SOLUTII MEDICAMENTOASE

O soluie = sistem monofazic omogen - amestec omogen din 2 sau mai multe componente care formeaza o singura faza. Componente: Solvent: - determin faza soluiei (starea de agregare); - proporia cea mai mare; excepie: siropuri (64%) Solvat (solut): - unul sau mai multe componente; - se afla dispersat ca molecule sau ioni n solvent, (este dizolvat)

Sisteme disperse omogene: - proprietile fizice ale substanei se pierd prin dizolvare - lipsa suprafeelor de separaie => absena fenomenelor de interfaa (deosebire fata de sistemele disperse eterogene) Din punct de vedere fizic: Soluiile => sisteme lichide, moi, solide (solventul imprima starea de agregare) - uzual, termenul se folosete pentru sisteme omogene lichide (n care solutul: G, L, S). - sunt cel mai des intalnite si prezinta importanta dpdv farmaceutic. - termenul nu se utilizeaz pentru sistemele gazoase: - gazele sunt indiferente unul fata de cellalt; - sunt miscibile n orice proporie

Definiie (FR X) sunt preparate farmaceutice lichide, care conin una sau mai multe substane active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni; sunt destinate administrrii interne sau externe.

F.E.; Supliment 2004 FR X Soluii Preparate lichide pentru uz oral (Preparationes liquidae peroraliae) Preparate lichide pentru aplicaii cutanate (Preparationes liquidae ad usum dermicum)

Alte soluii: Preparate nazale (Nasalia) Preparate auriculare (Auricularia) Preparate bucofaringiene (Preparationes bucales) Preparate rectale (Rectalia) Preparate vaginale (Vaginalia) Preparate parenterale Preparate oftalmice

 mrimea particulelor fazei dispersate

- soluii moleculare (adevrate, reale), constituite din microuniti (molecule, ioni): dimensiuni 0,1 1nm (10-7cm) - soluii micelare (soluii de asociaii coloidale) faza dispersat agregate de molecule/ioni (micele) cu dimensiuni 1nm dimensiuni coloidale Proprieti fizice asemntoare soluiilor adevrate: - claritatea, - vscozitatea Proprieti fizice diferite: - presiunea de vapori - presiunea osmotic - conductibilitatea electrica. - soluii macromoleculare

- soluii macromoleculare: - solvatul = macromolecule dispersate molecular - 10-7 10-5 cm - proprieti diferite fata de soluiile adevrate: - presiune osmotic - vscozitate - mbibare/solvatare
Soluiile macromoleculare i cele micelare sunt considerate soluii deoarece: - se formeaz spontan - sunt stabile termodinamic

dup calea de administrare

- soluii destinate administrrii orale (de uz intern):
-soluii orale -picturi orale -siropuri -elixire -poiuni -limonade

- soluii destinate administrrii externe (topice) pe piele (cutanate) pe mucoase

- soluii nazale (picturi nazale, soluii pentru splri nazale), - soluii auriculare (picturi auriculare, soluii pentru splri auriculare) - soluii bucale (soluii pentru gargarisme, ape de gur, soluii gingivale, soluii bucofaringiene, picturi bucofaringiene) - soluii rectale - soluii vaginale - soluii oftalmice (picturi oftalmice, soluii pentru bi oculare).

 dup concentraie - soluii diluate - soluii concentrate

dup numrul componentelor - soluii simple (cu o substan dizolvat) - soluii compuse (cu dou sau mai multe substane)
dup natura solventului - soluii apoase, - soluii alcoolice, hidroalcoolice, - soluii glicerinate, - soluii in vehicul compus - soluii uleioase - soluii eterice - soluii cu solv anhidri (propilenglicol, PEG)

 dup metoda de preparare (mod de obinere) - soluii obinute prin dizolvare simpl sau prin intermediu, - soluii obinute prin distilare sau antrenare cu vapori de ap, - soluii obinute prin amestecare. - solutii obtinute prin extractie.
dup modul de condiionare -unidoze -multidoze

Pentru administrare oral Siropuri soluii apoase concentrate de zahr (sau alte substane dulci), cu vscozitate crescut. Ape aromatice soluii continnd materii volatile / solvent apos Poiuni (lb.latin potio, potionis = butur) soluii n care vehiculul este apa, apa aromatic/infuzie/decoct (soluii extractive apoase) edulcorate/aromatizate, administrate cu lingura/linguria Limonade (lb.arab = lamie) soluii apoase edulcorate i aromatizate, gazoase/negazoase, care conin acizi organici/anorganici sau srurile lor; sunt antiemetice, laxative, rcoritoare, aport microelemente; au conservare limitat. Licori (lb.latin liquoris = lichid clar) soluii hidroalcoolice sau apoase aromatizate i edulcorate - substana medicamentoas = reacie chimic ntre componente

