1

FARMACOTOXICOLOGIE
Reactii adverse: reactii nedorite, daunatoare, ce apar la doze eficace
terapeutic

Clasificare:
- Efecte secundare
- Efect toxic
- Efect cancerigen
- Efect mutagen
- Intoleranta dobandita
- Efect imunosupresiv
- Toleranta
- Farmacodependenta
- Efecte adverse la intreruperea tratamentului
- Efecte adverse asupra procesului reproducerii
- Efecte adverse asupra sugarului
2
EFECTE SECUNDARE
Exemple:

Uscaciunea gurii si constipatia atropina
Somnolenta dupa trezirea din somn hipnocoercitivele de lunga
durata
Convulsii tonico-clonice, uneori coma anestezicele locale
administrate iv
Sindrom astmatic AAS, la doze antiinflamatoare
Insuficienta cardiaca antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu
(tip chinidina), antiaritmice blocante ale canalelor de calciu (tip
verapamil)
Ulcer gastro-duodenal AINS, AIS
Reactia Herxheimer la inceputul tratamentului cu antibiotice in
doze de atac
3
EFECTE TOXICE
Sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice
si care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare.
Se manifesta la nivel de:
SNC
Inima
Sanguin
Aparat digestiv
Ficat
Rinichi
Aparat respirator
Ureche
Ochi
Muschi si tesut conjunctiv
Piele
4
La nivelul SNC
Efecte psihice:
Schizofrenie supradozarea glucocorticoizilor
Psihoze si halucinatii AINS
Depresie AINS
Meningita aseptica AINS
Stare confuzionala barbiturice
Tulburari de memorie anticolinergice

Efecte neurologice:
- Nevrite doze mari de nitrofurantoin
La nivelul inimii
Pot aparea:
Efecte functionale
Efecte morfologice
5
La nivel sanguin
Aplazie medulara si anemie aplastica cloramfenicol
Leucopenie pana la agranulocitoza si trombopenie citostatice si
fenotiaziane
Hipercoagulabilitate pana la tromboze contraceptive orale
Methemoglobinemie derivatii de anilina
Anemie megaloblastica - antiepilepticele
La nivelul aparatului digestiv
Pot aparea:
Efecte functionale
Efecte morfologice
6
La nivelul ficatului
Colestaza hepatica si icter colestatic contraceptive orale, estrogeni,
steroizi anabolizanti, fenotiazine, antidiabetice orale
Steatoza hepatica corticosteroizi, tetracicline
Granulomatoza chinidina
Hepatita cronica activa clorpromazina
Citoliza hepatica paracetamol, citostatice
Adenom si tromboza suprahepatica contraceptive orale
Carcinom hepatocelular steroizi androgeni
Sindrom de hepatita virotica IMAO
Hepatita subacuta si acuta paracetamol, fenacetina, AINS, IMAO,
sulfamide
Ciroza Metotrexat (doze mari, timp indelungat)
La nivelul aparatul respirator
Astm bronsic
Alveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee si prognostic sever -
citostatice
7
La nivelul rinichiului
Nefropatii fenacetina, AAS, aminoglicozide, cefalosporine,
fenilbutazona, citotoxice, derivati iodati de contrast
Tubulopatii cronice saruri de litiu, tetracicline perimate
Insuficienta renala saruri de calciu, vitamina D (excesiv)
Cancer de bazinet fenacetina (in exces)
La nivelul urechii
Poate aparea:
Toxicitate cohleara aminoglicozide (mai ales kanamicina),
vancomicina, diuretice (acid etacrinic, furosemid), salicilatii > 6 g
Toxicitate vestibulara aminoglicozide (mai ales streptomicina,
gentamicina), viomicina, minociclina
8
La nivelul ochiului
Pigmentare iris, corneee, retina, atrofie ireversibila a retinei, tulburari de
vedere antimalaricele
Retinita pigmentara fara afectarea vederii neurolepticele fenotiazine
Glaucom cu unghi deschis glucocorticoizii topici
La nivelul muschior si tesutului conjunctiv
Miopatii: corticoizi, beta-blocante, fluoroquinolone, acid nalidixic,
anti-H2, aminoglicozide, piritinol
Neuropatii: antimalarice, hipokalemiante, hipofosfatemiante
Rabdomiolize: anestezice generale, analgezice, antibiotice,
antidepresive, AINS, AIS, beta-blocante, diuretice, hormoni
(vasopresina, insulina), opiacee
9
La nivelul pielii
Prurit: barbiturice, opiacee, antidepresive, contraceptive orale
Eruptie: bromuri, ioduri, contraceptive orale, steroizi, antiepileptice, vitamina B12,
barbiturice, sulfamide, piritinol, antihistaminice, beta-blocante, cloramfenicol,
aminozide, penicilina, diuretice tiazide, chinidina, saruri de aur, antimalarice,
fenotiazine
Eritem: peniciline, sulfamide, tetracicline, pirazolone, salicilati, fenitoina,
barbiturice, diuretice tiazide, bromuri, ioduri, saruri de aur, contraceptive orale
Purpura: sulfamide, chinidina, pirazolone, barbiturice anticoagulante, AAS, saruri
de aur, indometacin, fenitoina, tiazide, citotoxice
Porfirie: sulfamide, rifampicina, griseofulvina, barbiturice, fenitoina, AAS,
androgeni, estrogeni, contraceptive orale
Fotoreactii: fenotiazine, sulfamide, tetracicline, griseofulvina, barbiturice, acid
nalidixic, edulcorante (zaharina, ciclamat)
Tulburari pigmentare:
Brun (unghii, degete): citostatice, contraceptive orale
Gri-bleu (unghii, mucoase): antimalarice
Albastru (osteom cutanat): tetraciclina
Gri-negru (dinti): metaciclina
Alopecie: citostatice, antitiroidiene, anticoagulante, fenitoina, contraceptice orale,
retinol (supradozare), saruri de aur


10
EFECTE ADVERSE CANCERIGENE
Initierea si dezvoltarea celulelor canceroase
Substante incriminate:
Hidrocarburi policiclice
Amine aromatice
Nitrozaminele
Azocolorantii
Substante alchilante
Aflatoxine


EFECTE ADVERSE MUTAGENE
Alterarea mesajului genetic
Agenti incriminati:
Fizici
Chimici
- Citostatice alchilante
- Toxice ale diviziunii celulare
- Fungicide



