STRUCTURILE VII

SUB
PRESIUNEA
TIMPULUI
Editura
ALL
Bucureti
1996

CUVNT NAINTE

Unul dintre visurile cele mai ndrgite, pe care le-au nutrit

dintotdeauna oamenii, este visul tinereii fr btrnee i al

vieii fr de moarte. Nu exist popor din a crui creaie

spiritual s lipseasc aceast tem.
Din pcate, ns, cea mai deplin dintre certitudinile pe
care ne este dat s le avem pe lumea aceasta este cea a
imposibilitii de a ne sustrage mbtrnirii i morii.
Caracterul pieritor al nveliului trupesc nu este negat nici
de cei care cred c dup moarte nimic nu mai este i nici de
ceilali, care cred c moartea este numai o desprindere a
sufletului nemuritor de trupul efemer.
Certitudinea c nu trim venic provine, mai ales, din
constatarea faptului c, fr excepie, toate vieuitoarele i,
desigur, toi oamenii sfresc prin a muri (dei acest lucru nu
este dect n parte adevrat).
Faptul de a fi contieni de inevitabilitatea morii i las
o puternic amprent asupra felului nostru de a gndi
precum i asupra comportamentului.
n mod paradoxal, reacia fa de sentina prin care
suntem condamnai la moarte, pentru unica vin de a ne fi
nscut, nu este revolta, ci resemnarea n faa unui lucru
despre care credem c face parte dintre cele pe care natura
le vrea i c, de aceea, trebuie neaprat s se ntmple.
Multe concepii filozofice i credine religioase ncearc s
confere morii un anumit grad de atractivitate, descriind-o ca
pe un triumf al spiritului asupra materiei sau ca pe un
eveniment ce desctueaz sufletul nemuritor din
nchisoarea sa vremelnic, permindu-i s se rencarneze
sau s dinuie pentru eternitate n forme imateriale.
Dei suntem siguri c vom muri, nu tim cnd vom muri,
i aceast fapt ne ngduie s trim, cci dac am cunoate
clipa morii noastre, atunci am muri necontenit n tot timpul
rmas pn la momentul fatal.
Ceea ce tim, totui, despre moarte, este c ea va fi
produs fie de o boal, fie de un accident i c, din cauz c
mbtrnim, riscul de a muri crete pe msur ce naintm n
vrst.
Dar chiar dac nu am mbtrni, riscul de a muri prin
boal sau prin accident, dei mult mai mic, ar continua s
existe, condamnndu-ne pe fiecare dintre noi s prsim n
cele din urm aceast lume. Doar civa, foarte norocoi

(sau foarte precaui) s-ar putea bucura de o via cvasinelimitat. Lundu-se n calcul valoarea minim a riscului de
moarte (pe care statisticile o atribuie celor n vrst de 11
ani) i imaginndu-ne c aceast valoare rmne constant
pe tot parcursul vieii, rezult c dintr-un lot de oameni
nscui la aceeai dat i care ar avea nsuirea de a nu
mbtrni, jumtate ar fi nc n via dup 600 de ani iar
durata medie a vieii ar fi de 865 de ani. n funcie de
mrimea lotului, calculele arat c unul sau mai muli
oameni (dar nu foarte muli) ar putea supravieui mii de ani.
Rezult c n lipsa mbtrnirii, prelungirea vieii
indivizilor ar deveni posibil prin simpla reducere a riscului
de accidentare sau de mbolnvire i, la limit, cei capabili s
anuleze acest risc ar putea deveni nemuritori.
Fenomenul mbtrnirii, ns, spulber orice speran n
acest sens, deoarece degradarea progresiv a esuturilor i a
organelor noastre duce inevitabil la situaia n care viaa nu
mai poate continua, i aceasta chiar n lipsa vreunui accident
sau a unei boli, cci nu exist boal mai grav prin urmrile
ei fatale dect btrneea naintat, care ne aduce n situaia
de a fi nc prea tineri pentru a muri dar, din nefericire, prea
btrni pentru a tri.
Chiar dac boala canceroas ar fi eradicat, durata medie
a vieii nu ar crete dect cu un an i jumtate, iar dac i
bolile cardiovasculare i renale ar fi eliminate, s-ar mai
nregistra un spor de apte ani i jumtate, n condiiile n
care durata maxim de via ar rmne nemodificat (120
de ani).
n aceste condiii reiese c singura cale prin care, teoretic,
s-ar putea asigura nemurirea indivizilor este eliminarea
complet a senescenei. Practic vorbind, o prelungire
semnificativ a duratei vieii se poate obine numai prin
micorarea ritmului de mbtrnire.
Din pcate, eforturile de cercetare n domeniul
gerontologiei fundamentale sunt disproporionat de mici n
raport cu cele nvestite n alte direcii de cercetare
biomedical. Pe lng dificultile mari pe care le ntmpin
gerontologul atunci cnd studiaz un fenomen ce
progreseaz att de lent, o cauz important a acestei

situaii este i prejudecata conform creia orice ncercare de

a stopa mbtrnirea sau de a declana ntinerirea este din
start sortit eecului.
Pentru a aprecia n cunotin de cauz dac asemenea
proiecte sunt, ntr-adevr, utopice este necesar s dm sau,
cel puin, s cutm, n limita datelor de care dispunem,
rspunsuri la cteva ntrebri fundamentale care ar putea fi
urmtoarele:
1. Este mbtrnirea programat genetic sau este numai
rezultatul unei insuficiente capaciti de aprare mpotriva
uzurii generate de presiunea timpului ?
2. n cazul n care senescena nu este programat
genetic, incapacitatea programului genetic de a o neutraliza
reflect o neputin autentic a acestui program sau este o
renunare 'liber consimit' la achitarea costurilor prea
ridicate pe care le-ar reclama o aprare complet mpotriva
presiunii timpului ?
3. Ofer, ntr-adevr, mbtrnirea indivizilor avantaje
suficient de mari speciilor din care acetia fac parte, pentru
a se putea impune prin selecie natural n cursul evoluiei ?
4. Exist n natur forme de via care nu cunosc
mbtrnirea i moartea ?
5. Exist, oare, o cauz primar unic sau/i un
mecanism fundamental unic i universal ale mbtrnirii
biologice ?
6. Dac, ntr-adevr, exist un asemenea mecanism
mpotriva cruia programul genetic nu poate sau nu
intenioneaz s lupte, ar putea fi el nvins cu ajutorul
tehnologiei moderne ?
La aceste ntrebri se poate aduga nc una, orict de
fantezist ar putea prea ea la prima vedere.
7. ntruct mbtrnirea este o funcie de timp, permite
nivelul actual de dezvoltare al fizicii schiarea unor modaliti
realiste de influenare a sensului i vitezei curgerii timpului,
cu efecte asupra dinamicii procesului de mbtrnire ?
Cartea de fa i propune s ofere cititorului interesat
cteva date care s i permit s formuleze el nsui
rspunsuri la aceste ntrebri. Iar dac unele dintre aceste

rspunsuri vor avea darul de a arunca mcar o umbr de

ndoial asupra justeei atitudinii de resemnare n faa
btrneii i a morii, este posibil ca acest fapt s nu
nsemne neaprat o abdicare de la ceea ce, cu mai mult sau
mai puin temei, obinuim s nelegem prin nelepciune.

Capitolul 1 DIMENSIUNI FIZICE I FILOZOFICE ALE

TIMPULUI
Dificultatea definirii timpului
Simultaneitatea i succesiunea n timp a evenimentelor
Timpul absolut i unidirecional al fizicii clasice
Sensul de curgere al timpului
Particularitile timpului n fizica relativist
Timpul biologic i timp psihologic
Capitolul 2 PRESIUNEA TIMPULUI I FORMELE EI DE
MANIFESTARE
Caracterele definitorii ale presiunii timpului
Principalele forme de manifestare a presiunii timpului
- agitaia termic a moleculelor
- bombardamentul fotonic i corpuscular
- atacul chimic al radicalilor liberi
- interconectarea lanurilor moleculare
- substituia izotopic
Efectele hormetice ale unor factori nocivi
Capitolul 3 TIMP I DESTIN BIOLOGIC
Timpul favorizeaz supravieuirea speciilor dar nu i pe cea a
indivizilor

Btrneea i moartea, acceptate ca verdicte ale unui destin

implacabil
Nu toate sistemele vii mbtrnesc
n marea lor majoritate, organismele pluricelulare nu pot
evita mbtrnirea
Capitolul 4 SENESCENA I SPERANA DE VIA
Unele probleme de terminologie
Definirea senescenei
Longevitate i senescen
Principalele teorii ale mortalitii
Cercetarea experimental a senescenei
Capitolul 5 SELECIA NATURAL I PROCESELE DE
SENESCEN
Modele evoluioniste i creaioniste ale biogenezei
Concepia evoluionist privind apariia i diversificarea
formelor de via
Controverse

privind

momentul

apariiei

senescenei

decursul evoluiei
Senescena ca rezultat al presiunii selective directe
Senescena ca rezultat al presiunii selective indirecte
Senescena

ca

rezultat

al

unei

insuficiente

selective
Senescena n concepia creaionist
Capitolul 6 SENESCENA CLONAL
Definiia senescenei clonale
Senescena clonal la organismele unicelulare

presiuni

Modificri cromozomale n senescena clonal

Senescena clonelor unor celule somatice ale organismelor
pluricelulare
Senescena clonal i cancerul
Apoptoza sau moartea celular programat
Capitolul 7 SENESCENA CELULELOR POST-MITOTICE I
A UNOR
STRUCTURI EXTRACELULARE
Modificri ale membranelor celulare, asociate senescenei
Anomalii nucleare

i cromozomale; leziuni ale acizilor

nucleici, asociate senescenei

Senescena mitocondriilor, lizozomilor i peroxizomilor
Apariia

acumularea

intracelular

unor

reziduri

metabolice
Modificri

ale

citoscheletului

ale

matrixului

extracelular, asociate senescenei

Modificri ale colagenului i elastinei, asociate senescenei
Senescena neuronilor, a fibrelor musculare i a eritrocitelor
Capitolul 8 TEORII PRIVIND CAUZELE PRIMARE ALE
SENESCENEI
Clasificarea teoriilor senescenei
Teorii genetice ale senescenei
Teorii nongenetice ale senescenei
Teoria radicalilor liberi
Teoria glicaiei
Teorii privind rolul jucat de radiaii n senescen

Teoria microocurilor termice

Teorii ale impurificrii structurilor biologice cu atomi strini
Capitolul

TEORII

PRIVIND

MECANISMELE

FUNDAMENTALE ALE SENESCENEI

Senescena ca rezultat al instabilitii genomice
Senescena ca rezultat al dereglrii transcripiei i translaiei
genice
Senescena ca o consecin a creterii numrului de legturi
intercatenare
Senescena ca rezultat al acumulrii unor produse de deeu
metabolic
Senescena ca rezultat al deteriorrii biomembranelor
Senescena ca rezultat al deteriorrii mitocondriilor
Senescena ca rezultat al extruzia apei din structurile
biologice
Capitolul 10 CONSIDERAII PRIVIND PERSPECTIVELE
TRATAMENTELOR ANTISENECTOGENE
Bibliografie

Capitolul 1

DIMENSIUNI FIZICE I FILOZOFICE ALE TIMPULUI

Dificultatea definirii timpului
n recenzia crii lui R. Morris 'Sgeata timpului' (1985),
D. Park (1985) scrie: 'n concepia filozofic a celor mai muli
oameni de tiin, timpul este ntructva, o zon obscur. Se
pot face analogii ntre timp i spaiu, dar caracterul
ireversibil al timpului, reflectat n imposibilitatea de a tri
mai mult dect o dat un anumit moment, limiteaz aceast
analogie. ntmpinm mari dificulti dac vrem s definim
chiar i un cuvnt att de simplu ca 'acum', fr a recurge la
o tautologie. Lucrul cel mai ciudat este c, se pare, nici nu ne
pas de toate acestea. Cnd folosim concepte ca pH sau
potenial electric, simim nevoia de a nelege mai mult sau
mai puin exact ce nseamn ele dar navigm cu uurin n
apele puin adnci i, de aceea, primejdioase, ale timpului,
chiar dac nu putem explica ceea ce facem. Simul nostru al
timpului sfideaz orice explicaie n termeni raionali, dar
nelegem perfect ce facem cnd folosim un ceas'.
La rndul lui, B. Strehler (1962) scrie: 'n general,
msurm timpul fr a-l defini, i este ndoielnic c o
definiie complet a timpului poate fi dat, deoarece
cunotinele folosite n acest scop utilizeaz concepte ca
vitez, acceleraie etc., care conin n ele nsele n mod
implicit parametrul timp'

Dintr-un dicionar de filozofie (1978) aflm c 'timpul

reflect durata de existen a fenomenelor, simultaneitatea
i succesiunea lor; a fi n timp nseamn a fi unul dup altul'.
Timpul, spune Hegel n 'Filozofia spiritului', se nfieaz
ca fiind 'forma a ceea ce este negativ n sine nsui, a fiinrii
succesive, a naterii i a dispariiei, astfel c timpul este
ntruct el nu este i nu este ntruct este'.
Desigur, materialismul dialectic definete timpul ca pe o
form universal de existen a materiei.
Paradoxal, nu foarte departe de aceast interpretare este
Sf. Augustin, care spunea c timpul este o proprietate a
universului creat de Dumnezeu i c ncepe odat cu creaia
universului (citat n Hawking, 1994). Dar tot el exclam:
'Trecutul nu mai este, viitorul nu este nc iar prezentul este
o limit adimensional ntre ele. n aceste condiii, unde este
timpul ? Ajut-m, Doamne, s neleg !'.
n cadrul conceptual al apriorismului kantian, timpul, ca
i spaiul, sunt apreciate drept forme ale intuiiei sensibile,
primul fiind o form a intuiiei interne iar cel de al doilea o
form a intuiiei externe. Dei timpul ca atare nu este un
obiect al percepiei, nu ne putem imagina n nici un chip c
nu exist spaiu sau timp. Timpul exist (sau, mai corect, se
poate vorbi de el) numai n lumea fenomenelor, adic a
aparenelor sub care se prezint lucrurile. Timpul nu exist n
lumea noumenelor, adic n lumea lucrurilor n sine, a
cror cunoatere ne este interzis de-a pururi.
Dup Kant, timpul nu este dect condiia subiectiv a
intuiiei noastre i, n sine, n afara subiectului, el nu este
nimic. Cu toate acestea, n raport cu lucrurile de care lum
cunotin prin experien, timpul este n mod necesar
obiectiv.
Potrivit aceluiai filozof, spaiul i timpul sunt doar condiii
transcendentale ale posibilitii de a efectua experimente i
nu pot fi dependente n structura lor de aceste experimente.
Modul prin care se raporteaz gndirea noastr la un
eveniment sau la un obiect este intuitiv, n obiectul intuiiei
empirice deosebindu-se materia i forma acesteia, ultima
gsindu-se aprioric n simire.

Vorbind despre conceptul 'Dasein' (fiina care trebuie s

existe existnd, fiinarea care descoper c este aici, n
lume, ntr-un loc i ntr-o anumit situaie n care este
aruncat), Martin Heidegger crede c timpul nu este o
dimensiune exterioar n care se nate, se dezvolt i moare
Dasein, ci o alctuire interioar, o structur a nsei fiinei
Dasein-ului. El respinge reprezentrile curente ale trecutului,
prezentului i viitorului, ca aparinnd unei temporaliti
neautentice. Fiina i timpul se ntrees; esenialul fiinei nu
este eternitatea, ci clipa, adic acea dimensiune a timpului
n care prezentul devine prezent pentru o fiin care exist.
Conform noii paradigme a fizicii moderne care, printre
altele, neag chiar existena obiectiv a legilor, ecuaiilor i
principiilor fundamentale ale universului (pe care le
consider ca simple creaii ale minii omului, menite, deci, s
pun ordine n cunotinele tiinifice acumulate), timpul ca
i spaiul sunt i ele simple elemente de limbaj (Capra,
1991).
Desigur, muli ali filozofi, fizicieni i gnditori i-au
exprimat punctele lor de vedere cu privire la timp; n ciuda
varietii acestor opinii sau poate tocmai de aceea, se poate
spune cu certitudine
c definirea timpului este o
ntreprindere extrem de dificil. Edificator n acest sens este
faptul c n excelenta carte 'Scurt istorie a timpului', scris
de unul dintre cei mai mari fizicieni ai timpului nostru
(Hawking, 1994), nu exist nici cea mai nensemnat
ncercare de definire formal a timpului.
Simultaneitatea i succesiunea n timp a
evenimentelor
Cel mai simplu lucru pe care l putem constata cnd lum
act de producerea a dou evenimente este c unul a avut loc
naintea celuilalt (sau c, eventual, au fost simultane). Aici,
prin eveniment se nelege ceva ce se ntmpl ntr-un
anumit punct din spaiu i ntr-un anumit moment dat. Atunci
cnd nu suntem siguri c un eveniment l-a precedat pe
cellalt, ncercm s stabilim succesiunea n timp pe calea
raionamentului, i aceasta numai dac tim (sau credem c

tim) c unul dintre evenimente a fost cauza celuilalt, c l-a

influenat sau c, cel puin, l-ar fi putut influena.
Aa dar, evenimentele trebuie s-i precizeze raportul
ntre ele i nu, propriu zis, cu timpul, tocmai pentru c timpul
nu este obiect al percepiei.
Pentru Kant, dou evenimente sunt simultane dac
primul este cauza celui de al doilea iar al doilea este cauza
primului. Kant nu menioneaz faptul c influena unui
eveniment asupra celuilalt ar putea s nu se realizeze
instantaneu.
n termenii fizicii experimentale, simultaneitatea a dou
evenimente ce se petrec n dou puncte diferite ale spaiului
ar putea fi stabilit cu ajutorul a dou ceasuri identice
plasate n cele dou puncte i sincronizate printr-o bar
rigid cu care ceasurile s-ar afla n contact. Sincronizarea sar putea face i cu ajutorul unei raze de lumin, dac
aceasta s-ar propaga cu o vitez infinit de mare.
n realitate, ns, lumina se propag cu o vitez finit care
are, n vid, valoarea de 300.000 km/s. innd seama i de
imposibilitatea de a procura corpuri perfect rigide i suficient
de lungi pentru scopul propus, metoda sincronizrii
ceasurilor descris mai sus este irealizabil din punct de
vedere practic.
Este, deci, imposibil s se stabileasc simultaneitata
absolut a dou evenimente. n plus, simultaneitatea unor
evenimente ar putea avea sens numai n raport cu un
anumit sistem inerial fix. Altfel, dou evenimente pot prea
simultane unui observator i succesive altuia, n funcie i de
sistemele de referin pe care i le-au ales. De asemenea,
dou evenimente, ce par simultane unui observator,
nceteaz de a-i mai prea astfel dac el, observatorul, se
pune n micare.
Interaciunile dintre evenimentele materiale nu au loc
instantaneu (aa cum admite fizica clasic); influenele
unora asupra celorlalte se realizeaz prin particule sau
cmpuri de for, adic prin semnale ce se deplaseaz cu
viteze care nu pot depi viteza luminii, astfel nct trebuie
s ne resemnm cu privire la faptul c, n realitate, suntem
n imposibilitatea de a observa evenimentele 'prezente'. n

momentul n care observm un eveniment, acest eveniment

a avut deja loc. Rsritul soarelui pe care l contemplm a
avut loc cu opt minute mai devreme. Dac la un moment dat
soarele ar exploda devenind o supernov, noi am tri nc
opt minute legnai de iluzia c nimic grav nu s-a ntmplat i
abia dup acest interval am lua cunotin de condamnarea
noastr la moarte.
n clipa de fa se desfoar evenimente pe care nu le
putem constata nc i care, pentru noi, fac parte din viitor.
Iar atunci cnd lum act de producerea lor, este prea trziu
pentru a le mai putea influena n vreun fel.
Pentru a nfia printr-o diagram mprejurrile care
permit unui eveniment s influeneze evenimente ulterioare
lui precum i condiiile care fac posibil ca acel eveniment s
fie afectat de evenimente trecute, se utilizeaz aa numitele
'conuri de lumin' ale evenimentului n cauz.
Este vorba de o reprezentare grafic tridimensional a
traiectoriei n timp i spaiu a unui impuls luminos ce pleac
de la evenimentul despre care vorbim, eveniment plasat n
originea sistemului de coordonate. Cele trei axe sunt
reprezentate de dou dintre cele trei dimensiuni spaiale iar
a treia ax este dimensiunea temporal (fig. 1).

Fig.1- Reprezentare tridimensional a conurilor de lumin

ale unui eveniment (dup Hawking, 1994)
innd seama c evenimentele se pot influena numai
prin interaciuni care se propag cu viteze cel mult egale cu
viteza luminii, se poate deduce din fig.1 c doar
evenimentele care au loc n punctele i momentele din
interiorul conului superior (n figur sensul de curgere a
timpului este de jos n sus) vor putea fi afectate de
evenimentul nostru i reprezint viitorul lui. n mod similar,
numai evenimentele din conul inferior ar putea influena
evenimentul nostru; ele reprezint trecutul lui. Evenimentele
aflate n afara conurilor nu aparin nici trecutului, nici
viitorului i cu att mai puin prezentului. Ele nu au cu
evenimentul nostru relaii temporale ci numai spaiale.
Practic, ele nici nu exist pentru evenimentul nostru, al crui
univers cu care poate veni n contact se reduce la
evenimentele coninute n 'conul trecut' i n 'conul viitor'. n
momentul adimensional al prezentului ne este interzis orice

comunicare cu alte evenimente prezente; singura relaie pe

care o putem tri este cea cu trecutul.
Dac viteza de propagare a luminii ar fi infinit, conurile
i-ar lrgi att de mult bazele nct ar ocupa toat diagrama,
toate evenimentele urmnd a se afla ntre ele n raport
cauzal i temporal.
n acest caz, situaia ar deveni identic cu cea propus de
filozofia kantian i n deplin acord cu mecanica clasic
newtonian.
Fr a intra n amnunte care ar depi cu mult cadrul
acestei lucrri, trebuie, totui, menionat faptul c imaginea
holist actual a universului (conform creia lumea nu poate
fi conceput dect prin prisma unei reele universale de
configuraii dinamice n care fiecare parte a universului
interacioneaz cu tot restul universului) accept existena
unor interaciuni instantanee (tot aa cum accept poziia
privilegiat a contiinei n acest univers).
Timpul absolut i unidirecional al fizicii clasice
Din punctul de vedere al fizicii clasice, att timpul ct i
spaiul au o existen obiectiv i absolut, fiind
independente fa de particulele materiale existente precum
i fa de interaciunile considerate instantanee dintre
aceste particule.
Spaiul este considerat ca fiind tridimensional i putnd fi
analizat cu mijloacele oferite de geometria euclidian.
n ceea ce privete timpul, fizica clasic apreciaz c
acesta curge uniform de la trecut ctre viitor, prezentul fiind
punctul de ntlnire al acestor dou domenii temporale.
Teoretic, evenimentele care se petrec n universul
newtonian pot fi descrise cu extrem precizie cu ajutorul
ecuaiilor mecanicii clasice.
Deoarece universul newtonian este n ntregime cauzal, el
este i perfect determinat, astfel nct evenimentele ce nu sau produs nc pot fi cunoscute plecnd de la datele
furnizate de evenimentele ce au avut deja loc.
Acest cadru conceptual al fizicii clasice este de o
soliditate impresionant i permite att gnditorului ct i

experimentatorului s opereze cu certitudini ntr-o ordine

desvrit.
Fizica clasic postuleaz caracterul absolut al timpului,
ceea ce nseamn c fiecrui eveniment i se poate atribui n
mod univoc o valoare numeric unic, numit 'timp', iar
toate ceasurile vor fi de acord asupra intervalului de timp
care desparte dou evenimente.
Fizica clasic admite, de asemenea, caracterul uniform al
curgerii timpului. Dac timpul nu ar curge uniform, ar aprea
(i ar putea fi identificate prin experiene) contradicii ntre
efectele diferitelor legi care conin timpul ca variabil. Se
tie, de exemplu, c acceleraia poate fi definit att ca
derivata a doua (n raport cu timpul) a spaiului parcurs de
un obiect ct i ca variaia n timp a impulsului acelui obiect
raportat la masa lui. Faptul c, indiferent de metoda de
calcul utilizat, se obine ntotdeauna aceeai valoare a
acceleraiei, pledeaz pentru uniformitatea curgerii timpului
(Strehler, 1962).
Este adevrat c lipsa contradiciilor ntre efectele
diferitelor legi ar putea fi explicat i admind o curgere
neuniform a timpului; n acest caz, ns, ar fi nevoie s se
apeleze la ipoteze suplimentare. De exemplu, n cazul
menionat ar trebui ca ntre masa obiectului care se mic i
viteza de curgere a timpului s existe relaii speciale,
capabile s mascheze neuniformitatea curgerii timpului.
Aceste relaii mutuale nu au fost, ns, descoperite i, dat
fiind numrul mare al unor asemenea necesare relaii
ipotetice, este mult mai probabil c, totui, timpul curge
uniform.
Fizica clasic admite c timpul curge uniform nu numai
pentru un anumit obiect ci pentru toate obiectele i acest
fapt ne permite stabilirea unei ordini temporale precise a
evenimentelor,
prin
constatarea
simultaneitii
sau
succesiunii acestora.
n sfrit, fizica clasic admite c timpul curge ntr-un
singur sens pe axa imaginar a direciei sale. Ceea ce
Eddington a numit 'sgeat a timpului' este orientat n mod
constant i permanent de la trecut ctre viitor.

Aceast concluzie este surprinztoare, deoarece legile

mecanicii clasice nu pretind existena unui sens unic al
curgerii timpului iar evenimentele s-ar putea desfura
foarte bine i dinspre viitor ctre trecut fr ca valabilitatea
acestor legi s fie afectat.
n general vorbind, toate legile fizicii rmn valabile dac
sensul de curgere a timpului s-ar inversa ( tot aa cum ar
rmne valabile dac particulele ar fi nlocuite de
antiparticule, iar configuraia lor ar fi nlocuit cu cea a
imaginii lor n oglind).
Sensul de curgere al timpului
n cartea sa 'Time's Arrows', Morris (1985) menioneaz
nu mai puin de cinci tipuri de 'sgei ale timpului' i anume,
sgeata termodinamic, sgeata cosmologic, sgeata
psihologic, sgeata asimetriei temporale a interaciunilor
nucleare slabe i sgeata electromagnetic. Ultimele dou
criterii care permit aprecierea sensului timpului se bazeaz
pe asimetria unor relaii matematice (prea complicate
pentru a fi detaliate aici).
n ceea ce privete sgeata termodinamic (sau
sgeata entropic), ea stabilete sensul de curgere a
timpului, raportndu-l la tendina oricrui sistem izolat de a
evolua ctre stri de dezordine crescnd (sau, cum se mai
spune, ctre stri cu entropie crescut). Se tie c energia
micrii ordonate a unor particule are tendina de a se
'degrada', convertindu-se n cele din urm n energia termic
a micrilor de agitaie dezordonat a acelor particule; se
tie, de asemenea, c energia, indiferent de natura ei, are
tendina de a se distribui uniform ntre elementele
constitutive ale unui sistem material.
Cu alte cuvinte, curgerea timpului ncurajeaz
ntotdeauna trecerea cldurii de la un corp mai cald ctre
unul mai rece i, n general, rspndirea uniform a energiei
n masa unui sistem material.
Exist o tendin fireasc a oricrui sistem ordonat de a
deveni mai puin ordonat; aceast tendin se explic din
punct de vedere probabilistic prin faptul c numrul de
aranjamente posibile ale particulelor ce pot da natere strii

ordonate a unui sistem este mult mai mic dect numrul

aranjamentelor care au ca rezultat stri dezordonate ale
aceluiai sistem. Aceasta face ca sensul de desfurare n
timp a evenimentelor naturale s fie ireversibil.
Se poate vorbi de o sgeat termodinamic a timpului. Ea
definete ca pozitiv acel sens de curgere a timpului care
corespunde succesiunii evenimentelor ce conduc sistemul
termodinamic ctre o stare caracterizat printr-o distribuie
uniform a substanei i a energiei. Sgeata termodinamic
a timpului se mai numete i sgeat entropic, deoarece, n
sistemele izolate, procesele spontane i ireversibile au ca
rezultat creterea entropiei sistemelor.
Nu trebuie ignorat, ns, faptul c, dac ar primi energie
din exterior, sistemele termodinamice ar putea evolua n
mod diferit (i chiar n sens invers) fa de cel asigurat de
evoluia lor spontan; dac drumurile urmate n cele dou
situaii ar fi identice (procesul dovedindu-se a fi reversibil), sar putea vorbi de o evoluie n timp negativ a sistemului, n
cazul n care acesta ar parcurge n sens invers drumul unei
transformri termodinamice reversibile care a avut deja loc.
n acest caz, sgeata termodinamic a timpului i-ar inversa
sensul.
Trecnd peste faptul c n natur nu exist procese
reversibile, inversarea sensului sgeii termodinamice a
timpului este mpiedicat, aa cum s-a mai spus, de valorile
probabilitilor
asociate
desfurrii
evenimentelor,
probabilitatea evoluiei evenimentelor ntr-un anumit sens
fiind mai mare dect cea pentru sensul opus. Diferena dintre
valorile acestor probabiliti este cu att mai mare cu ct
sistemul termodinamic este alctuit dintr-un numr mai
mare de particule. Cu toate acestea, caracterul probabilistic
al principiului II al termodinamicii permite inversarea, n
anumite mprejurri, a sensului de curgere a timpului. Pentru
sisteme alctuite dintr-un numr mic de particule, o
asemenea schimbare are anse reale de a avea loc nuntrul
unor intervale de timp i al unor domenii spaiale mici,
datorit ponderii crescute a efectelor produse de fluctuaiile
locale induse de agitaia dezordonat a moleculelor. Devin,
astfel, posibile, concentrri spontane ale energiei n anumite

puncte ale sistemului i, n aceste condiii, se poate vorbi de

o inversare trectoare i local a sensului termodinamic al
timpului, mai ales c primul principiu al termodinamicii nu se
opune unei astfel de inversri (pentru simplul motiv c el nu
ia n considerare timpul i, deci, nici sensul lui de curgere).
Asemenea inversri ale sensului de curgere a timpului nu
sunt, ns, limitate numai la domeniile microcosmice. Lund
n consideraie nivelul macrocosmic al universului,
Boltzmann nsui nu excludea posibilitatea existenei unor
regiuni ale universului n care timpul s curg ntr-o direcie
invers celei pe care o apreciem a caracteriza lumea cu care
suntem familiarizai.
Muli oameni de tiin consider c timpul are un nceput
care coincide cu marea explozie a universului ('big bang') iar
sensul curgerii timpului este determinat de modul n care
evolueaz universul.
Se vorbete, astfel, de o sgeat cosmologic a
timpului, a crei sens depinde de expansiunea sau de
contracia universului; toate datele confirm c universul
nostru se afl n faza de expansiune.
Sensul cosmologic al timpului este orientat astfel nct
viitorul s corespund creterii volumului ocupat de univers
la un moment dat. Nu este obligatoriu ca sensul
termodinamic al timpului s coincid cu cel cosmologic
deoarece, dac este posibil ca universul s fi debutat printr-o
stare extrem de ordonat iar expansiunea lui s fie
caracterizat de o dezordonare continu, este la fel de
posibil ca universul s se fi aflat n momentul marii explozii
ntr-o stare extrem de dezordonat. n acest din urm caz, pe
msura expansiunii cosmice, gradul de dezordine ar putea
rmne constant (caz n care sgeata termodinamic a
timpului ar lipsi, pur i simplu) sau s-ar putea micora,
situaie care ar impune ca sensul termodinamic al timpului
s fie orientat invers fa de sensul cosmologic.
Acordnd mai mult credit ipotezei conform creia
expansiunii universului i se asociaz creterea entropiei,
suntem tentai s credem c, pentru moment, cele dou
sensuri de curgere a timpului coincid.

Nu este exclus, ns, ca expansiunea universului s

nceteze la un moment dat, tot aa cum nu este imposibil ca,
din acel moment, universul s nceap s se contracte,
pentru a sfri ntr-o nou singularitate numit 'big crunch'.
Presupunnd c, odat cu nceputul unei asemenea
contracii, entropia universului va ncepe s scad, sensul
curgerii timpului se va inversa att din punct de vedere
cosmologic ct i termodinamic, iar ordinea temporal de
succesiune a evenimentelor se va inversa i ea. Dac i dm
crezare lui Price (1989), btrnii vor renate din cenu, vor
ntineri, sfrind prin a deveni nenscui, fr, ns, a sesiza
schimbarea intervenit n sensul de curgere al timpului,
deoarece propriul lor sim al timpului va fi el nsui marcat de
sgeata cosmologic a timpului. Pentru ei, lumea lor nu va
arta foarte diferit de lumea noastr. Strmoii notri vor
aparine viitorului nostru tot aa cum noi vom face parte din
viitorul lor. Chiar dac universul, ca ntreg, din considerente
cosmologice, nu va trece n faza de contracie, nu este
exclus ca pri importante ale lui s o fac, iar planeta
noastr ar putea fi inclus n aceast parte.
n contextul aa numitei condiii 'fr limit' (aceast
ipotez presupune, printre altele, msurarea timpului cu
ajutorul numerelor imaginare, adic introducerea unui timp
imaginar) universul poate s fie, n acelai timp, i finit i
nelimitat. Condiia 'fr limit' las deschis posibilitatea ca
procesul de cretere a entropiei s continue chiar dac
universul ar ncepe s se contracte, deoarece nu este
absolut obligatoriu ca faza de contracie s fie o simpl
inversare n timp a fazei de expansiune. n aceste condiii
este evident c, pe toat durata de existen a universului,
sensul cosmologic i cel termodinamic al timpului ar
coincide.
Aplicnd principiul antropic (conform cruia universul
este aa cum este deoarece dac ar fi altfel noi nu am
exista), Hawking (1994) demonstreaz c numai atunci cnd
sensul sgeilor termodinamice i cosmologice ale timpului
coincid, exist condiiile necesare pentru apariia fiinelor
raionale. Demonstraia lui se bazeaz pe faptul c, foarte
probabil, direcia timpului care permite creierului nostru s

i aminteasc evenimentele trecute este aceeai cu cea n

care entropia creierului nsui crete, i aceasta, deoarece
funcionarea memoriei pare a fi generatoare de entropie
termodinamic
(reaciile
biochimice
care
asigur
transformarea unor sinapse inter-neuronale n sinapse
privilegiate sunt exotermice i produc o dezordine mult mai
mare dect ordinea asociat interconectrii neuronilor).
Hawking (1994) scrie 'Noi ne amintim lucrurile n ordinea n
care crete dezordinea iar dezordinea crete cu timpul
deoarece noi msurm timpul n direcia n care crete ea'.
Se poate vorbi, astfel, de existena unei sgei
psihologice a curgerii timpului care se refer la felul n
care percepem trecerea timpului, mai precis, la faptul c ne
amintim evenimentele trecute i nu pe cele viitoare.
Deoarece sensul psihologic este, aa cum s-a artat,
ntotdeauna aliniat att sensului termodinamic ct i celui
cosmologic, este uor de dedus, n conformitate cu principiul
antropic, c existena noastr este posibil numai n
condiiile n care sensul termodinamic al curgerii timpului
coincide cu cel cosmologic.
Particularitile timpului n fizica relativist
S-a menionat c fizica clasic postuleaz uniformitatea
curgerii timpului pentru toate obiectele. Trebuie spus, ns,
c premisele fizicii clasice pot fi considerate valabile numai
ntr-o lume a obiectelor de dimensiuni medii, animate de
micri ce se realizeaz cu viteze mult mai mici dect viteza
luminii. Numai la acest nivel de organizare al universului se
poate beneficia cu adevrat de cadrul conceptual al fizicii
clasice i de determinismul ei.
Cu ct ne ndeprtm de aceast lume familiar nou i
abordm microcosmosul sau macrocosmosul, suntem silii s
renunm la tot mai multe certitudini i s acceptm c nici
timpul i nici spaiul nu sunt realiti absolute i
neschimbtoare; mai mult, ele nici nu pot exista n absena
obiectelor i particulelor materiale i a cmpurilor de fore.
De asemenea, geometria euclidian trebuie s lase locul
unor geometrii neeuclidiene.

Conform teoriei relativitii restrnse, universul este

cvadri-dimensional; continuul spaiu-timp are trei dimensiuni
ale spaiului i o a patra a timpului. n aceste condiii, att
timpul ct i spaiul nu mai pot avea o existen absolut, fie
i numai pentru c fiecare coordonat a spaiului depinde de
celelalte dou precum i de coordonata temporal, iar timpul
depinde explicit de coordonatele spaiale.
Conform teoriei relativitii, timpul curge mai ncet pentru
un obiect care se mic foarte repede. Astfel, frecvena f a
pulsaiilor inimii unei persoane aflate n micare cu viteza bc
(unde b este cuprins ntre 0 i 1 iar c este viteza luminii n
vid), apare unui observator n repaus ca fiind f = f 0 (1 - b2)1/2
(unde f0 este pulsul persoanei n repaus. n cazul extrem
cnd b = 1 (adic atunci cnd persoana s-ar mica cu viteza
luminii), observatorul ar constata c frecvena pulsului
cltorului devine egal cu zero, cu alte cuvinte, c inima
cltorului nceteaz s mai bat. Tot astfel, un observator,
aflat n repaus relativ fa de un ceasornic aflat n micare,
va constata c limbile acestuia se rotesc mai ncet dect cele
ale propriului su ceas. Aceast constatare nu este o iluzie.
Este cunoscut paradoxul gemenilor, conform cruia un
om revenit pe pmnt la ntoarcerea dintr-o deplasare
efectuat n cosmos cu viteze apropiate de viteza luminii, va
avea surpriza s-i gseasc fratele geamn (n cazul n care
are un frate geamn, desigur..) mult mai btrn dect el.
Dei paradoxul gemenilor nu a fost confirmat experimental
chiar n termenii n care a fost enunat, valabilitatea lui este
atestat de rezultatele msurtorilor privind durata de via
a unor particule sub-atomice; timpul mediu scurs pn la
dezintegrarea acestor particule crete de 1,7 ori dac ele se
mic cu 80% din viteza luminii i de 7 ori dac ele ating
99% din viteza luminii.
Dar timpul poate curge neuniform i din cauz c, aa
cum prevede teoria generalizat a relativitii, suprafaa
continuului spaiu-timp este curbat ca urmare a forelor
gravitaionale, iar raza de curbur difer din loc n loc, n
funcie de densitatea masic local. Se poate spune c
suprafaa curbat a spaiu-timpului se 'muleaz' pe zonele

de densitate crescut a materiei, astfel c nu exist zone

vide n univers.
Timpul curge mai ncet la nivelul mrii dect la altitudine.
Hawking (1994) menioneaz un experiment efectuat n
1962 cu ajutorul a dou ceasuri foarte exacte plasate la baza
i la vrful unui turn. ntr-adevr, ceasul de la baza turnului
rmnea n urm fa de cel de la vrf (de aceast variaie a
vitezei curgerii timpului cu altitudinea se ine seama n
coordonarea prin satelii a navigaiei aeriene).
Dac un ceasornic se apropie de un corp masiv, timpul
msurat de respectivul ceasormic pare s curg mai ncet
conform constatrii unui observator n repaus, dei
observatorul n-ar sesiza nimic n acest sens dac s-ar
deplasa solidar cu ceasul. n cazul extrem n care ceasornicul
ajunge n vecintatea unei stele aflate n colaps gravitaional
(o gaur neagr), limbile ceasului par a sta pe loc pentru
observatorul terestru, dar se mic normal pentru posesorul
(i purttorul) ceasornicului. Timpul de existen a strii de
colaps gravitaional este finit pentru cel care se afl acolo,
dar pentru observatorul terestru este infinit, deoarece pentru
el timpul stelei nceteaz s mai curg.
Din cele de mai sus reiese c fizica modern nu mai
ignor existena observatorului; timpul i spaiul pe care le
msoar un observator difer, n general, de valorile similare
msurate de alt observator. Evenimente simultane pentru un
observator pot aprea ca succesive pentru un altul.
Evenimentele nu par a se succeda, n realitate, ntr-o
anumit ordine; ordinea exist numai din punctul de vedere
al observatorului. n fapt, n fizica modern, timpul i spaiul
devin simple elemente de limbaj, care permit observatorului
s descrie segmentul de univers pe care l cerceteaz.
n lumea sub-atomic se legitimeaz noiunea de timp
negativ, compatibil cu cea de timp pozitiv. O particul care
se mic nainte n timp pozitiv este echivalent cu
antiparticula ei care se mic nainte n timp negativ. n
lumea sub-atomic apare, astfel, o simetrie complet
referitoare la direcia i sensul de curgere al timpului. Pentru
particulele sub-atomice nu exist 'nainte' sau 'dup'.

Lumea fotonilor, n care particulele sunt identice cu

antiparticulele, este atemporal; pentru ea timpul, pur i
simplu, nu exist.
Trebuie subliniat faptul c n lumea sub-atomic
acioneaz legi speciale cu caracter cuantic. Aici, fizica
clasic se dovedete incapabil s explice fenomenele care
au loc, ncercrile n acest sens conducnd la paradoxuri.
Faptul c o particul material poate exista ca atare,
ocupnd un volum infim dar fiind n acelai timp i
rspndit n spaiu (sub form de und) ntr-un volum mult
mai mare, contrazice un principiu fundamental al logicii
bivalente (cel al identitii). Nu trebuie s ne mire, n aceste
condiii, c faimoasa main a timpului, att de frecvent
ntlnit n literatura tiinifico-fantastic pare a fi, totui,
realizabil la nivel microcosmic unde domnete principiul
nedeterminrii al lui Heisenberg, alturi de principiul
einsteinian al relativitii.
ntr-un articol aprut n 1990 (Aharonov et al.) este
prezentat schema de principiu a unei maini cuantice care
ar putea permite translaia obiectelor n timp. La baza
funcionrii acestei maini a timpului st o operaie
fundamental n mecanica cuantic, i anume, superpoziia,
adic obinerea unei rezultante a unor situaii fizice n
condiiile indeterminismului la scar sub-atomic.
Translaia n timp ar deveni posibil datorit unei relaii
directe dintre forele (n sens generalizat) implicate n
producerea fenomenului cuantic i durata de aplicare a
acestor fore. Astfel, dublarea forei ar avea acelai efect cu
dublarea duratei sale de aplicare. Dac se suprapun cteva
situaii care se realizeaz n anumite intervale de timp, s-ar
putea obine prin superpoziie o rezultant caracterizat de
un interval de timp mai mare sau mai mic dect oricare din
intervalele de timp ale evenimentelor suprapuse, iar
sistemul ar putea fi, astfel, mpins ctre viitor sau ctre
trecut.
Practic, maina cuantic a timpului creeaz situaia n
care timpul scurs ntr-un anumit loc depinde n mod
msurabil de potenialul forelor gravitaionale n acel loc.
Sistemul cuantic studiat ar urma s fie nchis ntr-un nveli

sferic masiv a crui raz poate fi mrit sau micorat.

Maina descris ar funciona numai atunci cnd starea
cerut de superpoziie s-ar realiza prin efectul proceselor
cuantice aleatorii i ar avea ca rezultat deplasarea ctre
viitor sau ctre trecut a unui sistem care, ns, trebuie s fie
microscopic, deoarece superpoziia necesit o coeren care
este extrem de problematic pentru sisteme macroscopice.
Timpul biologic i timpul psihologic
Fiinele vii par a dispune de un sim al timpului care le
face capabile s extrag numai 'felia' ngust a prezentului
din
continuul
spaiu-timp,
care
conine
totalitatea
evenimentelor care au avut sau care vor avea loc vreodat.
Unii autori se refer la un aa numit timp biologic, legat
de trsturi fundamentale ale vieii, cum sunt metabolismul,
reproducerea, excitabilitatea, creterea, dezvoltarea etc.
Timpul biologic este adesea pus n antitez cu timpul
cronologic, prin acesta din urm nelegndu-se timpul
absolut, uniform i unidirecional al fizicii clasice.
Spre deosebire de timpul cronologic, curgerea timpului
biologic nu pare a fi uniform; ea difer de la specie la
specie i de la individ la individ. Bergson apreciaz c, dac
pentru materia nevie exist un singur timp (cel fizic sau
cronologic), fiecare organism i are propriul su timp care
curge cu o vitez proprie i, mai mult dect att, variabil n
funcie de diferitele etape ale vieii.
Timpul biologic pare s depind de ritmul de desfurare
al proceselor metabolice precum i de modul de receptare
contient sau subcontient de ctre organismele vii a
curgerii timpului cronologic .
Timpul biologic al unui individ se msoar pe o scar
cronologic ce depinde de vrsta acelui individ sau, mai
general spus, de intervalul mediu de timp cronologic cuprins
ntre momentul naterii i cel n care mor n mod obinuit
indivizii aparinnd acelei specii.
Lecomte de Nouy introduce noiunea de cuante de timp,
a cror mrime este proporional cu durata maxim a vieii
reprezentanilor unei specii.

Lapique afirm c fiecare individ msoar timpul n

uniti proprii. Unitile de timp biologic, exprimate prin timp
cronologic, nu pot fi orict de mici, deoarece fenomenele
biologice au nevoie de un interval de timp suficient de mare
pentru a se desfura n ntregime; fraciuni mai mici de timp
pot caracteriza numai fenomenele rapide fizice i chimice
care particip la realizarea procesului biologic propriu zis. n
biologie, momentul prezent nu este doar un punct de contact
ntre trecut i viitor, ci are o anumit durat, este o cantitate
sau o cuant de timp. Momentul biologic al unui individ a
fost definit ca fiind intervalul minim de timp cronologic care
poate fi sesizat ca atare de ctre acel individ (Wittenberger,
1981).
Se pare c organismele sunt nzestrate cu un sim
nnscut al timpului. Existena aprioric a noiunii de timp nu
poate fi exclus atta vreme ct pare sigur c multe
vieuitoare (oarecii, de exemplu) se nasc nzestrai, printre
altele, cu un mod de reacie care exprim frica fa de
inamicii lor de moarte (pisicile, de pild) chiar dac i vd
pentru prima dat n via. Vieuitoarele par a dispune de
structuri mentale nnscute care le permit s perceap
spaialitatea, temporalitatea i, probabil, cauzalitatea.
Unitile de timp nu corespund unor intervale identice de
timp cronologic la toi indivizii aceleiai specii sau chiar la
acelai individ n diferite perioade ale existenei sale.
Backman (1942) (citat n Shleanu, 1974) definete noiunea
de timp organic ca pe o funcie logaritmic a timpului
cronologic. El pleac de la un postulat conform cruia
logaritmul vitezei de cretere a unui organism este
proporional cu ptratul logaritmului timpului cronologic.
Backman observ o analogie ntre timpul organic i timpul
dinamic introdus n cosmologie de ctre Milne (citat n
Shleanu, 1974) i ajunge la concluzia conform creia viaa
organismelor se desfoar ntr-o lume logaritmic. Din
calculele lui reiese c, odat cu trecerea anilor, timpul
cronologic se comprim, sau, altfel spus, se accelereaz, iar
accelerarea lui este o funcie cresctoare pe tot parcursul
vieii. Astfel, unei uniti de timp organic i corespunde un
timp cronologic de 6,5 ori mai mare dac omul are 65 de ani

dect dac ar avea numai 10 ani. Pentru un copil de ase

ani, un an cronologic este perceput ca un interval foarte lung
de timp, egal cu a asea parte a duratei vieii sale pn n
acel moment. Un btrn n vrst de 80 de ani percepe un an
cronologic ca pe a optzecea parte a vieii sale i, evident,
acel an nu i se pare chiar att de lung cum i se pare
strnepotului lui.
Timpul biologic poate fi pus n relaie cu vrsta biologic,
aceasta fiind o noiune complementar vrstei cronologice a
organismelor. Indivizi cu aceeai vrst cronologic pot avea
vrste biologice diferite n funcie de istoria vieii lor precum
i de viteza cu care se desfoar procesele de senescen
n organismul lor.
Un alt domeniu n care este implicat timpul biologic este
cel al bioritmurilor. n ciuda multor abordri netiinifice a
problemei bioritmurilor, abordri care au condus la concluzii
false, este evident c multe fenomene biologice au o
evoluie ciclic n timp i se repet la intervale regulate, fr
s poat fi ntotdeauna identificat un factor exterior care s
le declaneze sau s le sincronizeze. De exemplu, ritmul
circadian permite o mai bun adaptare a vieuitoarelor la
succesiunea noapte-zi, dar el exist independent de aceast
succesiune.
Se pare c Drosofila melanogaster (musculia de oet)
dispune de o gen capabil s asigure succesiunea
evenimentelor biologice pe durata unei zile i nu este exclus
ca toate organismele s posede gene similare sau chiar gene
implicate n ordonarea ntr-un anumit fel ca evenimentelor
de-a lungul unor intervale de ordinul lunilor, al anilor, al
deceniilor sau al secolelor. Asemenea gene ar putea
declana, n anumite momente ale vieii, procese ca
menopauza, andropauza, involuia timusului precum i
mbtrnirea i moartea organismului.
Un foarte interesant ceas biologic este acela care
limiteaz numrul diviziunilor succesive ale celulelor
somatice; aa cum se va arta n capitolul despre
senescena clonal, piesele acestui ceas par a fi localizate n
telomerele cromozomilor iar defectarea ceasului ar putea

duce, printre altele, la degenerarea malign a celulelor

somatice.
n ceea ce privete timpul psihologic, caracterul lui
subiectiv este evident; Benussi (citat n Shleanu, 1974)
distinge un timp subiectiv, a crui curgere ar depinde de
'umplerea' lui cu evenimente. ntr-adevr, timpul psihologic
pare s depind de densitatea evenimentelor trite precum
i de cantitatea de informaii recepionate sau transmise.
Sporirea cantitii de informaie procesat pe unitate de timp
cronologic duce la o dilatare a timpului psihologic. Dup
J.Zeman (1958) (citat de Shleanu, 1974) ar trebui utilizat
n asemenea situaii noiunea de timp gnoseologic.
Densitatea evenimentelor este, fr ndoial, principalul
modulator al timpului psihologic. Profesorul Victor Shleanu
scria n 1974 urmtoarele: 'Cnd ni se pare c timpul trece
repede sau ncet (n situaii n care avem prea multe de
rezolvat, respectiv, atunci cnd ateptm nerbdtori)
aceast apreciere se face n raport cu standarde de
productivitate evenimenial. Cnd apreciem timpul care a
trecut, mai adugm criterii legate de realizri i de
sperane, ndeplinite sau nu, de caracterul favorabil sau
nefavorabil al situaiilor etc. O zi de post este mai 'lung'
dect o zi de distracii. Particularitile informaionale ale
vieii psihice fac ca timpul psihologic s curg neuniform,
capricios dar nu aleator, putnd suporta servituile timpului
organic
dar
putndu-se
regla
i
dup
modelul
cronometrrilor fizice. Psihicul are capacitatea de a realiza o
accelerare a timpului su propriu pentru o mai bun
explorare a resurselor permise de mecanismele fizice care l
servesc. n felul acesta, odat cu trecerea timpului,
productivitatea (psihic, social, cultural) a timpului fizic i
a timpului organic pot crete, persoana adult realiznd,
virtual, o densificare temporal a creativitii'.
Dup Henri Bergson, noi traducem timpul trit ntr-o
proiecie spaial; localizm impresiile i sentimentele
noastre ntr-un fel de spaiu determinat, numit timp
spaializat sau spaiu-timp. Adevratul 'eu', ns, triete
ntr-un timp veritabil, numit 'durat pur'. Timpul spaializat
se
caracterizeaz
printr-un
determinism
ce
leag

reprezentrile solidificate ale tririlor. Durata pur aparine

sufletului i este o dimensiune a libertii umane.
Soren Kierkegaard vorbete de 'clip', care este o
ruptur existenial a timpului datorit strpungerii timpului
de ctre o decizie liber luat. Existena nsi este nirea
libertii responsabile, actul liber al omului care nu
reacioneaz la ceva ci inaugureaz de fiecare dat un
nceput absolut. Dei omul acioneaz n timp, actul su nu
exist n timp; exist acolo doar efectele actului su. Prin
actul su, omul traverseaz timpul, cruia i produce o
ruptur existenial.
Trebuie s inem seama, ns, c pentru un om obnuit
este extrem de greu (dac nu imposibil) s-i imagineze cum
arat un spaiu tetradimensional i modul n care s-ar
realiza curbura gravitaional a spaiu-timpului. Organele
noastre de sim nu sunt construite pentru a explora
universuri cu mai mult de trei dimensiuni spaiale. Este, de
asemenea, dificil de imaginat curgerea timpului pozitiv
simultan cu cea a timpului negativ n lumea sub-atomic i
atemporalitatea desvrit din lumea fotonilor sau din ceea
ce s-ar putea numi perioada anterioar big bang-ului.
Cu toate acestea, particularitile timpului i ale curgerii
sale, aa cum au fost menionate mai sus, au un impact
deosebit asupra spiritului celui care se arat interesat s le
cunoasc. n lucrarea sa 'Spirit i materie' (1980),
Schrdinger scria 'Timpul este stpnul nostru cel mai sever,
cel care, n aparen, restrnge existena fiecruia dintre noi
n nite limite nguste de 70-80 de ani. Este o mare uurare
cnd i se ngduie s nu iei n serios programul acestui
stpn, pn atunci inatacabil, s-i bai joc de el mcar un
pic'.
ntr-o cuvntare inut cu ocazia morii prietenului su
Michele Besso, Einstein spunea: 'Michele a prsit aceast
lume ciudat naintea mea. Pentru noi, fizicienii, distincia
dintre trecut, prezent i viitor este o iluzie, dei una
persistent'.
Faptul c sunt posibile mprejurri n care ordinea de
apariie a evenimentelor s-i piard sensul, iar ceea ce
considerm noi trecut i viitor s coexiste ntr-un continuu

care ne gzduiete i pe noi, las spaii largi gndirii i

imaginaiei, dac nu chiar i ncercrilor de a trece la
explorarea real a timpului n ambele sale direcii.

Capitolul 2

PRESIUNEA TIMPULUI I FORMELE EI DE

MANIFESTARE

Caracterele definitorii ale presiunii timpului

Structura i proprietile oricrui obiect se modific pe
msura trecerii timpului.
Dup trecerea unui interval de timp, obiectul nu va mai fi
identic cu cel de la nceputul intervalului, chiar n condiiile n
care el ar fi complet izolat de mediul exterior deoarece,
conform principiilor termodinamicii, chiar i ntr-un sistem
izolat pot avea loc n mod spontan transformri care conduc
la omogenizarea i la uniformizarea sistemului. Aceste
procese se desfoar ca urmare a existenei unor 'tensiuni'
n sistem numite fore termodinamice, reprezentate de
gradienii unor parametri intensivi de stare cum sunt
temperatura, presiunea, concentraia, potenialul electric
etc.
n sistem vor avea loc fluxuri termodinamice, adic
deplasri de cldur, electricitate, substan etc., pn cnd
particulele sistemului se vor gsi n acele poziii care le ofer
posibilitatea de a realiza numrul maxim de legturi fizicochimice n condiiile date. Sistemul se va ndrepta cu o vitez
finit ctre starea n care energia lui liber (adic acea parte
a energiei sale interne care se poate transforma n lucru util)
atinge valoarea minim. Obiectul se nvechete sau
mbtrnete de la sine, fapt manifestat prin schimbarea n
timp a structurii i a proprietilor lui.

Dup cum se tie, corpurile solide sunt afectate

ntotdeauna de defecte ale reelei cristaline, fie sub forma
nodurilor de reea neocupate de particule, fie sub cea a unor
particule aflate ntre noduri. Pe msura trecerii timpului, ca
urmare a vibraiilor reelei cristaline i a micrii de agitaie
termic a particulelor, aceste defecte migreaz prin corpul
solid i au tendina de a se contopi atunci cnd drumurile lor
se intersecteaz. Dup un timp suficient de lung, determinat
de dificultile deplasrii defectelor prin reea i de ansele
intersectrii traiectoriilor lor, obiectul solid va fi brzdat de
linii i plane de dislocaie iar proprietile lui mecanice vor fi
alterate. Obiectul solid va mbtrni.
Materialele plastice tind s se rigidizeze cu timpul
datorit creterii la nivel molecular a numrului de legturi
intra i inter catenare precum i datorit unei tendine
spontane de cristalizare.
Aceste transformri nu sunt instantanee, deoarece ele
presupun deplasri de particule precum i reacii fizicochimice care se desfoar cu o vitez finit i necesit timp.
Acest timp crete dac particulele, n loc s abordeze drumul
cel mai scurt, se deplaseaz pe trasee caracterizate de
frecvente schimbri de direcie (provocate, de exemplu, de
coliziuni cu alte particule care se agit termic). Pentru a se
angaja ntr-o reacie chimic sau pentru a trece dintr-o
configuraie stabil n alt configuraie stabil, o molecul
este nevoit s atepte pn cnd, printr-un concurs
favorabil de mprejurri, va primi din partea mediului
nconjurtor energia necesar. Cu alte cuvinte, moleculele
trebuie s atepte producerea pur ntmpltoare a unei
fluctuaii termodinamice suficient de intens chiar n
imediata lor vecintate, care s le transmit energia
necesar tranziiei.
Acest timp de ateptare poate fi de ordinul fraciunilor de
secund, dar i de ordinul secolelor sau mileniilor i, aa cum
se va arta mai departe, poate fi calculat pe baza legilor
fizicii.
Un bun exemplu care ilustreaz cele de mai sus este cel
propus de Schrdinger (1980). Un amestec alctuit din doi
izomeri ai alcoolului propilic i anume, izomerul 1 (CH3-

CHOH-CH3) i izomerul 2 (CH3-CH2-CH2-OH), va sfri, cu

timpul, prin a conine numai cel de al doilea izomer, i
aceasta deoarece configuraia izomerului 2 corespunde unui
nivel de energie mai mic n comparaie cu configuraia
primului izomer, iar sensul n care au loc tranziiile spontane
este cel de la stri cu energie mai mare ctre stri cu o
energie mai mic. Pentru a putea avea loc o astfel de
tranziie este necesar, ns, ca, mai nti, molecula
izomerului 1 s primeasc din partea mediului nconjurtor o
anumit cantitate de energie numit energie de activare.
Pentru aceasta, molecula izomerului 1 va fi obligat s
atepte pn cnd, n microregiunea n care se afl se vor fi
ntrunit condiiile favorabile unei fluctuaii termice pozitive
de amploarea necesar procesului de activare.
Evoluia sistemelor izolate ctre stri caracterizate de o
energie liber minim este previzibil i inevitabil.
Este de la sine neles c nimic din afar nu este n
msur s intervin n evoluia unor sisteme izolate
termodinamic, astfel nct se poate spune c doar timpul
este unica variabil independent n raport cu care se poate
descrie mbtrnirea ireversibil a acestor sisteme izolate.
n acest sens, expresia metaforic de 'presiune a timpului'
se justific, deoarece timpul pare s fie singurul factor ce
controleaz i garanteaz evoluia ireversibil a sistemului
considerat. Acest fapt este ntr-att de adevrat nct, aa
cum s-a artat n capitolul precedent, sensul de evoluie
spontan a proceselor ce se desfoar ntr-un sistem
termodinamic este cel care decide sensul curgerii timpului,
stabilete sgeata termodinamic a timpului.
n cazul sistemelor neizolate lucrurile se complic,
deoarece transformrile lor pot avea orice sens de
desfurare, n funcie de aportul de energie i de entropie
din exterior. Exist, astfel, posibilitatea ca sistemul s nu
mbtrneasc odat cu trecerea timpului sau chiar s
'ntinereasc'.
De asemenea, n cazul sistemelor neizolate, presiunea
timpului (aa cum va fi definit n acest capitol) se poate
realiza nu numai prin fenomene intrinseci obiectului ci i prin
acele influene exterioare pe care obiectul considerat nu le

poate evita n condiiile date n care se afl (de exemplu,

cmpul gravitaional, radiaiile cosmice etc.).
n cazul sistemelor vii, la toate acestea se adaug
efectele atacului chimic declanat de numeroase specii
moleculare reactive (printre care un loc de frunte l ocup
radicalii liberi) i efectele unor substituii izotopice nuntrul
unor biomolecule. Inevitabilitatea unor asemenea efecte
provine din faptul c organismele sunt obligate s preia din
mediul nconjurtor substane (alimente, ap i oxigen) care
sunt surse poteniale de radicali liberi i de izotopi grei,
pentru a nu vorbi de faptul c viaa nu este posibil fr
desfurarea miilor de reacii chimice care alctuiesc
metabolismul celular de pe urma crora apar, printre altele,
numeroi produi intermediari de reacie foarte agresivi.
Presiunea timpului are ca rezultat uzura inevitabil a
obiectelor, chiar dac acestea se mulumesc doar s existe,
imobile i inactive n timp. Aceast uzur este mult mai
accentuat dac obiectul considerat este o parte a unei
maini aflat n funcie; creterea gradului de uzur devine
exponenial din momentul n care se instaleaz un cerc
vicios n care alterarea funciei provoac alterri ale
structurilor iar acestea genereaz, la rndul lor, noi alterri
ale funciei.
Este de la sine neles c obiectele, n general, i
structurile vii n particular, sunt expuse i riscului de a
deveni victime ale unor accidente grave care duc la
distrugerea lor parial sau total. Printre astfel de accidente
se numr rupturi sau zdrobiri, incinerri, otrviri, inaniie,
atacuri biologice (din partea viroizilor, a viruilor, a
bacteriilor, a paraziilor), mergnd pn la uciderea fiinelor
vii de ctre agresori sau animale de prad. Organismele care
supravieuiesc, totui, unor astfel de accidente rmn
marcate de sechele, iar ritmul lor de mbtrnire crete. Cu
toate acestea, accidentele astfel definite nu pot fi incluse n
rndul proceselor care realizeaz presiunea timpului,
deoarece ele au caracter conjunctural i pot fi evitate cu mai
mult sau mai puin uurin.
Din cele de mai sus rezult c presiunea timpului
exercitat asupra unei anumite clase de obiecte (vii sau

nevii) se realizeaz prin procese care trebuie s respecte

urmtoarele criterii:
a) s afecteze, fr excepie, toate obiectele aparinnd
acelei categorii, indiferent de momentul i de locul n care sar afla aceste obiecte
b) s acioneze la nivel molecular, n mod difuz i
aleatoriu, att n spaiu ct i n timp
c) s se soldeze cu modificri ireversibile ale compoziiei,
conformaiei sau configuraiei moleculelor afectate precum
i a modului de aranjare al acestor molecule n structuri
supramoleculare
d) s favorizeze acumularea n timp a moleculelor
alterate, a impuritilor, a defectelor etc.
e) s fie inevitabile, n sensul c att procesele n discuie
ct i efectele lor s fie de nenlturat (la nivelul
cunotinelor i al tehnicii zilelor noastre)
n cazul structurilor vii nu este exclus (ba chiar, dup
unii, este foarte probabil) posibilitatea desfurrii unor
procese controlate genetic, care duc la senescen; aceste
procese nu pot fi incluse n rndul celor care alctuiesc
presiunea timpului, deoarece nu respect cel de al doilea
criteriu menionat mai sus, fiind nentmpltoare (ca urmare
a predeterminrii lor spaiale i temporale).
Principalele forme de manifestare a presiunii
timpului
a) agitaia termic a moleculelor
Se tie c la temperaturi mai mari de zero absolut (273,16C), moleculele sunt animate de micri care pot fi de
translaie (de-a lungul celor trei direcii ale spaiului), de
rotaie (n jurul a dou axe) precum i de vibraie n jurul
unei poziii fixe (n total, ase grade de libertate de micare).
Energia acestor micri depinde de temperatur.
Conform principiului echipartiiei energiei, energia
cinetic medie care msoar micarea moleculei de-a lungul
unui grad de libertate este kT/2 unde k este constanta lui
Boltzmann (1,38.10-23 J/K) iar T este temperatura absolut a
sistemului din care face parte molecula. Valoarea produsului
kT este, pentru temperatura de 37C (310 K), 4,3.10-21 J sau

0,0267 eV (un electron-volt fiind energia cinetic de 1,6.1019 J pe care o dobndete un electron sub influena unei
diferene de potenial electric de 1 volt).
ntr-un corp aflat la aceast temperatur exist i
molecule care au energii superioare sau inferioare valorii
calculate mai sus (care este o valoare medie). Moleculele
care particip la realizarea presiunii timpului sunt mai ales
acelea care au energii mai mari (sau mult mai mari) dect
energia medie i aceasta n ciuda faptului c ele sunt cu att
mai puine cu ct au energii mai mari. Desigur, nu este
vorba de mereu aceleai molecule ci de molecule care
dobndesc la un moment dat energii mari iar acestea sunt
mereu altele ca urmare a transferului de energie de la
molecul la molecul, prin ciocniri nencetate.
O structur biologic normal presupune o compoziie
atomic i o configuraie normale (n conformitate cu
instruciunile genetice) a moleculelor care intr n alctuirea
ei precum i o dispunere a acestor molecule n conformaii
tridimensionale corecte.
Schimbrile care pot surveni, att la nivelul configuraiei
stabile a unei molecule ct i la cel al conformaiei unei (sau
unor) macromolecule, necesit, pentru a fi iniiate, energii de
activare constnd n creterea energiei moleculei sau a
macromoleculei cu un numr W de jouli i avnd ca rezultat
atingerea unui nivel superior de energie.
Probabilitatea ca molecula s fie ridicat la acest nivel
superior de energie, ca urmare a ciocnirilor ei cu alte
molecule, depinde de surplusul necesar de energie W
precum i de temperatura medie a sistemului T. Aceast
probabilitate poate fi exprimat i prin 'timpul de ateptare'
care reprezint intervalul mediu de timp necesar pentru ca
n vecintatea moleculei s apar o fluctuaie termic n
msur s ofere surplusul cerut de energie. Acest timp de
ateptare este cu att mai mare cu ct raportul W/kT este
mai mare; de fapt, timpul de ateptare depinde exponenial
de acest raport conform relaiei t = t e W/kT unde t este o
constant avnd valoarea cuprins ntre 10-13 i 10-14 s.

