Dragu Andreea

Grupa 1445 B

Tema nr.3 - Magnetic drug targeting

Nanoparticule magnetice

Introducere

Nanoparticulele, considerate cu dimensiuni cuprinse între 1-100 nm, au căpătat o

importanță deosebită în domeniul medical în urma progresului nanotehnologiei din ultimii ani.
Proprietățile lor structurale, reactivitatea, dimensiunile, posibilitatea de funcționalizare au condus
la dezvoltarea de numeroase aplicații medicale pentru diagnosticare și tratament.
Nanoparticulele magnetice reprezintă o categorie specială de nanomateriale prin faptul că
proprietățile magnetice ale acestora diferă de proprietățile materialelor ce depășesc domeniul
nanometric. Prin reducerea dimensiunilor particulelor, crește reactivitatea acestora și în acest mod
proprietățile magnetice sunt afectate de efectele de la suprafață. Pe lângă proprietățile caracteristice
nanoparticulelor, precum dimensiunile foarte mici, suprafețele specifice mari, energia superficială
mare, au mare importanță proprietățile magnetice, posibilitatea de injectare, biocompatibilitatea,
acumularea nanoparticulelor în țesuturi sau organe țintă .
Nanoparticulele magnetice sunt utilizate într-o gamă foarte largă de aplicații biomedicale:
tehnici de imagistică prin rezonanță magnetică, utilizând agenți de contrast, transport țintit și
eliberare controlată de medicamente, cataliză, ferofluide, bioseparare magnetică, tratarea
cancerului prin hipertermie, biosenzori etc [1].

Nanoparticulele magnetice sunt utilizate pe scara larga in medicina in special in cardiologie,

neurochirurgie, oncologie, radiologie si biologie celulara pentru separarea celuleleor, pentru a
realiza analize imunologice, spectroscopie prin rezonanta magnetica si conservarea informatiilor.
 De asemenea, sunt utilizate ca mijloace de contrast cu raze X si compozite magnetosensibilie
pentru administrarea de medicamente si gene, in terapia cu radionuclizi si hipertermie ( Figura 1).
Astfel de aplicatii ofera perspective in cazul in care este furnizata interactiunea clar definita si
verificata intre nanoparticulele magnetice si celule vii [2].

Figura 1. Aplicațiile nanoparticulelor magnetice in medicina

Sursa : https://www.intechopen.com/books/biomaterials-in-regenerative-medicine/identification-of-fe3o4-
nanoparticles-biomedical-purpose-by-magnetometric-methods
 Dimensiunile mici și proprietățile magnetice ale acestor particule permit accesul facil la nivelul
țesuturilor sau organelor afectate prin difuzie, precum și deplasarea controlată în organism sub
influența unui câmp magnetic aplicat din exterior.
Astfel, se pot obține diagnostice mai precise prin metodele de imagistică, se înlătură efectele
nedorite ale medicamentelor anti-cancer prin acțiunea specifică asupra celulelor maligne, sunt
atacate țintit celulele tumorale, bacteriile, virusurile și se obțin tratamente mult mai eficiente prin
eliberarea controlată de medicamente sub influența câmpului magnetic.
În general, nanoparticulele magnetice sunt alcătuite din metale pure precum fier, cobalt, nichel
sau oxizi ale acestora. De asemenea, se pot obține și din ferite de magneziu, mangan, cupru, nichel
sau aliaje ale fierului cu platină sau cobalt.
În aplicațiile medicale se utilizează particule cu dimensiuni de până la 20 nm, deoarece acestea
au un comportament superparamagnetic; ele sunt magnetizate sub acțiunea câmpului magnetic
aplicat din exterior, au un timp de relaxare foarte scurt, iar în absența câmpului magnetic prezintă
o distribuție monodispersă. Aceste proprietăți sunt extrem de atractive deoarece riscul de formare
a agregatelor de particule este neglijabil.
Un alt aspect esențial care trebuie luat în considerare este suprafața nanoparticulelor magnetice.
După cum am precizat anterior, dimensiunile particulelor utilizate în aplicații biomedicale sunt
reduse, de câțiva nanometri. În consecință, energia lor superficială este foarte mare și determină
instabilitate după o anumită perioadă de timp, particulele formând aglomerate pentru a-și diminua
energia. De asemenea, nanoparticulele metalice sunt mai reactive și tind să se oxideze la contactul
cu aerul, fapt ce poate duce la pierderea proprietăților magnetice.
În vederea stabilizării nanoparticulelor magnetice s-au dezvoltat diverse metode pentru
modificarea suprafețelor, precum: acoperire cu straturi metalice (ex: aur), carbon, silice,
surfactanți, grefare de polimeri. De asemenea, prin intermediul acestor metode se pot modifica
proprietatea de biocompatibilitate și posibilitatea de funcționalizare.

