Combined

Introducere în pateogeneză
FARMACOLOGIE
Anul 2
Modulul 1
Facultatea de Medicină
ci
Noțiuni de farmacocinetică generală

ci+1
ti ti+1 t
Disciplina de Farmacologie, anul de studiu III
Prof. dr. Camil-Eugen VARI
Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
2
NOŢIUNI INTRODUCTIVE
Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările

cantitative si calitative, pe care le suferă în timp
substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea
de administrare în procesele de absorbţie, distribuţie,
metabolizare (biotransformare) şi eliminare.
• procesele din etapele ADME (absorbţie, distribuţie,

metabolizare, eliminare) presupun trecerea membranelor
biologice
3
TRECEREA PRIN MEMBRANE
BIOLOGICE (I)
• factori dependenţi de membrană

• 1972 – Singer & • conţinutul lipidic, starea fiziologică sau patologică a membranei,
Nicholson – structură • prezenţa porilor,
bifosfolipidicăde 80-100 Å • existenţa unor, sisteme speciale de transport.
în “mozaic fluid”; • factori dependenţi de medicamente
• matrice pentru enzime, • masa moleculară,
farmacoreceptori şi alte • structura chimică
proteine funcţionale şi • constanta de ionizare-pKa).
structurale. • factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale membranei
• pH-ul,
• legarea de proteine,
• vascularizaţia, 4
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (II) – procese de
TRANSPORT PASIV
u Filtrarea
• intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate în apă şi
trec prin pori (8Å) împreună cu apa (mecanism – diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică);
• moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-
80Å) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice
v Difuziunea simplă (pasivă)
•are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul Difuziunea facilitată

celor două feţe ale membranei; w (pasivă)
• în sensul gradientului de concentraţie;
• viteza de difuziune depinde de diferenţa de
concentraţie; • implică un transportor specific,
Depinde de : dar fără consum energetic;
• LIPOSOLUBILITATE;
! • GRAD DE IONIZARE; 5
• LEGARE DE PROTEINE
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE
(III) – procese de TRANSPORT ACTIV
u Transport activ (pompe)
• are loc împotriva gradientului de
concentraţie;
• necesită consum energetic (hidroliza
ATP);
• are specificitate sterică;
• exemple: hexozele şi aminoacizii
(transportori specifici în SNC), pompa
de iod (în tiroidă)
http://163.178.103.176/CasosBerne/1aFCelular/Caso5
-1/HTMLC/CasosB2/Criptas/cotrans3.htm
ALTE PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT v Pinocitoza

• înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa
u Transport prin ioni pereche dizolvată;
• picătura este înconjurată de o porţiune de membrană formând o
veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă;
• compuşii cuaternari de amoniu;
• ex: vitamine liposolubile;
• formare complexe (ioni pereche) cu
compuşi endogeni (mucina) absorbabile
prin difuziune; w Endo-, exocitoza 6
• Absorbţie
PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (I) • Distribuţie
• Metabolizare
• Eliminare
u Absorbţia
MEDICAMENT
• pătrunderea de la locul de administrare în mediul

intern al organismului (procesul prin care substanţa • LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiţie
activă ajunge în circulaţia sanguină); octanol/apă);
• depinde de 3 factori esenţiali care caracterizează ð • NEIONIZAT (depinde de pH şi pKa);
medicamentul: • NELEGAT de PROTEINE (condiţionează
• LIPOSOLUBILITATE; mărimea moleculei)
• GRAD DE IONIZARE;
• LEGARE DE PROTEINE ORGANISM
Ecuația Henderson-Hasselbalch • Calea de administrare;

• folosită pentru calculul gradului de ionizare (în funcție de •Mărimea suprafeţei de contact cu
pH-ul mediului și pKa (unde pKa = - logKa, Ka fiind constanta medicamentul;
de disociere): •Circulaţia sangvină locală;
•Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;
𝐴" •Modificări patologice (inflamaţie, leziuni);
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾! + 𝑙𝑜𝑔
𝐻𝐴 •Timpul de contact cu membranele
7
absorbante.
Condiţii existente: ABSORBŢIA DIN STOMAC
• pH acid (1-2);
• enzime proteolitice (pepsina);
• prezenţa alimentelor;
• suprafaţă de absorbţie de cca.
0,15 m2;
ð
• se absorb substanţele
medicamentoase liposolubile şi
cele neionizate (cu caracter acid);
• administrarea de antiacide,
alcalinizarea mediului reduc
absorbţia substanţelor acide;
• unele substanţe sunt degradate în
mediu acid (ex: benzilpenicilina).
8
ABSORBŢIA DIN INTESTIN
Condiţii existente:
• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid în

duoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) ;
• suprafaţa mare de absorbţie (100 m2)
• vascularizaţia bogată;
• prezenţa unor sisteme solubilizante, respectiv
mecanisme transportoare specializate;
• enzime proteolitice, săruri biliare;
ð
• se absorb substanţele medicamentoase

liposolubile şi cele neionizate (atât cu caracter
slab acid, cât şi slab bazic) ;
• nu se absorb în formă nedegradată
substanţele cu structură proteică;
• absorbţia are loc la nivelul sistemului port
hepatic ð efectul primului pasaj hepatic!!
9
ABSORBŢIA DIN RECT
• forme farmaceutice specifice (supozitoare,
clisme)
• efecte sistemice sau locale;
Avantaje:
• se pot administra medicamente când calea

orală nu este disponibilă ;
• evită parţial primul pasaj hepatic!!;
Dezvantaje:
• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă);

10
ABSORBŢIA BUCALĂ şi SUBLINGUALĂ
• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2)

• vascularizaţia foarte bogată;
ð

foarte liposolubile şi neionizate şi active la
doze mici;
• efect prompt!;
• evită efectul primului pasaj hepatic!!
• se pot administra: nitroglicerină, hormoni

(metiltestosteron), izoprenalină, captopril etc.
11
ADMINISTRAREA
MEDICAMENTELOR pe piele şi
mucoase
• efecte locale; forme farmaceutice adecvate (comprimate

vaginale, ovule)
• se administrează antibiotice, antimicotice, AINS,
corticosteroizi, spermicide(efecte locale)
• efecte locale sau sistemice; forme farmaceutice adecvate • uz terapeutic sau diagnostic;
(unguente, loţiuni, TTS) • forme farmaceutice adecvate
• se administrează antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, (colire, unguente oftalmice,
retinoizi de uz topic (efecte locale) dispozitive speciale);
• analgezice (fentanil), hormoni (testosteron), antianginoase
(nitroglicerină) – efecte sistemice;
12
ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR
prin inhalaţie
• uz local (antiastmatice, mucolitice);

• uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)
13
CĂI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR
u Căi intravasculare
• calea intravenoasă (i.v.);

• calea intraarterială (i.a).
v Căi extravasculare
• calea intramusculară (i.m.);

• calea subcutanată (s.c);
• calea intradermică
(i.derm.);
• calea intraarticulară;
• calea intrarahidiană;
• calea intraperitoneală;
• calea intrapleurală etc.
14
PRINCIPALELE PROCESE • Absorbţie
• Distribuţie
FARMACOCINETICE (II) • Metabolizare
• Eliminare
v Distribuţia
• transportul medicamentelor în •intravasculară: Vd» 3 l sau 0,041 l/kg;

ð •extracelulară: Vd» 12 l sau 0,16-0,18
sânge şi difuziunea în ţesuturi;
l/kg;
•intracelulară (Vd»42 l sau 0,61l/kg);
Q • cantitatea de
Vd = medicament administrată
c0 intravenos (Q)
• există substanţe care au un volum de distribuţie foarte
• concentraţia plasmatică
în mg/l (c0); mare (600-1200 l!) – afinitate superioară pentru
proteinele tisulare faţă de cele plasmatice;
ØRaportul dintre solubilitatea în apă şi lipide

FACTORII CARE
ØpH-ul local
CONDIŢIONEAZĂ
ØProcesele de transport activ
DISTRIBUŢIA:
Ø Permeabilitatea capilară (capilare hepatice, capilare 15
glomerulare)
v Distribuţia
k1
M + P MP
LEGAREA DE
k2
PROTEINELE M -moleculele libere de medicament;
PLASMATICE: P -moleculele de proteină (albuminele serice, alfa1-acid
glicoproteina, lipoproteinele);
MP -complex format medicament-proteină;
k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere.
• Procentul de fixare - reprezintă raportul concentratia medicamentului nelegat

dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de fn =
concentratia totalã
medicament din plasmă; fn – fracţia liberă sau
nelegată (singura activă farmacodinamic);
• Forma legată (de proteinele plasmatice) - Interacţiuni de deplasare;
este inactivă, deoarece moleculele de • la administrarea mai multor medicamente în procesul de legare de
medicament în această formă nu vor putea proteinele plasmatice, acestea pot intra în competiţie pentru
trece prin membrane; acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni de deplasare“ ð
creşterea acţiunii farmacodinamice;
• ex. AINS + anticoagulante orale; AINS + antidiabetice orale
16
DISTRIBUŢIA în
teritorii speciale:
Bariera hemato-encefalică
1 (bariera sânge-creier)
• formată din celule endoteliale, puţin • obstrucția spațiului intercelular;
permeabile;
• caracteristica esenţială a substanţelor
•prezența joncțiunilor strânse și de
adeziune ð care trec BHE: LIPOFILIA;
•lipsa fenestrațiilor • sisteme de transport activ pentru hexoze,
•lipsa vacuolelor de pinocitoză aminoacizi;
2 Bariera feto-placentară
• membrană lipidică cu pori largi, care

permite trecerea unor medicamente de
la mamă la făt determinând apariţia unor
nivele tisulare de medicament la făt care
pot avea uneori consecinţe teratogene
17
w
• o etapă prin care organismul transformă unii
compuşi de provenienţă exogenă, printr-un lanţ de
Metabolizarea
reacţii biochimice, catalizate enzimatic, în
compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai (biotransformarea)
accentuată;
• consecinţă: LOCALIZARE:
• modificarea structurii chimice a moleculei
• ficat;
medicamentoase (liposolubil ð hidrosolubil);
• detoxifiere (compuşi mai uşor de eliminat) • alte organe şi ţesuturi (perete
intestinal, rinichi, sânge)
PROCESE METABOLICE: Reacţiile fazei I
(non-
sintetice)
Medicament Metaboliţi primari
Øreacţiile non-sintetice (reacţiile fazei I) –apar liposolubil cu grupări hidrofile
sau sunt evidenţiate grupări funcţionale care Hidrolize
conferă un grad de polaritate metabolitului Oxidări
primar Reduceri Conjugări Reacţiile fazei II
Øreacţiile de sinteză (reacţiille fazei a II-a) – (sintetice)
metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturi
endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, Metaboliţi finali
glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare), conjugaţi, intens
hidrosolubili
18
• structura chimică a medicamentului;
Metabolizarea Factorii care influenţează
• specia;
w (biotransformarea)
metabolizarea :
• starea fiziologică particulară;
• vârsta;
• fluxul sanguin hepatic;
• inducţia şi inhibiţia enzimatică.
TIPURI DE ENZIME CARE metabolizează medicamentele:
ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –oxidaze cu funcţii mixte

microzomiale): ENZIME NEMICROZOMIALE:
• localizare: microzomii hepatici (fac parte din sistemul enzimatic • localizare: enzime libere (plasmă, ficat, alte
al citocromului P450); ţesuturi);
• specificitate: lipsa specificităţii de substrat (metabolizează • specificitate: prezintă specificitate de
xenobiotice cu structuri extrem de diferite); substrat (sunt enzime ale metabolismului
• sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lor creşte sub acţiunea unor intermediar – metabolizează compuşi
inductori enzimatici); endogeni şi substanţe cu structură
• catalizează mai ales reacţii de oxidare (dar şi reducere sau asemănătoare acestora);
glucuronoconjugare); • NU sunt inductibile;
• au mai multe izoforme: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 etc.; • catalizează mai ales reacţii de oxidare,
toate izoformele pot fi induse, cu excepția CYP2D6 hidroliză, decarboxilare.
19
Metabolizarea
CONSECINŢELE METABOLIZĂRII
MEDICAMENTELOR
• inactivarea substanţei;
• activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează un pro-drug (compus inactiv) care în
organism se transformă într-un produs activ terapeutic
• creşterea efectului terapeutic;
• obţinerea unor metaboliţi activi din punct de vedere farmacodinamic;
• obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeutic;
• obţinerea metaboliţilor toxici ;
• obţinerea de compuşi toxici - când se administrează un compus inactiv care prin metabolizare duce la
compus toxic (ex: parationul)
20
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DE
BIOTRANSFORMARE
INDUCŢIA ENZIMATICĂ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ
• proces metabolic care constă în stimularea sintezei

unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor
sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor • fenomen de sens opus inducţiei sub acţiunea unei
enzimatic; substanţe exogene numită inhibitor enzimatic (prin
• ö viteza de metabolizare a medicamentelor; inhibitie competitivă sau necompetitivă);
• ø concentraţia plasmatică a acestora ð • ø viteza de metabolizare a medicamentelor;
ineficacitate terapeutică, necesitatea măririi dozei • ö concentraţia plasmatică a acestora ð risc de
de medicament pentru a obţine acelaşi efect toxicitate la doze teraputice ;
terapeutic; • inhibitori enzimatici: azolii antifungici (derivați de
• caracteristici: imidazol: ketoconazol; derivați de triazol: fluconazol),
• este dependent de specie; macrolide (eritromicina, claritromicina), antihistaminice
• este dependent de doza administrată a substanţei H1 (cimetidina), inhibitori de pompă de protoni
inductoare; (omeprazolul)
• este variabil ca durată (lent reversibil);
• inductori enzimatici: barbituricele (fenobarbital),
21
rifampicina, carbamazepina
• Distribuţie
FARMACOCINETICE • Metabolizare
• Eliminare
Eliminarea
Epurarea - se face de regulă
• excreţia medicamentelor şi a metaboliţilor după o cinetică exponenţială de
acestora se poate face prin: ordinul I
• rinichi;
• bilă; vepurare = k × [S ] ð
• salivă (ioduri, metale grele);
• lapte; c = c0 × e - K e ×t
• piele;
• plămâni (anestezice generale).
• substanţele se elimină fie cu structura
iniţială şi/sau sub forma metaboliţilor ci
rezultaţi prin biotransformare. ci+1
ti ti+1 t
22
ELIMINAREA PE CALE
RENALĂ
u Filtrarea glomerulară
• depinde de legarea de proteinele plasmatice;

numai fracţia nelegată filtrează glomerular;
• alţi factori de care depinde eliminarea
medicamentelor prin filtrare glomerulară:
• starea funcţională a rinichilor (reflectată de
RFG – exprimată prin clearence-ul de
creatinină);
• distribuirea în spaţii hidrice.
w Secreţia tubulară
• unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie

v Reabsorbţia tubulară tubulară activă;
• procesul prin care medicamentele trec din urina • celulele tubulare conţin sisteme de transport
primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi activ separat pentru acizii organici (anioni) şi
sânge (prin difuziune pasivă); pentru bazele organice (cationi);
• depinde de forma liposolubilă a • medicamentele pot intra în competiţie pentru
medicamentului: secreţia tubulară (INTERACŢIUNI!).
• pH-ul urinar;
• pKa-ul substanţei medicamentoase. 23
ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PRIN
BILĂ
• excreţia prin bilă foloseşte mecanisme

transportoare active;
• există 3 sisteme de transport activ:
• pentru acizi organici (inclusiv pentru
metaboliţii glucuronoconjugaţi);
• pentru bazele organice;
• pentru steroizi şi glicozide cardiotonice.
• unele medicamente pot suferi un circuit entero-
hepatic;
• importanţă: pentru diverse antibiotice utilizate în
infecţii biliare.
24
Jean Fouquet–Agnes Sorel (1450)
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
PRIN LAPTE
• prezintă importanţă deosebită

datorită consecinţelor pe care le poate
avea asupra sugarului;
• transferul sânge/lapte are loc prin
difuziune pasivă, depinde de:
• liposolubilitate;
• legarea de proteine;
• procentul formei neionizate.
În funcţie de valoarea raportului clapte/cplasmă

(notat L/P - coeficient de transfer ), clasificarea
medicamentelor poate fi făcută astfel:
• transfer în lapte redus (L/P £ 1)
• transfer în lapte semnificativ (1 < L/P < 2)
• concentrare în lapte (L/P > 2) – medicamente
bazice, liposolubile, nelegate de proteine 25
PRINCIPALII PARAMETRI • Biodisponibilitatea (Bd sau F)
FARMACOCINETICI (I) • Volumul aparent de distribuţie
(Vd)
• Concentraţia plasmatică (Cp)
u Biodisponibilitatea (Bd)
• Timpul de înjumătăţire (T1/2)
• Clearence-ul (cl)
• reprezintă proporţia de medicament administrat care
ajunge în circulaţia sistemică sub formă ASC p.o.
. 100
BD abs =
netransformată, disponibilă pentru acţiune şi viteza cu ASC i.v.
care aceasta este atinsă dintr-o formă farmaceutică
(fracţia absorbită şi neextrasă hepatic); ASC p.o.
F=
• procentul (Bd%) sau fracţia (F) din cantitatea de ASC i.v.
medicament administrat oral care ajunge în sânge
după administrare; ASC test .
BD r = 100
• poate fi absolută (faţă de calea i.v. de referinţă) sau ASC ref
relativă (faţă de un produs de referinţă); Vena portă
hepatică
Lumen
intestinal
FICAT
DISTRIBUŢIE
ELIMINARE
Primul pasaj hepatic 26
prin fecale
• Biodisponibilitatea (Bd sau F)
• Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Calculul Calculul • Concentraţia plasmatică (Cp)
biodisponibilității biodisponibilității • Timpul de înjumătăţire (T1/2)
absolute relative • Clearence-ul (cl)
Cmax
Produs test
Produs referință
ASC p.o.
. 100
Concentrație
BD abs =
ASC i.v.
ASC test .
BD r = 100
ASC ref
AUC
Tmax Timp
Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 27
2003
FARMACOCINETICI (II) • Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Volumul aparent de • Timpul de înjumătăţire (T1/2)
v distribuţie (Vd) • Clearence-ul (cl)
• este un parametru farmacocinetic prin care se

apreciază distribuţia medicamentelor în
organism); • depinde de:
• constanta de ionizare;
D Doza administra tã i.v.(mg) • pH-ul mediului;
Vd = = • legarea de proteinele
Co Concentrat ia plasmaticã initialã (mg/l)
plasmatice;
• dizolvarea în lipide;
Vd @ 3 l (0,04l/kg) - distribuţia s-a făcut în • fluxul sanguin.
lichidul vascular;
Vd @ 14 l (0,20 l/kg) - distribuţie extracelulară;
Vd @ 42 l (0,6 l/kg) -distribuţie în întreaga apă • arată relaţia între doza
din organism (intracelulară);
!
prescrisă şi concentraţia
plasmatică care ar trebui
obţinută din punct de vedere
clinic.
28
FARMACOCINETICI (III) • Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Concentraţia
w • Clearence-ul (cl)
plasmatică(Cp)
Prag de toxicitate
Conc.
Prag de eficacitate
Timp
29
FARMACOCINETICI (IV) • Concentraţia plasmatică (Cp)
Timpul de înjumătăţire
x (T1/2)
• este un parametru farmacocinetic secundar

care caracterizează eliminarea medicamentelor
în organism);
• timpul necesar scăderii la jumătate a
concentraţiei medicamentului în plasmă;
• este definit pentru o cinetică de ordinul I lg c
C0
C0
ln 2 0,693
T1/ 2 = = 2
Ke Ke
timp
T1/2 30
TIPURI DE CINETICĂ
CINETICĂ
de
ORDINUL I
ci
ci+1 • viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare
hepatică, eliminare renală) a medicamentului este direct
proportională cu concentraţia acestuia;
• curba concentraţie – timp de tip exponenţial
ti ti+1 t
CINETICĂ
de
ORDINUL 0
• viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare

hepatică, eliminare renală) a medicamentului este constantă în
timp;
• curba concentraţie – timp de tip liniar
31
• Volumul aparent de distribuţie
FARMACOCINETICI (V) (Vd)
y Clearence-ul (cl)
• Clearance-ul plasmatic al unui medicament • Clearance-ul renal se exprimă prin

reprezintă volumul de plasmă epurat de relaţiile:
medicament în unitatea de timp (ml/min sau
l/h); Cl r = Cl p × Fex
Cl p = K e ´ Vd
• în caz de boală cronică de
• Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin rinichi se calculează în
clearance plasmatic reprezintă suma clearance- funcție de RFG (clearance
ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) şi de creatinină):
clearance-ului altor organe:
Cl cr pat
Cl t= Cl H + Cl r + Cl al Cl r pat = ´ Clr nor
Clcr nor
32
Css max
Interval
Css medie
terapeutic
Css min
FARMACOCINETICA
DOZELOR MULTIPLE
D1 D2 Di
• în cazul administrării dozelor repetate contează

intervalul de timp (t) între doze (D);
• în cazul substanţelor cu timp de

Øtimpul necesar realizării platoului; ! înjumătăţire lung trebuie
Øvaloarea concentraţiei plasmatice în platou; administrate două tipuri de doze:
Øfluctuaţiile consecutive fiecărei doze.
Da = css × Vd
Epurarea este practic totală după un
clT × t
! interval de timp care corespunde la 5-7
timpi de înjumătăţire.
Di = css ×
F
33
Farmacodinamie generală
Pentru uz intern
NOŢIUNI DE
FARMACODINAMIE
GENERALĂ
• FARMACODINAMIA – studiază mecanismele de acţiune a medicamentelor asupra

biosistemelor la nivel molecular, celular, organ, organism;
• reflectă relaţia cauză – efect biologic
MECANISME de ACŢIUNE la MECANISME de ACŢIUNE la
nivel CELULAR nivel MOLECULAR
• la nivelul membranei celulare:
• activarea sau inhibarea unei
u Mecanisme nespecifice
enzime membranare;
• modificarea translocaţiei ionice • influenţarea unor fenomene fizice
(la nivelul canalelor ionice (osmoză) sau chimice (reacţii acido-
membranare); bazice, redox)
• modificarea funcţiei unor
mecanisme transportoare specifice
(pompe ionice);
v Mecanisme specifice
• la nivel citoplasmatic (enzime
citosolice a căror acţiune catalitică poate • influenţarea unor procese biologice:
fi influenţată de medicamente) şi la • stimulare sau inhibiţie
nivelul unor organite intracelulare enzimatică;
(ribozomi, lizozomi); • influenţarea mecanismelor de
• la nivelul nucleului celular transport specializat;
• sinteza proteică.
• acţionarea unor receptori specifici.
3
Caracteristicile
Teoria RECEPTORIALĂ interacţiunii ligand-
receptor
• saturabilitate;
• stereospecificitate;
• concurenţă pentru
situsul de legare
(deplasarea ligandului de
către compuşi cu structură
asemănătoare );
STIMULARE • relaţie lineară între
(activarea legarea specifică şi
receptorului) concentraţia tisulară
• RECEPTOR – structură • ACTIVITATE INTRINSECĂ –

