UNIVERSITATEA LUCIAN BLAGA SIBIU Facultatea de Medicin Victor Papilian

LIMFOAME MALIGNE NON-HODGKIN CU CELUL T PERIFERICE IMPLICAII CLINICE, HISTOFENOTIPICE, FACTORI DE PROGNOSTIC, TRATAMENT

Rezumatul tezei de doctorat

Doctorand Alina Camelia Ctan

Conductor tiinific Prof. Dr. Mircea Deac

SIBIU, 2012
1

CUPRINS
Introducere ............................................................................................................................ 8

I. PARTE GENERAL
A. ASPECTE CLINICE I HISTOFENOTIPICE N LIMFOAMELE T PERIFERIC E
1. Definiie ............................................................................................................................................ 9 2. Clasificarea limfoamelor T .............................................................................................................. 10 3. Inciden, etiologie, epidemiologie.................................................................................................... 11 4. Aspectele clinice, histofenotipice . Caracteristici generale .................................................................. 12 Limfomul cu celul T periferic nespecific- particulariti clinicohistofenotipice ......................... 13 Limfomul anaplazic- particulariti clinicohistofenotipice ........................................................... 14 Limfomul cu celul T i NK nasal- particulariti clinicohistofenotipice ...................................... 18 Limfomul cu celul T i NK sistemic- particulariti clinicohistofenotipice ................................. 19 Limfomul de tip LGL- particulariti clinicohistofenotipice .......................................................... 20 Limfomul angioimunoblastic- particulariti clinicohistofenotipice.............................................. 23 Limfomul cu celul T intestinal- particulariti clinicohistofenotipice .......................................... 25 Limfomul cu celul T a adultului- particulariti clinicohistofenotipice........................................ 27 Limfomul cu celul T gama delta hepatosplenic- particulariti clinicohistofenotipice ................. 29 Paniculita subcutanat- particulariti clinicohistofenotipice ......................................................... 31 Micosis Fungoides/Sindrom Sezary- particulariti clinicohistofenotipice .................................... 32 Leucemia prolimfocitar T- particulariti clinicohistofenotipice ................................................. 35 5.Rolul imunofenotiprii n limfoamele Tperiferice ............................................................................... 37 6. Rolul examenului genetic n limfoamele T periferice ......................................................................... 38

B. FACTORI DE PROGNOSTIC I TRATAMENTUL ACTUAL AL LIMFOAMELOR T PERIFERICE

1. Obiective de urmrit .......................................................................................................................... 40 2. Factori prognostici clinici .................................................................................................................. 41 3. Factori prognostici biologici .............................................................................................................. 43 4 Factori prognostici genetici ................................................................................................................. 46 5. Tratamentul limfoamelor T periferice 5.1 Terapia standard CHOP ................................................................................................... 47 5.2 Rolul auto i allotransplantului de celule stem ............................................................... 48 5.3 Rolul radioterapiei ........................................................................................................ 49 5.4 Regimuri chimioterapice noi .......................................................................................... 49 5.5 Imunoterapia .................................................................................................................. 52 5.6 Vaccinarea antitumorala ................................................................................................. 54 5.8 Tratamentul antiprofilactic .............................................................................................. 54 5.9 Tratamentul infeciilor oportuniste .................................................................................. 54 6. Rolul dietei ...................................................................................................................................... 55 7 inte terapeutice noi n limfomul T refractar sau reczut ................................................................... 56 8. Particulariti terapeutice n limfomul cu celul T a adultului ........................................................... 57 9. Particulariti terapeutice n limfomul cu celul T periferic nespecific .............................................. 60 10. Particulariti terapeutice n limfomul angioimunoblastic ............................................................... 61 11. Particulariti terapeutice n limfomul anaplazic .............................................................................. 61 12. Particulariti terapeutice n limfoamele T periferice cutanate CD30+ ............................................ 62 13. Particulariti terapeutice n MF/SS................................................................................................. 63 3

14. Particulariti terapeutice n paniculita subcutanat .......................................................................... 66 15. Particulariti terapeutice n limfomul hepatosplenic gama delta ...................................................... 66 16. Particulariti terapeutice n leucemia prolimfocitar ...................................................................... 66 17. Particulariti terapeutice n limfomul cu localizare intestinal ......................................................... 68 18. Particulariti terapeutice n limfomul angiocentric de tip nasal i sistemic ....................................... 69

II. CERCETRI PERSONALE

1. Scopul lucrrii ................................................................................................................................... 70 2. Material i metod ............................................................................................................................. 71 3. Analiza statistic................................................................................................................................ 71 4. Fia de lucru ...................................................................................................................................... 72

A. REZULTATE ALE ANALIZEI ASPECTELOR CLINICE I HISTOFENOTIPICE N LIMFOAMUL T PERIFERIC

1.Repartiia pacienilor cu LMNH T i a subtipurilor sale conform clasificrii OMS pe ani ................ 77 2. Date demografice ........................................................................................................................... 78 Frecven. Inciden n Clinicile de Hematologie Fundeni i Coltea ........................... 78 Repartiia pe ani a pacienilor .................................................................................... 79 Repartiia n funcie de judeele rii .......................................................................... 81 Repartiia n funcie de mediu. .................................................................................. 82 Repartiia pe sexe...................................................................................................... 83 Repartiia pe grupe de vrsta ...................................................................................... 83 Repartiia vrstei n cei 9 ani ....................................................................................... 84 3. Caracteristicile clinicobiologice ale lotului ..................................................................................... 86 4. Caracteristicile histofenotipice ale lotului ...................................................................................... 91 4

Limfomul cu celul T a adultului- particulariti clinicohistofenotipice ..................................... 92 Limfomul anaplazic- particulariti clinicohistofenotipice ........................................................ 97 Diferene clinicohist ofenotipice i biologice ntre ALCL null i T ....... 102 Diferene clinicohist ofenotipice i biologice ntre ALCL ALK+ i ALK -104 Limfomul angioimunoblastic- particulariti clinicohistofenotipice ......................................... 107 Micosis Fungoides/Sindrom Sezary- particulariti clinicohistofenotipice ................................ 109 Limfomul cu celul T/ NK i LGL- particulariti clinicohistofenotipice................................. 114 Limfomul cu celul T gama delta hepatosplenic- particulariti clinicohistofenotipice ............ 116 Limfomul cu celul T intestinal- particulariti clinicohistofenotipice .................................... 117 Limfomul cu celul T nasal- particulariti clinicohistofenotipice .......................................... 120 Limfomul cu celul T periferic nespecific- particulariti clinicohistofenotipice ..................... 123 5 . Stabilirea diferenelor clinicobiologice pentru cele mai frecvente 4 su btipuri histofenotipice ale lotului: PTCL US, ALCL , ATLL, LGL/NK .................................................................................................... 132 6. Discuii i concluzii la prima parte a lucrrii general ....................................................................... 139

