PROPUNERE PROIECT DE CERCETARE

Strategii prognostice și terapeutice în bolile inflamatorii

intestinale

ADMITERE
SESIUNEA SEPTEMBRIE 2022

NUMELE CANDIDATULUI
VĂLEAN DAN
 TITLUL
PROIECTULUI Strategii prognostice și terapeutice în bolile inflamatorii intestinale
NUMELE Vălean Dan
CANDIDATULUI

Medic rezident Chirurgie Generală an V

DATELE
Telefon: 0757 185 373
PERSONALE ALE
CANDIDATULUI Adresă e-mail: valean.d92@gmail.com

DURATA
4 ANI (48 luni)
PROIECTULUI

SCOPUL Evaluarea biologică, clinică și imunohistochimică a pacienților cu boli inflamatorii intestinale în vederea stabilirii prognosticului și
PROIECTULUI strategiei de tratament al acestora (dozarea anumitor biomarkeri cu rol atât prognostic cât și în vederea unor terapii țintite).

CUVINTE CHEIE Boli inflamatorii intestinale, inflamazomi, imunohistochimie, indice de fragilitate, calitatea vieții, factori prognostici

I. DATE PROIECT

II. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

III. DESIGNUL CERCETĂRII

IV. COLECTAREA ȘI MANAGEMENTUL DATELOR

V. ORGANIZAREA ACTIVITĂȚILOR DE CERCETARE

VI. VALORIFICAREA ȘI DISEMINAREA REZULTATELOR

VII. CONTRIBUȚIILE POTENȚIALE RAPORTATE LA CELE MAI RECENTE REALIZĂRI EXISTENTE ÎN

FLUXUL PRINCIPAL DE PUBLICAȚII

VIII. CONSIDERAȚII ETICE

IX. REFERINȚE

X. ACCEPTAREA PROIECTULUI PROPUS

I. DATE PROIECT

REZUMATUL PROIECTULUI (maxim 2000 caractere)

Bolile inflamatorii intestinale sunt o serie de entități plurifactoriale, cu incidență în continuă creștere, având o incidență
direct proporțională cu nivelul de dezvoltare al țării, ce prezintă o provocare continuă atât din punct de vedere al
diagnosticului cât și din punctul de vedere al tratamentului ales. Una dintre problemele de bază este reprezentată atât de
variabilitatea simptomatologiei și a complicațiilor dată fiind de stabilirea diagnosticului precum și al prognosticului bolii.
Inflamazomii sunt considerați o componentă de bază în imunitatea înnăscută, fiind responsabili de modularea răspunsului
imun, inducând astfel modificări inflamatorii ca răspuns la diverși agenți patogeni. Studiile acumulate din ultimii 10 ani susțin
cu tărie implicarea inflamazomilor în inițierea sau modularea unor diverse patologii cu impact puternic asupra sănătății
publice. Răspunsul aberant al unor inflamazomi este responsabil de producerea mecanismelor inflamatorii în cadrul bolilor
intestinale.

Cercetarea de față își propune identificarea și validarea unor metode de diagnostic și prognostic evolutiv al bolii în vederea
stabilirii unui diagnostic precoce precum și tranșarea posibilelor riscuri de apariție al complicațiilor, prin studiul
inflamazomilor implicați în cadrul bolilor intestinale. Se va realiza o dozare a inflamazomilor în cadrul pacienților diagnosticați
cu boli inflamatorii intestinale pentru a urmări atât rolul prognostic al acestora cât și potențialul de terapii țintite în vederea
optimizării strategiilor de tratament. Dozarea se va face atât pacienților aflați sub observație, cât și pacienților care au
dezvoltat complicații, respectiv neoplazii în urma bolilor inflamatorii intestinale.

O altă componentă esențială a proiectului constă în determinarea factorilor de risc imunohistochimici care pot fi
responsabili de apariția complicațiilor bolilor inflamatorii intestinale, în special a fibrozei în boala Crohn. Vor fi incluși pacienții
cu patologie inflamatorie intestinală efectuându-se un studiu comparativ între pacienții sub tratament fără fibroze
evidențiate imagistic sau endoscopic comparativ cu cei ce dezvoltă fibroze, efectuându-se biopsii, precum și analiză
imunohistochimică în vederea stabilirii principalilor factori de risc.

Finalmente, o analiză retrospectivă în vederea alegerii intervalului optim de la tratamentul conservativ la intervenția
chirurgicală va fi efectuată, pentru a stabili principalele modificări ale parametrilor studiați care pot duce la apariția
complicațiilor în vederea intervenției chirugicale.

