TOXICOLOGIE 

CURS 4 

II. FACTORI DEPENDENȚI DE ORGANISM (SUBIECT) 
1. SPECIA 
‐ Unele xenobiotice toxice pentru om nu sunt periculoase pentru unele animale: 
‐ tutunul (nicotina) pentru capră 
‐ beladona pentru porc, iepure şi cobai 
‐ unele ciuperci otrăvitoare pentru porc 
‐ digitala pentru erbivore 
‐ Subfactori 
 dezvoltarea sistemului nervos diferenţiat (ex. morfina are o acţiune 
deprimantă la om şi câine şi excitantă, stimulantă la pisică, cal şi bou) 
 absorbţia: erbicidul paraquat se absoarbe 15‐20% la şobolan, 1‐5% la om şi 
numai 0,26% la vacă. 
 distribuţia şi fixarea 
 diferenţe la nivelul receptorilor 
 calea de biotransformare: cumarina este predominant hidroxilată la om, este 
mai ales oxidată cu deschiderea ciclului la şobolani, în timp ce la iepure se 
biotransformă pe ambele căi 
2. RASA 
‐ rasa de iepuri Cotton‐tails biotransformă mai lent decât celelalte rase de iepuri 
hexobarbitalul sau amfetamina, dar mult mai rapid benzo(a)pirenul. 
‐ rasa de sobolani Buffalo este singura la care 3‐metilcolantrenul produce tiroidită. 
‐ Sobolani Lewis – transplant, inducerea artritei 
‐ Sobolani Zucker – obezitate si HTA  
3. VÂRSTA 
‐ Copiii mai sensibili la substanţe cu acţiune asupra SNC (morfină, barbiturice, etc.) 
(creierul şi măduva spinării sunt mai dezvoltate decât restul corpului)  
‐ Nou‐născutul ‐biotransformarea are loc mai lent (insuficienţa sistemelor enzimatice 
de detoxicare; ex. glucuronoconjugarea deficitară, dar şi eliminare redusă datorită 
imaturării rinichiului) 
‐ Fetusul: strabaterea barierii placentare de catre xenobiotice, slabă protecţie a 
ficatului matern  
‐ Atropina este mai puţin toxică pentru copil decât pentru adult, iar lucrurile stau 
invers în cazul vitaminei K. 
‐ oxigenoterapia: adult ‐ amestec cu până la 90‐95% oxigen, copil ‐ până la 30%, la 
prematur ‐ leziuni ale retinei 
‐ Vârstnici şi bătrâni ‐incidenţă de câteva ori mai mare a reacţiilor adverse; sensibili 
mai ales la vomitive, purgative, deprimante SNC, iritante cutanate, substanţe cu 
acţiune asupra oaselor; risc crescut la anestezice generale 
4. SEXUL 
‐ Femeile ‐mai puţin rezistente la acţiunea toxică; incidenţă crescută a reacţiilor 
adverse la medicamente, legat şi de metabolismul în general şi biotransformarea în 
particular mai lente 
‐ stricnina i.p. sau s.c., ca şi warfarina sunt mai toxice la şobolanul femelă (detoxifiate 
mai lent în microzomii hepatici; parationul – toxicitatea crescută la femelă 
(biotransformare mai rapida) 
 
 

1 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

5. STAREA PSIHICĂ ŞI PATOLOGICĂ 
‐ lezarea hepatică măreşte toxicitatea xenobioticelor (scad enzimelor de 
biotransformare şi mai ales a citocromului P450); 
‐ lezarea renală conduce la eliminarea încetinită atât a toxicilor cât şi a metaboliţilor 
acestora; 
‐ valvulopatii, se poate produce stop cardiac la administrarea de morfină sau 
cloroform; 
‐ stările de hipertermie (când are loc o inhibare reflexă a centrilor nervoşi vagali), 
antipireticele au acţiune toxică mai intensă, iar digitala acţionează mai lent; 
‐ stările de hipotermie, toxicitatea alcoolului etilic creşte (el însuşi produce 
hipotermie); 
‐ alcoolului etilic agravează unele intoxicaţii 
‐ paraliticii suportă doze crescute de stricnină; glaucom – nu midriatice; 
feocromocitom ‐ sensibili la histamină sau adrenolitice; Diabeticii care contractează 
boli microbiene ‐ doze mai mari de insulină 
 
6. GREUTATEA CORPORALĂ 
‐ 50mg de succinilcolină sunt toxice pentru bou în timp ce pentru cal doza toxică este 
de 500mg. 
‐ Relaţia greutate – volum – suprafaţă corporală este de importanţă majoră  
 cu cât volumul este mai mic, suprafaţa devine mai mare în comparaţie cu 
greutatea, ceea ce duce la un mecanism mai activ (canarii si CO) 
 ţesut adipos bine reprezentat (supraponderali) – administrare doze mai mari 
de anestezice  
 generale volatile 
 