O asemenea funcie exponenial este folosit pentru a

evalua probabilitatea ca o cantitate de energie W s se
acumuleze accidental ntr-un punct din sistem.
Se poate calcula c, de exemplu, pentru W=30 kT, timpul
de ateptare este de 0,1 s dar crete la 16 luni pentru W=50
kT i la 30.000 de ani pentru W=60 kT (Schrdinger, 1980).
Pentru ca asemenea salturi energetice s contribuie cu
adevrat la realizarea presiunii timpului este necesar ca ele
s fie suficient de mari pentru a putea produce o schimbare
semnificativ a configuraiei moleculelor (i nu numai
vibraii, capabile doar s le anime pentru un timp).
n al doilea rnd, schimbarea de configuraie trebuie s
fie stabil; cu alte cuvinte, revenirea la vechea configuraie
s fie imposibil sau foarte dificil. Numai n acest mod
efectele presiunii timpului se pot menine i acumula n timp.
Pentru aceasta este nevoie, aa cum s-a artat mai sus, de
egalarea sau depirea unui prag energetic, iar aceste
creteri de energie pot fi realizate doar dac molecula
dobndete energia necesar dintr-o surs exterioar ei
(agitaie termic, radiaii, reacii chimice etc.).
Toate trecerile fr prag de la o configuraie la alta se
realizeaz n mod continuu, sub forma unor simple fluctuaii,
i nu pot avea un efect durabil, deoarece sunt urmate
imediat de revenirea la starea iniial, sistemul alunecnd
spontan de la o stare de energie mai mare la o stare
caracterizat de un nivel inferior de energie.
b) Bombardament fotonic i corpuscular
Orice form de via are de suportat efectul radiaiilor
ionizante i neionizante, provenite fie din
mediul
nconjurtor, fie din nsi substana care alctuiete
structura vie.
n cazul n care particulele incidente au energii cinetice
mai mici de 10 eV, ele vor reui doar s ridice unii dintre
electronii moleculei bombardate pe nivele superioare de
energie, fr a putea, ns, s-i scoat din edificiile atomice
i moleculare crora le aparin, i aceasta deoarece energia
minim de ionizare a principalelor specii atomice care

compun materia vie (H,O,N,C,P,S etc) este de ordinul a 10

eV.
Aceste radiaii se numesc radiaii neionizante; energia lor
este, ns, suficient pentru a putea declana reacii
fotochimice (ndeosebi, polimerizri, depolimerizri i
izomerizri ale macromoleculelor). Un caz special l
constituie dimerizarea bazelor azotate ale acizilor nucleici,
mai cu seam dimerizarea timinei sub aciunea razelor
ultraviolete, proces care are consecine grave asupra
celulelor afectate deoarece mpiedic desfacerea lanurilor
complementare ale acidului dezoxiribonucleic (ADN) i
replicarea ulterioar a acestuia.
Radiaiile ionizante, alctuite din fotoni sau din alte
particule care transport o energie cinetic mai mare de 10
eV, sunt capabile s produc efecte mult mai grave asupra
structurii i funciei materiei vii dect radiaiile neionizante.
n majoritatea cazurilor, impactul radiaiilor ionizante cu
structurile vii se face prin transfer de energie de la
particulele incidente ctre moleculele de ap, deoarece
moleculele de ap au cea mai mare ans s fie nimerite,
fiind cele mai numeroase i mai rspndite molecule din
sistemul viu. n urma acestui transfer de energie, molecula
de ap pierde un electron i devine ionul pozitiv H2O + care
se va descompune curnd n ionul de hidrogen H + i n
extrem de periculosul oxidril neutru OH, socotit ca fiind cel
mai nociv radical liber (prin radical liber se nelege un atom,
un grup de atomi sau o molecul care au n nveliul lor
electronic un electron cu spinul necompensat).
Electronul smuls moleculei de ap are o important
energie cinetic i, parcurgnd civa nanometri, produce pe
traseu o agitare violent a moleculelor ntlnite, prilejuind
acumulri locale de energie capabile s antreneze
macromoleculele n reacii chimice.
Cnd energia electronului ajunge comparabil cu energia
agitaiei termice, el devine un electron hidratat sau un
polaron, deoarece se nconjoar cu molecule de ap pe care
le atrage electrostatic. n cele din urm, electronul se va
ataa uneia dintre moleculele de ap iar aceasta va deveni

ionul negativ H2O- care se va descompune curnd n OH - i

radicalul liber H .
Cei doi radicali liberi H i OH provenii din radioliza apei
sunt foarte reactivi din punct de vedere chimic i au tendina
de a se combina att ntre ei ct i cu alte molecule ntlnite
n cale, crora le modific, astfel, compoziia atomic,
prejudiciind tot odat structura i funcia sistemului biologic
n care se afl moleculele lezate. n prezena oxigenului,
radicalii liberi menionai se angajeaz n reacii care duc la
apariia radicalului liber HO2 i a moleculei de ap
oxigenat H2O2 care au, la rndul lor, efecte distrugtoare
asupra materiei vii.
Macromoleculele importante pentru structura i funcia
celulelor vii, cum sunt acizii nucleici i proteinele enzimatice
sau citoscheletale, pot fi victime directe ale radiaiilor
ionizante dac absorb ele nsele (i nu prin intermediul
moleculelor de ap) energia acestora.
Interaciunea materiei vii cu radiaiile ionizante ce fac
parte din fondul natural de radiaii este inevitabil, deoarece
printre sursele de iradiere se numr nu numai surse aflate
n spaiul cosmic i nuclizi radioactivi teretri exteriori
structurii vii ci chiar nuclizi radioactivi aflai n compoziia
acestor structuri vii, ajuni acolo prin alimentaie, respiraie
sau pe alte ci. Dezintegrndu-se, aceste nuclee produc o
iradiere intern deosebit de periculoas, iar prin
transmutarea lor n elemente chimice ce nu exist n mod
obinuit n acea structur vie, produce n continuare daune
acesteia.
c) Atacul chimic al radicalilor liberi
Pentru a dispune de energia chimic necesar sintezelor,
diviziunii celulare, contraciei, excitaiei etc., celulele vii sunt
obligate s gzduiasc reacii chimice exoenergetice n care
principalul element implicat este oxigenul.
Dintr-un anumit punct de vedere, oxigenul biatomic O 2
este o molecul neobinuit. Dup cum se tie, electronii
atomilor i moleculelor au un moment cinetic de spin care
poate lua dou valori numerotate cu numerele cuantice 1/2
i -1/2. In termeni mai puin riguroi dar mai sugestivi,

electronii se rotesc n jurul propriei lor axe (micare de spin)

i o pot face n sensul convenional al acelor de ceasornic
sau n sens contrar.
Conform principiului de excluziune al lui Pauli, doi
electroni pot ocupa acelai nivel energetic numai dac spinii
lor sunt diferii sau antiparaleli sau, cu alte cuvinte, dac i
compenseaz reciproc spinii.
n nveliul electronic al oxigenului molecular exist, ns,
doi electroni cu acelai numr cuantic de spin, adic doi
electroni cu spini paraleli. Pentru a putea oxida o alt
molecul (adic pentru a-i putea provoca o pierdere de
electroni), oxigenul trebuie s primeasc din partea acesteia
tot doi electroni cu spini paraleli, ceea ce este foarte puin
probabil s se ntmple. Dificultatea unui astfel de transfer
simultan de electroni este depit, ns, prin realizarea unui
transfer n trepte, cei doi electroni fiind acceptai de oxigen
n etape succesive.
Reducerea oxigenului n trepte succesive d, ns, natere
la produi intermediari cu mult mai reactivi dect oxigenul
molecular i care se pot dovedi nocivi pentru materia vie. Se
poate vorbi despre 'paradoxul oxigenului', care se refer la
acest posibil rol nociv, n contrast cu principalul rol benefic
jucat de oxigen, acela de a participa la reacii ce ofer
energia necesar sintezei de ATP.
Prima treapt a reducerii oxigenului duce la apariia
radicalului liber superoxid O2- i are loc prin acceptarea de
ctre oxigen a unui prim electron. Dei nu foarte reactiv,
superoxidul poate pune n pericol alte molecule crora le
sustrage cel de-al doilea electron necesar unei reduceri
complete.
Superoxidul este neutralizat cu ajutorul unei enzime
numit superoxid-dismutaz (SOD) care convertete
superoxidul la ap oxigenat ( 2 O2- + 2 H+ SOD H2O2 + O2 )
La rndul ei, apa oxigenat este neutralizat fie cu
ajutorul catalazei (2 H2O2 catalaz H2O + O2), fie cu
participarea glutationului redus (GSH) i a glutationperoxidazei (GPx) (2 GSH + H2O2 GPx 2 H2O + GS-SG).
Precauia celulei de a se debarasa de H2O2 este
justificat, deoarece apa oxigenat poate sta la baza

producerii celui mai reactiv metabolit cunoscut n sistemele

vii i anume, a radicalului liber OH. Acest radical liber apare
printr-un mecanism de tip Fenton, care implic ioni feroi
chelai (XFe++) ce intervin n reacia: XFe++ + H2O2 --XFe+++ + OH- + OH
Superoxidul se dovedete a fi periculos i prin faptul c
particip la refacerea rezervei de ioni feroi chelai prin
reacia: XFe+++ + O2- --- XFe++ + O2
Reacia global de producere a OH. se poate scrie :
O2- + H2O2 --- O2 + OH- + OH
Radicalul liber oxidril este produs cel mai adesea n
imediata vecintate a unor membrane fosfolipidice
(mitocondriale, peroxizomale etc.) astfel nct primul su
atac la adresa altor molecule se efectueaz mpotriva acizilor
grai polinesaturai, crora le sustrage un hidrogen (adiia
ulterioar a unei molecule de oxigen soldndu-se cu
formarea de radicali peroxizi).
i proteinele au reziduri de amino-acizi care sunt foarte
sensibile la atacul prooxidanilor (adic al speciilor reactive
de oxigen menionate mai sus); unele dintre efectele acestor
atacuri sunt ireversibile, aa cum este clivarea inelelor
triptofanului i histidinei. Proteinele astfel 'marcate' sunt,
apoi, recunoscute ca atare de proteaze, distruse i eliminate
din celul i din organism.
d) Interconectarea lanurilor macromoleculare
('cross-linkage')
ntr-o structur biologic n care abund lanurile
macromoleculare, n special cele ale proteinelor, acizilor
nucleici sau ale hidrocarbonailor, producerea unei legturi
transversale ntre lanuri (aa numita 'cross-link') este, dup
cum afirm Bjorksten (1974), reacia chimic ce genereaz
cel mai amplu efect nociv plecnd de la cel mai mic nivel de
interaciune chimic.
Mediul celular conine o mare varietate de ageni capabili
s realizeze asemenea legturi. Moleculele de acest tip
dispun de dou locuri de legare, fiecare atandu-se la cte

un lan macromolecular (sau la dou poriuni diferite ale

aceluiai lan).
Cel mai simplu agent de legare intercatenar este
aldehida formic CH2O. Sunt identificate cel puin opt reacii
care au loc n contextul metabolismului celular normal i
care dau natere la formaldehid (de exemplu, dimetilglicina
+ O2, sarcozina + flavin adenin dinucleotid, serina + aldolaza
etc.) (Bjorksten, 1974).
n cazul macromoleculei de ADN, legarea transversal a
dou lanuri complementare este de natur s compromit
viaa celulei, deoarece o reparaie prin excizie a celor dou
regiuni de ADN aflate fa n fa i legate ntre ele duce la
pierderea
definitiv a informaiei necesare pentru
reconstituirea moleculei de ADN. Dac excizia nu are loc,
rezult un ADN n form de Y, ceea ce face, de asemenea,
neviabil celula, pentru c despiralarea ADN nu mai este
posibil.
Nu
numai
formaldehida
poate
iniia
legturi
intercatenare. S-a amintit de faptul c radiaiile ultraviolete
pot produce dimerizarea timinei. Radiaiile ionizante pot i
ele declana interconexiuni ale lanurilor macromoleculare.
Se tie c n procesul de tanare (tbcire) apar legturi
transversale ntre macromolecule ca urmare a prezenei unor
acizi grai nesaturai, a unor gliceride sau a unor oxidani
lipidici de tipul speciilor reactive de oxigen, aldehide,
acrolein i peroxizi. De asemenea, se tie c n gelatina
tratat cu acizi grai nesaturai i iradiat cu radiaii
ultraviolete apar numeroase legturi transversale care duc,
printre altele, i la o cretere marcat a temperaturii de
topire a gelatinei.
Grsimile nesaturate sunt ele nsele predispuse la
interconectare prin legturi transversale (ceea ce le face
extrem de folositoare n industria de lacuri i vopsele dar nu
reprezint nimic bun pentru celulele vii).
Aa cum se va arta mai departe (capitoul 8), glicaia sau
glicosilarea neenzimatic a proteinelor se soldeaz adesea
cu producere de legturi intercatenare.
Tendina de realizare a legturilor transversale este
ncurajat i din punct de vedere termodinamic, dac se ia n

considerare principiul al doilea al termodinamicii, conform

cruia un sistem tinde n mod spontan s ajung n starea
creia i corespunde cel mai mic nivel al energiei libere.
Scderea energiei libere a unui complex macromolecular
se poate realiza prin producerea numrului maxim de
legturi ntre diferitele situri ale acestor macromolecule.
Printre aceste legturi se numr legturile de hidrogen,
legturile hidrofobe, legturile electrostatice ntre grupri
diferit ionizate, legturile disulfidice precum i legturi
intercatenare mediate de aldehide sau de ali ageni tanani.
Proteinele astfel legate pot deveni reziduri insolubile. n
general, prin procesul de tanare apar complexe moleculare i
macromoleculare care conin grupe prea mari sau prea
polare pentru a se putea dizolva n faza lipidic precum i
grupe prea hidrofobe pentru a se dizolva n faza apoas.
Acest fapt poate pune mari probleme n homeostazia celulei,
care este silit s asiste neputincioas la acumularea n timp
a unor astfel de reziduri.
Evoluia n timp a sistemelor macromoleculare poate fi
identificat cu ceea ce, n tratatele mai vechi de chimie
fizic, era definit ca proces de 'mbtrnire a coloizilor'.
Se pot face, de asemenea, comparaii cu procesele lente
i aparent spontane de cristalizare ale unor mase plastice.
e) Substituia izotopic
Un numr de 71 de elemente chimice din totalul celor 92
existente n tabelul lui Mendeleev manifest proprietatea de
izotopie, n sensul c fiecare din aceste elemente exist n
natur sub forma unui amestec a cel puin doi izotopi stabili
(prin izotopi nelegndu-se atomi care ocup acelai loc n
tabelul periodic dar au mase atomice diferite ca urmare a
unui numr diferit de neutroni n nuclee).
Izotopii stabili nu se dezintegreaz radioactiv (sau, dac o
fac, au un timp de njumtire att de mare nct nu poate
fi determinat prin mijloacele tehnice actuale).
n tabelul urmtor este prezentat compoziia izotopic a
patru dintre elementele chimice mai des ntlnite n materia
vie.

Izotop
1H
(protiu)
2H
(deuteri
u)
12C
13C
14N
15N
16O
17O
18O

Abunden
natural
(%)
99,985
0,015
98,9
1,1
99,65
0,35
99,76
0,04
0,2

Se remarc faptul c abundena natural a izotopilor uori

este, n cazurile menionate n tabel, net superioar celei a
izotopilor mai grei.
Diferenele dintre proprietile fizico-chimice ale izotopilor
aceluiai element sunt cu att mai mari cu ct raportul
dintre masa atomic a unui izotop greu i cea a unui izotop
mai uor este mai mare.
Valoarea egal cu 2 a raportului dintre masa atomic a
deuteriului i cea a hidrogenului uor este o valoare maxim
n comparaie cu cele ntlnite n cazul izotopilor carbonului
(1,08), ai azotului (1,07) sau ai oricrui alt element chimic.
Rezult c i diferenele ntre proprietile izotopilor
hidrogenului sunt mai mari dect diferenele dintre
proprietile izotopilor altor elemente.
Din aceleai motive, efectul izotopic produs prin
substituirea hidrogenului uor cu deuteriu n moleculele ce
particip la reacii chimice este mult mai mare dect cel
observat n cazul altor elemente chimice.
Prin efect izotopic se nelege modificarea vitezei unei
reacii chimice ca urmare a nlocuirii unor atomi aflai n
compoziia moleculei respective cu izotopi ai acestor atomi.
Dac atomul substituit este el nsui transferat n cadrul
reaciei, atunci efectul izotopic poart numele de efect

izotopic primar. Dac este vorba de substituirea unor atomi

care nu sunt implicai direct n reacia chimic respectiv,
atunci modificarea vitezei de reacie este mai mic i poart
numele de efect izotopic secundar.
Pentru ca substituirea izotopic s poat fi considerat o
form de manifestare a presiunii timpului este necesar fie ca
rata substituirii s creasc pe msura trecerii timpului, n
condiiile n care sunt afectate macromoleculele cu turnover
lent, fie ca moleculele care au suferit substituia izotopic si ncetineasc din aceast cauz turnoverul i s se
acumuleze cu timpul n structurile vii. Aa cum se va arta n
cap.8, exist unele dovezi care sprijin ipoteza conform
creia substituirea izotopic ia parte la realizarea presiunii
timpului asupra structurilor vii. Pe de alt parte, substituirea
izotopic este inevitabil deoarece sistemul viu este, prin
definiie, un sistem deschis din punct de vedere
termodinamic, care schimb att energie ct i substan cu
mediul extern.
Efecte hormetice ale unor factori fizico-chimici
Conform dicionarului medical Stedman (1966), prin
hormesis se nelege un domeniu iinific care se ocup cu
efectele stimulante ale dozelor subinhibitorii de toxine; el
face parte din hormologie, adic tiina care studiaz factorii
stimulani i excitani. Conform dicionarului francez de
medicin i farmacie (Manuilo et al., 1971), termenul de
'hormese' este definit ca o proprietate particular a unor
substane care, administrate n cantiti mici au o aciune
stimulant iar n doze mari, o aciune inhibitoare. Hormesis
provine etimologic de la cuvntul grecesc hormao, al crui
sens este acela de a pune ceva n micare sau de a
determina ceva s creasc.
Un exemplu de hormesis este cel al fluorurii de sodiu
care, n doze mari, inhib fluxul axoplasmic (transportul de
substan de-a lungul axonilor celulelor nervoase) iar n doze
mici l accelereaz (probabil prin determinarea creterii
cantitii de ciclic-AMP n neuron) (Frolkis et al., 1985).
Van Ewijk & Hoekstra (1993) se refer la hormesis ca la
aciunea subtoxic stimulatoare a unor factori fizico-chimici

care n doze mari sunt toxici. Modelul logistic standard

utilizat n toxicologie nu mai poate fi folosit atunci cnd
intervine fenomenul de hormesis i, de aceea, autorii
dezvolt un model special, aplicabil acestui domeniu.
London & Feinendegen (1993) se refer la aciunea
hormetic a radiaiilor, aciune care nu mai poate fi ignorat,
aa cum demonstreaz numeroase dovezi tiinifice
acumulate n ultimul timp. Faptul c nivelele joase de radiaii
ionizante pot fi considerate ca benefice organismelor i nu
detrimentale are, printre altele, i o importan de ordin
economic. Acceptarea valorii hormetice a acestor doze de
radiaii ar face inutil cheltuiala de fonduri bneti pentru
protecia mpotriva acestor radiaii iar ngrijorarea produs
de extinderea polurii radioactive ar putea fi micorat.
Dup cum se tie, principala surs de iradiere din cadrul
fondului natural de radiaii este radonul, care este un gaz
radioactiv emanat din sol ca urmare a dezintegrrilor i care
poate fi inhalat de vieuitoare. n ncperile plasate la
parterul sau subsolul unor cldiri care nu sunt prevzute cu
planee de beton, radonul atinge concentraii relativ mari,
mai ales n condiiile neaerisirii. Autorii conchid c a sosit
timpul s se renune la dou dintre paradigmele gndirii
biomedicale :(i) toate radiaiile ionizante sunt duntoare i
(ii) efectele dozelor joase de radiaii ionizante pot fi deduse
prin extrapolare, plecnd de la efectele biologice ale dozelor
mari i mijlocii ale acelorai radiaii.
Neafsey et al. (1988) dezvolt un model similar celui
bazat pe funcia lui Gompertz (capitolul 4) i conform cruia
logaritmul ratei mortalitii specifice vrstei naintate este o
funcie liniar a intensitii medii a injuriilor pe care le
suport o populaie omogen. Autorii introduc n calcul i o
component care are ca efect micorarea ratei mortalitii,
aa numitul efect hormetic asupra longevitii ('longevity
hormesis'). Autorii consider c, n timp ce efectele
hormetice sunt reversibile, cele toxice se acumuleaz
ireversibil. n acest sens, se poate aprecia c factorii
hormetici ai mediului nu se constituie n forme ale presiunii
timpului.

Administrarea cronic n doze mici a unor substane

toxice poate duce la prelungirea duratei vieii chiar n
prezena unei toxiciti concomitente. Ca i London &
Feinendegen (1993), autorii menionai pun la ndoial faptul
c studiile legate de toxicitatea unor doze mari de substane
administrate cronic pot furniza estimri realiste ale riscului
expunerii la doze mici ale acelorai substane.
Yakovlev et al. (1993) construiesc un model stochastic al
hormesisului, menit s descrie efectele de prelungire a
duratei vieii, i aparinnd unor ageni fizico-chimici care se
dovedesc duntori n doze mari. Autorii consider c exist,
concomitent, leziuni la nivel molecular i celular produse de
aceti factori precum i fenomene reparatorii, de asemenea
la nivel molecular i celular. Acestea din urm pot nclina
balana n favoarea lor i devin, astfel, responsabile pentru
efectele hormetice. Modelul permite interpretarea unor date
experimentale legate de efectele hormetice ale iradierii
prelungite i ale administrrii de procain asupra longevitii
unor animale.
Kopylov et al. (1993) constat c administrarea unor
toxine (quinoid) n concentraii apropiate acelora care se
realizeaz n sngele oarecilor dup o iradiere cu 10 cGy de
radiaii gamma, face ca efectele unei iradieri de 7,5 Gy
administrat dou ore mai trziu s fie mult mai puin grave,
rata supravieuirii crescnd de la 10 - 20% la 80% iar
pierderea n greutate fiind minim.
Calabrese & Baldwin (1993) public un articol n care
prezint numeroase exemple de hormesis chimic.
Nagaya et al. (1993) constat c expunerea cronic a
omului la doze joase de tricloretilen, n loc s produc leziuni
hepatice, influeneaz pozitiv funciile hepatice legate de
metabolismul colesterolului. Creterea nivelului colesterolului
din lipoproteinele de mare densitate, provocat de
expunerea la nivele joase de tricloretilen, este considerat
de autori ca un exemplu de hormesis chimic la om.
Se pare c i apa grea, care este toxic n concentraii
mari, are efect hormetic n concentraiile mici apropiate ca
valoare de concentraia natural (0.015 %).

Somlyai et al. (1993) aduc dovezi conform crora

concentraia natural de deuteriu influeneaz puternic rata
de cretere a liniilor celulare animale in vitro. n concentraie
de 30 ppm (pri pe milion), deuteriul inhib creterea
fibroblatilor din linia L929, pentru ca n concentraii puin
mai mari dect cea natural s creasc rata proliferrii.
Mai mult nc, administrarea de ap srcit n deuteriu
pare s inhibe proliferarea tumoral n cazul oarecilor
crora li s-au transplantat celule adenocarcinomatoase
provenite de la cancer de sn.
Asemenea efecte sunt asemntoare celor produse de
apa grea n concentraii mari care, de asemenea, inhib
dezvoltarea tumoral; foarte probabil, ns, mecanismul de
aciune difer mult n cele dou cazuri.
Faptul c abundena natural a deuteriului pare a fi
esenial pentru declanarea i meninerea ratei normale de
cretere a celulelor, permite atribuirea calificativului de
hormetic unor concentraii mici de deuteriu, n contrast
evident cu efectele duntoare sau chiar mortale ale
deuteriului administrat n concentraii mari.

Capitolul 3
TIMP I DESTIN BIOLOGIC
Timpul favorizeaz supravieuirea speciilor dar nu
i pe cea a indivizilor
Mai devreme sau mai trziu, presiunea timpului sfrete
ntotdeauna prin a altera structurile materiale, indiferent de
natura acestora.
Deoarece orice structur presupune un anumit grad de
ordonare spaial a componenilor ei, se poate vorbi de
coninutul informaional al unei structuri sau, cu alte cuvinte,
de schema sa structural sau de proiectul ei de construcie

pe baza cruia respectiva structur a fost sau ar fi putut fi

construit.
Dac, din anumite motive, o structur oarecare se cuvine
a fi protejat ct mai bine de efectele distrugtoare ale
presiunii timpului, o grij mult mai mare trebuie artat
proiectului acestei structuri, deoarece pe baza acestui
proiect, structura n cauz poate fi reparat, refcut i
multiplicat ori de cte ori este nevoie. Totodat, proiectul
poate fi mbuntit, pentru ca prin punerea lui n lucru dup
amendare s se obin n mod constant structuri calitativ
superioare.
n cazul structurilor vii, proiectul const n ansamblul de
mesaje informaionale scrise n alfabetul tripletelor de baze
azotate care se succed de-a lungul macromoleculei de ADN,
al crei lan are o lungime total ce variaz ntre 1 mm la
bacterii i 2 m la om.
Molecula de ADN este foarte stabil, fiind capabil s
reziste un timp ndelungat presiunii timpului. Ea nu este,
ns, indestructibil n timp.
Fosilele foarte bine conservate conin ADN a crui vrst
poate fi de ordinul milioanelor de ani. Golenberg et al.
(1990) au reuit s extrag i s amplifice un segment de
ADN aparinnd unei frunze de magnolie care a trit cu 1720 de milioane de ani n urm. Ei au comparat secvena
bazelor azotate ale acestui fragment cu cea a unor
fragmente similare de ADN aparinnd aceleiai specii de
magnolie dar care triete n zilele noastre. Autorii citai au
pus n eviden alterri importante ale ADN-ului fosil care
las s se cread c eventuala lui utilizare astzi pentru
reconstruirea structurilor vii de acum 20 de milioane de ani
ar fi imposibil.
Se poate, totui, deduce c, n ciuda leziunilor suferite de
ADN-ul fosil de-a lungul timpului, structura sa nu s-a
modificat esenial; cu alte cuvinte, att ADN-ul fosil ct i cel
recent recoltat au, practic, acelai coninut informaional
corespunztor structurii unor magnolii cvasi-identice.
Numeroase date bioarheologice pledeaz n favoarea
acestei concluzii. Brahiopodul Lingula de astzi este identic
cu strmoul su de acum 400 de milioane de ani iar scoicile

vechi de 200 de milioane de ani nu difer aproape de loc de

scoicile zilelor noastre. Acelai lucru se poate spune i
despre specii mai evoluate cum ar fi rechinul, opossum sau
sphenodor. Aceste specii au reuit, aa cum att de inspirat
se exprim C. Maximilian (1973), 's supravieuiasc sute de
milioane de ani, o perioad imens, n care n jurul lor totul
s-a schimbat n afar de ele'.
De fapt, supravieuitoare sunt schemele structurale ale
respectivelor organisme care, mpreun cu schemele
comportamentale, se afl nscrise n structurile ADN; ceea
ce a supravieuit milioane de ani este ordinea n care se
succed bazele purinice i pirimidinice de-a lungul
macromoleculei de ADN.
Acest mesaj informaional reuete s reziste n timp
deoarece este adpostit n structuri vii crora, de regul, el
nsui le d via.
Viaa pare a fi singurul mijloc prin care o structur
definit poate fi conservat nelimitat n timp, prin ceea ce
are ea esenial i specific i anume, prin coninutul ei
informaional.
Printr-un exerciiu de raionament a posteriori, atribuind
unei situaii prezente valoarea de scop al unei aciuni trecute
care a generat-o, se poate da o definiie aparent paradoxal
a vieii, conform creia viaa este modul prin care se
realizeaz conservarea n timp a informaiei genetice. Este
vorba, desigur, de informaia esenial necesar construciei
unui organism viabil i capabil s se reproduc i nu de
detaliile care asigur variabilitatea indivizilor nuntrul
speciilor.
Acceptnd, n linii mari (i cu o oarecare bunvoin), c
molecula de ADN joac, din punct de vedere al stocrii
informaiei, acelai rol ca o band magnetic sau ca o
dischet utilizat n tehnica de calcul, se pot face unele
analogii bazate pe faptul c mecanismul conservrii n timp
a informaiei presupune eliminarea tuturor riscurilor legate
de alterarea sau distrugerea suportului substanial al
acesteia.
O band magnetic ce conine o anumit informaie
trebuie copiat, i aceasta nainte ca presiunea timpului s i

produc alterri care ar duce la pierderi sau trunchieri de

informaie. Copia obinut trebuie, la rndul ei, s fie din nou
copiat la timp i aa mai departe.
Pentru a micora i mai mult riscul de a pierde informaia
prin macroaccidente (distrugeri mecanice, demagnetizri,
ardere etc.), este bine ca de pe urma originalului s rezulte
mai multe copii, iar copiile rmase n stare bun dup un
anumit interval de timp s fie recopiate, la rndul lor, ntr-un
numr suficient de mare de exemplare.
Deoarece procesul de copiere este costisitor, necesitnd
consum de energie i de substan, el nu trebuie repetat
prea des. Acest lucru presupune, desigur, creterea
intervalului de timp dintre dou copieri succesive i impune,
deci, un ridicat grad de protecie a copiei fa de agresiunile
fizico-chimice i biologice ale mediului precum i existena
unui set de mijloace destinate reparrii eventualelor
stricciuni care apar, totui, n pofida acestor precauii.
Deoarece i aceste precauii cost, intervalul de timp dintre
dou copieri succesive trebuie s aib o valoare optim n
condiiile date, innd seama i de faptul c numrul de copii
obinute ntr-un singur proces de copiere (factorul de
multiplicare) nu trebuie s fie nici el exagerat de mare.
Cu ct riscurile legate de alterarea suportului
informaional sunt mai mari, cu att intervalul de copiere
trebuie s fie mai mic iar factorul de multiplicare trebuie s
fie mai mare.
n termeni specifici formelor de via, copierea se
realizeaz prin reproducere (iar la nivelul ADN, prin
replicare), intervalului de copiere i corespunde vrsta
minim de reproducere iar factorului de multiplicare i
corespunde
prolificitatea
reprezentanilor
speciei
considerate.
Aa cum s-a mai menionat, reproducerea fiinelor vii ar fi
obligatorie chiar i n lipsa microaccidentelor care fac parte
din presiunea continu a timpului, deoarece riscul
macroaccidentelor este ntotdeauna mai mare dect zero.
Dac, ntr-adevr, scopul vieii este pstrarea nealterat
n timp a unei informaii genetice, rmne de vzut care este
scopul pstrrii indefinite n timp a acestei informaii.

Trebuie recunoscut faptul c, dei mecanismul de copiere

a informaiei este extrem de performant, el nu este perfect.
Numeroase specii au disprut i dispar i odat cu ele se
pierde iremediabil informaia genetic ce le permitea s
existe i s triasc.
n mare msur, reproducerea se dovedete a fi necesar
ca urmare a neputinei celulei de a tri venic, cu alte
cuvinte, ca urmare a inevitabilitii senescenei celulare.
Dar acolo unde celula nzestrat cu inteligena limitat a
ADN-ului a euat, o fiin raional care dispune de
inteligena rapid a unui uria computer neuronal poate
reui. Omul poate identifica att mecanismul ct mai ales
cauza senescenei pe care o poate, apoi, elimina. Dac acest
efort merit s fie fcut, aceasta este o alt problem.
Btrneea i moartea, acceptate ca verdicte ale
unui destin implacabil
Pmntul este populat de fiine vii aparinnd unui numr
de peste 30 de milioane de specii; este foarte probabil, ns,
ca numai printre reprezentanii speciei umane s poat fi
gsite vieuitoarele care tiu c din prima clip a existenei
lor au fost condamnate fr drept de apel la pedeapsa
capital (care n cel mai bun caz se realizeaz printr-o
'moarte natural' ce survine la finele unei perioade de
mbtrnire progresiv).
Ne considerm nelepi cnd acceptm ca pe un dat al
firii btrneea noastr prezent sau viitoare precum i
moartea inevitabil care i va urma, i aceasta cu o
resemnare pe care adeseori nici nu o contientizm.
Stim c va veni clipa n care moartea va pune capt
relaiilor noastre cu cei dragi, fie prin dispariia lor, fie prin
pieirea noastr, dar considerm lipsit de sens orice revolt
mpotriva acestei sentine, cu att mai mult cu ct nu ne
este de loc clar mpotriva cui ar trebui s ne revoltm.
Nu ne revoltm nici atunci cnd ne dm seama
(observndu-i pe cei mai n vrst dect noi sau constatnd
noi nine) c ncepnd de la, s zicem, vrsta de 30 de ani,
toate performanele noastre biologice ncep s scad (fig.24) iar, dac avem mai mult de 30 de ani, riscul de a muri

(indiferent din ce cauz) chiar n cursul anului de via pe

care l traversm cnd citim aceste rnduri crete
exponenial, el dublndu-se la fiecare 8 ani ( dac la 50 de
ani, riscul de a muri n cursul anului este de 1%, la 58 de ani
el crete la 2%, la 64 de ani devine 4%, la 72 de ani este 8%
i aa mai departe).

Fig. 2 - Diminuarea cu vrsta a performanelor biologice:

1-viteza de conducere a impulsului nervos, 2-metabolismul
bazal, 3-coninutul n ap al celulelor, 4-indexul cardiac, 5filtrarea glomerular, 6-capacitatea vital, 7 i 8 -fluxul
plasmatic renal, 9-capacitatea respiratorie maxim (dup
Strehler, 1962)

Fig. 3 - Scderea cu vrsta a frecvenei maxime audibile

(stnga) i a acuitii vizuale (dreapta) la om; n grafice sunt
prezentate mai multe curbe obinute de autori diferii (dup
Strehler, 1962)

Fig. 4 - Scderea cu vrsta a capacitii de acomodare a

ochiului uman (dup Strehler, 1962)
n multe cazuri, apelm chiar la argumente specioase
pentru a ne justifica resemnarea n faa btrneii i a morii.
Alteori ncercm s ne sustragem, cel puin parial, efectelor
dispariiei noastre fizice, refugiindu-ne n credina c morii i
urmeaz o alt via, c sufletul nostru este nepieritor.
n aceste condiii nu este de mirare c un numr mult
prea mic de oameni de tiin i petrec timpul ncercnd s
afle cauzele i mecanismele mbtrnirii precum i cile de
eliminare sau de amnare a senescenei. Eforturile lor
globale sunt disproporionat de mici n raport cu importana
covritoare a temei abordate.
Unul dintre marii gerontologi ai lumii, Leonard Hayflick,
scria n 1974 pe un ton amar: 'Senescena reprezint singura

boal fatal creia i cad victime absolut toi indivizii care

ajung la vrste naintate. Cu toate acestea, cauzele
fundamentale ale mbtrnirii rmn astzi la fel de nvluite
n mister ca i oricnd nainte. Este remarcabil c, n ciuda
universalitii problemei senescenei, ea a ocupat i ocup
nc atenia unui numr foarte mic de biologi. n mod cert,
efortul dedicat cercetrii mecanismelor fundamentale ale
mbtrnirii biologice este invers proporional cu importana
acestora'
Nici acum, dup dou decenii, lucrurile nu par a se fi
schimbat substanial. Cauzele primare ale senescenei sunt
n continuare necunoscute iar interesul pentru studierea
mecanismelor de baz ale senescenei este mult mai mic
dect, de exemplu, cel acordat problemelor de geriatrie.
C aa este, o dovedesc afirmaiile de dat relativ
recent ale unor reputai gerontologi:
'Natura procesului primar care determin senescena
rmne, n continuare, s fie definit' (Yanicki, M. P., 1986)
'Senescena se produce la toate animalele, cu excepia
ctorva specii de hidre care au un stoc de celule embrionare
i sunt nemuritoare; cauzele senescenei animale sunt ru
cunoscute' (Van Gansen, P.,Van Leberghe, N., 1986)
'Ca i despre vreme, muli oameni vorbesc despre
mbtrnire, dar niciunul nu pare capabil s fac ceva cu ea'
(Bortz, W. M.,1986)
'Senescena este un proces al crui rezultat este evident,
dar al crui mecanism rmne cu obstinaie obscur'
(Kirkwood, T.B., 1988)
'Senescena este un proces care, pn de curnd, a fost
un subiect prea puin investigat; chiar i termenul de
senescen este greu de definit, iar cauza fundamental a
senescenei rmne necunoscut, dei se poate dovedi
simpl i, poate, modificabil' (Kirkland, J. L., 1992)
'mbtrnirea mamiferelor este un fenomen universal
care este deopotriv evident i inevitabil; cu toate acestea,
el este prea puin neles i prea puin cercetat la nivel
molecular' (Gutteridge, J. M., 1992)
'n ciuda caracterului ubicuitar al senescenei, cauzele ei
sunt necunoscute' (Zhou, D. et al., 1993)

'Mecanismul fundamental al mbtrnirii rmne nc

foarte puin neles' (Thakur, M.K. et al., 1993)
Lista citatelor de acest tip ar putea continua dar este
foarte probabil ca eventualul cititor al acestor rnduri s aib
deja propria lui prere n aceast problem i chiar s se
simt ntr-o msur ct de mic atras de ideea c un
segment al cercetrii biologice att de rmas n urm ar
putea fi un domeniu cruia s-i consacre o parte din
preocuprile sale tiinifice.
i totui nu toate sistemele vii mbtrnesc
n urm cu un secol, August Weismann afirma
urmtoarele: 'Moartea natural se ntlnete numai la fiinele
multicelulare; ea nu exist, de regul, pentru organismele
unicelulare. Chiar i la metazoare, moartea nsi ca i
durata vieii depind n ntregime de adaptare. Moartea nu
este un atribut esenial al materiei vii, nu este n mod
necesar asociat cu reproducerea i nici nu este o consecin
necesar a ei' (Weismann, 1891, citat n Strehler, 1962).
Unul dintre sistemele vii care nu mbtrnesc este aa
numita
'linie
germinativ'.
Dac
suntem
adepii
evoluionismului, putem vorbi despre linii germinative care
au atins o vrst egal cu vrsta materiei vii pe Terra, adic
3,5 miliarde de ani. Chiar dac nu am fi adepii modelului
evoluionist i nu am crede n posibilitatea speciaiei (adic a
apariiei unor specii noi prin mecanisme evolutive i prin
procese ce duc la izolare reproductiv), trebuie s acceptm
c durata de via a unei linii germinative este, totui, foarte
mare.
Dac suntem de acord c omul modern Homo sapiens
sapiens a aprut (sau a fost creat) cu 200.000 de ani n urm
i tim c primul ovul uman fecundat a produs, dup circa 25
de diviziuni succesive prealabile, un nou ovul care, fecundat,
produce noi ovule i aa mai departe pn la ovulul din care
am aprut noi, rezult c acest ultim ovul provine, n linie
dreapt, de la primul ovul uman aprut pe pmnt iar linia
germinativ uman are vrsta de 200.000 de ani, ovulele
fiind perfecte pentru funcia lor chiar i dup 250.000 de
diviziuni succesive ale primului ovul. Desigur, raionamente

asemntoare se pot face i pentru gameii masculini i, n

general, pentru liniile germinative ale oricrei specii.
O linie germinativ, care dureaz neschimbat sute de
mii de ani i al crei sfrit nu se ntrevede, poate fi
considerat nemuritoare sau, cel puin, nesenescent.
Trebuie subliniat c nuntrul unei linii germinative sunt
incluse i perioade ndelungate, uneori de ordinul anilor,
ntre dou diviziuni succesive ale celulei germinale, aa cum
este situaia ovulului uman care ateapt ani de zile s fie
fecundat.
n aceste intervale de timp nu are loc nici un fel de
mbtrnire deoarece, dac nu ar fi aa, specia s-ar stinge
dup un numr mic de generaii, ca urmare a sumrii micilor
procese senescente ce ar avea loc n fiecare generaie.
Vorbind despre nesenescena i despre nemurirea liniilor
germinative am vorbit, tot odat i despre caracterul
nemuritor al organismelor unicelulare care sunt, evident, n
acelai timp i
celule germinale. Un protozoar nu
mbtrnete, deoarece la sfritul vieii lui d natere la
dou protozoare iar acestea de asemenea nu mbtrnesc
deoarece dau fiecare natere prin diviziune la alte dou
protozoare i aa mai departe. Se poate spune c un
protozoar nici mcar nu moare, de vreme ce el poate fi
regsit n cei doi indivizi n care s-a transferat n ntregime,
procesul repetndu-se la nesfrit.
n remarcabilul su eseu despre ereditate 'Logica viului',
Francois Jacob scrie urmtoarele : 'La ce alt destin ar putea
visa, oare, o bacterie, o amib, dect la acela de a forma
dou bacterii, dou amibe...Ceea ce caut s produc, fr
odihn o bacterie sunt dou bacterii. Iat singurul ei scop,
singura sa ambiie pentru care mica celul bacterian
execut cele aproximativ dou mii de reacii care i
alctuiesc metabolismul...n timpul creterii culturilor
microbiene, bacteriile nu mor. Ele dispar ca entitate: acolo
unde exista una sunt acum dou.'
Exist, ns, i organisme pluricelulare care nu
mbtrnesc. n monografiile dedicate problemelor de
gerontologie se citeaz numeroase cazuri n care diferite
specii de celenterate, printre care n special anemonele, au

putut fi meninute n acvarii timp de peste 90 de ani fr a fi

fost observat nici un semn de declin al capacitilor lor
fiziologice sau al funciei reproductive.
Anemona nu mbtrnete i nu moare, deoarece ea este
capabil s-i nlocuiasc cu promptitudine celulele care au
mbtrnit cu celule proaspt formate i, deci, tinere. Este
adevrat c, nlocuindu-i celulele una cte una, anemona va
deveni n curnd un individ complet diferit de cel iniial (dac
nu inem seama de faptul c rmne cu aceeai zestre
genetic). n fond, ca i n cazul organismelor unicelulare,
are loc i aici o succesiune in timp a apariiei unui numr de
indivizi diferii, reuindu-se pe aceast cale evitarea
senescenei i a morii conglomeratului de celule care este
anemona dar nu i a fiecrei celule n parte.
n marea lor majoritate, organismele pluricelulare
nu pot evita mbtrnirea i moartea
Organismele superioare, dotate cu un sistem nervos
dezvoltat, sunt proiectate conform unui plan ce le impune o
form bine definit, cu pronunate caractere de simetrie
geometric. Spre deosebire de celenteratele despre care a
fost vorba n paginile precedente, asemenea organisme nu
mai au aceeai libertate de a se lipsi de celulele afectate de
senescen i de a le nlocui cu celule proaspt formate,
deoarece o asemenea operaie ar dezorganiza o serie de
reele de comunicaie i de structuri mecanice ndelung
modelate i indispensabile vieii organismului.
Nu se poate renuna att de uor la un neuron care a
angajat conexiuni sinaptice privilegiate cu alte sute sau mii
de neuroni, fie n decursul embriogenezei, fie prin nvare i
memorizare. nlocuirea acelui neuron creeaz riscul
prbuirii ntregului ansamblu, avnd ca rezultat fie o
amnezie ce anuleaz avantajele unei experiene dobndite
n cursul vieii, fie alterarea comportamentului instinctiv al
individului.
Nici fibrele musculare care realizeaz sinapse cu neuronii
motori, dnd muchiului posibilitatea de a rspunde ntr-o
manier precis i nuanat la comenzile nervoase, nu pot fi
nlocuite fr a afecta precizia i fineea micrilor.

Structurile cu rol mecanic ale fibrelor de colagen i de

elastin i ale elementelor citoscheletale, care conserv
forma i arhitectura celulelor i organelor, nu pot fi nlocuite
cu uurin, deoarece i ele au suferit numeroase i continui
adaptri de-a lungul vieii individului, pentru a putea face
fa solicitrilor mecanice curente.
n aceste condiii, este mai avantajos (pentru organismul
luat ca un ntreg) ca numeroase specii de celule ale sale s
nu se mai multiplice, chiar dac devin astfel prad
proceselor de senescen celular.
Organismul ca ntreg mbtrnete i el i, mai devreme
sau mai trziu, i nceteaz existena, ne mai fiind capabil
s reacioneze suficient de prompt sau de adecvat la
diversele agresiuni ale mediului.
Dac destinul se arat nendurtor cu organismele
pluricelulare, nepermindu-le s triasc venic, el ngduie
multora dintre ele s ating vrste naintate, uneori chiar de
ordinul deceniilor, secolelor sau mileniilor, pentru ca altora
s le limiteze dreptul la existen la doar cteva zile.
n tabelul urmtor sunt prezentate cteva date,
majoritatea reproduse din Rockstein (1977), Walford (1983),
Strehler (1962) i Washburn (1981) privind durata maxim
de via atins de unele vieuitoare.
Tokophria
infuzionum
Porifere
Suberitis cornosue
Celenterat Cereus
e
pedunculatus
Viermi
Taeniorrhyncus
plai
saginatum
Wuchereria
Nematode
bancrofti
Caenorhabditis
elegans
Anelide
Sabella paronia
Arachnide Tarantula
Protozoare

20 zile
15 ani
90 ani
35 ani
17 ani
30 zile
10 ani
20 ani

Crustacee Homarus americana 50 ani

Insecte
Termite
60 ani
Stenamma
westwoodi
18 ani
Drosophila
melanogaster
Echinoder Marthasterias
me
glacialis
Molute
Venus mercenaria
Megalonaias
gigantea
Rotifere
Peti
Amfibii
Reptile
Psri
Mamifere

Rotaria macrusa
Silurus glaius
Megalobatrachus
Testudo sumeiri
Bubo bubo
Om
Balen
Elefant indian
Cal
Goril
Cimpanzeu
Urangutan
Babuin
Macacus
Gibon
Urs brun
Cine
Pisic
Vac
Porc

30 zile
7 ani
40 ani
54 ani
2 luni
60 ani
52 ani
152 ani
68 ani
118 ani
80 ani
70 ani
62 ani
50 ani
50 ani
50 ani
40 ani
40 ani
35 ani
36 ani
34 ani
30 ani
30 ani
27 ani

Oaie
Iepure
Hamster auriu
Cobai
Sobolan
Soarece

20 ani
13 ani
4 ani
7,5 ani
4 ani
3,5 ani

Alte date care se refer la vrsta maxim la care poate

ajunge un organism (date pentru care nu dispunem de
indicaii bibliografice complete, majoritatea fiind prelulate
din Postelnicu et.al, 1969) sunt despre:
triton
broasca
crocodil
vultur
bufni
corb
cuc
gin
canar
gsc
barz
porumbel
papagal
rinocer
zebr
leu
vac
vulpe
nisetru
crap
biban

15 ani
16-40 ani
40 ani
118 ani
100 ani
100 ani
40 ani
20 ani
100 ani
80 ani
70 ani
50 ani
50 ani
50 ani
22 ani
25 ani
30 ani
10 ani
80 ani
40 ani
10 ani

Capitolul 4
SENESCENA I SPERANA DE VIA
Unele probleme de terminologie
Identificarea acelui cuvnt din limba romn care s
exprime ct mai fidel totalitatea efectelor biologice negative
ale trecerii timpului i al crui sens s fie legat n primul rnd
de consecinele naintrii n vrst a structurilor vii i abia n
al doilea rnd de starea acestora la vrste foarte naintate,
se dovedete a fi foarte dificil.
Limba englez dispune de un astfel de termen, care
provine de la cuvntul 'age' (vrst). Acest cuvnt este
'aging' (sau ageing), nseamn naintare n vrst i nu are
un corespondent cu sens identic n limba romn. Termenul
'mbtrnire', de exemplu, se refer mai cu seam la
procesele biologice negative caracteristice vrstelor
naintate.
Termenul 'senescen' pare a avea o semnificaie mai
apropiat de cea a cuvntului englezesc 'aging' dac
admitem, mpreun cu Martin et al. (1993) c prin
senescen se nelege 'totalitatea modificrilor care
afecteaz negativ vitalitatea organismelor i care cresc
probabilitatea morii acestora odat cu naintarea n vrst'
sau, mpreun cu Evans (1993), c senescena este
'pierderea adaptabilitii unui organism pe msura trecerii
timpului' (adaptabilitatea nsemnnd, n definiia aceluiai
autor, posesia unui domeniu ct mai vast de rspunsuri
posibile la agresiunile mediului).
Dup Curtis (1966), termenul 'aging' poate fi folosit
pentru a descrie fenomenele biologice care debuteaz
imediat dup concepie. Termenul de 'senescen' s-ar referi
numai la acele aspecte ale naintrii n vrst care au
caracter degenerativ, debuteaz n faza adult a existenei i
progreseaz inevitabil pn la deces.

Termenul de senescen poate fi folosit, fr obiecii

majore, pentru a caracteriza evoluia n timp nu numai a
organismelor ci i a organelor, esuturilor i celulelor acestor
organisme precum i pentru a descrie starea n care se afl
un sistem viu afectat de procesele de senescen; se poate
spune, de exemplu, 'un esut cu un nalt grad de senescen'
sau 'un nucleu celular senescent'.
Prin sfera sa mai larg de cuprindere, noiunea de
senescen acoper att procesele timpurii de mbtrnire
ct i pe acelea care au loc la btrnee. Preferina artat n
paginile acestei cri termenului de senescen este
oarecum justificat i de rezonana afectiv nu tocmai
plcut a unor cuvinte ca btrnee, btrn sau mbtrnire,
care sugereaz neajunsuri, aspecte inestetice i infirmiti ce
acompaniaz viaa oamenilor ajuni la vrste foarte naintate
(n literatura de specialitate a aprut termenul nou creat de
'ageism' care semnific ntreaga gam de atitudini negative
fa de procesul mbtrnirii). Cuvnt mai rar folosit n limba
romn, senescena are mai puine asemenea conotaii.
Aceast constatare este valabil i pentru alte limbi de
circulaie internaional care au n vocabularul lor acest
cuvnt; n limba englez, de exemplu, atributul 'senescent'
se confer uneori, n sens poetic, lunii aflate n faza de
descretere.
Dificulti asemntoare au aprut i n alegerea
termenilor celor mai potrivii pentru definirea acelei
discipline tiinifice care studiaz efectele duntoare ale
trecerii timpului asupra sistemelor biologice.
Termenii de gerontologie sau geratologie, care provin de
la cuvintele greceti geron (btrn) i geras (btrnee)
definesc tiina despre organismele btrne i corespund
numai parial scopului propus iar termenul de geriatrie, care
nseamn medicina omului btrn, nu poate fi luat n discuie
n acest sens.
Termenul de ilikibiologie provine de la cuvntul grecesc
ilikia, care nseamn vrst i pare a fi cel mai potrivit pentru
a defini acea ramur a biologiei care studiaz modificrile
intervenite n sistemele biologice pe msur ce acestea
nainteaz n vrst. Ar mai putea fi folosit i termenul de

bioreutic pentru studiul vieii n succesiunea continu a

timpului, cu meniunea c el include n sfera sa de
cuprindere i problematica auxologiei, adic a studiului
apectelor legate de creterea i dezvoltarea organismelor.
Definiia senescenei
Senescena este procesul aparent spontan de deteriorare
progresiv a structurilor vii, declanat la nivel molecular,
ncepnd din chiar primul moment al existenei acestor
structuri i avnd ca rezultat reducerea continu a
performanelor biologice precum i creterea riscului de
ncetare a vieii n urma agresiunilor de tot felul ale mediului
ambiant.
Senescena se manifest n mod special la nivelul
celulelor post-mitotice, al matricii extracelulare i al
structurilor fibroase ale esutului conjunctiv. Senescena
esuturilor, organelor i organismelor, fr a fi absolut
universal, este larg rspndit n lumea vie i este
consecina modificrilor senescente ale celulelor i ale
structurilor extracelulare precum i a alterrii manierei lor de
cooperare n realizarea funciilor fiziologice.
Senescena afecteaz i clonele unor celule somatice,
att in vitro ct i in vivo.
Exist controverse cu privire la momentul de debut al
senescenei; muli autori apreciaz c acest moment
coincide cu cel al concepiei sau al fertilizrii oului iar alii
cred, chiar, c debutul senescenei este anterior concepiei
i face parte din istoria de via a genitorilor, n sensul c
celulele germinale ce urmeaz a se contopi au propriul lor
trecut marcat de senescen.
Strehler (1962) mparte procesele care duc, odat cu
trecerea timpului, la deteriorri structurale i funcionale ale
materiei vii, n procese determinate i procese subsidiare
(ancilare). Procesele determinate sunt acelea care ar avea
loc chiar n condiiile n care structura vie ar fi protejat total
mpotriva oricrei agresiuni a mediului iar procesele
subsidiare sunt legate de efectele acestor agresiuni,
constnd n sechele care se acumuleaz cu vrsta.

Desigur, o astfel de separare a proceselor este nu numai

dificil de realizat pe cale experimental ci i arbitrar,
deschiznd drumul unor interpretri variate.
Protejarea structurilor vii fa de agresiunile venite din
partea mediului nconjurtor ar trebui completat cu
protecia fa de autoagresiunile produse de agitaia termic
a moleculor ce alctuiesc materia vie, a iradierii interne, a
substituiilor izotopice precum i a diferitelor atacuri chimice
avnd ca punct de plecare produi intermediari ai unui
metabolism normal.
Chiar dac nu s-ar pune dect problema protejrii
structurilor mpotriva eventualelor agresiuni ale mediului
exterior, ar fi imposibil s se evite efectele tuturor
cmpurilor de fore (de exemplu, ale celui gravitaional)
precum i consecinele schimbului de substan i energie cu
mediul, condiie indispensabil meninerii vieii. De fapt, prin
procese determinate, Strehler nelege componenta genetic
determinat a oricrui proces senescent; procesele
subsidiare intr n categoria fenomenelor de 'uzur prin
trire', caracterizate prin pierdere treptat de substan
i/sau de ordine molecular de ctre structurile vii.
Muli cercettori nclin s cread c senescena este un
efect secundar nedorit al proceselor vitale. Se poate
demonstra, ns, c, mai curnd, viaa este o consecin a
proceselor de senescen sau, mai precis, un antidot al
acestora. Se obinuiete s se spun c un obiect este
considerat viu dac este capabil de autoreproducere i de
autorenoire (prin metabolism) i dac se caracterizeaz prin
excitabilitate i motilitate.
Dac scopul i sensul vieii este perpetuarea n timp a
structurilor vii, perisabilitatea acestora datorat senescenei
este principalul factor care oblig organismul s manifeste
trsturile viului mai sus menionate.
Presupunnd (prin absurd) c macromoleculele unui
organism viu ar nceta s se mai deterioreze ca urmare a
coliziunilor produse de agitaia termic a moleculelor i de
radiaiile de tot felul, ar disprea necesitatea continuei lor
reparri sau nlocuiri. Organismul ar fi scutit de obligaia de
a-i procura din hran substanele necesare sintezelor i

reparrilor i n-ar mai fi silit s suporte reaciile chimice

metabolice care furnizeaz energia chimic necesar acestor
procese (reacii care genereaz inevitabil i produi
intermediari nocivi senectogeni).
Devenind indestructibil, organismul s-ar dispensa i de
resursele materiale i energetice necesare reproducerii i, n
general, odat ajuns la maturitate, ar putea s se
odihneasc pentru eternitate ntr-o imobilitate desvrit,
asemenea fiinelor congelate, n ateptarea unei eventuale
intensificri a bombardamentului termic i radiativ, care s-i
justifice ieirea din ncremenire, pentru a se mpotrivi din nou
senescenei. Pn atunci, ns, cu greu ar mai putea fi
considerat un obiect viu, nsufleit.
Desigur, demonstraia de mai sus este n mare msur
un sofism, deoarece structurile vii nu se pot menine ca
atare (i aceasta pentru c aa au fost proiectate de ctre un
'arhitect' care tia c vor avea de luptat cu factorii
senectogeni) dect printr-un continuu consum de energie
menit s le permanentizeze diferitele asimetrii i s le
pstreze intaci gradienii termodinamici necesari declanrii
acelor reacii provocate de variaiile proprietilor mediului
extern i intern. Organismele ar fi obligate s-i nlocuiasc
apa pierdut prin evaporare iar impulsurile sexuale i cele
legate de curiozitate (impulsul de a explora mprejurimile) ar
constitui tot attea motive pentru ca fiina respectiv s
refuze imobilitatea.
Pe de alt parte, s-ar putea obiecta c scopul vieii este
altul dect simpla perpetuare a unor forme i structuri i c
programul genetic conine instruciuni legate de misiuni mult
mai nalte. Nu se poate nega, ns, c presiunea timpului se
afl la originea unui important efort energetic i substanial
depus n proprie aprare de ctre orice organism viu.
Majoritatea gerontologilor sunt de acord c un proces,
pentru a fi ntr-adevr senescent, trebuie s ndeplineasc
patru caracteristici fundamentale, care, aa cum le-a
formulat
Strehler
(1962),
sunt
universalitatea,
progresivitatea, caracterul intrinsec i nocivitatea.
Caracterul universal al proceselor senescente se refer
la faptul c absolut toi reprezentanii unei specii trebuie s

fie afectai, pe msura naintrii lor n vrst, de senescen

(desigur, n msura n care nu mor accidental). Se pot aduce,
ns, unele obiecii legate de acest criteriu al universalitii
fenomenului de mbtrnire. Evident, nu este posibil
investigarea tuturor celor care alctuiesc o specie; existena
chiar i a unui singur individ nesenescent ar putea invalida
caracterul universal al mbtrnirii. Pe de alt parte, exist,
aa cum s-a artat n capitolul 3, specii ale cror
reprezentani nu mbtrnesc.
Progresivitatea senescenei presupune c leziunile care
stau la baza ei se acumuleaz pe msura trecerii timpului,
dei aceste leziuni apar numai la nivel molecular, sub form
de microaccidente. Afectarea unei singure macromolecule
are loc brusc, dar acumularea unor asemenea leziuni se face
gradat i, deci, progresiv.
Caracterul progresiv al senescenei exclude din rndul
proceselor de mbtrnire pe acelea care duc la moartea
rapid a indivizilor imediat dup ncheierea perioadei
reproductive. Se cunosc numeroase specii caracterizate prin
faptul c indivizii, dup o via relativ ndelungat, mor subit
la captul unei prbuiri rapide i generale a funciilor vitale,
petrecut n cteva sptmni, zile sau chiar ore. De
exemplu, reprezentanii a 5 specii de somon care triesc n
oceanul Pacific au un comportament particular: n perioada
mperecherii, ei se ntorc n apele dulci din care au provenit,
urcnd cu mari eforturi n susul rurilor pentru a-i depune
icrele sau lapii i pentru a muri apoi n mas, dup numai
cteva zile, marcai de ulcere tegumentare, leziuni renale,
hipertrofii ale glandelor suprarenale, parazitoze i infecii
care atest prbuirea sistemului imunitar.
O soart asemntoare au masculii unor specii de oareci
marsupiali australieni care, dup un sezon de mperechere,
mor cu leziuni i simptome aproape identice cu cele ale
somonului. Aa cum arat Sapolsky i Finch (1991),
principala cauz a morii lor este deversarea brusc n
circulaia sangvin a unei mari cantiti de glucocorticoizi,
asociat cu o scdere a concentraiei n snge a acelor
proteine care pot lega glucocorticoizii. De asemenea, zonele
creierului care sunt implicate n reglarea secreiei

glucocorticoizilor i nceteaz funcia. O dovad n sprijinul

acestor afirmaii este faptul c exemplarele de somon
reuesc s mai triasc nc cel puin un an dup
consumarea mperecherii, n cazul n care le-au fost extrase
glandele suprarenale
Caracterul intrinsec al proceselor senescente exclude
leziunile produse de cauze exterioare cum sunt, de exemplu,
bolile infecioase sau bolile de iradiere.
Caracterul nociv al leziunilor senescente se manifest
prin scderea cu vrsta a capacitii de supravieuire a
indivizilor n condiiile unui mediu ce se dovedete nu
arareori ostil.
Strehler nsui recunoate c universalitatea senescenei
este greu, dac nu imposibil, de demonstrat pe cale
experimental. Caracterul duntor al proceselor senescente
este i el greu de definit fr o mare doz de subiectivitate
iar caracterul intrinsec este imposibil de interpretat n
condiiile n care organismele vii sunt sisteme deschise din
punct de vedere termodinamic i schimb continuu
substan i energie cu mediul nconjurtor.
Singura dintre cele patru caracteristici ale senescenei
(menionate de Strehler) care poate fi acceptat fr rezerve
este progresivitatea. Ei ar trebuie s i se adauge
caracteristica proceselor senescente de a aciona la nivelul
molecular al structurilor vii precum i inevitabilitatea
apariiei (cel puin n stadiul actual de dezvoltare a tiinei i
tehnicii) la un moment dat a proceselor senescente i a
progresiei lor n timp.
Senescena face parte din procesele ce caracterizeaz
evoluia normal n timp a structurilor vii. Convenional, ea
nu poate fi considerat o stare patologic sau o boal i nici
rezultatul unor boli, indiferent de natura acestora. Unii autori
folosesc sintagma 'successful aging' (care s-ar traduce
'mbtrnire ncununat de succes'); alii socotesc c ea
conine o anumit doz de cinism.
Din rndul proceselor senescente se exclud att
macroaccidentele (boli infecioase, arsuri, zdrobiri etc.) ct i
acele microaccidente produse la nivel molecular n contextul
unor boli degenerative, al intoxicrii cu substane strine de

metabolismul celular i al iradierii cu radiaii care se

supraadaug celor din fondul natural de radiaii, ntr-un
cuvnt, al microaccidentelor evitabile.
n general, toi autorii ajung n cele din urm la concluzia
c procesele senescente sunt fie determinate genetic, fie
rezultate ale inevitabilei presiuni a timpului; cu privire la
natura
senescenei
se
menioneaz
dualitatea
genetic/enviromental
(de
ctre
unii)
sau
deterministic/stochastic (de ctre alii). Nu ncape, ns, nici
o ndoial c o combinaie a celor dou tipuri de procese
este pe deplin posibil.
Longevitate i senescen
Durata de via a unui individ aparinnd unei specii
oarecare este intervalul de timp dintre momentul naterii
(sau, dup caz, al ecloziunii din ou) i momentul morii lui.
Unii autori includ n durata de via i perioada scurs ntre
momentul fecundrii i cel al naterii (sau ecloziunii).
Durata de via a reprezentanilor unei specii este ntr-o
mare msur o caracteristic a speciei respective, dar
prezint variaii mai mici sau mai mari de la un individ la
altul i depinde de numeroi factori externi i interni,
ncepnd cu defectele genetice i continund cu variatele
agresiuni ale mediului (boli, accidente etc.).
Pentru a caracteriza o specie, din punctul de vedere al
duratei de via, se utilizeaz mai muli parametri ale cror
valori se determin prin prelucrarea statistic a datelor
furnizate de un eantion suficient de mare pentru a permite
extrapolri credibile, aplicabile ntregii populaii din cadrul
speciei considerate.
Durata medie de via este o perioad de timp a crei
valoare se obine prin mprirea timpului total (nsumat)
trit de indivizii care alctuiesc eantionul, la numrul
indivizilor din eantion.
n cazul populaiei umane, durata medie de via, ca i
ceilali parametri gerontologici, se calculeaz pe baza
datelor extrase din registrele de stare civil, ndeosebi acele
date furnizate de recensmntul populaiei. Pentru alte
specii, datele provin din registrele unor grdini botanice sau

zoologice precum i din observaii i experimente cu caracter

'longitudinal'.
Durata normal de via este un parametru care se
calculeaz n acelai mod ca i durata medie de via, dar se
refer la un eantion alctuit numai din acei indivizi a cror
moarte nu a survenit n urma unui accident fatal sau a unei
boli incurabile. Se obinuiete s se spun c aceti indivizi
au murit de btrnee, dei moartea lor se produce, n cele
mai multe cazuri, n urma unei afeciuni intercurente care, la
persoane mai tinere, este lipsit de gravitate.
Durata maxim real de via este vrsta maxim
atins de cel puin un exemplar al populaiei investigate.
Durata maxim potenial de via se refer la vrsta
maxim pe care ar putea s o ating indivizii unei specii
dac li s-ar asigura condiii optime de via i o protecie
maxim fa de accidente i mbolnviri de tot felul.
Sperana de via a unui individ de o anumit vrst
este intervalul mediu de timp pe care l-ar mai avea la
dispoziie pentru a tri, dac ar dispune de aproximativ
aceleai codiii de via ca acelea existente la data calculrii.
Acest parametru nu se refer, ns, la un individ anume
(adic nu ia n considerare starea biologic n care se
gsete acesta la data cnd i se stabilete sperana de via)
ci la o valoare medie calculat pentru un grup numeros de
indivizi.
Rata mortalitii R este egal cu numrul dn de indivizi
care mor n intervalul de timp dt, raportat la numrul n de
indivizi nscui la aceeai dat, dar care erau nc n via la
nceputul intervalului (R = - dn/n dt). Semnul minus
provine din faptul c dn este negativ, fiind, conform
conveniei, calculat prin scderea numrului celor care erau
n via la nceputul intervalului dt, din numrul de
supravieuitori la sfritul aceluiai interval. Rata mortalitii
reflect (i adesea chiar se numete) probabilitatea de
moarte la o anumit vrst (unii autori o mai numesc fora
mortalitii, Curtis, 1966). Pentru indivizii din aceeai specie,
rata mortalitii variaz cu vrsta. Studiul mortalitii n
funcie de vrst ncepe prin alctuirea tabelelor de via
care se refer, de obicei, la un eantion de 100.0000 de

indivizi nscui la date foarte apropiate, alctuind o cohort.

