Bolile Genetice de metabolism

BOLILE GENETICE - DE METABOLISM

Definiţie
• Afecţiuni cronice
- modificarea căilor de metabolizare (sinteză şi degradare)
- afectarea producerii de energie
- deficit de utilizare a oligoelementelor
• Categorii
- boli ale moleculelor mici
- afectare – lizozomi, mitocondrii, peroxizomi
ISTORIC
Garrod – albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benignă. 4000 de boli cu
anomalii specifice. Anomalii izolate – acumulare în “amonte”, absenţa în “aval”,
metabolizare aberantă
Genetica
• Autozomal recesivă
• X-linkate
• Autozomal dominante
• Mitocondrial
Manifestări clinice şi paraclinice
• Sindrom dismorfic
• Semne neurologice şi psihice
• Afectare hepatică
• Afectare cardiovasculară
• Organomegalie
• Hipoglicemie
• Acidoză metabolică
• Hiperamoniemie

Manifestări neurologice

BOLI GENETICE METABOLICE 1

 • Encefalopatie acută – convulsii, comă
- la nou-născut – în condiţii de hipotermie, catabolism crescut, cu progresie rapidă,
fără manifestări de localizare
- la copilul mare – ataxie, comă, manifestări psihice
Criză metabolică – infecţii, traumatisme
• Encefalopatie cronică
- retard psihomotor global – progresiv
- paralizie cerebrală
- iritabilitate
- tulburări de comportament
• Anomalii ale motilităţii - distonie, ataxie, coreo-atetoză
• Miopatii – hipotonie, mioglobinurie
Clasificare
• Tulburări în metabolismul
- aminoacizilor
- ureei
- acizilor organici
- acizilor graşi
- glucidelor
• Tulburări ale fosforilării oxidative
• Boli lizozomale – lipide, proteine complexe
• Afectarea peroxizomilor
• Tulburări în biosinteza hemului, bazelor purinice şi pirimidinice,
hormonilor

Tulburări ale metabolismului aminoacizilor

• Fenilcetonuria
• Tirozinemia
• Boala urinilor cu miros de sirop de arţar
• Homocistinuria

Fenilcetonuria - PKU
• Autozomal recesivă
• 1 caz la 10.000-20.000
• Purtători – 1-2%
• Imposibilitatea metabolizării fenilalaninei

BOLI GENETICE METABOLICE 2

 • Deficit – fenilalanin hidroxilază (hepatic)
• Gena – 12q24.1
• 240 mutaţii
• Anomalii biochimice
- acumularea fenilalaninei (valori normale – 1 mg/dl – anormal peste 20 mg/dl)
- nivele minime de tirozină
- metabolizarea pe căi alternative
- acid fenilpiruvic, acid fenilacetic cantităţi crescute
• Clinic – normal la naştere
- după 8 săptămîni-afectare ireversibilă
- vărsături, iritabilitate, rash, eczemă, miros particular al urinii
- microcefalie
- retard mental
- paralizie cerebrală
- epilepsie
• Mama cu PKU – nou-născut - microcefalie
• Fenilcetonuria - PKU
Diagnostic pozitiv
- screening neonatal – test Guthrie
- nivel crescut al fenilalaninei
- nivel foarte redus de tirozină
Diagnostic diferenţial
- maturare întîrziată a enzimei
- hiperfenilalaninemie – anomalii ale biopterinei - cofactor
Tratament
- dietetic – restricţie alimentară
- cantitate – 40 mg/Kg/zi
- monitorizarea nivelului sanguin- 2-6 mg/dl