SCOP

Evaluarea biologică, clinică și imunohistochimică a pacienților cu boli inflamatorii intestinale în vederea stabilirii
prognosticului și strategiei de tratament al acestora (dozarea anumitor biomarkeri cu rol atât prognostic cât și în vederea
unor terapii țintite).
OBIECTIVE

1. Realizarea unui profil imunohistochimic al pacienților cu fibroze, respectiv alte complicații asociate bolilor inflamatorii
intestinale.
2. Realizarea unui profil biologic al inflamazomilor având dublu scop: prognostic și terapeutic
3. Analiza inflamazomilor ca factor de risc în apariția cancerului asociat bolilor inflamatorii intestinale
4. Analiza intervalului dintre tratamentul conservativ și tratamentul chirurgical în vederea determinării factorilor de
apariție a complicațiilor

Cheltuieli de mobilități:
- Participare la congrese și conferințe științifice: aproximativ 2500 de lei / an
Cheltuieli de logistică:
- Kit-uri dozări biochimice: 6000 de lei/studiu (2 studii prospective)
- Vacutainere, branule: aproximativ 500 de lei/ studiu (2 studii prospective)
- Tonere, stick-uri USB, papetărie: aproximativ 500 de lei/ an
Cheltuieli de diseminare:
- Taxă publicare articole: 3000 de lei/articol (3 articole)
- Taxă postere: 500 de lei/poster
Cheltuieli neprevăzute:
- Aproximativ 5000 de lei/an
II. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

1. Epidemiologie:
Bolile inflamatorii intestinale sunt o serie de inflamații non-specifice ale tractului gastrointestinal, reprezentate
în mod principal de colita ulcerativă (CU), respectiv Boala Crohn (BC) a căror incidență este într-o continua creștere
în țările dezvoltate și în curs de dezvoltare, mai ales în țările industrializate [1]. La momentul de față este
considerată o patologie cu răspândire globală, care poate fi stratificată în patru stagii epidemiologice: apariția unor
noi cazuri, accelerare a incidenței, prevalență compusă, echilibru al prevalenței [2]. Studiile epidemiologice în
Europa de Est, iar mai specific în România au căpătat o amploare semnificativă în ultimii 15 ani, însă există în
continuare o tendință de întârziere a diagnosticului, lucru ce poate duce la un prognostic mai puțin favorabil,
tratamentul fiind orientat mai mult chirurgical, în special în Boala Crohn [3].
În context prognostic, riscul pacienților de malignizare a leziunilor generate de CU respectiv BC pot fi de până la
2% la 10 ani de activitate ai bolii [4], acest risc ulterior triplându-se la fiecare 10 ani [4,5]. Stabilirea riscului de
apariție a proceselor maligne este în continuare dificil de determinat, fără a există un consens general cu privire la
apariția elementelor de malignitate.

2. Factori de risc:
Bolile inflamatorii intestinale sunt patologii plurifactoriale, astfel este greu de a alege o cauză principală de
apariție a acestora. Dintre principalii factori de risc amintim factori de mediu precum: dieta bogată în proteine
animale, respectiv mai săracă în fibre alimentare, fumatul, stresul, prezența infecțiilor recurente, stresul [6]. O altă
categorie de factori inclusă în cadrul bolii Crohn este disbioza intestinală, unele teorii susțin o contrabalansare a
compoziției microbiene prin creșterea proteobacteriilor [6,7]. Factorii genetici joacă și ei un rol primordial în
apariția CU, respectiv BC. Există o serie de gene individualizate pentru fiecare patologie specifică bolilor
inflamatorii intestinale în parte [6,8]. Una dintre categoriile țintă pentru studiile de actualitate este reprezentată
de toalitatea factorilor imuni. O alterare, sau mai bine zis o exagerare a sistemului imun poate juca un rol
primordial în apariția tulburărilor metabolice, bolilor autoimune și boli cu tipar inflamator, bolile inflamatorii
intestinale nefăcând excepție [6,8,9].