11
INTOLERANTA DOBANDITA
Hipersensibilizare
Alergie la medicamente cu mecanism imunologic
Factori favorizanti:
- dependenti de medicament: - potential antigenic
- frecventa contactului cu organismul
- dependenti de organism: - reactivitate individuala
- atopia ereditara
- calea de administrare
Particularitatile RA alergice:
Lipsa relatiei gradate doza-efect
Posibilitatea evidentierii titrului ridicat de anticorpi prin teste cutanate
sau diverse reactii serologice
12
Tipuri de reactii alergice
Reactii imediate:
Tip I anafilactic:
- soc anafilactic, astm bronsic alergic, edem Quincke, rinita alergica, urticarie:
peniciline, dextrani, substante iodate radiografice de contrast, anestezice
locale iv, AAS

Tip II citotoxic:
- anemie hemolitica imuna: peniciline, sulfonamide, rifampicina, PAS,
fenacetina, chinidina
- granulocitopenie imuna: peniciline, sulfonamide, fenilbutazona,
hipoglicemiante
- trombocitopenie imuna: sulfonamide, rifampicina, chinina, chinidina, tiazide
diuretice


13
Tip III mediat prin complexe imune:
- boala serului: peniciline retard, sulfonamide, sulfoniluree hipoglicemiante
- eozinofilie pulmonara: sulfonamide, PAS, nitroderivati
- vasculita: peniciline, sulfonamide
- nefrita interstitiala acuta: peniciline (doze mari)
- glomerulonefrita cronica: saruri de aur

Reactii intarziate
Tip IV mediat celular:
- dermatite de contact: aminozide topice
- eruptie maculo-papulara: sulfonamide, barbiturice
- eritem polimorf: sulfamide, peniciline, barbiturice, AAS, fenazona

Medicamente ce declanseaza reactii autoimune:
Anemie hemolitica autoimuna: alfa-metil-dopa
Hepatite autoimune: sulfamide, PAS, izoniazida, fenotiazine
Miastenii autoimune: penicilamina
14
EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
Deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare.
Medicamente cu actiune modulatoare:
- imunostimulatoare
- imunodepresive
Tipuri de efecte adverse imunosupresive:
- agranulocitoza
- deficienta imunitara latenta

AGRANULOCITOZA
Manifestare clinica si evolutie imediata spre exitus
Poate fi declansata de:
- analgezice, antipiretice (derivati de pirazolona si anilina)
- antiinflamatoare (pirazolidindione) si antireumatice (saruri de aur)
- AB si CHT (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine)
- antidepresive
- antitiroidine
- anti- H1 si H2
- antiaritmice (propranolol, chinidina)
Viteza de instalare a agranulocitozei:
- 3 - 12 saptamani fenotiazine
- 7 - 10 zile metamizol (la prima expunere)
- 6-10 ore metamizol (la subiect sensibilizat)

15
DEFICIENTA IMUNITARA LATENTA

Factori incriminati:
- virotici (HIV)
- toxici
- carentiali
- medicamentosi abuz de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat

Actiune hipoplazica medulara: cloramfenicol, sulfonamide, fenotiazine,
anticonvulsivante, antitiroidiene
Deprimarea imunitatii celulare: alcool (cronic), anestezice generale, neuroleptice
fenotiazine, tranchilizante benzodiazepinice, glicozizi cardiotonici, AB (tetraciclina,
rifampicina, eritromicina), CHT (nitrofurantoin, co-trimoxazol)
Deprimarea imunitatii umorale: nicotina (exces), anestezice generale, neuroleptice
fenotiazine, antiepileptice, AB (streptomicina)
Inhibarea sintezei proteice in limfocite: AINS, glucocorticoizi, citostatice
Reducerea capacitatii citotoxice a macrofagelor: cloramfenicol
Actiune limfocitotoxica directa: AB (cloramfenicol, tetracicline, streptomicina)
16
Gravitatea efectelor adverse imunosupresive:

- Iminenta de moarte rapida prin soc toxiinfectios in cazul agranulocitozei netratata
corect si de urgenta
- Evolutie mascata spre letalitate prin patologie iatrogena grava, instalata tardiv, pe
fond de depresie imunitara

Masuri de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive:

- Cunoasterea medicamentelor cu potential imunosupresiv
- Limitarea reglementata a utilizarii acestor medicamente
- Folosirea neabuziva, rationala a acestor medicamente
- Antibioterapie stiintifica si rationala
- Reglementarea profilaxiei cu AB in chirurgie
- Limitarea rationala a terapiei cu AB si CHT in copilarie, in cursul dezvoltarii
sistemului imunitar
- Contraindicarea AB empiric
- Excluderea terapiei empirice cu sulfonamide
- Monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc
- Asocierea medicamentelor cu potential imunosupresiv cu cele imunostimulante.

17
TOLERANTA
Sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicament
Poate fi:
- toleranta innascuta/congenitala
- toleranta dobandita

TOLERANTA INNASCUTA

De specie
- iepurele atropina

De grup
- indivizii hidroxilatori rapizi anticoagulante
- indivizii acetilatori rapizi medicamente metabolizate prin acetilare
18
TOLERANTA DOBANDITA:
ACUTA (tahifilaxie)
CRONICA (obisnuinta)

Toleranta acuta:
- consta in dimuarea progresiva a intensitatii efectului prin administrari repetate
la intervale scurte de timp
- se instaleaza rapid
- poate fi completa
- este reversibila
- este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului
- in general la medicamente cu actiuni farmacodinamice pe muschii netezi
bronsiolari si vasculari: antiasmatice adrenomimetice, efedrina

Toleranta cronica:
- consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor, in urma
administrarii repetate si obtinerea aceluiasi efect cu doze marite
- ex mitridatismul capacitatea organismului de a suporta fara simptome
deosebite, doze toxice dintr-o substanta, datorita administrarii de cantitati
crescande progresiv
- se instaleaza lent
- nu este niciodata completa
- durata dupa intreruperea tratamentului este variabila
- se instaleaza cu intensitati diferite pentru diferite efecte ale unui medicament

19
FARMACODEPENDENTA
OMS: este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin modificari de
comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau
periodic pentru a resimti efecte psihice sau a evita suferintele privatiunii.

