Universitatea de Medicină şi Farmacie

“Gr. T. Popa” Iaşi

Rezidențiat Farmacie Generală

FORMULAREA SIROPURILOR DE UZ
PEDIATRIC

Îndrumător modul, Rezidenți:

Prof. Univ. Dr. Lăcrămioara Ochiuz Farm. Carmen Alice Maisner

Coordonator Rezidențiat, Farm. Adina-Daniela Marchitan

Prof. Univ. Dr. Lenuța Profire

 Cuprins:

Introducere
Capitolul I..................................................................................................................................4
1. Istoric...............................................................................................................................4
2. Definiție și Generalități....................................................................................................4
Capitolul II................................................................................................................................6
2.1. Formularea siropurilor..................................................................................................6
1.1.1. Solubilitatea..........................................................................................................6
1.1.2. Asigurarea stabilității............................................................................................6
1.1.3. Asigurarea caracterelor organoleptice..................................................................7
1.1.4. Inocuitate, toleranță, eficacitate............................................................................8
Fig.II.1.....................................................................................................................................8
1.2. Materii prime................................................................................................................8
2.2.1. Substanțe medicamentoase........................................................................................9
2.2.2. Substanțe auxiliare.....................................................................................................9
1.3. Farmacocinetica și farmacodinamia pediatrice..........................................................10
1.3.1. Absorția...............................................................................................................10
1.3.2. Distribuția...........................................................................................................12
1.3.3. Metabolizare.......................................................................................................12
1.3.4. Eliminarea...........................................................................................................13
1.4. Prepararea și condiționarea siropurilor......................................................................14
1.5. Caractere și controlul calității siropurilor...................................................................17
Capitolul III.............................................................................................................................17
3.1. Aspecte particulare in terapia pediatrică........................................................................17
3.2. Exemple de siropuri de uz pediatric..........................................................................20
Concluzii...................................................................................................................................27
 Introducere

Nevoile terapeutice ale copiilor sunt diferite de cele ale adulților. Se consideră că
majoritatea copiilor sunt sănătoși și mai puțin predispusi la boli decât adulții. Aceste
preconcepții au redus considerabil realizarea studiilor clinice a acestei categori de populație și
au avut efect negative asupra pieței medicamentelor pediatrice care în prezent este mult mai
mică în comparație cu piața medicamentelor pentru adulți. Din punct de vedere istoric, mulți
copii au fost tratați cu medicamente ineficiente terapeutic ce au fost formulate adesea ex-
tempore în ideea că facilitează aportul. Formulările lichide (soluții, suspensii, siropuri etc.) au
fost populare datorită administrarii ușoare, complianței crescute și capacității de dozare
precisă, în funcție de greutatea corporală sau suprafața corporală. Din păcate, formulările
lichide tind să fie mai puțin stabile în timp decât cele solide. Lipsa relativă a solvenților
corespunzători face ca dezvoltarea unei formulări lichide să fie foarte dificilă. Necesitatea
utilizării agenților stabilizatori, agenților antimicrobiani și conservanților este un dezavantaj
major, la fel și instabilitate chimică, care poate impune condiții de depozitare specifice în
timpul distribuției și utilizării. Formulările lichide necesită, de asemenea, o mascare adecvată
a gustului, ceea ce este extrem de important pentru a optimiza complianța și a facilita
administrarea acestor forme farmaceutice.
 Formularea siropurilor pediatrice este complexă deoarece este necesar să se înțeleagă
modificările fiziologice care se produc în timpul copilăriei și impactul lor asupra absorbției
medicamentelor. Este absolut necesar ajutarea dozelor de medicament administrate copiilor
pentru a evita supradozările și a minimaliza reacțiile adverse. Ajustările pediatrice ale dozei se
bazează de obicei pe realizarea profilurilor farmacocinetice sau farmacodinamice echivalente
cu cele obținute la populațiile adulte. Cu toate acestea, diferențele în care copii absorb,
metabolizează și elimină substanțele active și excipienții din formulările pediatrice pot duce la
profiluri farmacocinetice diferite cu eficacitate clinică modificată.  Formulările de siropuri de
uz pediatric trebuie înțeleasă de către profesioniștii din domeniul sănătății implicați în
prescrierea, administrarea sau distribuirea medicamentelor, astfel încât să se ofere sfaturi
adecvate pentru a se asigura că se obțin rezultate terapeutice corecte. 
 Capitolul I

1. Istoric
Siropurile sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri și aveau ca edulcorant mierea de
albine.
Denumirea de sirop provine din limba arabă de la cuvintele: scarab, schirab= poțiune sau
shiraph= băutură; în limba latină, sirupus= a atrage.
Zahărul era utilizat încă din antichitate de chinezi și a fost adus în Europa de Alexandru
cel Mare în secolul IV î.e.n. Multă vreme, zahărul a fost considerat ca medicament și era
eliberat numai în farmacii.
După descoperirea zahărului din trestia de zahăr și apoi fabricarea din sfecla de zahăr, în
1746 de către A. MARKGRAF, nu s-a mai utilizat mierea de albine.
Siropurile, alături de soluții, rămân forma farmaceutică mult utilizată mai ales în
medicația pediatrică. Ele au fost oficializate de FR ed. a-III-a. Actuala farmacopee nu prevede
nici un produs industrial , ci numai patru exemple: siropul simplu, siropul de codeină, siropul
de mătrăgună și siropul de balsam de Tolu (FR X). Suplimentele 2000-2006 nu înscriu
exemple de siropuri [1].

2. Definiție și Generalități
Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un conținut crescut în zahăr, de
consistență vâscoasă, destinate administrării interne.
FR X supl. 2004 și Ph. Eur. Includ siropurile în cadrul ,,Preparatelor lichide pentru uz
oral”, cu definția: ,,Siropurile sunt preparate apoase caracterizate prin gust dulce și consistență
vâscoasă. Ele pot conține zaharoză într-o concentrație de cel puțin 45% m/m. Gustul dulce
poate fi de asemenea obținut prin folosirea altor polioli sau edulcoranți. Siropurile conțin , în
general, agenți aromatizanți sau alțti corectori de gust. Fiecare doză a unui preparat multidoză
este administrată cu ajutorul unui dispozitiv care permite măsurarea volumului prevăzut.
Acest dispozitiv este, în general, o linguriță dozatoare sau un capac dozator, pentru volume de
5 mL sau multipli de 5 mL.”
Siropurile pot conține 2/3 din greutatea lor zahăr; siropurile industriale au cel puțin 40%
zahăr. În general , sunt preparate cu zaharoză în concentrație de 65 % și au densitate 1,32 care
le asigură protecția antimicrobiană. Prin convenție, o soluție cu o concentrație de 45 %
zaharoză este numită sirop. În categoria siropurilor sunt incluse toate preparatele lichide cu
gust dulce, dense, sub formă de soluții de uz intern , care au ca vehicul siropul.
Zaharoza poate fi înlocuită cu glucoză, fructoză, zahăr invertit sau alte zaharuri și de
asemenea pot fi obținute siropuri din polioli, cu gust dulce, glicerol, sorbitol, xilitol, cât și cu
edulcoranți sintetici sau agenți vâscozifianți , pentru a conferi vâscozitate asemănătoare
siropului de zahăr [1].

