FUNDAMENTE BIOLOGICE ALE ACTIVITII PSIHICE

(Specializarea Psihopedagogie special)

Lector univ. dr.TRANDAFIRESCU IULIAN IOAN

CUPRINS Semestrul I 2. PROPRIETI CELULARE .. pag. 5 Proprieti fundamentale ale celulei animale Numr, dimensiuni, form

Structura i funciile principalelor componente celulare: citoplasm nedifereniat i citoplasma difereniat organite, incluziuni nucleul celular membrana celular (modele structurale, funcii transport membranar, fenomene electrice membranare)

3. CELULA NERVOAS I NEVROGLIA pag. 23 Definire, structura i funciile componentelor neuronale Tipuri de neuroni Fibrele nervoase Nevroglia Proprietile funcionale ale neuronului pag. 36 EXTEROCEPTORII analizatorul cutanat (somestezic) analizatorul gustativ analizatorul olfactiv analizatorul vizual analizatorul vestibular excitabilitatea (definire, proprietile stimulilor, reobaza, cronaxia i climaliza; perioada refractar) conductibilitatea (propagarea influxului nervos prin axoni nemielinizai i mielinizai) transmisia impulsurilor nervoase prin sinapse 4. ANALIZATORII .

PROPRIOCEPTORII analizatorul motor (kinestezic) analizatorul motor al vorbirii

5. SISTEMUL ENDOCRIN pag. 47 Hipofiza Epifiza Tiroida Paratiroidele Timusul Pancreasul endocrin Glandele suprarenale Ovarul i testiculul endocrin

Semestrul II 5. INTRODUCERE N EREDOPATOLOGIE .. pag. 60 Obiectul, scopul i importana eredopatologiei Metode de cercetare n eredopatologie Scurt istoric asupra observaiilor i a cercetrii bolilor genetice Concepte de baz n studiul eredopatologiei Modaliti de clasificare a bolilor genetice

6. FACTORI CAUZALI AI BOLILOR GENETICE pag. 66 Fenomenul de mutagenez Factori mutageni fizici, chimici i biologici ..

7. CARIOTIPUL UMAN NORMAL I PRINCIPALELE ABERAII CROMOZOMIALE pag. 77 Cariotipul normal identificarea cromozomilor umani, standardizarea genofondului i stabilirea nomenclaturii acestuia Aberaii cromozomiale numerice (poliploidii, aneuploidii)

Aberaii cromozomiale structurale

8. SINDROAME CROMOZOMICE AUTOZOMALE pag. 85 89 Sindromul Turner Sindromul Klinefelter Sindromul Y-supranumerar Sindromul triplu X Sindromul de hermafroditism Sindromul Langdon Down; Sindromul Edwards; Sindromul Ptau; Alte sindroame grave din grupele A, B, C i D.

9. SINDROAME CROMOZOMICE HETEROZOMALE pag.

10. MALADII EREDITARE SEX-LINKATE ... pag. 95 Maladii ereditare Y-linkate Maladii ereditare X-linkate

11. MALADII METABOLICE EREDITARE ... pag. 97 104 Generaliti, enzimopatii genetice Maladii genetice n metabolismul proteic Maladii genetice n metabolismul acizilor nucleici Maladii genetice n metabolismul glucidic Maladii genetice n metabolismul lipidic, mineral etc.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV . pag.

PROPRIETI CELULARE Citologia, citofiziologia sunt tiine anexe ale anatomiei i fiziologiei, care se ocup cu studiul celulei (gr. Kytos; lat cellula, diminutiv de la cella = camer) din punct de vedere al modului de organizare i al funciilor ei. Pentru a nelege fundamentele biologice ale activitii psihice, este necesar s cunoatem n primul rnd proprieti de baz celulare. CELULA este unitatea de baz morfofiziologic i genetic a tuturor organismelor i posed proprieti multiple. Dintre aceste proprieti unele sunt fundamentale: 6. INTEGRALITATEA const n faptul c, dei sistemul celular este alctuit din numeroase elemente componente, el se comport fa de mediu ca un ntreg, ca un tot, meninndu-i existena mai mult sau mai puin ndelungat. Integralitatea apare ca rezultat al diferenierii, al specializrii structural-funcionale ale prilor componente. Cu ct

diferenierea, specializarea acestora este mai puternic, cu att interdependena accentuat. 7. AUTOCONSERVAREA, ea reprezint capacitatea de a extrage i a utiliza materia i energia din mediul exterior pentru sinteze de produi proprii. Autoconservarea se realizeaz prin metabolism = totalitatea transformrilor care au loc n celul, n urma schimburilor de materie i energie cu mediul. Aceste transformri se pot desfura n sens anabolic (asimilaie) integrarea substanelor i energiei n biostructura celulei i catabolic (dezasimilaie) degradarea unor constitueni celulari, eliberare consecutiv de energie i eliminarea substanelor rezultate. n felul acesta, materia vie celular se rennoiete continuu, se automodific periodic n anumite limite de normalitate, ns ea are capacitatea s revin la identitatea ei veche. Atunci cnd acest lucru nu se mai poate realiza, celula mbtrnete i apoi moare (= alterarea structurii, a informaiei genetice). 8. AUTOREGLAREA este nsuirea tuturor sistemelor biologice, deci i a sistemului celular, de a-i menine integralitatea printr-un control automat determinat prin nsi structura i funciile acesteia. ntreaga via celular este autoreglat, fapt care asigur conservarea morfofuncional a structurii i limiteaz foarte precis procesele fiziologice n aa-numita homeostazie (tendin de stabilitate intern a unui sistem biologic). 9. CRETEREA I DEZVOLTAREA proprieti general valabile sistemelor vii, inclusiv celulei. Prin cretere se nelege mrirea volumului (hipertrofie) determinat de acumularea unor substane, ap etc. din mediu sau elemente rezultate din biosintez. Creterea n lungime a taliei celulei = elongaie Creterea n lrgime = tangenial lor va fi mai mare, iar integralitatea mai

Creterea n toate direciile = izodiametric Dezvoltarea este un proces mult mai complex; el traduce acumulri calitative

importante care presupun diferenieri morfologice, specializri funcionale ale celulei. Dezvoltarea reprezint o serie de etape prin care trece n timp un fenomen sau celula, ca suport material, sub influena unor factori endo- sau exogeni. 10.AUTOREPRODUCEREA proprietate bazat pe o anumit compoziie biofizic i biochimic a materiei vii; ea delimiteaz calitativ sistemele astzi nici vii o de cele nevii. care n forma singur ei ar cea fi mai elementar , de autoreproducerea se desfoar la nivel molecular. Nu se cunoate substan capabil autoreproducere. Acest proces se poate desfura numai n sistem celular, cu substane macromoleculare, n spe complexe, alctuite din acizi nucleici i proteine, n prezena unor substane care s mobilizeze energia (ATP). Autoreproducerea celular semnific procesul prin care se formeaz celule noi din celule preexistente. Numrul celulelor din organism este incalculabil numai n scoara cerebral se apreciaz un numr de cca 14-18 miliarde de neuroni; n cei 5 l de snge din organism s-ar gsi cca 25000 miliarde de hematii. Dimensiunile celulelor variaz de la un esut la altul; n general sunt de dimensiuni microscopice (20-40 ) (1 = 1/1000 mm). Cele mai mari pot fi vzute cu ochiul liber: ovulul (200 ), fibra muscular striat (10-15 cm), celula nervoas cu prelungirile sale 1,5 m. Cele mai mici: hematiile (cca 7,5 ), limfocitele mici (4-6 ), trombocitele (3-7 ). Forma celulelor este foarte variat i depinde de funcia pe care o ndeplinete, de procesele fizico-chimice din protoplasm i de condiiile mecanice din esuturile pe care le formeaz; astfel ele pot fi: fuziforme miocitul neted, celulele olfactive; cilindrice celulele epiteliului ciliat al tubului digestiv, al ureterelor, al vezicii urinare, trompelor uterine;

cubice celulele din epiteliul bronhiolelor, al canalelor de secreie al glandelor salivare; stelate unii neuroni, unele celule conjunctive etc; piramidale neuronii piramidali din scoara cerebral; piriforme celulele Purkinje; discuri biconcave hematiile; poliedrice, poligonale hepatocitul binucleat; pavimentoase celulele epiteliale pleurale, celulele din tunica interioar a vaselor de snge. Iniial, celulele tinere au form globuloas, ns aceasta se modific n funcie de diferenierea celular; unele i pstreaz aceast form, ca de exemplu: globulele sngelui, celulele cartilaginoase, ovulul etc.

Unele celule i pot modifica forma, ca de exemplu: leucocitele care pot emite pseudopode (form amiboid) necesare fagocitozei i diapedezei (=trecerea leucocitelor prin pereii vaselor capilare); celulele musculare (scurtare-alungire) i celule secretoare (hipertrofie n timpul perioadelor de hipersecreie).

Altele au form constant: celulele nervoase, osoase, cartilaginoase.

STRUCTURA i FUNCIILE diferitelor COMPONENTE CELULARE Celulele sunt alctuite din trei componente principale: citoplasm, nucleu i membran plasmatic. CITOPLASMA este reprezentat de ntreaga mas de materie vie, cuprins ntre membrana plasmatic i nucleul celular. Din punct de vedere structural i funcional, ea este format din: 11. o parte nedifereniat (citoplasma fundamental, hialoplasma) i 12. o parte difereniat, structurat n ORGANITE i INCLUZIUNI

citoplasmatice. 13.Hialoplasma este un sistem heterogen, coloidal, constituit dintr-o faz dispersat i una dispersant. Prima este format din agregate macromoleculare proteice fibrilare sau globulare (micele) care realizeaz o psl, o reea, aa-numitul citoschelet reticular, n ochiurile creia se gsete faza dispersant (ap, ioni de Na+, K+, Ca+, Mg+, i sruri minerale fosfai, carbonai, cloruri, sulfai i enzime). Hialoplasma poate trece din starea de sol n starea de gel i invers. n starea de sol, micelele sunt mici i mai dense dect mediul dispersant, abundent; legtura dintre micele i mediul dispersant este slab. n starea de gel, micelele sunt mari i formate dintr-un fluid mai puin dens dect mediul de dispersie care se afl n cantitate mic. Legtura micelelor cu mediul este puternic micelele ce constituie citoscheletul sunt mbibate (ca un burete) n mediul dispersant. Aceast stare reprezint un coloid stabil, vscos. 14.Organitele celulare sunt structuri subcelulare (ultrastructuri) rspndite n hialoplasm i ndeplinesc diferite funcii n viaa celulei. Ele pot fi comune tuturor celulelor (mitocondriile, aparatul Golgi, reticulul endoplasmatic, ribozomii, lizozomii i centrul celular) sau specifice anumitor tipuri de celule (miofibrilele n celula muscular; neurofibrilele i corpusculii Nissl n corpii celulelor nervoase i expansiunile lor etc). Mitocondriile sunt ultrastructuri care se gsesc n toate tipurile de celule, fiind mai numeroase n cele cu o activitate metabolic mai intens (miocitele muchilor striai, hepatocite, corpii neuronali etc.); sunt de form ovoid mai mult sau mai puin alungit, cu dimensiuni variabile, de 0,3-2 . n hialoplasm, mitocondriile se gsesc ntr-o continu micare. Din punct de vedere structural, ele prezint la exterior o membran dubl trilamelat; membrana intern este pliat, formnd numeroase criste mitocondriale care mresc foarte mult suprafaa intern. Spaiile dintre aceste criste conin un mediu vscos matricea mitocondrial (stroma) care

conine n mod special lipide, proteine, enzime respiratorii care realizeaz fosforilarea oxidativ pentru sinteza ATP i a altor molecule organice, specifice unor componeni interni. Datorit enzimelor respiratorii celulare utilizate n oxidarea substanelor organice pn la CO2 i H2O, cu eliberare de energie, mitocondriile sunt considerate uzina energetic a celulei. Energia eliberat este mai nti acumulat n moleculele macroergice de ATP; aceast energie biologic stocat va fi pus la dispoziia necesitilor celulare de ordin biochimic, osmotic, mecanic, electric etc. Reticulul endoplasmatic (R.E.) este un sistem complex de citomembrane intracitoplasmatice ( = 50 ), caracterizat printr-o mare plasticitate i diversitate; este o reea de canalicule, saci aplatizai sau dilatai, care face legtura dintre membrana plasmatic celular i membrana nucleului. El poate avea aspect neted (R.E. n) sau rugos (R.E. r) cnd pe el ader mici particule ribozomi. n interiorul lui se afl un fluid n continu micare. Din punct de vedere funcional, R.E. prezint: rolul unui aparat circulator intracelular; rol mecanic de susinere a structurilor celulare; este implicat n sinteza lipidelor, a hormonilor steroizi i a metabolismului glicogenului (R.E. n); este implicat n sinteza proteinelor celulare i extracelulare (R.E. r); este implicat n mecanismul contraciei musculare. Aparatul Golgi este un organit citoplasmatic cu structur membranar, format din cisterne, vezicule plate, n form de disc, dilatate la capete, care se pot fragmenta n mici vezicule. Este aezat de obicei n apropierea nucleului. Din punct de vedere funcional, A.G. realizeaz: activitate secretorie (hormoni, enzime, anticorpi); ambalarea intracelular a substanelor secretate;

reciclarea resturilor membranare citoplasmatice, Ribozomii (= granulaiile Palade, 1953) sunt diferenieri citoplasmatice

de tip granular, dense, amembranare, cu diametrul de 100-300 ; pot fi ribozomi liberi n matricea citoplasmei i asociai R.E. Din punct de vedere structural-biochimic ei conin 40-50% ARN, iar restul este reprezentat de proteine specifice celulei. Aceste particule citoplasmatice sunt abundente n celulele aflate n cretere i n toate celulele cu sintez de proteine crescut (hepatice, pancreatice, secretorii, nervoase, ). Din punct de vedere funcional sunt sediul sintezei proteice. Lizozomii (gr. lysis = dizolvare, distrugere; soma = corpuscul) sunt granule eterogene de tip vezicular (50-80 ), pline cu enzime foarte puternice care pot hidroliza aproape toate moleculele citoplasmei. Aceste substane foarte active sunt nglobate ntr-o membran impermeabil care evit digestia celulei (autodigestia). Lizozomii se formeaz prin strangularea i desprinderea de pe marginile cisternelor plate a sistemului Golgi; ei i descarc enzimele n veziculele celulare (fagozomi, pinozomi, ) digestive care prin exocitoz vor fi eliminate. Se gsesc n mod deosebit n celulele mbtrnite, n leucocite, n celulele organelor gangrenate. Centrozomul (lat. centrum = centru; gr. soma = corpuscul) sau centrul celular este un organit granular al citoplasmei, amembranar, cu rol activ n diviziunea celular. Se ntlnete n marea majoritate a celulelor i este alctuit: dintr-o zon globular vscoas citoplasmatic (centrosfer); din 1-2 centrioli.

Din punct de vedere funcional, este considerat organizatorul aparatului motor celular mitotic; el d natere asterului i fusului de diviziune. Incluziunile citoplasmatice sunt granule formate din substane de rezerv, produi de secreie celular sau pigmeni; spre exemplu:

incluziunile de glicogen sunt substane de rezerv n celulele hepatice; incluziunile de grsimi sunt substane de rezerv din celulele adipoase; incluziunile proteice sunt substane de rezerv n fibrele musculare striate, vitelusul ovocitelor sau sunt produi de secreie (= granulaiile zimogene din celulele glandulare);

incluziunile pigmentare constituite din substane colorate (melanina, lipocromii, pigmenii biliari etc). Funciile citoplasmei nu pot fi desprite de funciile celorlalte

dou

componente

principale

ale

celulei;

nu

exist

funcie

citoplasmatic la care nucleul i membrana celular s nu participe i invers. Astfel, citoplasma particip n: funciile metabolismului celular; funciile de nutriie celular; n micarea celular; n secreia celular; n excitabilitatea i contractilitatea celular; n diviziunea celular. NUCLEUL CELULAR este coordonatorul activitii celulare i sediul ereditii. Aproape toate celulele corpului omenesc au nucleu; n general, este de form globular i se afl n zona central a spaiului celular. Dimensiunile sunt variabile, funcie de tipul celulei; pot fi cuprinse ntre 4 i 200 (la spermatozoid i ovul). Odat cu mbtrnirea, regreseaz prin condensarea materialului nuclear. Majoritatea celulelor au un singur nucleu mononucleate; unele sunt polinucleate (fibra muscular striat) sau anucleate (hematiile). n structura chimic a nucleului, putem spune c se remarc prezena tuturor substanelor prezente n citoplasm, ns predomin concentraia mare a nucleoproteinelor n care gruparea prostetic este reprezentat de acizii nucleici (ADN i ARN).

Acizii nucleici sunt substane organice puternic polimerizate, n constituia crora intr: baze azotate, un zahar i un radical fosforic. baze azotate purinice pirimidinice adenin citozin ARN -A guanin -G ADN -A -G -C uracil -U -C timin dezoxiriboz -T acid fosforic riboz acid fosforic

Bazele organice azotate + pentoza o nucleozid (adenozin, guanozin, citidin, uridin, timidin). Nucleozida + acidul fosforic o nucleotid. ARN-ul = citoplasm). ADN-ul = reprezint dou lanuri polinucleotidice n spiral (dublu helix) legate ntre ele prin puni de H (=; ) realizate ntre bazele azotate complementare. A = T; T = A C G; G C la ADN A = U; U = A C G; G C la ARN reprezint un lan polinucleotidic (predomin n

Acizii nucleici au rol primordial n biosinteza proteinelor, n diviziunea celular, n transmiterea caracterelor ereditare, astfel ADN-ul = este deintorul informaiei ereditare prin codoni (o secven de 3 nucleotide). ARN-ul = este prezent n mai multe tipuri: ARN viral = materialul genetic al unor ribovirusuri (v. poliomielitei, gripal) ARNm = copie informaia genetic de pe ADN prin fenomenul de transcripie ARNt = transfer aminoacizii la locul sintezei proteice (ribozomi)

ARNr = se gsete n ribozomi, rol n sinteza celular a proteinelor ARNn = ARN nuclear mic rol n funcionarea nucleului n structura nucleului amintim membrana nuclear, 1 mai muli nucleoli i

carioplasma. Membrana nuclear este un nveli trilaminat cu numeroase orificii prin care se realizeaz schimburi de substane ntre nucleu citoplasm. Nucleolul este o formaiune corpuscular care poate fi observat n nucleu n perioada dintre dou diviziuni celulare (= interfaz). El conine ARN, proteine, enzime etc, deci joac un rol important n biosinteza proteinelor celulare. Carioplasma se prezint ca o soluie coloidal n care faza dispersant este cariolimfa, iar faza dispersat este cromatina nuclear. Cariolimfa este un mediu lichid, avnd rolul hialoplasmei cu care vine n contact prin porii din membrana nuclear. Cromatina nuclear este o substan eterogen format din acizi nucleici i proteine; la microscopul electronic, n perioada dintre dou diviziuni celulare ea apare sub forma unor filamente rsucite n spiral numite cromoneme ele nu sunt altceva dect macromoleculele de ADN legate de proteine histonice (= sunt holoproteine, proteine simple, n care predomin diaminoacizii = aminoacizi cu dou grupri NH2 n molecul). Pe cromoneme se gsesc, din loc n loc, structuri granulate; acestea sunt ribozomi nucleari, constituii din filamente monocatenare de ARN i proteine. n debutul diviziunii celulare aceste filamente cromoneme se vor condensa, spirala i vor forma, n profaz, cromozomii. Nucleul celular are dou funcii principale: genetic i metabolic. Funcia genetic const n depozitarea informaiei genetice i de transmitere a acesteia generaiilor viitoare de celule. Funcia metabolic const n capacitatea nucleului de a sintetiza proteine nucleare i de a coordona n cea mai mare parte sinteza

proteinelor

citoplasmatice;

cca

45%

din

totalul

proteinelor

sintetizate n celul sunt produse n nucleu. MEMBRANA CELULAR (plasmalema) este format de o condensare i o difereniere a citoplasmei periferice. Aceast membran plasmatic individualizeaz celula, controlnd schimburile dintre mediile intra- i extracelulare. Electromicroscopic s-a stabilit c grosimea plasmalemei este n medie de cca 75-100 . Din punct de vedere biochimic, plasmalema este de natur fosfolipo-proteic, la care se mai adaug glucide n cantiti mici care realizeaz complexe glicolipidice i glicoproteice; dintre substanele anorganice, amintim apa i diferii ioni (Na+, K+, Ca++, Mg++, ) provenii din disocierea electrolitic a srurilor minerale. Din punct de vedere structural, s-au propus mai multe modele, dintre care modelele lamelare, micelare i cel n mozaic fluid sunt mai importante. n principal, modelul lamelar const dintr-un strat mijlociu bimolecular format din lipide i ndeosebi din fosfolipide i dou straturi proteice care l delimiteaz. Distribuia spre exteriorul i interiorul celulei (a plasmalemei) a straturilor proteice (substane hidrofile) explic atragerea apei i trecerea liber dar controlat a acesteia prin porii biomembranelor. Prin modelul micelar, membranele sunt concepute ca agregate complexe sub forma unor uniti globulare lipoproteice, disociabile i resociabile. n ultimul timp, ctig din ce n ce mai muli adepi modelul membranei n mozaic fluid, care rspunde mai bine proprietilor acesteia. Conform acestui model, plasmalema este format dintr-un strat dublu de molecule fosfolipidice n care sunt incluse n principal molecule globulare proteice ce pot traversa sau nu grosimea stratului lipidic. Moleculele de fosfolipide realizeaz un mediu destul de fluid care permite o micare liber a proteinelor globulare care plutesc n el. Moleculele lipidice care constituie matricea structural a plasmalemei pot

efectua i ele micri rapide sau lente (laterale, n acelai plan sau de rotaie n jurul axului mare al moleculei) n acela i strat sau ntre cele dou straturi micri determinate de temperatur, respectiv de starea metabolic (funcional) a celulei. n aceast situaie, i matricea plasmalemei poate prezenta i poate trece dintr-o faz cristalin de gel ntr-o faz de cristal lichid i invers. n faza cristalin de gel, fosfolipidele se dispun ntr-un strat dublu n care lanurile de acizi grai stau drept i strnse (anizotrop); ele au o dinamic redus, iar activitatea de transport membranar este ncetinit. n faza de cristal lichid, lanurile de acizi grai se ndoaie n jurul legturilor de C C , suprafaa ocupat de stratul bimolecular crete cu cca 50%, micrile moleculelor lipidice, proteice se intensific: o distan de 1 poate fi strbtut de o molecul lipidic n cteva secunde; n schimb, trecerea moleculelor lipidice dintr-o parte ntr-alta a dublului strat are loc n cteva ore. Dificultatea deplasrilor ntre straturi a moleculelor lipidice permite meninerea stabilitii structurale i funcionale membranare, respectiv celulare. n structura stratului bimolecular se mai gsesc: molecule de colesterol, care au rolul de a reduce permeabilitatea membranei n faza de cristal lichid i de a reduce libertatea de micare a moleculelor lipidice; din aceast cauz, plasmalema are mai mult colesterol i acizi grai saturai dect sistemul biomembranar intracelular (al organitelor), constituind astfel o barier semnificativ n schimburile cu exteriorul celulei; molecule de glicoproteine i glicolipide care formeaz aa-numitul glicocalix polizaharidic, aflat pe faa extern a membranei celulare; el este strbtut uor de ap, ioni i molecule mici i are o rezisten electric mic. Asociaia strns dintre plasmalem i glicocalix determin noi proprieti ale suprafeei membranei n sensul

proteciei, reglrii schimburilor i a altor activiti. Principala funcie a membranei celulare este transportul substanelor de o parte i alta a ei. Pentru realizarea acestei funcii, plasmalema este o membran biologic semipermeabil i selectiv cu participare activ i foarte complex n viaa celulei. Schimbul de substane prin membrana celular se face fie prin traversul diferitelor structuri membranare transportul transmembranar, fie pe calea transportului n mas prin intermediul veziculelor organizate pe seama membranei celulare. 15.Transportul transmembranar (microtransport) faciliteaz schimburile de molecule mici i ioni ntre celul i mediul extracelular, asigurnd urmtoarele funcii mai principale pentru economia celulei: preia din exterior o gam variat de substane (materie i energie), combustibili metabolici necesari meninerii vieii celulei i elimin compui fiziologici elaborai, necesari organismului, substane toxice de dezasimilaie rezultai din activitatea celulei; schimburile transmembranare regleaz volumul celular, meninerea unor constante morfo-funcionale (pH, compoziie biochimic, ); transportul prin membran genereaz gradiente ionice care permit desfurarea unor activiti biologice complicate (excitabilitatea celuelor nervoase, a efectorilor, ). Dup mecanismele care intervin n micarea moleculelor din plasmalem, deosebim dou principale forme de transport transmembranar: transport pasiv i activ. Transportul pasiv se face fr consum de energie metabolic, deci independent de metabolismul celular, prin difuzie i osmoz. n acest transport, forele de transport depind de: factorul de concentraie a substanelor de transfer (substanele trec de la o concentraie mai mare ctre o concentraie mai mic); gradientul electrochimic favorabil. Transportul pasiv are loc prin difuziune simpl i facilitat.

Difuziunea simpl depinde numai de fore fizice. Pentru moleculele mici neionizate, liposolubile, transportul se face prin continuumul lipidic, iar pentru cele hidrosolubile, prin porii hidrofili din grosimea plasmalemei. Pentru moleculele ionizate, transportul se realizeaz numai prin porii membranei. Aceti pori sau canale transmembranare au un diametru de 3-50 i sunt situai fie n interiorul unor proteine integrate din structura membranei, fie la locul de contact dintre mai multe uniti proteice; ei sunt specializai, deci selectivi: unii favorizeaz trecerea apei, alii permit trecerea unor ioni sau molecule mici. Transportul prin pori sau canale este stimulat de vasopresin care crete diametrul acestora de pn la 2-3 ori.

Transportul prin difuziunea facilitat se realizeaz pentru substanele greu solubile n lipide i cu o mas molecular relativ mare (glucoz, aminoacizi, purine, ) prin intermediul unor molecule proteice cu rol de crui proteine de transport din structura membranei. n mod obinuit, ca i n cazul difuziunii simple, transportul prin

difuziune facilitat se efectueaz n sensul gradientului de concentraie i duce n final la echilibrarea concentraiilor pe ambele fee ale membranei, fr consum de energie biologic. Spre deosebire de difuziunea simpl, la cea facilitat, rata de transport a moleculelor nu este direct proporional cu concentraia lor viteza de transport este mai mare cu pn la 100.000 de ori. Transportul activ este modalitatea de transfer transmembranar caracteristic celulelor vii. El asigur schimburi rapide prin membran a unor molecule, ioni de importan vital pentru celule mpotriva gradientelor de concentraie sau a celor electrostatice. Acest transport se realizeaz cu consum de energie metabolic nmagazinat n compui organici macroergici (ATP acidul adenozin-trifosforic, UTP acidul uridin-trifosforic, GPT acidul guanozin-trifosforic, CP acidul creatin-fosforic etc.), prin intervenia unor sisteme enzimatice; rezult c transportul activ este dependent de activitatea metabolic a ntregii celule.