Factorii ce conditioneaza instalarea farmacodependentei:
- particularitatile si antecedentele individului
- mediul socio-cultural
- substanta incriminata
- cantitatile consumate si frecventa consumului
- caile de administrare

Tipuri de farmacodependenta:
- psihica
- fizica
20
Farmacodependenta psihica
Este o stare psihica ce consta in modificari de comportament si o
stare mentala particulara, cu necesitatea psihica imperioasa de
administrare continua sau periodica a substantei, procurata prin
orice mijloc, pentru:
- a obtine o senzatie de bine (euforie)
- inlaturarea disconfortului psihic, chiar daca indivizii respectivi stiu
ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si sociale si se expun la
riscuri pentru procurare.
21
Este o stare patologica cauzata de administrarea repetata a unei
substante, stare ce se evidentiaza numai la intreruperea
administrarii sau la reducerea importanta a dozelor.
Evidentierea SINDROM DE ABSTINENTA simptome caracteristice
psihice, vegetative si somatice, opuse actiunilor farmacodinamice ale
substantei.
Necesitatea administrarii substantei, pentru a evita tulburarile si
simptomele neplacute si uneori grave ale SA.
Farmacodependenta fizica
22
TOXICOMANIA
Este o intoxicatie cronica, ce totalizeaza 3 efecte adverse:
- farmacodependenta psihica
- farmacodependenta fizica
- toleranta
Clasificare:
- functie de numarul drogurilor:
- monotoxicomanii
- politoxicomanii
- functie de drog:
- toxicomanii minore barbiturice hipnotice, tranchilizante, alcool
- toxicomanii majore morfina, heroina, LSD
Substante capabile sa produca farmacodependenta:
- deprimante SNC (alcool, hipnotice barbiturice, sedative, tranchilizante)
- morfinomimetice
- stimulatoarea SNC ( de tip amfetamina, cocaina, khat)
- halucinogene (LSD, mescalina)
- canabis (marihuana, hasis, tetrahidrocanabinol)
- solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen)
- Kava
- fenciclidina
23
REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA
FARMACOTERAPIEI
Rebound effect (efect de ricoseu/revenire):
- se declanseaza la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu blocanti ai
receptorilor
- clinic: revenirea bolii tratate
- Ex: - intreruperea brusca a anti-H2
- oprirea brusca a beta-adrenoliticelor
Withdrawal sindrom (sindrom de retragere):
- se declanseaza la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu agonisti ai
receptorilor
- clinic: simptome psihice si somatice opuse sau complementare actiunilor
farmacodinamice ale medicamentului
- Ex. - oprirea administrarii morfinei sindrom similar SA
- intrerupere terapie cu fenobarbital criza convulsiva
Insuficienta functionala:
- se declanseaza la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormoni
naturali sau de sinteza ai glandei respective, administrati in doze farmacologice
- clinic: simptomatologia cunoscuta pentru hipofunctia glandei respective
- Ex. Glucocorticosteroizii - simptome de insuficienta corticosuprarenaliana
24
Medicamente incriminate in RA la intreruperea
farmacoterapiei
Medicamente ce declanseaza tulburari la oprire brusca:
- antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine)
- antiparkinsoniene
- antihipertensive (clonidina, alfa-metil-dopa)
- antiastmatice (beta-adrenomimetice)
- antianginoase (beta-adrenolitice)
- antiulceroase (anti-H2)
- morfinomimetice
- corticosteroizi

Medicamente ce pot provoca ocazional tulburari, la oprirea brusca:
- neuroleptice
- tranchilizante (benzodiazepine, meprobamat)
- hipnotice (glutetimid)
- sedative (bromuri)
- simpatomimetice (decongestive locale)

Medicamente presupuse a produce tulburari, la oprirea brusca:
- anticoagulante orale
- anorexigene
25
EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI
REPRODUCERII
Medicamente interzise la gravide, datorita potentialului teratogen
Grupe farmacodinamice Efecte teratogene
Antineoplazice antimetaboliti
(metotrexat. fluorouracil)

- malformatii cranio-faciale
Hormoni
Androgeni si progestative
Estrogeni
Dietilstilbestrol


Estrogeni - progestative
Glucocorticoizi (doze mari)

- masculinizarea fatului feminin
- feminizarea fatului masculin
- adenocarcinom vaginal (in adolescenta), malformatii
uterine, malformatii ale tractului genito-urinar la
barbati
- malformatii SNC, cardiace, membre
- malformatii cardio-vasculare, cranio-faciale si membre
Medicamenle cu actiune pe SNC
Antiepileptice
- fenitoin
- acid valproic
Antidepresive
- litiu
- triciclice
Tranchilizante benzodiazepine


- malformatii cranio-vasculare, degete, unghii
- malformatii cranio-faciale, spina bifida

- malformatii cardiace
- malformatii membre
- malformatii cranio-faciale
Anticoagulante cumarinice
(acenocumarol, warfarina)
- malformatii SNC si cranio-faciale
- mortalitate fetala
Derivati vitamina A
retinoizi (izotretinoin)

- malformatii cardiace, SNC, timus si cranio-faciale
26
Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului fetotoxic
Grupe farmacodinamice Riscul la fat sau/si nou-nascut
Medicamente cu actiune pe SNC
Opioide, morfina

Barbiturice

Neuroleptice fenotiazine

Tranchilizante benzodiazepine
Salicilati, aspirina
Anestezice locale (lidocaina)

- deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la nou-
nascut
- sedare, asfixie (in hipotensiune la mama), sindrom de
abstinenta la nou-nascut
- sedare, deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal,
retinopatie
- sedare, hipotermie
- hemoragii (doze mari)
- bradicardie, deprimare respiratorie. (in hipotensiunea
post anestezie rahidiana), convulsii
Antitiroidiene (ioduri, carbimazol,
propiltiouracil)

- gusa, hipotiroidism
Antidiabetice orale (clorpropamida.
tolbutamida)

- hipoglicemie
Anticoagulante cumarinice
(warfarina, aceno-cumarol)

- hemoragii (administrare in luna a 9-a)
beta-adrenolitice - deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie
Antibiotice si chimioterapice
Cloramfenicol
Tetracicline
Aminoglicozide

Sulfonamide (retard)
Antimalarice

- colaps, sindrom cenusiu
- dentitie anormala si colorata in galben (lunile 4-9)
- ototoxicitate (surditate congenitala, tulburari
vestibulare)
- icter, anemie hemolitica
- trombocitopenie, retinopatie
27
Medicamente ce pot produce accidente obstetricale
Stimulatoare ale motilitatii uterine
- ocitocice

- beta-adrenolitice neselective
- parasimpatomimetice
- purgative iritante
- ocitocina, sparteina, ergometrina, prostaglandine
ocitocice
- tip propranolol
- pilocarpina, neostigmina
- antrachimone, aloe
Inhibitoare ale motilitatii uterine
- tocolitice
- beta-adrenomimetice
- antiinflamatoare nesteroidiene
(blocante ale biosintezei de PGF2)
- analgezice opioide
- deprimente SNC
- anestezice generate
- izoxuprina
- izoprenalina, salbutamol, terbutalina, fenoterol
- indometacin, fenilbutazona, AAS

- morfina, hidromorfon
- sulfat de magneziu inj.
- inhalatorii si i.v.
28
Medicamente ce pot suprima lactatia


Alacaloizi din ergot (bromocriptina)
Contraceptive orale (asocieri progestative-estrogeni)
Hormoni estrogeni (estradiol)
Diuretice (tiazide, furosemid)
Parasimpatolitice (atropina)
Vitamina B6
EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUI
29
Medicamente contraindicate in timpul alaptarii
Medicamente Efecte adverse la sugar
Antibiotice si chimioterapice
Cloramfenicol
Tetracicline

