Cursul 23: Psiho-neuro-imunologie și

neuro-endocrino-imunologie
1. Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
2. Citokine și chemokine în sistemul nervos central
3. Modificări comportamentale și răspunsuri imune defectuoase
4. Mecanisme responsabile de controlul biocomportamental al imunității
5. Bucla autoreglării endocrino-imune
6. Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de către celulele imune
7. Bucla autoreglarii neuro-imune
8. Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele imune
9. Modularea funcției celulelor imune de către neuropeptidele opioide
10. Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de către celulele imune
11. Comunicarea dintre sistemul imun și sistemul nervos central (SNC)
12. Microglia
13. Producerea de citokine de către celulele SNC
14. Imunologia sportului
15. Boli imunologice de sarcină

1
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
• În ultimii ani, mai multe studii științifice au arătat existența unor mecanisme de comunicare între sistemele nervos,
endocrin și imun. S-ar părea că, în cadrul acestor trei sisteme, există celule care prezintă receptori asemănători
pentru neurotransmitatori, hormoni și respectiv citokine. În plus, aceste celule sintetizează și secretă câteva
molecule identice din clasa citokinelor și neuropeptidelor.

• Prin urmare, fiecare dintre cele trei sisteme este capabil să moduleze funcțiile celulare din cadrul celorlalte două. S-
ar părea că trigger-ul care declanșează comunicarea între sisteme este apariția antigenului în organism.
• Căile neuro-endocrino-imune sunt declansate de către antigen.

• Imediat după aparitia antigenului în organism se declanșează un răspuns imun. Astfel, celulele imune activate
sintetizează citokine și le eliberează în circulație. Pe măsură ce nivelul de citokine crește, se produce o modificare a
frecvenței de activare a neuronilor din hipotalamus, având drept urmare declansarea a două căi distincte de
transmitere între creier și organele limfoide periferice.
1) eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) de către hipotalamus
2) activarea sistemului nervos simpatic (SNS).

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 2

Citokinele sintetizate de către celulele SNC pot atât să
protejeze cât și să afecteze neuronii/celulele gliale
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 3
 Bucla autoreglării endocrino-imune
• Antigen –> activarea celulelor imune –> eliberarea IL-1 –> hipotalamus –> eliberarea CRF –> hipofiza –> eliberarea
ACTH -> corticosuprarenala –> eliberarea de corticosteroizi –> imunosupresie –> reducerea secretiei de IL-1 –>
reducerea secretiei de corticosteroizi.
• Pe prima cale, eliberarea de interleukina-1 de către sistemul imun declanșează eliberarea de CRF la nivelul
hipotalamusului, care la rândul său stimulează producția de proprio-melanocortină (POMC) în hipofiză. POMC este
convertită enzimatic fie în hormonul endocrin adrenocorticotropina (ACTH), fie în neuropeptidul β-endorfină.
• ACTH-ul eliberat din glanda hipofiză, induce secreția de corticosteroizi de către corticosuprarenală. Aceștia
acționează în mod direct asupra celulelor imune, suprimându-le activitatea. Este interesant faptul că toate
moleculele intermediare implicate în eliberarea corticosteroizilor, în special CRF, β-endorfina și ACTH, au capacitatea
de a acționa în mod direct asupra celulelor imune, modulându-le activitatea. Acțiunea poate să fie de stimulare sau
de suprimare, în funcție de concentrația lor și de tipul celulei imune afectate.
• Ulterior, sistemul imun activat revine la nivelul de bază, deoarece calea descrisă mai sus începe să genereze bucla
autoreglarii.
1) Într-o prima etapă, corticosteroizii suprimă eliberarea de IL-1 din celulele imune activate.
2) Eliberarea de IL-1 poate fi diminuată și prin îndepartearea antigenului de către celulele fagocitare. Dispare
astfel trigger-ul antigenic necesar activării imune.
• În acest fel, ambele mecanisme au ca efect îndepărtarea semnalului IL-1 către hipotalamus. Oricum, organismul nu
tolerează o suprimare prea accentuată a sistemului imun (a se avea în vedere că unele celule imune efectoare
trebuie să producă în continuare anticorpi sau să îndeparteze celulele infectate).
• Din acest motiv, corticosteroizii exercită un feed-back atât asupra hipotalamusului cât și asupra hipofizei, pentru a
inhiba eliberarea de CRF și respectiv secreția de ACTH. Scăderea nivelului de CRF și ACTH duce la diminuarea
eliberării de corticosteroizi din corticosuprarenală și, prin urmare, la îndepărtarea semnalului de inhibiție a celulelor
4
imune. Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Exprimarea receptorilor pentru hormoni
neuroendocrini de către celulele imune
• Celulele imune exprimă receptori pentru CRF, ACTH și glucocorticoizi. Prin urmare, activitatea lor poate fi
modulată de oricare dintre moleculele eliberate la nivelul buclei autoreglării endocrino-imune.

• Este interesant faptul că eliberarea multora dintre hormonii prezentați mai sus poate fi stimulată de situații
de stres.
 Dacă factorul stresant intervine înaintea unui răspuns imun, este posibil ca antigenul să nu poate
activa celulele imune, acestea fiind inhibate în prealabil de corticosteroizi.

