Standard Terapeutic VHB, VHC VF

FONDUL SOCIAL EUROPEAN
Programul Operațional Capital Uman 2014-2020

Axa prioritară: Incluziunea socială şi combaterea sărăciei
Prioritatea de investiții 9.iv: Creșterea accesului la servicii accesibile, durabile și de înaltă calitate, inclusiv
asistență medicală și servicii sociale de interes general
Beneficiar: INSTITUTUL CLINIC FUNDENI
Titlul proiectului: „Program de formare a personalului medical din România în managementul pacienților
infectați cronic cu virusuri hepatitice B și C - HEPATER”
Contract de finanțare nr. POCU/91/4/8/107931
Cod SMIS: 107931
STANDARD TERAPEUTIC
PRIVIND PROTOCOALELE SI GHIDURILE
IN VIGOARE IN
TARILE UNIUNII EUROPENE
IN ANUL 2018
Avand in vedere magnitudinea pe care infectiile cu virusuri hepatitice B si C o au in

populatia Romaniei, ca si in restul tarilor Uniunii Europene, exista la nivelul fiecarei tari,
precum si la nivelul Uniunii Europene protocoale privind managementul pacientilor infectati
cu virusuri hepatitice. Acestea au la baza recomandarile formulate de catre Societatea
Europeana pentru Studiul Ficatului (European Association for the Study of the Liver,
EASL), formulate si revizuite anual de catre un grup reprezentativ de experti din tarile
europene, avand la baza studiile clinice si datele din real life .
Aceste recomandari se refera la metodele de screening pentru diagnosticul infectiilor

cu virusuri hepatitice, scheme terapeutice indicate, categorii speciale de pacienti si conduita
adecvata.
Aplicarea metodelor eficiente de screening in populatie va duce la identificarea unui

procent cat mai mare din populatia infectata, iar impreuna cu terapia cu scheme terapeutice
cu eficienta crescuta (marea majoritate a combinatiilor folosite in prezent in infectia cu virus
heptitic C au o rata de raspuns virusologic sustinut de peste 90%, iar in infectia VHC se
folosesc molecule antivirale cu prag de rezistenta foarte inalt, practic cu o rata de rezistenta
a virusului B la tratament de sub 1%) sunt menite a conduce spre dezideratul Organizatiei
Mondiale a Sanatatii de reducere semnificativa a numarului de pacienti infectati cronic cu
VHB si VHC si chiar de a ajunge la eradicarea infectiei VHC pana in anul 2030.
Consecintele acestei scaderi drastice a populatiei infectate sunt pe de o parte reducerea
potentialului rezervor de infectie (pentru aparitia de cazuri noi) iar pe de alta parte reducerea
numarului de pacienti cu complicatii ale infectiilor virale hepatitice B si C - atat in privinta
stadiilor avansate de boala hepatica- ciroza hepatica cu complicatiile sale evolutive, cat si
Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Luna MAI Anul 2019
In cadrul subactivitatii A4.1
Cod SMIS: 107931
de dezvoltare a hepatocarcinomului, avand in vedere faptul ca pacientii cu boala hepatica in
stadii avansate precum si cu hepatocarcinom au speranta de viata si calitatea vietii
semnificativ reduse, fiind in acelasi timp puternic consumatoare de resurse materiale.
In cele ce urmeaza este redat Standardul de management in infectia cu virusuri

hepatitice B si C aflat in vigoare in anul 2018 in tarile Uniunii Europene, pe baza
recomandarilor EASL formulate in 2018 pentru infectia VHC si respectiv in 2017 pentru
infectia VHB.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
CAPITOLUL I
INFECTIA CRONICA CU VIRUS HEPATITIC C
1.Diagnosticul infectiei VHC

2.Criterii de includere in tratament antiviral
3.Medicamente si combinatii terapeutice disponibile pentru tratamentul infectiei
cronice VHC in 2018
-conform recomandarilor
Societatii Europene pentru Studiul Ficatului (EASL)
elaborate in 2018 (1)-
Introducere
Infectia cu virus hepatitic C este o problema majora de sanatate publica,

reprezentand un procent important din cadrul afectiunilor hepatice cronice, cu aproximativ
71 milioane de persoane infectate cronic la nivel global. Managementul pacientilor cu
infecte cronica VHC a progresat considerabil in ultimii ani consecutiv intelegerii din ce in ce
mai avansate a fiziopatologiei bolii si dezvoltarii metodelor de diagnostic, tratament si
preventie.
Istoria naturala a infectiei cu virus hepatitic C este foarte variabila, severitatea

afectarii hepatice putand varia de la modificari histologice minime la fibroza extensiva,
ciroza si chiar carcinom hepatocellular. Exista aproximativ 71 milioane de persoane
infectate la nivel global, multe dintre acestea nu stiu ca au aceasta infectie, cu variatii
importante in proportia acestora intre diferite regiuni geografice.
Scopul principal al terapiei adresate infectiei VHC este obtinerea unui raspuns
viral sustinut (RVS) la 12 saptamani (RVS 12) sau la 24 saptamani (RVS 24) de la finele
tratamentului antiviral. Obtinerea RVS este considerat ca vindecarea infectiei VHC, cu o
probabilitate extrem de redusa a unui relapse tardiv.
Raspunsul viral sustinut se asociaza de obicei cu normalizarea testelor hepatice si

ameliorarea pana la disparitie a necroinflamatiei la nivel hepatic si cu ameliorarea fibrozei la
pacientii fara ciroza. Pacientii cu fibroza avansata (Scor METAVIR F3) sau cu ciroza (Scor
METAVIR F4) raman insa cu risc de complicatii evolutive ulterioare. Totusi s-a demonstrat

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
ca fibroza hepatica poate regresa, in consecinta riscul de complicatii scade dupa obtinerea
RVS (insuficienta hepatica, hipertensiune portala).
Date recente arata ca riscul de carcinom hepatocelular (HCC) si de mortalitate de

cauza hepatica este redus dar nu eliminat complet la pacientii cu ciroza hepatica la care se
obtine eradicarea VHC comparativ cu pacientii netratati si cu cei la care nu se obtine RVS,
in special in prezenta unor conditii care intretin afectarea hepatica (steatoza hepatica,
sindromul metabolic, consumul de etanol si/sau coinfectia cu virus hepatitic B VHB). (2-8)
VHC se asociaza cu o multitudine de manifestari extrahepatice care sunt reversibile

dupa eliminarea virusului, determinand astfel reducerea globala a morbiditatii si mortalitatii.
(9-14)
Recomandarile EASL sunt destinate a ajuta medicii practicieni si pe alti furnizori

de servicii de sanatate in cadrul procesului de decizie clinica si terapeutica, prin descrierea
managementului optim al pacientilor cu infectie cronica VHC. Ele se refera la terapii
aprobate de catre Agentia Europeana a Medicamentului si altor agentii nationale europene la
momentul publicarii lor.
Recomandarile se bazeaza pe dovezi stiintifice rezultate din studii clinice publicate

si prezentate la meetinguri internationale. In absenta acestora, s-au luat in considerare opinii
personale ale expertilor. Nivelul recomandarilor este gradat conform sistemului GRADE
(15) forta recomandarilor fiind in functie de valoarea dovezilor clinice.
1.Diagnosticul infectiei cronice VHC
a. Anticorpii anti VHC se identifica in ser prin metoda imunoenzimatica (EIA) la

marea majoritate a persoanelor infectate cu VHC dar testul poate fi negativ in cazurile de
imunosupresie severa. Consecutiv clearance-ului spontan sau indus terapeutic al VHC, Ac
antiVHC raman prezenti in absenta HVRNA dar nivelul poate scadea, in rare cazuri chiar
pana la disparitie. (16-18)
b. Diagnosticul infectiei VHC este confirmat de prezenta HCVRNA in ser sau

plasma printr-un test sensibil, exclusiv calitativ, sau si calitativ si cantitativ. Se recomanda

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
utilizarea unui test avand limita inferioara de detectie < 15UI/ml; se apreciaza ca majoritatea
pacientilor care au indicatie de tratament antiviral au nivel HCVRNA seric >50000UI/ml.
Exista teste bazate pe detectia acidului nucleic ARN viral, care sunt ieftine si in consecinta
aplicabile pe scara larga pentru diagnostic in tarile cu resurse limitate dar si in unele zone cu
resurse limitate din tari cu resurse financiare crescute. Astfel de teste HCVRNA trebuie sa
aiba o limita inferioara de detectie<1000 UI/ml (3log10 UI/ml), conferind astfel posibilitatea
unui numar foarte redus de reactii fals negative.
c. Antigenul HCV core in sange sau plasma este un marker al replicarii VHC,
detectarea acestuia putand inlocui determinarea HCVRNA pentru diagnostic. Sensibilitatea
testelor pentru detectarea antigenului core VHC este mai mica fata de cea a determinarii
viremiei VHC (limita inferioara a detectiei este echivalenta cu aproximativ 500-3000
HCVRNA UI.ml, in functie si de genotipul VHC); determinarea acestuia este mai utila
pentru diagnosticul hepatitei acute VHC (in conditii de hepatocitoliza, simptome clinice
prezente, expunerea recenta la sange/produse din sange) dar si pentru diagnosticul hepatiei
cronice VHC in situatiile cand determinarea HCVRNA nu este posibila.
Diagnosticul infectiei cronice VHC se bazeaza pe detectia Anti HCV si

HCVRNA seric; intrucat dupa infectare in 4-6 luni se poate produce un clearance spontan al
virusului, afirmarea fazei cronice se poate face dupa aceasta perioada.
Persoanele AcAntiHCV pozitive HCVRNA negative trebuie retestate dupa 12-24

saptamani pentru a confirma sau infirma clearance-ul definitiv al virusului.
Scopul tratamentului infectiei VHC
Scopul terapiei antivirale este vindecarea infectei VHC pentru a:
-preveni complicatiile hepatice si extrahepatice ale infectiei cronice VHC, incluzand

aici necroinflamatia de la nivel hepatic, fibroza, ciroza hepatica, decompensarea cirozei,
hepatocarcinomul grefat pe ciroza sau aparut in stadii precirotice, manifestari severe
extrahepatice si chiar deces.
-ameliora calitatea vietii pacientilor si evita stigmatizarea acestora de catre societate

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
-preveni transmiterea infectiei la alte persoane
Endpoint-ul terapiei antivirale este denumit Raspuns Viral Sustinut (RVS) definit
prin HCVRNA nedetectabil in ser sau plasma la 12 saptamani (RVS 12) sau la 24 saptamani
(RVS 24) de la finele tratamentului antiviral, evaluat printr-o metoda cu sensibilitate
crescuta (limita inferioara de detectie <15UI/ml). Atat RVS12 cat si RVS24 sunt acceptate
ca end point al terapiei antivirale intrucat sunt concordante in proportie de >99%. In
situatiile prezentate anterior, cand nu sunt disponibile teste cu sensibilitate inalta, se pot
folosi teste cu limita inferioara de detectie <1000 UI.ml (3 log10UI/ml), dar in acest caz
raspunsul trebuie evaluat la 24 saptamani de la finele terapiei antivirale. Studii pe termen
lung au demonstrat ca obtinerea RVS corespunde cu vindecarea infectiei VHC in marea
majoritate a cazurilor.(19)
La pacientii cu fibroza avansata (scor F3 METAVIR) si ciroza (F4), RVS reduce

riscul de decompensare a bolii si reduce semnificativ (desi nu anuleaza) riscul de
hepatocarcinom (HCC)(7); de aceea la acesti pacienti monitorizarea pentru HCC trebuie
continuata.
2. Criterii de includere in tratament antiviral
Evaluarea pretratament a pacientilor cu infectie cronica VHC
Este necesara evaluarea severitatii afectarii hepatice si parametrii virusologici

baseline pentru decizia terapeutica individualizata.
a.Eliminarea altor cauze de afectare hepatica
Excluderea altor cauze de afectare hepatica precum si a unor fatori ce pot influenta
istoria naturala sau progresia afectiunii hepatice si in consecinta decizia terapeutica trebuie
atent evaluata inaintea initierii terapiei. Toti pacientii trebuie testati pentru alte infectii
transmise prin sange/ derivate de sange, in special cu virus hepatitic B (VHB ) si cu virusul
imunodeficientei umane (HIV); pentru pacientii ce nu au imunitate este recomandata
vaccinarea anti VHB si anti hepatita A (VHA).

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Pacientii trebuie chestionati despre consumul de etanol si consiliati in privinta
necesitatii reducerii / interuperii acestuia. Se vor evalua prezenta si severitatea manifestarilor
extrahepatice ale infectiei VHC. Trebuie excluse alte cauze de afectare hepatica precum
alcoolismul, insuficienta cardiaca, afectarea renala, boli autoimune, afectiuni hepatice
determinate genetic sau de cauza metabolica (hemocromatoza, diabetul zaharat, obezitate)
precum si posibilitatea unei afectari hepatice de cauza medicamentoasa.
b.Evaluarea severitatii afectiunii hepatice
Evaluarea severitatii afectarii hepatice este absolut necesara inainte de initierea

terapiei, in special identificarea pacientilor cu ciroza (scor METAVIR F4) sau cu fibroza
avansata (scor METAVIR F3), intrucat alegerea regimului terapeutic si prognosticul post
tratament depinde de stadiul fibrozei. Pacientii cu ciroza trebuie evaluati pentru
hipertensiune portala, inclusiv pentru prezenta si gradul varicelor esofagiene. Pacientii cu
ciroza si cei cu fibroza avansata necesita monitorizare pentru hepatocarcinom post tratament
la fiecare 6 luni.
Evaluarea severitatii afectarii hepatice se face indiferent de prezenta sau nu a

hepatocitolizei intrucat fibroza avansata poate fi prezenta si in conditii de transaminaze
persistent normale.
Severitatea afectarii hepatice se realizeaza prin metode non invazive ce au inlocuit

biopsia hepatica. Determinarea duritatii tesutului hepatic (Fibroscan) evalueaza stadiul
fibrozei hepatice si prezenta hipertensiunii portale; exista insa o serie de factori care pot
perturba acuratetea determinarii, cum ar fi obezitatea, valori crescute ale transaminazelor,
sau evaluarea pacientului postprandial. Exista o serie de biomarkeri pentru fibroza hepatica.
Ambele tipuri de metode noninvazive sunt foarte utile pentru identificarea

pacientilor cu fibroza avansata (F3-F4) sau a celor fara fibroza (F0), dar nu au acuratete
foarte buna pentru cazurile cu nivel intermediar al fibrozei (20). S-au stabilit valori cut-off
pentru metodele noninvazive in identificarea diferitelor grade de fibroza hepatica.
In tarile cu resurse modeste, indexul APRI (raportul AST/ Trombocite) si testul FIB-
4 (fibrosis-4) pot fi utilizate intrucat sunt simple si ieftine, cu o acuratete diagnostica buna.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
De mentionat ca metodele noninvazive nu trebuie utilizate pentru evaluarea stadiului de
fibroza post tratament intrucat nu au o acuratete semnificativa in aceasta situatie.
Test Stadiul Nr pacienti Cut AUROC Sensibilitate Specificitate PPV NPV Ref
fibrozei off
Fibroscan F3 560 HCV+ 10kPa 0.83 72% 80% 62% 89% 21
F4 1855 HCV+ 13kPa 0.90-0.93 72-77% 85-90% 42- 95- 21,
56% 98% 23,
26
ARFI F3 2691 1.6-2.7 0.94 84% 90% n.a. n.a 25
(VTQ) (1428HCV+) m/s
F4 2691 2.2-2.7 0.91 86% 84% n.a n.a 25
(1428HCV+) m/s
Aixplorer F3 379HCV+ 9kPa 0.91 90% 77% n.a n.a 24
F4 379HCV+ 13kPa 0.93 86% 88% n.a n.a 24
Fibrotest F4 1579 0.74 0.82-0.87 63-71% 81-84% 39-40 93-94 23,
(1295HCV+) 26
FIB-4 F4 2297HCV+ 1-45 0.87(0.83- 90% 58% n.a. n.a 22
3.25 0.92) 55% 92%
APRI F4 16694HCV+ 1.0 0.84(0.54- 77% 75% n.a. n.a 22
2.0 0.97) 48% 94%
Combinarea mai multor biomarkeri sau combinarea testului Fibroscan cu determinari

de biomarkeri cresc acuratetea determinarii (26,27).
Biopsia hepatica poate fi necesara in cazurile cand este vorba de o etiologie mixta a
afectiunii hepatice cunoscuta sau suspicionata (de exemplu sindrom metabolic, alcoolism,
autoimunitate).
c.Determinarea HCVRNA
Determinarea HCVRNA si cuantificarea in ser/plasma este indicata pacienilor care

vor primi terapie antivirala, printr-o metoda sensibila, rezultatul fiind exprimat in UI/ml.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
d.Determinarea genotipului VHC
Determinarea genotipului viral inclusiv a subtipului in cazul genotipului 1 (1a sau

1b) este necesara pentru decizia schemei terapeutice si a duratei tratamentului. Genotiparea
trebuie efectuata cu teste sensibile ce determina diferentierea subtipului 1a de 1b, cea mai
utilizata metoda fiind bazata pe hibridizarea inversa.
Exista regimuri terapeutice cu actiune pangenotipica, utilizarea fiind posibila fara

determinarea genotipului viral, in special in regiunile unde determinarea genotipului nu este
disponibila sau costul este foarte ridicat.
e.Teste de rezistenta a VHC
Nu se folosesc in prezent teste pentru determinarea rezistentei VHC pe scara larga;

exista metode de determinarea a rezistentei virale disponibile intr-un numar limitat de
laboratoare din Europa si din lume. Determinarea rezistentei VHC la antivirale poate fi
tehnic dificila in particular in genotipurile 2 si 3, performanta testelor putand varia. Pentru
determinarea rezistentei virale, sunt in curs de dezvoltare kit-uri cu teste de secventiere.
Accesul la aceste teste este insa limitat si nu exista un consens privind tehnica,
interpretarea si raportarea rezultatelor. In plus, exista scheme terapeutice care au eficienta
inalta inclusiv in cazul tulpinilor virale cu substitutii genice asociate cu rezistenta ( RASs);
de aceea, determinarea rezistentei virale inaintea intierii terapiei nu este recomandata.(29)
Contraindicatii ale tratamentul antiviral. Interactiuni medicamentoase
Exista putine contraindicatii ale tratamentului cu antivirale directe.
Este contraindicata asocierea unor medicamente inductoare enzimatice ale

citocromului P450 (CYP), glicoproteinei P (P-gp), de tipul fenitoina si carbamazepina, la
orice schema de terapie antivirala datorita riscului de reducere semnificativa a concentratiei
de DAA si deci a reducerii sansei de raspuns virusologic.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Exista si alte contraindicatii in asocieri medicamentoase antivirale. Schemele
terapeutice ce includ inhibitori de NS3-4A proteaza de tipul Ritonavir/ Paritaprevir,
Grazoprevir, Glecaprevir sau Voxilaprevir nu se administreaza la pacientii cu ciroza
hepatica decompensata cu scor Child-Pugh B sau C din cauza concentratiei semnificativ
crescute ce pot fi prezente la acesti pacienti determinand toxicitate medicamentoasa.
Sofosbuvirul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectare renala severa

(eGFR<30ml/min)/1.73m2) si numai daca nu exista alte optiuni terapeutice disponibile,
deoarece farmacocinetica si profilul de siguranta al metabolitilor Sofosbuvirului la pacientii
cu disfunctie renala severa sunt inca in curs de evaluare.
Indicatiile tratamentului antiviral. Cine trebuie tratat?
Toti pacientii cu infectie cronica VHC naivi la tratament sau experimentati la

tratament antiviral care nu au raspuns la tratament anterior si care nu au contraidicatii trebuie
sa primeasca tratament antiviral.
Tratamentul trebuie initiat cat mai curand la:
- pacientii cu fibroza hepatica semnificativa (scor METAVIR F2 si F3) sau cu ciroza (scor
METAVIR 4), inclusiv cei cu ciroza decompensate;
- pacientii cu manifestari extrahepatice clinic semnificative ale infectiei VHC (de exemplu
vasculita simptomatica asociata cu crioglobulinemie mixta HCV, nefropatie sau limfom non
Hodgkin cu celule B legate de complexe imune cu VHC);
- pacientii cu recurenta infectiei VHC dupa transplant hepatic;
- pacientii cu risc de evolutie rapida a afectiunii hepatice indusa de VHC din cauza
comorbiditatilor (primitori de transplant de organe solide/ maduva/ celule stem, coinfectie
VHB, diabet zaharat);
- persoanele cu risc crescut de transmitere a infectiei VHC (utilizatorii de droguri

intravenoase, barbatii homosexuali /cu practici sexuale de risc crescut, femei de varsta fertila
care vor sa aiba o sarcina, pacienti hemodializati, persoane incarcerate). Utilizatorii de

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
droguri intravenoase si barbatii homosexuali cu practici sexuale cu risc crescut trebuie
preveniti despre riscul de reinfectie si trebuie sa utilizeze masuri preventive dupa tratamentul
antiviral soldat cu eradicarea infectiei VHC.
Pacientii cu ciroza decompensata si indicatie de transplant hepatic cu scor MELD >

18-20 trebuie sa beneficieze intai de transplantul hepatic si ulterior de tratament antiviral
intrucat probabilitatea unui raspuns terapeutic pretransplant care sa determina delistarea
acestora este foarte redus (29-34). Totusi pacientii cu scor MELD > 18-20 la care se
preconizeaza o durata de asteptare a transplantului de peste 6 luni trebuie tratati antiviral.
Tratamentul antiviral nu este recomandat la pacientii care au speranta de viata redusa

din cauza comorbiditatilor extrahepatice.
3. Medicamente si combinatii terapeutice disponibile pentru tratamentul infectiei

cronice VHC in 2018
Medicamentele antivirale disponibile in Europa in 2018
Medicamentele antivirale disponibile in Europa in 2018 sunt listate in tabelul

urmator si vor fi descrise pe larg. Pentru evaluarea interactiunilor medicamentoase se
recomanda utilizarea site-ului specializat www.hep-druginteractions.org care prezinta
interactiunile cu circa 700 potentiale asocieri medicamentoase. Pentru informatii
suplimentare este necesara consultarea caracteristicilor produsului pentru fiecare
medicament in parte.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
PRODUS PREZENTARE POSOLOGIE
Medicamente/asocieri pangenotipice
Sofosbuvir Tablete 400mg 1tb/zi
Sofosbuvir/ Velpatasvir Tb 400 mg Sofosbuvir + 100 mg 1tb/zi

Velpatasvir
Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Tb 400 mg Sofosbuvir + 100 mg 1tb/zi

Voxilaprevir Velpatasvir +100 mg Voxilaprevir
Glecaprevir/ Pibrentasvir Tb100 mg Glecaprevir +40mg Pibrentasvir 3 tb odata/zi
Medicamente/combinatii genotip-specifice
Sofosbuvir/ Ledipasvir Tb 400 mg Sofosbuvir + 90 mg 1tb/zi

Ledipasvirr
Paritaprevir/ Ombitasvir/ Tb 75mg Paritaprevir + 12,5 mg 2 tb odata/zi

Ritonavir Ombitasvir +50 mg ritonavir
Dasabuvir Tb 250 mg Dasabuvir 1tb x2 ori/zi
Grazoprevir/ Elbasvir Tb 100 mg Grazoprevir+50 mg Elbasvir 1tb/zi

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
SOFOSBUVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: se administreaza in doza de 400 mg odata/zi cu/ fara
mancare;
➢ MODALITATE EXCRETIE: aproximativ 80% se excreta renal, 15% se elimina in
materiile fecale. Din acest motiv nu se recomanda administrarea la pacientii cu afectare
renala severa (eGFR <30 ml/min/1.73m2); totusi sunt in curs de acumulare rezultate care
arata ca se pot utiliza scheme taerapeutice ce contin sofosbuvir la pacientii cu
eGFR<30ml/min/1.73m2, inclusiv la hemodializati cronic.(35)
➢ ADMINISTRARE: este bine tolerat in scheme de administrare de 12 sau 24 saptamani.
➢ REACTII ADVERSE: Cele mai frecvente reactii adverse (observate in > 20% din cazuri
in asociere cu ribavirina) sunt oboseala si cefaleea; s-au mai descris usoare cresteri ale
creatinkinazei, amilazei si lipazei fara impact clinic.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: nu se metabolizeaza de catre citocromul P450
dar este transportat de catre P-gp, asa incat medicamentele care sunt inductori ai P-gp
determina reducerea semnificativa a concentratiei plasmatice de sofosbuvir si pot
determina reducerea efectului terapeutic (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, St.
John’s worth).
Trebuie evitat la pacientii ce primesc medicamente antiaritmice de tipul amiodarona din
cauza riscului de aritmii severe. S-au observat cazuri de bradicardie in primele ore/zile de
administrare dar si la 2 saptamani de la initierea terapiei; mecanismul de interactiune este
inca incomplet cunoscut ca si rolul altor antiaritmice de tipul betablocante, probabil este
vorba de multiple mecanisme (inhibitia P-gp, efect direct asupra cardiomiocitelor, etc);
din cauza timpului de injumatatire lung al amiodaronei, interactiunea este posibila chiar la
mai multe luni dupa intreruperea acesteia. Daca pacientul nu are pace maker cardiac in
situ, se recomanda o pauza de minim 3 luni intre momentul intreruperii amiodaronei si
initerii terapiei antivirale. S-a citat implicarea schemelor ce contin Sofosbuvir in efecte
toxice la nivel cardiac si in absenta amiodaronei, dar acest lucru este controversat. Este
necesara atentie si in cazul asocierii cu alte antiaritmice decat amiodarona.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: 400 mg de Sofosbuvir si 90 mg Ledipasvir intr-o
singura tableta, administrata o data/zi cu sau fara mancare.
➢ MODALITATE EXCRETIE: Ledipasvirul se excreta in principal biliar si doar 1% la
nivel renal. Expunerea plasmatica la Ledipasvir a fost similara la pacientii cu afectare
hepatica severa sau cu functie hepatica normala; s-a demonstrat ca ciroza (inclusiv cea
decompensata) nu influenteaza semnificativ expunerea la Ledipasvir.
➢ RECOMANDARI: Poate fi utilizat la pacientii cu afectare renala usoara sau moderata dar
nu a fost evaluat profilul de siguranta la pacientii cu afectare renala severa (eGFR < 30
ml/min/1.73m2) sau la cei cu boala renala end stage inclusiv la hemodializati, desi se pare
ca exista un raport risc- beneficii acceptabil. (36).
Totusi avand in vedere ca exista combinatii antivirale pangenotipice care nu au clearance
renal, este mai potrivita evitarea combinatia Sofosbuvir + Ledipasvir la acesti pacienti.
➢ REACTII ADVERSE: cel mai frecvent - astenia si cefaleea.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: avand in vedere ca si Ledipasvirul este
transportat prin P-gp, toate medicamentele concomitente care potential induc activitatea
P-gp vor scadea nu numai concentratia de Sofosbuvir dar si pe cea de Ledipasvir,
determinand reducerea efectului terapeutic, dupa cum medicamente care inhiba
activitatea P-gp pot creste expunerea la Sofosbuvir si Ledipasvir.
Ledipasvirul poate inhiba si el actiunea P-gp determinand potentiale cresteri ale
concentratiilor medicamentelor administrate concomitent; interactiunea a fost studiata cu
substraturi ale P-gp de tipul Digoxin si Dabigatran dar potential si cu alte medicamente
transportate partial prin acelasi mecanism (carvedilol, amlodipina, ciclosporina).
Coadministrarea de amiodarona cu Sofosbuvir+ Ledipasvir este contraindicata din cauza
riscului de bradicardie simptomatica sau chiar fatala, sau chiar asistola. Administrarea
concomitenta cu Rosuvastatin este de asementea nerecomandata (datorita potentialului
efect inhibitor al ledipasvirului asupra OATP hepatic), iar asocierea cu alte statine nu
poate fi exclusa.
Este importanta monitorizarea pentru efecte adverse ale statinelor.
Intrucat solubilitatea Ledipasvirului scade pe masura cresterii pH ului, medicamentele ce
cresc pH ul intragastric (antiacide, antagonisti de receptori H2, inhibitori de pompa de