Metronidazol

- sindrom cenusiu, colaps, deprimare medulara
- colorarea galbena a dintilor, dismicrobism intestinal cu tulburari
digestive
- voma, tulburari neurologice, deprimare medulara
Antitiroidiene (carbimazol, metimazol) - hipotiroidism. gusa
Anticoagulante orale
(etilbiscumacetat, fenindiona)
- sangerari spontane
Antiinflamatoare si antireumatice
Acid acetilsalicilic
Indometacin (doze mari)
Saruri de aur

- acidoza, hemoragii, tulburari respiratorii, colaps, purpura
- convulsii
- hepatite, nefrite, purpura
Analgezice - antipiretice derivati de
anilina (fenacetina, paracetamol)
- methemoglobinemie
Alcaloizi din ergot (ergotamina etc.) - ergotism, voma, diaree, puls slab, tensiune arteriala instabila,
somnolenta
Antidepresive (litiu) - sindrom litic
Antihipertensive neurosimpatolitice
(reserpina)
- obstructie nazala, dispnee (cresterea secretiilor traheobronsice)
Glucocorticosteroizi - insuficienta corticosuprarenala, intarzierea cresterii
lod si ioduri - fenomene de iodism, hipotiroidism, gusa
Opiacee (morfina. heroina) - deprimare respiratorie, dependenta cu sindrom de abstinenta
Purgative (antrachinone, rezine) - diaree
Sedative (bromuri) - somnolenta, purpura, fenomene de bromism
30
STABILITATEA MEDICAMENTELOR


n practica farmaceutic obinerea unor medicamente cu
stabilitate ct mai mare n timp, cu o biodisponibilitate, securitate i
inocuitate ct mai ridicat, este o prioritate de care trebuie s se in
seama.

n timpul prelucrrii sau depozitrii, medicamentele i
substanele de uz farmaceutic sufer diferite interaciuni fizico-chimice
sau biologice, sub influena unor factori interni sau externi, ceea ce are
ca urmare:
alterarea calitii manifestate la exterior
scderea pn la anulare a efectelor farmacologice
efecte toxice.

Medicamentele sunt considerate instabile atunci cnd pierd
mai mult de 10 % din activitatea lor n perioada de timp de la
preparare i pn la administrarea complet.
31
Un medicament stabil, ntr-o perioad de timp determinat,
trebuie:
s conin toate principiile active
sa aiba o eficacitate terapeutic mai mare de 90 % din valoarea
declarat
s nu posede indici de toxicitate
sa nu modifice DL
50
sa nu modifice tolerana locala
sa nu modifice parametrii organoleptici i farmacotehnici.

Stabilitatea medicamentelor este rezultatul diversitii
principiilor activi, a excipienilor, a procedeelor tehnologice de
fabricaie, a formelor galenice, a modului de condiionare, a condiiilor
de transport, depozitare, conservare.

Pe ntregul parcurs, de la preparare i pn la utilizare, trebuie
meninute toate proprietile fizico-chimice, microbiologice i
biofarmaceutice, pe care le-au avut n momentul preparrii.


32
Stabilitatea unui medicament include:

- stabilitatea fizic: atestat prin pstrarea proprietilor fizice
iniiale, aspect, culoare, miros, uniformitatea masei, forma cristalin
sau amorf, solubilitatea, tendina de dispersie

- stabilitatea chimic: manifestat prin meninerea n limite fixe a
integritii i a reactivitii chimice a fiecrui component

- stabilitatea microbiologic: const n meninerea sterilitii sau a
rezistenei la dezvoltarea microorganismelor, n condiii determinate, ca
i o eficacitate a conservanilor, eventual adugai

- stabilitatea toxicologic: nu se admite nici o mrire semnificativ a
toxicitii, evaluat cantitativ prin DL
50

- stabilitatea terapeutic: care exclude orice modificare a eficacitii
terapeutice.
33
Medicamentele cu stabilitate limitat pot fi protejate prin msuri
speciale:
utilizarea unor gaze inerte, stabilizatori, fotoprotecie, ambalaje
speciale
supradozarea unor forme farmaceutice cu substane labile (vitamine,
antibiotice) cu coeficient terapeutic mare, care trebuie s asigure un
coninut minim de principii active, pe ntrega durat de utilizare.

Astfel, pentru antibiotice, supradozarea nu trebuie s
depeasc:
- 15 % pentru forme solide
- 20 % pentru forme lichide
- 25 % pentru unguente, supozitoare, aerosoli
- 15 % pentru alte forme
indicarea unor condiii speciale de conservare (ferit de lumin, la
temperaturi de...., etc).

Perioada de timp n care un medicament i pstrez integral
caracteristicile lui limitate se numete durat de valabilitate, iar
data expirrii lui termen de valabilitate.
Termenele trebuiesc menionate n monografie, pe ambalaj.
Acestea sunt legate de forma de prezentare i de condiiile de
depozitare. n majoritatea cazurilor, diferiii factori, nu acioneaz
izolat, ci dependent unii de alii, aciunea lor fiind reciproc.
34
INSTABILITATEA FIZIC A MEDICAMENTELOR

Transformrile fizice sunt mai specifice i mai tipice mai ales n
cazul formelor farmaceutice i se refer la:
rezistena comprimatelor
consistena unguentelor
stabilitatea emulsiilor i suspensiilor
vscozitatea siropurilor
limpezimea soluiilor
aglomerarea particulelor
modificarea omogenitii preparatului
modificarea eliberrii principiilor active
modificarea solubilitii.

Cele mai frecvente modificri fizice se refer la:
cristalizarea substanelor amorfe
transformarea formei de cristalizare
creterea cristalelor
cristalizarea din soluie a hidrailor i solvailor.
35
Cristalizarea substantelor

Comportarea la dizolvare este o consecin a gradului de ordonare a
substanelor cristalizate i amorfe.

n general, substanele amorfe sunt mai solubile dect cele cristalizate,
deoarece necesit o energie mai mic pentru o asamblare amorf fa de o reea
cristalin.

Solubilitatea este mai mare la cristalele care se apropie cel mai mult de
simetria sferic.

Cristalizarea substanelor amorfe este favorizat de creterea temperaturii
i este nsoit de micorarea solubilitii.

Exemple:
Novobiocina, antibiotic bacteriostatic i bactericid, n stare amorf este de 1000
de ori mai solubil n HCl 0,1 N fa de forma cristalizat. Forma amorf se
transform lent n forma cristalizat i si pierde progresiv activitatea. Se
recomand adugarea de adjuvani care s mreasc vscozitatea, ntrziind
cristalizarea (MC).