Tabelul 1.1 Avantaje si dezavantaje ale siropurilor [1]

corectează gustul și mirosul neplăcut al stabilitate redusă a unor substanțe

unor substanțe
medicamentoase,permițând o
administrare ușoară,mai ales în pediatrie;
concentrația mare de zahar are și rol
energetic;
medicamentoase în soluție;
stabilitate microbiologică mică,putând fi
ușor invadate de microorganisme mai ales
la concentrații mai mici de 64%;

rezolvă problemele de instabilitate a unor fiind forme farmaceutice lichide,sunt

substanțe medicamentoase (de voluminoase și impun spații mari de
ex.antibioticele),sub formă de pulberi sau depozitare și transport dificil al
granulate pentru siropuri,care sunt recipientelor;
transformate în formă
lichidă,”ex.tempore”de către bolnav;
comparativ cu soluțiile apoase de uz sunt contraindicate la diabetici și obezi.
intern,asigură o protecție asupra mucoasei
gastrice, la acțiunea iritantă a unor
substanțe medicamentoase (de
ex.chloralhidrat).
 Capitolul II

2.1. Formularea siropurilor

Obiectivele formulării unui sirop constau în principal în:

 Realizarea solubilității substanțelor medicamentoase;

 Asigurarea stabilității siropurilor;
 Asigurarea caracteristicilor subiective (organoleptice) în scopul măririi acceptabilității
la bolnav;
 Eficiența terapeutică.

În timp și păstrate în condiții necorespunzătoare , sub influența factorilor interni și

externi, siropurile suferă modificări importante urmate de alterarea calității lor. Cele mai
importante modificări sunt cristalizarea zahărului, hidroliza, fermentația, apariția filamentelor
de mucegaiuri, schimbarea culorii. Prezența alcoolului în unele siropuri facilitează
conservarea lor, dar utilizarea acestora este contraindicată la copii [1].

1.1.1. Solubilitatea
Prepararea siropurilor are la bază procesul de dizolvare a unei substanțe medicamentoase
într-un solvent [1].

Siropurile sunt considerate a fi forme farmaceutice favorabile pentru copii și sugari. Cu

toate acestea pot apărea și dezavantaje, cum ar fi solubilitatea. Din acest motiv Organizația
Mondială a Sănătății propune comprimatele solide orale, cum ar fi o mini-tabletă, în loc de
medicamente lichide.

1.1.2. Asigurarea stabilității

Stabilitatea fizică se referă la determinarea caracterelor organoleptice: claritate, culoare,
gust, miros pe tot parcursul depozitării siropului. În timpul depozitării pot avea loc o serie de
alterări fizico-chimice și biologice vizibile sau nu: schimbarea aspectului, culorii, gustului,
mirosului, a pH-ului, apariția de precipitate, flocoane, filamente de mucegaiuri. Reacțiile de
degradare pot fi favorizate de căldură, alcalinitatea cedată de sticlă, unele enzime [1].

Un studiu publicat de Monika Muśko , Małgorzata Sznitowska arată stabilitatea diferită a

două substanțe reieșind faptul că nu se pot realiza siropuri cu orice substanță farmaceutică sau
chiar dacă se realizează termenul de valabilitate este minim. S-a studiat stabilitatea teofilinei
(T) și a clorhidratului de propranolol (P) în suspensiile orale compuse simultan (25 mg / mL
pentru T și 2 mg / mL pentru P). Suspensia cu P și T a fost preparată cu substanță în vrac sau
tablete folosind trei vehicule de suspendare diferite : M1, M2 și sirop simplu cu glicerol și
sorbitol (M3). Fiecare suspensie a fost depozitată timp de 35 de zile într-un loc întunecat la 25
grade C și 4 grade C.

Rezultatele au demonstrat că suspensiile preparate cu P fie din tablete, fie dintr-o

substanță au fost stabile în toate cele trei vehicule. Suspensiile temporare cu T într-o
concentrație adecvată pediatrică a medicamentului nu au fost obținute deoarece problema
cristalizării rapide a T nu a fost eliminată [5].

1.1.3. Asigurarea caracterelor organoleptice

Formularea siropurilor are ca scop realizarea unui preparat cu caractere subiective
optime și anume :

 aspect;
 gust;
 miros;
 culoare.

Siropurile trebuie să fie limpezi și incolore sau să prezinte culoarea componentelor

respective. O condiție obligatorie o constituie lipsa particulelor insolubile.
Siropurile trebuie să aibă caractere organoleptice, gust și miros corespunzătoare, la acestea se
adaugă și o culoare adecvată pentru a realiza un medicament acceptat de bolnav.
Prin dizolvare în apă, gustul neplăcut al unor substanțe medicamentoase se
accentuează, de aceea este necesară modificarea sau acoperirea acestuia, prin folosirea de
corectori de gust și miros.
Îmbunătățirea caracterelor organoleptice favorizează biodisponibilitatea deoarece
administrarea unui medicament cu gust neplăcut este de obicei urmată de inapetență, amețeli,
vomismente cât și de crearea unei senzații de repulsie a pacientului față de medicament.
Copiii, cărora le sunt destinate multe din soluțiile de uz intern , au simțul gustului mai
dezvoltat decât adulții, datorită prezenței pe limbă a unui număr mai mare de papile gustative.
Pentru a asigura caracterele organoleptice (gust, miros, la care se adaugă și o culoare
adecvată) se pot adăuga edulcoranți , aromatizanți și coloranți [1].
 1.1.4. Inocuitate, toleranță, eficacitate
Proprietatea de a fi netoxic, nevătămător numită și inocuitate este cea mai importantă
caracteristică a substanțelor medicamentoase, dar și a celor auxiliare, ex: a solvenților
neapoși, a substanțelor adăugate pentru asigurarea stabilității fizico-chimice sau pentru
realizarea caracterelor subiective ale soluțiilor.

În etapa de selectare a solvenților și a altor substanțe auxiliare, sre va ține seama de

eventualele acțiuni sau efecte secundare, intoleranță, care pot fi produse în special de noii
excipienți fabricați și introduși pe piața medicamentelor sau alimentelor.

Legislația UE impune exigențe foarte stricte privind adjuvanții și aditivii utilizați pentru
prepararea formelor farmaceutice. Eficacitatea terapeutică se demonstrează prin teste în vitro
de evaluare a biodisponibilității [1].

Au fost raportate cazuri nefericite când după administrarea de medicamente au apărut și

reacții adverese. Un exemplu prezentat în literatură de către Prajakta Kimmatkaar , Sima
Das , Arpan Gandhi , Vidya Taneja  tulburarea cutanată indusă după administrarea de
paracetamol ca urmare a expunerii sistemice la acest medicament. Acest caz a fost identificat
la un băiat în vârstă de 7 ani și s-a manifestat cu apariția unor leziuni la nivelul pleoapei
superioare și totodată necroza acestei [3].

Fig.II.1

1.2. Materii prime

Pentru prepararea siropurilor se utilizează
următoarele materii prime:

 substanțe medicamentoase;
 substanțe auxiliare: zahărul, vehicule ca apa, ape aromatice, soluții extractive,
adjuvanți și aditivi.

În cea mai mare parte a siropurilor, pentru preparare se utilizează zahărul oficinal,
cristalizat sau bucăți, care conține 98-99,5 % zaharoză. Se poate asocial cu sorbitolul,
glicerolul sau alte substanțe, care reduc tendința zahărului la cristalizare. O manifestare a
cristalizării zaharozei este fenomenul de ,,cap-locking”, care produce la partea superioară a
sticlei și la interacțiunea cu dopul o blocare a deschiderii recipientului.

2.2.1. Substanțe medicamentoase

Un studiu publicat de E Autret , G Breart, A P Jonville, S Courcier, C Lassale, J M
Goehrs prezintă eficacitatea comparativă și toleranța siropului de ibuprofen și a siropului de
acetaminofen la copii cu febră asocită cu boli infecțioase și tratați cu antibiotice.