3. Intervențiile chirurgicale în bolile inflamatorii intestinale:

Pe parcursul evoluției BII, tratamentul chirurgical poate juca un rol esențial în soluționarea potențialelor
complicații care pot să apară. Aproximativ ¼ din pacienții cu CU vor necesita tratament chirurgical de-a lungul
vieții, în vreme ce aproape 80% dintre pacienții cu boală Crohn vor fi supuși cel puțin unei intervenții chirurgicale
[10]. În contextul puseelor severe, chirurgia este tratamentul salvator în ambele patologii, totodată, calitatea vieții
poate crește semnificativ în cadrul colitei ulcerative [11].
Tratamentul chirurgical în cadrul bolii Crohn este mult mai frecvent folosit, în contextul în care rata stricturilor
fibrotice, respectiv a apariției fistulelor este mult mai ridicată, pe fondul inflamației transmurale. Studiile
demonstrează că aproximativ 70% dintre pacienții diagnosticați cu această patologie, vor dezvolta în primii 10 ani
de activitate ai bolii cel puțin o strictură intestinală, în vreme ce 50% dintre pacienți vor dezvolta cel puțin o fistulă
(mai bine de jumătate dintre ele fiind perianale, iar 25% dintre acestea fiind entero-cutanate) [12]. Aceste
complicații se pot suprapune în mai bine de 35% dintre cazuri, în acest context, tratamentul chirurgical fiind
necesar. Stratificarea chirurgicală a stenozei în cadrul bolii Crohn cu afectare ileo-colonică poate porni de la o
strictură predominant inflamatorie, continuând cu instalarea fibrozei, ca apoi aceste stricturi să devină penetrante
cu apariția fistulelor, iar finalmente, boala devine perforantă cu apariția abceselor [13]. Abordul chirurgical este
important a fi luat în considerare în următoarele cazuri: stricturi refractare la tratament medicamentos, eșec
terapeutic endoscopic, asocierea de comorbidități, risc de malignizare [14].
Una dintre dilemele chirurgicale majore în cadrul tratamentului chirurgical al stenozelor enterale în boala Crohn
este reprezentat de decizia de rezecții segmentare. În vreme ce rezecțiile segmentare minimizează riscul de
apariție a malignizării, precum și este esențială în momentul apariției fistulelor, aceasta vine cu costul de a pierde
segmente intestinale. Principiul de bază în enterectomiile segmentare este de a prezerva cât de mult posibil
segment enteral restant [15]. În cazuri de intestin scurt în urma rezecțiilor segmentare multiple, ca alternativă
chirurgicală se pot folosi stricturoplastiile însă acestea au indicații limitate, fiind contraindicate în cadrul
sângerărilor active mucozale, prezența abceselor sau flegmoanelor în segmentul intestinal, status nutritional
precar, precum și riscul mult mai ridicat al malignizării, strictura fiind pe loc [16].
În cadrul bolii fistulare, desi se preferă o atitudine expectativă în cadrul fistulelor asimptomatice, apariția
fistulelor entero-cutanate sau cu alte organe va imputa o atitudine chirurgicală [17]. Se preferă o chirurgie de
prezervare a organului, cu închiderea traiectului fistulos, respective rezecția segmentului afectat. O altă dilemă
ridicată de studiile recente este legată de atitudinea expectativă în contrast cu chirurgia precoce. Deși unele studii
susțin că atitudinea expectativă în chirurgia bolii Crohn este de preferat, dat fiind riscul de apariție a mai multor
fibroze, o atitudine precoce va minimiza riscul de apariție a maselor enterale inflamatorii [18].
Tratamentul chirurgical în colita ulcerativă în mod electiv este indicat în apariția displaziei resepectiv al
malignităților, precum și în răspunsul precar la tratament respectiv rezistența la corticoterapie. În context de
urgență, principalele indicații sunt reprezentate de hemoragii persistente, puseu sever respectiv apariția
megacolonului toxic [19]. În contextul evaluării pentru riscul de malignitate, pacienții sunt nevoiți să efectueze
colonoscopii anuale după un puseu al bolii de peste 8 ani [20]. Tratamentul chirurgical standard în colita ulcerativă
este proctocolectomia cu rezervor ileal și ileo-recto-anastomoză.

