Curs nr.

14
 
ANTIBIOTICE BETALACTAMICE
 
PENICILINE CU ACTIUNE PRELUNGITA (DEPOZIT, DEPOT, RETARD)
 
Unul din dezavantajele penicilinelor naturale este
reprezentat de rapiditatea cu care ele sunt eliminate din
organism.
Eliminarea rapida a benzilpenicilinei dupa administrare
injectabila, pe cale renala prin secretie tubulara si necesitatea
mentinerii unei concentratii optime terapeutice la nivel sanguin,
au canalizat cercetarile spre gasirea unor noi modalitati de
prelungire a actiunii prin:
micsorarea vitezei de eliminare - realizata prin administrarea
concomitenta de antibiotic si de substante inhibitoare ale
transportului tubular renal, ca de exemplu Probenicid sau
Caronamid,printr-un mecanism competitiv
 COOH COOH

SO 2N(C 3H7)2 NHSO 2 CH2 C6H5

Acid p-(di-n-propilsulfamoil)-benzoic Acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic

Probenecid Caronamid

 scaderea vitezei de resorbtie, prin utilizarea unor

uleiuri sau stearati.
Solutia gasita si utilizata in tratamentele de lunga
durata cu penicilina, a fost obtinerea de saruri cu baze
organice putin solubile in apa (procaina, benzatina,
clemizol). Acest tip de peniciline sunt cunoscute sub
denumirea de peniciline depôt, retard sau de depozit.
BENZATIN BENZILPENICILINA
BENZATHINI BENZYLPENICILLINUM (DCI)

O CH3
S
CH2 C NH CH3
- CH2 CH2
N COO + +
O H N CH2CH2 N H
2 H H

Sinonim Moldamin
Sarea acidului 3,3-dimetil-7-oxo-6-(fenilacetamido)-4-
tia-1-azabiciclo heptan-2-carboxilic cu N, N’-
dibenziletilendiamina
 Proprietati fizice: pulbere microcristalina alba sau slab
galbuie cu miros slab caracteristic, gust amar,foarte
putin solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila
in cloroform si eter. Solutia apoasa are pH 5-7,5. Are o
buna stabilitate si o durata de actiune prelungita.
• Actiunea antimicrobiana este similara
benzilpenicilinei, avand aceleasi utilizari terapeutice.
• Spectrul de activitate: streptococul beta-hemolitic si
Treponema pallidum.
• Utilizari: in scarlatina, gonoree, sifilis, angina
streptococica, profilaxia recurentelor de reumatism
poliarticular acut, profilaxia endocarditei bacteriene.
• Administrare: injectabila, i.m. profund, sub forma de
suspensii apoase in doze de 600.000 U.I. la intervale
de 3-5 zile, 1.200.000 U.I. la intervale de 6-10 zile, si
2.400.000 U.I. la 12-20 de zile.
• Prezentare: MOLDAMIN flacoane cu pulbere sterila
de 600.000 U.I. si 1,2 mil U.I. (SC Antibiotice SA)
Penicillin G Benzatin
• RETARPEN de 1,2-2,4 mil U.I. (Biochemie).
B. PENICILINE DE SEMI-SINTEZA
Clasificare:
 peniciline stabile in mediu acid (rezistente fata de sucul gastric)
 peniciline stabile fata de penicilinaza (enzimo-rezistente)
 peniciline cu spectru larg de actiune
1. PENICILINELE STABILE IN MEDIU ACID
1.1. PHENOXYMETHYLPENICILLINUM (DCI)-FRX