Ca urmare a particularitilor acestui tip de transport, pe cele dou fee ale membranei vor aprea i se vor menine, cu consum energetic, diferene mari ale concentraiilor diferitelor molecule sau ioni, astfel: n mediul extracelular, se afl n concentraie mare ionii de Na+ (144-145 mEq/l) i chiar de Cl- (111-120 mEq/l); ionii de K+ sunt n cantiti foarte mici (4-5 mEq/l); n mediul intracelular, dominani sunt cationii de K+ (150-155 mEq/l) i anionii organici proteici. Repartiia inegal a ionilor din interiorul i exteriorul celulei animale, fapt care asigur conservarea morfo-funcional a acesteia, este determinat de aa-numitele pompe ionice = complexe proteoenzimatice membranare. Sunt cunoscute pompe care pot transporta un singur ion (pompa de Ca++, pompa de Mg++) sau concomitent dou tipuri de ioni (pompa de Na+ i K+). Bazele moleculare ale pompei Na+ - K+ descriu o substan membranar (= un complex proteo-enzimatic) cu afinitate n interiorul celulei pentru Na+, iar n exteriorul ei, pentru K+ . Enzima este denumit Na+ - K+ ATP-az; ea hidrolizeaz ATP-ul numai n prezena Na+ i K+ i a unei concentraii favorabile de Mg++. Aceast pomp, cu fiecare ciclu de funcionare, scoate din celul 3Na+ i introduce 2K+; este prezent n toate tipurile de celule, inclusiv n celula nervoas. Pompa de Ca++ asigur transportul ionilor de Ca++ n mod deosebit n sistemul membranar endocelular al reticulului sarcoplasmic din miocit, pentru reglarea contraciei musculare; i aceast pomp are o enzim specific denumit Ca++- ATP-az. n cazul majoritii celulelor care folosesc cile aerobe pentru producerea ATP-ului, consumul de oxigen este unul din cei mai buni indicatori ai activitii metabolice celulare ( membranare). S-a observat c, cu ct transportul activ la nivelul lor este mai mare, cu att consumul de oxigen este mai mare; un astfel de exemplu l ofer

creierul. Dei cntrete 1/50 din masa corpului omenesc, el consum a cincea parte din oxigenul folosit de ntregul organism pentru meninerea strii morfo-funcionale a neuronilor ce l compun. 16.Transportul n mas este procesul prin care celulele extrag (nglobeaz) din mediul extracelular sau elimin substane de natur diferit. Calea de transport n mas este cea de formare a unor vezicule pe seama membranei celulare. Acest tip de transfer poate fi prin endocitoz i exocitoz. Endocitoza reprezint procesul de preluare de ctre celule din mediul exterior a unor molecule mari, particule organice; dup natura materialului distingem: fagocitoza (gr. phagein = a mnca) = celulele preiau din mediul extern molecule, agregate bacteriene, virale, fr fluid interstiial i pinocitoza (gr. pinos = a bea), atunci cnd celulele nglobeaz cantiti variabile de fluid tisular, mpreun cu particulele pe care le conin. nglobarea particulelor se realizeaz prin intermediul unor fagozomi sau pinozomi vezicule intracelulare care vor fi digerate n lizozomi, iar dup aceea, prin exocitoz, materialul degradat, hidrolizat va fi eliminat din celul. FENOMENE ELECTRICE MEMBRANARE Datorit structurii complexe, a semipermeabilitii i selectivitii, a repartiiei inegale a ionilor i a unor molecule organice i anorganice pe cele dou fee ale membranei celulare, aceasta este polarizat din punct de vedere electric. n mod obinuit, faa exterioar a plasmalemei este pozitivat, iar cea interioar este negativat; ncrcarea electric pozitiv este datorat concentraiei mari a Na+ extracelular, iar cea negativ, de predominana anionilor organici nedifuzabili (n mod deosebit cei proteici cu i dup mecanismul de nglobare a substanelor,

gruprile NO3- i COO-). Datorit acestei repartizri a sarcinilor electrice (+; -) pe cele dou fee ale membranei, ntre acestea apare o diferen de potenial electric, numit potenial de membran, care poate fi de repaus, de aciune i local. Potenialul membranar de repaus este reprezentat de pozitivarea extern i negativarea intern a membranei i este generat de: migrarea lent i n mod deosebit pasiv a K+ din interiorul celulei unde se gsete n concentraie mai mare, la exteriorul acesteia i influxul Na+ i Cl- care, aflndu-se n densiti mult crescute n spaiul extracelular, au tendina de a migra n interiorul celulei. Cnd acest potenial electric ajunge la valori de -80-90 mV (la celula muscular), -50-70 mV (la celula nervoas) sau 30-35 mV (la celula fotosensibil), permeabilitatea membranei scade foarte mult i se instaleaz potenialul membranar de repaus (de echilibru, de laten, ), proces numit de polarizare celular (membranar ). Acest potenial de repaus, stare de echilibru celular, este n funcie de manifestarea fiziologic a celulei. n momentul cnd asupra membranei celulare intervine un stimul (un excitant, ), membrana se depolarizeaz (= o inversare a polarizrii: electronegativare extern i pozitivare intern); apare astfel un potenial de membran local sau de aciune. Dac stimulul are o anumit intensitate semnificativ, denumit prag, el poate genera potenialul de aciune. n cazul potenialului membranar de aciune, polarizarea scade cu cel puin 10-15 mV i apare astfel nivelul critic al potenialului de membran, care reprezint depolarizarea incipient a celulei nervoase. Imediat urmeaz o depolarizare accentuat, pn cnd diferena de potenial ajunge la +35/+40 mV i se nregistreaz aa-numitul potenial de vrf (spike potential). n schema potenialului de aciune, aceast depolarizare este reprezentat prin panta ascendent.

n aceast

prim

perioad,

depolarizarea

apare

deci

dup

atingerea nivelului critic (= potenial de prag) i se datoreaz creterii permeabilitii membranei pentru Na+, de peste 500 ori, prin canalele voltaj-dependente pentru aceti ioni. Depolarizarea i inversarea potenialului de membran de la 70 mV la +40 mV (= o variaie de generarea potenialului de aciune. Modificarea permeabilitii membranei pentru Na+ este de scurt durat i revine la normal nc din faza ascendent a potenialului de aciune. n faza (panta) descendent, nceperea repolarizrii membranei are loc odat cu creterea permeabilitii i a efluxului de K+ prin canalele voltajdependente ale acestor ioni. Revenirea la normal a potenialului membranar de repaus este un proces care se datorete n mod deosebit pompei ATPazice Na+-K+ care, la fiecare ciclu al ei, va scoate din celul 3Na+ i va introduce 2K+; deci se pierde o sarcin pozitiv pentru faa intern a membranei i se ctig aceast sarcin pentru faa extern care se va pozitiva. Mediul intracelular, care deine o densitate mare de anioni organici nedifuzabili, se va negativa lent spre sfritul potenialului de aciune. Panta descendent a potenialului de aciune cuprinde o zon postpolarizare (= postpotenial negativ), cnd repolarizarea s-a realizat n proporie de 2/3, i o zon posthiperpolarizare (= postpotenial pozitiv). Postpolarizarea i posthiperpolarizarea sunt considerate manifestri electrice ale proceselor restaurative celulare; posthiperpolarizarea reprezint o tendin trectoare spre potenialul de echilibru al K+ (-90 mV), care se va termina, sub aciunea pompei de Na+-K+, atunci cnd concentraia intracelular a K+ va fi redus la nivelul de repaus. n cazul potenialului membranar local, polarizarea scade pn la 7 mV; el apare sub aciunea unor stimuli de intensitate subliminar care nu vor induce nivelul critic al potenialului de membran. Proprietatea de formare a potenialelor locale este mai dezvoltat la nivelul corpilor celulari (somatogeni) i al sinapselor dect la nivelul 110 mV) sunt rspunztoare de

fibrelor. Aceast predispoziie a corpilor celulari de a da natere unor poteniale locale este legat de activitile metabolice celulare (citoplasmatice, membranare, ) sau de unele fenomene din afara celulei aa-numitele impulsuri ineficiente de la unii receptori sau ali centri nervoi. Aceste poteniale locale determinate n majoritatea lor de iritaiile locale nu sunt capabile s se propage n afara teritoriului unde au aprut; ns n anumite condiii (exp.: - stimulii subliminali sunt foarte apropiai i se pot suma), ei pot genera poteniale de aciune. Spre exemplu, cu ajutorul oscilografelor catodice se nregistreaz pulsaii electrice, aa-numitele electroencefalograme. Undele nregistrate nu sunt altceva dect poteniale de aciune care se dezvolt din poteniale somatice ce apar n cursul activitilor celulare de repaus; de aceea, aceste poteniale locale se mai numesc i prepoteniale, poteniale prealabile sau poteniale antecedente. FUNCIILE CELULEI Conform definiiei, celula este i elementul fiziologic al organismului n ea se desfoar toate fenomenele ce caracterizeaz viaa; dintre acestea amintim: 17.Funciile de micare, ntlnite la celulele care pot emite pseudopode (pseudo = fals; podus = picior), membrane odulante, cili, flageli. 18.Funciile de transport prin membrane care realizeaz schimburi permanente de substane i energie dintre celule mediul exterior: difuziune, osmoz, filtrare, transport activ prin pompa ionic ATPazic de Na+ i K+, etc., endocitoz, exocitoz. 19.Funciile metabolice care asigur micarea, excitabilitatea, creterea i dezvoltarea, n general autoconservarea. 20. Funciile de nmulire a celulelor prin care se nelege procesul de formare a celulelor noi din celule preexistente fenomen care se

realizeaz prin diviziune celular. Datorit ei organismele se pot reproduce, se formeaz esuturile i organele, se nlocuiesc celulele mbtrnite, traumatizate i moarte, are loc dezvoltarea i creterea organismului. Marea majoritate a celulelor din organismul uman se nmulesc prin diviziune; fac excepie celulele nervoase. Celulele ajunse la maturitate, prin diviziune vor transmite de la o celul la alta, de la un organism la altul, de la o generaie la alta, caracterele ereditare informaia genetic, nmagazinat n ADN din cromozomi. Se cunosc dou tipuri fundamentale de diviziune celular: direct i indirect. DIVIZIUNEA DIRECT sau amitotic (gr. a = fr i mitos = filament) ntlnit la unele celule cu activitate metabolic intens (adenohipofiz, cartilaje, oase, unele hepatocite etc.), din necesitatea multiplicrii mai rapide. n acest mod de nmulire, nu apar cromozomi, ns cantitatea de ADN se dubleaz nainte de diviziunea propriu-zis. Diviziunea direct const n alungirea, strangularea nucleului i a citoplasmei i apariia unui perete celular ntre cele dou celule fiice nou aprute care pot fi mai mult sau mai puin egale. n unele cazuri, diviziunea direct a nucleului nu mai este urmat de diviziunea citoplasmei, formndu-se astfel celule bi- i polinucleate (hepatocite, mduva osoas, fibra muscular striat, ). DIVIZIUNEA INDIRECT (mitotic sau cariochinetic) gr. mitos = filament; gr. karion = nucleu i kinesis = micare Aceast diviziune reprezint procedeul cel mai frecvent de formare a celulelor din corpul omului. Intervalul de timp dintre dou diviziuni celulare succesive se numete interfaz. Din faza premergtoare diviziunii, n nucleul celulei-mam, printro sintez accelerat, se dubleaz cantitatea de ADN i se

individualizeaz cromozomii (la specia uman, numrul de cromozomi din celulele corpului, mai puin din gamei, este de 2n = 46). Dup modul de repartizare a cromozomilor n celulele-fiice, cariokineza este de dou feluri: homotipic i heterotipic. 21.n cariokineza homotipic (agamic, ecuaional, mitoza), numrul cromozomilor din celulele fiice sunt egali cu cei ai celulei-mam (celule diploide 2n = 46). Mitoza se desfoar n patru faze: profaz, metafaz, anafaz i telofaz. n profaz, cromozomii apar deplin dezvoltai prin condensarea i mpachetarea cromatinei nucleare; ei sunt formai din dou cromatine alturate i unite ntre ele prin centromer. Ctre sfritul profazei, are loc: dezorganizarea nveliului nuclear; dezorganizarea nucleolului ( nucleolilor); cromozomii ajung n citoplasm; cei doi centrioli ai centrozomului (= centru celular) ncep s se despart, fiecare emite filamente radiare care vor forma asterul; centriolii se vor situa la polii fusului de diviziune (= fusul mitotic); reticulul endoplasmatic se fragmenteaz n mici vezicule i mpreun cu mitocondriile se vor deplasa spre polii celulei mam ( polii fusului de diviziune) i ribozomii rmn n centrul celulei, dispunndu-se printre filamentele fusului mitotic. n metafaz, cromozomii bicromatidici foarte condensai i spiralai se fixeaz pe firele fusului de diviziune n zona median a fusului i vor forma placa ecuatorial (= placa metafazic). Tot acum va ncepe separarea cromatidelor (cromozomii bicromatidici vor forma doi cromozomi monocromatidici = cromozomi fii) prin clivarea centromerilor. n anafaz, perechile de cromozomi monocromatidici de la nivelul plcii ecuatoriale definitiveaz separarea, deplasndu-se rapid spre polii

fusului de diviziune. n telofaz, are loc refacerea celor doi nuclei i separarea citoplasmei celulelor fiice: cromozomii ajuni la polii celulei se despiralizeaz n filamente de cromatin nuclear; dispare fusul de diviziune; se organizeaz membranele celor doi nuclei fii, nucleolii; apare membrana celular care va separa celulele fiice; se restructureaz organitele celulare. activ prin biosintez, i dubleaz cantitatea de

Pentru fiecare celul fiic, ncepe o nou interfaz n care celulele asimileaz nucleoproteine (ADN, ARN); celulele ajung astfel la maturitate i i vor relua ciclul vital printr-o nou diviziune. Prin mitoz se asigur nmulirea celulelor somatice. Durata mitozei ste de cca 40-60 min. i poate fi influenat de activitatea metabolic a celulei, de temperatur, de condiiile de mediu etc. Capacitatea de diviziune nu este aceeai pentru toate tipurile de celule; din acest punct de vedere exist: celule labile, care se divid rapid, se rennoiesc n esut (celulele epidermului, celulele sanguine etc.); celule stabile, care se divid numai n anumite condiii (osteoclastele, condroblaste etc.) i celule permanente, care nu se divid, fiind difereniate i specializate pentru funcii superioare (celulele nervoase). 22.Cariokineza heterotipic sau reducional (meiotic; gr. meiosis = reducere) se caracterizeaz prin aceea c celulele-fiice (= gameii) vor avea numai jumtate din numrul iniial de cromozomi (22 autozomi i un heterozom x sau y), deci o garnitur haploid (n = 23). Diviziunea meiotic are dou etape succesive: o etap primar reducional i una secundar ecvaional.

n prima etap reducional, dintr-o celul diploid (2n) rezult dou celule-fiice haploide (n); ea are patru faze: n profaza I va avea loc: dezorganizarea nveliului nuclear i a nucleolului; individualizarea cromozomilor bicromatidici i unirea cromozomilor omologi n tetrade; formarea fusului de diviziune; dezorganizarea parial a organitelor celulare. n metafaza I, cromozomii omologi (unul matern, altul patern) bicromatidici aezai n tetrade se aliniaz n zona ecuatorial a fusului de diviziune i formeaz placa ecuatorial. Anafaza I se caracterizeaz prin separarea cromozomilor omologi din tetrade; spre polii fusului vor migra cromozomi bicromatidici (bivaleni). n telofaz, cromozomii bicromatidici se vor ordona la cte un pol, astfel c fiecare celul fiic va avea un set de cromozomi bicromatidici redui la jumtate = celule haploide (n). n aceast faz: cromozomii se vor despiraliza n filamente de cromatin; dispare fusul de diviziune; se vor structura membranele nucleare ale celor doi nuclei-fii, nucleoli; apare membrana celular despritoare ntre celulele fiice; se vor restructura organitele celulare. ecvaional care este

Urmeaz o interfaz scurt n care nu are loc dublarea cantitii de ADN i imediat etapa a II-a etapa secundar asemntoare unei mitoze obinuite. Din cele dou celule fiice haploide (din I-a etap) vor rezulta patru celule haploide (n) = celule sexuale (= gamei).

CELULA NERVOAS I NEVROGLIA n mod deosebit, aceste celule formeaz esutul nervos, care este de natur ectodermic. Celulele nervoase (neuroni) au proprietatea de a genera, primi i transmite excitaii prin influxul nervos, iar nevrogliile (celule gliale), au rol trofic i de susinere. Dup unii histologi, nevrogliile formeaz aa-numitul esut glial (nevroglic) care, mpreun cu esutul conjunctiv, vase i esutul nervos propriu-zis, structuralizeaz SISTEMUL NERVOS central i periferic. NEURONUL multe prelungiri. Corpul celulei nervoase poate fi de form oval, sferic, stelat, piramidal, piriform etc. Mrimea lui este cuprins ntre 10-150 . Pericarionul are o structur caracteristic; este delimitat de o membran = neurilema (neurolem) de natur lipoproteic, cu structur obinuit trilamelar (ca a celorlalte membrane celulare). Citoplasma (neuroplasma) conine organite celulare comune (mitocondrii, aparatul Golgi etc.), dar i specifice: corpusculii Nissl (substana tigroid), formai din mase dense de reticul endoplasmatic rugos i corpusculii lui Palade (ribozomi); corpusculii Nissl au rol deosebit n biosinteza proteic neuronal; neurofibrilele, n de natur nucleoproteic, nutritive i realizeaz de n masa (= un neuroplasmei i n toate prelungirile celulei o reea omogen, cu rol transportul substanelor susinere citoschelet); incluziunile citoplasmatice (ergastice) sunt reprezentate prin granule de glicogen, grsimi i pigment melanic. Nucleul neuronului este n general situat central i este voluminos; conine reprezint unitatea structural i funcional a esutului nervos; este alctuit din pericarion (corpul celular) i una sau mai

unul - mai muli nucleoli, iar carioplasma are o cantitate modest de cromatin. Prelungirile neuronale sunt de dou feluri: dendrite i axoni. Dendritele sunt prelungiri citoplasmatice, relativ scurte, groase i ramificate. Funcia dendritelor este de a recepiona excitaiile i de a le conduce la corpul neuronului (= prelungiri celulipete). Axonul (cilindraxul) este o prelungire unic, care poate ajunge la o lungime de 1 m; el este nvelit de o membran - axolema; ea este prelungirea neurolemei. n citoplasma sa - axoplasm - se gsesc neurofibrile, mitocondrii i reticul endoplasmatic neted. Funcia lui este de a conduce influxul nervos de la corpul celular la dendritele sau corpul celular al altui neuron sau la o celul efectoare (se mai numete prelungire celulifug) . Axonul se termin printr-o ramificaie bogat - arborizaie terminal, cu butoni. Axonul este nvelit ntr-o teac tripl. Teaca intern = teaca de mielin i este de natur lipoproteic plus colesterol, fosfolipide, cerebrozide etc.; ea prezint nite gtuituri = strangulaiile Ranvier care o segmenteaz la distane variabile (100-600 ) i d culoare alb esutului nervos. La exteriorul acestei teci se afl teaca Schwann; ea este format din celule gliale = celule Schwann. Fiecrui segment de mielin dintre dou strangulaii Ranvier i corespunde cte o celul Schwann, cu un nucleu situat la mijlocul segmentului de mielin. Teaca de mielin este structurat n lamele spiralate; ele nu sunt altceva dect suprapuneri concentrice ale membranei plasmatice a celulelor Schwann. La periferia tecii Schwann se afl o teac continu ce nsoete axonul pn la ultimele sale ramificaii; aceasta este teaca Henle (Key-Retzius), format din substan fundamental i fibre elastice n reea. Teaca de mielin are rol n protecia i izolarea funcional a axonilor nvecinai.

TIPURI DE NEURONI Exist mai multe criterii dup care neuronii pot fi clasificai. Dup mrimea expansiunilor, sunt neuroni lungi i neuroni cu expansiuni scurte. Dup numrul prelungirilor, sunt: - neuroni unipolari - prezint o singur prelungire, respectiv axonul (celulele cu conuri i bastonae din retin); - neuroni pseudounipolari, care prezint o singur prelungire ce pornete din corpul celular i care, dup un traiect scurt, se mparte n axon i dendrit (neuronii din ganglionii spinali); - neuronii bipolari, prevzui cu un axon i o dendrit (neuronii din retin, ganglionul Corti); - neuroni multipolari, prevzui cu un axon i numeroase dendrite (majoritatea neuronilor din esutul nervos). Dup forma corpului celular, neuronii pot fi rotunzi, ovoizi, alungii, piramidali, piriformi. Dup funcia lor, pot fi: 1. neuroni senzitivi - somatosenzitivi i - viscerosenzitivi 2. neuroni motori - somatomotori i - visceromotori 3. neuroni de asociaie . Neuronii senzitivi (neuroni receptori) sunt cei care primesc excitaiile recepionate de celulele senzoriale din mediul extern sau intern. Dendritele acestor neuroni se distribuie la celulele senzoriale; spre exemplu neuronii senzitivi din mucoasa nazal olfactiv, din ganglionii Corti, Scarpa etc. Neuronii motori (neuroni efectori) sunt cei ai cror axoni se termin n organele efectoare (muchi, glande etc.); au dimensiuni mari i sunt multipolari: celulele piramidale din scoara cerebral.

Neuroni de asociere (neuroni conectori) sunt neuroni intercalari, ale cror dendrite fac legtura cu un neuron senzitiv, iar axonul face legtura cu un neuron motor. Neuronii de asociaie sunt multipolari, mici, cu o mare importan n conectarea fiziologic a neuronilor senzitivi i motori. Ei se gsesc n toate segmentele sistemului nervos central. FIBRELE NERVOASE Axonii i dendritele alctuiesc fibrele nervoase prin care circul influxul nervos. Ele se gsesc att n sistemul nervos central - S.N.C. (mduva spinrii, encefal), ct i n sistemul nervos periferic (nervi spinali, cranieni, simpatici i parasimpatici). Dup situaia topografic, sunt fibre nervoase centrale (ci de conducere ale S.N.C.) i fibre nervoase periferice (nervi periferici: corpul celular formeaz ganglionii nervoi periferici, iar prelungirile lor formeaz nervii). Dup prezena/absena tecii de mielin, fibrele nervoase se mpart n fibre nervoase mielinice i fibre nervoase amielinice. Fibrele amielinice se gsesc ndeosebi n substana cenusie a S.N.C., mpreun cu corpii neuronilor, iar fibrele nervoase mielinice formeaz substana alb a S.N.C. i cea mai mare parte a nervilor periferici. Dup criteriul funcional, fibrele nervoase se mpart n fibre nervoase senzitive i fibre nervoase motorii. Fibrele senzitive sunt fibrele al cror filament axial este o dendrit i prin care influxul nervos circul de la periferie spre centrii nervoi. Aceste fibre intr n alctuirea nervilor senzitivi, adic a nervilor cranieni senzitivi i a rdcinilor posterioare ale nervilor spinali. Fibrele motorii sunt acele fibre al cror filament axial este un axon i deci conduc influxul nervos de la centrii nervoi la organele efectoare. Aceste fibre intr n alctuirea nervilor motori, adic a nervilor cranieni motori i a rdcinilor anterioare ale nervilor spinali.

NEVROGLIA Aceste celule se interpun ntre neuroni i vasele sanguine, jucnd un dublu rol: de susinere i trofic. Ca i neuronii, nevrogliile au forme variate, caracterizndu-se prin numeroase expansiuni citoplasmatice. 1. Nevroglia protoplasmatic. Are un corp mic, prelungiri scurte ramificate dicotomic i sinuoase. Se gsesc n substana cenuie alturi de corpul neuronilor. Au rol trofic, iar prin proprietatea de a se divide, pot ocupa locul neuronilor distrui. 2. Nevroglia fibroas se caracterizeaz prin gliofibrile care ptrund n prelungirile lungi citoplasmatice i puin ramificate. Prelungirile care ajung n vecintatea pereilor vasculari se lrgesc n form de tromp (= trompa vascular). Prin reunirea acestor trompe se formeaz o manta nevralgic n jurul vaselor (= manta glial). Aceasta se comport ca un filtru i joac un rol important n protecia neuronului; ea se comport ca o barier fiziologic, care se opune trecerii din snge n esutul nervos a unor substane nocive pentru neuroni. De asemenea, mantaua glial are rol n nutriia i cicatrizarea esutului nervos. Nevroglia fibroas se gseste n nevrax, dar mai ales n substana alb a acestuia. 3. Oligodendroglia este o celul mic, cu prelungiri scurte care au, din loc n loc, ngrori punctiforme; sunt puin ramificate. Se gsete att n substana cenuie, ct i n substana alb a nevraxului. Rolul principal al oligodendrogliei este de a sintetiza mielina din teaca mielinic a fibrelor nervoase centrale. 4. Microglia este de dimensiune foarte mic; are citoplasm puin i nucleu mare. Expansiunile acestor celule sunt sinuoase i cu numeroase ramificaii dispuse diferit. Se gsete n tot sistemul nervos. Are capacitatea de mobilizare (de a se deplasa) i de a fagocita celule nervoase degenerate (neuronofage), fibre nervoase dezafectate. 5. Nevroglia ependimar cptuete canalul ependimar al mduvei

spinrii i ventriculii centrali; formeaz de asemenea epiteliul plexurilor coroide, care secret lichidul cefalorahidian. 6. Nevroglia periferic este reprezentat de celula Schwann din teaca Schwann care nvelete fibrele nervoase periferice, precum i de celulele satelite din ganglionii nervoi spinali i simpatici. Rolul principal al acestor nevroglii este de a secreta mielina. PROPRIETI FUNCIONALE ALE NEURONULUI Principalele proprieti fundamentale ale celulei nervoase constau n generarea i conducerea impulsurilor nervoase. EXCITABILITATEA Materia vie, celula n general, posed excitabilitate, adic posibilitatea de a rspunde prin diferite manifestri la aciunea unor excitani (= stimuli de natur fizic, chimic, biologic), ns celula nervoas are pragul de excitabilitate cel mai redus. Excitabilitatea neuronului const n capacitatea acestuia de a rspunde la diferii stimuli prin elaborarea (generarea) impulsului nervos. Aa cum am artat anterior, sub aciunea unor stimuli, se produc n celula nervoas anumite modificri fizico-chimice de structur i bineneles funcionale, care stau la baza generrii impulsului nervos: apar modificri sensibile, n limitele normalitii, ale mozaicului fluid membranar; modificri ale gradientelor ionice (de concentraie, electrochimice) intra- i extramembranare; modificarea ponderii unor sisteme, mecanisme de transport membranar (pasiv activ); polarizarea i depolarizarea plasmalemei; modificarea potenialului de repaus n prepoteniale sau poteniale de aciune, n funcie de

natura i calitile stimulilor. PROPRIETILE STIMULILOR Factorii capabili de a produce iritarea, excitarea celulei nervoase sunt reprezenta i de orice variaie a unei forme de energie din mediul extern sau intern celular. Pentru ca un stimul s determine un potenial de aciune (= fenomen electric generator de excitaie), el trebuie s posede anumite proprieti. 23.S prezinte o anumit intensitate, denumit prag. Dac intensitatea stimulului este prea mic (= stimul subliminar), nu se produce potenial de aciune. Dac intensitatea stimulului depete pragul (stimul supraliminar), nu se va obine un potenial de aciune mai mare dect cel determinat de prag. Aceast caracteristic este cunoscut sub denumirea de legea tot sau nimic. 24.S prezinte o durat minim, eficient. Chiar dac stimulul are valoarea de prag, el trebuie s acioneze ntr-un anumit timp; dac timpul este prea scurt, nu apare potenialul de aciune. 25.S prezinte o anumit bruschee pentru a determina un impuls nervos. Dac se aplic stimuli electrici a cror intensitate este mrit lent, gradat, poate s apar o acomodare, o adaptare a celulei nervoase la aceti stimuli aplicai; acest lucru se datorete inactivrii pariale a mecanismelor de transport de Na+. Dac excitantul este curentul electric, o relaie important pentru studiul excitabilitii neuronale, cu largi aplicaii practice, clinice este cea dintre intensitatea, durata i bruscheea stimulului (= viteza). Aceast relaie este investigat prin trei parametri: 26.Reobaza ea reprezint intensitatea minim a unui curent care determin un rspuns, un potenial de aciune, iar timpul minim de

aplicare a curentului electric de intensitatea reobazei pentru a aprea un rspuns se numete timp util. Timpul util se afl n relaie cu intensitatea stimulului; cu ct intensitatea este mai mare, cu att timpul util este mai sczut. 27.Un alt parametru al relaiei intensitate-durat-bruschee este cronaxia; ea definete timpul minim necesar unui curent de intensitate dubl reobazei, care s produc un rspuns liminar. Valorile cronaxiei sunt de 10-30 ori mai mici, comparativ cu timpul util; ea explic gradul de excitabilitate a structurilor biologice diferite. Astfel, cu ct cronaxia este mai mic, cu att structura biologic respectiv este mai excitabil. Cronaxiile nervilor motori sunt asemntoare cu cele ale nervilor senzitivi corespunztori i, de asemenea, cronaxiile nervilor motori sunt identice cu cele ale muchilor respectivi. Acest izocronism fiind necesar pentru realizarea transmiterii influxului nervos la muchi prin plcile motorii. Dac ntre muchi i nervul motor exist fenomenul de heterocronism, influxul nervos este blocat la nivelul plcii motorii (exp.: la copil, n primele 15 luni de via, heterocronismul dispare dup ce copilul ncepe s mearg). 28.Al treilea parametru este climaliza; ea exprim bruscheea (viteza) minim necesar unui curent de intensitatea reobazei, pentru a determina un rspuns liminar. PERIOADA REFRACTAR S-a remarcat c, n timpul potenialului de aciune, neuronul i terminaiunile sale sunt inexcitabile, adic nu mai rspund la noi stimuli. Se poate spune c exist dou perioade refractare importante. 29.O prim perioad perioada refractar absolut, cnd nu se poate obine un nou potenial de aciune, indiferent de intensitatea stimulului; ea are loc pe parcursul pantei ascendente a potenialului de aciune i

o poriune mic din cea descendent. 30.Urmeaz la scurt timp (cteva milisecunde) o perioad refractar relativ, n care se poate realiza un al doilea potenial de aciune, dac stimulul este suficient de puternic; acest potenial, totui, are o vitez de apariie mai mic i o amplitudine mai redus. Aceste perioade refractare apar ca urmare a inactivrii canalelor de expulsare a Na+ ptruns n celul. Dup aceste dou perioade refractare principale, s-a mai evideniat: o perioad supranormal (de exaltare) a excitaiei neuronale, n care celula nervoas poate rspunde la un stimul mai slab dect cel ce a generat potenialul de aciune anterior; aceast perioad corespunde pantei postpotenialului negativ (zona postpolarizare) a potenialului de aciune. o perioad subnormal cu poteniale ntrziate, care corespunde postpotenialului pozitiv (zona posthiperpolarizare). Aceste perioade refractare, inexcitabile sau cu excitaie remanent dovedesc c printr-o succesiune de impulsuri este necesar ca ntre ele s existe un anume interval de timp care reclam desfurarea unor procese biochimice i biofizice pentru refacerea echilibrului biostructural i al potenialului de repaus membranar, care au un caracter fazic. Legat de refractabilitatea nervoas este noiunea de labilitate care definete capacitatea esuturilor de a rspunde la un anumit numr de stimuli i se exprim prin numrul cel mai mare de stimuli electrici la care substratul biologic rspunde prin cte un potenial de aciune. Cnd frecvena stimulilor depete labilitatea, o parte din ei cad n perioada refractar a stimulului precedent i nu sunt urmai de rspuns. Spre exemplu, neuronii corticali i pot nsui, fr nici o pierdere, pn la 1.000 stimuli/sec., ns placa motorie nu depete 100 stimuli/sec.