Transport țintit și eliberare controlată de medicamente

Sistemele magnetice de transport de medicamente reprezintă o metodă eficientă de
administrare a tratamentelor medicamentoase și de eliberare a substanțelor active. Acestea aduc
numeroase avantaje, precum: distribuția specifică și concentrarea substanțelor în zona afectată,
reducerea dozelor necesare, reducerea efectelor adverse și a toxicității.
 Nanoparticulele magnetice pot fi funcționalizate cu diferite grupări cu rol în recunoașterea
specifică a unui anumit tip de organ, țesut sau celule și pot fi încărcate cu mari cantități de
medicamente. Aceste particule sunt injectate intravascular și concentrate prin intermediul unui
câmp magnetic extern în zona de interes.
În acest tip de aplicație sunt importanți anumiți parametri ce caracterizează nanoparticulele
magnetice: dimensiunea, suprafața, tăria legăturilor dintre particule și moleculele de medicament,
concentrația.
În vasele de sânge mari, particulele trebuie să aibă dimensiuni mai mari pentru a putea rezista
curgerii sângelui și a fi dirijate în sens opus de către câmpul magnetic extern. În vasele de sânge
mici, de exemplu în vascularizația unei tumori, este necesar ca particulele magnetice să aibă
dimensiuni reduse pentru a difuza prin endoteliu și a transporta substanțe citotoxice la nivelul
celulelor tumorale.

Figura 2. Reprezentarea schematica a nanopatriculelor magnetice si a mecanismului de eliberare controlata

a medicamentelor
Sursa: https://www.intechopen.com/books/biomaterials-in-regenerative-medicine/identification-of-fe3o4-
nanoparticles-biomedical-purpose-by-magnetometric-methods
 Suprafața nanoparticulelor magnetice este foarte importantă deoarece are contact direct cu
sângele sau cu receptori celulari. Particulele magnetice sunt acoperite cu polimeri biocompatibili
(PEG, PVA) sau cu straturi anorganice (silice) pentru a fi protejate de acțiunea mediul fiziologic
și pentru a permite legarea grupărilor funcționale și a moleculelor de medicamente.
Pentru ca medicamentele să acționeze asupra unui anumit tip de celule, trebuie adăugați
receptori specifici care să fie recunoscuți de membrana celulelor respective. În cazul celulelor
canceroase se utilizează anticorpi pentru a facilita concentrarea nanoparticulelor.
De asemenea, legăturile formate între particulele magnetice și medicament trebuie să fie
suficient de rezistente pentru a permite controlarea eliberării substanțelor, deoarece în urma
recunoașterii celulare a receptorilor, celula va iniția endocitoza.
În general se utilizează nanoparticule de magnetită sau maghemită deoarece s-au dovedit a fi
cele mai potrivite din punct de vedere al biocompatibilității, stabilității și al proprietăților
magnetice[2] [3].