4. Mecanismele imune din cadrul inflamației:

Un rol primordial în apariția inflamației este jucat de manifestările aberante ale sistemului imun. Una dintre
componentele de bază ale imunității înnăscute este reprezentată de inflamazomi. Inflamazomii sunt o serie de
complexe cu rol de receptor care modulează activitatea inflamatorie prin activarea “caspase-1” cu rolul de a
induce inflamația în contactul agenților inflamatori sau a produșilor metabolici excesivi, precum cristalele de acid
uric [21]. Imunitatea înnăscută se bazează pe acești inflamazomi în a recunoaște molecule sau componente
moleculare specifice unui agent patogen, ce poartă numele de Tipare Moleculare Asociate Patogenilor (engleză:
Pathogen Associated Molecular Patterns – PAMP) sau produși rezultați în urma stresului endogen, ce poartă
numele de Tipare Moleculare Asociate Pericolelor (engleză: Danger Associated Molecular Patterns – DAMP) [22].
Recunoașterea acestor tipare este esențială în declanșarea cascadei inflamatorii al cărui rezultat este producția de
citokine proinflamatorii (IL-1beta, IL-18), precum și de declanșarea piroptozei, având un rol esențial în înlăturarea
agenților patogeni. Activarea inflamazomilor se face în două etape: etapa I (priming – amorsare), în care
inflamazomul, prin intermediul TLR (toll-like-receptors) este amorsat de prezența lipopolizaharidelor, care va duce
la activarea NF-kb, ce va stimula clivarea interleukinelor implicate în sinteza de citokine proinflamatorii, respectiv
în sinteza inflamazomilo. Etapa II (activare) reprezintă activarea complexelor inflamazomice prin trei mecanisme:
eflux de potasiu din celulă, apariția leziunilor lizozomale și apariția speciilor reactive de oxigen. Activarea
complexelor inflamazomice vor duce la activarea caspazei-1, care va duce la clivarea IL-1beta, IL-18 cu eliberarea
de citokine proiniflamatorii. Prin clivarea Gasderminei, inflamazomii au acțiune piroptotică care reprezintă
distrugerea celulară mediată prin inflamație [21-24].
Unul dintre principalii inflamazomi studiați în cadrul bolilor inflamatorii intestinale este NLRP3 (Nod-like-
receptor family pyrin domain containing 3), sau criopirina, o proteină codificată pe brațul lung al cromozomului 1.
Această proteină are expresie predominantă în macrofage, fiind primordial responsabilă de identificarea
produșilor de distrucție celulară, sau de alterări metabolice, precum acidul uric [25]. Răspunsurile aberante ale
complexului inflamazomilor NLRP3 pot fi responsabili de apariția unor serii de patologii metabolice, auto-imune,
febră familială mediteraneeană, respectiv boli inflamatorii intestinale [26]. Inițial, subexpresia NLRP3 era
considerată ca fiind factor de risc în apariția bolilor inflamatorii intestinale, în special a colitei ulcerative, respectiv
al cancerului asociat colitei ulcerative [27,28]. Studiile recente au demonstrat contrariul, astfel o supraexpresie a
NLRP3 este considerată un precursor al inflamației aberante ce duce la apariția bolilor inflamatorii intestinale [29].
Totodată, prin stimularea factorilor tumorogenetici, NRLP3 este considerat responsabil de apariția cancerului colo-
rectal asociat colitei ulcerative, având rol în carcinogeneză, însă mai multe studii sunt necesare pentru a stabili
acest lucru [30-32].
5. Rolul imunohistochimiei în cadrul bolilor inflamatorii intestinale
Imunohistochimia în bolile inflamatorii intestinale este utilizată încă din 1994, prin identificarea TNF-alfa la
nivelul macrofagelor pe secțiunile bioptice în cadrul inflamațiilor cronice ale tractului gastrointestinal [33]. Cu
toate acestea, există o serie de limite și dificultăți în diferențierea bolilor inflamatorii intestinale din punct de
vedere imunohistochimic. Studiile recente indică utilizarea unei expresii ale beta-cateninei respectiv proteina RB
precum și o expresie a p-ANCA, ASCA în stabilirea diagnosticului diferențial [34,35]. Totodată, în cadrul
supraexpresiilor AMACR, Ki-67 respectiv p53 se poate ridica suspiciunea unei displazii [36]. Studiile cu privire la
instalarea fibrozei în boala Crohn sunt limitate în acest sens, însă s-au evidențiat o serie de elemente
imunohistochimice (microRNA – miR29c, miR150, miR155) care pot fi considerați factori în apariția fibrozei [37].
Mai multe studii sunt însă necesare în această direcție.

III. DESIGNUL CERCETĂRII

STUDIUL I

TITLU
Utilizarea inflamazomilor ca marker de prognostic în apariția cancerului colorectal
asociat bolilor inflamatorii intestinale
TIPUL STUDIULUI Studiu prospectiv. Tip caz-martor.

Două grupuri de studiu: În grupul caz vor fi incluși pacienții cu boli inflamatorii intestinale care au dezvoltat carcinom
colo-rectal, iar în grupul martor, pacienții cu boli inflamatorii intestinale fără a se afla sub terapie biologică țintită.
Durata studiului: ianuarie 2023 – iulie 2024.
Colectarea datelor se va face longitudinal, într-o bază de date electronică, fiind realizată atât la internare cât și la
externare.
MATERIAL ȘI METODĂ
Criterii de includere: pacienții cu vârsta peste 18 ani, internați în Institutul Regional de Gastroenterologie și
Hepatologie “O. Fodor” cu diagnosticul stabilit de boală inflamatorie intestinală, iar pentru grupul caz să fie suprapusă
patologia malignă.
Criterii de excludere: pacienți sub terapie biologică țintită, pacienții care refuză participarea la studiu, pacienți cu alte
patologii inflamatorii.
Variabilele calitative vor fi sumarizate procentual, cu intervale de încredere. În funcție de normalitatea distribuției
METODE STATISTICE valorilor, variabilele cantitative vor fi exprimate sub formă de medie sau mediană, iar testele statistice adecvate vor fi
aplicate între cele două eșantioane.
STUDIUL II

TITLU Factorii de risc imunohistochimici în apariția fibrozei în bolile inflamatorii intestinale

TIPUL STUDIULUI Studiu prospectiv comparativ.