Insulina zinc amorf este uor absorbit i are o durat de aciune relativ
scurt, n timp ce produsul cristalizat se absoarbe lent i are o durat de
aciune mai ndelungat, motiv pentru care se folosete n forme de
administrare retard.
36
Transformarea formei cristaline
n timp, au loc transformri ale formelor cristaline metastabile
termodinamic, mai solubile i mai active n forme mai puin solubile cu
activitate biologic inferioar.

Factorii care favorizeaz aceste transformri sunt:
- pulverizarea, granularea, comprimarea etc.

Ca msuri de stabilizare se recomand:
utilizarea formelor polimorfe stabile a substanelor medicamentoase
optimizarea recepturii.


Precipitri i recristalizri
Substanele active din soluiile saturate sau suprasaturate precipit cu
uurin.
Apariia precipitatelor este favorizat de:
natura i polaritate substanelor medicamentoase i solventului
temperatura
modificarea pH-ului
condiiile i durata de depozitare
manipularea
procesele de mbtrnire a soluiilor coloidale etc.
37
Creterea cristalelor este nsoit de modificarea curbelor de distribuie a
particulelor componente din unele forme farmaceutice ca: supozitoare, suspensii,
unguente. Acest proces afecteaz omogenitatea, stabilitatea, solubilitatea i
biodisponibilitatea formei farmaceutice.

Viteza de cretere a cristalelor este determinat de temperatur,
polaritatea mediului de dispersie, prezena substanelor auxiliare care mresc
vscozitatea i de prezena substanelor umectante.

Cristalizarea este ntlnit n cazul hidrailor i solvailor ca urmare a
evaporrii n timp i este observat n cazul conservrii i depozitrii soluiilor
medicamentoase.
Ex: Ampicilina anhidr este mai solubil, prezena trihidratului alturi de forma
anhidr duce la transformarea formei anhidre, modificndu-se astfel
biodisponibilitatea.

n cazul solvailor organici, formele solvatate sunt mai puin solubile dect
cele nesolvatate. Natura solventului utilizat afecteaz solubilitatea.
Ex: Solvatul cu alcool al butilacetatului de prednisolon este mai solubil i deci mai
activ dect solvaii acetonici.
38
Modificri de vscozitate
Vscozitatea formelor semisolide poate fi modificat n timpul depozitrii.
Exemple:
Structura unguentelor-gel poate fi influenat de timp i solicitri
mecanice, determinand o cretere a vscozitii.
La unguentele preparate prin topire apare fenomenul de tixotropie.
Reducerea vscozitii n cursul depozitrii se poate observa n cazul
hidrogelurilor ca urmare a aciunii unor microorganisme.

Modificarea umiditii
Este des ntlnit absorbia vaporilor de ap de ctre substanele
medicamentoase higroscopice. Acest lucru se ntmpl i n cazul extractelor
vegetale.
Exemple:
Ca urmare smburii drajeurilor se pot umfla, ceea ce poate afecta eliberarea
substanelor medicamentoase din comprimate.
Capsulele gelatinoase operculate pierd apa n cursul depozitrii lor n ncperi
prea uscate, devin friabile i se rup, iar la o umiditate ridicat se umfl.

Utilizarea unor ambalaje adecvate, impermeabile la ap, faciliteaz
stabilitatea formelor farmaceutice fa de ap.
39
Pierderea prin evaporare

Este consecina unei depozitri i ambalri necorespunztoare.
Sunt caracteristice preparatelor dermice cu mult ap; duce la uscarea
hidrogelurilor i emulsiilor U/A.
Dac solventul evaporat este alcoolul se constat apariia de precipitate.

Exemple: Comprimatele sublinguale cu nitroglicerin neambalate pierd n trei
luni la 20
0
C, 30 % din principiul activ.

Pierderea prin adsorbie

Substanele ajuttoare, materialele de ambalaj pot adsorbi substanele
medicamentoase.

Exemple: Acidul silicic coloidal i crbunele medicinal pot adsorbi clorura de
cetilpiridiniu, micornd astfel aciunea antimicrobian a acesteia.
40
INSTABILITATEA CHIMIC A
MEDICAMENTELOR


Se produce datorit unor reacii de:
- Oxidare
- Solvoliza
- Decarboxilare
- Izomerizare
- Polimerizare
- Esterificare
- Fotochimice


41
REACII DE OXIDARE

Majoritatea reaciilor de oxidare a medicamentelor sunt:
- reacii de autooxidare
- reactii de dehidrogenare.

Autoxidarea se datoreaz oxigenului molecular cu structur
diradicalic, din care cauz majoritatea reaciilor au loc dup un
mecanism radicalic cu cele trei faze: iniiere, propagare i ntrerupere.
Iniiatorii reaciei sunt factori energetici: lumina, temperatura i
catalizatorii (ioni divaleni: Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn).
Capacitatea de autooxidare a substanelor medicamentoase
depinde de configuraia stereochimic i de starea de oxidare a
moleculei.

Funciile cele mai sensibile la autoxidare sunt:
- fenoli
- cateholi;
- alcooli
- tioeteri;
- acizi carboxilici
- nitrii
- aldehide

42
Reaciile de oxidare sunt cauzate de:
oxigen
prezena unor ioni divaleni ai metalelor tranziionale
pH
lumin
temperatur
solvent
substane ajuttoare
substane tampon
enzime
umiditatea atmosferic
stabilizani
ambalaj
forma farmaceutic.

Oxidarea:
este superioar la formele lichide fa de cele solide sau semisolide
depinde de concentraia soluiei (este invers proporional cu
concentraia) se recomand prepararea de soluii concentrate ce pot
apoi fi diluate.
43
Factorii care influeneaz reacia de oxidare:

1. Oxigenul din aer i antioxidanii
Antioxidanii:
sunt substane antioxigen sau inhibitori ai oxidrii, solubile n ap i grsimi,
incolori, netoxici, nealergici, eficieni n concentraie mic.
acioneaz prin dou mecanisme:
prin potenialul lor redox inferior substanelor medicamentoase
prin furnizarea unui radical liber, nestabil, atomul de hidrogen necesar
stabilizrii lui, fr a forma alt radical liber acioneaz ca inhibitor de radicali
liberi n cadrul reaciilor n lan ROO
.
, RO
.
+ HX ROOH sau ROH + X. Are loc
o blocare a unui lan de reacii, care nu este totdeauna bine definit din cauza
antioxidanilor.

2. Solventul
Viteza de oxidare a substabelor medicamentoase dizolvate este invers
proporional cu concentraia lor se recomand prepararea de soluii
concentrate.