 Pe de alta parte, dacă stresul intervine în timpul unui răspuns imun, nivelul de corticosteroizi poate
să fie mai ridicat și să rămână astfel pentru o perioadă mai lungă de timp, ducând la inhibiția
prelungită a funcției celulelor efectoare.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5

 Bucla autoreglării neuro-imune
• Antigen –> activarea celulelor imune –> eliberarea IL-1 –> hipotalamus –> eliberarea CRF –> activarea
SNS –> eliberarea NA -> imunosupresie/imunostimulare –> eliberare scazuta de IL-1 –> scaderea
activitatii SNS.

A doua cale de comunicare între creier și periferie implică activarea sistemului nervos simpatic (SNS).
Parte integrantă a sistemului nervos vegetativ, SNS menține un mediu intern constant în organism, prin
reglarea activității mai multor sisteme care nu se află sub control conștient, voluntar. Noradrenalina
(NA) este principalul neurotransmițător eliberat la nivelul SNS.

La fel ca pe calea imuno-endocrină, eliberarea de IL-1 în cadrul sistemului imun declanșează eliberarea
de CRF de către hipotalamus. De data aceasta însă, CRF nu mai stimulează eliberarea de ACTH de
către hipofiza, ci activarea SNS și eliberarea consecutivă de NA.

De asemenea, citokinele eliberate de către celulele imune pot să ajungă în SNC și să stimuleze alte căi
care duc la activarea SNS.
Fibrele nervoase simpatice care conțin NA se găsesc în organele limfoide primare și secundare.
• În splină și ganglioni, terminațiile acestor fibre iau contact cu limfocitele CD4+ si CD8+ de la nivelul tecii
limfoide periarteriolare (PALS) și cu macrofagele localizate în zona marginală.
• În schimb, fibrele nervoase simpatice iau rar contact cu limfocitele B. 6
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele
imune
• NA trimite semnale la celule prin legarea de receptorii α- sau β-adrenergici.
• Studiile efectuate cu celule imune în stare de repaus pun în evidență existența unor receptori β-adrenergici
de mare afinitate, exclusiv din clasa β2, care pot să lege noradrenalina.
• Receptorii exprimați de celulele imune par să fie mai numeroși pe limfocitele CD8+, urmate de macrofage,
limfocitele B și limfocitele CD4+.
• Prin legarea de acești receptori, NA poate să influențeze funcția celulelor imune. Efectul exercitat este de
obicei unul inhibitor, dar această inhibiție este în strânsă legatură cu:
- modalitatea în care sunt activate celulele: antigene solubile vs. corpusculare
- citokinele produse de către celulele activate: IL-2 vs. IL-4
- răspunsul imun specific care este supus reglării: producere de anticorpi vs. proliferare celulară.
• De exemplu:
1) stimularea receptorului β2-adrenergic exprimat pe limfocitele Th-1 pare să inhibe producerea de IL-2 și
interferon-γ, dar nu pare să afecteze producerea de IL-4 de către limfocitele Th-2.
2) stimularea receptorului β2-adrenergic de pe limfocitele B pare să determine creșterea numărului de
limfocite B mature, capabile să evolueze ulterior spre producția de anticorpi specifici atât împotriva unor
antigene solubile cât și corpusculare.

7
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Practic, îndepărtarea antigenului duce la scăderea producției de IL-1, care inhibă
eliberarea de CRF și apoi activarea SNS.
• Activarea oricăreia dintre cele două cai, care implică fie eliberarea de corticosteroid fie
de NA, are loc probabil în momente diferite din cadrul răspunsului imun.
• De exemplu, noradrenalina pare să intervină în prima parte a răspunsului imun,
deoarece fibrele nervoase sunt în contact direct cu celulele corespunzătoare, ceea ce
face ca semnalul inițial să fie transmis rapid, eficient și productiv. În schimb, creșterea
nivelului de corticosteroizi are loc mai târziu în cadrul răspunsului imun, atunci când
acesta este în descreștere.
• În prezent, rolul buclei neuro-endocrino-imune în etiologia sau progresia diverselor
afecțiuni este circumstanțial.
• De exemplu, scăderea legată de vârstă a numărului de fibre nervoase care ajung la
organele limfatice poate să ducă la creșterea nivelului de susceptibilitate a unei
persoane în vârstă la infecțiile virale sau bacteriene, în timp ce declinul funcțional imun
legat de vârstă poate să determine disfuncții comportamentale și cognitive asociate cu
îmbătrânirea.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 8

 Modularea funcției celulelor imune de către
neuropeptidele opioide
• În același timp cu eliberarea de ACTH și noradrenalina, are loc eliberarea neuropeptidelor opioide
endorfina și respectiv encefalina. Celulele imune exprimă receptori de mare afinitate pentru
neuropeptidele opioide.
• Endorfinele sunt eliberate ca urmare a metabolizării POMC, iar encefalinele sunt depozitate împreună cu
noradrenalina în terminațiile fibrelor simpatice, sub forma unei molecule precursoare numită
proencefalina. Encefalinele nu sunt eliberate doar de terminațiile nervoase simpatice, ci și de
medulosuprarenală.
• Endorfinele și encefalinele sunt neuropeptide care aparțin unei familii de peptide opioide, din care fac
parte și dinorfinele.
• Celulele imunocompetente exprimă receptori pentru aceste neuropeptide care transmit semnale de
stimulare sau de inhibare a funcțiilor imune, în funcție de subtipul și concentrația neuropeptidului
implicat în răspuns (Met-encefalina vs. Leu-encefalina) și de tipul celulelor vizate.
• De exemplu, concentrațiile foarte scăzute de Met-encefalină par să inhibe sinteza de anticorpi de către
limfocitele B, în timp ce concentrațiile ridicate pot stimula producerea de citokine de către limfocitele T.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 9

 Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de către celulele imune

• Deși s-a considerat în mod clasic că endorfinele, encefalinele, CRF și ACTH pot fi eliberate
doar de către celulele sistemului neuroendocrin, influențând cu predilecție funcția
acestora, studii mai recente au arătat că și celulele imune activate pot să sintetizeze
aceste neuropeptide și hormoni.