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
protoni) pot scadea concentratia Ledipasvirului; antagonistii recepttorilor H2 se pot
administra la interval de 12 ore de Ledipasvir si in doze ce nu depasesc echivalentul a 40
mg Famotidina, dar inhibitorii de pompa de protoni IPP se pot administra concomitent la
doze echivalente a 20 mg omeprazole. Datele raportate in real-life au sugerat o usoara
reducere a RVS la pacientii ce au luat doze mari de IPP.
se pot asocia cu toate medicamentele antiretrovirale dar cu monitorizare atenta din partea
medicului infectionist.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
SOFOSBUVIR + VELAPATASVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: 400 mg Sofosbuvir si 100 mg Velapatasvir per tableta.
Se administreaza 1 tb/zi cu sau fara mancare.
➢ MODALITATE EXCRETIE: Velpatasvirul se metabolizeaza in vitre prin CYP2B6,
CYP2C8 sau CYP3A4 si este transportat la nivel plasmatic prin P-gp si mai putin prin
organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1; se elimina in cea mi mare parte la
nivel biliar iar timpul de injumatatire este de 15 h. Expunerea plasmatica la Velpatasvir
este similara la pacienti cu functie hepatica redusa si la cei cu functie hepatica normala.
➢ REACTII ADVERSE: cel mai des intalnite - oboseala, cefaleea si senzatia de greata.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: Asocierile medicamentoase contraindicate se
refera la medicamentele care sunt inductori ai P-gp sau inductori potenti ai CYP
(rifampicina, rifabutine, carbamazepine, fenitoine, fenobarbital, St John’s Worth), care pot
determina reducerea concentratiei de Sofosbuvir si/sau Velpatasvir cu potentiala
reducere/pierdere a eficientei terapeutice. Exista insa si medicamente care sunt inductori
moderati ai P-gp sau CYP (de exemplu Modafinil) care pot reduce concentratia de
Velpatasvir, de aceea aceste asocieri nu sunt recomandate.
In mod similar cu Ledipasvirul exista posibiitatea inducerii P-gp de catre Velpatasvir cu
cresterea consecutiva a expunerii la alte medicamente in cazul administrarii lor
concomitente. Se poate administra cu substraturi ale P-gp, BCRP, OATP si CYP dar este
necesara atentia la coadministrarea de medicamente care au o fereastra terapeutica ingusta
si la care o crestere a expunerii a drog poate avea consecinte clinice semnificative (de
exemplu Digoxin, Dabigatran, Carvedilol, Amlodipine, Diltiazem).
Ca si la Ledipasvir, solubilitatea Velpatasvirului scade pe masura cresterii pH-ului, fiind
necesare masuri in administrarea de antiacide, H2 blocante si IPP. Daca este necesar,
combinatia de sofosbuvir + velpatasvir se poate administra cu mancare cu 4 ore inaintea
administrarii IPP la o doza echivalenta cu 20 mg omeprazol.
La pacientii cu coinfectie VHC-HIV, sofosbuvur+velaptasvir se poate administra
concomitent cu majoritatea antiretroviralelor cu exceptia Evfirenz, Etravirine si
Nevirapine. Sofosbuvir+velpatsvir poate creste de asemenea expunerea la tenofovir prin
inhibarea P-gp, ceea ce inseamna ca un pacient la care se administeaza simultan Tenofovir
trebuie monitorizat pentru efecte adverse renale.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
SOFOSBUVIR + VELAPATASVIR +
VOXILAPREVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: combinatie fixa de 400 mg Sofosbuvir, 100 mg
Velapatasvir si 100 mg Voxilaprevir intr-o singura tableta ce se administreaza per os 1
tb/zi cu mancare, intrucat concentratia maxima a volilaprevirului se atinge in prezenta
alimentelor.
➢ MODALITATE EXCRETIE: In plus fata de ce s-a mentionat la combinata Sofosbuvir +
Velpatasvir, Voxilaprevirul se elimina in principal la nivel biliar si este, ca si
Velpatasvirul, un inhibitor al transportorilor P=gp, BCRP, OATP1B1si OATP1B3. Timpul
de injumatatire al Voxilaprevirului in administrarea acestei combinatii este de 33 h.
➢ RECOMANDARI: Din punct de vedere farmacocinetic, s-a constatat ca pacientii cu ciroza
compensta Child-PughA au o expunere cu 73% mai mare la voxilaprevir fata de pacientii
non cirotici, nu se recomanda modificarea dozei la pacientii cu ciroza compensata. In
schimb, expunerea plasmatica este de 3 ori si de 5 ori mai mare la paceintii cu insuficienta
hepatica moderata respectiv severa; de ceea, combinatia
sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir nu este recomandata la pacientii cu ciroza hepatica
stadiul CHild-Pugh B si este contraindicata la pacientii cu ciroza in stadiul CHild-Pugh C
Combinatia se poate administra la pacienti cu afectare renala severa (eGFR <30
ml/min/1.73m2).
➢ REACTII ADVERSE: Cele mai frecvente reactii adverse observate in studii de faza II si
III au fost cefalee, senzatie de greata si diaree. Riscul de reactii adverse gastrointestinale
este mai mare decat la combinatia sofosbuvir+velpatasvir.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: Asocierile medicamentoase contraindicate se
refera la medicamentele care sunt substraturi pentru moleculele transportoare P-gp, BCRP,
OATP1B1 si 1B3, toate inhibate de catre velpatasvir si voxilaprevir. Astfel,
coadministrarea de ROsuvastatin este contraindicata pentru ca poate creste concentratia
plasmatica de pana la 19 ori. Sunt de evitat de asemenea Metotrexat, Imatinib, sulfsalazine
si altele, Dabigatran. Alte substraturi ale P-gp necesita fie ajustarea dozei fie monitorizarea
atenta pentru crestere expunerii, cum ar fi Digoxinul, Ticagrelor, Carvedilol, Diltiazem, ca
si ciclosporina si edoxabanul (voxilaprevirul creste expunerea la inhibitorul de factor Xa).
Niciuna din aceste combinatii nu este recomandata.
Administrarea concomitenta de produse care sunt inductori puternici ai P-gp si/sau CYP,

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
ca rifampicina, rifabutine, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina sunt contraindicata din
cauza reducerii expunerii la sofosbuvir, velpatasvir si/sau voxilaprevir cu potentiala
pierdere a eficientei terapeutice. Exista insa si molecule inductoare moderate ale P-gp sau
CYP (modafinil, evafirenz, oxcarbazepine si altele) care pot reduce expunerea la aceste
DAA, din acest motiv asocierea lor nefiind recomandata.
La femeile cu varsta fertila, utilizarea concomitenta de contraceptive ce contin etinil
estradiol este contraindicata din cauza riscului de crestere a nivelului ALT. Vor fi utilizate
contraceptivele pe baza de progesteron.
Solublitatea voxilaprevirului scade pe masura cresterii pH-ului, de aceea se mentine (ca si
pentru asocierile precedente) atentionarea privind utilizarea de antiacide, blocante de
receptori H2 si IPP. IPP se pot administra in prezenta sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir
in doze care sa nu depaseasca echivalentul a 20 mg omeprazole. Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir se administreaza cu mancare cu cel putin 4 ore inaintea administrarii IPP.
La pacientii cu coinfectie VHC/HIV, sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir nu se asociaza
cu Evafirenz, Etravirine si Nevirapine si cu inhibitorii de proteaze darunavir/ cobicistat si
atazanavir/ cobicistat, intrucat asocierile nu au fost studiate. Evafirenz determina
reducerea cu 50% a expunerii la velpatasssvir iar atazanavir determina cresterea de 4 ori a
expunerii la voxilprevir. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir creste expunerea la Tenofovir
prin inhibarea P-gp de unde necesitatea monitorizarii acestor pacieinti pentru toxicitatea
renala a TDF.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
RITONAVIR/ PARITAPREVIR
+ OMBITASVIR + DASABUVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: Paritaprevirul este un inhibitor de proteaza care se
metabolizeaza im principal prin CYP3A4 si se administreaza cu o doza mica de inhibitor
al CYP3A4- ritonavir, cu rolul de stimulator al farmacocineticii; aceasta permite
administrarea o data/zi si o doza mai mica decat ar fi fost necesara fara ritonavir.
Ombitasvir este un inhibitor de NS5A administrat in doza fixa in asociere cu paritaprevir.
Ritonavir. Doza recomandata este de ritonavir/ paritaprevir/ombitasvir de 50 mg/75
mg/12,5 mg per tableta ce se administreaza o data pe zi cu mancare. Dasabuvir este un
inhibitor non nucleosidic al HCVRNA polimerazei RNA dependenta, si se administreaza
sub forma a 2 tablete a cate 250 mg/zi in combinatie cu Ritonavir. Paritaprevir. Ombitasvir
la pacientii cu infectie cu genotipul 1 al VHC.
➢ MODALITATE EXCRETIE: Paritapreviul se elimina in special prin fecale; ombitasvirul
are o kinetica lineara si se elimina de asemenea in special prin fecale; dasabuvirul se
metabolizeaza la nivel hepatic iar metabolitul sau se elimina prin bila si fecale cu o
minima excretie la nivel renal.
➢ RECOMANDARI: Studiile farmacocinetice au aratat ca la paceintii cu afectare hepatica
severa (Ciroza Child-Pugh C), AUC pentru paritaprevir este crescuta de 9.5 ori, in timp ce
ombitasvirul s-a redus cu 54% iar dasabuvirul a crescut de 3.3 ori. In stadiul CHild-Pugh B
expunerea la paritaprevir este crescuta cu 62%, cu scaderea ombitasvir cu 30%. De aceea
combinatia poate fi folosita la pacientii cu ciroza compesata stadiul Child-PughA, dar nu
in stadiile decompensate B si C.
AUC pentru paritaprevir este crescut cu 45% la pacientii cu insuficienta renala severa
(clearance la creatinina 15-29 ml/min), cea a ritonavirului cu 114 % iar a dasabuvirului cu
50%. In mod curent nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala
usoara, medie sau severa. Combinatia se poate utiliza de asemenea la pacientii aflati in
program de dializa.
➢ REACTII ADVERSE: Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost oboseala si
senzatia de greata.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: Paritaprevirul se metabolizeaza in principal via
CYP3A4 in timp ce dasabuvirul in principal via CYP2C8 iar ombitasvirul sufera o

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
hidroliza. Totusi, atat ombitasvirul cat si dasabuvirul pot fi metabolizate via CYP3A4.
Moleculele transportoare par a avea un rol important in farmacocinetica acestor substante,
cu paritaprevirul inhiband OATP1B1/B3, P-gp si BCRP. Dasabuvirul si ritonavirul pot de
asemenea inhiba P-gp si BCRP. Aceasta face posibila existenta unor multiple interactiuni
medicamentoase care trebuie verificate inainte de initierea terapiei antivirale.
Ritonaviul este un inhibitor puternic al CYP3A4, de aceea administrarea sa cu
medicamente care sunt metabolizate de catre aceasta enzima poate determina concentratii
plasmatice ridicate ale acestora; astfel o multitudine de medicamente nu se pot asocia din
cauza riscului de supradozare si reactii toxice, incluzand alfuzosine, amiodarona,
astemizole, cisapride, derivate de ergotamina, lovastatin, simvastatin, atorvastatin,
midazolam per os, triazolam, quinidine, salmeterol, sildenafil cand este utilizat pentru
hipertensiune arteriala pulmonara. De asemenea sunt contraindicate a se asocia
inductoarele enzimatice care pot compromite obtinerea unui raspuns antiviral-
carbamazepine, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, sunatoarea, precum si a inhibitorilor
enzimatici care pot creste expunerea la pritaprevir - antifungice pe baza de azole, unele
macrolide, antibiotice.
In afara contraindicatiilor mentionate, exista alte medicamente a caror administrare
concomitenta necesita monitorizare stricta si poate fi necesara ajustarea dozei sau
modificarea timing-ului de administrare. Interactiunile medicamentoase trebuie atent
evaluate si la pacientii cu coinfectie VHC/HIV. Atazanavir si Darunavir trebuie
administrate fara ritonavir si alti inhibitori de proteaze sunt contraindicati. Evfirenz,
etravirine si nevirapine sunt contrindicate si rilpivirine trebuie administrate cu
monitorizare atenta a EKG. Nu se administreaza nici regimuri terapeutice care contin
Colbicistat.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
GRAZOPREVIR + ELBASVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: Combinatia este disponibila in doza fixa de 100 mg
grazoprevir si 50 mg elbasvir intr-o singura tableta de se administreaza o data/ zi cu sau
fara mancare.
➢ MODALITATE EXCRETIE: Grazoprevirul si elbasvirul se metabolizeaza in special via

CYP3A4 dar nu se detecteaza metaboliti circulanti la nivel plasmatic. Calea principala de
eliminare este biliara si fecala cu <1% in urina.
➢ RECOMANDARI: Grazoprevirul este transportat prin P-gp si OATP1B1 iar elbasvirul

este substrat pentru P-gp. Ambele se leaga puternic de proteinele plasmatice
(grazoprevirul 98.8% iar elbasvirul >99.9%). Timpii de injumatatire plasmatici sunt de
31, respectiv 24 ore. Datele de farmacocinetica au demonstrat o scadere a AUC pentru
elbasvir de 40% la pacientii cu scor Child-Pugh A, 28% in stadiul B si 12% in stadiul C.
Dimpotriva, expunerea la grazoprevir este crescuta in stadiul Chld-Pugh A (70%), B (de 5
ori) si C (de 12ori). De aceea este contraindicata administrarea acestei combinatii la
pacientii cu afectare hepatica moderata (Child-Pugh B) sau severa (Child-Pugh C).
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara, medie sau
severa, inclusiv la pacientii aflati in curs de hemodializa sau dializa peritoneala.
➢ REACTII ADVERSE: Profilul de siguranta al combinatiei elbasvir+grazoprevir este

rezultat din studii de faza II si III. Cele mai comune reactii adverse raportate sunt oboseala
si cefaleea. S-au raportat rare cazuri (0.8%) de cresteri importante ale nivelului ALT, ceva
mai frecvent la femei, asiatici si varstnici. Rata de intrerupere a tratamentului din cauza
efectelor adverse este sub 1%.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: Intrucat elbasvir si grazoprevir sunt substraturi

ale CYP3A4 si P-gp, moleculele inductoare ale acestor transportori ca evafirenz,
etravirine, fenitoina, carbamazepina, modafinil, St John’s worth pot determina o expunere
plasmatica la cantitati crescute de DAA si sunt deci contraindicate. Este si cazul
antifungicelor de tip azole. Concentratia plasmatica de grazoprevir poate fi de asemenea
semnificativ crescuta de inhibitori ai OATP1B1 (inhibitori de proteaze, cobicistat,
ciclosporina, rifampicina chiar si o singura doza).

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Absorbtia lor nu este influentata de moleculele ce reduc aciditatea gastrica.
Potentialul grazoprevir/ elbasvir de a influenta actiunea altor medicamente este redusa,

desi grazoprevir este un slab inhibitor al YP3A4 (aproximativ 30% cresterea expunerii la
midazolam) si elbasvir un slab inhibitor al P-gp. Este totusi necesara atentie la
coadministrarea de medicamente in metabolismul carora intervin CYP3A4 si P-gp, mai
ales al celor cu fereastra terapeutica ingusta (tacrolimus, unele statine, dabigatran,
ticagrelor).
Exista si limitari ale utilizarii antiretroviralelor in asociere cu elbasvir/grazoprevir; pot fi

utilizate inhibitoarele reverstranscriptazei de tip nucleotidic (AAabacavir, lmivudine,
tenofovir-fie tenofovir TDF, fie tenofovir- alafenamide TAF, emtricitabine, raltegravir,
dolutegravir si maraviroc.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR
➢ PREZENTARE SI POSOLOGIE: Combinatia este disponibila sub forma de tableta unica
ce contine 100 mg de glecaprevir si 40 mg de pibrentasvir. Doza recomandata este de 3
tablete/zi administrate simultan cu mancare intrucat expunerea plasmatica la glecaprevir
creste cu 83-163% in prezenta alimentelor comparativ cu administrarea a jeun.
➢ MODALITATE EXCRETIE: Principala cale de eliminare este excretia biliara pentru

ambele substante, timpii de injumatatire plasmatica fiind de 6 ore pentru glecaprevir si 23
ore pentru pibrentasvir. Studiile de farmacocinetica au aratat ca la pacientii cu ciroza
hepatica clasa Child-Pugh A expunerea la glecaprevir este de 2 ori mai mare iar la
pibrentasvir este similara cu cea de la pacienti noncirotici.
➢ RECOMANDARI: Comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala, AUC pentru

glecaprevir a fost cu 33% crescuta la pacienti cu ciroza hepatica compensata (scor Child-
PughA), cu 100% crescuta la cei cu afectare moderata a functiei hepatice (Child-Pugh B)
si de 11 ori mai mare la cei cu afectare severa a functiei renale (Child-PughC); de aceea
combinatia glecaprevir-pibrentasvir este contraindicata la pacientii cu ciroza in stadiile
Child-Pugh B si C.
AUC pentru glecaprevir si cea pentru pibrentasvir sunt crescute cu maximum 50% la
pacientii cu insuficienta renala, cresterea nefiind semnificativa statistic.
➢ REACTII ADVERSE: Profilul de siguranta a fost studiat in trialuri de faza II si III,

principalele efecte adverse observate fiind astenia si cefaleea.
➢ INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE: Glecaprevir si pibrentasvir sunt inhibitori ai P-

gp, BCRP si OATP1B1/B3. Coadministrarea cu glecaprevir/ pibrentasvir poate creste
concentratia plasmatica a moleculelor ce sunt substraturi pentru P-gp (dabigatran care
este contraindicat, expunerea plasmatica crescand de 2.4 ori), BCRP (rosuvastatin care
necesita reducerea dozei), sau OATP1B1/B3 (atorvastatin sau simvastatin, care sunt
contraindicate); si pentru alte molecule substrat pentru P=gp, BCRP sau OATp1B1/1B3
trebuie luata in considerare monitorizarea/ reducerea dozei.
Concentratiile de glecaprevir/ pibrentasvir pot fi reduse de catre molecule inductoare

puternice ale P-gp si CYP3A ca rifampicina, carbamazepina, sunatoare, fenitoina

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
determinand reducerea efectului terapeutic, chiar pierderea raspunsului virusologic.
Coadministrarea acestora este contrindicata. Comedicatiile care inhiba P-gp si BCRP pot
creste expunerea plasmatica la glecaprevir/ pibrentasvir, ca si inhibitori ai OATP1B1/B3
ca ciclosporina, darunavir si lopinavir.
Potentialul glecaprevir + pibrentasvir de afectare farmacocinetica a altor medicamente

este relativ redus desi glecaprevir este un inhibitor slab al CYP 3A4 (circa 27% cresterea
expunerii la midazolam); aceasta determina necesitatea monitorizarii atente in cazul
administrarii de medicamente ce utilizeaza CYP3A4 mai ales in conditii de fereastra
terapeutica ingusta (tacrolimus) sau a unora care prezinta variatii largi care sa faca
necesare monitorizarea EKG sau reducerea dozei.
In mod similar altor DAA, solubilitatea glecaprevir scade cu cresterea pH, concentratia sa
maxima fiind redusa cu aproximativ 64% cand este coadministrat simultan cu omeprazol
40mg; doza maxima admisa de omeprazol ce se poarte administra in timpul terapiei
antivirale este de 40.
La pacientii cu coinfectie VHC/HIV, glecaprevir/ pibrentasvir nu se asociaza cu regimuri

ce contin azatanavirsi nu se recomanda asociare cu alti inhibitori de proteaze. Similar nu
se recomanda asocierea cu inhibitori non nucleozidici de revers transscriptaza (evafirenz,
etravirine si nevirapine) din cauza reducerii concentratiei plasmatice a
glecaprevir/pibrentasvir. Toate celelalte antiretrovirale se pot coadministra inclusiv
cobicistat cand este asociat cu inhibitorul de integraza elvitegravir.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Bibliografie
1. European Association for the Study of the Liver. EASL Reccomendations on

treatment of Hepatitis C2018. J Hepatol2018, https://doi.org10.1016/jhep2018.03.026
2. Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N, et al.Effect
of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis C. Hepatology 2013;57:964–973.
3. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F,et al.
Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients
with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308:2584–2593.
4. Bruno S, Di Marco V, Iavarone M, Roffi L, Crosignani A, Calvaruso V, et al.
Survival of patients with HCV cirrhosis and sustained virologic response is similar to the
general population. J Hepatol 2016; 64:1217–1223.
5. Kew MC. Interaction between hepatitis B and C viruses in hepatocellular
carcinogenesis. J Viral Hepat 2006; 13:145–149.
6. Kew MC, Yu MC, Kedda MA, Coppin A, Sarkin A, Hodkinson J. The relative
roles of hepatitis B and C viruses in the etiology of hepatocellular carcinoma in southern
African blacks. Gastroenterology 1997; 112:184–187.
7. Nahon P, Bourcier V, Layese R, Audureau E, Cagnot C, Marcellin P, et al.
Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and
non-liver complications. Gastroenterology 2017; 152:142–156, e2.
8. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of
hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer
worldwide. J Hepatol 2006;45:529–538.Negro F, Forton D, Craxi A, Sulkowski MS, Feld
JJ, Manns MP.Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C. Gastroenterology
2015;149:1345–1360.
9. Cacoub P, Commarmond C, Sadoun D, Desbois AC. Hepatitis C virus infection
and rheumatic diseases: the impact of direct-acting antiviral agents. Rheum Dis Clin North
Am 2017; 43:123–132.
10 Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, Charlotte F, Olivi M, Piette JC, et
al.Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. Arthritis Rheum1999;42:2204–2212.
11. Caviglia GP, Sciacca C, Abate ML, Olivero A, Rosso C, Touscoz GA, et al.
Chronic hepatitis C virus infection and lymphoproliferative disorders: mixed