B. REZULTATE ALE ANALIZEI FACTORILOR DE PROGNOSTIC I TRATAMENT N LIMFOAMELE T PERIFERICE

1. Supravieuirea medie i global a lotului ..................................................................................... 143 2. Distribuia pe ani n funcie de supravieuire i decese a pacienilor din lot .................................. 146 3. Rata de decese i supravieuiri pentru lotul cu limfom T periferic i cel limfoblastic .................... 147 4. Rata de supravieuiri i decese pentru lotul cu limfom anaplazic i cel cu celul T din care se exclude limfomul anaplazic ................................................................................................... 163 5. Corelaii ntre grupele de prognostic i supravieuire ..................................................................... 172 6. Curba deceselor la un an de la diagnostic n funcie de prognostic. ................................................ 176

7. Impactul parametrilor clinicobiologici ai lotului pe supravieuire i pe rata de decese ..................... 180 8. Corelaii ale subtipurilor histologice cu supravieuirea medie, global i grupele prognostice ........... 185 10. Tratamentul limfomului T periferic. Tipuri de rspuns a lotului. Supravieuirea n funcie de tipul de rspuns ................................................................................................................................................ 193 11. Opiuni terapeutice. Linii terapeutice. Supravieuirea n funcie de liniile terapeutice ...................... 195 12. Corelaii ntre subtipurile histologice, tipul de rspuns la tratament i supravieuire ........................ 199 13. Rolul chirurgiei la pacienii cu limfom T periferic pe supravieuirea medie i global, pe rata de rspuns terapeutic i rata de decese ...................................................................................................... 202 14. Rolul radioterapiei la pacienii cu limfom T periferic pe supravieuirea medie i global, pe rata de rspuns terapeutic i rata de decese ...................................................................................................... 205 15.Rolul transplantului de celule stem la pacienii cu limfom T periferic pe supravieuirea medie i global, pe rata de rspuns terapeutic i rata de decese ......................................................................... 207 16.Rolul terapiei standard CHOP la pacienii cu limfom T periferic pe supravieuirea medie i global, pe rata de rspuns terapeutic i rata de decese ........................................................................................... 208 17.Rolul terapiei agresive la pacienii cu limfom T periferic pe supravieuirea medie i global, pe rata de rspuns terapeutic i rata de decese ................................................................................................. 211 18.Rolul terapiei mai puin agresive la pacienii cu limfom T periferic pe supravieuirea medie i global, pe rata de rspuns terapeutic i rata de decese ...................................................................................... 213 19. Corelaii ntre liniile terapeutice, prognostic, supravieuire, tip de rspuns ...................................... 214 20.Timpul de supravieuire fr progresie, timpul pn la urmat orul tratament pentru lotul nostru ........ 223 21. Corelaia markerilor antiapoptotici, de proliferare celular i nuclear, markeri de protein activat cu supravieuirea, tipul de rspuns, grupele de prognostic, rata deceselor ................................................. 225 22. Cauze de deces. A doua neoplazie. ................................................................................................ 227 23. Discuii la a doua jumtate a prii generale. ................................................................................. 228 24. Concluzii ....................................................................................................................................... 236

III. BIBLIOGRAFIE ........................................................................................................................ 240

SINTEZA PRII GENERALE

Limfomul malign nonHodgkin (LMNH) reprezint un grup heterogen de tumori monoclonale ale celulelor sistemului imunitar (limfocite i histiocite). LMNH cu celul T reprezint proliferarea neoplazic a celulelor T cu spectru larg clinico -patologic. Ultimele dou clasificri ale limfoamelor, clasificarea OMS de la Lyon 2001 i clasificarea WHO 2008 se bazeaz pe criterii clinice, morfologice, fenotipice i moleculare, separ LMNH anaplazice n forma sistemic i forma cutanat, pe cele anaplazice sistemice n ALK+ i ALK-, introduce entiti noi: limfomatoza papulomatoas, paniculita subcutanat, LMNH gama/delta hepatosplenic, limfomul primitiv cutanat CD4 sau CD8 sau CD30 pozitiv. Frecvena LMNH T este n medie 10-12% din LMNH variind de la 1,5% n Canada, Vancuver, British Columbia i 18,3% n Hong Kong. Aceast variaie e dat de incidena mai mare n rile asiatice a infeciei cu HTLV (virusul leucemiei T a adultului) i cu virusul Epstein Barr. Dintre factorii etiologici posibili enumer m: expunerea la mutageni fizici sau chimici, anomalii ale reglri imune (ereditare sau induse) sau infecii virale specifice . SEER raporta n SUA ntre 1992 i 2001 o inciden a neoplaziilor T/NK de 1,77/100000 locuitori/an. Limfoproliferrile T pot apare i n evoluia pacienilor cunoscui cu LMNH B, boal Hodgkin, sindrom Sjogren, tiroidita Hashimoto, purpura trombocitopenic imun, boala celiac, artrita reumatoid.n limfomul cu celul T periferic mecanismul apoptotic joac un rol important n limfogenez Caracteristicile generale ale limfoamelor T au fost superpozabile n mai multe din studiile efectuate n aceste limfoame : apar la aduli de vrst medie sau la vrstnici, cu boal diseminat la diagnostic (68% cazuri), cu simptome sistemice la aproape jumtate din cazuri, implicare medular n 25% cazuri i extranodal n 1/3 cazuri. Au prognostic prost, n ciuda terapiilor agresive efectuate, jumtate din pacieni decednd prin progresia bolii. Fenotipul T per se d un curs agresiv bolii. Imunofenotipic pot exista expresii aberante ale markerilor T, absena unuia sau mai multor panantigene T : CD 2, CD 3, CD 5, CD7. Studiile privind expresia genelor au fost mai puin extinse n limfoamele cu celule T dect n limfoamele cu celule B . Factorii de prognostic
7

n PTCL sunt factori clinici, biologici-moleculari i factori genetici. Tratamentul SLPC de tip T este de tip profilactic (pt LMNH HTLV pozitive) si curativ. Se urmaresc in terapie masuri generale, aplicarea chimioterapiei (cu doze standard, high doses, de ntreinere, n recderi / rezistena la terapie). Se are in vedere radioterapia, tratamentul chirurgical reductional, tratamentul cu modulatori biologici, terapia cu antiretrovirale, tratamentul cu anticorpi monoclonali in functie de subtipul histologic. Perspectivele terapiei genice raman o poarta deschisa pentru aceste tipuri de limfoame.