• Limfocitele T CD4+ și macrofagele sunt două surse celulare principale pentru aceste
peptide și hormoni.

• Prin urmare, eliberarea de neuropeptide și hormoni de către sistemul nervos sau imun
poate să influențeze funcțiile celulelor din ambele sisteme.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 10

 Comunicarea sistemului imun cu sistemul nervos central (SNC)
• Până de curând, SNC a fost considerat un loc privilegiat din punct de vedere imunologic, în sensul că s-a crezut că aici nu se găsesc celule
imune. Cu toate acestea, studii mai recente arată că celulele imune activate în periferie pot să traverseze bariera hemato-encefalică (BHE)
și să se localizeze la nivelul SNC, unde influențează apariția și evoluția anumitor afecțiuni ale acestui sistem.

• Prin eliberarea de citokine de către celulele imune activate sau prin deplasarea acestora la nivelul SNC, se creează un mecanism prin care
sistemul imun poate să comunice cu SNC, semnalând că homeostazia imună a fost amenințată. Pe de o parte, în cadrul acestei comunicări,
sistemul imun poate să “ceară ajutorul” sistemului nervos pentru a stimula sau inhiba activitatea celulelor imune din periferie,
determinând apariția bolilor autoimune la nivelul SNC. Pe de altă parte, tot în baza acestei comunicări între cele două sisteme, pot să
apară manifestări neurologice asociate cu infecții bacteriene și virale.

• Mecanismul prin care celulele imune din periferie ajung la nivelul SNC, provocând boli autoimune precum scleroza multiplă, abia acum
începe sa fie înțeles. Citokinele eliberate de către celulele imune activate par să determine creșterea permeabilității BHE. În acest fel,
celulele imune din periferie ajung la nivelul creierului, unde eliberează citokine care determină potențarea răspunsului imun și/sau
afectare neuronală.

• De exemplu, limfocitele Th1 CD4+ din periferie, care recunosc specific proteina bazică a mielinei (MBP) pot fi detectate la nivelul SNC în
momentul apariției sclerozei multiple, o boală demielinizantă. Aceste limfocite reactionează inițial la afectarea nervoasă din periferie,
unde MBP este acum expusă, acționând ca un antigen. Prin recunoașterea specifică a MBP de către limfocitele Th1 CD4+, acestea din
urmă devin active și eliberează citokine care duc la creșterea permeabilității BHE. Limfocitele Th1 traversează această barieră și redevin
active prin recunoașterea proteinelor bazice ale mielinei, prezentate de către microglii.

11
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Leziuni mediate autoimun la nivelul SNC

SNC

Leziuni tisulare

PERIFERIE

Limfocitele Th1 activate în periferie pot să traverseze

bariera hemato-encefalică, afectând SNC

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 12

 Microgliile

• Microgliile sunt celule cu originea în măduva osoasa, localizate la nivelul SNC si care functioneaza ca
celule prezentatoare de antigen.

• Odata activate, aceste limfocite Th1 eliberează interferon-γ și factor de necroză tumorală alfa (TNFα)
care activează și alte microglii ce vor prezenta antigene, producând o afectare neuronală severâ.

• Această suferință de la nivelul SNC, alături de demielinizarea din periferie, determină tulburările
neurologice asociate cu scleroza multiplă.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 13

 Producerea de citokine de către celulele SNC

• Prezența citokinelor la nivelul SNC reflectă atât producerea lor în periferie și pasajul în SNC, cât și sinteza
locală de către celulele rezidente la acest nivel, cum ar fi microgliile și astrocitele.
• Citokinele sintetizate și eliberate de către celulele imune pot fie să provoace afectare neuronală, fie să
stimuleze procesul de reparație neuronală. Capacitatea citokinelor de a influența funcțiile celulelor SNC
depinde de exprimarea receptorilor pentru citokine de către celulele rezidente. Receptorii pentru
majoritatea citokinelor sunt exprimați de către celule din regiuni variate ale SNC. De exemplu:
- receptorii pentru IL-1 sunt localizați în special în hipocamp, cerebel și hipotalamus
- receptorii pentru IL-2 sunt localizați mai ales în hipocamp și cerebel
- receptorii pentru IL-6 se asociază în principal cu astrocitele și hipotalamusul.
• Citokinele din SNC nu numai că influențează lezarea și refacerea neuronală, dar unele dintre ele, precum IL-
1, acționează și ca pirogeni endogeni care duc la apariția febrei din cadrul răspunsului imun inflamator.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 14