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
cryoglobulinemia syndrome, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and B-
cell non-Hodgkin lymphoma. J GastroenterolHepatol 2015; 30:742–747.
12. Mahale P, Engels EA, Li R, Torres HA, Hwang LY, Brown EL, et al. The effect
of sustained virological response on the risk of extrahepatic manifestations of hepatitis C
virus infection. Gut 2018; 67:553–561.
13. van der Meer AJ, Berenguer M. Reversion of disease manifestations after HCV
eradication. J Hepatol 2016; 65: S95–S108.
14.Younossi ZM. Hepatitis C infection: a systemic disease. Clin Liver Dis 2017;
21:449–453.
15..Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y,et al.
GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and
presentation of recommendations. J Clin Epidemiol 2013; 66:719–725.
16.Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis:
antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22:1031–
1048.
17. Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory diagnostics for
hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2012; 55: S43–S48.
18. Takaki A, Wiese M, Maertens G, Depla E, Seifert U, Liebetrau A, et al. Cellular
immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from
a single-source outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000;6:578–582.
19.Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et
al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with
peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010; 139:1593–1601.
20.European Association for Study of the Liver. Asociacion Latinoamericana para el
Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for
evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015; 63:237–264.
21.Afdhal NH, Bacon BR, Patel K, Lawitz EJ, Gordon SC, Nelson DR, et al.
Accuracy of fibroscan, compared with histology, in analysis of liver fibrosis in patients with
hepatitis B or C: a United States multicenterstudy. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;
13:772–779, e771–e773.
22. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with
chronic hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann Intern Med 2013;158:807–820.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
23. Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, et al.
Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic
viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol 2010;
53:1013–1021.
24.Herrmann E, de Ledinghen V, Cassinotto C, Chu WC, Leung VY, FerraioliG, et
al. Assessment of biopsy-proven liver fibrosis by two-dimensional shear wave elastography:
an individual patient data-based metaanalysis. Hepatology 2018; 67:260–272.
25. Hu X, Qiu L, Liu D, Qian L. Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
elastography for noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B and C
patients: a systematic review and meta-analysis. Med Ultrason 2017; 19:23–31.
26. Zarski JP, Sturm N, Desmorat H, Melin P, Raabe JJ, Bonny C, et al. Noninvasive
assessment of liver fibrosis progression in hepatitis C patients retreated for 96 weeks with
antiviral therapy: a randomized study. Liver Int 2010;30:1049–1058.
27.Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A.
Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver
fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–198.
28.Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al.
Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the
assessment of fibrosis in chronic hepatitis C.Gastroenterology 2005;128:343–350.
29.Pawlotsky JM. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in
interferon-free regimens. Gastroenterology 2016; 151:70–86.
30.Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with
advanced liver disease. Gastroenterology 2015; 149:649–659.
31.Manns M, Samuel D, Gane EJ, Mutimer D, McCaughan G, Buti M, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus
infection and advanced liver disease: a multicentre,open-label, randomised, phase 2 trial.
Lancet Infect Dis 2016; 16:685–697.
32. Coilly A, Pageaux GP, Houssel-Debry P, Duvoux C, Radenne S, DeLedinghen
V, et al. Improving liver function and delisting of patients awaiting liver transplantation for
HCV cirrhosis: do we ask too much to DAAs? Hepatology 2015; 62:257A.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
33. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, Strazzabosco M, Rockenschaub SR, Martini
S, et al. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral
eradication: A European study. J Hepatol 2016; 65:524–531.
34.Chhatwal J, Samur S, Kues B, Ayer T, Roberts MS, Kanwal F, et al. Optimal
timing of hepatitis C treatment for patients on the livertransplant waiting list. Hepatology
2017; 65:777–788.
35. Pascasio JM, Vinaixa C, Ferrer MT, Colmenero J, Rubin A, Castells L, et al.
Clinical outcomes of patients undergoing antiviral therapy while awaiting liver
transplantation. J Hepatol 2017; 67:1168–1176
36.Desnoyer A, Pospai D, Le MP, Gervais A, Heurgue-Berlot A, Laradi A,et al.
Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir based regimen given daily in
hemodialysis patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2016;65:40–47
37.Lawitz E, Landis CS, Maliakkal BJ, Bonacini M, Ortiz-Lasanta G, Zhang J,et al.
Safety and efficacy of treatment with once-daily ledipasvir/sofosbuvir (90/400 mg) for 12
weeks in genotype 1 HCV-infected patients with severe renal impairment. Hepatology 2017;
66:848A.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
CAPITOLUL II
A.Tratamentul pacientilor cu infectie cronica

VHC fara ciroza sau cu ciroza hepatica compensata
(Scor Child-Pugh A)
B.Tratamentul pacientilor cu afectare hepatica severa

cu sau fara indicatie de transplant hepatic
si al pacientilor posttransplant
A.Tratamentul pacientilor cu infectie cronica VHC fara ciroza sau cu ciroza hepatica
compensata (Scor Child-Pugh A)
In 2018 si in anii ce vor urma, avand in vedere eficienta terapeutica, profilul de

siguranta si tolerabilitate, regimurile terapeutice cu antivirale directe (DAA) reprezinta cea
mai buna optiune terapeutica pentru pacientii fara ciroza hepatica, pentru cei cu ciroza
hepatica compesata (Child Pugh A) si pentru cei cu ciroza hepatica decompensata (Child
Pugh B si C), incluzand pacienti “naivi” (netratati antiviral anterior) cat si pacienti
“experimentati” (pretratati cu Interferon pegylat -α si ribavirina, sau combinatii cu antivirale
directe din prima generatie).
Indicatia de tratament depinde de genotipul/subtipul VHC, severitatea afectiunii
hepatice si/sau terapia anterioara. Indicatiile sunt similare pentru pacienti cu monoinfectie
VHC si cei cu coinfectie VHC/HIV, cu mentiunea ca la acestia din urma poate fi necesara
ajustarea dozelor datorata interactiunilor medicamentoase.
Ghidul Societatii Europene ia in considerare heterogenitatea veniturilor pe cap de
locuitor din diferite tari precum si posibilitatile sistemelor de asigurare in diferite tari ale
Europei si altor regiuni, care pot face ca in unele regiuni sa se utilizeze scheme terapeutice
indicate in versiunile anterioare ale ghidului dar nu in cel din 2018 (1-4). Exista speranta si
recomandare introducerii in masura posibilitatilor, a prevederilor prezentului ghid in practica
curenta.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Combinatiile terapeutice care reprezinta optiunile terapeutice pentru fiecare tip/
subtip de VHC sunt indicate in tabelul de mai jos.
GENOTIP REGIMURI PANGENOTIPICE REGIMURI GENOTIP-SPECIFICE
SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL/VOX SOF/LDV GZR/EBR OBV/PTV/r+DSV
Genotip 1a DA DA NU* DAa DAb NU
Genotip 1b DA DA NU* DA DA DA
Genotip 2 DA DA NU* NU NU NU
Genotip 3 DAc DA DAd NU NU NU
Genotip 4 DA DA NU* DAa DAe NU
Genotip 5 DA DA NU* DAa NU NU
Genotip 6 DA DA NU* DAa NU NU
DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; LDV, ledipasvir; PIB, pibrentasvir;
PTV, paritaprevir; r, ritonavir; SOF, sofosbuvir; VEL, velpatasvir; VOX, voxilaprevir.
* tripla terapie eficienta dar nu utila, intrucat combinatiile duble sunt eficiente
a Pacientii naivi la tratament fara ciroza sau cu ciroza compensata Child-Pugh A
b Pacientii naivi si experimentati la tratament antiviral fara ciroza sau cu ciroza compensata
Child-Pugh A cu HCVRNA < 800000UI/ml (5.9 Log 10 UI/ml)
c Pacienti naivi si experimentati la tratament antiviral fara ciroza
d Pacienti naivi sau experimentati la tratament cu ciroza hepatica compensata (Child-Pugh
A)
e Pacienti naivi fara ciroza sau cu ciroza compensata Child-Pugh A cu nivel HCVRNA <
800000UI/ml (5.9 Log 10 UI/ml)

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
1. Recomandarile terapeutice pentru pacientii cu infectie VHC sau coinfectie

VHC/HIV naivi sau experimentati la tratamentul antiviral fara ciroza hepatica
Pacienti Experienta SOF/ GLE/PIB SOF/VEL/VOX SOF/ GZR/EBR OBV/PTV/r+DSV

terapeutica VEL LDV
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu 8-12 12 Nu
1a sapt sapt sapt(HCVRNA
<800000UI/ml)
Experimentati 12 8 sapt Nu Nu 12 Nu
sapt sapt(HCVRNA
<
800000UI/ml)
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu 8-12 8 sapt (F0-F2), 8 sapt (F0-F2),
1b sapt sapt 12 sapt (F3) 12 sapt (F3)
Experimentati 12 8 sapt Nu 12 12 sapt Nu
sapt sapt
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu Nu Nu Nu
2 sapt
Experimentati 12 8 sapt Nu Nu Nu Nu
sapt
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu Nu Nu Nu
3 sapt
sapt
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu 12 12 sapt Nu
4 sapt sapt (HCVRNA<
800000UI/ml)
sapt
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu 12 Nu Nu
5 sapt sapt
sapt
Genotip Naivi 12 8 sapt Nu 12 Nu Nu
6 sapt sapt
sapt

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
2. Recomandarile terapeutice pentru pacientii cu infectie VHC sau coinfectie
VHC/HIV naivi sau experimentati la tratamentul antiviral cu ciroza hepatica
compensata Child-Pugh A
Pacienti Experienta SOF/ GLE/PIB SOF/VE SOF/ GZR/EBR OBV/PTV/r

terapeutica VEL L/VOX LDV +DSV
Genotip Naivi 12 sapt 12 sapt Nu 12 sapt 12 sapt(HCVRNA Nu
1a <800000UI/ml)
Experimentati 12 sapt 12 sapt Nu Nu 12 sapt(HCVRNA Nu
<800000UI/ml)
Genotip Naivi 12 sapt 12 sapt Nu 12 sapt 12 sapt 12 sapt
1b Experimentati 12 sapt 12 sapt Nu 12 sapt 12 sapt 12 sapt
Genotip 2 Naivi 12 sapt 12 sapt Nu Nu Nu Nu
Experimentati 12 sapt 12 sapt Nu Nu Nu Nu
Genotip 3 Naivi Nu 12 sapt 12 sapt Nu Nu Nu
Experimentati Nu 16 sapt 12 sapt Nu Nu Nu
Genotip 4 Naivi 12 sapt 12 sapt Nu 12 sapt 12 sapt(HCVRNA Nu
<800000UI/ml)
Genotip 5 Naivi 12 sapt 12 sapt Nu 12 sapt Nu Nu
Genotip 6 Naivi 12 sapt 12 sapt Nu 12 sapt Nu Nu

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Tratamentul infectiei cu VHC genotip 1a
Exista patru optiuni terapeutice in 2018 in Europa pentru pacientii infectati cu genotipul 1a
al VHC, considerate echivalente ca si eficienta terapeutica.
Urmatoarele regimuri terapeutice sunt recomandate:
- doza fixa de Sofosbuvir (400 mg ) si Velpatasvir (100 mg) in 1 tb /zi
-doza fixa de Glecaprevir (300 mg) si Pibrentasvir ( 120 mg) in 3 tb continand 100 mg
Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir) administrate 1 data/zi cu mancare
- doza fixa de Sofosbuvir (400 mg) si Ledipasvir ( 90 mg ) in 1 tb /zi
-doza fixa de Grazoprevir ( 100 mg) si Elbasvir ( 50 mg ) in 1 tb/zi.
Tratamentul infectiei VHC genotip 1b

Exista cinci optiuni terapeutice:
- doza fixa de Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg - 1 tb/zi
- doza fixa de Glecaprevir 300 mg + Pibrentasvir 120 mg in 3 tb continand continand 100
mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir) administrate 1 data/zi cu mancare
- doza fixa de Sofosbuvir (400 mg) si Ledipasvir (90 mg) in 1 tb /zi
-doza fixa de Grazoprevir (100 mg) si Elbasvir (50 mg) in 1 tb/zi.
- doza fixa de Ombitasvir (12.5 mg), Paritaprevir (75 mg) si Ritonavir (50 mg) in 1 tb (se
administreaza 2 tb/zi cu mancare) si Dasabuvir (250 mg) (1 tb x2/zi)
Tratamentul infectiei VHC genotip 2

Exista doua optiuni terapeutice de linia intai:
- doza fixa de Sofosbuvir (400 mg) si Velpatasvir (100 mg) in 1 tb/zi

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
-doza fixa de Glecaprevir (300 mg) si Pibrentasvir (120 mg) in 3 tb continand 100 mg
Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir administrate 1 data/zi cu mancare

Exista trei optiuni terapeutice de linia intai
-doza fixa de Sofosbuvir (400 mg) si Velpatasvir (100 mg) in 1 tb /zi
- doza fixa de Sofosbuvir (400 mg), velpatasssvir (100 mg) si voxilaprevir (100 mg) in 1
tb/zi administrata pe mancate

Exista patru optiuni terapeutice
-doza fixa de Sofosbuvir (400mg) si Velpatasvir (100mg) in 1 tb /zi
-doza fixa de Grazoprevir (100 mg) si Elbasvir (50 mg) in 1 tb/zi.

Trei optiuni terapeutice sunt disponibile in 2018 pentru pacientii cu genotip 5 al HCV
- doza fixa de Sofosbuvir (400mg) si Velpatasvir (100mg) in 1 tb /zi

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931

Trei optiuni terapeutice sunt disponibile in 2018 pentru pacientii cu genotip 6 al HCV
-doza fixa de Sofosbuvir (400mg) si Velpatasvir (100 mg) in 1 tb /zi
Tratamentul simplificat al infectiei VHC

utilizand scheme terapeutice cu activitate pangenotipica
la pacientii fara ciroza si la cei cu ciroza hepatica compensata
(Child Pugh A)
Odata cu aprobarea schemelor terapeutice cu eficienta inalta, profil de siguranta

foarte bun si tolerabilitate crescuta, cresterea accesului la tratametul anti VHC a devenit o
prioritate mondiala. Exista insa multiple obstacole ce reduc beneficiul global al administrarii
combinatiilor de antivirale directe, IFN free si ribavirin-free. Acestea sunt reprezentate de
numarul de persoane infectate, costul determinarilor biologice, necesarul de informare
pentru luarea deciziei de tratament si complexitatea relativa a strategiilor terapeutice
prezentate.
Disponibilitatea regimurilor pangenotipice ofera posibilitatea unor scheme simplificate
reducand astfel costul eradicarii infectiei VHC. Astfel, utilizarea combinatiilor sofosbuvir/
velpatasvir sau glecaprevir/pibrentasvir pentru 12 saptamani la toti pacientii fara ciroza sau
cu ciroza compensata in stadiul Child - Pugh A, fie ei naivi sau experimentati la tratament
antiviral, este de asteptat sa conduca la o rata de raspuns viral sustinut de peste 95%. Singura
determinare necesara a fi efectuata la acesti pacienti inaintea initierii terapiei este dovedirea

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
replicarii active a VHC (determinarea HCVRNA sau AgHCV core) si evalurea posibilelor
interactiuni medicamentoase. Prezenta fibrozei avansate (F3 sau F4) este necesara pentru a
determina daca pacientul necesita monitorizare post tratament pentru hepatocarcinom
(HCC). Pentru aceasta se poate utiliza un test simplu noninvaziv, ca de exemplu FIB-4 sau
APRI. Durata tratamentului este de 12 saptamani in toate cazurile cu exceptia posibilitatii de
8 saptamani de tratament la pacientii naivi care primesc combinatia glecaprevir/pibrentasvir.
S-a demonstrat ca medicamentele generice cu licenta au determinat rezultate
comparabile cu cele ale moleculelor originale; acestea pot reprezenta o resursa cruciala in
tarile cu resurse financiare limitate, cu conditia sa fie garantate de catre furnizor.
Avand in vedere ratele crescute de succes ale tratamentului in combinatiile prezentate
anterior se sugereaza ca determinarea HCVRA la 12 saptamani de la finele tratametului
(SVR) nu ar fi obligatorie; aceasta este insa necesara la pacientii cu risc crescut de reinfectie
sau comportamente la risc.
B.Tratamentul pacientilor cu afectare hepatica severa cu sau fara indicatie de

transplant hepatic si al pacientilor post-transplant
Schemele terapeutice IFN free, bazate pe antivirale directe, reprezinta singura optiune
terapeutica pentru pacientii cu boala hepatica avansata in stadiul de ciroza hepatica
decompensata (scor Child-Pugh B sau C). Inhibitorii de proteaze sunt contrindicati la acesti
pacienti.
1. Pacientii cu ciroza hepatica decompensata, fara HCC, cu indicatie de transplant
hepatic
Transplantul hepatic este tratamentul de electie pentru pacientii cu afectare hepatica
end stage. Recurenta infectiei VHC prin reinfectarea grefei este universala in absenta
masurilor preventive (6), iar durata de viata a grefei si supravietuirea pacientilor este redusa
la pacientii cu recidiva infectiei VHC posttransplant. Tratamentul pretransplant al pacientilor
cu infectie VHC aflati pe lista de asteptare are doua scopuri complementare: prevenirea
reinfectiei grefei dupa transplant prin obtinerea unui clearance viral si stabilizarea sau
ameliorarea functiei hepatice pretransplant. In unele tari, tratamentul infectiei VHC creste
accesul la grefe de la donatori marginali care nu ar fi posibil in prezenta infectiei VHC.
Prevenirea reinfectiei grefei faciliteaza considerabil managementul post transplant. In plus,

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
ameliorarea functiei hepatice prin eradicarea infectiei VHC poate duce la delistarea unor
pacienti (7). Totusi, cu exceptia situatiiilor de transplant cu donator viu, durata tratamentului
antiviral pretransplant poate fi imprevizibila si este posibil ca unii pacienti sa fie
transplantati inaintea obtinerii clearance-ului viral. In plus, daca un pacient este delistat, el
ramane cu o afectiune hepatica ce va prezenta in viitor risc de decompensare, dezvoltare a
unui HCC si deces, “sarind” astfel peste oportunitatea de a vindeca afectiunea hepatica si
infectia VHC, intrucat vindecarea infectiei VHC poate fi obtinuta la marea majoritate a
pacientilor dupa transplantul hepatic.
Utilizarea inhibitorilor de proteaze este contrindicata la pacientii cu clasa Child- Pugh
B sau C din cauza riscului de expunere la o doza crescuta si toxicitate, si de asemenea nici la
pacientii cu ciroza compensata dar cu episoade de decompensare in antecedente, intrucat
administrarea acestora poate duce la decompensare (8). In consecinta, pacientii aflati pe lista
de asteptare pentru transplant hepatic trebuie sa primeasca combinatia de Sofosbuvir si un
inhibitor de NS5a, adica Sofosbuvir + Ledipasvir sau Sofosbuvir + Velpatasvir, iar in cazul
in care aceste combinatii nu sunt disponibile se pot folosi schemele prevazute in ghidul
anterior (2). Tratamentul pacientilor cu ciroza compensata trebuie efectuat in centre de
hepatologie cu experienta pentru o monitorizare atenta a pacientilor si surprinderea unor
potentiale episoade de decompensare sub tratament.
Pacientii cu ciroza decompensata (child B sau C) fara HCC, aflati pe lista de asteptare
pentru transplant hepatic si avand un scor MELS < 18-20 trebuie tratati inainte de transplant.
Tratamentul se va initia cat mai curand posibil pentru a putea incheia tratamentul inainte de
transplant in vederea implicatiilor SVR asupra functiei hepatice.
Pacientii cu ciroza decompensata Child-Pugh B sau C ce primesc tratament cu
sofosbuvir/ Ledipasvir sau Sofosbuvir / Velaptasvir vor primi asociat Ribavirina la o doza
incepand cu 600 mg care va fi crescuta ulterior in functie de tolerabilitatea pacientilor la
1000 sau 1200 mg/zi la pacienti cu greutatea < 75kg respectiv > 75 kg.
Acesta categorie de pacienti necesita monitorizare clinica, biologica si imagistica
stransa pe durata tratamentului antiviral.
Pacientii cu ciroza decompensata Child-Pugh B sau C fara HCC aflati in asteptarea
transplantului hepatic cu scor MELD>18-20 trebuie tratati pretransplant daca durata de
asteptare pe lista este estimata a depasi 6 luni, in functie de situatia locala. (9)

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
2. Pacientii cu HCC fara ciroza sau cu ciroza compensata care au indicatie de
transplant hepatic
La acesti pacienti momentul introducerii tratamentului antiviral ramane discutabil
(10;11) intrucat s-au constatat rate reduse de SVR comparativ cu pacientii fara HCC si cu
cei cu HCC tratati post transplant hepatic (74% vs 91 si 94% respectiv); de aceea decizia
privin tratamentul antiviral trebuie luata personalizat. Acesta poate fi initiat pretransplant
hepatic in scopul preveniri recurentei infectiei si complicatiilor post transplant dar poate fi
amanat si pana dupa transplantul hepatic in scopul unei sanse mai mari de RVS. Pacientii cu
HCC fara ciroza hepatica sau cu ciroza compensata child-Pugh ar trebui sa primeasca
tratament antiviral inainte sau dupa transplantul hepatic.
Recurenta infectiei VHC post transplant hepatic

Recurenta infectiei VHC post transplant este universala in cazul pacientilor la care
viremia este detectabila in momentul transplantului. (6) evolutia infestiei VHC post
transplant este accelerata, aproximativ 1/3 dintre pacienti dezvoltand ciroza hepatica in
primii 5 ani post transplant (12, 13, 14). Supravietuirea grefei este cu 30% mai redusa la
pacientii infectati cu VHC comparativ cu cei non VHC datorita recurentei infectiei dar si
manifestarilor extrahepatice ale infectiei VHC, problemelor de management al acestor
pacienti si complicatiilor tratamentului imunosupresor. S-a demonstrat ca eradicarea
infectiei VHC post transplant determina cresterea supravietuirii post transplant (15,16).
Pacientii cu colangita fibrozanta colestatica si pacientii cu fibroza hepatica moderata - severa
sau hipertensiune portala la 1 an post transplant au cel mai mare risc de pierdere a grefei
hepatice si necesita terapie antivirala urgent, intrucat acestea au valoare predictiva pentru
rapiditatea progresiei bolii (17,18).
Tratamentul infectiei VHC post transplant trebuie initiat cat mai curand posibil dupa
stabilizarea pacientului (in general in primele 3 luni post transplant) pentru crestere ratei de
RVS. Pacientii cu recurenta infectiei post transplant fara ciroza, cu ciroza compensata (Child
A) sau decompensata (child B sau C) se trateaza cu combinatia sofosbuvir/ ledipasvir
(genotipurile 1,4,5 sau 6) sau cu sofosbuvir/ velpatasvir (pangenoipic). Pacientii cu
genotipurile 1,4,5 sau 6 fara ciroza sau cu ciroza compensata (Child A) primesc sofosbuvir/
ledipasvir sau sofosbuvir/ velpatasvir 12 saptamani fara a fi necesara modificarea dozelor de
imunosupresoare. Pacientii cu genotip 2 sau 3 in acelasi stadiu al afectiunii hepatice se

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
trateaza cu Sofosbuvir/ Velpatasvir 12 saptamani, de asemenea fara a necesita modificarea
dozelor de imunosupresoare.
Pacientii cu recurenta infectiei VHC post transplant, de orice genotip, fara ciroza sau
cu ciroza hepatica compensata (Child-Pugh A) dar cu eGFR <30 ml/min/1.73m2 pot fi
tratati cu glecaprevir/ pibrentasvir 12 saptamani, cu monitorizarea nivelurilor serice de
imunosupresoare si ajustarea dozelor.
Pacientii cu recurenta infectiei VHC post transplant cu ciroza hepatica
decompensata (Child-Pugh B sau C) se trateaza cu sofosbuvir/ledipasvir (genotipurile 1,4,5
si 6) sau cu sofosbuvir/ velpatasvir ( toate genotipurile) timp de 12 asptamani, cu ribavirina
in functie de greutatea corporala (1000 sau 1200 mg.zi la G<75 respectiv> 75kg); initierea
ribavirinei se face la 600 mg/zi, doza crescand ulterior in functie de toleranta; pacientii cu
intoleranta la ribavirina vor primi tratament pentru 24 saptamani.
4. Pacientii cu ciroza hepatica decompensata fara indicatie de transplant hepatic

Pacientii cu ciroza hepatica decompensata (scor Child-Pugh B sau C) care nu sunt pe
lista de asteptare pentru transplant hepatic si fara comorbiditati care pot influenta
supravietuirea, trebuie tratati urgent. Inhibitorii de proteaze sunt contraindicati la acesti
pacienti (19-24). Aceasta categorie de pacienti vor fi tratati cu sofosbuvir/ ledipasvir
(genotipurile 1,4,5 si 6) sau sofosbuvir/ velpatsvir (pangenotipic) si ribavirina in functie de
greutatea corporala 1000 sau 1200 mg/zi la G <75 respectiv> 75kg, cu initierea ribavirinei in
doza de 600 mg/zi cu cresterea ulterioara dozei.
Riscul ridicat de efecte adverse raportat la pacientii cu ciroza hepatica decompensata
necesita o monitorizare atenta a pacientilor clinic si biologic in cursul si dupa terminarea
terapiei antivirale.
Bibliografie
3. European Association for the Study of the Liver. EASL Reccomendations on
treatment of Hepatitis C2018. J Hepatol2018, https://doi.org10.1016/jhep2018.03.026
4. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on
Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66:153–194.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:
management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55:245–264.
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:
management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60:392–420.
7. European Association for Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment
of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63:199–236.
8. Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al.
Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation.
Hepatology 2002;35:680–687
9. Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal
transplantation. Transplantation 2002; 74:427–437.
10. Wedemeyer H, Craxi A, Zuckerman E, Dieterich D, Flisiak R, Roberts SK, et al.
Real-world effectiveness of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir±dasabuvir±ribavirin in
patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection: a meta-analysis. J Viral Hepat
2017; 24:936–943.
11. Cortesi PA, Belli LS, Facchetti R, Mazzarelli C, Perricone G, De Nicola S, et al.
The optimal timing of hepatitis C therapy in liver transplanteligible patients: cost-
effectiveness analysis of new opportunities. J Viral Hepat 2018, in press
12. ] Beste LA, Green PK, Berry K, Kogut MJ, Allison SK, Ioannou GN. Reply to:
‘‘Direct-acting antiviral therapy in patients with hepatocellular cancer: the timing of
treatment is everything” and ‘‘More extended indication of DAA therapy in patients
with HCC, affordability, and further statistical considerations”. J Hepatol 2018, in press.
13. Mazzarelli C, Cannon MD, Belli LS, Agarwal K. Direct-acting antiviral therapy in
patients with hepatocellular cancer: the timing of treatment is everything. J Hepatol
2018, in press.
14. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association
between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation.
Gastroenterology 2002; 122:889–896.
15. Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High
incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following
transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:250–256

