CIROZA HEPATICA

CIROZA HEPATICA
un proces difuz caracterizat prin fibroz i transformarea
arhitecturii normale a ficatului n noduli anormal structurai.
Principalele reacii patologice implicate n dezvoltarea cirozei
hepatice:
- necroza hepatocitelor - procesul iniiator i perpetuant;
- inflamaie;
- regenerarea hepato-celular;
- fibroz;
- dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de
pseudolobuli n ntregul parenchim hepatic.
- - pierderea elasticitatii (scleroza) tesutului hepatic pierderea elasticitatii (scleroza) tesutului hepatic
impiedica circulatia sanguina, conducand la hipertensiune portal impiedica circulatia sanguina, conducand la hipertensiune portala a
cresterea presiunii sanguine in interiorul venei porte, care cresterea presiunii sanguine in interiorul venei porte, care
colecteaza sangele de la organele digestive si il transporta la colecteaza sangele de la organele digestive si il transporta la ficat ficat
Reprezinta a treia cauza de mortalitate Reprezinta a treia cauza de mortalitate in tarile dezvoltate, dupa in tarile dezvoltate, dupa
bolile coronariene si cancer, la persoanele cu varste intre 45 s bolile coronariene si cancer, la persoanele cu varste intre 45 si 65 i 65
ani (mai mare la barbati decat la femei) ani (mai mare la barbati decat la femei)
Ciroza micronodulara Ciroza micronodulara
cu noduli de pn la 3 mm, care
sunt distribuii uniform n ficat.
- se datorete consumului exagerat
de alcool i bolilor tractului biliar.
Ciroza macronodulara Ciroza macronodulara
cu noduli de mrimi variabile,
cu acini de parenchim normal n
interiorul nodulilor mai mari. -
- dup hepatitele virale.
Disecare noduli Disecare noduli
escare mari, sinusoide dilatate
Fibroza hepatic include o complexitate de modificri ale MEC a
ficatului:
- o cretere de 3-6 ori a moleculelor MEC (colageni, PG,
GP);
- o cretere disproporionat a diferitelor tipuri de
molecule individuale ale MEC:
colagenul de tip I crete mai mult dect alte tipuri de
colagen
dintre PG, creterea dermatan sulfatului este
predominant;
- apariia unor modificri subtile ale microcompoziiei
diferitelor tipuri de molecule din MEC, modificri ce pot afecta:
gradul de hidroxilare a lanurilor de colagen
gradul de sulfatare a PG;
- o redistribuire topografic a MEC n ficatul lezat ceea ce
conduce la o acumulare de esut conjunctiv localizat subendotelial
mai ales n spaiile Disse (spaii perisinusoidale)-fibroza
perisinusoidal
- fibroz perisinusoidal - mecanismul prin care se ajunge
la suferina parenchimului:
- se perturb difuzarea oxigenului i substanelor nutritive spre
hepatocite
- se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal necroza
hepatocitelor proces inflamator fibroza, realizndu-se
astfel un cerc vicios.
Celulele implicate n fibrogenez:
Initierea fibrozei: prin activarea celulelor stelate (dup unii autori,
lipocite) - localizate n spaiile Disse i care, n ficatul normal, au
rol n depozitarea retinoizilor
n zonele afectate ale ficatului:
- celulele stelate sufer un fenomen de activare asociat cu
expresia unor proteine intracelulare contractile cum ar fi actina
din fibrele musculare netede
Activarea celulelor stelate se produce sub aciunea
diferitelor citokine generate n cursul inflamaiei de ctre limfocite,
monocite i celulele Kupffer (macrofagele ficatului), a speciilor
reactive de oxigen i a altor semnale autocrine i paracrine.
Celulele stelate activate - sensibile la substana vasoactiv
endotelina
Endotelina - promotor pentru contracia celulelor stelate devin
contractile (miofibroblaste) si regleaz curgerea sngelui sinusoidal
C Celulele stelate activate prolifereaz i sintetizeaz activ
un spectru larg de componente ale MEC:
- colagenul (mai ales tipul I)
- PG i fibronectina
Principalul agent de activare a celulelor stelate este factorul de
cretere transformant TGF, provenit din diferite surse:
- celulele Kupffer
- celulele endoteliale
- plachetele sanguine
-hepatocitele n curs de regenerare (nu i cele normale).
Celulele de tipul miofibroblastelor provenite din celulele stelate
activate:
- secreta TGF, crendu-se astfel un mecanism feed-back
pozitiv autocrin.
- secreta citokine proinflamatorii: IL-6, factorul 1 de stimulare
a coloniilor (CSF-1) i factorul de cretere de tip insulinic (IGF-1).
