Sunteți pe pagina 1din 8

CURS 2

ETAPELE FARMACOCINETICII
I. AbsorbŃia medicamentelor reprezintă fenomenul de pătrundere a substanŃelor (farmaconilor)
în mediul intern al organismului prin căi naturale sau artificiale de la locul administrării.
Viteza de absorbŃie a unui medicament depinde de:
- dezintegrarea formei farmaceutice administrate
- solubilitatea farmaconului în fluidele oraganismului la locul administrării
- trecerea medicamentelor prin membranele biologice
Procesul de absorbŃie poate fi influenŃat de o serie de factori ce intervin în procesele menŃionate şi
care depind de medicament sau de organism :
Factorii care depind de medicament :
- forma farmaceutică
- dimensiunile particulelor
- proprietăŃi fizico-chimice
- concentraŃie/dozaj
Factorii care depind de organism :
- calea de administrare
- condiŃii fiziologice (irigarea sanguină bogată şi permebilitatea bună a locului de
administrare) şi patologice (inflamaŃia etc).
Cu excepŃia căii intravenoase, absorbŃia pe celelalte căi se face după o cinetică exponenŃială de
prim ordin (ordinul I) - caz în care doar o fracŃiune constantă de medicament este absorbită. După
administrarea IV, absorbŃia farmaconului se face după o cinetică de ordinul 0 – caz în care absorbŃia se
realizează constant în proporŃie de 100 %. Ca urmare a acestui fapt doza administrată oral trebuie să fie
mai mare decât cea injectată parenteral. În concluzie, doza variază în funcŃie de calea de administrare.
Căile de administrare a medicamentelor se pot împărŃi în două mari grupe: căi naturale şi căi
artificiale.
Căile naturale cuprind administrările de medicamente la nivelul suprafeŃelor cu care, în mod
fiziologic, organismul vine în contact cu mediul exterior. Acestea sunt: pielea şi mucoasele aparente
(conjunctivală, nazală, bucală, vaginală) şi inaparente (bronhică, traheală, esofagiană, gastrică, intestinală şi
rectală).
Căile artificiale denumite şi parenterale (para-dincolo de; enteron-intestin), sunt căi create artificial
pentru introducerea medicamentelor în organism.Exemple de căi parenterale: Intradermică (ID), Subcutanată
(SC), Intramusculară (IM), Intravenoasă (IV), Intraarterială (IA), Intracardiacă (IC), Intraperitoneală (IP),
Intraosoasă (IOs), Intraarticulară (IAA), Intrasinovială (ISv), Intratecală etc.
Administrarea medicamentelor pe cale digestivă

1
Mucoasele diferitelor segmente ale tubului digestiv prezintă o serie de particularităŃi structurale ce
influenŃează absorbŃia.

Calea digestivă (orală) este mai folosită în medicina umană, dar este curentă şi în medicina veterinară
unde, cel mai adesea, trebuie făcute administrări forŃate. Această cale este utilă pentru medicamentele fără
gust sau cu un gust care poate fi mascat, în special pentru administrări în masă (în furaje şi în apa de băut).
De obicei, administrările în hrană se adresează animalelor care-şi păstrează apetitul (tratamente
preventive). La animalele bolnave se fac administrări mai ales în apa de băut, datorită prezenŃei senzaŃiei de
sete (în special în boli febrile; tratament curativ).
Remediile pentru administrările pe cale digestivă includ: soluŃii, suspensii, mixturi, pilule, capsule,
comprimate, pulberi, granule, boluri şi premixuri.
AbsorbŃia prin mucoasa bucală. La acest nivel absorbŃia farmaconilor, în special hidrosolubili, este
posibilă în regiunea sublinguală, care are avantajul unei absorbŃii rapide - deoarece mucoasa este subŃire,
bogat vascularizată şi se evită bariera hepatică.
AbsorbŃia prin mucoasa gastrică. Mucoasa gastrică este o mucoasă secretorie şi nu absorbtivă. Din
acest motiv absorbŃia la acest nivel este în general redusă şi lentă. AbsorbŃia este influenŃată de disocierea
substanŃei medicamentose şi de gradul său de liposolubilitate. La acest nivel se vor absorbi substanŃe
organice liposolubile în forme nedisociate (de ex., aspirina, alcoolul, stricnina, cafeina etc). Mucoasa
gastrică se comportă ca o membrană lipidică care separă plasma de sucul gastric (vezi figura). pH-ul sucului
gastric este intens acid (ph = 1,4 U), iar cel al plasmei este neutru (pH = 7,35 - 7,45 U). Medicamentele de
tipul acizilor slabi (salicilaŃi, barbiturice, diazepam etc), care sunt puŃin ionizaŃi în mediul acid, tind să se
absoarbă în proporŃie mare în stomac, în timp ce medicamentele cu caracter bazic (efedrina etc) se vor
absorbi greu la nivelul mucoasei gastrice.