SINTEZA PRII SPECIALE

SCOPUL LUCRRII Scopul lucrrii este de a identifica parametrii clinici i cei histofenotipici cu valoare prognostic folosind ca instrument de studiu foaia de observaie, buletinele histopatologice i imunofenotipice ale pacienilor cu LMNH T. Mi-am propus de asemenea studierea expresiei unor biomarkeri celulari i moleculari, a unor factori de proliferare a genelor pro i antiapoptotice, a factorilor de activare celular pentru fenotipul T helper i T supresor, expresia proteinelor unor oncogene p53, ALK, pentru a evidenia valoarea lor predictiv. Doresc s grupez parametrii n favorabili i nefavorabili n urma studiului efectuat. Vo i analiza de asemenea n dinamic aspectele clinicobiologice, histofenotipice i rspunsul la tratament n funcie de schemele aplicate. Doresc s identific schemele de tratament cu efect optim pe supravieuire i calitatea vieii. Verificarea concordanei cu datele din literatur va fi un alt obiectiv de urmrit. MATERIAL I METOD Studiul este de tip longitudinal i se ntinde pe o perioad de nou ani, cu o component retrospectiv urmrind pacienii internai ntre 2000-2005 (6 ani) i o component prospectiv 2006-2008 (3 ani) n Clinicile de Hematologie ale Institutului Clinic Fundeni i Spitalului Clinic Colea, acestea fiind clinicile cu adresabilitatea cea mai mare a pacienilor cu afeciuni hematologice din Bucureti i din ar. Criteriile de includere s-au bazat pe demonstrarea fenotipului T al pacienilor prin biopsie cu imunohistochimie sau prin flowcitometrie. Pentru stabilirea lotului am cercetat buletinele de imunohistochimie din laboratorul de

anatomopatologie al Institutului Clinic Fundeni unde am gsit 228 cazuri de LMNH T i cele de la Institutul Victor Babe unde am gsit 269 cazuri de LMNH T, precum i buletinele imunofenotipice de la laboratorul de flowcitometrie din Institutul Clinic Fundeni 42 cazuri. O parte au fost cazuri pediatrice sau provenind din alte spitale din ar sau din Bucureti astfel c lotul nostru a cuprins n final 288 limfoame T (56% din buletinele imunohistochimice studiate). Criteriile de exludere au inut cont doar de infirmarea fenotipului T a cazului, concluzii/ diagnostice neconcludente ce necesitau pentru lmurire markeri adiionali. Ar fi fost util n stabilirea clonalit ii PCR pentru rearanjri genice ale TCR (receptori pentru celula T). REZULTATE. A. ASPECTE CLINICE SI HISTOFENOTIPICE. FRECVENA. INCIDENA Lotul studiat a cuprins 287 limfoame T: 196 din Clinica Hematologic Fundeni, 91 din Clinica Hematologic Colea. Dintre acestea 28 erau limfoame limfoblastice T (9,8%) iar 259 limfoame T periferice (LMNH T periferice 90,2%). Din cele 259 cazuri de LMNH T periferice 88 au provenit de la Spitalul Colea, iar 171 din Institutul Clinic Fundeni. Numrul internrilor cu limfoame T n general a avut variaii foarte mari n cei 9 ani, de la 12 cazuri n 2001 la 46 cazuri n 2004 i 2008. Cazurile noi de limfom T au reprezentat 8,9 % restul fiind limfoame B. Se constat astfel o inciden mai mic fa de datele din literatur n care incidena limfoamelor T este aproximativ 12%. Limfoame T periferice au avut o incidenta de 7,7% fa de 10 % ct este descris n literatur. Variaia se explica n parte prin incidena mai mic a cazurilor de HTLV. Ne apropiem ca frecven de incidena din centrul i vestul Europei, limfomul T periferic fiind mai puin studiat n lume fa de alte tipuri de limfoame.
CARACTERISTICI DEMOGRAFICE , CLINICE, BIOLOGICE ALE LOTULUI.

Am constatat c aa cum era de ateptat 110 din pacieni erau din Bucureti (44%) , iar 141 din alte judee ale rii. (p < 0,0001). n lotul studiat aproximativ 3/4 (70,9%) din pacieni, proveneau din mediul urban,(29,1%) din mediul rural, posibil datorit expuneri mai mari la toxice, unei adresabilitai mai mari la medic datorit informrii mai bune, i a facilitii accesului la un serviciu medical i chiar a unei posibiliti de cltorie n rile cu endemie pentru HTLV . 2/3 (61,0%) din bolnavi erau brbai - 158 cazuri iar 101 femei, n literatur predominnd sexul masculin pentru acest tip de limfom (p < 0,0001). Raportul ntre sexe in lotul nostrum este de 1,56, n studiile efectuate pentru acest tip de limfom se citeaz un raport sex M/F de 1,5.
9

Excepie face limfomul cu celul T a adultului cu uoar predominen a sexului feminin raport 1,1/1 i limfomul NK/LGL cu raport F/M de 1,5/1 i limfomul cu localizare nazal cu un raport de 4/1 dei literatura precizeaz i n aceste subtipuri predominena masculin. Vrsta medie a lotului de LMNH T periferice a fost de 50,13 ani, lotul de limfoame limfoblastice fiind mai tnr, 31,92 ani vrsta medie (p <0,0001).Cei mai muli pacieni s-au situat n decada 51-60 ani (67 bolnavi). Varste mai tinere de 40 si 43 ani au fost inregistrate pentru cazurile de limfom cu celul T a adultului i la limfoamele anaplazice, vrste mai naintate prezentnd pacienii cu limfom angioimunoblastic (60 ani), intes t inal (60 ani) i limfomul Lenert (63 ani). 80,7% din pacieni (210 persoane) se prezint la medic n primele 6 luni de la debutul primelor simptome, cei mai muli n prima lun. Din pcate, dei s-ar prea c aceast prezentare destul de rapid la medic a pacienilor ar putea duce la o surprindere a bolii n stadii incipiente cu rspuns favorabil la terapie, se constat c cei mai muli se prezint cu stadii avansate de boala III i IV ceea ce ntunec prognosticul i i face dese ori refractari la chimioterapie. Cele 259 cazuri de limfoame T periferice au fost alcatuite din 34 cazuri cu forma diseminata/ predominant leucemica (limfom cu celula T a adultului 24 pc si limfom/leucemie de tip LGL/NK 10 pc) , 197 cazuri cu forma cu predominant nodala ( limfoame angioimunoblastice 12 pc, limfoame anaplazice 72 pc, limfom T periferic cu semnificatie

neprecizata 114 pc), 30 cazuri cu predominant extranodala (1 caz de limfom anaplazic primitiv cutanat, 6 pc cu limfom T intestinal, 5 pc cu limfom T nasal, 15 pc cu micosis Fungoides/ Sindrom Sezary, 3 pc cu LMNH cu celula T gamadelta hepatosplenic n lotul studiat am gsit 24 cazuri de ATLL ceea ce nseamn 9,2% din limfoamele T periferice din lot si o inciden de 0,58% din totalul limfoamelor T i B internate in 9 ani. ATLL este datorat infeciei cu HTLV. Sunt infectai cu HTLV 15-20 milioane de indivizi din lumea ntreag dar 95% rmn asimptomatici i doar 1 -5% fac boala. Conform clasificrii clinice a ATLL urilor : 10 cazuri au fost forme cronice, 13 forme acute, o form limfomatoas. ALCL este subtipul de limfoame T ce reprezint locul 2 ca frecven dup LMNH cu celul T periferic nespecific: 72 cazuri din cele 260 cazuri de LMNH T periferice adic aproximativ 27,3%. ALCL prezinta o incidenta de 2,03% fa de 2,4% ct se citeaz n studiile din literatura de specialitate. Se mparte n ALCL cutanat i sistemic. Din cele 72 cazuri , 29 sunt reprezentate de limfoamele anaplazice nulle iar 43 de limfoamele anaplazice T. ALK a fost
10