Hiperfenilalaninemii
- suplimentare – serotonină- dopa - evoluţie nefavorabil

- Tirozinemia

BOLI GENETICE METABOLICE 3

 • Tip 1 – hepato-renală
- fumarilacetoacetat hidroxilază (frecventă în Quebec)
• Tip 2 - oculo-cutanată -> tirozin aminotransferază
• Tip 3 - 4-hidroxi fenilpiruvat dioxigenază
Tirozinemia – tip 1
• Clinic
- deficit de creştere
- hepatosplenomegalie – ciroză
- acidoză tubulară renală
- evoluţie - hepatocarcinom
• Biochimie
- tirozina – valori crescute
- succinilacetona – în urină
- alfa-fetoproteina
• Tratament
- NTBC – blochează treapta 2
- restricţie de fenilalanină, tirozină
Tirozinemia - tip 2
• Clinic
- leziuni oculare
- ulceraţii corneene
- keratită
- leziuni cutanate – palme şi plante
- leziuni de keratoză, papulo-eritematoase
• Biochimie – nivel ridicat de tirozină
• Tratament – restricţie dietetică

Alcaptonuria
• Deficit–dioxigenaza acidului homogentizic
• Clinic
– artrită la adult
- ocronoză - pigmentare brună a urechilor, sclerelor
• Biochimic – nivel normal al tirozinei
- urina – nivel crescut de acid homogentizic

BOLI GENETICE METABOLICE 4

 - normală la emisie
- după alcalinizare - brună

Boala urinilor cu miros de sirop de arţar - MSUD

• Incidenţă – 1 caz/150.000
• Afectare a metabolizării aminoacizilor ramificaţi – valină, leucină, izoleucină
• Deficitul enzimatic – decarboxilare oxidativă a cetoacizilor ->complex multienzimatic
mitocondrial
Clinic – asimptomatic la naştere - după 3-5 zile – alimentaţie dificilă
- tulburări de ritm respirator - convulsii, opistotonus
- rigiditate - miros particular – urină,
tegumente - forme uşoare – precipitate de infecţii sau anestezie – ataxie, letargie, comă
Biochimie – hipoglicemie severă - valina, leucina, izoleucina – valori crescute în
plasmă şi urină - prezenţă alloizoleucinei - acumulare de intermediari ai acizilor
organici – toxicitate SNC - cantităţi urinare mari de cetoacizi ramificaţi
Tratament
- dietetic – reducerea cantităţilor de valină, leucină şi izoleucină
- administrare de tiamină-
- perfuzii cu soluţii de aminoacizi, din care au fost excluşi aminoacizii ramificaţi - pentru
pacienţii în comă
Tratament precoce – dezvoltare normală

Homocistinuria
• Autozomal recesiv
• Deficit – cistation-β-sintetază
• Gena – 21q
• Metabolismul aminoacizilor sulfuraţi
Clinic - debut în prima decadă
- sindrom Marfan-like - arahnodactilie - limitarea mobilităţii articulare

- microsferoafachie (inferior şi medial)

BOLI GENETICE METABOLICE 5

 - - hipercoagulabilitate
Biochimie - homocistina
- nivel crescut în sînge şi urină
- metionina – nivel crescut
- cistina – nivel redus
• Diagnostic pozitiv – deficit CBS – ficat
• Diagnostic diferenţial
- tulburări în metabolismul B12
- reciclarea homocisteinei – fără anomalii osoase
Tratament - doze farmacologice de B6 -
- dacă nu există răspuns
- doze reduse de metioniă
- supliment de L-cistină
- antiagregante plachetare

Anomalii ale ciclului ureei

• Deficit în generarea ureei
• Prevalenţă – 1 caz/30.000
• Transmitere - autosomal recesiva X-linkată – deficit OTC
• Hiperamoniemie – efect toxic cerebral - letargie – 100-200µmol/l- edem
cerebral, comă
• Dificultate în screening neonatal
• Deficite enzimatice -
– carbamoil fosfat sintetază (CPS)
– N-acetilglutamat sintetază (NAGS)
– ornitin transcarbamoilază (OTC)
– argininosuccinat sintetază-citrulinemie
– argininosuccinat liază - acidurie argininosucinică
– arginază – argininemie
• Deficite ale transportorilor