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
16. Berenguer M, Ferrell L, Watson J, Prieto M, Kim M, Rayon M, et al. HCVrelated
fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol
2000; 32:673–684.
17. Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits
of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation.
Am J Transplant 2008; 8:679–687.
18. Picciotto FP, Tritto G, Lanza AG, Addario L, De Luca M, Di Costanzo GG, et al.
Sustained virological response to antiviral therapy reduces mortality in HCV reinfection
after liver transplantation. J Hepatol 2007; 46:459–465.
19. Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al.
Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C
recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492–499
20. ] Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al.
Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J
Hepatol 2004;41:830–836.
21. ] Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with
advanced liver disease. Gastroenterology 2015; 149:649–659.
22. Manns M, Samuel D, Gane EJ, Mutimer D, McCaughan G, Buti M, et al.
Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C
virus infection and advanced liver disease: a multicentre, open-label, randomised, phase
2 trial. Lancet Infect Dis 2016; 16:685–697.
23. Coilly A, Pageaux GP, Houssel-Debry P, Duvoux C, Radenne S, De Ledinghen V,
et al. Improving liver function and delisting of patients awaiting liver transplantation for
HCV cirrhosis: do we ask too much to DAAs? Hepatology 2015; 62:257A.
24. Belli LS, Berenguer M, Cortesi PA, Strazzabosco M, Rockenschaub SR, Martini S,
et al. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral
eradication: A European study. J Hepatol2016; 65:524–531.
25. Fernandez-Carrillo C, Lens S, Llop E, Pascasio JM, Crespo J, Arenas J, et al.
Treatment of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis and predictive value of
model for end-stage liver disease: analysis of data from the HEPA-C registry.
Hepatology 2017;65:1810–1822

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
26. ] Di Maira T, Torregrosa A, Navarro V, Sanchez D, Fornes V, Berenguer M. Liver
volume as a predictor of functional improvement post-DAA treatment. Transplantation
2018; 102:74–81.
27. Liu CJ, Chuang WL, Sheen IS, Wang HY, Chen CY, Tseng KC, et al. Efficacy of
ledipasvir and sofosbuvir treatment of HCV infection in patients coinfected with HBV.
Gastroenterology 2018; 154:989–997.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
CAPITOLUL III
1.Fazele evolutive, nomenclatura si diagnosticul infectiei VHB

2.Scopul si indicatiile de tratament antiviral in infectia cronica VHB
3. Strategii terapeutice si tipuri de raspuns la tratament in infectia cronica VHB
Conform Guideline pentru Practica Clinica elaborat de
Societatea Europeana pentru Studiul Ficatului (EASL) in 2017 (1)
1.Fazele evolutive si diagnosticul infectiei VHB

Introducere
Infectia cu virus hepatitic B ramane o problema globala de sanatate publica cu
epidemiologie in continua schimbare datorata catorva factori intre care migratia si
vaccinarea.
Infectia cronica VHB se clasifica in cinci faze: (I) Infectia cronica AgHBe pozitiva,
(II) Hepatita cronica AgHBe pozitiva, (III) Infectia cronica AgHBe negativa, (IV) Hepatita
cronice AgHBe negativa si (V) Faza AgHBs negativa.
Toti pacientii cu infectie VHB au risc crescut de progresie afectiunii hepatice la
ciroza hepatica si carcinom hepatocelular, evolutia depinzand de factori virali si de factori
dependenti de gazda. Scopul principal al tratamentului infectiei cronice VHB este
ameliorarea supravietuirii si a calitatii vietii prin prevenirea progresiei bolii si in consecinta
a dezvoltarii hepatocarcinomului (HCC). Inducerea supresiei pe termen lung a replicarii
VHB reprezinta obiectivul principal al actualelor scheme tereapeutice, dar negativarea
AgHBs reprezinta obiectivul ideal al terapiei.
Epidemiologie
Aproximativ 240 milioane de oameni sunt purtatori ai AgHBs la nivel global cu un
nivel de endemicitate ce variaza larg intre <2% si >8% (2). Prevalenta este in scadere in
unele tari cu prevalenta inalta datorita ameliorarii nivelului socioeconomic, programelor
eficiente de vaccinare si probabil datorita schemelor terapeutice eficiente (3). Totusi,
migratia populatiei modifica continuu prevalenta in unele tari cu endemicitate redusa din

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Europa (Italia, Germania), determinand rate ale prevalentei in randul populatiei imigrante
similare cu cele din tarile de origine (4). Chiar in conditiile unor programe de vaccinare
universala este practic imposibila impiedicarea aparitiei unor cazuri de infectie acuta VHB
in special in cadrul populatiilor la risc (5,6). Numarul deceselor prin ciroza hepatica si HCC
determinate de infectia VHB a crescut intre 1990 si 2013 cu 33%, ajungnd la > 686 000 la
nivel global in 2013 (7).
Istoria naturala si nomenclatura stadiilor evolutive ale infectiei VHB

Infectia cronica VHB este un proces dinamic care reflecta interactiunea dintre virusul
hepatitic B si sistemul imun al organismului gazda; nu toate persoanele cu infectie VHB
dezvolta hepatita B. Istoria naturala a infectiei VHB a fost impartita schematic in cinci faze
in functie de mai multe variabile - prezenta AgHBe, nivelul HBVDNA, valorile ALT si
prezenta sau absenta inflamtiei la nivel hepatic. Noua nomenclatura se bazeaza pe descrierea
a doua aspecte ale cronicitatii - infectie versus hepatita. Intr-un numar semnificativ de
cazuri, o singura determinare a markerilor de replicare virala nu permite clasificare imediat
intr-una dintre faze; determinari seriate ale AHBe, ALT seric si HBVDNA sunt necesare in
cele mai multe din cazuri dar chiar si in astfel de cazuri, unii pacienti pot fi intr-o zona “gri”
iar managementul trebuie individualizat. Fazele evolutive ale infectiei VHB nu sunt neaparat
secventiale in aceasta ordine.
- faza 1 - infectia HBV AgHBe pozitiva, anterior denumita “faza de
imunotoleranta”- caracterizata prin prezenta AgHBe seric, nivel seric foarte crescut al
HBVDNA seric si ALT persistent in limite normale (in conditii de nivel cut-off cu limita
superioara a valorilor normale la 40 UI/ml). La nivel hepatic exista inflamatie/ fibroza
minima sau absenta dar exista un nivel crescut al integrarii HBVDNA la nivelul celulelor
hepatice, iar studiile au aratat ca este posibil ca in aceasta faza carcinogeneza sa fie deja in
curs (8). Aceasta faza se intalneste in special la persoanele la care infectia se face perinatal si
se insoteste de o functie persistent normala a limfocitelor T specifice cel putin pana la faza
de adult tanar (9). Rata pierderii spontane a AgHBe este foarte redusa in aceasta faza. Acesti
pacienti prezinta contagiozitate crescuta din cauza nivelului seric foarte ridicat al HBVDNA
-faza 2 - hepatita cronica AgHBe pozitiva se caracterizeaza prin prezenta AgHBe
seric, niveluri crescute ale HBVDNA si ALT crescut. La nivel hepatic este prezenta
inflamatie moderata/ severa si progresia rapida a fibrozei. Poate surveni la cativa ani de
evolutie a primei faze si este mai frecventa si/sau se instaleaza mai rapid in cazul infectiei
dobandite in viata adulta. Evolutia este variabila. Majoritatea pacientilor pot prezenta

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
seroconversia AgHBe si supresia HBVDNA si sa intre in faza AgHBe negativa iar la altii
evolutia poate fi spre faza de hepatita cronica AgHBe negativa in decursul mai multor ani.
- faza 3 - Infectia VHB AgHBe negativa, anterior denumita “faza de purtator
inactiv”. Aceasta faza este caracterizata prin prezenta anticorpilor anti HBe, nivel HBVDNA
redus (sub 2000 UI/ml) sau nedetectabil si ALT normal (sub 40 UI/l). Unii pacienti pot
prezenta niveluri HBVDNA<2000 UI.ml (de obicei <20 000 UI/ml) cu nivel persistent
normal al ALT seric, cu activitate necroinflamatorie si fibroza minime. Acesti pacienti au
risc redus de evolutie la ciroza hepatica sau HCC daca raman in aceasta faza, dar exista
posbilitatea progresiei in timp catre hepatita cronica AgHBe negativa. Pierderea AgHBs sau
seroconversia HBs poate aparea spontan la 1-3% dintre pacienti/an. Caracteristic acestor
pacienti este nivelul redus al AgHBs seric (< 1000 UI/ml).
- faza 4 - Hepatita cronica VHB AgHBe negativa- caracterizata prin absenta
AgHBe de obicei cu AntiHe detectabil si niveluri serice fluctuante moderate/ crescute ale
HBVDNA (mai reduse comparativ cu pacientii AgHBe pozitivi) si cu valori fluctuante sau
persistent crescute ale ALT seric. Histopatologic se caracterizeaza prin prezenta inflamatiei
si fibrozei la nivel hepatic. Majoritatea acestor pacienti dezvolta variante mutante ale HBV
la nivel precore/ core care afecteaza sau impiedica expresia AgHBe. In aceasta faza rata
remisiunii spontane a bolii este redusa.
- faza 5 - AgHBs negativa - caracterizata prin AgHBs seric negativ si prezenta
anticorpilor anti HBc (AntiHBc) cu sau fara Ac anti HBs detectabili. Aceasta faza se mai
numeste “infectie VHB oculta”. In cazuri rare, absenta AgHBs se datoreaza sensibilitatii
reduse a testelor de detectare a acestuia (10). Pacientii aflati in aceasta faza au ALT normal
si de obicei (dar nu intotdeauna) HBVDNA seric nedetectabil. HBVDNA (cccDNA) poate fi
insa detectat frecvent intrahepatic. Pierderea AgHBs inainte de instalarea cirozei este insotita
de un risc minim de dezvoltare a cirozei hepatice, decompensarii si HCC, si de ameliorare
semnificativa a supravietuirii. Totusi daca ciroza este deja instalata la momentul pierderii
AgHBs, pacientul ramane cu risc de a dezvolta HCC, de aceea supravegherea pentru HCC
trebuie continuata. Imunosupresia poate determina reactivarea infectiei VHB la pacientii
aflati in aceasta faza.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
AgHBe pozitiv AgHBe negativ
Infectie Hepatita Infectie Hepatita cronica

cronica cronica cronica
AgHBs ↑ ↑/ intermediar ↓ intermediar
AgHBe Pozitiv Pozitiv Pozitiv Pozitiv
HBVDNA > 107 UI/ml 104 -107 UI/ml < 2000 > 2000 UI/ml
UI/ml
ALT Normal Crescut Normal Crescut
Afectare Absenta/minima Moderata/severa Absenta Moderata/severa

histologica
hepatica
Terminologie Toleranta imuna Activitate Purtator Hepatita cronica

anterioara imuna AgHBe inactiv gHBe negativa
pozitiva
Factori legati de progresia la ciroza si HCC

Riscul de progresie la ciroza si HCC este variabil si este influentat de raspunsul imun
al gazdei. Incidenta cumulativa la 5 ani a cirozei hepatice variaza de la 8 % la 20% la
pacientii cu hepatita cronica VHB netratata si, intre pacientii cu ciroza hepatica, riscul de
decompensare la 5 ani este de 20% (11). Riscul anual de dezvoltare HCC la pacienti cu
ciroza este de 2-5% (12).
Hepatocarcinomul este in prezent principala problema evolutiva la pacientii cu
infectie cronica VHB si se poate dezvolta chiar la pacientii care au fost tratati eficient (13).
Riscul de a dezvolta HCC este mai mare la pacientii care prezinta unul sau mai multi factori
legati de gazda (prezenta cirozei, necroinflamatia cronica hepatica, varsta avansata, sex
masculin, origine africana, consumul crescut de alcool, coinfectia cronica cu alte virusuri

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
hepatitice sau cu virusul HIV, diabetul zaharat sau sindromul metabolic, fumatul activ,
antecedentele pozitive familiale) si/sau legati de proprietatile VHB (nivel crescut de
HBVDNA si/sau AgHBs, genotipul VHB C>B, mutatii specifice ale virusului) (13). Toti
acesti factori par a afecta progresia bolii la ciroza la pacientii netratati. (11)
Au fost dezvoltate recent mai multe scoruri de risc pentru a prezice aparitia HCC la
pacientii cu infectie cronica VHB. Majoritatea acestora, de exemplu GAG-HCC, CU-HCC
si REACH-B au fost dezvoltate si validate la pacienti netratati din Asia (14), dar par sa nu
aiba valoare predictiva al populatia de pacienti VHB caucaziana (15,16). Un scor recent
dezvoltat (PAGE-B) ofera o predictibilitate buna pentru dezvoltarea HCC in cursul primilor
5 ani de tratament antiviral cu Entecavir sau Tenofovir la pacienti caucazieni, majoritatea
din Europa, si poate fi usor aplicat in practica clinica, fiind bazat pe parametri accesibili
(trombocite, varsta, sex) (17).
2. Scopul terapiei antivirale in infectia cronica VHB. Indicatii de tratament

Principalul scop al terapiei antivirale in infectia cronica VHB este ameliorarea
supravietuirii si calitatii vietii prin prevenirea progresiei bolii si in consecinta a dezvoltarii
HCC. Scopurile aditionale ale terapiei antivirale sunt prevenirea transmiterii maternofetale a
infectiei VHB, a reactivarii infectiei VHB si prevenirea/ tratamentul manifestarilor
extrahepatice ale infectiei VHB.
Probabilitatea obtinerii acestor deziderate depinde de momentul instituirii terapiei in
cursul evolutiei naturale a infectiei VHB dar si de stadiul bolii si de varsta pacientului la
momentul initierii terapiei. Regresia fibrozei si cirozei poate fi privita ca un scop al terapiei
la pacientii cu fibroza avansata/ciroza, dar acest impact nu a fost complet evaluat in practica
clinica. Strategiile tereapeutice pentru prevenirea HCC pot diferi de cele pentru prevenirea
fibrozei hepatice.
La pacientii cu HCC indus de VHB, scopul terapiei cu analogi nucleoz(t)idici este in
primul rand supresia replicarii VHB pentru inducerea stabilizarii hepatopatiei VHB induse si
prevenirea progresiei si afectarii hepatice. Scopul secundar este dat de reducerea riscului de
recurenta a HCC dupa terapia cu potential curativ adresata HCC. Stabilizarea hepatopatiei
cronice de fond poate fi privita si ca o conditie a posibilitatii de aplicare a unei terapii
efective pentru HCC.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Endpoint-urile terapiei antivirale
1. Inducerea supresiei pe termen lung a replicarii virale (HBVDNA) - reprezinta
principalul end-point al tuturor strategiilor terapeutice in infectia VHB.
2. Inducerea pierderii AgHBe cu/fara seroconversie la AntiHBe la pacientii cu
infectie AgHBe pozitiva este un end-point important. El reprezinta partial un criteriu de
control imun al infectiei cronice VHB.
3. Raspunsul biochimic - definit ca normalizarea nivelului ALT. Trebuie considerat
un end-point aditional care se obtine la majoritatea pacientilor cu supresie pe termen lung a
replicarii virale.
4. Pierderea AgHBs cu/fara seroconversie la AntiHBs este endpoint-ul ideal al
terapiei antiVHB, aceasta indicand supresia profunda a replicarii virale si a expresiei
proteinelor virale.
Nivelul replicarii virale a VHB reprezinta cel mai important biomarker predictiv
asociat cu progresia bolii hepatice si cu evolutia pe termen lung a infectiei VHB. Inhibarea
replicarii virale prin tratament antiviral s-a demonstrat ca determina eliminarea
necroinflamatiei induse de VHB si a evolutiei fibrozei hepatice in marea majoritate a
cazurilor, reducand astfel riscul de HCC. Acesta este endpoint-ul de referinta pentru
majoritatea terapiilor antivirale utilizate in prezent (11, 18-19). Nivelul supresiei HBVDNA
care trebuie atins in scopul obtinerii acestor beneficii nu este bine definit dar este unanim
acceptat ca un nivel cat mai redus este de dorit.
Pierderea AgHBe si seroconversia la AntiHBe caracterizeaza inducerea unui control
imun partial adesea ducand la o faza cu replicare joasa a infectiei VHB. In ce masura acest
efect este de durata - se poate observa numai dupa intreruperea terapiei. Dupa oprirea
terapiei, seroconversia in sistemul HBe ca si dezvoltarea hepatitei cronice AgHBe negative
poate surveni, facand acest endpoint mai putin fidel (20,21). De aceea strategia eficienta este
continuarea terapiei antivirale pana la seroconversia in sistemul HBs, indiferent de raspunsul
in sistemul HBe.
Supresia replicarii virale la pana un nivel nedetectabil se asociaza in mod normal cu
normalizarea nivelului ALT. Persistenta unui nivel crescut al ALT la pacientii cu supresie
completa a replicarii VHB se asociaza cu o sansa redusa de regresie a fibrozei hepatice si
poate fi un motiv de progresie a afectarii histologice hepatice (22). Cea mai plauzibila
explicatie este existenta unor alte cauze de afectare hepatica, cum ar fi consumul de alcool
sau afectarea hepatica nonalcoolica (23). Cresteri tranzitorii ale nivelului ALT pot indica

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
insa momente de revenire a controlului imun si sa se asocieze cu evolutie favorabila
(11,24,25).
Pierderea AgHBs este endpoint-ul ideal al terapiei VHB, denumit si “vindecare”,
dar este rar obinut cu arsenalul terapeutic antiviral existent. Seroconversia spontana la
AntiHBs cu reactivarea spontana a activitatii necroinflamatorii hepatice dupa pierderea
AgHBs este rara si poate apare la pacienti cu activitate deficitara a sistemului imun (26-31).
Principalul beneficiu al pierderii AgHBs este ca permite intreruperea in conditii de siguranta
a terapiei antivirale. Intrucat infectia cronica VHB nu poate fi complet eradicata din cauza
persistentei cccDNA si a HBVDNA integrat in genomul gazdei (11). Ramane neclar in ce
masura pierderea AgHBs aduce beneficii suplimentare fata de supresia replicarii virale.
HCC se poate dezvolta si dupa pierderea spontana a AgHBs (rata anuala aproximativ
0.55%) (32). Riscul este totusi redus daca pierderea AgHBs apare la o varsta mai tanara
si/sau in absenta fibrozei semnificative (11, 33).
Indicatii de tratament
1) Tratamentul trebuie administrat catre toti pacientii cu hepatita cronica VHB
AgHBe pozitiv sau negativ, definita ca HBVDNA> 2 000UI/ml, ALT> limita superioara a
valorilor normale si/sau cel putin activitate necroinflamatorie hepatica moderata sau fibroza
moderata.
2) Pacientii cu ciroza hepatica compensata sau decompensata necesita tratament
antiviral la orice nivel al HBVDNA si indiferent de valoarea ALT.
3) Pacientii cu HBVDNA> 20.000 UI/mlsi ALT> 2 x limita superioara a
valorilor normale trebuie tratati indiferent de gradul fibrozei hepatice.
4) Pacientii cu infectie cronica VHB AgHBe pozitiva, definita ca ALT
persistent normal si HBVDNA crescut pot fi tratati daca au varsta peste 30 ani, indiferent de
severitatea leziunilor hepatice.
5) Pacientii cu infectie cronica VHB AgHBe pozitiva sau AgHBe negativa si
istoric familial de HCC sau ciroza si manifestari extrahepatice pot fi tratati chiar daca nu
sunt intrunite complet criteriile de tratament.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Indicatiile de tratament antiviral sunt in general aceleasi pentru hepatita cronica
VHB AgHBe pozitiva si cea AgHBe negativa si se bazeaza in principal pe trei criterii:
-Nivelul seric al HBVDNA
-Nivelul seric al ALT
-Severitatea afectarii hepatice.
Pacientii fara ciroza trebuie luati in considerare pentru tratament daca au
HBVDNA> 2.000 UI/ml, ALT seric peste limita superioara a valorilor normale (>40 UI/l)
iar afectarea hepatica - evaluata traditional prin biopsie hepatica - arata necroinflamatie cel
putin moderata si/sau fibroza cel putin moderata.
Pacientii cu HBVDNA> 20 000 UI/ml si ALT> 2 x limita superioara a valorilor
normale pot incepe tratamentul si fara biopsie hepatica. Biopsia poate aduce date
suplimentare utile dar nu poate schimba decizia de tratament. Se poate folosi o metoda
noninvaziva de apreciere a fibrozei hepatice si, cel mai important pentru monitorizarea
ulterioara, pentru confirmarea sau excluderea cirozei.
La pacientii cu HBVDNA> 2000 UI/ml si fibroza hepatica cel putin moderata,
tratamentul pote fi initiat chiar si in prezenta ALT normal; la pacientii care refuza biopsia
hepatica se poate folosi de asemenea o metoda noninvaziva pentru determinarea severitatii
fibrozei hepatice.
Indicatia de tratament antiviral poate lua in considerare si varsta pacientului, sau de
sanatate, riscul de transmitere a infectiei VHB, istoricul familial de HCC sau ciroza si
manifestarile extrahepatice.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
3.Strategii terapeutice
Exista doua optiuni terapeutice pentru pacientii cu hepatita cronica VHB: tratamentul
cu un analog nucleoz(t)idic (NA) si tratamentul cu interferon pegylat (PegIFN) (11,34).
Analogii nucleoz(t)idici aprobati in Europa sunt Lamivudina (LAM), Adefovir dipivoxil
(ADV), Entecavir (ETV), Telbivudine (TBV), Tenofovir disoproxil fumarat (TDF) si
Tenofovir Alafenamide (TAF) si pot fi clasificate in medicamente cu bariera joasa
impotriva rezistentei virale (LAM, ADV, TBV) si cele cu bariera ridicata impotriva
rezistentei VHB (ETV, TDF, TAF) (11, 34, 35).
Principalul avantaj al tratamentului cu NA potent cu bariera inalta de dezvoltare a
rezistentei VHB este eficienta inalta, predictibila pe timp indelungat, care duce la HBVDNA
nedetectabil la marea majoritate a pacientilor complianti, si deasemenea profilul foarte bun
de siguranta (11, 34, 35). Se poate folosi practic la orice pacient infectat cu VHB si
reprezinta singura optiune terapeutica la pacientii cu decompensare hepatica, post transplant
hepatic, manifestari extrahepatice, hepatita acuta B sau exacerbari severe ale hepatitei
cronice VHB (36-39). NA reprezinta de asemenea singura optiune pentru prevenirea
reactivarii infectiei VHB la pacientii aflati in tratament imunosupresor. In plus, prevenirea
transmiterii infectiei de la pacientii cu viremie inalta care insa nu indeplinesc alte criterii de
includere in tratament reprezinta o indicatie in plus in care numai NA pot fi administrate.
(11,30,31,34,35)
Motivul alegerii initierii terapiei cu PegIFN alfa este posibilitatea inducerii unui
control imun de durata in conditiile unui tratament administrat pe o durata finita.
Principalele dezavantaje sunt reprezentate de variabillitatea mare a raspunsului si de profilul
de siguranta nesatisfacatoare ce face ca un numar crescut de pacienti sa fie neeligibili.
Factorii predictivi precoce pentru raspuns in cursul tratamentului pot fi utilizati ca si
stopping rules pentru individualizarea strategiei terapeutice dand posibilitatea intreruperii
PegIFN alfa la pacientii cu sansa redusa de raspuns pe termen lung. (11)
Teoretic, combinatia de PegIFN alfa cu NA poate oferi avantajul combinarii
efectului antiviral potent al NA cu efectul imunomodulator al IFN alfa. Lipsesc insa
evidentele clinice pentru superioritatea in practica a combinatiei. Lipsesc de asemenea
criteriile de tratament ca selectia pacientilor, timing-ul de tratament, precum si durata
administrarii tratamentului combinat.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Caracteristici PegIFN alfa 2a ETV, TDF, TAF

Calea de
Injectii s.c. Oral
administrare
Durata
48 saptamani Long term pana la pierderea AgHBs
tratamentului
Tolerabilitate Scazuta Inalta
Probleme de
Foarte rar persistenta efectelor Probabil nu (incertitudini privind functia
safety
adverse la tratament renala, leziuni osoase pentru unele AN)
pe termen lung
Multe Nu
Contraindicatii
(decompensare, comorbiditati etc) (ajustarea dozei in functie de RFG)
Inducerea unui control imun pe Stoparea evolutiei bolii hepatice prin
Strategie
termen lung printr-un tratament finit oprirea replicarii virale
Nivelul
Moderat (pattern de raspuns
supresiei Universal inalt
variabil)
virale
Efectul asupra
Moderat, depinde de caracteristicile Scazut in primul an, creste la moderat pe
pierderii
baseline termen lung
AgHBe
Efectul asupra Redus; creste lent in timp la pacientii
Variabil, depinde de caracteristicile
nivelului AgHBe pozitivi; de obicei foarte redus la
baseline
AgHBs pacientii AgHBe negativi
Risc de
Moderat daca tratamentul de consolidare
relapse dupa Redus pentru cei cu raspuns sustinut
continua dupa seroconversia HBe;
intreruperea 6-12 luni dupa tratament
Inalt pentru infectia AgHBe negativa
tratamentului
Reguli de
intrerupere Da Nu
precoce
Riscul de
dezvoltare a
Nu Minim - absent
rezistentei
virale

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Definitii ale raspunsului la tratament
Raspunsul la tratament este virusologic, serologic, biochimic si histologic, toate
putand fi evaluate pe parcusrul tratamentului sau la finele acestuia. Definirea raspunsului
virusologic variaza in functie de momentul evaluarii (in cursul sau la finele tratamentului) si
de tipul tratamentului. (11)
1- in cazul tratamentului cu NA
-raspunsul virusologic se defineste ca HBVDNA nedetectabil prin metoda polymerase chain
reaction (PCR) cu limita inferioara de detectabilitate de 10 UI.ml.
-non raspunsul primar se defineste ca scadere cu mai putin de 1 log10 a HBVDNA dupa 3
luni de tratament.
-raspuns virusologic partial se defineste ca scadere cu mai mult de 1 log 10 a HBVDNA, dar
HBVDNA detectabil dupa 12 luni de tratament la pacient compliant.
-breakthrough virusologic = cresterea HBVDNA cu >1 log10 UI/ml comparativ cu nadir-ul
(cea mai mica valoare) a HBVDNA in cursul tratamentului; poate preceda un breakthrough
biochimic caracterizat prin cresterea ALT.
-rezistenta VHB la NA se caracterizeaza prin selectarea unor variante ale VHB cu substitutii
de aminoacizicare determina scaderea susceptibilitatii la NA administrat.
-la pacientii care intrerup tratamentul cu NA, raspunsul virusologic sustinut fara tratament se
defineste ca HBVDNA seric <2.000 UI/ml timp de cel putin 12 luni dupa oprirea
tratamentului.
2- In cazul tratamentului cu PegIFN alfa
-raspunsul virusologic se defineste ca HBVDNA seric < 2.000 UI/ml, evaluat la 6 lui
de tratament si la finele tereapiei.
-raspunsul virusologic off-therapy este definit ca HBVDNA seric < 2000UI/mlpentru
un timp de cel putin 12 luni dupa oprirea terapiei.
Raspunsul serologic - pentru AgHBe: pierderea AgHBe si seroconversia la
anti-HBe (numai pentru pacientii initial AgHBe pozitivi)
- pentru AgHBs: pierderea AgHBs si seroconversial la
AntiHBs (pentru toti pacientii)

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Se defineste ca normalizarea ALT raportat la valoarea normala superioara de 40 UI/l.

