REACTIILE DE

HIPERSENSIBILITATE

1
 Obiective:
• Caracterizarea RI fiziologice &
patologice (normale & anormale)
• Definirea si clasificarea reactiilor de
hipersensibilitate
• Reactia de hipersensibilitate de tip I:
1. Caracteristici
2. Componente si celule
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I 2
 Raspunsurile Imune Fiziologice
Scop RI fiziologic
• aparare anti -infectioasa
• supraveghere anti-tumorala
Ø intotdeauna * = mecanism de protectie

Ø RI depinde de Ø RI adaptat
• natura & • cantitativ
• intensitatea & • calitativ
• durata stimul Ag • evolutiv

3
 RI Adaptat Fiziologic:
Conditii

1. Localizare:
RIA N (efectorie)→poarta de intrare Ag (!)
RIA Patolgic: HS (tip III) & BAI sistemice

2. Reglare:
RIA → TH ≈ Treg

3. Evolutie RIA:
RIA: ~ intensitatea & durata stimul Ag
& inflamatie
* fara leziuni tisulare*

4
 RI UMORAL NORMAL:
criterii
1. Calitative:
• Fiziologic: clasa adecvata de Ac (IgG/IgM)
• Patologic: clasa neadecvata de Ac (IgE)/ BAI (AAc)
2. Cantitative:
• Fiziologic : cantitate Ac~ stimul Ag
• Patologic: Ø [Ac] ↓: Imunodeficiente umorale
Cant.inadecvata Ø [Ac]↑: HS umorale (Ac N)

3. Evolutive :
• Fiziologic: → CI normale
• Patologice: → C I anormale (CIC)
5
5
 RI CELULAR NORMAL :
Conditii
1. Calitative:
• Fiziologic: Ag usor procesabile (~natura Ag)
Patologic: Ag bact colonizatoare APC

2. Cantitative:
• Fiziologic : cantitate/ruta de adm Ag
• Patologic: HS IV

3. Evolutive :
• Fiziologic: APC functionale
• Patologice: APC colonizate
6
Reactii de Hipersensibilitate

ØRIA anormal/patologic- caracterizat:

– lipsa efect protector

– leziuni tisulare importante
– inflamatie localizata acuta/cronica

7
7
 Clasificarea Gell & Coombs a
Reactiilor de Hipersensibilitate

8
 Reactii HS: ALERGIE:

1. Imediate
Ø HS tip I:
― Cant: ↑ Ac
― Calit: clasa inadecv. Ac
― Mec: activ mastocite→
― Evolutie: patologie

Ø HS tip II:
― Cant: ↑ Ac
― Calit: (IgG) Ac citotoxici →
(liza cel- tinta)
― Mec: C’ & AAc →
― Evolutie: patologie

Ø HS tip III:
― Cant: ↑ Ac →
― Calit: (IgG) [CIC]↑
― Mec: C’
9
― Evolutie: patologie
2. Reactii HS
Intarziate (HS IV)
React imun: celulele imune
1. HS IV:
― TH1 →+ Mφ =>
• Raspuns inflamatoriu local
• Leziuni tisulare (indirecte)

2. HS IV:
― CTL :
• Leziuni tisulare directe

10
 Obiective:
• Caracterizarea RI normale si anormale
• Definirea si clasificarea reactiilor de
hipersensibilitate
• Reactia de HStip I:
1. Caracteristici
2. Componente si celule
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

11
Hipersensibilitatea Tip I ALERGIE

(HS I)

RIU anormal:
• Calitativ : IgE
• Cantitativ: ↑[Ac]
• Evolutie : patologie

Ø Declansare: conditii speciale

• Organism*
• Alergene*
12
 HS I
1. Caracteristici:
– Subiecti
– Conditiilor favorizante
2. Componente:
– Molecule:
• Ag declansatoare
• Receptori FcεR
• IgE
– Celule efectoare: Mastocite, Bazofile & Eozinofile (TH2)
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

13 13
 TERMINOLOGIE
TERMEN DEFINITIE

SENSIBILITATE Raspuns IMUN NORMAL declansat de un stimul Ag.