Un astfel de tabel cuprinde urmtoarele coloane :
dt = intervalul de timp ales nuntrul cruia se fac
investigaii privind numrul de decese intervenite i cauza
acestora
n = numrul indivizilor aflai nc n via la nceputul
intervalului dt
dn = numrul celor mori n intervalul dt
R = rata mortalitii n intervalul dt, adic - dn/n dt
N = numrul total de indivizi care alctuiesc eantionul
considerat.
Pe baza datelor din tabelele de via se pot face diferite
reprezentri grafice, trecnd n toate cazurile pe abscis
valori cresctoare ale vrstei cronologice ale indivizilor, dup
cum urmeaz :
Curba deceselor pe grupe de vrst, care se obine
trecnd pe ordonat numrul de indivizi care mor la o
anumit vrst (sau, uneori, raportul dintre acest numr i
numrul de indivizi din eantionul considerat). Se poate
desena o curb care s reprezinte numai morile anticipate
(cauzate de boli incurabile) precum i o curb numai pentru
cei care mor 'de btrnee' (curba morilor senescente)
(figura 5).

Fig. 5 - Curba deceselor pe grupe de vrst: a) totalitatea

deceselor, b) decese senescente i c) decese anticipate
b) curba supravieuitorilor pe grupe de vrst, n
care pe ordonat se trece numrul celor care mai sunt n
via la o anumit vrst (sau raportul dintre acest numr i
numrul de indivizi din eantion) (fig.6)

Fig.6 - Curbe de supravieuire realizate pentru

eantioane de oameni care au trit n locuri i timpuri
diferite: ; 1-SUA, albi (1939-1941); 2-SUA, albi (1929-1931);
3-Italia (1930-1932); 4-SUA, albi (1900-1902); 5-Japonia
(1926-1930); 6-Mexic (1930); 7-Noua Zeeland (1934-1938)
8-India (1921-1930)
c) curba ratei mortalitii pe grupe de vrst: pe
ordonat se trece rata mortalitii (sau probabilitatea morii)
la diferite vrste (figura 7)

Fig.7 - Rata mortalitii calculat pe un eantion uman i

exprimat procentual n funcie de vrsta indivizilor

Fig.8 - Reprezentare semilogaritmic a ratei mortalitii

cailor n funcie de vrst
Aceast curb poate fi realizat i n coordonate
semilogaritmice (figura 8), pe ordonat trecndu-se
logaritmul ratei mortalitii. Curba semilogaritmic a ratei
mortalitii se mai numete curba Gompertz, dup numele
celui care a publicat-o pentru prima dat (n 1825) i este
folosit aici pentru a indica dependena de vrst a
logaritmului probabilitii morii (sau al ratei mortalitii)
Funcia Gompertz este considerat o lege a mortalitii, la
fel ca i alte funcii cum sunt cele ale lui Moivre, Babbage,
Sang, Laurent sau Makeham (Postelnicu & Tutu, 1971).

Funcia Gompertz se exprim n forma sa diferenial:

- dn/n dt = Ro eat
iar n forma sa integrat:
Ro(1 - e at)/a
Nt = No e
unde R0 i a sunt nite constante arbitrare.
Makeham (1867) (citat n Rosenberg et al.1973) a
modificat n dou rnduri funcia lui Gompertz pentru a o
face mai apt s se suprapun perfect punctelor
reprezentnd datele experimentale. Mai nti a adugat un al
treilea termen independent de timp, apoi un al patrulea care
depindea liniar de timp.
n 1973, Rosenberg et al. au pledat pentru utilizarea unei
noi funcii, gsite de unul dintre coautori (L. G. Smith),
funcie n care rata mortalitii crete cu vrsta dup o lege
a puterii:
-dn/n dt = A tn
sau, dup integrare :
-A t (n+1)/ (n+1)
Nt = No e
n care n ia valori cuprinse ntre 4 i 5 i nu depinde de timp,
iar A este un termen care depinde puternic de timp.
Literatura de specialitate este relativ bogat n formule i
funcii utilizabile pentru exprimarea mortalitii. Exist,
printre altele, funcia Weibull (Juckett & Rosenberg, 1993)
care pare s descrie mai bine mortalitatea produs de o
singur cauz n comparaie cu funcia Gompertz, care pare
mai potrivit pentru a nfia mortalitatea indiferent de
cauz.
Pentru a face mai clar semnificaia parametrilor
gerontologici este bine s fie analizate cteva situaii
posibile, i anume: (i) cea a unei populaii ipotetice n care

indivizii nu mbtrnesc i nu mor, (ii) cea a unei populaii ai

crei membri nu mbtrnesc dar pot muri i (iii) cea a
populaiei format din indivizi care mbtrnesc i mor.
n primul caz este evident c rata mortalitii R este
constant i egal cu zero, populaia nscut la o anumit
dat pstrndu-i intact i pentru totdeauna efectivul.
n cazul al doilea, n care unii indivizi pot suferi accidente
fatale, rata mortalitii va fi mai mare dect zero dar va fi
constant, adic nu va depinde de vrsta indivizilor,
deoarece moartea, atunci cnd are loc, survine absolut
aleatoriu. Relaia R = - dn/n dt se poate scrie dn/n= -Rdt.
Prin integrare ntre limitele 0 i t pentru timp i n o i nt pentru
numrul celor din eantion (no) i numrul celor care ating
dar nu depesc vrsta t (nt), se obine:
ln (nt/no) = -RT sau
nt = no e-Rt
n locul lui R, care este probabilitatea de deces n unitatea
de timp, se poate folosi raportul 1/T, unde T este durata
medie de via a indivizilor, relaia devenind:
nt = no e-t/T
Populaia alctuit din indivizi care nu mbtrnesc, dar
pot muri accidental, scade pe msur ce trece timpul,
perioad de njumtire fiind:
T = (ln 2)/R = T ln 2 = 0,693 T
La oameni, cea mai mic rat a mortalitii se ntlnete
la vrsta de 11 ani. Dac aceast rat ar rmne constant
indiferent de vrst iar oamenii nu ar mbtrni de loc, se
poate calcula cu uurin, folosind relaiile de mai sus, c
durata medie de via ar fi de 865 de ani iar efectivul unei
cohorte (alctuit din indivizi nscui la aceeai dat) ar
scdea la jumtate dup 600 de ani. Nici n acest caz nu s-ar
putea vorbi de o durat maxim potenial de via,

deoarece un numr mic de indivizi ar putea fi ocolii de

accidente i ar fi nemuritori, dei, odat cu trecerea timpului,
numrul acestora s-ar apropia de zero.
Consideraiile de mai sus au plecat dela ipoteza conform
creia un accident este fie mortal, fie suportat fr urmri,
organismul avnd capacitatea de a repara integral leziunile.
n realitate, aceast capacitate este limitat iar starea de
sntate a indivizilor se degradeaz proporional cu numrul
i gravitatea accidentelor crora le supravieuiesc. Lund n
considerare i existena proceselor senescente, se poate
spune c organismele se 'uzeaz' astfel nct probabilitatea
morii n unitate de timp (adic rata mortalitii R) nu ar mai
rmne constant ci ar crete pe msura naintrii n vrst,
chiar n absena senescenei. Ea poate fi considerat
constant numai pentru intervale mici de timp.
Relaia dn/n = -Rdt se poate integra ca i n cazul
precedent dar numai pe un interval mic de timp Dt,
obinndu-se ln nt/no = -RT sau nt=noe-Rt, unde nt este
numnrul supravieuitorilor la sfritul intervalului de timp Dt
iar no este numrul celor care mai triesc la nceputul acestui
interval.
Se observ analogia dintre rata mortalitii i expresiile
probabilitilor de realizare a diferitelor evenimente aleatorii,
cum ar fi, de exemplu, dezintegrarea nucleelor radioactive,
cu meniunea c n cazul dezintegrrii, probabilitatea este
constant pe toat axa timpului.
n cazul unei populaii ai crei membrii mbtrnesc i
mor, trebuie cu att mai mult luat n considerare faptul c
probabilitatea morii n unitatea de timp (rata mortalitii)
crete exponenial dup legea R = Roeat + A, unde a este o
constant egal cu panta curbei semilogaritmice Gompertz
iar Ro este rata mortalitii extrapolat la timpul t = 0
ntre panta curbei Gompertz i logaritmul ratei
extrapolate a mortalitii (Ro) exist o relaie de
proporionalitate invers care, n reprezentare grafic, arat
astfel (fig.9):

Fig. 9 - Relaia dintre panta a a curbei Gompertz i

logaritmul ratei mortalitii extrapolate pentru vrsta
naterii.
n figura 10 sunt redate cteva curbe Gompertz obinute
de la populaii umane care au trit n epoci diferite, precum
i de la populaii de indivizi aparinnd unor diferite specii de
vieuitoare.

Fig.10 - Curbe semilogaritmice Gompertz pentru : Aobolani masculi; B-egipteni masculi; C-albi americani
masculi (1949-1951); D-americani masculi; E-femei albe
americane (1949-1951); F-Drosophila melanogaster
Se remarc faptul c mrimea pantei curbei Gompertz
se schimb brusc la o anumit vrst; n cazul populaiilor
umane, aceast vrst este n jur de 30 de ani, acesta fiind
momentul n care efectele senescenei devin manifeste. Din
acest moment, rata mortalitii se dubleaz la fiecare 8 ani.
Panta curbei corespunznd intervalului 11-30 de ani ar
reflecta efectul cumulat al accidentelor mortale i al acelora
care, dei fr a fi mortale, genereaz leziuni ireparabile.
ntre vrstele de 11 i 30 de ani, intervalul care ar
corespunde dublrii ratei mortalitii este 40 de ani.
Witten (1988) mparte mortalitatea populaiei umane n
trei categorii. Prima se refer la pierderile nregistrate n

perioada timpurie a vieii (mortalitate neonatal), a doua

reprezint morile clasice gompertziene iar a treia reprezint
morile geriatrice (la vrste foarte naintate). Modelul
elaborat de Witten explic abaterile de la legea Gompertz,
caracteristice vrstelor foarte naintate.
Carey et al. (1992) remarc i ei c ntr-o populaie de
mute rata mortalitii descrete la vrste naintate.
Curtsinger et al. (1992) studiaz mortalitatea la
Drosophila melanogaster. Dup prerea lor, este vorba de o
curb a mortalitii care corespunde unui model Gompertz
cu dou trepte, fr o cretere a ratei mortalitii dup
vrsta de 30 de zile (care este o vrst naintat pentru
mute). Aceste date sunt contrare paradigmei duratei de
via limitat care postuleaz pentru vrste foarte naintate
o perioad scurt de accelerare intens a ratei mortalitii.
Neassey et al. (1988) dezvolt un model al mortalitii ce
rezult att din efecte hormetice (stimulatoare) ct i toxice
ale factorilor de mediu, bazat pe ideea c logaritmul ratei
mortalitii specifice vrstei este o msur liniar a
intensitii medii a injuriilor suferite din partea mediului de o
populaie de vieuitoare aparinnd aceleiai specii.
Componenta
care
reduce mortalitatea (longevitatea
hormetic) este considerat a fi reversibil, iar efectele
toxice s-ar acumula ireversibil. Dup administrarea cronic n
doze mici a unor substane toxice s-a demonstrat c, n
unele cazuri, longevitatea hormetic poate mri durata de
via chiar n prezena unei toxiciti concomitente. Chiar
atunci cnd toxicitatea este evident, fenomenul de
hormesis poate ameliora mortalitatea.
Aa cum s-a mai spus, analiza curbei deceselor n funcie
de vrst i de cauzele morii permite obinerea curbei
deceselor anticipate i a curbei deceselor senescente. Dac
se deseneaz curbe ale supravieuirii (desigur, retroactiv)
pentru cei care au murit 'de btrnee' se obin curbe
apropiate de forma rectangular, aa cum se vede i din
fig.6 care scoate n eviden c i mbuntirea condiiilor
de via duce la acelai rezultat (pe grafic).
Hayflick susine c n cazul n care cancerul ar fi eradicat,
sperana de via la natere ar crete cu numai 2 ani iar

dac s-a eradica i bolile cardio-vasculare, s-ar mai ctiga

17 ani. Dup calculele lui Dublin (1949), eradicarea
cancerului ar crete durata medie de via cu 1,5 ani iar
eliminarea maladiilor cardio-vasculare i renale, cu 7,5 ani.
Dac toate bolile ar fi eradicate iar oamenii ar fi perfect
protejai de consecinele diverselor accidente, curba
supravieuirii ar deveni rectangular. Dup o via n deplin
sntate, spune Hayflick (1974) 'moartea ar surveni printr-o
rapid prbuire a funciilor vitale, la mplinirea vrstei
maxime de via. Aceast vrst de 120 de ani a rmas
neschimbat de cnd exist omul pe pmnt'.
Principalele teorii ale mortalitii
Aa cum s-a amintit mai sus, o consecin important a
senescenei este creterea ratei mortalitii pe msura
naintrii n vrst a indivizilor. Dei rata mortalitii se refer
la totalul unei populaii de indivizi, Strehler (1962) admite
posibilitatea de a deduce unele fapte privind senescena
indivizilor ce alctuiesc acea populaie pe baza studiului
parametrilor gerontologici ai populaiei.
Pentru a fi corect, un model teoretic al mortalitii
trebuie s fie compatibil cu expresiile matematice ce descriu
dependena de vrst a ratei mortalitii, n special cu
referire la poriunea gompertzian (exponenial) a acestei
curbe.
Ca orice teorie, i teoriile mortalitii trebuie s se
bazeze pe ipoteze care s nu vin n contradicie cu
observaiile i, de asemenea, s evite s fac predicii
incompatibile cu legile naturii. n mod particular, teoriile
mortalitii trebuie s ndeplineasc trei criterii:
-s fie compatibile cu funcia Gompertz R = R o eat (sau cu
o alt funcie analog dac aceasta este n mod justificat
mai potrivit pentru descrierea mortalitii populaiei
considerate)
-s fie compatibile cu corelaia invers dintre ln R o i a
(fig.9) (n termeni mai sugestivi, acest criteriu nseamn c,
de exemplu, n rile cu rat mic a mortalitii, unde se
presupune c se triete mai bine, panta curbei Gompertz ar

trebui s fie mai mare dect n rile n care se triete prost

i unde rata mortalitii este mai mare)
-s fie compatibile cu datele experimentale care arat c
pe msura trecerii timpului, principalele funcii biologice
manifest un declin cvasi-liniar; capacitatea funcional
global a omului, de exemplu, pare s marcheze anual o
pierdere de 0,8%-0,9% din capacitatea funcional existent
la vrsta de 30 de ani (Strehler & Mildvan, 1960).
O prim categorie de teorii (Broda-Falla) sugereaz o
relaie de proporionalitate invers ntre rata mortalitii R i
vitalitatea V a organismului (socotit ca o nsuire fiziologic
a organismului) care este maxim la natere dar se
micoreaz cu timpul, proporional cu cantitatea de vitalitate
nc existent n momentul respectiv. Aceasta nseamn c
V = Voe-at , unde Vo este vitalitatea la timpul considerat zero
(de exemplu, la natere sau la 30 de ani). Aa dar, R = k/V =
k/Voe-at =keat /Vo
Este suficient s se atribuie raportului k/V o valoarea
Ro pentru ca s se obin relaia lui Gompertz. Din pcate,
teoriile din aceast categorie nu sunt compatibile cu cel de
al treilea criteriu deoarece ele postuleaz o scdere
exponenial i nu liniar a vitalitii organismului, aa cum
pare a se ntmpla n cazul tuturor proceselor vitale (vezi fig.
2-4).
A doua categorie de teorii (Simms-Jones) se bazeaz pe
ipoteza conform creia senescena apare ca urmare a
acumulrii de leziuni (L), iar rata acestei acumulri este
proporional cu nivelul leziunilor deja acumulate, adic L =
Loeat, unde Lo este nivelul iniial de leziuni (de exemplu, cel
existent la vrsta de 30 de ani).
Presupunnd c rata mortalitii R este proporional cu
nivelul leziunilor L (R = kL), se poate scrie R = kLoeat i,
definind pe kLo ca Ro, se ajunge la relaia lui Gompertz.
Aceste teorii nu respect nici ele criteriul 3 deoarece,
dac leziunile se acumuleaz exponenial n timp, este puin
probabil ca declinul funciilor biologice s fie liniar; aceste
teorii nu respect nici criteriul 2, deoarece, n condiii grele
de via, ar fi de ateptat ca rata acumulrii de leziuni s fie
mai mare i nu mai mic, aa cum reiese din aceste teorii.

A treia categorie de teorii (Simmms-Sacher) introduce

conceptul de stabilitate i cel de fluctuaii, susinnd c ceea
ce ucide ar fi fluctuaia i, deci, n cele din urm, nivelul de
stabilitate al strii fiziologice a organismului.
Dei funciile fiziologice scad liniar cu vrsta, au loc n
permanen oscilaii ale lor de o parte i de cealalt a
valorilor medii iar moartea survine atunci cnd o asemenea
oscilaie depete o amplitudine prag. Cu vrsta, din ce n
ce mai multe fluctuaii ating pragul letal.
Printr-o ingenioas tratare matematic se ajunge i n
acest caz la relaia gompertzian, fr s se ncalce criteriul
2 i nici chiar criteriul 3; punctul slab al acestor teorii st n
faptul c, din punct de vedere cantitativ, prezic un declin
mult mai lent i mai mic dect cel observat.
A patra categorie de teorii (Strehler-Mildvan) postuleaz
c un organism este alctuit din subsisteme supuse n
permanen unor stress-uri care le silesc, pentru a reveni la
starea normal, s solicite energie de la organism. n aceste
teorii, vitalitatea este definit ca rata maxim cu care
energia poate fi oferit pentru refacerea condiiilor iniiale
ale unui subsistem. Vitalitatea ntregului sistem poate fi
definit ca o medie ponderat a vitalitii tuturor
subsistemelor.
Moartea survine atunci cnd cererea de energie
depete rata maxim cu care subsistemele pot interveni
pentru a elibera aceast energie. Teoriile din aceast ultim
categorie par a ndeplini toate cele trei condiii.
i ele iau n consideraie fluctuaiile ce survin n ceea ce
privete cererea de energie i care i au originea n
fluctuaiile mediilor extern i intern al organismului. Stressurile provocate de aceste fluctuaii se distribuie exponenial,
asemntor distribuiei de tip Maxwell-Boltzmann a energiei
cinetice a moleculelor de gaz.
Astfel, frecvena stress-urilor de o mai mare intensitate
crete exponenial, dei rata cheltuielilor de energie scade
liniar. Rata mortalitii R va depinde proporional de
frecvena stress-urilor letale, adic a acelora care depesc
capacitatea subsistemelor de a reveni la condiiile iniiale.

n ncheierea acestui subcapitol trebuie reamintit faptul

c rata senescenei nu este tot una cu rata mortalitii
(despre care s-a vorbit aici). Concluziile prilejuite de
observaii legate de rata mortalitii pot fi, ns, valabile i
pentru rata senescenei, cu condiia s se accepte c
leziunile biologice care explic mortalitatea sunt identice cu
cele care explic scderea viabilitii fiziologice a celulelor,
esuturilor i organismelor. Trebuie, de asemenea, s se
accepte c entalpia de activare a scderii viabilitii are o
valoare apropiat de cea a mortalitii (vezi capitolul 8).
Cercetarea experimental a senescenei
Studiul experimental al senescenei presupune
investigaii n care abordarea sistemelor biologice s se fac
fie n manier 'longitudinal', fie n manier 'transversal'.
Din raiuni legate de simplificarea exprimrii, cele dou tipuri
de cercetri vor fi denumite cercetri longitudinale i
cercetri transversale.
Cercetrile transversale iau n studiu o populaie alctuit
din indivizi de diferite vrste; modificrile senescente
survenite la aceti indivizi sunt notate, cutndu-se o
corelaie a lor cu vrsta.
O cercetare longitudinal a mbtrnirii unui sistem viu
presupune urmrirea variaiei unor parametri msurabili ai
acestuia de-a lungul ntregii sale viei, la intervale egale de
timp (i pe ct posibil mai mici).
Modelele biologice la care se apeleaz ntr-o cercetare
longitudinal sunt sistemele vii cu o durat redus de via.
Un prim exemplu pentru un astfel de model este
protozoarul suctorian Tokophrya infusionum a crui durat
de via nu depete o lun. Trebuie menionat faptul c,
spre deosebire de alte protozoare, Tokophrya infusionum nu
se nmulete prin diviziune ci printr-un fel de nmugurire,
'nscnd' cte un embrion, continundu-i viaa individual,
mbtrnind i, finalmente, murind.
Din rndul organismelor pluricelulare, nematodul
Caenorhabditis elegans se dovedete a fi un model
excepional, att prin durata sa de via (care este de ordinul
a 30 de zile) ct i prin numeroase alte nsuiri legate de

dimensiunile mici ale genomului celular i de faptul c exist

predominant n form hermafrodit. Mult studiat este i
musculia Drosophila melanogaster, care triete n mod
normal aproximativ 30 de zile.
Soarecii i obolanii, care triesc cel mult civa ani,
constituie, alturi de alte cteva roztoare mici, principalele
modele experimentale pentru studiul longitudinal al
mbtrnirii mamiferelor.
n ceea ce privete studiul longitudinal al mbtrnirii
celulelor, o bogat literatur de specialitate este consacrat
senescenei hematiilor dar i a altor tipuri de celule, printre
care de un interes deosebit se bucur fibroblastul, la care se
studiaz ndeosebi fenomenul de senescen clonal.
Studiile cu caracter transversal se adreseaz n special
organismelor cu durat mare de via i, n mod deosebit,
omului.
Principalele dificulti pe care trebuie s le depeasc
gerontologul care studiaz senescena uman sunt, n
ordinea n care le trece n revist Andres (1974) :
- complexitatea extraordinar a genomului uman, care
face dificil studiul comparativ al fenomenului de mbtrnire
la oameni att de diferii din punct de vedere genetic;
studiile efectuate pe perechi de gemeni univitelini ar fi n
msur s anuleze acest impediment, dar acest tip de
cercetare nu este la ndemna oricui i, pe de alt parte, ar
limita drastic cazuistica
- omul nu poate fi meninut ntr-un mediu de via bine
definit pe durata ntregii sale existene; dieta omului variaz
inevitabil n diferitele perioade ale vieii lui. Oamenii de
vrste diferite petrec etape din viaa lor n epoci diferite,
marcate de evenimente care pot avea un impact major
asupra existenei lor (perioade de rzboi, catastrofe naturale
etc.)
-eantionarea populaiei umane n vederea studiilor
transversale ale senescenei este extrem de dificil datorit,
printre altele, i gradului diferit al civilizaiei n zone diferite
ale globului.
Existena acestor dificulti face ca cercetarea
transversal a mbtrnirii umane s fie mult mai accesibil

dect cercetarea longitudinal, fie i numai pentru faptul c

n cercetarea longitudinal este pe deplin posibil, ba chiar
foarte probabil ca experimentatorul s triasc mai puin
dect obiectul uman al investigaiei sale. n plus, n multe
cazuri, oamenii studiai sub aspectul senescenei refuz la
un moment dat s mai colaboreze i nu se mai prezint la
control la intervalele stabilite de protocolul experimental.
Andres (1974) se exprim astfel n legtur cu cele dou
tipuri
de
cercetri:
'ntr-o
cercetare
transversal
gerontologic putem avea ideea lucrrii n februarie, putem
s stabilim metodologia de lucru n martie, s obinem
aprobarea fondurilor n aprilie, s recrutm subiecii n mai,
s-i studiem n iunie i s trimitem lucrarea unei reviste n
iulie pentru a aprea n noiembrie i a fi celebri de Crciun.
Dar s comparm acest ritm cu cel dintr-o cercetare
longitudinal n care corespondentul acelei singure luni iunie
destinat colectrii datelor este o perioad de cel puin 3
ani, 5 ani sau 10 ani'
Multe dintre aceste dificulti dispar cnd cercetarea
longitudinal se face pe animale de experien. Astfel,
pentru a da un exemplu, dac modelul ales este nematodul
Caenorhabditis elegans, diferenele dintre condiiile de
cercetare n acest caz i cele din cazul utilizrii subiecilor
umani, sunt izbitoare. Astfel, genomul nematodului este mult
mai mic dect cel al omului iar secvena nucleotizilor
majoritii genelor acestui nematod este, astzi, cunoscut,
la fel ca i filiaia tuturor celulelor care provin din oul
fecundat. Caenorhabditis elegans poate fi cultivat n condiii
axenice i meninut dup dorin la valori bine precizate de
temperatur, iluminare etc. Datorit dimensiunilor reduse
(lungimea maxim este de 1 mm), sute de exemplare
identice pot fi simultan urmrite n naintarea lor n vrst,
durata necesar observrii ntregului ciclu de via fiind
rezonabil de scurt (circa o lun) n comparaie cu intervalul
de un secol pentru observaii similare fcute pe om.
Lund n consideraie aspectele menionate (precum i
multe altele) rezult c activitatea de cercetare tiinific n
domeniul senescenei nu este uoar; ea ar trebui s atrag,
ns, ct mai muli oameni de tiin prin promisiunile mari

pe care le face explorarea unui teritoriu care este, la ora

actual, nc aproape necunoscut.

Capitolul 5
SELECIA NATURAL I PROCESELE DE SENESCEN
Modele evoluioniste i creaioniste ale biogenezei
ncercrile de a descrie i explica spectacolul copleitor al
naturii vii, ntruchipat n zecile de milioane de specii ce
mbrac forme de o incredibil diversitate, se ncadreaz fie
n modelul evoluionist, fie n modelul creaionist al
universului i al vieii.
Devine, astfel, necesar ca i senescena s fie analizat,
att n contextul unuia ct i n al celuilalt model.
Modelul evoluionist este o abordare reducionist a
fenomenelor legate de apariia universului i a vieii.
Conform acestui model, evoluia presupune existena
unui univers de sine stttor, capabil s se dezvolte pe baza
propriilor lui legi interne i s ating treptat nivele tot mai
nalte de ordonare i de organizare, materializate, printre
altele, n apariia vieii i a omului; dezvoltarea i
organizarea universului continu i n prezent i nu va nceta
niciodat.
Aceast organizare poart numele de evoluie; viaa ar fi
rezultatul evoluiei materiei anorganice iar omul ar fi un
rezultat al evoluiei formelor succesive de via.
Evoluia este definit ca fiind universal, continu,
direcional, ireversibil, de sine stttoare, respectnd
legile naturii, avnd cauze naturale i fiind lipsit de scop.
Marea majoritate a lucrrilor de specialitate care se refer
la originile senescenei abordeaz acest subiect din punct de
vedere evoluionist; descrieri mai amnunite ale teoriilor
evoluioniste vor fi prezentate pe msur ce vor fi discutate

diferitele ipoteze legate de aspectele evoluioniste ale

senescenei.
n contrast cu evoluionismul, modelul creaionist
postuleaz un proces de creaie special supranatural cu
scopuri precise (proces teleologic), direcionat din exterior i
ncheiat la aceast dat. Nu toi creaionitii sunt, ns, de
acord cu aceast ultim afirmaie; deitii cred c, dup ce a
creat universul, Dumnezeu s-a retras, lsnd lumea s
evolueze singur, iar teitii afirm c Dumnezeu continu s
intervin n viaa noastr.
Aria de aplicabilitate a modelului creaionist este, ca i
cea a modelului evoluionist, universal. Spre deosebire de
evoluionism, creaionismul accept o evoluie negativ
(involuie) a universului ctre nivele inferioare de organizare
i complexitate. Creaia originar ar fi fost perfect n
momentul n care a avut loc i, de atunci, universul s-ar afla
ntr-o stare de conservare energetic i structural, mcinat
treptat de un proces continuu de deteriorare entropic.
Procesele aa zis 'evolutive', ce se desfoar la nivel
molecular, ar fi modificat treptat organismele perfect create,
pn ce le-au adus n starea n care le gsim astzi. Muli
oameni de tiin de mare anvergur au fost, sub o form
sau alta, creaioniti; printre ei se numr Newton, Bacon,
Kepler, Galilei, Boyle, Pascal, Faraday, Pasteur, Maxwell,
Einstein.
Modelul creaionist pune n prim plan problema
creatorului universului (spre deosebire de modelul
evoluionist n care acest aspect este escamotat) fr, ns,
a putea fi mpiedicat formularea de ntrebri de tipul 'Cine la creat pe creator?'.
Punctul forte al modelului creaionist este acela c admite
caracterul fundamental al celor dou principii ale
termodinamicii (principiul conservrii energiei i principiul
creterii entropiei). De asemenea, modelul creaionist admite
unitatea universului, constana legilor naturii (n formularea
lor) precum i necesitatea existenei inteligenei umane.
Conform creaionismului, viaa nu a aprut de la sine din
materia nevie; fiinele vii au fost create sub form de indivizi
aparinnd unor specii distincte. Dup ncheierea procesului

de creaie, numeroase specii mai puin adaptabile la

schimbrile mediului nconjurtor tind s dispar. Selecia
natural, evident, exist, dar are ca rezultat conservarea
speciei i nu apariia de specii noi prin evoluie. n sfrit,
omul ar fi o creaie special, distinct de cea a altor
vieuitoare (Morris, 1974).
Este important s admitem imposibilitatea de a decide n
mod definitiv n favoarea unuia sau a altuia dintre modelele
evoluioniste i creaioniste.
n lipsa unei maini a timpului, nu putem fi martori direci
ai vremurilor trecute n care se presupune c a avut loc
apariia vieii pe planeta noastr. Singurele indicii de care
dispunem sunt probele materiale ce pot aduce mrturii c n
trecut au avut loc evenimente n acest sens. Aceste probe
trebuie, ns, s fie datate n timp.
Evenimentele care au avut loc n trecutul apropiat se pot
data utiliznd documente scrise iar n lipsa lor (i acolo unde
este posibil), cu ajutorul probelor dendrologice bazate pe
numrul de inele de cretere din trunchiul arborilor care au
fost martori la aceste evenimente. Pentru evenimente din ce
n ce mai ndeprtate n timp se procedeaz la analiza
raportului izotopic al carbonului n fosilele studiate, la emisia
termoluminescent a acestora i la stabilirea proporiei n
care apar substanele provenite din dezintegrarea
radioactiv a uraniului.
Se admite faptul c datarea probelor materiale are un
coeficient limitat de credibilitate, coeficient care scade pe
msur ce vechimea probelor crete, att datorit
impreciziei n sine a metodelor de datare ct i multitudinii
de evenimente care ar fi putut surveni i altera probele n
miile, milioanele sau miliardele de ani care s-au scurs de la
acele evenimente. ntr-adevr, este foarte probabil ca un
mesaj care cltorete distane uriae prin spaiu i timp s
piard din claritate, riscnd s devin indescifrabil.
innd seama de toate acestea, oamenii de tiin
ncearc, totui, s construiasc sisteme coerente bazate pe
o anumit logic a corelrii diferitelor evenimente presupuse
a fi avut loc n trecut, cu probele materiale disponibile. Din
pcate, ns, reconstituirea evenimentelor trecute se face cel

mai adesea prin deducii ce pleac de la consecinele

actuale ale acestor evenimente.
Nu n puine rnduri, datarea fosilelor descoperite ntr-un
strat geologic se face pe baza prezenei altor fosile n acel
strat, fosile despre care se crede (fr dovezi arheologice
suficiente, ci doar admind aprioric existena unui ipotetic
lan evoluionist alctuit din organisme ce par s fi fost
nrudite i n care unele sunt anterioare altora) c sunt
caracteristice unei anumite epoci. Cu alte cuvinte, n practic
se ajunge, uneori, la situaia aberant n care nu fosilele sunt
datate dup vechimea rocilor ci vechimea rocilor se
stabilete in funcie de vechimea fosilelor pe care le
adpostesc.
Concepia
evoluionist
privind
apariia,
dezvoltarea i diversificarea formelor de via
Majoritatea modelelor evoluioniste apreciaz c
universul a aprut cu 10-20 de miliarde de ani n urm, cnd
a avut loc marea explozie (big bang) a unei concentrri
materiale cvasipunctiforme extrem de dense i de fiebini.
Dup o serie de etape, n urm cu 4,5 miliarde de ani a
aprut Terra i, n urm cu 3,5 miliarde de ani (n
precambrianul ndeprtat), ar fi aprut prima celul vie pe
pmnt, undeva n 'supa primordial' a oceanului planetar
(sau poate n alt parte, dar tot pe Terra). Este nc
dominant credina conform creia condiiile create de
radiaii, de descrcri electrice, de o anumit temperatur
etc. existente probabil pe Terra n precambrianul ndeprtat
au permis sinteza unor molecule organice prebiotice i
concentrarea acestora n structuri microscopice veziculare
delimitate de bistraturi lipidice, n interiorul crora
componentele
de
baz
ale
acizilor
nucleici
s-au
interconectat, devenind fragmente de ARN sau ADN, dintre
care unele, cu totul ntmpltor, au devenit capabile s
sintetizeze setul de enzime necesare autoreplicrii. Datele
conform crora ARN poate avea el nsui proprieti
enzimatice (Gilbert, 1986) au ncurajat susinerea unor astfel
de ipoteze.

Probabilitatea infim a apariiei prin pur ntmplare a

unor combinaii reuite a determinat, ns, pe specialitii n
materie s imagineze alte scenarii mai realiste (Mehta 1986)
conform crora moleculele de
aminoacizi din supa
primordial s-ar dispune n jurul unor molecule de glucoz
din aceeai sup, legndu-se ntre ele pentru a forma o
protein. Una dintre combinaiile aminoacizilor ar putea
avea, tot din ntmplare, putere catalitic asupra glucozei pe
care ar scinda-o, elibernd energia necesar unui ipotetic
proces de revers-translaie ctre structuri de ARN, urmat,
eventual, de sinteza unei minigene prin revers-transcripie.
Dup Lake (1988), prima celul nu a aprut n supa
primordial ci ntr-un mediu fierbinte i sulfuros ca acela n
care triesc astzi eocitele. El a ajuns la aceste concluzii
studiind secvenele acizilor nucleici ribozomali pentru a
stabili un arbore filogenetic conform cruia bacteriile arhaice
(eocite,
bacterii
metanogene
i
halobacterii)
sunt
precursoare ale eubacteriilor i eucariotelor.
Indiferent de modul n care a luat natere, prima celul
aprut pe Terra s-a multiplicat prin diviziune de-a lungul
unui lan de generaii succesive.
Se afirm c multe dintre aceste celule au suferit mutaii
care au dat natere unor specii noi. Mai trziu, acum un
miliard de ani, celulele ar fi reuit s se asocieze, devenind
organisme pluricelulare.
Mecanismul evoluiei speciilor a fost propus de Walace i
Darwin (1859) iar teoria care se bazeaz pe acest mecanism
poart numele de teorie darwinist. Esena acestei teorii
este universalitatea tendinei de adaptare la mediu a
fiinelor vii prin intermediul seleciei naturale care
favorizeaz indivizii capabili s produc numrul cel mai
mare de urmai n unitate de timp (adic acei indivizi care i
ncep mai devreme i i ncheie mai trziu activitatea
reproductiv i sunt mai prolifici nuntrul acestei perioade).
Ulterior, darwinismul a fost mereu ajustat pentru a
rmne compatibil cu progresele geneticii; de exemplu,
gradualismul darwinist (adic evoluia prin pai mici i egali)
a fost nlocuit cu teoria echilibrului punctuat, bazat pe ideea
de salt evolutiv prin intermediul speciaiei (apariie de noi

specii), fapt care ar explica aparenta inexisten a verigilor

intermediare n presupusul lan evolutiv al fosilelor
(Gingerich, 1984). S-a renunat complet la teoria lamarkian
a transmiterii ereditare directe a nsuirilor dobndite i,
apreciindu-se c inta atacului mutaiei este gena, au fost
luate n considerare mutaiile genetice la nivelul ADN i al
manifestrile fenotipice ale acestora.
Darvinismul devine, astfel, neodarwinism. Exist mai
multe curente n cadrul neodarwinismului dar toate
pstreaz integral mecanismul seleciei naturale descris de
Darwin; unele, ns, las loc i posibilitii apariiei i
perpeturii unor mutani care sunt neutri n raport cu rigorile
seleciei naturale. Astfel este teoria neutral a lui Kimura,
conform creia evenimentele aleatorii joac un rol mai
important dect selecia natural n procesul evoluiei iar
rata evoluiei este mai mare acolo unde presiunea selectiv
este mai mic. Trebuie menionat i teoria antidarwinist a
lui Imanishi (comentat de Halstead, 1985) care, n locul
luptei, vede armonia n natur.
Printre curentele neodarwiniste recente se numr i
neodarwinismul molecular, care abordeaz matematic
procesul seleciei naturale, aplicnd principiile de optimizare
unei populaii de macromolecule autoreplicative cu rate
diferite de reproducere.
Dei foarte combtut, nu trebuie omis i ipoteza
mutaiilor dirijate care, spre deosebire de mutaiile naturale,
apar ca rspuns la o anumit provocare a mediului (Cairns &
Overbaugh, 1983; Cairns, 1988)
Controverse
privind
momentul
apariiei
senescenei n decursul evoluiei
Cvasi-universalitatea procesului de senescen este un
fapt incontestabil. Opiniile specialitilor difer, ns, n ceea
ce privete momentul n care, de a lungul evoluiei, a aprut
i s-a generalizat senescena. Muli cercettori cred c
'senescena i moartea i-au fcut apariia n mod secundar
ca fenomene de adaptare' (Weismann,1891) sau c 'nu
exist contradicii inerente i nici proprieti inerente ale
celulelor individuale sau ale metazoarelor care s exclud

organizarea lor n structuri perpetuu funcionale sau

autonlocuibile. Senescena este rezultatul lipsei unei
presiuni selective suficient de puternice pentru a ntreine i
ncuraja
dezvoltarea
acelor
rase
nemuritoare
ale
metazoarelor' (Strehler, 1962).
n general, aa cum arat Kirkland (1989), din punct de
vedere evolutiv, teoriile senescenei se mpart n teorii
adaptative i teorii non-adaptative. Teoriile adaptative afirm
c senescena este un proces programat genetic care i face
apariia de-a lungul evoluiei, deoarece o durat limitat a
vieii prezint avantaje pentru specie. Teoriile non-adaptative
susin c senescena s-ar datora mutaiilor somatice
nefavorabile i ar fi numai un produs secundar al evoluiei
care nu poate interveni prin selecie asupra evenimentelor
post-reproductive.
Fie c senescena a existat din totdeauna, fie c a aprut
la un moment dat pe scara evoluiei, ritmul ei de avansare la
indivizii diferitelor specii i, n legtur cu acesta, durata
maxim a vieii indivizilor acelor specii, poate fi obiectul
seleciei naturale prin presiune selectiv direct, prin
presiune selectiv indirect sau, paradoxal, prin lipsa
parial sau total a presiunii selective.
Senescena ca rezultat al unor presiuni selective
directe
Deoarece senescena micoreaz fertilitatea i crete
mortalitatea, ea are un efect negativ asupra succesului
reproductiv; n mod normal, selecia natural ar trebui s
amne senescena pentru vrste ct mai naintate sau chiar
s o elimine complet.
Pe de alt parte, evoluia ar putea favoriza senescena,
dac efectele ei negative asupra ratei de cretere a unei
populaii iniial nesenescent ar fi contracarate de apariia
timpurie
a
unor
caracteristici
avantajoase
pentru
perpetuarea speciei (Hirsch, 1987).
A.R.Wallace a fost, probabil, primul care a sugerat c
selecia natural ar putea favoriza procesul de senescen a
indivizilor, dac acest proces s-ar asocia cu producerea unui
numr mai mare de urmai n unitatea de timp i dac, prin

aceasta, s-ar dovedi a fi n beneficiul speciei. Cu alte cuvinte,

indivizii care triesc mult (sau indefinit) dar sunt mai puin
prolifici dect cei care mbtrnesc mai rapid nu pot s
generalizeze la nivelul ntregii specii remarcabila calitate a
longevitii (sau a nemuririi lor poteniale).
Acest fapt cere acceptarea existenei unei relaii inverse
ntre longevitate i fertilitate, relaie care nu a putut fi
dovedit. Este drept, ns, c unii autori (Rose &
Charlesworth, 1980, citai de Parker & Maynard-Smith, 1990)
gsesc o covarian negativ ntre longevitatea i
fecunditatea femelei Drosophila la care, de exemplu,
iradierea cu 5000 rad de raze X reduce fecunditatea dar
crete longevitatea. Johnson et al. (1993), creatorii
mutantului longeviv age-1 al nematodului Caenorhabditis
elegans, au luat n consideraie faptul c acest mutant s-a
dovedit a fi, n acelai timp, mai puin prolific dect
reprezentanii liniei slbatice. Ei au stabilit c ntre gena age1 care determin longevitatea i gena fer-15 care se
raporteaz la fertilitate nu exist nici o legtur morfologic
sau funcional, dei ambele gene se afl pe acelai
cromozom 2. De altfel, defectul legat de fertilitate poate fi
nlturat transgenic, prin transferul genei fer-15 de la
nematode slbatice.
Kirkwood & Rose (1991) explic universalitatea
senescenei prin faptul c presiunea selectiv este mai mic
la vrste naintate (deoarece puine exemplare ajung la
aceste vrste) precum i prin aceea c dobndirea unei
longeviti sporite implic un cost pe care organismele nu il pot permite. n legtur cu cea de a doua explicaie, autorii
acord credit teoriei somei sacrificabile ('disposable soma'),
conform creia exist o competiie ntre reproducere i
sporirea longevitii, ctigat de prima i pierdut de cea
de a doua, deoarece resursele energetice ale organismului
sunt limitate i dirijate predominant ctre efortul de
reproducere.
Competiia dintre reproducere i longevitate evolueaz n
contextul echilibrului ce se realizeaz ntre presiunea
selectiv asupra ratei de reproducere i cea asupra eficienei
mecanismului de reparare a leziunilor somatice produse de

mediul ambiant. Strategia optim n condiiile unui mediu

periculos este reproducerea ct mai timpurie i mai rapid,
cu sacrificarea longevitii. ntr-un mediu mai puin ostil are
ctig de cauz longevitatea, care permite organismelor,
atunci cnd este cazul, s-i ocroteasc descendenii,
ajutndu-i s ajung la maturitate. n acest scop,
metabolismul este comutat de la efortul reproductiv ctre cel
depus pentru asigurarea longevitii.
Dup Kirkwood (1992), evoluia nu va duce niciodat la
eradicarea total a senescenei, ci va asigura un echilibru
dinamic ntre durata de via i parametrii reproducerii,
echilibru care depinde de gradul de periculozitate al mediului
n care triesc vieuitoarele.
Un exemplu n acest sens este oferit de situaia
particular a dou grupuri de psri din specia Poecilia
reticulate (Reznik, 1990; Charlesworth, 1990). Unul dintre
grupuri triete ntr-un teritoriu n care animalele de prad
ucid mai cu seam exemplarele adulte. Cellalt grup este
vnat de prdtori de dimensiuni mai mici care prefer
exemplarele tinere. n aceste condiii, indivizii din primul
grup dobndesc capacitatea de a se maturiza mai repede iar
femelele scot mai muli pui dup o clocire. O parte mai mare
a energiei de care dispun indivizii este alocat activitii
reproductoare, deoarece mortalitatea mare n rndul
adulilor favorizeaz selecia genelor care asigur o
reproducere mai timpurie i o durat de via mai mare.
Strmutarea acestui grup de indivizi n teritoriul celui de al
doilea grup (unde animalele de prad atac exemplarele
tinere) a fost urmat de scderea efortului reproductiv, de
reducerea intervalului de timp pentru clocire i de debutul
mai tardiv al perioadei reproductive. Toate aceste efecte s-au
constatat dup trecerea a numai 11 ani, adic pe durata a
30 - 60 de generaii.
Ideea c prinii devin, la un moment dat o povar
pentru progenitura lor (prin consum de hran i de alte
resurse, prin ocupare de teritorii i adposturi n dauna
urmailor, prin cramponarea de poziii dominante n grup i
mpiedicarea accesului tinerilor la actul de reproducere
precum i prin limitarea posibilitii descendenilor de a-i

manifesta diverse comportamente inovatoare), determin pe

muli s cread c selecia natural ar trebui s favorizeze
grupurile de indivizi n care adulii mbtrnesc (i mor) mai
repede.
Un mecanism posibil n acest sens este cel al seleciei de
grup (Wynne-Edwards, 1986). Conform acestui mecanism,
un grup de indivizi i stabilete contingentul la o valoare
optim care i permite gospodrirea n cele mai bune condiii
a resurselor de care dispune. Ca rezultat al interaciunilor
sociale de grup cum ar fi vntoarea i aprarea n grup,
capacitatea total de reproducere a grupului va atinge un
anumit nivel. n aceste situaii, selecia natural ar aciona
mai cu seam asupra grupului i ar ine seama n mai mic
msur de criteriul succesului reproductiv al indivizilor.
Selecia natural va favoriza acele gene care asigur
fenotipul capabil s determine nu performana reproductiv
maxim ci pe cea optim. Pot fi selectate gene care cresc
reproductivitatea global, chiar dac unii indivizi din grup
sunt silii s-i scad performanele reproductive n raport cu
ali indivizi ai aceluiai grup. Unii autori vorbesc de trecere
de la comportamentul 'egoist' la cel de 'altruism moderat',
prin care individul pltete un anumit cost n beneficiul
grupului (Brandon, 1990), iar ali autori vorbesc despre
'selecie de rudenie' sau chiar de 'autosacrificiu' n acelai
scop. Ali autori neag, pur i simplu, existena vreunei
selecii de grup (Charnov, 1986).
n selecia de grup, importante ar fi relaiile ntre grupuri
i nu cele dintre indivizii diferitelor grupuri; grupul selectat
va domina numeric i va mpinge spre extincie celelalte
grupuri (sau le va determina s-i caute alte nie ecologice).
Se apreciaz c n selecia de grup exist dou faze de
reglare a procesului de mbtrnire. ntr-o prim faz,
indivizii care nu mbtrnesc (sau mbtrnesc lent) vor fi
favorizai, se vor nmuli ca efect al seleciei naturale
individuale. Grupul, ns, va deveni necompetitiv n raport cu
alte grupuri, moment n care intervine selecia de grup, care
va avea prioritate i va cobor durata de via a indivizilor la
nivelul optim pentru supravieuirea grupului.

Cu alte cuvinte, selecia natural ar trebui s ncurajeze

indivizii cei mai prolifici ai grupului dar, dac membrii
grupului mbtrnesc lent i triesc mult, ei vor oferi grupului
o cantitate mai mic de gene n unitatea de timp dect dac
ar tri mai puin i s-ar reproduce mai des. La nivel de grup
va fi selectat o longevitate mai mic n favoarea unui ritm
mai accelerat de furnizare a genelor necesare reproducerii.
Dac durata de via scade prea mult, apare riscul ca
indivizii s moar nainte de sfritul perioadei de
reproducere sau chiar naintea declanrii ei. n cele din
urm se ajunge la o perioad optim de reproducere care va
ine seama de timpul necesar atingerii maturitii
reproductive, de numrul mediu de urmai aprui n urma
unui episod reproductiv i de intervalul dintre mperecheri.
Unul dintre mijloacele prin care se ating aceste obiective
este senescena, care limiteaz att perioada reproductiv
ct i durata de via a indivizilor ale cror performane
reproductive au sczut, acordndu-le totui timpul necesar
pentru a-i ngriji i instrui urmaii, i, acolo unde este cazul,
ajutndu-i s ajung la maturitate (Wynne-Edwards, 1986).
Senescena ca rezultat al presiunii selective
indirecte
Cea de a doua categorie de teorii evoluioniste ale
senescenei are ca element central existena unei presiuni
selective indirecte. Un mecanism posibil prin care s-ar realiza
acest tip de presiune selectiv este pleiotropismul negativ,
care admite existena unor gene pleiotrope (gene care au
mai mult dect un singur efect fenotipic) ce determin o
vigoare crescut a individului n prima parte a vieii sale dar
cu preul scderii performanelor biologice la vrste mai
naintate. Selecia natural va conserva aceste gene pentru
simplul motiv c posesorii lor au mai muli urmai n unitatea
de timp; valoarea selectiv a unei gene depinde exclusiv de
msura n care ea afecteaz performana reproductiv a
unui individ pe ntreg parcursul vieii sale. Un exemplu de
gen pleiotrop este cea care determin anemia falciform;
pe lng efectul negativ al mbolnvirii, aceast gen
sporete rezistena hematiilor fa de microorganismul

rspunztor de producerea malariei, ceea ce este un efect

pozitiv. n zonele cu malarie endemic, aceast gen este
mai curnd benefic i va fi favorizat de procesul seleciei
naturale, dar va fi eliminat n zonele n care malaria a fost
eradicat.
Gena rspunztoare de boala Huntington produce ntr-o
prim faz (nainte de 40 de ani) tulburri psihice, printre
care i hipersexualitatea, care mrete performanele
reproductoare ale indivizilor; dup 40 de ani, boala produce
paralizie i demen, moartea survenind la circa 60 de ani.
Din motive lesne de neles, selecia natural este incapabil
s elimine aceast gen. La fel se petrec lucrurile i cu o alt
gen care crete viteza metabolismului celulelor din
prostat, sporind prolificitatea individului n prima parte a
existenei sale dar mrind incidena cancerului la vrste mai
naintate.
Faptul c efectele negative trzii ale genei pleiotrope se
exercit asupra unui segment numeric redus al unei populaii
alctuit din indivizii ce au avut ansa s scape de accidente
fatale, face s precumpneasc efectele pozitive timpurii,
vizibile la nivelul unui segment mai numeros al populaiei,
segment format din exemplare tinere cu o activitate
reproductoare mai bogat.
Selecia natural va favoriza acele gene pleiotrope care
i manifest efectele negative ct mai trziu n cursul vieii,
acionnd, deci, la nivelul unui segment din ce n ce mai
redus din punct de vedere numeric i alctuit din indivizi cu
capacitate reproductiv sczut. Din aceast cauz, se poate
vorbi de o amnare a senescenei prin mpingerea ctre
sfritul vieii a efectelor ei duntoare.
Senescena ca rezultat al unei insuficiente presiuni
selective
n mod normal, o eventual inexisten a senescenei ar
trebui s fie un atribut pozitiv al indivizilor care ar dispune de
aceast nsuire (precum i pentru specia din care fac parte),
deoarece mortalitatea nul sau sczut permite creterea
populaiei i rspndirea ei pe zone mai ntinse ale planetei
i, mai ales, permite o sporire considerabil a experienei de

via a indivizilor, cu efecte din cele mai bune asupra

comportamentului individual i de grup, perfecionat prin
nvare pe parcursul unei viei ndelungate.
Din pcate, specia nu este n msur s selecteze genele
care ar asigura lipsa senescenei, i aceasta datorit unei
presiuni selective insuficiente. Presupunnd c un anumit
procent dintr-o populaie este format din indivizi care nu
mbtrnesc, acetia nu vor reui s lase un numr de
urmai cu mult mai mare n comparaie cu restul populaiei
deoarece, pe msur ce nainteaz n vrst, vor deveni tot
mai puini, majoritatea pierind n accidente ce survin
aleatoriu dar inevitabil. Cu excepia oamenilor i a
animalelor domestice sau aflate n captivitate, vieuitoarele,
n marea lor majoritate, nu ating vrsta naintat la care
senescena se poate manifesta. Presupunnd c exist
animale care nu mbtrnesc, acestea, pur i simplu, nu vor
putea profita de acest avantaj, deoarece n urma bolilor, a
luptelor, a accidentelor de tot felul, au o speran redus de
via nc de la natere. Tot ce se poate realiza n aceste
condiii este mpingerea ct mai trziu a perioadei de
senescen. Chiar n cazul n care ar supravieui i ar ajunge
la vrste naintate, indivizii care i dovedesc calitile de
longevivi nu mai sunt n msur s procreeze, fie din cauza
sterilitii fie din cauza anselor mai reduse pe care le au n
competiia pentru dobndirea de parteneri sexuali, astfel
nct, pe lng faptul c sunt din ce n ce mai puini, sunt i
din ce n ce mai puin productivi n urmai care s le
moteneasc longevitatea.
Toate aceste considerente par a susine poziia acelora
care afirm c senescena este o achiziie a procesului de
evoluie. n realitate, o analiz neprtinitoare a faptelor ar
trebui s conduc la concluzia conform creia, dei mic,
presiunea selectiv n favoarea eliminrii senescenei ar
trebui s existe. Se afirm c o mutaie ale crei efecte
fenotipice reprezint o ameliorare de un procent se fixeaz
n decursul a 500-1000 generaii (Maximilian, 1973), astfel
nct ar fi trebuit ca astzi s existe specii care s nu mai
cunoasc senescena i s dobndeasc o imortalitate
potenial a reprezentanilor lor.

Este mai plauzibil s admitem ipoteza conform creia

deteriorarea treptat a organismelor vii are o cauz primar
mpotriva creia nu exist nc antidot, n sensul c
mecanismele de reparare de care dispun celulele nu pot
recunoate efectele acestei cauze primare sau nu pot
interveni la timp pentru a le elimina.
Indiferent de aceste speculaii, la ora actual concepia
dominant cu privire la evoluia senescenei este c rmn
dou ipoteze posibile i credibile: cea a genelor pleiotrope
(selecia reine genele care, dei duntoare la vrste
naintate, sunt benefice n perioada tinereii) i cea a
acumulrii de mutaii somatice (deoarece presiunea
selectiv mpotriva mutaiilor care acioneaz trziu n via
este slab, efectul nociv al acestora va apsa mai greu n
periooada vrstelor naintate) (Partidge & Barton, 1993).
Senescena n concepia creaionist
n concepia creaionist, organismele vii sunt perfecte n
momentul crerii lor. Supuse agresiunilor de tot felul ale
mediului nconjurtor, ele se abat treptat de la aceast stare
de perfeciune ca urmare a mutaiilor genetice duntoare
intervenite pe parcursul succesiunii generaiilor.
Procesul de selecie natural exist, dar are ca principal
rezultat eliminarea organismelor incapabile s se adapteze
schimbrilor survenite n proprietile mediului. Se consider
ca extrem de puin probabil ameliorarea semnificativ a
speciilor sau apariia unor noi specii, superioare, prin mutaii
benefice deoarece, pe de o parte, procentul acestor mutaii
este infim n comparaie cu cel al mutaiilor negative i, pe
de alt parte, deoarece o mutaie punctual nu poate avea
un efect fenotipic suficient de mare pentru a fi reinut prin
selecie natural. Astfel, susin creaionitii, o arip
incipient nu poate fi dect o povar pentru animalul
terestru care o dobndete prin mutaie i va fi mai curnd
eliminat dect reinut de selecia natural; este puin
probabil ca o singur mutaie s permit apariia unei
perechi de aripi att de reuite nct s poat fi imediat
folosite pentru zbor. n concepia creaionist, este imposibil
s mai apar specii noi iar cele deja existente vor pieri, mai

devreme sau mai trziu, n funcie de capacitatea lor de

supravieuire. n acest sens, creatorul a nzestrat fiecare
specie cu o gam ntreag de module structurale i
comportamentale de rezerv. Schimbarea brutal a
proprietilor mediului creeaz condiiile n care s fie
valorificate seturi de gene inute pn atunci n rezerv,
fcnd posibil adaptarea la mediu. Restul schimbrilor sunt
simple variaii minore pe aceeai tem.
Pentru a analiza poziia senescenei n lumina teoriilor
creaioniste ar fi necesar s cunoatem logica folosit de
creator atunci cnd a proiectat cele peste 30 de milioane de
specii. Dei o asemenea ncercare este temerar, s-ar putea
aprecia c exist dou posibiliti; prima ar fi c vieuitoarele
au fost nemuritoare n momentul creaiei iar senescena a
aprut pe parcurs, ca urmare a deteriorrii treptate a
programelor genetice afectate de mutaii nocive. Este
posibil, de asemenea, ca n momentul creaiei, mediul
ambiant s fi coninut ceva care fcea posibil evitarea
senescenei (sau s nu fi coninut ceva ce fcea imposibil
evitarea senescenei) astfel nct cauza primar a
senescenei s fi aprut ulterior, datorit modificrii
compoziiei la scara general a mediului.
A doua ipotez ia n consideraie posibilitatea ca
senescena s marcheze destinul vieuitoarelor nc din
momentul n care au fost create. Acest fapt s-ar datora
existenei unei cauze primare ale crei efecte sunt de
nenlturat sau pentru nlturarea crora ar fi necesare
eforturi disproporionat de mari din partea organismelor,
astfel nct creatorul a preferat s nu nzestreze celulele cu
aceste mecanisme.
Creatorul ar fi putut impune de la bun nceput senescena
prin programe genetice speciale, care s declaneze
mbtrnirea sau care s limiteze activitatea de reparare i
de nlocuire a structurilor modificate sub presiunea timpului.
Caracterul deliberat al introducerii unui asemenea program
ar putea fi explicat prin scopul de a prelungi starea de
conservare a structurilor vii printr-o mai sigur propagare i
perpetuare n timp a informaiei genetice.

