FARMACOTOXICOLOGIE

• Reactii adverse: reactii nedorite, daunatoare, ce apar la doze eficace

terapeutic

• Clasificare:
- Efecte secundare
- Efect toxic
- Efect cancerigen
- Efect mutagen
- Intoleranta dobandita
- Efect imunosupresiv
- Toleranta
- Farmacodependenta
- Efecte adverse la intreruperea tratamentului
- Efecte adverse asupra procesului reproducerii
- Efecte adverse asupra sugarului
1
 EFECTE SECUNDARE
Exemple:

• Uscaciunea gurii si constipatia – atropina

• Somnolenta dupa trezirea din somn – hipnocoercitivele de lunga
durata
• Convulsii tonico-clonice, uneori → coma – anestezicele locale
administrate iv
• Sindrom astmatic – AAS, la doze antiinflamatoare
• Insuficienta cardiaca – antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu
(tip chinidina), antiaritmice blocante ale canalelor de calciu (tip
verapamil)
• Ulcer gastro-duodenal – AINS, AIS
• Reactia Herxheimer – la inceputul tratamentului cu antibiotice in
doze de atac

2
 EFECTE TOXICE
• Sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si
care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare.
• Se manifesta la nivel de:
• SNC
• Inima
• Sanguin
• Aparat digestiv
• Ficat
• Rinichi
• Aparat respirator
• Ureche
• Ochi
• Muschi si tesut conjunctiv
• Piele

3
 La nivelul SNC

• Efecte psihice:
– Schizofrenie – supradozarea glucocorticoizilor
– Psihoze si halucinatii – AINS
– Depresie – AINS
– Meningita aseptica – AINS
– Stare confuzionala – barbiturice
– Tulburari de memorie – anticolinergice

• Efecte neurologice:
- Nevrite – doze mari de nitrofurantoin

La nivelul inimii
• Pot aparea:
– Efecte functionale
– Efecte morfologice

4
 La nivel sanguin

• Aplazie medulara si anemie aplastica – cloramfenicol

• Leucopenie pana la agranulocitoza si trombopenie – citostatice si
fenotiaziane
• Hipercoagulabilitate pana la tromboze – contraceptive orale
• Methemoglobinemie – derivatii de anilina
• Anemie megaloblastica - antiepilepticele

La nivelul aparatului digestiv

• Pot aparea:
– Efecte functionale
– Efecte morfologice

5
 La nivelul ficatului
• Colestaza hepatica si icter colestatic – contraceptive orale, estrogeni,
steroizi anabolizanti, fenotiazine, antidiabetice orale
• Steatoza hepatica – corticosteroizi, tetracicline
• Granulomatoza – chinidina
• Hepatita cronica activa – clorpromazina
• Citoliza hepatica – paracetamol, citostatice
• Adenom si tromboza suprahepatica – contraceptive orale
• Carcinom hepatocelular – steroizi androgeni
• Sindrom de hepatita virotica – IMAO
• Hepatita subacuta si acuta – paracetamol, fenacetina, AINS, IMAO,
sulfamide
• Ciroza – Metotrexat (doze mari, timp indelungat)

La nivelul aparatul respirator

• Astm bronsic
• Alveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee si prognostic sever -
citostatice
6
 La nivelul rinichiului
• Nefropatii – fenacetina, AAS, aminoglicozide, cefalosporine,
fenilbutazona, citotoxice, derivati iodati de contrast
• Tubulopatii cronice – saruri de litiu, tetracicline perimate
• Insuficienta renala – saruri de calciu, vitamina D (excesiv)
• Cancer de bazinet – fenacetina (in exces)

La nivelul urechii
• Poate aparea:
– Toxicitate cohleara – aminoglicozide (mai ales kanamicina),
vancomicina, diuretice (acid etacrinic, furosemid), salicilatii > 6 g
– Toxicitate vestibulara – aminoglicozide (mai ales streptomicina,
gentamicina), viomicina, minociclina

7
 La nivelul ochiului
• Pigmentare iris, corneee, retina, atrofie ireversibila a retinei, tulburari de
vedere – antimalaricele
• Retinita pigmentara fara afectarea vederii – neurolepticele fenotiazine
• Glaucom cu unghi deschis – glucocorticoizii topici