Scderea pn la dispariie a labilitii st la baza fenomenului de parabioz; ea reprezint o stare particular aprut n celulele nervoase ca urmare a aciunii cu frecven crescut a unor stimuli care determin iniial o stare de excitaie crescut, urmat de o depolarizare intens cu hipo- sau chiar inexcitabilitate. Descris iniial la nivelul neuromuscular, parabioza s-a dovedit c intervine la nivelul tuturor structurilor nervoase, inclusiv la nivelul cortexului cerebral. La acest nivel superior al nevraxului, parabioza este considerat un mecanism de aprare (protecie) fa de aciunea unor stimuli deosebit de puternici s-a numit inhibiie de protecie. CONDUCTIBILITATEA O a doua proprietate fundamental a neuronului este conductibilitatea, adic capacitatea acestuia de autopropagare a impulsurilor nervoase prin axoni pn la terminaiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt neuron, fie unui organ efector (fibr muscular, organ secretor, ). Pentru a avea aceast proprietate, este necesar ca neuronul s prezinte integritate anatomic i stare fiziologic normal. PROPAGAREA INFLUXULUI NERVOS Cercetri electrofiziologice au artat c orice excitaie care apare ntr-o structur biologic se va propaga prin aceasta, n funcie de particularitile morfo-fiziologice ale acesteia. n cazul celulelor nervoase, sunt cunoscute dou forme de propagare a influxului nervos: una, prin neuronii cu axoni nemielinizai i alta prin neuronii cu axoni mielinizai. 31.n cazul fibrelor nervoase nemielinizate, propagarea se realizeaz conform principiului din aproape n aproape, nregistrndu-se un potenial

de aciune propagat de-a lungul fibrei. Mecanismul propagrii potenialului de aciune este reprezentat de deplasarea sarcinilor electrice pozitive din exteriorul membranei adiacente zonei excitate ctre sarcinile electrice negative externe din zona excitat (depolarizat, respectiv electronegativat extern). Pe faa intern a fibrei, cationii din zona excitat (depolarizat electropozitivat) se vor deplasa ctre anionii zonelor adiacente nc polarizate aflate n potenial membranar de repaus. Aceti cureni vor circula prin traversarea plasmalemei, ei fiind cauzai de dinamica ionilor de Na+, K+, Cl- i ali ioni care strbat membrana; aceti cureni locali = flux ionic constituie aa-numiii cureni Hermann. Ei vor determina o uoar depolarizare a membranei n jurul zonei activate, care va atinge nivelul critic i va genera un potenial de aciune propagat. Astfel, printr-un flux circular de curent i depolarizri succesive electrice, se produce autopropagarea impulsului nervos n axonii nemielinizai. 32.n axonii cu teac mielinic, conducerea impulsurilor nervoase se realizeaz tot printr-un flux circular de curent, dar mielina, fiind un bun izolator electric, nu permite scurgeri de curent pe toat suprafaa axonului. De aceea, depolarizarea este posibil numai la nivelul nodurilor Ranvier, unde teaca de mielin lipsete. Astfel, pe faa extern a fibrei, curenii locali trec de la nodurile adiacente (sarcinile pozitive) nodului excitat (cu sarcini negative) spre acesta. Pe faa intern, de la nodul excitat (pozitivat) spre nodurile nvecinate (polarizate cu sarcini negative). Propagarea impulsului nervos se va face prin depolarizri saltatorii de la un nod la urmtorul; se asigur n felul acesta o vitez mult mai mare prin fibrele mielinizate, de cca 50 ori. Prin fibrele nervoase nemielinizate, propagarea impulsului nervos din aproape n aproape necesit un consum energetic mai mare i o vitez de numai 1-2 m/s, pe cnd prin fibrele mielinizate, consumul energiei metabolice este mult

diminuat, iar viteza este mai mare ( 120 m/s).

TRANSMISIA IMPULSURILOR NERVOASE PRIN SINAPSE Legtura dintre neuroni, deci i transmisia impulsurilor nervoase, se realizeaz prin sinapse, unidirecional. Sinapsa este conexiunea morfofuncional dintre un neuron i o alt celul; n S.N.C., a doua celul este la un neuron (un neuron aferent i unul eferent), iar n S.N.P. ea poate fi o celul efectoare muscular sau secretorie. Sinapsele neuro-neuronale pot fi: axodendritice, axosomatice (axopericarionice), axoaxonice = sinapse funcionale de tip chimic i dendrodendritice = sinapse de tip electric. Toate sinapsele sunt reprezentate prin legturi de contact ntre celule, nu de continuitate; contactul se realizeaz prin contiguitate (lat. contingere = a atinge). Sinapsele cuprind urmtoarele elemente: componenta presinaptic, componenta postsinaptic i spaiul (fanta) sinaptic. Din punct de vedere al mecanismului prin care se realizeaz transmiterea influxului nervos, sinapsele pot fi chimice sau electrice. 33.SINAPSELE CHIMICE Componenta presinaptic este reprezentat de butonii terminali ai axonilor afereni, n care se gsesc terminaiile neurofibrilelor, mitocondrii i vezicule sinaptice ( = 300-600 ); ele se formeaz n corpul neuronilor local n butonii terminali i conin mediatorii chimici, neurotransmitori ai influxului nervos. Fanta sinaptic este reprezentat de spaiul dintre membrana plasmatic a butonilor sinapti i membrana plasmatic a componentei

postsinaptice; ea poate fi de cca 200 . La nivelul acestui spaiu sunt dispuse filamente considerate ca responsabile de: adezivitatea celor dou componente (pre- i postsinaptice) i ghidarea neurotransmitorului spre componenta postsinaptic. Componenta postsinaptic este reprezentat de o poriune de contact a corpului unui neuron eferent de dendritele sau poriunea incipient a axonului acestuia. n aceast poriune, membrana neuronal conine proteine specializate pentru a rspunde la un anumit tip de neurotransmitor aa-numiii receptori ai mediatorilor chimici. Din punct de vedere funcional, sinapsele pot fi: excitatoare i inhibitoare. Sinapsele excitatoare Se consider c atunci cnd potenialul de aciune de pe axonul neuronului aferent ajunge la nivelul butonului terminal (= componenta presinaptic), determin depolarizarea acestuia. Depolarizarea apare datorit creterii permeabilitii membranei presinaptice pentru Na+ i Ca++; influxul acestor ioni se face prin deschiderea canalelor voltaj-dependente de Na (= canale rapide) i de Ca (= canale lente). Ionii de Ca intrai n axoplasma butonului se vor lega de o protein celular calmodulina (CaM) care se va activa; aceasta va facilita alipirea veziculelor sinaptice de faa intern a membranei butonale. Dup alipirea veziculelor, urmeaz fuziunea membranelor i penetrarea mediatorului chimic n spaiul sinaptic prin exocitoz. Dintre mediatorii chimici excitatori, amintim: acetilcolina (pentru sinapse cu mediaie colinergic: neuronii piramidali din cortexul motor, ganglioni bazali, motoneuronii muchilor striai, neuroni postganglionari parasimpatici etc.), adrenalina, noradrenalina (pentru sinapse cu mediaie adrenergic: neuroni din hipotalamus, trunchi cerebral, sistemul vegetativ simpatic etc.). Spre exemplu, acetilcolina eliberat n spaiul sinaptic acioneaz ca un

excitant; ea va fi prins de receptorii specializai = proteine prezente n membrana postsinaptic pe care o va depolariza prin creterea permeabilitii membranei (= deschiderea canalelor de voltaj dependente de Na+, canale rapide). Influxul Na+ n componenta postsinaptic crete rapid potenialul de repaus al membranei din aceast zon cu 10-30 mV (= scade polarizarea ) i va genera potenialul postsinaptic excitator (PPSE). Declanarea acestui potenial de aciune n neuronul eferent este rezultatul descrcrii de mediator chimic din zeci de butoni axonali, fiecare sinaps avnd o cot parte la constituirea PPSE. Deci potenialul postsinaptic este rezultatul unei sumaii spaiale a mai multor poteniale postsinaptice = excitatori de voltaj mic. Fenomenul de sumaie se poate realiza i n urma descrcrii repetitive a mediatorului chimic din acelai buton; fiecare potenial postsinaptic excitator de voltaj mic persist 15-20 ms. Sumaia realizat a acestor poteniale postsinaptice de voltaj mic, generatoare de PPSE se numete sumaie temporal. Aciunea excitant a mediatorului chimic acetilcolina n exemplul dat este foarte scurt, deoarece ea va fi descompus n colin i acid acetic de ctre enzima sa acetilcolinesteraz; aceast inactivare enzimatic a acetilcolinei are loc n componenta postsinaptic, urmat fiind de repolarizarea membranei i revenirea ei la potenialul de repaus prin expulsarea Na+ i influxul celor de K+ i Cl- care se va face n cea mai mare parte prin intermediul pompelor ionice. PPSE va genera un potenial de aciune propagat prin depolarizrirepolarizri succesive sau saltatorii, funcie de constituia celulelor nervoase aflate n calea influxului nervos. Propagarea impulsului nervos prin fibrele nervoase nu se face n mod pasiv, ca un simplu curent electric printr-un conductor, ci este un proces biologic activ de autopropulsare care se realizeaz cu consum de energie metabolic. Sinapsele inhibitoare n cazul acestor sinapse, structura este aceeai cu a sinapselor excitatorii,

ns difer mediatorul chimic sau prezena pe butonul presinaptic a altui buton terminal. Inhibiia sinaptic poate fi: postsinaptic i presinaptic. Inhibiia postsinaptic este generat de existena unor neurotransmitori inhibitori (acidul gamma aminobutiric GABA, dopamina, serotonina, glicocolul, glutamatul, ) care determin n componenta postsinaptic o hiperpolarizare prin accentuarea electronegativrii feei interne a membranei acesteia. Hiperpolarizarea const ntr-o intensificare a efluxului de K+ celular i a influxului de Clcare conduc la scderea potenialului de repaus cu 5 mV; acest potenial redus se numete potenial postsinaptic inhibitor (PPSI). Inhibiia presinaptic se datoreaz unor sinapse presinaptice axoaxonice aflate pe componenta presinaptic. Dac n prealabil sosete un impuls la butonul sinapsei presinaptice, atunci un stimul normal de pe axonul principal presinaptic va genera n corpul neuronului postsinaptic un PPSE cu o valoare de dou ori mai mic, datorat de reducerea cantitii de mediator chimic eliberat n fanta sinapsei exosomatice. Fenomenul de inhibiie este foarte important pentru funcionarea normal a S.N.C.; acesta este solicitat permanent de o mare cantitate de informaie senzorial intern sau extern care se orienteaz ctre diferite zone ale encefalului. Astfel, este redus cantitativ informaia mai puin prioritar la un anumit moment pentru organism. 34.SINAPSELE ELECTRICE Acest tip de sinapse se caracterizeaz printr-o fant sinaptic foarte ngust (cca 20 ) sau chiar inexistent; celulele nervoase sunt alipite n zonele lor de rezisten electric minim. Transmiterea excitaiei de la componenta pre- la cea postsinaptic se realizeaz prin cureni locali; impulsul nervos sosit la nivelul sinapsei depolarizeaz membrana componentei presinaptice a neuronului eferent i d natere la un PPSE. n acest caz, transmiterea excitaiei ntre cei doi neuroni se face rapid, neexistnd ntrziere sinaptic.

Conducerea impulsurilor prin acest tip de sinapse poate fi i bidirecional. Ea se ntlnete mai mult la nevertebrate (anelide, crustacei), la vertebrate inferioare (peti, amfibieni), dar i la mamifere (n cortexul cerebelos, cerebral, muchi netezi, miocard, ). Trebuie menionat c sinapsele se fac nu numai ntre neuroni, ci i ntre neuroni i alt formaiune anatomic (celule receptoare epiteliale senzoriale tactile, gustative, auditive, statoreceptoare etc., celule epiteliale glandulare secretoare sau excretoare, celule musculare, ), constituind alte tipuri de sinapse: sinapse receptoare, care reprezint legtura morfofuncional dintre o celul receptoare i dendrita unui neuron senzitiv (receptor) i sinapse efectoare, cnd arborizaia terminal axonic a unui neuron motor (efector) intr n contact cu organul efector spre exemplu cu fibrele unui muchi striat. Aceast jonciune neuro-muscular se numete plac motorie. n structura plcii motorii intr butonii terminali ai axonilor neuronilor motori periferici i o regiune circumscris, specializat a sarcolemei care se gsete n faa arborizaiei terminale a axonului. Fibra nervoas axonic la nivelul plcii motorii nu are teac de mielin, iar teaca Schwan nvelete poriunea butonal. Butonii terminali sunt implantai n invaginaii ale sarcolemei = jgheab sinaptic. Spaiul dintre axolema butonilor terminali i sarcolema fibrei musculare se numete fant sinaptic neuro-muscular. Teaca Henle se continu cu esutul conjunctiv (endomysium) din jurul celulei musculare. La nivelul invaginrilor, sarcolema este foarte cutat pentru a mri suprafaa miocitului implicat n recepia neurotransmitorului eliberat de zona butonal, presinaptic. Sarcoplasma din zona jonciunii neuro-musculare este foarte bogat n nuclee i mitocondrii, ns nu prezint miofibrile. Transmiterea impulsului nervos de la fibra nervoas la fibra muscular se

realizeaz prin mecanismul descris la sinapsa dintre neuroni. Cnd unda de impuls nervos a ajuns la butonii terminali, se sparg veziculele sinaptice (cca 300.000), eliberndu-se prin exocitoz mediatorul chimic acetilcolina. Dup eliberarea neurotransmitorului, n fanta sinaptic, el se va cupla cu receptorii specifici din structura sarcolemei n timp de 1-2 msec. Aceti receptori sunt canale ionice controlate de acetilcolin i sunt de natur proteic cu dispunere transmembranar. Prin acestea vor trece o cantitate apreciabil de Na+ i Ca++ n miocit, care va depolariza membrana acestuia n zona plcii; se creeaz un potenial local = potenial terminal de plac; el este asemntor cu PPSE, persist 3-4 msec. i poate genera potenialul de aciune n sarcolema dac crete potenialul electric de repaus (-90 mV) cu 50-70 mV. Dup atingerea acestor valori, potenialul de aciune se va propaga de-a lungul ntregii sarcoleme.

ANALIZATORII

Analizatorii (organele de sim) sunt formaiuni anatomo-funcionale complexe prin care sistemul nervos central recepioneaz informaiile din mediul extern sau intern, le conduce i le transform n senzaii specifice; astfel ei reprezint canalele informaionale ale sistemului nervos, ei contribuie la realizarea integrrii organismului ntr-un tot unitar i n acelasi timp, n mediul nconjurtor. Analizatorul este alctuit din trei segmente: periferic, de conducere i central. Segmentul periferic (receptorul) este o structur specializat cu proprietatea de a recepiona stimuli fizici sau chimici, de a-i transforma n excitaii-impuls nervos i de a-i transmite pe cile de conducere;

dup criteriul topografic, receptorii sunt clasificai n: exteroceptori, interoceptori i proprioceptori. Segmentul de conducere este alctuit din cile nervoase respective (aferente) care au rolul de a transmite impulsurile nervoase aprute n receptori, pn la centrii nervoi superiori. Cile ascendente sunt directe sau indirecte. Pe calea direct (spino-talamo-cortical), impulsurile ajung rapid datorit unor sinapse reduse, ntr-o arie cortical senzitiv specific. Pe calea indirect (sistemul reticulat ascendent, activator), impulsurile sunt conduse lent i proiectate cortical n mod difuz i nespecific. Segmentul central este reprezentat de zona cortical specific, n care se opereaz analiza i sinteza informaiei primite prin stimulii nervoi, n urma crora vor rezulta senzaii specifice (vizuale, auditive, ...) i contiente.

EXTEROCEPTORII 35.Analizatorul cutanat (somestezic) este un analizator fizic de contact; se recepioneaz i se analizeaz simul tactil, de presiune i sensibilitatea vibratorie, termic i dureroas. Stimulul comun este deformarea tegumentului superficial - n cazul tactului, profund - n cazul presiunii i repetat rapid - n cazul vibraiilor. Cnd excitantul este slab, avem o sensibilitate de atingere (de contact). Fibrele nervoase de la nivelul pielii reprezint dendritele neuronilor senzitivi din ganglionii spinali ai nervilor rahidieni i din ganglionii senzitivi de pe traiectul nervilor cranieni: fibrele nervoase de la nivelul pielii sunt de dou tipuri: Terminaii nervoase libere, cu aspect arborescent, care se gsesc n derm i epiderm. n epiderm ptrund sub forma unor firioare ramificate

butonate, amielinice, printre celulele stratului granulos, n jurul foliculilor piloi, sau formeaz meniscurile Merkel; ele au rolul de a recepiona excitaiile dureroase, tactile, ale micrii firelor de pr. n derm se gsesc terminaii nervoase libere, amielinice, care formeaz arborizaii n jurul vaselor sanguine i n papilele dermice. Aceste fibre recepioneaz excitaiile tactile foarte fine. Terminaii nervoase senzitive incapsulate; sunt formaiuni conjunctivonervoase, situate n derm i hipoderm; se mai numesc corpusculi senzitivi. a) Corpusculii Meissner - formai dintr-o stroma conjunctiv i o fibr nervoas eliptic, elicoidal, cu terminaiuni lite; la exterior, corpusculul este nvelit ntr-o capsul conjunctiv lamelar. Aceti corpusculi se gsesc n esutul conjunctiv al papilelor dermice i au rol n recepionarea excitaiilor tactile. b) Corpusculii Krause au form cilindric, sferoidal, n care o fibr nervoas amielinic se ramific n interiorul unei substane granuloase centrale delimitate de 1-2 lamele conjunctive. Se gsesc n dermul pielii, dar i n mucoasa conjunctiv bucal; au rolul de a recepiona excitaiile termice - reci. c) Corpusculii Vater-Pacini sunt cei mai voluminoi; au o form ovoid i sunt alctuii dintr-o capsul conjunctiv din 30-60 lamele concentrice, n interiorul creia se gsete poriunea axial din esut conjunctiv fibrilar. n aceast poriune ptrunde fibra nervoas senzitiv lung, care se termin printr-o umfltur sau gmlie bifurcat. Aceti corpusculi se gsesc ndeosebi n hipodermul regiunii palmare i plantare, dar mai ales n pulpa degetelor; au rol de mecanoreceptori ai presiunii i traciunii exercitate asupra pielii. d) Corpusculii Golgi-Mazzoni au form ovoid, fusiform, mai mult sau mai puin cilindric, iar din punct de vedere structural se aseamn cu corpusculii Vater-Pacini, ns nu n ntregime; astfel, lamele capsulei sunt mai puin numeroase, iar poriunea central este mult mai

voluminoas. Din punct de vedere funcional, corpusculii Golgi-Mazzoni recepioneaza presiuni mai slabe dect corpusculii Vater-Pacini; se gsesc n hipodermul pulpei degetelor. e) Corpusculii Ruffini au o form cilindric mai mult sau mai puin fusiform, cu o lungime de 2 mm; din punct de vedere structural ei sunt constituii dintr-o capsul conjunctiv din 4-5 lamele care conin fibre elastice de colagen i celule conjunctive; n interior ptrunde o fibr nervoas cu numeroase ramificaii fine n reea. Aceti corpusculi localizai n structurile superficiale ale hipodermului i profunde ale dermului au rol de a recepiona excitaiile pentru senzaia de cald i cele de traciune i deformare care se exercit asupra esuturilor n care se gsesc. Cile de transmitere - prezentate la funciile mduvei sensibilitatea exteroceptiv (curs nr. 7). La acestea se mai adaug fibrele senzitive ale nervilor cranieni (trigemenul-V; intermediarul Wrisberg din nervul facial VII; glosofaringianul-IX; vagul-X). Segmentul central al analizatorului tegumentar este girul postcentral al lobului parietal (ariile 1, 2 si 3, dar i 5, 7) - zona somestezic I. 2. Analizatorul gustativ este un analizator chimic de contact (chemoreceptor). Segmentul periferic este reprezentat prin mugurii gustativi din papilele gustative, situate n mucoasa lingual, pereii obrajilor, valul palatin i peretele posterior al faringelui. Cele mai numeroase papile se gsesc n mucoasa lingual; se cunosc: papile caliciforme (circumvalate), n numr de 7-11, dispuse n V cu vrful spre baza limbii, naintea anului terminal; papile foliate, aezate pe partea posterioar, pe marginile limbii; papile fungiforme, de forma unor ciuperci, rspndite pe vrful i marginile limbii i papile filiforme, care nu conin muguri gustativi, deci au rol n

sensibilitatea tactil, presiune i durere; se gsesc pe toat ntinderea mucoasei linguale. Mugurii gustativi sunt de form mai mult sau mai puin oval, formai din celule de suport (susinere) i celule receptoare - senzoriale gustative care au la polul apical un cil gustativ; cilii sunt n contact direct cu suprafaa limbii (...saliva) prin porul gustativ. La polul bazal, celulele senzoriale sunt nconjurate de terminaiunile fibrelor nervoase aferente ale nervilor gustativi (IX-glosofaringian, VII-facial i X-vag); ele sunt dendritele neuronilor senzitivi din ganglionii nervoi situai pe traiectul nervilor cranieni care inerveaz mucoasa lingual i care fac sinapse cu celulele senzitive gustative. Segmentul intermediar (calea aferent, gustativ) este format din trei neuroni - fibrele nervoase aferente ale nervilor cranieni VII, IX i X, se proiecteaz n segmentul central al cortexului cerebral, n partea inferioar a girului postcentral (aria 43), n vecintatea sensibilitii cutanate a feei. Receptorii gustativi sunt stimulai de substanele dizolvate n ap i saliv, numite substane sapide; substanele care nu excit receptorii gustativi se numesc insipide. La om se deosebesc patru tipuri de senzaii gustative (gusturi): acru, srat, dulce i amar; gustul variat al diferitelor alimente rezult din combinaiile complexe ale substanelor sapide acre, srate, dulci i amare. Gustul amar este perceput de faa dorsala a limbii, cel acru pe marginile ei, cel dulce la vrf i cel srat - n partea anterioar a feei dorsale; mucoasa palatului percepe gusturile amar i acid (n mod deosebit), iar faringele i epiglota percep toate gusturile fundamentale. Simul gustului prezint o mare adaptabilitate, senzaia gustativ poate s dispar chiar dac stimulul persist. 3. Analizatorul olfactiv este, ca i cel gustativ, un analizator chimic de contact (chemoreceptor).

Segmentul periferic este reprezentat prin prelungirile dendritice ale celulelor olfactive (neuroni bipolari) din mucoasa nazal olfactiv, care cptuete partea superioar a cavitii nazale, pe o suprafa de cca 2,40 cm2/fosa. Mucoasa nazal olfactiv este format dintr-un epiteliu i un corion. Epiteliul este alctuit din celule olfactive, celule de susinere i

celule bazale. Celulele olfactive (neuronii olfactivi periferici) au spre exterior o prelungire dendritic cu o umfltur (buton olfactiv) de la care pleac o arborizaie din 5-6 cili olfactivi; spre interior ele prezint cte o prelungire axonic, care, dup ce strbate corionul, intr n structura nervului olfactiv; celulele olfactive (= neuroni bipolari) reprezint receptorii olfactivi. Corionul este o ptur conjunctiv n care se gsesc glande mucoase ce produc mucusul, cu rol n umezirea mucoasei nazale pentru ntreinerea strii ei funcionale. Segmentul intermediar, de conducere a analizatorului olfactiv, este format din dou poriuni: nervul olfactiv (= axonii celulelor olfactive, receptorii) care va strbate lama ciuruit a etmoidului i va intra n bulbul olfactiv al rinencefalului; celulele olfactive reprezint protoneuronii cii olfactive - axonii lor vor face sinapse cu dendritele celulelor mitrale din bulbul olfactiv; a doua poriune a segmentului intermediar se afl n rinencefal i este reprezentat de axonii celulelor mitrale (= deuteroneuronii cii olfactive), care vor constitui tractusul olfactiv. Segmentul central al analizatorului este reprezentat de girusul hipocampic, trigonul olfactiv, substana perforat anterioar i girusul subcalos. Omul poate diferenia ntre 2000 i 4000 de mirosuri diferite; el este considerat microsmatic ca majoritatea primatelor. Mecanismul discriminrii olfactive nu este nc bine cunoscut, dar este dovedit c nu se datoreaz unor receptori specifici. Cercetrile au artat c prin

tractul olfactiv exist un flux continuu de impulsuri, iar sub influena substanelor odorante se modific frecvena i gruparea n serii a acestor impulsuri. 36.Analizatorul vizual. Simul vzului, alturi de simul auditiv i cel kinestezic, are rol important n orientarea contient n spaiu i n meninerea echilibrului corpului. Vederea furnizeaz peste 90% din informaiile asupra mediului nconjurtor i are o importan fiziologic considerabil nu numai n diferenierea luminozitii, formei i culorilor obiectelor, dar i n meninerea tonusului cortical, ateniei. Analizatorul optic este alctuit din receptorul vizual, calea optic i centrii corticali de analiz i sintez a informaiilor vizuale. Segmentul periferic este un organ pereche format din globul ocular i organele anexe globului ocular; el este aezat n orbit i are o form mai mult sau mai puin sferic, puin turtit de sus n jos (diametrul vertical este de cca 23 mm, iar cel antero-posterior este de 25 mm - acesta numit i axul anatomic al ochiului, poate avea variaii mai mici sau mai mari i poate influena funcionarea ochiului. Globul ocular este nvelit, de la locul de ptrundere a nervului optic pn aproape de cornee, de o membran conjunctiv, fibroas, numit capsula Tenon; ntre aceasta i peretele osos orbitar exist o mas de esut adipos cu rol protector.

Structura globului ocular Globul ocular este format din trei tunici suprapuse (tunica extern, mijlocie i intern), care ntregesc peretele globului, i trei medii transparente cuprinse n interiorul acestuia: umoarea apoas, cristalinul i corpul

vitros. Tunica extern este fibroas i alctuit din sclerotic i cornee; prima este o membran alb, dur i opac, care prezint n partea sa posterioar o regiune perforat, prin care ies fibrele nervului optic, numit lama ciuruit, iar n partea anterioar se continu cu corneea - o membran epitelial-conjunctiv transparent. Tunica mijlocie (tunica vascular) este reprezentat de coroida, corpul ciliar i iris. Coroida, de culoare brun-negricioas, n structura sa predomin vase sanguine i celule pigmentare; are rol trofic n special pentru retin i contribuie la formarea camerei obscure. Coroida cptuete jumtatea posterioar i median a scleroticii i se continu cu corpul ciliar, spre partea anterioar a globului ocular. Corpul ciliar (zona ciliar) se compune din muchiul ciliar i procesele ciliare. Muchiul ciliar este o formaiune muscular constituit din mai multe uniti, intervine n acomodarea vizual la distan, iar procesele ciliare, n numr de 70-80, din esut conjunctiv elastic, produc printr-o filtrare a plasmei sanguine, umoarea apoas i umoarea sticloas. Irisul este o membran circular care continu tunica mijlocie n partea anterioar a globului ocular; el prezint la mijloc un orificiu circular - pupila. Rolul irisului se manifest prin: - dozarea luminii care va ajunge la retin (similar diafragmei unui aparat de fotografiat); mpiedic ptrunderea luminii prin prile periferice ale cristalinului i - prin micorarea pupilei, crete adncimea focarului ocular. Tunica intern - retina este cunoscut ca tunica nervoas; ea cptuete tunica mijlocie pe toat ntinderea ei; din punct de vedere topografic prezint trei regiuni: retina propriu-zis, ciliar i iridian. Regiunea posterioar, retina propriu-zis sau retina optic, prezint pata galben exact la captul posterior al axului vizual al ochiului, unde se formeaz imaginile cele mai clare, i papila optic (punctul orb) - o regiune

circular aezat mai jos, unde se afla punctul de convergen al tuturor fibrelor nervoase care formeaz nervul optic. Retina optic fotoreceptoare, acoper 2/3 din suprafaa posterioar a coroidei. Retina optic are o structur complex, format din zece straturi de celule, dintre care stratul al doilea (extern) este structurat din celulele vizuale cu con i cu bastona, denumite astfel dup forma conic sau cilindric a segmentului lor extern. Celulele cu con, n numr de 5-7 milioane, sunt rspunztoare de vederea n lumina puternic; ele au un prag de sensibilitate mai performant n percepia culorilor i a formelor. Conul conine un numr mare de pigmeni fotosensibili, dintre care iodopsina este cel mai important; el se descompune sub influena luminii i se recompune n prezena vitaminei A. Celulele cu con se ntlnesc n numr foarte mare la nivelul petei galbene. Celulele cu bastona, mai numeroase (125-130 milioane), sunt rspunztoare de vederea la lumin slab (nocturn); bastonaul conine rodopsina (purpura vizual) - pigment fotolabil care la ntuneric are o culoare roie purpurie, iar n prezena luminii se transform ntr-un derivat alb constituit dintr-o protein - opsina (scotopsina) i un pigment - retinen. Aceti receptori ai vederii nu pot decela detalii asupra culorii sau formei exacte a obiectelor. Celelalte regiuni ale retinei: regiunea mijlocie (retina ciliar) i anterioar (retina iridian) sunt membrane epiteliale, au o structur foarte simpl, fr o funcie special; ele alctuiesc retina oarb. n afar de cornee, globul ocular mai prezint trei medii refringente: 37.- Cristalinul - un organ lenticular biconvex, situat napoia irisului; este cel mai important n mecanismul dioptric. El este alctuit din fibre conjunctive elastice, drept pentru care se poate deforma uor i permite astfel clarificarea imaginii prin procesul de acomodare. 38.Umoarea apoas este un lichid incolor, perfect transparent, care umple camerele anterioar i posterioar ale ochiului, delimitate de faa posterioar a corneei, de iris i cristalin.