Capitolul 6
SENESCENA CLONAL
Definiia senescenei clonale
Prin clon se nelege totalitatea generaiilor succesive de
descendeni ai unei celule, descendeni ce rezult prin
nmulire asexuat, adic prin diviziuni celulare neprecedate
de fecundare.
Senescena clonal, numit uneori i senescen celular
sau senescen replicativ, se manifest prin modificri ce
afecteaz negativ performanele biologice ale celulelor unei
clone, modificri constnd n variaii din ce n ce mai
nsemnate ale expresiei unor gene, micorarea treptat a
numrului de generaii celulare n unitate de timp i, n cele
din urm, ncetarea definitiv a diviziunilor celulare.
Senescena clonal la organismele unicelulare
Senescena clonal a organismelor unicelulare a fost
intens studiat; cercetrile lui Smith-Sonneborn (1987) au
demonstrat c la unele specii de flagelate care alctuiesc
colonii exist att linii care au via clonal infinit ct i linii
care manifest senescen clonal.
Diferitele specii de Paramecium au durate diferite de
via clonal; n condiiile unei hrane abundente, unele clone
triesc dou luni, altele 18 luni iar altele, ani de zile
(Sonneborn, 1960). Se pare c exist unele specii de
Paramecium
(de
exemplu,
Paramecium
multimicronucleatum) ale cror reprezentani sunt capabili
s se multiplice indefinit chiar n lipsa conjugrii sau a unei
forme de autogamie numit automixis ce nlocuiete
fertilizarea ncruciat (Sonneborn & Rofolko, 1957).
n general, ns, clonele organismelor unicelulare
manifest senescen i pier dac nu survine la timp un

proces de reorganizare nuclear prin conjugare sau prin alte

mecanisme (Strehler, 1962).
Primele semne vizibile de senescen la Paramecium
aurelia se manifest prin modificarea numrului de nuclei,
de la doi nuclei ct este normal, la unu, trei sau patru
nuclei. Apar i aspecte anormale legate de structura fusului
mitotic i de poziia intracelular a unor substructuri.
Macronucleul i aparatul bucal se localizeaz tot mai
aproape de extremitile protozoarului, fapt ce mpiedic
desprirea complet dup diviziune a celulelor fiice. La
clonele foarte vrstnice (peste 80 de zile), toate aceste
manifestri se accentueaz pe fondul unor desincronizri ale
fazelor diviziunii celulare. Aparatul bucal i micronucleii i
ncep diviziunea abia dup ce se divide macronucleul i dup
ce apare planul de diviziune, astfel c nu rare sunt cazurile
cnd unii parameci apar lipsii de micronucleu sau de aparat
bucal (Sonneborn & Dippel, 1960).
De regul, senescena clonal provoac scderea
numrului de urmai viabili (Sonneborn & Schneller, 1960).
Sonneborn & Schneller (1960) cred c explicaia
senescenei clonale const n deteriorarea progresiv a
citoplasmei pe msur ce clona nainteaz n vrst. El se
bazeaz pe faptul c nucleii recoltai de la protozoare tinere
(cu vrst clonal mic) pier n cteva zile dac sunt
implantai n protozoare vrstnice enucleate.
n vederea elucidrii acestor aspecte, Karino & Hiwatashi
(1984) investigheaz, cu ajutorul transplantului de nuclei,
posibila contribuie a micronucleilor la producerea sterilitii
caracteristice senescenei clonale terminale. Ei gsesc dou
categorii de micronuclei n clonele btrne de Paramecium
caudatum. Prima categorie cuprinde micronuclei care pot
funciona normal ntr-o citoplasm tnr, iar cea de a doua
categorie este format din micronuclei ce nu reuesc acest
lucru. Autorii presupun c n primul caz sterilitatea clonei
senescente s-a datorat degradrii macronucleului i/sau a
citoplasmei iar al doilea caz i face s presupun c
micronucleii transplantai sunt deja lezai de citoplasma
donatorului. ntr-adevr, micronucleii tineri nceteaz curnd

s funcioneze cnd sunt transplantai n celulele unei clone

senescente.
Ambele situaii sugereaz c senescena clonal nu pare
a fi generat de micronuclei.
Aufderheide (1984) ncearc s stabileasc partea de
contribuie a macronucleului i a citoplasmei n producerea
senescenei clonale la Paramecium tetrautrelia. El a
transferat citoplasma unor celule din clone tinere n celulele
unei clone btrne precum i n sens invers. n nici unul din
cazuri nu s-a constatat o modificare statistic semnificativ a
duratei de via a clonelor i acest fapt pledeaz pentru
inexistena unui efect citoplasmic asupra senescenei
clonale.
Ceva mai trziu, Aufderheide (1986) studiaz contribuia
macronucleului la instalarea fenomenului de senescen
clonal, injectnd macronuclei prelevai de la celule ale unei
clone tinere de Paramecium tetraurelia n celule aparinnd
unei clone de o vrst mai mare; ei constat c durata de
via a celei din urm clone crete n mod semnificativ.
Paradoxal, viaa clonei se prelungete (dei ntr-o foarte mic
msur), chiar dac macronucleii transplantai aparin
celulelor unei clone mai vrstnice.
Observnd c potenialul de proliferare al macronucleului
prelevat de la un donor nu pare a fi modificat ca urmare a
transplantrii lui n celule gazd de vrste clonale diferite de
cea a donorului, Aufderheide afirm c 'macronucleul i
reamintete vrsta dup transplantare'.
Din datele prezentate rezult, deci, c senescena clonal
a paramecilor pare a fi determinat n primul rnd de
macronuclei.
Modificri cromozomale n senescena clonal
Exist multe date care pledeaz pentru implicarea
specific a segmentelor terminale ale ADN-ului cromozomal
n fenomenele de senescen clonal.
Spre deosebire de cromozomii circulari ai bacteriilor,
cromozomii eucariotelor sunt formai din molecule liniare de
ADN.

Fiecare cromozom al celulelor eucariote are la cele dou

extremiti ale sale o anumit cantitate de material nuclear
inclus n aa numitele telomere. Telomerele au menirea de a
permite replicarea complet a ADN-ului purttor de gene
aflat la periferia cromozomilor, de a mpiedica fuziunea
extremitilor noilor cromozomi, att unele cu celelalte ct i
cu diferite regiuni mai centrale ale cromozomilor, precum i
de a contribui la fixarea cromozomilor pe membrana
nuclear.
Lanul ADN al unui cromozom aparinnd unui organism
monocelular se sfrete la cele dou extremiti ale
cromozomului printr-un numr de secvene repetitive de
tipul TnGm, unde T reprezint timina i G este guanina.
Aceste secvene se repet de un numr ori i, mpreun cu
lanul paralel complementar format din secvenele repetitive
AnCm (unde A este adenina i C este citozina), alctuiesc
telomerul. Secvena TG se afl n lanul a crui extremitate
3' se afl n acel telomer (Murray, 1990). La vertebrate,
secvena repetitiv este de tipul TnAGm.
Existena unor secvene simple de ADN care se repet nu
este neobinuit; n multe lanuri de ADN asemenea
secvene sunt rspndite din loc n loc n structura
cromozomului sau apar n blocuri compacte n vecintatea
centromerelor, n special n regiunea prin care cromozomii se
vor ataa de fusul mitotic.
Ceea ce este mai neobinuit pentru telomer este c ADNul telomeric nu se replic n manier semiconservatoare, ca
orice alt ADN. Se tie c enzimele care sintetizeaz ADN fac
aceast operaie ntr-o singur direcie i anume, de la
captul 5' ctre captul 3' al lanului de ADN aflat n formare.
La nivelul telomerului, acest fapt nu ridic probleme
pentru captul 5' dar risc s genereze o pierdere de
informaie la captul 3' (figura 11).

Fig.11 - n timpul replicrii ADN-ului, cele dou lanuri

vechi (linii continue) sunt folosite ca matrie pentru lanurile
noi. Deoarece nu se poate iniia un lan nou chiar la captul
matriei, va lipsi un segment de ADN la captul 5' al noului
lan; dac aceast lips nu va fi completat, macromolecula
de AND va deveni din ce n ce mai scurt dup fiecare nou
replicare
Acest pericol poate fi nlturat datorit unei enzime
numit telomeraz, care adaug o secven repetitiv
TnGm la capetele 3' i furnizeaz astfel o matri mai lung
pentru noul capt 5' ce se va forma. (fig.12)
Se pune, firete, ntrebarea, cum reuete telomeraza s
sintetizeze i s adauge exact secvena necesar i specific
tipului de celul, fr a avea la ndemn matria unui lan
complementar de ADN.
Blackburn i Greider (citat n Cech, 1988) au ajuns la
concluzia c telomeraza conine propria sa matri i, ntradevr, ei descoper n structura acestei enzime un mic
fragment de ARN coninnd, n cazul telomerazei de
Tetrahymena, 159 de baze azotate. Ei identific secvena
CAACCCCAA care, dup cum se vede, este complementar
pentru o secven i jumtate de tip T2G4.
Aceast concluzie a fost confirmat i n cazul
telomerazei de Euplotes, unde s-a identificat secvena
CAAAACCCCAAA care, la rndul ei, este complementar unei
secvene i jumtate ce exist n materialul telomeric al
acestei celule. Se confirm, astfel, c este vorba de o enzim

ribonucleoproteic (Cech, 1988) i se demonstreaz c

sinteza ADN se poate face i prin alt mecanism dect prin cel
propus de Watson i Crick, adic pe baza perechilor A-T i GC.
Modul n care telomeraza reuete s evite pierderile de
ADN telomeric cu ocazia replicrii este prezentat n figura 12
(dup Gall, 1990).

Fig.12 - Telomeraza extinde captul 3' al lanului vechi

de ADN, construind o matri suplimentar pentru
extremitatea 5' a noului lan de ADN (vezi i figura 11)
Dei telomerele sunt menite s asigure stabilitatea
cromozomilor, se obinuiete s se spun c ele reprezint
un adevrat 'clci al lui Ahile' (Harley et al., 1990) pentru
ADN-ul cromozomal, deoarece pot sta la originea replicrii
incomplete a acestuia.
nc din 1973, cnd Olovnikov (citat n Harley, 1991) a
sugerat c dup fiecare diviziune celulele pierd un fragment
de ADN din cauza incapacitii ADN-polimerazei de a replica
n ntregime ADN-ul telomeric, au aprut tot mai numeroase
lucrri care sprijin implicarea ADN-ului telomeric n
fenomenele de senescen clonal; unele dintre ele compar
telomerele, care se scurteaz proporional cu naintarea n
vrst a clonei, cu nite ceasuri mitotice.
Faptul c macronucleul protozoarelor este considerat ca
principal vinovat de senescena clonal poate fi explicat i

prin ipoteza scurtrii telomerelor deoarece, spre deosebire

de micronuclei, care conin cromozomi ntregi, macronucleii
conin fragmente de cromozomi. Gradul de fragmentare
difer de la specie la specie, atingnd un maxim la
Oxytrichia i la Euplotes unde, practic, fiecare gen se afl
pe un singur fragment de ADN. Aceste fragmente, dei foarte
mici n comparaie cu cromozomii obinuii, sunt nzestrate
cu telomere la ambele capete, astfel nct telomerele
reprezint o parte foarte mare din materialul nucleic al
macronucleului n comparaie cu situaia existent n
micronuclei. Din aceast cauz, macronucleul ar fi mai
sensibil la fenomenul de scurtare a telomerelor ce survine
odat cu naintarea n vrst a clonei (Gall, 1990).
i la alte unicelulare telomerele par a juca un rol
important n senescena clonal.
Lundblad & Szostak (1989) izoleaz un mutant de drojdie
caracterizat de o scdere progresiv a lungimii telomerelor
ca i de o cretere a frecvenei pierderilor de cromozomi.
Acest mutant posed o gen numit EST1 (Ever Shorter
Telomeres 1) ale crei alele sunt viabile dar manifest
senescen clonal. Pierderea treptat a unor secvene
eseniale ale telomerelor duce la o descretere progresiv a
stabilitii cromozomiale.
Numeroase lucrri demonstreaz c senescena clonal a
organismelor monocelulare se nsoete i de leziuni ale
acizilor nucleici. Analiza ADN extras de la celule de
Paramecium tetraurelia aparinnd unor clone n vrst de 4,
15 i 27 de zile (corespunznd generaiilor cu numerele 16,
60 i 108) a pus n eviden un proces de acumulare treptat
de leziuni, printre care i rupturi sau ntreruperi ale lanurilor
complementare de ADN. Holmes i Holmes (1986), care au
publicat aceste rezultate, consider c, cel puin la aceste
tipuri de parameci, acumularea acestor leziuni poate fi chiar
cauza senescenei clonale.
Senescena clonelor unor celule somatice ale
organismelor pluricelulare
ntr-o lucrare intitulat 'Despre viaa etern a esuturilor
n afara organismului', Alexis Carrel (citat n Strehler, 1962)

acrediteaz n 1912 o teorie care va rezista circa o jumtate

de secol.
Carrel demonstra c fibroblatii recoltai din inima
embrionilor de pui de gin se multiplic nelimitat dac sunt
cultivai in vitro. Ideea c in vitro culturile de celulele
animale triesc venic a marcat profund concepiile privind
senescena, determinnd pe muli cercettori s-i
concentreze eforturile n cutarea acelor substane existente
n mediul intern al organismului sau a acelor interaciuni
celulare care limiteaz potenialul de proliferare al celulelor
somatice i determin mbtrnirea i moartea lor.
n 1961, Hayflick i Moorhead (Exp.Cell.Res. 25, 585, citat
n Hayflick, 1974) spulber mitul imortalitii celulelor
cultivate in vitro, sugernd c rezultatele lui Carrel se refer
la celule care, pe parcursul diviziunilor succesive, au devenit
anormale i s-au transformat n celule neoplazice. n
realitate, celulele normale ale vertebratelor au o capacitate
limitat de proliferare att in vitro ct i in vivo.
Hayflick (1974) afirm c limitarea potenialului de
multiplicare este o expresie a fenomenului de senescen
clonal la nivel celular. El a observat c celulele diploide
prelevate din embrionul uman i cultivate in vitro se
multiplic activ circa un an, dup care ritmul mitozelor se
ncetinete treptat pn ce cultura degenereaz complet i
moare.
ntr-o lucrare publicat n 1984, Hayflick enumer cteva
concluzii cu privire la senescena clonal:
-exist o relaie invers ntre potenialul de dublare al
celulelor prelevate dela un donor i vrsta acestuia
-exist o relaie direct proporional ntre potenialul de
dublare al fibroblatilor embrionilor unei anumite specii i
durata maxim de via caracteristic acelei specii
-potenialul de dublare al celulelor prelevate dela pacieni
cu sindroame de mbtrnire accelerat este mai mic n
comparaie cu situaia existent la oameni sntoi
-fibroblatii provenii dela specii cu durat mare de via
au o capacitate sporit de reparare a leziunilor suferite de
ADN

-centrul care determin numrul maxim de dublri al unei

celule se afl n nucleu.
Natura ofer posibilitatea comparrii ratei de senescen
clonal a celulelor unui organism cu rata de senescen a
individului, chiar i n cazul organismelor unicelulare. Aa
cum s-a mai menionat, exist un protozoar suctorian, numit
Tokophrya infusionum, care se nmulete prin nmugurire i
care, dup sfritul perioadei reproductive, mbtrnete i
moare, viaa lui fiind de aproximativ o lun.
Karakashian et al. (1984) constat c, dei clonele
mbtrnesc mult mai lent dect indivizii, exist o relaie
clar ntre vrsta clonei i vrsta individului. Viaa unui
protozoar aparinnd unei clone btrne este mult scurtat.
Cele dou tipuri de senescen se dovedesc a fi, ntr-un fel,
cuplate.
ntr-o lucrare de sintez, Van Gansen & Van Leberghe
(1988) prezint cteva concluzii cu privire la efectele
senescenei clonale a fibroblatilor roztoarelor i anume,
scderea plasticitii cromatinei, modificarea organizrii
filamentelor citoplasmatice i modificarea organizrii
matricei extracelulare.
Fibroblatii provenii din esutul uman fetal realizeaz un
numr de aproximativ 50 de dublri n circa 6 luni. Numrul
de dublri celulare variaz de la un tip de celul la altul, dar
depinde i de specia creia i aparine organismul, fiind, n
linii mari, proporional cu durata maxim de via a
reprezentanilor speciilor respective, aa cum se vede n
tabelul urmtor (Hayflick, 1984) care se refer la fibroblati
fetali aparinnd mai multor specii de animale:

Specie
Broasc estoas
Om
Gin
oarece

Numr de dublri
90 40 15 14 -

125
60
35
28

Durata maxim de
via
175
ani
110
ani
30
ani
3,5 ani

Dac o clon provenit dintr-un fibroblast uman (plmn

fetal - linia WI-38) este capabil de 50 de dublri, acelai
numr de dublri va fi realizat i dac la un moment dat, o
generaie celular este ngheat n azot lichid un interval de
timp care poate fi chiar 23 de ani, aa cum au evideniat
experienele ntreprinse n acest sens (Hayflick, 1985).
Numrul de dublri ce se mai produc dup dezgheare este
egal cu diferena dintre numrul total de dublri (50) i
numrul de dublri deja efectuate pn n momentul
ngherii.
Nu trebuie crezut, ns, c potenialul de dublare al
celulelor cultivate este att de precis stabilit pentru oricare
celul. Jones et al. (1985) msoar potenialele proliferative
ale celor dou celule ce rezult dintr-o diviziune. Studiind
numeroase asemenea perechi mitotice, ei constat c exist
o fraciune semnificativ de clone care au un numr diferit
de dublri, ceea ce nseamn c exist o component
stochastic important n punerea n valoare a potenialului
proliferativ motenit.
La fel ca la organismele monocelulare, se pare c i
senescena celulelor somatice este nsoit (dac nu chiar
provocat) de diminuarea pn la dispariie a materialului
nucleic telomeric.
Se tie c la vertebratele superioare, inclusiv la om,
secvena de baze care se repet este T2AG3/ A2TC3 (sau
TTAGGG/ AATCCC) spre deosebire de monocelulare unde se
ntlnesc secvenele T2G4/ A2C4 (sau TTGGGG/ AACCCC) la
Tetrahymena i T4G4/ A4C4 (sau TTTTGGGG/ AAAACCCC) la
Oxytrichia i Euplotes (Gall, 1990).
Lungimea telomerelor umane (TTAGGG)n variaz de la
celul la celul; n cazul celulelor sangvine, lungimea medie
este de 10.000 de perechi de baze azotate (Kipling & Cooke,
1990). n general telomerele umane au ntre 2.000 i 20.000
de perechi de baze (Wilkie et al., 1990), n timp ce la oarece
lungimea telomerelor ajunge la 150.000 de perechi de baze
(Kipling & Cooke, 1990). La oareci exist mari variaii de
lungime a telomerelor de la o familie la alta, sugernd o
neobinuit rat a mutaiilor la acest animal (Kipling &
Cooke, 1990).

Este greu de spus dac aceste telomere lungi ale

oarecilor reprezint rezultatul unui proces de selecie
natural sau este o simpl variaie neutr din punct de
vedere selectiv.
Harley et al.(1990) studiaz evoluia culturilor de
fibroblati umani in vitro pn ce acestea ajung la ultima lor
diviziune, urmrind la fiecare pasaj dimensiunea telomerelor.
Lungimea telomerelor scade, n medie, cu 2000 de perechi
de baze, ceea ce corespunde unei pierderi medii de 50 de
perechi de baze la fiecare diviziune celular. Este vorba de o
pierdere real de material nucleic i nu de o redistribuire a
acestuia, dovad fiind scderea cantitii totale de ADN
telomeric.
La aceeai concluzie ajung i Levy et al. (1992) care,
plecnd dela pierderea a 50 pb pe generaie, apreciaz ca
fatal pentru clon pierderea de 4000 de pb la cea de a 80-a
generaie, mai ales c la unele telomere pierderea poate fi
nc i mai mare, deoarece cifra de 50 de pb este o valoare
medie calculat pentru toate telomerele genomului.
Vaziri et al. (1993) determin pierderile de material
telomeric la limfocite provenind de la oameni sntoi i de
la pacieni cu sindrom Down, constatnd c n cel de al
doilea caz, se pierd 133 plus sau minus 15 pb pe an fa de
numai 41 plus sau minus 7 pb pe an la oamenii sntoi. Tot
ei calculeaz c, n culturi in vitro, limfocitele indivizilor
normali pierd aproximativ 120 de perechi de baze la o
dublare celular, cifr comparabil cu cele obinute de la
alte celule somatice cultivate.
Cercetrile grupului lui Vaziri sunt importante i pentru
faptul c sindromul Down determin, printre altele, o
accelerare a mbtrnirii. i n cazul sindromului Werner,
care produce mbtrnirea prematur, fibroblastele prelevate
de la pacieni cu acest sindrom au o senescen clonal
accelerat. Thweatt & Goldstein (1993) presupun c motivul
este o mutaie ntr-o gen represoare care declaneaz o
exprimare prematur a unor inhibitori ai sintezei de ADN.
Deoarece pierderea de ADN telomeric observat n
senescena clonal in vitro ar putea avea loc i in vivo pe
msur ce celulele somatice se divid, este important s se

determine eventuala dependen a lungimii telomerelor de

vrsta organismului investigat.
Kruk et al. (1995) pun la punct o metod capabil s
detecteze leziunile aprute la nivelul telomerelor umane
precum i msura n care ele sunt reparate. Ei constat c
telomerele fibroblastelor prelevate de la donatori sntoi
vrstnici sau de la bolnavi cu sindroame de mbtrnire
precoce Werner sunt mai scurte iar ritmul reparrii leziunilor
produse la nivelul lor este mai lent (n comparaie cu situaia
constatat la tineri sntoi). Telomerele celor cu sindrom
Altzheimer nu sunt, ns, serios afectate.
Scurtarea telomerelor cu vrsta, atunci i acolo unde ea
exist, poate avea o semnificaie biologic legat de ntregul
proces de senescen al organismului, chiar dac Khaliavkin
(1994) susine contrariul, bazndu-se pe faptul c fibroblatii
umani cultivai timp de un an nu i-au pierdut capacitatea de
proliferare.
Deoarece telomerele fibroblastelor tinere au 4.000 de
perechi de baze, o pierdere de 2.000 pb echivaleaz cu o
njumtire a numrului lor, ceea ce, evident, nu este o
pierdere neglijabil.
Lucrurile apar ntr-o alt lumin dac inem seama de
faptul c fiecare celul uman are 92 de telomere ale cror
lungimi sunt n medie de 4.000 de pb, unele putnd fi mult
mai scurte; pentru acestea din urm, pierderea a 2.000 de
perechi de baze poate nsemna dispariia lor total iar un
cromozom fr telomere poate declana senescena clonal
i oprirea diviziunii. Este cunoscut faptul c spre sfritul
vieii unei clone cultivat in vitro, apar cromozomi dicentrici
a cror existen se explic prin pierderi pariale sau totale
de telomere (Harley, 1991).
De regul, telomerele celulelor germinale sunt mai lungi
dect cele ale celulelor somatice. De exemplu, un
spermatozoid uman are telomere lungi de 9.000 pb, adic
mai mult dect dublu n comparaie cu telomerele
fibroblatilor (Harley, 1991; Hastie et al.,1990).
Harley et al. (1990) apreciaz lungimea telomerelor la
10.000 de baze n celulele sangvine i 15.0000 pb la
spermatozoizi. Telomerele celulelor somatice recoltate de la

un ft de 26 de sptmni au doar cu 1.000 - 2000 pb mai

puin
dect
telomerele
spermatozoizilor.
Lungimea
telomerelor celulelor epiteliale din colonul unor oameni n
vrst este mult mai mic dect cea observat n cazul
spermatozoizilor (cu 12.000 pb) iar la celulele sangvine, cu
14.000 pb.
Dac celulele ftului au deja n urma lor 20-50 de
diviziuni succesive, celulele mucoasei colonului i cele ale
celulelor sangvine aparinnd persoanelor n vrst de peste
60 de ani au o istorie de cteva sute sau mii de diviziuni.
Rezult c reducerea lungimii telomerelor este mai mult sau
mai puin proporional cu numrul de diviziuni prin care a
trecut celula respectiv.
Lindsey et al.(1991) constat, studiind ADN-ul telomeric
n celulele epiteliale din pielea a 21 de oameni avnd vrste
ntre 0 i 92 de ani, c att lungimea telomerelor ct i
cantitatea de material telomeric scad semnificativ cu vrsta.
n schimb, Kipling et al. (1990) nu constat o reducere
semnificativ a dimensiunii telomerelor odat cu naintarea
n vrst a oarecilor. Animalele n vrst de 17 luni se
caracterizeaz printr-o distribuie normal a lungimii
telomerelor. Acest rezultat, alturi de faptul c speciile
caracterizate printr-o durat redus de via au telomere
mult mai lungi dect cele ale vieuitoarelor cu via lung,
sugereaz c scurtarea telomerelor nu poate fi cauza
senescenei in vivo. Scurtarea telomerelor la oamenii btrni
poate fi considerat mai curnd un efect al senescenei
dect o cauz a ei. Luke et al. (1994) constat c la
nonagenari att telomerele ct i centromerii au o stabilitate
remarcabil i, ntr-o oarecare msur, surprinztoare n
raport cu date similare publicate; ei constat, totui, c
telomerele nonagenarilor sunt mai scurte dect cele ale
celor de 40 de ani. De altfel, gradul scurtrii telomerelor
variaz mult de la un om la altul. Slagboom et al. (1994)
studiaz acest aspect la peste 100 de perechi de gemeni i
afirm c probabilitatea ca diferenele s fie ereditare
(determinate genetic) este de 78%. Ei calculeaz c
telomerele pierd, n medie, 31 perechi de baze pe an.

O alt problem important este absena expresiei

telomerazei (Harley et al., 1990; Hastie et al.,1990) la
celulele somatice dar nu i la celulele germinale care, dup
ct se tie, sunt nemuritoare.
De asemenea, Levy et al.(1992) consider c celulele
eucariote capabile de un numr nelimitat de diviziuni dispun
de telomeraz pe care o folosesc pentru a-i menine
constant lungimea telomerelor i pentru a contracara,
astfel, replicarea incomplet a ADN-ului terminal, n timp ce
n celulele care mbtrnesc clonal nu s-a identificat
telomeraza.
Nu este pe deplin clar modul n care sunt implicate
telomerele n diviziunea nuclear i celular. Telomerele au
fost gsite adesea n lamina aflat imediat sub membrana
nuclear. Complexul protein-ADN-telomeric realizeaz
forme polimerice extinse. Secvenele sintetice de ADN
telomeric sunt interconectate cu lamina nuclear prin
filamente formate din vimentin, ceea ce indic posibila
asociere a telomerelor cu lamina nuclear. Acest fapt poate
avea consecine n segregarea cromozomilor acentrici i n
diviziunea macronucleului protozoarelor, aa cum s-a
constatat c se petrece n cazul speciei Tetrahymena (GuoLiang et al., 1990).
n aceeai ordine de idei, Pienta et al.(1992) susin c
dei matricea nuclear, n calitatea ei de citoschelet dinamic
al nucleului, este apreciat de unii autori ca jucnd un rol
critic n procesele de mbtrnire, n realitate ea nu se
modific semnificativ n senescen, n ciuda faptului c
nucleul celulelor btrne se hipertrofiaz. Dell'Orco & Whittle
(1994) constat, totui, unele modificri ale matricei
nucleare pe care le definesc ca fiind o exprimare
defectuoas a proteinelor ce o alctuiesc.
Nu trebuie s se neleag din cele de mai sus c singura
modificare a acizilor nucleici ntlnit n senescena clonal
este scurtarea telomerelor. n senescena clonal a
fibroblatilor umani i a limfocitelor de obolan apar, cu o
frecven ce crete cu vrsta, att in vitro ct i in vivo,
forme circulare de ADN extracromozomal (Kunisada et al.,
1985), n mod special, forme circulare cu un contur mai mare

de metri i care conin mai mult de 1500 de perechi de baze.

Autorii gsesc i forme mai mici de 0,5 metri n fibroblatii
vrstnicilor precum i n cele ale celor cu sindrom Werner.
Formele circulare de ADN sunt considerate a fi produi ai
rearanjrii ADN-ului cromozomal sau rezultate ale unor
amplificri genice ce au loc n cromozom.
Unii autori presupun participarea ADN-ului mitocondrial n
procesul de senescen clonal; se pare, ns, c acest fapt
nu se manifest ntotdeauna, aa cum susin White & Bunn
(1985) care analizeaz probe de mt-ADN prelevate de la
fibroblati aflai la cea de a 27-a, 41-a i 60-a dublare
(numrul maxim de dublri este 63). n capitolul urmtor
pot fi gsite mai multe detalii privind procesul de senescen
al ADN-ului i al cromozomilor att n celulele mitotice ct i
n cele post-mitotice.
Senescena celular i cancerul
Ipoteza conform creia senescena clonal a celulelor
diploide este un mijloc de protecie mpotriva proliferrii
necontrolate a celulelor canceroase a fost formulat pentru
prima dat de Dykhuizen n 1974 (citat n Cairns & Logan,
1983).
Cairn i Logan (1983) dezvolt aceast idee afirmnd c
'unul dintre programele menite s protejeze ntregul
organism mpotriva invaziei unor clone necontrolate este
senescena programat, care intervine n mod normal dup
un numr de generaii celulare succesive. Aceast barier
trebuie depit ori de cte ori se dezvolt un cancer sau se
stabilete o linie imortal in vitro'.
Holiday (1983) pune la ndoial ipoteza lui Dykhuizen.
Deoarece potenialul de cretere al fibroblatilor este
apreciat la 60 de dublri, el calculeaz c o celul va
produce n final 260 celule, adic 1018 celule n greutate
total de 1000 de tone. Este clar c o clon a unei celule
canceroase poate ucide organismul gazd n mult mai puine
dublri, deci fr a fi n situaia de a depi potenialul
maxim de dublare i a trece, astfel, bariera impus de
senescena clonal.

De altfel, celulele de pui de gin infectate cu virus

oncogenic produc tumori maligne, fr ca linia celular astfel
modificat s fie nemuritoare. Pe de alt parte, fibroblatii
prelevai din tumori, n cazul sindroamelor Bloom, Falconi
sau Werner i cultivai in vitro se dovedesc a avea un
potenial de multiplicare mult mai mic dect 60 de dublri.
Admind c senescena este programat genetic, se
poate pune ntrebarea de ce este ea accelerat n aceste
forme de cancer; pe de alt parte, dac senescena este o
barier n calea cancerului, de ce nu protejeaz ea indivizii
mpotriva tuturor formelor de cretere tumoral?
Faptul c celulele nceteaz la un anumit moment dat s
prolifereze poate avea dou explicaii posibile: (i) exist o
determinare genetic a unor evenimente succesive, riguros
programate, care culmineaz cu blocarea diviziunii celulare
sau (ii) senescena se produce prin acumulare treptat de
macromolecule defecte care, de asemenea, n final, pot
bloca multiplicarea.
Trebuie avut n vedere i posibilitatea ca anumite linii
celulare nemuritoare s dea natere, din cnd n cnd, unor
clone senescente, care ar putea deveni majoritare, dilund
clona nemuritoare pn la dispariie. Este, de asemenea,
posibil, ca o clon s aib o singur linie celular
nemuritoare, celelalte subclone avnd potenial finit de
multiplicare. ntreruperea din diferite motive a continuitii
liniei nemuritoare transform ntreaga clon ntr-o clon
muritoare.
Faptul c potenialul finit de multiplicare al celulelor
somatice este n acelai timp un factor ce limiteaz
proliferarea dar i o cauz a senescenei clonale, a
determinat pe muli cercettori s examineze mai atent
interelaiile la nivel celular ale senescenei i cancerului.
Philipson i Sorentino (1991) menioneaz c reglarea
creterii celulare se poate realiza pe dou ci, n funcie de
ceea ce nelegem prin starea normal a celulelor. Dac
celulele sunt n mod natural lipsite de tendina spontan de
a se divide, atunci este nevoie de un factor de cretere care
s induc diviziunea. Dac, dimpotriv, tendina de
multiplicare celular este o caracteristic a strii naturale a

celulei, atunci ncetarea multiplicrii este o restricie impus

de sistem, celula urmnd s primeasc semnale care s
determine ncetarea diviziunii. Asemenea semnale s-ar putea
primi i din exteriorul celulei i ar determina finalul
diferenierii celulare, senescena i chiar supresia creterii
tumorale, dac aceasta are loc.
Muli autori vorbesc de imortalizarea celular prin
intermediul oncogenelor (prin imortalizare a celulelor se
nelege dobndirea de ctre acestea a unui potenial
nelimitat de multiplicare, adic generarea unei clone care s
evolueze fr senescen sau crize de cretere).
Imortalizarea ar fi efectul unor gene specifice care previn
senescena in vitro fr, ns, a fi exprimate in vivo (Pillow &
Bendix, 1985).
Este posibil ca o celul, de-a lungul diferenierii ei
treptate, s nu mai poat ntrerupe o gen reglatoare, celula
continund s exprime aceste gene reglatoare precum i
genele ale cror expresii le controleaz pn cnd celula
este blocat de nsi starea ei de a exprima gene
nepotrivite i nu-i mai poate termina diferenierea (Pillow &
Bendix, 1985).
Nu trebuie exclus nici posibilitatea dediferenierii celulei
somatice i transformarea ei ntr-o celul n stare cvasiembrionar,
asemntoare celulelor
germinale.
Prin
dedifereniere s-ar putea ca celula s devin capabil s
evite acumularea de macromolecule defecte care, n celulele
somatice difereniate par a fi cauza mbtrnirii i a morii.
Se consider c dispun de o capacitate nelimitat de
diviziune (sunt nemuritoare) celulele germinale, celulele
neoplazice precum i celulele devenite astfel prin
transformri provocate de ageni cancerigeni sau de virusuri.
Unii autori susin c malignizarea presupune dou etape
succesive: imortalizarea i malignizarea propriu-zis (Kuroki
& Huh, 1993).
Bryan et al. (1995) se ntreab dac activarea
telomerazei n celulele umane este necesar pentru
dobndirea imortalitii acestora. Concluzia lor este c
meninerea lungimii constante a telomerelor este o condiie
necesar pentru imortalizarea liniei celulare respective, dar

c la acest rezultat se ajunge nu numai prin reactivarea

telomerazei ci i printr-un alt mecanism nc neidentificat.
Fenomenul de imortalizare a celulelor somatice a fost
studiat i cu ajutorul tehnicilor de fuziune celular. Au fost
efectuate fuziuni ntre celule muritoare i celule nemuritoare
pentru a se putea constata dac imortalitatea clonal este
dominant sau recesiv.
Hibridizarea unei celule normale (muritoare) cu celule
HeLa sau cu celule transformate prin SV40 (virus simian) a
artat c fenotipul imortalitii este recesiv, ceea ce
nseamn, desigur, c senescena este dominant.
Pereira-Smith (1992) constat c hibrizii produi prin
fuziunea celulelor normale cu cele nemuritoare au un
potenial proliferativ limitat. Introducerea prin fuziune
microcelular a unui cromozom 4 uman normal la celulele
carcinomului cervical HeLa este suficient pentru a induce
senescena n linia nemuritoare. Sasaki et al. (1994),
introducnd diferii cromozomi n celule tumorale, induc n
acestea senescen clonal. Autorii menionai identific doi
cromozomi specifici i mapeaz peste 10 gene implicate.
Toate aceste rezultate experimentale conduc la concluzia
conform creia senescena clonal rezult din mecanisme
genetic active.
Fuziunea a dou celule nemuritoare duce, uneori, la
hibrizi nemuritori, alteori la hibrizi cu potenial limitat de
proliferare. Fuziunile efectuate ntre celule aparinnd unui
numr de peste 30 de linii nemuritoare au permis
identificarea a 4 grupe de complementaritate care conduc la
hibrizi senesceni. Rezult c imortalizarea presupune
intervenia a cel puin 4 gene diferite (Goletz et al., 1994).
Pentru ca o celul s evite senescena clonal este necesar
ca genele ce o provoac s fie pierdute sau inactivate.
Hensler et al. (1994) introduc cromozomul uman 1 n
celule din linii nemuritoare aparinnd grupei C din cele 4
grupe complementare mai sus menionate i obin scderea
capacitii proliferative. Efectul nu se produce la celelalte
grupe. Mai mult, nc, dac cromozomul 1 este lipsit de
braul q, el nu mai poate induce senescena clonal. Prin
urmare, pe braul q se afl o gen sau un set de gene care

sunt alterate n celulele din grupa C i care par a fi implicate

n senescen.
Aceste rezultate surprinztoare au fost interpretate de
Pereira-Smith ca dovezi n favoarea ipotezei senescenei
programate, n sensul c, acolo unde anumite disfuncii n
aplicarea acestui program duc la nemurirea celular, hibrizii
pot avea anse de restabilire prin complementare a acestui
program de senescen i moarte.
Ryan et al. (1994) neag, ns, posibilitatea ca prin
fuziunea unor celule din linii nemuritoare s se obin hibrizi
senesceni; n orice caz, ei nu au reuit aceasta i explic
rezultatele diferite ale altor autori prin deteriorarea
culturilor, ca urmare a toxicitii drogurilor utilizate pentru
selectarea liniilor celulare.
ntr-un articol publicat n 1993, Newbold et al. susin c
senescena in vitro a celulelor de mamifere este controlat
de un grup mic de gene, dintre care una sau mai multe sunt
victime ale unei deleii funcionale n procesul de
imortalizare.
Wistrom i Villeponteau (1992) folosesc procedeul
hibridizrii pentru a identifica genele preferenial exprimate
n fibroblatii senesceni, gene pe care le numesc gene
asociate senescenei (SAG). Autorii constat c expresia
acestor gene este de trei ori mai mare n fibroblatii
senesceni i crete proporional cu ncetinirea ritmului de
multiplicare. Ei au artat c SAG este o gen activ n
aproape toate tipurile de celule testate i este pstrat de
procesul seleciei naturale de-a lungul evoluiei.
n ultimii ani au fost identificate o serie de proteine
implicate n procesul imortalizrii celulare. Wadhwa et al.
(1994) izoleaz o protein de 66.000 de daltoni pe care o
numesc mortalin i care, dac este localizat n citoplasm
este capabil s induc senescena (localizarea ei
perinuclear nu reuete aceasta). Liu et al. (1994) descriu
proteina prohibitin iar Schipper et al. (1994) se refer n
acest sens la proteina terminin; aceste proteine se exprim
n fibrocitele senescente.
Wang (1992) identific antigenul S6 asociat cu ADN n
nucleii celulelor aflate n curs de multiplicare (dar nu i n cei

ai celulelor senescente). Antigenul S6 este distribuit uniform

n nucleoplasm cu excepia nucleolilor i este asociat cu
cromozomii n cazul celulelor mitotice. Tratamentul cu ARNaz nu inhib colorarea cu anticorpi a acestor nuclei, n timp
ce ADN-aza reuete aceasta. Antigenul S6 este o protein
de 50.000 daltoni. Experienele arat c ncetarea expresiei
genice manifestat prin dispariia antigenului S6 este
asociat cu faza terminal a diferenierii i cu declanarea
senescenei.
Kirkwood (1991) admite c limitarea proliferrii celulare
are o cauz imediat care implic, probabil, o form de
control genetic activ, dar crede c, n cele din urm,
explicaia senescenei clonale trebuie cutat n teoria
evoluiei speciilor, ce sugereaz c procesul de senescen
nu este programat activ ci, mai curnd, se datoreaz
acumulrii de leziuni moleculare i structurale.
Faptul c celulele diploide cultivate in vitro au o durat
finit de via nu pare a fi rezultatul lipsei de rspuns a
celulelor la factori de cretere, aa cum afirm Yenable et al.
(1994), deoarece celulele tumorale pot fi cultivate n medii
complet lipsite de proteine (Chigira & Watanabe, 1993).
Ipoteza conform creia senescena clonal este un
mecanism normal de evitare a cancerului, adic un
mecanism homeostatic de evitare a ireversibilitii
proliferrii celulare, se sprijin, aa cum sintetizeaz Sager
(1991) datele din literatur, pe dou grupe de dovezi
experimentale. Prima serie de dovezi a fost obinut prin
experiene de transfecie cu ADN SV40 a fibroblatilor tineri
normali din pielea uman i apoi infectarea lor cu virus k-ras
(sarcom de obolan). Celulele devenite nemuritoare dup
transfecie vor da natere la tumori mari (la oareci); dac,
dei capabile s produc SV40 T-antigen, celulele
transfectate cu SV40 nu devin nemuritoare, ele vor da
natere unor tumori de dimensiuni reduse, care vor
mbtrni dup aproximativ acelai numr de dublri ca i
cel constatat n culturi in vitro.
A doua grup de experiene la care se refer Sager
const n imortalizarea celulelor epiteliale mamare umane
prin transfecie cu ADN viral obinut de la virusul 16 sau 18

al papilomului uman, virusuri care nu erau asociate cu

cancerul de sn. Imortalizarea produs prin transfecie cu
virus de papilom este nsoit de modificri cromozomale.
Nici o clon din asemenea transfectani nu s-a dovedit a fi
generatoare de tumori la oareci, ceea ce demonstreaz c
imortalizarea poate fi separat chiar i experimental de
capacitatea de a genera tumori.
Exist i teorii conform crora transformarea malign este
o faet inevitabil a procesului de senescen ce urmeaz
acumulrii de mutaii somatice a crei rate este determinat
de leziunile ADN produse prin atacul radicalilor liberi i de
ineficiena mecanismelor de reparare a acestor leziuni.
Marusic (1991) consider c pericolele la care sunt expui
indivizii unei specii conduc la o micorare a vrstei propice
reproducerii sexuale cu preul micorrii eficacitii
mecanismelor de reparare a ADN.
Apoptoza sau moartea celular programat
Celulele pot cdea victime ale unor accidente cu urmri
ireparabile (situaie n care survine necroza celular) sau pot
muri prin executarea unui 'program de sinucidere' existent
deja n informaia genetic a celulei i a crui punere n lucru
este declanat de un factor intra sau extra celular. n acest
din urm caz se vorbete de moarte celular programat sau
apoptoz, descris pentru prima dat n anii '70.
Apoptoza are loc ndeosebi n organismele multicelulare,
iar raiunea ei de a fi este legat, dup cum crede Cohen
(1993), de binele restului comunitii celulare. Apoptoza se
dovedete a fi necesar n procese ca embriogeneza,
eritropoieza, homeostazia sistemului imunitar prin selecie
clonal, keratogeneza cutanat etc. ntr-adevr, conexiunile
intercelulare care sunt caracteristice formelor superioare de
via nu ar fi posibile fr un mecanism capabil s
ndeprteze, fr asocierea unui proces inflamator, celulele
anormale sau pe cele care nu mai sunt necesare (Carson &
Ribeiro, 1993).
Apoptoza se petrece n condiii fiziologice i este urmarea
unor procese fiziologice relativ lente, care solicit
participarea celulei la propria ei moarte.

Reacia inflamatorie consecutiv apoptozei este mult mai

mic n comparaie cu cea care urmeaz necrozei celulare,
deoarece celula apoptotic nu se dezagreg ci e fagocitat
ca atare, iar fagocitoza se desfoar cu o rapiditate
neobinuit. Payne et al. (1994) recomand neutrofilele ca
model pentru studiul apoptozei in vitro ; separarea celulelor
apoptotice, care au densitate crescut, se face prin
centrifugare.
Mecanismul sinuciderii celulare este controlat de un
program genetic foarte precis. Apoptoza ncepe printr-o faz
preliminar reversibil, caracterizat de o acumulare
intracelular important de mesageri secunzi (de tipul cAMP, c-GMP, ITP etc.) ca rspuns la semnalele mesagerilor
primari inductori; aceast faz este urmat de faza
ireversibil, n care moartea celulei se produce chiar dac
stimulii inductori sunt ndeprtai.
n timpul apoptozei, celula sufer modificri importante i
specifice net diferite de cele care au loc n necroz.
Membrana plasmatic i pierde arhitectura caracteristic i
prezint vaste zone 'bicate', astfel nct, n final, ntreaga
celul se fragmenteaz n cteva corpuri apoptotice (Desoize
& Sen, 1992; Sen, 1992). Activarea transglutaminazei
tisulare determin apariia unor legturi transversale ('crosslinks') ntre proteine, fapt care genereaz complexele
insolubile care sunt chiar corpurile apoptotice (Piacentini et
al., 1991). Volumul celular scade iar densitatea celulei
crete. Celulele apar ca un ansamblu de corpuri mici,
condensate, n care cromatina devine granular, intens
osmiofil i ader la suprafaa membranei nucleare. n cele
din urm, cromatina se fragmenteaz n corpusculi compaci
legai de membrane i amestecai la ntmplare cu alte
organite
subcelulare.
Dipasquale
&
Youle
(1992)
demonstreaz c fragmentarea nucleului este cauza i nu
efectul morii celulare.
Din punct de vedere biochimic, se remarc dou procese.
Primul const ntr-o intensificare a sintezei proteice iar cel de
al doilea este fragmentarea 'n scar' a ADN-ului, adic n
segmente coninnd un multiplu ntreg al numrului de 180200 de perechi de baze. Termenul 'n scar' se datoreaz

imaginii ce rezult prin analiza electroforetic a ADN-ului

extras din celule apoptotice.
Trebuie subliniat faptul c, spre deosebire de ADN-ul
nucleic, ADN-ul mitocondrial (mt-ADN) nu este fragmentat n
cursul apoptozei (Murgia et al., 1992).
Fragmentarea ADN-ului este opera unei enzime numit
endonucleaza Ca2+-Mg2+ sensibil iar punctele de ruptur
ale ADN-ului sunt plasate ntre nucleozomi. Endonucleaza
exist n permanen n unele celule cum sunt timocitele; la
alte celule, ea poate fi exprimat prin inducie. Endonucleaza
este o protein anionic cu o greutate molecular mai mare
de 110 kDa i are un pH optim de 7,5. Activitatea ei este
reglat de gene proto-oncogene i oncosupresoare printre
care c-myc, Ha-ras, bcl-2 i p53 (Wyllie, 1992).
Declanarea apoptozei se poate realiza pe dou ci
principale. Prima dintre ele const n privarea celulei de
efectul protector al unor factori de cretere, factori care
mpiedic n mod normal activarea endonucleazei i care
mpiedic punerea n micare a mecanismului sinuciga al
crui punct de plecare este, totui, intrinsec celulei. Cea de a
doua cale este activarea endonucleazei ca urmare a
interaciunii membranei celulare cu stimuli extracelulari
(Franceschi, 1989).
Owens & Cohen (1992) descriu trei moduri de activare a
apoptozei i anume, inducia (n care are loc exprimarea
unor gene ca urmare a stimulrii), transducia (n care o
asemenea exprimare nu este necesar n momentul
stimulrii) i eliberarea (n care apoptoza este activat prin
inhibiia exprimrii genice).
Una dintre genele implicate n apoptoz este gena c-myc,
o proto-oncogen ce intervine, de asemenea, n procesele de
transformare i de difereniere celular. Faptul c c-myc
particip n dou procese diametral opuse cum sunt
creterea i moartea celular, presupune participarea n
apoptoz i a altei gene care, prin produii ei, s determine
exprimarea genei c-myc n celul. O asemenea gen ar
putea fi bcl-2 ai crei produi sunt, ntr-adevr, capabili s
prelungeasc viaa celulei i s blocheze apoptoza.
Bissonnette et al. (1992) demonstreaz c bcl-2 previne

apoptoza indus de c-myc, permind celulei s exprime

gena c-myc n operaiile de transformare celular, fr
pericolul apoptozei.
Homeostazia esuturilor normale reflect un echilibru
ntre proliferarea celular i moartea celular. Gena bcl-2
este unic n rndul proto-oncogenelor, prin aceea c este
localizat n mitocondrie i are calitatea de a bloca apoptoza,
mai curnd dect pe cea de a afecta proliferarea celular
(Korsmeyer, 1992). Cnd bcl-2 este supra-exprimat, ea
protejeaz de apoptoz numeroase tipuri de celule, fr ns
ca mecanismele prin care face aceasta s fie prea bine
cunoscute. Proteina codificat de aceast gen are (n cazul
puiului de gin) 25.687 Da i conine 233 de aminoacizi
(Eguchi,1992). Ea este ntotdeauna asociat cu membrane.
Unele studii sugereaz c bcl-2 este asociat cu membrana
nuclear sau cu cea a reticulului endoplasmic, alte studii
plednd pentru localizarea ei la nivelul membranei interne
mitocondriale. Aceste din urm studii permit s se cread c
bcl-2
previne
apoptoza
prin
modificarea
funciei
mitocondriale i c, prin urmare, mitocondriile ar fi implicate
n apoptoz. Cu toate acestea, linii de celule umane
mutante, lipsite de mt-DNA, pot muri prin apoptoz i sunt
protejate de aceast soart de gena bcl-2 (Jacobson et al.,
1993).
La Caenorhabditis elegans, apoptoza normal este
controlat de gena ced-9, dar faptul c gena uman bcl-2
poate preveni apoptoza i la acest nematod arat c cele
dou gene sunt nrudite (Vaux, 1993).
Aa cum s-a amintit mai sus, n reglarea genic a
apoptozei sunt implicate, de asemenea, gene oncogene i
oncosupresoare, printre care un rol aparte l are gena c-myc,
care acioneaz ca un reglator bivalent, capabil s determine
att proliferarea celulei ct i moartea ei, rezultatul
depinznd de prezena sau de absena factorilor de cretere
sau a unor ageni blocani ai ciclului celular. Genele
oncosupresoare, cum este p53, pot interveni iniiind
apoptoza n celulele n care gena c-myc este exprimat
(Wyllie, 1992).

Apoptoza poate fi declanat de numeroi stimuli, printre

care hormonii glucocorticoizi, ionoforii de calciu (ionomycin
A23187), ionofori de potasiu (valinomicin i beauvericin),
izoproterenol (Suzuki et al., 1991), dexametazon, ATP
extracelular (Murgie et al.1992), virusuri oncolitice,
transfecii cu plasmide ce transport gena p53 (Sinkovics,
1991), prostaglandin E2, colchicin (Gianakis et al., 1991),
radiaii gamma etc.
Apoptoza mai poate fi mediat de antigenul Fas (care
este o protein aflat la suprafaa celulei i aparine familiei
de receptori ai factorilor de necroz tumoral) n prezena
anticorpilor pentru Fas (Itoh & Nagata, 1993). Acest antigen
este alctuit din 306 aminoacizi, are greutatea molecular
de 34.971 Da i dispune de un singur domeniu
transmembranar (Watanabe-Fukunaba et al., 1992).
i ali factori extracelulari pot induce apoptoza. Printre
acetia, un loc aparte l ocup H2O2 generat prin oxidarea
extracelular a poliaminelor de ctre o familie de enzime
numite amino-oxidaze (Parchment, 1993).
Printre stimulii care l declaneaz se numr i substane
care, n concentraii mari, pot provoca necroza celular. Se
consider c apoptoza, din punctul de vedere al rezultatelor
sale, este opus mitozei; apoptoza contribuie la ndeprtarea
celulelor nedorite sau periculoase cum sunt, de exemplu,
celulele precanceroase (Schulte-Hermann et al., 1992).
Hormonii sunt capabili i ei s induc apoptoza. Este
cunoscut faptul c prin castrare se induce apoptoza masiv a
celulelor epiteliale secretorii prostatice (Columbel et al.,
1992).
La rndul lor, unii factori fizici pot declana apoptoza. Aa
sunt ocurile termice (de exemplu, expunerea timp de 20 de
minute a timocitelor la 43C). Este interesant faptul c
ocurile termice pot preveni apoptoza indus de dexametam
sau de ionoforii de Ca2+ (probabil, prin inhibiia sintezei
proteice necesare realizrii apoptozei) (Migliorati et al.,
1992). Martin & Cotter (1991) demonstreaz c i iradierea
cu radiaii ultraviolete este capabil s declaneze apoptoza.
n prima faz a apoptozei se constat creterea
concentraiei de ioni de calciu n celul, probabil ca urmare a

efectului inozitol trifosfatului (ITP) provenit din surse

intracelulare sau extracelulare. De asemenea, crete
concentraia de c-AMP precum i cea a proteinchinazei C.
ntr-un mod sau altul, ionii de calciu activeaz, n anumite
condiii, endonucleaza Ca2+-Mg2+ dependent.
n ceea ce privete sinteza proteic ce ar avea loc n
apoptoz, Takano et al., (1991) pun la ndoial caracterul
decisiv al rolului pe care l-ar juca aceasta, deoarece
cicloheximidina care inhib sinteza proteic nu este capabil
s previn apoptoza.
Apoptoza poate fi prevenit de lipopolizaharide,
interleukin 1 i factorul de necroz tumoral alfa, gammainterferon (Mangan et al., 1993), factorul de cretere
neuronal (Kannan et al., 1992), zincul care inhib
endonucleaza, citochalazin B (Cotter et al., 1992), D2O (care
previne fragmentarea ADN-ului fr, ns, a inhiba
endonucleaza (Matylevich et al., 1991), spermina (i mai
puin alte poliamine, cum ar fi spermidina) (Brune et al.,
1991) etc.
n cele din urm, pentru curarea terenului, intervin
macrofagele, care recunosc i apoi fagociteaz celulele
apoptotice, ca urmare a faptului c pe
suprafaa acestora este expus fosfatidilserina (Fadok et al.,
1992).

Capitolul 7
SENESCENA CELULELOR POST-MITOTICE I A
STRUCTURILOR EXTRACELULARE
Modificri ale membranelor celulare, asociate
senescenei
Modificri ale fluiditii membranei. Numeroase
cercetri experimentale demonstreaz c fluiditatea
membranei celulare i a membranelor organitelor

subcelulare scade pe msura trecerii timpului, att n cazul

senescenei clonale ct i n cazul senescenei celulelor postmitotice.
Aceast scdere contrasteaz cu creterea fluiditii
membranelor aparinnd celulelor neoplazice, membrane
caracterizate de un nivel sczut al colesterolului.
Se tie c fluiditatea unei membrane celulare depinde n
primul rnd de compoziia ei chimic, mai precis, de raportul
colesterol/fosfolipide, de raportul acizi grai nesaturai/ acizi
grai saturai, de raportul sfingomielin /lecitin, de raportul
fosfatidilcolin/fosfatidiletanolamin
i
de
raportul
proteine/lipide (dup M.Shinitzky, Biochim. Biophys. Acta,
1984, 738, 251, citat n Rusu et al., 1988)
Prin tehnici de rezonan electronic de spin i de
rezonan magnetic nuclear s-a demonstrat creterea cu
vrsta a ordinii ce caracterizeaz structura membranelor
limfocitare, asociat cu o scdere a fluiditii lor (rigidizarea
membranelor) (B. Rivnay, S. Bergman, M. Shinitzki, A.
Globerso - Mech. Ageing Dev., 1980, 12, 119, citat n Rusu et
al., 1988).
Cu ajutorul probei fluorescente, Laurdan, Parasassi et al.
(1992) constat scderea fluiditii membranelor celulelor
k562 cultivate timp de cteva luni.
Nunoz & Sotomayor (1992) sesizeaz o scdere a
fluiditii membranelor celulelor de Mycoplasma canadense
pe msura avansrii n vrst a clonei; aceast scdere este
asociat cu o reducere a raportului acizi grai nesaturai/
acizi grai saturai. Fluiditatea scade cu vrsta i la nivelul
membranelor mitocondriale i microzomale la obolani (Yu et
al., 1992).
ncercnd s verifice experimental ipoteza conform creia
numrul de receptori i afinitatea acestora pentru proteina G
scad cu vrsta n special datorit reducerii fluiditii
membranelor, Frayeman et al.(1993) constat c, spre
deosebire de celulele din ficat i creier unde, ntr-adevr,
fluiditatea membranelor scade cu vrsta, la celulele
epiteliale pulmonare fluiditatea membranar crete cu
vrsta i nu poate fi, de aceea, cauza alterrilor ce privesc
-receptorii membranari.

Se accept c rigidizarea cu vrsta a membranelor este

generat de trei factori:
-creterea concentraiei de colesterol n membran
-scderea gradului de nesaturare al lanurilor acizilor
grai din lipidele membranare
-creterea gradului de peroxidare al lipidelor membranare
Exist date publicate din care reiese c peroxidarea
lipidic ar putea juca un rol mai important chiar dect
creterea raportului colesterol/fosfolipide sau scderea
raportului acizi grai nesaturai/ acizi grai saturai. ntradevr, preparatele de membrane peroxidate (microzomi i
lipozomi) pot fi rigide chiar atunci cnd valorile colesterolului
i cele ale acizilor grai nesaturai sunt normale (Dobretsov
et al., 1977; Curtis et al., 1984).
n cea ce privete creterea cu vrsta a raportului
colesterol/fosfolipide, ea se poate realiza att prin creterea
concentraiei de colesterol ct i prin scderea concentraiei
fosfolipidelor. n cazul mitocondriilor din rinichi i ficat de
obolan, de exemplu, colesterolul crete cu 35% n ficat i cu
70% n rinichi, n timp ce nivelul fosfolipidelor nu se modific
(Grina,
1977).
Acelai
autor,
studiind
compoziia
membranelor microzomale din ficatul i din rinichiul
obolanilor, constat c nivelul colesterolului nu se modific
la animalele btrne dar concentraia fosfolipidelor scade cu
18-20%. n eritrocitele care mbtrnesc, att colesterolul ct
i
fosfolipidele
scad,
ceea
ce face
ca
raportul
colesterol/fosfolipide s nu se modifice prea mult
(Winterbourn C. C. & R. D. Batt - BBA 202, 1, 1969, citai de
Young & Yu, 1994).
Creterea cu vrsta a valorii raportului fosfatidil-colin/
fosfatidil-etanol-amin pare s se datoreze n special scderii
n timp a concentraiei fosfatidil-etanol-amidei, aa cum
arat Grina (1977), care analizeaz microzomi i membrane
mitocondriale din ficatul i din rinichii obolanilor n vrste
de 6 luni i de 24 de luni.
n celulele nervoase ale creierului uman, creterea valorii
raportului
colesterol/fosfolipide
i
a
celui
de
sfingomielin/lecitin
determin
scderea
fluiditii
membranei pe msur ce celula avanseaz n vrst (M.

Shinitzky,Y. Barenholz - Biochim. Biophys. Acta, 1978, 515,

367, citat de Rusu et al., 1988).
Variaiile cu vrsta ale concentraiei diferitelor lipide nu
sunt ntotdeauna n acelai sens. n membrana mitocondriilor
i n microzomii din ficatul de obolan, acidul linoleic tinde s
scad cu vrsta, spre deosebire de membranele similare din
rinichi, unde se nregistreaz o cretere cu vrsta a nivelului
acidului linoleic (Grina, 1977). ntr-o grup de membrane
(microzomi i mitocondrii din ficat), senescena induce o
cretere a concentraiei lanurilor lungi polinesaturate ale
acizilor grai, asociat cu o scdere a concentraiei acidului
linoleic. O alt grup de membrane (din rinichi sau provenite
de la eritrocite) se comport exact invers din punctul de
vedere al variaiei concentraiei acizilor grai nesaturai i a
acidului linoleic, pe msura naintrii n vrst.
O analiz a datelor publicate n literatur l determin pe
Yang & Yu (1994) s admit c, n general, raportul acizi
grai nesaturai/ acizi grai saturai din diferite preparate
membranare (inclusiv microzomi i mitocondrii) nu se
modific cu vrsta.
Cel mai adesea, alterarea membranei este explicat prin
leziunile produse de atacul radicalilor liberi, ndeosebi
peroxidarea lipidelor i producerea de legturi intercatenare
(Yang & Yu, 1994).
Att lipidele ct i proteinele pot deveni inte ale acestui
atac; cea mai mare vulnerabilitate o au acizii grai
polinesaturai, mai ales n prezena metalelor de tranziie.
Pe lng leziunile structurale produse, peroxidarea
lipidic poate fi cauza apariiei unor specii moleculare
agresive, printre care se numr malondialdehida (MDA) i 4hidroxinonenol (HNE). MDA se remarc prin capacitatea ei de
a produce legturi intercatenare ce afecteaz lipidele i
proteinele, i aceasta datorit bifuncionalitii prii sale
aldehidice. HNE reacioneaz cu compui tiolici, producnd o
rapid descretere a puterii reductoare a gruprii SH. Cele
dou substane se fac vinovate i de accelerarea ritmului de
producere a lipofuscinei ca rezultat al acumulrii produilor
nedigerai alctuii din lipide polimerizate, proteine legate
intercatenar i acizi nucleici oxidai.