Intrucat valoarea ALT fluctueaza larg, pentru a confirma un raspuns serologic este necesara
urmarirea pacientilor pentru cel putin un an dupa tratament cu determinarea nivelului ALT
la fiecare 3 luni. Rata de raspuns serologic dupa tratament poate fi uneori dificil de evaluat.
Un numar relativ crescut de pacienti cu hepatita cronica VHB prezinta cresteri tranzitorii ale
ALT inaintea instalarii remisiunii biochimice pe termen lung si la acestia este necesara
monitorizarea ALT petru cel putin 2 ani dupa flare-ul acestuia pare rezonabila pentru
documentarea unei remisiuni biochimice inaintea inducerii remisiunii complete.
Raspunsul histopatologic se defineste ca scaderea activitatii necroinflamatorii fara
agravarea fibrozei comparativ cu evaluarea preterapeutica a pacientului.
Bibliografie
1 EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the Management of Hepattis B virus
infection, J Hepatol 2017,67:370-398
2. Schweitzer A, Horn J et al. Estimation of worldwide prevalence of chronica
hepatitis B virus infection: A systematic review of data published between 1965 and 2013.
Lancet 2015; 386:1546-1555.
3. Chen C-L, Yang J-Y, Lin S-F, Sun C-A, Bai C-H, You S-L, et al. Slow decline of
hepatitis B burden in general population: Results from a population-based survey and
longitudinal follow-up study in Taiwan. J Hepatol 2015; 63:354–363.
4. Coppola N, Alessio L, Gualdieri L, Pisaturo M, Sagnelli C, Caprio N, et al.
Hepatitis B virus, hepatitis C virus and human immunodeficiency virusinfection in
undocumented migrants and refugees in southern Italy, January 2012 to June 2013. Euro
Surveill 2015; 20:30009.
5. Iqbal K, Klevens RM, Kainer MA, Baumgartner J, Gerard K, Poissant T, et al.
Epidemiology of acute hepatitis B in the united states from populationbased surveillance,
2006–2011. Clin Infect Dis 2015; 61:584–592.
6. Ott JJ, Horn J, Krause G, Mikolajczyk RT. Time trends of chronic HBV infection
over prior decades – A global analysis. J Hepatol 2017; 66:48–54.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
7. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al.
The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the global burden
disease study 2013. Lancet 2016; 388:1081–1088.
8. Mason WS, Gill US, Litwin S, Zhou Y, Peri S, Pop O, et al. HBV DNA
integration and clonal hepatocyte expansion in chronic hepatitis B patients considered
immune tolerant. Gastroenterology 2016; 151:986–998.
9. Kennedy PT, Sandalova E, Jo J, Gill U, Ushirolumb I, Tan AT, et al. Preserved T-
cell function in children and young adults with immune-tolerant chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2012;143:637–645.
10. Yang R, Song G, Guan W, Wang Q, Liu Y, Wei L. The Lumipulse G
HBsAgQuant assay for screening and quantification of the hepatitis B surface antigen. J
Virol Methods 2016; 228:39–47.
11. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice
guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57:167–185.
12. Raffetti E, Fattovich G, Donato F. Incidence of hepatocellular carcinoma in
untreated subjects with chronic hepatitis B: a systematic review and metaanalysis. Liver Int
2016; 36:1239–1251.
13. Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma
risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy. Clin Mol Hepatol 2016;
22:319–326.
14. Papatheodoridis GV, Chan HL, Hansen BE, Janssen HL, Lampertico P. Risk of
hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: Assessment and modification with current
antiviral therapy. J Hepatol 2015; 62:956–967.
15. Arends P, Sonneveld MJ, Zoutendijk R, Carey I, Brown A, Fasano M, et al.
Entecavir treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis B: Limited role for risk scores in Caucasians. Gut 2015; 64:1289–1295.
16. Papatheodoridis GV, Dalekos GN, Yurdaydin C, Buti M, Goulis J, Arends P, et
al. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in Caucasian chronic hepatitis B
patients receiving entecavir or tenofovir. J Hepatol 2015;62:363–370

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
17. Papatheodoridis G, Dalekos G, Sypsa V, Yurdaydin C, Buti M, Goulis J, et al.
PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with
chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy. J Hepatol 2016; 64:800–806.
18. Su T-H, Hu T-H, Chen C-Y, Huang Y-H, Chuang W-L, Lin C-L, et al. Four-year
entecavir therapy reduces hepatocellular carcinoma, cirrhotic events and mortality in chronic
hepatitis B patients. Liver Int 2016; 36:1755–1764.
19. Wu C-Y, Lin J-T, Ho HJ, Su C-W, Lee T-Y, Wang S-Y, et al. Association of
nucleos(t)ide analogue therapy with reduced risk of hepatocellular carcinoma in patients
with chronic hepatitis B: a nationwide cohort study. Gastroenterology 2014;147:143–151
20. Papatheodoridis G, Vlachogiannakos I, Cholongitas E, Wursthorn K,
Thomadakis C, Touloumi G, et al. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B:
A systematic review. Hepatology 2016; 63:1481–1492.
21. Marcellin P, Xie Q, Paik SW, Flisiak R, Piratvisuth T, Petersen J, et al.
Effectiveness of peginterferon Alfa-2a therapy in HBeAg-positive and HBeAg-negative
patients with chronic hepatitis B: final results 3 years post-treatment of the prospective,
global, observational S-collate study. J Hepatol 2017; 64: S598–S599.
22. Jacobson IM, Marcellin P, Buti M, Gane EJ, Sievert W, Tsai N, et al. Factors
associated with the lack of achievement of nor-mal ALT in chronic hepatitis B (CHB)
patients treated with tenofovir DF (TDF) for up to 5 years. Hepatology 2012;56:394A
23. Spradling PR, Bulkow L, Teshale EH, Negus S, Homan C, Simons B, et al.
Prevalence and causes of elevated serum aminotransferase levels in a population-based
cohort of persons with chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2014;61:785–791
24. Chi H, Arends P, Reijnders JG, Carey I, Brown A, Fasano M, et al. Flares during
long-term entecavir therapy in chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2016;31:1882–
1887.
25. Sonneveld MJ, Zoutendijk R, Flink HJ, Zwang L, Hansen BE, Janssen HL. Close
monitoring of hepatitis B surface antigen levels helps classify flares during peginterferon
therapy and predicts treatment response. Clin Infect Dis 2013; 56:100–105.
26. Kim G-A, Lim Y-S, An J, Lee D, Shim JH, Kim KM, et al. HBsAg seroclearance
after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and
durability. Gut 2014; 63:1325–1332.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
27. Seto W-K, Cheung K-S, Wong DK-H, Huang F-Y, Fung J, Liu KS-H, et al.
Hepatitis B surface antigen seroclearance during nucleoside analogue therapy: surface
antigen kinetics, outcomes, and durability. J Gastroenterol 2016; 51:487–495.
28. Perrillo RP, Martin P, Lok AS. Preventing hepatitis B reactivation due to
immunosuppressive drug treatments. JAMA 2015; 313:1617.
29. Di Bisceglie AM, Lok AS, Martin P, Terrault N, Perrillo RP, Hoofnagle JH.
Recent US Food and Drug Administration warnings on hepatitis B reactivation with
immune-suppressing and anticancer drugs: just the tip of the iceberg? Hepatology 2015;
61:703–711.
30. Mallet V, van Bömmel F, Doerig C, Pischke S, Hermine O, Locasciulli A, et al.
Management of viral hepatitis in patients with haematological malignancy and in patients
undergoing haemopoietic stem cell transplantation:recommendations of the 5th European
Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-5). Lancet Infect Dis 2016; 16:606–617.
31. Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American gastroenterological association
institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation
during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015;1 48:221–244.
32. Liu J, Yang H-I, Lee M-H, Lu S-N, Jen C-L, Batrla-Utermann R, et al.
Spontaneous seroclearance of hepatitis B seromarkers and subsequent risk of hepatocellular
carcinoma. Gut 2014; 63:1648–1657.
33. Kim G-A, Lee HC, Kim M-J, Ha Y, Park EJ, An J, et al. Incidence of
hepatocellular carcinoma after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients: a need
for surveillance. J Hepatol 2015; 62:1092–1099.
34. Terrault NA, Bzowej NH, Chang K-M, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH, et al.
AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261–283
35. Lok AS, McMahon BJ, Brown RS, Wong JB, Ahmed AT, Farah W, et al.
Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and
meta-analysis. Hepatology 2016; 63:284–306.
36. Peng C-Y, Chien R-N, Liaw Y-F. Hepatitis B virus-related decompensated liver
cirrhosis: Benefits of antiviral therapy. J Hepatol 2012; 57:442–450.
37. Singal AK, Fontana RJ. Meta-analysis: Oral anti-viral agents in adults with
decompensated hepatitis B virus cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35:674–689.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
38. Boglione L, D’Avolio A, Cariti G, Di Perri G. Telbivudine in the treatment of
hepatitis B-associated cryoglobulinemia. J Clin Virol 2013; 56:167–169.
39. Mazzaro C, Dal Maso L, Urraro T, Mauro E, Castelnovo L, Casarin P, et al.
Hepatitis B virus related cryoglobulinemic vasculitis: A multicentre open label study from
the Gruppo Italiano di Studio delle Crioglobulinemie – GISC. Dig Liver Dis 2016;48:780–
784

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
CAPITOLUL IV.
TRATAMENTUL ANTIVIRAL IN INFECTIA CRONICA VHB
1. Tratamentul cu Analogi Nucleot(z)idici (NA)
2. Tratamentul Hepatitei cronice VHB cu PegIFNα
3. Terapia combinata in hepatita cronica VHB
1. Tratamentul cu Analogi Nucleot(z)idici (NA)
Recomandari:
(i) Administrarea pe termen lung a unui NA potent cu bariera inalta de aparitie a

rezistentei virale este optiunea terapeutica principala la pacientii cu hepatita cronica
VHB, indiferent de severitatea afectarii hepatice.
(ii) Regimurile terapeutice de preferat sunt ETV, TDF si TAF in monoterapie.
(iii) LAM, ADV si TBV nu se recomanda pentru tratamentul infectiei cronice VHB.
Eficienta tuturor NA a fost evaluata in trialuri terapeutice randomizate de faza III.

Strategia terapeutica este aceeasi pentru pacientii noncirotici si pentru pacientii cu ciroza
compesata avand in vedere eficienta terapeutica si profilul de safety pentru administrarea pe
termen lung a acestora. La pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe pozitiva, administrarea
de Entecavir (ETV) determina un raspuns virusologic de 99% si 53% probabilitatea de
pierdere a AgHBe1. Administrarea de Tenofovir (TDF) timp de 5 ani la pacienti AgHBe
pozitivi a dus la: 97% din pacienti prezinta raspuns virusologic si 73% prezinta ALT normal,
4% pierd AgHBe, iar 40% seroconversie HBe, 10% pierd AgHBs, iar 8% prezinta
seroconversie HBs 2.
La pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe negativa, probabilitatea de raspuns

cumulativ la 5 ani, virusologic si biochimic la ETV a fost de 98% si respectiv 95%, in timp
ce rata rezistentei la ETV a fost < 1% 1,3-7. Dupa 8 ani de tratament, 99 din pacientii cu
Hepatita cronica VHB AgHBe negativa tratati cu TDF in trialul de inregistrare au prezentat
raspuns virusologic (HBVDNA < 400 copii/ml) fara evidenta de rezistenta la TDF si 88%
aveau transaminaze normale8. In real life, la pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
negativi tratati cu TDF, la 3-4 ani de tratament, rata de raspuns virusologic variaza intre 92%
si 100%, fara aparitia rezistentei la TDF, iar 75% din pacienti au ALT normal 9-12. Niciun
pacient cu hepatita cronica VHB AgHBe negativ nu a prezentat clearance AgHBs dupa
primul an de tratament cu ETV sau TDF. Foarte putini (sub 1%) au atins acest obiectiv dupa
terapia pe termen lung (8ani).
La pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe negativa, ratele de raspuns virusologic

la Tenofovir Alafenamide (TAF) au fost de 64% la 48 de saptamani si 75% la 96 de
saptamani13,14. Pierderea AgHBe si seroconversia in sistemul e s-a obtinnut la 14% si
respectiv 10% din pacienti la 48 saptamani si 22 % respectiv 18% la 96 saptamani de
tratament. In aceasi studiu, rata de normalizare a ALT la saptamana 96 a fost mai mare la
pacientii tratati cu TAF comparativ cu cei tratati cu TDF (5% vs 68%), in timp ce numai 1%
din pacienti au avut clearance AgHBs 13-15. La pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe
negativa tratati cu TAF, rata de raspuns virusologic a fost de 94% la saptamana 48 de
tratament, care s-a mentinut in majoritatea cazurilor si la saptamana 96 (90%); un singur
pacient tratat cu TAF (< 1%) a prezentat clearance HBs la saptamana 96 de tratament (16).
Aceste rezultate virusologice si serologice sunt similare celor obtinute cu TDF in ambele
brate de tratament. Pana in prezent sunt disponibile numai rezultatela la TAF la 96
saptamani de tratament, studiile fiind inca in desfasurare (Tabelele 1 si 2).
Tabel 1
PegIFN Analogi nucleozidici Analogi nucleotidici

PegIFN PegIFNα- LAM TBV ETV ADV TDF TAF
α-2a 2b
Doza× 180 μg 100μg 100mg 600mg 0.5mg 10mg 245mg 25mg
Seroconversie 32% 29% 16- 22% 21% 12- 21% 10%
HBe 18% 18%
HBVDNA <60- 14% 7% 36- 60% 67% 13- 76% 64%
80 UI/ml 44% 21%
ALT normal* 41% 32% 41- 77% 68% 48- 68% 72%
72% 54%
Pierdere 3% 7% 0-1% 0.5% 2% 0% 3% 1%
AgHBs

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
*Definitia ALT normal variaza in diferite studii (de ex ALT < 1,25 x limita superioara a valorilor
normale in ETV sau <1.3 x limita superioara a valorilor normale in trialul TBV. Limita inferioara de
cuantificare a HBVDNA < 29 UI/ml in trialul TAF.
×Peg IFN administrat sub forma injectabila s.c. 1 data pe saptamana, analogii nucleoz(t)idici sub
forma de tablete 1/zi.
Tabelul 2
PegIFN Analogi nucleozidici Analogi nucleotidici

PegIFNα2a LAM TBV ETV ADV TDF TAF
Doza× 180μg 100mg 600mg 0.5mg 10mg 245mg 25mg
HBVDNA< 19% 72-73% 88% 90% 51-63% 93% 94%
60-80 UI/ml
ALT normal* 59% 71-79% 74% 78% 72-77% 765 83%
Pierderea 4% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
AgHBs
*Definitia ALT normal variaza in diferite studii (de ex ALT <1,25 x limita superioara a valorilor
normale in ETV sau <1.3 x limita superioara a valorilor normale in trialul TBV. Limita inferioara de
cuantificare a HBVDNA <29 UI/ml in trialul TAF.
×Peg IFN administrat sub forma injectabila s.c. 1 data pe saptamana, analogii nucleoz(t)idici sub
forma de tablete 1/zi.
Toti pacientii tratati cu un AN cu bariera de rezistenta ridicata (ETV, TDF, TAF)

necesita monitorizare periodica. La baseline - hemoleucograma completa, teste pentru
functia hepatica si renala (rata de filtrare glomerulara RFG, nivelul fosfatului seric),
determinarea HBVDNA printr-un test PCR sensibil. Este necesara ajustarea dozei de ETV si
TDF in cazul pacientilor cu RFG <50 ml/min, doza TAF poate ramane constanta (25 mg)
pana la valori ale RGF < 15 ml/min. Teste de farmacocinetica au indicat ca nu este necesara
modificarea dozei intre pacientii cu RFG < 15 ml/min si cei cu suport al functiei renale. In
plus, este necesara evaluarea riscului renal la toti pacientii. Riscul renal inalt include unul
sau mai multi factori dintre urmatorii: ciroza decompensata, clearance la creatinina (RFG)
<60ml/min, hipertensiune arteriala care nu este perfect controlata, proteinurie, diabet
dezechilibrat, glomerulonefrita activa, utilizarea concomitenta de medicamente nefrotoxice
sau transplantul de organe solide.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
In cursul tratamentului, evaluarea functiei hepatice trebuie efectuata la intervale de 3-
4 luni in cursul primului an si la interval de 6 luni ulterior. Nivelul HBVDNA trebuie
determinat la 3-4 luni interval in primul an de tratament si la 6-12 luni interval ulterior.
AgHBs se va determina la 12 luni interval daca HBVDNA ramane nedetectabil iar pacientii
cu AgHBs negativ trebuie testati pentru AcAnti HBs.
S-au observat rate minime de deteriorare a functiei renale la pacientii aflati in

tratament cu ETV si TDF, potentialul nefrotoxic fiind insa mai ridicat pentru TDF. Sunt
citate cazuri de sindrom Fanconi asociate administrarii de TDF cu recuperare totala dupa
switch pe ETV. In plus, studii cu markeri senzitivi pentru functia glomerulara si tubulara
renala si studii de densitate a maduvei osoase au demonstrat cazuri de afectare tubulara
cronica si de reducere a valorii RFG si scadere a densitatii minerale osoase la pacienti tratati
cu TDF 9,17-25. De aceea se recomanda monitorizarea pacientilor cu hepatita cronica VHB
tratati cu TDF pentru efecte adverse renale prin determinarea clearance-ului la creatinina si
determinarea fosfatului seric. Mai mult, pacientii tratati cu orice AN si risc renal inalt trebuie
monitorizati cu clearance-ul la creatinina, la intervale de 3 luni in primul an de tratament si
de 6 luni ulterior daca functia renala nu se deterioreaza. Monitorizarea mai frecventa este
indicata la pacientii cu clearance la creatinina < 60 ml/min si/ sau fosfat seric <2 mg/dl.
In doua studii ce au evaluat comparativ adminisrarea de TDF si TAF, s-a demonstrat

superioritatea TAF in privinta influentarii markerilor functiei renale glomerulare si tubulare
precum si a markerilor de afectare a densitatii minerale osoase la saptamana 48 si 96 de
tratament 13-16, 26. Desi inca nu sunt disponibile date clinice pe termen lung, aceeasi
superioritate a TAF a fost citata si in studii la pacientii infectati cu HIV aflati la risc sau
chiar cu afectare renala si osoasa24-30. In ce masura aceste rezultate se vor confirma in ceea
ce priveste ameliorarea functiei renale si a densitatii osoase la pacientii tratati cu TAF
ramane de definit, dar va fi de preferat o schema cu agresivitate cat mai redusa in conditiile
in care populatia de pacienti tratati cu AN va vea o medie de varsta tot mai ridicata, cu
comorbiditati. Asadar, la pacientii la care se constata alterarea functiei renala (clearance la
creatinina) si/sau osteopenie/ osteoporoza, in special la cei varstnici, in alegerea schemei
terapeutice si a AN trebuie luate in considerare aceste potentiale efecte adverse. La acest
subgrup de pacienti, atat ETV cat si TAF reprezinta o optiune buna, TAF fiind de preferat la
cei cu expunere prealabila la LAM. (Tabelul 3)

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Din moment ce terapia cu AN nu determina de obicei eradicarea VHB si extrem de
rar determina pierderea AgHBs 21, este de luat in considerare tratamentul pe termen lung la
majoritatea pacientilor cu hepatita cronica VHB. Exista un stopping-rule larg acceptat numai
pentru pacientii cu infectie VHB AgHBe pozitivi care pot intrerupe administrarea AN daca
se obtine seroconversie in sistemul HBe si au HBVDNA nedetectabil, urmat de minim 6-12
luni de terapie de consolidare a raspunsului.31, 32 Conform datelor existente, seroconversia
HBe se va mentine la majoritatea pacientilor (aproximativ 90%), iar remisiunea virusologica
(definita ca HBVDNA < 2.000-20.000 UI/ml) se mentine la aproximativ 50% dintre pacienti
in primii 3 ani dupa intreruperea terapiei.33
Alternativ, medical curant poate opta pentru continuarea tratamentului cu AN pana la

clearance-ul AgHBs care reprezinta cel mai sigur endpoint al terapiei.31
Tabelul 3. Indicatii pentru alegerea ETV sau TAF fata de TDF×
1. Varsta > 60 ani

2. Afectare osoasa:
-Utilizare cronica de corticosteriozi sau alte medicamente de afecteaza densitatea osoasa
-Antecedente de fragilitate osoasa cu fracturi
-Osteoporoza
3. Alterarea functiei renale××
-RFG < 60 ml/min
-Albuminurie >30 mg/24 ore sau proteinurie moderata
- Nivel redus al fosfatului seric (25 mg/dl)
-Hemodializa
×TAF este de preferat fata de ETV la pacientii cu expunere prealabila la AN
××Doza de ETV trebuie ajustata daca RFG <50 ml/min; nu este necesara reducerea dozei de TAF la
adulti si adolescenti peste 12 ani si peste 35 kg greutate corporala cu clearance estimat la creatinine >15
ml/min sau pacienti cu clearance la creatinina <15 ml/min aflati in program de hemodializa.
Pacientii AgHBe negativi beneficiaza de terapie pe termen lung, probabil indefinit, la care
decizia de oprire a tratamentului se poate lua numai in baza negativarii AgHBs31. Rezultate
obtinute recent in tari din Asia, la care AN poate fi oprit la pacientii AgHBe negativi la care
HBVDNA este nedetectabil la 3 determinari succesive la cate 6 luni interval, arata ca
intreruperea AN este posibila la aceasta categorie de pacienti34. Un factor inportant este
durata de mentinere a HBVDNA nedetectabil sub terapia cu AN. Remisiunea virusologica,

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
definita ca HBVDNA intre 2.000 si 20.000 UI/ml se poate mentine timp de 3 ani dupa
intreruperea AN la aproximativ 50% dintre acesti pacienti cu conditia ca AN sa fi fost
continuat timp de cel putin 2 ani dupa inducerea remisiunii virusologice33. Aceste date
provin din studii in care tratamentul cu AN a fost continuat timp de <2-5 ani dupa
remisiunea virusologica33, de aceea durata optima a tratamentului cu AN ramane incerta.
Intrucat la pacientii cu ciroza, intreruperea tratamentului poate determina episoade de flare
virusologic insotite de episoade de agravare a bolii hepatice, intreruperea tratamentului nu
este recomandata la pacientii cirotici35. In plus, se poate intrerupe tratamentul cu AN numai
la pacientii ce pot fi monitorizati cu ALT si HBVDNA cel putin in cursul primului an dupa
oprirea terapiei. Pana in prezent nu au fost identificati factori predictivi pentru remisiunea
post AN. Criteriile de retratament sunt importante, dar ramane de asemenea sa fie stabilite;
bazat pe date clinice, aceste criterii ar trebui sa fie aceleasi cu cele pentru initierea
tratamentului cu AN.
Managementul pacientilor cu esec terapeutic la AN
Prevenirea aparitiei rezistentei la tratament se realizeaza prin utilizarea unui AN cu

bariera inalta de rezistenta ca prima linie terapeutica. Combinatiile de AN cu bariera joasa
de rezistenta (de exemplu LAM sau TBV cu ADV) trebuie evitate pentru ca pot determina o
supresie virala inadecvata si selectarea de tulpini virale multirezistente. De asemenea,
utilizarea secventiala de AN cu bariera joasa de rezistenta este total contraindicate din cauza
riscului foarte inalt de selectare de tulpini virale multirezistente36.
Esecul terapeutic se defineste ca nonraspuns primar, raspuns partial sau

breakthrough viral 37.
1. Nonraspunsul primar. La acesti pacienti trebuie verificata complianta la tratament,

lipsa compliantei fiind principala cauza a lipsei de raspuns terapeutic. In cazul unui pacient
compliant cu lipsa de raspuns la tratament, genotiparea virusului B cu identificarea unor
posibile mutatii rezistente poate fi o strategie (tabelul 4 reda principalele mutatii posibile la
tratamentul cu AN). Nonraspunsul primar se intalneste aproape exclusiv la tratamentul cu
ADV din cauza potentei antivirale suboptimale a acestuia si trebuie sa determine switch rapid
la TDF sau ETV.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
2. Raspunsul virusologic partial se poate intalni in cazul tratamentului cu oricare
AN. Intotdeauna trebuie verificata complianta pacientului. Daca pacientul primeste
tratament cu un AN cu bariera de rezistenta joasa (LAM, ADV, TBV) este necesara
schimbarea cu un AN cu bariera inalta fara rezistenta incrucisata. Raspunsul virusologic
partial la ETV sau TDF se asociaza de obicei cu o viremie foarte inalta pretratament si nu
unei lipse de eficacitate, ci unei potente limite a drogului de a inhiba replicarea virala. La
pacientii cu raspuns virusologic partial la saptamana 48 trebuie evaluata kinetica HBVDNA
pana la acest moment; daca HBVDNA a scazut se poate continua tratamentul cu acelasi AN
avand in vedere ca rata de raspuns creste cu durata tratamentului, iar riscul de dezvoltare a
rezistentei este minim cu ambele variante. Se poate considera ca situatia este aceeasi si
pentru TAF. La pacientii cu platou al HBVDNA se ia in considerare switch sau eventual o
combinatie ETV+ TDF/TAF, mai ales la cei cu boala hepatica avansata.
3. Breakthrough viral: la pacientii complianti se datoreaza in primul rand rezistentei

virale. Rata acestuia depinde de bariera AN la rezistenta virala. Adaptarea tratamentului este
necesara imediat ce se identifica breakthrough viral pentru a preveni cresterea incarcaturii
virale, cresterea ALT si consecutiv progresia bolii hepatice inclusiv riscul de insuficienta
hepatica36,37.
Managementul rezistentei virale
Riscul de aparitie a rezistentei virale se asociaza cu nivel crescut al HBVDNA

pretratament, cu declinul lent al HBVDNA si cu existenta in antecedente a unui tratament cu
rezultate suboptimale. Identificarea rezistentei la tratament se face prin monitorizarea
HBVDNA si ideal ar fi identificarea mutatiilor ce confera rezistenta pentru adaptarea
strategiei terapeutice. In cazul rezistentei, strategia este switch cu un preparat fara rezistenta
incrucisata pentru a reduce la minim riscul de dezvoltare de tulpini virale multirezistente.
Recomandarile pentru managementul rezistentei virale la AN sunt redate in tabelul 536,37. La
pacientii cu rezistenta multipla dovedita este necesara testarea intr-un laborator de referinta.
Combinatia ETV cu TDF a fost evaluata in cateva studii clinice si pare a fi o optiune sigura
ca terapie de salvare38-41