39.Corpul vitros este reprezentat de o substan gelatinoas care ocup tot spaiul cuprins ntre partea posterioar a cristalinului i peretele globului ocular. Aceast substan gelatinoas prezint la exterior membrana hialoid, iar la interior umoarea sticloas. ORGANELE ANEXE GLOBULUI OCULAR sunt organele de micare i organele de protecie. Organele de micare sau muchii globului ocular sunt n numr de ase: muchiul drept superior, drept inferior, drept intern, drept extern, muchiul oblic mare i oblic mic. Organele de protecie sunt reprezentate prin sprncene, pleoape i aparat lacrimal. Segmentul de conducere al analizatorului vizual (calea optic) este format din dou pri: - calea infrageniculat, constituit din proto- i deutoneuronii retinieni care ajung pn la corpii geniculai externi din metatalamus i - calea suprageniculat, reprezentat de axonii neuronilor din corpii geniculai externi (drept i stng) = al III-lea neuron, care va proiecta informaiile de la retin pe scoara cerebral. Segmentul central, cortical se afl n lobul occipital, de o parte i alta a scizurii (ariile 17, 18 i 19); aici are loc procesul de transformare a excitaiei luminoase n senzaie vizual. 5. Analizatorul auditiv Segmentul periferic al analizatorului acustic este reprezentat de ureche. Vibraiile sonore sunt captate, transmise i amplificate de un sistem de structuri care compun urechea extern, medie i intern. Urechea extern este format din pavilionul urechii i conductul auditiv extern, care capteaz i dirijeaz undele sonore spre membrana timpanului; ea se interpune ntre urechea extern i cea interna i funcioneaz ca un rezonator al undelor sonore din conduct. Urechea medie este compus din cavitatea timpanic spat n osul

temporal, plin cu aer, care are aceeai presiune atmosferic datorit trompei lui Eustachio (tuba faringotimpanic). Spre urechea intern se gsesc cele dou ferestre: oval i rotund. n urechea medie se afl un lan articulat din trei oscioare (ciocanul, nicovala i scria), care se ntinde ntre timpan i fereastra oval. Oscioarele, muchii i ligamentele care se gsesc n casa timpanului au rolul de a transmite lichidului din urechea intern vibraiile timpanului, induse de undele sonore culese de urechea extern. Urechea intern este alctuit dintr-un sistem de canalicule, numit labirint. Se deosebete un labirint osos n interiorul cruia exist un labirint membranos; ntre cele dou labirinte se afl un spaiu umplut cu perilimfa (un lichid asemntor lichidului cefalorahidian), iar n labirintul membranos se afl endolimfa. Labirintul osos este format din vestibul, canale semicirculare i melcul osos (cohlee osoas). Labirintul membranos cuprinde aceleai formaiuni: vestibul membranos (cu utricula i sacula), canale semicirculare membranoase i melcul membranos (canalul cohlear). n interiorul canalului cohlear, pe membrana bazilar, se afl organul lui Corti (= receptorul acustic). Organul lui Corti este constituit din celule senzoriale auditive, celule de susinere i doi stlpi (intern i extern) care subnscriu tunelul lui Corti; deasupra organului lui Corti se afl membrana tectoria (m. Corti), care plutete n endolimf. Toate formaiunile organului lui Corti se spiralizeaz de dou ori i jumtate de o parte i alta a columelei melcului osos i de-a lungul melcului membranos. Medial de stlpul intern se gsesc celule auditive interne, dispuse pe un singur rnd i intercalate de celule de susinere, iar lateral de stlpul extern sunt celulele auditive externe, aezate pe trei rnduri, i celule de susinere. Celulele auditive sunt mici, prevzute la polul apical cu cili; acetia sunt n contact (inclavai) cu membrana tectoria. La baza celulelor auditive

vin dendritele neuronilor senzitivi din ganglionul spiralat (ganglionul Corti). Segmentul intermediar este format din nervul cohlear, care are o parte periferic (= protoneuronul din ganglionul spiralat Corti) i o parte central (deutoneuronul din nucleii cohleari ventral i dorsal din trunchiul cerebral i al III-lea neuron din corpul geniculat medial metatalamic). Excitaiile transmise de acest nerv acusticovestibular (VIII) vor ajunge n centrul auditiv din scoar - segmentul central; acesta este reprezentat n profunzimea scizurii laterale - Sylvius i pe faa superioar a lobului temporal (aria 41). Segmentul central al analizatorului acustic are multiple conexiuni cu ariile 6, 8 (lobul frontal) i 44 (lobul temporal) n care se afl centrii vorbirii. 6. Analizatorul vestibular face parte dintr-un sistem care recepioneaz, transmite i analizeaz poziia i micarea n spaiu a corpului omenesc. Segmentul periferic se gsete n ampulele canalelor semicirculare, utricula i sacula. Canalele semicirculare membranoase, care prin ambele extremiti comunic cu utricula, sunt orientate n cele trei planuri ale spaiului. Fiecare canal semicircular prezint la baza sa cte o dilataie - ampul , n care se gsesc crestele ampulare. O creast ampular este format din celule epiteliale de susinere i celule senzoriale (receptoare) ciliate, cufundate ntr-o mas gelatinoas. n utricul i n sacul se afl de asemenea cte o proeminen macul (pata auditiv), formate i ele din celule epiteliale de susinere i celule senzoriale ciliate acoperite de o substan gelatinoas membran otolitic, care conine granulaii calcaroase - otolite. Partea bazal a celulelor senzoriale ciliate este nconjurat de arborizaii dendritice ale neuronilor din ganglionul lui Scarpa. Segmentul intermediar. Partea periferic a cii vestibulare o formeaz nervul vestibular sau vestibulocohlear (VIII) alctuit din axonii protoneuronilor din ganglionul vestibular (Scarpa) situat n urechea intern. Partea

central este constituit din deutoneuronii cii vestibulare din nucleii vestibulari (4) ai trunchiului cerebral (bulb). Axonii acestora merg n mai multe direcii (centrii subcorticali i corticali): unele fibre urc la nucleul ventral-lateral talamic (fasciculele vestibulotalamice), unde fac sinapse cu al III-lea neuron i de la care pleac fibrele talamocorticale; o parte merg la cerebel (cortexul arhicerebelos), contribuind la coordonarea echilibrului static i dinamic; alte fibre merg la substana reticulat (fasciculele vestibuloreticulare); altele merg la nucleii motori ai nervilor cranieni III, IV i VI, care coordoneaz micrile globilor oculari, iar alte fibre merg la neuronii motori din coarnele anterioare ale m duvei spinarii (fasciculele vestibulospinale). Segmentul central al analizatorului vestibular este mai puin cunoscut; se pare c sunt localizai n scoara cerebral a lobului temporal. La activitatea cortical legat de funciunile echilibrului particip ns i ali analizatori: optic, auditiv, proprioceptorii din muchi i receptorii cutanai. PROPRIOCEPTORII 1. Analizatorul motor (kinestezic) primete excitaiile n legtur cu poziia i micrile diferitelor segmente ale corpului, transmise din muchi, tendoane, aponefroze, ligamente, periost, articulaii, ... Segmentul periferic al acestui analizator este reprezentat de proprioceptorii din aparatul locomotor. Excitanii acestor receptori sunt ageni mecanici ca: vibraia, presiunea, extensia, contracia etc. La nivelul diferitelor organe se gsesc receptorii specifici ai acestui analizator: fusurile neuromusculare - la nivelul muchilor, corpusculii Golgi - n tendoane, corpusculii Vater-Pacini - n articulaii i tendoane, terminaii

nervoase libere - n muchi, tendoane, articulaii, periost etc. Segmentul de conducere este reprezentat de fibrele senzitive ale nervilor spinali; protoneuronii acestor fibre se gsesc n ganglionii spinali, iar axonii lor ptrund n mduva spinrii, apoi spre centrii superiori pe dou ci: cile cile sensibilitii sensibilitii proprioceptive contiente (fasciculele GollBurdach) i proprioceptive incontiente (fasciculele spinocerebeloase anterioare - Gowers i posterioare - Flechsig). Cile proprioceptive contiente, dup un releu n bulb (al II-lea neuron senzitiv), strbat lemniscul i ajung la talamus (al III-lea neuron), dup care se proiecteaz pe scoar. Cile proprioceptive incontiente se proiecteaz pe cortexul cerebelos. Segmentul central se afl n zona senzitivo-motorie parieto-frontal (ariile 1, 2, 3, 4 i 6). Aici are loc analiza informaiilor aduse de cile sensibilitii proprioceptive contiente i transformarea lor n senzaii. Rolul fiziologic al analizatorului kinestezic const n participarea lui la desfurarea normal a activitii motorii a diferitelor grupe musculare scheletice, a aparatului locomotor n general. 2. Analizatorul motor al vorbirii are receptori asemntori celor kinestezici i se gsesc n aparatul fonator (faringe). Fibrele senzitive ale nervilor cranieni V, VII, IX i X culeg excitaiile de la receptorii respectivi i le conduc la scoara cerebral, n centrul micrilor voluntare (aria promotorie = centrul Broca) ale vorbirii. INTEROCEPTORII Pentru meninerea funcionrii normale a organelor interne i a constantei mediului intern exist aa-numitul analizator intern. Din

punct de vedere fiziologic acest analizator este destul de bine studiat, ns cunoaterea lui morfologic este deficitar. n toate organele interne se gsesc receptori specializai (interoceptori) de tipul terminaiilor nervoase libere, corpusculi Vater-Pacini, Krause etc. Interoceptorii se clasific n funcie de natura stimulilor care i excit: mecanosau presoreceptori, chemoreceptori, osmoreceptori, termoreceptori, ... Cile de conducere i localizarile corticale sunt insuficient precizate. Protoneuronii sensibilitii interne se afl de cele mai multe ori n ganglionii spinali, dar uneori i au sediul n simpaticul laterovertebral. Deuteroneuronii, cu care fac sinapsa protoneuronii venii prin rdcina posterioar, se gsesc n cornul posterior al mduvei, iar axonii lor iau ci ascendente diferite: unii urmeaz ci spino-talamice; alii se ntrerup n substana reticulat mezencefalic, de unde vor ajunge n talamus sau hipotalamus. Sensibilitatea durerii profunde poate fi perceput i la nivelul unor viscere, la distensia acestora (vezic, rect) prin visceroceptori. Protoneuronul pentru durerea profund se gsete n ganglionul spinal, iar deuteroneuronul, n coarnele posterioare. Axonii acestora vor face sinapse n talamus cu al III-lea neuron senzitiv care se va proiecta pe calea talamocortical pe scoar n centrul senzaiei de durere - aria 7 din locul parietal superior. n transmiterea excitaiilor dureroase de la nivelul organelor interne ctre centrii nervoi ai nevraxului, un rol important revine fibrelor nervoase vegetative. De cele mai multe ori calea durerii viscerale se realizeaz prin formaiunile reticulate. De obicei senzaiile de durere profund sunt nsoite de grea, transpiraie, hipotensiune etc. Uneori mbolnvirea organelor interne este perceput i sub forma unor senzaii dureroase care apar la nivelul anumitor regiuni ale pielii;

aceasta se explic prin faptul c n nevrax exist anumite legturi ntre fibrele nervoase aferente pentru durere profund i fibrele regiunilor tegumentare respective. SISTEMUL ENDOCRIN Glandele endocrine sau glandele cu secreie intern sunt organe specializate n secreia unor substane cu aciune specific, denumite hormoni; acetia se vars direct n snge. Creterea i dezvoltarea organismului, precum i adaptarea lui la modificrile permanente ale mediului intern i extern se realizeaz nu numai prin funciile reglatoare ale sistemului nervos, ci i prin funciile sistemului endocrin. Glandele interne sunt: hipofiza, epifiza, tiroida, paratiroidele, timusul, pancreasul endocrin, glanda suprarenal, glandele sexuale endocrine; temporar activeaz ca gland endocrin i placenta. HIPOFIZA este situat la baza creierului, n depresiunea osului stenoid - aua turceasc; este de form ovoid, de mrimea unui bob de fasole i cntrete cca 0,5 g. Hipofiza este alctuit din trei lobi: anterior, intermediar i posterior, ns din punct de vedere al originii, structurii i funciilor ndeplinite, lobul anterior i intermediar formeaz adenohipofiza, iar lobul posterior - neurohipofiza. Hipofiza este legat de hipotalamus morfofuncional prin tija pituitar, iar datorit legturii funcionale, de influen a ei asupra celorlalte glande endocrine, hipofiza mai este numit creierul endocrin. Structura hipofizei Cele dou componente diferite. ADENOHIPOFIZA constituie partea cea mai voluminoas a hipofizei (cca 75-85% din volumul total); ea este format dintr-un parenchim ale hipofizei: adenohipofiza (componenta glandular) i neurohipofiza (componenta nervoas) au structuri i funcii

glandular, vegetative.

un

esut

de

susinere,

vase

terminaii

nervoase

Parenchimul glandular este format din cordoane de celule i cuiburi de celule de trei tipuri: cromofobe, acidofile i bazofile. Celulele cromofobe (50%) secret hormonul luteinizant care stimuleaz secreia de progesteron n corpul galben al ovarului. Celulele acidofile (35-40%) au n citoplasma lor granulaii care se coloreaz cu colorani acizi. Se deosebesc: celule acidofile alfa, care secret hormonul somatotrop, i celule acidofile epsilon, care secret hormonii corticotropi i luteotrop. Celulele bazofile reprezint numai 14-17% din masa celular adenohipofizar; ele se caracterizeaz prin prezena unor granulaii care se coloreaz cu colorani bazici. Celulele bazofile sunt i ele de dou feluri: celule beta, care secret hormonul foliculinostimulent, i celule delta, care secret tireotropul i hormoni gonadotropi. NEUROHIPOFIZA se compune din celule nevroglice cu rol secretor (pituicite), din fibre nevroglice, nervoase, conjunctive i celule bazofile provenite din adenohipofiz; vascularizaia este mai slab fa de lobul anterior. Fibrele nervoase provin din tractul supraopticohipofizar i sunt amielinice. Hormonii prezeni n neurohipofiz: ocitocina i vasopresina sunt sintetizai din nucleii supraoptici, coboar pe traiectul axonilor tractusului i se depoziteaz n pituicite, de unde vor fi vrsai n snge. Rolul fiziologic al adenohipofizei Unul din principalii hormoni adenohipofizari este hormonul somatotrop (STH) un polipeptid care stimuleaz creterea, proteosinteza, metabolismul n general. Hipersecreia acestui hormon induce gigantismul; la adult produce acromegalia (= creterea exagerat a extremitilor). Hiposecreia hormonului este urmat de nanismul hipofizar (= dezvoltare somatic redus, dar armonioas, dezvoltare psihic normal).

Hormonul diminueaz eliminarea ionilor de N, P, K, Ca i N2. Tirotropina (TSH) stimuleaz secreia tiroidei; n lipsa TSH, tiroida nu se dezvolt, se atrofiaz. Secreia de TSH este controlat prin feedback negativ datorat concentraiilor crescute de hormoni tiroidieni n snge i printr-un mecanism nervos care determin descrcarea unui hormon trop de tirotropin eliberat de hipotalamus (TRH). Corticotropina (ACTH - hormonul adenocorticotrop) - un polipeptid format din 39 de aminoacizi; stimuleaz secreia corticosuprarenalei (glucocorticoizi i chiar mineralocorticoizi). Secreia ACTH este controlat de centrii hipotalamici prin neurosecreia unor hormoni tropi de ACTH prin vasele sistemului posthipofizar i prin feedback, n funcie de concentraia hormonilor corticosuprarenali (glucocorticoizii,...). ACTH influeneaz activitatea nervoas superioar; n doze mici mrete excitabilitatea cortexului, iar n doze mari produce inhibiii supraliminale. ACTH influeneaza metabolismul principalelor substane alimentare (proteine, glucide, lipide); n hipersecreie induce tulburri ale metabolismului lipidic - obezitate. Hormonii gonadotropi regleaz activitatea gonadelor (masculine i feminine). Adenohipofiza secret trei hormoni gonadotropi: hormonul gonadotrop foliculinostimulent (FSH) este o glicoprotein care la femei stimuleaz formarea foliculului ovarian i secreia de hormoni estrogeni, iar la brbai dezvoltarea testiculului i spermatogeneza. Deci, la ambele sexe, hormonul regleaz formarea i maturarea gameilor; hormonul gonadotrop luteostimulent i al interstiiului endocrin testicular (LH-ICSH - luteostimulina) este tot o glicoprotein, care la femei stimuleaz ovulaia, formarea de corp galben i secreia de progesterona, iar la brbai activitatea celulelor interstiiale din testicul (celulele Leydig) i secreia de testosteron;

hormonul gonadotrop stimulator al corpului galben de sarcin i al lactaiei (LTH) sau prolactina este o holoprotein care intervine n dezvoltarea glandei mamare i n ntreinerea lactaiei. Lipsa acestor hormoni tropi sexuali, la adult produce atrofia gonadelor i a

organelor

genitale,

regresarea

caracterelor

sexuale

secundare,

atenuarea sau dispariia instinctului sexual pn la sterilitate, iar la copii menin starea de dezvoltare infantil a ntregului aparat genital. Rolul fiziologic al neurohipofizei Hipofiza posterioar depoziteaz i elibereaz doi hormoni produi de celulele nervoase ale hipotalamusului: ocitocina i vasopresina. Ambii hormoni tropi sunt polipeptide cu lanuri scurte, formate din cte 8 aminoacizi. Ocitocina, sintetizat i artificial, are rolul de a stimula contractilitatea uterului la natere i ejecia laptelui matern. Vasopresina (ADH) - hormonul antidiuretic - are rolul principal de a stimula resorbia apei la nivelul tubilor renali; absena hormonului conduce la diabet insipid, care se manifest prin creterea aberant a cantitii de urin eliminat (10-30 litri/zi - poliurie) n loc de 1,5 - 2 litri/zi, i nevoia de ingerare mare de ap (peste 30 litri/zi - polidipsie). EPIFIZA (glanda pineal) este aezat ntre tuberculii cvadrigemeni superiori i sub corpul calos. Are mrimea unui bob de mazre, ea aparine diencefalului (epitalamusului). Epifiza are o dezvoltare semnificativ pn la vrsta de 7 ani, cnd ncepe s regreseze. Epifiza este alctuit dintr-o capsul, esut de susinere (stroma) i un parenchim secretor din care se remarc pinocitele - celule secretoare. Funcia endocrin nu este nc pe deplin cunoscut; se presupune c hormonul principal este un antigonadotrop. Lezarea glandei produce o pubertate precoce. TIROIDA este cea mai voluminoas gland cu secreie intern (25-30 g); ea se afl n regiunea anterioar a gtului, naintea laringelui i a traheei. Macroscopic este format din doi lobi i o poriune

intermediar - istm. Structura tiroidei Glanda este nvelit la exterior printr-o capsul conjunctiv din care pornesc septuri n parenchimul glandular i l mpart n lobuli. Parenchimul glandular este alctuit din foliculi tiroidieni - formaiuni cavitare al cror perete este un epiteliu unistratificat, iar n interiorul lui se gsete o substan fluid - coloid care conine hormonii tiroidieni. Fiziologia tiroidei Glanda secret doi hormoni principali: tiroxina i triiodotironina, care sunt eliberai atunci cnd organismul are nevoie; de asemenea calcitonina hormon indispensabil metabolismului osos; el produce scderea Ca++ n snge i se opune aciunii parathormonului la nivelul oaselor. Primii doi hormoni se formeaz dintr-o protein comun - tiroglobulina, prezent n coloid; prin iodarea aminoacidului tirozin din structura tiroglobulinei se vor forma principalii hormoni ai tiroidei, care exercit efecte tisulare identice, dar triiodotironina acioneaz mai rapid i mai eficient dect tiroxina. Principalul efect al acestora este cel calorigen, prin stimularea oxidrilor tisulare i a consumului de oxigen, evideniat prin intensificarea metabolismului bazal (M.B.); se consider c peste 35% din cldura produs din oxidrile tisulare se datorete n principal hormonilor tiroidieni. Aciunile acestor doi hormoni influeneaz n principal: creterea i dezvoltarea organismului prin stimularea proceselor de morfogenez i organogenez prin reglarea metabolismului protidic; schimburile respiratorii - menin un echilibru normal al arderilor n organism; metabolismul glucidic (prin glicogenofiz) i lipidic (scderea sintezei de colesterol, activarea mecanismelor hepatice de ndeprtare i transformare a acestuia din circulaie);

creterea sau scderea (reglarea) tonusului funcional al sistemului nervos, a centrilor corticali i subcorticali; metabolismul hidromineral (apa, Mg, K, Na, I etc.); dezvoltarea gonadelor i mentinerea activitii lor normale; meninerea secreiei lactice, mpreun cu prolactina. Hipofuncia sau lezarea glandei produce imediat scderea metabolismului bazal, paralel cu scderea consumului de oxigen, insuficiente i disfuncii fa de toate aciunile glandei menionate mai sus. La copil se remarc cretinism i ntrzierea dezvoltrii somatice pn la nanism i infantilism (cap disproporionat de mare, implantarea vicioas a dinilor, deformri osoase etc. La adult apare mixidemul, caracterizat prin infiltrarea esuturilor cu o substan mucoproteic, electrolii i ap; pielea este aspr, rece, palid, prul i pierde luciul. Reactivitatea nervoas i capacitatea intelectual se reduc.

Hiperfuncia tiroidian induce creterea metabolismului bazal (pn la 100%), intensificarea catabolismului, exoftalmie, nervozitate, tremurturi ale minilor, oboseal, casexie, hipertermie manifestrile bolii Basedow-Graves (= gua exoftalmic). Reglarea endocrin a tiroidei se realizeaz neurohormonal prin

feedback negativ: TRH (hormon eliberator de TSH) TSH (tirotropina) tiroxina i pe cale nervoas; i ntr-un caz i n altul, un rol important l au centrii hipotalamici (direct, indirect), pontici i bulbari, cu participarea scoarei cerebrale. Sinteza hormonilor tiroidieni este influenat i de temperatura mediului nconjurtor, de cantitatea i calitatea alimentaiei, de strile de stres, de psihicul individual. PARATIROIDELE sunt reprezentate prin patru glande mici (dou perechi), ovoide, dispuse (la cca 90% din oameni) pe faa posterioar a lobilor tiroidieni; toate au o greutate de 0,1-0,2 g.

Structura glandular Paratiroidele sunt formate dintr-o capsul fibroas, cu septuri n interior, i dintr-un parenchim glandular alctuit din cordoane celulare epiteliale dense i neregulate; mai rar din foliculi. Celulele epiteliale sunt de dou feluri: principale (secretorii) i oxifile. Pn la vrsta de 12 ani, parenchimul glandular este format din celule principale care secret hormonul paratiroidian principal - parathormonul i calcitonina; celulele oxifile au dimensiuni mai mari, reduse ca numr, fiind considerate ca forme de mbtrnire ale celulelor principale. Fiziologia paratiroidelor Paratiroidele sunt eseniale pentru via, ele secret, n principal, parathormonul - un polipeptid format dintr-un numr mic de aminoacizi. Rolul fiziologic al glandei se exercit prin intermediul acestui hormon care acioneaz asupra oaselor, epiteliului n intestinal i rinichiului, se meninnd n limite fiziologice normale raportul Ca/P. Aciunea exprim prin: stimularea resorbiei intestinale a calciului, n strns corelaie cu vitamina D; scderea eliminrii urinare de calciu i stimularea celor de fosfor i potasiu; mobilizarea calciului i fosforului din esutul osos, topirea matricei osoase, oprirea creterii osului i transformarea osteoblastelor n osteoclaste (= celule care prin fagocitoz particip la remanierea osului prin osteoclazie). Urmrile acestor aciuni sunt: creterea calcemiei i scderea fosfatemiei. Reglarea secreiei paratiroidiene este dependent att de controlul nervos, ct i de cel hormonal (STH), umoral: scderea concentraiei de Ca++ n snge stimuleaz secreia de hormon i invers. parathormonului metabolismul fosfo-calcic

Hipofuncia glandei determin, la copil, dezvoltarea defectuoas a sistemului osos, a dinilor i ntrzieri mintale (retard mintal), iar la adult provoac slbiciunea muscular, tetanie i calcifiere osoas mai intens. Tetania este manifestarea cea mai grav a insuficienei de parathormon; ea const din creterea excitabilitii neuromusculare i apariia consecutiv a spasmelor musculare spontane i tonice.

Hiperfuncia glandei induce o mobilizare exagerat a calciului i fosforului din oase, producnd o decalcifiere osoas. n snge se evideniaz o hipercalcemie i o hipofosforemie datorit eliminrii fosfailor pe cale urinar. Hiperparatiroidismul se caracterizeaz prin deformri osoase i fracturi spontane, datorit vacuolizrii esutului osos; aceste manifestri se ntlnesc la boala lui Recklinghausen. TIMUSUL este un organ cu funcie limfoid i endocrin, situat n

etajul superior al cutiei toracice, retrosternal; el se dezvolt pn la vrsta de doi ani, dup care rmne staionar pn la 14 ani, cnd ncepe s involueze, dar nu dispare complet i rmne fr importan fiziologic. Timusul are o form alungit, fiind alctuit din doi lobi (drept stng). Structura timusului Lobii timusului sunt acoperii ntr-o capsul fibroas, din care pleac septuri conjunctive care-l submpart n lobuli. n interior exist o zon cortical, constituit din limfoblaste i limfocite numite timocite, i o zon medular din celule reticulate care formeaz o reea, corpusculii Hassal i timocite; acestea din urm provin din celulele primordiale hematopoetice din mduva osoas, difereniate pe linie limfocitar. Fiziologia timusului Timusul ndeplinete dou funcii: organ limfoetic i gland

endocrin. Alturi de splin, mduva oaselor, ficat, ganglioni limfatici, timusul genereaz limfocite T sau timocite, care contribuie la imunitatea organismului prin elaborare de anticorpi. Funcia endocrin este mai puin cunoscut, ns prin hormonul su secretat favorizeaz: creterea i dezvoltarea organismului prin aciunea asupra cartilajelor de conjugare, calcifierea oaselor, apariia dentiiei, reglarea metabolismului calciului i dezvoltarea normal a organelor i glandelor genitale, maturarea sexual care se definitiveaz la pubertate, cnd ncepe i involuia timusului. PANCREASUL ENDOCRIN. Pe lng funcia sa exocrin cu rol fundamental n digestie i absorbie, pancreasul este i o gland endocrin de importan major. Structura pancreasului endocrin Secreia endocrin a pancreasului este asigurat de insulele Langerhaus - insule de celule cu structur glandular endocrin, rspndite n interiorul lobulilor pancreasului exocrin; acestea sunt sub forma unor cordoane celulare, anastomozate ntr-o reea, n ochiurile creia se gsesc capilare sanguine. Toat aceast structur este susinut de o reea de fibre de reticulin. Cordoanele glandulare se compun din dou tipuri de celule: celule alfa, situate n centrul insulelor, care secret glucagon, i celule beta, mai mici i mai numeroase (75%), situate la periferia insulelor, care secret insulin. Insulele lui Langerhaus sunt separate de restul pancreasului printr-o capsul conjunctiv foarte fin. Fiziologia pancreasului endocrin

Cei

doi

hormoni

ai

pancreasului

endocrin

regleaz

principal

metabolismul intermediar al hidrailor de carbon. Insulina, de cum ajunge n snge, este fixat rapid n multe esuturi, dar n special n ficat i rinichi; este un polipeptid cu funcii multiple i deosebit de importante: scade concentraia glucozei n snge (efect hipoglicemic) prin polimerizarea glucozei i a altor monozaharide n glicogen, la nivelul ficatului (glicogeneza) sau metabolizarea glucozei pn la termenii finali: CO2 i H2O; stimuleaz ptrunderea glucozei n anumite celule din esutul hepatic, muscular, adipos, stimulnd consumul acesteia; n muchi i ficat activeaz glicogenogeneza, iar n esutul adipos transformarea glucozei n trigliceride; de asemeni, stimuleaz proteosinteza i liposinteza hepatic; intervine n transportul activ i al altor substane (aminoacizi, molecule proteice, potasiu etc.) prin membrane plasmatice; favorizeaz transferul ARN-ului nuclear spre citoplasm, implicnduse n programul genetic celular (- biosinteza). Glucagonul, descrcat n snge, dispare mai rapid dect insulina, fiind degradat n diferite esuturi i n mod deosebit n cel hepatic; acest hormon este tot un polipeptid, cu o greutate molecular de 3490, i constituit din 29 de aminoacizi. Glucagonul provoac hiperglicemie prin glicogenoliz hepatic (nu i muscular), stimuleaz glucuneogeneza din aminoacizi i exercit efect lipolitic prin aciunea lipazei din celulele adipoase. Hiposecreia de insulin determin hiperglicemie, glicozurie, poliurie, polifagie, acumularea n organism a corpilor cetonici; aceste manifestri fiziologice sunt specifice diabetului zaharat. Corpii cetonici acumulai excesiv au o aciune nociv asupra centrilor nervoi superiori i pot provoca coma diabetic i chiar moartea.