Transportul pasiv i activ prin membranele

senescente. Este cunoscut rolul important jucat de
structura i de proprietile membranelor celulare n
desfurarea diferitelor forme de transport transmembranar.
n ceea ce privete transportul pasiv prin canale, s-a
constatat c densitatea canalelor de calciu n membrana
celulelor musculare netede din colonul obolanilor variaz
semnificativ cu vrsta. Xiong et al. (1993) au msurat
densitatea curentului de calciu prin aceste membrane i au
constatat c ea crete de peste 5 ori la celulele obolanului
n vrst de 2 luni fa de cele ale obolanului nou nscut;
dup mplinirea vrstei de 2 luni, densitatea canalelor de
calciu scade lent cu vrsta.
Transportul activ prin membrane, ndeosebi cel efectuat
prin pompe ionice alimentate cu energia de hidroliz a
acidului adenozin trifosforic (ATP), este, de asemenea,
afectat de senescena membranelor.
La majoritatea celulelor din esuturile vrstnicilor se
constat un declin al activitii ATP-azei Na+/K+ sensibil.
Acest declin nu este, ns, o regul general. Burke & McKay
(1993) observ c densitatea pompelor de Na+ i K+ din
membrana celulelor epiteliului pigmentar din polul posterior
al ochiului uman, cultivate in vitro, nu se modific cu vrsta.
Rusu et al. (1988) arat c activitatea ATP-azei
Na+/K+ sensibil n membrana celulelor hepatice poate
chiar s creasc odat cu naintarea n vrst.
Dependena de vrst a activitii ATP-azelor Na+/K+i
Mg++/Ca++ dependente din membranele eritrocitelor va fi
expus ntr-un capitol special.
Prelucrarea informaiei la nivelul membranelor
senescente. Membrana celular joac un rol important i n
procesele de recepie i de transmitere a informaiei,
procese printre care se numr i declanarea sintezei de
mesageri secunzi, cum este acidul adenozin monofosforic
ciclic (cAMP).
Sugawa & May (1993) constat c n nucleul striat al
obolanului btrn, nivelul cAMP, este mai sczut n
comparaie cu situaia ntlnit la animale tinere. Paradoxal,
acivitatea adenilil-ciclazei crete cu vrsta. Aceast stare de

lucruri nu este, ns, caracteristic tutruror regiunilor din

creier; exist zone n care activitatea adenilil-ciclazei nu
crete.
Celula nu se limiteaz la a recepiona informaii din
exterior; ea este capabil s emit informaii ctre exterior,
necesare stabilirii nivelului de proliferare sau a celui de
autodistrugere prin apoptoz .
Kay (1985) constat c la nivelul membranelor celulelor
senescente i face apariia o glicoprotein de circa 62.000
Da care are valoarea unui antigen specific senescenei
celulare. Recunoscut de autoanticorpi, reacia ce va urma va
prilejui atacul macrofagelor i ndeprtarea celulei btrne.
Acest antigen senescent apare, probabil, n urma unei
modificri conformaionale la nivelul structurii teriare a unei
proteine din banda 3, cunoscut (n cazul hematiilor) ca
principala protein transportoare de anioni.
Nu trebuie ignorat nici posibilitatea apariiei unor
complexe proteice la suprafaa celulei ca urmare a angajrii
de legturi ncruciate ntre lanurile macromoleculare
proteice. Gagzynska & Bartyosz (1986) demonstreaz c n
prezena cupric-1,10-fenantrolinei, proteinele din membrana
eritrocitelor vrstnice manifest o tendin crescut de a
angaja legturi intercatenare.
Modificrile survenite n numrul, distribuia i afinitatea
receptorilor ca urmare a naintrii n vrst sunt ample.
Astfel, s-a constatat reducerea numrului de receptori pentru
dopamin n nucleul striat al obolanului. Scderea densitii
receptorilor este, de regul, asociat cu scderea afinitii
lor pentru celelalte componente ale lanului de prelucrare a
mesajelor informaionale cum ar fi proteinele G (guaninnucleotid senzitive) sau adenilil-ciclaza (Rusu et al.,1988). Se
consemneaz i modificarea distribuiei receptorilor, aa
cum este cazul receptorilor -adrenergici care, cu vrsta, nu
se mai redistribuie att de rapid ca n tineree sub influena
ciclului ntuneric-lumin (Rusu et al., 1988).
Se tie c membrana celular dispune de un numr de
sarcini negative fixe generate de acidul sialic, acidul
hialuronic, condroitin-sulfatul i heparan-sulfatul; acest
numr scade pe msura naintrii n vrst a celulei, aa

cum arat Mitsui et al. (1985), care msoar mobilitatea

electroforetic a fibroblatilor provenii din pielea uman.
Scderea este mai accentuat n cazul n care este vorba de
persoane care sufer de sindromul Werner care, dup cum
se tie, este nsoit de o accelerare a mbtrnirii.
Anomalii nucleare i cromozomale ; leziuni ale
acizilor nucleici din celulele senescente
Diviziuni nucleare amitotice. Andrew (1955) arat c
exist indicii n favoarea existenei unor diviziuni amitotice
ale nucleului, diviziuni care ar permite celulei s-i
sporeasc masa de cromatin necesar. Exist, ntr-adevr,
nuclei multipli n unele celule post-mitotice, dar ei par a-i
avea explicaia ntr-un polimorfism nucleic, mai curnd,
dect ntr-un proces activ de replicare a ADN. Exist o mare
varietate de schimbri ce survin n dimensiunea nucleului
precum i n intensitatea colorrii lui cu diferite substane. n
general,
n
esuturile
senescente
raportul
nucleocitoplasmatic scade cu vrsta (Strehler, 1962).
Leziuni ale cromatinei. Medvedev (1984), apreciind
cromatina
ca
fiind
cea
mai
complex
parte
autoreproductoare
a
celulei,
atribuie
proteinelor
cromatinice o foarte accentuat specificitate de esut i de
specie. n acest sens, este posibil ca proteinele cromatidiene
s fie implicate n procese legate de senescen, fiind
cunoscut faptul c senescena celular manifest ea nsi
specificitate de esut i de specie.
Singh et al.(1986) studiaz digestia nucleilor celulelor
aparinnd unor exemplare tinere sau vrstnice ale
nematodului Caenorhabditis elegans, digestie provocat fie
de o nucleaz micrococal, fie de DNA-aza I. Cinetica
digestiei nu pare s depind de vrst; cu toate acestea,
crete cu vrsta procentul nucleotidelor solubile n acizi,
aprute n urma digestiei cu DNA-aza I, demonstrnd posibile
modificri subtile ale cromatinei ce ar surveni pe msura
trecerii timpului.
Se pare c are loc o intensificare a heterocromatinizrii
celulelor senescente (Lezhava, 1984), fapt ce ar putea
stnjeni eventualele activiti de reparare enzimatic a

genelor afectate i ar putea duce la aberaii cromozomale.

ntr-adevr, Kuznetzova (1987) stabilete o legtur ntre
polimorfismul cromozomilor referitor la heterocromatina C i
longevitatea uman msurat n cteva regiuni ale Ucrainei
i Abhaziei.
O atenie deosebit a fost acordat, n ultimii ani,
tendinei de pierdere a cromozomilor sexuali, att la brbai
ct i la femei, cu alte cuvinte, tendinei celulelor somatice
de a fi afectate de aneuploidie. Richard et al. (1994) explic
aceasta fie printr-o excesiv pierdere de cromozomi X, fie
printr-o supravieuire mai bun a celulelor cu monosomie X.
Stone & Sanberg (1995) observ c pierderea cromozomului
X la sexul feminin i a cromozomului Y la cel masculin se pot
ntlni n special (sau numai la) limfocite periferice i la
celulele mduvii osoase. Nu se poate demonstra vreo
consecin de ordin patologic a pierderii acestor cromozomi.
Cu vrsta, crete i numrul de celule n care i face
apariia un micronucleu (de la 11% la limfocitele celor sub
10 ani pn la 20%, n cazul celor trecui de 70 de ani)
(Guttenbach et al.,1994). Hando et al. (1994) constat c n
72% din micronuclei a fost identificat cromozomul X.
Rezultate similare obin i Catalan et al. (1995). Odat cu
naintarea n vrst crete frecvena aberaiilor cromozomale
la limfocitele provenite de la donatori de peste 65 de ani
(King et al., 1994)
Leziunile acizilor nucleici nucleari, asociate
senescenei. n ciuda remarcabilei lor stabiliti chimice,
acizii nucleici sufer, totui, diverse leziuni din partea
mediului ambiant. Rezultatele acestor atacuri pot fi mutaii
punctuale (n care o baz azotat este nlocuit cu o alt
baz azotat), dimerizri ale unei perechi de baze aflate pe
acelai lan sau pe lanuri complementare de ADN, rupturi
ale unui singur lan, rupturi de lan dublu, rearanjri de
material genetic, transpoziii ale unor segmente de ADN i
deleii (sau pierderi) ale unor segmente de ADN.
Uneori, n ADN-ul cromozomal au loc inserii ale unor
fragmente de ADN strin provenite de la plasmide, virusuri
sau chiar dela ADN-ul mitocondrial din aceeai celul.
Alteori, fragmentul inserat este o parte a ADN-ului

cromozomal, iar rezultatul este o rearanjare a materialului

genetic.
Numeroase experiene au artat tendina de acumulare
n timp a leziunilor ADN. Astfel, Lawson & Stohs (1985)
constat c nivelul leziunilor din ADN crete n ficatul de
oarece, ncepnd de la vrsta de 6 luni i atingnd un
maximum la vrsta de 18 luni. Principala leziune observat
este ruptura unui singur lan iar autorii o pun pe seama
atacului speciilor reactive de oxigen, deoarece administrarea
de antioxidante de tipul hidroxianisolului butilat sau al
oltiprazolului duce la reducerea nivelului leziunilor.
Su et al. (1984) studiaz rata acumulrii leziunilor ADN la
dou specii de roztoare foarte asemntoare dar dintre
care una (Peromyscus leucupus) triete dublu fa de
cealalt (Mus musculus). Autorii citai constat c leziunile
ADN nu se acumuleaz n creier, dar exist tendina
acumulrii lor n ficat i n alte organe. Rata acumulrii
variaz invers proporional cu durata maxim de via a
organismului de la care s-au recoltat probele de ADN supuse
investigaiei. Autorii cred c exist o diferen ntre pragurile
de tolerare a leziunilor ADN la diferite specii, de aceste
praguri depinznd durata maxim de via a vieuitoarelor
respective.
Confirmnd tendina de acumulare a leziunilor ADN n
celulele post-mitotice ale mamiferelor, Holmes et al. (1992)
apreciaz c scderea capacitii ADN de a servi drept
matri pentru trancriere (sintez de m-ARN) este cauza
fundamental a senescenei. Cauza primar ar fi, cred
autorii, atacul oxidativ al radicalilor liberi celulari.
Studiile efectuate de Klass et al. (1983) pe
Caenorhabditis elegans cu ajutorul ADN-polimerazei extras
de la Escherichia coli au pus n eviden rupturi de lan i au
demonstrat c numrul acestora crete cu vrsta. ADN-ul
prelevat de la exemplare btrne a fost testat ntr-un sistem
de transcriere in vitro, folosindu-se celule HeLa i
constatndu-se c ADN-ul nematodelor btrne are o
capacitate mai redus de transcriere.
Paradoxal, este posibil ca o leziune la nivelul ADN s
prelungeasc durata de via. Astfel, o mutaie survenit la

nivelul genei age-1 la Caenorhabditis elegans crete durata

medie a vieii acestuia cu 65% iar durata maxim de via cu
70%. Rata de cretere a mortalitii se reduce cu 50%
(Johnson, 1990).
Scderea cu vrsta a capacitii de reparare a
leziunilor acizilor nucleici. ADN-ul cromozomal lezat
dispune de numeroase mecanisme de reparare, care, n
principiu, constau n excizia fragmentului purttor de leziune
i reconstituirea lui n forma corect prin sintez cu ajutorul
matriei oferite de poriunea intact de pe lanul ADN
complementar.
Aceast reconstituire nu mai este posibil atunci cnd
ambele lanuri complementare sunt afectate n aceeai
regiune topografic, deoarece n acest caz excizia se
soldeaz cu o pierdere definitiv de informaie genetic.
Acumularea unor leziuni ale ADN poate avea loc fie prin
mrirea
numrului de agresiuni izbutite mpotriva
materialului genetic, fie prin scderea capacitii de
autoaprare a ADN, fie, desigur, prin ambele ci. n mod
special, capacitatea de reparare prin excizie a fost mult
studiat la diferite specii.
Radiaiile ultraviolete au fost folosite n multe experiene
ca mijloc prin care se produc leziuni ale ADN, n vederea
evalurii capacitii lui de autoreparare.
Hall et al. (1984) produc leziuni ale ADN prin iradiere cu
radiaii ultraviolete i stabilesc o corelaie pozitiv ntre
durata maxim de via a indivizilor aparinnd unor specii i
capacitatea de reparare a leziunilor.
Niedermuller et al. (1985) studiaz mecanismul de
reparare al ADN la nivelul a nou tipuri de organe aparinnd
unor obolani de 9, 18 i 28 luni. Autorii urmresc repararea
exciziilor, repararea rupturilor unui singur lan i cea a
rupturilor lanului dublu i constat c doar eficiena celui
de al doilea tip de reparare scade uor cu vrsta. Autorii
observ, de asemenea, c susceptibilitatea ADN-ului la
atacul cu gamma-endonucleaz crete cu vrsta.
Targovnik et al.(1984), studiind nematodul Turbatrix aceti,
arat c exemplarele tinere dispun de o capacitate
superioar de reparare a leziunilor ADN.

Maslanski & Williams (1985) arat c celulele hepatice

provenind dela cinci specii de mamifere i repar leziunile
ADN (produse prin iradiere cu radiaii ultraviolete n doze
mici) ntr-un ritm mai mare la cobai i la iepure dect la
oarece i la obolan. S-ar prea c potenialul de reparare
este direct proporional cu durata maxim de via
caracteristic speciei. n realitate, s-a constatat c pentru
doze mari de ultraviolete, capacitatea de reparare este
aceeai la toate speciile, deci toate au acelai potenial
maxim de reparare a leziunilor ADN, indiferent de durata de
via.
Ishikawa (1985) investigheaz celule epiteliale
tegumentare prelevate de la oareci tineri i btrni, folosind
tehnica autoradiografiei. n cazul dozelor mici de ultraviolete,
rspunsurile au fost foarte asemntoare la toate vrstele.
La iradierea cu doze mari, rspunsurile difer, n sensul c la
animalele btrne, dozele mari afecteaz ntr-o mai mare
msur mecanismele de reparare ale ADN.
Hartman et al. (1988) au studiat sensibilitatea la radiaii
ultraviolete, radiaii gamma precum i la metil-metan-sulfat
a unor linii de Caenorhabditis elegans caracterizate de
durate diferite de via. Nu s-a constatat vreo relaie ntre
durata de via a nematodelor i efectul letal al acestor
ageni. n orice caz, animalele cu via lung nu s-au dovedit
mai capabile s-i reparare leziunile ADN. Acest fapt
determin pe muli autori s considere c procesele de
reparare ale ADN joac, n cel mai bun caz, un rol minor n
senescena acestui nematod.
i ali autori (Rao & Loeb,1992) menioneaz c ncercrile
de a demonstra declinul proceselor de reparare a ADN odat
cu naintarea n vrst au dus la rezultate contradictorii.
Creterea frecvenei transpoziiilor n ADN-ul
senescent. Un fenomen care are loc n genom i care ar
putea avea legtur cu senescena este procesul de
transpoziie, n care un segment al ADN rmne n poziia lui
normal, n timp ce o copie a lui, numit transpozon, se
plaseaz n alt loc al genomului. Transpozonii pot inactiva
gene eseniale pentru celula care i gzduiete. mpreun cu
procesele de revers-transcriere, transpoziia poate fi o cauz

a senescenei celulare. Murray (1990) constat creterea

numrului de transpozoni odat cu naintarea n vrst. Unul
dintre cei mai cunoscui transpozoni descoperii la
Caenorhabditis elegans, numit TC 1, poate fi inserat n
diferite locuri ale genomului. Acest fapt poate deveni, aa
cum arat Schukkink & Plasterk (1990), principala cauz a
unor mutaiilor spontane.
Micorarea raportului ARN/ ADN n celulele
senescente. In ceea ce privete posibila alterare cu vrsta a
ARN exist mai puine date publicate n literatura de
specialitate. Singh et al. (1986) arat c ARN-ul organismelor
vrstnice de C.elegans este mai expus atacurilor enzimatice,
probabil pentru c este mai puin protejat de proteine. Fapt
este c raportul ARN/ ADN scade cu vrsta; scade,
deasemenea, i cantitatea absolut de ARN, simultan cu
scderea nivelul sintezei proteice.
Modificarea gradului de metilare al acizilor
nucleici. Nivelul metilrii ADN se bucur de o atenie
special. El pare a fi implicat n fenomenele de senescen
celular, n msura n care metilarea ADN are importan n
exprimarea genelor, adic n transcrierea lor n vederea
traducerii. Singura baz azotat care poate fi metilat este
citozina, care accept o grupare metil n poziia 5. Citozinele
metilate (aproximativ 3% din totalul citozinelor) se ntlnesc
mai ales n segmentele de ADN avnd secvena bazelor de
tipul CGCG sau CCGG. Recent, Clark et al. (1994) comunic o
metod care permite detectarea oricrei citozine metilate
provenind din ADN-ul recoltat de la mai puin de 200 de
celule.
Din ceea ce se tie astzi, hipermetilarea mpiedic
exprimarea genic, iar hipometilarea o favorizeaz; acolo
unde o protein nu se sintetizeaz, gena care o codific este
hipermetilat iar acolo unde sinteza acelei proteine are loc,
gena este hipometilat sau nemetilat.
n momentul replicrii ADN, citozina apare nemetilat n
lanul nou format, astfel nct celula fiic va avea doar un
lan metilat, cellalt lan fiind nc nemetilat. Citozinele din
cel de al doilea lan vor fi, ns, curnd metilate de ctre o
enzim special numit enzim de meninere a metilrii; vor

fi metilate acele citozine care corespund secvenial

citozinelor metilate din primul lan (cel motenit de la celula
mam). n linii generale, celulele somatice se caracterizeaz
printr-o scdere cu vrsta a gradului de metilare a ADN-ului
(Cooney, 1993).
Mazin (1993-a) analizeaz ritmul de pierdere a 5metilcitozinei din ADN-ul celulelor cultivate in vitro. El
constat c rata pierderii de 5-mC este invers proporional
att cu limita de dublare celular Hayflick caracteristic
respectivei culturi, ct i cu durata maxim de via
caracteristic speciei de la care s-au prelevat celulele
cultivate. n liniile celulare nemuritoare, coninutul de 5-mC
este constant sau crete cu vrsta. Autorul ajunge la
concluzia c metilarea ADN-ului este un mecanism
programat genetic, care duce la acumularea cu vrsta a
mutaiilor.
ntr-o alt lucrare, Mazin (1993-b) studiaz coninutul 5mC n ficatul obolanilor de diferite vrste i ajunge la
concluzia surprinztoare (despre care afirm c este prima
referire de acest fel n literatur) c de-a lungul vieii,
genomul pierde, practic, toate rezidurile de 5-mC. Acelai
Mazin (1994) gsete o relaie de proporionalitate ntre rata
hipometilrii ADN i rata mbtrnirii, att in vivo ct i in
vitro. El consider c 5-mC poate fi apreciat ca un bun
marker al senescenei, cu att mai mult cu ct la celulele
aparinnd liniilor nesenescente, 5-mC are tendin de
cretere cu timpul.
Wilson et al. (1987) constat o pierdere cu vrsta a 5metil citozinei; rata pierderii este invers proporional cu
durata de via caracteristic speciei respective. ntr-adevr,
Peromyscus leucopus, care, aa cum s-a mai spus, triete
dublu fa de Mus musculus, pierde lunar 23.000 reziduri de
5-mC (adic 0,006% din numrul total de astfel de reziduri
la data naterii) fa de 47.000 reziduri (0,012%) pierdute
lunar de Mus musculus.
Singhel et al. (1987) constat o scdere a 5-mC din
ficatul oarecilor, ncepnd din luna a asea de via i pn
la vrsta de 24 de luni, dup care nivelul citozinei metilate
nu mai scade sau chiar crete puin. Din considerente ce nu

vor fi expuse aici, autorii cred c hipometilarea DNA este un

proces activ.
Ono et al. (1989) studiaz gena c-myc din splina i din
ficatul aparinnd unor oareci n vrst de 2, 14 i 26 de
luni. Ei constat c, pe tot acest interval de timp, nu au loc
nici amplificri i nici rearanjri de gene. n schimb, se
modific profilul metilrii ADN. n mod normal, gena c-myc
are, cu 2000 de baze n amonte de captul 5' al primului
exon i pn ctre captul 3' al primului intron, un domeniu
nemetilat, flancat de regiuni parial metilate. Aceste regiuni
i modific nivelul metilrii odat cu trecerea timpului.
Astfel, n ficat, captul dinspre 3' al domeniului nemetilat se
hipermetileaz. La splin se constat o hipometilare la
ambele capete ale domeniului nemetilat.
Drinkwater et al. (1989) studiaz gradul de metilare al
secvenei de nucleotide Cm-CGG n ADN-ul din limfocitele
unor tineri n vrst de 25 de ani i din limfocitele unor
btrni de 75 de ani. Celulele persoanelor btrne au mai
puin 5-mC att n ADN-ul activ transcripional din care s-a
extras secvena analizat ct i n genomul integral. Autorii
citai susin implicarea hipometilrii n senescen, subliniind
legtura dintre reglarea genic i distribuia metilrii n ADN.
Tawa et al. (1992) ajung la concluzii diametral opuse,
constatnd c ADN-ul din ficatul diferitelor specii de
mamifere nu i micoreaz coninutul de 5-mC odat cu
naintarea n vrst iar scderea 5-mC n splin se dovedete
a fi foarte mic. n consecin, autorii lucrrii apreciaz c
hipometilarea ADN nu este o caracteristic a senescenei la
mamifere.
Rezultatele numeroaselor cercetri ntreprinse n aceast
direcie sunt destul de greu de interpretat, deoarece apar
numeroase contradicii, att n ceea ce privete modul n
care este descris unul i acelai sistem biologic de ctre mai
muli cercettori ct, mai ales, al modului n care par s se
comporte celule aparinnd unor tipuri diferite de esuturi
ale aceluiai organism.
Astfel, dei Simpson et al. (1986) afirm c nematodul
Caenorhabditis elegans nu conine 5-mC n nici o faz a
evoluiei sale, Klass et al. (1983) vorbesc despre o cretere

exponenial a nivelului de 5-mC pe msur ce nematodul

avanseaz n vrst.
Ono et al.(1993) semnaleaz scderea cu vrsta a
metilrii genomului n ficatul de oarece dar nu n ficatul de
om i nici n creierul de oarece.
Flodin (1984) ajunge la concluzia c mecanismul de baz
al senescenei este conversia progresiv a 5-mC din
segmentele ADN, acest fapt putnd duce la scderea
numrului de promotori ai transcrierii.
Senescena
mitocondriilor,
lizozomilor
i
peroxizomilor
Creterea cu vrsta a dimensiunilor mitocondriilor.
Mitocondriile provenite de la animale vrstnice se deosebesc
de cele ale animalelor tinere din numeroase puncte de
vedere. Bertoni-Freddari et al. (1993) constat, de exemplu,
c procentul mitocondriilor care au o lungime mai mare de
5m este 20 la obolanii btrni, 5,3 la aduli i 8,6 la tineri.
Aceste date se refer la mitocondriile din terminaiile
sinaptice din cerebel.
Scderea cu vrsta a activitii enzimelor
mitocondriale. Bowling et al. (1993) au ntreprins o
cercetare ce viza enzimele care catalizeaz fosforilarea
oxidativ n mitocondrii, studiind complexele I, II-III, IV i V i
constatnd c se poate vorbi de o scdere cu vrsta doar a
activitii complexelor I i IV.
n miocardul de obolan, activitatea NADH-citocrom-creductazei, a citocrom-oxidazei i a ubiquinol citocrom-creductazei scade treptat, ncepnd cu a 18-a sptmn de
via, n timp ce activitatea succinat citocrom-c-reductazei
crete monoton de-a lungul ntregii viei (Castelluccio et al.,
1994).
Muller-Hocker et al. (1992) studiaz citocrom-c-oxidaza
(complexul IV al lanului respirator) n muchii extraoculari ai
omului i constat defecte ale succinat-dehidrogenazei ce
apar ntotdeauna ncepnd cu al doilea deceniu de vrst.
Scderea activitii citocrom-c-oxidazei s-ar datora unei
absene aproape complete a subunitilor de provenien
nuclear i mitocondrial ale acestei enzime, ceea ce arat

participarea factorilor nucleari n declinul lanului respirator

n cursul senescenei.
Hsieh et al. (1994), studiind mitocondriile din fibrele
musculare, constat c naintarea n vrst este asociat cu
scderea activitii citocrom-c-oxidazei, mai puin a NAD
citocrom-c-reductazei i deloc a succinat-c-reductazei.
La Drosophila melanogaster, Nassie & Kogut (1987)
constat c activitatea specific a cel puin patru tipuri de
enzime nu se modific pe msur ce insecta nainteaz n
vrst; ei nu pot, ns, formula concluzii generale,
recunoscnd c enzimele studiate reprezint doar un mic
procent din totalitatea enzimelor ce acioneaz n
mitocondrie.
Lezarea
cu
vrsta
a
membranei
interne
mitocondriale. Membrana intern a mitocondriei pare a fi
partea cea mai afectat a acestui organit celular, ca urmare
a mbtrnirii.
Conform celor afirmate de Shigenaga et al. (1994),
fluiditatea membranei interne scade cu vrsta, odat cu
micorarea concentraiei de cardiolipin (despre care se tie
c este implicat n funcia multor proteine ce intr n
alctuirea acestei membrane). Scade, de asemenea, rata
transferului de protoni prin membrana intern. Dipotriv,
Castelluccio et al. (1994) consider c fluiditatea
membranelor mitocondriale din inima de obolan nu este
semnificativ modificat de vrst.
Turpeenoja et al. (1988) separ membrana intern de cea
extern i de matrixul mitocondriilor din neuronii cerebelului
unor obolani de diferite vrste i analizeaz proteinele
extrase din aceste structuri prin gel-electroforez. Nu s-au
constatat modificri ale proteinelor din matrix sau din
membrana extern mitocondrial; n schimb, proteinele
membranei interne au artat leziuni care se agraveaz cu
trecerea timpului.
Leziunile
ADN-ului
mitocondrial,
asociate
senescenei. n ultimii ani au fost ntreprinse numeroase
cercetri privind implicarea n senescena celular a ADNului mitocondrial (mt-ADN), despre care Takasawa et al.
(1993) afirm c scade cantitativ cu 58% la obolanii n

vrst de 100 de sptmni fa de cei ce au numai 7

sptmni de via.
Se tie c mt-ADN are form circular, fiind asemntor
ADN-ului bacterian. El se sintetizeaz la nivelul membranei
interne mitocondriale, n imediata vecintate a locului unde
apar speciile reactive de oxigen care sunt, dup cum se tie,
radicali liberi foarte agresivi. Faptul c mt-ADN nu dispune de
mecanismele de reparare prin excizie i recombinare ale
ADN-ului nucleic l face foarte vulnerabil la atacul radicalilor
liberi.
ADN-ul mitocondrial conine 13 gene pentru tot attea
proteine hidrofobe ce alctuiesc compartimentele lanului
respirator i de sintez a ATP, precum i gene necesare
sintezei mt-ARN ribozomal i de transfer.
Piko et al. (1984) constat creterea cu vrsta a formelor
catenate ale mt-ADN, adic a acelor molecule de ADN
formate din dou sau mai multe uniti circulare
interconectate. Se remarc n mod deosebit frecvena
crescut a dimerilor circulari de mt-ADN, dei nu n aceeai
msur la specii diferite i la esuturi diferite (numrul
dimerilor crete cu 1,9% la creier de oarece, cu 1,5% la
rinichi de obolan, cu 0,4-0,7% n inima de oarece i n cea
de obolan). Autorii cred, de altfel, c aceast cretere face
parte din deteriorrile fiziologice ale esutului i c nu este
un semn specific de senescen mitocondrial.
Richter (1992) constat c nivelul de 8-hidroxideoxiguanozin n mt-ADN crete odat cu naintarea n
vrst, ceea ce poate explica att mutaiile punctuale ct i
deleiile care, n opinia autorului, stau la baza senescenei
celulare ca, de altfel, i a multor boli. nc i mai clar se
exprim Miguel (1992) cnd afirm c senescena
metazoarelor se explic prin mutaii, inactivri i deleii ce
au loc n genomul mitocondrial al celulelor post-mitotice.
ntr-adevr, Linnane et al. (1992) constat mutaii
aleatorii precum i deleii care afecteaz mt-ADN cu o
frecven care crete cu vrsta. Nu de aceeai prere sunt
Hayashi et al. (1994) care afirm c acumularea cu vrsta a
mutaiilor, dei exist, se petrece numai n nucleu i chiar

dac acest fapt este urmat de disfuncii mitocondriale, nu

este vorba de mutaii ale ADN-ului mitocondrial.
Zhang et al. (1993) demonstreaz, ns, existena unei
mutaii prin care adenina din poziia 3243 a mt-ADN-ului
uman este nlocuit cu guanina. Numrul acestor mutaii
crete odat cu naintarea n vrst.
n schimb, Calleja et al. (1993), studiind integritatea
genomului
mitocondrial
al
musculiei
Drosophila
melanogaster, constat excepionala lui stabilitate; efectele
senescenei par a se concentra n aval de mt-ADN, adic n
procesul transcrierii i traducerii informaiei ADN-ului
cromozomal.
Bittles (1992) se refer la deleia (pierderea) unui
fragment de circa 5 kb (mai precis, 4977 perechi de baze),
deleie ce are loc att la om ct i la animalele investigate,
atribuind acestei deleii consecine importante legate de
sinteza de ATP, NADPH precum i de aprarea contra
radicalilor liberi.
De fapt, la animale nu este vorba de o deleie absolut
identic cu cea de 4977 pb a omului. Astfel, la bovine
principala deleie este de 5,3 kb, nivelul ei crescnd de 1001000 ori de la natere pn la btrnee (Marin Garcia et al.,
1994) iar la obolani, deleia predominant este cea de 4834
pb care, n intervalul 6-24 de luni de via crete de circa
100 de ori (Edris et al., 1994). Exist similitudine dar nu
identitate i n ceea ce privete celelalte deleii. Brossas et
al. (1994) identific la oarece deleiile de 3726, 3867 i
4236 pb.
n cortexul frontal al oamenilor avnd vrste cuprinse
ntre 71 i 95 de ani, mt-ADN caracterizat de deleia 4977
pb reprezint 0,13% din mt-ADN-ul total (Blanchard et al.,
1993).
n celulele din pielea uman, deleia 4977 apare numai
dup vrsta de 60 de ani la 20% dintre cei avnd vrsta
cuprins ntre 61 i 70 de ani, la 46% pentru vrstele 71-80
de ani i la 83,4% dup 81 de ani. Incidena deleiei este mai
crescut n pielea expus luminii (Yang et al., 1994).
Corral-Debrinski et al. (1992-a) studiaz deleiile mt-ADN
din miocard constatnd prezena unor fragmente de 4977

perechi de baze al cror numr crete n timp cu maximum

0,007% precum i alte fragmente de 7436 i 10.422 perechi
de baze provenind tot din deleii. Frecvena acestor deleii
crete dup vrsta de 40 de ani.
ntr-un alt articol, Corral-Debrinski et al. (1992-b) constat
o cretere semnificativ a deleiilor mt-ADN 4977 la oamenii
btrni. Fraciunea de mt-ADN care prezint acest tip de
deleie crete n cortex de la 0,00023 la 0,012 la oameni de
67-77 de ani i la mai mult de 0,034 la subieci de peste 80
de ani. Variaii similare au fost observate i n ceea ce
privete deleia de 7436 perechi de baze.
Hsieh et al. (1994) gsesc c deleia 4977 apare dup 36
de ani iar 70% dintre cei trecui de 60 de ani o au. Deleia
6063 poate fi gsit la 47,2% din cei trecui de 60 de ani iar
deleia 7436 se remarc prin variaii foarte mari de la un
individ la altul.
Soong et al. (1992) sugereaz, ns, c deleia 4977
poate fi doar 'vrful icebergului' constituit de ntreaga gam
de mutaii i leziuni ale ADN-ului mitocondrial.
Arnheim i Cortopassi (1992) constat c deleiile de
4977 pb se acumuleaz cu vrsta n celulele post-mitotice
nervoase i musculare, frecvena lor crescnd n creier de
circa 1000 de ori. Acumularea acestor fragmente de deleie
este mai evident n esuturile caracterizate de un consum
sporit de oxigen. Exist dou grupe de deleii. Prima se
caracterizeaz prin faptul c extremitile 5' i 3' ale
fragmentelor ce urmeaz s fie pierdute sunt flancate de
secvene repetitive alctuie din 4 sau mai multe nucleotide;
a doua grup nu are aceast caracteristic.
Fragmentele de deleie ale mt-ADN se pot insera n
genomul nucleic putnd, astfel, deveni posibile cauze ale
senescenei i cancerului. Aa cum arat Shay i Werbin
(1992), fragmente ale mt-ADN se inser, ntr-adevr, n
genomul nucleic. Folosind celule HeLa, autorii arat c
secvene ale mt-ADN care codific subunitatea III a citocromoxidazei C sunt plasate n contact cu capetele 5' ale exonilor
2 i 3 ai oncogenei c-myc. Aceast gen himeric a fost chiar
transcris. Se consider c inseria unor asemenea
fragmente n genom se face fie direct, fie plecnd dela

fragmente de mt-ARN din vacuolele autofagice care dau

natere inseriilor n ADN-ul nucleic prin revers-transcriere.
Dei este nendoielnic faptul c numrul deleiilor n mtADN crete cu vrsta, Gadaleta (1992) apreciaz c
procentul n care au ele loc este mult prea mic pentru a
susine ipoteza rolului primar sau principal al leziunilor mtADN n senescena celular, mai cu seam c ei constat c
n celulele vrstnicilor exist o cantitate mai mare de mtADN dect n cele ale adulilor.
Implicarea
lizozomilor
i
peroxizomilor
n
procesele, asociate senescenei. i lizozomii par a fi
puternic implicai n fenomenele de senescen celular;
termenul de lizozom definete numeroase structuri
delimitate de membrane, ale cror element comun este
prezena hidrolazelor.
Rolul lizozomilor este dublu. Pe de o parte, ei contribuie la
nutriia celulei prin digestia corpurilor fagocitate (i, uneori,
chiar prin digestia unor poriuni din propria celula autofagie) iar, pe de alt parte, particip la aprarea celulei
prin distrugerea unor particule strine sau prin limitarea
extinderii unor procese celulare degenerative, mergnd,
uneori, pn la autodistrugere. Lizozomii sunt principalii
rspunztori pentru producerea pigmenilor de vrst, mai
ales a lipofuscinei.
Din rndul lizozomilor se desprind, ca entiti distincte,
peroxizomii, care sunt organite de mici dimensiuni avnd
funcia de a cataboliza bazele purinice provenite din
degradarea acizilor nucleici, de a participa, alturi de
mitocondrii, la beta-oxidarea acizilor grai (pn la radicalul
acetil ce se va combina cu coenzima A) precum i la reglarea
catabolismului glucozei prin oxidarea NADH.
Beier et al. (1993) studiaz alterarea cu vrsta a
peroxizomilor hepatici i a enzimelor pe care acetia le
conin. Catalaza i acetil-CoA-oxidaza au o activitate sczut
n peroxizomii obolanilor n vrst de 39 de luni n
comparaie cu cei ai obolanilor de numai 2 luni. n schimb,
crete cu vrsta activitatea tiolazei i a urat-oxidazei. Dac
hepatocitele obolanilor tineri conin aproximativ acelai

numr de peroxizomi indiferent de localizare, la obolanii

btrni numrul peroxizomilor este mai mare n celulele
pericentrale fa de celulele periportale. Autorii cred c,
odat cu vrsta, survin modificri importante ale
peroxizomilor, cu consecine asupra metabolismului lipidic.
n plus, scderea catalazei i creterea urat-oxidazei pot
contribui la aa numitul stress oxidativ care pare a fi implicat
n senescen.
Apariia i acumularea unor reziduri metabolice n
celulele post-mitotice
Acumularea lipofuscinei n celulele senescente.
Majoritatea autorilor constat tendina de acumulare
intracelular a lipofuscinei pe msura naintrii n vrst a
celulelor post-mitotice (detalii cu privire la natura i
proprietile lipofuscinei vor fi prezentate n capitolul 9).
Strehler (1962) calculeaz rata acumulrii lipofuscinei n
miocardul uman i constat o relaie de liniaritate, 0,3% din
volumul celular fiind ocupat, n decursul unui deceniu, de
lipofuscin. n miocardul unei persoane de 90 de ani,
lipofuscina ocup 6-7% din volulmul celular (fig.13).

Fig. 13 - Reprezentare grafic a acumulrii lipofuscinei n

fibrele miocardice (pe ordonat este nscris
procentul din volulul celular ocupat de pigment)
Kikugava et al. (1994) constat c, la obolan, organul
care se remarc prin cel mai ridicat nivel al acumulrii de
lipofuscin pe msura naintrii n vrst este rinichiul.
Acumulri mari de lipofuscin au fost observate i n celulele
epiteliului retinian al obolanilor btrni (Rapp et al., 1994).
Dup Gordin (1974), cele mai bogate depozite de
lipofuscin
se
ntlnesc
n
testiculele
roztoarelor
(caracterizate de un nivel foarte mare de acizi grai
polinesaturai), n creier, inim i testicul la cobai i cini
precum i n celulele tractului gastro-intestinal al mutelor

(unde lipofuscina poate ocupa, ctre sfritul vieii, peste

50% din volumul celular).
Sohal et al. (1984) studiaz lipofuscina din celulele
mutelor n vrst de 3 i 13 zile, constatnd c, n acest
interval, volumul ocupat de pigment crete de 2-3 ori (n
funcie de tipul celulei investigate) i nu depinde de gradul
de oxidare al acizilor grai polinesaturai.
La melcul Planorbis din al crui regim alimentar lipsete
vitamina E, concentraia lipofuscinei n nevroglii crete, cu
vrsta, de peste 100 de ori. In prezena vitaminei E, rata
acumulrii se reduce la jumtate (Winstanley & Pentreath,
1985).
Dowson (1989) realizeaz o cercetare complex a
lipofuscinei neuronale, constatnd c se poate vorbi de o
corelaie direct ntre nivelul lipofuscinei i vrsta subiectului
investigat precum i de variaia cantitii de pigment galben
n diferite boli cum ar fi demena Alzheimer i ceroidoza
neuronal. Tot el constat variaii ale coninutului de
lipofuscin n cazul administrrii cronice a unor droguri ca
dihidroergotoxin, etanol, centrofenoxin, clorpromazin.
Drogurile care scad concentraia de lipofuscin (de exemplu,
centrofenoxina) par a avea efect benefic asupra esuturilor,
probabil ca urmare a eliminrii cauzelor care duc la
acumulare de pigment, cauze legate de atacul radicalilor
liberi.
Cei mai muli autori consider c lipofuscina nu este
toxic dar poate aduce prejudicii celulei prin micorarea
volumului efectiv disponibil i prin stnjenirea difuziei unor
molecule i ioni sau a circulaiei unor molecule semnal
(Gordin, 1974).
n legtur cu acumularea n timp a pigmentului galben,
este interesant faptul c unele celule nu sunt deloc afectate,
dar altele ncep foarte devreme s conin acest pigment.
De exemplu, la oareci, neuronii mari din nucleul vestibular
lateral acumuleaz cu vrsta mult mai mult lipofuscin
dect neuronii mici. Trebuie remarcat, de altfel, c n timp ce
numrul neuronilor mici rmne constant cu vrsta, numrul
neuronilor mari scade de la 488 la vrsta de 25 luni, la 298
la vrsta de 31 luni (Sturrock, 1989). Administrarea de acetil-

L-carnitin (ALCAR) reduce n mod semnificativ acumularea

de lipofuscin n neuronii piramidali cerebrali (Amenta et
al.,1989).
Alcoolismul cronic crete rata acumulrii cu vrsta a
lipofuscinei n creier. Suprimarea alcoolului, dup cum arat
Paula-Barbosa et al. (1991), crete nc i mai mult rata
acumulrii, fenomen ce poate fi contracarat prin
administrare
de
piracetamol,
ale
crui
proprieti
antioxidante i de protecie a membranelor intra-neuronale
sunt cunoscute.
Davies et al. (1983) constat c neuronii nucleilor
supraoptici prelevai de la oareci tineri (6 luni) i btrni (28
luni) produc aceeai cantitate de granule neurosecretorii ce
conin hormoni, dei neuronii oarecilor btrni conin mai
mult lipofuscin dect cei ai oarecilor tineri, plednd
pentru lipsa de toxicitate a pigmentului galben. La concluzii
similare ajung i Collins & Thaw (1983) care arat c
acumularea lipofuscinei, chiar masiv, nu afecteaz
capacitatea celulelor nevrogliale umane de a supravieui
subcultivrii artificiale i de a reintra n ciclul celular normal.
Acumularea de lipofuscin este mai rapid n culturile de
celule in vitro, aa cum arat rezultatele experienelor lui
Thaw et al. (1984); diferite substane pot accelera sau
reduce ritmul de acumulare a pigmentului galben
(prooxidani ca vitamina C, antioxidani ca vitamina E,
dimetilsulfoxidul,
glutationul
redus
etc.).
Metil-feniltetrahidropiridina (MPTP) induce acumularea rapid a
lipofuscinei
n
neuronii
dopaminergici
ai
retinei;
Hadjiconstantinou et al. (1987) cred c acest efect este legat
de radicalii liberi ce apar n procesul metabolizrii MPTP.
n ceea ce privete vrsta la care lipofuscina i face
apariia, Nakano et al. (1993) constat c la maimuele
Macaca fascicularis, pigmentul galben apare n miocard la
vrsta maturizrii sexuale iar rata acumulrii ulterioare nu
depinde de durata de via caracteristic diferitelor specii de
primate ale cror reprezentai au fost analizai.
Odat cu vrsta, apar i alte depozite de produi greu
metabolizabili. Aa sunt granulele ceroid-lipofuscinice,
bogate n enzime lizozomale i fluorescente. Ele au, spre

deosebire de granulele de lipofuscin, un profil lamelar

caracteristic (Wisniewki & Wen, 1988).
Depuneri de amiloid n esuturile senescente. Herriot
& Walker (1989) studiaz componenta P a amiloidului n
testicolul uman, de-a lungul naintrii n vrst. Amiloidul P
este invariabil detectat n asociaie cu fibrele elastice din
jurul tubilor seminiferi i n vasele sangvine, mai ales dup
vrsta de 30 de ani i niciodat sub 18 ani. Yokota et al.
(1989) msoar activitatea factorului de intensificare
amiloid (AEF) n splina de diferite vrste i constat c
acesta crete cu timpul.
Morys et al. (1994) constat c, la cini, depunerile de
amiloid n creier ncep la vrsta de 17 ani i progreseaz
rapid n intervalul 17 - 19 ani.
Depunerile de amiloid n creier se fac sub form de plci
de amiloid (numite i plci neuritice sau plci senile).
Principala component a acestor plci este un polipeptid
solubil alctuit din 42 de aminoacizi (numit 42 aa- betaamiloid sau proteina A4) care provine dintr-un precursor ce
are o molecul mult mai mare i care este sintetizat n toate
tipurile de celule; cu toate acestea, principalul (dac nu
singurul) organ n care apar depuneri de beta-amiloid este
creierul.
Meier-Ruge et al. (1994) crede c declanarea acumulrii
de beta-amiloid n creier este reducerea sub 50% a
turnoverului energiei oxidative, metabolismul normal al
precursorului de amiloid fiind afectat de lipsa de ATP. La
rndul lor, Nakamura et al. (1994) susin c expresia,
metabolismul i transportul precursorului beta-amiloid sunt
afectate de procesele senescente.
n cazul sindromului Down i al bolii Alzheimer se
constat depuneri mari de amiloid n creier (Friedlich &
Butcher, 1994). De altfel, plcile senile i aa numitele
mpsliri neurofibrilare intraneuronale pot fi considerate
semne patognomonice n boala Alzheimer (Beeson et al.,
1994).
Printre pigmenii care se acumuleaz cu vrsta n neuroni
se numr i neuromelanina, produs de oxidare aprut n

sinteza catecolaminelor. Fenomenul este mai rspndit la

primate (Herrero et al. 1993).
Modificri senescente ale citoscheletului i ale
matrixului extracelular
Citoscheletul (sau scheletul celular) este alctuit din
filamente de natur proteic, dispuse ntr-o reea
tridimensional extins n citoplasm i avnd funcia de a
conferi celulei o form optim n diferitele ei etape de
dezvoltare, de a crea condiiile necesare schimbrii acestei
forme i de a permite deplasarea activ a organitelor
celulare n citoplasm. Citoscheletul pare a fi implicat, de
asemenea, i n numeroase alte procese ce au loc la nivelul
celulei, printre care transmiterea mesajelor informaionale,
nvarea i memorizarea etc.
Bacteriile nu dispun de citoschelet; el pare s existe
numai n celulele eucariote.
Scheletul celular este alctuit din microfilamente de
actin, microtubuli i filamente intermediare.
Microfilamentele de actin sunt formate din monomeri de
actin globular (G-actin) dispui n dou iruri liniare
paralele, rsucite sub forma unei duble elice (figura 14).

Fig.14

Arhitectura caracteristic a filamentelor de actin

Filamentele de actin joac un rol important n edificarea
citoscheletului tuturor tipurilor de celule, ndeosebi prin
realizarea n imediata vecintate a membranei celulare a
unei reele bidimensionale sau tridimensionale. Dup cum se
tie, filamentele de actin reprezint, de asemenea, un
component fundamental al structurilor contractile din fibrele
musculare. n reelele de actin, lanurile de F-actin (actin
fibrilar) sunt interconectate prin legturi intercatenare
('cross-links') realizate de aa numiii factori de gelaie,
printre care se numr gelactina, alfa-actinina, fascina,
fimbrina i mai ales filamina.

Filamina este un dimer format din dou polipeptide

identice legate cap la cap, ale cror extremiti sunt
prevzute cu cte un loc de legare pentru actin (figura 15).

Fig.15 - Realizarea reelei

tridimensionale actinice prin interconectarea filamentelor
de actin
Pe extremitile libere ale filamentelor de actin se pot
fixa, la un moment dat, anumite molecule proteice (capping
proteins, fragmin, severin, accumentin, gelsolin, vilin etc.)
care au tendina de a separa filamentele de actin unele de
altele i de a opri creterea lor n lungime, blocnd ataarea
unor noi monomeri de actin globular.
Kim et al. (1992) arat c n celulele prelevate din
corneea animalelor tinere, F-actina formeaz reele cu
ochiuri hexagonale, avnd forme de o regularitate
remarcabil. Pe msura naintrii n vrst, aceast reea
devine din ce n ce mai dezordonat.
n eritrocite, citoscheletul format din F-actin se leag de
membrana celular prin intermediul unor molecule de tipul
spectrinei i ankirinei. Spectrina formeaz o reea
bidimensional n care tetrameri de spectrin sunt
interconectai cu ajutorul unor filamente foarte scurte de Factin (figura 16). Moleculele de ankirin au relaii strnse cu
moleculele proteice din membran, ndeosebi cu cele din aa
numita band 3.

Fig.16 - Relaii ntre

membrana celular i reeaua de spectrin
n neuroni, rolul spectrinei din eritrocite este preluat de
fodrina aflat n citoplasma perimembranar, unde leag
filamentele de actin cu membrana celular. Printre altele,
fodrina regleaz i numrul receptorilor pentru mediatorul
chimic L-glutamat, fiind, astfel, implicat n procesele de
nvare i memorizare. La rndul ei, fodrina este sub
controlul unei proteaze, numit calpain I, care o degradeaz
n anumite condiii.
Bahr et al. (1994) constat scderea cu vrsta a
concentraiilor de actin, talin, ankirin i spectrin n
creierul oarecilor, precum i creterea proteinei tau (o
protein de 63 kDa, mai cunoscut prin faptul c este
implicat n apariia mpslirilor neurofibrilare din neuronii
senesceni sau ai celor bolnavi de maladii degenerative de
tip Alzheimer).
Jonciunea citoscheletului actinic cu membrana celular
difer de la celul la celul. La aceast legtur iau parte
molecule de tipul vinculinei i talinei precum i alfa i beta
integrinele, care leag reeaua citoscheletal de receptorii
fibronectinei aflai n membran. Astfel, se asigur
conexiunea citoscheletului cu matrixul extracelular, un rol de
seam avndu-l n acest proces moleculele glicoproteice
adezive de tipul fibronectinei care exist sub form de

dimeri, oligomeri i chiar sub form de fibrile interconectate

prin legturi disulfidice (Horwitz et al., 1986) (figura 17)

Fig.17 - Reprezentare schematic a relaiilor dintre

citoscheletul
de actin,
proteinele
membranare
i
fibronectina din matrixul extracelular
Fibronectina este o protein extracelular care a fost
izolat din preparatele de fibroblati cultivai in vitro. La
celulele nevrogliale i n cele ale esuturilor embrionare, rolul
fibronectinei este preluat de tenascin, care exist sub forma
unui hexamer n care monomerii sunt dispui ca spiele unei
roi.
Implicarea n procesele de senescen a fibronectinei a
atras atenia unui numr relativ mare de cercettori. Martin
et al. (1990) determin expresia genelor care codific
fibronectina n fibroblati, constatnd c nivelul ARN-ului
mesager pentru aceast protein crete n faza de
senescen clonal a culturilor de fibroblati.
La acelai rezultat ajung i Kumazaki (1992) i Kumazaki
et al. (1993), care mbogesc aceast informaie, artnd c
un fenomen similar se petrece nu numai n cazul
fibroblatilor care mbtrnesc clonal in vitro ci i n cazul
fibroblatilor recoltai de la donori vrstnici.
Studiind
prin
tehnici
imunocitochimice
nivelul
fibronectinei n membranele bazale ale diferitelor celule,
Vitellaro-Zuccarello et al. (1992) constat c fibronectina
apare sub form de conglomerate dispuse ntr-o manier
discontinu de-a lungul fibrelor de colagen iar concentraia
ei manifest o tendin de scdere cu vrsta, cel puin n
dermul reticular.

Rasoamanantena et al. (1993) constat un nivel crescut

al biosintezei de fibronectin n fibroblastele senescente
umane cultivate in vitro. In schimb, Takasaki et al. (1994)
observ c n aorta obolanilor nu se nregistreaz creteri
cu vrsta a concentraiei de fibronectin.
Microtubulii sunt formai din monomeri de tubulin
dispui n iruri strns spiralate formnd cilindri cu diametrul
exterior de 24 nm i diametrul interior de 14 nm (figura 18).
La formarea microtubulilor particip i numeroase alte tipuri
de proteine de care depinde stabilitatea n timp i
solubilitatea n diferii solveni ale acestor structuri dinamice
citoscheletale, implicate mai ales n diviziunea celular.
Exist substane de tipul colchicinei care mpiedic
polimerizarea tubulinei i, ca o consecin, suprim
diviziunea celular.

Fig.18 - Reprezentare schematic a microtubulilor

Fifkova & Morales (1992) studiaz variaia n cursul
senescenei a raportului dintre tubulin i alfa-tubulina

acetilat i constat o cretere a acestui raport pe msur ce

obolanii, utilizai ca animale de experien, mbtrnesc.
Filamentele intermediare sunt mai groase dect
filamentele de actin dar mai subiri dect microtubulii.
Exist mai multe tipuri de filamente intermediare. n tipul
I predomin keratina, n tipul II exist mult vimentin (n
creier) i desmin (n muchi, unde leag liniile Z ale
miofibrilelor vecine). Tipul III de filamente intermediare este
reprezentat de neurofilamente iar tipul IV, de proteine din
lamina nuclear.
Proteinele care alctuiesc filamentele intermediare sunt
foarte rezistente, stabile i insolubile n majoritatea
solvenilor. Ele formeaz o reea dens n jurul nucleului,
radiind ctre periferia celulei. Monomerii acestor proteine au
o regiune central care conine 310 reziduri de amino-acizi
dispui ntr-un alfa-helix (poriunile colorate n negru din
fig.19), ntrerupt, ns, de trei zone nguste non-alfa-helix.
Regiunea central se continu prin dou extremiti mai
lungi sau mai scurte, n funcie de tipul proteinei.
Aceste proteine pot exista ca monomeri, ca dimeri, ca
tetrameri (protofilamente) sau ca filamente groase de 10 nm
alctuite din 8 protofilamente (adic din 32 de lanuri
polipeptidice) (fig.19).

Fig.19 - Reprezentare schematic a structurii filamentelor

intermediare
Rolul jucat de filamentele intermediare pare a fi pur
mecanic, deoarece experienele au artat c celula poate
supravieui i n lipsa lor. Filamentele intermediare pot
alctui reele tridimensionale datorit unor molecule de tipul
plectinei care realizeaz legturi intercatenare (Wiche et al.,
1993).
Exist relativ puine lucrri ce descriu participarea
filamentelor intermediare n procesul de senescen celular.
ntr-una dintre acestea, Ward et al. (1992) studiaz prin
tehnici imunohistochimice modificarea cu vrsta a expresia
vimentinei n rinichiul obolanilor de diferite vrste, precum
i n rinichii unor oameni de diferite vrste. Autorii citai
constat c la embrioni, la nou nscui i la aduli tineri de
obolani, vimentina nu este exprimat n tubulii renali
corticali. Ea nu exist nici n rinichii copiilor sub doi ani. n
schimb, la vrstnici, vimentina exist din abunden. Autorii
numesc trecerea celulei din stadiul n care nu exprim

vimentin n cel n care vimentina i face apariia n

citoplasm, metaplazie de vimentin.
Matrixul extracelular (ME) este o reea de macromolecule
secretate de celule. El asigur asocierea celulelor n vederea
formrii de esuturi i organe, permind, totodat, migrarea
ordonat a celulelor n procesele de cretere i de
dezvoltare.
n multe cazuri, asocierea celulelor se face nemijlocit, prin
conexiuni intercelulare, aa cum se ntmpl cu celulele
epiteliale care realizeaz ntre ele jonciuni strnse. Cel mai
adesea, ns, legturile dintre celule se realizeaz prin
intermediul matrixului extracelular.
Kantorova (1994) descrie matrixul extracelular ca o
structur complex supramolecular, alctuit din colagen
polimerizat,
elastin,
proteoglicani
i
glicoproteine
structurale. Este de remarcat feed-back-ul permanent dintre
matrix i celulele conjunctive precum i existena unor relaii
structurale i funcionale ntre membranele bazale, matrixul
extracelular i pericelular i citoschelet, relaii n care un rol
important revine integrinelor transmembranare.
n matrixul extracelular se afl cel puin 11 tipuri de
colagen, 8 - 10 tipuri de proteoglicani, peste 12 tipuri de
glicoproteine structurale precum i elastin (Robert, 1986).
Macromoleculele care intr n alctuirea matrixului
extracelular pot fi clasificate n dou categorii. Prima
categorie este reprezentat de proteine fibroase care pot fi
structurale (colagen i elastin) i adezive (fibronectin,
laminin).
n
cea
de
a
doua
categorie
intr
glicozaminoglicanii (GAG) (acid hialuronic, condroitin-sulfat,
heparan-sulfat, keratan-sulfat, heparin etc.).
Moleculele de glicozaminoglicani se caracterizeaz prin
numeroasele lor sarcini negative care atrag ionii de sodiu
puternic hidratai asigurnd, prin cantitatea mare de ap
reinut, att turgorul caracteristic tesuturilor ct i o mare
rezisten la compresiune mecanic. GAG formeaz
mpreun cu proteinele aa numiii proteoglicani. De fapt,
GAG se inser de-a lungul lanurilor polipeptidice, la distane
de 10-20 nm unii de alii, perpendicular pe axa longitidinal
a lanului (figura 20).

Fig. 20 - Reprezentare
schematic a structurii moleculare a proteoglicanilor
Spre deosebire de oligozaharidele ramificate care intr n
componena glicoproteinelor, glicozaminoglicanii nu sunt
ramificai.
Roughley & Lee (1994) fac o amnunit descriere a
celor 5 proteoglicani din matricea extracelular a cartilajului
hialin. Cel mai mare dintre proteoglicani este agrecanul, care
are peste 100 de lanuri de condroitin-sulfat i keratan-sulfat.
El interacioneaz cu acidul hialuronic pentru a realiza
agregate mari de proteoglicani. Pentru a-i ndeplini aceast
funcie legat de proprietile osmotice ale cartilajului,
agrecanul este prevzut cu numeroase sarcini negative
furnizate de lanurile de glicoaminoglicani. Printre ceilali
proteoglicani, a cror menire este de a interaciona cu
colagenul, se numr decorinul (prevzut cu un lan de
dermatan-sulfat), biglicanul (cu dou lanuri de dermatan-

sulfat) i fibromodulina. Decorinul i fibromodulina

interacioneaz cu colagenul tip II din matrix i, mpreun,
pot juca un rol important n fibrilogeneza acestuia i n
interaciunile interfibrilare. Biglicanul se afl n matrixul
pericelular unde interacioneaz cu colagenul tip IV. Autorii
apreciaz c chiar i colagenul tip IX poate fi considerat un
proteoglican de vreme ce poate purta un lan de
glicozaminoglican.
Gelurile de proteoglicani joac un rol mai mult sau mai
puin important n controlul difuziei micromoleculelor i
ionilor n spaiul extracelular precum i n schimburile de
substan ntre celule i mediul extracelular. Acest lucru este
evident n esuturile conjunctive avasculare cum sunt
cartilajele, discurile intervertebrale, corneea etc., unde
dificultile de oxigenare sunt cu att mai mari cu ct cile
de difuzie sunt mai lungi (situaie ntlnit n cazul
structurilor nevascularizate de mari dimensiuni aparinnd
organismelor de talie mare). Situaia oxigenrii n aceste
esuturi depinde i de vrsta organismului i poate fi
apreciat, dup Scott (1992), pe baza raportului cantitativ
dintre dou componente ale matrixului i anume, condroitinsulfat (a crui sintez necesit mult oxigen) i keratan-sulfat,
mai puin pretenios din acest punct de vedere.
O form special a matrixului extracelular este aa
numita membran bazal (sau lamina bazal) a celulelor.
Membrana bazal poate nveli ntreaga celul,
alturndu-se membranei celulare pe toat suprafaa
acesteia, aa cum se ntmpl n cazul celulelor musculare,
adipoase sau al celulelor Schwann. n alte cazuri, membrana
bazal realizeaz un strat continuu pe care sunt aezate
celulele care intr n contact cu ea numai printr-o regiune
limitat a membranei lor celulare (epitelii, endotelii etc.).
(figura 21)

Fig. 21 - Reprezentri schematice ale membranei bazale

ntr-o seciune prin piele: 1-celule epiteliale; 2-membrana
bazal; 3-macrofag; 4- fibroblast; 5-glicosaminoglicani; 6fibre de colagen; 7-capilare; 8-fibre elastice; 9-adipocit
Membrana bazal este format din lamina lucida (care
este un strat transparent pentru electroni) ce ader la
membrana celular, lamina densa, care este o reea dens
bogat n colagen de tip IV i mrginit pe ambele fee de
straturi formate de proteoglicani (mai ales heparan-sulfat) i
glicoproteine (laminin i entactin) i, n sfrit, lamina
reticulata, care leag membrana bazal de esutul
conjunctiv. Cel mai bine definite glicoproteine ale membranei
bazale sunt cele de laminin care au o form de cruce (figura
22), fiind alctuite dintr-un lan A i dou lanuri B. Aceast
configuraie permite lamininei s stabileasc, n acelai timp,
legturi cu moleculele de colagen IV, cu receptorii de
laminin de pe suprafaa celulei precum i cu moleculele de
heparan-sulfat.

Fig.22 - Reprezentare schematic a structurii i a formei

principalelor molecule ce intr n compoziia matrixului
extracelular
Matrixul extracelular, n general, i membrana bazal, n
special, joac roluri importante pentru structura i funcia
celulelor cu care se afl n contact. Rune et al. (1992) cultiv
celule Sertoli pe diferite matrixuri extracelulare i constat
c gradul de difereniere celular, forma i ultrastructura
acestor celule au de ctigat dac matrixul este bogat n
laminin, n comparaie cu situaiile n care matrixul este
mbogit n special cu colagen, fibronectin sau sulfat de
heparan.
Odat cu trecerea timpului, apar tot mai numeroase
semne de senescen a matrixului extracelular.
Dup cum afirm Robert (1993) declinul cel mai rapid cu
vrsta l marcheaz esuturile elastice (vasele, plmnii,
pielea etc.) care au mult matrix extracelular n structura lor.
La nivelul acestor organe, sunt afectate att celulele (care sar apropie de limita Hayflik a diviziunilor permise) ct i
fibrele matrixului angajate n legturi intercatenare, atacate
de radicalii liberi sau degradate proteolitic.

n procesul de senescen se constat adesea ngroarea

membranelor bazale. Curri (1986) observ acest fenomen n
cazul membranelor bazale de la nivelul vaselor sangvine
foarte mici i pune acest proces pe seama creterii masive a
cantitii de proteoglicani. Dup acest autor, microvasele
arteriale, venoase i limfatice formeaz, mpreun cu
substana bazal a esutului conjunctiv n care sunt
incorporate, adevrate uniti funcionale. Henry et al.
(1992) noteaz apariia, odat cu naintarea n vrst, a unor
adevrate 'gulere' bogate n colagen dispuse n jurul micilor
vase de snge din timus. Aceste structuri par a controla
schimburile de molecule i ioni la nivelul capilarelor din
timus, comportndu-se ca adevrate 'bariere hemato-timice'
(dup cum se exprim autorii).
Cartilajele btrne se remarc, dup Vilim & Fosang
(1994), prin cantiti sczute de decorin i biglican precum i
prin cantiti importante de fragmente de agrecan trunchiat .
La oarecii cu senescen accelerat (SAM - un model
recent pentru studiul senescenei la roztoare) crete
grosimea membranelor bazale iar dispoziia fibrelor de
colagen capt un aspect dezordonat.
n pielea celor trecui de 60 de ani apar alterri
cantitative i calitative ale glicozicanilor, n special ale
acidului
hialuronic
i
dermatan-sulfatului.
Scderea
concentraiei de acid hialuronic este cauza scderii
turgiditii, a apariiei ridurilor i a pierderii elasticitii pielii
(Gersetich et al., 1994).
Meyer & Stern (1994) vorbesc despre hialuronan ca
despre un component major al matrixului extracelular din
piele, implicat n reinerea unor cantiti importante de ap
la persoanele tinere. Autorii constat cu oarecare surpriz
c nici concentraia i nici mrimea moleculei de polimer nu
se modific cu vrsta, dei remarc asocieri mai puternice cu
structurile celulare.
Ichihara et al. (1993) constat creterea volumului ocupat
de fibrele de colagen n matrixul extracelular din testicolul
obolanilor de vrste naintate, ca i n membrana bazal din
pereii vaselor de snge ale acestor animale. Takada et al.
(1993) studiaz liniile de oareci caracterizate de o

senescen accelerat i observ c n membrana bazal a

capilarelor acestora distana dintre fibrele de colagen crete
ca urmare a apariiei n jurul acestora a unor fibrile foarte
fine, tot de colagen. Ca urmare, membrana bazal a
capilarelor se ngroa mult. De Jong et al. (1992), studiind
cu ajutorul microscopului electronic seciuni din creierul
obolanilor btrni, constat dou tipuri de modificri n
membrana bazal, sub forma apariiei la acest nivel a unor
incluziuni membranoase precum i sub forma fibrozei i a
ngrorii membranei bazale. Autorii citai constat c la
obolanii foarte vrstnici, fibrele de colagen ncep s se
depolimerizeze iar fibroza membranei bazale face loc
treptat ngrorii acesteia. Fornieri et al. (1992) constat i
ei producerea unei fibroze progresive la nivelul matrixului
extracelular din pereii aortei de obolan, fibroz asociat cu
modificri ale fibrelor elastice. Radner et al. (1994) remarc
ngroarea cu vrsta a membranei bazale glomerulare,
datorit acumulrii de colagen.
Modificri senescente ale colagenului i elastinei
din matrixul extracelular i din esutul conjunctiv
Colagenul reprezint un sfert din cantitatea total de
proteine a mamiferelor i 5% din masa lor corporal.
Moleculele de colagen sunt secretate de fibroblaste, sub
forma unor alfa-lanuri; trei asemenea alfa-lanuri se
rsucesc unele n jurul celorlalte pentru a forma o molecul
de colagen de circa 300 nm lungime i 1,5 nm grosime,
molecul caracterizat printr-o structur rigid de tip triplu
helix.
Structura primar a colagenului scoate n eviden
prezena rezidului glicinei, care reprezint fiecare al treilea
reziduu amino-acidic, schema structurii primare putnd fi
scris astfel: Glicin - aa - aa - Glicin - aa - aa - Glicin - aa
- .. etc. n acest context, devine evident de ce substituirea
glicinei cu un alt amino-acid poate avea efecte catastrofale
asupra structurii triplului helix (mai ales dac amino-acidul
substituent este cisteina, capabil s genereze legturi
disulfidice). Poziiile celorlali aminoacizi pot fi ocupate de
numeroase tipuri de reziduri de aminoacizi. O proporie
neobinuit de mare aparine, ns, prolinei
(12,5%) i

hidroxiprolinei (10 %). De altfel, hidroxiprolina este un

amino-acid care poate fi ntlnit numai n colagen, astfel
nct msurarea cantitii totale de colagen dintr-un esut se
poate face determinnd nivelul hidroxiprolinei n acel esut.
Se cunosc astzi peste 20 de tipuri de lanuri
polipeptidice de colagen, fiecare fiind codificat de o gen
bine definit. Aceste lanuri sunt notate prin simbolurile 1(I),
(II), 1(III) etc., 2(I), 2(II), 2(III) etc., 3(III), etc.
Moleculele de colagen se realizeaz prin rsucirea sub
form de triplu helix a 3 -lanuri de colagen . Dei, teoretic,
exist peste 1000 de posibiliti de combinare cte trei a
-lanurilor, se cunosc numai circa 10 tipuri de molecule de
colagen dintre care mai rspndite sunt :
Tipul I : 1(I)-1(I)-2(I), aflat n piele, oase, tendoane sub
form fibrilar
Tipul II 1(II)-1(II)-1(II), aflat sub form fibrilar n
cartilaje, discuri intervertebrale, corpul vitros al ochiului etc.
Tipul III 1(III)-1(III)-1(III), aflat n piele, vase, organe
interne sub form de fibre
Tipul IV 1(IV)-1(IV)-2(IV), care formeaz o reea
poligonal n membrana bazal.
Interesant este faptul c n genele care codific -lanurile
i care au circa 30-40 kilobaze sunt intercalai 50 de introni
(regiuni care nu codific proteine) care reprezint 70%-90%
din numrul total de nucleotide. Cei 50 de exoni (care
codific -lanuri) sunt alctuii fiecare din 54 de nucleotide
sau dintr-un numr ce este multiplu exact al valorii de 54, ca
i cum ar fi vorba de o reduplicare multipl a unei gene
primordiale alctuit din 54 de nucleotide. Fapt este c
exist mari asemnri ntre colagenul extras de la
vieuitoare aparinnd unor specii foarte puin nrudite.
Astfel, Guo et al. (1991), prezint comparativ secvena
amino-acizilor n dou lanuri similare de colagen, unul
aparinnd omului iar cellalt provenind de la nematodul
Caenorhabditis elegans, subliniind asemnrile dintre ele.
Alfa-lanurile de colagen se sintetizeaz la nivelul unor
ribozomi legai de membrana reticulului endoplasmic i sunt
injectai, apoi, n lumenul acestuia sub form de precursori
sau pro--lanuri care se deosebesc de -lanuri prin faptul c

au la extremiti amino-acizi suplimentari sub forma unor

propeptide. n lumenul reticulului endoplasmic are loc
hidroxilarea prolinei i lizinei, care devin hidroxiprolin i
hidroxilizin. Pro--lanurile se combin trei cte trei, dnd
natere unor molecule de procolagen, care prsesc
fibroblastul i i fac apariia n mediul extracelular, unde
pierd propeptidele (excepie face tipul IV de colagen care nu
i le pierde), devenind, n sfrit, molecule de colagen (fig.
23).