HIPERSENSIBILITATE Raspuns IMUN ANORMAL (EXAGERAT) declansat de

un stimul ALERGEN
SENSIBILIZARE Dezvoltarea unei SENSIBILITATI CRESCUTE dupa
expuneri repetate la un ALERGEN
(*I etapa in dezvoltarea RHS, fara manifestari clinice)

ALERGIE REACTIE DE HIPERSENSIBILITATE care determina

manifestari clinice
(*declansata de un ALERGEN)

ANAFILAXIE RHS GENERALIZATA /SISTEMICA -SEVERA,

POTENTIAL LETALA
 1. ATOPIA

SUBIECTI
Ø Atopia/Teren atopic - definitie
1. Sensibilizare (GENETIC*) → Hiper -productie de IgE
2. Declansata de Alergene*

Ø Manifestari alergice:
• localizate: DA, RC, RAL, astm, AlAl
• sistemice: anafilaxie

15
a. Predispozitia genetica (I)

Teren atopic: 5, 11, 6, 7

1. Sinteza & Functionarea IgE (5):

• IL-4 → cluster genic*
• IL-4R
• FcξRIα (11)

2. Prezentarea Ag (6)→TH2
• MHCII (6) : HLA-DR2, DR3, DR5
(+LTH2)
ex. HLA- DRB *1501 (~Amb.a)

3. Recunoastrea alergenelor:
• TCR (7)
• TLR (6)

4. Bariere -cpx de diferentiere

epidermica (1) 16
a. Predispozitia genetica (II)
FLG
1q. 21

CK Fcε
5q. DRB RIα
31-33 1501 11q.
12-13
TCR α

Locusuri genice implicate in reglarea RIA → comune susceptibilitatii

– HS: DA, RA/ RCJ, astm,
17
– BAI
 Rolul filagrinei in
functionarea barierei epiteliale

profilaggrin →products of degradation:

fillaggrins & aggregate keratin filaments & keratinocytes => barrier

Allergology International 2011; 60: 1-9.

 Fig 2
a. Predispozitia genetica (III)
Gena Filagrinei
FLG: 1q. 21

complexu epidermal de diferentiere: 60 de gene

rosu –mutatii prevalente: deletii / SNP fuctionale
negru- mutatii specifice→DA
Source: Journal of Allergy and Clinical Immunology 2009; 124:R2-R6 (DOI:10.1016/j.jaci.2009.07.013 )
19
 Predispozitia genetica -
BAL & BAI asociate

marsul atopic : <2 ani: DA-AlAl-wheezing -> -> RAL-Astm

Epidemiologie boli alergice
b. Interactiunea Mediu- Fond genetic (I)
Atopia: ↑ IgE

“Ipoteza Igienei”:
1. rolul microbilor in maturizarea SI:
― Non-atopici: TH1> TH2 → [IgE] =N
― Atopici: TH2> TH1 → [IgE] =↑
TH2: +ATB, +vacc->dispar % "infectii copilariei"
2. mediu “prea curat”:

DA: Infectiile copilariei:

• Asociere +: risc alergii ↑: SRV+ (TH2+)
•Asociere -: risc alergii ↓: (TH1↑)
1. Rujeola
2. HVA
Colonizare nn* (lactobacilus)
Contradictii: NU: +TH1
Infectii: M. tuberculosis
Colonizare: Enterobius Vermicularis 22
b. Interactiunea Mediu- Fond genetic (II)
Riscul sensibilizare alergica:
Fact de risc -Mediu
1. Expunere la alergeni (incl intrauterina)
2. Poluare/Fumat
3. Dieta:
1. Hiperaciditatea gastrica
2. Diete Deficitare: folati, AG polinesaturati, anti-oxidanti

4. (-) Bacterii/ virusuri

5. (-) Contact timpuriu cu animale (ferme, pet)

Concluzie:
Gene: contributie individuala ↓
Interactiune G-M
Mecanism: epigenetic
23
23
Epigenetic changes (I)
Epigenetic changes (II)
 HS I
1. Caracteristici:
– Subiecti
– Conditiilor favorizante
2. Componente:
– Molecule:
• Ag declansatoare
• Receptori FcεR
• IgE
– Celule efectoare: Mastocite, Bazofile & Eozinofile (TH2)
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

26 26
 Molecule si celule (I)
Alergene -structura & functie (I)
 Molecule si celule (I)
Alergene -structura & functie (II)

doza
structura:
Molecule si celule (I)
1. Alergene
caracteristici

I. Caracteristici:
1. Origine: Exogena
2. Structura :
• proteine – GM: 15 -40.000 Da
• lanturi secundare: glucidice
• capac de legare →Lipide*
3. Functie: enzime proteazice-penetrare
4. Cale de adm: difuzie/inhalare
5. Tip Ag: Ag T-dependente, slab imunogene