Elixire (lb.arab eliksir = esen cu proprieti magice) soluii hidroalcoolice (10-20% alcool) ndulcite, administrate oral n picturi sau cu linguria, conin sedative (fenobarbital, amobarbital, fenobarbital + bromuri), vitamina B complex. Picturi buvabile administrare oral n picturi dup diluia cu ap/zahr solvent = alcool de diferite concentraii, un vehicul compus sau un ulei vegetal exemple: Rowacol, Rowatinex, Tanakan, Digoxin Soluii buvabile n fiole =doze unitare de medicamente lichide destinate administrrii interne, se dilueaz nainte de ntrebuinare conin produse opoterapice, vitamine.

Pentru administrare extern

Spirturi (lb.latin: spiritus = suflet) = soluii alcoolice de diferite concentraii contin substante volatile incolore/colorate (s.n. tincturi) administrare extern Loiuni (lb.latin lotio = a spla) =soluii apoase/cosolveni aplicate extern/frecii Mixturi =soluii, suspensii pentru administrare extern

distribuia uniform a substanei medicamentoase n toat masa preparatului => dozare uniforma; exista posibilitatea de modificare a dozajului (prin diluare) in functie de necesitatile terapeutice; este redus sau nlturat efectul iritant al unor substane medicamentoase asupra mucoasei gastrice (KCl, AAS); aciunea prompt prin resorbia rapid a substantei active, respectiv o biodisponibilitate superioar fata de alte forme farmaceutice administrate pe cale oral (pulb, cpr); posibilitatea de aromatizare i ndulcire, ceea ce le face recomandabile n special pentru copii i persoane care nu pot nghii uor preparate farmaceutice solide.

Sunt voluminoase i fluide: dificil de manipulat, transportat, stocat. Stabilitatea redus, datorit solventului, n majoritatea cazurilor apa, care favorizeaz degradrile (hidrolize, oxidri, fotolize, contaminri microbiologice). O serie de reacii ntre componente pot avea loc cu uurin n mediu apos, n soluiile compuse survenind o serie de incompatibiliti. Gust neplacut, mai pronuntat cand s.a. este dizolvata => adaus de edulcoranti si aromatizanti. Dozare subiectiva (lingura, lingurita).

Principalele componente ale unei soluii medicamentoase:

substana medicamentoasa (poate fi una sau mai multe) solventul substane auxiliare (aditivi sau adjuvani) cu diferite roluri: corectori de gust sau miros, substane sau sisteme tampon, solubilizani, stabilizani, conservani, colorani, agenti pt marirea vascozitatii. materiale de conditionare.

Obiective: -realizarea solubilitii dorite doza terapeutic; -asigurarea stabilitii fizico-chimice i microbiologice; -asigurarea caracteristicilor subiective: aspect, culoare, gust, miros, in scopul maririi acceptabilitatii; -asigurarea eficienei terapeutice, toleranei i inocuitii.

= solut, solvat. - solide, n majoritate cazurilor (pot fi si lichide sau gaze) concentaia soluiei = raportul intre cantitatea de subst dizolvata si cant de solvent - se exprima procentual (%) m/m; m/v; v/v molaritate parti solut diz intr-un anumit numar de parti solvent condiii de calitate: conform farmacopeelor sau specificaiilor productorului. - cea mai importanta proprietate a s.a. in formulare = solubilitatea Solubilitatea unei substane ntr-un anumit solvent = concentraia soluiei saturate a substanei respective n solventul dat la o anumit temperatur (cantitatea de substan care se afl n soluie n momentul cnd se stabilete un echilibru ntre soluie i excesul de substan nedizolvat.