 Creșterea, reparația și supraviețuirea neuronală

Produse citotoxice/leziuni tisulare

Comunicarea neuro-endocrino-imună

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 15 15

• Din studii mai reiese că:
- IL-1 stimulează somnul lent non-REM, activitatea receptorilor opiozi de la nivelul creierului, precum și
producerea de β-endorfine din hipofiză
- IL-2 împiedică proliferarea oligodendrocitelor și inhibă activitatea colinergică din diverse regiuni ale
SNC
- IL-6 acționează sinergic cu IL-1 în ceea ce privește creșterea nivelului circulant de ACTH in vivo.
• Prin urmare, citokinele produse în afara SNC au potențialul de a influența funcțiile neuronale,
comportamentale și cognitive.
• Rolul relației neuro-endocrino-imune în dezvoltarea, latența și evoluția bolilor este un subiect intens
cercetat. Având în vedere că celulele sistemului imun influențează dezvoltarea, latența și evoluția bolilor,
după cum se constată din studii, este foarte important să fie analizate mecanismele prin care organismul
stimulează sau inhibă funcția acestor celule. În schimb, având în vedere că celulele sistemului imun și
citokinele secretate de către acestea sunt implicate în apariția și evoluția unor afecțiuni neuroendocrine,
este foarte important să fie analizate mecanismele imune prin care organismul stimulează sau inhibă
funcția celulelor neuroendocrine.
• Prin înțelegerea acestor mecanisme, vom dobândi cunoștințe noi în ceea ce privește funcțiile celulelor
sistemelor neuroendocrin și imun și, în primul rând, vom putea formula abordări noi pentru prevenția și
evoluția bolilor.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 16

 Psiho-neuro-imunologia

• Sistemul imun este unul din numeroasele sisteme fiziologice ale organismului. Este integrat
într-un “întreg” și influențat în diferite moduri de semnale “ne-imunologice”. Știm că
știința modernă caută explicații cauzale pentru fenomene. Ar trebui să avem în vedere
faptul că, deși s-ar putea să nu obținem aceste explicații în cursul vieții noastre, aceasta
nu înseamnă că fenomenele respective sunt mai puțin reale.

• Psiho-neuro-imunologia este un domeniu care și-a câștigat cu greu credibilitatea, dar care
începe să ofere o bază științifică solidă pentru observații care adesea sunt vechi de secole
sau chiar mai mult. Parțial, relația dihotomică dintre răspunsurile biologice celulare
(moleculare) și cele comportamentale a rezultat din separarea fermă făcută de Descartes
între “minte” și “trup”.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 17

Receptorii care partajează lanțurile Gamma (CD132)

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 18

 Interacțiuni între sistemul nervos central și sistemul imun

• Mulți ani la rând s-a considerat că sistemul imun și sistemul nervos central (SNC) funcționează
independent unul de celălalt.
• Acest fapt a fost, însă, pus la îndoială de datele conform cărora celulele sistemului imun exprimă
receptori pentru mai multe molecule, printre care catecolaminele, histamina, endorfinele și altele. Pe
baza acestor date a fost avansată ideea că, în condiții fiziologice, situația ar fi alta.
• Studiile de început au arătat că exista o corelație între catecolamine și nivelurile hormonului steroid de
stress la animalele supuse unui șoc inevitabil sau evitabil, cu sau fără implant tumoral.
• Completări ulterioare s-au obținut prin studierea semnificației funcționale a inervației simpatice a
organelor limfoide și prin utilizarea acestor informații în investigațiile pe modele animale cu scleroză
multiplă (SM), encefalomielită alergică experimentala (EAE), precum și în studii clinice pe pacienți cu
SM. S-a constatat că inervația simpatică nu influențeaza doar sistemul imun periferic, ci și dezvoltarea
imunității de la nivelul mucoaselor.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19

 Citokinele și chemokinele în sistemul nervos central

• Citokinele și chemokinele sunt implicate în reglarea imunității. Deși s-a considerat că funcția principală a
chemokinelor este de a regla circulația celulelor, în prezent se știe că aceasta este mult mai complexă.
Există multe date care arată că detin un rol important în infecția cu HIV, activarea celulară, boli autoimune,
neoplazii și chiar în ateroscleroză.

• La ora actuală, există multe dovezi că aceste molecule nu sunt sintetizate numai de către celulele
sistemului imun și că anumite citokine, chemokine precum și receptorii lor au într-adevăr un puternic
impact asupra SNC.

• Investigațiile au avut in prim plan chemokinele si citokinele implicate în patogeneza unor boli
neuroinflamatorii importante, de la Scleroza Multipla și accident vascular la encefalopatia HIV.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 20

Chemokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun

• Pe lângă implicarea lor în diverse afecțiuni, chemokinele și receptorii acestora joacă un rol important în comunicarea
celulară atât în SNC al adultului cât și în cel în curs de dezvoltare.
• Factorul-1 derivat din celulele stromale/CXC12 (o chemokină), care este sintetizat constitutiv în creierul în curs de
dezvoltare, pare să joace un rol primordial în migrarea neuronală din timpul formării stratului granulos al cerebelului.
În plus, există multe alte chemokine care sunt capabile să regleze căile de transmitere a semnalului implicate în diverse
funcții celulare de la nivelul SNC, de la transmitere simpatică până la creștere neuronală.

Citokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun

• S-a descoperit că citokinele sunt sintetizate și în SNC (de către celulele gliale și astrocite, precum și de limfocitele de la
acest nivel) și că IL-1 și TNF reglează dezvoltarea țesutului nervos. Având în vedere că atât IL-1 cât și TNF pot să
traverseze bariera hemato-encefalică, aceste citokine pot să afecteze axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HHS)
chiar și după sinteza lor în periferie.
• De asemenea, citokinele pot să intervină în reglarea răspunsurilor celulelor nervoase. De exemplu, IL-4, IL-10 și TGFP
(transforming growth factor-β) pot să modifice producerea de citokine inflamatorii, indusă de lipopolizaharid (LPS), de
către celulele gliale.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana 21

Constantinescu
 Neuropeptidele în sistemul imun
• Neuropeptidele sunt proteine scurte, care se comportă ca neurotransmițători sau ca hormoni. Există în prezent numeroase dovezi
care arată că nu numai celulele țesutului nervos, ci și cele ale țesutului limfoid pot să exprime acid ribonucleic mesager (ARNm)
pentru o serie de neuropeptide.
• În tesutul limfoid sunt incluse și macrofagele și celulele dendritice (celule prezentatoare de antigen), celulele considerate
primordiale pentru inițierea majorității răspunsurilor imune. Teoria conform căreia neuropeptidele ar fi implicate nu doar în
reglarea răspunsurilor imune, dar și în inițierea acestora, suscită un interes din ce în ce mai mare.
Extractele de timus
• Studiile privind exprimarea unor neuropeptide, printre care și polipeptidul prosomatostatină în extractele de timus de la șoarece, au
arătat o multiplicare de până la 10-20 de ori a exprimării peptidelor în celulele cu densitate de flotație scăzută, care s-au colorat și
pentru markerii de suprafață F4/80 (macrofage) sau DEC205 (celule dendritice). Neuropeptidele au fost exprimate diferențial de către
celulele dendritice și macrofage de la acești șoareci sănătoși.
Sistemul hepatobiliar
• Într-un studiu anatomic, a fost analizată prin imunocitochimie relația dintre filetele nervoase și celulele dendritice prezentatoare de
antigen ce exprima MHC clasa II, la nivelul sistemului hepatobiliar al șobolanului. S-au pus în evidență contacte între filetele nervoase
colorate pentru neuropeptidul prosomatostatină, peptidul înrudit genetic cu calcitonina, calretinina și pentru polipetidul vascoactiv
intestinal (VIP) și celulele dendritice. Această constatare confirmă faptul că fenomenul prezentării antigenelor în țesutul nervos este
reglat de sistemul nervos autonom.

22
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Tubul digestiv și pielea
• La nivelul tubului digestiv, neuropeptidele prosomatostatina, VIP și somatostatina sunt prezente în terminațiile nervoase ale plexului
mienteric. Prosomatostatina se mai găsește și în terminațiile nervoase din piele. Se consideră că, la pacienții cu dermatită atopică,
aceasta este prezentă într-o proporție exagerată. La acești pacienți, s-a constatat și o disproporție marcată între producția de citokine
de tip 1 și cea de tip 2, care se pare că ar fi implicată în fiziopatolgia acestei afecțiuni.

• Într-un alt studiu, VIP a avut, la concentrații fiziologice, un efect inhibitor asupra producerii de interferon gamma (IFNγ) (citokina de tip
I) si IL-4 (citokina de tip 2).

Neurotrofinele în cadrul sistemului imun

• Neurotrofinele sunt o familie de proteine care intervin în procesele de creștere și diferențiere neuronală. Ele sunt reprezentate de
factori de creștere cu structură asemănătoare. Printre aceștia, se numără factorul de creștere neuronală (NGF), factorul neurotrofic
derivat din creier (BDNF) și neurotrofinele-3 și -4 (NT-3 și NT-4), despre care se cunoaște că sunt implicați în dezvoltarea, diferențierea
și supraviețuirea seturilor de neuroni. Recent, la cunoștințele din domeniul comunicării moleculare între SNC și sistemul imun s-a
adăugt și aceea că neurotrofinele pot fi produse de către celulele imune, putând influența activitatea acestora.
• De exemplu, în condiții de inflamație, s-a constatat că limfocitele T și B activate, macrofagele și neuronii pot să sintetizeze BDNF.

23
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Care sunt mecanismele responsabile pentru controlul biocomportamental al imunității?

• Mecanismul(e) fiziologic(e) din spatele imunității condiționate reprezintă mai degrabă un mister. Există totuși un anumit număr
de sudii care afirmă, explicit sau implicit, că inhibiția condiționată a imunității reflectă fenomenul de răspuns indus de stress.
• De exemplu, nivelurile de glucocorticoizi sunt ridicate în situație de stress, fiind adesea proporționale cu acesta, și s-a arătat
că inhibă independent unele răspunsuri imune. Prin urmare, este de înteles de ce unii cercetători susțin această explicație a
condiționării. Există totuși mai multe argumente care ar putea să contrazică această idee.