S-a făcut un studiu dublu orb, randomizat, în paralel, comparând eficacitatea și

tolerabilitatea a 7,5 mg / kg sirop de ibuprofen și 10 mg / kg sirop de acetaminofen la 154
copii ( de 6 luni până la 5 ani) cu febră => 38 grade C asociată cu boli infecțioase și tratată cu
antibioterapie.
Reducerea temperaturii după primele 4 ore de tratament a fost semnificativ mai mare
după ibuprofen (60 %) decât acetaminofen (45%). Atât ibuprofenul cât și acetaminofenul au
fost bine tolerate. În concluzie, activitatea antipiretică semnificativă, tolerabilitatea bună și
disponibilitatea acestuia ca sirop fac din ibuprofen un mijloc eficient de control al febrei la
copii.

2.2.2. Substanțe auxiliare

Din această categorie putem enumera: agenți de mărire a solubilității, stabilizanți,
aromatizanți, corectori de gust și de miros, coloranți, conservanți. În plus se utilizează o serie
de substanțe cu rol de clarificare, decolorare a siropurilor (cărbune, caolin).
Siropurile cu o concentrație mai mică în zahăr decât a siropului simplu (64 % zahăr) se
conservă cu amestec de agenți antimicrobieni 1,5% nipagin-nipasol 1:9 sau alți conservanți
ca acid benzoic , clorură de benzalconiu, clorură de decualiniu, prin dizolvare în alcool și
amestecare cu sirop.
Trebuie acordată o atenție sporită substanțelor auxiliare care se adaugă în
medicamente, mai ales în cele destinate consumului pediatric.
A fost raportat un caz de erupție medicamentoasă după administrarea siropului pe bază
de paracetamol care conținea ca și colorant Carmoizina. E Autret , G Breart, A P Jonville, S
Courcier, C Lassale, J M Goehrs descriu cum a apărut o erupție pe gât și trunchi la un copil în
vârstă de 5 ani, de sex masculin după utilizare siropului de paracetamol care conținea ca și
colorant carmoizina. Testul patch-urilor pentru respectivul colorant a ieșit pozitiv. Acest
raport de caz adaugă o conștientizare crescută a probabilității de reacție alergică a pielii la
carmoizină la o persoană sensibilizată anterior. Raportul subliniază, de asemenea, necesitatea
de a considera coloranții artificiali din produsele farmaceutice ca fiind o cauză potențială
pentru FDE [4].

Fig.II.2 Fig.II.3

1.3. Farmacocinetica și farmacodinamia pediatrică

Farmacologia studiază modurile în care funcționează medicamentele și modificările
care se produc la nivel de organism. Pentru a realiza o farmacoterapie pediatrică corectă și
rațională, este necesară cunoașterea farmacocinetică și farmacodinamică substanței active în
corelație cu procesele continue de maturizare fiziologică a copilului.
Odată cu procesul de creștere, se produc modificări fiziologice numeroase care conduc
la deosebiri farmacologice importante în ceea ce privește absorția, distribuția, metabolismul și
eliminarea [5].

1.3.1. Absorția
Absorbția gastrointestinală depinde atât de caracteristicile fizico-chimice ale
substanțelor active, substanțelor auxiliare dar și de factorii fiziologici (precum pH-ul, volumul
de distributie, timpul de tranzit, morfologie) și biochimici (enzime, flora bacteriană,
trasportori intenstinali). Acești factori pot diferi la copii și adulți provocând modificări
farmacologice în funcție de vârsta expunerii la medicamente. 
Ph-ul gastric este important pentru a cunoaște stabilitatea, dizolvarea și ionizarea
medicamentului. La naștere pH-ul gastric este neutru (pH 6-8), ca urmare a lichidului
amniotic din stomac. După câteva ore de la naștere acesta atinge valori de pH cuprinse între 2-
4 iar în cele din urmă ajunge la valori acide similare celor măsurate la adulți. Ph-ul gastric
neutru, tranzitoriu la nou-născuți este discutat pentru impactul său asupra eliminării
medicamentelor, în special pentru efectul său pozitiv asupra biodisponibilității orale a
medicamentelor acide-labile (de exemplu ampicilină, penicilină sau nafcilină) [6]. Un pH mai
mare ar favoriza ionizarea și astfel ar reduce absorbția acizilor slabi (acid benzoic) [7].
 Volumul gastric este un factor determinant al solubilității orale a medicamentului și
depinde de doză și de volumul gastric. Unele studii arată că după un repaus alimentar,
volumul conținutului gastric pe nemâncate la adulți (0,36-0,50 ml/kg) este în general similar
cu cel al copiilor (0,25-0,56 ml/kg ) în timp ce doza de medicament poate diferi.
Cloramfenicolul, eritromicina și prednisolonul sunt substanțe care au o solubilitate
dependentă de volumul gastric, acestea au o solubilitate mică la copii de 6 luni în timp ce la
adulți prezintă o solubilitate ridicată [8].
Permeabilitatea intestinală la copii născuți prematur este de obicei evaluată utilizând
teste de absorbție lactulozei și manitolului. Excreția diferențială a acestora este măsurată în
urină după administrarea orală a unei soluții de testare. Într-un intestin sănătos, manitolul este
ușor absorbit prin calea transcelulară, dar dizaharidele mai mari (lactuloza) sunt absorbite
numai prin calea paracelulară. Prin urmare, raportul dintre lactuloză și manitol în urină este o
măsură a integrității intestinale. Permeabilitatea intestinală este mai mare la prematuri decât la
nou-născuții sănătoși [9].
Golirea gastrică și motilitatea intestinală influențează absorbția intestinală a
medicamentelor și poate fi rezultatul a numerosi factori precum: volumul de hrană,
compoziția alimentelor, postura, activitatea, pofta de mâncare, stările de boală. Noile articole
raportează despre golirea gastrică și motilitatea intestinală informații ca este încetinită/lentă
sub vârsta de 6-8 luni, ideea fiind susținută de un studiu realizat pe nou-născuți și sugari (cu
vârsta cuprinsă între 1 și 40 săptămâni) cărora li s-a administrat lapte. Subiecții au avut un
tranzit încetinit dar constant cu un timp de înjumătățire de 50-141 min. Același rezultat se
obține și la administrarea paracetamolului care prezintă o perioadă de înjumătățire prelungită
la copii cu vârste sub 3 luni [8].
Conținutul de acid biliar și fluxul biliar la nou-născuți sunt scăzute în comparație cu
copii și adulții. În plus, reabsorbția ileală a sărurilor biliare rămâne imatură până la vârsta
de 40-45 de luni. Sărurile biliare sunt esențiale pentru absorbția intestinală a medicamentelor
liposolubile, facilitând solubilitatea și rata de dizolvare a acestora, astfel se explică o rată
scăzută a biodisponibilității orale a vitaminelor liposolubil [10].
Permeabilitatea celulară este de asemenea diferită la copii față de adult, acest
parametru a fost evidențiat în urma unui studiu în care s-au administrat la copii
furosemid. Furosemida are o moleculă hidrofilă iar absorbția la adulți este incompletă cu o
biodisponibilitatea orală variabilă și destul de scăzută (valoarea medie de aproximativ 56% la
adult) în timp ce administrată copiilor cu vârsta de 39 de săptămâni are o biodisponibilitate
orală medie de 84%. Se presupune ca această biodisponibilitate mai mare provine din
permeabilitatea intestinală mai mare [11].