La nivelul muschior si tesutului conjunctiv

• Miopatii: corticoizi, beta-blocante, fluoroquinolone, acid nalidixic,
anti-H2, aminoglicozide, piritinol
• Neuropatii: antimalarice, hipokalemiante, hipofosfatemiante
• Rabdomiolize: anestezice generale, analgezice, antibiotice,
antidepresive, AINS, AIS, beta-blocante, diuretice, hormoni
(vasopresina, insulina), opiacee

8
 La nivelul pielii
• Prurit: barbiturice, opiacee, antidepresive, contraceptive orale
• Eruptie: bromuri, ioduri, contraceptive orale, steroizi, antiepileptice, vitamina B12,
barbiturice, sulfamide, piritinol, antihistaminice, beta-blocante, cloramfenicol,
aminozide, penicilina, diuretice tiazide, chinidina, saruri de aur, antimalarice,
fenotiazine
• Eritem: peniciline, sulfamide, tetracicline, pirazolone, salicilati, fenitoina,
barbiturice, diuretice tiazide, bromuri, ioduri, saruri de aur, contraceptive orale
• Purpura: sulfamide, chinidina, pirazolone, barbiturice anticoagulante, AAS, saruri
de aur, indometacin, fenitoina, tiazide, citotoxice
• Porfirie: sulfamide, rifampicina, griseofulvina, barbiturice, fenitoina, AAS,
androgeni, estrogeni, contraceptive orale
• Fotoreactii: fenotiazine, sulfamide, tetracicline, griseofulvina, barbiturice, acid
nalidixic, edulcorante (zaharina, ciclamat)
• Tulburari pigmentare:
– Brun (unghii, degete): citostatice, contraceptive orale
– Gri-bleu (unghii, mucoase): antimalarice
– Albastru (osteom cutanat): tetraciclina
– Gri-negru (dinti): metaciclina
• Alopecie: citostatice, antitiroidiene, anticoagulante, fenitoina, contraceptice orale,
retinol (supradozare), saruri de aur

9
 EFECTE ADVERSE CANCERIGENE
• Initierea si dezvoltarea celulelor canceroase
• Substante incriminate:
– Hidrocarburi policiclice
– Amine aromatice
– Nitrozaminele
– Azocolorantii
– Substante alchilante
– Aflatoxine

EFECTE ADVERSE MUTAGENE

• Alterarea mesajului genetic
• Agenti incriminati:
– Fizici
– Chimici
- Citostatice alchilante
- Toxice ale diviziunii celulare
- Fungicide
10
 INTOLERANTA DOBANDITA

• Hipersensibilizare
• Alergie la medicamente cu mecanism imunologic
• Factori favorizanti:
- dependenti de medicament: - potential antigenic
- frecventa contactului cu organismul
- dependenti de organism: - reactivitate individuala
- atopia ereditara
- calea de administrare

• Particularitatile RA alergice:
– Lipsa relatiei gradate doza-efect
– Posibilitatea evidentierii titrului ridicat de anticorpi prin teste cutanate
sau diverse reactii serologice

11
 Tipuri de reactii alergice

Reactii imediate:
• Tip I anafilactic:
- soc anafilactic, astm bronsic alergic, edem Quincke, rinita alergica, urticarie:
peniciline, dextrani, substante iodate radiografice de contrast, anestezice
locale iv, AAS

• Tip II citotoxic:
- anemie hemolitica imuna: peniciline, sulfonamide, rifampicina, PAS,
fenacetina, chinidina
- granulocitopenie imuna: peniciline, sulfonamide, fenilbutazona,
hipoglicemiante
- trombocitopenie imuna: sulfonamide, rifampicina, chinina, chinidina, tiazide
diuretice

12
• Tip III mediat prin complexe imune:
- boala serului: peniciline retard, sulfonamide, sulfoniluree hipoglicemiante
- eozinofilie pulmonara: sulfonamide, PAS, nitroderivati
- vasculita: peniciline, sulfonamide
- nefrita interstitiala acuta: peniciline (doze mari)
- glomerulonefrita cronica: saruri de aur