3. pH-ul
Creterea concentraiei ionilor de hidrogen (scderea pH-ului) duce la
creterea valorii potenialului redox forma redus a sistemului se oxideaz cu
att mai uor cu ct pH-ul este mai ridicat.
44
4. Ionii metalici
Ionii metalelor Cu, Fe, Co, Ni i Mn manifest o aciune catalitic oxidant.
Astfel ionii de cupru mresc viteza de oxidare a acidului ascorbic de 10000 ori.
Anularea aciunii se face cu ajutorul substanelor chelatoare (EDTA-Na
2
,
acid citric)

5. Substanele adjuvante
Viteza de oxidare a substanelor medicamentoase este superioar n cazul
tensidelor, n special neionice (CMC) ca urmare a micorrii distanelor dintre
molecule sau fixrii antioxidanilor n micele. Viteza de oxidare n soluii de
tenside este dependent de natura i concentraia substanei active i a
tensidului, de temperatur, pH etc.
Din aceast categorie fac parte tweenurile, polisorbatul 80 etc.

6. Temperatura
Acioneaz asupra reaciilor de oxidare, coeficientul de temperatur fiind
de acelai ordin de mrime ca n cazul reaciilor de hidroliz.

7. Umiditatea atmosferic i ambalajul
Umiditatea atmosferic relativ determin viteza de descompunere i are
un loc important n diverse interaciuni.
45
Reaciile de oxidare in vivo
Reaciile de oxidare i hidroliz in vivo sunt determinate de aceiai
parametri fizico-chimici ca i in vitro, cu deosebirea c, substanele
medicamentoase sunt metabolizate de ctre sistemele enzimatice, organismul
uman i animal avnd tendina de transformare a acestora n molecule mai
polare, mai puin toxice, uor de eliminat.
Exemple de oxidri des ntlnite:
46
- acidul ascorbic
47
- acidul p-aminosalicilic



Chinonimina format se poate polimeriza i forma compui cu structura:








- captoprilul

48
- tiamina
Stabilitatea soluiilor de tiamin este afectat de prezena agenilor
oxidani i reductori, de iod, taninuri, acid picric etc. Ionii de Cu
2+

catalizeaz reacia de descompunere.












Condiionarea n forme farmaceutice solide (comprimate, pulberi) a
tiaminei asigur o stabilitate satisfctoare dac este pstrat la loc
uscat.
49
REACII DE SOLVOLIZ
Sunt reaciile de degradare a substanelor medicamentoase n soluii
parenterale sau perfuzii.
Au loc ntre molecula unui solvent, cel mai frecvent apa (reacii de
hidroliz) sau ali solveni (alcool, PEG).
Solvenii acioneaz ca ageni nucleofili i atac centrele electrofile din
substanele medicamentoase.
Polaritatea legturilor dintre atomii de carbon i heteroatomi
influeneaz scindarea hidrolitic a substanelor medicamentoase.
Grupele funcionale cele mai afectate sunt: esteri, lactone, amide,
lactame, oxime, imide, ureide ciclice.
Aceste grupe funcionale sufer reacii de solvoliz, dar vitezele
reaciilor sunt diferite, funcie de labilitatea legturilor, pH, soluii
tampon, polaritatea solventului, temperatura, umiditatea atmosferic,
form farmaceutic, ambalaj. EX: viteza reaciei de solvoliz a beta-
lactamelor este mult mai mare n comparaie cu analogul linear.
Efectele electronice, inductive sau electromere i sterice ale
substituenilor, formarea de legturi de hidrogen sau simpla modificare
a solubilitii influeneaz mult viteza reaciilor de hidroliz.
EX: Stabilitatea esterilor scade n prezena unor grupe funcionale cu
caracter acido-bazic: NH
2
, OH, COOH
50
Factorii care influeneaz reacia de solvoliz:

1. Concentraia ionilor de hidroniu i hidroxil
Exist un domeniu de pH n care vitezele pariale datorate ionilor
de hidroniu i hidroxil sunt egale, zona de pH izocatalitic, interval n
care viteza reaciei de hidroliz este minim i stabilitatea substanelor
medicamentoase la hidroliz este maxim.
n cazul n care pH-ul izocatalitic este situat n zona alcalin,
efectul catalitic al ionilor OH predomin fa de cel al ionilor hidroniu
i invers.
Pentru asigurarea stabilitii, pH-ul se ajusteaz astfel nct s
fie n zona de pH izocatalitc.

2. Natura i concentraia substanelor tampon
Sunt o serie de soluii tampon, care prin pH-ul lor influeneaz
reaciile de hidroliz.
Soluiile tampon cele mai utilizate sunt: acetat, fosfat, citrat,
borat.
51
3. Solventul
Natura, polaritatea i cantitatea solventului influeneaz gradul i viteza
reaciilor de solvoliz.
nlocuirea unui solvent cu o constant dielectric mare, cum ar fi apa
(78,39) cu un solvent cu o constant dielectric mic, alcoolul (25,7)
crete viteza reaciei de hidroliz a cloramfenicolului.
Folosirea cosolvenilor poate duce la scderea sau creterea vitezei
reaciei de hidroliz. Digoxina este mai stabil n amestecul alcool
polivinilic-ap dect ntr-o soluie apoas.

4. Substanele adjuvante
Utilizarea unor substane adjuvante polare poate fi nsoit de creterea,
scderea sau nemodificarea vitezei de hidroliz.
Tensidele neionice micoreaz viteza de hidroliz a benzocainei,
homatropinei ca urmare a nglobrii n micele. Sunt utilizate i alte
tenside: tween 20, CMC, LSS, PVP.
n cazul formelor farmaceutice solide, o importan deosebit o au
substanele adjuvante capabile s lege apa. Din aceast cauz
substanele medicamentoase foarte sensibile la hidroliz nu trebuiesc
drajefiate.
Caracterul acid sau bazic al substanelor adjuvante poate constitui un
factor de stabilitate sau de instabilitate de care trebuie s se in seama.
52
5. Temperatura
Viteza reaciilor de descompunere crete odat cu creterea
temperaturii importana ce trebuie acordat soluiilor
medicamentoase care se sterilizeaz termic.

6. Umiditatea atmosferic, ambalajul
n cazul preparatelor solide umiditatea atmosferic constituie un
important factor de hidroliz, deoarece intervine n echilibrul apos.
n cazul ambalajelor o atenie deosebit trebuie acordat
permeabilitii acestora la vapori i gaze.