• Condiționarea independentă de răspunsul indus de stress

• Există mai multe studii asupra imunosupresiei condiționate în absența răspunsurilor corticosuprarenalei. De exemplu:
1) studiile despre impactul ritmicității circadiene asupra eficacității condiționării au arătat că inhibarea condiționată a fost
evidențiată cel mai ușor la acele animale la care nivelurile de corticosteroizi endogeni se aflau la valoarea minimă (nu
maximă);
2) există date care arată că stimularea animalelor pentru a obține un răspuns puternic din partea corticosupranelai duce la
răspunsuri imune energice (nu slabe);
3) experimentele publicate arată că clorura de litiu (LiCl), un agent care, ca și ciclofosfamida, induce o aversiune puternică față
de gust și niveluri crescute de corticosteroizi, este ineficientă ca stimul necondiționat pentru condiționarea răspunsurilor în
anticorpi;
4) există date care arată că, prin eliminarea stimulilor din mediu care ar putea să reprezinte factori de stress, nu este eliminată
imunosupresia condiționată.
• Oricum, nici unul din aceste argumente nu neagă neapărat faptul că imunosupresia condiționată reflectă o schimbare
neuroendocrină condiționată per se!

24
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Interactiunea citokine / hormoni
Rolul dual al citokinelor
• În ultima vreme, a crescut interesul cercetătorilor pentru rolul dual al citokinelor în SNC, unde se comportă
atât ca stimuli cât și ca modulatori ai inflamației.
• De exemplu, șoarecii transgenici care supraexprimă interferon alfa (IFNα) prezintă multe modificări
fenotipice, caracteristice bolilor neurodegenerative umane, deși aceste animale sunt rezistente (în mod
paradoxal) la numeroase virusuri neurotrope. În ceea ce privește IL-6, s-a descoperit că aceasta stimulează
producerea de argininvasopresină, care duce la apariția sindromului secreției inadecvate de ADH (SIADH),
sindrom ce poate insoți inflamația cronică. În SIADH, organismul reține apa, așa că nivelurile de electroliți pot
să scadă.

Rolul dual al hormonilor

• Acțiunea duală a hormonilor derivați din creier a fost de asemenea bine documentată.
• De exemplu, hormonul stimulant al α-melanocitelor inhibă un răspuns inflamator, cel mai probabil pe calea
NFkB/lkB. Există dovezi că noradrenalina poate să inducă expresia diferențiată a genelor pentru citokine la
nivelul limfocitelor și că sensibilitatea lor la această semnalizare este strict legată de starea lor de activare
precedentă.
• Interacțiunile dintre SNC și sistemul imun vor deveni un subiect din ce în ce mai interesant atât pentru
cercetarea fundamentală cât și pentru cea clinică.
25
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Raspunsul de faza acuta
• Exercitiile cresc proteinele ​de faza acuta (CRP, fibrinogen, haptoglobina) deși sunt necesare >2 ore de
antrenament.
• Nivelurile de IL-1 (deși este discutabil), IL-6, α- si β-interferon și TNFa în ser sunt crescute.
• LPS care stimuleaza eliberarea de citokine de către monocite, sunt crescute de adrenalina, care este
prezenta la niveluri ridicate în cursul efortului.
• Nivelurile IL-2 sunt reduse.

Raspunsul imun innascut

• C3a creste semnificativ ca urmare a antrenamentului- direct proportional cu durata exercițiilor.
• Deteriorarea fibrelor musculare poate induce activarea complementului pe cale alterna.
• Dupa perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute  adrenalina
poate avea rol in mobilizare
• Dupa maratoane, este evidenta o leucocitoza marcata si persistenta cu neutrofilie și monocitoza.
• Neutrofilele sunt activate și componentele granulare pot fi detectate în circulație.
• Numarul celulelor NK este crescut, iar activitatea NK este crescuta, cu excepția exercițiului de mare
intensitate (cum ar fi un maraton) atunci când este redus.

26
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Imunitatea specifică
•Următoarele modificări au fost documentate privind celulele B, în timpul și imediat după efortul acut:
 nicio schimbare semnificativă a numărului de celule B
 reducerea IgA salivar după exercițiul de lungă durată
 reducerea celulelor circulante producătoare de anticorpi
 supresia indusă de monocite (care poate fi inhibată de indometacin, sugerând rolul prostaglandinelor).
•Următoarele modificări au fost documentate privind celulele T, în timpul și imediat după efortul acut:
 creșterea celulelor T (CD8 +> CD4 +)
 raport CD4: CD8 modificat
 răspuns proliferativ redus la PHA și ConA
 cresterea raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS
 creșterea markerilor de activare solubili, după exercițiu de lungă durată (slL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23, sTNF-R, neopterina).

•Multe dintre efectele asupra sistemului imun sunt mediate de modificările hormonale locale si din circulatia sistemica:
 Catecolamine
 Hormonul de creștere
 Endorfine
 Cortizolul ( poate fi responsabil pentru efectele tardive).
•Hipoxia și hipertermia pot contribui, de asemenea.

27
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Schimbări adaptive in timpul antrenamentului
• Imunologia sportivilor în timpul antrenamentului nu prezintă, în mod normal, modificări dramatice.
• În timpul antrenamentului de mică intensitate există o scădere a numărului de limfocite totale, cu o reducere a
raportului CD4:CD8.
• Antrenament mai intens tinde să aibă efect mai redus.
• Numarul celulelor NK crește ușor.
• Cei mai multi sportivi au numărul de neutrofile ușor mai ridicat.
• Funcția neutrofilelor (și monocitelor) este normala.