Fig.

23

Reprezentare schematic a sintezei colagenului

Moleculele de colagen au tendina de a se asocia n
structuri fibrilare. Molecula unic de colagen format din trei
lanuri poart numele de tropocolagen i are un diametru de
1,5 nm. Moleculele de tropocolagen se asociaz n fibre de
colagen cu diametrul cuprins ntre 10 i 300 de nanometri.
Dei colagenul este degradat ncet dar continuu de
colagenaze, turnoverul su este foarte lent; moleculele de
colagen rmn ca atare n esuturi timp de zeci de ani (spre

deosebire de cele mai multe proteine celulare care au un

timp de njumtire de ordinul zilelor sau chiar al orelor).
Odat formate, fibrele de colagen sunt ntrite prin
legturi covalente la nivelul rezidurilor lizinice aparinnd
aceluiai lan sau unor lanuri diferite. Aceste legturi
intercatenare (cross links) se adaug legturilor de
hidrogen care asigur structura de triplu helix.
Efectele trecerii timpului asupra colagenului se manifest
sub aspect cantitativ i calitativ.
Modificri cantitative ale colagenului din esuturi
senescente. Din punct de vedere cantitativ, se observ
modificri ale cantitii totale de colagen raportat la masa
fragmentului de esut investigat; au loc, de asemenea,
modificri, odat cu naintarea n vrst, ale raportului dintre
cantitile reprezentate de diferitele tipuri de colagen.
Oikarinen (1994) arat c proteina colagen reprezint
70%-80% din greutatea pielii uscate. Odat cu vrsta,
sinteza de colagen n piele scade, la fel ca i grosimea pielii
(n special dup 70 de ani).
Castelo-Branco et al. (1992) arat c n pielea femeilor
avnd vrste mai mari de 40 de ani se remarc o scdere
progresiv a cantitii de colagen. Vitarello-Zuccarello et al.
(1994) constat c densitatea fibrelor de colagen din piele
crete cu vrsta pn la 40 de ani, dup care scade. n alte
esuturi, ns, colagenul se acumuleaz cu vrsta, aa cum
se petrece cu discurile intervertebrale la om (Olczyk, 1992).
n unele esuturi, cantitatea de colagen ajunge, chiar, s se
tripleze la vrste naintate (Velican & Velican, 1970).
Scderea cantitii totale de colagen din piele poate avea
drept cauz fie reducerea ratei sintezei colagenului, fie
creterea ritmului de distrugere a colagenului prin atacul
colagenazei.
Experiene cu amino-acizi marcai radioactiv arat c
incorporarea acestora n colagen nu mai are loc la obolanii
avnd vrste mai mari de 2 ani, semn c, odat cu
naintarea n vrst, biosinteza de colagen nceteaz.
Reishner & Menzel (1994) arat c incorporarea unor
aminoacizi n tendon este mai mare la tineri dect la btrni.

Studiile realizate asupra expresiei colagenului n

principala celul care l fabric, fibroblastul, arat c, odat
cu senescena clonal a fibroblastului cultivat in vitro,
expresia colagenului scade, cu deosebire cea a colagenului
de tip I. Mai mult nc, o bun parte a moleculelor de
colagen sintetizate este degradat nc nainte de trecerea
moleculelor de colagen n spaiul extracelular (Martin et
al.,1990). Exist multe nepotriviri ntre datele prezentate n
diferite lucrri, cu privire la acest aspect. Astfel, dac Martin
et al. (1990) afirm c nivelul m-ARN pentru colagenul I
scade n fibroblastele btrne (spre deosebire de m-RNA
pentru colagenul III care crete, fapt constatat i de VitellaroZuccarello et al. 1992), datele publicate de Peleg et al.
(1993) arat c n fibroblastele recoltate de la obolanii
btrni, m-ARN pentru colagenul I crete. Analiznd n
detaliu afirmaia conform creia raportul colagen III/colagen
I scade cu vrsta, Mays et al. (1988) spun c acest lucru este
adevrat n unele esuturi (piele) dar nu n altele (inim i
plmni).
Dup Brinckmann et al. (1994), referitor la colagenul
sintetizat de fibroblati recoltai de la oameni tineri i de la
oameni btrni, nu exist nici o diferen privind raportul
dintre colagenul III i colagenul I i nici ntre nivelul
hidroxilrii unor aminoacizi. Se pare c fibroblatii menin
toat viaa un nivel constant al sintezei de colagen, din toate
punctele de vedere.
Dimpotriv, Dumas et al. (1994) ajung la concluzii
diferite: biosinteza de colagen realizat de fibroblati
prelevai de la tineri i de la btrni scade cu vrsta (pentru
colagenul I i pentru colagenul III, cu 29% dup vrsta de 49
de ani).
Kovanen & Suominen (1989) studiaz colagenul din
muchi i constat o participare mai marcat a colagenului
de tip I n procesele senescente, deoarece concentraia
acestui tip de colagen crete cu vrsta n dauna colagenului
de tip III. Tot ei arat c, n general, rata biosintezei de
colagen scade cu vrsta dar aceast scdere este mai mic
n muchii leni supui unui antrenament fizic de lung
durat. i Goldspink et al. (1994) arat c mbtrnirea duce

la scderea expresiei colagenului n muchi; dup ei,

creterea fibrozei musculare cu vrsta nu este rezultatul
expresiei genei colagenului ci, mai curnd, o diminuare sau o
alterare a degradrii colagenului.
Fedarko et al. (1992) arat c nivelul colagenului crete
odat cu vrsta donorului, atingnd un maxim la vrsta
pubertii, dup care scade, ncepnd cu vrsta de 20 de ani,
la o treime din nivelul iniial.
Modificri senescente mecanice i termodinamice
ale colagenului. Schimbrile calitative ale colagenului
provocate de trecerea timpului se reflect, printre altele, n
proprietile mecanice i termodinamice ale esutului
conjunctiv fibros. Cele mai multe experiene de acest tip,
iniiate de F.Verzar, au utilizat ca model biologic tendonul din
coada obolanilor de diferite vrste. S-a constatat c fibrele
de colagen au tendina general de a se contracta prin
nclzire. Un fragment de tendon recoltat de la un obolan
tnr, fragment nclzit la 58C, se scurteaz cu un sfert din
lungimea sa; dac, dei nclzit, este mpiedicat s se
scurteze, tendonul dezvolt o anumit for de contracie.
S-a constatat c fora necesar pentru a bloca 50% din
scurtarea tendonului unui obolan de 18 luni este de 3,9 ori
mai mare dect cea necesar n cazul unui obolan de 3 luni.
Tendonul cozii unui obolan de de 5 luni se scurteaz cu
20% la temperatura de 58C i ntr-un interval de 7 minute.
La un obolan n vrst de 24 de luni, scurtarea atinge 70%
la aceeai temperatur i n acelai interval de timp (Verzar
F., Gerontologia, 1964, 9, 209-221, citat n Velican & Velican,
1970).
Devine, astfel, posibil s se determine vrsta biologic a
tendonului din coada de obolan prin diferite metode, cum ar
fi:
- msurarea forei necesare pentru a mpiedica scurtarea
n urma unei nclziri progresive controlate
- determinarea temperaturii la care ncepe contracia i a
celei la care contracia este maxim
- determinarea temperaturii la care fibrele ncep s se
rup n situaia n care este mpiedicat scurtarea

- msurarea perioadei de timp necesar apariiei relaxrii

dup contracia maxim
- determinarea cantitii de hidroxiprolin care este
eliberat n cursul procesului de contracie termic
n ceea ce privete acest ultim tip de experiment,
cercetrile efectuate de Verzar F. i N.Mayer, Gerontologia,
1961, 5, 163 (citat de Velican & Velican, 1970) arat c prin
contracia termic a tendonului unui obolan n vrst de 30
- 60 de luni se elimin doar 25% din hidroxiprolina total,
spre deosebire de procentul de 75 - 90 constat n cazul
obolanilor n vrst de 1 - 3 luni.
Woo et al. (1986) supun la teste mecanice ligamente
prelevate de la iepuri de diferite vrste i constat o cretere
semnificativ a tensiunii de rupere ca rezultat al maturizrii
i al mbtrnirii colagenului. Tot odat, are loc i creterea
cu vrsta a ariei suprafeei de histerezis a ciclului ntindererelaxare.
Dac proprietile mecanice ale colagenului se schimb
mult odat cu naintarea n vrst n cazul obolanilor,
iepurilor i al altor mamifere de mici dimensiuni, nu acelai
lucru pare s se petreac n cazul omului. Hubbard et al.
(1984) preleveaz fragmente de tendon de la 44 de
persoane cu vrste cuprinse ntre 16 i 88 de ani i supune
aceste fragmente unor stress-uri mecanice de tipul extensiei
continue sau ciclice. Rezultatele lor arat c vrsta
subiectului nu are vreun efect asupra modulului de
elasticitate al tendonului iar efectul vrstei asupra relaxrii
dup stress i asupra fenomenului de histerezis n ciclul
stress-relaxare este mic. Autorii i iau precauia de a afirma
c este posibil ca aceste efecte s existe, totui, dar s fie
mascate de alte efecte legate de modul de alimentaie,
antrenamentul i de starea general de sntate a
persoanelor investigate. Johnson et al. (1994) studiaz
proprietile vscoelastice ale tendonului rotulian fr a
constata modificri importante odat cu naintarea n vrst.
Angajarea colagenului senescent n glicosilare i
interconectare. Modificrile care survin n proprietile

mecano-termodinamice ale colagenului odat cu naintarea

n vrst se explic, de regul, prin dou procese chimice :
- apariia unor legturi covalente ntre segmente diferite ale
aceluiai lan de colagen sau ntre lanuri diferite de colagen
(numite legturi intercatenare, legturi transversale sau
cross-links).
- ataarea la lanul de colagen a unor molecule
hidrocarbonate (glicare sau glicosilare), urmat, uneori, de
interconectarea lanurilor
n ceea ce privete glicarea, ea se realizeaz, n
principiu, printr-o legtur intervenit ntre un reziduu de
amino-acid i un hidrocarbonat, n urma unei reacii
necontrolate enzimatic, n care grupul carbonil al glucozei
condenseaz direct cu rezidul de amino-acid. Expunerea
ndelungat a colagenului din esuturi la glucoza existent
n plasma sangvin favorizeaz formarea i acumularea unor
produi finali ai glicrii avansate (PFGA) care sunt molecule
reactive ce pot ataca molecule de importan fundamental
cum sunt ADN, colagen, molecule din teaca de mielin etc.
(Sensi et al.,1991).
Att mbtrnirea ct i diabetul zaharat sunt nsoite de
o cretere a intenstii radiaiei fluorescente de 430 nm
emis de colagen ca urmare a iradierii acestuia cu radiaii
ultraviolete avnd lungimea de und egal cu 370 nm
(Miksik et al., 1991). Acest fenomen are loc i n urma
incubrii in vitro a colagenului cu glucoz (dar i cu alte
hidrocarbonate cum sunt fructoza, galactoza, riboza, tetroze,
trioze etc). Monnier et al. (1988) administreaz obolanilor o
diet coninnd 33% galactoz. Dup 3 luni nu se observ
nc nici o modificare dar dup 12 luni, n condiiile acestui
regim de alimentaie, timpul de rupere al tendonului
(breaking time) n uree se dubleaz i i fac apariia
fluorofori, care emit radiii cu lungimea de und de 430 nm
dac sunt excitai cu radiaii ultraviolete avnd lungimea de
und de 355 nm. Autorii pun fluorescena observat pe
seama glicosilrii neenzimatice a colagenului (sau a reaciei
Maillard avansate).
Tanaka et al. (1988) utilizeaz, n experienele lor de
glicare a colagenului, riboza, care are avantajul de a

reaciona mai rapid cu proteinele dect glucoza sau

gliceraldehida. Glicarea realizat duce la expansiunea cu
peste 12% a unitii care descrie structura tridimensionala
colagenului, expansiune care are loc pe o direcie
perpendicular pe axa longitudinal a moleculei de colagen.
Naresh & Brodsky (1992) confirm creterea nivelului de
produi ai reaciei Maillard n urma glicosilrii neenzimatice,
dar face aceasta cu ajutorul tehnicii de difracie a razelor X.
Dyer et al. (1993) studiaz variaia cu vrsta a produsului
iniial de glicare, i anume, fructozo-lizina, constatnd c
nivelul acesteia crete cu 33% n pielea omului de 85 de ani
n comparaie cu nivelul ei n pielea unui tnr de 20 de ani.
n schimb, carboximetil-lizina i pentozidina, care apar prin
reacii Maillard trzii cresc de 5 ori de-a lungul aceluiai
interval i tot de 5 ori crete i intensitatea fluorescenei
legate de colagen.
MacDonald et al. (1992), cercetnd produii finali ai
glicosilrii avansate n artera mezenteric a unor oameni
avnd vrste cuprinse ntre 29 i 82 de ani, demonstreaz o
relaie clar ntre vrst i nivelul fluorescenei legate de
colagen.
Modificrile datorate glicrii sunt deosebit de evidente n
discurile intervertebrale ale vrstnicilor, discuri care devin
galbene-brune. Numeroi autorii aduc dovezi legate de faptul
c att cromoforii ct i fluoroforii identificai n acest esut
sunt produi ai glicrii. ntr-adevr, aa cum arat Iguchi et
al. (1993), glucoza formeaz cu proteinele, pe cale
neenzimatic, produi Amadori care se deshidrateaz i se
rearanjeaz pentru a deveni PFGA, care sunt bruni,
fluoresceni i care, n contrast cu produii Amadori, sunt
ireversibili i se acumuleaz n colagen i n alte proteine cu
turnover lent.
Sell et al. (1991) cerceteaz natura chimic a cromoforilor
legai de colagenul oamenilor btrni; ei identific un
cromofor cu un mare grad de fluorescen i anume,
imidazol-[4,5-b]-piridina, care este un produs final al
glicosilrii avansate ce rezult din reacia unor pentoze cu
arginina i lizina proteinelor i pe care l-au numit
pentozidin. Dar i glucoza poate da natere pentozidinei,

dup o prealabil fragmentare a hexozei. Pentoza care st la

baza formrii pentozidinei poate proveni i din trioze, tetroze
i ketoze prin condensare sau prin alte reacii. Mecanismul
formrii pentozidinei implic deshidratarea unui compus
Amadori derivat din pentoz, compus care este atacat de
gruparea guanin a argininei. Acest proces nu este posibil n
lipsa oxigenului.
n ceea ce privete locurile preferate pentru glicosilare,
acestea sunt, n special, rezidurile de lizin ale moleculei de
colagen. Reisser et al. (1992) studiaz lanul de colagen tip I
2 CB 3-5 i identific 18 resturi de lizin i un rest de
hidroxilizin pe care se fixeaz moleculele de glucoz. Dintre
acestea, ns, trei reziduri de lizin (Liz-453, Liz-479 i Liz924) rein peste 80% din glucoza fixat pe polipeptidul
colagenic. Distribuia siturilor de fixare a glucozei difer n
funcie de vrsta animalului de experien. Autorii ajung la
concluzia c locurile de fixare a glucozei de-a lungul lanului
polipeptidic depind decisiv de structura primar a acestuia
dar c preferina glucozei pentru unele sau pentru altele
dintre aceste locuri poteniale de fixare depinde i de
structurile de ordin superior ale proteinei.
Cellalt fenomen care are consecine importante asupra
modificrii proprietilor fizico-chimice ale moleculelor de
colagen este apariia legturilor intercatenare ('cross-links').
n general, legturile intercatenare pot fi asigurate de o
multitudine de molecule, cu condiia ca aceste molecule s
dispun de o grupare aldehidic i un grup formil terminal,
s fie marcate de o substituie care s atrag electroni la
nivelul carbonilor (din grupul carbonil sau C-C), s aib n
componena lor atomi care s fie legai de un lan alifatic
care s nu posede mai mult de 1-2 atomi de carbon
adiionali. Aceste condiii au fost enunate de Milch R.A,
Gerontologia, 1963, 7, 129-152 (citat n Velican & Velican,
1970) care ncheie irul condiiilor prezentate afirmnd c
agentul de legare trebuie s fie nu mai mare de 7 A pentru a
putea ncpea n spaiul dintre lanurile de colagen i c
trebuie s dispun de un hidrogen terminal. Printre posibilii
ageni de legare se numr aldehidele gliceric, piruvic,

glicolic, crotonic, acroleina, derivai dialdehidici, chinone

etc.
Numrul de legturi intercatenare crete mult atunci cnd
colagenul este tratat cu ioni de ascorbat de cupru (Kano et
al.,1987). Autorii arat c analiza prin electroforez a
acestui tip de colagen dezvluie multe asemnri cu cele
petrecute n cursul senescenei naturale a colagenului.
Legturile intercatenare apar, n mod normal, nc din
primele faze ale existenei moleculei de colagen, sub forma
legturilor divalente reductibile de tip aldimin i oxoimin
sau dihidroxilizinonor-leucina (Reiser et al., 1995). Ajuns la
maturitate, colagenul se caracterizeaz prin creterea
progresiv n timp a legturilor intercatenare (cross links)
multivalente ireductibile. Barnard et al. (1987) izoleaz un
amino-acid derivat din lizin i prezent numai n colagenul
matur, amino-acid a crui concentraie crete monoton cu
vrsta att n piele ct i n oase. Autorii afirm c acest
produs (insuficient caracterizat la data apariiei articolului),
este cel care asigur majoritatea legturilor intercatenare n
colagenul matur.
Yamauchi et al. (1988) identific natura produsului care
asigur legturile intercatenare n colagen, ca fiind
histidino-hidroxilizin-norleucina. Numrul acestor molecule
crete, ncepnd de la natere i pn la vrsta matur, att
n pielea de om ct i n cea a bovinelor. Treptat, creterea
este din ce n ce mai lent, concentraia produsului ajungnd
totui la 1 mol/mol de colagen. Concentraia acestui produs
este direct proporional cu valoarea raportului dintre
colagenul insolubil i cel solubil din esutul investigat.
Substana mai sus menionat lipsete, ns, din colagenul
altor esuturi, cum ar fi tendonul, dentina sau osul. n oase i
cartilaje, legturile intercatenare sunt asigurate de
hidroxipiridin. Concentraia acestor forme mature de
legturi intercatenare atinge un maxim la vrsta de 10 - 15
ani, dup care nivelul lor rmne constant n viaa adult.
Concentraia hidroxipiridinei este de 5 - 10 ori mai mare n
cartilaj, n comparaie cu osul. n ceea ce privete raportul
dintre nivelurile celor dou forme de legturi ncruciate
mature caracteristice colagenului din os i cartilaj, adic

raportul hidroxilizil-piridinolin / lizil-piridinolin, acesta este

3,5/1 n os i 10/1 n cartilaj (Eyre et al., 1988). Pe msur ce
formele mature ireductibile de legturi ncruciate cresc
numeric n procesul de maturizare, cele reductibile scad
treptat ntre momentul naterii i vrsta de 25 de ani, fr,
ns, s dispar cu totul n os dar disprnd complet n
cartilaj, unde las n totalitate locul produselor mature de
hidroxipiridin.
Kollerup et al. (1992) confirm c piridinolina i
hidroxipiridinolina sunt formele sub care se prezint
legturile intercatenare n colagenul matur. Kim et al. (1994)
descriu piridinolina ca un cross-link matur al fibrei de
colagen la cobai; dup vrsta de 2 luni, concentraia ei
crete marcat dar tinde s scad dup 10 sptmni n
cartilaj dar nu i n tendon (la om, scderea intervine dup
adolescen).
Thomas et al. (1992) constat c la obolanii de 23 de
luni, concentraia prolinei i oxiprolinei n muchii papilari
este mai mare dect la vrsta de 5 luni iar concentraia
ventricular de hidroxilizil-piridolin crete de 5 ori la
obolanul btrn n comparaie cu cea de la obolanul tnr,
ajungnd la 0,285 mol/mol colagen. Aceast valoare indic
gradul de maturare a colagenului prin formare de legturi
ireductibile. Autorii mai arat c antrenamentul fizic reduce
acesat valoare la 0,131 mol/mol colagen.
Se poate afirma cu certitudine c, n toate cazurile,
densitatea legturilor intercatenare la nivelul colagenului
crete cu vrsta. Koyama et al. (1993), plecnd de la
constatarea c hidroxiprolina din snge provine din
descompunerea colagenului din esuturi i c nivelul ei
scade odat cu naintarea n vrst, deduce c aceasta
nseamn c are loc o cretere a numrului de legturi
ncruciate.
Cu vrsta, colagenul din muchi devine mai rigid, ca
urmare a creterii numrului de legturi intercatenare. n
lucrarea n care descrie acest fapt, Takahasi (1992) adaug
c procedeele de frgezire a crnii se bazeaz nu pe ruperea
acestor legturi ci, mai curnd, pe ruperea miofibrilelor.

Faptul c timpul de rupere a fibrelor din tendonul cozii de

obolan crete cu vrsta este, de asemenea, un indiciu
privind creterea continu a concentraiei legturilor
intercatenare la nivelul colagenului (Heller & McClearn,
1992). Tot odat, aa cum s-a menionat ceva mai devreme,
timpul de rupere (breaking time) crete ca urmare a
intensificrii procesului de glicare (Monnier et al.,1988) iar
acest fapt este un indiciu al legturii care exist ntre
glicosilare i interconectarea prin legturi ncruciate.
Este, de asemenea, evident faptul c modificarea
proprietilor mecanice ale colagenului este un rezultat
direct al creterii numrului de legturi intercatenare.
Creterea rezistenei mecanice, cretere asemntoare celei
care se produce n procesul industrial de tanare (tbcire),
nu este singurul rezultat al creterii numrului de legturi
intercatenare. Au loc, de asemenea, reduceri ale spaiului
dintre lanurile moleculei de colagen ca i dintre moleculele
de colagen, blocarea reactivitii chimice a unor grupri
dispuse de-a lungul lanului colagenic, scderea gradului de
hidratare al colagenului i micorarea turnoverului
colagenului (Velican & Velican, 1970).
ntre glicosilare i legare intercatenar exist o legtur
direct, deoarece produii finali ai glicrii avansate pot juca
rolul unor ageni de legare, aa cum este cazul pentozidinei.
Takahashi et al. (1994) afirm c numrul legturilor
intercatenare mature (piridolin) nu crete cu vrsta
(eventual chiar scade puin), spre deosebire de numrul
legturilor intercatenare senescente (pentozidin) care crete
cu timpul. Akiba et al. (1993) demonstreaz creterea
numrului de legturi intercatenare ale colagenului n corpul
vitros al ochilor vrstnicilor.
Dup Sensi et al. (1991), PFGA pot altera structura
teriar a macromoleculelor de colagen i, astfel, pot bloca
funcia acestora. Mai mult, nc, poate aprea un adevrat
cerc vicios n care glicosilarea, prin legturile intercatenare
generate, micoreaz turnoverul colagenului, fcndu-l astfel
mai vulnerabil la glicosilare etc.

Modificri senescente ale fibrelor elastice. Fibrele

elastice din matrixul extracelular i din esutul conjunctiv
sunt alctuite dintr-un miez central de elastin, nconjurat de
o teac microfibrilar care conine fibrilin, glicoproteine i o
protein cu greutatea molecular de 35 kDa, dotat cu
activitate enzimatic amino-oxidazic.
Elastina este un component major al fibrelor elastice, n
special al celor aflate n matrixul extracelular. Dup
Hernandez (1992), ea lipsete din unele formaii ca lamina
cribrosa din ochiul omului aflat n stadiul fetal de dezvoltare,
apare ca agregate la copii i poate fi identificat n fibrele
elastice la aduli; aceste fibre devin mai groase pe msura
naintrii n vrst i capt un aspect tubular, fiind
nconjurate de fibre de colagen dens mpachetate.
Elastina este o protein hidrofob rezistent la procesul
de glicosilare. Ea conine mult prolin i glicin dar puin
hidroxiprolin i hidroxilizin. Moleculele de elastin sunt
conectate prin intermediul unor legturi intercatenare ce se
realizeaz la nivelul rezidurilor lizinei ntr-un mod
asemntor celui ntlnit n cazul colagenului i care
realizeaz, astfel, reele extinse (figura 24).

Fig. 24 - Reprezentare schematic a reelelor alctuite de

moleculele de elastin i a modului n care se manifest
elasticitatea acestora n cursul solicitrilor mecanice
Moleculele de elastin au tendina de a-i pstra
conformaia 'random coil' (ghem statistic) determinat de
agitaia molecular termic. Sub efectul solicitrilor
mecanice, moleculele de elastin capt forme mai mult sau
mai puin liniare, pentru ca la ncetarea stress-ului mecanic
s revin la forma de ghem, utiliznd energia oferit de
micrile proprii de agitaie termic precum i impulsurile
primite din partea altor molecule ce se agit termic n
imediata lor vecintate. Elasticitatea lor este remarcabil,
depind de 5 ori pe cea a cauciucului natural. Aceast
elasticitate este, ns, limitat ca urmare a asocierii elastinei
cu fibre inextensibile de colagen precum i a apariiei, odat
cu naintarea n vrst, a unui numr tot mai mare de
legturi covalente ntre domenii aparinnd uneia i aceleiai
molecule de elastin.
Vitarello-Zuccarello et al. (1994) arat c, la om,
densitatea fibrelor elastice din piele crete n primul deceniu
de via, dup care scade. La femei, volumul relativ ocupat
de fibrele elastice scade dup 20 de ani, n timp ce la brbai
scderea se instaleaz dup 40 de ani.
Dup Powell et al. (1992), elastina nu mai este sintetizat
dup atingerea vrstei mature a organismului din care face
parte. Aceast concluzie se bazeaz pe faptul c, ncepnd
de anii tineree i pn la vrste naintate (peste 80 de ani),
cantitatea de D-aspartat n elastin crete liniar de la 3% la
13%. Devine explicabil faptul c raportul elastin/colagen
scade cu vrsta, aa cum constat Camilleri (1992), care
determin valoarea acestui raport n matrixul extracelular
din pereii vaselor sangvine.
Ruckman et al. (1994) explic declinul cu vrsta al
cantitii de elastin prin hipermetilarea genei elastinei.
Pe de alt parte, elastina este supus atacului unor
elastaze, care sunt responsabile de liza fibrelor elastice ce
are loc n mod treptat pe msur ce organismul se
maturizeaz i mbtrnete. Robert et al. (1984) remarc

creterea cu vrsta a concentraiei serin-proteazei legat de

membrana celulelor musculare netede din pereii arterelor
precum i a metalo-proteazei din fibroblastele pielii, enzime
ce atac n special glicoproteinele din fibrele elatice dar i
elastina.
Din cele de mai sus, rezult c senescena matrixului
extracelular are ca rezultat rigidizarea acestuia nu numai
prin legturile intercatenare care afecteaz moleculele de
colagen ci i datorit degradrii elastinei. La acestea se
adaug scderea cantitii de proteoglicani i degradarea cu
timpul a acestora n condiiile n care glicoproteinele
structurale de tipul fibronectinei pot crete cu vrsta n
esuturi (Robert, 1986).
Senescena celulelor nervoase
Scderea numrului de neuroni ca urmare a
senescenei. Celulele nervoase i musculare sunt, prin
excelen, celule fixe post-mitotice aflate n imposibilitatea
de a se multiplica prin diviziune. Pe msura naintrii n
vrst a organismului, celulele nervoase i musculare
mbtrnesc iar unele dintre ele pier prin apoptoz sau prin
necroz celular.
Datele din literatur privind pierderile de neuroni ce
survin odat cu naintarea n vrst sunt, aparent,
contradictorii. Unii autori comunic mari pierderi de neuroni
iar alii nu sesizeaz vreo reducere a numrului de celule
nervoase la organismele vrstnice sau constat, chiar, o
cretere a densitii numerice neuronale la vrste naintate
(Ramos et al., 1995). n realitate, amploarea pierderilor de
neuroni difer de la o regiune a creierului la alta i de la o
specie la alta.
M.Rockstein (J.Cell.Comp.Physiol. 1950, 35, 11023, citat
n Strehler, 1962) numr neuronii din seciunile
transversale ale creierelor unor albine avnd vrste cuprinse
ntre o zi i 70 de zile i noteaz o scdere important a
numrului de neuroni, de la 520 la 330, scderea fiind liniar
n raport cu timpul.
H. Brody (J. Comp. Neurol. 1955, 102, 511, citat de
Strehler, 1962) studiaz seciuni la nivelul unui numr de 4

regiuni ale cortexului cerebral uman i constat o scdere a

numrului de neuroni, mai ales n girul temporal superior. n
ceea ce privete celulele nervoase mari de tip Purkinje din
cerebel, R.S.Elis (J.Comp.Neurol. 1920, 32, 1, citat de
Strehler, 1962) menioneaz pierderea unui sfert din
numrul iniial de neuroni.
Ali autori nu gsesc pierderi importante de neuroni ca
urmare a mbtrnirii. Vincent et al. (1989) nu detecteaz
asemenea pierderi n aria 17 a cortexului vizual al
maimuelor rhesus nici chiar la vrste naintate ale acestora
(25-35 de ani).
Karhunen et al. (1994), referindu-se la neuronii Purkinje
din vermisul cerebelar al omului, constat c nici numrul i
nici densitatea topografic a acestora nu scad cu vrsta. La
obolani, numrul neuronilor Purkinje i cel al neuronilor
granulari nu se modific n timp dar stratul contactelor lor
sinaptice se subiaz cu vrsta (Dlugos & Pentney, 1994).
Monji et al. (1994) stabilesc c la obolan numrul neuronilor
adrenergici i noradrenergici rmne constant de-a lungul
timpului.
Sturrock (1992) numr neuronii din nucleul
paraventricular din creierul unor oareci n vrst de 6, 25,
28 i 31 de luni i nu gsete o variaie semnificativ cu
vrsta a numrului de celule nervoase.
Acelai Sturrok constat n 1989 (Sturrok, 1989a) c
numrul neuronilor mari ai nucleului vestibular lateral din
creierul oarecilor scade de la 488 (la 25 de luni) la 298 (la
31 de luni). n schimb, numrul neuronilor mici din aceeai
regiune nu scade cu vrsta, acetia acumulnd, de altfel,
cantiti mult mai mici de lipofuscin dect neuronii mari.
Studiind densitatea numeric neuronal n nucleul reticular
talamic al obolanilor, Ramos et al. (1995) constat o
tendin de scdere a acesteia, ncepnd cu luna a treia de
via i pn n luna a 24-a, urmat de o cretere
semnificativ ntre lunile 24 - 30.
Numrul de neuroni din nucleii intracerebrali ai oarecilor
rmne constant ntre 6 i 22 luni de via, dup care scade
semnificativ, de la 6970 la 4140 (Sturrock, 1989b). Numrul
de neuroni scade i n nucleul cuneat extern al oarecelui,

ncepnd din cea de a 15-a sptmn de via, scderea

accentundu-se cu vrsta (Sturrock, 1989c).
Modificri senescente ale neuronilor. n ceea ce
privete neuronii cerebrali, au fost consemnate neregulariti
tot mai numeroase odat cu naintarea n vrst, legate de
dimensiunea i de forma celulei i a nucleului acestora; apar
invaginri ale membranei nucleului (Andrew, 1969) care
sugereaz un proces de diviziune amitotic.
Acumularea de granule de lipofuscin este ntlnit n
mod constant i nu difer substanial, n aspectele pe care le
ia, de fenomene similare care au loc n alte celule. Se
semnaleaz, ns, apariia n corpul neuronal i n
prelungirile sale a unor incluziuni citoplasmatice, avnd
dimensiuni cuprinse ntre 5 i 50 micrometri i fiind alctuite
n exclusivitate din granule de alfa-glicogen sau betaglicogen (Gertz et al., 1985). Autorii subliniaz faptul c cele
dou tipuri de glicogen nu coexist niciodat n aceeai
celul. Aceste granule au fost observate n neuronii din
creierul unor oameni n vrst de peste 60 de ani i reflect,
probabil, tulburri n metabolismul hidrocarbonatelor. Nu sau observat granule de glicogen legate de membrane.
n neuronii senesceni pot fi ntlnite mitocondrii
degenerate. Numrul neurofilamentelor i al neurotubulilor
crete n axoni, acest fenomen putnd fi cauza dar i efectul
micorrii vitezei cu care se efectueaz transportul
axoplasmic.
Frolkis et al. (1984, 1985) urmresc migrarea prin axoni a
unor substane marcate radioactiv (inclusiv proteine) i
constat o micorare a vitezei lor de deplasare n axonii
obolanilor btrni. Viteza de transport este mai mic n
zonele distale ale axonilor fa de cea din zonele mai
apropiate de corpul neuronal. Oprirea complet a fluxului
axonal cu ajutorul colchicinei are efecte mai mici asupra
pragului de excitabilitate i asupra potenialului de
membran n cazul n care axonul aparine unui animal
btrn. Hipoxia, ca i inhibiia glicolizei cu ajutorul fluorurii
de sodiu produc o decelerare mai intens a fluxului axonal la
obolanii btrni iar dipropionatul de estradiol accelereaz
transportul axonal mai cu seam la obolanii btrni (spre

deosebire de propionatul de testosteron care are efecte

acceleratoare mai mari la obolanul adult).
Modificrile survenite n regimul de transport axonal la
vrstnici pot fi cauza pentru care regenerarea axonului dup
secionare necesit mai mult timp la nervii organismelor
btrne dect la cei aparinnd tinerilor (Vaughan, 1992).
Axonii regenerai provenind din neuronii senesceni au o
concentraie neobinuit de mare de microtubuli iar raportul
neurofilamente/ neurotubuli este foarte sczut, sugernd o
implicare puternic a citoscheletului n procesele de
senescen.
n mod similar, regenerarea fibrelor musculare dup
degenerarea lor prin injectare de buvicain necesit trei
sptmni la obolanii btrni, adic triplu dect la cei tineri
(Sadeh, 1988).
Frolkis et al. (1984) studiaz neuronii unei molute
(Lymnaea stagnalis) foarte naintat n vrst i remarc
distrugerea cristelor mitocondriale, apariia de autofagozomi
i corpuri reziduale dar i punerea n valoare a unor
mecanisme adaptative constnd n hipertrofia mitocondriilor,
hiperplazia aparatului Golgi i creterea ariei membranei
nucleare. Autorii
nu observ, ns, modificri ale
potenialului electric de repaus, ale amplitudinii potenialului
de aciune sau ale rezistenei electrice a membranei celulare
dei unii parametri ai excitabilitii se modific cu vrsta iar
sensibilitatea neuronilor btrni la acetilcolin, noradrenalin
i serotonin crete.
Literatura de specialitate nu consemneaz, ns, o
unanimitate de preri cu privire la semnele senescenei la
neuroni. Muli autori neag aceste modificri deteriorative ce
ar surveni odat cu naintarea n vrst a neuronilor. Vincent
et al. (1989) ajung la concluzia c neuronii din aria 17 a
cortexului cerebral aparinnd unor exemplare btrne de
maimue rhesus nu prezint modificri structurale
semnificative; mai afectate de vrst par a fi prelungirile
dendritice i axonale. Cruz-Sanchez et al. (1995) studiaz
neuronii din substantia nigra a omului i constat c la
vrstnici, profilul corpului neuronal devine distorsionat iar
dendritele apar umflate din loc n loc, semnnd cu un irag

de mtnii. La cei foarte vrstnici, pierderea de dendrite

devine evident. Autorii nu consemneaz, ns, modificri
citoscheletale de tipul celor din maladia Parkinson.
Imaginile microscop-electronice ale terminaiilor axonale
sinaptice nu arat vreo scdere a numrului mediu de
vezicule sinaptice ci, mai curnd, o tendin de aglutinare a
acestora ctre zona plcii terminale (Gutmann et al., 1971).
Studiind ultrastructura nucleului caudat din creierul
pisicii, Levine et al. (1988) constat c, dup 3 ani de via,
densitatea sinapselor scade, concomitent cu apariia unor
sinapse neobinuit de lungi; neuronii ncep s acumuleze
lipofuscin, cu deosebire dendritele i corpul neuronal. Saits
et al. (1994) arat c la obolanii vrstnici scade numrul
sinapselor n creier iar coninutul de sinaptofizin se reduce la
77-60% din cel existent la animalele tinere.
Smith (1988) menioneaz trei trsturi caracteristice ale
senescenei sistemului nervos : (1) deficit al transmisiei
sinaptice, (2) reglare defectuoas a nivelului de calciu n
neuron i (3) modificri ale arborizaiei neuronale. El
constat c n sinaptozomii izolai de la animale btrne,
fluxul transmembranar de calciu este mai mic dect la
animalele tinere. Gradul de arborizare al dendritelor i
axonilor crete, pn la un moment dat, cu vrsta; la vrste
naintate, ns, gradul de arborizare scade.
Se apreciaz c la vrste naintate are loc o scdere a
plasticitii neuronale att n sistemul nervos central ct i n
cel periferic. Plasticitatea neuronilor cerebrali este un proces
compensator prin care sistemul nervos central se adapteaz
la boli, droguri sau la pierderi de neuroni. Unul dintre
aspectele plasticitii neuronale se refer la modificarea
numrului de receptori membranari, a expresiei ARN-ului
mesager pentru proteinele care intr n alctuirea
receptorilor precum i a cuplajului dintre receptori i
sistemul de traducere al semnalelor la nivelul membranei.
Pedigo (1994) constat scderea cu vrsta a plasticitii
neuronale n general i a celei ce se refer la receptorii
muscarinici, n special.
Mori (1993) ncearc s identifice cauzele acestui proces,
urmrind profilul proteinelor neuronale asociate creterii ca

i mecanismul de reglare a induciei lor de ctre factorul de

cretere neuronal. El studiaz n mod deosebit proteina SCG
10 care menine un grad nalt de plasticitate n cursul
sinaptogenezei i consider c mai sunt necesare astfel de
studii att n cazul unor afeciuni patologice ale creierului ct
i n procesele de mbtrnire.
Odat cu naintarea n vrst, raportul dintre substana
cenuie i cea alb din creier scade pn la 50 de ani, dup
care crete, aa cum arat Harris et al. (1994) care au folosit
tehnica rezonanei magnetice nucleare.
n creierul vrstnicilor se ntlnesc diverse alte modificri
senescente. Pokras (1994) constat o similitudine ntre
mbtrnirea creierului i efectele intoxicaiei cu glutamat.
Yang & Wang (1994), confirmnd datele ce se refer la
obolani, constat c n hipocampul uman, vrsta naintat
se nsoete de apariia n neuroni a unei cantiti importante
de terminin (polipeptid de 63 kDa despre care s-a mai vorbit
n capitolul despre senescena clonal).
n neuronii cerebrali se acumuleaz proteine oxidate, apar
dezordini ale citoscheletului iar activitatea creatin-kinazei i
a glutamat-sintetazei scade (Carney et al., 1994).
O problem specific pentru sistemul nervos central este
apariia cu vrsta a plcilor de amiloid (plci senile sau plci
neuritice) i a mpslirilor neurofibrilare intraneuronale
(neurofibrillar tangle). Dup Dani et al. (1994), n
senescen apar mai nti plcile senile i apoi mpslirile
neurofibrilare. Boures et al. (1994) i contrazic, ns,
afirmnd c au ntlnit n creierul uman mpsliri
neurofibrilare fr plci senile dar niciodat plci amiloide
fr mpsliri neurofibrilare. Tot ei observ c depunerile de
amiloid apar mai devreme n neocortex dect n hipocamp.
Nakamura et al. (1994) depisteaz la obolanii btrni
acumularea precursorului de amiloid n dendritele i n corpul
neuronilor Purkinje.
Senescena fibrelor musculare
Modificri ale numrului de fibre n muchii
senesceni. n ceea ce privete pierderile nregistrate n
rndul fibrelor musculare, numeroi autori scot n eviden

faptul c exist o disparitate ntre reducerea numrului de

fibre musculare n procesul de atrofie senil a muchilor i
reducerea concomitent a numrului fibrelor nervoase
motorii care inerveaz muchii respectivi.
J. E. Birren i P. D. Wall (J. Comp. Neurol. 1956, 104, 1,
citat de Strehler, 1962) afirm c numrul de fibre motorii
nervoase din nervul sciatic de obolan nu scade cu vrsta.
ntr-adevr, se pare c pierderile de fibre musculare n
senescen sunt mai mari dect pierderile nregistrate n
rndul neuronilor motori care inerveaz aceste fibre
(Gutmann & Hanzlikova, 1966; Gutmann et al., 1968).
Probabilitatea dispariiei prin apoptoz a fibrelor
musculare crete cu vrsta, astfel nct aria seciunii
transversale a muchiului scade fr, ns, ca numrul
unitilor motorii s fie afectat (unitatea motorie este un
ansamblu alctuit dintr-un neuron motor i din totalitatea
fibrelor musculare pe care le inerveaz).
Lexell et al. (1988) analizeaz seciuni transversale n
muchii vastus lateralis care au aparinut unui numr de 43
de oameni avnd vrste cuprinse ntre 15 i 83 de ani. Ei
constat c atrofia acestui muchi debuteaz n jurul vrstei
de 25 de ani, dup care continu pn la moarte. Atrofia se
datoreaz n special micorrii numrului de fibre musculare
i mai puin micorrii diametrului acestora. Nu exist o
preferin n acest sens pentru fibrele rapide sau pentru cele
lente.
Se tie c n muchi exist mai multe tipuri de fibre. Stein
& Padykula (1962) clasific fibrele musculare n fibre de tip
A, B i C, n funcie de nivelul activitii enzimatice oxidative
i glicolitice. Engel (1962) clasific altfel fibrele musculare, n
funcie de nivelul activitii ATP-azice; el denumete fibrele
cu activitate sczut fibre lente sau de tip I iar pe celelalte,
fibre rapide sau de tip II. Studiind muchiul soleus al
obolanilor avnd vrste de 3, 12 i 24 de luni, Fujimoto et
al. (1994) observ c numrul total de fibre rmne
nemodificat; ei nu constat transformri ale fibrelor de tip I
n fibre de tip II sau invers.
Ishihara et al. (1987) compar pierderile de fibre
musculare din muchiul soleus cu pierderile de fibre

nervoase din nervul tibialis anterior care inerveaz acest

muchi. Numrul fibrelor musculare rapide scade la obolani
ncepnd cu vrsta de 65 de sptmni, spre deosebire de
fibrele lente i de neuroni care ncep s scad numeric abia
dup vrsta de 135 de sptmni de via.
Din datele menionate mai sus rezult c dispariia
fibrelor musculare nu este o consecin a unei denervri a
lor deoarece fibrele nervoase care le inerveaz nu dispar.
Aceasta nu nseamn, desigur, c neuronii, chiar dac nu
mor, nu pot fi capabili s influeneze ntr-un fel sau altul
destinul celulei musculare cu care stabilesc contacte
sinaptice, i aceasta deoarece, dup cum s-a menionat mai
sus, neuronii sunt marcai progresiv de senescen.
Fibrele musculare i neuronii care supravieuiesc sufer
modificri mai mult sau mai puin vizibile la nivel
microscopic i ultramicroscopic.
Modificri ale fibrelor musculare, asociate
senescenei. Modificrile structurale i ultrastructurale care
survin la celulele musculare senescente sunt asemntoare
celor ce apar dup denervarea muchilor (Gutmann &
Hanzlikova, 1972/1973). Elementele reticulului sarcoplasmic
i tubulii transversali prolifereaz, ceea ce duce la apariia,
pe alocuri, a pentadelor n locul triadelor (triada este
denumirea dat ansamblului format dintr-o poriune a unui
tubul transvers i cele dou cisterne ale reticulului
sarcoplasmic cu care este n contact strns; la nivelul triadei
se elibereaz ionii de calciu din cisterne ca urmare a
excitaiei fibrei musculare). Crete cu vrsta numrul de
nuclei din fibrele musculare striate, iar nucleii au tendina s
ocupe poziii mai centrale. Crete i cantitatea de ADN din
fibr, probabil ca urmare a unor diviziuni amitotice ale
nucleilor, aa cum sugereaz apariia unor invaginri ale
membranei nucleare.
Membrana bazal a fibrelor musculare se ngroa i se
rigidizeaz (ceea ce d bti de cap gospodinelor cnd
prepar carnea unor animale btrne) iar spaiile sinaptice
devin mai largi.
Cu vrsta, se remarc tot mai numeroase granule de
glicogen n vecintatea sarcolemei, pentru a nu mai vorbi

despre nelipsitele acumulri de granule de lipofuscin. Liniile

Z care delimiteaz sarcomerele devin mai mari i au forme
mai neregulate.
Schmucker & Sachs (1985) studiaz cu ajutorul
microscopului electronic miocardul ventricular al unor
obolani Fischer 344, n vrst de 6, 16 sau 30 de luni. Ei
constat c fraciunea din volumul celulei ocupat de
mitocondrii, ca i masa miofibrilelor i a lipidelor, rmn
neschimbate de-a lungul timpului. n schimb, volumul ocupat
de corpii deni crete de 4 ori ntre 6 i 30 de luni iar
elementele reticulului sarcoplasmic manifest o cretere
numai ntre 6 i 16 luni, dup care rmn neschimbate.
Autorii analizeaz i activitatea enzimatic a dou enzime
lizozomale, constatnd c fosfataza acid are o activitate
constant iar activitatea -glucuronidazei manifest o uoar
tendin de cretere.
Variaii mai mari cu vrsta au fost observate n ceea ce
privete unele molecule implicate n reaciile redox
(glutation, NAD i NADP) (Noy et al., 1985). La obolanii
btrni, concentraia formei oxidate a glutationului crete
mult n defavoarea concentraiei formei reduse.
n general, aa cum arat Klausner & Schwartz (1985),
nu se pot aduce dovezi convingtoare conform crora
declinul funcional al muchiului poate fi atribuit doar
modificrilor asociate senescenei propriu zise. Inevitabil,
particip n acest proces leziunile produse de-a lungul
timpului n contextul unor boli asociate vrstelor mai
naintate. Dac modificrile patologice sunt mai numeroase
n celulele musculare din miocardul, din valvele i din
arterele coronare ale vrstnicilor, aceasta se datoreaz i
faptului c structurile vii menionate au avut mai mult de
suferit de pe urma unor boli dect structurile similare
aparinnd tinerilor. Pot fi puse exclusiv pe seama
senescenei numai acumularea de lipofuscin i amiloid
precum i degenerarea bazofil a muchiului cardiac.
n ceea ce privete anumite regiuni ale inimii ce conin
tipuri speciale de celulele musculare, s-a constatat c
nodurile atrio-sinusal i atrio-ventricular se micoreaz cu
vrsta i sunt progresiv infiltrate cu fibre de colagen, elastin

i reticulin precum i cu grsimi. Leziuni similare dar mai

puin marcate pot fi ntlnite i la nivelul fasciculului lui Hiss
i al fibrelor lui Purkinje (Gutman & Hanzlikova, 1973).
Beregi et al. (1988) examineaz microscop-electronic
fibre musculare scheletale provenite de la oameni tineri i de
la oameni btrni, precum i de la oareci tineri i oareci
btrni. Ei constat c senescena produce modificri
importante la nivelul mitocondriilor, ale cror criste nu mai
sunt att de regulat dispuse spaial i prezint mtreruperi,
fiind, n parte sau n totalitate, nlocuite cu structuri lamelare
asemntoare mielinei. Se observ, adesea, mitocondrii
gigante. Evident, lipofuscina este prezent, mai cu seam n
vecintatea mitocondriilor din fibrele musculare ale
vrstnicilor.
Rolul agravant al ischemiei n senescena
tesuturilor nervoase i musculare. Leziunile observate n
celulele nervoase i musculare pot avea drept cauz
modificrile senescente propriu zise, cu punct de plecare
intracelular; ele pot rezulta i din reducerea fluxului sangvin
i, deci, din consecinele acestei reduceri n privina nutriiei
i oxigenrii celulelor. Baron & Marchal (1992) utilizeaz
tomografia prin emisie de pozitroni (PET), capabil s
msoare simultan fluxul sangvin i parametrii metabolici
(consumul de oxigen i de glucoz) n una i aceeai regiune
din creier. n senescena normal are loc o scdere
progresiv a consumului de oxigen i de glucoz,
concomitent cu reducerea fluxului sangvin, cu deosebire n
neocortexul cerebral. Intensitatea acestor fenomene crete
n cazul existenei unor leziuni vasculare multiple. In 1992,
Marchal et al. (1992) utilizeaz aceeai tehnic (PET) i
constat o scdere liniar a consumului de oxigen cu vrsta
(de circa 6% pe deceniu); talamusul i cerebelul nu par a fi la
fel de intens afectate de acest tip de senescen.
Deoarece bariera hemato-encefalic este un modulator
major al distribuiei oxigenului i substanelor nutritive n
sistemul nervos central, modificrile senescente ale acestei
bariere devin importante prin posibilele lor urmri asupra
strii neuronilor. Mooradian (1988) menioneaz, printre

modificrile ce apar odat cu naintarea n vrst, pierderi de

celule din endoteliul capilar, compensate prin alungirea
endoteliului rmas, ceea ce duce la ngustarea capilarelor n
cortexul cerebral al obolanilor btrni (dar nu i n cel al
maimuelor i al oamenilor) precum i o scdere cu vrsta a
numrului de mitocondrii n celulele endoteliale ale
capilarelor maimuelor (dar nu i n cele ale obolanului).
Scade transportul colinei i al glucozei prin bariera hematoencefalic; transportul amino-acizilor nu pare, ns, a fi
alterat odat cu naintarea n vrst. n sindromul Alzheimer
modificrile menionate sunt mai accentuate. n aceste
modificri pot fi antrenate i celulele musculare netede din
pereii arteriolelor care se pot modifica pn ntr-att nct
s fie considerate 'strine' de ctre macrofage i eliminate.
Proteinele cu via lung din substana fundamental a
esutului conjunctiv pot fi glicosilate (prin reacia Amadori) i
se pot acumula, ngrond intima. Toate acestea duc, n final,
la diminuarea fluxului de nutrieni i la ngreunarea pasajului
transendotelial al macrofagelor (Lagerlof & Nilsson, 1989).
Declinul funcional al sistemului neuro-muscular.
Modificrile cele mai evidente care intervin n sistemul
neuromuscular pe msura trecerii timpului fac parte din
urmtoarele trei categorii: (1) micorarea vitezei de
propagare a impulsului nervos de-a lungul axonilor, (2)
micorarea randamentului transmisiei sinaptice i (3)
micorarea forei i vitezei de contracie a fibrelor
musculare.
Ganeriwal et al. (1983) msoar viteza de conducere a
impulsului nervos n nervii ulnar i median aparinnd unui
numr de 75 de persoane sntoase. Ei confirm scderea
cu vrsta a vitezei de conducere, scdere mai accentuat n
segmentele distale ale nervilor investigai. Hasegawa et al.
(1993) arat c viteza conducerii impulsului nervos prin
nervul median de om scade cu vrsta; la fel se petrece i cu
amplitudinea potenialului de aciune al aceluiai nerv.
Wilson & Cardaman (1984) studiaz modificrile
fiziologice, ce intervin odat cu naintarea n vrst, n
procesul transmisiei neuromusculare la obolani avnd

vrste cuprinse ntre 28 i 364 de zile. Ei folosesc un sistem

de nregistrare a potenialelor plcii terminale n muchiul
diafragmatic, n condiiile n care potenialul electric generat
de fibra muscular a fost eliminat prin tierea fibrei.
Sobolanii n vrst de 28 de zile stocheaz mai puine
vezicule sinaptice i elibereaz mai puine cuante de
mediator cu ocazia excitrii dect obolanii n vrst de 42
de zile. Dup aceast vrst, parametrii presinaptici ai
transmisiei neuro-musculare nu se mai modific pn la
vrsta de 364 de zile, fapt care permite autorilor s conchid
c obolanii ating maturitatea, din acest punct de vedere, la
vrsta de 6 sptmni.
Dou mecanisme neuronale de baz pot fi afectate odat
cu naintarea n vrst: (a) funcia pe termen scurt a
sinapsei, implicnd participarea membranei n recepia i n
conducerea impulsului nervos i (b) funcia trofic pe termen
lung a sinapsei, legat de sinteza, transportul i eliberarea
spontan a unor macromolecule, polipeptide i mediatori
chimici care stimuleaz fibra muscular inervat.
Aa cum s-a mai artat, funcia pe termen scurt a
sinapsei nu pare a fi afectat de trecerea timpului; nu acelai
lucru se poate spune, ns, despre funcia trofic a
transmisiei sinaptice, deoarece exist dovezi privind
scderea ritmului de sintez a proteinelor neuronale,
asociat cu ncetinirea transportului acestora de-a lungul
axonilor. Gutmann & Hanzlikova (1973) cred c aceste
fenomene pot explica diminuarea aciunii trofice nervoase
asupra celulelor musculare, chiar n condiiile n care
numrul axonilor inervani nu se modific cu vrsta.
Autorii citai insist asupra similitudinilor dintre atrofia
senil a muchiului i atrofia n urma denervrii muchiului.
Aceste asemnri cuprind i aspecte numite de ei
'dediferenierea ' fibrelor musculare, n sensul c
diferenierea acestor fibre n fibre lente i rapide tinde s
dispar, att n denervare ct i n senescen.
n cazul atrofiei musculare senile se poate vorbi de o
denervare funcional, lipsit de modificri ultrastructurale
ale sinapsei neuro-musculare dar nsoit de reducerea

eliberrii spontane de mediatori i de scderea sintezei la

nivel presinaptic.
Destinul comun al fibrelor musculare i al fibrelor
nervoase care le inerveaz nu este surprinztor, dac se ia
n considerare faptul c n perioada embrionar fibrele
nervoase i adjudec fibrele musculare n vederea inervrii
dup o adevrat competiie soldat cu victime (moartea
unor fibre nervoase prin apoptoz). Se pare c rsplata
pentru inervare este un efect trofic retrograd al fibrei
musculare int, efect care crete vitalitatea neuronului
angajat n jonciunea neuro-muscular (Lichtman, 1987).
n ceea ce privete performana mecanic a muchiului,
se constat, ca o confirmare a teoriei dediferenierii fibrelor,
c viteza de contracie a fibrelor rapide scade cu vrsta iar
cea a celor lente crete. Aceste modificri sunt nsoite de
schimbrile corespunztoare ale activitii ATP-azice
actomiozinice (care crete n fibrele lente i scade n cele
rapide).
n ceea ce privete fora de contracie, Phillips et al.
(1991), studiind muchii soleus ai oarecilor tineri (2,5 - 8
luni) i vrstnici (28 -31 luni) constat c att fora maxim
n condiii izometrice ct i fora n contraciii izotonice
(bineneles, raportate la aria seciunii transversale a
muchilor) scad la oarecii vrstnici cu 13,3 %. Timpul de
relaxare, reprezentnd scderea forei generate ntr-un
tetanus (de la 90 % la 10 %), este mai lung la oarecii
btrni. Autorii subliniaz faptul c, n aceste condiii,
raportul dintre fora izometric i cea izotonic nu depinde
de vrst.
Nici fora generat prin alungirea brusc a unui muchi
contractat nu variaz cu vrsta. Aceste modificri seamn
bine cu cele care survin n condiiile n care crete
concentraia de fosfat anorganic (Pi) sau cnd pH-ul
intracelular este sczut, fapt care ncurajeaz pe autori s
fac unele speculaii interesante legate de cauzele i de
mecanismele senescenei fibrelor musculare.
Alway (1995), studiind senescena muchiului latissimus
dorsi, constat c are loc o ncetinire a secuselor (o cretere
a duratei lor) precum i o tendin mai mare de fuzionare a

secuselor. Viteza de scurtare a muchiului se micoreaz dar

fora tetanic maxim rmne constant.
Brooks & Faulkner (1994) arat c, dei fora de
contracie a muchilor de oarece scade att n contracia cu
scurtare ct i n cea izometric, fora de contracie a
fiecrei fibre n parte nu scade, ceea ce arat c mecanismul
molecular al contraciei musculare nu este afectat de
senescen.
n pofida tuturor celor scrise pn aici cu privire la
senescena celulelor nervoase i musculare, rmne cu
adevrat impresionant performana majoritii acestor
celule de a supravieui presiunii timpului de-a lungul unor
intervale de timp ce pot atinge i depi un secol.
Senescena eritrocitelor
Aspecte particulare legate de senescena
hematiilor. Literatura de specialitate dedicat senescenei
eritrocitelor este relativ bogat, cel puin n comparaie cu
cea consacrat mbtrnirii altor tipuri de celule. Aceast
situaie se explic, probabil, prin facilitile pe care le ofer
investigarea acestor structuri celulare care se remarc prin
simplitate i prin omogenitate morfologic i funcional i
care, n plus, sunt uor de recoltat i de manipulat n
conformitate cu protocoalele tehnicilor experimentale
curente.
Cunoaterea fenomenelor care au loc n eritrocitele
senescente este, desigur, important n sine, permind o
mai bun nelegere a destinului biologic al acestui tip de
celule i furniznd informaii valoroase att cercettorilor
care studiaz patologia hematologic ct i celor care se
ocup cu probleme legate de transfuzia sngelui.
nelegerea mecanismelor care determin mbtrnirea
hematiilor poate fi util, ns, i pentru elucidarea unui mare
numr de aspecte legate de senescena altor tipuri de celule
precum i pentru progresul cercetrilor care au ca scop
identificarea unui mecanism general al senescenei celulare.
Globulele roii, lipsite de nucleu la majoritatea speciilor,
constituie un model experimental excepional pentru
verificarea numeroaselor ipoteze i teorii care ncearc s

identifice un proces sau altul drept cauze primare ale

senescenei.
Evident, rezultatele observaiilor efectuate pe hematii nu
se aplic integral altor celule. Faptul c eritrocitele conin
proteine care nu se gsesc n alte celule, aa cum este
hemoglobina, nu exclude, ns, posibilitatea de a extrapola
observaiile cu privire la aceast macromolecul la alte
proteine, de exemplu, la acelea care funcioneaz ca enzime
respiratorii n majoritatea celulelor i intervin n reaciile
chimice oxidante ntr-o manier asemntoare celei a
hemoglobinei.
Membrana globulului rou nu este cu nimic mai prejos
dect membrana altor celule, avnd, ns, avantajul de a fi
mult mai bine cunoscut din punct de vedere structural i
funcional; la fel stau lucrurile i n cazul citoscheletului
hematiei.
Suprafaa extern a membranei eritrocitare este
angajat, ca i suprafeele altor celule, n procese de natur
imunologic, avnd proprieti antigenice i putnd fi
punctul de plecare al sintezei unor autoanticorpi. Studiul
suprafeei celulare a hematiilor se face n condiii mult mai
favorabile dect acelai studiu aplicat altor celule i permite
obinerea unor rezultate mai precise i mai credibile.
Inexistena acizilor nucleici i a mitocondriilor, ca i
sczuta capacitate de autoaprare n faa atacurilor
radicalilor liberi, permit eludarea unor aspecte care nu pot fi
trecute cu vedera n studiul senescenei altor celule; este
clar c senescena hematiei nu este controlat pas cu pas de
ADN-ul cromozomal sau mitocondrial i nici nu poate fi
efectul unui dezechilibru lent ntre lezarea fizico-chimic a
componenilor celulari i autorepararea acestora.
Materialul din care este alctuit eritrocitul se nvechete,
pur i simplu, n timp, oferind celulei un timp mediu de via
de 120 de zile la om, 60 de zile la obolan, 25 de zile la
oarece etc. Este evident c durata medie i maxim de
via a eritrocitului, att de dependente de specie, sunt
programate genetic dar tot att de clar este c informaia
genetic se mulumete s stabileasc fiabilitatea
materialelor din care sunt confecionate hematiile, deoarece

comenzile de origine genetic nu mai pot interveni n

decursul existenei eritrocitului. Diferenele n ceea ce
privete durata vieii hematiilor ntre indivizii aceleiai
specii confirm aceast deducie i demonstreaz
importana unor factori extracelulari n stabilirea n cele din
urm a longevitii eritrocitului.
Definirea termenului de 'senescen a eritrocitului'.
Noiunea de 'senescen a hematiilor' se poate aplica
acestor celule n msura n care se poate demonstra c
mortalitatea hematiilor respect relaia lui Gompertz (vezi
capitolul 4). Trebuie, deci, adus dovada c globulele roii
mor sau sunt omorte ntr-un ritm ce este dependent de
vrsta lor. Intr-adevr, la multe specii, inclusiv la om,
hematiile dispar din circulaie n aceast manier, adic rata
mortalitii lor crete pe msur ce crete i vrsta atins de
ele (figura 25).
Exist, ns, specii la care dispariia din circulaie a
hematiilor se dovedete a urma o cinetic de ordinul 1
(adic moartea hematiilor este un fenomen aleatoriu, figura
25 B) precum i specii la care se constat o combinaie ntre
cele dou forme (figura 25 C).
O alt ntrebare, al crei rspuns este necesar pentru a
aprecia dac termenul de senescen se aplic n mod corect
eritrocitelor, este legat de felul n care dispar hematiile
(adic dac mor de 'moarte bun' sau sunt omorte). Din
pcate, dei se tie c locul dispariiei hematiilor btrne
este sistemul reticuloendotelial din splin, ficat, oase etc., nu
se poate afirma cu certitudine dac ele sunt fagocitate de
vii. Faptul c n anumite boli, cum sunt sferocitoza sau
hidrocitoza, splenectomia prelungete viaa hematiilor,
pledeaz pentru ipoteza c acestea, n mod normal, sunt
omorte.
Studiul experimental al senescenei eritrocitare.
Obinerea unor cohorte de hematii btrne sau de hematii
tinere se face, n mai toate cazurile, prin centrifugarea
sngelui. Se consider c hematiile senescente au o
densitate mai mare dect cele tinere i c, de aceea, se vor
gsi dup centrifugare la fundul eprubetei. La aceast
concluzie au ajuns Borun et al. (1957) care au constatat c la

scurt timp dup reinjectarea unor hematii marcate cu 59Fe,

radioactivitatea coloanei de hematii este mai mare n partea
ei superioar i c, pe msur ce trece timpul, noile analize
prin centrifugare a sngelui arat c hematiile de la fundul
eprubetei devin mai radioactive.
Aceast situaie este similar cu cea observat n cazul
trombocitelor. Savage et al. (1986) marcheaz trombocitele
babuinului cu 111In, le reinjecteaz i analizeaz n gradient
de densitate trombocitele extrase dup 6 zile de la acelai
animal constatnd c trombocitele cu densitate mai mare au
i un grad sporit de radioactivitate.
Din pcate, dup entuziasmul iniial legat de
descoperirea unei metode att de simple pentru separarea
hematiilor tinere de cele btrne, un numr tot mai mare de
autori pun la ndoial corectitudinea acestei ipoteze. Cu
toate acestea, i n prezent hematiile senescente se prepar
pe baza principiului conform cruia hematiile dense sunt,
nendoielnic, hematii btrne.
Vincenzi & Hinds (1988), de exemplu, obinuiesc s
centrifugheze sngele timp de 30 de minute n tuburi subiri
de sticl, dup care recolteaz 8 % din partea de sus a
coloanei de hematii, considernd aceste eritrocite drept
tinere; un alt procent de 8 % din coloana de hematii,
recoltat ncepnd de la stratul inferior este alctuit, spun
autorii, din hematii senescente. n alte lucrri se recurge la
separarea hematiilor n gradient de densitate.
Pentru obinerea unei populaii omogene de hematii
senescente s-a apelat i la alte metode, bazate pe ipotezele
conform crora hematiile btrne au dimensiuni mai mici
dect cele tinere sau c hematiile btrne manifest un
grad superior de fragilitate osmotic. Exist i convingerea
c hematiile btrne au o densitate mai mic de sarcini
negative la suprafa, fapt care ar permite separarea lor cu
ajutorul electroforezei (Bartosz et al., 1984).
i corectitudinea acestor metode este pus la ndoial de
un numr tot mai mare de autori. n plus, prezena printre
hematii n proporii variate i insuficient precizate a
reticulocitelor, care sunt foarte deosebite din multe puncte

de vedere de eritrocitele mature, ridic numeroase probleme

de interpretare a rezultatelor experimentale.