Clinic

BOLI GENETICE METABOLICE 6

- aspect variabil – în funcţie de deficitul enzimatic şi de activitatea enzimatică reziduală
• Debut – în prima săptamînă de viaţă
• hipotonie, vărsături, hiperventilaţie - convulsii, apnee, edem cerebral
• comă asociată cu hiperamoniemie (valori de peste 1.000 µmol/l)
• Debut tardiv – episoade de inapetenţă
• vărsături ciclice
• anomalii de comportament
• tulburări de somn, halucinaţii
• psihoze
• Anomalii asociate
- paralizie cerebrală
- proteinoză alveolară pulmonară
- trichorrhexis nodosa
Diagnostic pozitiv=> hiperamoniemie=>alcaloză respiratorie
Diagnostic diferenţial
evaluarea aminoacizilor
arginina –scăzută de obicei
citrulina – scăzută în OTC
ornitină – uneori crescută
acidul orotic urinar
• Tratament restricţie dietetică proteică si suplimentare cu aminoacizi esenţial
Hiperamoniemia acută neonatală
- hemodializă, hemofiltrare, dializă peritoneală
- fără proteine – doar glucide şi lipide
- benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu
• Evoluţie
- naturală – deces rapid
- supravieţuire – 5 ani la 50% din cazuri - morbiditate crescută - neurologică

Acidemii organice

BOLI GENETICE METABOLICE 7

 • Acizii organici
- apar la indivizi normali – cetoză
- metaboliţi intermediari în catabolismul aminoacizilor, acizilor graşi, glucidelor
• Entităţi : - Acidemia izovalerică - Acidemia propionică - Acidemia
metilmalonică
Acidemia izovalerică
• Autozomal recesivă
• Deficit enzimatic– izovaleril-CoA dehidrogenază
• Gena – 15q12-15
• Clinic–miros particular–picioare transpirate encefalopatie, hepatomegalie
• Biochimie – acidoză metabolică
• Tratament - acut – glucoză, bicarbonat - de fond – reducere leucină
Acidemia propionică
• Autozomal recesivă
• Deficit enzimatic - propionil-CoA carboxilază
• Gene – subunitate alfa(13), beta(3)
• Clinic – encefalopatie – retard mental
• Biochimie – episoade de cetoacidoză- neutropenie, trombocitopenie - nivel de
acid 3-hidroxipropionic
• Tratament - restricţie proteică, biotină
Acidemia metilmalonică
• Autozomal recesiv
• Deficit enzimatic - metilmalonil-CoA mutază
• Gena – 6p12-21.1
• Clinic – varsături, creştere deficitară
• Biochimie
– cetoacidoză, hiperamoniemie
- tombocitopenie - nefrită interstiţială – în timp

Deficitul oxidării acizilor graşi

BOLI GENETICE METABOLICE 8

 • Oxidarea acizilor graşi în mitocondrii – substrat energetic pentru ţesutul muscular
• Clinic – sindrom dismorfic -> aritmii cardiace > moarte subită
(cardiomiopatie)
• Asociere – displazie chistică renală
- hipoglicemie, sd Reye
• * Tratament – glucoză 10%, L-carnitină - evitarea perioadelor de post
• Deficite enzimatice pentru acizi graşi
- cu lanţ foarte lung- VLCHAD
- cu lanţ lung – LCHAD
- cu lanţ mediu – MCHAD
• Clinic – cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD) - simptome induse de post
• Biochimie - hipoglicemie hipocetotică
- acid uric, CK crescute (MCHAD)