2
SubstanŃele complet ionizate (streptomicina etc) nu se absorb decât în proporŃie foarte mică şi au
acŃiune antimicrobiană la nivel local.
Creşterea artificială a pH-ului sucului gastric diminuează absorbŃia medicamentelor cu caracter acid.

Stomacul policompartimentat al rumegătoarelor presupune apariŃia anumitor aspecte referitoare la


administrarea medicamentelor. Capacitatea rumenului este considerabilă (zeci de litri), iar pH-ul – de 5,5 –
6,5 U, îi conferă capacitatea de a funcŃiona ca o capcană ionică pentru medicamentele cu caracter alcalin.
Medicamentele administrate pe cale orală pot evita reflexul de regurgitare prin închiderea gutierei
esofagiene, astfel încât ele vor ajunge direct în abomas.
De reŃinut: În procesul de absorbŃie componenta nedisociată este cea care pătrunde liber conform
gradientului de concentraŃie. Componenta disociată va fi supusă restricŃiilor prin sarcini electrice şi ca
atare, nu se absoarbe.
AbsorbŃia prin mucoasa intestinală. Mucoasa intestinală este în mod fiziologic adaptată pentru
absorbŃie datorită suprafeŃei mari şi prezenŃei a numeroase vase sanguine şi limfatice. AbsorbŃia la acest
nivel se face prin toate mecanismele posibile (transport pasiv şi activ).
La acest segment al tubului digestiv se face absorbŃia atât a farmaconilor hidro – , cât şi liposolubili.
Farmaconii complet ionizaŃi şi moleculele neutre insolubile în grăsimi se absorb destul de puŃin.
Medicamentele administrate pe cale orală se absorb lent, progresiv. Viteza de absorbŃie descreşte în
ordinea: soluŃii > suspensii > emulsii > pulberi > comprimate > drajeuri.

3
În intestin se absorb în special bazele slabe cu pKa – ul (constanta de disociaŃie/ionizare) sub 8 şi, în
oarecare măsură, acizii organici cu pKa – ul peste 3. De ex., acidul acetil salicilic cu un pKa = 3 va avea în
stomac (pH = 1), conform tabelului de mai jos (pKa = 3 – 1 = + 2) 99,01 % parte nedisociată care se
absoarbe şi 0,99 % parte disociată care nu se absoarbe, iar în intestin (pH = 7) este aproape în totalitate
disociat (nu se absoarbe la acest nivel). Piramidonul (bază slabă cu pKa = 5) va avea în stomac o absorbŃie
foarte redusă (5 – 1 = + 4), fiind ionizat în proporŃie de 99,99 % şi se va absorbi bine în intestin (5 – 7 = - 2),
unde se găseşte 99,01 % sub formă nedisociată.
CorelaŃia dintre pH-ul mediului şi pKa-ul substanŃelor medicamentoase asupra electroliŃilor slabi
% nedisociat
pKa - pH
Acid slab Bază slabă
-3 0,10 99,90
-2 0,99 99,01
-1 9,09 90,91
- 0,7 16,60 83,40
- 0,5 24,00 76,00
- 0,2 38,70 61,30
0 50,00 50,00
+ 0,2 61,30 38,70
+ 0,5 76,00 24,00
+ 0,7 83,40 16,60
+1 90,91 9,09
+2 99,01 0,99
+3 99,90 0,10
Inactivarea unor medicamente sub influenŃa sucului gastric se poate preveni prin administrarea de
forme enterosolubile sau gastrorezistente.
Administrarea unor medicamente după masă sau asocierea cu mucilagii poate atenua acŃiunea iritantă
a unor medicamente. AbsorbŃia pe cale digestivă se poate grăbi prin administrarea pe nemâncate sau în
soluŃii încălzite la 37oC.
Pe mucoasa intestinului gros se absorb resturi de medicamente care nu au fost absorbite din intestinul
subŃire şi substanŃele cu moleculă mică hidro – sau liposolubile.
AbsorbŃia prin mucoasa rectală. AbsorbŃia este relativ lentă, inegală şi aproape 50 % din farmaconul
absorbit aici evită ficatul prin venele hemoroidale mijlocie şi posterioară care se varsă în vena cavă
posterioară. Medicamentele sunt administrate sub formă de supozitoare şi clisme pentru acŃiune locală sau
uneori generală.
DE REłINUT: AVANTAJE :
- calea digestivă este în general cea mai sigură cale de administrare a medicamentelor;