efectuat la 52 cazuri fiind pozitiv la 26 cazuri iar la 26 negativ. Dei am gsit acelea i caracteristici ca n literatur: simptome sistemice mai frecvente, afectare extranodal mai crescut, stadii avansate de boal mai multe, nu am observat diferene semnificative ntre cele dou subloturi ALK+/-. AITL este al patrulea subtip de limfom T periferic ca frecvena n lot ul studiat, cu o frecven de 4,6 % (12 cazuri din cele 259) aceast frecven fiind ns inferioar datelor din literatur unde se specific c limfomul angioimunoblastic reprezint 15 -20% din limfoamele T periferice i 1-2% din toate limfoamele non Hodgkin.Una din explicaii ar putea fi c nc este o boal subdiagnosticat. Nu am avut n lotul nostru dect 15 cazuri de MF/SS, foarte probabil majoritatea cazurilor sunt tratate n serviciile de dermatologie din ar. 10 pacieni ave au Micosis fungoides iar 5 Sindrom Sesary (pentru acestea s-au efectuat imunofenotipare ntruct se tie c au descrcare periferic de celule Sesary acestea variind ntre 12 -85% elemente limfoide atipice cu aspect de celule Sezary). Au fost prezente 10 cazuri de LGL/NK: 8 de LGL si 2 cazuri de Limfom cu celule NK. Dei rare, sub 1% din toate limfoamele non Hodgkin, am avut n lotul studiat 3 pacieni cu LMNH hepatosplenic gamadelta.A fost descris prima dat n 1990, s-au descris pn n prezent aproximativ 50 de cazuri. n lotul studiat am gsit 6 cazuri cu limfomul T cu afectare intestinala. Acesta reprezint o patologie rar, mai frecvent n nordul Europei, unde boala celiac este relativ frecvent. n UK incidena anual ajunge la 0,14/100000 locuitori. Limfomul cu celula T cu localizare nazala a fost prezent la 5 pacieni. LMNH tipul nazal reprezint aproximativ 1,4 % din toate LMNH in literatura. Limfomul cu celula T periferic nespecific -PTCLUS este subgrupul cel mai reprezentativ, cu frecvena cea mai mare- 114 pacienti- 43,8% din lotul de limfoame T periferice,superioara frecventei observate in rile vestice de 30% . Incidena gasita pentru acest subtip de limfom a fost de 3,4 % din toate limfoamele B i T fa de 3,7% ct este descris n literatur. Au fost prezente 5 cazuri de limfom limfoepiteloid Lenert, 34 pacieni cu celul mare, 34 cu celul medie, 41 cu celul mic. Adresabilitatea la medic a fost mai mare n prima lun de la apariia simptomelor probabil datorit agresivitii bolii, majoritatea fiind cu simptome sistemice (febr, scdere n
11

greutate, transpiraii) 74,2% (193 pacieni), n stadii avansate de boala III -IV (76,5%), cu adenopatii periferice (76,9% supradiafragmatice i 48, 4% subdiafragmatice). Implicarea mduvei osoase a fost prezent la 39,7% bolnavi, LDHul avea valori peste limita normala la 68,4 % pacieni, iar determinare extranodal 52,8% persoane, toate acestea fiind variabile cu valoare important pentru prognostic. Cei mai muli pacieni s-au ncadrat n grupa de risc intermediar nalt 31,15% pacieni. Un procent deloc de neglijat avnd n vedere supravieuirea extrem de scurt i rspunsul la tratament a fost acela al pacienilor cu risc nalt 24,2%. Pacienii cu risc sczut au reprezentat doar 21,5 % iar cei cu risc intermediar sc zut 23,02%. Un procent important de pacieni au avut determinare cutanat, neurologica, unii au avut determinare amigdalian, esuturi moi, cavum, intestin, stomac, pulmonar, hepatosplenic ceea ce demonstreaz implicarea mare extranodal fa de limfoamele B. Cele mai multe determinri neurologice au fost la pacienii cu ATLL, de obicei prin com metabolic dar i prin hemoragii cerebrale i infiltrare limfomatoas. Un numr destul de mare de infecii virale (36 cazuri HTLV pozitive, 13 cu VHC, 10 cu VHB, 2 cu HIV) ridic problema implicrii acestora n patogenia bolii. Histologia, imunofenotiparea i imunohistochimia s-a suprapus pe datele din literatur, dar n cazul limfomului anaplazic care are supravieuirea cea mai lung, rspunsul cel mai bun la tratament, mai ales dac cazurile sunt ALK +, noi nu am gsit diferene semnificative ntre LMNH anaplazice ALK+ i ALK-. Din pcate nu s-au efectuat dect 4 determinri genetice pentru lotul nostru: 2 determinri n cadrul limfomului anaplazic decelndu -se t(2;5) specific acestui tip de limfom, i dou determinri pentru PTCL U S, ntr-un caz decelndu-se cariotip normal iar ntr-un caz deleii i rupturi de cromozom 5 i 7, i nu s-a efectuat nici o analiz molecular. B. FACTORI DE PROGNOSTIC SI TRATAMENT. Supravietuirea medie a limfomului cu celula T periferic este de 18 luni. Curba de supravieuire global pentru pacienii cu limfom T periferic nespecific arat o supravieuire la 3 ani de 16,6% i o rat de supravieuiri SR la 5 ani este dramatic-de 4,7 % n lotul nostru. Aceasta supravieuire sczut atest agresivitatea limfomului T. Supravieuirea la 3 ani este de 8, 3% pentru limfomul limfoblastic. Exist diferene semnificative statistic ntre cele dou curbe de supravieuire a le limfomului T periferic i a limfomului limfoblastic(LBL) deoarece p < 0,05 n toi cei cinci ani. Utiliznd Hazard ratio se constat c riscul estimat de
12