S CH3
O CH2 CO NH
N CH3
O COOH

Penicilina V

Sinonim: Penicilina V
Spectrul de activitate:
- asemanator benzilpenicilinei
Farmacocinetica :
- se absoarbe in intestinul subtire, asigurand concentratii
sanguine aproape egale cu cele obtinute prin administrarea
injectabila de benzilpenicilina, care desi sunt relativ scazute,
sunt uniforme si se ating rapid.
Administrare:
- datorita rezistentei la hidroliza acida a sucului gastric se
administreaza oral.
Dozele sunt mai mari decat cele de Penicilina G (1,2mil
U.I./zi) – 500.000 U.I. la 4 ore.
Produse farmaceutice
PENICILINA V- comprimate
OSPEN –comprimate filmate de 500, 1000,1500 UI
- sirop - 400.000 UI/5ml – uz pediatric
2. PENICILINELE STABILE FATA DE PENICILINAZA
2.1. PENICILINE REZISTENTE LA PENICILINAZA SI
INSTABILE LA ACIDITATEA GASTRICA 
2.1.1. METHICILLINUM NATRICUM (DCI)  
Sinonim: Meticilina sodica
OCH3
Obtinere: CH3
S
A fost prima penicilina CO NH
N CH3
rezistenta la penicilinaza
OCH3 O COO-Na+
obtinuta prin semisinteza
(1960) prin reactia dintre
clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu 6-APA cand se
formeaza acidul 6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic.
Reactia are loc in mediu anhidru in prezenta trietilaminei ca
acceptor de protoni.
Sarea de sodiu este f. solubila in apa formand solutii neutre incolore.
S-a constatat ca absenta radicalului acil din Penicilina G si prezenta gruparilor
metoxi in pozitiile 2,6 (care confera o protectie sterica) fac ca acest compus sa fie
in mod special rezistent la hidroliza enzimatica.
Se administreaza in infectii stafilococice grave (septicemii, endocardite) deoarece
are actiune si asupra suselor cu rezistenta dobandita.
Poate induce producerea de penicilinaza, de aceea nu se recomanda ca dupa un
tratament cu peniciline rezistente la penicilinaza sa se continue cu un tratament
cu penicilina G, deoarece aceasta va fi inactivata.
Administrare
Nu se administreaza oral.
Se administreaza parenteral, i.m si i.v dar si intraarticular si intrapleural. Se poate
administra si sub forma de aerosoli.
Dozele administrate pot ajunge pana la 2g la 3-4 ore in infectiile grave.
Nu se asociaza cu alte antibiotice beta-lactamice.
Reactii adverse: nefrotoxicitate reversibila la intreruperea tratamentului.
Reactii hematologice: anemie, leucopenie
Produse farmaceutice
METICILINA (SC Antibiotice SA) – flacoane continand 1g pulbere sterila
STAPHCILLIN (Bristol)
AZAPEN (Pfizer)
2.2. PENICILINE REZISTENTE LA PENICILINAZA SI STABILE LA
ACIDITATEA GASTRICA
 2.2.1. PENICILINE IZOXAZOLICE
A) OXACILLINUM NATRICUM (DCI)-FRX
 
O CH3
+ S
Na C NH CH3 . HO
2
-
N N COO
O CH3 O

Sinonim: Oxacilina
(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina
- Se foloseste sub forma de sare de sodiu monohidrat
- Are o rezistenta crescuta la actiunea penicilinazelor;
- Degradarea inelului beta –lactamic este impiedicata de
prezenta radicalilor sterici 3-fenil si 5-metil ale nucleului
izoxazolinic;
- Este rezistenta la hidroliza acida motiv pentru care poate fi
administrata si pe cale orala;
- Este bine absorbita dupa administrare orala la nivelul
tractului gastro-intestinal atingand niveluri plasmatice
ridicate dupa numai o ora de la administrare;
- Poate fi administrata si i.m sau i.v, in functie de gravitatea
infectiei;
- Este mai activa asupra stafilococilor si mai putin activa
asupra pneumococilor si streptococilor;
- Dozele administrate sunt in functie de gravitatea infectiei
intre 250 mg si 500 mg, sau 1g la interval de 6 ore.
- Indicatii: infectii ale tesuturilor moi (furuncule, abcese),
infectii respiratorii, septicemii cu stafilococ).
Produse farmaceutice
OXACILINA – flacoane injectabile continand pulbere sterila
de 250mg, 500mg.
- capsule pentru administrare orala de 250mg si
500mg.
B) CLOXACILLINUM NATRICUM (DCI) FRX