macromoleculară proteică capacitatea complexului
• AFINITATE – capacitatea
capabilă să recunoască şi să unui ligand (mediator, ligand-receptor de a
lege specific la nivelul unui medicament) de a se lega stimula receptorul ð
situs de legare un ligand modificări conformaţionale
specific de situsul de legare
specific; există în 2 forme: ð efect biologic (contracţie
• inactivă (R); musculară, secreţie,
• activă (R*). diviziune celulară .....)
4
TIPURI DE LIGANZI (I)
u Mediatori
• Caracteristici:
• compuşi endogeni;
• Consecinţe:
• AU afinitate;
• stimularea receptorului;
• AU activitate
• producerea unui efect biologic;
intrinsecă;
v Agonişti
• Consecinţe:
• Caracteristici: • stimularea receptorului;
• compuşi exogeni;
• producerea unui efect biologic
• AU afinitate;
identic cu al mediatorului;
• AU activitate • caracterizat cantitativ prin CE50 sau
intrinsecă;
pD2 (logaritmul cu semn schimbat al
valorii CE50, exprimate în concentrație
molară); 5
TIPURI DE LIGANZI (II)
• Consecinţe:
Antagonişti • blocarea receptorului (împiedicarea legării mediatorului
w competitivi de situsul său);
• producerea unui efect biologic de sens opus celui al
mediatorului;
• Caracteristici:
• efect reversibil;
• compuşi exogeni; • caracterizat cantititativ prin pA2 (sau pAx) → corespunde
• AU afinitate; logaritmului cu semn schimbat al concentrației molare de
• NU AU activitate antagonist care necesită dublarea (creșterea de x ori)
intrinsecă; concentrației de agonist pentru a obține același efect ca în
absența agonistului.
Antagonişti
x necompetitivi
• Consecinţe:
• blocarea receptorului (împiedicarea legării
• Caracteristici: mediatorului de situsul său);
• compuşi exogeni; • producerea unui efect biologic de sens opus celui
• AU afinitate pentru al mediatorului;
• efect ireversibil;
un alt situs decât
• caracterizat cantititativ prin pD2’ → corespunde
mediatorul blocând
accesul mediatorului logaritmului cu semn schimbat al concentrației
la situsul său; molare de antagonist necompetitiv care scade la
6
jumătate efectul agonistului.
TIPURI DE LIGANZI (III). RELAŢII
DOZĂ-RĂSPUNS BIOLOGIC y Agonişti parţiali
• Caracteristici: • Consecinţe:
• compuşi exogeni; • efecte biologice similare
• AU afinitate pentru situsul de legare; nu cu ale agonistului total, dar
determină trecerea tuturor receptorilor de intensitate mai redusă
acționați în forma activă (echilibru) (NU se atinge efectul maxim
•AU activitate intrinsecă, dar răspunsul posibil);
biologic nu atinge valoarea maximă • în prezenţa unui agonist
specifică agonistului indiferent de doza total se comportă ca
utilizată ; antagonişti competitivi
Agonişti inverși
• Caracteristici:
• Clasificarea liganzilor în funcţie de • compuşi exogeni;
• AU afinitate pentru situsul de legare;
ACTIVITATEA INTRINSECĂ a:
determină trecerea receptorilor acționați din
• a=1 ð agonist total;
forma activă în cea inactivă (R*→ R);
• a=0 ð antagonist competitiv; • AU activitate intrinsecă negativă,
• 0 < a < 1 ð agonist parţial; • producerea unui efect biologic de sens
• a< 0 ð agonist invers. opus celui al mediatorului;
• antagonizat de un antagonist competitiv; 7
Legarea medicamentului de situsul ETAPE FARMACODINAMICE ale
u activ al receptorului interacţiunii medicament-receptor
• Caracteristici:
• medicamentul (agonist) constituie
MESAGER PRIM;
v Amplificarea răspunsului
• Caracteristici:
• stimularea receptorului ð reacţii
enzimatice în cascadă ð generarea unor
MESAGERI SECUNZI (ionul de Ca2+,
sistemul fosfatidil-inozitidic, AMPc, GMPc)
w Efectul farmacodinamic
• Caracteristici:
• răspunsul biologic, poate fi contractil,
secretor, metabolic, de influenţare a
diviziunii celulare 8
TIPURI de RECEPTORI (I)
I. RECEPTORI MEMBRANARI
Receptori membranari cuplaţi

u cu proteine G
Receptori membranari cuplaţi

v cu canale ionice
Receptori de tip protein-
w kinază (cu acţiune catalitică)
9
TIPURI de u RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G
RECEPTORI (II)
Tipuri de proteine G:
Caracteristici:
• Gs – (s – stimulating) –stimulează activitatea AC

• sunt receptori monomerici transmembranari, traversând (adenilat ciclza):
membrana plasmatică de 7 ori (formând astfel 7 helixuri
transmembranare - receptori în serpentină); • Ö Rp " Ö Gs " Ö AC " Ö AMPc (mesager
• sunt cuplaţi cu nişte proteine reglatoare GTP-dependente secund)
trimerice (proteine G) formate din 3 subunităţi: • Gi – (i – inhibitor) –inhibă activitatea AC (adenilat
• subunitatea abg (în formă activă se leagă de GTP) cu ciclaza):
subtipurile as, ai, aq, at, ao;
• Ö Rp " Ö Gi " Ø AC " Ø AMPc
• subunităţile bg (comune tuturor proteinelor G);
• Gq – stimulează activitatea PLC (fosfolipaza C):
Mecanismele efectoare celulare: • Ö Rp " Ö Gq " Ö PLC " hidroliza PIP2 "
Ö IP3 şi DAG (mesageri secunzi);
LEGAREA agonistului ð STIMULAREA receptorului ð • Gt – transducine (implicate în fotorecepţie);

ACTIVAREA proteinei G ð DISOCIEREA subunitătilor abg • Go – (o - other) – modifică conductanţa unor
ð MIGRAREA subunităţii a la nivel intracelular (legată de canale ionice
GTP) ð ACTIVAREA/INACTIVAREA enzimei care conduce
formarea mesagerului secund
10
TIPURI de
RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G
RECEPTORI (III)
11
TIPURI de
RECEPTORI MEMBRANARI cuplaţi cu proteine G. EXEMPLE
RECEPTORI (IV)
Receptori cuplaţi cu proteine Gs (Ö AC ð Ö AMPc)
• toţi receptorii b-adrenergici (b1, b2, b3), indiferent de localizare (pre- şi postsinaptici);
• receptorii H2-histaminergici (celule parietale gastrice);
Receptori cuplaţi cu proteine Gi (Ø AC ð Ø AMPc)
• receptorii a2-adrenergici presinaptici;

• receptorii M2-colinergici (cord);
• receptorii opiozi µ (SNC).
Receptori cuplaţi cu proteine Gq (Ö PLC ð

hidroliza PIP2 ð Ö IP3 şi DAG)
• receptorii a1-adrenergici postsinaptici (musculatura netedă vasculară, muşchi radial al

irisului ....)
• receptorii M1 şi M3 -colinergici (musculatură netedă bronşică, vezicală, tub digestiv,
muşchi circular şi ciliar al irisului ...). 12
TIPURI de RECEPTORI MEMBRANARI
RECEPTORI (V) v cuplaţi cu canale ionice
Caracteristici:
• în porţiunea extracelulară prezintă situsuri
pentru legarea unui mediator sau agonist;
Mecanismele efectoare celulare:
LEGAREA agonistului ð STIMULAREA

receptorului ð MODIFICAREA STĂRII
FUNCŢIONALE a unui canal ionic asociat
(deschiderea/închiderea canalului)
Tipuri de receptori cuplaţi cu canale ionice:
• cuplaţi cu canalele de Na+:

• Ö Rp " Ö deschiderea canalului de Na+ asociat " DEPOLARIZARE EXEMPLE
membranară " PPSE (potenţial possinaptic excitator)
• cuplaţi cu canalele de Cl-:
• Ö Rp " Ö deschiderea canalului de Cl- asociat " • cuplaţi cu canalele de Na+: toţi receptorii N-
HIPERPOLARIZARE membranară " PPSI (potenţial postsinaptic colinergici (N1, N2); receptorii 5-HT3;
inhibitor) • cuplaţi cu canalele de Cl-: receptorii GABAA;
13
https://www.youtube.com
/watch?v=D2yP7W_bTLo
14
TIPURI de RECEPTORI MEMBRANARI cu EXEMPLE
RECEPTORI (V) v acţiune tirozin-kinazică

(receptorii-enzime)
• receptorul pentru insulină;
Caracteristici:
• receptorul pentru GH;
• sunt receptori monomerici, care au în general • receptorul pentru HER-2
un singur helix transmembranar ;
• prezintă 2 domenii:
• domeniu extracelular de legare a liganzilor
(situs de legare);
• domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu
acţiune catalitică (tirozin-kinază).
• receptorul întruneşte atât funcţia receptoare
(domeniul extracelular), cât şi funcţia efectoare
(domeniul intracelular).
LEGAREA agonistului (extracelular) ð dimerizare

ð STIMULAREA receptorului ð activarea
domeniilor tirozin-kinazice citoplasmatice
(acţiune catalitică) – încrucișat (JAK)
https://pdb101.rcsb.org/global-health/diabetes-mellitus/drugs/insulin/insulin-receptor15
http://cnx.org/content/col11 RECEPTORI MEMBRANARI cu acţiune tirozin-kinazică
496/1.6/
16
TIPURI de RECEPTORI NEMEMBRANARI
II. (citosolici, nucleari)
RECEPTORI (VI)
u RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A şi D

• agonişti medicamentoşi care au un coeficient de repartiţie lipide/apă suficient de ridicat, încât liposolubilitatea lor să le
permită traversarea membranelor biologice şi pătrunderea în mediul intracelular şi să stimuleze receptori specifici
intracitoplasmatici.;
• datorită caracterului lipofil marcat, agoniştii (steroizi, hormoni tiroidieni, retinoizi) traversează uşor membrana celulară
şi pătrund în citoplasmă unde se leagă de receptori specifici citosolici (în formă inactivă, receptorii citosolici sunt legați la
nivel citoplasmatic de proteine de șoc termic - HSP; în prezența agonistului, HSP se desprinde și se formează complexul
agonist-receptor citosolic);
• complexul receptor citosolic – agonist traversează membrana nucleară, iar aici se leagă de ADN şi cromatină (de un
situs specific fiecărui agonist) şi determină procese de transcripţie → ARNm, care apoi este supus unui proces de
translaţie la nivel ribozomal cu formare de proteine specifice.
• exemplu: sub acțiunea glucocorticoizilor, la nivel nuclear este favorizată transcrpția (în ARNm) și la nivel ribozomal
translația cu formare de proteine specifice – anexina A1 (lipocortina sau lipomodulina) care inhibă PLA2, cu inhibarea
cascadei acidului arahidonic. 17
TIPURI de
RECEPTORI NEMEMBRANARI
RECEPTORI (VI) II.
(citosolici, nucleari)
u RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A şi D
EXEMPLE
• receptorii pentru glucocorticoizi,

mineralcorticoizi;
• receptorii estrogenici ERa, ERb;
• receptorii pentru androgeni;
• receptorii pentru retinoizi RXR, RAR.
18
http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/introduction_to_eicosanoids
19
TURNOVERUL RECEPTORILOR
Mecanisme de reglare
u Mecanismul ionic:
• stare de echilibru dinamic caracterizată prin
modificări în densitatea receptorilor la nivel celular în
funcţie de concentraţia ionilor la nivelul receptorilor
Consideraţii generale (exemplu receptorii opioizi);
• SINTEZĂ: Prin EXCES CRONIC DE AGONIST (ð “down regulation” –

• receptorii - proteine care se sintetizează în celule v reglare descendentă - SCĂDEREA numărului de receptori),
(ribozomi); respectiv prin EXCES CRONIC DE ANTAGONIST (ð “up
• la nivel nuclear există gene care comandă în celule regulation” – reglare ascendentă - CREŞTEREA numărului
biosinteza aminoacizilor necesari sintezei receptorilor;
de receptori);
• TRANSPORT şi REGLARE A FUNCŢIONĂRII:
• se transportă la nivelul membranei;
Mecanismul umoral:
• se internalizează în celule (ð nu mai pot fi stimulaţi
de mediator sau agonist!);
w • hormonii estrogeni ð Ö nr. de receptori pentru
• sunt reciclaţi - au un ciclu de viaţă.(se desfac, se oxitocină;
sintetizează din nou). • hormonii tiroidieni ð Ö nr. de receptori b1-
20
adrenergici;
INTERACŢIUNI
MEDICAMENTOASE
prin MECANISM
prin MECANISM La nivelul FARMACODINAMIC
FARMACOCINETIC ABSORBŢIEI
Modificarea SINERGISM
pH-ului
Influenţarea de ADIŢIE
proceselor de
transport activ
Adsorbţie de POTENŢARE
la suprafaţă
Modificarea
peristaltismului ANTAGONISM
La nivelul Interacţiuni
DISTRIBUŢIEI FIZIC
de deplasare INDUCŢIE
ENZIMATICĂ
La nivelul CHIMIC
METABOLIZĂRII INHIBIŢIE
ENZIMATICĂ
FUNCŢIONAL
Modificarea
pH-ului FARMACOLOGIC
La nivelul Influenţarea
ELIMINĂRII proceselor de COMPETITIV NECOMPETITIV
transport activ
I. SINERGISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
Consideraţii generale
• Sinergismul medicamentos reprezintă

v sinergism supraaditiv
fenomenul de mărire a răspunsului biologic
(creşterea intensităţii efectului farmacodinamic)
E AB > E A + EB
la asocierea a două medicamente.
• Exemple:
• neuroleptanalgezia (fentanil + droperidol);
sinergism aditiv
u • co-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim);
• peniciline cu spectru larg + inhibitori de b-lactamază
E AB @ E A + EB (amoxicilină + acid clavulanic; ampicilină + sulbactam);
• alcool + deprimante centrale
• Exemple:
• asociaţii analgezice (aspirină +
paracetamol);.
22
II.
ANTAGONISMUL INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTOS
PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
Consideraţii generale
• Antagonismul medicamentos reprezintă fenomenul de w Antagonism funcţional

scădere sau anulare a răspunsului biologic (scăderea intensităţii
• asocierea de medicamente care produc
efectului farmacodinamic) la asocierea a două medicamente.
efecte opuse farmacodinamic, prin mecanisme
diferite.
u Antagonism fizic
• Exemple:
• Exemple: • deprimante centrale + excitante
• adsorbţia la suprafaţă (cărbune activ + centrale;
alcaloizi);.
Antagonism chimic
v
• efectul unei substanţe este împiedicat sau
diminuat printr-o reacţie chimică de x Antagonism farmacologic
neutralizare sau complexare de către o altă
substanţă folosită ca antidot;
• Exemple: • ANTAGONISM COMPETITIV.
• metale grele + EDTA; • ANTAGONISM NECOMPETITIV;
• Cu2+ + D-penicilamină;
23
• CN- + edetat cobaltic
II.
MEDICAMENTOS (II) PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
ANTAGONISMUL
COMPETITIV
• cele două substanţe asociate concură pentru ocuparea

aceluiaşi receptor, una comportându-se ca AGONIST
(caracterizat prin afinitate şi activitate intrinsecă), cea de-a doua
ca ANTAGONIST (caracterizat prin afinitate, lipsit de activitate
intrinsecă);
• caracteristici: pA2 = - log[Antag]
• reciproc complet (cele două substanţe asociate îşi pot
anula reciproc efectele);
• reversibil;
• specific.
Relaţii cantitative
• pA2 - concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în
prezenţa căruia este necesară dublarea cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului.
• pAx - - concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în
prezenţa căruia este necesară mărirea de x ori cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului. 24
II. MEDICAMENTOS (III)
PRIN MECANISM FARMACODINAMIC
ANTAGONISMUL
NECOMPETITIV
• substanţa antagonistă se leagă alosteric (în afara situsului

de legare a agonistului), blocând receptorii fără a intra în
competiţie cu agonistul pentru acelaşi situs de legare sau
acţionează prin alt mecanism decât agonistul, printr-o altă
verigă (variantă a antagonismului funcţional)
• caracteristici:
• ireversibil;
Relaţii cantitative
• pD2’ - concentranţia de antagonist necompetitiv (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al concentraţiei molare de
antagonist) în prezenţa căruia efectul agonistului scade la jumătate faţă de efectul iniţial (în absenţa antagonistului).
25
http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/basic_principles_of_pharm
26
MESAGERI SECUNZI
↑ AMPc Modificarea
AMP ciclic
contractibilităţii musculare
În musculatura netedă creșterea AMPc determină: Musculatura netedă

-fosforilarea pompei calcice (Ca2+-ATP-aza) care scoate calciu din celulă
↑ PKA → ↑Ca2+-ATP aza → ↓Ca2+
- fosforilarea calsechestrinei proteină care determină sechestrarea calciului în
→ RELAXARE
depozitele intracitoplasmatic
Musculatura cardiacă
Scăderea concentrației intracelulare a calciului și relaxarea musculaturii netede
↑ PKA → ↑calciductin → ↑Ca2+
→ CONTRACŢIE
↑β2 (Gs) → ↑AC → ↑AMPc → ↑protein-kinaza A → ↑ Ca2+-ATP-aza → ¯ Ca2+
Þ relaxarea musculaturii netede (vase, bronhii, uter, etc.).
La nivelul musculaturii striate AMPc determină fosforilarea

calciductinei, proteină care favorizează deschiderea canalelor calcice
şi eliberarea calciului din depozitele intracelulare
↑β1 (Gs) → ↑AC → ↑AMPc → ↑protein-kinaza A → ↑ calciductin → ↑ Ca2+ Þ

contracția musculaturii cardiace
Creșterea concentrației intracelulare a calciului și favorizarea contracției.
27
MESAGERI SECUNZI
AMP ciclic Nod sinusal
↑ PKA → ↑HCN (Hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide–gated (HCN) channels )→ depolarizare
↑ PKA → Hiperecreţia glandelor → ↗ frecvenței cardiace
exocrine
↑ AMPc
↑ PKA → Influenţarea
fenomenelor de transcripţie genică
↑ PKA → fosforilarea enzimelor (lipază etc)

ÞLipoliză
Þglicogenoliză
28
MESAGERI SECUNZI
GMP ciclic
GMP-ul ciclic se obţine ca urmare a ciclizării GTP-ului, sub acţiunea guanilat ciclazei (GC).
Guanilat-ciclaza solubilă poate funcţiona drept structură receptoare pentru anumiţi compuşi
Arginină Musculatura netedă
GTP
NOS
↑GC
NO EFECT MIORELAXANT
cGMP
NO
Endoteliu
29
MESAGERI SECUNZI
Sistemul fosfatidil-inozitidic
Procesele fiziologice în care este implicat acest sistem sunt declanşate în urma acțiunii mediatorilor endogeni
sau a substanțelor medicamentoase agoniste asupra unor receptori cuplaţi cu proteina Gq
↑M1 (Gq) → ↑PLC
PIP2 → IP3 + DAG
Eliberarea Activarea
Ca2+ din RE protein-kinazei C
Menținerea răspunsului
Contracție fazică
contractil (contracție tonică)
30
MESAGERI SECUNZI
Ionul de Ca2+
31
EXEMPLE DE RECEPTORI ȘI MECANISME EFECTOARE
VASE – Rp α1 cuplați cu proteine Gq ADRENALINA (mediator fiziologic / agonist)

ADRENALINA (mediator fiziologic / agonist)
Antagonist competitiv (afinitate pt. Rp dar nu are activitate intrinsecă).
αq GDP
PLC
β αq
γ
GTP
β PIP2 IP3 + DAG

γ Rp (IP3)
Reticol PKC
endoplasmatic
↑Ca2+ CONTRACȚIE CONTRACȚIE

FAZICĂ TONICĂ
VASOCONSTRICȚIE
VASODILATAȚIE 32
ADRENALINA
αS GDP AC CORD – Rp β1 cuplați cu

β CORD
γ αS proteine Gs
GTP
β ATP ↑AMPc
γ CARDIOSTIMULARE
PKA
CONTRACȚIE ↑Ca2+ calciductin
ADRENALINA
αS GDP AC BRONHII
β γ αS
BRONHII – Rp β2 cuplați GTP
cu proteine Gs ATP
β AMPC
γ
PKA
calsechestrina
Ca2+-ATPaza
BRONHODILATAȚIE Reticol
endoplasmatic ↓Ca2+
RELAXARE
33
CELULE PARIETALE GASTRICE – Rp H2

cuplați cu proteine Gs HISTAMINA (mediator fiziologic)
Antagonist competitiv (afinitate pt. Rp dar nu are activitate intrinsecă).
HISTAMINA (mediator fiziologic)
αS GDP
AC
β αS
γ
GTP
β ATP AMPc
γ H+/K+-ATPaza
PKA (pompa de protoni)
H+
K+
Cl-
Efect ANTISECRETOR SECREȚIE DE HCl

Ex: ranitidina
34
Noțiuni de farmacotoxicologie generală
Disciplina de Farmacologie, anul III
Pentru uz intern
https://www.xatakaciencia.com/salud/anopheles-el-mosquito-
esteril
REACŢII ADVERSE – CONSIDERAŢII GENERALE DEFINIŢIE
• reacţii cu manifestări nedorite, nocive

% populatie pentru organism, care apar în urma
administrării medicamentelor la doze
terapeutice, în scop profilactic, curativ sau
pentru diagnostic
doză
Hiperreactivi Normali
Hiporeactivi
https://towardsdatascience.com/understanding-the-68-95-99-7-rule-for-a-normal-distribution-
b7b7cbf760c2
REACŢII ADVERSE – CONSIDERAŢII
GENERALE. DEFINIȚII
EVENIMENTE
ADVERSE • efecte nedorite și/sau neașteptate în relație directă sau nu cu medicația administrată
EFECTE • consecința indirectă a acțiunii terapeutice a medicamentului (sunt strict dependente de mecanismul
SECUNDARE de acțiune)
EFECTE
TOXICE • consecința acțiunii directe a medicamentului la nivelul unui anumit organ
• răspuns diminuat la o doză terapeutică de medicament, în legătură sau nu cu mecanismul de acţiune;

• cauze:
TOLERANŢĂ – reactivitate scăzută (extremă a distribuției normale gaussiene);
– condiționare genetică (idiosincrazie) – toleranță înnăscută;
– mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (toleranță farmacologică)
• răspuns exagerat la o doză terapeutică de medicament, în legătură sau nu cu mecanismul de acţiune;