Reactii intarziate
• Tip IV mediat celular:
- dermatite de contact: aminozide topice
- eruptie maculo-papulara: sulfonamide, barbiturice
- eritem polimorf: sulfamide, peniciline, barbiturice, AAS, fenazona

Medicamente ce declanseaza reactii autoimune:

• Anemie hemolitica autoimuna: alfa-metil-dopa
• Hepatite autoimune: sulfamide, PAS, izoniazida, fenotiazine
• Miastenii autoimune: penicilamina

13
 EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
• Deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare.
• Medicamente cu actiune modulatoare:
- imunostimulatoare
- imunodepresive
• Tipuri de efecte adverse imunosupresive:
- agranulocitoza
- deficienta imunitara latenta

AGRANULOCITOZA
• Manifestare clinica si evolutie imediata spre exitus
• Poate fi declansata de:
- analgezice, antipiretice (derivati de pirazolona si anilina)
- antiinflamatoare (pirazolidindione) si antireumatice (saruri de aur)
- AB si CHT (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine)
- antidepresive
- antitiroidine
- anti- H1 si H2
- antiaritmice (propranolol, chinidina)
• Viteza de instalare a agranulocitozei:
- 3 - 12 saptamani – fenotiazine
- 7 - 10 zile – metamizol (la prima expunere)
- 6-10 ore – metamizol (la subiect sensibilizat)
14
DEFICIENTA IMUNITARA LATENTA

• Factori incriminati:
- virotici (HIV)
- toxici
- carentiali
- medicamentosi – abuz de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat

• Actiune hipoplazica medulara: cloramfenicol, sulfonamide, fenotiazine,

anticonvulsivante, antitiroidiene
• Deprimarea imunitatii celulare: alcool (cronic), anestezice generale, neuroleptice
fenotiazine, tranchilizante benzodiazepinice, glicozizi cardiotonici, AB (tetraciclina,
rifampicina, eritromicina), CHT (nitrofurantoin, co-trimoxazol)
• Deprimarea imunitatii umorale: nicotina (exces), anestezice generale, neuroleptice
fenotiazine, antiepileptice, AB (streptomicina)
• Inhibarea sintezei proteice in limfocite: AINS, glucocorticoizi, citostatice
• Reducerea capacitatii citotoxice a macrofagelor: cloramfenicol
• Actiune limfocitotoxica directa: AB (cloramfenicol, tetracicline, streptomicina)

15
Gravitatea efectelor adverse imunosupresive:

- Iminenta de moarte rapida prin soc toxiinfectios in cazul agranulocitozei netratata

corect si de urgenta
- Evolutie mascata spre letalitate prin patologie iatrogena grava, instalata tardiv, pe
fond de depresie imunitara

Masuri de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive:

- Cunoasterea medicamentelor cu potential imunosupresiv

- Limitarea reglementata a utilizarii acestor medicamente
- Folosirea neabuziva, rationala a acestor medicamente
- Antibioterapie stiintifica si rationala
- Reglementarea profilaxiei cu AB in chirurgie
- Limitarea rationala a terapiei cu AB si CHT in copilarie, in cursul dezvoltarii
sistemului imunitar
- Contraindicarea AB empiric
- Excluderea terapiei empirice cu sulfonamide
- Monitorizarea imunitara a bolnavilor “cu risc”
- Asocierea medicamentelor cu potential imunosupresiv cu cele imunostimulante.

16
 TOLERANTA
• Sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicament
• Poate fi:
- toleranta innascuta/congenitala
- toleranta dobandita

TOLERANTA INNASCUTA

• De specie
- iepurele – atropina

• De grup
- indivizii hidroxilatori rapizi – anticoagulante
- indivizii acetilatori rapizi – medicamente metabolizate prin acetilare

17
TOLERANTA DOBANDITA:
• ACUTA (tahifilaxie)
• CRONICA (obisnuinta)

• Toleranta acuta:
- consta in dimuarea progresiva a intensitatii efectului prin administrari repetate
la intervale scurte de timp
- se instaleaza rapid
- poate fi completa
- este reversibila
- este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului
- in general la medicamente cu actiuni farmacodinamice pe muschii netezi
bronsiolari si vasculari: antiasmatice adrenomimetice, efedrina