7. REGIMUL ALIMENTAR 
‐ administrarea medicamentelor à jeun („pe stomacul gol“) conduce la efecte 
terapeutice mai intense 
‐ GLUCIDELE  
  cresc toxicitatea pesticidelor: glucidele creează un fals deficit proteic 
(împiedicarea utilizării proteinelor); multe pesticide manifestă o toxicitate 
crescută 
 regim bogat în glucide ‐efect prelungit al amfetaminei  
 aportul de zaharuri măreşte solubilitatea subnitratului de bismut 
 Cianura de potasiu ‐ în preparate conţinând zahăr şi mai ales glucoză îşi 
micşorează mult din toxicitate 
‐ LIPIDELE 
 deficit lipidic mobilizează din depozite unele pesticide organoclorurate 
 Grăsimile îngreunează absorbţia sărurilor de arsen, dar favorizează 
pătrunderea şi fixarea fosforului, cantaridinei şi a altor toxici liposolubili 
‐ PROTEINELE.  
 Ele favorizează secreţia gastrică şi în acest fel măresc şi  absorbţia intestinală 
 Regimul hipoproteic măreşte toxicitatea multor pesticide dar micşorează 
toxicitatea heptaclorului (mai puţine enzime microzomale înseamnă cantităţi 
mai mici de epoxid toxic) şi a tetraclorurii de carbon  
 Un regim hiperproteic poate micşora toxicitatea unor săruri de metale grele 
prin legarea ionilor metalici de către proteine 

2 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ SĂRURI MINERALE.  
 Un regim declorurat sau o carenţă în ioni clorură accentuează efectele 
toxice ale bromurilor 
 regim fără sare pentru evitarea unor efecte secundare în tratamentele cu 
ioduri, fenilbutazonă etc; sunt recomandate restricţii în privinţa clorurii de 
sodiu şi la utilizarea de cortizonice  
 deficitul alimentar în calciu măreşte toxicitatea plumbului; Ionii de calciu în 
exces au un efect simpatomimetic  
 Aportul de seleniu scade toxicitatea mercurului 
‐ VITAMINELE.  
 vitamina C asigură protecţie în numeroase intoxicaţii;  
 vitaminele din grupul B (şi mai ales B6 şi B12) au un efect binevenit în 
intoxicaţiile cu plumb;  
 vitamina B6 protejează împotriva efectului cancerigen al 
dimetilaminoazobenzenului  
‐ LAPTELE. Regimul lactat este interzis copiilor trataţi cu subnitrat de bismut 
‐ CAFEAUA. sărurile de plumb formează tanatul de plumb, greu solubil şi ca urmare 
foarte puţin toxic. 
‐ ALCOOLUL –  
 potențare deprimante SNC 
 Terapia antituberculoasă este greu suportată de alcoolici. Anestezia cu 
cloroform sau eter etilic se instalează greu la alcoolici. Disulfiramul 
(antalcool), consumul ciupercii Coprinus atramentarius, sulfonilureele 
hipoglicemiante produc în prezenţa alcoolului „sindromul antabuz” 
‐  PRODUSE VEGETALE 
 consum exagerat de vegetale din familia Cruciferae (varză, muştar, ridichi) 
favorizează formarea guşei 
 mazăre furajeră ‐ sindrom neurologic caracterizat printr‐o paraplegie 
spasmodică a membrelor inferioare (neurolatirism) 
 făină infestată cu ergot – ergotism 
 
8. RITMUL CIRCADIAN (CRONOTOXICOLOGIA) 
‐ ritm circadian al funcţiei nervoase, al excreţiei urinare, al concentraţiei plasmatice de 
hormoni; variaţiile circadiene = rearanjamente periodice şi sistematice ale diferitelor 
stări biologice 
‐ determină reactivitatea, sensibilitatea şi deci modul în care organismul 
metabolizează un xenobiotic.  
 
 
 
 
 
 
 

3 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

9. FACTORII GENETICI 
‐ POLIMORFISMUL ENZIMATIC  
 acetiltransferaza hepatică ‐ biotranformarea izoniazidei (HIN) : japonezii, 
eschimoşii şi o parte dintre europeni ‐ acetilatori (inactivatori) rapizi; negrii şi 
o altă parte dintre europeni ‐ acetilatori (inactivatori) lenţi ‐ polinevrite 
induse de HIN, cu o frecvenţă de 6‐7 ori mai mare decât la acetilatorii rapizi 
 polimorfismul alcool dehidrogenazei ‐ asiaticii vor biotransforma alcoolul 
mult mai repede decât europenii (90% dintre chinezi şi japonezi au izoforma 
ADH2, cu capacitate mare de a cataliza trecerea alcoolului etilic la 
acetaldehidă faţă de numai 5% dintre caucazieni); în schimb, 50% dintre 
asiatici au o formă mai puţin activă a aldehiddehidrogenazei – acumulare de 
acetaldehida   
 izoformă a enzimei de O‐demetilare foarte activă risc de dependenţa (la 
administrarea codeinei)  
‐ ENZIMOPATIILE 
 deficitul în enzima de O‐dezalchilare necesară în biotransformarea 
fenacetinei; la indivizii normali fenacetina trece prin O‐deetilare în 
paracetamol   
 Deficit enzimatic: rezultă 2‐hidroxi‐p‐fenetidina, puternic 
methemoglobinizantă 
O O
HN C CH3 NH2 NH2
HN C CH3