• cauze:
INTOLERANŢĂ – reactivitate exagerată (extremă a distribuției normale gaussiene);
– condiționare genetică (idiosincrazie) – intoleranță înnăscută;
– alergie (intoleranță dobândită)
REACŢII ADVERSE – clasificare după
mecanismul producerii
REACŢII DE TIP
ALERGIC
REACŢII DE TIP I (ANAFILACTIC)

• mecanism imunologic (intoleranţă dobândită); • Formare de IgE contra antigenelor (haptene cuplate
• rezultat al interacţiunii între medicament sau cu proteine endogene), complexele antigen-anticorp
metabolit deveniţi antigenici şi anticorpi; fixându-se de mastocite sau leucocite cu eliberare de
• apare la re-expunere la medicament (prima histamină, leucotriene, PG; PAF;
expunere nefiind întotdeauna medicală) • manifestări în 2-5 min. până la 1-2h
• independente de doză
EXEMPLE
Tratament:
• Şoc anafilactic - N • 0,5 mg adrenalină i.v., eventual repetat la 10-20
• astm bronşic (aspirină, AINS), min.;
• edem Quinque ! • hidrocortizon hemisuccinat 100-300 mg i.v.;
• antihistaminic H1-blocant (clorfeniramină i.v.
• Reacţii anafilactoide – medicamentul in sine 10.20 mg);
produce degranulare mastocitară (dextrani); • substituenţi de plasmă şi oxigenoterapie dacă e
• bronhoconstricţia poate avea mecanism necesar
pseudoalergic sau mixt.
REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul producerii
REACŢII DE TIP
ALERGIC
REACŢII DE TIP II (CITOLITIC-CITOTOXIC)
• medicamentul sau metabolitul se combină cu
• anemie hemolitică (peniciline, metildopa);
proteine tisulare, iar celulele implicate devin
• trombocitopenie (antimalarice, rifampicină, tiazide,
antigenice formându-se anticorpi contra acestora
indometacin)
(IgG, IgM) şi activându-se sistemul complement Þ
• N agranulocitoză şi granulocitopenie (cloramfenicol, liză celulară
sulfonamide, săruri de aur, clozapină, colchicină);
•N anemie aplastică – cloramfenicol, sulfonamide,
Tratament:
fenotiazine;
• anemie hemolitică, boli de colagen,
• boli de colagen (sindrom lupoid) – hidralazină,
hepatită, nefropatie – corticosteroizi;
procainamidă, izoniazidă;
• agranulocitoză, anemie aplastică – oprirea
• icter colestatic, hepatită necrotică, nefropatie –
imediată a medicaţiei, antibiotice bactericide cu
fenotiazine, sulfamide antidiabetice, eritromicină,
spectru larg în doze mari, transfuzie de sânge
metildopa, hidralazină;
REACŢII DE TIP
REACŢII DE TIP III
ALERGIC
EXEMPLE (prin COMPLEXE IMUNE)
• complexele antigen-anticorp activează complementul Þ
obstrucţia vaselor mici Þ chemotactism leucocitar cu
• boala serului – apariţie la 1-3 săptămâni eliberare de enzime lizozomale Þ proces inflamator
de la administrarea medicamentului
(peniciline, metildopa);
• glomerulonefrită (antimalarice,
rifampicină, tiazide, indometacin) Tratament:
• vasculită • boala serului – corticosteroizi;
• pneumonie cu fibroză şi eozinofilie
REACŢII DE TIP IV
(de tip întârziat, mediate celular)
• receptorii specifici pentru antigen sunt activaţi Þ
proliferare de limfocite T sensibilizate Þ proces • dermatită de contact;
inflamator local • rash neurticarian
REACŢII DE TIP
• apneea toxică la suxametoniu (deficit de pseudocolinesterază);
IDIOSINCRAZIC • polimorfismul acetiltransferazelor;
• deficienţa unor enzime din sistemul OFMM;
• deficit enzimatic • acatalazia;
condiţionat genetic • porfiria acută hepatică (inducţia ALA-transferazei);
(intoleranţă înnăscută); • intoleranţa la alcool (deficit de alcool-dehidrogenază);
• independente de
doză • rezistenţa la vitamina D;
• caracterizează un • deficitul de methemoglobin-reductază eritrocitară;
grup de populaţie • hipertermia malignă;
(distribuţie polimodală) • glaucomul cortizonic;
• potenţarea efectului presor al catecolaminelor la bolnavii cu
fenilcetonurie;
• hemoliza acută prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenază
MEDICAMENTE cu tropism
farmacotoxicologic la nivel SNC
REACŢII DE TIP
TOXIC • neuroleptice Þ diskinezie tardivă;
• izoniazidă, etambutol, metronidazol Þ
polinevrite;
• mecanism toxic direct cu specificitate de organ;
• corelaţie cu doza administrată; MEDICAMENTE cu tropism
• tipuri speciale: farmacotoxicologic HEPATIC
Ø teratogenitate;
Ø carcinogenitate; • paracetamol, metotrexat Þ necroză hepatică

Ø mutagenitate. doză-dependentă;
• toxicitate acută (DL50); • steroizi 17-a- alchilaţi,rifampicină Þ interferarea
• Index terapeutic: conjugării şi excreţiei bilirubinei Þ icter;
!"!" • anestezice generale fluorurate, antiepileptice,
𝐼𝑇 = AINS, metildopa, hidralazină Þ necroză
!#!"
hepatocelulară acută;
• hepatită colestatică Þ fenotiazine, antidiabetice
orale, eritromicină
REACŢII DE TIP TOXIC CARCINOGENEZĂ
• alterarea ADN, activarea oncogenelor

(alchilanţi, griseofulvină);
MEDICAMENTE care afectează • imunosupresie;
SPERMATOGENEZA •Substituţie hormonală (estrogeni)
• acţiune reversibilă (sulfosalazina,

citostatice, estrogeni, vitamina E la doze TERATOGENEZĂ
mari, nitrofurantoina, AAS, gosipol,
antiandrogeni); • acţiune directă (citostatice, antitiroidiene,
• acţiune reversibilă, apoi ireversibilă retinoizi, substanţe cu toxicitate de organ);
(androgeni, steroizi anabolizanţi, • acţiune indirectă (substanţe care reduc
citotoxice) fluxul sanguin placentar, ocitocice,
hormoni).
Clasificarea riscurilor produse de expunerea “in
utero” la medicamente
Risc malformativ
• în timpul perioadei embrionare (organogeneză) – trimestrul I de sarcină
(teratogen,
dismorfogen)
Risc fetal • organogenza este deja terminată – trimestrele II şi III de sarcină;

• sunt afectate fenomenele de creştere, maturare histologică şi enzimatică;
• agresiune medicamentoasă de tip funcţional (nu sunt efecte teratogene, ci
efecte de tip toxic)
Risc • cauzat de medicaţia ante partum şi de dezvoltarea insuficientă a căilor de

neonatal epurare;
Risc
tardiv • afectarea capacităţilor cogntive şi psihomotorii;
• carcinogenitate.
REACŢII ADVERSE – clasificare după mecanismul
producerii
DEPENDENŢA PSIHICĂ – stare particulară cu caracter constrângător pentru consumul unei substanţe în scopul
obţinerii unei satisfacţii de ordin emoţional (cauzate de euforie şi/sau halucinaţii)
Natura afectivă a senzaţiilor:

• recompensă (satisfacţie);
GIRUS CINGULAT
• pedeapsă (aversiune).
GIRUS
SUCALOS
CENTRII RECOMPENSEI:
Porţiuni ale Nucleul
ganglionilor
bazali
anterior al
talamusului
Aria
septală
• din regiunea latero-anterioară
hipotalamică către trunchiul cerebral;
HIPOTALAMUS Aria
preolfactivă
• aria septală, amigdală, arii talamice,
CORTEX
ORBITOFRONTAL ganglionii bazali
HIPOCAMP AMIGDALA • stimîulare → PLACIDITATE şi
UNCUS APATIE
CENTRII PEDEPSEI:
GIRUS HIPOCAMPIC
• aria cenuşie periapeductală;
• zonele periventriculare şi talamice
• stimulare → FURIE, AVERSIUNE
producerii
TOLERANŢA – stare de hiporeactivitate (rezistenţă aparentă la un medicament) care necesită creşterea
progresivă a dozei pentru apariţia unui efect farmacodinamic de aceeaşi intensitate).
MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI:

• de tip farmacodinamic:
Ø reglare descendentă a receptorilor, internalizarea receptorilor (“down regulation”) – toleranţă cronică
(apare după săptămâni-luni de trtament);
Ø inactivarea receptorilor prin fosforilare
Ø epuizarea unor mediatori sau intermediari care intervin în realizarea acţiunii farmacodinamice –
tahifilaxie (toleranță acută – apare la administrarea medicamentului în doze repetate, la intervale

scurte – ore, zile)
• de tip farmacocinetic (autoinducţie enzimatică)
DEPENDENŢA FIZICĂ – fenomen patologic datorat modificărilor adaptative ca urmare a consumul

cronic al unei substanţe, manifestat prin SINDROM DE ABSTINENŢĂ la întrerupere.
MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI FIZICE şi a SEVRAJULUI:

• modificări adatative la nivelul sistemului activat de medicament;
• apariţia fenomenului de compensare prin contrareglare
REACŢII ADVERSE – clasificare în funcție de predictibilitate, doză, reactivitate
individuală
TIP CARACTERISTICI DESCRIERE EXEMPLE
• doză-dependent, predictibil, legat de mecanismul de
• hipotensiune ortostatică, risc
A Augmented acțiune;
hemoragic, hipoglicemie etc.
• frecvente, în general ușoare/medii
• doză-independent, impredictibil, fără legătură cu
mecanismul de acțiune;
B Bizarre • reacţii de tip alergic şi idiosincrazic
• survine numai la anumite categorii populaționale;
• rare, pot fi severe
• survine după o expunere de lungă durată la
• nefropatia analgezică;
C Chronic medicament;
• diskinezia tardivă
• în general ireversibile
D Delayed • apare la ani după expunere • carcinogeneză (estrogeni)
• efect rebound (β-blocante)
E Ending of dose • Apare la întreruperea bruscă a tratamentului; • sindrom de abstinență;
• Insuficiență funcțională glandulară
• Neaderență;
Failure of
F • lipsa de efect a tratamentului (ineficiență terapeutică) • Medicament neconform;
treatment
• Defect genetic
Parasimpatomimetice
Pentru uz intern
PARASIMPATOMIMETICE
(colinergice,
colinomimetice)
• Substanţe care produc efecte

asemănătoare efectelor stimulării
parasimpaticului.
2
III
VII
SISTEMUL NERVOS IX
PARASIMPATIC
X
3
MECANISMUL NEUROTRANSMISIEI COLINERGICE
https://sites.psu.edu/rbo5016neurostudyblog/2014/02/26/acetylcholine-ach/
4
RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii muscarinici
u (M-colinergici)
IP3 Ca2+ intracelular contractie

(eliberare din reticulul (secretie)
Gq PIP2 endoplasmic)
M1, M3 PLC
hid ro liz â
proteinkinaza C mentinerea rãspunsului
DAG
contractil (secretor)
•Localizare/rezultatul stimulării: Amanita muscaria
IP Ca intracelular
2+
• glande exocrine
3
(eliberare dinð STIMULAREA
reticulul
contractie
ACTIVITĂŢII SECRETORII
(vasoconstrictie)
Gq PIP2
a1 PLC (salivare, lacrimale,
endoplasmic) gastrice, intestinale, nazale, bronşice,
hid ro liz â
sudorale); mentinerea rãspunsului
DAG proteinkinaza C
• muşchi netezi ð CONTRACŢIE contractil
• muşchi circular " MIOZĂ;
IP3• muşchiCaciliar "SPASM DE ACOMODAŢIE;
2+ intracelular
contractie
(eliberare din reticulul
Gq PIP2 lărgirea spaţiilor trabeculare
• ðendoplasmic) (agregare plachetarã)
(canal Schlem, spaţii
5-HT2 PLC
hid ro liz â Fontana ð uşurarea scurgerii umorii apoase ð
mentinerea rãspunsului
DAG SCĂDEREA
proteinkinaza CPRESIUNII INTRAOCULARE.
contractil
• bronhii " BRONHOCONSTRICŢIE;
• tub digestiv " CREŞTEREA PERISTALTISMULUI (cu
IP3 Ca2+ intracelular secretie de
relaxarea(eliberare
sfincterelor);
din reticulul aldosteron
Gq PIP2
AT1 PLC • vezică urinară "
endoplasmic) CONTRACŢIE;
hid ro liz â
• miometru " CONTRACŢIE (slabă)
mentinerea
DAG proteinkinaza C
rãspunsului secretor 5
M4, M5 – predominant în SNC
u (M-colinergici)
•Localizare/rezultatul stimulării:
• cord ð VAGOTONIE (efect
cronotrop, dromotrop şi inotrop
negative );
• musculatură netedă;
• la nivel vascular ð activarea NOS ð
generarea de NO ð activarea GC ð
↑GMPc ð este inhibată MLCK ð
vasodilatație;
6
Efect vagotonic (parasimpatomimetice – deschiderea canalelor de K+ prin
stimularea receptorilor M2-colinergici)
https://www.youtube.com/watch?v=tTY1VNDYtdE
7
mediu
extracelular
Receptorii nicotinici
v (N-colinergici) Na+ K+ membrana
bifosfolipidică
Na+ K+
mediu
intracelular
• N1 (NN –”neuronal”) Depolarizare
(potenţial postsinaptic (p
• în sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici,
excitator -PPE)
parasimaptici);
• în celulele cromafine din medulosuprarenală ð ELIBERARE de adrenalină şi
noradrenalină; 0 0
• în glomusul carotidian ð TAHIPNEE;
• în SNC ð EXCITAŢIE CENTRALĂ;
• N2 (NM –”muscular”)
• la nivelul plăcii motorii ð CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE
8
Stimularea fibrelor nervoase somatomotorii (efecte de tip N2-colinergic)
https://www.youtube.com/watch?v=whvM2a-n6i4
9
PARASIMAPATOMIMETICE (I)
PARASIMPATOMIMETICE
u DIRECTE
• STIMULEAZĂ DIRECT RECEPTORII M-COLINERGICI (au efecte muscarinice):

• stimularea secreţiilor glandelor exocrine;
• contracţia musculaturii netede a tractului digestiv, vezicii urinare,
bronhiilor, musculaturii oculare (muşchi ciliar, muşchi circular), relaxarea
sfincterelor;
• vagotonie la nivel cardiac;
• efecte nicotinice slabe.
Reprezentanţi
• Esterii colinei: acetilcolina (utilizată în chirurgia oftalmologică),
carbaminoilcolina (carbacol), betanecol, metacolina
•Alcaloizi: pilocarpina
10
• Carbacol (carbaminoilcolina)
o Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesterază.
• după injectare i.v. efectele apar imediat şi durează 1-2 minute;
• are atât acţiune directă, cât şi indirectă (prin inhibarea acetilcolinesterazei). Se utilizează în:
• retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic;
• atonii gastro-intestinale, este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice, creşte si peristaltismul;
• glaucom (sub forma de colir).
• Contraindicaţii:
• astm bronsic;
• insuficienţă cardiacă;
• tulburări de conducere;
• bradicardie.
11
• Betanecolum (DCI) se utilizează rar în ulcere ale gambei,
predomină efectele muscarinice, digestive şi urinare. Nu are
efecte nicotinice; utilizat mai ales în retenția urinară.
• Pilocarpina: alcaloid din frunzele de Pilocarpus jaborandi.

• clorhidrat de pilocarpină, nitrat de pilocarpină.
• Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc
inervaţie parasimpatică (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale,
bronhice).
• Se utilizează pentru tratamentul glaucomului şi pe cale sistemică se
foloseşte în intoxicaţiile cu atropină.
12
PARASIMPATOMIMETICE
v INDIRECTE PARASIMAPATOMIMETICE (II)
• INHIBĂ COLINESTERAZA
• După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării
enzimei este blocată hidroliza acetilcolinei care se
eliberează în mod fiziologic (ð se acumulează acetilcolina
nemetabolizată ð EFECTE MUSCARINICE şi NICOTINICE;
• compuşii lipofili au şi efecte CENTRALE (traversează bariera
hemato-encefalică).
Există 2 izoforme ale colinesterazei:

1. ACETILCOLINESTERAZĂ SPECIFICĂ https://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=5
- în sistemul nervos central, în hematii şi în

structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali; Enzima are doi centri importanţi de acţiune:
- în sinapse unde inactivează Ach; 1. anionic –un grup carboxil care
2. PSEUDOCOLINESTERAZA (BUTIRIL-COLINISTERAZA) – formează o legătură ionică cu
esterază nespecifică gruparea –+N(CH3)3 din inhibitori
- în plasma sangvină şi ţesuturi sau acetilcolină
2. esterazic – o grupare donatoare
- descompune Ach şi alţi esteri ai colinei. de electroni care formează o
legătură de hidrogen (sau
colvalentă) cu gruparea carbonil a
acetilcolinei. 13
14
• a) Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei
- Fizostigmina (Ezerină)
- Neostigmina , Neoezerină (Miostin)
- Piridostigmina
- Edrofoniul Fizostigmina
Este un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigma
venenosum. Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil ð
EFECTE MUSCARINICE, NICOTINICE şi CENTRALE.
Efecte:
• efect marcat asupra musculaturii netede;
• compus liposolubil- pătrunde în SNC şi produce greaţă,
tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator;
- în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali,
putând creşte numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante
Fizostigmina (ezerina) centrale sunt impiedicate de atropină.
Utilizări:
-ca antidot pe cale sistemică sau sub formă de colir în concentraţia
1/1000 – 1/100.
15
Neostigmina
Conţine azot cuaternar deci pătrunde mai puţin în SNC. Se leagă de ambii
centri ai enzimei
Efecte: predomină efectele periferice (MUSCARINICE şi NICOTINICE);
Utilizări:
• acţionează asupra aparatului digestiv: în atonia intestinală
postoperatorie; constipaţia atonă;
• pregătirea pentru urografie;
• în miastenia gravă;
• anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor
antidepolarizante;.
Doze: Neostigmina (neoezerina)
s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală pentru
contracția muşchiul detrusor al vezicii urinare; oral 15 – 30 mg (miastenia
gravis).
Contraindicaţii:
astm; boala Parkinson; la gravide.
16
Piridostigmina
Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului INHIBITORI DE
COLINESTEAZĂ
digestiv. CEREBRALĂ
Utilizări:
•miastenia gravă; • inhibitori de colinesterază cerebrală 1 ä
•atonie intestinală; disponibilul de Ach la nivelul neuronilor colinergici
•constipaţie atonă. restanţi; utilizare în boala Alzheimer.
Edrofoniu (Tensilon) Piridostigmina • reprezentanţi: FIZOSTIGMINA, TACRIN,
Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect, METRIFONAT, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA,
anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât DONEPEZIL
neostigmina. Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii
muscarinici. Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin
efect direct asupra placii motorii şi prin facilitarea transmisiei
neuromusculare. Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie.
Ambenoniu
Se utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai
lungă (4 – 8 ore).
Demecariu
Utilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.
17
Anticolinesterazice ireversibile
• Din punct de vedere chimic sunt:
– derivaţi organo-fosforici;
– Alchilfosfaţi;
– STL (substanţe toxice de luptă): gaz sarin, sabun.
• Compuşii organo-fosforici
– Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, blocându-l ireversibil.
Complexul format reacţionează foarte lent cu apa fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii
este lungă. Este necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei
blocate.
– Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile, cea din hematii în 120 zile, iar cea din creier în 50 zile.
Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu
structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de colinesteraze.
– Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:
• efecte muscarinice blocate de atropină,
• efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu şi
• efecte centrale diminuate de atropină.
În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.
18
Ecotiophatul
• Are efect de scădere a presiunii oculare intens şi durabil cu o durată de 1 - 2
săptămâni.
• Efecte adverse: cataractă specifică după un tratament îndelungat, cu doze
mari.
• Prezentare: colir 0,03 - 0,25% de 1 - 2 x /zi.
Fluostigmina
• Are proprietăţi asemănătoare ecotiopatului. Durata efectului de scădere a
presiunii oculare 1 săptămână.
• Prezentare: unguent, sol. oftalmică.
Tratamentul intoxicaţiei cu compuşi

organofosforici
Se utilizează ca antidot:
• atropină i.v. (combate efectele muscarinice)
• reactivatori de colinesterază: OBIDOXIMA
(Toxogonin) i.v., PRALIDOXINA
19
“Fată dragă nu fi tristă ....”
20
21
PARASIMPATOLITICE.
NICOTINICE. GANGLIOPLEGICE
Farmacologie, anul III
Profesor dr. Camil-Eugen VARI
Pentru uz intern
CARACTERISTICILE GENERALE
u Mecanism de acţiune
ALE CLASEI
• se fixează pe receptorii M-colinergici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice, pe care îi blochează împiedicând
formarea complexului receptor-acetilcolina (antagonişti competitivi M-colinergici);
• nu împiedică eliberarea acetilcolinei în terminaţiile parasimpatice;
• receptorii N nicotinici nu sunt blocaţi de parasimpatolitice la doze terapeutice (dar pot fi influenţaţi în anumite
condiţii.)
v Efecte farmacodinamice
• glande exocrine ð EFECT ANTISECRETOR (ð scăderea secreţiilor salivare, gastrice,, bronşice, sudorale);
• muşchi netezi ð RELAXARE (EFECT ANTISPASTIC NEUROTROP)
• muşchi circular " MIDRIAZĂ (pasivă);
• muşchi ciliar " CICLOPLEGIE;
• ð îngustarea spaţiilor trabeculare (canal Schlem, spaţii Fontana ð îngreunarea scurgerii umorii apoase ð CREŞTERA
PRESIUNII INTRAOCULARE (contraindicaţie în glaucom!).
• bronhii " BRONHODILATAŢIE (în practica medicală se utilizază doar compuşii cuaternari de amoniu în aerosoli!);
• tub digestiv " DIMINUAREA PERISTALTISMULUI (constipaţie);
• vezică urinară " relaxarea musculaturii netede;
23
• cord " EFECT VAGOLITIC (stimulare cardiacă)
CLASIFICARE
c). Utilizate ca bronhodilatatoare, mai ales BPOC:
1. Naturale: • Ipratropiu bromură (acțiune de scurtă durată) –
• Atropina; SAMA – short acting muscarinic antagonist);
• Scopolamina. • Oxitropiu bromură;
2. Semisintetice si sintetice: • Tiotropiu bromură – LAMA - long acting muscarinic
a) Utilizate preponderent ca antispastice şi/sau antagonist;
antisecretoare: • Aclidiniu – LAMA
• Pirenzepina – utilizat ca antisecretor (blocant • Glicopirolat – LAMA
selectiv M1); • Umeclidiniu – LAMA
• Glicopirolat – utilizat oral ca antisecretor / d). Utilizate în vezica hiperreactivă
bronhodilatator inhalator în BPOC • Oxibutinina
• Bromura de butilscopolamoniu; • Trospium
b). Utilizate preponderent ca midriatice (colir): • Tolterodina
• Homatropina; • Solifenacina
• Tropicamida; • Darifenacina
• Ciclopentolat; e). Utilizate în boala Parkinson
• Trihexifenidil
• Benztropina
24
ATROPINA
• alcaloid extras din Atropa