Anomalii ale metabolismului glucidelor

• Monozaharide - galactoză – Galactozemia - Deficitul de galactokinază
- fructoză - Fructozuria benignă - Intoleranţa ereditara la fructoză
- Deficit fructozo-1,6-difosfatază
• Polizaharide- glicogen - Glicogenoze
Galactozemia
• Autozomal recesivă
• Incidenţă – 1 caz/60.000
• Deficit enzimatic - galactozo-1-fosfat uridil transferază
• Gena 9p13
• Screening neonatal – purtători - frecvenţă 12%
Clinic - debut neonatal - vărsături - icter
- hepatomegalie - cataractă
- convulsii
Biochimic – hipoglicemie- în urină – galactoza
Tratament - eliminarea galactozei - diminuă severitatea cataractei
- reluarea funcţiei hepatice
Evoluţie – amenoree primară, secundară - retard mental
- tulburări de vorbire - tulburări motorii, de echilibru
Deficit de galactokinază
• Gena – 17q24
• Clinic – cataractă

BOLI GENETICE METABOLICE 9

 • Biochimic – nivel sanguin de galactoză crescut
• Tratament – restricţie dietetică
Intoleranţa ereditară la fructoză
• Autozomal recesiv
• Incidenţa – 1 caz/23.000
• Deficit - 1,6-bisfosfat aldolaza B - ficat, intestin, rinichi
• Gena 9q22.3
Clinic - asimptomatic dacă nu ingeră fructoză - la ingestia de fructoză
- icter, vărsături, hepatomegalie - convulsii, comă
Biochimie – hipoglicemie - timp de coagulare prelungit
- disfuncţie tubulară proximală - substanţă reducătoare în urină
Tratament - eliminare completă a oricăror surse(zahăr, sorbitol, fructoză)
Evoluţie – favorabilă- fără retard mental - dentiţie fără carii
Deficit de fructozo-1,6 difosfatază
• Gena – 9q22
• Deficit în gluconeogeneză
• Clinic – hiperventilaţie, convulsii, comă
• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică, acid uric crescut
• Nu există aversiune faţă de dulciuri
• Tratament – corectarea hipoglicemiei, acidozei metabolice de fond – amidon,
evitarea postului

Glicogenoze
• Glicogen – forma de depozit
- în muşchi – particule beta – sferice
în ficat – particule beta - particule alfa – rozete
• Afectarea enzimelor – în sinteza şi degradarea glicogenului
• Clasificare–numere în ordinea descoperirii
• Frecvenţă gobală – 1 caz/20.000
Glicogenoze hepatice
• Glicogenoza tip I – von Gierke
• Glicogenoza tip III
• Glicogenoza tip IV
Glicogenoza tip I – von Gierke
• Autozomal recesivă

BOLI GENETICE METABOLICE 10

 • Deficit enzimatic - în tip I a – glucozo-6-fosfataza - in ficat, rinichi, mucoasa
intestinală - în tip I b - translocaza- transportor prin
membrana microsomală
• Gena – 17q21 (G6P), 11q23 (translocaza)
Clinic – debut neonatal sau la 3-4 luni - hepatomegalie
- facies de păpuşă – obraji roşii - retard al creşterii staturale
- nefromegalie
Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică - hiperuricemie, hiperlipemie
- agregare plachetară deficitară - tip I b - neutropenie
Diagnostic – deficit enzimatic/transportor - glucagon,epinefrina nu cresc glicemia
Complicaţii - gută
- pancreatită – hipertrigliceridemie - adenoame hepatice
- hipertensiune pulmonară - proteinurie, HTA
Prognostic - îmbunătăţit
• Glicogenoza tip I – von Gierke
• Tratament –glucoză-administrare continuă - amidon – neprelucrat termic
- fructoză, galactoză – restricţie - Allopurinol – reducerea acidului uric
- GM-CSF – în tipul I b
• Prognostic - îmbunătăţit
Glicogenoza tip III
• Autozomal recesivă
• Deficit – enzima de debranşare a glicogenului
• Gena – 1p21
• Acumulare de glicogen cu ramificaţii scurte – asemănător limit dextrinozei
Clinic: tip III a - afectare hepato-musculară tip III b – afectare hepatică
- La sugar – clinic asemănător tipului - cu excepţia afectării renale
- La pubertate – dispare hepatomegalia
- În decada 3-4-III a- slabiciune musculară - afectare cardiacă – hipertrofie
ventriculară
Biochimie - hipoglicemie - hiperlipemie
- acid uric, lactat – normale
- Administrarea de glucagon – creşterea glicemiei la interval de 2 ore după masă
Diagnostic - tip III a – enzima deficitară în ficat, muşchi scheletici, cord
- tip III b – enzima deficitară în ficat
Tratament – dietă hiperproteică - în caz de hipoglicemie – mese frecvente cu aport crescut
de glucoză
Prognostic – ciroză – în Japonia - ovar polichistic
Glicogenoza tip IV – boala Andersen