7. Ali factori
Reaciile de solvoliz pot fi catalizate de cationii divaleni
menionai la reaciile de oxidare, de enzime, de lumin, de oxigen.
n astfel de cazuri trebuie luat n considerare concentraia
enzimei, a substratului, temperatura, pH-ul i activitatea ionilor.
53
Hidroliza esterilor





- hidroliza cocainei:
54
Hidroliza lactonelor
- hidroliza pilocarpinei





Hidroliza amidelor
- hidroliza indometacinului
55
Hidroliza lactamelor
- hidroliza ampicilinei
56
Alte hidrolize
- hidroliza barbituricelor






- hidroliza alantoinei
57
- hidroliza benzazepinelor







- hidroliza carboplatinului

58
REACII DE DECARBOXILARE

Sunt reacii destul de rar ntlnite ca surs a instabilitii substanelor
medicamentoase.
Depind de efectul reaciilor de oxidare i hidroliz.
Sunt reacii influenate de temperatur, lumin, pH, enzime, polaritatea
solvenilor i prezena ionilor metalici.
Se decarboxileaz acizii: salicilic, p-aminosalicilic etc.
Important este problema decarboxilrii PAS cu formarea de m-
aminofenol, toxic.





Ca msuri de stabilizare se recomand nlturarea reaciilor primare de
oxidare i hidroliz, optimizarea metodelor de preparare, evitarea
temperaturilor prea nalte, a luminii i utilizarea unor ambalaje adecvate.
59
REACII DE IZOMERIZARE

Este posibil transformarea unei substane medicamentoase optic
active ntr-o form racemic inactiv i invers.
Sunt influenate de o cataliz acido-bazic, de pH etc.
Exemplu:
- racemizarea tetraciclinei
n cazul tetraciclinei racemizarea are loc la atomul C4 n soluie
acid la pH 2 - 6 n 24 de ore.
60
61
- racemizarea oxazepamului
Oxazepamul se racemizeaz ntr-o soluie la pH neutru sau alcalin
conform reaciei:






- izomerizarea griseofulvinei
62
- izomerizarea licviritigenolului







REACII DE POLIMERIZARE

Sunt reacii cauzate de procesele de autooxidare sau hidroliz i n urma
lor se formeaz compui intens colorai.
Decurg dup un mecanism:
- radicalic specific polimerizrii vinilice i reaciilor nlnuite cu
cele trei etape
- mecanism ionic (anionic, cationic).
Msurile de stabilizare au n vedere nlturarea reaciilor primare,
optimizarea pH-ului, evitarea temperaturilor nalte i a influenei
luminii.
63
- polimerizarea catehinelor
64
REACII DE ESTERIFICARE
decurg invers reaciilor de hidroliz
depind de pH.
Exemple: - glicozidarea procainei
- N-acetilarea epinefrinei cu acid acetilsalicilic.
Se recomand optimizarea recepturii, mai ales a pH-ului, alegerea
adjuvanilor adecvai, separarea n spaiu a partenerilor de reacie.


REACIILE FOTOCHIMICE
Degradrile fotolitice pot fi un factor important n limitarea
stabilitii medicamentelor.
Un medicament poate fi afectat chimic de radiaii cu o anumit
lungime de und numai dac absoarbe radiaia la acea lungime de
und. Radiaiile UV care au un nivel nalt energetic, sunt cauza multor
recii de degradare.
Dac moleculele absorbante:
- reacioneaz - reacia este numit fotochimica natural.
- nu particip direct la reacii, dar transfer din energia lor altor molecule
reactante, substana absorbant se numete fotosenzitiv.
65
ntr-o reacie fotochimic sunt implicate multe variabile, iar
cineticile sunt complexe:
Intensitatea i lungimea de und a luminii i mrimea, forma, compoziia
i culoarea ambalajului pot afecta viteza reaciei.
Ex: - fotodegradarea clorpromazinei la o semichinon ca radical liber
intermediar urmeaz o cinetic de ordinul 0.
- hidrocortizonul, prednisolonul i metilprednisolonul n soluii alcoolice
sunt fotodegradate prin reacii ce urmeaz o cinetic de ordinul 1.
Ambalajele de sticl colorate sunt folosite foarte frecvent pentru a
proteja formulrile fotosensibile:
sticla galben-verde d protecia cea mai bun n UV
sticla maronie confer protecie considerabil n UV i mai puin n IR.

Riboflavina este mai bine protejat de un stabilizator care are o
grupare hidroxil ataat sau n vecintatea inelului aromatic.

Fotodegradarea sulfacetamidei n soluie poate fi inhibat de ctre
un antioxidant precum tiosulfatul de sodiu sau metabisulfitul.

Fotodegradrile au loc prin reacii de hidroliz, eliminare,
oxidare etc.
66
- fotodegradarea nifedipinei





- fotodegradarea reserpinei
67
- fotodegradarea clorochinei
68
- fotodegradarea acidului tiaprofenic




- fotodegradarea clordiazepoxidului






- fotodegradarea menadionei
69
- fotodegradarea acidului meclofenamic




- fotodegradarea rufloxacinei
70
- fotodegradarea camforei










- fotodegradarea mentolului
71
- fotodegradarea pinenului
72
ENERGIA ULTRASONIC

const n vibraii i lungimi cu frecvene mai mari de 20000 Hz
favorizeaz formarea de radicali liberi i altereaz moleculele
medicamentoase.

Exemple:
Spectrofotometric, au fost observate schimbri n poziiile
lanului la C17 i n gruparea oxo din inelul A n cazul suspensiilor
prednisolonului, acetatului de prednison, deoxicorticosteronului
acetat n cmp de ultrasonice.

Folosind alginat sodic n cmpul ultrasonic a fost evideniat
faptul c, la o tensiune mic, degradarea crete linear cu creterea
tensiunii.

Aspirina n amestecuri de etanol-ap, dietil eter-ap,
dietilenglicol-ap sub influena vibraiilor ultrasonice poate duce la
creterea vscozitii sistemelor.
73
Pastrarea corecta a medicamentelor
Perioada de valabilitate = perioada de timp stabilita, in parte pentru fiecare
medicament, in care isi mentine neschimbate caracteristicile, cu conditia
obligatorie de a fi pastrat in conditii corespunzatoare, specifice.

tetraciclinele administrate dupa ce au expirat produc reactii toxice la nivel renal

preparatele ce contin substante volatile - au termen de valabilitate trei luni

produsele apicole: unele produse care contin laptisor de matca, polen sau miere
au termen de valabilitate sase luni.

solutiile in picaturi sau unguentele care sunt comercializate sub forma unui
flacon sau tub intreg din care se aplica doar o cantitate mica - au doua termene
de valabilitate: unul pana cand se deschide flaconul sau tubul si unul mai
scurt, dupa ce ambalajul a fost deschis ex: un medicament poate avea un
termen de valabilitate de trei ani, dar dupa deschiderea flaconului termenul de
valabilitate poate fi de 7 zile, 15 zile sau chiar o luna.

unele produse oftalmice (picaturi si unguente) se utilizeaza doar 10-15 zile dupa
prima aplicare, altele se pot folosi 30 zile. Dupa acest interval se recomanda
aruncarea produselor.
74

Siropurile ce contin pulbere care se reconstituie prin adaugare de apa nu se
pastreaza mai mult de 10-15 zile.