Hipersecreia insulinic are efect hipoglicemic; repetarea acestor stri produce alterri funcionale ale sistemului nervos (care consum n mod deosebit glucoz), urmate de com. n fiziopatologia pancreasului endocrin nu se cunosc cazuri de hiper- sau

hiposecreie de glucagon, aa nct rolul su n patologie este puin cunoscut. Reglarea secreiei de insulin i glucagon se realizeaz n mod deosebit pe cale umoral (factorul umoral de reglare este tocmai glucoza sanguin), dar i pe cale nervoas (nervul vag i legturile acestuia cu hipotalamusul anterior). GLANDELE SUPRARENALE sunt n numr de dou, aezate la polul superior al fiecrui rinichi, n nite spaii numite lojile glandelor suprarenale; au o greutate de cte 10-12 g. Structura glandelor suprarenale Glanda suprarenal este constituit la exterior dintr-o capsul fibroas, iar n interior din parenchimul glandular, care este structurat n dou zone: - zona cortical, corticosuprarenala, de origine mezodermic, i - zona medular, medulosuprarenala, de origine cetodermic. Zona corticosuprarenal prezint, dup modul de dispunere a celulelor glandulare, trei regiuni suprapuse, concentrice: regiunea glomerulat este subire i alctuit din celule secretorii, dispuse n cordoane scurte sau n glomeruli; ele secret hormonii mineralocorticoizi; regiunea fasciculat, constituit din celule aezate n cordoane paralele; aceste celule secret hormonii glucocorticoizi; i regiunea reticulat, profund, mai subire, care lipsete la sugari; celulele sunt dispuse n cordoane anastomozate, formnd o reea n ochiurile creia se gsesc sinusuri venoase largi. Celulele acestei regiuni secret hormonii 17-cetosteroizi (estrogeni i androgeni).

Zona medulosuprarenal prezint celule glandulare mai mici dect n corticosuprarenal i sunt dispuse n cordoane scurte care limiteaz capilare sinusoide venoase i arteriale; ele secret doi hormoni: adrenalina i noradrenalina. Fiziologia glandelor Corticosuprarenala secret un numr mare de hormoni care, dup aciunea lor biologic predominant, se pot mpri n trei grupe: 40.Hormonii glucocorticoizi (cortizonul i hidrocortizonul) intervin n metabolismul glucidic, lipidic, protidic i mineral; n principal ei produc o stimulare a gluconeogenezei hepatice i n acelai timp o scdere a ritmului de degradare a glucozei celulare - ei sunt factorii hiperglicemiani. Reglarea glucocorticoizilor se realizeaz prin secreia ACTH hipofizar. 41.Hormonii mineralocorticoizi (aldosteronul i dezoxicorticosteronul) intervin n reglarea metabolismului hidromineral i indirect a volumului sanguin. 42.Hormonii sexuali (estrogenii, androgenii i progesterona) au funcii asemntoare cu cei secretai de gonade, ns sunt produi n cantiti mai mici. Hipofuncia global a corticosuprarenalei produce boala lui Addison, caracterizat prin coloraia galben-murdar a pielii, scderea progresiv n greutate, slbiciune fizic, diaree, scderea tensiunii arteriale prin pierderea sodiului prin urin. Hiperfuncia glandei corticosuprarenale poate provoca: boala lui Cushing, datorat hormonilor glucocorticoizi; se caracterizeaz prin obezitate (depuneri de grsime n regiunea feei, cefii, abdomenului i feselor), prin creterea tensiunii arteriale i prin hiperglicemie; boala lui Conn, datorat creterii aldosteronului, caracterizat prin creterea tensiunii arteriale, determinate de creterea masei sanguine, i sindromul adrenogenital, produs de excesul de hormoni sexuali. La femeia adult,

excesul de androgeni produxce masculinizarea (ngroarea vocii, creterea masei musculare, modificri ale organelor genitale externe, creterea pilozitii etc.) i defeminizarea (atrofia glandelor ovariene, dispariia menstruaiei, atrofia uterului i a altor formaiuni genitale externe etc.). La copil, sindromul androgenital se manifest, printre altele, printr-o pubertate precoce i oprirea creterii. Medulosuprarenala secret doi hormoni principali: adrenalina i noradrenalina; ei sunt sintetizai din aminoacidul fenilalanin. Producerea secreiei acestor hormoni este declanat de factori care cer o adaptare rapid din partea organismului, cum ar fi: frica, frigul, o stare de hipoglicemie etc. Cei doi hormoni exercit efecte similare cu cele ale stimulrii S.N.V.simpatic; rolul acestor hormoni este multiplu: produc o cretere a excitabilitii i a frecvenei cardiace, ca urmare debitul sanguin cardiac crete rapid; relaxarea musculaturii tractului digestiv, vezicii urinare; contracia sfincterelor digestive, a splinei, a muchilor erectori ai firelor de pr, a dilatatorului pupilar; glicogenoliza hepatic, muscular i hiperglicemie; mobilizarea unor substane care, prin ardere, pot elibera energie metabolic (acizi grai din depozite adipoase), creterea frecvenei respiratorii, aciune calorigen, creterea metabolismului; intensificarea glandelor sudoripare, sebacee; stare de alert cortical, anxietate, fric. n stri normale, de repaus, aceti hormoni sunt prezeni n snge n cantiti nensemnate; concentraia lor, i mai ales a adrenalinei, crete brusc n situaii deosebite determinate att de factori externi, ct i interni. Hipersecreia este comandat de centrii nervoi superiori din lobul frontal, dar i subcorticali - talamus, hipotalamus i

mezencefal. OVARUL ENDOCRIN are o activitate dubl: endocrin i exocrin. Activitatea exocrin este realizat prin producerea de ovule (= ovulaia), de celule germinale (ovogeneza, gametogeneza), iar cea endocrin, prin secreia de hormoni. Structura ovarului endocrin Activitatea endocrin a ovarului este asigurat de: 43.celulele tecii interne ale foliculilor ovarieni maturi, care secret foliculina; aceasta cuprinde hormonii estrogeni: estrona, estradiolul i estriolul; 44.celulele corpului galben, care secret progesteron (progestaionali). Hormonii estrogeni influeneaz activitatea hipofizei, a sistemului nervos central, a glandei mamare i a organelor genitale feminine, astfel: - produc o scdere a secreiei de hormon foliculinostimulent (FSH); - sunt responsabili de dezvoltarea comportamentului sexual; - produc dezvoltarea i creterea glandei mamare la fete n pubertate; - determin caracterele sexuale secundare la fete; - apariia i evoluia normal a ciclului menstrual; - stimuleaz contraciile uterului. Aciunea lor metabolic este mai mic, astfel: - stimuleaz biosinteza proteinelor; - au tendina s realizeze o hipoglicemie n snge; - favorizeaz retenia apei i a sodiului n organism, i - favorizeaz depunerea calciului n oase. Progesteronul, ca i hormonii estrogeni, face parte din grupul hormonilor steroizi (asemntori hormonilor din corticosuprarenal). Aciunea biologic principal a acestui hormon se exercit asupra tractului genital, pe care l pregtete pentru nidaia oului i meninerea sarcinii.

De asemenea, progesteronul scade frecvena i amplitudinea contraciilor uterine, stimuleaz proliferarea acinilor mamari i secreia de colostru. Menionm c hormonii progestaionali mai pot fi secretai i de placent. n afara acestor hormoni principali ai ovarului, mai este cunoscut un complex de hormoni, cunoscut sub numele de relaxin. Acest complex hormonal, prezent n sngele femeii gravide, produce relaxarea simfizei pubiene i creterea flexibilitii articulaiilor sacro-iliace ale bazinului. Reglarea secreiei de hormoni ovarieni se realizeaz de ctre hipofiza anterioar, hipotalamus i sistemul limbic. TESTICULUL ENDOCRIN, ca i ovarul, este un organ cu funcie dubl: endo- i exocrin. Activitatea exocrin este realizat de esutul seminal, care produce spermatogeneza, i activitatea endocrin este realizat de esutul interstiial care secret hormonii androgeni. Structura testiculului endocrin Partea endocrin a testiculului este reprezentat de celulele interstiiale Leydig, care se gsesc n esutul conjunctiv dintre tubii seminiferi contorti; totalitatea celulelor interstiiale formeaz aanumita gland interstiial care secret testosteronul. Fiziologia testiculului endocrin Testosteronul este principalul hormon secretat de glanda interstiial i este un hormon steroid; el ia natere din colesterol la nivelul celulelor Leydig. n afar de testosteron, testiculul mai secret mici cantiti de hormoni estrogeni, dup cum ovarul secret mici cantiti de testosteron. Secreia acestui hormon ncepe de la pubertate i continu toat viaa. Rolul fiziologic al testosteronului este multiplu. El ac ioneaz asupra aparatului genital masculin, dezvoltrii somatice i metabolismului: produce dezvoltarea organelor genitale masculine i menine integritatea

morfo-funcional a acestora; induce dezvoltarea somatic a caracterelor secundare specifice sexului masculin (ngroarea vocii, dezvoltarea musculaturii i a scheletului, a pilozitii faciale, de pe piept, regiunea axial, de pe linia alb supraombilical etc.); are o aciune anabolizant protidic i lipidic, stimulnd dezvoltarea musculaturii; determin osificarea cartilajelor de conjugare. Reglarea secreiei de testosteron se face de ctre adenohipofiz prin hormonul gonadotrop luteostimulent i al interstiiului endocrin testicular (LH-ICSH). Acest mecanism se afl sub controlul centrilor nervoi hipotalamici. Hiposecreia de testosteron produce eunucoidismul. Dac aceast stare apare la copil, apar urmtoarele tulburri: pubertate tardiv i incomplet; dezvoltare slab a caracterelor secundare masculine; voce subire; tulburri n dezvoltarea scheletului (extremiti lungi datorit osificrii trzii a discurilor de conjugare); exces de grsime subcutanat, repartizat dup tipul feminoid (hiperplazia glandelor mamare = ginecomastie); dezvoltarea sexual neadecvat (hipoplazia organelor genitale externe); libidou absent sau foarte sczut; sterilitate cu grade diferite (oligospermie, ascospermie); se modific simitor funciile psihice pe un fond de inferioritate; apar tulburri de comportament de la o timiditate excesiv, la personalitate tears, inadaptabilitate social, perversitate sexual, travesti etc. Dac hiposecreia intervine dup pubertate (eunucoidism postpubertar), apar de asemenea tulburri caracterizate prin:

regresiunea caracterelor secundare sexuale (rrirea vocea nu se schimb);

pilozitii

sexuale,

scderea masei musculare, tendina de adipozitate; de reinut c libidoul scade semnificativ, pn la dispariie; sterilitate cu grade diferite; se remarc modificarea funciilor psihice etc.

Semestrul II EREDOPATOLOGIA EREDOPATOLOGIA sau PATOLOGIA GENETICA este ramura geneticii care studiaza att bolile si starile anormale determinate genetic, ct si aspectele genetice ale rezistentei organismului fata de diferite boli. Etimologic, este un termen heterogen, care provine din latinescul hereditas = mostenire si alte doua cuvinte de origine greaca: pathos = suferinta, boala si logos = cuvnt, stiinta. Prin boala genetica se ntelege orice conditie detrimentala determinata predominant de o modificare a informatiei genetice. Generic, bolile cauzate de factori genetici se numescc eredopatii sau boli ereditare, iar caracteristica lor fundamentala o constituie faptul ca ele sunt mostenite, cele mai multe dintre ele se pot transmite n generatii succesive. Cu toate acestea, nu toate bolile genetice sunt ereditare; cele mai multe anomalii cromozomale, de exemplu, nu sunt mostenite. Mai trebuie remarcat ca nu toate bolile ereditare sunt congenitale; de pilda, coreea Huntington apare trziu - n jurul vrstei de 37 de ani, desi este conditionata de o mutatie dominanta autozomala. Aparitia geneticii (sfrsitul secolului XIX, dar mai ales nceputul secolului XX) a

constituit un moment de referinta n istoria stiintei. Dezvoltarea rapida a geneticii si aplicarea ei n patologia umana a impus cunoasterea principiilor de genetica medicala n actiunile de diagnosticare, tratament si mai ales n profilaxia bolilor. Numeroase tulburari metabolice, de comportament, reproducere si sexualitate, crestere si dezvoltare, cardiovasculare, digestive, renale, deficiente imunitare etc. sunt tot attea influente, mai mari sau mai mici, ale unor factori genetici. In multe specialitati medicale (pediatrie, neurologie, psihiatrie, endocrinologie, hematologie, ginecologie, oncologie etc.), patologia genetica are o pondere importanta prin numarul de afectiuni si frecventa lor. De aceea n medicina moderna se impune o abordare genetica a fiecarui pacient; ea se bazeaza n principiu pe individualitatea genetica a fiecarei persoane care determina sensibilitatea sau rezistenta la agresiunile externe, precum si raspunsul specific la tratament. Foarte multi autori apreciaza ca biologia umana nu poate fi conceputa fara genetica; n acest sens I. Gedda (1967) a afirmat ca ... medicina celei de-a doua jumatati a secolului XX este dominata de geniul lui Mendel. Vechiul aforism al lui Ambroise Par - conform caruia nu exista boli, ci numai bolnavi, n contextul eredopatologiei se extinde la nu exista boli, exista numai familii de bolnavi.. Aceasta noua viziune ofera medicinei o alta perspectiva, oblignd-o sa treaca de la individ la familie si uneori dincolo de ea - la populatie. Ereditatea nsa nu este singurul factor implicat n patologie; un rol important l joaca mediul. Intreaga existenta a omului, din momentul fecundatiei pna n cel al mortii, este rezultatul interactiunii acestor doua elemente. Conceptul de ereditate a fost utilizat pentru prima data de H. Spencer, 1863, pentru a indica asemanarile dintre parinti si urmasi. In prezent ereditatea reprezinta capacitatea organismelor de a poseda o anumita informatie genetica pe baza careia si n functie de conditiile de mediu, se transmit anumite caracteristici anatomo-fiziologice, biochimice si comportamentale de la ascendenti la descendenti. Transmiterea ereditara a unor boli a fost intuita si cunoscuta cu multe milenii n urma, astfel: - picturi egiptene, datate cu cca 5000 de ani .e.n., prezentau pitici cu membrele

foarte scurte; - ornamentatii de pe vasele antice ale Americii de Sud reprezentau indivizi cu lipsa totala sau partiala a membrelor sau cu malformatii buco-faciale (buza de iepure); - n biblioteca din Ninive s-au gasit descrise, pe o tablita de lut (mileniul II .e.n.), o lista cu 62 de malformatii congenitale, dintre care, cu o singura exceptie, toate observatiile erau corecte; - n scrierile vechi indiene (sec.II .e.n.) sunt consemnate urmarile nefaste ce pot aparea n urma casatoriilor ntre parteneri cu malformatii sau care aveau epilepsie; n mitologia hindusa, unele calitati omenesti (robustete, ntelepciune etc.) erau considerate transmisibile. Aceste pareri s-au raspndit apoi n Asia Mica, la grecii antici si apoi la romani. In Sparta, pe timpul lui LYCURG, copiii cu malformatii, indivizii cu afectiuni psihice erau eliminati, exterminati prin lege; conform eugeniei platonice se recomanda reproducerea selectiva a oamenilor sanatosi, curajosi, destepti. Hipocrat (460-377 .e.n.) stia ca unele trasaturi (culoarea ochilor, chelia etc.) si unele boli (epilepsia) au caracter familial. Aristotel (384-322 .e.n.), abordnd problema ereditatii unor caractere, afirma: ... din parinti deformati se nasc copii deformati; ologi din ologi, orbi din orbi si n general copiii mostenesc adesea ceea ce eate particular la parintii lor si se nasc cu aceleasi semne... In Odiseea si Iliada se ntlnesc toate tipurile de malformatii si monstruozitati; de regula aparitia acestora era atribuita mniei zeilor - la antici, sau un act punitiv al puterii divine, mai trziu la crestini. Observatii mai sistematice asupra ereditatii umane s-au facut abia n epoca moderna. In secolul al XVIII-lea, Maupertius a semnalat ca polidactilia este o maladie familiala, iar n secolul urmator Nasse a urmarit transmiterea hemofiliei; de altfel la evrei, nca din antichitate - n Talmud - se mentiona ca n familiile la ai caror membri se observa pierderi de snge greu de oprit, se interzice circumcizia. In 1865, F. Galton considera talentul - o calitate care depinde de numerosi factori necunoscuti, printre care si de ereditate. In 1902, A. Garrod pune bazele geneticii biochimice, n lucrarea sa Erori

nnascute de metabolism. In prima decada a secolului XX, se dezvolta ideea eugeniei n Europa si S.U.A., prin care se considera ca trebuie ncurajate casatoriile ntre persoane cu caractere utile (eugenie pozitiva) si descurajate cele ntre persoane bolnave, retardate mintal (eugenie negativa). Tot n aceasta perioada se demonstreaza valabilitatea legilor mendeliene si pentru specia umana. Datorita particularitatilor fiintei umane, cea mai folosita metoda n genetica umana a fost observatia si nu experimentul - interzis din motive etice; de aceea una din metodele de lucru n urmarirea unui caracter sau a unei afectiuni genetice a fost analiza pedigriului - tehnica prin care se prezinta mostenirea unui caracter ntr-un sir de generatii succesive. Astfel, se poate determina daca un caracter este dominant sau recesiv, daca este determinat de o gena autosomala sau heterosomala. Incepnd din a doua jumatate a secolului XIX, a nceput utilizarea metodei gemenilor mono- si dizigoti, pentru a se putea stabili n ce masura o maladie este determinata genetic si n ce masura de mediu; s-a demonstrat astfel ca hipertensiunea arteriala este partial determinata genetic. S-au evidentiat corelatii ntre diferiti factori biologici - determinati genetic si incidenta unor maladii; de exemplu s-a demonstrat ca persoanele care au grupa sanguina A fac mai des un cancer al stomacului. O alta metoda de cercetare n genetica umana o reprezinta studiul familiilor consangvine si al izolatelor. Aceasta tehnica se bazeaza pe faptul ca prin casatoriile ntre rude mai mult sau mai putin apropiate, genele recesive se pot homozigota si astfel se manifesta fenotipic. In societatea moderna are loc o intensificare a legaturilor ntre diferite comunitati, astfel ca izolatele sunt pe cale de disparitie. In ultima vreme se mai folosesc cu succes: - metode citogenetice, pentru studiul cromozomilor umani, al cromatinei sexuale etc.; - metode biochimice din biologia moleculara pentru identificarea mutatiilor la nivelul acizilor nucleici si al proteinelor pentru stabilirea unor maladii metabolice ereditare; - metoda hibridarii celulare si moleculare pentru determinarea hartilor

cromozomiale, a pozitiei genelor pe cromozomi; - metode matematice pentru a determina frecventa unor gene n populatia umana. In ultimii ani cercetarile de genetica umana s-au extins considerabil, facnd posibila descoperirea a peste 4500 maladii genetice umane. A fost elaborat un proiect pentru studierea completa a genomului uman, adica determinarea secventei a cca 3 miliarde de nucleotide din AND, precum si a cca 50 000 gene plasate pe cei 23 de cromozomi umani. Studiul secventei nucleotidelor s-a realizat conform unor tehnici stabilite de biochimistul englez F. Stanger, care pentru aceasta realizare a fost distins pentru a doua oara cu Premiul Nobel. La realizarea acestui proiect american, care a durat cca 10 ani, au participat specialisti din mai multe tari, iar costul sau s-a ridicat la cteva miliarde de dolari. In prezent, acest proiect s-a ncheiat, identificndu-se cca 30000 de gene n genofondul uman. In decursul timpului, datorita unor confuzii n interpretarea unor termeni, spre exemplu ntre conceptele de malformatie (malum = rau; formatio = alcatuire) si anomalie (gr. anomalia = neregularitate) congenitala, nca din 1964, Potter propune nlocuirea lor cu defect congenital; acest concept cuprinznd att malformatiile, cu sensul de expresie morfologica, ct si anomaliile functionale rezultate din procesele metabolice care apar n timpul dezvoltarii intrauterine. In prezent n conceptul de defect congenital se pot grupa att anomaliile ereditare ct si cele neereditare. Asa cum am precizat, ereditatea nu este singurul factor implicat n patologia genetica; un rol important l are si mediul - factorii mezologici. A devenit axiomatica conceptia conform careia nici un caracter nu este exclusiv genetic sau mezologic. Fiecare caracter este rezultatul interactiunii organism-mediu, pentru ca fiecare individ este un fenomen ereditar, unic si irepetabil, supus n permanenta actiunii modificatoare a conditiilor de mediu. De fapt, n etiopatologia unor defecte congenitale, transmiterea eronata a informatiei genetice este factorul esential, iar n altele - factorul secundar; n acestea factorii de mediu (mezologici) jucnd un rol determinant (C. Zolyneak, 1973). Interactiunea ereditate-mediu este deosebit de clara n patologia genetica. De aici se poate concluziona ca:

- pot fi maladii cu determinism genetic predominant (maladia Tay-Sachs, sindromul Down, galactozemia, fenilcetonuria, distrofia musculara Duchenne etc.), sau - maladii cu determinism mezologic predominant (unele infectii ca rujeola, tuberculoza, avitaminoze ca scorbutul etc.), si - maladii cu determinism mixt al factorilor ereditari si de mediu (diabetul zaharat, schizofrenia, ulcerul duodenal, hipertensiunea arteriala, obezitatea, unele forme de cancer etc.), numite si maladii cu predispozitie genetica. Pentru ntelegerea ct mai exacta a bolilor genetice s-au facut mai multe clasificari ale acestora; astfel, dupa cantitatea de material genetic implicat, pot exista: - maladii monogenice, conditionate de o mutatie genica si care au o frecventa de cca 1,1% printre nou-nascuti; - maladii cromozomale determinate de aberatii cromozomice numerice sau structurale, care au o frecventa de 0,5-1,0% dintre toti nou-nascutii, si - maladii poligenice, care constituie unul din capitolele destul de obscure din patologia genetica. Este un grup polimorf care include tulburari extrem de diferite: de la malformatiile congenitale comune (buza de iepure, gura de lup = despicatura palatina; luxatia congenitala de sold; malformatiile cardiace; malformatii de tub neural; spina bifida; anencefalia; piciorul strmb congenital etc.) la schizofrenie. Frecventa acestor tulburari fiind de peste 10%. O clasificare utila, n practica medicala, este urmatoarea: 1.- boli produse de o singura gena (monogenice, mendeliene); ele produc un simptom; 2.- boli cromozomale, cu aberatii cromozomice detectabile (numerice sau de structura); ele produc sindroame (= asocierea mai multor simptome) cu consecinte multiple, variate; 3.- boli cu ereditate multifactoriala, n care o predispozitia genetica se afla n interactiune cu factorii mezologici, si 4.- boli n care la anomalia respectiva contribuie major, dar nu exclusiv, factorii de mediu (sindromul rubeolic sau alte boli teratogene). In functie de momentul n care actioneaza factorul modificator, mutagen, bolile genetice pot fi:

- gametopatii, cnd factorii actioneaza la nivelul gametilor, producnd alterarea morfo-functionala, modificarea acestora; - zigopatii, cnd modificarea se instaleaza la nivelul oului fecundat, a zigotului; - embriopatii si - fetopatii De retinut este faptul ca gametopatiile sunt de cele mai multe ori urmarea modificarii materialului genetic, reproductiv (gametic), fapt pentru care acestea pot fi considerate maladii genetice ce induc modificari ereditare; celelalte sunt n general modificari, alterari ce nu au la origine structura genetica ereditara, fapt pentru care se manifesta n fenotipie si persista pe parcursul unei singure ontogenii. In raport cu amploarea, cu extinderea fenotipizarii bolii genetice, pot exista: 1.- afectiuni generalizate sau de sistem, si 2.- actiuni localizate sau regionale, segmentare. Sunt autori care recunosc existenta a doua tipuri de anomalii congenitale: 1.- anatomice, care cuprind vicii de dezvoltare morfologice, si 2.- functionale, sau fiziologice, metabolice. Dupa calitatea cromozomilor afectati, pot fi: - maladii autozomale, cu caracter dominant sau recesiv, si - maladii gonozomale (heterosomale), legate de cromozomii sexului, care pot fi si ele dominante sau recesive. Pna n prezent nu s-a reusit o departajare exhaustiva a acestor maladii, deoarece criteriile de sistematizare folosite (etiologice, anatomice, functionale, chimice etc.) nu sau dovedit a fi suficiente.

FACTORI CAUZALI AI BOLILOR GENETICE Una din problemele fundamentale ale geneticii umane, medicale este aceea de a stabili natura tulburarilor genetice; depistarea acesteia se realizeaza prin investigatii si

experimente de laborator complexe, dintre care amintim: - cercetarea individului, inclusiv istoria evolutiei intrauterine; - cercetarea amanuntita a istoriei familiale; - cercetarea citogenetica a individului si a familiei lui; - cercetarea unor parametri biochimici, moleculari etc. Dupa cum am vazut, n cadrul bolilor genetice exista eredopatii = maladii genetice ereditare, care au o concentrare familiala, si maladii neereditare. Toate acestea sunt rezultatul mai ndepartat sau mai apropiat istoric al mutatiilor - fenomen prin care se produc modificari n materialul genetic, modificari ce nu sunt provocate de recombinarea genetica. Cunoasterea fenomenului de mutageneza si a rolului mutatiilor n evolutie este deosebit de importanta pentru biologie si medicina. Intruct fenomenul mutational este universal, el nu exclude specia omului, care din punct de vedere structural si fiziologic este, n linii generale, alcatuita dupa schema de organizare a animalelor. Mutatiile pot aparea n mod spontan (= mutatii naturale), sau pot fi induse experimental (= mutatii artificiale); ele pot afecta diferite unitati ale materialului genetic si astfel pot fi clasificate n: - mutatii genice, cnd afecteaza genele; - mutatii cromozomiale si - mutatii genomice, n cazul n care afecteaza ntreg genomul. Dupa modul de exprimare fenotipica, mutatiile pot fi dominante, recesive, semidominante. In functie de locul unde sunt plasate, mutatiile pot fi autosomale si heterosomale, acest din urma tip de mutatii manifesta sex-linkage. Daca mutatiile afecteaza celulele liniei germinale, atunci ele pot fi transmise ereditar prin gameti la noile generatii si vor fi mostenite de acestea att n celulele germinale, ct si n celulele somatice. In situatia mutatiilor din celulele din care nu rezulta gameti, ci numai anumite tesuturi si organe, vom putea spune ca vom avea mutatii somatice manifeste numai la tesuturile si organele respective; acest gen de mutatii nu sunt transmisibile, ereditare.