Solubilitatea funcie de structura chimic a solutului i a solventului: substane cu caracter hidrofil solveni polari substane cu caracter hidrofob solveni apolari Exprimarea solubilitii conform FR X prin cantitatea de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g de substan solid sau 1 ml substan lichid, temperatura 200 +/-20C. prin expresii:

Expresii folosite

Volumul de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g substan solid sau 1 ml substan lichid cel mult 1 ml 1-10 ml

Foarte uor solubil Uor solubil

Solubil
Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil

10 - 30 ml
30 - 100 ml 100 - 500 ml 500 - 1000 ml 1000 - 10.000 ml mai mult de 10.000 ml

Pentru majoritatea substanelor de interes farmaceutic farmacopeea indic, la monografia respectiv, solubilitatea n principalii solveni utilizai la prepararea medicamentelor. Prevederile de la aliniatul"solubilitate" au un caracter orientativ. Solubilitatea se modifica n anumite condiii : temperatur => curbele de solubilitate in fct de temp, prezena altor componente, variaii de pH,

Numeroase substane organice = acizi/baze slabe solubilitatea funcie de pH

Exemple: H+ slabi Fenobarbital Pentobarbital Sulfadiazin Sulfacetamid HO slabe Alcaloizi (atropina, codeina, morfina) Antihistaminice Anestezice locale (cocaina, procaina, tetracaina)

Alegerea solventului n funcie de: nrudirea chimic cu subst de dizolvat. constanta dielectric

Regula nrudirii chimice: substanele se dizolv n solveni cu structur chimic asemntoare: Substanele solubile n ap: substane cu reea ionic (sruri) (solveni cu constanta dielectric mare, 80) dizolvarea are loc prin ionizare

substane solubile n alcool: substane cu reea molecular ce prezint polaritate (solveni cu constanta dielectric medie: 21 30) dizolvare prin polaritate sau afinitate ntre gruprile funcionale solut/solvent substane solubile n benzen: substane cu molecule nepoloare (solveni cu constanta dielectric mic: 0 -2)

Condiii pentru solveni:

inerie chimic i fiziologic; putere mare de dizolvare; puri dpdv chimic, incolori, stabili si sa asigure o stabilitate optima solutiei sa nu fie toxici si iritanti sa nu interactioneze cu s.m., s. aux sau cu recipientul de cond prim ieftini si economici. FR X: apa, alcool, glicerol i uleiuri

= cel mai utilizat solvent (constituentul major al organismului); bine tolerat, uor asimilat, lipsit de toxicitate Avantaje - dizolv un numr mare de substane, - permite sterilizarea termic a soluiilor Dezavantaje accelereaz reaciile de descompunere a substanelor medicamentoase in mediu apos => diminuarea stabilitatii s.a.din solutie mare putere de dizolvare datorit structurii i configuraiei moleculelor formeaz legturi de H (ntre cei 2 atomi de H i e- neparticipani ai O) reea tridimensional / asociaii moleculare molecula este asimetric dipol moment ridicat (1,84 Debye) constanta dielectric mare (80 la temperatura camerei), datorit legturilor de hidrogen => explica puterea de diz a subst ionice
Srurile disociabile introduse n ap se desfac n cei doi ioni. Anionii atrag polii pozitivi ai moleculelor de ap nvecinate iar cationii, de obicei mai mici, atrag polii negativi ai moleculelor de ap, astfel c fiecare ion se nconjoar de un nveli de ap, formnd un hidrat. La unele substane nveliul de hidratare, puternic legat, rmne i dup evaporarea sau ndeprtarea solventului prin alt procedeu, constituind apa de cristalizare.

dizolv: substane ionice, dar si substane polare (cu legturi covalente)

FR X APA DISTILAT (Aqua destillata) APA DISTILAT PENTRU PREPARATE INJECTABILE (Aqua destillata ad injectabilia) Se obine din apa potabil pentru consum prin distilare procedeul prin care apa potabila e transformata in vapori, iar acestia sunt apoi condensati.

Apa potabil: nu se fol la prep medicam! se fol doar la spalarea preliminara in ind si farm. Conine: impuriti solubile sruri minerale substane organice gaze impuriti insolubile microorganisme

Problema de tratat

Pre-tratament

- impuriti particule i materii Filtrare / Crbune activ n suspensie - precipiatarea srurilor Adugare de ageni chelatani - tratament chimic (cloruri, molecule organice i ioni metalici) - tratament biologic Dezinfecie

Distilarea: n aparate din sticl neutr, cuar, metal potrivit = procedeu de vaporizare a apei, urmat de condensarea vaporilor formai. Apa distilata trebuie sa corespunda condiiilor de calitate prev de FR X, referitoare la: proprietile oranoleptice, puritate (aciditate, alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu la evaporare, Ca, Mg, cloruri, sulfai, nitrai, nitrii, substane reductoare, CO2) Calitatea apei distilate depinde de: calitatea apei potabile pentru consum uman (corespunde prevederilor stabilite de autoritile competente), modul de preparare (tip de distilator, felul cum e condusa distilarea), modul de colectare, modul de pstrare.