• Toleranta cronica:
- consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor, in urma
administrarii repetate si obtinerea aceluiasi efect cu doze marite
- ex mitridatismul – capacitatea organismului de a suporta fara simptome
deosebite, doze toxice dintr-o substanta, datorita administrarii de cantitati
crescande progresiv
- se instaleaza lent
- nu este niciodata completa
- durata dupa intreruperea tratamentului este variabila
- se instaleaza cu intensitati diferite pentru diferite efecte ale unui medicament
18
 FARMACODEPENDENTA
• OMS: este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin modificari de
comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau
periodic pentru a resimti efecte psihice sau a evita suferintele privatiunii.

• Factorii ce conditioneaza instalarea farmacodependentei:

- particularitatile si antecedentele individului
- mediul socio-cultural
- substanta incriminata
- cantitatile consumate si frecventa consumului
- caile de administrare

• Tipuri de farmacodependenta:
- psihica
- fizica

19
 Farmacodependenta psihica
• Este o stare psihica ce consta in modificari de comportament si o
stare mentala particulara, cu necesitatea psihica imperioasa de
administrare continua sau periodica a substantei, procurata prin
orice mijloc, pentru:
- a obtine o senzatie de bine (euforie)
- inlaturarea disconfortului psihic, chiar daca indivizii respectivi stiu
ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si sociale si se expun la
riscuri pentru procurare.

20
 Farmacodependenta fizica
• Este o stare patologica cauzata de administrarea repetata a unei
substante, stare ce se evidentiaza numai la intreruperea
administrarii sau la reducerea importanta a dozelor.
• Evidentierea – SINDROM DE ABSTINENTA – simptome caracteristice
psihice, vegetative si somatice, opuse actiunilor farmacodinamice ale
substantei.
• Necesitatea administrarii substantei, pentru a evita tulburarile si
simptomele neplacute si uneori grave ale SA.

21
 TOXICOMANIA
• Este o intoxicatie cronica, ce totalizeaza 3 efecte adverse:
- farmacodependenta psihica
- farmacodependenta fizica
- toleranta
• Clasificare:
- functie de numarul drogurilor:
- monotoxicomanii
- politoxicomanii
- functie de drog:
- toxicomanii minore – barbiturice hipnotice, tranchilizante, alcool
- toxicomanii majore – morfina, heroina, LSD
• Substante capabile sa produca farmacodependenta:
- deprimante SNC (alcool, hipnotice barbiturice, sedative, tranchilizante)
- morfinomimetice
- stimulatoarea SNC ( de tip amfetamina, cocaina, khat)
- halucinogene (LSD, mescalina)
- canabis (marihuana, hasis, tetrahidrocanabinol)
- solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen)
- Kava
- fenciclidina

22
 REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA
FARMACOTERAPIEI
• Rebound effect (efect de ricoseu/revenire):
- se declanseaza la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu blocanti ai
receptorilor
- clinic: revenirea bolii tratate
- Ex: - intreruperea brusca a anti-H2
- oprirea brusca a beta-adrenoliticelor
• Withdrawal sindrom (sindrom de retragere):
- se declanseaza la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu agonisti ai
receptorilor
- clinic: simptome psihice si somatice opuse sau complementare actiunilor
farmacodinamice ale medicamentului
- Ex. - oprirea administrarii morfinei – sindrom similar SA
- intrerupere terapie cu fenobarbital – criza convulsiva
• Insuficienta functionala:
- se declanseaza la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormoni
naturali sau de sinteza ai glandei respective, administrati in doze farmacologice
- clinic: simptomatologia cunoscuta pentru hipofunctia glandei respective
- Ex. Glucocorticosteroizii - simptome de insuficienta corticosuprarenaliana
23
 Medicamente incriminate in RA la intreruperea
farmacoterapiei
• Medicamente ce declanseaza tulburari la oprire brusca:
- antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine)
- antiparkinsoniene
- antihipertensive (clonidina, alfa-metil-dopa)
- antiastmatice (beta-adrenomimetice)
- antianginoase (beta-adrenolitice)
- antiulceroase (anti-H2)
- morfinomimetice
- corticosteroizi