belladonna L. (fam. Solanaceae);
• este forma racemică a L-
hiosciaminei.
25
• TRIADA: 1. ANTISECRETOR
2. ANTISPASTIC
3. MIDRIATIC
+ efect vagolitic;
+ efecte centrale.
Farmacocinetica:
• se absoarbe rapid după administrare injectabil sau oral;
• difuzează bine în toate organele şi ţesuturile;
• metabolizare hepatică → metaboliţi inactivi; T1/2 = 1,2 – 3,8 ore
• eliminare urinară (60% nemetabolizată)
Mecanism de acţiune:
• Atropina este un antagonist competitiv al efectelor muscarinice ale Ach. Se fixează pe receptorii
colinergici muscarinici, îi blochează şi împiedică formarea complexului R-Ach → se opune
apariţiei efectelor caracteristice ale substanţelor cu acţiune de tip parasimpatomimetic.
26
• Acţiune farmacodinamică:
a) aparat cardiovascular
• doza mică şi tonus vagal normal → bradicardie şi hTA (slabă) – blocarea receptorilor M1 din neuronii
presinaptici (↑ eliberarea de Ach);
• doza uzuală → tahicardie - blocarea receptorilor M2 din cord;
• tonus vagal crescut → tahicardie şi HTA (slabă).
b) aparat digestiv
• diminuă secreţia salivară (acţiunea cea mai intensă) şi hiposecreţie gastrică slabă;
• relaxează musculatura netedă gastro-intestinală → acţiune antispastică;
• antispastic moderat la nivelul aparatului biliar.
c) aparatul excretor renal
• diminuă tonusul şi amplitudinea contracţiilor fibrelor netede ureterale şi vezicale → efect antispastic
moderat.
d) aparatul respirator
• diminuă secreţiile bronşice;
• efect bronhodilatator (relaxează musculatura bronşică);
• efect antibronhoconstrictor (prin inhibiţia componentei vagale a bronhospasmului); 27
e) ochiul
- aplicată local în sacul conjunctival atropina are efecte puternice şi produce:
• midriază pasivă prin paralizia fibrelor circulare ale irisului;
• cicloplegie = paralizia acomodării pentru vederea de aproape, prin relaxarea muşchiului corpului
ciliar;
• creşterea presiunii intraoculare;
• scăderea secreţiei lacrimale.
f) SNC
În funcţie de doză:
• în doze mari, stimulează SNC (stare de agitaţie, halucinaţii, delir, paralizie bulbară şi deces);
• în doze uzuale, atropina prin blocarea receptorilor colinergici ai sistemului nigro-striat poate
restabili un echilibru între dopamină şi Ach (efect favorabil în boala Parkinson).
28
Efecte secundare:
Tratamentul atropinic produce efecte secundare
neplăcute:
• uscăciunea gurii;
• constipaţie; Indicaţii terapeutice:
• midriază cu cicloplegie, fotofobie;
• retenţie urinară.
Intoxicaţia acută cu Atropină (simptomatologie):
• antisecretor
• midriază, fotofobie, tahicardie, disfagie, constipaţie,
retenţie urinară, vasodilataţie cutanată (efecte • antispastic neurotrop;
periferice); • în preanestezie (diminuă
• agitaţie, hipertermie, halucinaţii, convulsii, comă hipersecreţia bronşică indusă de
(efecte centrale). unele anestezice generale şi
Tratamentul intoxicaţiei: reflexele vagale exagerate);
• în cardiologie;
• specific: Fizostigmină i.v. (sau administrare de
pilocarpină 10 mg s.c. până la apaiţia secreţiei salivare •În oftalmologie (examenul
sau neostigmină 1- 2 mg i.v.); fundului de ochi, tratamentul
• simptomatic: benzodiazepine (Diazepam) în faza de irido-ciclitelor);
excitaţie • antidot în intoxicaţiile cu pilo-
C.I.: carpină şi anti-colinesterazice
• glaucom cu unghi închis
• adenom de prostată
• ileus paralitic, atonie gastro-intestinala 29
• alcaloid extras din Scopolia lurida , Hyosciamus niger, SCOPOLAMINA
Datura stramonium L. (fam. Solanaceae);
• diferă de atropină printr-o punte epoxidică pe scheletul
tropanic.
Acţiune farmacodinamică:
• efecte parasimpaticolitice asemănătoare Atropinei, dar de 2 ori
mai intense şi de durată mai scurtă; predomină acţiunea pe
glandele exocrine şi ochi;
• efecte centrale: inhibă SNC, la doze mici → sedativ psihomotor.
Utilizări terapeutice:
• în preanestezie (în asociere cu hidromorfonă, morfină);
• în rău de mişcare (kinetopatii);
• în boala Parkinson (mai intensă ca atropina pe tremor).
Prezentare:
BROMHIDRAT DE SCOPOLAMINĂ f.;
SCOPODERM TTS plasture aplicat retroauricular, menţinut max. 3
zile, în rău de mişcare.
30
Homatropina
• Este esterul tropeinei cu acidul mandelic. Se utilizează în oftalmologie având avantajul că
efectele sunt de durată mai scurtă.
Ciclopentolat
• Se utilizează în oftalmologie. DERIVAŢI SINTETICI
Tropicamida ŞI SEMISINTETICI
• Derivat cu acţiune midriatică scurtă (6 ore).
Ø Tropeinele cuaternare
• Sunt derivaţi în care azotul terţiar este transformat în azot cuaternar. Au o liposolubilitate
mai mică deci nu au efecte centrale predominând efectele periferice.
Ipratropiu bromură
• Se utilizează mai ales ca bronhodilatator sub formă de aerosoli în astm (Atrovent);
compuşi similari: oxitropiu, tiotropiu.
Butilscopolamoniu bromură (Scobutil)
• Are acţiuni intense la nivelul musculaturii netede, efect antisecretor marcat. Se utilizează
ca antispastic musculotrop cu acţiune sporită la nivel genito-urinar datorită blocării
receptorilor M şi a unei componente ganglionare. Doze mari produc hipotensiune,
tahicardie. Doza: 10 – 20 mg. Este indicat în afecţiuni spastice gastrointestinale, biliare,
urinare şi în boala ulceroasă.
• Pirenzepina (Gastrozepin)
• Este un derivat triciclic de benzodiazepină. La doze terapeutice inhibă marcat secreţia
gastrică fără a avea şi alte efecte anticolinergice datorită blocării elective a receptorilor
M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului. Indicat în ulcer. În doze mari
blochează şi receptorii M2 producând efecte atropinice. 31
TRATAMENTUL VEZICII
HIPERACTIVE
I. PARASIMPATOLITICE II. TOXINA BOTULINICĂ

TOLTERODINA, FESOTERODINA, OXIBUTININA
Este un antispastic (antagonist M3-colinergic) cu selectivitate
pentru vezica urinară.
SOLIFENACINA, DARIFENACINA
Tratamentul simptomatic al incontinenței urinare, senzației
imperiose de micțiune la pacienți cu vezică hiperactivă
TROSPIUM
Compus cuaternar de amoniu, antagonist M1, M2, M3-colinergic;
absorbție orală (slabă), redusă de alimente, eliminare exclusiv
renală
32
SUBSTANŢE CU ACŢIUNE GANGLIONARĂ
• La nivelul ganglionilor vegetativi se face sinapsa între fibra pre şi post
ganglionară. Mediatorul chimic la acest nivel este acetilcolina care acţionează
asupra receptorilor nicotinici. Deosebim:
1) substanţe stimulatoare ale transmisiei – fără importanţă terapeutică;
2) nicotina şi compuşii asemănători;
3) ganglioplegice.
Acetilcolina ce se eliberează la nivelul terminaţiilor acţionează pe receptorii N1
producând deschiderea canalelor de Na+ cu depolarizare urmată de
repolarizare cu eflux de K+.
33
Blocante neuromusculare
Pentru uz intern
INHIBITORII TRANSMISIEI
NEUROMUSCULARE
• CU ACŢIUNE PRESINAPTICĂ (inhibarea eliberării de
acetilcolină) – toxina botulinică;
• CU ACŢIUNE LA NIVELUL PLĂCII MOTORII (CURARIZANTE);
• Prin inhibarea CONTRACŢIEI (inhibarea eliberării de ioni de
Ca2+) – dandrolenul.
u Toxina botulinică - origine, structură
Origine
• exotoxină produsă de Clostridium botulinum,

cauzatoare a bolii botulism (de origine alimentară,
manifestată prin paralizia musculaturii striate)
Structură • există mai multe tipuri: A, B, C1, D, E, F;

• în terapie este utilizată forma A şi B (conformaţia
structurală a variantei wild şi a variantelor mutante
fiind elucidată de Subramanyam Swaminathan
Obţinere şi
manipulare în
scop medical
Toxina botulinică şi transmisia
neuromusculară Toxina botulinică – mecanism de
acţiune
TOXINA
BOTULINICĂ
Toxina botulinică – aplicaţii terapeutice (I)
Tulburări spastice ale contracţiei
musculaturii striate
Tulburări la nivelul secreţiei exocrine

Afecţiuni ale muscularii mimicii
• blefarospasm, spasm hemifacial; Afectarea unor funcţii parasimpatice
• “keratitis of lagophtalmo”; • hipersalivaţie severă;
• tremor palatal; • hiperlacrimaţie (sindromul “lacrimilor de
crocodil”);
• distonie oromandibulară;
• bruxismul sever;
• hipertrofia muşchiului maseter Tulburări sfincteriene
Afectarea unor funcţii parasimpatice

• incotinenţa urinară la femei;
Toxina botulinică – aplicaţii terapeutice (II). Utilizări în
dermatologie şi cosmetologie
“Întinerire” (aparentă)
• tratamentul cu toxină botulinică pentru

liniile hiprerfuncţionale este bine
documentat şi are la bază studii clinice
(“evidence based medicine”)
Toxina botulinică – siguranţă, riscuri
! N Efecte adverse Limite ale utilizării
• reacţii adverse doză-dependente:

dificultăţi în respiraţie, paralizie
• TOXINA BOTULINICĂ nu se utilizează
flască, DECES! [1]
decât atunci când alte alternative
• FDA reanalizează siguranţa terapeutice nu sunt disponibile
tratamentului cu toxina botulinică
(Botox® - toxina botulinică de tip A,
Myobloc ®- toxina botulinică de tip • nu se utilizează la copii sub 12 ani (nu s-a
B); demonstrat siguranţa utilizării pentru nici o
indicaţie sub această vârstă”) - în acest caz s-
• apariţie (timp de latenţă): cel puţin
au observat cele mai severe reacţii adverse!
1 zi şi cel mult câteva săptămâni de
la iniţierea tratamentului.
1****** – FDA Reviewing Safety of Botox After Death, FDAnews Drug Daily Bulletin, 12 feb. 2008, 5 (29)
Annibale Carraci – Adonis descoperind-o pe Venus
(1595)
v Curarizante CLASIFICARE:
CURARIZANTE ANTIDEPOLARIZANTE (“pahicurare”) CURARIZANTE DEPOLARIZANTE
(ANTIREPOLARIZANTE) (“leptocurare”)
• structură: moleculă mare, hidrofilă, ionizată;
• mecanism de acţiune: blochează receptorii N2-colinergici de la nivelul • structură: moleculă mică, flexibilă;
plăcii motorii (antagonişti competitivi ai acetilcolinei) – ÎMPIEDICĂ • mecanism de acţiune: ACŢIUNE bifazică:
DEPOLARIZAREA; • 1 - stimulează receptorii N2-colinergici de la
• farmacocinetică: nivelul plăcii motorii (DEPOLARIZARE) ð
• NU se absorb la administrare orală (moleculă mare, hidrofilă); contracţii fasciculare ale muşchilor striaţi;
• după administrare parenterală – LATENŢĂ şi DURATĂ lungă de • 2 – se fixează pe receptorii N2-colinergici,
acţiune (20-30 de minute până la instalarea acţiunii); ÎMPIEDICĂ REPOLARIZAREA (DEPOLARIZARE
• METABOLIZARE hepatică, eliminare renală; PRELUNGITĂ) ð paralizia muşchilor striaţi;
•farmacodinamie: • farmacocinetică:
• paralizia se instalează în TREPTE (muşchii ridicători ai pleoapei ð • administrare parenterală;
muşchii mimicii ð muşchii gâtului ð muşchii membrelor (distal • LATENŢĂ şi DURATĂ scurtă de acţiune
àproximal) ð .... ð diafragma); revenirea se face în ordine inversă; (instalare rapidă, durată 5-10 minute);
• ANTIDOT: anticolinesterazice (neostigmina). • METABOLIZARE plasmatică (suxametoniu –
hidroliză de către pseudocolinesterază);
• la doze mari, curarizantele depolarizante pot bloca capătul canalului •farmacodinamie:
ionic de sodiu → diminuarea în continuare a transmisiei neuromusculare, • excitaţie, urmată de paralizie (nu se instalează
reducând capacitatea inhibitorilor colinesterazei de a inversa acțiunea în trepte);
curarizantului • ANTIDOT: nu există! (neostigmina POTENŢEAZĂ
• Interacțiuni: anticolinersterazice (antagonism), hidrocarburi halogenate, ACŢIUNEA SUXAMETONIULUI!).
aminoglicozide, blocanți de calciu (sinergism)
CURARIZANTE
ANTIDEPOLARIZANTE (I)
CH3 OMe
D-tubocurarina O
N CH3
Farmacodinamie +
C
• Efectele se dezvoltă în faze intermediare: H2
• mai întâi scade forţa şi tonusul muscular cu
senzaţie de oboseală şi slăbiciune. +
C HN
• Apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care O H2
mişcările se mai execută.
CH3
• Faza de paralizie I tip Vulpian în care individul MeO OH
nu poate executa mişcari voluntare însă
stimularea electrică a nervului motor mai
declanşează contracţia.
• Faza de paralizie II tip Claude –Bernard când Reacţii adverse
nici stimularea electrică a nervului motor nu mai
• hipotensiune arterială (prin extinderea acţiunii
produce excitaţie.
asupra receptorilor N1 şi prin acţiune histamin-
eliberatoare);
Indicaţii
• pentru relaxare musculară (se asociază cu
anestezicele generale) - 0,15 mg/kg corp;
•se poate folosi în convulsii , în tetanos şi în
psihiatrie.
CURARIZANTE
ANTIDEPOLARIZANTE (II)
• Atracuriu, Cisatracuriu
Se metabolizează neenzimatic în plasmă;
– Utilizat la pacienți cu insuficiență multiplă de organ (hetpatică, renală),
– Util pentru ventilația mecanică a pacienților critici.
• Pancuroniu bromură (Pavulon)
– Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina;
– Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale (are
efect vagolitic);
– Se metabolizează 20% , restul de 80% se elimină prin urină.
• Vecuroniu ( Norcuron)
– Acţiunea durează 20-30 de minute, potenţă asemanătoare D-tubocurarinei, se elimină pe cale biliară şi
în măsură mai mică pe cale renală.
Rocuroniu
Alte curarizante Mivacurium
antidepolarizante Pipecuronii bromidum(Arduan)
Alcuronium chloridum(Alloferin)
CURARIZANTE DEPOLARIZANTE (I)
Suxametoniu (succinilcolina) - Myorelaxin

Farmacodinamie
• Efect bifazic: !
• se fixează pe receptorii colinergici de la nivelul plăcii
motorii, îi stimulează producând depolarizare exprimată
iniţial prin fasciculaţii musculare; • ANTICOLINESTERAZICELE antagonizează
CURARIZANTELE ANTIDEPOLARIZANTE şi
• prelungesc starea de depolarizare ducînd la un fenomen de
adaptare al membranei din jurul plăcii terminale care potenţează CURARIZANTELE DEPOLARIZANTE
devine o zonă inexcitabilă prin care potenţialul de acţiune (ANTIREPOLARIZANTE)
nu se mai propagă;
• Efectul este potenţat de neostigmină (prin mecanism
faramacocinetic şi farmacodinamic).
Indicaţii • intubaţie traheală;

• endoscopie;
• terapie electroconvulsivă.
Reacții adverse
• apnee (reacție idiosincrazică);
• hipertermie malignă (reacție idiosincrazică);
• hiperkaliemie (eliberare din mediul intracelular)
Simpatomimetice. Simpatolitice
Pentru uz intern
MEDICAŢIA
ADRENERGICĂ/ADRENOLITICĂ
• SIMPATOMIMETICE (adrenergice, adrenomimetice);
• SIMPATOLITICE (antiadrenergice, adrenolitice).
MECANISMUL
NEUROTRANSMISIEI
ADRENERGICE
http://n-pharmacology.blogspot.com/2013/06/neurotransmission-at-
adrenergic-neurons.html
Biosinteza mediatorilor
Stocarea mediatorilor
• noradrenalina e depozitată sub formă
inactivă legată de ATP în veziculele Interacţiunea cu
granulare conţinute în terminaţiile
adrenergice ( fiecare veziculă cuprinde cca receptorii
15000 molecule de mediator);
Se cunosc două tipuri de receptori:
• a (a1 , a2) - a1 cuplaţi cu
proteină Gq; a2 cuplaţi cu
Eliberarea proteină Gi;
mediatorilor • b (b1, b2, b3) – cuplaţi cu
proteină Gs;
• sunt localizaţi în membrane
•se datoreşte potenţialului de acţiune care postsinaptice sau presinaptice
adrenergice dar şi în ţesuturi care
determină depolarizarea membranei
nu primesc inervaţie simpatică (a2
presinaptice cu influx de Ca2+ care duce la la nivelul plachetelor determină
exocitoza veziculelor şi eliberarea agregare plachetară )
mediatorului chimic în fanta sinaptică
BETA 1 postsinaptici(β1 postsinaptici - ↑ Gs ð ↑ AC ð ↑ AMPc):
• stimularea cardiacă
Receptorii adrenergici – tipuri/subtipuri, • creşterea contracţiei miocardice şi tahicardie,
• lipoliză, cu creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi și a glicerolului în
mecanisme efectoare celulare sânge
• stimulare centrală cu anxietate
• stimularea secreției de renină (celule juxtaglomerulare renale)
ALFA 1 postsinaptici (α1 postsinaptici - ↑Gq ð ↑PLC ð BETA 2 postsinaptici (β2 postsinaptici ↑ Gsð ↑ AC ð ↑ AMPc):
↑IP3/Ca2+, DAG): • bronhodilataţie
• vasoconstricţie, creșterea rezistenței periferice; • vasodilataţie (în anumite teritorii)
• contracţia capsulei splinei; • relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (inclusiv a
•contracția sfincterului (vezică urinară); miometrului)
• midriază (prin contracţia muşchiului radiar al irisului). • tremor al extremităţilor
ALFA 2 postsinaptici (α2 postsinaptici - ¯ Gi ð ¯ AC ð ¯ AMPc): • creşterea secreţiei de renină, insulină şi glucagon
• inhibarea secreţiei de insulină; • favorizarea glicogenolizei (în ficat şi muşchi), cu tendinţă de creştere
• contracția musculaturii netede. a glicemiei (ca urmare a glicogenolizei hepatice); creșterea eliberării
ALFA 2 presinaptici (α2 presinaptici - ¯ Gi ð ¯ AC ð ¯ AMPc): de glucagon.
• inhibiţia eliberării de noradrenalină din terminaţiile nervoase BETA 2 presinaptici (β2 postsinaptici ↑ Gs ð ↑ AC ð ↑ AMPc):
(feed back negativ); • favorizarea eliberării de noradrenalină din terminaţiile nervoase (feed
• inhibarea secreţiei de acetilcolină; back pozitiv);
ALFA 2 nesinaptici (α2 nesinaptici - ¯ Gi ð ¯ AC ð ¯ AMPc): BETA 3 postsinaptici (β3 postsinaptici ↑ Gs ð ↑ AC ð ↑ AMPc):
• agregare plachetară • lipoliză, cu creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi și aglicerolului
în sânge
Inactivarea mediatorilor
• se realizează prin recaptarea noradrenalinei de către pompa aminică DAT (dopamine
transporter), NET (norepinephrine transporter), VMAT (vesicular monoamine transporter) .
• biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:
-MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii
-COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă
• unele substanțe influențează mediatorii: inhibă recaptarea (cocaina, antidepresivele
triciclice), favorizează eliberarea (amfetamina)
Reglarea eliberării mediatorilor

• prin autoreceptorii presinaptici:
• receptorii a2 presinaptici este inhibată eliberarea
noradrenalinei (feed-back negativ) ;
• receptorii b2 presinaptici e facilitată eliberarea
noradrenalinei (feed-back pozitiv); Reglarea numărului receptorilor
• hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor b1-adrenergici;
• prin heteroreceptori :
• angiotensina II stimulează eliberarea de NA; • estrogenii favorizează formarea receptorilor a şi progesteronul
• opioidele inhibă eliberarea NA; favorizează formarea receptorilor b;
• stimularea receptorilor nicotinici stimulează eliberarea • activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densitaţii
NA; receptorilor (down-regulation);
• stimularea receptorilor muscarinici inhibă eliberarea • blocarea continuă a receptorilor determină o creştere a densitaţii
NA; receptorilor (up-regulation).
SIMPATOMIMETICE
• a,b - STIMULATOARE:
• ADRENALINA;
• DOPAMINA;
• ETILEFRINA;
• EFEDRINA.
• a - STIMULATOARE:
ü utilizate sistemic (presoare):
• NORADRENALINA;
• FENILEFRINA.
ü utilizate local (decongestionante
nazale și/sau oculare):
• NAFAZOLINA; • b -STIMULATOARE:
• OXIMETAZOLINA; ü b -stimulatoare neselective:
• IZOPRENALINA (Isoproterenol);
• XILOMETAZOLINA
• ORCIPRENALINA;
ü b1-stimulatoare selective:
• DOBUTAMINA.
• FENOTEROL;
• TERBUTALINĂ;
• SALBUTAMOL;
• INDACATEROL
• OLODATEROL
• ISOXSUPRINĂ ....
• MIRABEGRON
SIMPATOMIMETICE
a,b-STIMULATOARE
u Adrenalina (epinefrina)
Efecte cardiovasculare Efecte asupra musculaturii netede

viscerale (cu excepţia vaselor)
• efecte b1-adrenergice:
• creşte forţa de contracţie a miocardului (inotropism
pozitiv) ; • efecte b2-adrenergice:
• creşte viteza de conducere (efect dromotrop • relaxează musculatura netedă a bronhiilor;
pozitiv); • relaxează detrusorul vezicii urinare;
• creşte ritmul cardiac (efect cronotrop pozitiv); • relaxează miometrul (în absenţa sarcinii)
• crește excitabilitatea (batmotropism pozitiv); • efecte a-adrenergice:

• midriază activă (contracţia muşchiului radial al
• crește tonusul (tonotropism pozitiv);.
irisului);
• efecte b2-adrenergice: • contracţia uterului gravid;
• coronarele, vasele muşchilor striaţi şi ale ficatului, • piloerecţie (contracţia muşchior erectori ai firului
în care predomină receptorii beta, se dilată (efecte de păr)
evidente mai ales la doze mici); • efecte a -şi b-adrenergice:
• efecte a1-adrenergice: • scade tonusul şi motilitatea gastrointestinală, dar
• vasoconstricţie (efect presor) contractă sfincterele
• global: creşte debitul cardiac, creşte masa sangvină
circulantă, creşte tensiunea arterială.
Indicaţii
• pentru resuscitare cardiacă (0,1-0,2 mg

Efecte metabolice de obicei asociată cu atropină, pe cale i.v.
sau intracardiacă);
• stimulează glicogeneliza hepatică şi produce • în criza de astm bronşic;
hiperglicemie; MAO • în şoc anafilactic;
• creşte glicogenoliza la nivelul muşchilor striaţi; • în chirurgia oftalmologică (ca midriatic)
COMT • ca vasoconstrictor local (în diluţie de
• stimulează lipoliza în ţesutul adipos, mărind 1/20 000);
concentraţia acizilor graşi liberi în • se asociază cu anestezicele locale în
sângele circulant; concentraţie de 1/50000-1/200000
pentru întârzierea absorbţiei
• creşte consumul de oxigen în toate ţesuturile;
• creşte metabolismul energetic • palpitaţii cardiace, anxietate,
Reacţii paloare, tremurături
• creşte termogeneza (prin acţiune directă
adverse: • dureri precordiale, aritmii
asupra mitocondriilor)
• cefalee, vertij
Contraindicaţii
Efecte centrale (relative):
• hipertirodie, ateroscleroză
• doze mari excită SNC: nelinişte,
• hipertensiune arterială
anxietate, tremurături , convulsii;
• prin hipotalamus (CRH), stimulează •insuficienţa cardiacă
producţia de ACTH. •boala coronariană
• stări de şoc (cu excepţia celui anafilactic).
COMT
v Dopamina w Efedrina
• alcaloid extras din Ephedra distachya;
Efecte cardiovasculare • nu are structură de catecolamină (lipsa grupărilor fenolice) ð
compus liposolubil ð se absoarbe pe cale orală, trece uşor BHE;
• doze mici (<5 µg/kg/min) ð efecte MAO • nu este substrat pentru COMT; efecte reduse ale MAO.
dopaminergice periferice (vasodilataţie renală,
mezenterială, splanhnică);
• doze medii (@ 10 µg/kg/min) ð efecte b1-
adrenergice (stimulare cardiacă, creşte debitul
cardiac, dar nu modifică tensiunea arterială);
• doze mari (> 15 µg/kg/min) ð efecte a1-
adrenergice (vasoconstricţie, efect presor);
Indicaţii
• medicaţie de urgenţă: şocul cardiogen • Mecanism mixt:
traumatic, hipovolemic, toxic şi septic, şoc • direct: stimulează direct
refractar la terapia de refacere receptorii a şi b-adrenergici
hidroelectrolitică, mai ales la bolnavii care (acţiune de intensitate slabă);
prezintă oligurie şi rezistenţă periferică • indirect: favorizează
scăzută. eliberarea noradrenalinei în
• agonist al receptorilor D1 periferici ð
fanta sinaptică.
vasodilatație renală, mezenterică,
Fenoldopam coronară
• util în HTA; T1/2 scurt (10 min, la adm i.v. Mecanism de acţiune
în perfuzie, prim pasaj înalt)
• Reacții adverse: cefalee, flushing,
tahicardie, greață,vomă
Indicaţii
w Efedrina
• antihipotensiv;
• în caz de anestezie rahidiană;
• în colaps cauzat de substanţe hipotensive ;
Efecte
• în insuficienţă vasomotorie centrală;
• în astm şi în alte stări bronhospastice se poate folosi ca bronhodilatator,
• efecte b2-adrenergice: ca medicaţie de fond;
• relaxează musculatura netedă a • în manifestări alergice şi anafilactice, fiind vasoconstrictor şi
bronhiilor; bronhodilatator;
• în enurezis;
• efecte a-adrenergice:
• vasoconstrictor şi descongestionant local la nivelul mucoaselor fiind util
• vasoconstricţie (la utilizare sistemică);
în rinite, conjunctivite.
• decongestionarea mucoaselor (la
utilizare locală) – în rinite, conjunctivite; Reacţii • utilizarea frecventă
• contracţia sfincterului, concomitent cu adverse: provoacă tahifilaxie!
relaxarea detrusorului vezicii (efect beta)
• efecte centrale:
• stimularea SNC, stimularea centrului
respirator;
x Etilefrina
• N.B. : PSEUDOEFEDRINA este un

diastereoizomer al efedrinei, cu acțiune mai • în tratamentul hipotensiunii arteriale
slabă (utilizat oral, în preparate pentru răceală de origine neurologică, cardiovasculară,
și gripă, precum și în rinoreea alergică) endocrină sau metabolică, stărilor de
colaps
• intravenos în tratamentul priapismului;
•are efecte mai blânde ca adrenalina
SIMPATOMIMETICE
a-STIMULATOARE
•efecte a-adrenergice:
• la utilizare sistemică:
vasoconstricţie (efect presor);
• la utilizare locală (mucoase):
efect decongestionant
SIMPATOMIMETICE a-
Midodrina
STIMULATOARE de uz sistemic w
• pro-drug ð desglimidodrină
Noradrenalina (compus activ);
u (norepinefrina) • stimulează selectiv receptorii a1
(crește tonusul venos și arterial);
• este o catecolamină care stimulează receptorii a1, a2 şi foarte puţin b1; utilzat în hTA orstostatică
• principalul efect este vasoconstricţia;
• principala utilizare terapeutică este în tratamentul colapsului SIMPATOMIMETICE a-
administrată prin perfuzie intravenoasă (după refacerea STIMULATOARE de uz local
hidroelectrolitică);
• noradrenalina nu poate fi administrată intern din aceleaşi motive ca şi • efecte a1-adrenergice:
adrenalina • decongestionarea mucoasei nazale (în rinite,
alergii însoţite de rinoree, coriză);
Reacţii • hipertensiune severă cu accidente vasculare • decongestionarea mucoasei oculare (în
adverse: cerebrale sau coronariene
conjunctivite alergice);
• vasospasm la locul injectării cu tulburări
ischemice (se administrează fentolamină ca • utilizarea frecventă ð tahifilaxie!;
antidot). • la întreruperea unui tratament îndelungatð congestia
mucoasei (efect rebound) :
v Fenilefrina
Reprezentanţi:
• vasoconstrictor (se utilizează sistemic, uneori în asociere Nafazolina
cu AINS în stări febrile însoţite de rinite); Oximetazolina
• nu este substrat pentru COMT; efecte ale MAO slabe Xilometazolina
STIMULATOARE ALE Clonidina
RECEPTORILOR a2- PRESINAPTICI
• prin receptorii a2 presinaptici este inhibată
eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ) • antihipertensiv foarte potent (doze de 0,15-0,30 mg);
• tratamentul sevrajului la opioide; tabagism, benzodiazepine
ð scade tonusul simpatic prin efect central;
• reacţii adverse :
ð scade eliberarea de catecolamine în • hipotensiune
periferie; • sedare
• vasodilataţie; • contraindicaţii :
• bradicardie; tratamentul nu trebuie oprit brusc deoarece pot apare
• Reprezentanți: clonidina, guanfacina crize hipertensive (efect rebound!)
SIMPATOMIMETICE b - b2-stimulatoare selective:

STIMULATOARE b3-stimulatoare selective:
• FENOTEROL (SABA);
w • TERBUTALINĂ (SABA);; x • MIRABEGRON
b-stimulatoare neselective: • SALBUTAMOL;
• IZOPRENALINA; • SALMETEROL, FORMOTEROL,
u • ORCIPRENALINA; INDACATEROL (LABA);
• CLENBUTEROL;
• BAMBUTEROL;
b1-stimulatoare selective: • BAMETAN;
• DOBUTAMINA;
• BUFENINĂ;
• ISOXSUPRINĂ
SIMPATOLITICE
• a-blocante neselective:
ü derivaţi de ergot:
Ø agonişti parţiali la doze
u terapeutice (vasoconstrictoare):
• ERGOTAMINA;
• DIHIDROERGOTAMINA;
Ø vasodilatatoare:
• DIHIDROERGOTOXINA;
• NICERGOLINA.
ü derivaţi de halo-alchilamină:
• FENOXIBENZAMINA;
• TOLAZOLINA;
• FENTOLAMINA.
• a1 - blocante selective: •b-blocante
ü utilizate ca antihipetensive:
• PRAZOSIN; w • neurosimpatolitice:
• DOXAZOSIN; • a-METILDOPA;
• TERAZOSIN. • GUANETIDINA;
ü utilizate în urologie: • RESERPINA;
• TAMSULOSIN. • BRETILIU tosilat
• a2 - blocante selective:
• YOHIMBINA
DERIVAŢI ERGOTICI
• Alcaloizii ergotici au trei tipuri de acţiuni:
1. Acţiune simpatoadrenolitică (unii – ergotamina, dihidroergotamina sunt
agonişti parţiali a-adrenergici la doze terapeutice)
2. Acţiunea de stimulare a fibrelor musculare netede
3. Acţiunea asupra sistemului nervos central
Agonişti parţiali Derivaţi ergotici cu acţiune

vasodilatatoare (a-blocante
Ergotamina (Ergotamini tartras) – acțiune vasoconstrictoare (arterială și venoasă) propriu-zise)
Indicaţiile terapeutice sunt:
Dihidroergotoxina
• cefaleea migrenoasă (acţiune potenţată de cafeină) şi distoniile vegetative • amestec de DH-ergocornină, DH-
Creşte tonusul uterin! ergocriptină, DH-ergocristină;
Intoxicaţia (ergotismul) se manifestă prin: • scade rezistenţa vasculară, creşte fluxul
sanguin cerebral, retinian, în extremităţi;
• hipertensiune arterială; • utilizare în insuficienţă circulatorie
• dureri anginoase; cerebrală, accidente cerebrale ischemice,
retinopatii vasculare, tulburări vasculare
• gangrena degetelor, vârfului nasului, pavilionului urechii, vărsături, convulsii; periferice, tulburări vasomotorii (boala
Dihidroergotamina (DH-ergotamina) acțiune vasoconstrictoare (predominant venoasă - Raynaud)
efect venotonic). NICERGOLINA (Sermion)
- prevenirea complicaţiilor trombotice

Matthias Grünewald
(c. 1470 – 31 August 1528)
CLASIFICAREA β- β-ADRENOLITICE (BLOCANTE β – adrenergice, β-blocante)
ADRENOLITICELOR
Considerații generale:
• Efect antihipertensiv, antiaritmic, CARDIOSELECTIVE (↑ β1-cord) AGONIȘTI PARȚIALI (CU ACȚIUNE
antianginos, antuglaucomatos SIMPATOMIMETICĂ INTRINSECĂ)
• Sunt considerate antihipertensive de Nebivolol New Celiprolol, carteolol Contain
primă linie numai atunci când se Esmolol Exclusive Pindolol Partial
utilizează în tratamentul unor Bisoprolol Beta Acebutolol Agonist
afecțiuni specifice (post IM, boală Betaxolol Blockers Labetalol Like
arterială coronariană); Acebutolol Are
• NU PRODUC VASODILATAȚIE (EFECT Penbutolol Property
Atenonol Acting
de CLASĂ)!
Metoprolol Mainly
Raport hidrofilie/lipofilie
• hidrofile Þ absorbţie scăzută, fără Celiprolol Cardioselectively CU ALTE ACȚIUNI (care pot
prim pasaj hepatic (BD : 40-50% - favoriza vasodilatația)
atenolol, acebutolol CU ACȚIUNE CHINIDINICĂ, ANESTEZICĂ LOCALĂ, α1-blocante Acțiune Ca2+
• lipofile Þ absorbţie bună (90%), prim Labetalol blocantă (slabă)
MEMBRAN-STABILIZATOARE (blocante ale
pasaj hepatic intens, traversează BHE Carvedilol Betaxolol
(BD : 30-40% - propranolol,
canalelor de Na+)
Carvedilol
metoprolol Propranolol Possess Agoniști β2-
Reacții adverse: Labetalol postsinaptici Generare de NO
Local
• bradicardie, tulburări de conducere, (slabi) Celiprolol
IC acută (tratamentul supradozării:
Acebutolol Anesthetic Carteolol
Celiprolol
glucagon 1 mg i.m. sau i.v); Metoprolol Membrane stabilizing Bopindolol
Carteolol
• efect rebound la oprire bruscă Pindolol Property Bopindolol Nebivolol
(angină, infarct miocardic, HTA,
transpirații).
Beta-adrenolitice
NOTA BENE: Avantajul β1-blocantelor selective comparativ cu β-blocantele neselective este lipsa
efectelor secundare consecutive blocării receptorilor β2.
! Totuşi, în anumite condiţii, acestea îşi pot pierde selectivitatea pentru receptorii β1 putându-i bloca
şi pe cei β2.
Efecte secundare
• blocarea receptorilor β2 din bronhii contribuie la apariţia bronhospasmului, prescrierea beta-

adrenoliticelor (chiar în cazul celor cardioselective) în cazul pacienţilor cu hiperreactivitate
traheo-blonşică, astm bronşic sau BPOC necesitând precauţie;
• blocarea receptorilor β2 din vase determină apariţia vasospasmului, fiind contraindicate în

cazul pacienţilor cu angină pectorală vasospastică sau cu tulburări circulatorii periferice;
vasospasmul contribuie de asemenea la apariţia tulburărilor de dinamică sexuală la bărbaţi;
• ca urmare a efectului cardioinhibitor, pot masca o criză hipoglicemică (maschează tahicardia
indusă de stimularea simpatică consecutivă hipoglicemiei) în cazul pacienţilor cu diabet
zaharat aflaţi sub tratament cu antidiabetice hipoglicemiante; în acest caz administrarea se
face cu precauţie;
• ca urmare ca scăderii fluxului sanguin în musculatura striată se poate instala oboseala

musculară;
• scăderea HDL-Col, hipetrigliceridemie (în special cele neselective), https://egpat.com/tutorials/adrenergic-antagonists/beta-blockers
• efecte secundare centrale: oboseală, tulburări de somn.

NEUROSIMPATOLITICE CENTRALE
Neurosimpatolitice
a-Metildopa
• stimularea Rp. a2-presinaptici;
• formare de falşi mediatori (α-metildopamină,
α-metilnoradrenalină, α-metiladrenalină);
• efect neurosimpatolitic.
Indicații terapeutice: HTA forme medii şi severe
(precum şi în HTA din sarcină)
NEUROSIMPATOLITICE PERIFERICE
Reserpina
• produce depleția depozitelor de mediatori,
acțiune lentă, pesistentă; antipsihotic la doze
mari
• R.A.: depresie, ulcer.
ALTE NEUROSIMPATOLITICE
Guanetidina
Bretiliu (tosilat) http://pharmacology-online.blogspot.com/2011/04/adrenergic-transmission.html
Noțiuni de farmacotoxicologie generală
Pentru uz intern
https://www.xatakaciencia.com/salud/anopheles-el-mosquito-
esteril
REACŢII ADVERSE – CONSIDERAŢII GENERALE DEFINIŢIE
• reacţii cu manifestări nedorite, nocive

% populatie pentru organism, care apar în urma
administrării medicamentelor la doze
terapeutice, în scop profilactic, curativ sau
pentru diagnostic
doză
Hiperreactivi Normali
Hiporeac+vi
https://towardsdatascience.com/understanding-the-68-95-99-7-rule-for-a-normal-distribution-
b7b7cbf760c2
REACŢII ADVERSE – CONSIDERAŢII
GENERALE. DEFINIȚII
EVENIMENTE
ADVERSE • efecte nedorite și/sau neașteptate în relație directă sau nu cu medicația administrată
EFECTE • consecința indirectă a acțiunii terapeutice a medicamentului (sunt strict dependente de mecanismul
SECUNDARE de acțiune)
EFECTE
TOXICE • consecința acțiunii directe a medicamentului la nivelul unui anumit organ
• răspuns diminuat la o doză terapeutică de medicament, în legătură sau nu cu mecanismul de acţiune;

• cauze:
TOLERANŢĂ – reactivitate scăzută (extremă a distribuției normale gaussiene);
– condiționare genetică (idiosincrazie) – toleranță înnăscută;
– mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (toleranță farmacologică)
• răspuns exagerat la o doză terapeutică de medicament, în legătură sau nu cu mecanismul de acţiune;

• cauze:
INTOLERANŢĂ – reactivitate exagerată (extremă a distribuției normale gaussiene);
– condiționare genetică (idiosincrazie) – intoleranță înnăscută;
– alergie (intoleranță dobândită)
REACŢII DE TIP
ALERGIC
REACŢII DE TIP I (ANAFILACTIC)

• mecanism imunologic (intoleranţă dobândită); • Formare de IgE contra antigenelor (haptene cuplate
• rezultat al interacţiunii între medicament sau cu proteine endogene), complexele antigen-anticorp
metabolit deveniţi antigenici şi anticorpi; fixându-se de mastocite sau leucocite cu eliberare de
• apare la re-expunere la medicament (prima histamină, leucotriene, PG; PAF;
expunere nefiind întotdeauna medicală) • manifestări în 2-5 min. până la 1-2h
• independente de doză
EXEMPLE
Tratament:
• Şoc anafilactic - N • 0,5 mg adrenalină i.v., eventual repetat la 10-20
• astm bronşic (aspirină, AINS), min.;
• edem Quinque ! • hidrocortizon hemisuccinat 100-300 mg i.v.;
• antihistaminic H1-blocant (clorfeniramină i.v.
• Reacţii anafilactoide – medicamentul in sine 10.20 mg);
produce degranulare mastocitară (dextrani); • substituenţi de plasmă şi oxigenoterapie dacă e
• bronhoconstricţia poate avea mecanism necesar
pseudoalergic sau mixt.
REACŢII DE TIP
ALERGIC
REACŢII DE TIP II (CITOLITIC-CITOTOXIC)
• medicamentul sau metabolitul se combină cu
• anemie hemolitică (peniciline, metildopa);
proteine tisulare, iar celulele implicate devin
• trombocitopenie (antimalarice, rifampicină, tiazide,
antigenice formându-se anticorpi contra acestora
indometacin)
(IgG, IgM) şi activându-se sistemul complement Þ
• N agranulocitoză şi granulocitopenie (cloramfenicol, liză celulară
sulfonamide, săruri de aur, clozapină, colchicină);
•N anemie aplastică – cloramfenicol, sulfonamide,
Tratament:
fenotiazine;
• anemie hemolitică, boli de colagen,
• boli de colagen (sindrom lupoid) – hidralazină,
hepatită, nefropatie – corticosteroizi;
procainamidă, izoniazidă;
• agranulocitoză, anemie aplastică – oprirea
• icter colestatic, hepatită necrotică, nefropatie –
imediată a medicaţiei, antibiotice bactericide cu
fenotiazine, sulfamide antidiabetice, eritromicină,
spectru larg în doze mari, transfuzie de sânge
metildopa, hidralazină;
REACŢII DE TIP
REACŢII DE TIP III
ALERGIC
EXEMPLE (prin COMPLEXE IMUNE)
• complexele anMgen-anMcorp acNvează complementul Þ
obstrucţia vaselor mici Þ chemotacNsm leucocitar cu
• boala serului – apariţie la 1-3 săptămâni eliberare de enzime lizozomale Þ proces inflamator
de la administrarea medicamentului
(peniciline, metildopa);
• glomerulonefrită (antimalarice,
rifampicină, tiazide, indometacin) Tratament:
• vasculită • boala serului – corticosteroizi;
• pneumonie cu fibroză şi eozinofilie
REACŢII DE TIP IV
(de tip întârziat, mediate celular)
• receptorii specifici pentru antigen sunt activaţi Þ
proliferare de limfocite T sensibilizate Þ proces • dermatită de contact;
inflamator local • rash neurticarian
REACŢII DE TIP
• apneea toxică la suxametoniu (deficit de pseudocolinesterază);
IDIOSINCRAZIC • polimorfismul acetiltransferazelor;
• deficienţa unor enzime din sistemul OFMM;
• deficit enzima+c • acatalazia;
condiţionat gene+c • porfiria acută hepatică (inducţia ALA-transferazei);
(intoleranţă înnăscută); • intoleranţa la alcool (deficit de alcool-dehidrogenază);
• independente de
doză • rezistenţa la vitamina D;
• caracterizează un • deficitul de methemoglobin-reductază eritrocitară;
grup de populaţie • hipertermia malignă;
(distribuţie polimodală) • glaucomul cortizonic;
• potenţarea efectului presor al catecolaminelor la bolnavii cu
fenilcetonurie;
• hemoliza acută prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenază
MEDICAMENTE cu tropism
farmacotoxicologic la nivel SNC
REACŢII DE TIP
TOXIC • neuroleptice Þ diskinezie tardivă;
• izoniazidă, etambutol, metronidazol Þ
polinevrite;
• mecanism toxic direct cu specificitate de organ;
• corelaţie cu doza administrată; MEDICAMENTE cu tropism
• tipuri speciale: farmacotoxicologic HEPATIC
Ø teratogenitate;
Ø carcinogenitate; • paracetamol, metotrexat Þ necroză hepatică

Ø mutagenitate. doză-dependentă;
• toxicitate acută (DL50); • steroizi 17-a- alchilaţi,rifampicină Þ interferarea
• Index terapeutic: conjugării şi excreţiei bilirubinei Þ icter;
!"!" • anestezice generale fluorurate, antiepileptice,
𝐼𝑇 = AINS, metildopa, hidralazină Þ necroză
!#!"
hepatocelulară acută;
• hepatită colestatică Þ fenotiazine, antidiabetice
orale, eritromicină
REACŢII DE TIP TOXIC CARCINOGENEZĂ
• alterarea ADN, activarea oncogenelor