BOLI GENETICE METABOLICE 11

 • Autosomal recesivă
• Deficit – enzima de branşare
• Gena – 3p12
• Glicogen – ramuri lungi – asemănător amilopectinei
Clinic - afectare hepatică-evoluţie rapidă-ciroză - splenomegalie, ascită, varice
esofagiene - forma neuromusculară - debut neonatal – hipotonie
- debut în a doua copilărie – miopatie sau cardiomiopatie
- la adult - formă cu afectare a sistemului nervos central şi periferic
Tratament – selectarea pacienţilor – transplant
Glicogenoze musculare
• Glicogenoza tip II – boala Pompe
• Glicogenoza tip V – boala McArdle
Gliogenoza tip II – boala Pompe
• Autozomal recesivă
• Deficit – acid alfa 1-4 glucozidaza lizozomală
• Gena 17q25
• Acumulare lizozomală
Clinic - forma cu debut precoce - hipotonie, cardiomegalie
- macroglosie, hepatomegalie - insuficienţă cardiacă -
forma cu debut tardiv - afectare musculară scheletală
Biochimie – CK, LDH – valori crescute
Tratament - enzimatic
Glicogenoza tip V – boala McArdle
• Autozomal recesivă
• Deficit – fosforilaza musculară
• Gena - 11q13
• Limitează generarea de ATP prin glicogenoliză
Clinic – intoleranţă la efort - crampe musculare - urini hipercrome –
rabdomioliză
Biochimie – mioglobinurie - CK – creşte după efort fizic
Diagnostic – lipsa creşterii lactatului - creşterea amoniemiei la efort
Tratament – evitarea eforturilor fizice

Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului

• Afectarea lanţului respirator

BOLI GENETICE METABOLICE 12

 • Anomalii mitocondriale -rearanjamente - ADN mitocondrial –
codifică 13 polipeptide pentru enzimele OXPHOS
• Manifestări musculare
• Raport lactat/piruvat
• Histochimie – fibre roşii-”zdrenţuite”, reacţii anormale la succinat
dehidrogenază, fibre cu deficit de citocrom c oxidază
• Sindromul Kearns-Sayre - variantă – sindrom Pearson
• MERRF – epilepsie mioclonică cu fibre roşii “zdrenţuite” (red-ragged fibers)
• MELAS – encefalopatie mitocondrială, acidoză lactică şi stroke
Sindromul Kearns-Sayre - anomalii cardiace (cardiomiopatie,tulburări de conducere)
- diabet zaharat - ataxie cerebeloasă - oftalmoplegie
externă progresivă
Sindrom Pearson - aplazie medulară - insuficienţă pancreatică exocrină
- dezvoltă în timp sd. Kearns-Sayre
MERRF - epilepsie mioclonică (crize generalizate, focale) - ataxie
cerebeloasă - miopatie cu “red-ragged fibers” -
neuropatie - atrofie optică
- acidoză lactică - hiperalaninemie
MELAS - stroke - - miopatie
- ataxie - cardiomiopatie - diabet
zaharat