Cercetarile experimentale care urmaresc lamurirea problemelor legate de procesul mutational se realizeaza pe diferite specii animale, ntruct din motive etice, pe om nu se pot efectua. Totusi, prin extrapolarea unor rezultate obtinute experimental pe animale si prin observatiile realizate pe culturi de celule, tesuturi, sau cele culese n urma unor iradieri terapeutice, sau efectele mutagene induse accidental, se poate estima valoarea mutatiilor la om. Date foarte pretioase n acest sens sunt furnizate de studiul maladiilor ereditare umane, ale caror cauze sunt constituite de diferite mutatii daunatoare, aparute spontan, natural. Se considera ca n cursul evolutiei sale filogenetice sub influenta radiatiilor naturale ale pamntului sau cosmice, precum si a altor cauze mutagene, au aparut numeroase mutatii; aceste mutatii au stat la baza evolutiei speciei umane, desi o parte dintre ele i-au fost daunatoare. Evolutia a cautat si a gasit cele mai ingenioase mijloace de conservare a structurii si functiei organismelor = ereditatea, dar a lasat loc si pentru greseli, erori n transmiterea caracterelor. Fara stabilitate viata ar fi fost imposibila, iar fara mutatii evolutia ar fi ramas o simpla speranta. Mutatiile naturale, fie ca sunt utile, fie ca sunt nefolositoare sau daunatoare omului, sunt plasate att pe autozomi ct si pe heterozomi; astazi se cunosc peste 4500 de maladii umane a caror cauza este alterarea materialului genetic. De aceea n prezent aceste mutatii sunt considerate drept agenti etiologici ai unor boli genetice, asa cum bacteriile sau virusurile sunt factori patogeni ai altor maladii. Mutatiile genetice sunt nu numai foarte numeroase, dar si foarte variate; ele se datoresc numarului mare de gene (~ 30 000), faptului ca fiecare gena poate suporta mai multe mutatii, dar si numarului nebanuit de factori mutageni. Efectele mutatiilor sunt inegale si imprevizibile. Daca, uneori, trec neobservate, alterori reduc mai mult sau mai putin durata vietii, cu unitati de masura la nivelul orelor si zilelor embrionului de-abia conceput, la cel al lunilor la copilul care moare curnd dupa primul lui contact cu lumea nconjuratoare, sau la nivelul anilor n cazul copiilor, adolescentilor si adultilor care au defecte genetice mai simple sau mai complexe. Consecintele acestor mutatii reprezinta pretul pe care ereditatea, viata l plateste pentru a avea o majoritate normala.

Factorii mutageni sunt foarte variati, nsa pot fi clasificati n: I.- factori mutageni fizici; II.- factori mutageni chimici si III.- factori mutageni biologici. I. FACTORII MUTAGENI FIZICI Numeroase cercetari au dus la concluzia ca orice abatere de la temperatura optima n care se dezvolta embrionii organismelor homeoterme mpiedica dezvoltarea normala a proceselor plastice si energetice metabolice prin intermediul sistemelor enzimatice si ca socurile termice destabilizeaza sinteza ADN-ului, provocnd depolimerizarea acestuia. O serie de alte studii au reliefat faptul ca ultrasunetele au actiune teratogena (aparitia unor malformatii n cursul vietii intrauterine sub influenta unor factori din mediul ambiant) asupra cromozomilor fetali. Factorii dinamici ai zborului (vibratii, acceleratii, imponderabilitate etc.) sunt responsabili de unele leziuni minore cromozomiale. In procesul mutagen, teratogen este bine cunoscuta actiunea radiatiilor asupra embrionilor, att cea directa ct si cea indirecta (prin intermediul organismului matern) Radiatiile cu efecte mutagene sunt reprezentate de: 1. - radiatiile neionizante (razele UV) si 2. - radiatiile ionizante (Razele Rntgen- X -; gama - -; alfa - ; beta - , electronii si neutronii). Razele X, Rntgen sunt radiatii electromagnetice cu actiune asemanatoare razelor gama; ele au lungimea de unda cuprinsa ntre 0,06 si 100 (1 = 10-8 cm) si o putere de penetratie mai mica fata de radiatiile gama, dar suficient de mare pentru a provoca o ionizare puternica. Aceste radiatii se folosesc larg n mutageneza experimentala, deoarece aparatele sunt accesibile, gasite n majoritatea institutiilor medicale. Iradierea n prima saptamna de gestatie produce maximum de mortalitate, iar iradierea n prima luna, cel mai ridicat procent de malformatii la copiii nou-nascuti;

acesta este fenomenul de teratogeneza. La om, se cunoaste ca primele 12 saptamni de dezvoltare embrionara sunt cele mai sensibile la actiunea radiatiilor ionizante, perioada cea mai receptiva fiind ntre saptamnile 2-7. Existenta acestor factori n aceasta perioada (2-7 saptamni) duce la avort sau la instalarea diverselor malformatii (defecte) congenitale: anencefalie, microcefalie, hidrocefalie, spina bifida, anoftalmie, microftalmie, retinopatii, defecte de sept inter auricular, ventricular, polidactilie, sindactilie etc. Intre saptamnile 7-12, iradierile induc malformatii congenitale la nivelul urechilor (implantare vicioasa, pavilion membranos etc.), la nivelul masivului buco-facial si al palatului velo-palatin. Se considera ca o doza foarte mica, administrata fractional, produce modificari frapante cromozomiale, prin sumare. Chiar si la personalul care exploateaza aparatul medical emitator de radiatii si care nu respecta ntrutotul masurile de protectie a muncii, poate sa apara anemia, sterilitatea, leucemia etc., ca efect al iradierilor n timp. Chiar n doze foarte slabe, radioterapia femeii gravide poate induce fatului microcefalie, hidrocefalie, tulburari oculare, nervoase, osteogeneza imperfecta, malformatii ale membrelor, extremitatilor etc. Problema este daca chiar dozele mici de radiatii, provenite de la distante foarte mari (accidentul de la Cernobl) pot avea efecte mutagene. Bombardamentul de la Hirosima si Nagasaki a demonstrat ca are loc o crestere a frecventei cancerelor si a unor boli ereditare chiar dupa decenii. Trebuie mentionat ca nu exista doza-limita, inofensiva a radiatiilor ionizante; exista numai doze de risc scazut, asa cum se pare ca este cazul caderilor radioactive care au afectat tara noastra n urma accidentului de la Cernobl. Desigur ca trebuie sa treaca multi ani (decenii) pna se va putea aprecia mai exact riscul si efectele biologice ale acestei iradieri. Observatiile efectuate admit ca un individ nu trebuie sa primeasca n ontogenia sa o doza mai mare de 200 r., cu un maxim de 50 r. n curssul primilor ani ai vietii. Fondul natural radioactiv receptionat de gonade n diferite regiuni ale globului variaza ntre: 190 mr./an n Franta, 200 mr./an n India, pna la 12 000 mr/an n Brazilia. Beneficiar si al altor surse de iradiere (energie atomica, analize radiologice,

tratamente - radioterapie, televizorul etc.), omul nu trebuie sa depaseasca 2-3 r./an. S-a mai constatat ca vrsta naintata a celui iradiat contribuie la cresterea numarului de aberatii cromozomiale. In urma multor investigatii s-a stabilit un raport ierarhic al deranjamentelor cromozomiale datorate iradierii cu raze x. 1. Celule de tip A, fara anomalii structurale cromozomiale, nsa cu forme aneuploide (= numar de cromozomi n celulele somatice iradiate diferit de numarul de baza - 2n.; non-disjunctia cromatidelor n mitoza). 2. Celule de tip B, fara anomalii structurale de anvergura, prezinta nsa lacune cromatidiene, rupturi cromatidiene, datorate unor leziuni de ADN. 3. Celule de tip C din care se diferentiaza: - celule de tip C1, cu rupturi izocromatidiene, cromozomi di-; tricentrici si cromozomi n inel; - celule de tip C2, care contin cromozomi cu aberatii profunde structurale, vizibile, mai mari dect celulele C1; - celule de tip C3, cu cromozomi asemanatori cu cei din celulele C2, n plus cu distributie anormala ntre diferitele grupe. In concluzie, dupa iradierea celulei umane au loc: - n primele zile, chiar si saptamni, tulburari, aberatii cromozomiale de toate tipurile si multe ca numar; - pe masura scurgerii timpului, scade treptat numarul aberatiilor structurale, numerice, schimbndu-se si compozitia lor calitativa; - paralel cu descresterea numarului de aberatii nestabile, se pastreaza numarul initial de celule cu restructurari stabile, permitnd decelarea clonelor de celule cu aberatii stabile bine determinate; - leziunile de ADN, rupturile cromozomiale vor fi ndepartate, reparate cu ajutorul unui aparat enzimatic celular; este asa-numitul proces reparator al ADN-ului; - n ceea ce priveste legatura dintre doza de iradiere si efectul ei cantitativcalitativ, la nivel cromozomial se constata ca efectul citogenetic depinde de doza, indiferent n ce perioada dupa iradiere se face examenul citogenetic; - numarul de celule cu aberatii cromozomiale din culturile de limfocite poate

atinge cifre nalte, chiar n conditiile unor iradieri locale; aceste aberatii nsa vor scadea exponential; cu trecerea timpului, deoarece n tesuturile care au o mare putere regeneratoare, aberatiile cromozomilor sunt eliminate tot att de repede. Majoritatea cercetarilor privind influenta radiatiilor ionizante asupra macromoleculelor de acizi nucleici in vitro au aratat: - o scadere a vscozitatii solutiilor ce contineau ADN; - leziuni, rupturi prin depolimerizare ale macromoleculelor de acizi nucleici; - datorita rupturilor catenelor de ADN (pe lungimea lor) apar noi legaturi transversale intercatenale; - cresterea cantitatii de apa a ADN-ului; - blocarea replicatiei si transcriptiei ADN-ului. Radiatiile neionizante, ultravioletele, fac parte din spectrul solar invizibil si sunt constituite din fotoni cu energie joasa (3-5 ergi/m2) cu o lungime de unda cuprinsa ntre 136 si 4000 . Ultravioletele au o capacitate penetranta redusa, drept pentru care se folosesc pentru inducerea de mutatii la microorganisme, celule sexuale etc. Cercetarile experimentale au aratat ca cele mai mutagene radiatii UV sunt cele de 2500-2600 , care sunt absorbite preferential de acizii nucleici. Ca urmare, legaturile de hidrogen dintre catene se rup local, se formeaza asa-numitii dimeri pirimidinici (T-T; CC; U-U), scheletul moleculei de ADN se contorsioneaza n zonele respective, iar replicatia (sinteza) ADN se blocheaza, la fel si transcriptia corecta a informatiei genetice de pe ADN, n sinteza ARN-m (translatie eronata). II. FACTORII MUTAGENI CHIMICI In perioada celui de-al doilea razboi mondial (Ch.Auerbach, cit. P.Raicu, 1997), n Anglia, au fost semnalate primele cercetari privind capacitatea unor substante chimice de a produce modificari ale materialului genetic. Pe masura acumularii de observatii asupra mutagenezei chimice s-a conturat ideea ca unele substante chimice pot fi importanti factori mutageni si pentru om. Unele substante chimice produse de industrie, ngrasaminte chimice, erbicide, fungicide, insecticide, unii aditivi alimentari, medicamente cu care omul vine n contact direct sau

indirect, pot afecta aparatul genetic celular. Se aproximeaza ca n mediul nconjurator, cel al civilizatiei industriale, exista cca 4 000 000 de substante diferite, dintre care cel putin 60 000 sunt de uz comun. Pe plan mondial, cca 1000 de substante noi sunt create si introduse n mediul ambiant, n fiecare an. Este bine cunoscut cazul medicamentului thalidomida care a determinat, prin folosirea lui de catre femeile nsarcinate, unele fenomene teratogene puternice la copiii nou-nascuti (deformari ale sistemului osos, digestiv, circulator, uro-genital etc.). Unele substante alchilante (iperita, azoriperita, alchilmetansulfanatii etc.), care prin actiunea lor citostatica, mutagena si carcinogena sunt asemanatoare cu efectele razelor X; ele sunt numite si substante radiomimetice. Ele pot alchila guanina (gruparea cloretil a acestor substante se leaga de macromolecula de ADN) si astfel, aceasta se poate detasa din structura ADN-ului, lasnd o lacuna apurinica; de asemenea, guanina alchilata devine complementara timinei, si nu citozinei, producnd aberatii structurale cromozomiale, mutatii. Unele substante policiclice (hidrocarburi policiclice) si alifatice (cu punct nalt de fierbere) produc erori n transmiterea informatiei genetice, inducnd cancerul pielii. Nichelul, bromul, azbestul produc cancerul pulmonar. Benzolul produce anemie si leucemie. Fungicidul ciran induce fragmentari, restructurari cromozomiale. Unele produse farmaceutice, ca de exemplu: - aminopterina (drog tranchilizant), utilizata n trimestrul I de sarcina, produce avort cu produsi malformati: hidrocefalie, anencefalie, spina bifida, buza de iepure etc.; - consumul preparatelor halucinogene (spre exemplu LSD-ul) pentru tratarea alcoolismului, nevrozelor, psihozelor, folosite drept catalizatori ai suferintelor psihice, determina rupturi cromatidiene, translocatii cromozomiale etc.; - medicamentele psihotonice (cofeina, teobromina) produc, n culturi de celule umane, fragmentari cromozomiale; - aproape toate citostaticele, inhibitori ai sintezei ADN-ului, atrag dupa ele aberatii cromozomiale ale celulelor sanguine;

- unii hormoni au si actiuni n procesul malformativ; insulina, cortizonul, pot induce malformatii congenitale; androgenii, steroizii anabolizanti, induc pseudohermafroditismul feminin la noul nascut, masculinizarea mamei; - unele antibiotice (tetraciclina, teramicina) au efect teratogen la nou-nascuti; - consumul de sulfamida la nceputul sarcinii poate induce microcefalie, leziuni ale tesutului nervos, retard mintal. Influenta acestor substante asupra genitorilor poate fi clasificata n trei grupe: - efecte sterilizante (substantele contraceptive, hormonii); - efecte abortive (medicamente anticanceroase, citostatice, dozele mari ale unor droguri care provoaca intoxicatii generale, substante care provoaca saturnismul mercurul, plumbull) - orice intoxicatie grava poate sa aiba un efect nociv asupra mentinerii sarcinii; - efecte teratogene. Mecanismele alterarii chimice a materialului genetic prin factori mutageni chimici pot fi sintetizate n: - modificarea structurii macromoleculei de AND, prin deletia sau aditia uneia sau mai multor nucleotide n macromolecula de AND; - substitutia uneia sau mai multor nucleotide din macromolecula de ADN; - inversia unei secvente de nucleotide n macromolecula de ADN; - inhibarea sintezei nucleozidelor sau nucleotidelor, adica privarea noilor molecule de ADN de anumite baze azotate; - nlocuirea bazelor azotate prin compusi analogi (2-aminopurina; 2-6 diaminopurina; 5-bromuracilul); - nlocuirea unei baze purinice din structura ADN sau ARN cu o alta baza purinica (de exemplu A <---> G) sau a unei baze pirimidinice cu o alta baza pirimidinica (T <---> C; U <---> C), proces numit tranzitie; - schimbarea unei baze purinice cu o baza pirimidinica sau invers, proces numit de transversie (A <---> T; G <--->T; A <---> C; G <---> C); - mperecherea neobisnuita a bazelor azotate (G-T, A-C); - inhibarea duplicarii ADN-ului (replicatia, sinteza AND); - dezaminarea bazelor azotate etc.

III. FACTORII MUTAGENI BIOLOGICI Primele observatii privind influenta mutagena a unor factori biologici, manifesta prin aparitia unor defecte congenitale la om, au fost ale lui M.Gregg si colectivului pe care l-a coordonat; astfel, n 1941 s-a descoperit ca virusul rubeolei (Rubella virus) al pojarelului cauzeaza si embriopatii umane. Actiunea teratogena maxima a acestui virus s-a constatat ca se manifesta n primul trimestru al sarcinii; procentul de 95% produsi de conceptie afectati n primele 7 saptanmni scade la 4% n trimestrul II de sarcina. In procentul de 95% produsi de conceptie afectati intra avorturile cu feti morti n uter, nou-nascuti morti, decesele din primele zile post-partum si restul de nou-nascuti cu afectiuni foarte grave. Contractarea infectiei la nceputul sarcinii antreneaza aparitia unui numar important de malformatii congenitale: a sistemului nervos (microcefalie, retard mintal, leziuni ale urechii interne, surditate, microftalmie, cataracta, atrofie de iris etc.), a aparatului cardio-vascular, malformatii dentare etc. Virusul rubeolic poate infecta fatul si dupa primul trimestru de viata intrauterina; aceste infectii tardive induc tulburari hepatice, cardiace, osoase si tulburari psiho-motorii. La nivelul materialului genetic s-au depistat leziuni cromozomiale n procent de 33-72% fata de 2-5% la loturile martor, neafectate. Virusii cunoscuti ca periculosi n inducerea anomaliilor cromozomiale mai sunt virusul infectiilor citomegalice (Cytomegalovirus) si virusul herpetic (herpesvirus-II); acest ultim virus, daca infecteaza femeia nsarcinata, poate fi asociat cu herpesul genital si poate determina afectiuni grave ale sistemului nervos central, ntrzierea mintala a noului nascut. Efectele teratogene ale celorlalte virusuri sunt mai mult sau mai putin certe. In conditii experimentale virusul gripal din grupa B determina aparitia hidrocefaliei. Se pare ca si virusul varicelei determina malformatii congenitale severe: hipoplazia extremitatilor, a degetelor, leziuni ale sistemului nervos central, malformatii cardiace, cicatrice cutanate; n cazul acestui virus, numai un numar mic dintre fetii infectati prezinta malformatii.

Incert este si rolul teratogen al toxoplasmozei, boala determinata de un parazit intracelular, protozoarul Toxoplasma gondii; sursa de infestare o constituie carnea de porc sau de oaie negatita. Mamele afectate pot face forme asimptomatice, situatie n care embrionii pot fi sau nu afectati de malformatii: micro-hidrocefalie, epilepsie, retard mintal, afectiuni retiniene, calcificari cerebrale, avorturi. Mamele care nu prezinta fenomene clinice de toxoplasmoza pot naste deseori copii cu tulburari neurologice, cu un coeficient de inteligenta mai mic. S-a observat ca afectiunile virale influenteaza si modificarea evolutiei nucleolului, care n multe situatii se mareste brusc n volum si se contracta n timpul mitozei. Aceasta manifestare aberanta tulbura procesul de ovogeneza care poate forma gameti aneuploizi. S-au emis diverse ipoteze asupra modului de actiune teratogena a virusilor. A. Existenta unei afinitati speciale a virusilor pentru celulele aflate n multiplicare rapida, n perioadele de embriogeneza, ceea ce face ca tipul de malformatie sa fie esentialmente legat de momentul de infectare. B. Virusii actioneaza asupra materialului genetic promovnd anomalii cromozomiale; ca urmare, avortonii prezinta frecvente anomalii cromozomiale. C. Din punct de vedere evolutiv, se apreciaza ca initial apar lacune singulare n structura cromozomilor celulelor infectate; o lacuna semnifica un locus labil - el apare cu predilectie la cromozomii monocromatidici. In aceste zone apar apoi rupturi cromatidiene, neurmate de unirea terminatiilor rupte. D. Intr-o etapa urmatoare, creste numarul celulelor tetraploide si apar leziuni secundare ale cromozomilor. In gonade (ovare) se pot forma gameti aneuploizi. Cercetarile care se desfasoara scot n evidenta ca leziunile provocate de virusi la nivelul materialului genetic celular pot stimula mutatii ereditare, mutatii care duc la o instabilitate mitotica si la o modificare progresiva a cariotipului, crend conditii favorabile aparitiei unor clone speciale de celule. E. Mai trziu, n culturile de celule infectate poate aparea fenomenul de pulverizare a cromozomilor (Nicholas si colab. 1962 - cit. C.Zolyneak). ALCOOLISMUL SI ACTIUNEA ALTOR FACTORI IMPLICATI N BOLILE GENETICE

Din cercetarile efectuate, s-a constatat ca alcoolismul parintilor se poate repercuta asupra fatului, leznd fie celulele germinale, fie embrionul. Alcoolul a devenit unul din factorii teratogeni bine cunoscuti. Consumul de alcool n perioada de sarcina determina avortul spontan, ntrzierea cresterii fetusului, dezvoltarea faciala anormala, ntrzierea mintala etc., cunoscute sub numele de sindrom fetal alcoolic. Unul din mecanismele de actiune a alcoolului consta n constrictia vaselor sanguine ale placentei si cordonului ombilical, prin care se reduce aprovizionarea cu oxigen a fetusului. Efectele cele mai negative ale consumului de alcool se produc n ultimul trimestru de sarcina; de aceea se recomanda evitarea totala a acestuia n perioada sarcinii. Pna prin anii 70 se considera drept determinanta, n geneza alcoolismului, doar actiunea factorilor externi (Zolyneak C., 1973). Exista totusi date care infirma acest punct de vedere si care sustin ca tendinta sau excesul n consumarea bauturilor alcoolice ar avea un determinism genetic. Pentru prima data, cu ocazia celei de-a II-a Conferinte medicale si stiintifice n probleme de alcoolism din SUA (California, 1971) s-a afirmat, n mod unanim, ca n geneza alcoolismului si ereditatea joaca un rol pe lnga ceilalti factori mezologici. S-a mers pna la afirmatia ca frecventa consumului de alcool, ct si cantitatea consumata, ar fi elemente cu o cauzalitate genetica mai pronuntata, pe cnd efectul produs sau gradul de intensitate al lipsei de control, al capacitatii de retinere fata de starea de ebrietate s-ar datora factorilor mediului ambiant. Erikson (cit. Zolyneak, 1973), referindu-se la aspectul ereditar al alcoolismului, mentioneaza ca ar exista la nivelul sistemului nervos central un mecanism care ar regla consumul de alcool - mecanism influentat de factori genetici. Studiile efectuate asupra copiilor cu parinti naturali alcoolici si asupra unor copii cu parinti adoptivi alcoolici au evidentiat ca factorul biologic (genetic) este dominant fata de cel socio-familial, educational. Un alt factor de risc implicat n actul procreerii este si vrsta naintata. S-a observat ca mbatrnirea este asociata cu complexe tulburari metabolice celulare. Un ovar

mbatrnit, afirma Carr (1970), poate predispune la o tulburare cromozomiala. Conform multor specialisti romni (Milcu, Maximilian, Scripcaru, Harmanski etc.), apare deosebit de evident faptul ca vrsta materna naintata este un factor ce contribuie la etiologia sindromului Langoon-Down, Patau etc. Haynauer, studiind mai mult de 142 000 cazuri de nou-nascuti, constata ca incidenta malformatiilor este de 0,59% pentru copiii nascuti de mame sub 25 ani si de 1,72% pentru copiii nascuti de mame peste 40 ani. Penrose (1961) si Turpin (1966) ajung la concluzii similare dupa numeroase studii facute n Franta. Ei afirma ca peste jumatate din copiii mongoloizi sunt nascuti de mame n vrsta de peste 35 ani, n care predomina malformatii grave ale sistemului nervos central (anencefalie, oligofrenie, hidrocefalie) si alte malformatii la nivelul altor segmente ale corpului. Accidentele malformative, la mamele de vrsta naintata, se explica prin aceea ca exista o inegalitate ntre dezvoltarea ontogenetica a ovarului comparativ cu cea a testiculului. Dupa cum bine se cunoaste, ovogeneza este foarte lunga, de la sfrsitul vietii fetale pna la fecundatie, ultima etapa intervenind ntre 15 si 45 de ani. Spermatogeneza este mult mai scurta; ea se desfasoara n cca 70 de zile. Astfel, la vrsta de 40 de ani a mamei, ovulele produse ramn n meioza-I peste 40 de ani, astfel ca agentii de mediu au sanse mai mari de a influenta procesele meiozei. La femeie, meioza-I nu este completa pna la ovulatie. De aceea se considera ca numai 15-20% dintre anomaliile cromozomiale se datoreaza unor accidente intervenite n spermatogeneza, iar restul (80-85%) au cauze n procesul de ovogeneza. In felul acesta ovulele vor fi private de un material genetic viguros si vor genera, cu o pondere crescuta, aparitia de malformatii congenitale sau sindroame de tipul Ptau sau Down. Cercetarile ntreprinse imediat dupa cel de-al II-lea razboi mondial au evidentiat faptul ca subnutritia cronica sau periodica creeaza fondul pe care se realizeaza multe tulburari morfo-functionale de ordin celular sau supracelular. Astfel, s-a constatat ca n familiile cu o situatie materiala precara, frecventa malformatiilor congenitale, ct si a celor letale, este de cca 3 ori mai mare dect n familiile cu un nivel de trai corespunzator spre foarte bun (Baird, 1945-1952 - cit. C.Zolyneak, 1973). Si alte lucrari au scos n evidenta faptul ca lipsa unei alimentatii corespunzatoare

att din punct de vedere cantitativ, ct si calitativ, dar mai ales carentele vitaminominerale care apar n urma unor calamitati naturale sau social-istorice, constituie factori etiopatogenetici determinanti n numeroase malformatii congenitale. In perioada 1940-1970 s-a observat ca deficientele alimentare la om maresc incidenta defectelor congenitale de 2 pna la 5 ori. Aceste observatii facute asupra omului s-au dovedit valabile si n experimentele de laborator realizate cu microorganisme si alte specii animale; factorii carentali de hrana, prin modificarile endogene ale metabolismului, provoaca aberatii, defecte cromozomiale marcante, care vor induce anomalii genetice metabolice, malformatii speciei umane aflate n faze timpurii timpurii ontogenetice. Influenta starii de nutritie a mamei este evidentiata si n cresterea fetala; n perioada marilor calamitati umane, greutatea nou-nascutilor a scazut cu 3-3,75%. Influenta teratogena a factorului alimentar are la baza, n principal, o tulburare metabolica. Avnd n vedere nevoile foarte mari ale embrionului pentru dezvoltarea si cresterea lui rapida, orice deficit plastic sau energetic, dezechilibrul trofinelor si al biocatalizatorilor, duce la aparitia anomaliilor la nastere. CARIOTIPUL UMAN NORMAL

Fundamentele citogeneticii umane au fost definitivate odata cu cercetarile ntreprinse de J.H. TJIO si A. LEVAN care, bazndu-se pe rezultatele de pna atunci din citologie, au descoperit n 1956 ca numarul exact de cromozomi umani din celulele somatice este de 46. Incepnd de atunci, omul a devenit una din speciile cele mai studiate din punct de vedere citogenetic; tehnicile de lucru s-au mbunatatit continuu, fapt ce a condus la o identificare tot mai precisa a cromozomilor umani. Una dintre acestea este si tehnica de bandare cromozomiala, realizata si ntregita de diferite colective de cercetare din anii 70. Prin diferite metode de colorare, ca de exemplu: - colorarea cu agenti fosforescenti (quinacrina), care a dat si denumirea benzilor Q, studiate n lumina fluorescenta;

- colorarea cromozomilor n solutia Giemsa, care a evidentiat aceleasi zone - benzile Q; - denaturarea termica menajata urmata de o colorare cu acridin orange, care a permis delimitarea benzilor R sau de reversie, cu o dispozitie inversa, alternativa benzilor Q si G, s-au evidentiat anumite zone din configuratia cromozomilor, zone specifice fiecarui tip de cromozom; chiar daca ei au aceeasi marime sau pozitie a centramerului, pot fi diferentiati dupa alternanta si grosimea diferita a benzilor. Numarul tootal al benzilor identificate prin diferite metode de bandare este de cca 2 000. Dezvoltarea cercetarilor de citogenetica umana a facut posibila standardizarea genofondului uman, identificarea precisa a fiecarui cromozom si elaborarea unei nomenclaturi caracteristice, spre exemplu: - prin cariotip se ntelege dispunerea sistematizata pe grupe a fiecarui cromozom, functie de marimea si forma sa, dintr-o singura celula a unui individ sau specie (Denver, 1960); - prin idiograma se ntelege reprezentarea grafica (schematica) a cariotipului (a perechilor de cromozomi) pe baza masuratorilor cromozomilor din mai multe celule (Denver, 1960); - aneuploidia este prezenta suplimentara sau absenta unor cromozomi din complementul (genofondul) normal al unui individ sau specie; - poliploidia este prezenta unui numar mai mare de genomuri n celule; - A, B, ... - G sunt grupele de cromozomi umani; - 1-22 reprezinta numarul de perechi de cromozomi; - X, Y sunt cromozomii sexului (heterozomii); - cromatina sexuala X (corpusculul X) este corpusculul de cromatina sexuala prezent n nucleii interfazici, la indivizii de sex feminin; - linia diagonala (/) semnifica fenomenul de mozaicism; - del. nseamna deletie; - dup. semnifica duplicatie; - inv. nseamna inversie; - t. nseamna translocatie; - ins. = insertie;

- p. = bratul scurt al cromozomului; - q. = bratul lung al cromozomului; - s. = satelit etc. Cariotipul normal uman este alcatuit din 7 grupe de cromozomi notate, n ordinea marimii lor, cu majuscule de la A la G. Grupa A (1-3) cuprinde cei mai mari cromozomi (9,8 - 7,06 ); sunt 3 perechi, dintre care perechile de cromozomi 1 si 3 sunt metacentrice, iar perechea a doua este submetacentrica. Grupa G (21-22) cuprinde cei mai mici cromozomi (1,83 - 1,68 ), acrocentrici si prevazuti cu sateliti. Cromozomul X are o lungime medie de 5,80 , care l aseaza ntre grupele B si C si este metacentric, iar cromozomul Y este mai mic (1,96 ), apropiat ca marime de grupa G, si este de tip acrocentric. Lungimea cromozomului Y este variabila la diferite populatii umane; astfel, la populatia francofona din Canada s-a evidentiat existenta unui cromozom mai mic, iar la rasa galbena, un cromozom Y mai mare dect la rasa alba din Europa. Toate aceste variatii ale cariotipului uman nu au efecte patologice, fiind vorba de un polimorfism cromozomial uman de tip individual, sau de grup (familial sau etnic). ABATERI CROMOZOMIALE Genofondul cromozomial uman a dobndit o mare stabilitate n cursul evolutiei (cca 5-7 milioane de ani); de aceea orice abatere de la numarul si structura cromozomilor are efecte fenotipice importante, fiind adesea letale sau semiletale. Dupa 1956, cnd a fost descoperit numarul exact de cromozomi umani, au fost identificate numeroase aberatii cromozomiale ce se traduc de regula prin sindroame grave. Se considera ca 0,5 - 1% dintre toti nou-nascutii au o abatere cromozomala numerica sau structurala; aceste aberatii cromozomice si au originea fie ntr-o celula germinala parentala, fie ntr-o celula rezultata dintr-un accident produs n timpul diviziunilor de clivaj ale zigotului.