Două grupuri de studiu: grupul caz vor fi incluși pacienții cu boli inflamatorii intestinale care au dezvoltat fibroze
cuantificate imagistic/endoscopic sau tratate chirurgical, iar grupul martor pacienții cu boli inflamatorii intestinale, cu
biopsie efectuată, fără fibroză cuantificată.
Colectarea datelor se va face longitudinal, într-o bază de date electronica.
MATERIAL ȘI METODĂ
Criterii de includere: pacienți cu vârsta de peste 18 ani, internați în Institutul Regional de Gastroenterologie și
Hepatologie “O. Fodor” cu diagnosticul stabilit de boală inflamatorie intestinală.
Matching profile în funcție de sex, vârstă și durata activității bolii.
Criterii de excludere: pacienții care refuză participarea la studiu.
Variabilele calitative vor fi sumarizate procentual, cu intervale de încredere. În funcție de normalitatea distribuției
METODE STATISTICE valorilor, variabilele cantitative vor fi exprimate sub formă de medie sau mediană, iar testele statistice adecvate vor fi
aplicate între cele două eșantioane.
STUDIUL III

TITLU
Intervalul dintre tratamentul conservativ și chirurgical în bolile inflamatorii intestinale și
evaluarea factorilor de risc
TIPUL STUDIULUI Studiu retrospectiv

Colectarea datelor se va face longitudinal, într-o bază de date electronica.

Criterii de includere: pacienți cu vârsta de peste 18 ani, internați în Institutul Regional de Gastroenterologie și
MATERIAL ȘI METODĂ
Hepatologie “O. Fodor” cu diagnosticul stabilit de boală inflamatorie intestinală.
Criterii de excludere: pacienții care refuză participarea la studiu.
Variabilele calitative vor fi sumarizate procentual, cu intervale de încredere. În funcție de normalitatea distribuției
METODE STATISTICE valorilor, variabilele cantitative vor fi exprimate sub formă de medie sau mediană, iar testele statistice adecvate vor fi
aplicate între cele două eșantioane.
IV. COLECTAREA ȘI MANAGEMENTUL DATELOR

În cadrul studiilor retrospective, datele vor fi culese din fișele de observație ale pacienților, respectând un protocol bine
stabilit, descris în cadrul fiecărui studiu. Studiile prospective vor respecta un protocol atent stabilit cu introducerea datelor
într-o bază de date electronică. Pentru evitarea apariției erorilor de culegere a datelor, se vor identifica o serie de reguli care
vor fi implementate pentru fiecare variabilă în parte În funcție de natura variabilelor (calitativă vs cantitativă) și de
normalitatea distribuției valorilor cantitative, se vor efectua teste statistice specifice pentru fiecare valoare exprimată, cu
respectarea intervalelor de încredere și a pragului de semnificație statistică. Totodată, se vor lua în considerare

V. ORGANIZAREA ACTIVITĂȚILOR DE CERCETARE

LUNA/AN OBIECTIVE ACTIVITĂȚI DE CERCETARE

Consolidarea informațiilor preliminare, identificarea surselor

Octombrie 2022 – Septembrie Stabilirea stadiului actual în domeniul temei de necesare. Documentarea stadiului actual al cunoașterii (definirea
2023 cercetare termenilor cheie, optimizarea strategiilor de căutare, colectarea și
sumarizarea datelor)
Stabilirea cohortelor, culegerea datelor pe baza foilorde
Septembrie 2023 – Martie Colectarea datelor în vederea studiului observație într-o bază de date electronică cu managementul și
2024 retrospectiv corectarea datelor

Efectuarea analizei statistice. Interpretarea clinică și statistică a

Martie 2024 – Iunie 2024
Septembrie 2023 – Septembrie
2025
Efectuarea studiului retrospectiv rezultatelor. Diseminarea rezultatelor prin participarea la
manifestări științifice
Culegerea prospectivă a datelor. Interpretarea clinică și statistică
Efectuarea studiilor prospective a rezultatelor. Corectarea, validarea și verificarea datelor.