Mucopolizaharidoze (MPZ)
• Anomalii ale catabolismului glucozaminoglicanilor (GAGs) – componente
sulfatate - ţesutul conjunctiv
• Acumulare – de polimeri - dermatan sulfat - DS
- heparan sulfat - HS - keratan sulfat – KS
- condroitin sulfat - CS
• Toate enzimele – lizozomale – sub 1%
Manifestări clinice generale - sugari aparent normali
- progresiv apar modificările fenotipice - 3 posibilităţi de
manifestări: - sindrom dismorfic - deficit de
învăţare, demenţă - displazie osoasă severă
Paraclinic – modificări radiologice - excreţia urinară a polimerilor
- evaluare enzimatică
• Mucopolizaharidoza tip I (IH - Hurler, I H/S – Hurler/Sheie, I S – Sheie)
• Mucopolizaharidoza tip II – Hunter
• Mucopolizaharidoza tip III – Sanfilippo
• Mucopolizaharidoza tip IV – Morquio
• MPZ tip VI - Maroteaux-Lamy
• Mucopolizaharidoza tip VII - Sly

BOLI GENETICE METABOLICE 13

MPZ tip I
• Autosomal recesivă
• Deficit – alfa-L-iduronidaza
• Gena 4 p16.3
MPZ tip I H (Hurler)
• Clinic – dismorfism facial – la 1 an - marocefalie – hidrocefalie
(40%) - macroglosie - hernie inghinală, boli
respiratorii - apnee obstrucitvă de somn - hipotrofie staturală
- subluxaţei atlantoaxială - hepatosplenomegalie
- cardiomiopatie - infarct - depozite corneene, surditate
• Anomalii radiologice - scafocefalie - mîna în grifă
- aripile iliace – mărite - anomalii ale vertebrelor
• Anomalii biochimice - eliminare urinară – dermatan si heparan sulfat
MPZ tip II (Hunter)
• Transmitere X-linkată
• Deficit – iduronat-2-sulfatază
• Gena – Xq27-28
• Clinic – similar cu MPZ I H - simptomatologie – moderată - fără opacifiere a
corneei - rash nodular periscapular - cardiomiopatie – rară
- compresie medulară – hiperplazia durei mater
• Diagnostic stabilit după 2 ani -> eliminare urinară – DS şi HS
MPZ tip III - Sanfilippo
• Autozomal recesivă
• Deficit – anomalii de catabolizare a HS - 4 enzime diferite –
• Gene – MPZ III A – 17q25.3 - MPZ III B – 17q21.1
• Clinic - afectare severă a SNC- 3 faze:
1. Retard mental
2. Hiperactivitate, agresivitate
3. Paralizie cerebrală, tulburări de deglutiţie – stare vegetativă
• Biochimic – eliminare urinară - HS
• Evoluţie – deces în a doua decadă
MPZ tip IV – Moquio
• Autozomal recesiv
• Deficit - galactozo-6-fosfatază (MPZ IV A) - gena – 16q24
- beta-galactozidaza (MPZ IV B) - gena – 3p21-pter
• Clinic – displazie scheletică severă - stern în carenă - platispondilie
- gît scurt - genu valgum, picior plat

BOLI GENETICE METABOLICE 14

 - displazie odontoidă - înalţime foarte mică- sub 105
cm - lipsesc – dismorfismul facial - afectarea SNC
• Complicaţii - mielopatie cervicală cronică - pierderea funcţiilor motorii
- insuficienţă aortică - insuficienţă respiratorie restrictivă
• Biochimic – eliminare urinară de KS

Mucopolizaharidoze
• Tratament - transplant de măduvă osoasă - înainte de vîrsta
de 18 luni - în cazuri selectate – MPZ I H, MPZ VI -
terapie enzimatică - terapie genică