II. Localizare
1. Mediu int/ext (praf de casa, animale,
polenuri)
2. Alimente,
29
3. Medicamente
 Molecule si celule (I)
1. Alergene caracteristici strcturale
care care

• caracteristici structurale
=> ↑ alergenicitatea:
– glicozilarea: ex Ara h1, polen graminee: Phl p1
– legarea la lipide: Bet v1, omologi
Alergene exterior

Alergene ext/int Alergene interior

Alergene ext/int

31
 Alergene de interior -Acarieni
Alergene de interior:
praful de casa comun

Sursa Alergeni:
Fam: Pyroglyphidae, Blomia
Clasa: Dermatophagoides
Spp: Pteronyssinus, Farinae

Notare: Der p1, Der f1

Struct: P
Functie: enzima
Origine: granule fecale acarieni
B ; vedere stereomicroscopica acarieni pe
fibre covor; lung acarieni: 0.3 mm
32
 Acarieni: Compozitia alergeni
SPECIE ALERGEN FUNCTIE BIOCHIMICA CATEGORIE ALERGEN
(Titru IgE)
D pteronyssinus Der p 1 Cystein proteaza Major

Der p 2 ML Lipid binding Major

Der p 3 Trypsina (Ser-proteaza)

Der p 4 Amylaza mediu

Der p 6 Chemotrypsina (Ser- proteaza)

Der p 7 LPS/BPI family mediu

Der p 8 Glutathione transferaza

Der p 9 Collagenaze (Ser- proteaza)

Der p 10 Tropomozina→ crossreactive

Der p 23 Peritrophina Major

D farinae Der f1 Cystein proteaza Major
Der f2 ML Lipid binding Major
Blomia tropicalis Blo t 5 ? Major
Blo t 21 Blo t-5 related Major
 Der P1-caracterizare

Der P1:
Proteina GM↓
• Cale adm: aerosol & inhalatoriu
• Funct: proteaza: descompune ocludina (TJ) intercelulare → mucoasa
•Imunologic: Ag T-dependent
34
 Alergene de interior (II)
Familie/ Specie Alerge Familie Proteina Sursa Sensibiliza
(Incident ne /Obs re
a) /categorie
Alergen
Felis Pisica Fel d1 Secretoglobina Saliva 80-90% -
domesticus (~56%) (PRR: MBL, Major
(+++) TLR2,4)
Fel d2 Albumina* (αGal→ epitelii, ser, urina 20-35%-
X: Sd porc-pisica minor
Fel d4* Lipocalina* (X) saliva 68%-minor*
(d7*) (38%)
Canis Caine Can f1, Lipocalina* saliva, epitelii 45-55%
familiaris (25%) (++) f2, f6* (20-30%)
Can f5 Kallicreina urina 70%- Major

Mucegaiuri Aspergillu Asp f1 Inhal/Ingestie alimente, AC, instalatii >80%

perena s spp(++) umede
Penicillinu Pen Inhal/Ingestie sol, plante, pamant ghiveci
m (++)
Mucegaiuri Alternaria Alt a1 Iun-Sep saprofit-igrasie-tapet, alim:
sezoniere Alternata Inhal/Ingestie cereale, fructe
(++)

Cladospori 500 spp Iul-Aug apa, sol: pamant ghivece, AC,

 Alergene de exterior
Alergene sezoniere-polenuri
Familie/ Specie Raspandire/ X/Obs Sezon/Sem
(Incidenta) nif Alg
Pomi-Foioase Mesteacan Eu, Am N, Asia Apr-Mai
Fagales (Betula vulgaris ) X: Mar, Fagales ↑↑↑
Alun (Corylus avelana) X: Fagales Ian-Mar

Stejar Eu, Am N Apr-Mai

Pomi: Oleaceae: Fraxinus spp Ian (Mar)
Maslin - iunie ↑
Ierburi: Phleum pratense (Timoftica) Eu, Am Mai-Iun
Graminee -Phl p1 X: intraspp
Fam Poaceae: Cereale: Secale cereale Ubiq/ Agresivit: +++ Mai-Iun
(Secara) Sec c1 Raspand↑↑Xdimens↓ (+++)
X: Orz, Grau