(alchilanţi, griseofulvină);
MEDICAMENTE care afectează • imunosupresie;
SPERMATOGENEZA •Substituţie hormonală (estrogeni)
• acţiune reversibilă (sulfosalazina,

citostatice, estrogeni, vitamina E la doze TERATOGENEZĂ
mari, nitrofurantoina, AAS, gosipol,
antiandrogeni); • acţiune directă (citostaNce, anNNroidiene,
• acţiune reversibilă, apoi ireversibilă reNnoizi, substanţe cu toxicitate de organ);
(androgeni, steroizi anabolizanţi, • acţiune indirectă (substanţe care reduc
citotoxice) fluxul sanguin placentar, ocitocice,
hormoni).
Clasificarea riscurilor produse de expunerea “in
utero” la medicamente
Risc malformativ
• în timpul perioadei embrionare (organogeneză) – trimestrul I de sarcină
(teratogen,
dismorfogen)
Risc fetal • organogenza este deja terminată – trimestrele II şi III de sarcină;

• sunt afectate fenomenele de creştere, maturare histologică şi enzimatică;
• agresiune medicamentoasă de tip funcţional (nu sunt efecte teratogene, ci
efecte de tip toxic)
Risc • cauzat de medicaţia ante partum şi de dezvoltarea insuficientă a căilor de

neonatal epurare;
Risc
tardiv • afectarea capacităţilor cognVve şi psihomotorii;
• carcinogenitate.
producerii
DEPENDENŢA PSIHICĂ – stare particulară cu caracter constrângător pentru consumul unei substanţe în scopul
obţinerii unei satisfacţii de ordin emoţional (cauzate de euforie şi/sau halucinaţii)
Natura afectivă a senzaţiilor:

• recompensă (satisfacţie);
GIRUS CINGULAT
• pedeapsă (aversiune).
GIRUS
SUCALOS
CENTRII RECOMPENSEI:
Porţiuni ale Nucleul
ganglionilor
bazali
anterior al
talamusului
Aria
septală
• din regiunea latero-anterioară
hipotalamică către trunchiul cerebral;
HIPOTALAMUS Aria
preolfactivă
• aria septală, amigdală, arii talamice,
CORTEX
ORBITOFRONTAL ganglionii bazali
HIPOCAMP AMIGDALA • stimîulare → PLACIDITATE şi
UNCUS APATIE
CENTRII PEDEPSEI:
GIRUS HIPOCAMPIC
• aria cenuşie periapeductală;
• zonele periventriculare şi talamice
• stimulare → FURIE, AVERSIUNE
producerii
TOLERANŢA – stare de hiporeactivitate (rezistenţă aparentă la un medicament) care necesită creşterea
progresivă a dozei pentru apariţia unui efect farmacodinamic de aceeaşi intensitate).
MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI:

• de tip farmacodinamic:
Ø reglare descendentă a receptorilor, internalizarea receptorilor (“down regulation”) – toleranţă cronică
(apare după săptămâni-luni de trtament);
Ø inactivarea receptorilor prin fosforilare
Ø epuizarea unor mediatori sau intermediari care intervin în realizarea acţiunii farmacodinamice –
tahifilaxie (toleranță acută – apare la administrarea medicamentului în doze repetate, la intervale

scurte – ore, zile)
• de tip farmacocinetic (autoinducţie enzimatică)
DEPENDENŢA FIZICĂ – fenomen patologic datorat modificărilor adaptative ca urmare a consumul

cronic al unei substanţe, manifestat prin SINDROM DE ABSTINENŢĂ la întrerupere.
MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI FIZICE şi a SEVRAJULUI:

• modificări adatative la nivelul sistemului activat de medicament;
• apariţia fenomenului de compensare prin contrareglare
REACŢII ADVERSE – clasificare în funcție de predictibilitate, doză, reactivitate
individuală
TIP CARACTERISTICI DESCRIERE EXEMPLE
• doză-dependent, predictibil, legat de mecanismul de
• hipotensiune ortostatică, risc
A Augmented acțiune;
hemoragic, hipoglicemie etc.
• frecvente, în general ușoare/medii
• doză-independent, impredictibil, fără legătură cu
mecanismul de acțiune;
B Bizarre • reacţii de tip alergic şi idiosincrazic
• survine numai la anumite categorii populaționale;
• rare, pot fi severe
• survine după o expunere de lungă durată la
• nefropatia analgezică;
C Chronic medicament;
• diskinezia tardivă
• în general ireversibile
D Delayed • apare la ani după expunere • carcinogeneză (estrogeni)
• efect rebound (β-blocante)
E Ending of dose • Apare la întreruperea bruscă a tratamentului; • sindrom de abstinență;
• Insuficiență funcțională glandulară
• Neaderență;
Failure of
F • lipsa de efect a tratamentului (ineficiență terapeutică) • Medicament neconform;
treatment
• Defect genetic
Parasimpatomimetice
Pentru uz intern
PARASIMPATOMIMETICE
(colinergice,
colinomimetice)
• Substanţe care produc efecte

asemănătoare efectelor stimulării
parasimpaticului.
III
VII
SISTEMUL NERVOS IX
PARASIMPATIC
X
MECANISMUL NEUROTRANSMISIEI COLINERGICE
https://sites.psu.edu/rbo5016neurostudyblog/2014/02/26/acetylcholine-ach/
u (M-colinergici)
IP3 Ca2+ intracelular contractie

(eliberare din reticulul (secretie)
Gq PIP2 endoplasmic)
M1, M3 PLC
hidrolizâ
proteinkinaza C mentinerea rãspunsului
DAG
contractil (secretor)
•Localizare/rezultatul stimulării: Amanita muscaria
IP Ca intracelular
2+
• glande exocrine
3
(eliberare dinð STIMULAREA
reticulul
contractie
ACTIVITĂŢII SECRETORII
(vasoconstrictie)
Gq PIP2
a1 PLC (salivare, lacrimale,
endoplasmic) gastrice, intestinale, nazale, bronşice,
hidrolizâ
sudorale); mentinerea rãspunsului
DAG proteinkinaza C
• muşchi netezi ð CONTRACŢIE contractil
• muşchi circular " MIOZĂ;
IP3• muşchiCaciliar "SPASM DE ACOMODAŢIE;
2+ intracelular
contractie
(eliberare din reticulul
Gq PIP2 lărgirea spaţiilor trabeculare
• ðendoplasmic) (agregare plachetarã)
(canal Schlem, spaţii
5-HT2 PLC
hidrolizâ Fontana ð uşurarea scurgerii umorii apoase ð
mentinerea rãspunsului
DAG SCĂDEREA
proteinkinaza CPRESIUNII INTRAOCULARE.
contractil
• bronhii " BRONHOCONSTRICŢIE;
• tub digestiv " CREŞTEREA PERISTALTISMULUI (cu
IP3 Ca2+ intracelular secretie de
relaxarea(eliberare
sfincterelor);
din reticulul aldosteron
Gq PIP2
AT1 PLC • vezică urinară "
endoplasmic) CONTRACŢIE;
hidrolizâ
• miometru " CONTRACŢIE (slabă)
mentinerea
DAG proteinkinaza C
rãspunsului secretor
M4, M5 – predominant în SNC
u (M-colinergici)
• cord ð VAGOTONIE (efect
cronotrop, dromotrop şi inotrop
negative );
• musculatură netedă;
• la nivel vascular ð activarea NOS ð
generarea de NO ð activarea GC ð
↑GMPc ð este inhibată MLCK ð
vasodilatație;
Efect vagotonic (parasimpatomimetice – deschiderea canalelor de K+ prin
stimularea receptorilor M2-colinergici)
https://www.youtube.com/watch?v=tTY1VNDYtdE
mediu
extracelular
Receptorii nicotinici
v (N-colinergici) Na+ K+ membrana
bifosfolipidică
Na+ K+
mediu
intracelular
• N1 (NN –”neuronal”) Depolarizare
(potenţial postsinaptic (p
• în sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici,
excitator -PPE)
parasimaptici);
• în celulele cromafine din medulosuprarenală ð ELIBERARE de adrenalină şi
noradrenalină; 0 0
• în glomusul carotidian ð TAHIPNEE;
• în SNC ð EXCITAŢIE CENTRALĂ;
• N2 (NM –”muscular”)
• la nivelul plăcii motorii ð CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE
Stimularea fibrelor nervoase somatomotorii (efecte de tip N2-colinergic)
https://www.youtube.com/watch?v=whvM2a-n6i4
PARASIMAPATOMIMETICE (I)
PARASIMPATOMIMETICE
u DIRECTE
• STIMULEAZĂ DIRECT RECEPTORII M-COLINERGICI (au efecte muscarinice):

• stimularea secreţiilor glandelor exocrine;
• contracţia musculaturii netede a tractului digestiv, vezicii urinare,
bronhiilor, musculaturii oculare (muşchi ciliar, muşchi circular), relaxarea
sfincterelor;
• vagotonie la nivel cardiac;
• efecte nicotinice slabe.
Reprezentanţi
• Esterii colinei: acetilcolina (utilizată în chirurgia oftalmologică),
carbaminoilcolina (carbacol), betanecol, metacolina
•Alcaloizi: pilocarpina
• Carbacol (carbaminoilcolina)
o Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesterază.
• după injectare i.v. efectele apar imediat şi durează 1-2 minute;
• are atât acţiune directă, cât şi indirectă (prin inhibarea acetilcolinesterazei). Se utilizează în:
• retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic;
• atonii gastro-intestinale, este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice, creşte si peristaltismul;
• glaucom (sub forma de colir).
• Contraindicaţii:
• astm bronsic;
• insuficienţă cardiacă;
• tulburări de conducere;
• bradicardie.
• Betanecolum (DCI) se utilizează rar în ulcere ale gambei,
predomină efectele muscarinice, digestive şi urinare. Nu are
efecte nicotinice; utilizat mai ales în retenția urinară.
• Pilocarpina: alcaloid din frunzele de Pilocarpus jaborandi.

• clorhidrat de pilocarpină, nitrat de pilocarpină.
• Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc
inervaţie parasimpatică (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale,
bronhice).
• Se utilizează pentru tratamentul glaucomului şi pe cale sistemică se
foloseşte în intoxicaţiile cu atropină.
PARASIMPATOMIMETICE
v INDIRECTE PARASIMAPATOMIMETICE (II)
• INHIBĂ COLINESTERAZA
• După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării
enzimei este blocată hidroliza acetilcolinei care se
eliberează în mod fiziologic (ð se acumulează acetilcolina
nemetabolizată ð EFECTE MUSCARINICE şi NICOTINICE;
• compuşii lipofili au şi efecte CENTRALE (traversează bariera
hemato-encefalică).
Există 2 izoforme ale colinesterazei:

1. ACETILCOLINESTERAZĂ SPECIFICĂ https://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=5
- în sistemul nervos central, în hematii şi în

structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali; Enzima are doi centri importanţi de acţiune:
- în sinapse unde inactivează Ach; 1. anionic –un grup carboxil care
2. PSEUDOCOLINESTERAZA (BUTIRIL-COLINISTERAZA) – formează o legătură ionică cu
esterază nespecifică gruparea –+N(CH3)3 din inhibitori
- în plasma sangvină şi ţesuturi sau acetilcolină
2. esterazic – o grupare donatoare
- descompune Ach şi alţi esteri ai colinei. de electroni care formează o
legătură de hidrogen (sau
colvalentă) cu gruparea carbonil a
acetilcolinei.
• a) Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei
- Fizostigmina (Ezerină)
- Neostigmina , Neoezerină (Miostin)
- Piridostigmina
- Edrofoniul Fizostigmina
Este un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigma
venenosum. Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil ð
EFECTE MUSCARINICE, NICOTINICE şi CENTRALE.
Efecte:
• efect marcat asupra musculaturii netede;
• compus liposolubil- pătrunde în SNC şi produce greaţă,
tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator;
- în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali,
putând creşte numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante
Fizostigmina (ezerina) centrale sunt impiedicate de atropină.
Utilizări:
-ca antidot pe cale sistemică sau sub formă de colir în concentraţia
1/1000 – 1/100.
Neostigmina
Conţine azot cuaternar deci pătrunde mai puţin în SNC. Se leagă de ambii
centri ai enzimei
Efecte: predomină efectele periferice (MUSCARINICE şi NICOTINICE);
Utilizări:
• acţionează asupra aparatului digestiv: în atonia intestinală
postoperatorie; constipaţia atonă;
• pregătirea pentru urografie;
• în miastenia gravă;
• anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor
antidepolarizante;.
Doze: Neostigmina (neoezerina)
s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală pentru
contracția muşchiul detrusor al vezicii urinare; oral 15 – 30 mg (miastenia
gravis).
Contraindicaţii:
astm; boala Parkinson; la gravide.
Piridostigmina
Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului INHIBITORI DE
COLINESTEAZĂ
digestiv. CEREBRALĂ
Utilizări:
•miastenia gravă; • inhibitori de colinesterază cerebrală 1 ä
•atonie intestinală; disponibilul de Ach la nivelul neuronilor colinergici
•constipaţie atonă. restanţi; utilizare în boala Alzheimer.
Edrofoniu (Tensilon) Piridostigmina • reprezentanţi: FIZOSTIGMINA, TACRIN,
Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect, METRIFONAT, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA,
anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât DONEPEZIL
neostigmina. Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii
muscarinici. Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin
efect direct asupra placii motorii şi prin facilitarea transmisiei
neuromusculare. Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie.
Ambenoniu
Se utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai
lungă (4 – 8 ore).
Demecariu
Utilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.
“Fată dragă nu fi tristă ....”
Anticolinesterazice ireversibile
• Din punct de vedere chimic sunt:
– derivaţi organo-fosforici;
– Alchilfosfaţi;
– STL (substanţe toxice de luptă): gaz sarin, sabun.
• Compuşii organo-fosforici
– Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, blocându-l ireversibil.
Complexul format reacţionează foarte lent cu apa fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii
este lungă. Este necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei
blocate.
– Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile, cea din hematii în 120 zile, iar cea din creier în 50 zile.
Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu
structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de colinesteraze.
– Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:
• efecte muscarinice blocate de atropină,
• efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu şi
• efecte centrale diminuate de atropină.
În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.
Ecotiophatul
• Are efect de scădere a presiunii oculare intens şi durabil cu o durată de 1 - 2
săptămâni.
• Efecte adverse: cataractă specifică după un tratament îndelungat, cu doze
mari.
• Prezentare: colir 0,03 - 0,25% de 1 - 2 x /zi.
Fluostigmina
• Are proprietăţi asemănătoare ecotiopatului. Durata efectului de scădere a
presiunii oculare 1 săptămână.
• Prezentare: unguent, sol. oftalmică.
Tratamentul intoxicaţiei cu compuşi

organofosforici
Se utilizează ca antidot:
• atropină i.v. (combate efectele muscarinice)
• reactivatori de colinesterază: OBIDOXIMA
(Toxogonin) i.v., PRALIDOXINA
Blocante neuromusculare
Pentru uz intern
INHIBITORII TRANSMISIEI
NEUROMUSCULARE
• CU ACŢIUNE PRESINAPTICĂ (inhibarea eliberării de
acetilcolină) – toxina botulinică;
• CU ACŢIUNE LA NIVELUL PLĂCII MOTORII (CURARIZANTE);
• Prin inhibarea CONTRACŢIEI (inhibarea eliberării de ioni de
Ca2+) – dandrolenul.
u Toxina botulinică - origine, structură
Origine
• exotoxină produsă de Clostridium botulinum,

cauzatoare a bolii botulism (de origine alimentară,
manifestată prin paralizia musculaturii striate)
Structură • există mai multe tipuri: A, B, C1, D, E, F;

• în terapie este utilizată forma A şi B (conformaţia
structurală a variantei wild şi a variantelor mutante
fiind elucidată de Subramanyam Swaminathan
Obţinere şi
manipulare în
scop medical
Toxina botulinică şi transmisia
neuromusculară Toxina botulinică – mecanism de
acţiune
TOXINA
BOTULINICĂ
Toxina botulinică – aplicaţii terapeutice (I)
Tulburări spastice ale contracţiei
musculaturii striate
Tulburări la nivelul secreţiei exocrine

Afecţiuni ale muscularii mimicii
• blefarospasm, spasm hemifacial; Afectarea unor funcţii parasimpatice
• “keratitis of lagophtalmo”; • hipersalivaţie severă;
• tremor palatal; • hiperlacrimaţie (sindromul “lacrimilor de
crocodil”);
• distonie oromandibulară;
• bruxismul sever;
• hipertrofia muşchiului maseter Tulburări sfincteriene
Afectarea unor funcţii parasimpatice

• incotinenţa urinară la femei;
Toxina botulinică – aplicaţii terapeutice (II). Utilizări în
dermatologie şi cosmetologie
“Întinerire” (aparentă)
• tratamentul cu toxină botulinică pentru

liniile hiprerfuncţionale este bine
documentat şi are la bază studii clinice
(“evidence based medicine”)
Toxina botulinică – siguranţă, riscuri
! N Efecte adverse Limite ale utilizării
• reacţii adverse doză-dependente:

dificultăţi în respiraţie, paralizie
• TOXINA BOTULINICĂ nu se utilizează
flască, DECES! [1]
decât atunci când alte alternative
• FDA reanalizează siguranţa terapeutice nu sunt disponibile
tratamentului cu toxina botulinică
(Botox® - toxina botulinică de tip A,
Myobloc ®- toxina botulinică de tip • nu se utilizează la copii sub 12 ani (nu s-a
B); demonstrat siguranţa utilizării pentru nici o
indicaţie sub această vârstă”) - în acest caz s-
• apariţie (timp de latenţă): cel puţin
au observat cele mai severe reacţii adverse!
1 zi şi cel mult câteva săptămâni de
la iniţierea tratamentului.
1****** – FDA Reviewing Safety of Botox After Death, FDAnews Drug Daily Bulletin, 12 feb. 2008, 5 (29)
Annibale Carraci – Adonis descoperind-o pe Venus
(1595)
v Curarizante CLASIFICARE:
CURARIZANTE ANTIDEPOLARIZANTE (“pahicurare”) CURARIZANTE DEPOLARIZANTE
(ANTIREPOLARIZANTE) (“leptocurare”)
• structură: moleculă mare, hidrofilă, ionizată;
• mecanism de acţiune: blochează receptorii N2-colinergici de la nivelul • structură: moleculă mică, flexibilă;
plăcii motorii (antagonişti competitivi ai acetilcolinei) – ÎMPIEDICĂ • mecanism de acţiune: ACŢIUNE bifazică:
DEPOLARIZAREA; • 1 - stimulează receptorii N2-colinergici de la
• farmacocinetică: nivelul plăcii motorii (DEPOLARIZARE) ð
• NU se absorb la administrare orală (moleculă mare, hidrofilă); contracţii fasciculare ale muşchilor striaţi;
• după administrare parenterală – LATENŢĂ şi DURATĂ lungă de • 2 – se fixează pe receptorii N2-colinergici,
acţiune (20-30 de minute până la instalarea acţiunii); ÎMPIEDICĂ REPOLARIZAREA (DEPOLARIZARE
• METABOLIZARE hepatică, eliminare renală; PRELUNGITĂ) ð paralizia muşchilor striaţi;
•farmacodinamie: • farmacocinetică:
• paralizia se instalează în TREPTE (muşchii ridicători ai pleoapei ð • administrare parenterală;
muşchii mimicii ð muşchii gâtului ð muşchii membrelor (distal • LATENŢĂ şi DURATĂ scurtă de acţiune
àproximal) ð .... ð diafragma); revenirea se face în ordine inversă; (instalare rapidă, durată 5-10 minute);
• ANTIDOT: anticolinesterazice (neostigmina). • METABOLIZARE plasmatică (suxametoniu –
hidroliză de către pseudocolinesterază);
• la doze mari, curarizantele depolarizante pot bloca capătul canalului •farmacodinamie:
ionic de sodiu → diminuarea în continuare a transmisiei neuromusculare, • excitaţie, urmată de paralizie (nu se instalează
reducând capacitatea inhibitorilor colinesterazei de a inversa acțiunea în trepte);
curarizantului • ANTIDOT: nu există! (neostigmina POTENŢEAZĂ
• Interacțiuni: anticolinersterazice (antagonism), hidrocarburi halogenate, ACŢIUNEA SUXAMETONIULUI!).
aminoglicozide, blocanți de calciu (sinergism)
CURARIZANTE
ANTIDEPOLARIZANTE (I)
CH3 OMe
D-tubocurarina O
N CH3
Farmacodinamie +
C
• Efectele se dezvoltă în faze intermediare: H2
• mai întâi scade forţa şi tonusul muscular cu
senzaţie de oboseală şi slăbiciune. +
C HN
• Apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care O H2
mişcările se mai execută.
CH3
• Faza de paralizie I tip Vulpian în care individul MeO OH
nu poate executa mişcari voluntare însă
stimularea electrică a nervului motor mai
declanşează contracţia.
• Faza de paralizie II tip Claude –Bernard când Reacţii adverse
nici stimularea electrică a nervului motor nu mai
• hipotensiune arterială (prin extinderea acţiunii
produce excitaţie.
asupra receptorilor N1 şi prin acţiune histamin-
eliberatoare);
Indicaţii
• pentru relaxare musculară (se asociază cu
anestezicele generale) - 0,15 mg/kg corp;
•se poate folosi în convulsii , în tetanos şi în
psihiatrie.
CURARIZANTE
ANTIDEPOLARIZANTE (II)
• Atracuriu, Cisatracuriu
Se metabolizează neenzimatic în plasmă;
– Utilizat la pacienți cu insuficiență multiplă de organ (hetpatică, renală),
– Util pentru ventilația mecanică a pacienților critici.
• Pancuroniu bromură (Pavulon)
– Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina;
– Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale (are
efect vagolitic);
– Se metabolizează 20% , restul de 80% se elimină prin urină.
• Vecuroniu ( Norcuron)
– Acţiunea durează 20-30 de minute, potenţă asemanătoare D-tubocurarinei, se elimină pe cale biliară şi
în măsură mai mică pe cale renală.
Rocuroniu
Alte curarizante Mivacurium
antidepolarizante Pipecuronii bromidum(Arduan)
Alcuronium chloridum(Alloferin)
CURARIZANTE DEPOLARIZANTE (I)
Suxametoniu (succinilcolina) - Myorelaxin

Farmacodinamie
• Efect bifazic: !
• se fixează pe receptorii colinergici de la nivelul plăcii
motorii, îi stimulează producând depolarizare exprimată
iniţial prin fasciculaţii musculare; • ANTICOLINESTERAZICELE antagonizează
CURARIZANTELE ANTIDEPOLARIZANTE şi
• prelungesc starea de depolarizare ducînd la un fenomen de
adaptare al membranei din jurul plăcii terminale care potenţează CURARIZANTELE DEPOLARIZANTE
devine o zonă inexcitabilă prin care potenţialul de acţiune (ANTIREPOLARIZANTE)
nu se mai propagă;
• Efectul este potenţat de neostigmină (prin mecanism
faramacocinetic şi farmacodinamic).
Indicaţii • intubaţie traheală;