1.3.2. Distribuția
Distribuția medicamentelor depinde de compoziția corpului. Medicamentele lipofile
au un volum de distribuție relativ mai mare la sugari comparativ cu copii datorită nivelurilor
mai ridicate de grăsime (22,4% la 12 luni față de 13% la 15 ani  ) [12]. Medicamentele
hidrofile au de asemenea volume de distribuție mai mari la copii, deoarece apa extracelulară
scade în timpul dezvoltării, de la 70% din greutatea corporală totală la nou-născuți la 61,2% la
sugarii de 1 an. Ca o consecință a volumelor mai mari de distribuție a medicamentelor
solubile în apă la sugari, gentamicina trebuie administrate doze mai mari pe kilogram corp la
sugari comparativ cu adulții pentru a obține concentrații plasmatice și tisulare comparabile
[13].
Legarea de proteine plasmatice afectează volumul de distribuție a medicamentelor
(exemple de medicamente care se leagă de proteinele plasmatice sunt fenitoina, salicilați,
ampicilină).  La nou-născuți concentrațiile totale de proteine plasmatice sunt până la 85% din
valorile adulților, în consecință fracțiile libere ale acestor medicamente sunt capabile să
pătrundă în diferite compartimente tisulare, producând volume de distribuție mai mari [14].
Se poate presupune că doar medicamentele care au un grad ridicat de legare a proteinelor (>
95%) influiențează volumul de distribuție. Deoarece nivelurile de proteine ating valorile
adulților până la vârsta de 18-20 luni, acest efect este probabil mai pronunțat la nou-născuți și
sugari [15].

1.3.3. Metabolizare
Mecanismele de metabolizare ale medicamentelor se desfașoară în general prin
intermediul citocromului P450, mai exact prin reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză. Fazele
procesului metabolic poate fi imatur la naştere şi ulterior să sufere diferite transformări în
cadrul procesului de maturare. Capacitatea diferită de a metaboliza un medicament în
populaţia pediatrică poate produce concentraţii mai mici sau mai mari ale principiilor active,
în funcţie de sistemul enzimatic implicat [16].
Sistemul de izoenzime CYP conţine peste 50 de enzime ce catalizează metabolizarea
mai multor medicamente şi substanţe chimice. Aceste sunt localizate la nivelul membranei
reticulului endoplasmatic din celulele ficatului sau din alte ţesuturi. Conţinutul total de
citocrom P450 în ficatul fătului este cuprins între 30% şi 60% dintre valorile înregistrate la
adult şi se apropie de valorile adultului în jurul vârstei de 10 ani. Ficatul reprezintă cel mai
important organ pentru metabolizarea medicamentelor, constituind 5% din greutatea corpului
la naştere [17].
Subfamilia CYP1A constă în două izoforme: CYP1A1 şi CYP1A2. CYP1A2 este
implicată în metabolismul aminelor aromatice, paracetamolului, imipraminei, fenacetinei,
warfarinei, cafeinei şi teofilinei. CYP1A2 are o activitate foarte scăzută la naştere, precum şi
în primele 2-4 săptămâni de viaţă. Activitatea sa atinge nivelurile adultului la 4 luni şi chiar le
depăşeşte la 1-2 ani, rămânând crescută până la pubertate, când începe să scadă până atinge
valorile adultului [18].
Subfamilia CYP2D contribuie la metabolismul câtorva clase de medicamente, cum ar
fi: antidepresivele triciclice, beta-blocante, antiaritmice, precum şi codeină, cinarizină sau
captopril. La copii s-a observat o creştere evidentă a expresiei enzimei CYP2D6 în timpul
primei săptămâni postnatale, iar după 4 săptămâni, nivelurile de activitate sunt de aproximativ
20% din cele ale adultului. La copii de până la 5 ani, nivelurile ating aproape 2/3 din
nivelurile medii ale adultului [19].
Alcool-dehidrogenaza reprezintă o familie de izoenzime care se găsesc în citozolul
celulei şi care catalizează oxidarea reversibilă a alcoolilor la aldehidele. Datele de
farmacocinetică la administrarea etanolului la nou-născut indică o reducere a clearance-ului
acestuia şi o acumulare la nivel plasmatic, ceea ce explică o dezvoltare imatură a enzimei
alcool-dehidrogenaza. Activitatea alcool-dehidrogenazei începe să se regleze după primii doi
ani de viață și ating valorile adultului în jurul vârstei de 5-6 ani [20].

1.3.4. Eliminarea
Eliminarea medicamentelor și a metaboliților acestora are loc în principal prin rinichi.
Rata de filtrare glomerulară (RFG) este scăzută la nou-născuții și crește constant atingând
valorile adulților până la sfârșitul primului an de viață. Cu toate acestea, s-a observat o rată
similară sau mai mare de excreție renală la sugari și copii preșcolari, comparativ cu valorile
adulților pentru unele medicamente ca levetiracetam, cimetidină și cetirizină . Acest lucru este
probabil legat de observația că rinichiul în raport cu vârsta este de câteva ori mai mare la copii
preșcolari comparativ cu adulții [21].
Valoarea pH-ului urinar poate influența reabsorbția acizilor sau bazelor slabe, pH-ul
urinar al sugarului este mai mic decât cel al adulților și poate crește reabsorbția
medicamentelor slab acide [22].
 1.4. Prepararea și condiționarea siropurilor
În vederea preparării siropurilor farmaceutice se foloseşte zahăr care trebuie să
prezinte caracteristicile prevăzute în monografia Saccharum din Farmacopeea Română ediţia
X a, de asemenea se prevede că prepararea siropurilor se va face prin dizolvarea zahărului în
apă, soluţii medicamentoase sau soluţii extractive [1].
Prepararea siropurilor prin amestecarea siropului simplu cu diferite soluţii
medicamentoase este o metoda utilizată la majoritatea siropurilor. Substanţele
medicamentoase se dizolvă în apă iar soluţia obţinută se amestecă cu siropul simplu.
Prepararea siropului prin dizolvarea în momentul utilizării a unor granulate sau pulberi
precondiţionate se realizează mai ales atunci când substanțele active și/sau auxiliare sunt
instabile în prezenţa apei. Acestea se condiţionează sub formă de pulberi uscate sau granule
urmând să fie dizolvate în momentul utilizării.
Prepararea siropurilor prin dizolvarea zahărului presupune următoarele faze de lucru:
 Dizolvarea zahărului în apă;
 Completarea cu apă pentru a realiza concentraţia în zahăr menţionată;
 Clarificarea;
 Filtrarea;
 Condiţionare [2]
Dizolvarea zahărului în apă se poate face la rece sau la cald. Alegerea metodei de
preparare se face în funcţie de proprietățile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase care
sunt dizolvate în soluţie.
Dizolvarea la rece
Se aplică în cazul în care substanțele dizolvate în vehicol sunt termolabile (hipofosfiți,
substanțe volatile, soluție extractivă din nalbă).

Acest procedeu are următoarele avantaje:

 exclude alterarea principiilor active;

 împiedică descompunerea zaharozei. Aceasta, sub acțiunea căldurii, suferă o hidroliză,
când trece în glucoză și levuloză (fructoză) care are o solubilitate mai redusă sau poate
suferi o descompunere prin caramelizare;
 nu necesită supraveghere continuă;
 permite obținerea concentrației dorite [23].
 Dezavantaje: nu rezultă siropuri limpezi, mai ales dacă zahărul nu este pur sau atunci
când se folosesc ca vehicol sucuri de fructe sau soluții extractive cu substanțe albuminice.
Aceste substanțe albuminice pot duce la alterarea siropurilor.

Prepararea siropurilor la rece poate fi realizată prin câteva metode cum sunt dizolvarea
prin agitare, dizolvarea ”per descensum” sau dizolvarea prin percolare.

Dizolvarea zahărului prin agitare direct în vehicol se realizează foarte greu, fiind nevoie
de o agitare prelungită. Această dizolvare se realizează în flacoane cu o capacitate de două ori
mai mare decât volumul soluției și se aplică la cantități mici (până la 2 kg).