Septembrie 2025 – Decembrie Participarea la manifestări științifice. Publicarea de articole

Diseminarea rezultatelor
2025 științifice
August 2026 – Septembrie
Finalizarea tezei de doctorat Finalizarea și susținerea tezei de doctrat
2026

VI. VALORIFICAREA ȘI DISEMINAREA REZULTATELOR

PARTICIPAREA LA MANIFESTĂRI ȘTIINȚIFICE DE SPECIALITATE (naționale și internaționale)

Zilele Universității de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca

Congresul Național de Chirurgie 2023-2026
Simpozionul ARCE
Congresul Național de Coloproctologie
World Congress of Surgery
ESSO, ESMO
EAES
PUBLICAREA REZULTATELOR CERCETĂRII ÎN JURNALE DE SPECIALITATE

Ținta de bază : jurnale indexate în baze de date internaționale (Quartile 1 / 2)

International Journal of Molecular Sciences
Surgical Endoscopy
World Journal of Surgery
Journal of Crohns and Colitis

VII. CONTRIBUŢIILE POTENŢIALE RAPORTATE LA CELE MAI RECENTE REALIZĂRI EXISTENTE ÎN FLUXUL PRINCIPAL DE PUBLICAŢII

1 Evaluarea factorilor de risc și prognostici în apariția neoplaziilor pe fondul bolilor inflamatorii intestinale în România
 2 Primul studiu din țară care vizează rolul prognostic al inflamazomilor în BII
Evaluarea indicelor de fragilitate și intervalului de timp de la tratament conservativ la cel chirurgical al pacienților cu BII din
3
Nord-Vestul României
4 Abordul multimodal al pacienților cu boli inflamatorii intestinale

VIII. CONSIDERAȚII ETICE

La fiecare caz care intră în studiul prospectiv se va obţine consimţământul informat al pacientului, consensul informat
pentru recoltarea de probe biologice. Confidenţialitatea datelor clinice şi biochimice va fi respectată în conformitate cu
normele Europene şi naţionale. În cadrul studiilor retrospective vor intra pacienții care și-au dat consințămâmtul informat
precum și consensul pentru recoltarea de probe biologice.
Prezentul protocol este constituit conform normelor de etică a cercetării promovate și susținute în țările membre ale
Uniunii Europene cât și al Statelor Unite.
Protocolul de studiu va fi supus aprobării Comisiei de Etica instituțională și se va desfașura cu respectarea Declarației de la
Helsinki și a regulilor de Bune practici medicale (Good Clinical Practice).
Protocolul de studiu va fi înregistrat în cadrul Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca.