deces la pacienii cu LBL este de aproximativ 2 ori mai mare dect la cei cu PTCL (cu excepia primului an cnd riscul est e aproximativ acelai).Supravieuirea median pentru limfomul anaplazic este de 25 luni, deci superioar celei de 14 luni a limfomului cu celul T periferic din care se exclude limfomul anaplazic i de 11 luni a limfomului limfoblastic. Exist diferene semnificative statistic ntre cele dou curbe de supravieuire ale limfomului anaplazic i cea a limfomului T periferic din care se exclute limfomul anaplazic (p < 0,05 n toi cei cinci ani). Utiliznd Hazard rat io se constat un risc estimat de aproximativ 0,5 mai mare de deces la lotul cu PTCL-LA fa de limfomul anaplazic. n lotul nostru supravieuirea pentru aceste tipuri de limfoame este totui mult inferioar datelor din literatur, pentru ALCL ALK+ se citeaz o supravieuire la 5 ani de 90-93% iar pentru cel ALK- de 30-40%, deci o supravieuire global la 5 ani de aproximativ 60% pentru LA ALK+ i ALK-. n lotul nostru OS pentru limfomul anaplazic este de 20,8% la 4 ani i de 9,7% la 5 ani. Supravieuirea limfoamelor T periferice este de fapt ridicat de includerea n lot a limfoamelor anaplazice, de aceea nu este de mirare c n ultimul timp datorit acestor descoperiri tot mai muli cercettori din oncohematologie i patologie se gndesc la ncadrarea limfomului anaplazic ntr-o entitate aparte i excluderea lui din limfomul cu celul T periferic. n ultimii 5 ani ai studiului (2004-2008) se constat c curba de supravieuire pentru limfoamele T periferice a devenit superioar curbei deceselor nregistrate, posibil prin creterea mijloacelor de tratament pentru limfoamele agresive, accesul la timp la terapie, includerea cazurilor la care s-a efectuat transplant medular, susinerea terapiei cu antibioterapie i produse de snge mai judiciar, complianei mai bune a pacienilor. La sfritul studiului: 95 pacieni (36,5%) erau n via, 78 pacieni (30%) au decedat, 86 pacieni (33,07%) Din pcate cei mai muli pacieni se ncadreaz la diagnostic n grupa de risc intermediar crescut i crescut cu supravieuirea medie cea mai scu rt de 14 i respectiv 10 luni comparativ cu cei care sunt ncadrai n gupele de risc intermediar sczut i sczut unde supravieuirea este de 17 luni i respectiv la 28 luni. Comparaia ntre cele dou grupe de risc sczut i intermediar sczut totaliznd 45 luni supravieuire medie i grupele de risc crescut IPI H i intermediar crescut -IPI IH totaliznd 24 de luni este nalt semnificativ statistic ( p <0,001) i demonstreaz nc o dat semnificaia acestui scor prognostic n ceea ce privete supravieuirea Din pcate analiza deceselor n primul an a demonstrat c o treime din pacieni
13

mor n primul an. Rata de decese n primul an este dubl -de 57,6 % dac au scor prognostic prost i de 21% dac au prognostic sczut. Aceasta demonstreaz importana stabilirii scorului prognostic al tuturor pacienilor dup stabilirea diagnosticului imunohistochimic al pacienilor pentru conduita terapeutic ulterioar. Pentru rata pacienilor n via am gsit urmtoarele semnificaii: p < 0,001 pentru cei cu vrsta sub 60 ani, ECOG sub 2, absena simptomelor sistemice, stadiile I -II de ncadrare, absena de bulky disease, a infilt rrii medulare, a atingerii osoase, pulmonare, hepatosplenomegalice, cerebrale, a determinrilor extraganglionare, a LDHului normal, beta 2 microglobulina. IPI a avut o semnificaie p pentru supravieuire de 0,001 pentru grupul IPI L i 0,02 pentru IPI IL. Afectarea adenopatiilor subdiafragmatice a avut o semnificaie p de 0,01. Nu au fost semnificative pe supravieuire sexul, mediul de provenien, hemoglobina , VSHul, fibrinogenul. Se constat c supravieuirea medie este de 18 luni pentru limfomul cu celul T periferic este dat de distribuia neuniform a acestor subtipuri, heterogene din punct de vedere clinicopatologic ct i al supravieuirii. Supravieuiri peste aceast medie au limfomul anaplazic 25 luni, limfomul intestinal- 28 luni, mai mare dect precizeaz literatur a i limfomul NK/LGL- 26 luni. Cele mai mici valori ale supravieuirii medii s-au nregistrat pentru limfomul cu celul T a adultului- 12 luni, pentru limfomul T cu semnificaie neprecizat (12 luni) i pentru limfomul angioimunoblastic (9 luni). Supravieuirea de 10 luni a limfomului anaplazic primitiv cutanat la care se descrie in literatur o supravieuire la 5 ani de 95% se poate explica prin intervalul de urmrire prea scurt pentru un pacient care este n via i la sfritul studiului. Limfomul hepatosplenic nregistreaz supravieuiri uor mai mai mari dect se specific n literatur de 17 luni. O supravieuire inferioar o are i limfomul cu determinare nazal de 10 luni prin invazie locoregional i diseminare la distan n scurt timp a cazurilor noastre. La 3 ani mai supravieuiesc: 40% din pacienii cu LGL/NK, 33,3% din pacienii cu HGDL, 26,6% din cei cu MF/SS, 25% din pacienii cu LA, 20% din pacienii cu limfom nazal, 15,7% din pacienii cu PTCLUS i 8,3% din cei cu ATLL. Lotul mare al pacienilor cu limfom cu celul mare T periferic PTCL- are o supravieuire la 3 ani de 15,7%. Nici un pacient cu limfom angioimunoblastic nu se mai afla n via la 3 ani. Deoarece cel mai frecvent tip de limfom T este limfomul cu celul T periferic nespecific, heterogen la rndu-i, s-a cercetat n particular supravieuirea n funcie de grupele de prognost ic. S-a constatat identic cu datele din literatur
14

c supravieuirea depinde de gradul prognostic, mai bun dac grupa de risc este sczut, mai proast dac prognosticul este agresiv. Astfel toi pacienii cu acest subtip de limfom decedeaz nainte de 4 ani, rezultatele sunt mult mai dezamgitoare dect n literatur, cu supravieuiri la 3 ani de 11,7% , 8,6%, 8,1%, 7,1% folosind aceleai scoruri prognostic. Se ia u n discuie factori ca prezentarea tardiv la medic, numrul mare de stadii avansate la diagnostic, un procent crescut de pacieni cu scor prognostic nalt crescut i crescut, o complian mai proast a pacienilor la tratament deoarece de cele mai multe ori, spre deosebire de boala Hodgkin i limfomul nonHodgkin B, rezultatele nu sunt la fel de spectaculoase i oricum n nici un caz n timpul estimat de pacient i, de multe ori sunt necesare 2, 3 sau mai multe cure chimioterapice, de obicei din ce n ce mai agresive pentru obinerea unui rspuns susinut, satisfctor. Nu putem exclude i un caracter/ un comportament mai agresiv al acestor tipuri de limfoame T n aceast parte a globului n condiiile folosirii unor protocoale identice cu cele din alte studii pentru acelai subtip de boal T i innd cont de aceleai scoruri prognostice. Curbele de supravieuire PCTLUS la 5 ani
utiliznd IPI nu sunt semnificative statistic (p=0,140). Curbele de OS la 5 ani pentru PTCL US utiliznd PIT nu sunt semnificative (p=0,984).