OH
O-deetilaza HOH

- CH3COOH

OH OC2H5 OC2H5
OC2H5

paracetamol fenacetina 2-hidroxi-p-fenetidina

                                    (acetaminofen)  
 deficitul în glucuronil‐transferază care conduce la bilirubinemie hemolitică 
ereditară 
 deficitul în glucozo‐6‐fosfat‐dehidrogenază –contact cu substanţe exogene 
oxidante: methemoglobinemie şi hemoliza 
 deficitul în catalază ‐ acumularea H2O2 in eritrocit, degradarea 
hemoproteinelor   
 deficienţa în NADH‐MetHb‐reductază favorizează creşterea 
methemoglobinemiei  
 
 
 
 
 
 
 

4 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

III. FACTORI DEPENDENŢI DE INTERRELAŢIA SUBSTANŢĂ – ORGANISM 
1. CALEA DE PĂTRUNDERE (ADMINISTRARE) 
‐ Căile directe: 
 calea endermică (când epiderma este distrusă datorită unei zgârieturi sau 
tăieturi, care fac posibilă absorbţia prin reţeaua de vase sanguine şi limfatice 
din derm şi hipoderm) şi implantele  
 căile parenterale ‐ calea subcutanată (hipodermică), intramusculară, 
intravenoasă, intraperitoneală, intrarahidiană. 
‐ Căile indirecte (mediate)  
 calea gastro‐intestinală ‐ cea mai frecventă, mult utilizată în intoxicaţiile 
intenţionale; veninul de şarpe şi curara sunt lipsite de acţiune pe această cale 
întrucât primul este inactivat de către sucul gastric, iar curara nu se absoarbe 
din stomac   
 calea respiratorie ‐ intoxicaţiile profesionale; acţiunea mult mai rapida şi mai 
intensa decât pe cale digestivă; Deosebit de active sunt pulberile metalice de 
dimensiunile fumurilor sau prafurilor industriale     
‐ Calea percutanată –  
 posibilitate ca o substanţă să se resoarbă prin piele; sisteme terapeutice 
transdermice   
 resorbţia unor substanţe este favorizată de un coeficient de partaj lipide – 
apă de valori medii; capacitatea de pătrundere prin piele ‐ favorizată de 
starea cât mai fină de diviziune; de masajul zonei, de pansamentele oclusive  
‐ Căile transmucoase (mucoasele) = căi de pătrundere uşoară a gazelor, lichidelor şi 
chiar pulberilor fine, fie amorfe, fie cristalizate, dar solubile în apă; prizare (cocaină, 
heroină); mucoasa bucală evita bariera hepatică    
 
2. VITEZA DE ADMINISTRARE 
‐ viteză mai mare de injectare ‐ cresterea toxicităţii (fenobarbital, propranolol, 
papaverină)  
‐ modificări de acţiune:  
 sulfatul de magneziu: 
 per os ‐ purgativ,  
 i.v. cu viteză de injectare mică ‐ deprimant al SNC,  
 i.v. dar cu viteză de injectare mare ‐ excitant SNC (convulsii)  
 
3. LEGAREA DE PROTEINE 
‐ legarea de proteinele plasmatice sau de receptorii tisulari ‐ formarea de antigene – 
anticorpi – alergii 
‐ competiţia între două substanţe pentru centrii activi aflaţi în număr limitat pe 
proteinele plasmatice, în timpul transportului sau depozitării : afinitate mai mare de 
legare, deplasare, intensificarea acţiunii cu apariţia unor reacţii adverse sau toxice   
 
 
 
 
 
 
 

5 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

4. PREDISPOZIŢII INDIVIDUALE. INTOLERANŢĂ, TOLERANŢĂ, DEPENDENŢĂ 
‐ Intoleranţă = reacţie de respingere a organismului faţă de o anumită substanţă 
‐ Intoleranţa naturală : 
 idiosincrazie (idos=propriu, sincrasus=constituţie) – dacă apare numai la unii 
indivizi din aceeaşi specie, fiind datorată unor factori genetici 
 congenitală – dacă apare la toţi indivizii unei specii.  
 Intoleranţa naturală ‐ răspuns anormal calitativ şi cantitativ  
 de ordin individual (deficienţa în glucozo‐6‐fosfatdehidrogenază), familial (ex. 
deficienţa în colinesterază plasmatică  
‐ Intoleranţa dobândită care este în general o manifestare de natură alergică 
constând dintr‐o hipersensibilizare sau sensibilizare 
‐ anafilaxia sau intoleranţa de tip acut  
 şocuri anafilactice pot fi declanşate de penicilină, efedrina, fenobarbital, 
compuşi mercuriali şi mai ales proteine administrate parenteral  
‐ Toleranţa = sensibilitate redusă sau absenţa sensibilităţii unui individ sau a unei 
specii faţă de unele substanţe sau unele acţiuni ale acestora  
 toleranţă naturală (înnăscută), care este întâlnită mai ales la unele specii 
animale (de ex. iepurele este mai puţin sensibil la atropină şi morfină, iar 
şobolanul este rezistent la digitalice).  
 obişnuinţa (toleranţa dobândită), care constă în dispariţia progresivă şi lentă 
a unora din efectele unei substanţe administrate repetat, mai mult timp  
 Forme particulare de manifestare a toleranţei dobândite sunt: 
 Mitridatismul este obişnuinţa pe care o poate căpăta un individ faţă 
de un anumit toxic, prin administrarea continuă de doze mici şi 
crescânde  
 Tahifilaxia este toleranţa de tip acut şi limitată de regulă la anumite 
efecte ale unei substanţe; ea se instalează rapid dar pentru scurtă 
durată  
 Toleranţa încrucişată constă în apariţia unei hiposensibilităţi atât faţă 
de drogul sau substanţa în cauză (folosită) cât şi faţă de un altul de 
acelaşi tip sau de un tip înrudit  
‐ Dependenţa  
 