Apa pentru preparate injectabile (FR X)

preparrii medicamentelor parenterale n vehicul apos (vrac) dizolvrii / dilurii substanelor sau preparatelor pentru administrare parenteral n momentul ntrebuinrii (sterilizat !) Se obtine prin distilare

APA PURIFICAT (Aqua purificata) FR X, Suplim. 2001 ap demineralizat apa distilata utilizat la prepararea produselor medicamentoase, altele dect cele care trebuie s fie sterile i lipsite de pirogene. Apa purificat vrac Obinut prin distilare, schimb ionic sau alte procedee adecvate (osmoza invers, electroosmoz, ultrafiltrare Numrul total de microorganisme aerobe viabile 100 microorganisme/ ml, Rezistivitatea: < 0,5 mOhmi msoar eliminarea ionilor dizolvai n ap, Conductivitatea (inversul rezistivitii): cel mult 4,3 S.cm -1 la 200 C Carbonul organic total (TOC) = 0,5 mg/l Endotoxine bacteriene: limita 0,25 UI/ml

 Apa purificat condiionat n recipiente obinut din apa purificat vrac, divizat n recipiente, si conservat in cond care sa asigure calitatea microbiologic adecvat. tb sa fie lipsit de orice aditiv. Demineralizarea apei Principiu: eliminarea tuturor ionilor dizolvai n ap prin adsorbie pe un suport i nlocuirea prin ioni ncrcai cu aceiai sarcin
Suport = Rini schimbtoare de ioni = au un schelet macromolecular insolubil cu ioni care pot fi schimbai cu ioni de aceeai sarcin din soluia de electrolii. Scheletul macromolecular reea tridimensional de polimei nali pe care sunt grefate grupri funcionale ionizate sau ionizabile care le confer proprieti de schimb ionic.

Rezinele pot fi: - cationice compui sulfonici sau carboxilici - anionice grupari de amoniu cuaternar Are loc schimbul de cationi sau anioni: cationii din soluie sunt nlocuii de protoni (H+) anionii de grupri hidroxil (HO-)

Se utilizeaz singuri sau n asociere cu apa, atunci cnd: substanele active nu sunt hidrosolubile; substana activ nu este stabil n mediul apos; solventul are un rol particular n terapia vizat. Condiii: - lipsii de toxicitate, bine tolerai; - s corespund exigenelor din farmacopee. Se utilizeaz mai ales n preparate de uz extern i uneori n forme parenterale;

Alcoolul etilic
cel mai utilizat solvent dup ap solvent puternic polar, incolor, volatil, inflamabil miscibil n orice proporie cu apa, eter, glicerina, cloroform Concentraia alcoolic = proporia de alcool si apa dintr-un amestec hidroalcoolic - se exprima prin grade alcoolice = numr de volume de alcool aflate n 100 volume de amestec alcool- ap FR X Alcoholum alcool concentrat, 96C (96% v/v; 92,5% m/m la 200C) Alcoholum dilutum 70C (70% v/v; 63 % m/m la 200C)

La amestecare alcool + ap compleci hidrai ( legturi de H nou formate intre alcool si apa). Se produc urmatoarele fenomene: degajare de cldur contracie de volum eliminare de gaze dizolvate.
Pentru obinerea alcoolului de diferite concentraii nu se aplic formulele de diluie obinuite ci se folosesc tabelele alcoolmetrice din farmacopee.

Amestecul de ap i alcool are uneori o putere de dizolvare mai mare dect fiecare solvent n parte. Alcoolul are capacitatea de a dizolva substane organice polare: acizi, baze i srurile lor, anumite glicozide, rezine, uleiuri volatile, mentol, camfor, materii colorante, principii amare, iod, nipaesteri, polisorbai, etc. O soluie este considerat alcoolic atunci cnd solventul este un alcool de minimum 30-40.

Utilizare: Soluiile alcoolice se folosesc mai ales extern. Alcoolul poate fi folosit i pentru administrarea intern a unor substane medicamentoase care sunt greu solubile n ap sau care au o stabilitate limitat n mediu apos. Soluiile alcoolice pentru administrarea oral se msoar n picturi i se dilueaz totdeauna nainte de nghiire cu o butur nealcoolic sau se amestec cu alimentele.