Utiliznd criteriile de rspuns pentru 227 din pacieni s-a stabilit un rspuns global iniial de 52,4% (RP+RC nedocumentat). Cei 119 pacieni cu RC+RP au avut o supravieuire medie de 24 luni. 23 pacieni au obinut boal stabil (10,13%) cu o supravieuire medie de 11 luni. Un procent important de pacieni au prezentat boal progresiv, fr rspuns la tratament 31% (69 bolnavi). Acetia au avut o supravieuire medie de 6 luni deci de 4 ori mai mic dect cei ce au obinut un rspuns global. Cei 52 pacieni ncadrai n scorul prognostic sczut IPI L- au obinut 76,8 % rspunsuri globale (RC+ RP) i cel mai mare procent de pacieni cu remisiune complet i numai 5,7% din ei au avut boal progresiv. Pentru scorul prognostic intermediar sczut, care reprezint contingentul cel mai mare de pacieni nregistreaz 41,7% remisiuni complete i un procent de 34,1% de boli progresive. Urmtorul c a frecven este lotul de pacieni cu risc crescut care nregistreaz de 3,4 ori mai puine remisiuni complete dect n IPI L, un rspuns global de 28,7% i un numr dublu de pacieni cu progresie de boal. S-a observat astfel o semnificaie statistic p n ceea ce privete rata de rspuns n funcie de scorul IPI p <0,001. Observm c supravieuirea este direct proporional cu rata de rspuns global favorabil i cu scorul mic de risc. R ata de decese este proporional cu numrul de cazuri la care boala progreseaz i cu scorul prognostic
15

crescut. Cele mai nalte rate de remisiune complet am obinut -o la pacienii cu limfom intestinal i limfom anaplazic. Cei mai muli pacieni cu boal progresiv se observ n limfomul cu localizare nazal, n cel de tip ATLL i n PTCLUS. Alt observaie remarcat este procentul mic de remisiuni complete pentru limfomul cu celul T cu predominan extranodal. Dup cum tim supravieuirea medie a lotului de limfoame T periferice este de 18 luni, dar cnd se iau n discuie pacienii la care s-a efectuat chirurgie reducional supravieuirea ajunge la 27 luni, aceasta denot importana nlturrii ct mai mult din masa tumoral pentru a aciona cu urmtoarele linii terapeutice pe o mas rezidual acceptabil, ct mai mic, n vederea asigurrii succesului, a unei supravieuiri mai mari. Rata de remisiuni complete ajunge la 32,1% pentru lotul global, iar pentru acest segment rata de remisiuni complete cr ete la 50%- 15 pacieni. OS pentru pacienii cu intervenii chirurgicale ajunge la 10% la 5 ani fa de 4,7% ct am obinut pentru lotul nostru. Radioterapia determin o supravieuire medie de 27 luni fa de 15 luni pentru cei la care nu s-a practicat radioterapie. Se obine un procent global de rspuns de 65,8% fa de 41,6% n favoarea celor ce primesc completare la terapie cu iradierea. Nu se obine un control asupra mortalitii. Diferena devine semnificativ statistic cnd se analizeaz supravieuirea global la 5 ani la cei la care se efectueaz fata de cei la care nu se efectueaz radioterapie. (p=0,008). Aceast constatare ne-ar permite s concluzionm c ar trebui ntocmite protocoale terapeutice care s includ obligatoriu iradierea. Transplantul medular autolog s-a efectuat la 5 persoane cu vrste ntre 24 ani - 29 ani i pentru un pacient de 49 ani. Patologiile pentru care s-a efectuat transplant au fost: 2 pacieni cu limfom anaplazic T, un pacient cu limfom anaplazic null, un pacient cu limfom cu celul mic T, un pacient cu celul mare T. Patru pacieni au fost referii seciei de transplant din Clinica Fundeni de ctre Centrul Hematologic din Colea i unul de Centrul Hematologic din Fundeni. Sa obinut o supravieuire medie de 47 luni fa de 18 luni ct s-a atins n lotul global. Se constat semnificaie importanta statistic cu p= 0,03 pentru RC obinute i pentru numrul pacienilor n viaa p=0,01. Putem spune c ar trebui redefinit importana efecturii transplantului medular n prima sau a doua remisiune pentru acest segment de bolnavi cu limfom T periferic cu rat dezamgitoare de vindecri, eventual cu specificaie clar pentru fiecare subtip de limfom T n parte. Rezultatele din literatur nu sunt foarte clare n ceea ce privet e importana auto sau
16

allotransplantului de mduv. Dei cele mai multe studii sunt de acord c rata de remisiuni complete cu terapia standard de tip CHOP aplicat cu succes n limfoame este sczut, nesatisfctoare comparativ cu limfoamele B s-a utilizat ns i se utilizeaz pe scar larg deoarece nu s-a demonstrat i o rat de supravieuiri statistic important i de lung durat utiliznd regimuri terapeutice agresive. Utilizand acest regim nu se constat diferene semnificative statistic n ceea ce privete rata de rspuns complet sau parial, de decese i supravieuiri. (PRC=0,971, PRP=0,774,
PD=0,331,PV=0,897). Utilizarea sa ca unic linie linie terapeutic s-a perfectat doar la 52 persoane

din cele 175 (29,7%) i pentru acestea supravieuirea medie scade la jumtate 9 luni. Utilizarea acestui regim, urmat de alte 2-6 tipuri de chimioterapie pentru celelalte 123 de persoane, determin o cretere a supravieuirii la 20 luni i a rspunsului global la 59,1% deci de 1,49 ori mai bun semnificativ statistic p=0,02. Putem concluziona c este foarte important s utilizm i o linie terapeutic agresiv dac statusul de performan, comorbiditile, vrsta o permit. Aceast alegere se poate face de la nceput sau chiar urmnd unei cure de tip CHOP. Analogii purinici (fludarabina i litakul) i antraciclinele de tip mitoxantrona i idarubicina: au fost utilizate la 19 pacieni ce au avut o supravieuire medie de 22 luni fa de cele 17 luni pentru pacienii ce nu au utilizat aceast terapie. La 5 ani se o bine o supravieuire de 10,5 % pe cnd din lotul ce nu utilizeaz purine mai sunt n via la 5 ani doar 4,9% deci de 2 ori mai puini pacieni. S-au folosit 17 regimuri agresive asemntoare cu cele care se folosesc n leucemia acut (LALA16 4 pacieni i ALL93/05- 4 pacieni) i n limfoamele agresive (LMNH 83- 4 pacieni, BFM 90- 4 pacient, BFM -98 1 pacient). Supravieuirea medie a fost de 18 luni, mai mare dect dac s-ar fi utilizat doar CHOP la care exista doar 9 luni supravieuire. 77 bolnavi (29,6%) au utilizat regimurile agresive larg utilizate pentru limfoamele reczute, refractare, rezistente, agresive. Cei mai muli pacieni -21-au utilizat cure de tip VCABP i derivai din aceast cur: VCAP-AMP-VECM, CAVBPE,; CAVBP, P VABEC. Pentru acetia n particular supravieuirea medie a fost de 21 luni. O pacient cu prognostic prost, cu ATLL HTLV positiv a urmat cur de tip VELCADE -VCAP-AMP-VECM i interferon cu antiretrovirale, dar din pcate nu s-a obinut dect o supravieuire de 5 luni. Pentru 3 pacieni s-au folosit anticorpi monoclonali de tipul MabCampath. Supravieuirea medie a fost de 15 luni. S-au nregistrat 2 decese: la pacientul de 29 ani (cu limfom cu celul
17