5. REACŢII ADVERSE 
‐ “un efect nociv, nedorit, care apare la doze utilizate în mod normal la om în scop 
terapeutic, profilactic, sau de diagnostic”. (OMS) 
‐  efectele secundare, reacţiile alergice şi toxice, dependenţa psihică şi fizică, toleranţa 
acută (tahifilaxia) şi toleranţa cronică (obişnuinţa). 
 
 
 
 
 
 

6 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 
IV. FACTORI DEPENDENŢI DE MEDIU 
1. TEMPERATURA 
‐ 17 – 30°C zona neutralităţii termice  
‐ toxicitatea scade înainte de zona neutralităţii termice şi se măreşte după aceasta 
(ex. cafeina, atropina, heterozidele digitalice, ANTU, clorpromazina, etc.); 
‐ toxicitatea creşte monoton înainte şi după zona neutralităţii termice; adică are o 
relaţie lineară permanent ascendentă cu temperatura (ex. morfină, efedrină, 
cortizon, pentobarbital, amfetamină, etc.) 
‐ toxicitatea nu variază cu temperatura (este în platou) înainte de zona neutralităţii 
termice şi apoi creşte puternic cu temperatura (ex. pentetrazol, procaină, 
scoploamină, etc.); 
‐ toxicitatea nu este influenţată semnificativ de temperatura (ex. meprobamat, 
stricnină, picrotoxină, etc.) 
 
2. PRESIUNEA ATMOSFERICĂ 
‐ Capacitatea organismului de a biotransforma substanţele exogene scade o dată cu 
scăderea presiunii atmosferice  
 
3. POLUAREA SONORĂ 
‐ influenţă asupra ritmului biotransformării; de exemplu, hidroxilarea 2‐amino‐
naftalenului la 2‐amino‐naftol creşte cu 50% la şoarecii expuşi la frig şi cu 100% la 
expunerea simultană a acestora la frig şi zgomot  
 
4. RADIAŢIILE 
‐ cele ionizante sunt cele mai active  
‐ Razele X (Roentgen) au o influenţă inhibitoare asupra sintezei enzimelor de 
detoxifiere.  
 
5. CONFORTUL 
‐ scăderea nivelului N‐demetilazei etilmorfinei şi a nivelului de citocrom P450  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

7 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

TOXICOCINETICA 
I. ABSORBȚIA 
‐ intake  
‐ uptake ‐ absorbţia sistemică 
 calea de expunere 
 concentraţia substanţei la locul de contact 
 proprietăţile fizico‐chimice ale substanţei 
‐ trecerea prin membrane 
 proprietăţile fizico‐chimice 
 dimensiunile şi greutatea moleculară 
 gradul de ionizare 
 liposolubilitata sa 
‐ MECANISMELE TRECERII PRIN MEMBRANE  
 Transferul pasiv: 
 difuziunea pasivă (legea Fick) 
  filtrarea prin pori (osmotică) (substanţele hidrosolubile de mici dimensiuni; 
gradient osmotic ) 
 Transportul facilitat (sau transportul special): cu mecanisme specializate de 
transport.  
 difuziunea facilitată (favorizată): similară difuziei simple (nu necesită energie; 
se datorează unui gradient de concentraţie) ! este mediata de un purtător; 
este mai rapida, utila pentru molecule mai mari 
 Transportul activ: ‐ împotriva gradientului de concentraţie sau electrochimic 
(pentru ioni). Necesară energia celulară metabolică (ATP); procesul poate fi 
inhibat de către toxicii care blochează metabolismul celular 
 endocitoza (fagocitoza şi pinocitoza) ‐ multe molecule mari şi particule  
 