Dizolvarea per descensum: zahărul se introduce într-un săculeț de pânză sau tifon și se
suspend la suprafața lichidului, iar după dizolvarea întregii cantități de zahăr soluția se
amestecă pentru omogenizare [2].

Dizolvarea prin percolare presupune utilizarea percolatorului obișnuit: un vas de formă

cilindro- conică prevăzut în partea superioară cu un capac, iar în partea inferioară cu un tub de
scurgere cu robinet. La bază, pe o placă perforată se așează materialul filtrant (un strat de vată
sau de tifon). Se introduce zahărul, de preferință cristale mari (folosirea zahărului pulverizat
poate duce la formarea unei mase compacte pe care lichidul o străbate foarte greu). Se adaugă
apa sau vehicolul prescris și se acoperă cu capacul. Dizolvantul străbate coloana de zahăr, îl
dizolvă, iar lichidul obținut este readus în percolator și se reglează viteza de curgere, astfel
încât să se obțină o soluție suficient de concentrată în zahăr [24].

În industrie se folosesc zaharolizoarele.

Dizolvarea la cald

Avantajele acestei metode sunt:

 dizolvarea zahărului și filtrarea siropului se realizează mai repede;

 prin încălzire microorganismele se distrug;
 substanțele albuminice se coagulează;
 siropurile sunt mai clare, se conservă mai bine [23].

Dezavantajul îl constituie faptul că zahărul poate suferi o transformare nedorită, prin

hidroliză sau prin caramelizare.

În farmacie dizolvarea la cald se face pe baia de apă sau direct pe foc, cu sită de azbest,
folosindu-se vase de sticlă, baloane de sticlă sau capsule de porțelan iar în industrie se
folosesc cazane emailate de cupru sau de oțel inoxidabil, prevăzute cu agitatoare mecanice și
a căror încălzire se realizează cu vapori sub presiune. Dizolvarea în aceste cazane, numite și
fierbătoare cu manta, se realizează la 50-700C.

După dizolvare se completează apa evaporată la masa prevăzută și se filtrează. Filtrarea

se realizează la cald, pentru a avea un randament mai ridicat. Ca element filtrant se poate
folosi vata între două straturi de tifon sau hârtia de filtru.

Clarificarea înseamnă limpezimea unui lichid care conține particule străine în stare de
suspensie. Pentru clarificarea siropurilor se pot folosi:

 Hârtia de filtru sub formă de pastă. Se vor folosi 1-5g de hârtie de filtru la 1 kg de
sirop. Inconvenientul principal este că se poate aplica numai la cald [24];
 Cărbunele activ în concentrație de 2-5% se amestecă cu siropul fierbinte și se filtrează
printr-un material filtrant. Puterea de decolorare crește odată cu temperatura. Această
metodă nu se poate aplica la siropurile medicamentoase, deoarece reține principiile
active cu molecule mari (alcaloizi, glicozide). Se folosește pentru siropul simplu [23];
 Caolinul (silicatul de aluminiu hidratat) este un produs anorganic, utilizat în
concentrație de 2%0 pentru clarificarea mai ales a siropurilor care conțin mucilagii;
 Talcul, în proporție de 10%0 realizează o bună clarificare a siropului, dar îngreunează
operația de filtrare, datorită fineții pulberii;
 Carbonatul bazic de magneziu, oxidul de magneziu dau rezultate bune în operațiile de
clarificare, dar confer siropului un pH alcain (pH= 10). Se folosesc la clarificarea
siropului de balsam de Tolu deoarece ajută la solubilizarea parțială a unor compuși
aromatici sub formă de săruri de magneziu.

Conservarea siropurilor se realizează în recipiente cu o capacitate de cel mult 1000 ml,

bine închise, complet umplute, la 8-15oC. Condiţionarea se face în flacoane de capacitate
mică (100 – 200 ml), uscate, complet umplute şi bine închise. La preparare se pot adăuga
conservanţi: benzoat de sodiu, esteri ai acidului para hidroxibenzoic, alcool. Pe eticheta
recipientelor trebuie să se menționeze conservantul antimicrobian adăugat. Menţionăm că
alcoolul nu se va folosi ca şi conservant pentru siropurilor de uz pediatric [2].

Un studiu în care s-a testat capacitatea de contaminare microbilogică a siropurilor

pediatrice arată ca diluarea siropului simplu cu apă cu parabeni (50:50 v/v) în vederea
pregătirii unui vehicul pentru prepararea siropurilor ex-tempore este sigură din punct de
vedere microbiologic atunci când apa cu metilparaben și propilparaben este utilizată în
proporție de 0,08% și respectiv 0,02% (g/g) [25].

1.5. Caractere și controlul calității siropurilor

F.R. X prevede la siropuri controlul următorilor parametrii:

 densității relative;
 indicelui de refracție;
 masei totale pe recipient;
 dozarea.

Densitatea necesară unei bune conservări este cuprinsă între 1,2614- 1,3207, ceea ce
corespunde unei concentrații de 55- 65% zaharoză.
Concentrația optimă este de 64%, ceea ce corespunde unei densități de 1,3005- 1,3247 și
unui indice de refracție de 1,4464- 1,4550.
Masa totală pe recipient: acest parametru se determină prin cântărirea individuală a
conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit abaterile prevăzute
în Farmacopeea Română Ed a X-a.

Capitolul III

3.1. Aspecte particulare in terapia pediatrică

Ajustarea dozei se efectuează pentru a asigura efecte farmacodinamice
corespunzătoare. Cu toate acestea, acești parametri depind de proprietățile specifice ale
medicamentului și de ontogenia fiziologiei relevante a pacientului. Majoritatea metodelor de
ajustare a dozei pediatrice se bazează pe algoritmi simpli, care extrapolează o doză pentru
adulți în funcție de greutatea, suprafața corporală și înălțimea sau o combinație a acestora.
Formulele de calcul cunoscute și care sunt încă aplicate sunt:

a. Formula lui Clark- utilizată pentru copii peste 2 ani

G
d= ∗D∗F
70

d= doza terapeutică pentru copil

D= doza terapeutică pentru adult

G= masa corporală a copilului în grame

F= factor de corecție conform tab III [2].

Masa corporala in Kg Factorul de corectie F

10-18 kg 2
Sub 36 kg 1.5

Sub 56 kg 1.25

b. Raportul suprafeţelor şi a maselor corporale ale copilului şi adultului.

S 70
d= D x +
1,73 m

d = doza terapeutică pe kg masă corporală la copil;

D = doza terapeutică pe kg masă corporală la adult;

S = suprafaţă corporală la copil (m2 );

M = masa corporală la copil (kg);

1,73 =suprafaţa corporală medie la adult (m2 );

70 = masa corporală la adult (kg). [26]