Pe de alt parte, hepatocitele normale secret proteine care pot
lega TGF, modulnd activitatea semnalelor de cretere i
difereniere a celulelor stelate
Acetaldehida derivat din alcool n hepatocite si produii de
peroxidare a lipidelor stimuleaza sinteza de molecule ale MEC
de ctre celulele stelate
Acumularea de esut conjunctiv- rezultatul :
- creterii sintezei de colagen, PG i GP
- reducerii proceselor de degradare a MEC (inhibitia MMP de
catre inhibitori specifici TIMP produsi de celulele stelate)
Terapia cu antagonisti ai TGF-1 (transforming growth factor)
diminueaza formarea fenotipului miofibroblastic
In zonele lezate, celulele inflamatorii elibereaza citokine care In zonele lezate, celulele inflamatorii elibereaza citokine care
accentueaza procesele inflamatorii, creste numarul de hepatocite accentueaza procesele inflamatorii, creste numarul de hepatocite
stelate lezate stelate lezate terapia cu antagonisti ai TNF terapia cu antagonisti ai TNF- - ( (tumour necrosis tumour necrosis
factor factor ) )
Implicarea metaloproteinazelor matriceale (MMP) si a Implicarea metaloproteinazelor matriceale (MMP) si a
inhibitorilor lor TIMP ( inhibitorilor lor TIMP (tissue inhibitors of MMP tissue inhibitors of MMP) in ciroza ) in ciroza
hepatica hepatica
Celulele stelate Celulele stelate mediatori ai hipertensiunii portale mediatori ai hipertensiunii portale
O O consecinta a cirozei consecinta a cirozei dezvoltarea hipertensiunii portale dezvoltarea hipertensiunii portale
Activarea celulelor hepatice stelate (HSC) Activarea celulelor hepatice stelate (HSC) asociata cu asociata cu
cresterea expresiei proteinelor contractile ( cresterea expresiei proteinelor contractile ( smooth muscle smooth muscle
actin actin) )
Celulele activate devin sensibile la Celulele activate devin sensibile la endotelina endotelina o puternica o puternica
substanta vasoactiva substanta vasoactiva
Concentratiile de endotelina crescute dupa leziuni hepatice Concentratiile de endotelina crescute dupa leziuni hepatice
fibrotice conduc la fibrotice conduc la contractia HSC contractia HSC
In paralel, In paralel, leziunea conduce la reducerea NO leziunea conduce la reducerea NO derivat din derivat din
celulele endoteliale hepatice, care antagonizeaza efectul celulele endoteliale hepatice, care antagonizeaza efectul
endotelinei endotelinei
Rezultatul net Rezultatul net contractia HSC este stimulata contractia HSC este stimulata, , creste creste
rezistenta sinusoidala intrahepatica rezistenta sinusoidala intrahepatica ce contribuie la ce contribuie la
hipertensiunea portala hipertensiunea portala
alcoolismul cronic (cea mai frecventa cauza)
alcoolismul cronic (cea mai frecventa cauza)
hepatita virala cronica B
hepatita virala cronica B D
, C
, C
necroza hepatica severa
necroza hepatica severa
toxicitatea unor medicamente, substante chimice
toxicitatea unor medicamente, substante chimice
obstructia prelungita a cailor biliare
obstructia prelungita a cailor biliare
maladii ereditare ca fibroza cistica, deficienta in
maladii ereditare ca fibroza cistica, deficienta in

1 anti
1 anti
-
-
tripsina, hemocromatoza,
tripsina, hemocromatoza,
boala Wilson
Cauzele aparitiei cirozei hepatice
Cauzele aparitiei cirozei hepatice
Manifestarile cirozei
Manifestarile cirozei
Insuficienta hepatica Insuficienta hepatica
Ficatul nu poate inactiva estrogenii la barbati Ficatul nu poate inactiva estrogenii la barbati
Atrofie testiculara, pierderea caracterelor sexuale, Atrofie testiculara, pierderea caracterelor sexuale,
hipertrofia sanului hipertrofia sanului
Hipertensiunea portala Hipertensiunea portala
Ascite Ascite
Formarea circulatiei colaterale Formarea circulatiei colaterale
Complicatiile cirozei
Complicatiile cirozei
Hipertensiune portala
Hipertensiune portala
Varice esofagiene
Varice esofagiene
Ascite
Ascite
Hiperamonemie
Hiperamonemie
Encefalopatie hepatica
Encefalopatie hepatica
Sindrom hepatorenal
Sindrom hepatorenal
Ciroza biliara primara (PBC)
Ciroza biliara primara (PBC)
Rezultatul unor anomalii ale sistemului imun; Rezultatul unor anomalii ale sistemului imun;
tinta moleculara sunt tinta moleculara sunt anticorpi anti anticorpi anti - -mitocondriali mitocondriali ce ce