Sfingolipidoze
• Tulburări în degradarea lipidelor complexe
• Substanţă de baza – ceramide - asociată cu
- oligzaharid
o Glicosfingolipide
o globozid
o gangliozid
o galactocerebrozid
- fosforilcolină – sfingomielina
1. Boala Gaucher – glucocerebrozidoza
2. Boala Niemann-Pick – sfingomielinoza
3. Boala Tay-Sachs – gangliozidoza
4. Leucodistrofii – globoidă, metacromatică
Boala Gaucher
• Autosomal recesivă
• Deficit – glucocerebrozidaza
• Gena – 1q21
• Forme clinice
- tip 4 - debut neonatal – Hidrops fetal- deces în primele zile
- tip 2 – sugar mic – 1- 6 luni- acut neuropatic
- tip 3 – 6 l – 2 ani- subacut neuropatic
- tip 1 – 2 ani – 18 ani - nonneuropatic
Boala Gaucher – tip 1
• Cea mai frecventă formă - evrei Ashkenazy – 1 caz/500
• Clinic – splenomegalie – nedureroasă - hepatomegalie – moderată

BOLI GENETICE METABOLICE 15

 - sindrom hemoragic–hipersplenism - dureri osoase – nocturne
- fracturi, necroză aseptică
• Diagnostic – celule Gaucher în MO si enzimatic – leucocite, fibroblaşti
Boala Gaucher tip 2
• Clinic – sugari normali în primele 2 luni - retard în dezvoltare
- dificultăţi de alimentare, tulburări de deglutiţie
- hepatosplenomegalie
• Diagnostic – celula Gaucher - deficit enzimatic
• Tratament suportiv
Boala Gaucher tip 3
• Clinic – 3a – anomalii neurologice - 3b–hepatospelnomegalie
agresivă
• Forma 3a - debut – ataxie, demenţă, mioclonii - epilepsie,
paralizie de tip spastic - deces – a doua decadă de viaţă
• Forma 3b – hepatosplenomegalie – rapid progresivă – ciroză - apraxie
oculomotorie
Tratament – suportiv - transplant de măduvă osoasă
- Tip 1 - terapie enzimatică - perfuzii cu glucocerebrozidază
- efect modest neurologic - inhibitorii sintezei de glicosfingolipide

Boala Niemann-Pick
• Autozomal recesivă
• Deficit – sfingomielinaza acidă
• Gena – 11p15.4-p15.1
• Tip A – debut la sugar mic - neurovisceral
• Tip B – clinic similară cu Gaucher tip 1
• Tip C – debut 6 l – 2 ani – deficit transport
• Tip D – Noua Scoţie – deficit transport
Boala Niemann-Pick tip A
• Clinic – debut – în primele 6 luni - vărsaturi, diaree, creştere deficitară -
hepatosplenomegalie - pigmentare brună a tegumentelor
- manifestări neurologice - hipotonie axială
- pierderea achiziţiilor - semne piramidale
- cecitate
Boala Niemann-Pick tip B
• Clinic – splenomegalie - hepatomegalie progresivă - risc de ciroză
• Paraclinic – celula Niemann Pick - histiocit cu apsect “spumos” al citoplasmei
Tratament – suportiv - transplant de măduvă osoasă

BOLI GENETICE METABOLICE 16

Boli ale peroxizomilor
• Organite cu conţinut enzimatic - 50
• Enzime – intervin în beta-oxidarea acizilor graşi (diferit de
mitocondrii)
• Forme clinice - anomalii ale biogenezei peroxizomilor
- deficite multiple enzimatice(sd. Zellweger)
- deficite izolate – un singur deficit(adrenoleuodistrofia
X-linkată)
Sindromul Zellweger
• Clinic – dismorfism - bose frontale, frunte “olimpiană” - epicantus, baza
nasului largă - nas mic, narine anteversate - micrognaţie
- cataractă, retinită pigmentară - hipotonie, creştere deficitară -
convulsii neonatale
Adrenoleucodistrofia X-linkată
• Anomalii ale transportorului ABC membranar peroxisomal – (ATP binding cassette)
• Forma clinică severă – debut cu tulburări cognitive, comportamentale progresive –
deces în jurul vîrstei de 3 ani
• Insuficienţă adrenaliană prezentă
• Valori crescute ale VLCFA
• Tratament – transplant de măduvă osoasă