Efortul fizic și infecția

• Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de activitatea sportiva la
nivel înalt.
• Schimbările pot fi datorate efectelor acute datorate competitiilor și schimbărilor adaptive pe termen lung.
• Schimbările pot fi secundare modificarilor neuroumorale.
• Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul intensiv.
• Utilizarea medicamentelor/substantelor ilegale poate afecta functia imuna.
• Modificările acute precizate mai sus, pot determina o fereastra de sensibilitate crescută la infecții, post-exercitiu.
• Fereastra poate dura până la 2 săptămâni.
28
• Riscurile par a fi prezente, în principal, la alergătorii pe distanțe lungi (maraton). Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Imunologie
• Modificările imunologice in cazul unui antrenament optim includ:
 cresterea numărului de celule NK și a activitatii
 modificări minore in numarul de celule T- și de celule-B
 puține schimbări în imunoglobulinele serice
 nivelurile crescute de markeri solubili, cum ar fi IL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23 și sTNF-R.
• Exercitiile tind sa mobilizeze celulele din rezervele de stocare (splină, celule marginale), dar acest efect este
tranzitoriu.

29
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 30
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Depresia și funcția sistemului imun
• Există o legătură strânsă între starea mentală și funcția imunitară.
• Limfocitele au receptori pentru anumiti neurotransmitatori (catecolamine), precum și pentru
neurohormoni (endorfine).
• Citokinele, cum ar fi IL-1, afecteaza funcția cerebrală (febră, eliberare de hormoni).
• Stresul acut sever sau cronic, poate fi imunosupresor și duce la un risc crescut de infectii, prin
mai multe cai neuroumorale.
• Modificări similare sunt observate in bolile depresive prelungite.

• Caracteristici imunologice
 Limfopenie minora și reducerea celulelor NK
 Funcția alterata a celulelor NK
 Reducerea răspunsului imun.
• Investigația de rutină a sistemului imun nu este justificată decât dacă există dovezi ale unei
sensibilitati mari la infectiile bacteriene sau virale.
• Recunoașterea și tratarea cauzei sunt esențiale.
 Boli imunologice de sarcină
• Sarcina este o formă de alogrefă și absenta rejetului este un proces complex multifactorial.
• Modificări imunologice pot fi documentate în timpul sarcinii:
– reducerea celulele T (în special CD4 +), care atinge un vârf în jurul lunii a șaptea, reducerea nr. de celule NK.
– Nr. și funcția celulelor B, sinteza anticorpilor și nivelele de Ig din ser sunt în esență neschimbate.
– Raspunsul la vaccinare este normal
• În ciuda schimbarii de la Th1 la Th2, nu există nicio dovadă pentru susceptibilitatea crescută la infecții, cu excepția Listeriei care are un tropism pentru placenta și necesită
macrofage și celule T pentru clearance (acestea sunt suprimate la nivel local).
• Nu există modificări în toleranța alogrefei de organ solid în timpul sarcinii.
• Bolile autoimune se pot comporta imprevizibil  Lupusul se poate agrava sau imbunatati în timpul sarcinii, dar poate recidiva imediat după naștere, datorită schimbărilor
hormonale bruște.

Avorturile spontane recurente - Există mai multe teorii imunologice pentru avorturile spontane recurente.
• Teoria medierii de catre anticorpi.
– Anticorpii anti-fosfolipide: bine fundamentate.
– Anticorpii anti-sperma: nu se justifica.
– Anticorpii anti-trofoblast: nu se justifica.
– Deficitului de anticorpi blocanti (anticorpi anti-paterni): acești anticorpi sunt bine documentati, dar par a fi irelevanti pentru evolutia sarcinii (femeile și șoarecii
agamaglobulinemici au sarcini normale).
– Absența proteinelor reglatorii ale complementului CD55 și CD59 la nivelul trofoblastului : nici o dovadă până în prezent.
• Teoria medierii celulare
– Răspunsul Th1 excesiv: exista unele dovezi de creștere a citokinelor Th1 și a răspunsului Th1 la antigenele trofoblastice in avorturile recurente.
– Deficitul de celule/citokine Th2: nici o dovada încă la om.
– Deficitul de celule "supresoare" deciduale: incert dacă aceasta este cauza sau efect.
– Expresia inadecvata a MHC clasa I și II : dovezi numai ls șoareci, niciunul la oameni.
– Homozigotismul HLA: nu exista dovezi convingatoare ca speciile de șoareci consangvinizati se reproduc în mod normal.