‐ ABSORBŢIA PE CALE DIGESTIVĂ ‐mai accentuata la nivelul intestinului subţire (cu precădere 
în prima porţiune) 
 la nivelul mucoasei bucale ‐ cianura de potasiu, nicotina, cocaina (în soluţie); 
substanţele cu acţiune caustică sau corozivă ‐ acţiunea nocivă chiar la nivelul 
mucoasei bucale 
 la nivelul stomacului ‐importantă pentru substanţele acide (acizi slabi); sucul gastric ‐
facilitarea solubilizării sau degradarea toxicului (veninul de şarpe, curara)  
 la nivelul intestinului subţire ‐ slab absorbite la nivel intestinal substanţele 
hidrosolubile sau cele total ionizate (compuşi de amoniu cuaternar, streptomicină).  
 sucul intestinal – denaturare substanţe, transformare în compuşi insolubili şi 
neabsorbabili 
 toxicii cu acţiune iritantă măresc peristaltismul intestinal şi pot fi rapid 
expulzaţi (diaree) 
 laptele şi băuturile alcoolice ‐ cresc absorbţia pesticidelor organofosforice şi 
organoclorurate, a fosforului, tetraclorurii de carbon şi altor toxici 
liposolubili. 
 saponinele măresc absorbţia glicozizilor digitalici, a aspirinei, a camforului şi a 
unor alcaloizi (morfină, stricnină, cocaină, curara) 
 La nivelul mucoasei intestinului gros absorbţia este mult încetinită  
 

8 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 Interacţiuni în etapa absorbţiei pe cale digestivă  
 modificarea pH‐ului (antiacide ‐ scad absorbţia gastrică a substanţelor cu 
caracter acid), 
 formarea de complecşi (ex. tetraciclinele + sărurile de calciu, magneziu, 
aluminiu, fer), 
 acţiune enzimatică (ex. antibioticele cu spectru larg ‐ enzimele florei 
intestinale, care produc hidroliza sau decarboxilarea unor compuşi),  
 favorizarea dizolvării (vitaminele liposolubile + uleiuri).  
o perturbări în procesul absorbţiei pe cale gastrointestinală datorită: 
 variaţiile motilităţii gastrointestinale  
 leziunile mucoaselor gastrointestinale.  
 
‐ ABSORBŢIA PE CALE PULMONARĂ 
 80–90% din intoxicaţiile profesionale cu gaze şi vapori toxici 
 factorul determinant al vitezei de absorbţie ‐ coeficientiul de repartiţie aer/apă 
 
‐ ABSORBŢIA PERCUTANATĂ 
 epiderma ‐ compuşii liposolubili;  derma – permeabilă pentru substanţe lipo si 
hidrosolubile 
 substanţe volatile (HCN, solvenţi organici, plumb tetraetil), compuşi de metale în 
suspensie fină (Hg, Tl) 
 
 

II. FIXAREA LA NIVELUL PLASMEI 
‐ pe proteinele plasmatice sau pe hematii (fixarea preferenţială,  90%,  a unor metale – 
plumbul, pe eritrocite) 
‐ albumina 
‐ alfa‐ şi beta‐ lipoproteinele (pentru compuşi liposolubili ca vitamine, colesterol, hormoni 
steroizi) 
‐ α1 glicoproteina acidă (compuşii cu caracter bazic) 
‐ competiţie pentru legarea de proteine (ex. sulfamidele antibacterine pot deplasa de pe 
proteinele plasmatice medicamentele antidiabetice ‐ comă hipoglicemică) 
‐ legare mare: sulfamidele, derivaţii barbiturici, fenilbutazona, dicumarolul, unele antibiotice; 
solvenţi (benzen, toluen, clorura de etil), insecticide (dieldrin ‐ 99% legare), alcaloizi 
(chinina) 
 
 
 
 
 
 
 

9 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

III. DISTRIBUŢIE ŞI FIXARE TISULARĂ (LOCALIZARE) 
‐ substanţa absorbită este transferată din sânge la ţesuturi şi organe sau în alte lichide 
biologice 
‐ se realizează de obicei prin difuziune simplă, după o cinetică de ordinul I 
‐ greutatea moleculară, liposolubilitatea şi polaritatea moleculelor, gradientul de concentraţie 
‐ importanţi pentru pătrunderea în celule 
‐ pătrunderea în creier ‐particularităţi datorită barierei hematoencefalice 
‐ difuzează uniform în toate ţesuturile (etanolul)  
‐ majoritatea substanţelor se distribuie electiv (iodul în glanda tiroidă, zincul în oase şi 
testicule) 
‐ Volum aparent  de distribuţie (Vd)= volumul aparent în care substanţa este distribuită 
uniform (afinitate egală pentru plasmă şi pentru toate ţesuturile) 
‐ Vd = doza (mg) / concentraţia plasmatică (mg/L) 
‐ încărcarea organismului(mg) = concentraţia plasmatică (mg/L) x Vd (L) 
‐ distribuţie şi redistribuţie – ex. tiopental 
‐ Ficatul şi rinichii ‐ capacitate mare de a lega o multitudine de substanţe chimice 
‐ Ligandina (proteină citoplasmatică hepatică) ––afinitate mare pentru majoritatea acizilor 
organici; rol important în transferul anionilor organici din plasmă în ficat; leagă, de 
asemenea, corticosteroizii şi coloranţii azoici cancerigeni 
‐ Metalotioneina – leagă cadmiul şi zincul, cu mare afinitate la nivelul rinichiului şi ficatului.  
‐ Localizarea toxicilor este importantă: 
‐ din punct de vedere biologic  ( explica tulburările la nivelul unui organ)  
 mercurul – rinichi (lezare renală – nefrita mercurială în intoxicaţia acută), 
 glicozizii cardiotonici – în miocard (parţial), 
 benzenul – măduva osoasă (acţiune mielosupresivă), 
 plumbul, cadmiul, fluorul, stronţiul – oase (ex. efectele cronice ale depunerii 
fluorului – fluoroza scheletală, osteosarcoame induse de stronţiul radioactiv),  
 taliul – foliculii piloşi (căderea ireversibilă a părului). 
‐ Din punct de vedere chimico‐toxicologic: 
 este cercetat toxicul în organul pentru care manifestă electivitate; 
 se poate deduce care a fost agentul cauzator al intoxicaţiei sau otrăvirii, în funcţie de 
organul în care s‐a localizat; 
 se poate diferenţia o intoxicaţie acută de una cronică. De exemplu, în intoxicaţia 
acută plumbul va fi regăsit în special în tubul digestiv, ficat şi rinichi, în timp ce în cea 
cronică va fi depistat în toate organele, inclusiv în unghii, păr, salivă; similar, în cazul 
arsenului, în intoxicaţia acută, acesta va fi regăsit în tractul gastrointestinal, iar în cea 
cronică în păr, unghii, oase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