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Tabelul 4: Rezistenta incrucisata pentru cele mai frecvente variante HBV rezistente
Varianta VHB LAM LDT ETV ADV TDF/TAF

Salbatic S S S S S
M204V R S I I S
M204I R R I I S
L180M+M204V R R I I S
A181T/V I I S R I
N236T S S S R I
L180M+M204V/I+I169T+V173L+M250V R R R S S
L180M+M204V/I+T184G+S202I/C R R R S S
In prima coloana sunt precizate substitutiile de aminoacizi din cadrul mutatiilor
Nivelul de susceptibilitate la medicamente: S=sensibil, I=intermediar, R=rezistent
Tabelul 5: Managementul pacientilor ce dezvolta rezistenta la AN
Pattern de rezistenta Strategie recomandata

Rezistenta la LAM Switch la TDF sau TAF
Rezistenta la TBV Switch la TDF sau TAF
Rezistenta la ETV Switch la TDF sau TAF
Rezistentala ADV LAM naiv: switch la ETV sau TDF sau TAF
LAM-rezistent: switch la TDF sau TAF
Platou HBVDNA: adauga ETV sau switch la
ETV
Rezistentala TDF sau TAF LAM naiv: switch la ETV
LAM rezistent: adauga ETV
Rezistenta multidrog Switch la combinatia ETV + TDF sau TAF
2.Tratamentul Hepatitei cronice VHB cu PegIFNα
Tratamentul cu PegIFN α trebuie luat in considerare numai la pacientii cu hepatita

cronica VHB usoara sau moderata si eventual cu ciroza hepatica la debut, fara hipertensiune
portala. Rata de raspuns la pacientii AgHBe pozitivi variaza intre 20 si 30%. Durata
tratamentului este de 12 luni. Endpoint-ul combinate: pierdere AgHBe+HBVDNA <

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
2000UI/ml la 6 luni posttratament se obtine in 23% din pacienti intr-o metaanaliza ce a
cuprins trei trialuri clinice42. Dintre pacientii care pierd AgHBe la 6 luni posttratament,
Ag.HBe se mentine negativ si la 3 ani la 81%. Rata de pierdere a AgHBs dupa 12 luni de
tratament variaza intre 3 si 7%, dar creste dupa finele tratamentului.
La pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe negativa tratamentul cu PegIFN α

determinat rate de raspuns biochimic si virusologic de 60% respectiv 44 % la 6 luni si
respectiv de 31% si 28% la 3 ani posttratament 31,43. PegIFG α este mai putin eficient la
pacientii cu infectie VHB cu genotipurile D si E care au rate de raspuns viral sustinut de cca
20%.
La pacientii AgHBe negativi, rata de pierdere a AgHBs in cursul terapiei cu

PegIFNα este redusa dar creste semnificativ posttratament de la 3% la 6 luni la 9% la 3 ani
si la 12% la 5 ani de la finele tratamentului, conform trialului de intregistrare31. Rate
asemanatoare au fost obtinute si in trialurile real-life1,43. Per total, intre cei cu raspuns
sustinut, 30% prezinta clearance AgHBs in urmarirea pe termen lung.
Monitorizarea pacientilor tratati cu PegIFNα
Toti pacientii tratati cu PegIFNα trebuie monitorizati lunar cu hemoleucograma

completa si ALT iar TSH trebuie determinat la fiecare 3 luni. HBVDNA seric si AgHBe si
AntiHBe la pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe pozitiva trebuie determinate la 3,6 si
12 luni de tratament cu PegIFNα si la 6 si 12 luni posttratament. Raspunsul virusologic
sustinut dupa tratamentul cu PegIFNα este de obicei asociat cu remisiunea afectiunii
hepatice dar este obligatorie monitorizarea pacientilor pe termen lung din cauza riscului de
exacerbare cu dezvoltarea hepatitei cronice AgHBe negativa sau chiar seroconversie la
AgHBe pozitiv, cum era initial. Riscul de reactivare a hepatitei cronice VHB scade in timp.
La pacientii cu HBVDNA nedetectabil si AgHBe negativ, AgHBs trebuie determinat la
intervale de 12 luni intrucat rata de pierdere a AgHBs creste in timp. Pacientii care devin
AgHBs negativi trebuie testati pentru AntiHBs

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Factori predictivi ai raspunslui la PegIFNα si stopping rules
La pacientii cu hepatita cronica B, lipsa scaderii nivelului AgHBe pozitiv, niveluri

ale AgHBs > 20000UI/ml pentru genotipurile B si C sau lipsa scaderii nivelului AgHBs
pentru genotipurile A si D la 12 saptamani de tratament cu PegIFN α se asociaza cu o
probabilitate foarte redusa de seroconversie ulterioara in sistemul HBe si poate fi
considerata o regula de oprire a tratamentului. Factorii predictivi pentru raspunsul la
tratament in infectia VHB AgHBe pozitiva sunt: incarcatura virala redusa, nivel ridicat al
ALT seric (peste 2-5 x limita superioara a valorilor normale), genotipul viral si scor de
activitate crescut la examenul histopatologic. Genotipurile A si B se asociaza cu o rata mai
crescuta de seroconversie HBe si de pierdere a AgHBs fata de genotipurile C si D.
La pacientii AgHBe negativi, nivel ALT baseline crescut, HBVDNA baseline

redus, varsta tanara, sexul feminin si genotipul viral sunt factori predictivi independenti
pentru raspunsul la PegIFN α, dar valorile pozitive sau negative ale acestor factori sunt
relativ reduse. Pacientii cu genotipurile B si C au sansa mai buna de raspuns fata de cei cu
genotipul D31. Date din mai multe studii clinice au determinat realizarea unui scor baseline
cu valoare predictiva pentru raspunsul la tratament, ce combina cinci variabile (genotipul
VHB, varsta, HBVDNA, ALT, AgHBs), dar scorul nu a fost validat44,45.
In cursul tratamentului, cel mai important factor predictiv pentru raspunsul la

tratament este nivelul seric al AgHBs 42, desi raspunsul este influentat si de genotipul viral 46.
La pacientii AgHBe pozitivi, scaderea nivelului AgHBs < 1.500 UI/ml la 12 saptamani de
tratament este un factor predictiv pentru seroconversia HBe (valoare predictiva pozitiva
50%), in timp ce niveluri ale AgHBs > 20000UI/ml pentru genotipurile B si C sau absenta
scaderii AgHBs pentru genotipurile A si D ale VHB se asociaza cu o probabilitate foarte
redusa de seroconverie AgHBe ulterioara42. La saptamana 24, un nivel al AgHBs > 20.000
UI/ml este factor predictiv pentru lipsa de raspuns indiferent de genotipul viral. O scadere
semnificativa a HBVDNA la saptamana 12 se asociaza cu sansa se 50% de seroconversie a
AgHBe. Valori de cut-off pentru nivelul AgHBs seric si pentru HBVDNA nu au fost
stabilite ca prag pentru predictia raspunsului la tratament 47.
La pacientii cu hepatita cronica VHB AgHBe negativa combinatia de: lipsa a

scaderii nivelului AgHBs seric si scaderea <2 log 10 UI/ml a HBVDNA la 12 saptamani de
tratament cu PegIFNα, prezice lipsa de raspuns la pacientii infectati cu genotipul D al VHB

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
(valoare predictiva negativa 100%), aceasta stopping-rule permitand ca 20% dintre pacienti
sa intrerupa tratamentul 31,48,49. Nu s-au stabilit reguli robuste de intrerupere a tratamentului
la pacientii AgHBe negativi cu genotip B sau C si sunt foarte putine date disponibile pentru
pacientii cu genotipuri A si E 49.
Profilul de siguranta al PegIFNα
Terapia cu PegIFNα este asociata cu efecte adverse semnificative desi pacientii cu

infectie cronic VHB par sa-l tolereze destul de bine, in principal datorita faptului ca sunt
tineri si au putine comorbiditati (31). Cele mai frecvente efecte adverse raportate sunt
sindromul pseudogripal, mialgii, cefalee, astenie, fatigabilitate, scadere ponderala, depresie,
caderea parului si reactii locale la locul de injectare. Pot apare flares-uri de activitate a
hepatitei ce pot determina decompensarea afectiunii hepatice, de aceea PegIFNα este
contraindicat la pacientii cu ciroza hepatica decompensata. Administrarea de PegIFNα se
poate asocia si cu mielofibroza usoara dar trombocitopenia si leucopenia pot fi manageriate
prin reducerea temporara a dozei de PegIFNα. Combinatia de PegIFNα cu Telbivudina este
contraindicata din cauza riscului crescut de neuropatie severa.
Evolutia pe termen lung dupa tratamentul cu PegIFNα
Majoritatea pacientilor care raspund dupa tratamentul cu PegIFNα mentin acest

raspuns la urmarirea pe termen lung de cel putin 5 ani50. La acesti pacienti nu se intalneste
evolutia afectarii heaptice si nici agravarea leziunilor histologice.
HCC poate insa aparea dupa terapia cu PegIFNα, chiar la pacientii cu raspuns dupa
tratament, mai ales la cirotici51. Beneficiul terapiei cu PegIFNα asupra incidentei HCC pare
a fi mai clar la populatia asiatica de pacienti51 si probabil superior celui determinat de terapia
cu AN52. Pacientii cu raspuns sustinut pe termen lung dupa tratamentul cu PegIFNα trebuie
monitorizati pentru dezvoltarea HCC chiar daca se obtine pierderea AgHBs50.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
3. Terapia combinata in hepatita cronica VHB
3.1 Combinatia de AN
Combinatia a doua AN cu bariere inalte de rezistenta (ETV, TDF, TAF) nu este

recomandata. Exista putine studii care au evaluat astfel de combinatii. Astfel, administrarea
de ETV vs ETV + TDF intr-un trial prospectiv larg cu pacienti AgHBe pozitivi si negativi53,
a determinat raspuns viral (HBVDNA <50 UI/ml) la 76% din pacientii tratati cu
monoterapie si la 83% la cei tratati cu terapie combinata (p=0.088). Nu au fost cazuri de
rezistenta la tratament iar normalizarea valorilor ALT s-a observat mai frecvent in grupul
tratat cu monoterapie cu ETV (82% vs 69%). Combinatia nu a adus beneficii suplimentare
in ceea ce priveste kinetica AgHBs54.
Intr-un studiu dublu orb ce a inclus pacienti AgHBe pozitivi cu HBVDNA inalt dar
cu ALT normal, tratati randomizat cu TDF sau cu combinatia TDF + emtricitabina timp de
192 saptamani55, endpoint-ul final repreentat de HBVDNA <50 UI/ml a fost atins la 55%
din pacientii tratati cu monoterapie si de 76% din pacientii ce au primit tratament combinat
(p=0.016); dintre cei care nu au atins acest obiectiv, marea majoritate a atins totusi valoarea
HBVDNA <500 UI/ml. Seroconversia AgHBe s-a produs insa numai la 5% din pacienti (toti
tratati cu monoterapie) si nu au fost cazuri de rezistenta la tratament. Desi ambele studii
citate au obtinut rezultate mai bune cu terapia combinata la un subgrup de pacienti (cu
incarcatura virala crescuta > 108 UI/ml), diferentele in ceea ce priveste evolutia viremiei sub
tratament si endpoints-urile clinice si serologice nu constituie argumente suficiente pentru a
se recomanda terapia combinata de novo la acest grup de pacienti.
La pacientii cu supresie suboptimala a replicarii VHB sub tratament pe termen lung

cu un AN potent, conduita este inca subiect de dezbatere. La majoritatea acestor pacienti
HBVDNA continua sa scada cu cresterea duratei tratamentului si s-a dovedit ca daca se
continua tratamentul cu acelasi preparat evolutia este favorabila, neaparand cazuri de
rezistenta virala56. In plus nu exista date ca o viremie reziduala minima cu niveluri ale
HBVDNA < 69UI/ml ar avea efect nefavorabil asupra progresiei bolii hepatice si incidentei
HCC la pacientii fara ciroza. De aceeea nu se recomanda schimbarea AN la pacienti cu
viremie persistent redusa sub tratament cu un AN potent.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Totusi, la pacientii cu ciroza decompensata, lipsa obtinerii unui raspuns virusologic
definit ca HBVDNA <20 UI/ml este un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea HCC
(HR=7.74; 95% CI1.34-44.8; p=0.02), spre deosebire de cei cu ciroza compensata57.
Consecintele pe termen lung ale persistenei unui nivel redus al viremiei VHB (> 69
UI/ml dar <2.000 UI/ml) sunt neclare. Asa cum s-a aratat, combinatia de doi AN ar putea
prezenta un avantaj in ceea ce priveste supresia virala, important mai ales la pacientii cu
ciroza. Un studiu retrospectiv recent a aratat ca la pacientii tratati cu ETV 0.5 mg/zi, cu
raspuns viral incomplet, adaugarea TDF este superioara in privinta replicarii virale si a
normalizarii ALT comparativ cu cei care au continuat monoterapia, fie tot cu 0.5 mg/zi , fie
cu 1mg/zi58, 59. Aceasta inseamna ca totusi switch-ul intre doi AN cu potenta crescuta (de la
ETV la TDF/TAF sau invers) ar putea fi o solutie in unele cazuri.
3.2 Combinatia AN plus PegIFN α
Combinatia de novo AN cu PegIFNα nu se recomanda pentru ca nu s-a dovedit a fi

superioara monoterapiei antivirale in studii ce au asociat LAM sau ADV la PegIFNα 31,60.
Nu s-a demonstrat ca administrarea pe termen scurt unui AN inaintea initierii

terapiei cu PegIFNα ar creste rata de raspuns la PegIFNα 61-64.
La pacientii AgHBe negativi aflati in tratament pe termen lung cu AN, doua studii
europene au evaluat eficienta si siguranta asocierii a 48 saptamani de PegIFNα 65,66. Ambele
au demostrat ca in cazul terapiei combinate, scaderea HBVDNA este accelerata dar foarte
putini pacienti au obtinut clearance AgHBs. Nivel AgHBs la baseline si la 12 saptamani de
tratament are valoare predictiva pentru scaderea si negativarea AgHBs. Nu exista studii care
sa evalueze eficacitatea si siguranta switch-ului la PegIFNα la pacientii AgHBe negativi
aflati in tratament pe termen lung cu AN. Intrucat toate aceste studii privind asocierea
PegIFNα la pacienti aflati in terapie cu AN au constatat cresterea costurilor, dar si a
efectelor adverse la tratament, acesta strategie terapeutica trebuie individualizata luand in
considerare potentialele avantaje si riscuri.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Bibliografie
1. Arends P, Sonneveld MJ, Zoutendijk R, Carey I, Brown A, Fasano M, et al. Entecavir

treatment does not eliminate the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B:
Limited role for risk scores in Caucasians. Gut 2015;64:1289–1295
2. Su T-H, Hu T-H, Chen C-YC-L, Huang Y-HY-W, Chuang W-L, Lin C-LC-C, et al.
Four-year entecavir therapy reduces hepatocellular carcinoma, cirrhotic events and mortality
in chronic hepatitis B patients. Liver Int 2016; 36:1755–1764.
http://dx.doi.org/10.1111/liv.13253
3. Lampertico P, Soffredini R, Viganò M, Minola E, Cologni G, Rizzi M, et al. 755 5-Year

entecavir treatment in nuc-naïve, field-practice patients with chronic hepatitis B showed
excellent viral suppression and safety profile but no prevention of HCC in cirrhotics. J
Hepatol 2013; 58: S306–S307.
4. Seto WK, Lam YF, Fung J, Wong DK, Huang FY, Hung IF, et al. Changes of HBsAg
and HBV DNA levels in Chinese chronic hepatitis B patients after 5 years of entecavir
treatment. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29:1028–1034.
5. Ono A, Suzuki F, Kawamura Y, Sezaki H, Hosaka T, Akuta N, et al. Long-term

continuous entecavir therapy in nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients. J Hepatol
2012; 57:508–514.
6. Luo J, Li X, Wu Y, Lin G, Pang Y, Zhang X, et al. Efficacy of entecavir treatment for up

to 5 years in nucleos(t)ide-naïve chronic hepatitis B patients in real life. Int J Med Sci 2013;
10:427–433.
7. Tanwandee T, Charatcharoenwitthaya P, Chainuvati S, Chotiyaputta W, Nimanong S.

Efficacy and safety of entecavir treatment of chronic hepatitis B patients in real-world
clinical practice. Hepatology 2013; 20:672A.
8. Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, Trinh HN, Petersen J, Gure S, et al. Long term treatment
with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results
from two phase 3 trials. Hepatology 2014;60:313A–317A
9. Petersen J, Heyne R, Mauss S, Schlaak J, Schiffelholz W, Eisenbach C, et al.

Effectiveness and safety of tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B: A 3-year
prospective field practice study in Germany. Dig Dis Sci 2016; 61:3061–3071.
10. Tabernero D, Sánchez-Tapias JM, Calleja JL, Moreira V, Manzano ML, Crespo J, et al.
P1058 long-term efficacy of tenofovir in previously treated and naive patients. results from
the spanish chronic hepatitis B registry (Ciberhep). J Hepatol 2014; 60: S429.
11. Marcellin P, Zoulim F, Hézode C, Causse X, Roche B, Truchi R, et al. Effectiveness and
safety of tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B: A 3-year, prospective, real-
world study in France. Dig Dis Sci 2016; 61:3072–3083.
12. Lampertico P, Soffredini R, Yurdaydin C, Idilman R, Papatheodoridis GV, Margariti E,

et al. Four years of tenofovir monotherapy for NUC naïve field practice European patients
suppresses HBV replication in most patients with a favorable renal safety profile but does
not prevent HCC in patients with or without cirrhosis. Hepatology 2013;58:647A–705A
13. Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HL, Chuang W-L, Stepanova T, et al. Tenofovir
alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-
negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-
inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1:196–206.
14. Agarwal K, Fung S, Seto WK, Lim YS, Gane E, Janssen HL, et al. A phase 3 study
comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients
with HBeAg-positive, chronic hepatitis B (CHB): efficacy and safety results at week 96. J
Hepatol 2017;66: S478.
15. Chan HL, Fung S, Seto WK, Chuang W-L, Chen C-Y, Kim HJ, et al. Tenofovir
alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAgpositive chronic
hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet
Gastroenterol Hepatol 2016;1:185–195

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
16. Brunetto M, Lim YS, Gane E, Seto WK, Osipenko M, Ahn SH, et al. A phase 3 study
comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients
with HBeAg-negative, chronic hepatitis B (CHB): efficacy and safety results at week 96. J
Hepatol 2017; 66: S25–S26.
17. Lampertico P, Chan HL, Janssen HL, Strasser SI, Schindler R, Berg T. Review article:
long-term safety of nucleoside and nucleotide analogues in HBVmonoinfected patients.
Aliment Pharmacol Ther 2016; 44:16–34.
18. Gill US, Zissimopoulos A, Al-Shamma S, Burke K, McPhail MJ, Barr DA, et al.
Assessment of bone mineral density in tenofovir-treated patients with chronic hepatitis B:
can the fracture risk assessment tool identify those at greatest risk? J Infect Dis 2014; 211:1–
9
19. Maggi P, Montinaro V, Leone A, Fasano M, Volpe A, Bellacosa C, et al. Bone and
kidney toxicity induced by nucleotide analogues in patients affected by HBV-related chronic
hepatitis: A longitudinal study. J Antimicrob Chemother 2014; 70:1150–1154.
20. Fung S, Kwan P, Fabri M, Horban A, Pelemis M, Hann HW, et al. Tenofovir disoproxil
fumarate (TDF) vs. emtricitabine (FTC)/TDF in lamivudine resistant hepatitis B: A 5-year
randomised study. J Hepatol 2016; 66:11–18.
21. Buti M, Tsai N, Petersen J, Flisiak R, Gurel S, Krastev Z, et al. Seven-year efficacy and
safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection.
Dig Dis Sci 2015; 60:1457–1464.
22. Han Y, Zeng A, Liao H, Liu Y, Chen Y, Ding H. The efficacy and safety comparison
between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related
cirrhosis: A systematic review and Metaanalysis. Int Immunopharmacol 2017; 42:168–175.
23. Ahn J, Lee HM, Lim JK, Pan CQ, Nguyen MH, Ray Kim W, et al. Entecavir safety and
effectiveness in a national cohort of treatment-naïve chronic hepatitis B patients in the US -
the ENUMERATE study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43:134–144.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
24. Law S-T, Lee MK, Li KK, Mok CK. Comparison of efficacy and renal safety of
telbivudine and entecavir in treatment-naive elderly patients with chronic hepatitis B. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2016;28:193–198.
25. Coppolino G, Simeoni M, Summaria C, Postorino MC, Rivoli L, Strazzulla A, et al. The
case of chronic hepatitis B treatment with tenofovir: an update for nephrologists. J Nephrol
2015; 28:393–402.
26. Chuang WL, Agarwal K, Hwang JS, Caruntu F, Wong F, Hann HW, et al. Continued
improvement in renal laboratory parameters in CHB patients treated with tenofovir
alfenamide (TAF) compared with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) over 96 weeks. J
Hepatol 2017; 66: S695.
27. Huhn GD, Tebas P, Gallant J, Wilkin T, Cheng A, Yan M, et al. A randomized, open-
label trial to evaluate switching to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide
plus darunavir in treatment-experienced HIV-1-infected adults. J Acquir Immune Defic
Syndr 2017; 74:193–200.
28. Mills A, Arribas JR, Andrade-Villanueva J, DiPerri G, Van Lunzen J, Koenig E, et al.
Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in antiretroviral
regimens for virologically suppressed adults with HIV-1 infection: a randomised, active-
controlled, multicentre, open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet Infect Dis 2016;
16:43–52.
29. Pozniak A, Arribas JR, Gathe J, Gupta SK, Post FA, Bloch M, et al. Switching to
tenofovir alafenamide, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, in HIV-
infected patients with renal impairment: 48-weekresults from a single-arm, multicenter,
open-label phase 3 study. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 71:530–537.
30. Post FA, Tebas P, Clarke A, Cotte L, Short W, Abram ME, et al. Switching to tenofovir
alafenamide, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, in HIV-infected
adults with renal impairment: 96-week results from a single arm, multicenter, open label
phase 3 study. J AIDS 2017; 74:180–184.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
31. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines:
Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57:167–185.
32. Terrault NA, Bzowej NH, Chang K-M, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH, et al. AASLD
guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261–283.
33. Papatheodoridis G, Vlachogiannakos I, Cholongitas E, Wursthorn K, Thomadakis C,

Touloumi G, et al. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic
review. Hepatology 2016;63:1481–1492
34. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, et al. Asian-Pacific clinical
practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int
2016;10:1–98
35. Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, Hsu CW, Chien RN, Chu CM, et al. Off-therapy durability
of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B
patients. Hepatology 2013; 58:1888–1896.
36. Zoulim F, Locarnini S. Optimal management of chronic hepatitis B patients with

treatment failure and antiviral drug resistance. Liver Int 2013;33:116–124
37. Zoulim F, Locarnini S. Management of treatment failure in chronic hepatitis B. J Hepatol

2012; 56: S112–S122.
38. Park JY, Kim CW, Bae SH, Jung KS, Kim HY, Yoon SK, et al. Entecavir plus tenofovir
combination therapy in patients with multidrug-resistant chronic hepatitis B: results of a
multicentre, prospective study. Liver Int 2016; 36:1108–1115.
39. Lim Y-S, Yoo BC, Byun KS, Kwon SY, Kim YJ, An J, et al. Tenofovir monotherapy vs.
tenofovir and entecavir combination therapy in adefovirresistant chronic hepatitis B patients
with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut 2016; 65:1042–1051.
40. Zoulim F, Białkowska-Warzecha J, Diculescu MM, Goldis AE, Heyne R, Mach T, et al.
Entecavir plus tenofovir combination therapy for chronic hepatitis B in patients with
previous nucleos(t)ide treatment failure. Hepatol Int 2016; 10:779–788.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
41. Petersen J, Ratziu V, Buti M, Janssen HL, Brown A, Lampertico P, et al. Entecavir plus
tenofovir combination as rescue therapy in pre-treated chronic hepatitis B patients: an
international multicenter cohort study. J Hepatol 2012; 56:520–526.
42. Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, Jia J, Zeuzem S, Gane E, et al. Response-
guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using
serum hepatitis B surface antigen levels. Hepatology 2013;58:872–880
43. Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal management of hepatitis B virus

infection – EASL Special Conference. J Hepatol 2015; 63:1238–1253.
44. Lampertico P, Rothe V, Caputo A, Papatheodoridis GV. A baseline predictive tool for
selecting HBeAg-negative chronic hepatitis B patients who have a high probability of
achieving sustained immune control with peginterferon alfa-2a. Hepatology 2014;
60:1107A.
45. Lampertico P, Messinger D, Cornberg M, Brunetto M, Petersen J, Kennedy P, et al. A

genotype-specific baseline score to predict response at 48 weeks post-treatment to
peginterferon alfa-2a in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Hepatol 2016;
64: S599–S600.
46. Brunetto MR, Marcellin P, Cherubini B, Yurdaydin C, Farci P, Hadziyannis SJ, et al.
Response to peginterferon alfa-2a (40KD) in HBeAg-negative CHB: ontreatment kinetics of
HBsAg serum levels vary by HBV genotype. J Hepatol 2013; 59:1153–1159.
47. Sonneveld MJ, Rijckborst V, Zwang L, Zeuzem S, Jenny Heathcote E, Simon K, et al.
Hepatitis B e antigen levels and response to peginterferon: influence of precore and basal
core promoter mutants. Antiviral Res 2013; 97:312–317.
48. Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto MR, Tabak F, Cakaloglu Y, et al.
Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative
patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol 2012;56:1006–1011.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
49. Goulis I, Karatapanis S, Akriviadis E, Deutsch M, Dalekos GN, RaptopoulouGigi M, et
al. On-treatment prediction of sustained response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-
negative chronic hepatitis B patients. Liver Int 2015; 35:1540–1548.
50. Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C, Hadziyannis S, Moucari R, Kapprell HP, et al.