32
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Boli imunologice de sarcină
Investigatii de laborator
• Screeningul pentru anticorpi anti-fosfolipide (cauza microtrombilor placentari cu insuficiență placentară):
 anticorpi anti-cardiolipină IgG și IgM, anticorpi anti-cardiolipina IgM -sunt semnificativi dacă persista
 anticorpi anti Iglicoproteina-1 (daca sunt disponibili)
 anticoagulantul lupic  determina un APTT prelungit
• Numărului de trombocite (trombocitopenie moderată, 80-120x109 / L).
• anticorpii anti-peroxidază tiroidiana (microzomala), anticorpi anti-nucleari, anticorpi la ENA (în special Ro si La)
• C3 și C4.
• Aceste din urma teste ar trebui să identifice cazurile de LES nesimptomatic.
Management - Gestionarea în comun, obstetrică și medicala , este necesara pentru astfel de pacienti.
• Poate fi necesară aspirina in doze mici sau heparina.
 pacienții cu sindromul anti-fosfolipide (APS), fără antecedente de tromboză sau pierderi de sarcină se trateaza cu doze mici de aspirină.
 Cei cu antecedente de tromboză ar trebui tratati cu heparină.
 Cei cu avorturi spontane recurente și antecedente de tromboză ar trebui să fie tratati cu aspirină plus heparină.
• Heparina este asociata ocazional cu osteoporoza severa in timpul sarcinii. Nu este încă clar dacă acest efect se observă si la heparine cu greutate moleculara mica.
• În cazul în care aceste tratamente nu sunt eficace, se iau în considerare dozele mari de Ig IV ca agenti imunomodulatori. Exista riscuri potențiale de infectii (hepatita,
encefalopatii spongiforme).
• Tratamentul optim pentru avorturile spontane recurente care nu sunt asociate cu anticorpii antifosfolipidici este necunoscut.
• La 58% din pacientele netratate sarcina poate evolua la termen, iar această cifră se ridică la 85% cu ajutorul psihoterapiei de sustinere.
• Nu există dovezi convingătoare că transfuziile de leucocite, steroizi, ciclosporina, progesteronul (imunosupresor în doze mari),sau alte medicamente fac o diferență
semnificativă.

33
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Boli imunologice de sarcină : boli autoimune și
imunodeficiențe
Bolile autoimune
•Bolile autoimune de la mamele gravide, care sunt însoțite de autoanticorpi IgG pot să apară la făt/nou-născut ca urmare a transmiterii placentare
a anticorpilor: miastenia gravis, boli tiroidiene.
•Aceasta confirma patogenitatea unor anticorpi.
•Mamele cu LES care au anticorpi anti-Ro sau anti-La pozitivi, au risc crescut de a avea copii afectați de:
– lupus neonatal
– erupții cutanate fotosensibile (se agraveaza în cazul în care copilul este supus fototerapiei pentru icter) - auto-limitante și dispar dupa
primele 6 luni odata cu catabolizarea IgG materne;
– Dezvoltarea in utero de bloc cardiac complet (Ro + = 2%; Ro&La + = 5%).
•blocul cardiac congenital complet este cauzat de anticorpii anti-Ro care traversează placenta între săptămânile 8 și 12 de gestație; cauzează
inflamație și fibroza ulterioara a sistemului de conducere cardiac.
– Moartea poate să apară in utero.
– Supraviețuitorii necesită inserarea pacemaker-ului cardiac imediat la naștere (și necesită stimulatoare cardiace pe tot parcursul vieții).
– Dexametazona administrată în timpul sarcinii traversează placenta și poate reduce inflamatia. Trebuie să se administreze devreme pentru a
fi eficienta. Prednisolonul este metabolizat de placenta și este ineficient.
•1 din 20 mame Ro + vor fi afectate; în cazul în care a existat o sarcina cu probleme in antecedente, riscul crește la 1 din 4.
•Anti-La pot fi, de asemenea, asociati cu bloc cardiac complet congenital.
•Copiii cu lupus neonatal sau bloc cardiac complet congenital au un risc crescut de a dezvolta lupus.

34
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Imunodeficiențe

• Deficitul primar de anticorpi poate fi diagnosticat în timpul sarcinii, atunci când testarea de rutina nu reușește să
identifice isohemaglutinine la mama gravidă.
• Terapia de substituție trebuie începuta imediat pentru a asigura un nivel aproape normal al transferului placentar.
• Imposibilitatea tratamentului duce la un risc crescut de infectii ale nou-născutului în timpul primelor 6-9 luni de viata.
• În cazul în care mama nu a fost tratata, copilul ar trebui să primeasca cel puțin 6 luni de Ig IV, în doze normale, în timp ce
continuă să primească imunizările specifice copilariei.

•Deficitul secundar de anticorpi

• Infecțiile materne, inclusiv rubeola si virusuri herpetice, în timpul sarcinii si în special peripartum, pot duce, de asemenea,
la imunodeficiența neonatala.
• Infecția cu HIV prezintă riscuri particulare de transmitere verticală.
 Tratamentul profilactic cu medicamente antiretrovirale sunt utilizate pentru a reduce riscul de transmitere.
 Infecția HIV congenitală poate provoca hipogamaglobulinemie și sunt cazuri care se pot prezenta cu infecții
bacteriene recurente, mai degrabă decât infecții oportuniste observate la adulți.

35
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Preeclampsia și sindromul HELLP
• Un sindrom care apare tardiv in cursul sarcinii (5-7%), cu hipertensiune arterială severă și edem periferic,
care netratat determina insuficiență multiplă de organ.
• Cauza este necunoscută, dar eliberarea excesiva de IL-6 și o tirozin kinaza placentară pot contribui la
activarea endoteliului matern.
• Factorii de risc includ:
 sindromul anti-fosfolipidic
 femeile nulipare
 prezența anticorpilor anti-tiroidieni
 varsta extrema a mamei
 diabetul
 hipertensiune arterială și / sau boală renală preexistentă.
• complementul C4 este redus.
• sindromul HELLP este o formă severă de pre-eclampsie cu hemoliză, cresterea enzimelor hepatice,
trombocite scăzute.
• Tratamentul de urgență al hipertensiunii și nasterea rapidă sunt necesare pentru controlul sindromului.
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 36