mare T) prin boal progresiv, la cel de 61 ani prin oc toxicoseptic. Se constat un rspuns global de 54,4% fa de 42% pentru cei ce utilizeaz regimuri agresive.Rata mortalitii este ns mai mare, de 41,5% fa de 25,1 % prin tolerana proast, aplaziile mai profunde realizate de aceste regimuri terapeutice ceea ce est e ns nalt semnificativ statistic p=0,01. 78 pacieni au primit chimioterapie mai puin agresiv. Supravieuirea medie a acestora este de 20 luni dar de fapt ea nu este real deoarece numai 19 pacieni au urmat ca unic terapie un regim mai puin agresiv i atunci supravieuirea decelat a fost de de 13 luni. Dac nu s-a efectuat nici un tratament supravieuirea medie a fost de 8 luni. Utilizarea unei linii terapeutice la 77 pacieni a determinat o supravieuire de 13 luni. Cei mai muli pacieni au pr imit 2 i 3 linii terapeutice 77 i respectiv 80 de pacieni. Dei supravieuirea medie crete oarecum paralel cu numrul liniilor terapeutice, pentru cei la care s -a reuit i efectuarea de 4 sau 5 linii terapeutice asistm la o mortalitate ridicat la care nu este exclus s participe toxicitatea cumulat a tratamentelor efectuate . Cresterea supravieuiri se datoreaz includerii i a unor cazului de transplant medular n aceast grup. Concluzia n ceea ce privete supravieuirea medie i global, rata de rspuns, de decese i factorii de prognostic utiliznd markerii antiapoptotici, de proliferare celular, de protein activat, factori antinucleari este urmtoarea: cu excepia lui ALK se constat pentru toi o supravieuire sczut, inferioar lotului, de la 5 la 17 luni. Rata de decese este mare cu excepia lui CD 56+ i a lui p53- . La 5 ani mai supravieuiesc doar 2 pacieni cu BCL2+ i un pacient cu Ki67+. Cu excepia lui Ki67+, NFkB +, p53- n care predomin grupele de risc favorabil la diagnostic, pentru ceilali markeri s-a constatat grupe de risc nefavoravil. Rata de rspuns este bun pentru BCL2, NFkB i p53- i cu o rat nalt de boli progresive n rest . Pentru ALK+ supravieuirea este de 24 luni, superioar lotului, cu cei mai muli pacien i cu IPI favorabil, cu 6 pacieni n viaa la 3 ani i 3 n viaa la 5 ani, cu 4 decese din 24, cu RR de 50%, susinut.

CONCLUZII 1.S-au analizat pacienii cu limfom T internai intr-o perioad de 9 ani (2000-2008) n Clinicile de Hematologie Fundeni si Colea din Bucureti. Criteriile de includere s-au bazat pe demonstrarea fenotipului T al pacien ilor prin biopsie cu imunohistochimie sau flowcitometrie. Lotul a cuprins 287 cazuri de limfom T din care 90,2% limfoame T periferice (259 cazuri) restul
18

fiind reprezentat de limfoame limfoblastice T. Incidena a fost inferioar datelor din literatura de 7,7% fa de 10%, o explicaie fiind incidena mai mic a cazurilor de HTLV in zona noastr geografic. 2.Predomin limfomul cu celul T periferic nespecific (114 cazuri) cu o inciden de 3,4% fa de 3,7% ct se descrie in literatur-, urmat de limfomul anaplazic (72 cazuri) i ATLL (24 cazuri). Aceste 3 subtipuri de limfom T periferic reprezint 80,7%, celelalte subtipuri apar cu o frecven mult mai redus. 3.Cu o semnificaie nalt semnificativ statistic s-a constatat preponderena sexului masculin ( cu 3 excep ii pentru ATLL, LGL/NK si MF/SS unde exist o uoara preponderen feminin). Cei mai multi pacien i provin din mediu l urban datorit expunerii mai mari la toxice, unei adresabiliti mai mari la medic, datorit informrii mai bune, i a facilit ii accesului la un serviciu medical si chiar a unei posibiliti de cltorie in arile cu endemie pentru HTLV. 4.Adresabilitatea la medic a fost mai mare n prima lun de la apariia simptomelor probabil datorit agresivit ii bolii, majoritatea fiind cu simptome sistemice 75%, n stadii avansate de boal III-IV (77,7%), cu adenopatii periferice (75,7 % supradiafragmatice si 48,6% subdiafragmatice), cu implicarea mduvei osoase- 39,7% bolnavi, cu LDH peste valori normale la 68,4% pacienti si 52,8% determinri extranodale, acestea fiind variabile cu valoare import ant pentru prognostic. Un procent important de pacieni au avut determinare cutanat, neurologic, unii au avut determinare amigdalian, in esuturi moi, cavum, intestin, stomac, pulmonar, hepatosplenic ceea ce demonstreaz implicarea mare extranodal fa de limfoamele B. Cele mai multe determinri neurologice au fost la pacienii cu ATLL, de obicei prin com metabolic dar i prin hemoragii cerebrale i infiltrare limfomatoas. 5. Cei mai muli pacieni s-au ncadrat n grupa de risc intermediar nalt 31,15% pacieni. Un procent deloc de neglijat avnd n vedere supravieuirea extrem de scurt i rspunsul la tratament a fost acela al pacien ilor cu risc inalt 24,2%. Pacienii cu risc sczut au reprezentat doar 21,5 % iar cei cu risc intermediar sczut 23,02%. 6. Un numr destul de mare de infecii virale (36 cazuri HTLV pozitive, 13 cu VHC, 10 cu VHB, 2 cu HIV) ridic problema implicrii acestora n patogenia bolii.

7.Vrsta medie a pacienilor a fost de 50 ani similar cu datele din literatur, vrsta cea
mai mic fiind nregistrat la cazurile de limfom cu celul T a adultului (40 ani) i la limfoamele anaplazice (43 ani), vrste mai naintate prezentnd pacien ii cu limfom angioimunoblastic (60
19