Fig. 25- Curba supravieuirii n timp a hematiilor de om (A),

oarece (B) i porc (C). Pe ordonat este trecut procentul
(sau fraciunea) supravieuitorilor iar pe abscis este trecut
vrsta n zile a hematiilor

Fig. 26 - Reprezentare schematic a

metodei de obinere a hematiilor senescente prin transfuzii
repetate
Exist, ns, o metod de concentrare a hematiilor
senescente in vivo, care cu greu poate fi atacat din punct
de vedere logic. Este vorba de metoda hipertransfuziilor sau
a transfuziilor repetate (figura 26).
Prin aceast metod se blocheaz eritropoieza la
obolanii ce alctuiesc un anumit lot i se recolteaz snge
de la jumtate din animalele acestui lot pentru a fi injectat la
cealalt jumtate. Apoi, sngele recoltat de la jumtate din
animalele noului lot rezultat este injectat la cealalt
jumtate etc. pn ce se ajunge la un singur obolan n
sngele cruia vor exista numai hematii senescente a cror
vrst va putea fi uor cunoscut (Ganzoni et al. 1971). Dac
se accept c aceste hematii sunt, ntr-adevr, senescente,
atunci faptul c densitatea lor nu este n toate cazurile mai
mare dect cea socotit normal (Morrison et al., 1983) este
nc un argument al celor care contest semnul egalitii pus
ntre hematiile btrne i hematiile cu densitate crescut.
Toate cele de mai sus se refer la studiul senescenei
eritrocitelor in vivo. Este posibil, ns ca hematiile s
mbtrneasc in vitro, n timp ce sunt stocate n vederea
transfuziei sngelui. Exist dovezi c hematiile mbtrnesc
n sngele conservat ntr-un mod asemntor celui ce are loc
in vivo. De exemplu, Greenwalt & Dumaswala (1988)
constat c microvezicularea hematiilor are loc att in vivo

ct i in vitro; sunt, ns, necesare mai multe probe care s

precizeze pn la ce limite senescena hematiilor in vitro
poate fi considerat identic cu cea in vivo.
Modificri senescente ale eritrocitelor. n cele ce
urmeaz vor fi prezentate principalele deosebiri constatate
experimental ntre hematiile dense i cele mai puin dense,
evitnd intenionat formulri care s se refere la deosebirile
dintre hematiile btrne i cele tinere.
a) Reducerea concentraiei intracelulare a ionilor de
potasiu (Astrup, 1974; Cohen et al., 1976), explicabil prin
creterea permeabilitii membranei eritrocitare pentru
acest cation; un numr mai mic de ioni de potasiu nseamn
i o cantitate mai mic de ap intracelular;
b) Deformabilitate mai mic a hematiei ca urmare a
concentraiei crescute de hemoglobin (Nash et al.,1983)
dar i ca o consecin a modificrilor senescente ale
citoscheletului i a scderii elasticitii membranei (Bosch et
al., 1994);
c) Declin metabolic al hematiei, soldat cu reducerea
concentraiei de ATP i avnd drept principale consecine
micorarea eficienei pompelor care elimin ionii intracelulari
de natriu i de calciu (Seaman et al., 1980). Creterea
concentraiei intracelulare de calciu realizeaz, prin efectul
Gardos (Gardos, 1959), creterea permeabilitii membranei
pentru potasiu iar prin interaciunea cu proteinele
citoscheletale, poate duce la rigidizarea citoscheletului
eritrocitar. Unii autori afirm, ns, c, dimpotriv,
concentraia intracelular de ATP crete cu 75% la hematiile
aflate la numai 10 zile de data morii lor prezumate. Astfel,
Suzuki & Dale (1988) recolteaz hematii de iepure, asociaz
pe cale chimic biotin pe suprafaa lor i le reinjecteaz
pentru a le recolta dup 60 de zile i a le concentra cu
avidin (pentru care hematiile manifest o mare afinitate).
Pe lng rezultatele referitoare la creterea concentraiei de
ATP, autorii mai constat c activitatea glicolitic n hematii
nu variaz cu vrsta, la fel ca i concentraia glutationului i
a 2,3-difosfogliceratului.
d) Modificri la nivelul suprafeei celulare (printre care
cele mai des menionate sunt pierderea de acid sialic) i

consecinele acestora. Se tie c acidul sialic este legat de o

glicoprotein (glicoforina) i c, prin multitudinea gruprilor
disociabile, ofer celulei o densitate mare de sarcini electrice
superficiale negative. Pierderea cu vrsta a acidului sialic ar
duce la micorarea densitii sarcinilor negative de la
suprafaa hematiei (dei Bartosz et al., 1993, nu au depistat
vreo reducere cu vrsta a densitii de sarcin la hematiile
de iepure) i ar permite, astfel, fagocitelor s se apropie
decisiv de hematiile lipsite acum de fora de respingere
electrostatic. Iniial s-a considerat c mobilitatea
electroforetic a hematiilor este mai mic la hematiile dense,
pentru ca, ulterior, acest fapt s fie desminit (Seaman et al.,
1977), dei, mult mai recent, Danon & Marikovsky (1988),
prin marcarea sarcinilor negative cu particule cationice,
confirm scderea densitii acestor sarcini. Este posibil ca
reducerea cantitii de acid sialic (care este real) s se
datoreze reducerii suprafeii totale a membranei eritrocitelor
dense, deoarece scderea acidului sialic este, procentual, de
acelai ordin de mrime cu cea a fosfolipidelor. Este posibil,
totui, ca acidul sialic s se desprind de pe o suprafa a
crei arie nu se reduce; Gutowski et al. (1991) menioneaz,
chiar, i cile prin care se realizeaz pierderea de acid sialic,
i anume, fie prin intermediul unor vezicule ce conin
sialoglicoproteine, fie ca acid sialic liber desprins de
glicoforina ce rmne pe suprafaa membranei. Pe de alt
parte, nlturarea artificial a acidului sialic de pe suprafaa
eritrocitelor de iepure duce, ntr-adevr, la sechestrarea
hematiilor respective dar maniera n care hematiile
desialicate sunt ndeprtate din circulaie difer de cea n
care dispar hematiile dense (Balduini et al., 1981).
Modificrile menionate mai sus se realizeaz treptat, pe
msur ce hematia nainteaz n vrst. Cauzele primare ale
acestor modificri sunt, dup prerea unor autori, legate de
creterea vulnerabilitii la proteaze a proteinelor din banda
3 i, dup ali autori, de efectele oxidante ale oxigenului
transportat de hematii i, mai ales ale speciilor reactive de
oxigen ce i fac apariia ca produi secundari ai
metabolismului celular.

Este probabil c leziunile oxidative care apar n hematiile

dense se explic i prin diminuarea activitii enzimelor ce
asigur
aprarea
antioxidant
(superoxid-dismutaza,
glutation-peroxidaza,
glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza,
glutation-reductaza etc.), chiar dac Piccinini et al. (1995)
afirm c starea de oxidare a proteinelor membranare nu se
schimb cu vrsta, la fel ca i concentraia de glutation
redus (totui, glutationul total scade cu vrsta iar
concentraia relativ a glutationului disulfid crete).
Cu timpul, nivelul methemoglobinei ca i cel al
hemicromului (un produs final al hemoglobinei oxidate)
cresc. Einsele et al. (1987) incubeaz hematiile de om, timp
de cteva zile, cu glucoz n concentraie de 20 mM i
constat apariia methemoglobinei, scderea activitii
enzimelor glicolitice i antioxidante i eliberarea de etan i
butan, considerat, la fel ca i scderea nivelului acizilor
grai polinesaturai, ca un semn al peroxidrii lipidice.
n hematie i fac apariia pigmenii fluoresceni de tipul
lipofuscinei, iar numrul de legturi transversale dintre
moleculele de spectrin crete. O'Connel & Swislocki (1983)
afirm c are loc o scdere a activitii enzimatice a
spectrin-kinazei n hematiile dense. Mai exact, spectrinkinaza izolat din hematiile dense este de 10 ori mai puin
eficace n interaciunea sa cu spectrina izolat din hematiile
dense, comparativ cu aciunea spectrin-kinazei izolate din
hematiile mai puin dense. Cele dou tipuri de spectrinkinaz au, ns, o eficien egal in interaciunea lor cu
spectrina izolat din hematiile cu densitate mic.
Creterea gradului de asociere a hemoglobinei cu
membrana eritrocitar a fost considerat drept o posibil
cauz a senescenei hematiilor. Oxidarea hemoglobinei i
apariia hemicromului faciliteaz formarea celui mai agresiv
radical liber (oxidrilul neutru); dac acest radical liber apare
n imediata vecintate a membranei (ca urmare a alipirii
hemoglobinei de membran), probabilitatea unui atac mai
eficient asupra fosfolipidelor membranare este mai mare.
Citoscheletul este i el implicat n senescena hematiilor;
un indiciu este faptul c n hematiile hemoglobinopate
(sickle cells), apar grmezi de ankirin i glicoforin.

Numrul gruprilor carboxilice ale proteinelor din banda

2.1 i 4.1, grupri care sunt esterificate de metionina
marcat radioactiv este mai mare n hematiile dense
(Galletti et al., 1983). Are loc, de asemenea, o sporire a
numrului de reziduri de acid aspartic n configuraia
dextrogir, ca urmare a unui proces de racemizare a Laspartatului (Brunauer & Clarke, 1986). Se pare c izomerul
dextrogir al acidului aspartic este un acceptor mai bun
pentru gruprile metil (Clarke, 1985).
Lowenson & Clarke (1988) apreciaz c rezidurile aspartil
i asparginil se numr printre cele mai vulnerabile inte ale
proteinelor, putnd fi atacai prin deamidare, izomerizare i
racemizare. Aspartilul D i L, ca i izoaspartilul D i L sunt
inte pentru reacia de esterificare a metilului.
Marcheri de senescen ai hematiilor. Modificrile ce
apar la nivelul suprafeei hematiilor au valoare de semnal
pentru fagocite (monocite i macrofage). Unii cercettori
(Aminoff, 1981) cred, chiar, c desprinderea acidului sialic de
pe suprafaa eritrocitelor poate fi semnalul ateptat de
fagocite pentru atacarea globulelor roii. Desprinderea
rezidurilor de acid sialic de glicoforin ar duce la demascarea
antigenului Thomsen-Friedenreich care are n componena sa
structuri de tip -galactozil (Alderman et al., 1981). Aminoff
(1988) afirm c desialicarea glicoforinei expune dizaharidul
galacoz-(1,3)N-acetilgalactozamin , dizaharid care este
recunoscut de celulele sistemului reticuloendotelial.
Ali autori cred c semnalul de atac al fagocitelor este dat
n urma glicosilrii neenzimatice a proteinelor membranare
(Vlasara et al., 1982).
Muli cercettori atribuie sfritul hematiilor unor procese
de natur imunologic iniiate de apariia unor antigeni pe
suprafaa hematiilor, urmat de producerea unor anticorpi i
de interaciunea antigen-anticorp. Beutler (1988) identific
ceasul biologic care controleaz distrugerea hematiilor
printr-un neoantigen ce i face apariia pe suprafaa
membranei eritrocitare.
ntr-adevr, hematiile dense au mai multe molecule de
anticorpi ataate pe suprafaa lor dect hematiile mai puin

dense, chiar dac numrul acestor molecule nu depete

cteva sute.
Anticorpii interacioneaz cu proteine din banda 3 sau,
mai precis, cu polipeptide mai mici ce deriv din acestea i
care sunt depistate numai la hematiile dense (Kay, 1984). In
1988, Kay et al. afirm c degradarea proteinelor bandei 3,
mai curnd dect agregarea lor, este evenimentul care
iniiaz senescena hematiilor.
Preferina anticorpilor se orienteaz i pentru
carbohidraii de tipul galactozei sau pentru cei care au
structur de -galactozil. Schlepper-Schafer & Kolb-Bachofen
(1988) constat c hematiile senescente sunt recunoscute
de lecitinele hepatice i de autoanticorpi datorit expunerii
unor diferite reziduri de zaharide sau a unor diverse
aranjamente de glicani.
Vinovat de pieirea hematiilor ar fi i imunoglobulina G
(IgG) din ser care are tendina de a se ataa de hematiile
dense (Bosman & Kay, 1988). Shinozuka (1994) se refer la
opsonizarea
receptorilor
pentru
fagocite
de
ctre
autoanticorpi alctuii din imunoglobulina G.
Dubla semnificaie a senescenei eritrocitare.
Senescena hematiilor are o dubl semnificaie. Ea poate fi
raportat la vrsta hematiei dar i la vrsta celui de la care
au fost recoltate hematiile.
Se constat c durata de via a hematiilor prelevate de
la animalele senescente este aproximativ jumtate din
durata de via a hematiilor animalelor tinere. Acest fapt a
fost constatat n cazul oarecilor (Abraham et al., 1978),
obolanilor (Glass et al., 1983), iepurelui (Vomel & Platt,
1981) precum i la om (Kosower, 1993). Longevitatea
sczut a hematiilor vrstnicilor se explic att prin calitatea
inferioar a materialului biologic din care este alctuit
eritrocitul ct i prin calitatea inferioar a mediului n care
triesc hematiile. Factorii extracelulari pot modifica
substanial durata medie de via a hematiilor. Landaw
(1988) arat c durata de via a eritrocitelor crete cu 10%
-15 % n condiiile reducerii temperaturii, ca urmare a
hibernrii sau n urma hipofizectomiei, tiroidectomiei sau

splenectomiei; tratamentul cu tiroxin, n schimb, este

capabil s accelereze cu 15 % senescena hematiilor.
Hematiile vrstnicilor conin cantiti mai mici de
glutation, de glutation reductaz i de superoxid dismutaz
(Abraham et al., 1978). Durata mai mic a vieii acestor
hematii s-ar explica i prin capacitatea sczut de aprare
antioxidant. Cu toate acestea, activitatea peroxidazic, n
general, i cea a glutation-peroxidazei, n particular, sunt
crescute n cazul eritrocitelor vrstnicilor. Magnani et al.
(1988) constat c durata de via a hematiilor oarecilor n
vrst de 2 luni este de 12 zile iar n cazul oarecilor de 2
ani, durata de via scade la 8 zile. Aceste valori nu se
schimb dac hematiile animalelor vrstnice sunt injectate
la animale tinere i invers. Paradoxal, btrnii dispun de o
populaie cronologic mai tnr de hematii. Hexochinaza,
glucozo-6-fosfat dehidrogenaza i piruvat-kinaza au activiti
mai mari la vrstnici. Se pare c vrstnicii compenseaz
scderea longevitii hematiilor lor printr-un nivel crescut de
eritrotopoiez.
Aa cum afirm Margaret Clark (Clark, 1988), este foarte
probabil c senescena eritrocitului nu este rezultatul unui
singur proces ci se realizeaz simultan pe mai multe ci,
astfel nct chiar dac unul din mecanisme este blocat, alte
mecanisme asigur mersul hematiei ctre senescen i
distrugere, mascnd contribuia eventualului mecanism
blocat.
Durata mai mic a vieii eritrocitului n comparaie cu
longevitatea altor celule sangvine (limfocitul triete ani de
zile) se explic, probabil, prin caracterul toxic al ncrcturii
pe care o transport eritrocitul. Kurata et al. (1993) au
observat c durata de via a hematiilor aparinnd
diferitelor specii de mamifere se coreleaz pozitiv cu nivelul
superoxid-dismutazei,
al
glutation-peroxidazei
i
al
glutationului
redus.
Homeostazia
realizat
printr-o
eritropoiez susinut se poate dovedi mai avantajoas
organismului dect elaborarea i meninerea unor sisteme
supradimensionate de aprare antioxidant iar evoluia, prin
procesele de selecie natural, a inut, poate, seama de
acest aspect (Clark, 1988).

Capitolul 8

TEORII PRIVIND CAUZELE PRIMARE ALE SENESCENEI

Cunoscutul gerontolog Leonard Hayflick, ntemeietorul

citogerontologiei, scria ntr-una din lucrrile sale (1983):
'Probabil c nu exist un alt domeniu al cercetrii biologice
care s permit elaborarea unui numr att de mare de
teorii, cum este tiina gerontologiei. Aceast situaie se
explic att prin insuficiena datelor privind procesul de
mbtrnire ct i prin faptul c modificrile ce survin pe
msura trecerii timpului afecteaz toate sistemele biologice
la toate nivelele, ncepnd cu cel molecular i sfrind cu cel
al ntregului organism. Este, de aceea, relativ uor s
construieti o teorie a mbtrnirii bazat pe analiza la nivel
molecular, celular, tisular etc. a unei anumite diminuri n
timp a performanelor funcionale ale vreunui sistem
biologic. Principala ntrebare va fi ntotdeauna urmtoarea:
este modificarea incriminat cu adevrat o cauz primar a
mbtrnirii sau este doar rezultatul unor schimbri care au
avut loc la un nivel mai fundamental ?' Sau, aa cum scrie
Medvedev (1990) 'Constatm, de pild, c nivelul
interconectrii proteinelor crete cu vrsta, dar oare de ce se
ntmpl acest lucru ? Se acumuleaz tot mai multe enzime
inactive, dar de ce sunt inactivate aceste enzime?
Constatm c au loc numeroase schimbri biochimice, dar
de ce au loc aceste schimbri? i de ce aceste schimbri au
loc doar n celulele somatice i nu i n cele germinale, care
sunt capabile s treac nealterate de la o generaie la alta ? '
Clasificarea teoriilor privind cauzele senescenei

Constatnd abundena teoriilor gerontologice aprute n

literatura de specialitate, Medvedev (1990) estimeaz
numrul acestora la circa 300, observnd, totodat, c
aproape fiecare descoperire important din domeniul
biologiei moleculare sau celulare a fost urmat de apariia
unor noi teorii ale mbtrnirii sau a unor noi versiuni ale
vechilor teorii.
nainte de a analiza principalele teorii privind cauzele
primare ale senescenei, este bine ca eventualului cititor al
acestei cri s i se prezinte un tablou global al celor
aproximativ 300 de teorii, aa cum ncearc s le clasifice
Medvedev.
1. Teorii ale programrii genetice
A. Ipoteza programului activ morfogenetic - care
declaneaz moartea animalului la scurt timp dup
ncheierea actului de reproducere (la specii cum
sunt somonul, oarecele marsupial etc.) sau la
puin timp dup anumite modificri ale
proprietilor mediului ambiant (scurtarea zilei,
uscciune etc.)
B.
Ipoteza
programului
de
sinucidere
postreproductiv - cel mai adesea prin nealimentare
(unele
insecte, nematode etc.)
C. Ipoteza mbtrnirii pasive morfogenetice
-ipoteza mbtrnirii ca o continuare a
diferenierii, ca o supradifereniere sau ca o cretere a
represrii genelor
-ipoteza mbtrnirii ca o disdifereniere cu
dispariia represrii genelor i disreglarea
transcripiei secveniale
-ipoteza mbtrnirii ca efect al represiei
incomplete a programului de desvoltare
D. Ipoteza existenei unor gene specifice sau
nespecifice ale senescenei
-ipoteza dezechilibrului ntre aciunea genelor
mutatoare i antimutatoare
-ipoteza aciunii tardive a unor gene pleiotrope

-ipoteza sintezei programate a unor inhibitori

mitotici sau a unor inhibitori ai transcripiei i
translaiei
-ipoteza
unor
mutaii
care
accelereaz
mbtrnirea (teorii inspirate din sindroamele de
mbtrnire prematur la om)
E. Ipoteza existenei unor gene specifice ale
longevitii
-ipoteze bazate pe identificarea unor gene ce
prelungesc viaa unor eucariote inferioare
-ipoteze ce explic longevitatea superioar a
omului fa de cea a primatelor prin cele doar cteva
gene n plus ce apar la om n decursul
evoluiei
-ipoteze avnd ca punct de plecare identificarea
genelor longevitii la mamifere cu ajutorul
seleciei prin hibridizare
-ipoteza existenei unor programe genetice de
corecie care se declaneaz numai n celulele
germinale i nu n cele somatice
F. Ipoteze privind existena unor ceasuri biologice
-ipoteza existenei genelor temporale, ipoteza
pierderii treptate a organizrii temporale, ipoteze
bazate pe relaii ntre senescen i bioritmuri
-ipoteza endotomiei (scurtrii ADN n timpul
diviziunii) i a marginotomiei ADN n celulele
postmitotice
-ipoteza metilrii secvenelor repetitive ale ADN
-ipoteza potenialului limitat al diviziunii celulare
-ipoteza 'capitulrii' celulare
-ipoteze privind centrii neuroendocrini hipotalamici
2. Teorii ale leziunilor primare
-ipoteza uzurii prin funcionare
-ipoteza autointoxicrii
-ipoteza sufocrii prin produse de deeu
-ipoteza calcifilaxiei
-ipoteza diminurii gradului de coordonare ntre
cile metabolice
-ipoteza erorilor n sinteza proteic

-ipoteza efectelor secundare ale metaboliilor

intermediari
-ipoteza efectelor secundare ale pierderii
proteazelor lizozomale i ale ADN-azelor
-teoria radicalilor liberi
-teoria microocurilor termice
-teoria mutaiilor somatice
-teoria entropic
-teoria acumulrii deuteriului
-teoria acumulrii izomerilor unor metabolii
-teoria acumulrii ionilor metalici
-teoria efectelor senectogene ale radiaiilor
-teoria leziunilor prin stress
3.
Teorii bazate pe analiza manifestrilor
senescenei la nivel molecular, celular i organic
A. Teorii ale stabilizrii structurale i ale
interconectrii macromoleculelor
-ipoteze bazate pe creterea numrului de legturi
intercatenare (cross-links) n colagen, acizi
nucleici, complexe cromatinice i n alte
agregate macromoleculare, creterea numrului de
puni disulfidice
-ipoteze bazate pe stabilizarea i insolubilizarea
proteinelor structurale intercelulare
B. Teorii bazate pe unele modificri calitative ale
proteinelor din cauze post-translaionale
-ipoteza demetilrii progresive a proteinelor
-ipoteza deaminrii rezidurilor de glutamin i
asparagin ale proteinelor
-ipoteza inactivrii enzimelor prin modificri
conformaionale
-ipoteza scderii gradului de acetilare i fosforilare
a proteinelor cromatinice
C. Teorii bazate pe schimbri cantitative ale
proteinelor
-ipoteza pierderii unor enzime de nenlocuit
-ipoteza creterii relative a concentraiei de
proteine metaplastice ce nu pot fi renoite

D. Teorii bazate pe modificri n biosinteza

proteinelor
-teoria acumulrii treptate de erori
-teoria catastrofei erorilor
E. Teorii bazate pe modificri ale structurii acizilor
nucleici
-rupturi de lan ADN
-scderea nivelului metilrii ADN
-acumulare de ioni metalici legai de ADN
-modificri n procesarea ADN
4. Teorii evoluioniste
A. Teorii ale ratei tririi (rate of living)
-ipoteze bazate pe corelaia invers dintre durata
de via i raportul rat metabolic /unitate de
cretere
-ipoteze bazate pe corelaia invers ntre regimul
termic i durata de via la poikiloterme
-ipoteze bazate pe efectul longeviv al hibernrii, al
strii de stupor i al restriciei alimentare
B. Teorii bazate pe corelaii ntre rata creterii i
rata mbtrnirii
-o perioad mai lung a creterii (natural sau
provocat) determin o cretere a duratei de via
C. Teorii bazate pe corelaia dintre durata
dezvoltrii i rata mbtrnirii
-o perioad mai lung de dezvoltare i de
maturizare necesit o via mai lung pentru a permite
reproducerea
D. Teorii bazate pe corelaii ntre dimensiunile
organismului i durata de via
-corelaie pozitiv ntre greutatea corporal i
durata de via la speciile de mamifere
-corelaie pozitiv ntre dimensiunea creierului i
durata vieii
-corelaii pozitive ntre dimensiunile i longevitatea
arborilor
E. Teorii bazate pe corelaiile dintre unele
modificri la nivel molecular i durata vieii

-fidelitate superioar n sinteza macromoleculelor

i n mecanismele de reparare la speciile
longevive i la celulele din linia germinal
F. Teorii bazate pe corelaiile dintre unele
modificri la nivel genetic i rata mbtrnirii
-ipoteze ce pleac de la proporionalitatea dintre
rata mutaiilor somatice i rata mbtrnirii
-ipoteze bazate pe redundana sporit a genelor
vitale la speciile longevive
-ipoteze bazate pe corelaia pozitiv ntre
dimensiunile genomului i longevitate
-teorii ale unor gene de asigurare de via (life
assurance genes)
-ipoteza numrului mai mare de gene benefice la
speciile longevive
G. Teorii bazate pe corelaiile dintre unele
modificri la nivel celular i longevitate
-ipoteze sugerate de faptul c poliploidizarea
crete durata vieii la celulele difereniate
-ipoteze bazate pe faptul c niveluri mai mari ale
enzimelor detoxifiante i antioxidante precum i
ale unor compui antioxidani cresc durata
de via
H.
Teorii
bazate
pe
corelaiile
dintre
performanele de regenerare tisular sau de
proliferare
celular i durata de via
-ipoteze bazate pe faptul c speciile cu durat
foarte mic de via cuprind organisme care, n faza
adult, au n alctuirea lor doar celule postmitotice, incapabile de diviziune (insecte,
nematode etc.)
-ipoteze bazate pe faptul c la speciile longevive
activitile unor esuturi i organe se suprapun
parial (redundan)
-teorii ale somei sacrificabile (disposable soma)
privind ntreruperea sau anularea proceselor
reparatorii pentru economisirea energiei
necesare reproducerii

-ipoteze bazate pe capacitatea mai mare de

proliferare a celulelor stem la speciile
5. Teorii ale mbtrnirii, valabile numai pentru
anumite esuturi
-teoria colesterolului n ateroscleroz
-teoria modificrii proteinelor n mbtrnirea
cristalinului
-teorii ale mbtrnirii eritrocitelor
-teorii ale uzurii dinilor
6. Modele fizico-matematice ale mbtrnirii
-descriu aspecte legate de vrst ale mortalitii,
ale efectelor radiaiilor, aspecte cibernetice etc.
7. Teorii unificatoare
-ncearc s combine elemente din diferite grupuri
de teorii; se bazeaz, ndeosebi, pe
considerente teoretice (de exemplu, aa numita
'network theory of aging' elaborat de Kowald
& Kirkwood n 1994 care mbin teoria erorilor cu
teoria radicalilor liberi)
n opinia majoritii gerontologilor, senescena este,
foarte probabil, un fenomen multicauzal i multifactorial, la
realizarea cruia particip numeroase mecanisme biofizice,
biochimice i biologice. Este greu de admis (se crede) c ar
putea exista o cauz primar unic a senescenei.
Fiecare tip de celul, esut, organ sau organism are
propria sa traiectorie a mbtrnirii. Cum este i firesc,
procesele senescente celulare stau la baza fenomenului
global al mbtrnirii, dar ele alctuiesc, totodat,
elementele componente ale unei reele interactive ierarhic
superioar a crei integritate morfo-funcional se
deterioreaz cu timpul. Exist, deci, procese de senescen
care afecteaz sisteme de diferite grade ierarhice. Aa cum
afirm Cristofalo et al. (1994), mbtrnirea trebuie studiat
ca parte a unui ntreg dar neleas ca sum a prilor.
Toussaint & Remacle (1994) ncearc s clasifice teoriile
mbtrnirii utiliznd criteriul logic al dihotomiilor genetic/
mediu ambiant sau deterministic/ stochastic.

O clasificare a teoriilor senescenei care pune accentul pe

identificarea cauzelor primare ale mbtrnirii poate utiliza
drept principal criteriu originea genetic sau nongenetic
a procesului de mbtrnire.
Teoriile conform crora mbtrnirea este programat
genetic, att n ceea ce privete momentul declanrii ei ct
i n ceea ce privete desfurarea propriu zis a proceselor
senescente, pot fi numite teorii genetice. Ele difer esenial
de toate celelalte teorii care apreciaz c mbtrnirea este
rezultatul unor cauze fizico-chimice primare inevitabile i
universale, programele genetice reuind doar s ntrzie, n
limita posibilitilor mecanismelor de aprare pe care le
proiecteaz, ritmul n care avanseaz senescena ctre
finalul cunoscut.
Teorii genetice ale senescenei
Este nendoielnic faptul c multe dintre fenomenele care
survin pe msura naintrii n vrst a organismelor,
fenomene cum sunt creterea i dezvoltarea, pubertatea i
menopauza etc., sunt declanate i controlate pe baza unor
seturi precise de informaii stocate n acizii nucleici.
innd seama de imensa capacitate de stocare
informaional a moleculei de ADN, nu poate fi exclus
ipoteza conform creia i procesele senescente sunt
planificate a avea loc, att la nivelul celulelor i al
structurilor extracelulare ct i la cel al structurilor
pluricelulare, exact n acele momente care le asigur o
succesiune corect i o coordonare precis.
Celulele i organismele pluricelulare dispun cu certitudine
de mecanisme care genereaz bioritmuri i sunt dotate cu
'ceasuri biologice' capabile s msoare curgerea timpului i
s declaneze la momente potrivite procese biologice
specifice. Se cunoate, de exemplu, faptul c ritmul circadian
al mutelor Drosophila melanogaster difer de la unii
mutani la alii, existnd chiar linii lipsite de acest bioritm. Au
fost deja identificate locusurile unde sunt plasate genele
care controleaz bioritmul circadian al acestor mute.
Se tie c unele organe, cum sunt timusul sau glanda
pineal, pot juca rolul de ceasornice biologice. Lesnikov &
Pierpaoli (1994) nlocuiesc glanda pineal a oarecilor

btrni cu gland pineal prelevat de la oareci tineri,

obinnd o prelungire semnificativ a vieii primitorilor.
Operaia invers conduce la scurtarea vieii oarecilor tineri
care au primit gland pineal de la vrstnici.
Jazwinski (citat n R.L.Rusting, 1992) susine c n celulele
umane se pot exprima gene foarte asemntoare celor
identificate la organisme inferioare (cum este Saccharomices
cerevisiae), care pot prelungi durata de via.
Analiza genetic a fenomenelor senescente a ajuns la
maturitate n ultimii zece ani, odat cu obinerea liniilor
longevive de Drosophila melanogaster i Caenorhabditis
elegans. ncercrile de a identifica gena responsabil pentru
mutaia cu efect longeviv la Drosophila au euat,
deocamdat, probabil datorit manierii sexuate de
reproducere a acestor insecte. n schimb, la Caenorhabditis
elegans se tie c o anumit mutaie la nivelul genei age-1
crete durata de via cu 70%. Rezult, deci, c gena age-1
este implicat n senescena organismului. Aceast gen se
afl pe cromosomul 1, bine delimitat de o alt gen, fer-15,
implicat n fertilitate, fr ca ntre ele s existe vreo relaie
(contrar celor susinute de unii gerontologi).
Este mai presus de orice ndoial faptul c exist gene
mutante care au darul de a induce prelungirea vieii.
Aceasta, ns, nu nseamn de loc c n prezent dispunem de
informaii privind existena unor gene capabile s elimine n
totalitate sau, cel puin ntr-o msur important, fenomenul
senescenei. Dac asemenea gene ar fi aprut cndva, din
ntmplare, la vreun organism, ele ar fi avut toate ansele s
fie reinute prin selecie natural iar astzi ar avea o
rspndire sesizabil, ceea ce nu se ntmpl.
Trebuie subliniat faptul c nu de puine ori se uit c
fenomenul propriu zis al mbtrnirii biologice necesit o
tratare distinct i independent de cea prin care sunt
abordate aspecte particulare ale senescenei (cum sunt
ritmul mbtrnirii i durata medie i maxim a vieii
diferitelor organisme sau structuri biologice).
n ceea ce privete genele identificate ca fiind capabile s
ncetineasc ritmul mbtrnirii, mai toate s-au dovedit a fi
gene care coordoneaz procesele de aprare biologic fa

de diverse forme ale presiunii timpului. Cel mai adesea este

vorba de gene a cror expresie se manifest prin creterea
nivelului enzimelor antioxidante ce confer o protecie
sporit mpotriva atacului radicalior liberi, reprezentai de
speciile reactive de oxigen.
n alte cazuri, aa zisele gene ale longevitii sunt
rspunztoare, n fapt, de anumite defecte care, ntr-un fel
sau altul, mpiedic organismul s se alimenteze normal.
Astfel, genele vinovate de paralizia parial a tubului digestiv
al unor viermi sau de diminuarea chemotaxisului acestora
supun animalul la un regim de restricie alimentar printre
ale crui efecte se numr, dup cum se tie, i o
substanial cretere a duratei vieii.
Majoritatea argumentelor aduse n favoarea teoriei
genetice se bazeaz pe remarcabila constan a duratei
maxime de via caracteristic unei anumite specii i pe
valorile extrem de diferite ale acestei durate la specii
diferite. Se tie, de exemplu, c la mamifere raportul dintre
cea mai mic i cea mai mare durat maxim de via la
specii diferite este de 1/30 .
Se tie, de asemenea, c nuntrul aceleiai specii, durata
de via depinde semnificativ de sex, cel mai adesea
longevitatea
reprezentantelor
sexului
feminin
fiind
superioar. n sfrit, se tie c ereditatea joac un rol
important n stabilirea duratei vieii indivizilor, fapt de care
in seama toate companiile de asigurare. Sperana de via a
unui individ ai crui prini au murit prematur din cauze
neaccidentale este mai mic dect cea a descendenilor
unor prini longevivi (Kollman & Sander 1948, citai n
Rokstein, 1974).
Intervalul care separ datele la care mor doi gemeni
umani univitelini este n medie de 4 ani n cazul frailor i de
numai 2 ani pentru surori, i aceasta chiar atunci cnd
gemenii au trit n localiti diferite i n condiii de via
diferite.
Alte argumente aduse n favoarea teoriilor genetice ale
mbtrnirii se bazeaz pe datele oferite de evoluia postreproductiv a unor organisme aparinnd ctorva specii,
organisme care dup ndeplinirea obligaiei de a se

reproduce intr ntr-un declin general i abrupt care le

conduce repede la moarte.
Exist insecte la care tranziia de la stadiul larvar la cel
adult se face n asemenea mod nct adulii nu se mai pot
hrni deoarece, pur i simplu, nu mai sunt dotai cu aparat
bucal (cazul unor fluturi) sau cu alte organe necesare
alimentaiei (cazul viermelui Bombix mori). La alte specii se
declaneaz procese legate de secreii hormonale sau de
aprare imunitar, aa cum se ntmpl la somon, la
oarecele australian sau la alte animale care se reproduc
doar odat n via, procese care grbesc sfritul
organismelor care i-au ndeplinit misiunea de a-i perpetua
specia. Este demn de reinut c, dac aceste animale sunt
mpiedicate s se reproduc, ele i continu viaa,
mbtrnind odat cu trecerea timpului i amnndu-i cu o
bun bucat de vreme pieirea.
Nu trebuie omis nici faptul c genomul conine seturi de
informaii care pot declana i implementa moartea
programat a unor celule. Acest proces sinuciga, numit i
apoptoz (vezi capitolul 6), este activ i poate fi pus n
micare nu numai de factori externi, ci i spontan. Este
adevrat, ns, c apoptoza, frecvent ntlnit n procesele
de cretere i dezvoltare, nu pare s aib prea multe n
comun cu ceea ce se ntmpl n procesele senescente.
Participarea genomului la declanarea i controlul
senescenei este, indirect, dovedit i de existena unor
sindroame care duc la mbtrnire prematur. Printre ele se
numr progeria sau sindromul Hutchinson-Gilford, ale crui
semne apar nc din copilrie, cnd prul se rrete i
ncrunete, articulaiile devin mai puin mobile iar aspectul
exterior al copilului, marcat de zbrcituri, de deshidratarea
pielii i de dispariiei grsimii subcutanate, devine
asemntor celui al unor persoane foarte btrne.
Histologic i biomecanic, arterele unui copil n vrst de 7
ani, afectat de progerie, sunt asemntoare cu cele ale unui
btrn de 70 de ani. Cei mai muli asemenea copii mor ntre
7 i 13 ani ca urmare a infarctelor sau a accidentelor
cerebrale iar pn n prezent nu se cunoate vreun bolnav
care s fi putut depi vrsta de 29 de ani. S-ar putea spune

c progeria se caracterizeaz printr-o cretere de circa 10 ori

a ritmului mediu de mbtrnire. Cu toate acestea, copiii
bolnavi de progerie nu manifest toate semnele de
btrnee; ei nu fac cataract i nici nu regreseaz pe plan
intelectual i psihic. Muli cercettori, printre care Szamosi et
al. (1984) apreciaz progeria ca pe un model util al
senescenei, mai cu seam atunci cnd se studiaz rolul
lipidelor n procesele de mbtrnire.
Sindromul Werner seamn n multe privine cu progeria
dar, spre deosebire de aceasta, apare i se manifest ntre
15 i 20 de ani, iar pacienii fac frecvent cataract i diabet,
durata medie de via fiind inferioar cu 20 sau 30 de ani
fa de cea normal. Fibroblatii recoltai de la aceti bolnavi
secret mai mult fibronectin dect cei prelevai de la
oameni sntoi (Rasoamanantena et al., 1994).
i sindromul Down se nsoete de semne ale unei
mbtrniri premature; ncrunirea apare mai devreme iar la
vrsta de 40 de ani creierul bolnavilor se aseamn mult cu
cel al pacienilor afectai de demena senil, astfel nct
numai 3% dintre ei depesc vrsta de 50 de ani.
Un sindrom de mbtrnire precoce recesiv autosomal,
foarte rar ntlnit, este sindromul Cockayne. O'Brien &
Ginsberg (1994) descriu cazul unei fetie de 4 ani, oarb,
surd, n greutate de 5,5 kg, cu osteoporoz i
hipertensiune, cu ntrziere mintal i incapabil s
vorbeasc.
i n rndul animalelor au fost descoperii sau au fost
creai mutani caracterizai printr-un ritm accelerat de
senescen.
oarecele
cu
mbtrnire
accelerat
(Senescence-accelerated mouse SAM) este un astfel de
model destinat studiului mbtrnirii (Teramoto et al. 1994).
Toate aceste boli, ca i altele asemntoare, au o clar
determinare genetic. Se poate aprecia c dac exist
anomalii genetice (cum sunt cele legate de modificrile
cantitative i calitative ale acidului hialuronic, caracteristice
progeriei) care duc la accelerarea mbtrnirii, atunci nu este
exclus, n principiu s poat fi produse modificri genetice
care s conduc, dimpotriv, la o ncetinire a ratei
mbtrnirii; multe sperane sunt legate de un astfel de

tratament genetic al senescenei, uitndu-se faptul c

mutaii cu rezultat benefic n acest sens ar fi putut avea loc
n mod natural i ar fi fost selectate n decursul evoluiei,
fapt ce nu pare a se fi ntmplat.
Singurul lucru care rezult cu certitudine din toate cele
menionate mai sus este faptul c durata maxim de via
este, ntr-adevr, programat genetic; aceasta, ns, nu
presupune neaprat existena unui ceas biologic care s
msoare timpul hrzit a fi trit de un individ i s dea
comenzile necesare executrii unui eventual program de
senescen existent n genom.
Este mult mai probabil ca materialele biologice din care
sunt construite organismele aparinnd diferitelor specii s
reziste n mod diferit la atacul factorilor care realizeaz
presiunea timpului. Cu alte cuvinte, ar fi posibil, de exemplu,
ca
fiabilitatea
colagenului
fabricat
de
nematodul
Caenorhabditis elegans (organism care are o via de 900 de
ori mai scurt dect cea a omului) s fie mult mai mic
(poate tot de 900 de ori) dect fiabilitatea colagenului uman.
Este deopotriv posibil ca mecanismele de protecie
mpotriva factorilor fizico-chimici de micro-stress s fie de, s
zicem, 900 de ori mai eficiente la om dect la nematodul
menionat, tot aa cum este posibil ca ambele situaii s fie
reale iar durata maxim de via s fie o rezultant a
participrii
celor
dou
fenomene
la
mpotrivirea
organismului fa de presiunea constant a timpului.
Se poate vorbi de coexistena unui control genetic activ al
ratei mbtrnirii (bazat pe un program morfogenetic) cu un
control genetic pasiv (care se realizeaz prin atribuirea ctre
proteine a unor parametri superiori de rezisten i
durabilitate fa de factorii nocivi).
Adepii teoriei genetice a senescenei exceleaz n a
aduce argumente teoretice n sprijinul convingerilor lor dar
reuesc prea puin s imagineze vreun mecanism propriu zis,
prin care ADN-ul s controleze senescena i moartea.
Li & Wu (1984), de exemplu, a ncercat s dezvolte un
model care descrie aciunea genelor n procesul de
dezvoltare, model bazat pe programarea n timp a intrrii n
aciune a diferitelor grupuri de gene. Fiecare grup de gene ar

activa urmtorul grup i, n acelai timp, s-ar autoinhiba

dup ce i-a ndeplinit misiunea. Activarea i inhibiia genelor
sunt privite de autori ca lanuri de reacie caracteristice
dezvoltrii. Conform modelului enunat, senescena ar fi
autoinhibiia ultimului grup de gene activate n celulele
somatice.
Actualmente, nici un cercettor nu mai susine existena
unei gene unice care declaneaz i controleaz senescena.
Susintorii teoriei genetice se refer la un grup numeros de
gene, dup unii de ordinul miilor, care ar fi implicat n
mbtrnire; Johnson (1988, citat n Perlmutter M. & Hall
E.,1992) consider chiar c majoritatea genelor sunt
implicate n stabilirea longevitii organismelor.
Se mai afirm c, la un anumit moment stabilit de
programul genetic, genele care ar asigura pstrarea tinereii
sunt reprimate sau copleite n efectele lor de ctre genele
senectogene care se activeaz treptat odat cu naintarea n
vrst.
Exist, cum era de ateptat, i versiunea conform creia
una i aceeai gen poate avea att efecte senectogene ct
i efecte de meninere a tinereii, dar ceea ce se exprim din
acea gen difer n funcie de vrst.
Teorii nongenetice ale senescenei
Teoriile nongenetice exclud posibilitatea declanrii
genetic controlate a proceselor senescente, fr, ns, a
nega implicarea indirect a programului genetic n stabilirea
duratei maxime de via a indivizilor diferitelor specii.
Teoriile nongenetice iau n consideraie acele cauze de
natur fizico-chimic care pot induce variaii ale
concentraiei unor componeni celulari normali, deteriorarea
unor macromolecule sau acumularea unor metabolii care nu
mai pot fi eliminai din celule sau din organism.
Exist, ntr-adevr, numeroi factori fizico-chimici care pot
ataca ntr-un fel sau altul moleculele i structurile moleculare
ce alctuiesc sistemele biologice; aceti factori pot deveni
cauze primare ale mbtrnirii numai n condiiile n care
efectele lor duntoare persist n timp, n sensul c nu sunt
imediat corectate de mecanismele de aprare de care
dispun celulele. Acolo unde au loc concomitent procese de

lezare i de reparare a structurilor biologice, o formulare mai

potrivit a unei eventuale cauze primare a senescenei ar
trebui s ia n cosideraie rezultanta acestor procese. Cauza
primar a senescenei ar deveni, astfel, eventuala valoare
subunitar a raportului dintre nivelul leziunilor i cel al
reparrii acestora, indiferent dac este vorba de un exces al
factorilor nocivi sau de o insuficien a proceselor de
reparare. Nu trebuie uitat, de asemenea, c n procesele
senescenei exist situaii n care molecule care nu sunt n
nici un fel deteriorate pot provoca disfuncii celulare prin
simpla reducere sau cretere a numrului lor. n acest caz,
cauza primar a mbtrnirii va fi aceea care genereaz
alterarea raportului dintre sinteza i eliminarea metabolic a
respectivelor molecule, aa dar, cea care conduce la
modificarea turnoverului acestor substane. Numai acolo
unde nu exist mecanisme de reparare sau de eliminare i
nlocuire a moleculelor lezate, singur factorul care produce
lezarea acestora ar putea fi acceptat drept cauz primar a
mbtrnirii.
De asemenea, un factor fizico-chimic poate fi acceptat ca
o cauz primar ipotetic a senescenei numai dac se
dovedete a fi capabil s determine acumularea progresiv
n sistemul afectat a acelor molecule i structuri moleculare
anormale, identificate n sistemele senescente i inexistente
n cele tinere sau, cel puin, s fie capabil s altereze
proporiile n care se gsesc anumite componente normale
ale celulei, conducnd la o distribuie caracteristic
sistemelor senescente. Se nelege c o asemenea
schimbare a proporiei componentelor are efecte i asupra
structurilor n alctuirea crora intr moleculele respective,
structuri care se realizeaz n bun parte spontan i depind
de concentraiile relative ale moleculelor.
O cauz primar a senescenei ar putea aciona direct,
producnd prin propria sa energie modificri senescente sau
ar putea fi doar un factor declanator (trigger) al unor
procese active celulare prin care celula nsi elibereaz
energia necesar propriei sale distrugeri, similar modului n
care se petrec lucrurile n apoptoz. n plus, pe lng faptul
c trebuie s coincid cu alterrile identificate n celulele

mbtrnite, modificrile ce pot fi induse de cauza primar

incriminat trebuie s aib i un caracter cert detrimental, n
sensul c ele trebuie s poat deveni cauze ale unor alte
procese care, la rndul lor, s duc la creterea
vulnerabilitii sistemelor biologice n faa diverselor
agresiuni ale mediului.
Fiecrei cauze primare invocate ar trebui s-i corespund
un mecanism celular specific de aprare, destinat a elimina
efectele duntoare ale respectivei cauze. Identificarea unor
asemenea mecanisme devine o atestare n plus a
caracterului detrimental al modificrilor produse de cauza
primar incriminat i, aa cum s-a spus, deplaseaz centrul
de greutate al cauzei primare de la factorul fizico-chimic
propriu zis la alterarea raportului dintre leziuni i reparri.
Desigur, situaia se simplific mult n cazul n care
celulele nu dispun de nici un mecanism de protecie fa de
un anumit factor nociv i, n principiu, aici sunt cele mai mari
anse de de identificare a adevratei cauze primare a
senescenei (dac aceasta exist), ntruct este de presupus,
i multe date experimentale o confirm, c atunci cnd o
celul dispune de un mecanism de aprare fa de un factor
nociv, ea i supradimensioneaz efortul de autoprotecie
pn la acel nivel care asigur imediata i deplina nlturare
a neajunsurilor provocate de acel factor i permite
meninerea permanent a constanei parametrilor celulari.
Alterarea proprietilor unor celule postmitotice este, cel
puin la om, att de lent i att de regulat n progresia ei
n timp, nct este greu de presupus c se datoreaz doar
unui infim dezechilibru ntre nivelul leziunilor i cel al
reparrilor acestora. Se tie c lipofuscina se acumuleaz
treptat n neuronii cerebrali ajungnd s ocupe la vrsta de
100 de ani ntre 6 i 10% din volumul acestora. Un calcul
aproximativ arat c, pe tot parcursul vieii, n fiecare minut
este reinut n celul o molecul de lipofuscin. Acceptnd
ipoteza conform creia apariia lipofuscinei este unul dintre
efectele atacului radicalilor liberi reprezentai de speciile
reactive de oxigen, rezult c eficiena mecanismelor
antioxidante care se opun lipogenezei este cu extrem de
puin mai mic dect 100%. Este greu de crezut c eficiena

mecanismelor de aprare mpotriva efectelor radicalilor liberi

poate fi meninut toat viaa la o valoare, s zicem, de
99,9999999% , nici mai mare i nici mai mic, pentru a
genera acumularea constant de lipofuscin. Dac totui ar
fi aa, ar trebui cutat cauza care determin valoarea
acestui procent iar aceast cauz ar deveni adevrata cauz
primar a senescenei.
Ipotezele conform crora cauza primar a senescenei ar
fi creterea n timp a raportului dintre nivelul producerii de
leziuni moleculare i cel al reparrii acestora, ar putea
deveni teorii coerente numai dac s-ar identifica o lege care
s prezic creterea n timp a acestui raport. Pe lng
dificultatea gsirii unei astfel de legi, se pare c
mecanismele de reparare au, chiar n celulele senescente,
un nivel ce depete confortabil necesarul pentru
neutralizarea leziunilor moleculare care se produc n mod
curent.
Totul este att de bine pus la punct nct o celul postmitotic ce funcioneaz perfect ntr-un anumit moment, va
funciona la fel de bine i dup un interval de timp de multe
mii de ori mai mare dect perioada medie a interaciunilor
provocate de micrile ce au loc la nivel molecular n celul.
Graie multiplelor lor posibiliti de autoreparare i
autonoire, celulele post-mitotice i pstreaz neschimbate
performanele lor funcionale nu numai de-a lungul unor
intervale de timp de ordinul secundelor, minutelor sau orelor
ci (n funcie i de specia investigat) chiar de ordinul zilelor,
anilor i deceniilor, lsnd, ntr-adevr, impresia c au fost
proiectate pentru a funciona perfect un timp nelimitat.
Cu toate acestea, aa cum s-a mai menionat, datele de
care dispunem arat c, n realitate, existena celulei postmitotice nu este venic.
Lucrurile se petrec ca i cum peste procesele extraordinar
de rapide ce caracterizeaz la nivel molecular viaa celulei
(unde moleculele se mic cu viteze de ordinul sutelor de
metri pe secund) se suprapun alte procese, pe ct de lente
pe att de implacabile n producerea unor modificri de
structur i de compoziie chimic, modificri ale cror

efecte detrimentale asupra funciei celulei se acumuleaz pe

msura trecerii timpului.
Exist motive ntemeiate s se cread (ignornd, pentru
moment, ipoteza unei senescene genetic determinat) c
mbtrnirea este provocat de cauze exterioare celulei iar
aceste cauze trebuie cutate n fore de natur diferit fa
de cea a forelor care pun n micare i menin funcionarea
normal a celulei. Aceast stare de lucruri poate fi
prezentat sugestiv apelnd la o comparaie ce poate prea,
e drept, forat, ntre viaa unei celule i evoluia n timp a
unei particule de praf aflat n mediu gazos.
Sub aciunea impulsurilor mecanice primite de la
moleculele de gaz care o ciocnesc (aflndu-se n agitaie
termic), particula de praf se deplaseaz n zig-zag prin
micri dezordonate i imprevizibile. La prima vedere s-ar
prea c micarea brownian va menine particula venic
suspendat n gaz deoarece nici o direcie de deplasare nu
pare privilegiat. Cu toate acestea, fora de atracie
gravitaional, orict de nensemnat ar fi ea pentru mica
particul de praf, se va compune de fiecare dat cu fiecare
dintre forele generate n urma ciocnirilor cu moleculele de
gaz. Aproape insesizabil, dar inevitabil, firul de praf va
evolua n micarea sa dezordonat tot mai aproape de sol,
pe care, n cele din urm, se va depune, chiar dac vor fi
necesare secole pentru a se ajunge aici.
Se poate face o analogie ntre existena n stare de
suspensie a particulei i starea de via a celulei, agitaiei
termice eterne a moleculelor de gaz corespunzndu-i forele
ce pun n micare mecanisme genetic determinate care
asigur viaa celulei.
Coborrea lent dar inexorabil a particulei este
comparat cu procesul de senescen celular, iar cderea
definitiv pe sol, cu moartea celulei. n sfrit, cauza
senescenei poate fi comparat cu cauza care determin
cderea particulei, n cazul de fa cu fora de atracie
gravitaional.
Dac aceast comparaie este permis, atunci cauza
primar a senescenei celulare trebuie cutat ntr-un proces
care s ntruneasc trei atribute i anume: (a) s fie

imposibil de evitat, (b) s se realizeze prin mecanisme total

diferite de cele programate genetic care asigur viaa celulei
i (c) s fie un proces care s se conduc, n dinamica lui,
dup legi proprii bine definite.
O prim idee sugerat de criteriile menionate este
cutarea n rndul fenomenelor statistice ale procesului care
reprezint cauza primar a senescenei. Se tie c, atunci
cnd este vorba de un colectiv numeros de particule, peste
legile care guverneaz comportarea individual imprevizibil
a fiecrei particule, se suprapun legi de natur complet
diferite i anume, legile statistice care, cu o exactitate care
crete proporional cu numrul de particule implicate,
controleaz comportamentul ntregului ansamblu de
particule. Spre deosebire de procesele de meninere a vieii,
care se supun unor legi de care depinde comportarea
fiecrei molecule n parte, senescena ar fi un proces care se
supune legilor statistice. Desigur, aceasta este doar o
ipotez folosit aici ca un exemplu pentru modul n care ar
putea fi analizate, conform celor trei criterii amintite,
procesele senescente. Aceste consideraii ar trebui fcute ori
de cte ori se pune problema ca un factor fizico-chimic s fie
analizat ca o posibil cauz primar a mbtrnirii.
n cele ce urmeaz vor fi discutai factorii fizico-chimici ce
pot fi incriminai drept cauze primare ale senescenei. Este
vorba, desigur, de formele de manifestare a presiunii
timpului, deja prezentate n capitolul 2. Aici vor fi menionate
n special argumentele care sprijin ipoteza participrii
acestor factori la desfurarea proceselor senescente.
Principalele mecanisme prin care se realizeaz efectiv
senescena, mecanisme ce se presupune c sunt puse n
micare de una sau alta dintre cauzele considerate primare
vor fi prezentate n capitolul imediat urmtor.
Teoria radicalilor liberi
Posibila implicare a radicalilor liberi n declanarea i
progresia senescenei a fost menionat pentru prima dat,
ntr-o form elaborat i coerent, de ctre Harman (1956),
dup ce Gershman (1954) a dezvoltat ipoteza unui
mecanism comun de aciune biologic n cazul iradierii i n
cel al intoxicrii cu oxigen.

Interesul strnit de ipoteza toxicitii oxigenului a fost

foarte mare; n scurt timp au fost identificate i caracterizate
aa numitele specii reactive de oxigen (printre care oxigenul
singlet 1O2, ionul superoxid O2-, hidroxilul OH i peroxidul
de hidrogen H2O2), a fost investigat modul lor de apariie n
organismul normal precum i modul n care organismul se
apr de atacul acestor radicali liberi.
n esen, teoria radicalilor liberi a senescenei se
bazeaz pe faptul c speciile intermediare ce iau natere n
procesul de reducere a oxigenului molecular au o mare
reactivitate chimic i pot leza ireversibil structuri celulare
iar efectul lor se poate acumula n timp.
Mecanismul prin care apar speciile reactive de oxigen a
fost descris n capitolul 2. Au fost, de asemenea, menionate
i principalele enzime care apr organismul de efectele
duntoare ale radicalior liberi.
Toxicitatea speciilor reactive de oxigen este indubitabil.
Problema care se pune este, ns, dac aceast 'intoxicare
cu oxigen' este ntr-adevr o cauz a mbtrnirii.
n general, se consider c rata producerii de specii
reactive de oxigen este proporional cu consumul de oxigen
n unitate de timp al esutului investigat sau cu rata
metabolismului acelui esut. Dac ar exista o relaie direct
proporional ntre rata metabolismului unor vieuitoare i
rata mbtrnirii lor, aceast relaie ar putea deveni un
argument n favoarea teoriei radicalilor liberi a senescenei.
Este adevrat c durata de via a unor animale cu snge
rece este invers proporional cu temperatura la care
acestea sunt meninute, fapt ce va fi reluat ceva mai trziu
n acest capitol. Deoarece rata consumului de oxigen i, deci,
rata
metabolismului
este
direct
proporional
cu
temperatura organismului, faptul c temperaturile sczute
prelungesc viaa poikilotermelor poate fi considerat un
argument indirect n sprijinul teoriei radicalilor liberi.
Lucrurile se complic puin la homeoterme. Rubner (citat
n Sohal, 1993), studiind 5 specii de mamifere, ndeajuns de
diferite unele fa de altele, ajunge la concluzia
surprinztoare conform creia organismele aparinnd
tuturor celor 5 specii dispun de acelai buget total de

energie disponibil menit a le asigura durata normal de

via caracteristic fiecrei specii, buget n valoare de 200
kcalorii pentru fiecare gram de mas corporal. Se poate,
aa dar, crede c unele specii i consum mai repede acest
buget i, deci, triesc mai puin timp dect cele care i-l
cheltuiesc mai lent.
Rubner a generalizat, pentru ntreaga familie a
mamiferelor, rezultatele obinute la cele 5 specii, postulnd
principiul conform cruia durata de via este determinat
de ritmul de trire, adic de rata metabolismului.
Aceast extraapolare s-a dovedit ntructva hazardat,
deoarece cercetri mai recente au artat c acest buget
energetic viager, numit i potenial energetic viager (life
span energy potential) are, de fapt, la mamifere, valori
destul de diferite, cuprinse ntre 200 i 800 kcal/g. (pentru
comparaie, valorile bugetului energetic al insectelor este de
doar 10-25 kcal/g).
Ideea existenei unui buget energetic viager fix lsat la
dispoziia unui organism pentru a l cheltui n ritmul pe care l
prefer i a-l epuiza astfel mai curnd sau mai trziu, intr n
categoria mai larg a teoriilor bazate pe ideea consumrii
treptate a unei (unor) substane vitale alocate celulelor n
chiar momentul fecundrii ovulului, teorii inaugurate de Loeb
& Northrup (citai n Strehler, 1962).
Identificarea acestei 'substane vitale' ca fiind energia
metabolic aparine lui Pearl care, n 1928, public lucrarea
intitulat 'Ritmul tririi' ('The rate of living') (citat n Sohal,
1993 i Strehler, 1962). Vorbind despre ritmul de via, Pearl
dezvolt i o teorie a senescenei, teorie a crei esen este
c vieuitoarele care consum mai intens oxigenul triesc
mai puin timp.
Aa dar, s-ar prea c, n toate cazurile, consumului
superior de oxigen i corespunde o durat mai mic a vieii.
Dar, aa cum arat Sohal (1993), exist i argumente
mpotriva teoriei radicalilor liberi a mbtrnirii.
n primul rnd, s-a constatat c n cazul Drosophilei,
nivelul activitii fizice (i deci i al consumului de oxigen) nu
influeneaz durata maxim de via. Este vorba aici de linii
diferite de Drosophila, caracterizate n mod natural prin

nivele diferite ale activitii fizice i sexuale. Dac, ns,

mute aparinnd aceleiai linii sunt lsate s triasc fie n
cuti mari, unde pot zbura, fie n cuti mici, care le oblig s
fie sedentare, mutele mpiedicate s zboare reuesc s
triasc de dou ori mai mult dect cele care zboar.
O alt problem este legat de corectitudinea n sine a
ipotezei conform creia nivelul speciilor reactive de oxigen
este ntr-adevr proporional cu nivelul consumului de
oxigen. De fapt, nu exist dovezi directe n favoarea acestei
ipoteze. n mitocondriile aflate n starea 4 de respiraie se
constat chiar c hipooxigenarea favorizeaz acumularea de
peroxid de hidrogen, spre deosebire de situaia existent n
starea 3, cnd unei rate relativ mari a consumului de oxigen
i corespunde o generare mai mic de specii reactive de
oxigen.
Este discutabil, afirm Sohal (1993), relevana
metodelor experimentale prin care se determin intensitatea
stress-ului oxidativ. n general, se caut indiciile furnizate de
efectele prezumtive ale radicalilor liberi, adic prezena unor
produi de peroxidare lipidic, cum sunt dienele, malonil
dialdehida, alcani sau reactani ai acidului tiobarbituric. Dei
asemenea produi exist, nu sunt, n schimb, suficiente date
pentru a-i incrimina n generarea senescenei. Singurii
produi de peroxidare lipidic ale cror concentraii cresc
semnificativ cu vrsta, fapt dovedit att la oareci ct i la
insecte, sunt alcanii exhalai (etanul i pentanul). Cu toate
acestea, chiar i creterea nivelului de alcani exhalai poate
fi urmarea nu neaprat a creterii nivelului de radicali liberi
ci a scderii catabolismului alcanilor sau a creterii
concentraiei de acizi grai polinesaturai din care provin,
prin oxidare, alcanii. Se tie, ns, c nivelul acizilor grai
polinesaturai nu crete cu vrsta ci, dimpotriv, scade iar
despre variaia cu vrsta a catabolismului alcanilor nu se tie
mai nimic.
Exist, totui, anse reale ca moleculele ce fac parte din
speciile reactive de oxigen s devin mai numeroase cu
vrsta, aa cum indic cantitile sporite de etan i de
pentan exhalat de organismele btrne.