Hepatitis B surface antigen levels: Association with 5-year response to peginterferon alfa-2a
in hepatitis B e-antigen-negative patients. Hepatol Int 2013;7:88–97
51. Papatheodoridis GV, Cornberg M, Xie Q, Lampertico P, Burghaus I, Bakalos G, et al.

Incidence and risk prediction of hepatocellular carcinoma: retrospective analysis of the S-
collate study. Hepatol Int 2017; 11: S4–S5.
52. Liang K-H, Hsu C-W, Chang M-L, Chen Y-C, Lai M-W, Yeh C-T. Peginterferon is
superior to nucleos(t)ide analogues for prevention of hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis B. J Infect Dis 2016;213:966–974
53. Lok AS, Trinh H, Carosi G, Akarca US, Gadano A, Habersetzer F, et al. Efficacy of
entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos(t) ide-naïve patients with
chronic hepatitis B. Gastroenterology 2012;143: 619–628
54. Zoulim F, Carosi G, Greenbloom S, Mazur W, Nguyen T, Jeffers L, et al. Quantification

of HBsAg in nucleos(t)ide-naïve patients treated for chronic hepatitis B with entecavir with
or without tenofovir in the BE-LOW study. J Hepatol 2015; 62:56–63.
55. Chan HL, Chan CK, Hui AJ, Chan S, Poordad F, Chang T-T, et al. Effects of tenofovir
disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine
aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA. Gastroenterology
2014;146:1240–1248
56. Choi HN, Song JE, Lee HC, Jo HH, Lee CH, Kim BS. Efficacy of prolonged entecavir
monotherapy in treatment-naïve chronic hepatitis B patients exhibiting a partial virologic
response to entecavir. Clin Mol Hepatol 2015;21:24–31
57. Kim SS, Hwang JC, Lim SG, Ahn SJ, Cheong JY, Cho SW. Effect of virological
response to entecavir on the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis B viral

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
cirrhotic patients: comparison between compensated and decompensated cirrhosis. Am J
Gastroenterol 2014; 109:1223–1233.
58. Ha NB, Ha NB, Trinh HN, Nguyen HA, Nguyen KK, Nguyen MH. Response to higher
dose of entecavir 1.0 mg daily in patients with partial response to entecavir 0.5 mg daily. J
Clin Gastroenterol 2013; 47:461–465.
59. Chaung KT, O’Brien C, Ha NB, Nguyen NH, Trinh HN, Nguyen MH. Alternative
therapies for chronic hepatitis B patients with partial virological response to standard
entecavir monotherapy. J Clin Gastroenterol 2016; 50:338–344.
60. Viganò M, Invernizzi F, Grossi G, Lampertico P. Review article: the potential of

interferon and nucleos(t)ide analogue combination therapy in chronic hepatitis B infection.
Aliment Pharmacol Ther 2016;44:653–661
61. Chan HL, Ahn SH, Chuang WL, Hui AJ, Tabak F, Mehta R, et al. Predictors of clinical
response: Results from a large, randomized controlled study withtenofovir disoproxil
fumarate (TDF) plus peginterferon alfa-2A (PEG) combination for chronic hepatitis B
(CHB). J Hepatol 2015; 62: S251–S252.
62. Su W-W, Hsu C-W, Lee C-M, Peng C-Y, Chuang W-L, Kao J-H, et al. Combination
therapy with peginterferon alfa-2a and a nucleos(t)ide analogue for HBeAg-positive chronic
hepatitis B patients: results of a large, randomised, multicentre, double-blind, placebo-
controlled study. J Hepatol 2014; 60: S47.
63. Xie Q, Zhou H, Bai X, Wu S, Chen J-J, Sheng J, et al. A randomized, open-label
clinical study of combined pegylated interferon alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for
hepatitis B ‘‘e” antigen-positive chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2014;59:1714–1723.
64. Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, et al. Adding
pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A
multicenter randomized trial (ARES study). Hepatology 2015; 61:1512–1522.
65. Lampertico P, Brunetto MR, Craxì A, Gaeta GB, Rizzetto M, Palmieri G, et al. LP25:
Add-on peginterferon ALFA-2A significantly reduces hbsag levels in hbeag-negative,

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
genotype d chronic hepatitis b patients fully suppressed on nucleot(s)ide analogue treatment:
The HERMES study. J Hepatol 2015; 62: S276.
66. Bourlière M, Rabiega P, Ganne-Carrie N, Serfaty L, Marcellin P, Barthe Y, et al. Effect

on HBs antigen clearance of addition of pegylated interferon alfa-2a to nucleos(t)ide
analogue therapy versus nucleos(t)ide analogue therapy alone in patients with HBe antigen-
negative chronic hepatitis B and sustained undetectable plasma hepatitis B virus DNA: a
randomised, controlled, open-label trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:177–188.
http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30189-3

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
CAPITOLUL V
Tratamentul hepatitei cronice VHB
- categorii speciale de pacienti-
1.Tratamentul pacientilor cu ciroza hepatica decompensata
2.Prevenirea recurentei infectiei VHB dupa transplantul hepatic
3.Coinfectia HIV
4.Coinfectia cu virus hepatitic D (HDV)
5.Coinfectia cu VHC
6.Angajatii din sistemul sanitar
7.Sarcina
8.Infectia VHB la pacienti imunosupresati sau in curs de chimioterapie
9.Pacientii aflati in program de dializa si transplantatii renal
10.Manifestarile extrahepatice in infectia VHB
1.Tratamentul pacientilor cu ciroza hepatica decompensata
Pacientii cu ciroza hepatica secundara infectiei cu virus hepatitic B (VHB) trebuie

deferiti cat mai repede unui centru cu posibiltate de transplant hepatic si trebuie tratati cat
mai curand posibil cu un analog nucleoz(t) idic (AN cu bariera de rezistenta inalta), in
scopul obtinerii unei supresii virale complete cat mai rapid. Optiunile terapeutice sunt
reprezentate de Entecavir (ETV) si Tenofovir (TDF), ambele avand eficienta terapeutica
ridicata dar si un profil de siguranta bun la pacientii cu decompensare hepatica. (1, 2-6)
Spre deosebire de pacientii cu ciroza hepatica compensata, la care doza recomandata

de ETV este de 0.5 mg/zi, la cei cu ciroza decompensata doza recomandata este de 1 mg/zi.
Nu se recomanda utilizarea altor AN mai putini potenti, intrucat eficienta acestora s-

a dovedit a fi mult mai mica (2,7).
Desi profilul de siguranta este bun, exista citat riscul de acidoza lactica la pacientii
cu ciroza decompensata, de aceea este necesara monitorizarea atenta a pacientilor cu MELD
peste 22, in special daca au si functie renala alterata (1,8). Dozele tuturor AN trebuie ajustate

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
corespunzator in caz de disfunctie renala. La pacientii cu disfunctie renala, Tenofovir
Alafenamide (TAF) poate reprezenta o optiune terapeutica foarte buna, dar pana in prezent
lipsesc studii privind profilul de siguranta al TAF la pacientii cu boala hepatica
decompensata.
PegIFNα este contraindicat la pacientii cu ciroza decompensata.
Principalul scop al tratamentului antiviral la pacientii cu ciroza decompensata este

readucerea pacientului intr-un stadiu compensat si evitarea astfel a transplantului hepatic
(1,9). S-a demonstrat ca terapia antivirala modifica semnificativ istoria naturala a cirozei
VHB decompensate, ameliorand functia hepatica si determinanad cresterea supravietuirii
(9,10,11) S-a demonstrat in metaanalize cresterea supravietuirii fara transplant cu 80% la
pacientii tratati cu AN (10,12). Aproximativ 30% dintre pacienti ajung sa fie delistati din
lista pentru transplant hepatic si la cel putin 45-50% se constata o scadere a scorului CHild-
Pugh cu >2 puncte. Rezutatele sunt cu atat mai bune, cu cat terapia se initiaza mai precoce
(11). Un scor CHild Pugh sau MELD ridicate la initierea terapiei antivirale determina un
prognostic infast din cauza posibilitatii de depasire a punctului de no-return in evolutia bolii
(10, 11, 13,14)
Ameliorarea rapida a scorului MELD sau Child-Pugh sub tratament antiviral

reprezinta un factor de prognostic pozitiv pentru supravietuirea transplant-free (1,11,13)
Un nivel nedetectabil al HBVDNA la un an de terapie antivirala se poate atinge la

80% dintre pacienti si se asociaza cu un risc semnificativ redus de dezvoltare a
hepatocarcinomlui (HCC) (10, 11,15).
Tratamentul antiviral trebuie administrat toata viata la toti pacientii cu ciroza

decompensata. Chiar in conditiile unei supresii virale corespunzatore, riscul de dezvoltare a
HCC ramane ridicat la acesti pacienti, de aceea supravegherea pentru dezvoltarea HCC
trebuie continuata (1)

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
2.Prevenirea recurentei infectiei VHB dupa transplantul hepatic
Inaintea introducerii in practica a AN, recurenta infectiei VHB posttransplant hepatic

reprezenta o problema majora (16). Toti pacientii potentiali candidati pentru transplant
hepatic trebuie tratati cu AN in scolpul obtinerii unui nivel HBVDNA nedetectabil (1).
Terapia combinata AN cu HBIG (imunoglobulina anti HBV) reduce riscul reinfectarii grefei
la <5% (1,16) Utilizarea unui AN potent creste eficienta combinatiei terapeutice
determinand un nivel de AntiHBs >50-100 UI/l, in conditii de tolerabilitate buna. La unii
pacienti la care se constata HBVDNA nedetectabil la momentul transplantului, se poate
administra pe termen scurt numai HBIG (16).
S-a demonstrat ca la unii pacienti si numai monoterapia cu ETV, fara HBIG poate fi
luata in considerare pentru prevenire reinfectiei VHB (17). In schimb, terapia combinata,
prelungita pentru toata viata este obligatorie in cazul pacientilor care au risc crescut de
recurenta a infectiei- cei cu HBVDNA pozitiv la momentul transplantului, cei cu AgHBe
pozitiv, cu HCC sau coinfectie HDV sau HIV (18,19,20). In contextul transplantului hepatic,
nefrotoxicitatea trebuie avuta in vedere in functia renala atent monitorizata datorita asocierii
cu inhibitorii de calcineurina cu rol imunosupresor.
In conditii de imunosupresie in contextul transplantului hepatic exista riscul potential

de reactivare a infectiei VHBla pacientii AgHBs negativi care primesc un organ de la un
donor cu infectie VHB in antecedente (anti-HBc pozitivi), acesti pacienti trebuie sa
primeasaca pentru toata vita tratament profilactic cu lamivudina ( LAM) (21)
3.Coinfectia HIV
Guidelines-urile european si american de management al infectiei HIV recomanda

initierea ART (terapiei antiretrovirale) la pacientii coinfectati VHB/ HIV indiferent de
nivelul CD4, din cauza riscului crescut de progresie a fibrozei, ciroza si HCC (22,23) Toti
paceintii coinfectati VHB/ HIV terbuie sa primeasca tratament ART care sa includa TDV
sau TAF care au actiune anti HIV si antiVHB ; este de evitat orirea tratamentului la pacientii
coinfectati, intrucat exista riscul de flares-uri ale activitatii hepatice si de decompensare a

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
bolii consecutiv reactivarii replicarii VHB. Toxicitatea medicamentoasa trebuie monitorizata
(renala, densitate osoasa, functie hepatica) in cursul ART.
ETV reprezinta o alternativa importanta la pacientii cu coinfectie HIV/VHB. (22).

Pana in prezent exista date limitate privind administrarea TAF la pacientii cu coinfectie
VHB/HIV. Intr-un studiu ce a inclus 72 pacienti coinfectati VHB/HIV cu supresie stabila a
replicarii virale sub TDF, schimbarea terapiei ART de la un regim cu TDV la unul cu TAF a
determinat mentinerea supresiei replicarii virale la >90% din pacienti cu ameliorarea
valorilor eGFR (ratei de filtrare glmerulara) si a parametrilor de densitate osoasa)(24).
Pacientii cu nivel redus al CD4 trebuie atent supravegheati in primele luni de tratament
pentru evitarea cresterii hepatocitolizei cu decompensare hepatica consecutiva. (23)
ETV, TDF si probabil si TAF pot determina rezistenta HIV, de aceea este obligatorie
testarea HIV la toti pacientii infectati VHB inaintea initierii terapiei antivirale.
4.Coinfectia cu virus hepatitic D (HDV)
Pana in prezent, PegIFN alfa este singurul tratament dovedit a avea actiune antivirala
impotriva infectiei VHD (1,25), rata de raspuns la tratament fiind intre 17 si 47% (1). Rata
de negativare a HDVRNA la 24 saptamani de la finele tratamentului este insa redusa
(aproximativ 25%), iar relapse-ul tardiv al replicarii virale (dupa mai mult de 24 saptamani
de la finele tratamentului) este crescut (peste 50% din pacientii responsivi), ceea ce ridica
problema definirii raspunsului viral sustinut in coinfectia VHB-VHD (26). De aceea, este
necesara monitorizrea HDV RNA la toti pacientii tratati la care persista prezenta AgHBs.
Pierderea AgHBs poate fi observata la 10% dintre pacientii tratati cu PegIFN alfa si poate fi
considerat markerul vindecarii infectiei VHD (26,27).
S-a evaluat in studii daca prelungirea tratamentului cu PegIFN alfa poate creste
eficienta antivirala (28,29) dar rezultatele nu au fost clare. Chiar si dupa 96 de saptamani de
tratament cu PegIFN alfa singur sau in combinatie cu TDF, relapse-ul viral la 24 saptamani
de la finele terapiei apare la 36-39% dintre pacientii care initial au raspuns la tratament (30).
Probabilitatea raspunsului terapeutic pote fi intrucatva estimata prin kinetica

HDVRNA si s AgHBs la saptamanile 12 si 24 (29,31-34) Totusi, nu este indicata

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
intreruperea tratamentului la aceste momente daca el este bine tolerat, pentru ca valoarea
predictiva a acestor markeri nu este foarte buna si in plus pot exista raspunsuri tardive la
pacienti care nu raspunsesera initial. In plus, studii pe termen lung au aratat ca raspunsul la
terapia cu interferon reprezinta per se un factor predictiv pentru incetinirea progresiei bolii si
evolutia la stadii avansate (27,35).
Ribavirina si AN nu au efect semnificativ asupra nivelului HDVRNA la pacientii cu

infectie VHC (1). Desi de obicei predomina replicarea VHD, trebuie avuta in vedere
posibilitatea activitatii fluctuante aVHB si VHD. Se pot trata cu AN acei pacienti cu nivel
HBVDNA persistent >2.000 UI/ml si se poate lua in considerare pentru a bloca replicarea
reziduala a HBVDNA la pacientii cu afectare hepatica avansata.
Pacientii cu ciroza decompensata nu se pot trata cu PegIFN, ei trebuie listati pentru

transplant hepatic. Dar tratamentul cu AN poate fi administrat la paceintii cu ciroza
decompensata daca HBVDNA este detectabil.
5.Coinfectia cu VHC
La pacientii cu infectie cronica VHB, coinfectia VHC accelereaza progresia

leziunilor hepatice si evolutia bolii, precum si cresterea riscului de HCC (1,36,37); toti
pacientii infectati cu VHB tebuie screenati pentru infectie VHC ca si pentru alte virusuri.
(1,36,38)
La pacientii cu coinfectie VHC/VHB, tratamentul cu noile ntivirale directe (DAA)

determina rate de raspuns comparable cu cele de la pacientii cu monoinfectie VHB. (38).
Exista un risc potential de reactivare a infectiei VHB latente in cursul terapiei cu DAA si
dupa eradicarea infectiei VHC.
Pacientii cu coinfectie VHC/VHB si boala hepatica avansata trebuie sa primeasca

terapie cu AN. Au fost identificate 24 cazuri de reactivare a infectiei VHB la pacienti cu
coinfectie VHC/VHB tratati cu DAA intr-un studiu american intre nov 2013 si iulie 2016.
(39-42). Datele sunt confirmate de studii recente, dar intr-un studiu cu 103 pacienti VHC cu
expunere la VHB in antecedente (AgHBs negativi, AntiHBc pozitivi) niciunul nu a prezentat
reactivarea infectiei VHB(43), iar in alt studiu, 3 din 10 pacienti cu status AgHBs pozitiv au

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
prezentat reactivrea infectiei VHB, cu doua evenimente clinice semnificative. Din 327
pacienti tratati cu DAA, 124 aveau anti HBc pozitiv dar niciunul nu a prezentat modificari
serologice, clinice sau biologice (44)
6.Angajatii din sistemul sanitar
Infectia cu VHB nu descalifica persoanele infectate de la practica sau studiul

chirurgiei, stomatologiei, medicinei sau meseriilor inrudite (45). Totusi, se pare ca
efectuarea de manevre percutane de catre personal sanitar in cursul unor proceduri
chirurgicale, obstetricale sau stomatologice prezinta un potential risc de transmitere pentru
pacienti cat si pentru personal. (46)
De aceea, personalul medical trebuie tratat chiar daca nu indeplineste toate criteriile
de tratament pentru a se reduce riscul de transmitere. Nu exista trialuri terapeutice care sa
evidentieze eficienta tratamentului antiviral la lucratorii din sanatate in ceea ce priveste
prevenirea riscului de transmitere a infectiei, dar nu se citeaza cazuri de transmitere de la
personalul sanitar la alti pacienti daca nivelul HBVDNA este <200 UI/ml. Asa incat,
personalul sanitar care lucreaza in chirurgie, ginecologie si stomtologie si au infectii
croonice VHB cu HBVDNA > 200 UI/ml trebuie tratati cu un AN potent (ETV<TDF sau
TAF) in scopul reducerii HBVDNA la nedetectabil sau <200 UI/ml. Este necesara
monitorizarea eficientei terapeutice, dar si a compliantei. Personalul sanitar care nu primeste
tratament antiviral trebuie monitorizat frecvent intrucat pot exista variatii ale viremiei VHB.
(47). Nu se cunosc implicatiile pe termen lung ale acestei conduite din punct de vedere al
sigurantei, eficientei, complicatiilor si impactului economic.
7.Sarcina
Planificarea familiala trebuie luat intotdeauna in discutie in cazul femeilor de varsta

fertila inaintea initierii terapiei pentru VHB; femeile trebuind sa fie informate asupra
posibilelor riscuri ale terapiei asupra unei potentiale sarcini.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
Peg IFN alfa este contraindicat in sarcina. Nu exista studii bine controlate cu LA<
ETV si ADV la femeile insarcinate. Studii privind situatia in perioada reproductiva s-au
efectuat cu TDF si TBV si nu au relevat posibile efecte adverse asupra fatului. (1). Dintre
acestea, TDF este preferat datorita profilului mai bun de rezistenta si a datelor mai extinse
asupra profilului de siguranta la femeile insarcinate cu infectie VHB (1,48-51)
In cazul unei femei de varsta fertila fara fibroza avansata care planuieste sa
conceapa un copil, este mai prudent sa se amane initierea terapiei antivirale pana dupa
nasterea copilului. In cazul unei femei cu stadiu avansat de fibroza sau cu ciroza si care este
de acord cu o “sarcina planificata” in viitor, se poate incerca tratamentul cu PegIFN alfa care
are o durata finita (pe timpul tratamentului este insa obligatorie o contraceptie eficienta).
Daca tratamentul cu PegIFN alfa nu este posibil sau a esuat, se poate initia tratamentul cu
TDF care poate fi continuat si in situatia unei viitoare sarcini.
Daca o sarcina survine neasteptata la o femeie aflata in tratament antiVHB, indicatia

terapeutica trebuie reevaluata. Aceeasi indicatie se mentine si pentru femeile care sunt
diagnosticate cu infectie VHB in cursul sarcinii. Pacientele cu fibroza avansata trebuie sa
continue tratamentul, dar singura optiurne terapeutica este TDF. Prevenirea transmiterii
perinatale a VHB, care se considera a surveni in principal in momentul nasterii si determina
majoritatea cazurilor ulterioare de infectie cronica VHB se bazeaza pe combinatia de HBIG
si vaccin antiVHB administrat in primele 12 ore de la nastere. Profilaxia reduce riscul de
transmitere de la > 90% la < 10%. (1). Esecul acestei profilaxii se poate intalni aproape
exclusiv la paciente gHBe pozitive cu nivel HBVDNA >200.000 UI/ml si/sau nivel AgHBs
>4-4.5 log10 UI/ml. (49,53). Profilxia cu AN poate fi utila la femei cu nivel crescut al
viremiei dar ALT normale, AgHBe negative (50-53). Aceste mame trebuie informate ca
administrarea AN reduce viremia dar creste si eficienta administrarii vaccinului anti VHB si
a HBIG. Pentru profilaxia cu AN pe parcursul ultimului trimestru de sarcina se folosesc
LAM, TBV sau TDF, acesta din urma fiind de preferat. Intr-un studiu randomizat ce a inclus
femei insarcinate AgHBe positive cu nivel crescut al HBVDNA (>200.000 UI.ml) rata de
transmitere postpartum a infectiei VHB, evaluata la 28 saptamani dupa nastere, a fost de 0%
la pacientele tratate cu TDF fata de 7% la grupul placebo in conditiile unui profil de
siguranta similar (50). Daca tratamentul cu AN se administreaza in scop profilactic (pentru
prevenirea transmiterii perinatale) durata sa nu este inca bine definite (sa se opreasca la
nastere sau in cursul primelor 3 luni dupa nastere). Principalul avantaj al intreruperii

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
administrarii la nastere este evitarea interferentei cu alaptatul. In plus, TDF a determinat
ameliorarea cresterilor ALT matern ce pot aparea in cursul sarcinii sau dupa nastere la mame
netratate (54)
Siguranta tratamentului cu AN in cursul alaptarii este incerta. AgHBs poate fi

detectat in laptele matern dar nu reprezinta o containdicatie de alaptare la mamele AgHBs
pozitive. La femeile tratate cu TDF, se citeaza prezenta acestuia in laptele matern, dar
biodisponibilitatea sa orala este foarte redusa iar nou nascutuii sunt expusi unei concentratii
foarte mici.
8.Infectia VHB la pacienti imunosupresati sau in curs de chimioterapie
La pacientii cu AgHBs pozitiv sau negativ dar cu Anti HBc pozitiv care necesita
administrarea de chimioterapie sau de imunosupresoare, inclusiv terapiile biologice, riscul
de reactivare a VHB este mare, in special la administrarea de Rituximab singur sau in
combinatie cu corticosteroizi. Riscul de reactivare a VHB poate fi clasificat ca inalt (>10%),
moderat (1-10%) sau redus (<1%) (55). Toti pacientii candidati la chimioterapie sau la
tratament imunosupresor trebuie testati pentru AgHBs, antiHBs si antiHBc inaintea initierii
terapiei.
La pacientii AgHBs negativi se recomanda vaccinarea, cu mentiunea ca pot fi

necesare doze mai mari/ rapel pentru obtinerea unui titru adecvat de Anti HBs la pacientii
imunodeprimati. (1,56)
Pacientii AgHBs pozitivi candidati la tratament chimioterapic/ imunosupresor

trebuie urgent evaluati pentru stadializarea afectarii hepatice si trebuie tratati profilactic sau
terapeutic cu AN. Cei cu hepatita cronica VHB se trateaza cu ETV, TDF sau TAF similar cu
pacientii imunocompetenti.
Conduita in cazul pacientilor cu infectie cronica VHB dar fara hepatita cronica
ramane controversata. Administrarea profilactica de LAM s-a demonstrat ca reduce riscul de
reactivare a VHB si de morbiditate si mortalitate asociate, dar ramane un risc rezidual de
reactivare a VHB de circa 10% la pacientii cu viremie redusa (< 2000UI/ml) si mai crescut
la pacientii cu viremie ridicata. La acestia se indica profilaxia cu ETV, TDF sau TAF (57)