Alte aplicații biomedicale ale nanoparticulelor magnetice

1.1.Imagistică prin rezonanță magnetică
Imagistica prin rezonanță magnetică este o metodă de investigație non-invazivă care prezintă
o rezoluție tridimensională foarte mare, oferind rezultate superioare față de alte metode de
imagistică. Se bazează pe principiul de aliniere și precesie a protonilor sub acțiunea unui câmp
magnetic extern. În organism, protonii atomilor de hidrogen din moleculele de apă se aliniază
paralel cu liniile de câmp. Asupra acestor protoni sunt aplicate transversal pulsuri de
radiofrecvență (MHz) care îi perturbă de la direcția câmpului magnetic. Apoi, aceste pulsuri sunt
oprite, permițând protonilor să revină la starea inițială, în procesul numit relaxare. Astfel, se obțin
imagini cu zone luminoase și întunecoase, contrastul fiind definit de variația proceselor de relaxare
[2].
Pentru a îmbunătăți contrastul imaginilor (deci pentru a face o diferențiere mai precisă între
tipurile de țesuturi) se utilizează substanțe de contrast care se injectează intravascular sau direct în
țesut. Nanoparticulele magnetice utilizate ca substanțe de contrast îmbină avantajele acțiunii țintite
asupra diferitelor tipuri de țesuturi cu influența asupra timpilor de relaxare. Astfel, pot fi observate
sistemul vascular și sistemul nervos, pot fi identificate și caracterizate mai ușor țesuturile sau
celulele tumorale sau chiar și formațiunile canceroase.
 Nanoparticulele superparamagnetice
sunt mai eficiente decât cele paramagnetice
deoarece intensifică procesul de relaxare a
protonilor, fiind astfel necesare cantități
reduse de agent de contrast [3].
O altă caracteristică importantă o
reprezintă dimensiunea nanoparticulelor
magnetice. Este de preferat ca acestea să
aibă dimensiuni mai mici de 10 nm deoarece
Figura 3. Efectul substanțelor de contrast. Stânga – fără ag.
pot difuza mai repede în țesuturi și sunt mai contrast. Dreapta – cu ag. Contrast
greu recunoscute și metabolizate la nivelul Sursa:
https://en.wikipedia.org/wiki/MRI_contrast_agent#Iron_oxide:_
ficatului, deci vor rezista mai mult timp în Superparamagnetic
organism.
În general, nanoparticulele magnetice utilizate ca agenți de contrast sunt formate din oxizi de
fier (magnetiă, maghemită), ferită de mangan, de cobalt, de nichel sau ca ferofluide (de exemplu,
nanoparticule de oxizi de fier acoperite cu surfactant și dispersate în chitosan). Aceste
nanoparticule trebuie să aibă suprafețe modificate (cu acid oleic, PEG, dextrani, silice) pentru a le
face biocompatibile. De asemenea, se pot adăuga grupe funcționale și coloranți pentru a recunoaște
un anumit tip de țesut care se dorește a fi investigat.

In alt studiu cercetatorii au sintetizat nanoparticule de silice mezoporoasa dopate cu coloranți

decorate cu nanocristale superparamagnetice. Aceste nanoparticule pot fi folosite ca agent de
contrast în rezonanța magnetică (MR) și în modalitățile optice de imagistică.Imaginile cu
fluorescență confocală și cu celule fantomatice au demonstrat potențialul acestui nanopurtator
multimodal pentru aplicațiile in vivo.Pentru aceasta, a fost injectat Fe3O4-MSN intravenos într-
un șoarece care poartă o tumoare pe umăr.Direcționarea pasivă a fost urmată de imagini cu MR
după 3 ore de la injectare ( Figura 4 A) [5].

Figura 4A. Acumularea in vivo de Fe3O4-MSN la locul

tumorii.a) imaginile MR ponderate in vivo (superioară) și
imaginile colorate (inferioare) ale locului tumoral înainte și
după 3 ore de la administrarea intravenoasă cu injecții de
Fe3O4-MSN (săgețile indică locul tumorii)
 1.2. Hipertermie
Hipertermia reprezintă un tratament utilizat ca alternativă pentru chimioterapie și radioterapie,
în combaterea cancerului. Aceasta se bazează pe fenomenul de încălzire a nanoparticulelor
magnetice care sunt supuse unui câmp magnetic variabil produs de un curent alternativ. În
interiorul materialelor metalice sunt induși curenți proporționali cu dimensiunile particulelor și cu
frecvența câmpului magnetic. Materialele magnetice opun mai mare rezistență la trecerea acestor
curenți și ca urmare se încălzesc, fenomen cunoscut ca încălzire inductivă.
În această aplicație se utilizează nanoparticule magnetice de oxizi metalici, cu dimensiuni
reduse, care pot pătrunde în celulele tumorale pe care trebuie să le distrugă. Aceste celule sunt mai
puțin rezistente la temperaturi ridicate decât cele sănătoase, astfel că temperaturile de peste 42⁰C
generate de particulele magnetice vor avea efecte citotoxice asupra lor.