Cu toate acestea, analiza modelelor de determinare a dozelor pentru copii a

demonstrat că greutatea corporală a fost cea mai bună metodă în ceea ce privește precizia
pentru copii de la o lună la 1 an, în timp ce suprafața corpului a fost mai bună la copii mai
mari. Există încă cazuri în care informațiile de dozare pentru copii nu sunt disponibile și
reducerea de doze este singura metodă disponibilă pentru a permite administrarea de
medicamente. În astfel de cazuri, trebuie analizate cu atenție indicele terapeutic al
medicamentului, profilul său de toxicitate, vârsta copilului și calea prin care este eliminat
medicamentul [27].
Consumul de siropuri medicinale de către copii este inevitabil, la fel și efectele lor
dăunătoare asupra structurilor oro-dentare. Deși eroziunea dinților la copii poate fi asociată cu
tulburări alimentare, hipersensibilitate dentară și igiena necorespunzătoare, există o
multitudine de studii ce vizează potențialului eroziv al siropurilor utilizate în mod obișnuit.
Într-un studiu a fost evaluată pierderea micro-durității smalțului, ceea ce a arătat că siropul
antitusiv (Ambrolite-D) avea cel mai mare potențial eroziv. Deoarece utilizarea regulată a
unor astfel de siropuri este asociată cu deteriorarea dinților, ar trebui făcute anumite
recomandări pentru a evita eroziunea smalțului, cum ar fi clătirea gurii cu apă după
administrarea medicamentului; adăugarea de calciu, fluor sau fosfat la formulări [28].
Ajustarea dozelor de medicament în funcție de vârstă/greutate reduc în mică măsură
reacțiile adverse, în schimb administrarea fără recomandarea medicului și sfatul farmacistului,
automedicația poate provoca reacții adverse grave. Într-un studiu în care au fost intervievați în
total 260 de mame și 55 de însoțitori de farmacie, demonstrează utilizarea pe scară largă a
siropurilor la copii, inclusiv la sugari. Un procent de74% dintre respondenți au folosit siropuri
care conțin ca substanțe active prometazina, difenhidramina și efedrina. Peste 90% dintre
aceștia au administrat siropurile la copii cu vârsta mai mică de 2 ani iar în 76% cazuri,
mamele administraseră siropul în doze duble [29].
Prometazina este un antihistaminic de primă generație cu puternice proprietăți
sedative, antiemetice și anticolinergice. Este utilizat pe scară largă ca antihistaminic, sedativ și
antiemetic. Cu toate acestea, au fost raportate efecte adverse grave, inclusiv depresie
respiratorie fatală, apnee în somn, suprasolicitare, agitație, convulsii, halucinații și reacții
distonice. Alte efecte adverse includ stopurile cardiace și sindromul neuroleptic malign [30].
Difenhidramina este un antihistaminic de primă generație cu proprietăți
anticolinergice, antitusive, antiemetice și sedative care este utilizat în principal pentru tratarea
alergiilor și a răcelii obișnuite. Efectele adverse asociate cu difenhidramina includ sedarea,
încoordonarea motorie, arsuri epigastrice, amețeală și îngroșarea secrețiilor bronșice.
Toxicitatea difenhidraminei se exprimă cel mai adesea prin simptome precum aritmii cardiace
și episoade convulsive [31] .
Efedrina este un medicament simpatomimetic utilizat ca decongestionant și
bronhodilatator în tratamentul tulburărilor alergice și astmului . Efectele sale adverse, în
special asociate cu un supradozaj includ nervozitate, insomnie, vertij, cefalee, tahicardie,
palpitații și convulsii, de aceea utilizarea la copii cu vârsta sub 12 ani se face doar cu
prescripție si supraveghere medicală [30].
Descoperirile indică faptul că siropurile de tuse OTC care conțin mai mult de unul
dintre aceste ingrediente, în special antihistaminice, sunt utilizate pe scară largă. Siropurile
care trebuie administrate cu precauție la copii sub 6 ani sunt antitusivele (dextrometorfan și
folcodină), expectorante (guaifenesin și ipecacuanha), decongestionanți nazali (efedrină,
oximetazolină, fenilefrină, pseudoefedrină și xilometazolină) și antihistaminice
(difenhidramina, doxilamina, prometazina și tripolidina) În ciuda acestui fapt, multe dintre
acestea nu doar ca sunt utilizate de copii cu vârsta sub șase ani ci și în combinații multiple in
doze uneori excesive. Neînțelegerea părinților precum și erorile de calcul, a fost descrisă ca
una dintre componentele care duc la supradozaj și toxicitate a siropurilor de tuse OTC [29].

3.2. Exemple de siropuri de uz pediatric

Bioflu baby 120mg/ml sirop

Paracetamol
Zahăr
Glicerol
Macrogol 400
Povidonă K30
Acid citric monohidrat
Acesulfam de potasiu
Citrat de sodiu dihidrat
Aromă de potocale și cireșe
Colorant caramel amoniacal
Apă purificată
Forma farmaceutică: preparat farmaceutic industrial, sub formă de sirop, destinat
administrării orale.
Considerații de formulare:
Substanța activă : Paracetamolul este substanța activă, se prezintă sub forma unei
pulberi cristaline albe, cu gust amar, solubilă în alcool, puțin solubila în apă, se dizolvă în
soluții de hidroxizi alcalini. Acțiunea analgezică a paracetamolului se bazează pe inhibarea
sintezei de prostaglandine de la nivelul sistemului nervos central, ca antipiretic acționează
prin inhibarea prostaglandinelor de la nivelul centrului termoreglator din hipotalamus.
Substanțe auxiliare:
Zahărul: cristale incolore, gust dulce, fără miros, cu punct de topire la 1600C, peste
această temperatură se caramelizează. Zaharoza este uşor solubilă în apă, greu solubilă în
alcool şi glicerol. Se asociază cu glicerolul pentru a reduce tendința zaharozei la cristalizare,
conferă preparatului și o vâscozitate mai mare.
 Glicerolul este un solvent polar şi se prezintă sub formă de lichid limpede, incolor,
vâscos, higroscopic, fără miros, cu gust dulceag, cu densitatea mai mare decât apa, este
miscibil cu apa şi alcoolul, practic insolubil în uleiuri grase şi uleiuri volatile.
Macrogol 400- se prezintă sub forma unui lichid limpede, incolor, vâscos, cu miros
slab caracteristic cu gust iniţial dulce, apoi amar şi uşor arzător. Acesta se mai numește și
PEG și este utilizat ca agent de îngroșare iar povidona K30, un polimer solubil în apă, estee
folosit ca agent de stabilizare. Povidona K30 are și proprietăți solubilizante și dispersante
pentru unii coloranți.
Acesulfam de potasiu este un îndulcitor sintetic, este de aproximativ 200 ori mai dulce
ca zahărul dar nu conține calorii. Are rol de potențiator de aromă. Aroma de potocale și aroma
de cireșe sunt aromatizanți iar colorant caramel amoniacal are rol colorant.
Apa purificata- este un lichid limpede, incolor, inodor şi fără gust şi trebuie să fie pură
chimic şi microbiologic și să corespundă conform condiţiilor de calitate din Farmacopeea
Română Ediția a X-a. Are rol de solvent.
Întrebuințări: tratamentul simptomatic al durerii și stărilor febrile la copii cu vârsta
cuprinsă într 0 și 12 ani:

- Febra asociată cu boli infecțio-contagioase (tuse convulsive, rujeola, etc.)

- Dureri de intensitate ușoară și moderată (cefalee, migrenă, dureri de dinți,
articulare, etc.)

Paracetamol Tis 120 mg/5ml

Paracetamol

Sorbitol soluție 70%

Povidona K30

Hidroxietilceluloză

Zaharină sodică

p-Hidroxibenzoat de metil

p-Hiroxibenzoat de n-propil

Carbonat acid de sodiu

Acid citric monohidrat

Aromă de zmeură

Apă purificată

Forma farmaceutică: preparat farmaceutic industrial sub formă de sirop, destinat administrării
interne.

Considerații de formulare:

Substanta activă: paracetamolul pulbere cristalină albă, cu gust amar, solubilă în

alcool, puțin solubila în apă, se dizolvă în soluții de hidroxizi alcalini

Substanțe auxiliare:

Sorbitolul se prezintă sub forma unei pulberi cristalină albă sau aproape albă, ușor
solubilă în apă, este substituent de zahar. sorbitolul are rol edulcorant, nu este recomandat
utilizarea acestului medicamnet de catre persoanele care au intoleranta la frunctoza poate avea
un efect laxativ usor.

Glicerol are rol edulcorant pentru preparatele de uz intern în asociere cu sorbitolul.

Este un lichid limpede, incolor, vâscos, cu gust dulce.