10 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

IV. DEPOZITAREA (ACUMULAREA) 
‐ Depozitări preferenţiale : 
 în ţesutul adipos – insecticide organoclorurate, solvenţi organici, nitroderivaţi, 
 în oase şi dinţi – compuşi ai metalelor (Pb, Cd, Ba, Be), tetraciclinele 
 fanere – arsenul, seleniul, 
 piele – aurul, argintul. 
 Unele ţesuturi de depozit (de ex. ţesutul adipos) =“saltea de atoxicitate”. 
 
‐ MECANISMELE ACUMULĂRII : 
 transformarea intracelulară a substanţelor lipofile, în metaboliţi polari ‐traversează 
greu membranele (ex. talidomida pătrunde în blastocit, unde, în urma hidrolizei este 
transformată într‐un metabolit polar care se acumulează) 
 reţinerea în celulă a compuşilor, ca urmare a ionizării (ex. bazele organice slabe, 
pătrund uşor în celulă, unde, datorită pH‐ului acid sau grupărilor acide ale 
constituenţilor celulari ionizează, fapt care împiedică ieşirea din celulă) 
 transformarea în substanţe macromoleculare (au greutate moleculară mare, nu pot 
traversa membrana) 
  încorporarea în structurile celulare (ex. bisguanidinele în ficat, suprarenale, timus, 
înglobarea de particule mari ca virusuri, bacterii, substanţe coloidale sau lipoide de 
către celulele sistemului reticuloendotelial prin fagocitoză sau pinocitoză). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

11 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

V. BIOTRANSFPRMAREA 
‐ Biotransformarea la nivelul epiteliului GI în timpul pătrunderii (intake) şi înainte de 
absorbţia propriu–zisă (uptake), ca şi aceea care are la nivelul ficatului dar înainte de 
atingerea circulaţiei sistemice = efect de prim pasaj (FPE, the first pass effect). FPE reduce 
biodisponibilitatea sistemică  
 
‐ BIOTRANSFORMAREA LA NIVELUL EPITELIULUI GI: 
 carbonaţii neutri (Na2CO3, BaCO3) sau acizi (NaHCO3) ‐ transformaţi de către acidul 
clorhidric din sucul gastric la dioxid de carbon (pericol de perforare a mucoasei); 
eliberarea unor ioni foarte toxici (Ba2+ ‐oprirea inimii în sistolă); 
 în sucul gastric nu este activă curara (protonarea atomului de azot de tip amină 
terţiară la trialchilamoniu), iar veninul de şarpe este inactivat 
 sucul gastric inactivează medicamente (penicilina, insulina, ACTH, strofantină) 
 în mucoasa gastrică are loc oxidarea unei părţi din alcoolul etilic la acetaldehidă; 
 esterazele din sucul gastric hidrolizează acidul acetilsalicilic, heroina 
 în intestinul subţire morfina – glucuronoconjugare; anhidrida arsenioasă trece în 
arsenit (mai uşor absorbit) 
 în intestin:  reducerea ionului nitrat la nitrit (puternic metHb); hidroliza 
glucuronoconjugaţilor –tip eter sau ester – cu reabsorbţia xenobioticului (parte a 
unui ciclu enterohepatic) 
‐ FAZA I 
 oxidarea : alcool–dehidrogenază (citosol), aldehid–dehidrogenază (citosol, 
mitocondrii), aldehid–oxidază (citosol), xantin–oxidază (citosol), MAO (mitocondrii), 
DAO (citosol), catalaza în dehidrogenarea alcoolilor (peroxizomi), PHS, FMO şi 
citocrom P450 (microzomi); 
 reducerea : azo– şi nitro–reductaze (microzomi, citosol, microflora intestinală), 
chinon–reductază (citosol, microzomi), enzime care efectuează dehalogenarea 
reductivă (microzomi); 
 hidroliza : carboxil–esteraze (microzomi, citosol), peptidaze (sânge, lizozomi), 
epoxid–hidrolaza (microzomi, citosol). 
 