Buruieni: Ambrosia artemisifolia Am, N→ Eu*, Asia Aug-Oct

Asteraceae Amb a1 (+*/+++)
Artemisia vulgaris: Am N→Eu Iul-Sep
Art v1 X: Telina, Morcov, condim , (++)
usturoi, musetel
 Alergene de
exterior -
polenuri de pomi

Familii:
• Fagales : spp
– Betula (Mesteacan)-Betv1
X => Sd alergie orala
– Quercus ( Stejar)
• Oleaceae: spp
– Olea (Maslin),
– Fraxinus (Frasin)
• Cupressaceae spp
– Juniperus
– Cypress (chiparos)
 Polen pomi:
Alergene majore- Crossreactive
Alergene de exterior -
polenuri de Graminee

Fam Poaceae:
• Phleum pratense (Timoftica) -
• Phl p1; panalergene: Phl p12, Phl p7
Alergene de
exterior -
polenuri de
buruieni

Ø Ambrosia gigant 1), ØUrticaceae- Parietaria

Ø artemisiifolia (2) -Z Mediteraniana →Temperata
-Am deN & Eu Centrala & Est
- August-Septembrie
 HS I
1. Caracteristici:
– Subiecti
– Conditiilor favorizante
2. Componente:
– Molecule:
• Ag declansatoare
• Receptori FcεR
• IgE
– Celule efectoare: Mastocite, Bazofile & Eozinofile (TH2)
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

41 41
 Molecule si celule (II)
Ig & IgR
2. FcεR (I &II)→
– Mastocite
– Bazofile
– Eozinofile

3. IgE :
– Surse: LBξ
– Necesita:
• TH2 - IL-4: schimbarea clasei Ig

42
 Receptorii Fcε pentru IgE
FceRI 1. Bazofilele circulante
(afinitate ↑)
Functie efectorie 2. Mastocite (t. conj)

FceR FceRIIa LBε

FceRII (CD23)
(afinitate ↓)
Functie reglatorie
1. L: LBε, LT,
FceRIIb 2. APC: Mφ, DC
Clivaj 3. Bazofile
enzimatic

CD23s

LB: +Ig M→ Ig E

43
43
 Receptori IgE: FcεRI

High Affinity Receptors H ε: CH1, CH2

Localizare:

Structura & functii:

• α: receptor IgE
• β: elem structural
• γ: transductia

44
 Receptori IgE: FcεRII
(CD23)
H ε: CH3, CH4
Low affinity Receptors

Localizare:
• LBε*
• APC: Mφ, CD
• Bazofile & Eo
Structura: monomer
• C-term: lectinic→rec IgE:
• Segm de clivaj proteolitic
• N-term: tmb

Forme: 2
1. MB (CD23) →Rec IgE
2. Solubil (CD23s):
• Nu Rec IgE
• Da: CK →+ IgM→IgE
45
 HS I
1. Caracteristici:
– Subiecti
– Conditiilor favorizante
2. Componente:
– Molecule:
• Ag declansatoare
• Receptori FcεR
• IgE
– Celule efectoare: Mastocite, Bazofile & Eozinofile (TH2)
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

46 46
Secventa RIU I in HSI

47
 Celulele implicate in
Reglarea izotipica a IgE:
Rol: Rol: Rol:
A. Prezentarea B. Imunoregulator C. Efector
epitopitopilor
APC: LT& LB* LB:
1. Mφ • LTH2 : • LBμ
2. CD: • CK, CD40L
Langerhans, • LTh1 (GEF)
CD dermale • LTsupres/ reg
• LBε (CD23+)

48
 Reglarea izotipica a IgE:
Mediatori
STIMULATORI INHIBITORI
TH2: T supres/reg:
1. IL-4 (LTH2)
2. IL-5,
1. IFNγ (LTH1)
3. IL-13
LBε & LTH1
2. GIF* (LTs)
1. CD23s (LBε) Breg:
2. GEF* IL-10, TGFβ

49 49
Alergen→APC → epitopii & MHC: (Epi-MHC II)→TH2, TH1
Productia si
A. Stimul sinteza IgE: TH2
Reglarea IgE
I. IL-4: LBε& LBμ
1. LB →+switch (CHμ)→CHε) IgE
(+JAK1,2→STAT6→IgE transcript: Sε-Cε) LTs/
2. LB: FcεRII/CD23→clivaj →CD23s TH1 MHC II MHC I