Pulverizatoarele faringiene, auriculare sau nazale se pastreaza maxim trei
luni, dupa prima utilizare. Aceste dispozitive trebuie dezinfectate dupa
fiecare folosire cu ajutorul unei comprese imbibate in alcool.


Temperatura de pastrare:
la rece 2 8
0
C: insulina, serurile si vaccinurile, suspensiile pentru copii
cu antibiotice dupa preparare, unele creme si preparatele ce contin
substante volatile, siropurile (de tuse, cu vitamine, cu antihistaminice etc.)
loc racoros 9 15
0
C
temperatura camerei 18 25
0
C
la cald 30 40
0
C
temperatura X indica exact temperatura de pastrare

ferite de surse de caldura - supozitoarele rectale si ovulele

Ferit de umiditate: comprimatele efervescente

Ferit de lumina - in recipient opace sau de culoare bruna

75
Inamicii din cosmetice
Derivatii de uree: conservanti principala cauza a dermatitelor

Parabenii metil-, etil-, propil-, butil-: previn aparitia bacteriilor, cresc
termenul de valabilitate provoaca alergii, impiedica respiratia pielii si
dezechilibreaza mecanismele endocrine, cauzeaza cancer mamar

Uleiuri minerale si parafina: blocheaza porii si impiedica functionarea
naturala si sanatoasa a pielii

Derivatii amoniacului: la fabricarea lotiunilor hidratante, gelurior de dus,
spumantelor, sampoanelor, vopselelor de par: provoaca alergii, caderea
parului, in combinatie in special cu substante azotate formeaza compusi
cancerigeni

Fluorura de sodiu toxic, iritant, activ la nivelul oaelor si a muschilor,
sangelui, sistemului nervos sau glandelor endocrine

Ftalatii: folositi la fabricarea ojei si a fixativului: se transmite in circulatia
fatului si determina atrofia organelor sexuale masculine, cu aparitia
caracterelor feminine
76
E-urile din medicamente
glutamatul monosodic (E 621), cunoscut ca poteniator de arom, poate
provoca migrene, ameeli, considerat una dintre cele mai cangerigene
substante si unul dintre principalii factori care produc boala Alzheimer

tartrazina (E 102) este cel mai folosit colorant artificial i poate provoca: crize
de astm bronic, rinite alergice comportament hiperactiv la copii, iritaii,
dermatite, are actiune cancerigena si poate provoca tumori tiroidiene,
mutatii cromozomiale, determina deficiente de vitamina B6 si zinc.

acidul benzoic (E 210) i derivaii si, folosii drept conservani, pot crete
nivelul colesterolului, provoaca urticarie, agraveaza astmul, sunt cancerigeni

nitritul de sodiu (E 250) este folosit ca stabilizator i poate produce boli
cardiovasculare

Sunset Yellow (E110) - colorant galben poate produce congestia nazala,
alergii, dureri abdominale, indigestie, voma, hiperaciditate.

Quinoline Yellow (E104) este un colorant galben, poate provoca dermatite.

77
E-urile din alimente
E330 (acidul citric) - produce afectiuni bucale, are actiune cancerigena, prezent in
majoritatea sucurilor din comert, mustar si conservele de ciuperci.
E338 (acid fosforic) - provoaca tulburari digestive, indigestie, voma, colici
abdominal;
prezent in preparatele din branza.
E951 (aspartam) - este unul dintre cei mai folositi indulcitori si este cancerigen;
prezent in guma de mestecat, produsele zaharoase si bauturile racoritoare. Pe
termen lung, s-a demonstrat ca, in exces, aspartamul poate duce la gripa, boli de
plamani, infectii urinare, intestinale si lipsa de calciu. De asemenea, mai poate
produce cefalee, insomnie, tulburari de vedere, de auz, tulburari ale memoriei,
amnezii usoare, oboseala, palpitatii si predispunere la ingrasare. Declanseaza tumori
cerebrale, scleroza, malformatii si diabet. In SUA este interzis.
E952 (ciclamat) este un indulcitor artificial ce poate produce migrene. Poate fi
cancerigen. Este interzis in Anglia si in SUA din 1970.
E455 (difosfat) in cantitati foarte mari poate deregla prezenta calciului si a
fosforului in organism.
E452 (polifosfati) in cantitati foarte mari poate afecta functionarea normala a
metabolismului
E466 (carboximetilceluloza) produce indigestie, voma, colici abdominali si alte
tulburari digestive.
E440 (pectina) se gaseste in jeleuri, sosuri si gemuri. Consumat in cantitati mari,
poate provoca disconfort intestinal.





78
E127 (eritrozina) este un colorant rosu ce se intrebuinteaza pentru compoturi,
bauturi alcoolice, inghetata, prajituri, bomboane, sucuri racoritoare. duce la
cancer de tiroida.
E132 (indigotina) este un colorant ce se adauga in dulciuri, inghetata, produse de
patiserie, biscuiti; provoca greata, voma, hipertensiune arteriala, probleme de
respiratie, urticarie, reactii alergice.
E412 (guma guar) poate provoca crampe, greturi si reduce nivelul colesterolului.
E122 (azorubina) este un colorant rosu obtinut din gudron. Face parte din
compozitia unor dulciuri ca martipan, jeleu, peltea; produce reactii adverse la
persoanele astmatice si la cele alergice la aspirina.
E160 (annato) este un colorant rosu ce se gaseste in branza, unt, margarina,
cereale, snacks-uri, chips-uri, dar si in produse cosmetice cum ar fi sapunurile si
vopselele. Provoaca urticarie.
E124 (rosu ponceau) se gaseste in mezeluri si este toxic.
E223 (metabisulfit de sodiu) este un compus ce provoaca alergii, afectiuni
intestinale, atac de astm, distruge vitamina B1, se gaseste in carne de
hamburgeri, cartofi deshidratati, fructe confiate, prajituri, bere, vin, otet de vin,
unele sucuri.
E320 (butil-hidroxi-anisol BHA) este un conservant ce se gaseste in cartofii
deshidratati, uleiuri vegetale, margarina, supe concentrate, sosuri, guma de
mestecat, arahide; posibil cangerigen si consumat in doze foarte mari creste
nivelul de colesterol. Este un derivat din petrol. Este cu desavarsire interzis in
mancarea copiilor!
E555 (silicatul de aluminiu si potasiu) este folosit in sare, lapte praf si faina. Desi
se stie clar ca aluminiul este cauza unor probleme placentare in timpul sarcinii si
ca este asociat cu boala Alzheimer, in Romania este permis.
E421 (manitol) este interzis in mancarea sugarilor putand provoca diaree si
disfunctii renale. Provoaca greata si voma si alergii.