITT I. M. – Encyclopedia of Immunology, vol. 1-4, sec. ed., 1998, Acad. Press.

FIELDS B. N., KNIPE D. M., HOWLEY P. M. – Fields Virology, 3rd edition, Lippincot

Raven Publishers, Philadelphia, 1996 MALE D., CHAMPION B., ANNE COOK – Advanced Immunology,
J.B. Lippincot Company, 1987.

PATRICK S. ADN LARKIN M. J. - Immunological and molecular aspects of bacterial virulence, J. Wiley &
Sons, 1995.

ROITT I. M. – Essential Immunology, ninth edition, 1997, Blackwell Science

29
SAMTER M, TALMAGE D. W., FRANK M. M., AUSTEN K. F., CLAMAN H. N. – Immunological diseases,
vol. I, II, fourth ed., Boston, Toronto.

SERHAN C. N., WARD P. A. - Molecular and Celular basis of Inflamation, 1999, Humana Press.

SHEEHAN CATHERINE – Clinical Immunology, Principles and Laboratory Diagnosis, sec. edition, 1997,
Lippincot, Philadelphia, New York

Topley and Wilson’s Principles of Bacteriology, Virology and Immunity, 8th Ed. M. Tom Parker, Lesslie
H. Collier, 1990

Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, vol. IV Immunology, Ed. Lesslie Collier, A.
Balows, M. Sussman, 1998.

WEIR D. M., STEWART J. – Immunology , seventh edition, Longman Group, UK, 1993.

ZWILLING B. S., EISENSTEIN T. K. – Macrophage- Pathogen Interactions, 1994, New

York, Basel, Hong Kong.

Böhlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, MM Braun, Thompson RS. Epidemiologia anafilaxie în
rândul copiilor și adolescenților înscriși într-o organizație de întreținere a sănătății. J Allergy Clin
Immunol 2004; 113: 536-42.

Brown SG. Caracteristicile clinice si gradare severitatea anafilaxie. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:
371-6.

Clark S, Bock SA, Gaeta TJ, Brenner BE, Cydulka RK, Camargo CA. multicentric de vizite departamentul
de urgenta pentru alergii alimentare. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 347-52.

Liu E, Moriyama H, Abiru N, Paronen J, Devendra D, Finkelman FD, și colab. Prevenirea indusa de
anafilaxie peptid: adăugarea de aminoacizi C-terminal pentru a produce un punct izoelectric neutru. J
Allergy Clin Immunol 2004; 114: 607-13.

Sicherer SH, Mun ~oz-Furlong A, Sampson HA. Prevalența de alergie fructe de mare in Statele Unite,
determinate de un sondaj aleatoriu de telefon. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 159-65.

Cohen BL, Noone S, Mun ~oz-Furlong A, sicherer SH. Elaborarea unui chestionar pentru a măsura
calitatea vieții în familiile cu un copil cu alergie la alimente. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1159-
1163.

Perry TT, Conover-Walker MK, Pomes A, Chapman MD, Lemn RA. Distribuția de alergen de arahide în
mediu. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 973-6.

Nowak-Wegrzyn A, Shapiro GG, Beyer K, L Bardina, Sampson HA. Contaminarea inhalatoarelor cu

pulbere uscată pentru astm cu proteine din lapte care conțin lactoză. J Allergy Clin Immunol 2004;
113: 558-60.

Fleischer DM, Conover-Walker MK, Christie L, Burks AW, Lemn RA. alergie la arahide: recurența și
managementul acesteia. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1195-201.

30
Perry TT, Matsui CE, Kay Conover-Walker M, Lemn RA. Relația dintre nivelurile de IgE alergen-
specifice și rezultatele provocare alimentare orală. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 144-9.

Sampson HA. Utilitatea concentrațiilor IgE-alimentare specifice in estimarea alergiilor alimentare

simptomatic. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 891-6.

Vlieg-Boerstra BJ, Bijleveld CM, Van Der HS, Beusekamp BJ, WoltPlompen SA, Kukler J, și
colab. Dezvoltarea și validarea materialelor provocare pentru dublu-orb, controlat cu placebo
provocări alimentare la copii. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 341-6.

Perry TT, Matsui CE, Conover-Walker MK, Lemn RA. Risc de provocări alimentare orale. J Allergy Clin
Immunol 2004; 114: 1164-8.

Shek LP, Soderstrom L, Ahlstedt S, Beyer K, Sampson HA. Determinarea nivelurilor de IgE specifice de
produse alimentare în timp poate prezice dezvoltarea toleranței în lapte de vacă și alergie la ouă de
găină. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91.

Shreffler WG, Beyer K, Chu TH, Burks AW, Sampson HA. Microarray immunoassay: asocierea de
istoricul clinic, functia in vitro IgE și eterogenitatea epitopilor de arahide alergene. J Allergy Clin
Immunol 2004; 113: 776-82.

Breiteneder H, Radauer C. O clasificare a plantelor alergeni alimentari. J Allergy Clin Immunol 2004;
113: 821-30.

Kopper RA, Odum NJ, Sen M, Helm RM, Steve SJ, Wesley BA. alergeni de proteine de arahide: digestia
gastrica este efectuată exclusiv de către pepsină. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 614-8.

Mittag D, Akkerdaas J, Ballmer-Weber BK, Vogel L, WENSING M, Becker WM, și colab. Ara h 8, un
alergen Bet v 1-omoloagă de arahide, este un alergen major in pacientii cu polen de mesteacăn
combinat și alergie la arahide. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1410-7.

Mittag D, VIETHS S, L Vogel, Becker WM, RIHS HP, Helbling A, et al. alergie de soia la pacienții alergici
la polen de mesteacan: investigatii clinice si caracterizarea moleculara de alergeni. J Allergy Clin
Immunol 2004; 113: 148-54.

Scheurer S, Lauer I, Foetisch K, Moncin MS, Retzek M, Hartz C, și colab. alergenicitate puternic al Pru
av 3, proteina de transfer a lipidelor din cireșe, este legată de stabilitate ridicată împotriva prelucrării
termice și digestie. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 900-7.

Pastorello EA, Farioli L, Pravettoni V, Robino AM, Scibilia J, Fortunato D, și colab. proteine de transfer
a lipidelor si vicilin sunt importante alergeni de nuc la pacienții care nu alergic la polen. J Allergy Clin
Immunol 2004; 114: 908-14.

31