IX. REFERINȚE
1. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, Panaccione R, Ghosh S, Wu JCY, Chan FKL, Sung JJY, Kaplan GG. Worldwide
incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017 Dec
23;390(10114):2769-2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0. Epub 2017 Oct 16. Erratum in: Lancet. 2020 Oct 3;396(10256):e56. PMID:
29050646.
2. Kaplan, G.G., Windsor, J.W. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol 18, 56–66 (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-020-00360-x
3. Zaharie R, Tantau A, Zaharie F, Tantau M, Gheorghe L, Gheorghe C, Gologan S, Cijevschi C, Trifan A, Dobru D, Goldis A, Constantinescu G, Iacob R,
Diculescu M; IBDPROSPECT Study Group. Diagnostic Delay in Romanian Patients with Inflammatory Bowel Disease: Risk Factors and Impact on
the Disease Course and Need for Surgery. J Crohns Colitis. 2016 Mar;10(3):306-14. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv215. Epub 2015 Nov 20. PMID:
26589956; PMCID: PMC4957477
4. Axelrad JE, Lichtiger S, Yajnik V. Inflammatory bowel disease and cancer: The role of inflammation, immunosuppression, and cancer treatment.
World J Gastroenterol. 2016 May 28;22(20):4794-801. doi: 10.3748/wjg.v22.i20.4794. PMID: 27239106; PMCID: PMC4873872.
5. Greuter T, Vavricka S, König AO, Beaugerie L, Scharl M; Swiss IBDnet, an official working group of the Swiss Society of Gastroenterology.
Malignancies in Inflammatory Bowel Disease. Digestion. 2020;101 Suppl 1:136-145. doi: 10.1159/000509544. Epub 2020 Aug 14. PMID:
32799195.
6. Ananthakrishnan, A. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12, 205–217 (2015).
https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.34
7. Ye Y, Pang Z, Chen W, Ju S, Zhou C. The epidemiology and risk factors of inflammatory bowel disease. Int J Clin Exp Med. 2015 Dec
15;8(12):22529-42. PMID: 26885239; PMCID: PMC4730025.
8. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011 Jun 15;474(7351):307-17. doi:
10.1038/nature10209. PMID: 21677747; PMCID: PMC3204665.
9. de Mattos BR, Garcia MP, Nogueira JB, Paiatto LN, Albuquerque CG, Souza CL, Fernandes LG, Tamashiro WM, Simioni PU. Inflammatory Bowel
Disease: An Overview of Immune Mechanisms and Biological Treatments. Mediators Inflamm. 2015;2015:493012. doi: 10.1155/2015/493012.
Epub 2015 Aug 3. PMID: 26339135; PMCID: PMC4539174
10. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2004;53 Suppl 5:V1–16
11. Selinger CP, Leong RW. Mortality from inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1566–1572
12. Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risk factors for surgery and postoperative recurrence in Crohn’s disease. Ann Surg. 2000;231(1):38–45. doi:
10.1097/00000658-200001000-00006
13. Adamina M, Bonovas S, Raine T, Spinelli A, Warusavitarne J, Armuzzi A, Bachmann O, Bager P, Biancone L, Bokemeyer B, Bossuyt P, Burisch J,
Collins P, Doherty G, El-Hussuna A, Ellul P, Fiorino G, Frei-Lanter C, Furfaro F, Gingert C, Gionchetti P, Gisbert JP, Gomollon F, González Lorenzo M,
Gordon H, Hlavaty T, Juillerat P, Katsanos K, Kopylov U, Krustins E, Kucharzik T, Lytras T, Maaser C, Magro F, Marshall JK, Myrelid P, Pellino G,
Rosa I, Sabino J, Savarino E, Stassen L, Torres J, Uzzan M, Vavricka S, Verstockt B, Zmora O, Crohn’s E, Organisation C ECCO guidelines on
therapeutics in Crohn’s disease: surgical treatment. J Crohn's Colitis. 2019;14(2):155–168. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz187
14. Bemelman WA, Warusavitarne J, Sampietro GM, Serclova Z, Zmora O, Luglio G, de Buck van Overstraeten A, Burke JP, Buskens CJ, Colombo F,
Dias JA, Eliakim R, Elosua T, Gecim IE, Kolacek S, Kierkus J, Kolho KL, Lefevre JH, Millan M, Panis Y, Pinkney T, Russell RK, Shwaartz C, Vaizey C,
Yassin N, D'Hoore A. ECCO-ESCP consensus on surgery for Crohn’s disease. Journal of Crohn’s & colitis
15. Stevens TW, Haasnoot ML, D'Haens GR, Buskens CJ, de Groof EJ, Eshuis EJ, Gardenbroek TJ, Mol B, Stokkers PCF, Bemelman WA, Ponsioen CY.
Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn’s disease: retrospective long-term follow-up of the LIR!C trial. The
lancet Gastroenterology & hepatology. 2020;5(10):900–907. doi: 10.1016/s2468-1253(20)30117-5
16. Meima-van Praag EM, Buskens CJ, Hompes R, Bemelman WA. Surgical management of Crohn's disease: a state of the art review. Int J Colorectal
Dis. 2021 Jun;36(6):1133-1145. doi: 10.1007/s00384-021-03857-2. Epub 2021 Feb 2. PMID: 33528750; PMCID: PMC8119249.
17. Hoilat GJ, Rentea RM. Crohn Disease Stricturoplasty. [Updated 2022 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing;
2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560597/
18. Pohl C, Hombach A, Kruis W. Chronic inflammatory bowel disease and cancer. Hepatogastroenterology. 2000 Jan-Feb;47(31):57-70. PMID:
10690586.