O CH3
S
+
C NH CH3 . H2O
Na
N N COOH
O CH3 O
Cl

(3-o-clorofenil-5-metil-4-izoxazolil)- penicilina
Cloxacilina sodica se prezinta ca o pulbere cristalina alba, sau
aproape alba, higroscopica, usor solubila in apa si metanol,
solubila in etanol.
- Atomul de clor din pozitia orto pe ciclul aromatic determina
o crestere a activitatii acestui compus comparativ cu
oxacilina prin cresterea nivelului sanguin.
- Este mai rezistenta decat oxacilina fata de penicilinaza si la
aciditatea sucului gastric.
Se administreaza oral sau parenteral, i.m. sau i.v., in
doze de 250-500 mg la 4 ore, pentru tratamentul
infectiilor cu stafilococi penicilinazo-secretori sensibili
la cloxacilina (stafilococii cutanate si ale tesuturilor
moi, plagi si arsuri infectate, stafilococii respiratorii si
altele); infectii mixte produse de streptococi si
stafilococi penicilinazo-secretori.
Ca reactii adverse pot aparea in unele cazuri: greata,
senzatie de greutate in epigastru, flatulenta, diaree;
rareori se pot inregistra cresteri ale transaminazelor.
Produse farmaceutice
ORBENIN (SmithKline Beecham) – capsule 250 si 500
mg ; sirop 125 mg / 5 ml; pulbere pentru solutie
injectabila (250 mg si 500 mg);
D) FLUCLOXACILLINUM NATRICUM (DCI)
Sinonim: Floxacilina F
O CH3
S
C NH CH3
N N COOH
O CH3 O
Cl

Sarea de sodiu a acidului 6-3-(2-cloro-6-fluorofenil) -5-

metil-4-izoxazolil]-penicilina
Flucloxacilina sodica se prezinta ca o pulbere cristalina
alba sau aproape alba, higroscopica, usor solubila in
apa si metanol, solubila in etanol.
De zece ori mai activa decat Meticilina fata de
stafilococii rezistenti la benzilpenicilina.
La doze echivalente realizeaza concentratii plasmatice
de doua ori mai mari decat Cloxacilina.
Se elimina din organism f. repede necesitand
administrarea la intervale scurte de timp pentru
mentinerea unei concentratii plasmatice optime (3
ore), ceea ce nu-i confera o buna complianta.
Se administreaza oral sau parenteral (i.m.) in doze
de 250-1000 mg repartizate in prize la 3 ore.
Produse farmaceutice
FLOXAPEN (GlaxoSmithKline, UK; Australia;
Austria; Elvetia; Irlanda; Africa de Sud)
- capsule 250 si 500 mg;
- sirop (125 mg/5 ml);
- pulbere pentru solutie injectabila (250 mg, 500
mg si 1000 mg).
3. PENICILINELE CU SPECTRU LARG DE ACTIUNE
 
Sunt peniciline semisintetice, foarte active atât
asupra germenilor Gram-pozitivi, cât si a unor
germeni Gram-negativi. Nu sunt rezistente la
penicilinaza, dar sunt acido-rezistente. In aceasta
categorie intra:
- Aminopeniciline
- Amidinopeniciline
- -Carboxipeniciline
- Ureidopeniciline
3.1. AMINOPENICILINE
Spectrul de activitate antibacteriana a aminopenicilinelor
este superior penicilinelor naturale, fiind extins si pe enterococii
rezistenti la benzilpenicilina (Haemophilus influenzae, Salmonella,
Shigella, E. coli, unele tulpini de Proteus mirabilis).
Sunt inactivate insa de catre betalactamaze.
AMPICILINA SODICA
AMPICILLINUM NATRICUM (DCI, FR X)
S CH3
CH CO NH
NH2 N CH3
O COOH