Povidona K30 este un polimer solubil în apă, sorturile K30 sunt folosite ca agenți de
stabilizare.

Hidroxietilceluloza este o pulbere albă sau ușor gălbuie, are rol de agent de îngroșare,
conferă preparatului o vâscozitate corespunzătoare.

Zaharina sodică este o pulbere cristalină albă, fără miros, gust foarte dulce. Are
capacitatea de îndulcire de 300-500 ori mai mare decât zahărul, dar fără valoare nutritivă. Este
un edulcorant utilizat în primul rând pentru preparate administrate diabeticilor.

p-hidroxibenzoatul de n-propil și metil au rol conservant. Este necesar utilizarea cu

precauție la copii, dau reacții alergice chiar și întârziate. Carbonat acid de sodiu este pulbere
cristalian sau cristale albe, solubilă în apă in formulă are rol corector de pH.

Aroma de zmeură are rol aromatizant iar apa purificată este solventul.
 Algin baby

Celuloză microcristalină-vâscozifiant

Carmeloză sodică

Acid citric monohidrat

Benzoat de sodiu- conservant

Aromă de zmeură- aromatizant

Zaharină sodică

Polisorbat 60

Extract roz de antociani-colorant

Apă purificată- vehicul

Formă farmaceutică: preparate farmaceutic industrial sub formă de sirop destinat administrării
orale.

Considerații de formulare:

Ibuprofenul: substanța activă; pulbere cristalină albă sau cristale incolore cu miros
caracteristic. Ușor solubil în acetonă, alcool, cloroform, eter, foarte greu solubil în apă.
Prezintă acțiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare.

Sorbitol soluție este înlocuitor al zaharului, preparatul se poate administra la

persoanele cu diabet. Glicerolul, lichid limpede, incolor, vâscos, higroscopic, fără miros, cu
gust dulceag, cu densitatea mai mare decât apa, miscibil cu apa şi alcoolul, puţin solubil în
acetonă şi practic insolubil uleiuri grase şi uleiuri volatile. Are rol edulcorant pentru
preparatele de uz intern în asociere cu sorbitolul.

Preparare: Siropurile se prepare prin dizolvarea substanței active în soluția concentrate de

zahăr sau sirop simplu, apoi se completează la masa prevăzută (m/m).

Se pot folosi substanțe auxiliare (agenți pentru corectarea gustului, mirosului și pentru
creșterea vâscozității, conservanți antimicrobieni potriviți).

Caracteristici și controlul calității: suspensie vâscosă de culoare roz.

Condiționare : Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 100 ml suspensie orală, închis cu
capac cu sistem de închidere securizat pentru copii, constituit din capac intern şi capac extern
din PP, prevăzut cu adaptor pentru seringă din PE şi o seringă dozatoare din PE/PS, gradată la
fiecare 0,25 ml, pentru măsurarea volumelor până la 6 ml.

Întrebuințări ; Analgezic, antipiretic.

Vi-Sol Calcium sirop

Vitamina A palmitat, Colecalciferol, Acetat de alfa-tocoferol, Clorhidrat de tiamină

(B1), Clorhidrat de piridoxină (B6), fosfat sodic de riboflavina (B2), Nicotinamindă (B3),
dexpantenol (B5), Acid ascorbic
Zahăr, polisorbat 80, Agar, Tragacanta, Acid citric monohidrat, Benzoat de sodiu,
Concetrat de suc de grapefrut si potocale, ulei de portocale dulci, Eritrozină si apa purificata

Formă farmaceutică: preparate farmaceutic industrial sub formă de sirop destinat

administrării orale.

Considerații de formulare
Substanța activă : vitaminele hidrosolubile prezente în medicament sunt cele din
complexul B (clorhidrat de tiamină, clorhidrat de piridoxină, fosfat sodic de riboflavina,
nicotinamida, dexpantenolul) și vitamina C, acestea nu se acumulează în organism și nu sunt
toxice și vitaminele liposolubile A, D, E (vitamina A palmitat, colecalciferol și acetat de alfa-
tocoferol). Spre deosebire de cele hirosolubile, acestea se pot acumula în organism în special
la nivelul ficatului (A, E), la nivelul tesutului adipos (E, D) și la nivelul muscular (D). Acidul
ascorbic și tocoferolii ar putea avea dublu rol putând fi utilizați ca antioxidanți datorită
proprităților sale antioxidante puternice. Datorită solubilitații diferite ale vitaminelor este
necesar folosirea emulgatorilor pentru realizarea formei farmaceutice de tip sirop.

Substanțele auxiliare: Apa purificată este solventul preparatului in care se vor

solubiliza vitaminele din grupul B si vitamina C. Împreună cu zahărul formeaza siropul.
 Pentru încorporarea vitaminelor liposolubile este necesar adăugarea de emulgatori.
Tween 80, agar și tragacanta prezenți în formulă au rol de emulgatori. In urma introducerii în
formulă a acestor emulgatori se vor obține emulsiile de tip U/A. Tween 80 prezintă
dezavantajul unui gust neplăcut şi facilitează absorbţia substanţelor toxice în organismul
uman, ceea ce limitează utilizarea în cazul emulsiilor de uz intern la concentraţii de 2-3%.
Acid citric monohidrat și hidrogenocarbonat de sodiu se prezintă sub forma unor
pulberi albe, în formulă au rol de acidifiant (relgarea Ph-ului). Acidul citric poate avea și rol
conservant, datorita proprietăților antioxidante.
Concentratul de suc de grepfrut, concentratul de suc de portocale portocale și uleiul de
portocale dulci au rol aromatizant iar eritrozina este un colorant ce conferă preparatului o
culoare roșie.
Intrebuințări: prevenire și corectarea deficitului de vitamine în condiții de aport
insuficient. Siropul poate fi indicat în următoarele cazuri:

- Perioada de creștere la copii, sarcină, alăptare, covalescență, stări febrile

- Dieta alimentară restrictivă, efort fizic intens.

Se recomadă de la copii cu vârsta de peste 1 an. Deoarece 5 ml de sirop contine 3,25g

zahar nu este recomandat la persoanele cu diabet zaharat.

Prospan 7mg/ml sirop

Extract uscat din frunze de iederea (Hederae folium) in etanol 30% (m/m)
Sorbat de potasiu
Acid citric anhidru
Sorbitol soluție 70%
Guma Xantan
Aroma de cireșe
Apă purificată
Formă farmaceutică: preparate farmaceutic industrial sub formă de sirop destinat
administrării orale.

Considerații de formulare:
Substanța activă extractul uscat din frunze de iedera se prezintă sub formă de pulbere
cu aspect uniform, are acțiune expectorantă și antitusivă prin conținutul de saponine
(hederasaponina C și alfa-hederina). Ca și mecanism de acțiune stimulează receptorii beta2 de
la nivelul bronșic ceea ce determină relaxarea musculaturii și bronhodilatație.
Sorbatul de potasiu are rol conservant iar acidul citric anhidru are rol antioxidant si
reglator de Ph.
Sorbitolul solutie 70% este substituent de zahar,sorbitolul este un indulcitor natural, nu
este recomandat utilizarea acestului medicamnet de catre persoanele care au intoleranta la
frunctoza.
Guma Xantan este un agent de îngrosare, aroma de cireșe are rol aromatizant iar apa
purificată este solventul preparatului.

Sinecod 7,5mg/5ml sirop

Citrat de butamirat
Sorbitol soluție
Glicerol
Zaharină sodică
Acid benzoic
Etanol 96%
Vanilina
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
Formă farmaceutică: preparate farmaceutic industrial sub formă de sirop destinat
administrării orale.