4
- cu toate că eliberarea farmaconilor se realizează încet, iar nivelul plasmatic optim se realizează,
de asemenea, într-un interval de timp mai mare, obŃinem, în schimb, o incidenŃă redusă
reacŃiilor adverse;
- formele farmaceutice pentru administrare digestivă nu necesită un grad de prelucrare avansat şi
nici personal calificat pentru administrare.
DEZAVANTAJE:
- absorbŃie variabilă, incompletă (aceasta devine o problemă atunci când indicele terapeutic
plasmatic al farmaconului este mic, iar acumularea treptată a acestuia atinge nivelul toxic);
- latenŃă mare a absorbŃiei;
- iritaŃia mucoasei tubului digestiv;
- nu este potrivită pentru uz în situaŃii de urgenŃă;
- este inutilă la animalele inconştiiente;
- nu se evită bariera hepatică (efectul de prim pasaj – metabolizare hepatică).
Administrarea medicamentelor pe cale respiratorie
AbsorbŃia prin mucoasa nazală. AbsorbŃia la acest nivel se face uşor datorită vascularizaŃiei bogate.
Se administrează medicamente cu acŃiune locală (inhalaŃii, fumigaŃii, instilaŃii nazale) sau generală (cocaină,
hormonul antidiuretic, pulberea de hipofiză).
AbsorbŃia prin alveolele pulmonare. La nivelul epiteliului alveolelor pulmonare se asigură
schimburile gazoase între aerul alveolar şi sângele capilarelor pulmonare. Moleculele cu liposolubilitate
mare traversează uşor bariera alveolo – capilară.
Aerosolii (particule cu Ø = 1 – 3 microni) administraŃi prin inhalaŃie prezintă particule ce se depun pe
pereŃii căilor respiratorii.
Calea pulmonară este folosită pentru administrarea substanŃelor narcotice (Halotan, Isofluran etc) sau
pentru o acŃiune locală (bronhodilatatoare, antibiotice).
AbsorbŃia prin mucoasa conjunctivală. Se realizează rapid. SoluŃiile oftalmice trebuie să fie
izotone cu secreŃia lacrimală şi să aibă pH – ul = 8 U. Medicamentele administrate pe această cale au ca scop
o acŃiune locală (colire cu substanŃe antimicrobiene, anestezice, midriatice etc). Sistemele terapeutice
oftalmice cu eliberare continuă pot fi aplicate şi la acest nivel (Ocusert cu pilocarpină în glaucom la câine şi
pisică).
AbsorbŃia prin mucoasele vaginală, uterină şi urinară. În mod normal, este redusă.
AbsorbŃia este favorizată în prezenŃa inflamaŃiei, congestiei mucoasei. Se administrează numai medicamente
cu acŃiune locală, cu grijă de a nu perturba pH-ul fiziologic. Formele farmaceutice folosite sunt: ovule,
bujiuri, comprimate efervescente.
AbsorbŃia prin piele. Este redusă în cazul pielii intacte, dar creşte mult prin pielea lezată. Calea
cutanată se foloseşte pentru acŃiunea locală şi generală. Formele farmaceutice folosite în acest caz sunt:
unguente, soluŃii apoase, soluŃii uleioase, emplastre, comprese etc. se folosesc şi sistemele terapeutice
5
transdermice (TTS) cu cedare controlată, aplicate cutanat (TTS cu fentanil pentru reducerea durerii din
cancer la a.m.).
AbsorbŃia prin mucoasa mamară. Este utilizată de regulă în tratamentul mamitelor.
Medicamentele antiinfecŃioase introduse în sinusul galactofor acŃionează mai mult local, dar prin masaj al
mamelei pătrund ascendent şi parŃial se resorb.
Administrarea medicamentelor pe cale parenterală
Sunt căi artificiale, ce oferă o absorbŃie rapidă şi completă comparativ cu administrarea locală. Se
folosesc foarte bine în cazuri de urgenŃă. Medicamentele administrate parenteral se resorb neselectiv, fiind
depuse direct în Ńesuturi sau în patul vascular. Din această cauză nu există pierderi de substanŃă, iar dozele
sunt mai mici decât administrările interne. SoluŃiile care se injectează trebuie să fie sterile şi lipsite de
pirogenitate. Pentru o serie de Ńesuturi ele trebuie să fie neiritante, cât mai apropiate de izotonicitate şi de pH
neutru. Administrarea parenterală evită dezavantajele administrării digestive (contactul cu sucul gastric şi
bariera hepatică), însă necesită o tehnică de injectare sterilă şi personal calificat. Distribuirea cea mai rapidă
a unui farmacon se obŃine în cazul injectării intravasculare (IV, IA, IC).
Toate căile parenterale elimină necesitatea ca substanŃa medicamentoasă să traverseze o mucoasă,
ca prim pas în procesul absorbŃiei.
Calea intradermică. InjecŃiile intradermice sunt utilizate în scop de diagnostic (de ex., tuberculinarea
la bovine) sau pentru testarea sensibilităŃii la unii alergeni.
Calea subcutanată. Se aleg locurile bogate în Ńesut conjunctiv lax mai accesibile şi puŃin traversate
de vase mari şi filete nervoase. AbsorbŃia va fi lentă (efectul apare în 30 – 45 minute), iar injectarea
dureroasă (din cauza inervaŃiei senzitive).
Se administrează SC cantităŃi mari ( la viŃel în hidratare – 1 litru – perne de lichid) de soluŃii
hidrosolubile izotone şi cu pH neutru. De asemenea, se injectează SC şi substanŃe greu solubile ce se dizolvă
greu în lichidul interstiŃial. Se efectuează şi implante subcutanate cu absorbŃie foarte lentă (microcomprimate
cu hormoni sexuali).
Prin masaj local, asociere cu vasodilatatoare, cu enzime, se poate grăbi absorbŃia.