 19. Kühn F, Klar E. Surgical Principles in the Treatment of Ulcerative Colitis. Viszeralmedizin. 2015 Aug;31(4):246-50. doi: 10.1159/000438894. Epub
2015 Aug 10. PMID: 26557832; PMCID: PMC4608637.
20. Dignass A, Preiss JC, Aust DE, et al. Updated German guideline on diagnosis and treatment of ulcerative colitis, 2011 (Article in German) Z
Gastroenterol. 2011;49:1276–1341
21. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-
beta. Mol Cell. 2002 Aug;10(2):417-26. doi: 10.1016/s1097-2765(02)00599-3. PMID: 12191486.
22. Broz, P., Dixit, V. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat Rev Immunol 16, 407–420 (2016).
https://doi.org/10.1038/nri.2016.58
23. Zheng, D., Liwinski, T. & Elinav, E. Inflammasome activation and regulation: toward a better understanding of complex mechanisms. Cell Discov 6,
36 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0167-x
24. Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci. 2019 Jul
6;20(13):3328. doi: 10.3390/ijms20133328. PMID: 31284572; PMCID: PMC6651423
25. Swanson, K.V., Deng, M. & Ting, J.PY. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol 19, 477–
489 (2019). https://doi.org/10.1038/s41577-019-0165-0
26. de Torre-Minguela C, Mesa Del Castillo P, Pelegrín P. The NLRP3 and Pyrin Inflammasomes: Implications in the Pathophysiology of
Autoinflammatory Diseases. Front Immunol. 2017 Jan 27;8:43. doi: 10.3389/fimmu.2017.00043. PMID: 28191008; PMCID: PMC5271383
27. Perera AP, Sajnani K, Dickinson J, Eri R, Körner H. NLRP3 inflammasome in colitis and colitis-associated colorectal cancer. Mamm Genome. 2018
Dec;29(11-12):817-830. doi: 10.1007/s00335-018-9783-2. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30206651.
28. Chen QL, Yin HR, He QY, Wang Y. Targeting the NLRP3 inflammasome as new therapeutic avenue for inflammatory bowel disease. Biomed
Pharmacother. 2021 Jun;138:111442. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111442. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33667791.
29. Shi F, Wei B, Lan T, Xiao Y, Quan X, Chen J, Zhao C, Gao J. Low NLRP3 expression predicts a better prognosis of colorectal cancer. Biosci Rep. 2021
Apr 30;41(4):BSR20210280. doi: 10.1042/BSR20210280. PMID: 33821998; PMCID: PMC8055799
30. Ling Liu, Ying Dong, Mei Ye, Shi Jin, Jianbo Yang, Maria E. Joosse, Yu Sun, Jennifer Zhang, Mark Lazarev, Steven R. Brant, Bashar Safar, Michael
Marohn, Esteban Mezey, Xuhang Li, The Pathogenic Role of NLRP3 Inflammasome Activation in Inflammatory Bowel Diseases of Both Mice and
Humans, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 11, Issue 6, June 2017, Pages 737–750
31. Marandi Y, Hashemzade S, Tayebinia H, Karimi J, Zamani A, Khodadadi I. NLRP3-inflammasome activation is associated with epithelial-
mesenchymal transition and progression of colorectal cancer. Iran J Basic Med Sci. 2021 Apr;24(4):483-492. doi:
10.22038/ijbms.2021.52355.11835. PMID: 34094030; PMCID: PMC8143712
32. Allen, I. C., TeKippe, E. M., Woodford, R. M. T., Uronis, J. M., Holl, E. K., Rogers, A. B., ... & Ting, J. P. Y. (2010). The NLRP3 inflammasome functions
as a negative regulator of tumorigenesis during colitis-associated cancer. Journal of Experimental Medicine, 207(5), 1045-1056.
33. Murch SH, Braegger CP, Walker-Smith JA, MacDonald TT. Location of tumour necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic
inflammatory bowel disease. Gut. 1993 Dec;34(12):1705-9. doi: 10.1136/gut.34.12.1705. PMID: 8031350; PMCID: PMC1374467.
34. Paridhi, Singh K, Kumar V, Tewari S, Misra V, Misra SP, Dwivedi M. Role of Immunohistochemistry and serology in subclassifying the Inflammatory
Bowel Disease cases diagnosed as Inflammatory Bowel Diseases---unclassified on colonic biopsies. Indian J Pathol Microbiol. 2022 Jul-
Sep;65(3):558-564. doi: 10.4103/ijpm.ijpm_739_21. PMID: 35900482
35. Watson MK, Cazzini P, Mayer J, Gottdenker N, Reavill D, Parry N, Fox JG, Sakamoto K. Histology and immunohistochemistry of severe
inflammatory bowel disease versus lymphoma in the ferret (Mustela putorius furo). J Vet Diagn Invest. 2016 May;28(3):198-206. doi:
10.1177/1040638716641156. Epub 2016 Mar 29. PMID: 27026106.
36. B Brahim E, Mrabet A, Jouini R, Koubaa W, B Sidhom R, Elloumi H, Chadli A. Immunohistochemistry in the diagnosis of dysplasia in chronic
inflammatory bowel disease colorectal polyps. Arab J Gastroenterol. 2016 Sep;17(3):121-126. doi: 10.1016/j.ajg.2016.06.003. Epub 2016 Aug 25.
PMID: 27567189.
37. Zidar N, Langner C, Jerala M, Boštjančič E, Drobne D, Tomažič A. Pathology of Fibrosis in Crohn's Disease-Contribution to Understanding Its
Pathogenesis. Front Med (Lausanne). 2020 May 5;7:167. doi: 10.3389/fmed.2020.00167. PMID: 32432120; PMCID: PMC7215240

X. ACCEPTAREA PROIECTULUI PROPUS

NUME PRENUME
SEMNĂTURA
CANDIDATULUI

NUME PRENUME
CALIFICATIV SEMNĂTURA
PREȘEDINTE COMISIE
OBSERVAȚIILE COMISIEI