ani), intestinal (60 ani) i limfomul Lenert (63 ani). Vrsta medie pentru cei cu limfom limfoblastic T a fost de 31,9 ani. 8.Supravieuirea medie a limfomului T este de 18 luni, scade la 14 luni dac se exclude limfomul anaplazic din lot p < 0,05, cu anse de deeces de 0,5 ori mai mici pentru cei cu limfom anaplazic. Curbele de supravieuire OS la 5 ani sunt superioare i semnificative statistic fa de limfomul limfoblastic, ansa de deces este de 2 ori mai mare pentru acesta din urm. 9.La 5 ani situaia devine critic pentru lotul nostru: mai sunt n via doar 13,1% din pacienii cu MF/SS, 10% din pacienii cu LGL/NK, 9,7% din pacienii cu li mfom anaplazic, 8,3% din pacienii cu ATLL un singur pacient n via. Supravieuirea global la 5 ani pentru lotul nostru a fost de 4,7%. 10.Pentru rata pacienilor n via am gsit urmtoarele semnificaii: p < 0,001 pentru cei cu vrsta sub 60 ani, ECOG sub 2, absena simptomelor sistemice, stadiile I-II de ncadrare, absena de bulky disease, a infilt rrii medulare, a determinrilor extraganglionare i valorile normale ale LDHului, beta 2 microglobulinei. IPI a avut o semnifica ie p pentru supravieuire de 0,001 pentru grupul L si 0,02 pentru IL. Nu au fost semnificative pe supravie uire sexul, mediul de provenien, hemoglobina ,VSHul, fibrinogenul. 11.La sfritul studiului: 95 pacieni (36,5%) erau n via, 78 pacieni (30%) au decedat, 86 pacieni (33,07%). Cei mai multi pacien i au primit 2 si 3 linii de terapie. S-au obinut 52,4% rate de rspuns i 31% pacieni au fost cu boal progresiv. Observm c supravieuirea este direct proporional cu rata de rspuns global favorabil i cu scorul mic de risc. Rata de decese este proporional cu num rul de cazuri la care boala progreseaz i cu scorul prognostic crescut. Cele mai nalte rate de remisiune complet le-am obinut la pacienii cu limfom intestinal i limfom anaplazic. Cei mai muli pacieni cu boal progresiv se observ in limfomul cu localizare nazal, n cel de tip ATLL i n PTCLUS. Alt observaie remarcat este procentul mic de remisiuni complete pentr u limfomul cu celul T cu predominan extranodal. 12.S-au nregistrat rate de rspuns, de supravieuire medie i global ( OS) superioare la cei la care s-a efectuat chirurgie reducional, la cei la care s-a inclus n schema de tratament radioterapia i la cele 5 cazuri la care s-a efectuat autotransplant de celule stem. Transplantul a realizat supravieuiri de 2,6 ori mai mari dect s-au nregistrat pentru lotul general, toi pacienii fiind n via la sfritul studiului. Terapia standard de tip CHOP confer rate de remisiune mai
20

mici dect regimurile chimioterapice mai agresive dar mortalitatea crescut dup aceste regimuri agresive, nalt semnificativ statistic este inacceptabil si impune stabilirea unor protocoale clare de tratament, eventual iniierea de la nceput a tratamentului cu aceste tipuri de cur pentru a evita toxicitatea cumulat. 13.Histologia, imunofenotiparea i imunohistochimia s-au suprapus pe datele din literatur dar n cazul limfomului anaplazic care are supravieuirea cea mai lung, rspunsul cel mai bun la tratament, mai ales dac cazurile sunt ALK +, noi nu am gsit diferene semnificative ntre LMNH anaplazice ALK+ si ALK-. Supravieuirea medie i global, rata de rspuns, factorii de prognostic utiliznd markerii antiapoptotici, de proliferare celular, de protein activat, factori antinucleari (Ki67, NFkB, BCL2, CD56, granzim B, IL2R, p53) au fost influenate negativ de prezena acestora, rata de decese crescnd semnificativ n prezen a lor. 14.Din pcate nu s-au efectuat dect 4 determinri genetice pentru lotul nostru: 2 determinri n cadrul limfomului anaplazic decelndu-se t(2;5) specific acestui tip de limfom, i dou determinri pentru PTCL US, ntr-un caz decelndu-se cariotip normal iar ntr-un caz deleii si rupturi de cromozom 5 i 7, i nu s-a fcut nici o analiz molecular. 15.Diagnosticul limfoamelor T nu se poate stabili dect prin imunohistochimie i imunofenotipare. Investigaii suplimentare de citogenetic i biologie molecular ar fi necesare pentru diagnostic complet. Pentru aceasta este nevoie de laboratoare dotate cu reactivi i aparatur i nu n ultimul rnd de personal specializat i cu d ruire. Sunt puine centre n ar n prezent unde se face fenotipare. 16.Este posibil ca numrul de cazuri de LMNH T s fie subestimat mai ales dac ne gndim c n ara noastr nc nu toate limfoamele beneficiaz de IHC aa cum ar fi normal s se efectueze iar pe de alt parte este nevoie de un anatomopatolog experimentat, specializat pe hemopatii maligne, pentru un diagnostic corect efectuat n timp util, pentru c se tie c LMNH T are o evoluie cu mult mai dramatic dect limfomul Hodgkin i cel nonHodgkin cu celul B i are nevoie de scheme mult mai agresive de tratament dect limfoamele B si ar trebui ini iate ct mai precoce. Chiar i asa exist uneori dificulti de diagnostic, citate i n literatura de specialitate, n studiul nostru cele mai multe diagnostice eronate fiind atribuite n special pentru limfomul anaplazic, datorit aspectului morfologic care pret eaz la diagnostic diferen ial care nu se poate efectua dect prin imunohistochimie i utilizarea unui panel ct mai larg pentru un

21

diagnostic acurat i prin rearanjri genice ce stabilesc clonalitatea T (care ns nu ne este la ndeman). 17.Nu exist un registru al pacienilor cu LMNH T periferice i consider necesar realizarea acestuia pentru o eviden clar a pacien ilor (de la diagnostic pn la sfritul evoluiei bolii), pentru stabilirea incidenei exacte a acestei boli cu prognostic infaust n aceast parte a globului, pentru o ncadrare mai corect a cazurilor n funcie de factorii de prognostic i o abordare mai intit terapeutic pentru o supravie uire mai mare.

CE ADUCE NOU ACEST STUDIU

Este primul studiu de acest gen n ara noastr i n estul Europei, boala fiind n general studiat de ctre cercettorii asiatici (japonezi n special), de ctre cercettorii din America, iar n Europa n special de grupuri de lucru din Italia i Anglia. S-au obinut date interesante, semnificative statistic privind corelaiile dintre variai factori demografici, clinico-biologici i histofenotipici cu ratele de supravieuire, de deces, de rspuns la terapie i cu prognosticul. S-a demonstrat importana ncadrrii pacienilor n grupe prognostice de la diagnostic pentru o atitudine terapeutic ulterioar corespunztoare, datorit influenei negative exercitat asupra ratei de rspuns global i a supravieuirii de ctre pacien ii cu prognostic prost. S-au gsit valori inferioare ale incidenei, supravieuirii fa de literatur posibil datorit incidenei mai mici a virusului HTLV n aceast parte a globului i unui caracter/ unui comportament mai agresiv al acestor tipuri de limfoame T n aceast parte a globului n condiiile folosirii unor protocoale identice cu cele din alte studii, pentru acela i subtip de boal T i innd cont de aceleai scoruri prognostice. S-a subliniat importana centralizrii datelor, a ntocmirii unui registru naional complet, cu eviden clar a pacienilor de la diagnostic pn la sfaritul evoluiei bolii pentru ntocmirea unor protocoale adecvate, adaptate pe factorii de prognostic i innd cont de particularitile de evoluie a bolii n aceast parte a globului.

22

23