Sinonim: Aminobenzilpenicilina.
Acid 6 (D-α-aminofenilacetamido)-penicilanic
- Prezenta gruparii amino da posibilitatea antibioticului
sa traverseze peretele celulei bacteriene impenetrabil
pentru alte peniciline.
- Se presupune ca forma dextrogira, obtinuta din
izomerul (-)-fenilalanina este mai activa decat forma
levogira.
- Este rezistenta la actiunea acida a sucului gastric si
mai stabila decat Penicilina V.
- Tolerabilitate buna indiferent de doza administrata,
nu este toxica, nu distruge flora intestinala.
- Se absoarbe in proportie de 40-65%. Concentratia
plasmatica maxima se atinge dupa doua ore de la
administrarea orala; se leaga in proportie de 15% de
proteinele plasmatice. Eliminarea se face prin urina,
sub forma neschimbata.
In stare anhidra este o pulbere microcristalina alba,
fara miros sau cu miros slab caracteristic, cu p.t. =
199-202C (cu descompunere); sarea de sodiu este
higroscopica, usor solubila in apa (mai solubila
decat forma trihidrat), insolubila in alcool,
cloroform, acetona, parafina lichida si uleiuri grase.
O solutie apoasa 10% are un pH = 8-10.
Spectrul de activitate
- activa asupra germenilor Gram-negativi – fiind
chiar bactericida;
- asupra germenilor Gram-pozitivi are o activitate
inferioara Penicilinei G, dar superioara altor
antibiotice.
Utilizari:
Antibiotic de electie in tratamentul infectiilor produse de
Haemophilus influentzae si in gonoree (Neisseria gonorrhoeae) –
asociata cu Probenicid pentru inhibarea excretiei tubulare. In
ultimul timp se constata o crestere a rezistentei bacteriene la
ampicilina prin aparitia de tulpini producatoare de β-lactamaze
ceea ce pune in pericol tratamentul pentru infectiile cu
H.influenzae si Neisseria gonorrheae.
Activa asupra diferitelor specii de Schigella si Salmonella - fiind
utilizata in tratamentul febrei tifoide.
Utilizata in tratamentul infectiilor urinare provocate de E.Coli,
Proteus mirabilis.
Se utilizeaza pentru tratamentul infectiilor acute ale tractului
respirator: faringite, traheite, pneumonii, bronsite,
-infectii ale aparatului urogenital: pielonefrite, cistite, prostatite,
gonoree,
- infectii ale pielii si tesuturilor moi, endocardite, meningite,
septicemie.
Inactiva pe Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter.
Dezavantaje
- Ampicilina nu este rezistenta la actiunea penicilinazelor.
- Absorbtie intestinala redusa - in proportie de 40-50%.
- Risc crescut de reactii alergice.
Administrare
- Se administreaza oral, in doze de 250mg- 750mg la
interval de 6 ore, atingand concentratii plasmatice
ridicate la 2 ore de la administrare.
- Sarea de sodiu se administreaza i.m, sau i.v. sub forma
de perfuzii, in cazuri de urgenta.
Incompatibilitati
- cu unele antibiotice: cloramfenicolul, gentamicina,
polimixine, clortetraciclina, sulfafurazol
Reactii adverse
Apar in mod frecvent manifestari alergice (capacitatea
alergizanta este de 5 ori mai mare decat benzilpenicilina,
frecventa eruptiilor cutanate fiind mare), tulburari digestive
(greata, voma, diaree, etc.), tulburari hematologice reversibile
(anemie, leucopenie, trombocitopenie), nefrita interstitiala
acuta.
Produse farmaceutice
AMPICILINA – capsule cu 250 mg si 500 mg ampicilina anhidra,
- pulbere pentru suspensie orala (125 mg si 250 mg / 5 ml), -
--- flacoane cu 250 mg, 500 mg si 1000 mg pulbere uscata
sterila ampicilina sodica pentru administrare parenterala;
STANDACILLIN- (Biochemie, Austria) - capsule cu 250 mg si
500 mg ampicilina trihidrat; granule pentru suspensie orala
(125 mg si 250 mg / 5 ml), pulbere pentru solutie injectabila
(500 mg, 1000 mg si 2000 mg).