II. GEF: LBμ IFNγ(-) IL4

1. + glicoz. CD23s → ε IL4, 5
TH2 LBε GIF (-)
2. LBμ → +switch IgM→ IgE
CD23

B. Inhibarea sint IgE: GEF (+)

BCRμ
I. TH1: IFNγ:
1. LBμ:-↓ IgE LBμ
SWITCH
II. LTs: GIF: CD23S
1. ↓glicozilarea CD23s →→↓IgE IgM↓ ↑IgE
III. Breg: IL-10, TGFβ: ↓TH2
CD23S glicozilat
50
 Productia si
Conditii fiziologice: Reglarea IgE
Echilibru TH2~TH1
LTs
1. GEF: efect stimulator → TH1 MHC II MHC I
– ↑ CD23s glicozilat
– ↑ IL-4
– +IgM→IgE (cantitati reduse) IFNγ (-) IL4
IL4
TH2ε LBε GIF (-)
2. IFNγ: efect inhibitor →
– Se opune activarii mec. switch → CD23
– ↓ sint IgE
BCR
GEF (+)
LBμ
SWITCH
CD23S
IgM ↑IgE

CD23S glicozilat
51
 Productia si
Conditii patologice: Reglarea IgE
I. Amplificarea fact stimulatori sint IgE:
1. ↑TH2 (x3) →
↑GEF→ +IgM→ IgE: ↑[ IgE] LTs
TH1 MHC II MHC I
2. ↑LB (x2) →
↑ CD23s → +mec. switch → ↑[ IgE]
IFNγ (-) IL4
3. MHC II: HLA-DR2, DR3, DR5 : + TH2 IL4
TH2ε LBε GIF (-)

II. Diminuarea fact inhibitori sint IgE CD23

3. ↓LTs Ag specifice→ GEF (+)
↓GIF → ↓ inhibitia switch → ↑[IgE ] BCR
LBμ
4. ↓ nr TH1→ SWITCH
CD23S
↓ IFNγ → ↓ inhibitia switch → ↑[IgE]IgM ↑IgE

CD23S glicozilat
52
 HS I
1. Caracteristici:
– Subiecti
– Conditiilor favorizante
2. Componente:
– Molecule:
• Ag declansatoare
• Receptori FcεR
• IgE
– Celule efectoare: Mastocite, Bazofile & Eozinofile (TH2)
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

53 53
 Celule efectoare (I)

1. Mastocite:
─ Localizare: epit & mucoase
─ Particularitati:
l FςεR I constitutiv
l Activare:
l crosslink IgE
l alti factori
l Degranulare : mediatori
─ Rol FZ:
─ liza patogeni
─ degradare proteine -venin
─ inflamatie

54
Mecanisme de activare
mastocite
Mastocite: Mediatori
Celule efectoare (II)
Bazofile
• <1% leucocite
• carcteristici comune cu mastocitele:
－ membrana: FcεRI: (IgE)
－ citoplasma: granule bazofile: stimulare=> eliberare mediatori
－ mediatori:
Ø Histamina
Ø LTC4
Ø CK TH@ specifice

Bazofile Mastocite

Locul de producere MOH MOH

Locul maturizarii MOH tesut periferic
Localizare anatomica Sange periferic tesut periferic
Durata de viata scurta (2 zile) lunga (sapatamani-luni)
Capacitate de - +
proliferare
Bazofile-roluri
Celule efectoare (III)

3.Eozinofile
Prod: MOH (IL3,5, GM-CSF)
Loc: OLP, OLS
Nr: < 500/ dl
• Stimul activare:
• degranul Mastocite,
• activare Th2
Celule efectoare (III)

Eozinofile -rol

Rol:
• N: μorg, paraziti
• aN: inflam alergica cr
Celule efectoare (III)
Eozinofile
Mediatori

61
Caracteristicile
Alergiilor mediate IgE

Ø Predispozitie genetica
Ø Apar si se rezolva rapid

Ø Produc manifestari
Ø Locale: urticaria, astm
Ø Sistemice: soc anafilactic

62
 HS I
1. Caracteristici:
– Subiecti
– Conditiilor favorizante
2. Componente:
– Molecule:
• Ag declansatoare
• Receptori FcεR
• IgE
– Celule efectoare: Mastocite, Bazofile & Eozinofile (TH2)
3. Procesul si mecanismul
4. Boli comune avand la baza HS tip I
5. Tratament pentru boli HS tip I

63 63