Vinul - este un solvent cu proprieti de dizolvare asemntoare cu ale apei, iar alcoolul (n concentraie de 9-16%) i acidul tartric din compoziia sa i mrete capacitatea solubilizant. - se utilizeaz n farmacie, n special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un coninut n alcool sub 9% se altereaz uor prin fermentare acetic.
Oetul - are caractere asemntoare vinului, cu deosebirea c puterea sa solubilizant se datoreaz acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului. - concentraia n acid acetic trebuie s fie de 6-9%. - se folosete pentru obinerea oetului aromatic.

Alcoolul izopropilic - germicid dezinfectant pt piele, seringi, ace de seringa - utilizat in loiuni capilare si pentru piele.

Glicerolul
- este un alcool polihidric cu trei grupri OH n molecul (l, 2, 3 propantriol), - se obine prin saponificarea grsimilor, - lichid incolor, dens, siropos, vscos, cu gust dulce, higroscopic, - miscibil n orice proporie cu apa i alcoolul, - dizolv polioli, zaharuri, multe sruri minerale i organice. - puterea solubilizant crete prin nclzire, cnd vscozitatea scade, dar nu trebuie depit temperatura de 130C cnd se descompune formnd acrolein.

Utilizare: - pentru soluii de uz intern glicerolul se folosete n asociere cu ap, sirop, avnd rol de cosolvent sau de cosolubilizant - nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetat pe cale oral putnd provoca gastrit si avnd efect laxativ (irita mucoasa).

Glicerolul - mai frecvent i n concentraii mai mari (uneori ca unic solvent) se folosete n preparate de uz extern: - picturi auriculare (glicerina fenicat), - soluii pentru badijonri bucale (glicerina boraxat, glicerin boricat), - aplicaii topice glicerolul exercit i un rol protector asupra tegumentelor, meninnd datorit higroscopicitii, starea de umectare a pielii. - poate determina iritarea esuturilor sau mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns produs de glicerolul anhidru, unele farmacopei prevd o monografie de glicerol diluat cu ap, un amestec cu 87% (v/v) glicerol, produs cu aciune emolient i umectant. Conservare - n vase bine nchise (n aer umed absoarbe pn la 25% ap).

Propilenglicolul

- din punct de vedere chimic este 2, 3 propandiol. - se prezint ca un lichid limpede, incolor, vscos, higroscopic, fr miros, cu gust caracteristic, (asemntor glicerinei). - este miscibil cu apa, alcoolul, glicerina, nemiscibil cu uleiurile. - dizolva: esene, alcaloizi baz, cloramfenicol, anestezina, sulfamide, barbiturice, mentol, vitamine din grupul B, steroizi, colorani, substane anorganice ca iod, iodur de potasiu, fosfai, clorur, hidrogencarbonat de sodiu. - se recomand pentru dizolvarea unor substane puin solubile n ap sau pentru evitarea descompunerii hidrolitice a unor substane medicamentoase ca fenobarbital sau acetilcolin. Utilizare: - administrare sistemica, => avantajul c se transform prin metabolizare in acid piruvic i acid lactic, produi netoxici, spre deosebire de omologul su inferior, etilenglicolul, care se metabolizeaz n acid oxalic - produs toxic, motiv pentru care etilenglicolul se folosete numai extern. - administrare externa, => pentru aplicaii pe piele, avnd capacitate de aderare, datorit vscozitii sale crescute. - bine tolerat de mucoasa ocular. - poate fi sterilizat prin cldura (se folosete la prepararea soluiei injectabile de fenobarbital)

Polietilenglicolii fluizi
- FR : denumirea ,,Macrogola" (Macrogoli, Carbowax-uri). - sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula general: HO - CH2(CH2 - O - CH2)n - CH2OH - ca solveni se utilizeaz macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este mic, iar masa macromolecular nu depete 600, acetia fiind fluizi la temperatura normal. - cel mai folosit solvent = PEG 400, lichid limpede, incolor, vscos. - polietilenglicolii sunt higroscopici, se amestec cu apa, alcoolul. - polietilenglicolul 400 dizolv mai bine dect apa unele substane ca: neomicin, tetraciclin, cloramfenicol, sulfamide, anestezin, camfor. - se recomand n special pentru preparate de uz extern, datorit vscozitii ridicate. - prezint dezavantajul c pot duce la inactivarea unor antibiotice ca bacitracin, penicilin, ampicilin.