HEMATOPOIEZA

Definiie
Procesul prin care iau natere celulele sanguine mature, funcionale
Iniiat n viaa intrauterin i cantonat n final la nivelul mduvei osoase
(m.o)
Necesit celule de origine i micromediul hematopoietic
Celule hematopoietice (de origine) 3 grupe
I - Celule stem pluripotente
II - Celule progenitoare hematopoietice ca CFC-GEMM, CFC-GM, E, -M, Meg, -Eo, -Bazo, etc.
III - Celule hematopoietice ale seriilor sanguine

Micromediul hematopoietic
n luna a 5-a fetal, n dou sptmni cavitile osoase sunt populate cu
celule stromale
Celulele hematopoietice migrate din ficat traverseaz pereii vaselor
sinusoidale i formeaz parenchimul hematopoietic
Componentele micromediului sunt:
- celulele stromale mezenchimale
- reeaua matriceal extracelular
- factorii de cretere produi de celulele stromale
Celulele stromale mezenchimale
1.
Macrofagul stimulat de FSC-M
- rol n eliminarea resturilor celulare
- sintetizeaz factori stimulatori i reglatori ai hematopoiezei
(interleukine, leucotriene, prostaglandine)
2.
Celula endotelial dispus n stratul luminal al sinusurilor medulare
- permite pasajul celulelor mature prin intermediul
receptorilor din membrana bazal
- stimulat de IL1, TNF, FSC-GM
- prezint antigenul factorului von Willebrand

3. Fibroblatii au caracter contractil

- fuzioneaz n complexe sinciiale
- sintetizeaz colagen I, III, IV
4. Celulele adipoase rezervor energetic
- ocup spaiile disponibile
- secret IL6, FSC-M, FIL
Celulele stromale realizeaz o reea tridimensional oferind nie ecologice pentru
eritropoiez, granulopoiez, megacariopoiez
- Distribuia celulelor n mduva hematogen nu este ntmpltoare:
- insulele eritropoietice se dezvolt n vecintatea peretelui sinusal;
- precursorii granulocitari sunt situai profund ctre axul osului i nu
migreaz spre sinusuri dect la stadiul de metamielocit
- megacariocitele se ataeaz la suprafeele adventiciale ale sinusurilor i
cnd devin trombocitogene emit ctre sinusuri benzi de trombocite
- celulele stem pluripotente se cantoneaz la periferia cavitilor osoase

Acestea au un situs (tripeptid, arginina-glicina-acid aspartic) recunoscut de

celulele progenitoare prin intermediul 1-integrinei.
Scderea forei de atracie dintre celule realizat prin consumarea FSC-GM.
Micromediul din timus
Organ limfoepitelial ce are n cortex limfocite, celule epiteliale, macrofage.
Nidarea limfocitelor T se face prin atragerea n afara vaselor de ctre 2microglobuline i dirijarea ctre zona cu celule epiteliale.
Diferenierea i maturarea se face n zona epitelial
Migrarea celulelor mature se face ctre zona medular.
Factori reglatori ai hematopoiezei
Sunt citokine de cretere sau stimulatori ai coloniilor de celule.
Acioneaz prin structura chimic specific, cantitate, cooperare.
Se leag de receptori specifici reacie alosteric de iniiere i activare a
reglatorului intracelular protein-kinaza C transmite mesajul genelor ce
comand iniierea diviziunii/diferenierii celulei.
Factori stimulatori
- FSC-S
- FSC-GM
- FSC-G
- FSC-M

Eritropoietina sintetizat n celulele epiteliale ale vaselor tubulare renale

- senzori de oxigen
Trombopoietina
IL1-13
TNF produs de macrofag, limfocit B, limfocit NK
- induce sinteza FSC-GM, activeat limfocitele T i B
- inhib sinteza eritropoietinei
Oncostatina M citokin produs de limfocitul T activat
- acioneaz asupra celulelor stromale
FIL induce diferenierea i reduce proliferarea celulelor leucemice
Factorii inhibitori ai hematopoiezei
ICS
TNF
INF i
Factorul IV plachetar
Rolul cromosomului 5 n hematopoiez
- Situate majoritatea genelor ce codific citokinele reglatoare ale
hematopoiezei
- Deleia braului lung exprimat prin SMD

1.

2.

3.

4.

Cinetica hematopoiezei
Prima treapt ierarhic celula stem pluripotent (CSP)
- din 1-2 x 106 CSP se formeaz 2 x 1011 celule
mature sanguine pe zi
- 90% din CSP repaos mitotic, mai puin
vulnerabile la factori nocivi
A doua treapt ierarhic celulele progenitoare multiliniare
- CFC-GEMM
- CFC-Li B+T
A treia treapt celule progenitoare monoliniare timpurii
- CFC-EB, CFC-MegB, CFC-GM
- doar 10-20% sunt n ciclul mitotic, restul fiind n rezerv
A patra treapt ierarhic - celule progenitoare monoliniare tardive
- CFC-E, CFC-Meg, CFC-G, CFC-M, CFC-Ba,CFC-Eo
- pierd AgCD34
- apar Ag specifice liniei respective
- proliferarea i diferenierea crescute

Migrarea celulelor stem

n viaa intrauterin migreaz din sacul vitelin n ficat, din ficat n mduva osoas,
timus splin, ggl.
La adult CSP se gsesc n sngele circulant i m.o.
Migrarea este explicat de:
- intervenia CSP n sectoarele medulare intens solicitate
- cutarea de noi teritorii hematopoietice
- meninerea unei rezerve de CSP n snge atunci cnd mduva este lezat
Morfologia celulei stem
n microscopia optic nu poate fi difereniat de limfocit
Celula care candideaz la funcia de celul stem:
8-10, form rotund
- nucleu rotund/reniform, cromatina fin dispersat cu nucleoli
- citoplasm albastru deschis fr granulaii