Tulburări ale metabolismului cuprului

• Boala Wilson
• Boala Menkes
Boala Wilson
• Degenerescenţa hepato-lenticulară
• Autozomal recesivă
• Deficit – anomalia incorporării cuprului în ceruloplasmină - reducerea
excreţiei biliare de cupru
• Gena – 13q – ATP-aza transportoare a Cu- ATP7B
• Anomalii ale sintezei ceruloplasminei
• Clinic – debut – 2-5 ani – hepatomegalie - evoluţie spre ciroză – fără etilogie virală
- debut fulminant – anemie hemolitică nonimună asociată
-manifestări neurologice - tremor, dizartrie,
- manifestări oculare – inel Kayser-Fleischer
- nefrocalinoză
• Paraclinic - cuprurie crescută - ceruloplasmina – valori reduse -
cupremie crescută în episoade acute - concentraţie hepatică de cupru
crescută (peste 250 µg/g) - leziuni de atrofie a nucleilor bazali
• Tratament – chelatori – penicilamină- transplant hepatic

BOLI GENETICE METABOLICE 17

Boala Menkes
• Frecvenţă – 1 caz/50.000-250.000
• Transmitere X-linkata
• Gena MNK
• Utilizare intraceulară anormală a cuprului
• Enzime dependente de cupru - lizil-oxidază (colagen, elastină)
- dopamin-beta-hidroxilază - ceruloplasmină, citocrom
oxidază
• Clinic – debut neonatal - hipotermie, hipoglicemie - dismorfism
facial - părul rar, friabil, hipopigmentat - aspect rasucit
(pili torti) - după 2-3 luni- crize epileptice mioclonice -
retard psihomotor
• Paraclinic – valori reduse ale cupremiei - în intestin acumulare de
cupru

Porfiriile
• Tulburări în biosinteza hemului
• Clasificare - hepatice – asociate cu anomalii neurologice
- eritropoietice – fotosensibilitate cutanată
• Paraclinic – eliminare cresută în urină – culoare roşietică – vin de Porto
Sindromul Lesch-Nyhan
• Transmisiune X-linkată
• Tulburare în metabolismul purinelor
• Deficit – hipoxantinguanosinfosforibozil transferază (HGPRT)
• Clinic - manifestări neurologice - sindrom diskinetic, automutilare,retard
mental - hiperuricemie – gută, calculi

Anomalii ale metabolismului lipoproteinelor

• Lipoproteinele - chilomicroni – trigliceride (TG) - pre-beta
lipoproteine (VLDL)-TG - beta- liporpoteine (LDL)-colesterol -
alfa-lipoproteine (HDL) –fosfolipide
Clasificare - hiperlipoproteinemii – hipercolesterolemia familială
- hipolipoproteinemii - a-beta-lipoproteinemia
Hipercolesterolemia familială
• Autozomal dominantă
• Frecvenţa – 1 caz/200-500
• Anomalia receptorului pentru LDL
• Peste 150 mutaţii ale genei LDLr
• Clinic – xantoame - infarct miocardic

BOLI GENETICE METABOLICE 18

 • Colesterol – peste 600 mg/dl
A-betalipoproteinemia – boala Bassen-Kornzweig
• Autozomal recesivă
• Anomalia proteinei microsomale de transport a trigliceridelor
• Clinic – malabsorbţia grăsimilor - retinită pigmentară
- ataxie cerebeloasă - acantocitoză
• Absenţa – chilomicronilor, VLDL, LDL

Deficite ale steroidogenezei

• Deficit de 21-hidroxilază – hipertrofie surparenaliană - 95% din cazuri -
gena – 6p - deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi
• Forme clinice:
o sindrom de pierdere de sare - diagnosticat la fete de la naştere
o hipertrofie de clitoris, ambiguitate
o vărsaturi, deshidratare severă, fără diaree
Sindrom de pierdere de sare
• Diagnostic – hiponatremie, hiperpotasemie, natriureză
- creştere marcată - 17OH progesteron
• Tratament – administrare orală de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi

BOLI GENETICE METABOLICE 19