induc induc distrugerea ductului biliar mediata imun distrugerea ductului biliar mediata imun
Boala cu un Boala cu un spectru larg de simptome clinice spectru larg de simptome clinice, cu un , cu un
stadiu pre stadiu pre- -simptomatic lung simptomatic lung
In stadiu final In stadiu final recomandarea transplantului hepatic recomandarea transplantului hepatic
Definitie histologica Definitie histologica: o colangita cronica ce afecteaza : o colangita cronica ce afecteaza
predominant conductele biliare cu dimensiuni medii predominant conductele biliare cu dimensiuni medii
Celulele T Celulele T infiltreaza epiteliul ductului biliar (st 1), infiltreaza epiteliul ductului biliar (st 1),
dispar ductele biliare si apar ductule (st 2), fibroza dispar ductele biliare si apar ductule (st 2), fibroza
progresiva (st 3), ciroza (st 4) progresiva (st 3), ciroza (st 4)
Formarea granuloamelor Formarea granuloamelor in faza in faza timpurie de evolutie timpurie de evolutie
a bolii a bolii
Anticorpi anti Anticorpi anti - -mitocondriali mitocondriali
Cel mai specific si sensibil test pentru PBC Cel mai specific si sensibil test pentru PBC- - evidentierea evidentierea
anticorpilor anti anticorpilor anti - -mitocondriali (AMA) in ser mitocondriali (AMA) in ser care care insa insa
sunt gasiti si in serul bolnavilor cu sifilis, miocardita si sunt gasiti si in serul bolnavilor cu sifilis, miocardita si
hepatita indusa de medicamente hepatita indusa de medicamente
Auto Auto- -antigenul in PBC antigenul in PBC M2 M2 - - localizat pe membrana localizat pe membrana
mitocondriala interna mitocondriala interna
M2 M2 autoantigen de 70 kDa autoantigen de 70 kDa component al enzimei E2 component al enzimei E2
din complexul Pyr dehidrogenazei ( din complexul Pyr dehidrogenazei (dihidrolipoil dihidrolipoil
transacetilaza transacetilaza) )
Leziuni ale celulelor epiteliale biliare insotite de Leziuni ale celulelor epiteliale biliare insotite de infiltrarea infiltrarea
tractului portal cu celule mononucleare, predominant tractului portal cu celule mononucleare, predominant
limfocite T helper si citotoxice limfocite T helper si citotoxice
Limfocitele T infiltrante Limfocitele T infiltrante lezeaza ductul biliar prin lezeaza ductul biliar prin 2 2
mecanisme mecanisme: direct : direct functionand ca celule efector functionand ca celule efector
( (limfocite T citotoxice limfocite T citotoxice) si prin producerea de ) si prin producerea de citokine citokine ce ce
accelereaza procesul patologic accelereaza procesul patologic
Etiologia si diagnosticare
Etiologia si diagnosticare
Maladie autoimuna cronica Maladie autoimuna cronica apare la persoane apare la persoane
cu cu predispozitie genetica predispozitie genetica, dar sub actiunea unor , dar sub actiunea unor factori factori
de mediu de mediu un un agent infectios agent infectios (bacterian, fungal, viral) (bacterian, fungal, viral)
poate induce boala, in special infectia tractului urinar cu poate induce boala, in special infectia tractului urinar cu
E.coli E.coli si si micobacteriile micobacteriile - - gasita in sol si apa gasita in sol si apa
Simptome Simptome: prurit (primul simptom la 47 % din : prurit (primul simptom la 47 % din
cazuri), dureri in regiunea lombara, dispepsie, icter, cazuri), dureri in regiunea lombara, dispepsie, icter,
ascite, hipertensiune portala, ciroza, hepatomegalie, ascite, hipertensiune portala, ciroza, hepatomegalie,
splenomegalie, hiperpigmentare, etc splenomegalie, hiperpigmentare, etc
Biochimia serului Biochimia serului : profil colestatic cu cresterea : profil colestatic cu cresterea
nivelului seric a unor enzime membranare ca nivelului seric a unor enzime membranare ca fosfataza fosfataza
alcalina alcalina si si - -glutamil transpeptidaza glutamil transpeptidaza in stadii timpurii. in stadii timpurii.
Transaminazele Transaminazele crescute moderat. crescute moderat.
Cresterea Cresterea bilirubinei serice bilirubinei serice si scaderea si scaderea albuminei albuminei
stadiu final. stadiu final.
Colesterolul crescut, Colesterolul crescut, HDL si LDL crescute HDL si LDL crescute