• endoscopie;
• terapie electroconvulsivă.
Reacții adverse
• apnee (reacție idiosincrazică);
• hipertermie malignă (reacție idiosincrazică);
• hiperkaliemie (eliberare din mediul intracelular)
Simpatomimetice. Simpatolitice
Pentru uz intern
MEDICAŢIA
ADRENERGICĂ/ADRENOLITICĂ
• SIMPATOMIMETICE (adrenergice, adrenomimetice);
• SIMPATOLITICE (antiadrenergice, adrenolitice).
MECANISMUL
NEUROTRANSMISIEI
ADRENERGICE
http://n-pharmacology.blogspot.com/2013/06/neurotransmission-at-
adrenergic-neurons.html
Biosinteza mediatorilor
Stocarea mediatorilor
• noradrenalina e depozitată sub formă
inactivă legată de ATP în veziculele Interacţiunea cu
granulare conţinute în terminaţiile
adrenergice ( fiecare veziculă cuprinde cca receptorii
15000 molecule de mediator);
Se cunosc două tipuri de receptori:
• a (a1 , a2) - a1 cuplaţi cu
proteină Gq; a2 cuplaţi cu
Eliberarea proteină Gi;
mediatorilor • b (b1, b2, b3) – cuplaţi cu
proteină Gs;
• sunt localizaţi în membrane
•se datoreşte potenţialului de acţiune care postsinaptice sau presinaptice
adrenergice dar şi în ţesuturi care
determină depolarizarea membranei
nu primesc inervaţie simpatică (a2
presinaptice cu influx de Ca2+ care duce la la nivelul plachetelor determină
exocitoza veziculelor şi eliberarea agregare plachetară )
mediatorului chimic în fanta sinaptică
BETA 1 postsinaptici(β1 postsinaptici - ↑ Gs ð ↑ AC ð ↑ AMPc):
• stimularea cardiacă
Receptorii adrenergici – tipuri/subtipuri, • creşterea contracţiei miocardice şi tahicardie,
• lipoliză, cu creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi și a glicerolului în
mecanisme efectoare celulare sânge
• stimulare centrală cu anxietate
• stimularea secreției de renină (celule juxtaglomerulare renale)
ALFA 1 postsinaptici (α1 postsinaptici - ↑Gq ð ↑PLC ð BETA 2 postsinaptici (β2 postsinaptici ↑ Gsð ↑ AC ð ↑ AMPc):
↑IP3/Ca2+, DAG): • bronhodilataţie
• vasoconstricţie, creșterea rezistenței periferice; • vasodilataţie (în anumite teritorii)
• contracţia capsulei splinei; • relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (inclusiv a
•contracția sfincterului (vezică urinară); miometrului)
• midriază (prin contracţia muşchiului radiar al irisului). • tremor al extremităţilor
ALFA 2 postsinaptici (α2 postsinaptici - ¯ Gi ð ¯ AC ð ¯ AMPc): • creşterea secreţiei de renină, insulină şi glucagon
• inhibarea secreţiei de insulină; • favorizarea glicogenolizei (în ficat şi muşchi), cu tendinţă de creştere
• contracția musculaturii netede. a glicemiei (ca urmare a glicogenolizei hepatice); creșterea eliberării
ALFA 2 presinaptici (α2 presinaptici - ¯ Gi ð ¯ AC ð ¯ AMPc): de glucagon.
• inhibiţia eliberării de noradrenalină din terminaţiile nervoase BETA 2 presinaptici (β2 postsinaptici ↑ Gs ð ↑ AC ð ↑ AMPc):
(feed back negativ); • favorizarea eliberării de noradrenalină din terminaţiile nervoase (feed
• inhibarea secreţiei de acetilcolină; back pozitiv);
ALFA 2 nesinaptici (α2 nesinaptici - ¯ Gi ð ¯ AC ð ¯ AMPc): BETA 3 postsinaptici (β3 postsinaptici ↑ Gs ð ↑ AC ð ↑ AMPc):
• agregare plachetară • lipoliză, cu creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi și aglicerolului
în sânge
Inactivarea mediatorilor
• se realizează prin recaptarea noradrenalinei de către pompa aminică DAT (dopamine
transporter), NET (norepinephrine transporter), VMAT (vesicular monoamine transporter) .
• biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:
-MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii
-COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă
• unele substanțe influențează mediatorii: inhibă recaptarea (cocaina, antidepresivele
triciclice), favorizează eliberarea (amfetamina)
Reglarea eliberării mediatorilor

• prin autoreceptorii presinaptici:
• receptorii a2 presinaptici este inhibată eliberarea
noradrenalinei (feed-back negativ) ;
• receptorii b2 presinaptici e facilitată eliberarea
noradrenalinei (feed-back pozitiv); Reglarea numărului receptorilor
• hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor b1-adrenergici;
• prin heteroreceptori :
• angiotensina II stimulează eliberarea de NA; • estrogenii favorizează formarea receptorilor a şi progesteronul
• opioidele inhibă eliberarea NA; favorizează formarea receptorilor b;
• stimularea receptorilor nicotinici stimulează eliberarea • activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densitaţii
NA; receptorilor (down-regulation);
• stimularea receptorilor muscarinici inhibă eliberarea • blocarea continuă a receptorilor determină o creştere a densitaţii
NA; receptorilor (up-regulation).
SIMPATOMIMETICE
• a,b - STIMULATOARE:
• ADRENALINA;
• DOPAMINA;
• ETILEFRINA;
• EFEDRINA.
• a - STIMULATOARE:
ü utilizate sistemic (presoare):
• NORADRENALINA;
• FENILEFRINA.
ü utilizate local (decongestionante
nazale și/sau oculare):
• NAFAZOLINA; • b -STIMULATOARE:
• OXIMETAZOLINA; ü b -stimulatoare neselective:
• IZOPRENALINA (Isoproterenol);
• XILOMETAZOLINA
• ORCIPRENALINA;
• DOBUTAMINA.
• FENOTEROL;
• TERBUTALINĂ;
• SALBUTAMOL;
• INDACATEROL
• OLODATEROL
• ISOXSUPRINĂ ....
• MIRABEGRON
SIMPATOMIMETICE
a,b-STIMULATOARE
Efecte cardiovasculare Efecte asupra musculaturii netede

viscerale (cu excepţia vaselor)
• efecte b1-adrenergice:
• creşte forţa de contracţie a miocardului (inotropism
pozitiv) ; • efecte b2-adrenergice:
• creşte viteza de conducere (efect dromotrop • relaxează musculatura netedă a bronhiilor;
pozitiv); • relaxează detrusorul vezicii urinare;
• creşte ritmul cardiac (efect cronotrop pozitiv); • relaxează miometrul (în absenţa sarcinii)
• crește excitabilitatea (batmotropism pozitiv); • efecte a-adrenergice:

• midriază activă (contracţia muşchiului radial al
• crește tonusul (tonotropism pozitiv);.
irisului);
• efecte b2-adrenergice: • contracţia uterului gravid;
• coronarele, vasele muşchilor striaţi şi ale ficatului, • piloerecţie (contracţia muşchior erectori ai firului
în care predomină receptorii beta, se dilată (efecte de păr)
evidente mai ales la doze mici); • efecte a -şi b-adrenergice:
• efecte a1-adrenergice: • scade tonusul şi motilitatea gastrointestinală, dar
• vasoconstricţie (efect presor) contractă sfincterele
• global: creşte debitul cardiac, creşte masa sangvină
circulantă, creşte tensiunea arterială.
Indicaţii
• pentru resuscitare cardiacă (0,1-0,2 mg

Efecte metabolice de obicei asociată cu atropină, pe cale i.v.
sau intracardiacă);
• stimulează glicogeneliza hepatică şi produce • în criza de astm bronşic;
hiperglicemie; MAO • în şoc anafilactic;
• creşte glicogenoliza la nivelul muşchilor striaţi; • în chirurgia oftalmologică (ca midriatic)
COMT • ca vasoconstrictor local (în diluţie de
• stimulează lipoliza în ţesutul adipos, mărind 1/20 000);
concentraţia acizilor graşi liberi în • se asociază cu anestezicele locale în
sângele circulant; concentraţie de 1/50000-1/200000
pentru întârzierea absorbţiei
• creşte consumul de oxigen în toate ţesuturile;
• creşte metabolismul energetic • palpitaţii cardiace, anxietate,
Reacţii paloare, tremurături
• creşte termogeneza (prin acţiune directă
adverse: • dureri precordiale, aritmii
asupra mitocondriilor)
• cefalee, vertij
Contraindicaţii
Efecte centrale (relative):
• hipertirodie, ateroscleroză
• doze mari excită SNC: nelinişte,
• hipertensiune arterială
anxietate, tremurături , convulsii;
• prin hipotalamus (CRH), stimulează •insuficienţa cardiacă
producţia de ACTH. •boala coronariană
• stări de şoc (cu excepţia celui anafilactic).
COMT
v Dopamina w Efedrina
• alcaloid extras din Ephedra distachya;
Efecte cardiovasculare • nu are structură de catecolamină (lipsa grupărilor fenolice) ð
compus liposolubil ð se absoarbe pe cale orală, trece uşor BHE;
• doze mici (<5 µg/kg/min) ð efecte MAO • nu este substrat pentru COMT; efecte reduse ale MAO.
dopaminergice periferice (vasodilataţie renală,
mezenterială, splanhnică);
• doze medii (@ 10 µg/kg/min) ð efecte b1-
adrenergice (stimulare cardiacă, creşte debitul
cardiac, dar nu modifică tensiunea arterială);
• doze mari (> 15 µg/kg/min) ð efecte a1-
adrenergice (vasoconstricţie, efect presor);
Indicaţii
• medicaţie de urgenţă: şocul cardiogen • Mecanism mixt:
traumatic, hipovolemic, toxic şi septic, şoc • direct: stimulează direct
refractar la terapia de refacere receptorii a şi b-adrenergici
hidroelectrolitică, mai ales la bolnavii care (acţiune de intensitate slabă);
prezintă oligurie şi rezistenţă periferică • indirect: favorizează
scăzută. eliberarea noradrenalinei în
• agonist al receptorilor D1 periferici ð
fanta sinaptică.
vasodilatație renală, mezenterică,
Fenoldopam coronară
• util în HTA; T1/2 scurt (10 min, la adm i.v. Mecanism de acţiune
în perfuzie, prim pasaj înalt)
• Reacții adverse: cefalee, flushing,
tahicardie, greață,vomă
Indicaţii
w Efedrina
• antihipotensiv;
• în caz de anestezie rahidiană;
• în colaps cauzat de substanţe hipotensive ;
Efecte
• în insuficienţă vasomotorie centrală;
• în astm şi în alte stări bronhospastice se poate folosi ca bronhodilatator,
• efecte b2-adrenergice: ca medicaţie de fond;
• relaxează musculatura netedă a • în manifestări alergice şi anafilactice, fiind vasoconstrictor şi
bronhiilor; bronhodilatator;
• în enurezis;
• efecte a-adrenergice:
• vasoconstrictor şi descongestionant local la nivelul mucoaselor fiind util
• vasoconstricţie (la utilizare sistemică);
în rinite, conjunctivite.
• decongestionarea mucoaselor (la
utilizare locală) – în rinite, conjunctivite; Reacţii • utilizarea frecventă
• contracţia sfincterului, concomitent cu adverse: provoacă tahifilaxie!
relaxarea detrusorului vezicii (efect beta)
• efecte centrale:
• stimularea SNC, stimularea centrului
respirator;
x Etilefrina
• N.B. : PSEUDOEFEDRINA este un

diastereoizomer al efedrinei, cu acțiune mai • în tratamentul hipotensiunii arteriale
slabă (utilizat oral, în preparate pentru răceală de origine neurologică, cardiovasculară,
și gripă, precum și în rinoreea alergică) endocrină sau metabolică, stărilor de
colaps
• intravenos în tratamentul priapismului;
•are efecte mai blânde ca adrenalina
SIMPATOMIMETICE
a-STIMULATOARE
•efecte a-adrenergice:
• la utilizare sistemică:
vasoconstricţie (efect presor);
• la utilizare locală (mucoase):
efect decongestionant
SIMPATOMIMETICE a-
Midodrina
STIMULATOARE de uz sistemic w
• pro-drug ð desglimidodrină
Noradrenalina (compus activ);
u (norepinefrina) • stimulează selectiv receptorii a1
(crește tonusul venos și arterial);
• este o catecolamină care stimulează receptorii a1, a2 şi foarte puţin b1; utilzat în hTA orstostatică
• principalul efect este vasoconstricţia;
• principala utilizare terapeutică este în tratamentul colapsului SIMPATOMIMETICE a-
administrată prin perfuzie intravenoasă (după refacerea STIMULATOARE de uz local
hidroelectrolitică);
• noradrenalina nu poate fi administrată intern din aceleaşi motive ca şi • efecte a1-adrenergice:
adrenalina • decongestionarea mucoasei nazale (în rinite,
alergii însoţite de rinoree, coriză);
Reacţii • hipertensiune severă cu accidente vasculare • decongestionarea mucoasei oculare (în
adverse: cerebrale sau coronariene
conjunctivite alergice);
• vasospasm la locul injectării cu tulburări
ischemice (se administrează fentolamină ca • utilizarea frecventă ð tahifilaxie!;
antidot). • la întreruperea unui tratament îndelungatð congestia
mucoasei (efect rebound) :
v Fenilefrina
Reprezentanţi:
• vasoconstrictor (se utilizează sistemic, uneori în asociere Nafazolina
cu AINS în stări febrile însoţite de rinite); Oximetazolina
• nu este substrat pentru COMT; efecte ale MAO slabe Xilometazolina
STIMULATOARE ALE Clonidina
RECEPTORILOR a2- PRESINAPTICI
• prin receptorii a2 presinaptici este inhibată
eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ) • antihipertensiv foarte potent (doze de 0,15-0,30 mg);
• tratamentul sevrajului la opioide; tabagism, benzodiazepine
ð scade tonusul simpatic prin efect central;
• reacţii adverse :
ð scade eliberarea de catecolamine în • hipotensiune
periferie; • sedare
• vasodilataţie; • contraindicaţii :
• bradicardie; tratamentul nu trebuie oprit brusc deoarece pot apare
• Reprezentanți: clonidina, guanfacina crize hipertensive (efect rebound!)
SIMPATOMIMETICE b - b2-stimulatoare selective:

STIMULATOARE b3-stimulatoare selective:
• FENOTEROL (SABA);
w • TERBUTALINĂ (SABA);; x • MIRABEGRON
b-stimulatoare neselective: • SALBUTAMOL;
• IZOPRENALINA; • SALMETEROL, FORMOTEROL,
u • ORCIPRENALINA; INDACATEROL (LABA);
• CLENBUTEROL;
• BAMBUTEROL;
b1-stimulatoare selective: • BAMETAN;
• DOBUTAMINA;
• BUFENINĂ;
• ISOXSUPRINĂ
SIMPATOLITICE
• a-blocante neselective:
ü derivaţi de ergot:
Ø agonişti parţiali la doze
u terapeutice (vasoconstrictoare):
• ERGOTAMINA;
• DIHIDROERGOTAMINA;
Ø vasodilatatoare:
• DIHIDROERGOTOXINA;
• NICERGOLINA.
ü derivaţi de halo-alchilamină:
• FENOXIBENZAMINA;
• TOLAZOLINA;
• FENTOLAMINA.
• a1 - blocante selective: •b-blocante
ü utilizate ca antihipetensive:
• PRAZOSIN; w • neurosimpatolitice:
• DOXAZOSIN; • a-METILDOPA;
• TERAZOSIN. • GUANETIDINA;
ü utilizate în urologie: • RESERPINA;
• TAMSULOSIN. • BRETILIU tosilat
• a2 - blocante selective:
• YOHIMBINA
DERIVAŢI ERGOTICI
• Alcaloizii ergotici au trei tipuri de acţiuni:
1. Acţiune simpatoadrenolitică (unii – ergotamina, dihidroergotamina sunt
agonişti parţiali a-adrenergici la doze terapeutice)
2. Acţiunea de stimulare a fibrelor musculare netede
3. Acţiunea asupra sistemului nervos central
Agonişti parţiali Derivaţi ergotici cu acţiune

vasodilatatoare (a-blocante
Ergotamina (Ergotamini tartras) – acțiune vasoconstrictoare (arterială și venoasă) propriu-zise)
Indicaţiile terapeutice sunt:
Dihidroergotoxina
• cefaleea migrenoasă (acţiune potenţată de cafeină) şi distoniile vegetative • amestec de DH-ergocornină, DH-
Creşte tonusul uterin! ergocriptină, DH-ergocristină;
Intoxicaţia (ergotismul) se manifestă prin: • scade rezistenţa vasculară, creşte fluxul
sanguin cerebral, retinian, în extremităţi;
• hipertensiune arterială; • utilizare în insuficienţă circulatorie
• dureri anginoase; cerebrală, accidente cerebrale ischemice,
retinopatii vasculare, tulburări vasculare
• gangrena degetelor, vârfului nasului, pavilionului urechii, vărsături, convulsii; periferice, tulburări vasomotorii (boala
Dihidroergotamina (DH-ergotamina) acțiune vasoconstrictoare (predominant venoasă - Raynaud)
efect venotonic). NICERGOLINA (Sermion)
- prevenirea complicaţiilor trombotice

Matthias Grünewald
(c. 1470 – 31 August 1528)
CLASIFICAREA β- β-ADRENOLITICE (BLOCANTE β – adrenergice, β-blocante)
ADRENOLITICELOR
Considerații generale:
• Efect antihipertensiv, antiaritmic, CARDIOSELECTIVE (↑ β1-cord) AGONIȘTI PARȚIALI (CU ACȚIUNE
antianginos, antuglaucomatos SIMPATOMIMETICĂ INTRINSECĂ)
• Sunt considerate antihipertensive de Nebivolol New Celiprolol, carteolol Contain
primă linie numai atunci când se Esmolol Exclusive Pindolol Partial
utilizează în tratamentul unor Bisoprolol Beta Acebutolol Agonist
afecțiuni specifice (post IM, boală Betaxolol Blockers Labetalol Like
arterială coronariană); Acebutolol Are
• NU PRODUC VASODILATAȚIE (EFECT Penbutolol Property
Atenonol Acting
de CLASĂ)!
Metoprolol Mainly
Raport hidrofilie/lipofilie
• hidrofile Þ absorbţie scăzută, fără Celiprolol Cardioselectively CU ALTE ACȚIUNI (care pot
prim pasaj hepatic (BD : 40-50% - favoriza vasodilatația)
atenolol, acebutolol CU ACȚIUNE CHINIDINICĂ, ANESTEZICĂ LOCALĂ, α1-blocante Acțiune Ca2+
• lipofile Þ absorbţie bună (90%), prim Labetalol blocantă (slabă)
MEMBRAN-STABILIZATOARE (blocante ale
pasaj hepatic intens, traversează BHE Carvedilol Betaxolol
(BD : 30-40% - propranolol,
canalelor de Na+)
Carvedilol
metoprolol Propranolol Possess Agoniști β2-
Reacții adverse: Labetalol postsinaptici Generare de NO
Local
• bradicardie, tulburări de conducere, (slabi) Celiprolol
IC acută (tratamentul supradozării:
Acebutolol Anesthetic Carteolol
Celiprolol
glucagon 1 mg i.m. sau i.v); Metoprolol Membrane stabilizing Bopindolol
Carteolol
• efect rebound la oprire bruscă Pindolol Property Bopindolol Nebivolol
(angină, infarct miocardic, HTA,
transpirații).
Beta-adrenolitice
NOTA BENE: Avantajul β1-blocantelor selective comparativ cu β-blocantele neselective este lipsa
efectelor secundare consecutive blocării receptorilor β2.
! Totuşi, în anumite condiţii, acestea îşi pot pierde selectivitatea pentru receptorii β1 putându-i bloca
şi pe cei β2.
Efecte secundare
• blocarea receptorilor β2 din bronhii contribuie la apariţia bronhospasmului, prescrierea beta-

adrenoliticelor (chiar în cazul celor cardioselective) în cazul pacienţilor cu hiperreactivitate
traheo-blonşică, astm bronşic sau BPOC necesitând precauţie;
• blocarea receptorilor β2 din vase determină apariţia vasospasmului, fiind contraindicate în

cazul pacienţilor cu angină pectorală vasospastică sau cu tulburări circulatorii periferice;
vasospasmul contribuie de asemenea la apariţia tulburărilor de dinamică sexuală la bărbaţi;
• ca urmare a efectului cardioinhibitor, pot masca o criză hipoglicemică (maschează tahicardia
indusă de stimularea simpatică consecutivă hipoglicemiei) în cazul pacienţilor cu diabet
zaharat aflaţi sub tratament cu antidiabetice hipoglicemiante; în acest caz administrarea se
face cu precauţie;
• ca urmare ca scăderii fluxului sanguin în musculatura striată se poate instala oboseala

musculară;
• scăderea HDL-Col, hipetrigliceridemie (în special cele neselective), https://egpat.com/tutorials/adrenergic-antagonists/beta-blockers
• efecte secundare centrale: oboseală, tulburări de somn.