‐ FAZA II (reacții de conjugare) 
 metilarea (citosol); 
 acetilarea (mitocondrii, citosol); 
  conjugarea propriu–zisă (sinteza): 
 conjugarea cu aminoacizi (mitocondrii, microzomi); 
 glucuronoconjugarea (microzomi); 
 sulfoconjugarea (citosol); 
 conjugarea cu glutationul, cisteina, acetilcisteina sau sinteza de acizi 
mercapturici (citosol, microzomi). 
 
‐ FAZA III (soarta conjugatilor in organism) 
 activări toxice consecutive unor conjugări precum şi circuite enterohepatice 
determinate de conjugaţi 
 
 

12 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

1. REACȚII DE FAZA I 
 
1.1. OXIDAREA 
‐ Oxidaze, sediul în special în microzomi, OFMM 
‐ oxidaze cu sediul microzomal ‐ citocrom P450 , FMO, PHS 
 
 HIDROXILAREA 
‐ Introducerea grupei hidroxil 
‐ catalizată mai ales de CYP450 dar şi de către FMO şi chiar MAO           

‐ CICLUL CATALITIC AL CITP450 (CYP)   
(1) NADPH – citocrom P450 reductază 
(2) Citocrom b5 
CYP Fe3+: citocrom P450 oxidat 
CYP Fe2+: citocrom P450 redus 
primă parte implică activarea oxigenului iar partea 
finală, oxidarea substratului 
Consecutiv legării substratului de CYP450, ferul 
este redus de la Fe3+ la Fe2+ 
Complexul (FeO)3+ transferă atomul său de oxigen 
substratului.  
Se instituie un adevărat ciclu catalitic al 
CYP450 a cărui primă parte implică activarea 
oxigenului iar partea finală a acestuia oxidarea 
substratului, care pretinde extragerea unui 
atom de hidrogen sau a unui electron din 
substrat urmată de revenirea la starea inițială 
a oxigenului (recombinarea de radicali). 
Consecutiv legării substratului de CYP450, ferul heminic este redus de la Fe3+ la Fe2+ prin acceptarea unui 
singur electron de la NADPH –citocromP450 –reductază. Reducerea citocrom P450 este ușurată de legarea 
substratului, posibil pentru că legarea substratului în vecinătatea jumătății hemului convertește ferul din 
hem de la starea de spin jos la starea de spin înalt. Oxigenul se leagă de CYP450 în starea lui feroasă, iar 
complexul Fe2+O2 este convertit la un complex Fe2+OOH prin adiția unui proton şi a unui al doilea electron, 
care este provenit de la NADPH –citocromP450 – reductază sau de la citocrom b5. Introducerea unui al 
doilea proton fragmentează complexul Fe2+OOH cu producerea de apă și a unui complex (FeO)3+, care 
transferă atomul său de oxigen substratului. Eliberarea substratului oxidat reduce CYP450 la starea sa 
inițială. 

13 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ Hidroxilarea – OBSERVAȚII 
 dacă ciclul catalitic este întrerupt după introducerea primului electron, oxigenul este 
eliberat ca anion radical liber superoxid (O2–•): 

 
 dacă ciclul este întrerupt după introducerea celui de al doilea electron, oxigenul este 
eliberat ca peroxid de hidrogen: 
CYP Fe2+OOH • R - CH3 CYP Fe3+ • R - CH3 + H2O2  
 
‐ HIDROXILAREA ALIFATICĂ 
 ETERUL ETILIC 
 
CH2 CH2
H3C O CH3

NADPH+H+
+O2 CYP 450
NADP++H2O

H
O

CH CH2
H 3C O CH3

 - hidroxi - dietileter

O-dezalchilare

O CH2
H 3C C HO CH3
H

oxidare

CH3 — COO –
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

14 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 
 HEXANUL  Activare toxică
  OH Axonopatie (stă la baza polinevritei hexanice) 
  şi lezare testiculară 
 
2-hexanol
 
 
O
 
OH
 

 
2-hexanona 2,5-hexandiol OH
 

 
O O N-R
  R - NH 2

  - H 2O
bază Schiff
  OH O O
R
  5-hidroxi-2-hexanona 2,5-hexandiona
H3C N CH 3
 
R'SH
R
  R'S
H3C N C H3
  R
R'NH 2
  derivat pirolic H3C N CH 3

  N H-R'