Maduva osoas (m.o)

Localizare :
- Corticala oaselor lungi, scurte i plate
Traversat de trabecule osoase i
Format dintr-o reea de sinusuri venoase nconjurat de matricea extracelular
Vascularizaia
- Artera nutritiv - sursa principal
- ptrunde n cortical prin orificiul nutritiv i hrnete trabeculele osoase
- se ramific n spaiile hematopoietice
- n interiorul cavitii medulare se bifurc n 2 artere medulare din care pornesc arteriole
radiale care reintr n endost i micoreaz calibrul i se scurg n sistemul Haversian
- dup reintrarea n cavitatea medular arteriolele se deschid ntr-o reea sinusal unele se
orienteaz periferic spre os, majoritatea merg spre centru unde formeaz un sinus central din care sngele
dreneaz prin venule i vase ntr-un trunchi colector comun vena longitudinal central care prsete
osul prin orificiul nutritiv
Sinusurile +arteriolele radiale+artera nutritiv+artera muscular = compartimentul vascular
Caracteristici ale vascularizaiei m.o
Nu sunt vase limfatice rolul ndeplinit de
Sinusurile (sinusoidele) medulare = microcirculaia medular
sinus = unitatea structural a vascularizaiei m.o
= bariera dintre circulaie i parenchimul hematopoietic
= locul de trecere al celulelor sanguine mature din parenchim n compartimentul vascular
- circulaie nchis

Sinusurile sunt corespondentul capilarelor din alte esuturi dar prezint particulariti:
-Perete complet format din 3 straturi: - luminal (endoteliu)
- membrana bazal
- strat abluminal (extern) format din celule reticulare
adventiciale
b) n unele poriuni peretele este format numai din endoteliu
c) n altele numai din endoteliu dublat de prelungiri reticulare

Endoteliu- format din celule plate

- singurul component constant i continuu al peretelui sinusal
- efectueaz o endocitoz activ
- prezint receptori pentru FSC
- au capacitate contractil- produc modificri ale suprafeei sinusoidale

Celulele adventiciale sunt celule reticulare fixe

- sintetizeaz fibre de reticulin
- au concentraie mare de FAL n membrana lor
- au CD10,CD13, HDL-DR I
- conin actin muscular, laminin, fibronectin, colagen I,III,IV
- cu origine mezenchimal, nrudite cu fibroblatii, dar sunt CD34- au mitoze rare , capacitate fagocitant redus
- nu se difereniaz n celule hematopoietice
Celulele adventiciale +prelungirile lor+fibrele de reticulin = reticulul medular

Dezvoltarea sistemului hematopoietic

sacul vitelin insule sanguine (area vasculosa) insulele Wolf f i Pander(19 zi spt.10) hemangioblatii se difereniaz n 2 direcii celule periferice ce
formeaz vasele sanguine i celule progenitoare hematopoietice .
- hematopoieza produce numai progenitori eritroblastici (intravascular,
megaloblastic)
n paralel se dezvolt canale vasculare care fac legtura ntre sacul vitelin i embrion
trec celulele stem hematopoietice n circulaia embrionar i apoi n organele
hematopoietice

Dup spt.11-a hematopoieza primar migreaz ctre parenchimul hepatic (spt 1124) hematopoieza devine extravascular parenchimatoas eritrocite anucleate,
nc macrocitare, conin HbF; sunt prezente celulele seriilor granulocitare ,
megacariocitare
Luna a 4-a apar cavitile osoase primitive primele celule- celulele stromale
Luna a5-a - maximum hematopoiezei hepato-splenice
Din luna a5-a- celulele stem se stabilesc n aceste caviti ncepnd cu clavicula,
hematopoieza hepato-splenica scade progresiv ncepnd cu luna a6-a

n ultimul trimestru de sarcin cavitile osoase medulare devin sediul exclusiv al mielo
i megacariopoiezei. Eritropoieza are loc n ficat i splin din ce n ce mai puin i
m.o devine sediul principal.
La natere singurul organ hematoformator devine m.o.
n jurul vrstei de 4 ani mduva roie din diafizele oaselor lungi dispare treptat fiind
nlocuit cu celulele adipoase
La 18 ani esut hematopoietic se gsete n vertebre, stern, coaste, oasele craniene,
pelvine, partea proximal a epifizelor oaselor lungi.

Tesut limfatic
- Strns legat de formarea m.o.
- Apare n plexul limfatic n spt.a9-a i glandele limfatice n spt. a 11-a
- Splina n perioada de declin a mielopoiezei apare limfopoieza
- Timus limfopoietic n spt. a 9-a , aici vin celulele stem din ficat, splin, m.o.
Dup natere
-esut limfatic prezent n m.o dar mult extins n ggl. limfatici, plci Peyer, timus

Teorii asupra procesului de angajare a celulelor stem

Teoria stochastic angajarea celular survine la ntmplare, factorii de reglare
acioneaz doar n etapele tardive ale hematopoiezei
Teoria micromediului inductor direcionarea celulei stem depinde de structura
micromediului medular din acel moment

Teoria umoral angajarea depinde de factori umorali care se ntrec ntre ei pentru
fixarea pe receptorii celulelor stem.