Frecventa reala a aberatiilor cromozomiale trebuie apreciata numai dupa ce sunt luate n consideratie si avorturile spontane; s-a evaluat ca 15% din totalul sarcinilor sfrsesc printr-un avort spontan; dintre acestea, 2,8% au o cauza cromozomica. La aceasta cifra se va adauga 0,5-1% n care aberatia poate fi detectata la nastere, deci rezulta un coeficient de maximum 4% al embrionilor cu abateri cromozomiale. Incidenta crescuta a aberatiilor cromozomice majore (2,8%) n cazul avortului spontan sugereaza faptul ca prejudiciul genetic este att de sever, nct nu permite supravietuirea produsului de conceptie. Aceste forme precoce de avort spontan scapa de obicei statisticilor si reprezinta rezultatul fenomenelor complexe ale procesului de selectie naturala. Metodele moderne de studiu al cromozomilor umani au facut posibila evidentierea unor maladii genetice provocate de modificari ale numarului cromozomilor (aneuploidii, poliploidii) sau modificari de structura a cromozomilor (deletii, duplicatii, inversii etc.). ABERATIILE CROMOZOMIALE NUMERICE In sens larg, orice modificare a numarului normal de cromozomi (2n = 46) este numita aberatie numerica. Acestea pot fi poliploidii - atunci cnd ntregul set haploid de cromozomi (genom) - n - este multiplicat de un numar variabil de ori (3n; 4n; 5n; etc.), si aneuploidii - cnd unul sau mai multi cromozomi sunt n plus sau n minus fata de numarul total diploid (2n) de cromozomi din celule. * Aberatiile numerice de tipul poliploidiilor sunt de obicei letale si nu au putut fi Prin diviziuni mitotice si meiotice anormale pot aparea gameti diploizi prin fecundarea carora se formeaza zigoti triploizi sau tetraploizi. Triploidia la om are o incidenta de 15-20% dintre avorturile spontane. Se cunosc trei tipuri de triploizi: 69xxy; 69xxx si 69xyy; dintre acestia cca 75% mostenesc doua genomuri paterne si unul matern, datorita fecundarii unui ovul cu doi spermatozoizi. Din totalitatea produsilor de conceptie, cca 10% sunt triploizi, majoritatea nsa mor nainte de nastere; numai 1/10 000 de nasteri este un triploid care va muri n evidentiate dect n cazul unor avorturi spontane.

maximum o luna dupa nastere, datorita numeroaselor si gravelor anomalii: hipercefalie, malformatii buco-faciale, ale organelor genitale, degete reunite etc. Tetraploidia este mai rara - cca 5% dintre avorturile spontane si numai rareori permite nasterea copiilor; cariotipul lor poate fi: 92xxyy sau 92xxxx. Aceasta aberatie se pare ca este urmarea uneii prime diviziuni mitotice anormale dupa fecundare (adica replicatia si separarea cromozomilor-fii nu este urmata de citochineza). Daca mitoza anormala se produce mai trziu, apar indivizi mozaicati (o parte din celule sunt diploide, altele sunt tetraploide); acesti indivizi traiesc ceva mai mult. * Aneuploidiile sunt rezultatul unor erori descrise pentru prima data de Bridges Nondisjunctia n meioza induce formarea gametilor neechilibrati (n = 22 sau 24) si respectiv a zigotilor cu monosomie (2n-1) si trisomie (2n+1). Nondisjunctia poate afecta si dezvoltarea ulterioara a zigotului; daca aceasta va avea loc n timpul primei segmentari a celulei-ou, va rezulta un embrion cu linii de celule aberante, n mozaic, cu sanse reduse de supravietuire. In situatia unor nondiisjunctii tardive, embrionul rezultat va prezenta linii cu celule normale (2n=46) si linii aberante (2n=45; 47), care vor atenua manifestarile maladive, clinice. Aceste anomalii de segregare a cromatidelor n diviziunile mitotice se datoresc, n general, ntrzierii clivarii centromerilor, fapt care obliga cromatidele (cromozomii monocromatidici) sa se deplaseze n anafaza catre un pol sau altul al fusului de diviziune; apar astfel linii cu celule normale (2n=46) si linii cu celule aneuploide (2n1). Cele mai comune forme de aneuploidie la om sunt trisomia si monosomia, n stare omogena sau de mozaic. Daca monosomia se refera la un autozom, ea determina moartea in utero produsul de conceptie fiind eliminat prin avort spontan. Singura monosomie viabila este aceea care se refera la pierderea unui cromozom X, la zigotii feminini, si determina sindromul Turner (45,X0). Monosomia YO nu este posibila; un astfel de zigot este avortat n scurt timp deoarece absenta cromozomului X implica lipsa unor gene majore si este letala. Trisomiile autosomale reprezinta cel mai comun tip de aneuploidie la om; ele se manifesta la aproximativ 50% dintre toate cazurile de anomalii cromozomiale care (1913), numite nondisjunctii; ele au loc n timpul diviziunilor mitotice sau meiotice.

provoaca moartea fetusului si avortul spontan. Majoritatea lor au un caracter letal. Cariotipul purtatorului este modificat numeric prin existenta unui cromozom n triplet. Cea mai frecventa aberatie de acest tip este trisomia-21 (sindromul Down). Trisomiile complete (pentru cromozomi ntregi), n special pentru cromozomii din perechile 1, 2, 16 creeaza un dezechilibru genetic greu de suportat, ducnd la moarte timpurie (avort spontan). Alte trisomii complete (8, 9, 13, 14, 18, 21, 22) se ntlnesc destul de des si determina sindroame malformative severe, iar altele (7, 10), datorita numarului mic de cazuri cunoscute, nu au permis individualizarea unor sindroame clinice. Trisomiile heterosomale sunt mai frecvente dect cele autosomale; frecventa lor este de 1/400 baieti si 1/650 fete. Cele mai bine cunoscute sunt: sindromul Klinefelter (47,xxy), sindromul Y-supranumerar (47,xyy), sindromul triplu X (47,xxx). S-a observat ca omul nu poate supravietui usor (... fara dificultati) daca are n plus sau n minus un cromozom n ntregime, mai ales daca este vorba de un cromozom mare. Chiar adaosuri sau deletii mici de material cromozomic - desi compatibile cu viata, sunt responsabile de maldezvoltare (malformatii congenitale). De o situatie speciala se bucura cromozomul X, la sexul feminin, deoarece numai unul dintre cei doi este activ. ABERATII CROMOZOMIALE STRUCTURALE Orice modificare produsa n structura unui cromozom se integreaza n tipul de aberatii structurale sau mutatie cromozomiala. Aceste aberatii pot fi provocate de: - deletii (pierderea de material genetic; rupturi); - duplicatii (cstig de material genetic; aditie de nucleotide); - inversii (inversia ordinii nucleotidelor) si - translocatii (schimbarea pozitiei prin rupturi si replieri ale materialului genetic). Ultimele doua forme de mutatie cromozomiala se realizeaza cu acelasi material genetic preexistent.

Se considera ca modificarile structurale sunt determinate de una sau mai multe rupturi, urmate de pierderi, cstiguri sau reasezari ale materialului genetic, ale nucleotidelor din structura macromoleculei de ADN. Factorii care pot provoca aceste mutatii sunt: - agentii fizici (radiatiile ionizante, neionizante, temperatura etc.); - agentii chimici (substantele alchilante, compusii analogi bazelor azotate, medicamente, antibiotice etc.) si - agentii biologici (virusurile, vrsta naintata a mamei etc.). In ultimul timp a aparut o noua teorie n mecanismul aparitiei aberatiei structurale; ea considera ca la nivelul unui segment de cromozom poate avea loc un fenomen de activare locala, capabil sa initieze restructurari intra- sau intercromozomice. Aberatiile structurale pot interesa n egala masura att celulele somatice, ct si linia germinala. Modificarile structurale minore, observate sporadic, nu au, de cele mai multe ori, semnificatie patologica nici pentru individul purtator, nici pentru descendentii lui; aceasta deoarece leziunile, rupturile cromozomiale minore vor fi ndepartate prin asa-numitul proces reparator al ADN-ului. Trebuie precizat ca unele modificari, ca de exemplu marimea croomozomilor omologi, lungimea constructiilor secundare, marimea satelitilor etc. pot reprezenta variatii normale ale cariotipului uman. DELETIA sau deficienta este consecinta ruperii si pierderii unui segment de cromozom situat terminal sau intercalar. Cele mai multe deletii pentru segmente mari de cromozomi sunt letale n stare homozigota, dar se pot mentine n stare heterozigota. Pierderea materialului genetic corespunzator segmentului deletat antreneaza monosomia partiala pentru toate genele situate n portiunea respectiva. Se cunosc sindroame sau malformatii determinate de deletii partiale pentru segmente de brat lung sau scurt ale multor cromozomi: 4p (sindromul Wolf); 4q; 5p (sindromul Cri du chat); 7p; 7q; 10p; 11p; 12p; 13p (retinoblastomul); 15p (sindromul Prader-Willi) etc. DUPLICATIA implica dublarea materialului genetic corespunzator unui segment

de cromozom din setul haploid; consecintele acesteia sunt sindroamele de trisomie partiala pentru segmentele de brat lung sau scurt ale diferitilor cromozomi. INVERSIA reprezinta aberatia structurala n care ordinea materialului genetic din cromozom este inversata. Inversiile sunt consecintele ruperii unui segment si realipirii acestuia n acelasi loc, dupa o rotire cu 180. Inversiile pot fi terminale sau intercalare, dupa cum cromozomul a suferit una sau doua rupturi. TRANSLOCATIA este cea mai des ntlnita aberatie structurala la om. S-a apreciat ca cca 0,5% din totalul nou-nascutilor vii au deranjamente cromozomice datorate unor translocatii minore fara manifestari fenotipice; de asemenea, se considera ca frecventa translocatiilor echilibrate n populatia generala este de 0,3%. Frecventa reala sigur este mai mare, deoarece o parte din translocatii sunt letale din stadiile timpurii ale dezvoltarii produsului de conceptie. Translocatiile sunt consecinta uneia sau a doua rupturi cromozomice. Segmentul rupt se poate realipi pe acelasi cromozom (translocatie intracromozomica) sau pe alt cromozom neomolog (translocatie intercromozomica). Dupa locul ocupat de segmentul implicat, translocatiile pot fi terminale si intercalare. Daca segmentul translocat realizeaza o deplasare simpla ntr-un alt loc, pe alt cromozom, are loc o translocatie intercromozomica nereciproca, prin insertie; daca are loc un schimb echivalent de segmente cromozomice - translocatie intercromozomica reciproca. Este cunoscut un tip de translocatie intercromozomica n cazul sindromului Down 45t(21;14); el reprezinta cca 5% dintre cazurile sindromului. Citogenetic s-a evidentiat o translocatie ntre croomozomii 21 si 14. De obicei persoanele afectate sunt fenotipic normale, desi au 2n=45. Purtatorii prezinta un cromozom normal 14, un cromozom normal 21 si un cromozom translocat 14/21. Acesti purtatori au un risc de a procrea copii cu sindrom Down manifest de 33%. Translocatia 14/21 este o translocatie robertsoniana realizata prin fuziune centrica; este vorba de transferul unui cromozom ntreg, pe altul. Translocatia robertsoniana este specifica cromozomilor acrocentrici si au ca rezultat formarea unui cromozom metasau submetacentric; n cazul translocatiei 14/21,

cromozomul nou format este submetacentric. Translocatiile fiind aberatii cromozomice fara pierderi sau cstig de material genetic, sunt considerate echilibrate (balansate). Purtatorii lor sunt, de obicei, fenotipic normali, dar pot transmite n descendenta translocatia sub forma ei neechilibrata, care determina sindroame - n exemplul nostru, manifestarea sindromului Down. SINDROAME CROMOSOMICE Abaterile cromozomiale numerice care nu sunt letale, dar care provoaca maladii grave de tipul sindroamelor (sindromul fiind un grup de anomalii sau simptome ce apar mpreuna si au o cauza comuna) se datoresc aneuploidiilor cromozomilor mai mici; aberatiile numerice pot afecta att autozomii, ct si heterozomii.

SINDROAME AUTOZOMICE Cele mai importante sindroame, n ordinea frecventei lor, sunt: 1. sindromul Down (trisomia 21); 2. sindromul Edwards (trisomia 18); 3. sindromul Ptau (trisomia 13) si 4. trisomia 8. 1. Trisomia 21 determina aparitia sindromului Down (47,+21), descris n 1866 de catre John Longdon Haydon Down. Este una din cele mai raspndite maladii cromozomiale, avnd o frecventa de 0,5% din produsii de conceptie si o incidenta de 1/700 nasteri. Din punct de vedere genetic, cariotipul prezinta cromozomul G21 n triplet, n stare omogena sau n mozaic (2n = 46; 2n = 47,+21). Din punct de vedere simptomatologic, persoanele afectate prezinta cteva particularitati mai importante:

- fata rotunjita, mare, aplatizata; - ochii au o cuta caracteristica a pielii - fanta palpebrala - oblica n sus (tip mongolian); - nas mic, cu radacina nfundata si mai jos situata; - gura mica, constant deschisa - ntredeschisa; buza interioara uneori crapata, care lasa o scurgere de saliva; limba este protuberanta (atrna din gura); - maxilarul superior este ngust, scurt; - cavitatea bucala redusa - dovedeste o hipogeneza a ntregului etaj mijlociu al scheletului facial; prezinta anomalii dentare; - urechile sunt mici, adesea asimetrice, diferite ca forma, marime etc.; de multe ori neconturate, chiar fara lobi; - craniul este mic, cu brahicefalie (diametrul antero-posterior foarte scurt, regiunea occipitala plata; - pielea este uscata, cutata pe palme si plante; - gtul scurt, gros, masiv; - mini, picioare scurte, groase, butucanoase; degete scurte, divergente; degetul mare este foarte redus si implantat mai sus; pliul palmar transversal unic - asa-numitul pliu simian; - crestere nesatisfacatooare; nanism relativ - ajunge la maximum 1,5 m; - hipotonie musculara accentuata si precoce (tonus muscular slab); noul nascut nu striga, ramne moale si inert; se remarca cianoza, ceea ce nseamna ca are anomalii cardiace; majoritatea prezinta malformatii cardiace (defect septul interatrial, interventricular, leziuni cardiace); - devieri ale formulei normale leucocitare; bolnavul este usor anemic cu hiperleucocitoza; - prezinta deficienta mentala (n copilarie QI < 50); bolnavii sunt debili, lenti si apatici; au comportament instabil - foarte rar sunt agresivi. Mongolianul adolescent prezinta semnele pubertatii ntrziate; mongolianul adult mbatrneste repede, devine urt, si pierde devreme parul, sprncenele, genele, este adesea steril.

Durata vietii variaza de la saptamni la decade. Un bolnav fara afectiuni cardiace severe, bine ngrijit, poate avea o experienta de viata aproape normala. Dintre cei cu boli cardiace si respiratorii, 50% mor pna la vrsta de 5 ani; sub 3% supravietuire peste 50 de ani. Speranta medie de viata (la nastere) este de 16 ani. Cauza aparitiei trisomiei rezida n nondisjunctia cromozomilor din perechea 21 n cursul meiozei; se formeaza gameti neechilibrati - unii cu ambii cromozomi 21, altii lipsiti de acesti cromozomi. Fecundarea acestor gameti cu gameti normali conduce la zigoti trisomici (2n=47,+21) si monozomici (2n=45), ultimii avortoni. S-a observat ca riscul acestui sindrom creste la mamele cu vrsta mai mare de 35 ani; la 45 ani, cca 3% din copiii nascuti vii prezinta trisomia 21. Bolnavii cu sindrom Down mozaicat prezinta o atenuare a atributelor clinice specifice. O alta cauza este transmiterea de la parinti (forma ereditara). Sindromul mai poate fi declansat prin dereglari cromozomiale n timpul vietii intrauterine (mitoze embrionare) = zigopatii, embriopatii. Sindromul mai poate fi declansat si de o translocatie robertsoniana realizata prin fuziune centrica ntre cromozomii acrocentrici 14 si 21; se formeaza cromozomul translocat 14/21. Purtatorul este fenotipic normal, nsa prezinta un risc de procreere a copiilor cu sindrom Down de 33%. 2. Trisomia 18 determina aparitia sindromului Edwards(47,+18), descoperit n 1960. Copiii cu acest sindrom sunt mici la nastere, cresc foarte ncet si prezinta retard mintal. In majoritate (80%) sunt de sex femel. Frecventa sindromului este de 1/35008000 de nasteri. Supravietuirea este de 2-4 luni; indivizii afectati de acest sindrom prezinta grave malformatii cardiace, ale sistemului nervos si alte numeroase anomalii congenitale care conduc la moarte precoce. Citogenetic, cariotipul prezinta cromozomul E18 n doza tripla; de cele mai multe ori este omogena; numai n cca 10% din cazuri cei afectati au mozaicism. S-a mai observat ca 10% din nou-nascutii cu sindromul Edwards pot prezenta asociatii cu trisomia x,13 sau 21. Preponderenta la fete (cca 80%) poate reflecta sexul supravietuitor pe termen mai lung.

3. Trisomia 13 determina sindromul Ptau (47,+13), descoperit n 1960, nsa aspectele clinice ale bolii sunt cunoscute de 300 ani. Ca frecventa, este considerata a treia trisomie autosomica; incidenta este de cca 1/4000-5000 (dupa C.Geormaneanu, 1986), sau de 1/20000 de nou-nascuti (dupa P.Raicu, 1997). Tabloul clinic: se mentioneaza ca acest sindrom are cele mai severe malformatii dintre toate simptomele produse de aberatii cromozomice majore si n care cei afectati se nasc vii. Noul nascut afectat prezinta: - nanism primar; - microcefalie, frunte tesita; - ochii mici, pna la anoftalmie, cu oblicitate mongoliana; - buze despicate; - urechile situate jos si malformate; - polidactilie (hexadactilie), uneori mini nclestate cu degete chircite n palma; - 80% din cazuri au malformatii, leziuni cardiace si alte anomalii congenitale multiple; - malformatii ale sistemului nervos: de cerebel, encefal etc., toate acestea dovedesc ca deficitul genetic este mare, fapt pentru care anomaliile debuteaza n cursul embriogenezei timpurii; cea mai mare parte a copiilor afectati dispar n primele trei luni de viata postnatala. Din punct de vedere genetic, 80% din cei afectati au o trisomie a cromozomului D13 completa, cu un cariotip: 47 xy,+13 sau 47xx,+13 cu o distributie egala a sexelor; foarte rar s-a evidentiat mozaicism. ALTE SINDROAME AUTOZOMICE O alta trisomie completa foarte rara este trisomia 8 (47,+8); nou-nascutii afectati prezinta numeroase malformatii: - frunte nalta si bombata; - trunchiul foarte lung n raport cu membrele;

- buza inferioara foarte groasa; - barbia patrata; - organe genitale anormale, numeroase alte anomalii congenitale; - prezinta o frecventa marita a unor boli hematologice. In cazul aberatiilor cromozomilor din grupa A (trisomii, monosomii complete ale cromozomilor din perechile 1-3), malformatiile congenitale sunt foarte severe datorita deficitului mare de material genetic (cromozomii din grupa A sunt cei mai mari); se cunosc putine cazuri de nasteri la termen, majoritatea produc avorturi spontane. Dintre aberatiile cromozomilor din grupa B (perechile de cromozomi nr. 4-5), prezinta interes clinic si citogenetic anomaliile de tip structural; si ele au o incidenta foarte mica (sunt cromozomi mari) de cca 1/250000 de nasteri. Mai bine cunoscuta este monosomia 4p care produce sindromul Wolf. Din punct de vedere citogenetic este o deletie a bratului scurt al cromozomului B4, replicat tardiv. Distributia pe sexe este relativ egala. Din punct de vedere clinic, copilul este microcefal, cu retard mintal si psihomotor, urechi mari situate jos, ochi cu strabism, gura de crap (buza, palat despicat), membre inferioare curbate, malformatii cardiace. Din aceeasi grupa B este bine cunoscuta monosomia 5p, care produce sindromul Cri du chat. Din punct de vedere citogenetic, este o aberatie cromozomiala structurala la cromozomul B-5, respectiv, o deletie a bratului scurt, replicat precoce. Incidenta este de 1/100000. Copiii prezinta ntrziere mintala, defecte faciale si multe alte anomalii congenitale; caracteristica acestui sindrom este dezvoltarea anormala a larynxului si glotei, care emit un tipat asemanator mieunatului pisicii. Se mai cunosc anomalii structurale ale autosomilor din celelalte grupe: C, D, E, F si G, nsa cu ct talia cromozomilor implicati este mai mica, respectiv surplusul (trisomiile partiale) sau deficitul (monosomiile partiale) de material cromozomic este mai usor tolerat de individul afectat.

SINDROAME HETEROZOMICE Dintre aneuploidiile heterosomale, trisomiile sunt mai dese fata de monosomii; monosomia de tip YO este letala. Trisomiile heterosomale sunt mai frecvente dect cele autosomale; frecventa trisomiei heterosomale este de cca 1/400 pentru baieti si 1/650 pentru fete. 1. Monosomia de tip XO determina sindromul Turner (45,xo), care a fost descoperit n 1959, nsa simptomele caracteristice au fost descrise din 1939. Incidenta este de 1/2500-3000 fete nou-nascute (C.Geormaneanu, 1986) sau de 1/10000 (dupa P.Raicu, 1997), dar se considera ca 90-95% dintre embrionii 45,xo mor nainte de nastere. Citogenetic, este o monosomie totala sau partiala a cromozomului x (n interfaza nucleul nu prezinta cromatina sexuala sau corpusculul Barr.); cca 50% dintre bolnave au cariotipul 45,x; 10% au mozaicism (46,xx si 45,x), restul de 40% au anomalii structurale la cromozomul x. Manifestarea clinica a bolnavelor se traduce prin: - statura mica (nanism primar); - n regiunea fetei, prezinta micrognatie (mandibula mica, maxilar strmt, buza inferioara dreapta, buza superioara curbata -> aspect de bot de rechin; - anomalii dentare; - par inserat jos pe ceafa; - cca 35% din bolnave au malformatii cardiace, obezitate etc.; - dezvoltarea sexuala rudimentara; n general nu ajung la pubertate, atrofie a ovarelor, sterilitate; - dezvoltarea intelectuala pare sa fie legata de inteligenta medie a parintilor; bolnavele sunt totusi mai putin dotate intelectual fata de frati, surori; nu este neobisnuit ca bolnavele sa termine gimnaziul, liceul, si sa evolueze remarcabil n activitatea profesionala ulterioara. Cauza principala a bolii o prezinta nondisjunctia n meioza: 75-80% la tata si 20-25% la mama. 2. O alta maladie genetica generata de o aberatie cromozomica la baieti, prin

prezenta n plus a unui heterozom X, este sindromul Klinefelter (47,xxy). Simptomele au fost descrise prima data n 1942, nsa fenomenul de trisomie heterosomica a fost demonstrat n 1959. Frecventa mladiei este de 1/500-1000 de nasteri de baieti. Aspectul citogenetic este o trisomie: 47,xxy a heterozomilor x; exista nsa si bolnavi cu mozaicuri genetice, cu linii celulare de tipul: - 46,xy si 47,xxy cu manifestari fenotipice, clinice atenuate, sau - cu alte tipuri de complement cromozomial (48,xxyy; 48,xxxy; 49,xxxxy) la care aditia suplimentara de cromozomi x mareste severitatea bolii; cromatina sexuala este pozitiva (xxy; xxyy) sau dublu (xxxy; xxxyy), triplu pozitiva (xxxxy). Sindromul se datoreste unei nondisjunctii, n special pe linie materna (60% din cazuri), iar riscul creste cu vrsta naintata a mamei. In ceea ce priveste transmiterea ereditara a acestei maladii, problema nu este perfect elucidata; daca un bolnav are capacitatea de a procrea, din unirea genitorilor (cu o femeie normala - xx) ar fi normal sa rezulte 1/4 fete normale, 1/4 baieti normali, 1/4 baieti cu sindrom Klinefelter si 1/4 fete cu polisomie cromozomiala (xxx). O alta cauza ar putea fi un factor mutagen care sa provoace gametopatii, zigopatii. Clinic, sindromul se demasca n adolescenta baietilor prin fenomenul de ginecomastie (adica caractere sexuale secundare feminine: dezvoltarea tesutului adipos n zonele specifice fetelor, dezvoltarea tesutului mamar etc.) si dezvoltarea neadecvata - hipoplazia - organelor genitale si habitusului n general, specific hipogonadismului masculin cu aspect eunucoid. Odata cu cresterea vrstei, sindromul se contureaza mai pregnant, datorita deficitului umoral, de virilitate, sexualitate. In perioada de maxima manifestare se remarca: modificari de talie, ale raportului talie-greutate corporala, alingirea membrelor inferioare, ginecomastie, caractere sexuale masculine atenuate (libidou absent sau foarte scazut, impotenta, azoospermie, sterilitate; pilozitate faciala si toracica diminuata - cea pubiana are de obicei caracter feminin, hipoplazie genitala etc.). Tulburarile psiho-intelectuale fac parte tot att de constant din tabloul simptomatic; ele se manifesta prin: oligofrenie cu grad diferit de debilitate mintala; prin

modificari de comportament care cuprind o gama larga, de la timiditate excesiva, la personalitate stearsa; inadaptabilitate sociala, psihopatii, uneori agresivitate cu tendinta de crima sau suicid. S-au semnalat si cazuri de travesti, perversitate sexuala etc. La vrste naintate (catre vrsta a III-a), tulburarile acestei maladii genetice se atenueaza progresiv. 3. Sindromul Y-supranumerar (47,xyy) Acest sindrom a constituit si constituie una din cele mai dezbatute teme ale aberatiilor citogenetice umane cu implicatii sociale. In urma unui studiu citogenetic efectuat n 1965, n nchisori, pe un numar de 197 barbati condamnati pentru manifestari antisociale violente, s-au identificat 9 persoane cu un comportament cromozomial aberant = 47,xyy. Acestea aveau o naltime peste medie, inteligenta subnormala si prezentau anomalii ale personalitatii. Frecventa sindromului este de 1/1000 nasteri de baieti. Din punct de vedere citogenetic, exista o forma omogena, cu un singur ysupranumerar, dar si mozaicisme: 47,xyy si 48,xyyy. Tabloul clinic este caracterizat prin barbati cu o talie, statura deosebit de nalta, urmare a cresterii neobisnuite a membrelor inferioare, calvitie precoce. Din punct de vedere neuro-psihic, inteligenta este submedie; dezvoltarea intelectuala este moderat afectata sau normala; psihic, bolnavul este labil, predispus tulburarilor de acest gen; s-au evidentiat convulsii, anomalii EEG, miopie forte etc. La majoritatea bolnavilor s-a observat un comportament antisocial mai frecvent dect media barbatilor normali (xy), n nchisori frecventa acestora este de cca 15 ori mai mare dect a delincventilor normali din punct de vedere genetic. Se pare ca Y-supranumerar influenteaza mai mult comportamentul dect inteligenta - comportament ce apare susceptibil de agresivitate, absenta sentimentului de culpabilitate si rezistenta la reeducare. Printre cele mai frecvente abateri de la normal, n literatura de specialitate se mentioneaza: impulsivitatea, agresivitatea, violenta, care, n cele mai multe cazuri apar la o vrsta frageda si progreseaza odata cu naintarea n vrsta. De asemenea, la acesti indivizi se ntlnesc si dereglari psihice: halucinatii, iluzii paranoice, vise anormale. In multe situatii nsa, indivizii se mentin la un nivel comportamental, social, normal.