6
Calea intramusculară. AbsorbŃia este mai rapidă – în 15 – 30 de minute - decât la calea SC datorită
metabolismului mai activ al muşchiului striat şi unei bogate vascularizări. InervaŃia senzitivă a muşchiului
striat este redusă (cale mai puŃin dureroasă la injecŃie) şi, de asemenea, calea IM oferă posibilitatea de
restabilire rapidă a echilibrului osmotic în cazul injectării de forme farmaceutice hipotone sau hipertone.
Se administrează medicamente sub formă de soluŃii, emulsii (relativ iritante), în cantităŃi de 5-10-20
ml. Se pot injecta şi medicamente sub formă de depozit sau retard (de ex., fierdextran în anemie feriprivă la
purcei).
Calea intravenoasă. Oferă posibilitatea ca substanŃa să fie introdusă direct în sânge (întreaga doză
administrată este imediat disponibilă), cu apariŃia imediată a efectului. Se recomandă mai ales în urgenŃe. Se
foloseşte şi în cazul când un medicament este prea iritant pentru a putea fi administrat pe orice altă cale
(datorită sensibilităŃii reduse a celulelor interstiŃiale). Această cale se foloseşte şi când e necesar să se
administreze cantităŃi mari de soluŃie (> 100 – 500 ml) sub formă de perfuzii.
Nu se administrează IV suspensii, emulsii, soluŃii uleioase (cu excepŃia uleiului camforat, în colici la
cal – 3 – 5 ml), substanŃe hemolizante, coagulante, precipitante ale proteinelor plasmatice, toxice pentru
cord.
Injectarea rapidă şi neîncălzirea medicamentului la temperatura corpului poate da reacŃii adverse,
uneori grave, de tipul reacŃiilor anafilactice, frisoane, reacŃii febrile, moarte subită prin invadarea bruscă a
inimii.
Calea intraarterială. Este folosită mai rar, pentru administrarea substanŃelor de contrast radiologic
sau pentru introducerea regională a unor citostatice.
Calea intraperitoneală. Este frecvent folosită în MV, mai ales la câine, pisică, suine şi tineretul
animalelor mari. Datorită suprafeŃei şi ratei mari de absorbŃie a peritoneului, această cale este avantajoasă
pentru administrarea unor cantităŃi mari de lichid. Riscuri: injectarea în organe sau apariŃia adeziunilor
peritoneale.
Căile intratoracice şi intracardiace. Sunt abordate oczional în cazul eutanasiei la animalele mici.
Calea intratecală (subarahnoidiană). Presupune penetrarea membranei care acoperă SNC – ul.
Această rută este utilizată cu scop de diagnostic radiografic.
Calea epidurală. Este utilizată în anestezia regionale la bovine pentru realizarea de intervenŃii
chirurgicale pe trenul posterior (de ex., operaŃia cezariană).
Calea intraarticulară. Este utilizată în cazul în care se doreşte administrarea de preparate
antiinflamatorii sau antibiotice direct în spaŃiul intraarticular (în special la cai).
Calea intraosoasă. Realizează o absorbŃie rapidă şi este aplicată în special la animalele tinere.