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
care trebuie sa continue 12 luni (18 luni in cazul terapiei cu Rituximab) dupa intreruperea
tratamentului imunosupresor (se poate intrerupe numai daca boala de baza este in
remisiune). Functiei hepatice si nivelul HBVDNA trebuie testate la fiecare 3-6 luni in cursul
profilaxiei si cel putin 12 luni de la oriprea AN intrucat o mare proportie de reactivare a
VHB apare dupa intreruperea AN (58-62)
Pacientii AgHBs negativi, AntiHBc pozitivi prezinta un risc de reactivare a VHB

variat in functie de profilul virusologic, boala de baza si tipul si durata tratamentului
imunosupresor. Inaintea tratamentului tebuie testat nivelul HBVDNA, iar pacientii viremici
se trateaza ca si cei AgHBs pozitivi.
Pacientii cu risc crescut (>10%), incluzand pe cei AntiHBc pozitivi care necesita
tratament cu Rituximab pentru afectiuni onco-hematologice sau cei ce primesc transplant de
celule stem, trebuie sa beneficieze de profilaxie antivirala care trebuie continuata 18 luni
dupa oprirea imunosupresiei iar monitorizarea trebuie sa se extinda minim 12 luni de la
intreruperea tratamentului profilactic. La acesti pacienti se poate utiliza LAM desi au fost
citate rare cazuri de exacerbare a infectiei VHB din cauza dezvoltarii rezistentei la LAM
(63,64,65). La pacientii ce necesita terapie imunosupresoare de lunga durata se pot
administra profilactic ETV, TDF sau TAF (66,67).
Pacientii AgHBs negativi antiHBc pozitivi cu risc moderat (<10%) sau redus (<1%)
de reactivare a VHB se recomanda terapie preemptiva, nu profilaxie (58,59); la acesti
pacienti principalul eveniment virusologic este reprezentat de reaparitia AgHBs
(seroreversie) asociat in mod constant cu flare de hepatita. Terapia preemptiva se bazeaza pe
monitorizarea AgHBs si/sau HBVDNA la fiecare 1-3 luni in cursul si dupa terminarea
tratamentului imunosupresor cu inceperea administrarii ETV, TDF sau TAF in caz de
HBVDNA detectabil sau de seroreversie AgHBs. Intrucat seroreversia AgHBs poate fi
insotita de hepatita acuta severa, chiar fatala, AN trebuie inceput precoce, chiar in conditii
de ALT normal. In cazurile care necesita imunosupresie pe durata lunga, cu complianta
redusa sau risc necunoscut de reactivare a VHB (terapiile biologice noi), se recomanda mai
degraba profilaxie decat terapie preemptiva.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
9.Pacientii aflati in program de dializa si transplantatii renal
Infectia VHB este inca prevalenta la pacientii dializati si transplantati renal si poate
cauza morbiditate si mortalitate semnificative. (1)
Toti pacientii dializati sau care beneficiaza de transplant renal trebuie screeenati
pentru markerii de infectie VHB. Pacientii seronegativi pentru VHB trebuie vaccinati
(68,69). Toti pacientii AgHBs pozitivi trebuie evaluati pentru stadializarea afectiunii
hepatice.
Pacientii dializati cu infectie cronica VHB dar fara hepatita cronica VHB trebuie
monitorizati, intrucat nu exista o evidenta clara ca au morbiditate si mortalitate ridicate.(1)
In schimb pacientii cu hepatita cronica AgHBe pozitiva sau negativa tebuie tratati cu AN,
indiferent de programul de transplant.(58,70,71) Pentru pacientii naivi la AN se recomanda
ETV, in timp ce TAF se poate administra si la pacientii naivi si la cei experimentati la
ANo(72). Dozele de AN trebuie ajustate in functie de eGFR la pacientii cu eGFR<50
ml/min, cu exceptia TAF care nu necesita modificarea dozei daca eGFR>15 ml/min. La unii
pacienti se poate administra PegIFN alfa. Se recomanda prudenta in aprecierea ALT ca
marker de activitate a bolii hepatice intrucat dializa determina reducerea valorilor ALT.
Pacientii AgHBs negativi antiHBc pozitivi nu necesita nici tratament, nici profilaxie
dar trebuie monitorizati pentru markerii VHB.
Recipientii de transplant renal: toti pacientii AgHBs pozitivi terbuie sa primeasca

tratament sau profilaxie cu un AN (1,58,70,71). Pentru pacientii naivi ETV este optiunea
principal. TDF tebuie evitat din cauza riscului de afectare renala si poate fi luat in
considerare numai la pacientii cu rezistenta la care nu se poate administra TAF. TAF este o
buna optiune terapeutica atat la pacientii naivi cat si la cei cu rezistenta la AN, desi eficienta
si profilul de siguranta nu au fost inca complet studiate la aceste cazuri. LAM nu trebuie
utilizata din cauza riscului inalt de rezistenta virala. Profilaxia si tratamentul cu AN trebuie
continuate pe timp indelungat, in scopul prevenirii complicatiilor hepatice si ameliorarii
supravietuirii PegIFN alfa este contraindicat din cauza riscului de reject al grefei.
Functia renala trebuie monitorizata atent la pacientii aflati in tratament cu N.

Deteriorarea neasteptata a functiei renale in cursul terapiei cu AN poate necesita schimbarea

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
preparatului sau ajustarea dozei. Hipertensiunea arteriala si diabetul zaharat trebuie
controlate optim la pacientii cu transplant renal.
Pacientii recipienti de transplant renal AgHBs negativi antiHBc pozitivi nu necesita

profilaxie sau tratament. Este insa necesara monitorizarea AgHBs in scopul identificarii
cazurilor de seroreversie AgHBs, situatie in care trebuie initiata urgent terapia cu ETV sau
TAF, indiferent de valoarea ALT.
10.Manifestarile extrahepatice in infectia VHB
Manifestarile extrahepatice ale infectiei VHB includ vasculita, manifestari cutanate

(purpura), poliarterita nodoasa, artralgii, neuropatia periferica si glomerulonefrita.
Crioglobulinemia mixta, prezenta factorului reumatoid sau markerilor inflamatori
(fractiunile C3/C4 ale complementului seric, VSH) pot fi de asemenea intalnite la acesti
pacienti.
Pacientii AgHBs pozitivi cu manifestari extrahepatice si replicare activa a VHB pot

raspunde la terapia antivirala. Administrarea de PegIFN alfa poate determina agravarea unor
manifestari extrahepatice imun mediate. Desi nu exista studii controlate asupra acestor
pacienti, se pare ca utilizarea de AN este sigura si eficienta. (73)
Plasmafereza, administrarea de corticosteroizi si alte medicamente cu potential

imunosupresor in cursul fazei initiale se pot adauga la terapia cu AN in cazuri speciale.
Bibliografie
1.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice
guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57:167–185.
2.Wang FY, Li B, Li Y, Liu H, Qu WD, Xu HW, et al. Entecavir for patients with
hepatitis b decompensated cirrhosis in China: a meta-analysis. Sci Rep 2016; 6:32722.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
3. Zhang X, Liu L, Zhang M, Gao S, Du Y, An Y, et al. The efficacy and safety of
entecavir in patients with chronic hepatitis B- associated liver failure: a meta-analysis. Ann
Hepatol 2015; 14:150–160.
4. Miquel M, Núñez Ó, Trapero-Marugán M, Díaz-Sánchez A, Jiménez M, Arenas J,

et al. Efficacy and safety of entecavir and/or tenofovir in hepatitis B compensated and
decompensated cirrhotic patients in clinical practice. Ann Hepatol 2013; 12:205–212.
5. Ye X-G, Su Q-M. Effects of entecavir and lamivudine for hepatitis B

decompensated cirrhosis: Meta-analysis. World J Gastroenterol 2013; 19:6665–6678.
6. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Goulis J, Vlachogiannakos J, Karatapanis S,

Ketikoglou J, et al. The impact of newer nucleos(t)ide analogues on patients with hepatitis B
decompensated cirrhosis. Ann Gastroenterol 2015; 28:109–117
7.Yue-Meng W, Li YH, Wu HM, Yang J, Xu Y, Yang LH, et al. Telbivudine vs.

lamivudine and entecavir for treatment-naive decompensated hepatitis B virus-related
cirrhosis. Clin Exp Med 2016:1–9.
8.] Welker M-W, Zeuzem S. Pre- and post-transplant antiviral therapy (HBV, HCV).
Visc Med 2016; 32:105–109
9. Lok AS, McMahon BJ, Brown RS, Wong JB, Ahmed AT, Farah W, et al.
Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and
meta-analysis. Hepatology 2016; 63:284–306.
10.Peng C-Y, Chien R-N, Liaw Y-F. Hepatitis B virus-related decompensated liver
cirrhosis: Benefits of antiviral therapy. J Hepatol 2012; 57:442–450.
11.Jang JW, Choi JY, Kim YS, Woo HY, Choi SK, Lee CH, et al. Long-term effect
of antiviral therapy on disease course after decompensation in patients with hepatitis B
virus-related cirrhosis. Hepatology 2015; 61:1809–1820.
12.Singal AK, Fontana RJ. Meta-analysis: Oral anti-viral agents in adults with
decompensated hepatitis B virus cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35:674–689.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
13 Hyun JJ, Seo YS, Yoon E, Kim TH, Kim DJ, Kang HS, et al. Comparison of the
efficacies of lamivudine vs. entecavir in patients with hepatitis B virusrelated
decompensated cirrhosis. Liver Int 2012; 32:656–664.
14. Srivastava M, Rungta S, Dixit VK, Shukla SK, Singh TB, Jain AK. Predictors of
survival in hepatitis B virus related decompensated cirrhosis on tenofovir therapy: An Indian
perspective. Antiviral Res 2013;100:300–305
15. Kim SS, Hwang JC, Lim SG, Ahn SJ, Cheong JY, Cho SW. Effect of virological
response to entecavir on the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis B viral
cirrhotic patients: comparison between compensated and decompensated cirrhosis. Am J
Gastroenterol 2014; 109:1223–1233.
16. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice
Guidelines: Liver transplantation. J Hepatol 2016;64:433–485
17. Perrillo R, Buti M, Durand F, Charlton M, Gadano A, Cantisani G, et al.

Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for
chronic hepatitis B. Liver transpl 2013;19:887–895.
18. Fox AN, Terrault NA. The option of HBIG-free prophylaxis against recurrent
HBV. J Hepatol 2012; 56:1189–1197.
19. Wang P, Tam N, Wang H, Zheng H, Chen P, Wu L, et al. Is hepatitis B

immunoglobulin necessary in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver
transplantation? A meta-analysis. PLoS One 2014;9 e104480.
20. Fernández I, Loinaz C, Hernández O, Abradelo M, Manrique A, Calvo J, et al.

Tenofovir/entecavir monotherapy after hepatitis B immunoglobulin withdrawal is safe and
effective in the prevention of hepatitis B in liver transplant recipients. Transpl Infect Dis
2015; 17:695–701.
21. Huprikar S, Danziger-Isakov L, Ahn J, Naugler S, Blumberg E, Avery RK, et al.

Solid organ transplantation from hepatitis B virus-positive donors: Consensus guidelines for
recipient management. Am J Transplant 2015; 15:1162–1172.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
22. European AIDS Clinical Society. Treatment Guidelines 2016;8:1. http://
www.eacsociety.org/files/guidelines_8.1-english.pdf.
23. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for
the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents 2016.
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf.
24. Gallant J, Brunetta J, Crofoot G, Benson P, Mills A, Brinson C, et al. Brief

report: efficacy and safety of switching to a single-tablet regimen of
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide in HIV-1/hepatitis B-coinfected
adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 73:294–298.
25. Triantos C, Kalafateli M, Nikolopoulou V, Burroughs A. Meta-analysis:

antiviral treatment for hepatitis D. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:663–673.
26. Heidrich B, Yurdaydın C, Kabaçam G, Ratsch BA, Zachou K, Bremer B, et al.

Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta.
Hepatology 2014; 60:87–97.
27. Wranke A, Serrano BC, Heidrich B, Kirschner J, Bremer B, Lehmann P, et al.

Antiviral treatment and liver-related complications in hepatitis delta. Hepatology 2017;
65:414–425.
28. Karaca C, Soyer OM, Baran B, Ormeci AC, Gokturk S, Aydin E, et al. Efficacy
of pegylated interferon-a treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of
response. Antivir Ther 2013; 18:561–566.
29. Heller T, Rotman Y, Koh C, Clark S, Haynes-Williams V, Chang R, et al.

Longterm therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa. Aliment Pharmacol
Ther 2014; 40:93–104.
30. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Ernst S, Caruntu FA, Curescu MG, Yalcin K, et al.
O4 prolonged therapy of hepatitis delta for 96 weeks with pegylatedinterferon-a-2a plus
tenofovir or placebo does not prevent HDVRNA relapse after treatment: the hidit-2 study. J
Hepatol 2014; 60: S2–S3.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
31. Guedj J, Rotman Y, Cotler SJ, Koh C, Schmid P, Albrecht J, et al. Understanding
early serum hepatitis D virus and hepatitis B surface antigen kinetics during pegylated
interferon-alpha therapy via mathematical modeling. Hepatology 2014; 60:1902–1910.
32. Keskin O, Wedemeyer H, Tüzün A, Zachou K, Deda X, Dalekos GN, et al.

Association between level of hepatitis D virus RNA at week 24 of pegylated interferon
therapy and outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13:2342–2349.
33. Niro GA, Smedile A, Fontana R, Olivero A, Ciancio A, Valvano MR, et al.
HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: ontreatment prediction of
response. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44:620–628.
34. Le Gal F, Brichler S, Sahli R, Chevret S, Gordien E. First international external

quality assessment for hepatitis delta virus RNA quantification in plasma. Hepatology 2016;
64:1483–1494.
35. ] Manesis EK, Vourli G, Dalekos G, Vasiliadis T, Manolaki N, Hounta A, et al.

Prevalence and clinical course of hepatitis delta infection in Greece: a 13- year prospective
study. J Hepatol 2013; 59:949–956.
36. Caccamo G, Saffioti F, Raimondo G. Hepatitis B virus and hepatitis C virus dual
infection. World J Gastroenterol 2014; 20:14559–14567.
37. Konstantinou D, Deutsch M. The spectrum of HBV/HCV coinfection:

epidemiology, clinical characteristics, viralinteractions and management. Ann Gastroenterol
2015; 28:221–228.
38. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;

66:153–194.
39. De Monte A, Courjon J, Anty R, Cua E, Naqvi A, Mondain V, et al. Directacting

antiviral treatment in adults infected with hepatitis C virus: Clinical Practice Guidelines 396
Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 370–398 Reactivation of hepatitis B virus coinfection
as a further challenge. J Clin Virol 2016; 78:27–30.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
40. Ende AR, Kim NH, Yeh MM, Harper J, Landis CS. Fulminant hepatitis B
reactivation leading to liver transplantation in a patient with chronic hepatitis C treated with
simeprevir and sofosbuvir: a case report. J Med Case Rep 2015; 9:164.
41. Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA, et al.
Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C virus with
sofosbuvir and simeprevir. Clin Infect Dis 2015;61:1304–1306
42. Kimura H, Ohkawa K, Sakakibara M, Imanaka K, Matsunaga T, Miyazaki M, et

al. Sustained hepatitis C virus RNA clearance accompanied by elevation of hepatitis B virus
DNA after short-term peginterferon-a, ribavirin and simeprevir therapy in a chronic hepatitis
patient having dual infection with hepatitis B and C viruses. Kanzo 2015;56:422–427
43. Sulkowski MS, Chuang W-L, Kao J-H, Yang JC, Gao B, Brainard DM, et al. No
evidence of reactivation of hepatitis B virus among patients treated with ledipasvir-
sofosbuvir for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2016; 63:1202–1204.
44. Wang C, Ji D, Chen J, Shao Q, Li B, Liu J, et al. Hepatitis due to reactivation of

hepatitis B virus in endemic areas among patients with hepatitis C treated with direct-acting
antiviral agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15:132–136.
45. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated CDC
recommendations for the management of hepatitis B virus infected health-care providers and
students. MMWR Recomm Rep 2012; 61:1–12.
46. ] Gerlich WH. Reduction of infectivity in chronic hepatitis B virus carriers

among healthcare providers and pregnant women by antiviral therapy. Intervirology 2014;
57:202–211.
47. Raven SF, de Heus B, Wong A, Zaaijer HL, van Steenbergen JE. Fluctuation of
viremia in hepatitis B virus-infected healthcare workers performing exposure-prone
procedures in the Netherlands. Infect Control Hosp Epidemiol 2016; 37:655–660.
48. Chen H-L, Lee C-N, Chang C-H, Ni Y-H, Shyu M-K, Chen S-M, et al. Efficacy
of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of
hepatitis B virus. Hepatology 2015; 62:375–386.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
49. Greenup A-J, Tan PK, Nguyen V, Glass A, Davison S, Chatterjee U, et al.
Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal
transmission of hepatitis B virus. J Hepatol 2014; 61:502–507.
50. Pan CQ, Duan Z, Dai E, Zhang S, Han G, Wang Y, et al. Tenofovir to prevent
hepatitis B transmission in mothers with high viral load. N Engl J Med 2016; 374:2324–
2334.
51. Sun K-X, Li J, Zhu F-C, Liu J-X, Li R-C, Zhai X-J, et al. A predictive value of
quantitative HBsAg for serum HBV DNA level among HBeAg-positive pregnant women.
Vaccine 2012; 30:5335–5340.
52. Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H, Pan C. Virologic factors associated with
failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAgpositive mothers. J
Viral Hepat 2012; 19: e18–e25.
53. Wen WH, Huang CW, Chie WC, Yeung CY, Zhao LL, Lin WT, et al.
Quantitative maternal hepatitis B surface antigen predicts maternally transmitted hepatitis B
virus infection. Hepatology 2016; 64:1451–1461.
54. Liu J, Wang J, Jin D, Qi C, Yan T, Cao F, et al. Hepatic flare after telbivudine
withdrawal and efficacy of postpartum antiviral therapy for pregnancies with chronic
hepatitis B virus. J Gastroenterol Hepatol 2017; 32:177–183.
55. Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, Lim JK, Falck-Ytter YT. American
gastroenterological association institute guideline on the prevention and treatment of
hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology
2015; 148:215–219.
56. Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal management of hepatitis B

virus infection – EASL Special Conference. J Hepatol 2015;63:1238–1253
57. Huang H, Li X, Zhu J, Ye S, Zhang H, Wang W, et al. Entecavir vs. lamivudine

for prevention of hepatitis B virus reactivation among patients with untreated diffuse large
B-cell lymphoma receiving R-CHOP chemotherapy. Jama 2014; 312:2521.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
58. Cholongitas E, Tziomalos K, Pipili C. Management of patients with hepatitis B
in special populations. World J Gastroenterol 2015; 21:1738–1748.
59. Viganò M, Serra G, Casella G, Grossi G, Lampertico P. Reactivation of hepatitis

B virus during targeted therapies for cancer and immunemediated disorders. Expert Opin
Biol Ther 2016;16:917–926
60. Phipps C, Chen Y, Tan D. Lymphoproliferative disease and hepatitis B

reactivation: challenges in the era of rapidly evolving targeted therapy. Clin Lymphoma
Myeloma Leuk 2016; 16:5–11.
61. Voican CS, Mir O, Loulergue P, Dhooge M, Brezault C, Dréanic J, et al.

Hepatitis B virus reactivation in patients with solid tumors receiving systemic anticancer
treatment. Ann Oncol 2016; 27:2172–2184.
62. Pattullo V. Prevention of Hepatitis B reactivation in the setting of

immunosuppression. Clin Mol Hepatol 2016;22:219–237
63. ] Grossi G, Loglio A, Viganò M, Cappelletti M, Goldaniga MC, Farina L, et al.

Universal prophylaxis with lamivudine prevents hepatitis B reactivation in HBsAg-
negative/anti-HBC positive patients undergoing rituximab-based chemotherapy for non-
Hodgkin b cell lymphoma – final results. Hepatology 2016; 64:88A.
64. Cerva C, Colagrossi L, Maffongelli G, Salpini R, Di Carlo D, Malagnino V, et

al. Persistent risk of HBV reactivation despite extensive lamivudine prophylaxis in
haematopoietic stem cell transplant recipients who are anti-HBcpositive or HBV-negative
recipients with an anti-HBc-positive donor. Clin Microbiol Infect 2016; 22: 946.e1–946.e8.
65. Mozessohn L, Chan KK, Feld JJ, Hicks LK. Hepatitis B reactivation in
HBsAgnegative/HBcAb-positive patients receiving rituximab for lymphoma: a meta-
analysis. J Viral Hepat 2015; 22:842–849.
66. Huang YH, Hsiao LT, Hong YC, Chiou TJ, Bin YuY, Gau JP, et al. Randomized
controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus
reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol
2013;31:2765–2772.

Luna MAI Anul 2019
Cod SMIS: 107931
67. Buti M, Manzano ML, Morillas RM, García-Retortillo M, Martín L, Prieto M, et
al. Prevents HBV reactivation with tenofovir in Anti-HBC positive patients with
hematologic malignancies treated with rituximab. Results final visit 18-months (preblin
study). J Hepatol 2016; 64: S369.
68. Fabrizi F, Martin P, Messa P. Novel perspectives on the hepatitis B virus vaccine
in the chronic kidney disease population. Int J Artif Organs 2015; 38:625–631.
69. Lindemann M, Zaslavskaya M, Fiedler M, Wilde B, Heinemann FM, Heinold A,

et al. Humoral and cellular responses to a single dose of fendrix in renal transplant recipients
with non-response to previous hepatitis B vaccination. Scand J Immunol 2017; 85:51–57.
70. Gajurel K, Stapleton JT. Hepatitis viruses in kidney transplantation. Semin

Nephrol 2016; 36:386–396.
71. Ridruejo E. Antiviral treatment for chronic hepatitis B in renal transplant

patients. World J Hepatol 2015;7:189–203
72. Yap DY, Yung S, Tang CS, Seto WK, Ma MK, Mok MM, et al. Entecavir
treatment in kidney transplant recipients infected with hepatitis B. Clin Transplant
2014;28:1010–1015.
73. De Virgilio A, Greco A, Magliulo G, Gallo A, Ruoppolo G, Conte M, et al.

Polyarteritis nodosa: A contemporary overview. Autoimmun Rev 2016;15:564–570

Luna MAI Anul 2019

Standard Terapeutic VHB, VHC VF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Standard Terapeutic VHB, VHC VF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FONDUL SOCIAL EUROPEAN

Programul Operațional Capital Uman 2014-2020

Avand in vedere magnitudinea pe care infectiile cu virusuri hepatitice B si C o au in

Aceste recomandari se refera la metodele de screening pentru diagnosticul infectiilor

Aplicarea metodelor eficiente de screening in populatie va duce la identificarea unui

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

In cele ce urmeaza este redat Standardul de management in infectia cu virusuri

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

1.Diagnosticul infectiei VHC

Infectia cu virus hepatitic C este o problema majora de sanatate publica,

Istoria naturala a infectiei cu virus hepatitic C este foarte variabila, severitatea

Raspunsul viral sustinut se asociaza de obicei cu normalizarea testelor hepatice si

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Date recente arata ca riscul de carcinom hepatocelular (HCC) si de mortalitate de

VHC se asociaza cu o multitudine de manifestari extrahepatice care sunt reversibile

Recomandarile EASL sunt destinate a ajuta medicii practicieni si pe alti furnizori

Recomandarile se bazeaza pe dovezi stiintifice rezultate din studii clinice publicate

1.Diagnosticul infectiei cronice VHC

a. Anticorpii anti VHC se identifica in ser prin metoda imunoenzimatica (EIA) la

b. Diagnosticul infectiei VHC este confirmat de prezenta HCVRNA in ser sau

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Diagnosticul infectiei cronice VHC se bazeaza pe detectia Anti HCV si

Persoanele AcAntiHCV pozitive HCVRNA negative trebuie retestate dupa 12-24

Scopul tratamentului infectiei VHC

Scopul terapiei antivirale este vindecarea infectei VHC pentru a:

-preveni complicatiile hepatice si extrahepatice ale infectiei cronice VHC, incluzand

-ameliora calitatea vietii pacientilor si evita stigmatizarea acestora de catre societate

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

La pacientii cu fibroza avansata (scor F3 METAVIR) si ciroza (F4), RVS reduce

2. Criterii de includere in tratament antiviral

Evaluarea pretratament a pacientilor cu infectie cronica VHC

Este necesara evaluarea severitatii afectarii hepatice si parametrii virusologici

a.Eliminarea altor cauze de afectare hepatica

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

b.Evaluarea severitatii afectiunii hepatice

Evaluarea severitatii afectarii hepatice este absolut necesara inainte de initierea

Evaluarea severitatii afectarii hepatice se face indiferent de prezenta sau nu a

Severitatea afectarii hepatice se realizeaza prin metode non invazive ce au inlocuit

Ambele tipuri de metode noninvazive sunt foarte utile pentru identificarea

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Combinarea mai multor biomarkeri sau combinarea testului Fibroscan cu determinari

Determinarea HCVRNA si cuantificarea in ser/plasma este indicata pacienilor care

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Determinarea genotipului viral inclusiv a subtipului in cazul genotipului 1 (1a sau

Exista regimuri terapeutice cu actiune pangenotipica, utilizarea fiind posibila fara

e.Teste de rezistenta a VHC

Nu se folosesc in prezent teste pentru determinarea rezistentei VHC pe scara larga;

Contraindicatii ale tratamentul antiviral. Interactiuni medicamentoase

Exista putine contraindicatii ale tratamentului cu antivirale directe.

Este contraindicata asocierea unor medicamente inductoare enzimatice ale

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Sofosbuvirul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectare renala severa

Indicatiile tratamentului antiviral. Cine trebuie tratat?

Toti pacientii cu infectie cronica VHC naivi la tratament sau experimentati la

Tratamentul trebuie initiat cat mai curand la:

- pacientii cu recurenta infectiei VHC dupa transplant hepatic;

- persoanele cu risc crescut de transmitere a infectiei VHC (utilizatorii de droguri

Material elaborat de SIMIONOV IULIA

Pacientii cu ciroza decompensata si indicatie de transplant hepatic cu scor MELD >

Tratamentul antiviral nu este recomandat la pacientii care au speranta de viata redusa

3. Medicamente si combinatii terapeutice disponibile pentru tratamentul infectiei

Medicamentele antivirale disponibile in Europa in 2018

Medicamentele antivirale disponibile in Europa in 2018 sunt listate in tabelul