Numeroasele exemple care au intercorelat cromozomul Y-supranumerar cu un comportament dominat de impulsivitate - violenta, au determinat multi specialisti sa adere la teoria predispozitiei ereditare la crima - teorie formulata de celebrul antropolog italian Cesare Lombroso. In acelasi timp, multi geneticieni, medici, psihologi, sustin si considera ca n momentul de fata ar fi inoportun a se aborda problema cromozomului crimei. Altii sunt de parere ca, desi supranumerarul Y nu determina crima sau nici nu predispune la acte de violenta, faciliteaza totusi un comportament anormal. Astazi nimeni nu contesta faptul ca problema comportamentului social normal sau anormal presupune studiul a doi factori care-l determina si care sunt asociati: - mediul social (factor mezologic) congenitala sau dobndite n timpul vietii. Se considera ca orientarea unui purtator Y-supranumerar catre un comportament aberant, antisocial se datoreste n mod cert actiunii mediului ambiant, societatii. Numai n situatia cnd un purtator Y-supranumerar sufera o influenta nefasta din partea colectivitatii n care traieste, exprimata prin lipsa de educatie adecvata, mediu familial dezorganizat, viciat, factorul genetic poate deveni elementul predispozant de transformare a individului n purtator-manifest cu comportament violent-antisocial, si etichetarea lui drept criminal nnascut. Orice generalizare fortata a factorilor biologici, genetici la originea delincventei ar fi neveridica si demobilizatoare n efortul de reinsertie sociala a celor aflati n impact cu legea. Se impune deci o mare prudenta n cazul acestui sindrom, mai ales ca un numar mare de subiecti cu Y-supranumerar nu au prezentat niciodata semne de agresivitate sau debilitate mintala. 4. Sindromul triplu X Acest sindrom are o incidenta de cca 1/1000 nasteri de fete, care de obicei au o dezvoltare aproape normala; persoanele respective pot fi perfect normale sau sa prezinte sterilitate n diferite grade si sensibile ntrzieri mintale. Cazurile foarte rare cu cariotip 48 xxxx sau 49 xxxxx sunt caracterizate prin accentuarea sterilitatii si foarte avansate forme de retard mintal. 5. Sunt cunoscute si stari de intersexualitate specifice sindromului de si - constitutia biologica, rezultat al tuturor influentelor ereditare de natura

hermafroditism. Sub aceste stari de intersexualitate sunt incluse toate anomaliile organelor genitale externe si/sau interne. Acesti bolnavi poseda tesut gonadic att masculin, ct si feminin, fie n cadrul unor organe separate, fie ntr-un singur ovotestis. In functie de natura gonadelor, a preponderentei lor, se deosebesc trei forme: a. Hermafroditismul adevarat, care reprezinta cca 2-3%o dintre nou-nascuti. Cariotipul acestora poate fi foarte divers; de la 46,xx (cca 50%); 46 xy (cca 20%); 45,x/46 xy (20%); 46,xx/46,xy la 46,xx/47,xxy. Diagnosticul de hermafroditism adevarat nu se poate da fara un examen histologic al gonadelor. b. Pseudohermafrooditismul masculin - una din cele mai frecvente tulburari ntlnite n patologia umana. Acest sindrom se distinge printr-o remarcabila diversitate fenotipica: la o extrema sunt femei aparent normale, dar cu testicule functionale, iar la cealalta barbati cu organe genitale externe normale, dar cu uter si trompe. Din punct de vedere citogenetic, cariotipul poate fi: 45,x/46,xy; 45,x/46,xx/46,xy; 46,xy/46,xx/47,xxy etc. c. Pseudohermafroditismul feminin, determinat n cea mai mare parte a cazurilor ca rezultat al unei erori n metabolismul hormonilor corticosuprarenalelor. Din punct de vedere citogenetic,. cariotipul este de forma 46,xx; exceptional s-au ntlnit bolnavi cu anomalii cromozomiale.

Fig. nr. 1 Nondisjuncia n spermatogenez (A), n ovogenez (B) i posibile sindroame heterosomale MALADII EREDITARE SEX-LINKATE Fenomenul de sex-linkage este determinat de genele linkate plasate pe cromozomii sexului. Genele plasate pe cromozomul Y sunt Y-linkate; se manifesta evident la masculi si manifesta fenomenul de hemizigotie (existenbta unei singure gene, recesive sau dominante, pe un singur cromozom, care se manifesta n fenotipie). In general se considera ca pe cromozomul Y se gasesc putine gene. Un exemplu de ereditate Y-linkata este hipertrichoza urechilor, manifesta prin prezenta abundenta a perilor negri de pe marginea urechii; este mai des ntlnita n India, Armenia etc. In cazul X-linkage este vorba de gene recesive plasate pe cromozomul X care se transmit odata cu acesta. Printre maladiile genetice datorate unor aberatii de structura a cromozomului X amintim: - hemofilia A si B; - daltonismul familial; - distrofia musculara Duchenne. 1. HEMOFILIA este o maladie recesiva X-linkata, caracterizata prin incapacitatea

de coagulare a sngelui; este de doua tipuri: hemofilia A si B.

Fig. nr. 2 Transmiterea hemofiliei Hemofilia A (clasica) este mai frecventa (80-85%), iar cea B este mai rara (1520% dintre cazurile de hemofilie). Cele doua tipuri de hemofilii au o incidenta cumulata de 1/10.000 de nasteri; un caz celebru de transmitere ereditara a acestei maladii este cel al reginei Victoria a Angliei, care era purtatoare. In mod normal, cnd un vas de snge este lezat, proteinele plasmatice (factori de coagulare) intervin si blocheaza rana. Hemofilia este caracterizata prin deficitul unuia dintre factorii de coagulare: - factorul VIII, pentru hemofilia de tip A - factorul IX, pentru hemofilia de tip B. Genele mutante ale acestor factori se gasesc pe bratele lungi ale cromozomului X. Aceste gene mutante pot sintetiza proteine (factori de coagulare) modificate calitativ (= aminoacizi schimbati) sau cantitativ (lanturi de aminoacizi mai scurte) a caror activitate functionala este mai redusa sau blocata. Cromozomul Y nefiind omolog cu cromozomul X si neavnd gene pentru sinteza factorilor de coagulare, genele recesive mutante de pe cromozomul X sunt singure si se manifesta mai frecvent la barbati. Aceasta nseamna ca un barbat XY este hemofil manifest, n timp ce o femeie XhX (heterozigota) este numai purtatoare, iar fenotipic si

normala; aceasta femeie purtatoare poate transmite boala la urmasi. Frecventa femeilor homozigotate (XhXh) manifeste este foarte mica. 2. DALTONISMUL familial In celulele cu conuri din retina (celule fotoreceptoare) exista trei tipuri de pigmenti fotosensibili: rosu, verde si albastru; acesti trei pigmenti sunt suficienti pentru a reconstitui toate culorile spectrului. Absenta unuia dintre ei (mai ales cel rosu sau verde) determina cecitatea respectiva (1/13.000 - 1/65.000). Pierderea celor doi pigmenti este foarte rara si induce o cecitate totala a culorilor; persoanele respective vad numai n albnegru (1/100.000). Persoanele afectate de daltonism nu pot distinge culoarea rosie de cea verde. Din punct de vedere genetic, genele responsabile pentru sinteza pigmentilor de culoare rosie si verde sunt dispuse pe cromozomul X, iar gena pentru pigmentul albastru este plasata pe un autosom - cromozomul nr.7. Genele pentru culorile rosie si verde pot suferi inactivari si devin gene recesive, care se transmit n descendenta ca si la hemofilie. 3. DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE sau miopatia Duchenne este o maladie genetica ce produce o slabire musculara si o reducere progresiva a masei de tesut muscular; este determinata de o gena recesiva X-linkata. Se manifesta ncepnd cu vrsta de 1-6 ani si este letala nainte de 20 ani, cnd persoanele suferinde mor de insuficienta respiratorie sau cardiaca. Are o incidenta de 3/10.000 baieti. Din punct de vedere genetic, gena implicata se gaseste pe bratul scurt al cromozomului X si este cea mai mare (1% din cromozom) gena cunoscuta si constituie o tinta usoara pentru mutatii; ea codifica o proteina - distrofina. La femeile heterozigotate, productia de distrofina este redusa la jumatate, dar aceasta cantitate este suficienta si maladia nu se manifesta. La baietii care mostenesc cromozomul X cu gena mutanta, distrofia lipseste, iar boala se manifesta pregnant. MUTATII METABOLICE EREDITARE Mutatiile unor gene, la om, pot provoca tulburari grave ale metabolismului

celular, si astfel determina aparitia unor maladii metabolice ereditare. Maladiile genetice de metabolism sunt de doua tipuri: - autosomale, cnd genele afectate se gasesc pe autosomi, caz n care maladia prezinta o frecventa egala la cele doua sexe si - heterosomale, cnd genele afectate se gasesc pe heterosomi, n special pe cromozomul X; aceste maladii au o frecventa diferita la cele doua sexe. I. O prima categorie de mutatii genice ce pot genera tulburari ale metabolismului sunt enzimopatiile. Enzimele sunt biocatalizatori (fermenti) care intervin n reglarea complexelor procese metabolice celulare sau extracelulare (tisulare); datorita actiunii lor sunt posibile transformarile biochimice din organismele vii, de asimilatie si dezasimilatie. Fermentii sunt substante relativ complexe, alcatuite de obicei din doua componente: - una de natura proteica (apoenzima, apofermentul) si - cealalta, neproteica, de natura organica, cu masa moleculara mica, denumita coenzima (cofermentul). Enzimele se produc n celule n anumite structuri - organitele celulare (reticulul endoplasmatic, aparatul Golgii, ribozomi etc.). Biosinteza lor, ca si a proteinelor, este dirijata si controlata de catre factorii ereditari - genele. Uneori biosinteza unei enzime poate nceta daca nu mai exista substratul necesar asupra caruia sa lucreze, dar reaparitia substratului celular (extracelular) va induce formarea enzimei necesare. Numarul exact de enzime din organismul uman nu este cunoscut. Se apreciaza nsa - 10.000, din care cca 200 pot prezenta defecte, deci enzimopatii. In general ele se transmit ereditar, ca recesive - autosomale si unele - heterosomale (n special X-linkate). In majoritatea cazurilor, heterozigotii prezinta o activitate enzimatica redusa la jumatate, nsa fenotipic ei sunt normali sau aproape normali (sunt purtatori ai maladiei, dar nemanifesti). Aceasta demonstreaza marea capacitate de adaptare metabolica a organismului uman. In functie de specificul activitatii metabolice, enzimele cu defecte (sintetizate cu erori) pot influenta metabolismul aminoacizilor, proteic (exemplu: fenilalaninhidroxilaza, tirozinaza, lactaza), glucidic (exemplu: galactozo-1 fosfat uridil transferaza,

glucozo-6 fosfataza, fructokinaza, glucokinaza etc.), lipidic (lipoproteinolipaza, hexozaminidaza etc.). Terapia enzimopatiilor se poate realiza prin: - preparate enzimatice de origine umana, obtinute prin extractii din culturi n masa de celule umane implicate n biosinteza enzimatica; - administrarea unor enzime sau proteine de substitutie; spre exemplu, hemofilicii A se trateaza cu proteine specifice - concentrate cu factorul VIII de coagulare obtinut din snge uman sau din culturi n masa de celule carora li s-a transferat, prin inginerie genetica, gena responsabila a sintezei factorului VIII; - manipularea mediului, care se traduce prin nlaturarea din regimul alimentar a unor produse care nu pot fi metabolizate; spre exemplu, n cazul hipolactaziei (imposibilitatea consumului de lapte datorita absentei enzimei lactaza), bolnavii respectivi elimina laptele din hrana. Asemanator se trateaza fenilcetonuria, prin eliminarea fenilalaninei din alimentatie. II. Maladii genetice n metabolismul proteic Proteinosinteza umana necesita prezenta a 20 de aminoacizi, dintre care noua sunt esentiali (histidina, izoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul si valina); ei trebuie preluati din alimentatie, deoarece nu pot fi sintetizati de organism. In metabolizarea, spre exemplu, a fenilalaninei intervin mai multe enzime care asigura includerea acestui aminoacid n constitutia multor proteine plastice sau transformarea sa n diferite substante intermediare necesare organismului, pna la degradarea lor totala n CO2 si H2O. Inactivarea acestor enzime sau absenta lor totala, datorata unor mutatii genice, produce o serie de maladii n metabolizarea fenilalaninei. 1. Fenilcetonuria este provocata de deficienta sau absenta unei enzime hepatice fenilalanin-hidroxilaza, care transforma fenilalanina n tirozina. In aceasta situatie, n organism se acumuleaza acid fenil piruvic, care, datorita analogiei lui structurale cu fenilalanina, se substituie acesteia, degradnd metabolismul proteic si afectnd sistemul nervos; acidul fenil piruvic fiind toxic pentru sistemul nervos, produce oligofrenia fenilpiruvica (idiotii fenil-piruvici). Incidenta bolii este de 1/25 000 de nou-nascuti.

Detectarea bolii: prezenta acidului fenil-piruvic n urina, care n reactie cu FeCl3 da o coloratie verde caracteristica. Gena mutanta ce determina blocarea sintezei enzimei hepatice este autosomalarecesiva; boala are o distributie egalala cele doua sexe. 2. Alcaptonuria este o maladie metabolica ereditara, provocata de o mutatie a genei care blocheaza sinteza enzimei homogenizat-oxidaza din ficat si rinichi. Aceasta enzima metabolizeaza acidul homo-gentizic (alcaptonul). In lipsa enzimei, acidul se acumuleaza n snge, trece n urina si, fiind un puternic reducator, alcaptonul se oxideaza rapid, determinnd o coloratie nchisa a urinei. Gena afectata este autosomala-recesiva. 3. Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata de o gena autoosomala-recesiva; maladia apare n marea majoritate a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent sanatosi. Gena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza care metabolizeaza tirozina n melanina. Boala se caracterizeaza prin absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu tulburari de vedere si sensibilitate la lumina. 4. Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului proteic, foarte rara, cauzata de deficienta enzimei p-hidroxipiruvat-oxidaza, care induce acumularea tirozinei n snge si eliminarea ei masiva prin urina. Boala nu este foarte grava, fiind caracterizata numai printr-o slabiciune musculara. 5. Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara care se datoreste absentei unei enzime ce intervine n transformarea tirozinei n tiroxina sau triiodotironina. Acest blocaj al hormogenezei tiroidei conduce la hipertrofia glandulara (aparitia gusei) si la ntrziere mintala. Un alt tip de maladii ereditare n metabolismul proteic sunt cele care afecteaza sau blocheaza sinteza unor proteine specifice; printre cele mai cunoscute sunt hemoglobinopatiile, care induc sinteza unor hemoglobine anormale. In prezent se cunosc peste 300 de hemoglobinopatii. Hemoglobina umana normala - de tipul A (Hb.A) este constituita din patru catene polipeptidice: 2 catene de tip si 2 catene de tip . Gena catenei este

plasata pe cromozomul 16, iar gena catenei , pe cromozomul 11. Datorita unei mutatii genice se provoaca nlocuirea (substituirea) acidului glutamic (aminoacid din pozitia a

VI-a a catenei ) cu valina; rezulta transformarea Hb.A ntr-o hemoglobina anormala Hb.S. Prezenta Hb.S determina aparitia unei hemoglobinopatii numita anemia falciforma - maladie ereditara n care eritrocitul ia forma de secera. Maladia este determinata de o gena recesiva-autosomala (cromozomul 11), care, n stare homozigota, este letala. Moartea survine ca urmare a particularitatii Hb.S de a polimeriza dupa eliberarea oxigenului din capilare; se produce astfel blocarea circulatiei n anumite organe. Persoanele heterozigotate au o gena normala (Hb. A) si una anormala (Hb. S); bolnavii au 25-40% Hb.S si sunt aparent normali, cu o durata de viata normala. Aceste persoane se poate spune ca au un anumit avantaj selectiv, n sensul ca au o rezistenta mai mare la parazitul malariei - Plasmodium falciparum (malariae). Acest protozoar este adaptat la metabolismul celular specific hematiei normale - n forma de disc, nct prezenta unor hematii anormale n forma de secera micsoreaza dezvoltarea parazitului. Din aceasta cauza heterozigotii fac forme usoare de malarie fata de indivizii normali. Frecventa acestei gene mutante se mentine mult mai mare n multe tari mediteraneene si africane (cca 20% din populatie). Alte tipuri de hemoglobinopatii pot aparea n principal prin deletia celor doua gene, sau ; n functie de aceste modificari sunt cunoscute: - Hb. thalassemia si - Hb. thalassemia. Numele acestor hemoglobinopatii provine de la grecescul thalassa, care nseamna spatiul din zona Marii Mediterane, unde a fost identificata maladia. Thalassemiile sunt maladii ale sngelui, raspndite, n mod deosebit, n regiunile tropicale si subtropicale, si si datoreaza persistenta n populatie prin rezistenta crescuta fata de malarie. Unele thalassemii mai puternice necesita transfuzii sanguine si duc la moarte n adolescenta sau chiar mai devreme, n situatia unor hemoragii accidentale sau fiziologice. Heterozigotii nu necesita tratament medical special. Se pare ca aparitia acestor maladii, care se ntlnesc si la noi n tara, are ca punct de plecare trei regiuni ale Africii (Senegal, Benin si Bantum), de unde s-au raspndit n

restul lumii, dar mai ales n zona mediteraneana. III. Maladii genetice ale metabolismului acizilor nucleici Una din cele mai cunoscute maladii ereditare determinate de perturbari ale metabolismului bazelor azotate este asa-numita guta. Boala consta n cresterea concentratiei de acid uric n snge; acest acid este produsul final de degradare a bazelor purinice (A.,G.). Hiperuricemia se datoreaza unei supraproductii de acid uric si unei insuficiente excretii. In procesul de formare a acidului uric intervin o serie de enzime, deci maladia este o enzimopatie. Determinismul genetic al maladiei nu este nca bine cunoscut, nsa se pare ca este vorba de o gena autosomala dominanta. O alta enzimopatie ereditara este xantinuria; ea este provocata de mutatia unei gene autosomale-recesive, si fenotipic se caracterizeaza prin faptul ca n snge creste xantina care se va elimina prin urina. Xantinuria se datoreste unei enzime nefunctionale xantinoxiolaza - care intervine n calea metabolica a purinelor, astfel ca n muschi se pot acumula cristale de xantina, iar bolnavul resimte dureri si prezinta debilitate. IV. Maladii genetice ale metabolismului glucidic In organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple (glucoza, fructoza, galactoza etc.) n snge sau n lichidul extracelular, si ca zaharuri complexe (de exemplu glicogenul, care este un lant poliglucozidic) n celule, tesuturi sau organe. Astazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care pot genera aparitia unor blocaje functionale ale metabolismului glucidic n procesele de sinteza a glicogenului din diferite glucide simple sau n procesele de hidroliza ale lui, urmate de eliberare de energie. 1. Galactosemia este o maladie genetica autosomala-recesiva, caracterizata prin incapacitatea de a metaboliza monozaharidul galactoza. Boala este provocata de absenta unei enzime, galactozoo-1 fosfat-uridil-transferaza, astfel ca monozaharidul galactozo-1 fosfatul nu este metabolizat, el se acumuleaza n organism avnd efecte toxice; apar tulburari gastrointestinale, deshidratare, retard mintal. 2. Fructosuria este o maladie genetica foarte rara (1/130.000), provocata de o gena autosomala-recesiva. Boala se manifesta prin acumularea fructozei n snge, respectiv n urina, deoarece enzima hepatica - fructokinaza - este ineficienta n transformarea fructozei n fructozo-1 fosfat.

3. Diabetul zaharat este o boala genetica metabolica, caracterizata printr-o crestere exagerata a glucozei (hiperglicemie) si glicozurie, ca urmare a dereglarii metabolismuluyi glucidic. Cauza consta n lipsa insulinei sau inactivarii ei de catre antagonisti. Declansarea bolii este facilitata si de alti factori: obezitate, vrsta, sex (frecventa mai mare la femei), tulburari endocrine, sarcina, infectii etc. Tratamentul se realizeaza prin administrarea periodica a insulinei plus prin regim alimentar. Cercetarile recente au evidentiat doua tipuri de diabet: 1. Diabet de tip I care este insulino-dependent. Maladia apare atunci cnd sistemul imun ataca si distruge celulele pancreasului care produc insulina (celulele ). Boala ncepe de obicei din copilarie si are un caracter progresiv, astfel ca 50% din bolnavi mor n primii 10 ani de la manifestarea maladiei. Din punct de vedere genetic au fost identificate trei gene mutante care determina aparitia diabetului insulino-dependent; mai recent au mai fost decelate doua gene pe cromozomii 11 si 6; aceasta demonstreaza natura poligenica a diabetului de tip I. 2. Diabetul de tip II este o forma mai usoara a maladiei, dar are o frecventa mult mai mare. Cercetarile de genetica moleculara au aratat ca mutatiile n gena care sintetizeaza enzima glucokinaza reprezinta cauza a cca 60% dintre cazuri. V. Maladii genetice ale metabolismului lipidic Un exemplu n acest sens l constituie hiperlipidemia idiopatica, provocata de o gena autosomala-recesiva, care determina sinteza enzimei lipoproteinlipaza. Aceasta enzima are rolul de a hidroliza grasimile neutre reprezentate de trigliceride (85-90%) si cantitati mici de colesterol, acizi grasi si liberi, fosfatide etc. Bolnavii prezinta cantitati sporite de trigliceride. O alta maladie este hipercolesterolemia familiala, determinata de faptul ca lipoproteinele de densitate joasa (low-density lipoprotein), principalii carausi de colesterol, proveniti din lipidele din alimente, nu sunt cuplate de receptorii celulari specifici si nu pot fi degradate intracelular. Datorita unor mutatii ale genelor de sinteza a acestor receptori, lipoproteinele de joasa densitate (L.D.L.) sunt depozitate n peretele arterelor, inducnd formarea placilor aterosclerotice si aparitia unor maladii coronariene.

Lipoproteinele cu densitate joasa (L.D.L.) sunt particule sferice lipoproteice care circula n sistemul sanguin, iar nivelul ridicat al acestora este strns legat de maladiile vasculare, coronariene. Pna n prezent se cunosc cca 50 de mutatii ale genei receptorului celular pentru L.D.L.-colesterol, din care 2/3 sunt deletii, iar restul sunt insertii. Hipercolesterolemia familiala este o maladie autosomala, dominanta, monogenica si este raspndita mai ales n tarile dezvoltate. ALTE MALADII DE METABOLISM Metabolismul mineral este de asemenea afectat de unele maladii ereditare, cum este, de exemplu, hemocromatoza, care consta n marirea cantitatii de fier de la 3,5 g, la 20-40 g n epiteliul tractului intestinal. O alta maladie metabolica ereditara de acelasi tip este atransferinemia congenitala, prin care se reduce puternic concentratia fierului din plasma, de la 100 g/ml la 14-20 g/ml, dar creste n ficat, miocard, rinichi, pancreas etc. Mai sunt cunoscute de asemenea o seama de maladii metabolice ereditare provocate de sensibilitatea marita a unor persoane fata de diverse medicamente si aditivi alimentari. Dezvoltarea cercetarilor de genetica moleculara la nivel de populatie umana a aratat ca enzimopatiile pot determina la unele persoane o reactie anormala la medicamente de uz curent. A aparut astfel o noua ramura a geneticii - farmacogenetica disciplina care si propune sa evidentieze reactiile anormale ale unor persoane la medicamente, reactii care au cauze genetice - mutatii care duc la aparitia de enzimopatii. Datorita faptului ca medicamentele reprezinta o mica parte din influentele mediului, au fost extinse observatiile si asupra altor factori: alimente, aditivi alimentari, alti agenti toxici; a aparut astfel un nou domeniu - ecogenetica.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1. ALBU M.R., 1998, Anatomia i fiziologia omului, Ed. Corint, Bucureti. 2. ANDRONESCU A., 1979, Anatomia funcional a sistemului nervos central, EDP, Bucureti. 3. ANGHEL I., 1983, Mutaiile genelor, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 4. ANGHEL I., TOMA N., 1987, Cromozomii, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 5. BADIU GH., TEODORESCU-EXARCU I., 1993, Fiziologie, Ed.medical, Bucureti. 6. BADIU GH., 2000, Fiziologie - curs, Ed. Ex-Ponto, Constana. 7. BADIU GH., PAPARI A., 1995, Controlul nervos al funciilor organismului, Ed. Fundaiei A.}aguna, Constana. 8. BENSON H.G., TOLARO C.P., 1993, Human Anatomy, W.C.B. Publishers, Dubuque, SUA. 9. C~RMACIU R., NICULESCU TH., 1994, Anatomia i fiziologia omului, EDP, Bucureti. 10 . COPREAN D., 2001, Fiziologie animal i uman, Ed. Rizo-print, Cluj-Napoca. 11. COSTACHE M., 1997, Anatomia omului, Ed.Univ. L.Blaga, Sibiu. 12. CREAGER G.-JOAN, 1992 - Human Anatomy and Physiology, W.C.B. Publishers, Dubuque-Iowa, SUA. 13. DIMOFTE I., 1998, Genetic uman, Ed.Fundaiei A.}aguna, Constana. 14. GAVRIL L., 1990, Bazele genetice ale evoluiei biologice, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 15. GEORMNEANU C., GEORMNEANU M., 1986, Introducere n genetica pediatric, Ed.medical, Bucureti.

16. GROZA P., 1991, Fiziologie uman, Ed.medical, Bucureti. 17. GUYTON A.C., 1997, Fiziologie uman, Ed.med. Amaltea, Bucureti. 18. HULIC I., 1989, Fiziologie uman, Ed.medical, Bucureti. 19.HEFCO P.V., 1997, Fiziologia animalelor i a omului, EDP, Bucureti. 20. IFRIM M., NICULESCU GH., 1985, Atlas de anatomie uman, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 21. IFRIM M., NICULESCU GH., 1998, Compendiu de anatomie, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 22. ISVORANU M., 1998, Elemente de biologie i genetic uman, Ed.medical, Bucureti. 23. MAXIMILIAN C., IOAN Doina-Maria, 1986, Genetica medical, Ed.medical, Bucureti. 24. MAXIMILIAN C. i alii, 1996, Genetic clinic, Ed. Pan-Publishing House, Bucureti. 25. MAXIMILIAN C., 1997, Cltorie n universul genetic uman, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 26. MI}CALENCU D. i alii, 1989, Anatomia omului, EDP, Bucureti. 27.MOGO GH., IANCULESCU A., 1973, Compendiu de anatomie i fiziologie a omului, Ed.tiinific, Bucureti. 28. NICULESCU Th.-Cezar, VASILESCU B. i alii, 2001, Compendiu de anatomie i fiziologie a omului, Ed. Corint, Bucureti. 29. OANCEA-URSU GH., 1997, Ereditatea i mediul n formarea personalitii, Ed. All-Educational, Bucureti. 30. PAPILIAN I., 1993, Anatomia omului, Ed. All, Bucureti. 31. POPESCU St.-Vifor i alii, 1980, Genetic i eredopatologie, EDP, Bucureti. 32. RAICU P., IONESCU-VARO i alii, 1972, Celula - structur, ultrastructur i funcii, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti. 33. RAICU P., 1992, Genetica, EDP, Bucureti. 34. RAICU P., 1997, Genetic general i uman, Ed. Humanitas, Bucureti. 35. RAICU P., STOIAN V., 1989, Gene i cromozomi, Ed.t. i enciclopedic, Bucureti.

36. RANGA V., 1993, Tratat de anatomia omului, Ed.medical, Bucureti. 37. RIBOT Th., 2002, Ereditatea psihologic, Ed. IRI, Bucureti. 38. SARAGEA M. i alii, 1981, Fiziopatologie (vol.I), Ed.Academiei RSR, Bucureti. 39. IBEA Florica, 1999, Anatomia omului, Ed. Corint, Bucureti. 40. IPLIC Tatiana, STOICA N., 1998, Anatomia i fiziologia omului, Ed. Aktis, Bucureti. 41. VOICULESCU C.I., PETRICU C.I., 1971, Anatomia i fiziologia omului, Ed.medical, Bucureti. 42. ZARMA M., STOICA M., DECA A., 1969, Anatomia i fiziologia omului i igiena colar, EDP, Bucureti. 43. ZOLYNEAK C. Corneliu, 1973, Genetica uman, vol.I, Centrul de multiplicare Univ. Al.I.Cuza Iai. 44. WALTER-ROIANU A., GEORMNEANU M., 1986, Boli ereditare n pediatrie, Ed.medical, Bucureti.