NEUROSIMPATOLITICE CENTRALE
Neurosimpatolitice
a-Metildopa
• stimularea Rp. a2-presinaptici;
• formare de falşi mediatori (α-metildopamină,
α-metilnoradrenalină, α-metiladrenalină);
• efect neurosimpatolitic.
Indicații terapeutice: HTA forme medii şi severe
(precum şi în HTA din sarcină)
NEUROSIMPATOLITICE PERIFERICE
Reserpina
• produce depleția depozitelor de mediatori,
acțiune lentă, pesistentă; antipsihotic la doze
mari
• R.A.: depresie, ulcer.
ALTE NEUROSIMPATOLITICE
Guanetidina
Bretiliu (tosilat) http://pharmacology-online.blogspot.com/2011/04/adrenergic-transmission.html
ci
Noțiuni de farmacocinetică generală

ci+1
ti ti+1 t
Pentru uz intern
NOŢIUNI INTRODUCTIVE
Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările

cantitative si calitative, pe care le suferă în timp
substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea
de administrare în procesele de absorbţie, distribuţie,
metabolizare (biotransformare) şi eliminare.
• procesele din etapele ADME (absorbţie, distribuţie,

metabolizare, eliminare) presupun trecerea membranelor
biologice
TRECEREA PRIN MEMBRANE
BIOLOGICE (I)
• factori dependenţi de membrană

• 1972 – Singer & • conţinutul lipidic, starea fiziologică sau patologică a membranei,
Nicholson – structură • prezenţa porilor,
bifosfolipidicăde 80-100 Å • existenţa unor, sisteme speciale de transport.
în “mozaic fluid”; • factori dependenţi de medicamente
• matrice pentru enzime, • masa moleculară,
farmacoreceptori şi alte • structura chimică
proteine funcţionale şi • constanta de ionizare-pKa).
structurale. • factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale membranei
• pH-ul,
• legarea de proteine,
• vascularizaţia,
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (II) – procese de
TRANSPORT PASIV
u Filtrarea
• intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate în apă şi
trec prin pori (8Å) împreună cu apa (mecanism – diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică);
• moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-
80Å) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice
v Difuziunea simplă (pasivă)
•are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul Difuziunea facilitată

celor două feţe ale membranei; w (pasivă)
• în sensul gradientului de concentraţie;
• viteza de difuziune depinde de diferenţa de
concentraţie; • implică un transportor specific,
Depinde de : dar fără consum energetic;
• LIPOSOLUBILITATE;
! • GRAD DE IONIZARE;
• LEGARE DE PROTEINE
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE
(III) – procese de TRANSPORT ACTIV
u Transport activ (pompe)
• are loc împotriva gradientului de
concentraţie;
• necesită consum energetic (hidroliza
ATP);
• are specificitate sterică;
• exemple: hexozele şi aminoacizii
(transportori specifici în SNC), pompa
de iod (în tiroidă)
http://163.178.103.176/CasosBerne/1aFCelular/Caso5
-1/HTMLC/CasosB2/Criptas/cotrans3.htm
ALTE PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT v Pinocitoza

• înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa
u Transport prin ioni pereche dizolvată;
• picătura este înconjurată de o porţiune de membrană formând o
veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă;
• compuşii cuaternari de amoniu;
• ex: vitamine liposolubile;
• formare complexe (ioni pereche) cu
compuşi endogeni (mucina) absorbabile
prin difuziune; w Endo-, exocitoza
• Absorbţie
PRINCIPALELE PROCESE FARMACOCINETICE (I) • Distribuţie
• Metabolizare
• Eliminare
u Absorbţia MEDICAMENT
• LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiţie

• pătrunderea de la locul de octanol/apă);
administrare în mediul intern al • NEIONIZAT (depinde de pH şi pKa);
organismului (procesul prin care ð
• NELEGAT de PROTEINE (condiţionează
substanţa activă ajunge în mărimea moleculei)
circulaţia sanguină);
• depinde de 3 factori esenţiali ORGANISM
care caracterizează medicamentul:
• LIPOSOLUBILITATE; • Calea de administrare;
• GRAD DE IONIZARE; •Mărimea suprafeţei de contact cu
• LEGARE DE PROTEINE medicamentul;
•Circulaţia sangvină locală;
•Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;
•Modificări patologice (inflamaţie, leziuni);
•Timpul de contact cu membranele
absorbante.
Condiţii existente: ABSORBŢIA DIN STOMAC
• pH acid (1-2);
• enzime proteolitice (pepsina);
• suprafaţă de absorbţie de cca.
0,15 m2;
ð
• se absorb substanţele
medicamentoase liposolubile şi
cele neionizate (cu caracter acid);
• administrarea de antiacide,
alcalinizarea mediului reduc
absorbţia substanţelor acide;
• unele substanţe sunt degradate în
mediu acid (ex: benzilpenicilina).
ABSORBŢIA DIN INTESTIN
• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid în

duoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) ;
• suprafaţa mare de absorbţie (100 m2)
• vascularizaţia bogată;
• prezenţa unor sisteme solubilizante, respectiv
mecanisme transportoare specializate;
• enzime proteolitice, săruri biliare;
ð

• nu se absorb în formă nedegradată
substanţele cu structură proteică;
• absorbţia are loc la nivelul sistemului port
hepatic ð efectul primului pasaj hepatic!!
ABSORBŢIA DIN RECT
• forme farmaceutice specifice (supozitoare,
clisme)
• efecte sistemice sau locale;
Avantaje:
• se pot administra medicamente când calea

orală nu este disponibilă ;
• evită parţial primul pasaj hepatic!!;
Dezvantaje:
• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă);

ABSORBŢIA BUCALĂ şi SUBLINGUALĂ
• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2)

• vascularizaţia foarte bogată;
ð

foarte liposolubile şi neionizate şi active la
doze mici;
• efect prompt!;
• evită efectul primului pasaj hepatic!!
• se pot administra: nitroglicerină, hormoni

(metiltestosteron), izoprenalină, captopril etc.
ADMINISTRAREA
MEDICAMENTELOR pe piele şi
mucoase
• efecte locale; forme farmaceutice adecvate (comprimate

vaginale, ovule)
• se administrează antibiotice, antimicotice, AINS,
corticosteroizi, spermicide(efecte locale)
• efecte locale sau sistemice; forme farmaceutice adecvate • uz terapeutic sau diagnostic;
(unguente, loţiuni, TTS) • forme farmaceutice adecvate
• se administrează antibiotice, antimicotice, AINS, corticosteroizi, (colire, unguente oftalmice,
retinoizi de uz topic (efecte locale) dispozitive speciale);
• analgezice (fentanil), hormoni (testosteron), antianginoase
(nitroglicerină) – efecte sistemice;
ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR
prin inhalaţie
• uz local (antiastmatice, mucolitice);

• uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)
CĂI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR
u Căi intravasculare
• calea intravenoasă (i.v.);

• calea intraarterială (i.a).
v Căi extravasculare
• calea intramusculară (i.m.);

• calea subcutanată (s.c);
• calea intradermică
(i.derm.);
• calea intraarticulară;
• calea intrarahidiană;
• calea intraperitoneală;
• calea intrapleurală etc.
• Distribuţie
FARMACOCINETICE (II) • Metabolizare
• Eliminare
v Distribuţia
• transportul medicamentelor în •intravasculară: Vd» 3 l sau 0,041 l/kg;

ð •extracelulară: Vd» 12 l sau 0,16-0,18
sânge şi difuziunea în ţesuturi;
l/kg;
•intracelulară (Vd»42 l sau 0,61l/kg);
Q • cantitatea de
Vd = medicament administrată
c0 intravenos (Q)
• există substanţe care au un volum de distribuţie foarte
• concentraţia plasmatică
în mg/l (c0); mare (600-1200 l!) – afinitate superioară pentru
proteinele tisulare faţă de cele plasmatice;
ØRaportul dintre solubilitatea în apă şi lipide

FACTORII CARE
ØpH-ul local
CONDIŢIONEAZĂ
ØProcesele de transport activ
DISTRIBUŢIA:
Ø Permeabilitatea capilară (capilare hepatice, capilare
glomerulare)
v Distribuţia
k1
M + P MP
LEGAREA DE
k2
PROTEINELE M -moleculele libere de medicament;
PLASMATICE: P -moleculele de proteină (albuminele serice, alfa1-acid
glicoproteina, lipoproteinele);
MP -complex format medicament-proteină;
k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere.
• Procentul de fixare - reprezintă raportul concentratia medicamentului nelegat

dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de fn =
concentratia totalã
medicament din plasmă; fn – fracţia liberă sau
nelegată (singura activă farmacodinamic);
• Forma legată (de proteinele plasmatice) - Interacţiuni de deplasare;
este inactivă, deoarece moleculele de • la administrarea mai multor medicamente în procesul de legare de
medicament în această formă nu vor putea proteinele plasmatice, acestea pot intra în competiţie pentru
trece prin membrane; acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni de deplasare“ ð
creşterea acţiunii farmacodinamice;
• ex. AINS + anticoagulante orale; AINS + antidiabetice orale
DISTRIBUŢIA în
teritorii speciale:
Bariera hemato-encefalică
1 (bariera sânge-creier)
• formată din celule endoteliale, puţin • obstrucția spațiului intercelular;
permeabile;
• caracteristica esenţială a substanţelor
•prezența joncțiunilor strânse și de
adeziune ð care trec BHE: LIPOFILIA;
•lipsa fenestrațiilor • sisteme de transport activ pentru hexoze,
•lipsa vacuolelor de pinocitoză aminoacizi;
2 Bariera feto-placentară
• membrană lipidică cu pori largi, care

permite trecerea unor medicamente de
la mamă la făt determinând apariţia unor
nivele tisulare de medicament la făt care
pot avea uneori consecinţe teratogene
w
• o etapă prin care organismul transformă unii
compuşi de provenienţă exogenă, printr-un lanţ de
Metabolizarea
reacţii biochimice, catalizate enzimatic, în
compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai (biotransformarea)
accentuată;
• consecinţă: LOCALIZARE:
• modificarea structurii chimice a moleculei
• ficat;
medicamentoase (liposolubil ð hidrosolubil);
• detoxifiere (compuşi mai uşor de eliminat) • alte organe şi ţesuturi (perete
intestinal, rinichi, sânge)
PROCESE METABOLICE: Reacţiile fazei I
(non-
sintetice)
Medicament Metaboliţi primari
Øreacţiile non-sintetice (reacţiile fazei I) –apar liposolubil cu grupări hidrofile
sau sunt evidenţiate grupări funcţionale care Hidrolize
conferă un grad de polaritate metabolitului Oxidări
primar Reduceri Conjugări Reacţiile fazei II
Øreacţiile de sinteză (reacţiille fazei a II-a) – (sintetice)
metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturi
endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, Metaboliţi finali
glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare), conjugaţi, intens
hidrosolubili
• structura chimică a medicamentului;
Metabolizarea Factorii care influenţează
• specia;
metabolizarea :
• starea fiziologică particulară;
• vârsta;
• fluxul sanguin hepatic;
• inducţia şi inhibiţia enzimatică.
TIPURI DE ENZIME CARE metabolizează medicamentele:
ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –oxidaze cu

funcţii mixte microzomiale): ENZIME NEMICROZOMIALE:
• localizare: microzomii hepatici (fac parte din • localizare: enzime libere (plasmă, ficat, alte
sistemul enzimatic al citocromului P450); ţesuturi);
• specificitate: lipsa specificităţii de substrat • specificitate: prezintă specificitate de
(metabolizează xenobiotice cu structuri extrem de substrat (sunt enzime ale metabolismului
diferite); intermediar – metabolizează compuşi
• sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lor creşte sub endogeni şi substanţe cu structură
acţiunea unor inductori enzimatici); asemănătoare acestora);
• catalizează mai ales reacţii de oxidare (dar şi • NU sunt inductibile;
reducere sau glucuronoconjugare); • catalizează mai ales reacţii de oxidare,
• au mai multe izoforme: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, hidroliză, decarboxilare.
CYP3A4 etc.
Metabolizarea
CONSECINŢELE METABOLIZĂRII
MEDICAMENTELOR
• inactivarea substanţei;
• activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează un pro-drug (compus inactiv) care în
organism se transformă într-un produs activ terapeutic
• creşterea efectului terapeutic;
• obţinerea unor metaboliţi activi din punct de vedere farmacodinamic;
• obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeutic;
• obţinerea metaboliţilor toxici ;
• obţinerea de compuşi toxici - când se administrează un compus inactiv care prin metabolizare duce la
compus toxic (ex: parationul)
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DE
BIOTRANSFORMARE
INDUCŢIA ENZIMATICĂ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ
• proces metabolic care constă în stimularea sintezei

unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor
sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor • fenomen de sens opus inducţiei sub acţiunea unei
enzimatic; substanţe exogene numită inhibitor enzimatic (prin
• ö viteza de metabolizare a medicamentelor; inhibitie competitivă sau necompetitivă);
• ø concentraţia plasmatică a acestora ð • ø viteza de metabolizare a medicamentelor;
ineficacitate terapeutică, necesitatea măririi dozei • ö concentraţia plasmatică a acestora ð risc de
de medicament pentru a obţine acelaşi efect toxicitate la doze teraputice ;
terapeutic; • inhibitori enzimatici: azolii antifungici (derivați de
• caracteristici: imidazol: ketoconazol; derivați de triazol: fluconazol),
• este dependent de specie; macrolide (eritromicina, claritromicina), antihistaminice
• este dependent de doza administrată a substanţei H1 (cimetidina), inhibitori de pompă de protoni
inductoare; (omeprazolul)
• este variabil ca durată (lent reversibil);
• inductori enzimatici: barbituricele (fenobarbital),
rifampicina, carbamazepina
• Distribuţie
FARMACOCINETICE • Metabolizare
• Eliminare
Eliminarea
Epurarea - se face de regulă
• excreţia medicamentelor şi a metaboliţilor după o cinetică exponenţială de
acestora se poate face prin: ordinul I
• rinichi;
• bilă; vepurare = k × [S ] ð
• salivă (ioduri, metale grele);
• lapte; c = c0 × e - K e ×t
• piele;
• plămâni (anestezice generale).
• substanţele se elimină fie cu structura
iniţială şi/sau sub forma metaboliţilor ci
rezultaţi prin biotransformare. ci+1
ti ti+1 t
ELIMINAREA PE CALE
RENALĂ
u Filtrarea glomerulară
• depinde de legarea de proteinele plasmatice;

numai fracţia nelegată filtrează glomerular;
• alţi factori de care depinde eliminarea
medicamentelor prin filtrare glomerulară:
• starea funcţională a rinichilor (reflectată de
RFG – exprimată prin clearence-ul de
creatinină);
• distribuirea în spaţii hidrice.
w Secreţia tubulară
• unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie

v Reabsorbţia tubulară tubulară activă;
• procesul prin care medicamentele trec din urina • celulele tubulare conţin sisteme de transport
primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi activ separat pentru acizii organici (anioni) şi
sânge (prin difuziune pasivă); pentru bazele organice (cationi);
• depinde de forma liposolubilă a • medicamentele pot intra în competiţie pentru
medicamentului: secreţia tubulară (INTERACŢIUNI!).
• pH-ul urinar;
• pKa-ul substanţei medicamentoase.
ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PRIN
BILĂ
• excreţia prin bilă foloseşte mecanisme

transportoare active;
• există 3 sisteme de transport activ:
• pentru acizi organici (inclusiv pentru
metaboliţii glucuronoconjugaţi);
• pentru bazele organice;
• pentru steroizi şi glicozide cardiotonice.
• unele medicamente pot suferi un circuit entero-
hepatic;
• importanţă: pentru diverse antibiotice utilizate în
infecţii biliare.
Jean Fouquet–Agnes Sorel (1450)
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
PRIN LAPTE
• prezintă importanţă deosebită

datorită consecinţelor pe care le poate
avea asupra sugarului;
• transferul sânge/lapte are loc prin
difuziune pasivă, depinde de:
• liposolubilitate;
• legarea de proteine;
• procentul formei neionizate.
În funcţie de valoarea raportului clapte/cplasmă

(notat L/P - coeficient de transfer ), clasificarea
medicamentelor poate fi făcută astfel:
• transfer în lapte redus (L/P £ 1)
• transfer în lapte semnificativ (1 < L/P < 2)
• concentrare în lapte (L/P > 2) – medicamente
bazice, liposolubile, nelegate de proteine
FARMACOCINETICI (I) • Volumul aparent de distribuţie
(Vd)
u Biodisponibilitatea (Bd)
• reprezintă proporţia de medicament administrat care
ajunge în circulaţia sistemică sub formă ASC p.o.
. 100
BD abs =
netransformată, disponibilă pentru acţiune şi viteza cu ASC i.v.
care aceasta este atinsă dintr-o formă farmaceutică
(fracţia absorbită şi neextrasă hepatic); ASC p.o.
F=
• procentul (Bd%) sau fracţia (F) din cantitatea de ASC i.v.
medicament administrat oral care ajunge în sânge
după administrare; ASC test .
BD r = 100
• poate fi absolută (faţă de calea i.v. de referinţă) sau ASC ref
relativă (faţă de un produs de referinţă); Vena portă
hepatică
Lumen
intestinal
FICAT
DISTRIBUŢIE
ELIMINARE
Primul pasaj hepatic
prin fecale
• Biodisponibilitatea (Bd sau F)
Calculul Calculul • Concentraţia plasmatică (Cp)
biodisponibilității biodisponibilității • Timpul de înjumătăţire (T1/2)
absolute relative • Clearence-ul (cl)
Cmax
Produs test
Produs referință
ASC p.o.
. 100
Concentrație
BD abs =
ASC i.v.
ASC test .
BD r = 100
ASC ref
AUC
Tmax Timp
Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed.
2003
FARMACOCINETICI (II) • Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Volumul aparent de • Timpul de înjumătăţire (T1/2)
v distribuţie (Vd) • Clearence-ul (cl)
• este un parametru farmacocinetic prin care se

apreciază distribuţia medicamentelor în
organism); • depinde de:
• constanta de ionizare;
D Doza administra tã i.v.(mg) • pH-ul mediului;
Vd = = • legarea de proteinele
Co Concentrat ia plasmaticã initialã (mg/l)
plasmatice;
• dizolvarea în lipide;
Vd @ 3 l (0,04l/kg) - distribuţia s-a făcut în • fluxul sanguin.
lichidul vascular;
Vd @ 14 l (0,20 l/kg) - distribuţie extracelulară;
Vd @ 42 l (0,6 l/kg) -distribuţie în întreaga apă • arată relaţia între doza
din organism (intracelulară);
!
prescrisă şi concentraţia
plasmatică care ar trebui
obţinută din punct de vedere
clinic.
FARMACOCINETICI (III) • Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Concentraţia
w • Clearence-ul (cl)
plasmatică(Cp)
Prag de toxicitate
Conc.
Prag de eficacitate
Timp
FARMACOCINETICI (IV) • Concentraţia plasmatică (Cp)
Timpul de înjumătăţire
x (T1/2)
• este un parametru farmacocinetic secundar

care caracterizează eliminarea medicamentelor
în organism);
• timpul necesar scăderii la jumătate a
concentraţiei medicamentului în plasmă;
• este definit pentru o cinetică de ordinul I lg c
C0
C0
ln 2 0,693
T1/ 2 = = 2
Ke Ke
timp
T1/2
TIPURI DE CINETICĂ
CINETICĂ
de
ORDINUL I
ci
ci+1 • viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare
hepatică, eliminare renală) a medicamentului este direct
proportională cu concentraţia acestuia;
• curba concentraţie – timp de tip exponenţial
ti ti+1 t
CINETICĂ
de
ORDINUL 0
• viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare

hepatică, eliminare renală) a medicamentului este constantă în
timp;
• curba concentraţie – timp de tip liniar
• Volumul aparent de distribuţie
FARMACOCINETICI (V) (Vd)
y Clearence-ul (cl)
• Clearance-ul plasmatic al unui medicament

reprezintă volumul de plasmă epurat de • Clearance-ul renal se
medicament în unitatea de timp (ml/min sau exprimă prin relaţiile:
l/h);
Cl p = K e ´ Vd
Cl r = Cl p × Fex
• Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin
clearance plasmatic reprezintă suma clearance-
ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) şi Cl cr pat
Cl r pat = ´ Clr nor
clearance-ului altor organe: Clcr nor
Cl t= Cl H + Cl r + Cl al
Css max
Interval
Css medie
terapeutic
Css min
FARMACOCINETICA
DOZELOR MULTIPLE
D1 D2 Di
• în cazul administrării dozelor repetate contează

intervalul de timp (t) între doze (D);
• în cazul substanţelor cu timp de

Øtimpul necesar realizării platoului; ! înjumătăţire lung trebuie
Øvaloarea concentraţiei plasmatice în platou; administrate două tipuri de doze:
Øfluctuaţiile consecutive fiecărei doze.
Da = css × Vd
Epurarea este practic totală după un
clT × t
! interval de timp care corespunde la 5-7
timpi de înjumătăţire.
Di = css ×
F

Combined

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Combined

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Introducere în pateogeneză

Noțiuni de farmacocinetică generală

Disciplina de Farmacologie, anul de studiu III

Prof. dr. Camil-Eugen VARI

Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările

• procesele din etapele ADME (absorbţie, distribuţie,

• factori dependenţi de membrană

v Difuziunea simplă (pasivă)

•are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul Difuziunea facilitată

ALTE PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT v Pinocitoza

• pătrunderea de la locul de administrare în mediul

Ecuația Henderson-Hasselbalch • Calea de administrare;

• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid în

• se absorb substanţele medicamentoase

• se pot administra medicamente când calea

• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă);

• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2)

• se absorb substanţele medicamentoase

• se pot administra: nitroglicerină, hormoni

• efecte locale; forme farmaceutice adecvate (comprimate

• uz local (antiastmatice, mucolitice);

• calea intravenoasă (i.v.);

• calea intramusculară (i.m.);

• transportul medicamentelor în •intravasculară: Vd» 3 l sau 0,041 l/kg;

ØRaportul dintre solubilitatea în apă şi lipide

• Procentul de fixare - reprezintă raportul concentratia medicamentului nelegat

• membrană lipidică cu pori largi, care

PROCESE METABOLICE: Reacţiile fazei I

TIPURI DE ENZIME CARE metabolizează medicamentele:

ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –oxidaze cu funcţii mixte

INDUCŢIA ENZIMATICĂ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ

• proces metabolic care constă în stimularea sintezei

• depinde de legarea de proteinele plasmatice;

• unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie

• excreţia prin bilă foloseşte mecanisme

• prezintă importanţă deosebită

În funcţie de valoarea raportului clapte/cplasmă

• este un parametru farmacocinetic prin care se

• este un parametru farmacocinetic secundar

• viteza de absorbţie, respectiv de epurare (metabolizare

• Clearance-ul plasmatic al unui medicament • Clearance-ul renal se exprimă prin

• în cazul administrării dozelor repetate contează

• în cazul substanţelor cu timp de

Disciplina de Farmacologie, anul de studiu III

Prof. dr. Camil-Eugen VARI

• FARMACODINAMIA – studiază mecanismele de acţiune a medicamentelor asupra

• RECEPTOR – structură • ACTIVITATE INTRINSECĂ –

Receptori membranari cuplaţi

Receptori membranari cuplaţi

• Gs – (s – stimulating) –stimulează activitatea AC

LEGAREA agonistului ð STIMULAREA receptorului ð • Gt – transducine (implicate în fotorecepţie);

Receptori cuplaţi cu proteine Gi (Ø AC ð Ø AMPc)

• receptorii a2-adrenergici presinaptici;

Receptori cuplaţi cu proteine Gq (Ö PLC ð

• receptorii a1-adrenergici postsinaptici (musculatura netedă vasculară, muşchi radial al

LEGAREA agonistului ð STIMULAREA

Tipuri de receptori cuplaţi cu canale ionice:

• cuplaţi cu canalele de Na+:

RECEPTORI (V) v acţiune tirozin-kinazică

Mecanismele efectoare celulare:

LEGAREA agonistului (extracelular) ð dimerizare

u RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A şi D

Mecanismele efectoare celulare:

u RECEPTORI pentru steroizi, hormoni tiroidieni, vitamina A şi D

Risc fetal • organogenza este deja terminată – trimestrele II şi III de sarcină;

Risc • cauzat de medicaţia ante partum şi de dezvoltarea insuficientă a căilor de