Considerații de formulare
Substanța activă Citratul de butamirat este substanța activa, solubilă în apă, insolubilă
în solvenți organici. Este un deprimant al centrului tusei, indicat în tratamentul simpotamic al
tusei neproductive. Are efecte nespecifice anticolinergice și bronhospasmolitice care
facilitează funcția respiratorie.
Sorbitolul soluție este înlocuitor al zaharului, preparatul se poate administra la
persoanele cu diabet. Glicerolul, lichid limpede, incolor, vâscos, higroscopic, fără miros, cu
gust dulceag, cu densitatea mai mare decât apa, miscibil cu apa şi alcoolul, puţin solubil în
acetonă şi practic insolubil uleiuri grase şi uleiuri volatile. Are rol edulcorant pentru
preparatele de uz intern în asociere cu sorbitolul.
Etanolul si Acid benzoic au rol conservant,
Hidroxidul de sodiu se prezintă sub forma de pulbere cristalină albă, fara miros, se
dizolvă uşor în apă cu degajare de căldură, este utilizat ca reglator de aciditate.
Apa purificată este solventul

Concluzii
Având în vedere toate particularitățile și cerințele suplimentare la formularea
siropurilor, consider că trebuie acordată o atenție sporită la alegerea excipienților. Siropurile
trebuie astfel formulate încât sa fie în avantajul pacientului și a celui care administrează, să fie
ușor de acceptat și de administrat, să nu fie toxice și să nu aibă reacții adverse necunoscute.
Indiferent de apariția diferitelor forme farmaceutice, siropurile rămân în topul preferințelor
copiilor și adulților,

În formularea siropurilor este foarte important alegerea edulcoranților și utilizarea

aromelor în primul rând pentru mascarea gustului neplăcut a substanțelor active și în al doilea
rând pentru creșterea complianței la administrare. Motivul utilizării unui anumit agent de
îndulcire în formularea siropurilor pediatrice trebuie să fie clar descrisă și justificată. Cu toate
acestea, preparatele pediatrice nu trebuie să devină prea atractive pentru copii (ca bomboane)
pentru a evita formarea cariilor dar și pentru a evita fenomenele de supradozare.

În zilele noastre au început a se utiliza diferiți înlocuitori ai zahărului. Cei mai frecvent
utilizați sunt xilitol și sorbitol pentru rolul edulcorant. S-a dovedit că înlocuitorii zahărului
sunt necariogenici. Deși utilizarea lor este minimă, companiile farmaceutice ar trebui să se
reorienteze la folosirea acestor excipienți iar profesioniștii din domeniul sănatății ar trebui să
prescrie mai des aceste produse fără zahăr având în vedere beneficiile și efecte secundare
reduse pentru uz pediatric.
 Bibliografie

1.Tratat de Tehnologie Farmaceutică, Volumul 1, Ediția a IV a, pag. 277-343, pag. 345-354.

2.Farmacopeea Română, Ediția a Xa, București, Editura Medicală, 1993, pag. 844;

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355885/;

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23610969/;

5. Popovici I., Lupuleasa D, Tehnologie farmaceutică Vol.2 Ed.2, Editura Polirom,Iași, 2017 ;

6. European Medicines Agency, Clinical Investigation of Medicinal Products in the

Paediatric Population, January 2001 CPMP/ICH/2711/99;

7. Miriam Mooij, Barbara Koning, Mark L. Huijsman & Saskia Wildt, Ontogeny of oral drug
absorption processes in children, Jun 2018, 1293-1303;

8. Carol A. Chamley, Pauline Carson, Duncan Randall, Mary Sandwell, Developmental

Anatomy and Physiology in Children, 190-266;

9. MacGregor J. 2000 Introduction to the Anatomy and Physiology in Children, Routledge,

London;

10. Disorders of Vitamin Absorption, https://www.chop.edu/conditions-diseases/disorders-

vitamin-absorption;

11. Parvin Milani, Hadi Valizadeh, Hosnieh Tajerzadeh, Yadollah Azarmi, Ziba

Islambolchilar, Saeed Barzegar, Predicting human intestinal permeability using single-pass
intestinal perfusion in rat, 2007;10(3):368-79;

12. MahmoudianM., Mohammadi Zadeh, Comparison of intranasal midazolam with

intravenous diazepam for treating acute seizures in children Volume 5, April 2004;

13. Geroge R. Siber, Arnold L. Smith, Paisley and David Smith, Pharmacokinetics of
Gentamicin in Children and Adult, The Journal of Infection Disease, vol.132, No. 6;

14. J B Besunder 1, M D Reed, J L Blumer, Principles of drug biodisposition in the neonate.

A critical evaluation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic in children, April 2019;

15. Hong Lu and Sara Rosenbaum, Developmental Pharmacokinetics in Pediatric

Populations, Journal Pediatric Pharmacology, December 2014;
16. Ronald N.Hines, The ontogeny of drug metabolism enzymes and implications for adverse
drug events, Pharmacology & Therapeutics Volume 118, May 2008, Pages 250-267;

17. Dionne R, McManus, Crit Nurs, Pediatric critical care pharmacodynamics, 1993
Jun;5(2):367-75;

18. Souzan Yanni  Disposition and interaction of biotherapeutics in pediatric populations,

2012 Sep 1;13(7):882-900;

19. Hannah Katharine Batchelor and John Francis Marriott, Paediatric pharmacokinetics: key

considerations, Br J Clin Pharmacol, 2015 Feb;

20. Ronald N. Hines and D. Gail McCarver, The Ontogeny of Human Drug-Metabolizing

Enzymes: Phase I Oxidative Enzymes, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics February 2002, 300 (2) 355-360;

21. A. Somogyi, M. Becker, R. Gugler, Cimetidine, levetiracetam pharmacokinetics and

dosage requirements in children, European Journal of Pediatrics volume 144, pages72–
76(1985);

22. Nancy Chen, Katarina Aleksa, Cindy Woodland, Michael Rieder, Gideon Koren,
Ontogeny of drug elimination by the human kidney Pediatric
Nephrology volume 21, December 2005 pages160–168;

23. Leucuţa Sorin E., Tehnologie farmaceutică industrială - procedee de laborator, Editura

Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, 2005;

24. Ajay Semalty, Mona Semalty, M.s.M. Rawat, Essentials of Pharmaceutical Technology,
June 2011;

25. Ana Santoveña-Estévez, Javier Suárez-González, Martín Vera, Cristina González-

Martín, Mabel Soriano, Effectiveness of Antimicrobial Preservation of Extemporaneous
Diluted Simple Syrup Vehicles for Pediatrics, J Pediatric Pharmacology 2018 Sep-Oct;

26. Popovici Adriana, Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Timişoara, 1998;

27. Alves Filho, Elenilson G, Lorena Mara A., Alves, Elenilson G, Luciano M., Glaucia B,
Pediatric syrup administration Jun 2018;
28. Parimala Kulkarni, Ayushi Anand, Arpana Bansal, Ankur Jain, Utkarsh
Tiwari, and Suchi Agrawal, Erosive effects of pediatric liquid medicinal syrups on primary
enamel: An in vitro comparative study, 2016 Sep; 7(3): 131–133;

29. Kelishadi R, Mousavinasab, Rational use of medicine in the pediatric age group: A
summary on the role of clinical pharmacists, Res Pharm Pract., 2012 Jul;

30. Biblioteca Nacional de Medicina de los EE. UU.,

https://vsearch.nlm.nih.gov/vivisimo/cgi-bin/query-meta?v%3Aproject=medlineplus-
spanish&v%3Asources=medlineplus-spanish-bundle&query=efedrina ;

31. Difenhidramina, https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a682539-es.html;

32. https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente

https://www.science.gov/topicpages/p/pediatric+syrup+administration