• Medicamente ce pot provoca ocazional tulburari, la oprirea brusca:

- neuroleptice
- tranchilizante (benzodiazepine, meprobamat)
- hipnotice (glutetimid)
- sedative (bromuri)
- simpatomimetice (decongestive locale)

• Medicamente presupuse a produce tulburari, la oprirea brusca:

- anticoagulante orale
- anorexigene
24
 EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI
REPRODUCERII
Medicamente interzise la gravide, datorita potentialului teratogen
Grupe farmacodinamice
Antineoplazice antimetaboliti
(metotrexat. fluorouracil)
Hormoni
Androgeni si progestative
Estrogeni
Dietilstilbestrol
Estrogeni - progestative
Glucocorticoizi (doze mari)
Medicamenle cu actiune pe SNC
Antiepileptice
- fenitoin
- acid valproic
Antidepresive
- litiu
- triciclice
Tranchilizante benzodiazepine
Anticoagulante cumarinice
(acenocumarol, warfarina)
Derivati vitamina A
retinoizi (izotretinoin)
Efecte teratogene
- malformatii cranio-faciale
- masculinizarea fatului feminin
- feminizarea fatului masculin
- adenocarcinom vaginal (in adolescenta), malformatii
uterine, malformatii ale tractului genito-urinar la
barbati
- malformatii SNC, cardiace, membre
- malformatii cardio-vasculare, cranio-faciale si membre
- malformatii cranio-vasculare, degete, unghii
- malformatii cranio-faciale, spina bifida
- malformatii cardiace
- malformatii membre
- malformatii cranio-faciale
- malformatii SNC si cranio-faciale
- mortalitate fetala
- malformatii cardiace, SNC, timus si cranio-faciale
25
 Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului fetotoxic
Grupe farmacodinamice
Medicamente cu actiune pe SNC
Opioide, morfina
Barbiturice
Neuroleptice fenotiazine
Tranchilizante benzodiazepine
Salicilati, aspirina
Anestezice locale (lidocaina)
Antitiroidiene (ioduri, carbimazol,
propiltiouracil)
Antidiabetice orale (clorpropamida.
tolbutamida)
Anticoagulante cumarinice
(warfarina, aceno-cumarol)
beta-adrenolitice
Antibiotice si chimioterapice
Cloramfenicol
Tetracicline
Aminoglicozide
Sulfonamide (retard)
Antimalarice
Riscul la fat sau/si nou-nascut
- deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la nou-
nascut
- sedare, asfixie (in hipotensiune la mama), sindrom de
abstinenta la nou-nascut
- sedare, deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal,
retinopatie
- sedare, hipotermie
- hemoragii (doze mari)
- bradicardie, deprimare respiratorie. (in hipotensiunea
post anestezie rahidiana), convulsii
- gusa, hipotiroidism
- hipoglicemie
- hemoragii (administrare in luna a 9-a)
- deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie
- colaps, “sindrom cenusiu”
- dentitie anormala si colorata in galben (lunile 4-9)
- ototoxicitate (surditate congenitala, tulburari
vestibulare)
- icter, anemie hemolitica
- trombocitopenie, retinopatie
26
 Medicamente ce pot produce accidente obstetricale

Stimulatoare ale motilitatii uterine

- ocitocice - ocitocina, sparteina, ergometrina, prostaglandine

ocitocice
- beta-adrenolitice neselective - tip propranolol
- parasimpatomimetice - pilocarpina, neostigmina
- purgative iritante - antrachimone, aloe

Inhibitoare ale motilitatii uterine

- tocolitice - izoxuprina
- beta-adrenomimetice - izoprenalina, salbutamol, terbutalina, fenoterol
- antiinflamatoare nesteroidiene - indometacin, fenilbutazona, AAS
(blocante ale biosintezei de PGF2)
- analgezice opioide - morfina, hidromorfon
- deprimente SNC - sulfat de magneziu inj.
- anestezice generate - inhalatorii si i.v.

27