Injectarea nanoparticulelor
magnetice

Încălzirea nanoparticulelor
supuse unui câmp magnetic
variabil

Localizare Terapie

Figura 5. Tratarea cancerului prin hipertermie

Sursa: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378517315300776

Aplicabilitatea nanoparticulelor magnetice în acest tip de tratament depinde de anumite

proprietăți, cum ar fi biocompatibilitatea, non-toxicitatea, injectabilitatea, gradul de acumulare în
țesuturile de interes și absorbția de energie datorată câmpului magnetic variabil. Rata de absorbție
specifică exprimă cantitatea de căldură generată de nanoparticulele magnetice. Aceasta depinde de
forma și dimensiunea particulelor și este de preferat să aibă valori cât mai mari pentru a se reduce
doza necesară pentru injectare [6] [7].
 1.3.Bioseparare magnetică
Biosepararea magnetică a unor proteine, biomolecule Medicament
(ADN) sau celule din mediul biologic este necesară pentru a
efectua diferite analize sau tratamente, cum ar fi terapia
NPM
genică ce presupune înlocuirea unor gene anormale cu unele Acid
nucleic
normale. Această metodă se realizează prin intermediul unor
Celulă
nanoparticule magnetice coloidale superparamagnetice care
pot fi ușor controlate printr-un câmp magnetic extern. Nucleu

Figura 6. Terapie genică

Sursa: https://www.cureus.com/articles/2436-engineering-
magnetic-nanoparticles-for-thermo-ablation-and-drug-delivery-in-
neurological-cancers
Nanoparticulele de oxid de fier
funcționalizate sunt potrivite pentru acest tip de aplicație datorită dimensiunilor reduse, suprafeței
specifice mari, dispersabilității și a legării eficiente de biomolecule. Aceste particule pot fi utilizate
pentru separarea peptidelor, fosfopeptidelor sau chiar a moleculelor de ADN.
Cel mai probabil, formarea legăturii dintre nanoparticulele magnetice și moleculele de ADN
se datorează interacțiunilor electrostatice dintre grupările fosfat din ADN, care sunt încărcate
negativ, și suprafața nanoparticulelor, care este încărcată pozitiv [3].
Tot în acest tip de aplicație se pot utiliza nanoparticule magnetice acoperite cu un strat protector
de silice și funcționalizate cu molecule de avidină – biotină pentru detectarea, separarea și
colectarea de gene, cu rol în diagnosticarea unor boli genetice [8].
Referințe

[1] T. R. P. a. S. J. Veronica I. Shubayev, „Magnetic nanoparticles for theragnostics,” Advanced Drug

Delivery Reviews , 2009.

[2] S. P. K. C. a. S. S. Natalie A. Frey, „Magnetic nanoparticles: synthesis, functionalization, and

applications in bioimaging and magnetic energy storage,” 23 iunie 2009. [Interactiv]. Available:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2740941/.

[3] Y. Y. M. R. M. Faraji, „Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Stabilization, Functionalization,

Characterization and Applications,” Journal of the Iranian Chemical Society, p. 37, 2010.

[4] „Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Protection, Functionalization, and Application,” Angewandte

Chemie, 2007.

[5] J. Dobson, „Magnetic Nanoparticles for Drug Delivery,” Drug Development Research, pp. 55-60,
2006.

[6] J. D. D. H. V. A. R. K. J. H. Jana Chomoucka, „Magnetic nanoparticles and targeted drug delivering,”

Pharmacological Research , p. 144–149, 2010.

[7] J. C. S. a. J. D. Q A Pankhurst, „Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine,” JOURNAL OF

PHYSICS D: APPLIED PHYSICS, 2003.

[8] M. S. H. H. a. T. K. Akira Ito, „Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Protection, Functionalization, and

Application,” JOURNAL OF BIOSCIENCE AND BIOENGINEERING, vol. 100, nr. 1, pp. 1-11, 2005.