 ALCOOLUL ETILIC 

OH O
CYP 2E1 (MEOS)
CH3 CH2 OH CH3 CH CH3 C
OH -H2O H

NADPH+H+ NADP++H2O
+O2
           
‐ În cazul alcoolului etilic, hidroxilarea este una din căile suplimentare de 
transformare a acestuia în acetaldehidă (în afara căii principale, comună alcoolilor 
primari şi secundari, folosind alcooldehidrogenază –ADH –şi cofactor NAD+, în 
citosol) la ingerarea unor cantităţi mari de alcool etilic 
 
 
 
 
 

15 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ HIDROXILARE AROMATICĂ 
 Este în fapt o cale indirectă de introducere a grupei hidroxil întrucât are loc mai întâi o 
epoxidare 
 
HO H
H
SG

O HO H
O HOH H
OH

a r en o x id o x ep in tr a n s-1 ,2 -d ih id r o x id io l
(o x ir a n ) H
O C
C O
iz o m er iz a re
(r e a ra n ja re ) H
b u ten d ie n a l
(a ld eh id a m u c o n ic ă )
- m ielo to x ică -
OH

fen o l

OH OH OH
iz o m er iz a re iz o m e riz a re OH
O

OH
p ir o c a te ch in a
h id r o ch in o n ă
e p o x id a r e+ ep o x id a r e +
+ iz o m e riz a re + izo m e r iza r e
o x id a r e
o x id a re

O OH O HOOC H
O H
OH H
H COOH
o - b e n zo c h in o n ă a c id tr a n s -
O OH
-tr a n s-m u c o n ic
p - b e n zo c h in o n ă h id r o x ih id r o c h in o n ă

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

16 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

‐ N – HIDROXILAREA 
NH 2 NH - OH NH 2 NH

izomerizare -2[H]

+2[H]

OH O
fenil-hidroxilamina
p-aminofenol p-benzo-chinonimina  

 Este o biotransformare pe care o suferă atât aminele alifatice cât şi aminele aromatice cu 
grupa amino liberă (anilina, 2–AF) sau acetilată (2–AAF) 
 În cazul 2–aminofluorenului (2–AF) şi 2–acetilaminofluorenului (2–AAF), N–hidroxilarea 
este urmată de conjugări diverse (sulfatare, acetilare, glucuronoconjugare) care 
transformă agenții cancerigeni proximali (Px), în speță compuşii N–hidroxilaţi, în 
cancerigeni ultimi (Ut), iar aceştia în momentul atacului asupra proteinelor ractive sau 
ADN–ului pierd sulfat, acetat sau glucuronat transformându–se pentru un timp extrem 
de scurt în cationi puternic electrofili care acceptă imediat în coordinaţie o pereche de 
electroni (de exemplu de la guanina din ADN), fapt care reprezintă primul pas în 
declanşarea formării tumorilor: 
s u lfa t a r e
s u lfo t r a n s f e r a z ă
N - s u lfa t-2 A A F ( U t )
O S O 3H
PAPS PAP N C CH3
2 - AAF O
C Y P450
N - h id r o x ila r e sa u O - a c e tila r e
N - a c e to x i-2 A A F (U t )
FM O O
O
H 3C C o A -S H O C CH3
OH SCoA N C CH3
N C CH3
O
O
UDPG A
N - h id r o x i- O - g lu c u r o n il- 2 A A F ( U t )
-2 a c e t ila m in o - g lu c u r o n il- O C 6H 9O 6
- flu o r e n ( P x ) - tr a n s fe r a z ă -
U D P -G T N C CH3

O  
O-acetilare
2 - AF N-acetat-AF (Ut)

O O
N-hidroxilare CYP450 H3C
SCoA
CoA-SH O C CH3
NH

N-hidroxi-2AF
sulfatare-
-sulfotransferază O SO3–
NH

PAPS PAP  

17 
 
TOXICOLOGIE CURS 4 

 La impactul cu zonele nucleofile ale proteinelor active sau ADN‐ului, se desprind anionii 
sulfat acid, glucuronat sau acetat, când rezultă ioni nitrenium sau carbonium, puternic 
electrofili 

+ +
NH N C CH 3

ioni nitre nium

+
N C CH3

ion carb onium  

 
 Exemple de activări toxice prin N–hidroxilare urmată de conjugare sunt numeroase; în 
unele cazuri este întrerupt un ciclu enterohepatic (acesta fiind un factor agravant al 
toxicităţii), întrerupere însoţită însă de formarea unui ion nitrenium, ca de exemplu 
pentru 2,6–dinitrotoluen 
 
hidroxilare şi O - glucuronid (în ficat)
  2,6 - DNT
glucuronoconjugare
  CH2OH
  O2N NH2
nitroreducere (în 2) şi
  O - glucuronid hidroliză (în 1) (în intestin)
(ß - glucuronidază)
 

  CH2OH CH2OH

  O2N NH2 O2 N NH-OH

CYP 450
N - hidroxilare
 

 
CH2OH CH2OH
  +
O2 N NH–OX O2N NH
acetilare sau
  sulfatare
–
  XO

  (în ficat) ion nitrenium

   

 Ciclul enterohepatic este întrerupt după un singur parcurs dar cu creșterea potențialului 
toxic prin formarea agentului puternic electrofil. 

18