II. Transportul medicamentelor în sânge


Odată administrat şi absorbit, farmaconul va ajunge în sânge care-l va transporta în tot organismul. În
sânge, substanŃele medicamentoase şi majoritatea compuşilor exogeni şi chiar endogeni (de ex., hormoni,
bilirubină etc) circulă sub două forme:

7
- o formă liberă – dizolvată în plasmă
- o formă cuplată/legată de proteinele plasmatice (albumine pentru medicamentele cu caracter acid
şi alfaglicoproteine pentru medicamentele cu caracter bazic).
ConfiguraŃia structurală ce creşte solubilitatea în lipide determină capacitatea mare de fixare pe
proteinele plasmatice. Modificări destul de mici ale structurii determină diferenŃe mari în ceea ce priveşte
legarea de proteine. Această fixare pe proteinele plasmatice este reversibilă şi are caracter dinamic,
existând un echilibru permanent între forma legată (inactivă biologic) şi forma nelegată (activă biologic).
Partea de medicament ce se găseşte sub formă legată reprezintă o proporŃie mare din cantitatea
administrată şi se comportă ca o formă de rezervă.
Forma legată nu poate filtra la nivelul glomerulilor renali, trece greu prin membrana/bariera capilară.
Capacitatea de legare a proteinelor este limitată.
Acest proces, de legare de proteinele plasmatice, este important pentru farmacoterapie, pentru că
influenŃează toate fazele farmacocineticii.
Medicamentele fixate în proporŃii mari pe proteinele plasmatice se elimină lent din organism şi au o
durată lungă de acŃiune (digitoxina, fenilbutazona, tranchilizantele etc).
Cantitatea de medicament legat de proteinele plasmatice este în funcŃie de: concentraŃia
medicamentului, afinitatea substanŃei pe locurile de cuplare şi capacitatea până la saturaŃie a acestor
locuri.
Legarea farmaconilor se face, în principal, la nivelul grupărilor polare ale aminoacizilor de pe
suprafaŃa proteinei. In afara forŃelor electrostatice, intervin punŃi de hidrogen şi legături hidrofobe, ca şi forŃe
Van der Walls; legătura covalentă este o excepŃie, fiind mai frecventă pentru toxice (dă complexe foarte
stabile care în condişii biologice disociază foarte greu).
DE REłINUT. În general sunt acceptate trei caracteristici principale:
- o parte din substanŃă este legată şi o parte liberă- aflate permanent într-un echilibru dinamic;
- legarea este reversibilă;
- numai medicamentul nelegat poate trece prin membranele biologice.

Evaluare