Este de presupus c meninerea unui animal ntr-o

atmosfer caracterizat de o presiune parial de oxigen
crescut va spori concentraia speciilor reactive de oxigen.
Dac ipoteza radicalilor liberi a mbtrnirii este corect, ar
trebui ca durata maxim de via a animalelor s depind
ntr-un mod corespunztor de concentraia atmosferic de
oxigen.
Experienele
efectuate
de Matsuo
(1993)
pe
Caenorhabditis elegans, att linia slbatic precum i
mutantul mev-1 (kn-1), caracterizat printr-un nivel
citoplasmatic al superoxid-dismutazei de dou ori mai mic
dect cel al liniei slbatice, au artat c, n general, durata
medie i maxim a vieii cresc n cazul hipo-oxigenrii i
scad atunci cnd concentraia oxigenului atmosferic
depete 21%. Mutantul cu o producie mai mic de
superoxid-dismutaz se dovedete a fi mai sensibil la
variaiile concentraiei de oxigen. Acelai lucru se petrece i
n cazul Drosophilei (Miquel et al., 1975) sau al mutei
domestice (Sohal, 1993).
Creterea concentraiei radicalilor liberi n celulele
btrne poate fi, ns, rezultatul unei diminuri a eficacitii
mecanismelor enzimatice de protecie. Dup cum se va
vedea, ns, un asemenea fenomen nu pare a fi probabil.
Mutanii de Drosophila melanogaster complet lipsii de
catalaz nu triesc mai puin dect rudele lor normale.
Mutele care dispun doar de 50% din activitatea normal a
superoxid dismutazei precum i cele complet lipsite de
glutation peroxidaz au durata maxim de via normal,
chiar dac nu i o durat medie de via normal. Se tie,
ns, c doar durata maxim de via este un indicator
acceptabil al ratei senescenei.
Toate acestea conduc la concluzia c nivelul aprrii
enzimatice mpotriva speciilor reactive de oxigen depete
confortabil nivelul minim capabil s asigure o durat normal
a vieii, cel puin n cazul insectelor investigate. Mai mult
nc, mutanii de Drosophila care au o supraexpresie a
superoxid-dismutazei (+70%) sau a catalazei (+80%) nu
triesc mai mult dect insectele normale. Nici aportul

exogen de antioxidani sau dietele antioxidante nu sporesc

durata maxim de via, chiar dac o cresc pe cea medie.
Tolmasoff et al. (1980) (citat n Sohal, 1993) descoper o
bun corelaie ntre activitatea superoxid- dismutazei pe
unitate de metabolism i durata maxim de via a
organismelor aparinnd diferitelor specii, dar acest lucru nu
s-a dovedit a fi adevrat n toate cazurile. Astfel, rata
metabolismului oarecilor este dubl fa de cea a
obolanilor i cu toate acestea att activitatea superoxiddismutazei ct i durata de via au valori foarte apropiate la
cele dou specii.
Exist date care arat c nivelul activitii catalazei i
glutation-peroxidazei sunt corelate negativ cu durata de
via. Cutler (citat n Sohal, 1993) explic aceasta prin faptul
c la speciile longevive exist cantiti mai mici de peroxid
de hidrogen i deci, i necesiti mai mici de a ndeprta
acest produs. Sohal (1993) ns, efectund propriile sale
experiene, neag veridicitatea celor afirmate de Cutler.
n concluzie, pe baza tuturor celor menionate mai sus, se
pare c o implicare important a antioxidanilor n procesul
de senescen este ndoielnic. Exist, n schimb, dovezi
clare i numeroase c, pe msura naintrii n vrst, crete
nivelul radicalilor liberi n celule, iar rata de producere a
superoxidului i a peroxidului de oxigen este mai mare la
mutanii cu speran mai mic de via, att n cazul
insectelor ct i n cel al al unor mamifere cum sunt oarecii,
obolanii, cobaii, iepurii, porcii i bovinele, la care se poate
stabili o corelaie negativ ntre rata producerii speciilor
reactive de oxigen i durata maxim a vieii (cu excepia mai
sus menionat a obolanilor i oarecilor, ultimii fabricnd
mai muli radicali liberi n unitate de timp dect primii).
Modul n care radicalii liberi pot produce leziunile ce stau
la baza senescenei ar putea fi alterarea unor molecule din
mitocondrii prin sustragere de protoni, moleculele astfel
lezate devenind nefuncionale i avnd tendina de a se
acumula n timp. Este vorba de acumularea unor produi
ineri de tipul lipofuscinei precum i de mpiedicarea bunei
funcionri a sintezei de ATP n mitocondrii. Lezarea ADN-ului
mitocondrial ar putea avea consecine disproporionat de

grave fa de amploarea unor astfel de leziuni, care pot fi

asimilate cu simple mutaii punctuale; datele din literatur
nu confirm, ns, asemenea efecte grave.
Un paradox ce nu poate fi ignorat atunci cnd se discut
ipoteza radicalilor liberi a senescenei este faptul c, dei
tinerii consum mai mult oxigen dect btrnii, ritmul lor de
mbtrnire este mai mic n raport cu cel observat la
organismele vrstnice.
Teoria glicaiei
n cartea sa intitulat 'Glucoza ca mediator al senescenei'
publicat n 1985, A. Cerami sugera c o parte din
modificrile detrimentale ce caracterizeaz procesul
mbtrnirii se datoreaz unor reacii chimice neenzimatice
la care particip moleculele proteice i cele de glucoz. n
urma acestor reacii, moleculele proteice se modific i devin
incapabile s-i mai ndeplineasc funciile.
Aceast reacie chimic (de fapt este vorba de o secven
de reacii) poart numele de glicosilare neenzimatic sau
glicaie. Implicarea glicaiei n procesele senescente se
bazeaz pe faptul c glicosilarea este rezultatul unei
tendine naturale a glucozei de a se combina cu proteinele,
tendin ce se manifest att in vitro ct i in vivo. Pe de alt
parte, se apreciaz c numrul de biomolecule care pot
cdea victim glicaiei este foarte mare.
Aa cum s-a artat n capitolul 2, glicaia poate fi
provocat nu numai de glucoz ci de o mare varietate de oze
i, n general, de molecule care conin grupri alfahidroxicetonice capabile s reacioneze cu gruprile epsilonaminice ale proteinelor. Fructoza, de exemplu, se poate
combina cu proteinele i poate declana lanul de reacii de
glicosilare, reacii care, n acest caz, capt denumirea de
fructosilare.
Etapele glicosilrii (descrise n capitolul 2) sunt, pe scurt,
urmtoarele: glucoza se combin cu o molecul proteic,
rezultnd o baz Schiff care genereaz, apoi, aa numiii
produi Amadori, dup care apar deoxizonele i, n cele din
urm, produii avansai ai reaciei Maillard sau, cum se mai
numesc, produi finali ai glicaiei avansate, care sunt nite
proteine brune, fluorescente i intens interconectate.

Glicosilarea poate fi vinovat de sporirea numrului de

legturi intercatenare ale proteinelor i, astfel, poate fi
implicat ntr-o serie de procese senescente.
Pe de alt parte, unii produi intermediari ai glicosilrii
sunt radicali liberi i pot participa i ei n procesele
senescente, aa cum s-a artat n subcapitolul precedent. Ca
orice alfa-hidroxialdehid, glucoza poate trece n form
enolic, devenind capabil s reduc oxigenul molecular
chiar i n condiii fiziologice, mai ales dac sunt prezeni ioni
ai unor metale de tranziie. Apar, astfel, n cursul acestui
proces de auto-oxidare a glucozei, alfa-cetoaldehide i ali
intermediari oxidani, precum i ap oxigenat i radicali
liberi care pot ataca, la rndul lor, proteinele i acizii nucleici.
B.P.Yu (1993) realizeaz o schem care scoate n eviden
interaciunea sinergic dintre glicaie i radicalii liberi n
procesul determinrii unor efecte caracteristice mbtrnirii
biologice.

Exist, ns, ndoieli privind participarea glicaiei n

senescen, dei este perfect adevrat c glucoza se poate
combina cu proteinele. ntr-adevr, colagenul incubat cu
glucoz in vitro devine, dup un timp, brun, fluorescent iar
proprietile sale mecanice sunt alterate ca efect al

interconectrii lanurilor proteice. Efecte similare se constat

i la alte proteine n prezena glucozei, de exemplu la
superoxid-dismutaz sau la albumine. Proteinele incubate cu
glucoz i micoreaz numrul de sarcini electrice pozitive,
i blocheaz gruprile aminice critice, tind s se
interconecteze i devin mai greu de recunoscut de ctre
celule, riscnd s fie fagocitate de macrofage.
Cele mai vulnerabile grupri de aminoacizi aflate n
structura primar a proteinelor sunt lizina-lizina, lizina-lizinalizina, lizina-histidina i lizina-histidina-lizina, deoarece ele
pot lega metale de tranziie capabile s asigure cataliza
local necesar generrii de ceto-aldehide reactive.
Dac este dovedit capacitatea monozaharidelor de a
altera proprietile fizico-chimice ale proteinelor i ale
acizilor nucleici in vitro, situaia in vivo este mult mai puin
clar.
n primul rnd, nivelul glicosilrii proteinelor in vivo este
foarte mic. Wolf et al. (1991) arat c n hematii, la finele
existenei lor de 120 de zile, doar 1% din gruprile aminice
ale proteinelor sunt glicosilate. Este drept c la pacienii
diabetici acest procent crete pn la 2,5 dar este greu de
susinut c leziunile caracteristice diabetului pot fi
considerate ca avnd semnificaia unor manifestri ale
senescenei accelerate.
O serie de trsturi caracteristice senescenei, printre
care i creterea riscului mbolnvirii de cancer, nu se
ntlnesc n boala diabetic.
n al doilea rnd, nu pare a exista o corelaie ntre nivelul
glicemiei la diferite specii i durata maxim a vieii
caracteristic acelor specii. Astfel, mamiferele au, practic,
aceeai glicemie, dar durata vieii lor difer mult de la specie
la specie. Psrile se caracterizeaz printr-o glicemie mult
mai mare, dar acest fapt nu le mpiedic s triasc tot att
de mult ca i oamenii.
n al treilea rnd, se pare c reversibilitatea reaciilor de
glicosilare generatoare de produi Amadori este att de
mare, nct reduce la minimum riscul ca proteinele
structurale s fie afectate de glicaie in vivo. De exemplu, n
cristalin, nivelul glicaiei a fost gsit constant ntre vrstele

de 5 i 80 de ani i nu pare a fi, deci, cauza mbtrnirii

acestuia. Muli autori consider c simpla adiie de glucoz
la proteine (in vivo) are un caracter benign.
Adevratul pericol vine din partea produilor Maillard,
care pot juca un rol n mbtrnirea colagenului, dar datele
privind amploarea real a acestei trepte a glicosilrii in vivo
sunt insuficiente pentru a elucida gradul real de implicare a
glicosilrii n procesele de mbtrnire biologic.
Teorii privind rolul radiaiilor n procesele
senescente
Radiaiile sunt definite ca forme de transport la distan a
energiei prin intermediul particulelor atomice, cu sau fr
mas de repaus.
Structurile vii supuse iradierii pot absorbi energia unora
dintre particulele incidente, fie pentru a o re-emite sub form
de luminescen, fie pentru a o converti n energie termic,
fie pentru a antrena moleculele absorbante n reacii chimice
care duc la fragmentarea, polimerizarea sau izomerizarea
lor. n cazul macromoleculelor, energia pe care acestea o
absorb de la radiaii poate provoca modificri ale structurii
lor secundare sau teriare.
Conversia energiei radiante n energie termic poate
provoca microocuri termice locale (care au fost deja
menionate i vor mai fi discutate ceva mai trziu n aceast
carte).
O parte nsemnat a efectelor radiaiilor se realizeaz
prin intermediul radicalilor liberi generai n urma iradierii,
ndeosebi a celor ce provin din radioliza apei (vezi capitolul
2).
Este evident faptul c pot fi luate n discuie ca fiind
potenial senectogene numai radiaiile care afecteaz
permanent i pretutindeni structurile vii i care exist
dintotdeauna pe Terra. Acestea sunt radiaiile infraroii,
vizibile i ultraviolete (din rndul radiaiilor neionizante
provenind din surse naturale) iar dintre radiaiile ionizante,
cele aparinnd fondului natural de radiaii i provenind din
cosmos sau din obiectele terestre (inclusiv din nsei
structurile vii despre a cror mbtrnire este vorba).

La o prim vedere se poate afirma c toate radiaiile sunt

nocive, indiferent de doz i aceasta deoarece este
indubitabil c, pentru doze mijlocii i mari, aciunea nociv a
radiaiilor crete cu doza.
n acest sens, ar fi de ateptat ca iradierea vieuitoarelor
cu doze de radiaii mai mari dect cele din fondul natural de
radiaii s accelereze ritmul mbtrnirii i s scad durata
medie i maxim a vieii acestora.
n realitate, lucrurile nu stau totdeauna astfel. De
exemplu, iradierea unor exemplare din specia Campanularia
flexuosa cu raze X n doz de 100.000 r duce n mod
paradoxal la dublarea duratei vieii acestora. Mutele
Drosophila melanogaster supuse iradierii cu o doz incident
de 4300 r nu numai c nu mor mai repede ci, dimpotriv,
durata lor medie de via crete fa de cea a mutelor
neiradiate (Strehler, 1962, p.125) (Figura 27).

Fig. 27 - Curba situat la dreapta este curba de

supravieuire a mutelor Drosophila melanogaster iradiate

cu 4300 r (n stnga este curba similar pentru mutele din

lotul de control)
i Sacher (citat de Strehler, 1962) arat c iradierea
mutelor Drosophila cu 5000 r le determin s traiasc cu
30% mai mult si c viaa acestor insecte nu este scurtat
nici mcar de doza impresionant de 50.000 r. Trebuie s se
in, ns, seama de faptul c la Drosophila adult toate
celulele sunt post-mitotice (adic nu se mai divid).
Pentru a intra n detaliile acestui fenomen surprinztor,
Strehler (1962) iradiaz cu 5000 r mute crescute n condiii
sterile i constat c se nregistreaz o scdere cu 10% a
duratei de via, aceasta rmnnd, ns, mai crescut dect
cea a mutelor crescute n condiii nesterile. Interpretarea
acestor rezultate este dificil.
Lucrurile nu stau la fel n cazul mamiferelor. Failla (1960)
(citat de Strehler, 1962) conchide c iradierea zilnic a
oarecilor cu raze X mrete rata mbtrnirii acestora i
calculeaz, chiar, valoarea dozei zilnice care dubleaz viteza
procesului normal de mbtrnire, obinnd 12,8 r. El
compar aceast doz cu doza de 0,5 r/zi care este
considerat capabil s dubleze rata mutaiilor n linia
germinal.
O alt surpriz a fost furnizat de experienele de
determinare a vrstei biologice a cozilor obolanilor iradiai
cu raze gamma. Sinex (1960) folosete n acest scop una din
metodele lui Verzar (vezi capitolul 7) i constat c obolanii
iradiai par a dispune de cozi mai tinere dect cei neiradiai.
Concluzia lui este c, n orice caz, efectele biologice ale
acestor radiaii nu seamn cu cele produse de trecerea
timpului.
Dac radiaiile ar reprezenta o cauz primar a
senescenei, ar fi de ateptat ca ntre sensibilitatea la radiaii
a unor animale i durata maxim a vieii lor s existe o
relaie de proporionalitate invers.
F. M. Sinex (1974) prezint un tabel cu valori ale dozelor
de radiaii care produc moartea a 50% dintre indivizii iradiai.
Aceste valori sunt de 450 r pentru om, de 550 r pentru
oarece, de 750 r pentru obolan, de 64.000 r pentru

Drosophila adult i de 300.000 r pentru parameci. Se poate

constata c, dei omul este mai sensibil la iradiere ca
roztoarele, el triete considerabil mai mult, pentru a nu
vorbi de comparaii n acest sens ntre mamifere i insecte.
n ciuda tuturor celor de mai sus, este de netgduit c
iradierea cronic cu doze relativ mari a mamiferelor produce
unele efecte asemntoare celor identificate n procesele
senescente.
ncepnd cu lucrrile de pionierat ale lui S. Russ i G. M.
Scott (1939) i P. S. Henshaw (1944) (citate n Neary, 1960),
s-a sugerat n repetate rnduri c iradierea global a
animalelor duce la accelerarea senescenei acestora.
Neary (1960) constat, ns, c iradierea cronic cu doze
mici, ca i iradierea unic cu o doz mare, nu produc
modificri de tipul celor ntlnite n senescen, chiar dac
animalele iradiate mor mai curnd dect cele martor.
Moartea lor este provocat, n linii mari, de aceleai boli care
ucid n cele din urm i exemplarele neiradiate. Cu alte
cuvinte, are loc o scurtare nespecific a duratei vieii. Neary
presupune c nc de la nceputul vieii animalelor iradiate
cronic au loc procese de senescen accelerate de iradiere,
dar c manifestarea lor devine aparent doar ctre sfritul
vieii.
Rezultatele experienelor de iradiere cronic a oarecilor
au artat c are loc o deplasare a curbei Gompertz fr ca
panta curbei s se modifice, situaie ce corespunde unei
senescene premature dar nu unei accelerri a ritmului de
mbtrnire (figura 28).

Fig. 28 - Rata mortalitii oarecilor n funcie de intervalul

scurs dup iradiere
Pentru a explica aceste fapte, Neary postuleaz o evoluie
n doi timpi a proceselor senescente i numete 'inducie'
prima etap ce const doar n modificri celulare i
intercelulare nensoite de manifestri fiziologice negative.
Atunci cnd nivelul acestor modificri depete un anumit
prag, se declaneaz ntr-o manier abrupt etapa a doua,
numit de Neary 'dezvoltare' i care const n procese care,
odat iniiate, se desfoar de la sine, fr legtur cu
iradierea ulterioar, i care duc la deteriorarea treptat a
organismului i la moarte. Cu alte cuvinte, efectele iradierii
constau n scurtarea etapei asimptomatice de inducie, cea
de dezvoltare rmnnd nemodificat.
Iradierea cronic cu doze mici de radiaii ionizante, doar
cu puin mai mari dect cele oferite de fondul natural de
radiaii, pare a avea un efect hormetic, de stimulare a
proceselor biologice i se crede c nu numai c nu
accelereaz senescena ci, dimpotriv, o ncetinete. Este
vorba, mai ales, de inhalarea radonului emanat de sol i
acumulat n cldirile cu nivele puine i lipsite de planee

etane de beton. Cteva detalii cu privire la hormesis au fost

prezentate n capitolul 2.
Radiaiile neionizante i, n mod special radiaiile
ultraviolete, sunt incriminate n sindromul de mbtrnire
prematur a pielii dar nu pot fi considerate ca o cauz
primar a mbtrnirii biologice deoarece mbtrnirea pielii
are loc i n lipsa iradierii cu ultraviolete.
Teoria
senescenei
datorat
microocurilor
provocate de fluctuaii termice locale
Dei temperatura medie a unui organism viu are valori
apreciate ca optime pentru desfurarea normal a vieii,
este sigur c la nivelul unor microregiuni ale materiei vii,
agitaia molecular poate nregistra creteri sau scderi
spectaculoase ca urmare a fluctuaiilor inerente oricrui
sistem statistic, adic al unui sistem alctuit dintr-un numr
relativ mare de particule.
Creterile (sau scderile) locale de temperatur afecteaz
pentru intervale foarte mici de timp i n mod aleatoriu
diferitele microregiuni ale unei structuri biologice.

Fig. 29 - Ritmul relativ de mbtrnire n funcie de

temperatur la cteva specii: L,A,SG i S = Drosophila
melanogaster (rezultate obinute de diferii autori), E =
Pinus tectus, M = Daphnia magna (Strehler, 1962)
Orice molecul sau microstructur vie poate fi lezat, la
un moment dat, ca urmare a unei intensificri exagerate a
agitaiei termice n zona n care se afl. Pot fi, ns, relevante
pentru procesele de mbtrnire numai acele molecule i
structuri care au un turnover de valoare medie, deoarece n
organism moleculele cu perioad mic de njumtire sunt
imediat reparate sau nlocuite iar cele cu timp de
njumtire de ordinul secolelor nu pot fi implicate n
mbtrnirea unui organism care triete mult mai puin. Aa
dar, afirm Strehler (1962), doar moleculele care au un timp
de njumtire comparabil cu durata de via a structurii
biologice din care fac parte sunt acelea care sunt suficient
de fragile pentru a fi implicate n procesul de mbtrnire,
dar nu sunt suficient de efemere pentru a fora mecanismele
de reparare sau de nlocuire. Printre macromoleculele care
candideaz pentru poziia de victime ale microocurilor
termice implicate n senescen se afl cele ale acizilor
nucleici precum i proteinele fibroase ale esutului
conjunctiv, n mod deosebit colagenul i elastina. Chiar dac
ADN-ul pare a fi suficient de stabil in vitro pentru a fi implicat
n stabilirea duratei maxime de via, in vivo lucrurile s-ar
putea schimba, deoarece este suficient o leziune minim a
acestei macromolecule pentru ca evoluia celulei n care se
afl s ia un curs cu totul diferit fa de cel normal.
Relaiile dintre microocurile termice locale i procesele
de mbtrnire nu pot fi analizate experimental dect
impunnd organismului cercetat temperaturi diferite de cele
normale (se tie c nivelul fluctuaiilor termice depinde ntr-o
manier previzibil de temperatura medie a sistemului
investigat).
Loeb i Northrop (citai n Strehler, 1962) sunt printre
primii cercettori care constat o dependen clar a duratei
de via a mutelor Drosophila de temperatura mediului
ambiant. Alpatov i Pearl (citai n Strehler, 1962) observ i

ei c mutele crescute la 18C triesc mai mult dect cele

meninute la 25C sau la 27C.
Numeroi autori au cercetat dependena de temperatur
a ritmului de mbtrnire, n cazul unor insecte i crustacee.
De regul, n aceste studii, ritmul de mbtrnire a fost
definit ca inversul longevitii medii normalizat la durata
medie de via n condiiile unei temperaturi constante de
20C.
n cele mai multe cazuri, insectele alese pentru acest gen
de studiu au fost mutele Drosophila melanogaster,
deoarece ele pot fi crescute relativ uor n laborator, au o
durat de via convenabil de mic i sunt bine caracterizate
din punct de vedere genetic.
n general se constat c durata vieii acestor insecte
scade semnificativ pe msur ce temperatura crete,
ncepnd de la 30C, aa cum se vede n figura 29.
Aceast sensibilitate deosebit la temperatur a stimulat
pe cercettori s calculeze din datele experimentale
valoarea entalpiei de activare ce caracterizeaz efectul
temperaturii asupra duratei vieii, plecnd de la curbele de
supravieuire nregistrate la diferite temperaturi .
nacest scop se pot folosi mai multe metode, printre care
cea a reprezentrii grafice a logaritmului inversului duratei
medii de via n funcie de inversul valorii temperaturii
absolute precum i reprezentarea logaritmului pantei
Gompertz n funcie de logaritmul inversului temperaturii.
Att prin prima ct i prin cea de a doua metod,
Strehler (1962) obine o entalpie de activare de 18,4
kcal/mol.
n 1973, Rosenberg et al. constat c datele
experimentale obinute de ei i reprezentate grafic sub
forma curbelor de supravieuire (figura 30) sunt fitate mai
bine de o expresie de tip lege a puterii cu dou constante
dect de funcia Gompertz.

Fig. 30 - Curbele de supravieuire pentru mute

Drosophila melanogaster crescute la temperaturile de 33C
(1), 31C (2), 27C (3) i 25C (4). Liniile continue sunt
curbele teoretice calculate conform legii puterii
n consecin, Rosenberg recalculeaz entalpia de
activare a procesului menionat, folosind legea puterii, i
obine o valoare de 190 kcal/mol, adic de peste 10 ori mai
mare dect cea gsit de Strehler, explicnd aceast
diferen prin faptul c Strehler a tratat curbele de
supravieuire ca fiind curbe exponeniale n loc s le accepte
ca fiind, mai curnd, curbe rectangulare.
Lsnd la o parte disputele de acest tip, ceea ce este
important este faptul c studiul efectelor temperaturii
asupra longevitii permite calcularea unei valori bine
definite a entalpiei de activare n cinetica mortalitii unor
organisme multicelulare i aceasta nseamn c mortalitatea
n funcie de vrst este determinat n cele din urm de
evenimente moleculare simple.

Printre alte rezultate experimentale pot fi amintite cele

ale lui Ingle (1939) (citat n Strehler, 1962) care constat c
durata medie de via a organismului Moina macrocopa se
modific cu temperatura astfel: la 5C ea este de 4,2 zile, la
9C de 11,1 zile, la 15C de 14,3 zile, la 21C de 9,2 zile, la
27C de 6,5 zile iar la 33 C de 4,7 zile.
Massie et al. (1985) constat c mutele Drosophila
inute la 11C triesc, n medie, 152 de zile, adic mult mai
mult dect mutele crescute la 20C (81 zile), 25C (62 zile)
sau 30C (25 zile).
n ceea ce privete homeotermele, determinarea
experimental a ratei mortalitii n funcie de temperatur
este mai dificil dar acest fapt nu mpiedic formularea unor
speculaii bazate pe extrapolri ale efectelor legilor
mortalitii i, n special a legii puterii, lege care are n
componena sa o constant A ce depinde puternic de
temperatur.
Rosenberg et al. (1973), acceptnd i pentru homeoterme
valoarea de 190 kcal/mol pentru entalpia de activare,
deseneaz curbe ipotetice de supravieuire a oamenilor la
diferite temperaturi corporale (figura 31).

Fig. 31 - Curbe umane de supravieuire deduse pentru

situaiile n care temperatura corpului ar fi 35C, 33C i
31C; prima curb este obinut pe baza datelor reale,
considernd temperatura corpului de 37C
Dup cum se vede, dac temperatura omului ar fi de
35C n loc de 37C, durata medie a vieii sale ar fi de 100
de ani iar durata maxim de via ar crete la 150 de ani.
Temperaturii de 33C i corespund valorile de 140 i,
respectiv, 210 ani iar temperaturii corporale de 31C i
corespunde o durat medie de via de 198 ani i o durat
maxim a vieii de 290 ani. Aa dar, simpla coborre a
temperaturii cu dou grade, printr-o reglare potrivit a
termostatului biologic al omului, ar avea efecte mai mari
asupra mortalitii dect eradicarea bolilor cardiovasculare
i neoplazice la un loc.
Aprecieri teoretice de acelai gen au fost fcute de Sinex
(1960) (citat de Strehler, 1965); acesta, folosind n calcule
valoarea de 141 kcal/mol pentru entalpia de activare a
contraciei termice a colagenului, i constatnd c tendonul
extras din coada de cangur i nclzit la 63C se contract
dup 4,32 minute iar la 58C dup 1,79 ore, presupune, pe
baza extrapolrii acestor date, c timpul necesar contraciei
crete la 1,82 zile pentru 53C, la 3,58 luni pentru 48C, la
5,77 ani pentru 43C i la 215 ani pentru 38C. Datele citate
sunt interesante din punct de vedere gerontologic deoarece,
dup cum s-a artat n capitolul 7, una dintre metodele
folosite pentru evaluarea vrstei biologice a unui esut este
chiar msurarea intervalului de timp necesar contraciei
termice la o temperatur dat. Ar rezulta, deci, c
tendoanele unui animal crescut la temperaturi corporale mai
mici dect cele normale sunt mai tinere (sau chiar mult mai
tinere) dect tendoanele animalelor crescute la temperaturi
normale. Aceast concluzie s-ar putea extinde la o clas mult
mai mare de proteine.
Din datele de mai sus se poate aprecia c ritmul
mbtrnirii biologice depinde puternic de variaiile de
temperatur. Faptul c organe att de importante pentru
perpetuarea unor specii (cum sunt testicolele) sunt

meninute la temperaturi cu 2-8C mai mici dect

temperatura corpului, este un subiect care ar putea da mult
de gndit n acest sens.
Teorii ale impurificrii structurilor biologice cu
atomi strini
Este o realitate faptul c structurile vii au tendina de a
reine i a acumula n timp o serie de specii atomice pe care,
iniial, nu le conineau sau le conineau n concentraii
extrem de mici. De aici i pn la atribuirea unor roluri
diverse acestor
atomi
n declanarea i progresia
senescenei nu mai era dect un pas, pe care muli
gerontologi l-au fcut, cu rezultate mai mult sau mai puin
convingtoare.
Se tie c ionii metalelor de tranziie (printre care fier,
cupru, cobalt, zinc etc.) sunt capabili s accelereze
descompunerea peroxizilor i s stimuleze generarea pe
aceast cale a unor radicali liberi capabili s sustrag protoni
acizilor grai nesaturai. Faptul c acest proces de autooxidare a lipidelor este implicat n mecanismul de producere
a senescenei a determinat pe unii cercettori s studieze
eventualele tendine de acumulare cu vrsta a acestor
metale, ndeosebi a fierului, n esuturile vii.
Ramsay (1994) observ tendina de acumulare cu vrsta
a fierului nonhemic n ficatul cailor (dar nu i n muchi).
Massie et al. (1985) constat c la musca Drosophila
melanogaster, concentraia de fier crete cu vrsta. Dac
mutele sunt meninute la temperaturi de 25C sau 30C,
creterea este de 186 %. Aceast cretere se reduce la
jumtate dac mutele sunt inute la 11C. Autorii gsesc o
relaie care leag rata R de acumulare a fierului de
temperatura absolut T la care sunt meninute mutele (log
R = 0,0509 T - 0,384). Deoarece, aa cum s-a artat n
subcapitolul precedent, rata mbtrnirii este proporional
cu temperatura, se poate crede c i rata acumulrii fierului
este proporional cu rata mbtrnirii.
Sohal et al. (1985) administreaz clorur feroas (2mM) n
apa de but a mutelor domestice (masculi) i constat o
semnificativ scdere a duratei lor de via, asociat cu
creterea nivelului peroxizilor i al materialului fluorescent

solubil n cloroform, dar nu i cu reducerea consumului de

oxigen sau cu scderea aciunii superoxid-dismutazei.
Dup cum se tie, cadmiul este un toxic puternic i se
elimin foarte greu din organism. Cu vrsta, concentraia sa
crete n diferite esuturi i unii cercettori (Bin & Garfinkel,
1994) cred c acumularea lui poate juca un rol n procesele
senescente. Oldereid et al. (1993) raporteaz i ei tendina
de acumulare a cadmiului n organisme dar nu i a
plumbului. Pe de alt parte, studiind o specie de psri,
Burger et al. (1994) constat creterea n timp a
concentraiei de seleniu, crom i magneziu n penele
acestora dar nu i a concentraiei de mercur, cadmiu i
plumb.
n ceea ce privete zincul, este cunoscut c el este un
element esenial pentru cretere i dezvoltare i c are
tendina de a scdea n concentraie odat cu naintarea n
vrst. Exist, de altfel, n literatur, o ipotez a senescenei
prin lipsa de zinc. Deoarece cadmiul are printre efectele sale
i inhibarea aciunii biologice a zincului, este posibil ca
scderea concentraiei zincului s fie asociat acumulrii
cadmiului n esuturi.
Madarik et al. (1994) arat c, la oameni, dup vrsta de
75 de ani, concentraia seric a cuprului nregistreaz o
cretere semnificativ. Crete i raportul Cu/Zn, aceasta i ca
urmare a scderii cu vrsta a zincului tisular.
Gullestad et al. (1994) arat c, la vrstnici, magneziul
are tendina de a scdea din punct de vedere cantitativ. n
schimb, concentraia calciului crete cu vrsta, mai ales n
pereii vaselor sangvine. n intima aortei toracice umane
calciul crete de la 1,6 micrograme/mg la 20 de ani la 5,2
micrograme /mg la 90 de ani. n stratul mijlociu, bogat n
elastin a mediei aortei, calciul manifest o tendin de
acumulare i mai mare (de la 1,4 micrograme /mg la 20 de
ani pn la 49,5 micrograme /mg la 90 de ani, Elliot &
McGrath, 1994).
Din cele de mai sus reiese c raportul Ca/Mg ar trebui s
creasc cu vrsta, dar Muller et al. (1994) arat c el rmne
constant, cel puin n esutul conjunctiv.

n ceea ce privete posibila implicare a aluminiului n

mbtrnire, Massie et al. (1985) constat tendina de
acumulare a acestui metal n esuturile Drosphilei pe msur
ce insecta nainteaz n vrst. Administrarea de nitrat de
aluminiu (1mM), sulfat de aluminiu (1mM) sau clorur de
aluminiu (0,1mM) reduce cu 20% durata de via.
Marzabadi & Jones (1992) constat c nivelul acumulrii
de lipofuscin n culturile de celule miocardice crete n
prezena aluminiului, cadmiului, mercurului i plumbului dar
scade n prezena cromului, cuprului i zincului (toate
metalele sunt administrate n concentraie de 40
micromoli/l).
Yokel (1989) administreaz unor iepuri lactat de aluminiu
i constat c acest metal se acumuleaz cu uurin, n
special n celulele nervoase ale zonei frontale i hipocampice
din creier, avnd numeroase efecte detrimentale ce duc la
creterea mortalitii i scderea duratei medii de via.
Lista speciilor atomice care tind s se acumuleze cu
vrsta n esuturile vii ale diverselor organisme este, fr
ndoial, foarte lung. Pe aceast list se afl i borul;
colectivul de cercettori condus de H.R.Massie arat c n 9
sptmni de via, mutele Drosophila i sporesc
coninutul de bor cu 52% (Massie et al., 1990). Administrarea
de borat de sodiu n concentraie de 1 mM/l scade durata de
via cu 21% iar concentraia de 10 mM/l, cu 69%. Tendina
de acumulare a borului exist i la oarece precum i la om.
Pe de alt parte, absena total a borului din alimentaie
este nociv, ridicnd din nou problema efectelor hormetice
ale unor factori fizici sau chimici, factori care n doze mici au
un efect benefic (stimulnd creterea i dezvoltarea) pentru
ca administrarea acelorai factori n doze mai mari s fie
detrimental.
Olivieri et al. (1994) arat c naintarea n vrst se
asociaz cu o scdere a concentraiei de seleniu n esuturi.
Pentru a pune o anumit specie atomic n situaia de a fi
considerat cauz primar a senescenei sunt necesare
cteva condiii:
-s fie dovedit nocivitatea biologic a acelei specii
atomice dac este administrat n doze mari

-s fie dovedit faptul c organismul studiat nu se poate

lipsi de doze mici din acea specie atomic (n sensul c
substana respectiv are efecte benefice n concentraii
mici); rezult c acel organism este obligat s ingere specia
de atomi, pentru a putea supravieui sau pentru a ajunge la
maturitate sexual
-n cazul n care nu se poate dovedi c specia atomic
respectiv este indispensabil organismului, trebuie dovedit
c este practic imposibil ca ea s fie complet eliminat din
dieta animalului studiat, fapt ce are acelai rezultat al crerii
condiiilor necesare pentru acumularea lui n timp
-s fie dovedit tendina de acumulare n timp a acelei
specii de atomi n esuturile vii
Un capitol interesant i promitor al teoriilor senescenei
prin impurificare este cel ce se refer la substituirea
izotopilor uori ai unor elemente chimice de ctre izotopii
grei ai acelorai elemente.
Acest proces ar putea avea loc pentru toate speciile
atomice ntlnite n organism (mai puin pentru fosfor, care
nu are dect un singur izotop stabil) i n special pentru
hidrogen, oxigen, azot i carbon care exist att sub form
de izotopi uori ct i ca izotopi grei, proporia n care se
gsesc n natur izotopii grei fiind foarte mic n comparaie
cu cea a izotopilor uori.
Aa cum s-a artat n capitolul 2, diferenele dintre
proprietile fizico-chimice ale izotopilor aceluiai element
sunt cu att mai mari cu ct diferena dintre masele
izotopilor uori i grei este mai mare. Raportul masic atinge
valoarea de 2 numai n cazul hidrogenului, deoarece
deuteriul este de dou ori mai greu dect hidrogenul uor. n
cazul tuturor celorlalte elemente, raportul este doar cu
foarte puin mai mare dect 1 iar diferenele ntre
proprietile izotopilor, dei exist, sunt, probabil, neglijabile
din punct de vedere al posibilelor lor implicaii biologice.
n cazul nlocuirii hidrogenului uor cu deuteriu, molecula
rezultat are unele dificulti n a se angaja n reacii
chimice, cu alte cuvinte, necesit o energie de activare mai
mare. Acest lucru este mai evident atunci cnd deuteriul
este plasat chiar la nivelul sitului activ al moleculei (efect

izotopic primar) sau aproape de acesta (efect izotopic

secundar).
Substituirea hidrogenului uor (H) cu deuteriul (D) poate
avea i alte efecte, derivate din faptul c energia legturilor
C-D, N-D i O-D este mai mare dect cea existent n cazul
configuraiilor C-H, N-H i O-H iar distana efectiv dintre
atomi este mai mic n cazul strilor deuterate. De
asemenea, energia legturii de hidrogen este mai mic
dect cea a legturii de deuteriu i acest fapt face ca
ruperea legturilor de deuteriu sub efectul agitaiei termice
s fie mai dificil iar structurile legate prin legturi de
deuteriu s fie mai stabile. Modificarea distanelor C-H, N-H
i O-H n cazul deuterrii poate avea un efect steric, mai ales
asupra enzimelor.
Exist unele temeiuri pentru a lua n considerare ipoteza
rolului jucat de deuteriu n mbtrnire.
n primul rnd, deuteriul este toxic pentru majoritatea
organismelor vii (dei nu pentru toate), ceea ce nseamn
c, n funcie de cantitatea de ap grea (D2O) administrat
cronic, durata medie de via scade.
Mutele ce consum ap n care exist ap grea n
concentraii de 20% sau 40% triesc de dou ori mai puin
dect mutele din lotul de control (Strehler, 1962) (figura
32).

Fig. 32 - Efectele ingestiei de ap grea asupra mortalitii

mutei Drosophila melanogaster crescute la 25C (A=ap
grea 40%, B=ap grea 20%, C=lot de control) (Strehler,
1962)
n al doilea rnd, deuteriul pare a fi necesar, n
concentraii mici, pentru cretere i dezvoltare.
Efectele hormetice ale deuteriului au fost evideniate de
Somlyai et. al. (1993), care au artat c rata de cretere a
fibroblastelor precum i rata de proliferare celular n cancer
scad semnificativ atunci cnd se utilizeaz o ap cu o
concentraie de deuteriu de 3 ori mai mic dect cea
existent n mod natural (adic 50 de pri la un milion n loc
de 150 ppm)
n al treilea rnd, pretutindeni pe glob i, probabil, n
toate timpurile, cel puin de cnd exist viaa, raportul dintre
concentraiile naturale de deuteriu i de hidrogen este n jur
de 1/6000 iar modificarea acestui raport este o operaie
extrem de dificil i nu se produce n mod natural.

n al patrulea rnd, exist unele indicii c deuteriul tinde

s se acumuleze cu vrsta n esuturile biologice.
Exist, deci, ntrunite, cele patru condiii menionate ceva
mai sus pentru ca eventualul rol senectogen al acumulrii
deuteriului n esuturile biologice s poat fi luat n
consideraie.
Strehler (1962) se arat nencreztor n aceast
eventualitate; analizndu-i propriile rezultate, el afirm c
la concentraiile de ap grea pe care le-a utilizat n
experienele lui, acumularea deuteriului n esuturi a depit
cu siguran orice posibil acumulare ce s-ar produce n
mprejurri naturale. n aceste condiii, reducerea viabilitii
insectelor supuse la concentraii de 40% de ap grea este
mult prea mic fa de ceea ce ar fi de ateptat dac, ntradevr, deuteriul ar juca un rol important n senescen.
Strehler conchide: 'De aceea, ipoteza mbtrnirii prin
acumularea unor concentraii inhibitorii de ap grea n situri
vitale trebuie, probabil, eliminat'.
Aceast concluzie poate fi, ns (i probabil c este),
pripit, deoarece exist posibilitatea ca acumularea
deuteriului n structurile biologice s depind prea puin de
concentraia lui n mediul biologic i foarte mult de
capacitatea macromoleculelor de a ngdui procesul de
substituire a hidrogenului uor de ctre deuteriu.
Trebuie, de altfel, menionat c rezultatele experienelor
lui Strehler sunt contrazise de cele ale lui White et al. (1992),
care constat c administrarea de ap grea n concentraii
mai mici de 40-50% nu scurteaz durata de via a mutelor
Drosophila ci, dimpotriv, prelungete aceast durat. Tot ei
observ c are loc ncetinirea bioritmului circadian al
mutelor ntr-o msur proporional cu doza de deuteriu
administrat.
Este tiut c substituia hidrogenului cu deuteriu poate
avea loc numai pentru atomii de hidrogen legai de oxigen i
nu pentru cei legai de carbon sau de azot. Aceti din urm
hidrogeni sunt numii 'non-exchangeable', adic imposibil de
schimbat i vor fi numii, n continuare 'neschimbabili', n
lipsa altui termen mai potrivit.

Dac se ia n discuie potenialul senectogen al

deuteriului, trebuie avut n vedere numai posibilitatea lui de
acumulare n siturile neschimbabile ale unor structuri
permanente, astfel nct, odat ptruni prin substituie
izotopic ntr-o molecul, atomii de deuteriu s nu o mai
poat prsi sau, dac o pot, totui, prsi, s ntmpine
dificulti mai mari dect cele legate de ptrunderea n
molecul.
Griffiths (1973) imagineaz o astfel de situaie n care un
deuteriu ia locul unui proton aflat temporar ntr-o poziie
'schimbabil'
pentru
a
trece,
apoi,
ntr-o
poziie
neschimbabil.
Prilejul se ivete n cursul tranziiei ceto-enolice. n prima
faz, molecula se gsete sub forma unui enantiomer enolic
iar hidrogenul uor care urmeaz a fi nlocuit este legat de
oxigen, formnd mpreun cu el grupul oxidril. \In urma
substituiei, oxidrilul OH devine OD. Prin trecerea enolului n
forma cetonic, deuteriul se va gsi legat de un atom de
carbon (CD), aa dar, ntr-o poziie neschimbabil (figura 33).

Fig. 33 - Substituirea hidrogenului uor de ctre deuteriu,

prilejuit de tranziia ceto-enolic
Este drept c la urmtoarea tranziie prin care cetona
redevine enol, deuteriul ar putea s reintre n compoziia
noului oxidril format (OD) i s prseasc molecula prin

schimb izotopic cu un hidrogen uor din mediul de reacie

dar acest lucru este puin probabil din mai multe motive.
n primul rnd, pentru trecerea n poziia schimbabil din
oxidrilul ce apare n urma tranziiei ceto-enolice candideaz
mai muli atomi de hidrogen (ntre 2 i maximum 5 atomi)
astfel nct ansa ca tocmai deuteriul s reueasc s-i fac
apariia n noul oxidril (i nu ceilali atomi de hidrogen uor
din rndul candidailor) este, dup caz, cuprins ntre 1/2 i
1/5. Pe de alt parte, exist o ans n plus pentru ca atomii
de hidrogen uor s apar n poziia schimbabil, deoarece
deuteriul, fiind de dou ori mai greu i, totodat, mai
puternic legat de atomul de carbon dect hidrogenul uor,
are nevoie de mai mult energie ca s poat face acest
lucru.
Se creaz, astfel, condiiile acumulrii n timp a
deuteriului n structurile i n macromoleculele biologice cu
turnover lent sau nul, aa cum sunt acizii nucleici, colagenul,
elastina etc.
Un prilej similar l-ar putea oferi fenomenul racemizrii,
adic al transformrii unei substane optic active, alctuit
din enantiomeri dextrogiri i levogiri, ntr-un amestec lipsit
de activitate optic.
n anumite cazuri, interconversia celor doi enantiomeri
presupune apariia unei forme simetrice enolice , posesoare
a unui oxidril i, deci, a unui hidrogen schimbabil (figura 34).
Procesele de racemizare ce afecteaz unii produi biologici
par a se desfura cu o frecven mai mare la organismele
mai vrstnice.

Fig. 34 - Racemizarea 3- metil 2pentanonei (se remarc apariia hidoxilului n formula

enolului inactiv)

Ritz & Schutz (1993) utilizeaz, chiar, acest fapt pentru

a elabora o metod prin care s determine post-mortem
vrsta la care au decedat unele persoane neidentificate. Ei
se bazeaz pe creterea aproape liniar cu vrsta a nivelului
racemizrii acidului aspartic aflat n nucleul pulpos al
discurilor intervertebrale.
Grupul lui Ritz reia aceste cercetri n 1994 (Ritz et al.),
determinnd nivelul racemizrii acidului aspartic n
osteocalcin, cunoscut ca fiind cea mai abundent protein
necolagenic din matricea organic a osului. Concentraia
acidului D-aspartic crete proporional cu vrsta ca urmare a
racemizrii in vivo. Rezultate similare au fost obinute i n
dentin.
Luthra et al. (1994) constat (pentru prima dat n
literatur) racemizarea unor reziduri optic activi ai L-aminoacizilor din cristalinul uman, n mod special a rezidurilor
tirozinei, concentraia D-tirozinei crescnd odat cu
naintarea n vrst.
Fujii et al. (1994) observ c n cristalin are loc, pe
msura naintrii n vrst, racemizarea rezidurilor de Laspartil. Acest proces ar putea avea loc pe calea unui
intermediar succinimid.
Gallo et al. (1993) studiaz mecanismul prin care
racemazele catalizeaz racemizarea acidului glutamic i n
acest scop msoar nivelul incorporrii deuteriului n poziia
C2 a glutamatului, ca urmare a racemizrii. Datele lor
pledeaz
pentru
existena
unui
mecanism
de
deprotonare/protonare.
Problema care se pune este, ns, dac exist, ntradevr, o tendin de acumulare cu vrsta a deuteriului n
esuturile biologice.
Schiegl & Vogel (1970) arat c nivelul de deuteriu n
plantele btrne crete cu 2-7% iar Bricout & Merlivat (1971)
msoar concentraia deuteriului n sucul de portocale i
constat c este cu 4% mai mare dect n apa de ploaie. n
general, se pare c organismele terestre, spre deosebire de
cele marine, manifest o tendin de acumulare a deuteriului
(Griffiths, 1973).

O a doua problem, care prezint interes atunci cnd se

ncearc atribuirea unui potenial senectogen deuteriului,
este legat de caracterul detrimental sau benefic al efectelor
biologice ale deuterizrii.
Literatura de specialitate dedicat acestei probleme este
deosebit de abundent i este imposibil s fie rezumat aici.
De regul, lucrrile publicate scot n eviden caracterul
toxic al apei grele administrat n concentraii medii i mari.
Multe dintre efectele biologice ale apei grele seamn cu
cele ale senescenei, dar acest lucru este valabil i pentru
muli ali factori nocivi de origine fizic sau chimic.
Este interesant de menionat c, mai ales n ultimii ani,
au nceput s apar lucrri experimentale care scot n
eviden efectul benefic al apei grele administrat n
concentraii foarte mici. Acest efect hormetic pare a fi
caracteristic i concentraiilor naturale de deuteriu, dac
este adevrat c administrarea de ap cu coninut de
deuteriu mai mic dect cel al apei potabile obinuite are
efecte biologice negative n ceea ce privete rata creteri i
dezvoltrii. Recent, Somlyai et al. (1993) public un articol
care las s se neleag c oarecii cu tumori canceroase
cutanate, care beau cronic ap dedeuterizat (de fapt, ap
n care concentraia de deuteriu este de 3 - 5 ori mai mic
dect cea natural) i amelioreaz semnificativ starea
sntii sau chiar se vindec.
Indiferent de faptul c efectele biologice ale deuteriului
sunt pozitive sau negative, este clar c aceste efecte exist
i c ipoteza participrii acestui izotop stabil greu al
hidrogenului n procesul senescenei este permis.
Capitolul 9
TEORII PRIVIND MECANISMELE
FUNDAMENTALE ALE SENESCENEI
Senescena ca rezultat al instabilitii genomice

Dup cum se tie, celulele biologice conin acizi nucleici

sub form de ADN (acid dezoxiribonucleic) i ARN (acid
ribonucleic).
ADN este depozitarul tuturor informaiilor necesare
sintezei proteinelor. n celulele eucariote, cea mai mare parte
a ADN este adpostit n nucleu, intrnd n compoziia
cromatinei i alctuind cromozomii mitotici. Acest tip de ADN
poart denumirea de ADN cromozomal, spre deosebire de
ADN-ul mitocondrial (mt-ADN) localizat n mitocondrii i spre
deosebire de alte tipuri de ADN care au fost sau care vor fi,
posibil, identificate n unele organite sau substructuri
celulare cum sunt cloroplastele, sinaptozomii etc.
Moleculele de ARN (acid ribonucleic) se afl n citoplasm
(cu excepia formelor nematurizate aflate n drum ctre
citoplasm); ele fac posibil sinteza proteinelor conform
proiectului furnizat de ADN.
Macromolecula de ADN este format dintr-un ir liniar de
nucleotide de patru feluri: CMP (citidin monofosfat sau acid
citidilic), TMP (timidin monofosfat sau acid timidilic), GMP
(guanozin monofosfat sau acid guanilic) i AMP (adenozin
monofosfat sau acid adenilic).
Aceste denumiri provin de la numele celor patru baze
azotate (citozina, timina, guanina i adenina). Fiecare dintre
baze poate exista n mai multe forme tautomere n care
poziiile dublelor legturi difer.
Conform modelului lui Watson i Crick (1963), ADN-ul
cromozomal este organizat sub forma a dou lanuri
complementare, ntotdeauna o adenin a unui lan fiind
legat cu o timin a celuilalt (prin dou legturi de hidrogen)
iar o citozina a unui lan cu o guanina a celuilalt (prin trei
legturide hidrogen).
Cele dou lanuri complementare de ADN formeaz o
dubl spiral. n mod normal, dublul helix al ADN este rsucit
'pe dreapta'. Exist, ns, i situaii n care elicea este
rsucit invers, 'pe stnga' (figura 35). Rsucirea n sens
invers este favorizat de existena unor poriuni n care
guanina i citozina (n special cnd este metilat n poziia 5)
se succed astfel nct s formeze structuri de tipul
CGCGCGC...

Fig. 35 a) cele dou lanuri complementare de ADN

modaliti de rsucire a elicei ADN

b)

Forma rsucit pe dreapta, numit B-ADN construiete o

spiral regulat, spre deosebire de forma rsucit invers (ZADN) care d o structur mai curnd n zig-zag dect
spiralar. Este posibil ca existena unor segmente de Z-ADN
ntr-un lan de ADN s aib o semnificaie aparte pentru
sinteza proteic.
Instabilitatea genomic sau genetic, cum mai este
denumit n literatura de specialitate, este considerat de
ctre muli gerontologi ca un factor fundamental n
senescen. Aceast instabilitate se manifest prin
posibilitatea apariiei unor leziuni la nivelul acizilor nucleici
sub impactul factorilor ce realizeaz aa numita presiune a
timpului. Printre aceste leziuni se numr dimerizrile unor
baze azotate, rupturile simple sau duble de lan, substituii
ale unor anumite baze azotate cu alte baze ce n-ar trebui s
se afle n acele locuri, deleii ale unor segmente din lan sau

transpoziii ale altor segmente ce apar n lan n locuri unde

nu ar trebui s fie etc. La acestea se pot aduga treceri ale
unor baze azotate dintr-o form tautomer n alta i
rsucirea invers a unor segmente ale dublului lan al ADNului.
Teorii ale senescenei prin mutaii somatice
n cazul n care leziunile ADN nu sunt reparate, ele rmn
definitive i realizeaz mutaii genetice care se pot transmite
din generaie n generaie, atunci cnd afecteaz celulele
germinale (evident, dac sunt compatibile cu viaa i cu
reproducerea organismelor n cauz), precum i mutaii
somatice care modific doar proprietile celulei afectate i
pe acelea ale celulor fiice (dac este vorba de o celul
somatic nc apt de a se divide).
ansa ca o leziune ADN s se constituie ntr-o mutaie
este mai mare acolo unde mecanismele de reparare prin
excizie i resintez ale lanului au o eficacitate mai mic; aa
cum se va arta mai departe, un caz particular l reprezint
ADN-ul mitocondrial, deoarece mitocondria nu dispune de
astfel de mecanisme de reparare iar concentraia factorilor
mutageni n mitocondrie este foarte mare.
Apariia unei mutaii face ca unele gene s nu se poat
exprima sau, dac, totui, se exprim, s conduc la sinteza
unor proteine defecte (n ceea ce privete structura lor
primar, secundar sau de ordin superior) i, deci,
nefuncionale. Prezena unor astfel de molecule n numr
prea mare este considerat de unii cercettori ca fiind n
msur s explice tabloul divers al manifestrilor
senescenei.
Pentru a verifica justeea teoriei mutaiilor somatice a
mbtrnirii, este necesar s se compare rata de accelerare
a senescenei, produs de administrarea unor factori
mutageni, cu rata de accelerare a producerii de mutaii; n
cazul n care exist o corelaie pozitiv ntre cele dou rate,
exist anse ca teoria mutaiilor s fie adevrat. Din
pcate, rata producerii mutaiilor ntr-o celul somatic, n
special cnd este vorba de o celul post-mitotic, este dificil
de apreciat, singura posibilitate fiind aceea de a accepta

ipoteza conform creia rata mutagenezei n celulele

somatice ale organismului n cauz are o valoare apropiat
de rata mutagenezei n celulele germinale ale aceluiai
organism.
Procednd aa, se poate constata o nepotrivire marcat
ntre valorile celor dou rate (a senescenei i a producerii
mutaiilor), nepotrivire care nu este n sprijinul teoriei
mutaiilor.
Aceasta nu nseamn c n celulele somatice nu se pot
acumula mutaii. Tao & Heddle (1994) administreaz cronic
mutageni unor oareci i constat caracterul aditiv al
mutaiilor somatice
cu caracter neutral n epiteliul
intestinului subire. Gaubatz & Tau (1994) investigheaz
producerea mutaiilor somatice la celulele post-mitotice,
ndreptndu-i atenia asupra metilrii N7-guaninei. Aceast
mutaie este destul de frecvent, fiind depit numai de
rupturile simple de lan i, posibil, de mutaiile prin
depurinare. Metil-7-guanina se acumuleaz cu vrsta, n
ciuda faptului c nucleul dispune de un mecanism de
reparare. Eficiena acestui mecanism scade n esuturile
btrne. Evans et al. (1994) menioneaz c n neuroni se
petrec destul de des deleii GA n secvenele repetitive de tip
GAGAG.
Pe de alt parte, la multe specii de vieuitoare i
ndeosebi la insecte, tratamentul cu radiaii ionizante
(cunoscute ca mutagene puternice) nu accelereaz
procesele de mbtrnire ci, uneori, dimpotriv, le
ncetinete, chiar atunci cnd este vorba de doze ridicate de
radiaii administrate prin expuneri cronice.
Exist i alte tipuri de dovezi mpotriva teoriei mutaiilor a
senectogenezei. n cazul speciei Habrobracon, care se
caracterizeaz prin prezena att a masculilor haploizi ct i
a celor diploizi, ar fi de ateptat ca, n lumina teoriei
mutaiilor, rata mbtrnirii s fie mai mare la masculii
haploizi, deoarece ei au doar jumtate din setul de gene al
diploizilor i, de aceea, riscul pierderii de gene prin mutaii
este dublu. n realitate, cele dou feluri de masculi triesc
tot att de mult, cu toate c, supui iradierii, masculii
haploizi se dovedesc a fi mai vulnerabili, aa cum era, de

altfel, de ateptat, innd seama de faptul c iradierea crete

mult rata de producere a mutaiilor.
Aceasta, ca i numeroase alte dovezi acumulate n timp,
l-au condus pe Streher (1962) la o concluzie lipsit de
echivoc: 'Este extrem de improbabil ca procesul de
mbtrnire s fie o consecin a acumulrii cu vrsta a unor
mutaii somatice sau chiar a unor aberaii cromozomiale.
Este sigur, totui, c asemenea leziuni genetice se produc,
dat fiind faptul c stabilitatea structurilor genetice nu este
absolut. Gradul de instabilitate genetic nu pare, ns, a fi
un factor semnificativ n stabilirea duratei de via a
organismelor aflate n habitatul lor normal'.
O interesant teorie menit s acrediteze rolul mutaiilor
n senectogenez a fost formulat de Medvedev (1972) sub
numele de teoria mesajului redundant. Medvedev pleac de
la faptul c genomul mamiferelor conine circa 105 gene
structurale sau cistroni, dintre care numai 0,2% - 0,4% sunt
exprimate n timpul creterii i dezvoltrii biologice. Cu alte
cuvinte, din 500 de gene numai una este activ, restul de
499 fiind represate. Este evident c ansa ca o mutaie s
survin, de-a lungul timpului, n rndul genelor represate
este de 500 de ori mai mare dect n cel al genelor active.
Medvedev presupune c fiecare gen exist n
numeroase exemplare identice. Gena activ la un moment
dat va fi represat n cazul n care va fi afectat de o mutaie
i o alt gen, identic, i va lua locul pentru a fi exprimat n
continuare, mesajul informaional rmnnd intact. Cnd
toate genele de acelai fel vor cdea prad mutaiilor,
rezerva informaional a genei respective se va epuiza i vor
iei la iveal manifestri ale senescenei.
Cu ct rezerva de gene identice este mai bogat, cu att
mai mare va fi durata de via a organismului respectiv.
Numele de teorie a mesajului redundant provine de la
semnificaia termenului de redundan. Dup cum se tie,
utilizarea unui numr mai mare de semnale dect cel
necesar pentru a transmite o anumit informaie poart
numele de redundan, iar avantajul redundanei este
creterea anselor ca o informaie s fie corect recepionat

de destinatar. n cazul de fa, redundana contribuie la

corecta sintez a proteinelor codificate de o gen.
Dac teoria lui Medvedev este corect, atunci este
evident c n cazul n care genele unice (aflate ntr-un singur
exemplar) ar fi afectate de mutaii, organismul ar avea mult
de suferit (n funcie i de caracterul mai mult sau mai puin
vital al genei respective). Exist, probabil, un grup de gene
unice a cror deteriorare n timp st la baza proceselor
senescente timpurii.
O alt teorie care se ntemeiaz pe efectul mutagen
produs de radicalii liberi este teoria senescenei prin
disdifereniere enunat de R.Cutler (1982). Conform acestei
teorii, odat cu naintarea n vrst intervine o reglare genic
incorect, care duce la apariia unor celule disdifereniate,
avnd caracteristici diferite fa de cele normal difereniate,
printre care i o eficien funcional sczut. n senescen,
consecinele disdiferenierii rmn limitate la celulele postmitotice afectate; n cazul transformrii neoplazice (care este
considerat de Cutler tot ca o form de disdifereniere)
efectele se multiplic prin diviziuni celulare succesive.
Principalele elemente ale ipotezei disdiferenierii sunt:
-senescena este un efect secundar al unor procese
metabolice normale, n sensul c nu exist gene
senectogene menite s promoveze mbtrnirea unor
vieuitoare
-longevitatea organismului este determinat de nivelul de
stabilitate al aparatului genetic sau, cu alte cuvinte, de
diferenele care pot aprea n expresia unui set de gene care
determin longevitatea caracteristic speciei respective;
aceste gene, de fapt, elaboreaz diferite mecanisme de
aprare mpotriva unor factori nocivi cum sunt, de exemplu,
radicalii liberi
Printre cele mai importante argumente aduse de Cutler n
sprijinul teoriei sale se numr i faptul c exist o
proprionalitate ntre rata pierderii de 5 metil citozin (5 mC)
i rata mbtrnirii.
Senescena ca rezultat al dereglrii proceselor
genetice de transcripie i de translaie

Prin transcripie a informaiei genetice se nelege

procesul prin care informaia stocat sub forma succesiunii
bazelor azotate de-a lungul unui lan ADN este transferat
ntr-o molecul de ARN-mesager sintetizat pe baza matriei
oferite de ADN.
Translaia (sau traducerea) se refer la transmiterea i
utilizarea informaiei coninute de ARN-mesager n vederea
sintezei proteice.
Acidul ribonucleic (ARN) se deosebete de ADN prin faptul
c dezoxiriboza este nlocuit cu riboza, timina cu uracilul iar
moleculele de ARN exist n lanuri simple i nu n duble
spirale.
ARN-ul exist n celule sub trei forme principale :
-moleculele de ARN mesager (m-ARN) al cror rol este
copierea informaiei coninute n genele unuia sau ale
celuilalt lan al ADN-ului dublu spiralat. De fapt, copierea
const n sinteza unei molecule de ARN cu ajutorul enzimei
ARN-polimeraz, n aa fel nct lanul de ARN s se
potriveasc perfect cu acel segment de ADN ce servete
drept matri; potrivirea este asigurat de corespondena
dintre bazele azotate. Fiecrei adenine ale ADN i corespunde
o un uracil pe lanul ARN, fiecrei timine o adenin, fiecrei
citozine o guanin i fiecrei guanine o citozin.
Sinteza moleculei de m-ARN ncepe de la sfritul unei
secvene de circa 40 de nucleotide ale ADN, numit
secven promotor i se face prin legarea succesiv a
nucleosidelor trifosfatate ATP, GTP, UTP i CTP n ordinea
dat de sensul de citire 5'-3' (vezi figura 35) a lanului de
ADN. Numai primul nucleotid al m-ARN i pstreaz
gruparea trifosfat, celelalte devenind nucleotidele AMP, GMP,
UMP i CMP n urma unor reacii de hidroliz care ofer, de
altfel, energia necesar sintezei m-ARN.
Pe msura copierii, elicea ADN se desface i se reface,
formnd un 'ochi' care avanseaz n sensul 5'-3' al lanului
care a fost ales drept matri de sintez a m-ARN; astfel are
loc transcrierea informaiei genei de pe ADN pe m-ARN.
Punctul unde se sfrete gena este indicat de nceputul
unei secvene de nucleotide tip 'palindrom imperfect' urmat
de o secven bogat n adenin i timin (prin palindrom se

nelege o poriune a dublei spirale n care citirea celor dou

lanuri complementare ale segmentului de ADN pe sensul 5'3' produce acelai cuvnt, de exemplu 3' --GAATTC--5' pe un
lan i 5'--CTTAAG--3' pe cellalt lan).
O gen ADN este transcris n sute de exemplare identice
de m-ARN, n cadrul unui proces de amplificare (sau, mai
curnd, de multiplicare) a informaiei, proces care va fi
urmat de o nou o treapt de multiplicare, constnd n
aceea c fiecare m-ARN genereaz sinteza unui numr
relativ mare de molecule proteice.
Se tie c n genom exist secvene care pot fi transcrise
i traduse, numite exoni, precum i secvene care pot fi
numai transcrise, numite introni.
n afar de ARN-ul mesager, celula dispune i de ARN-ul
de transfer (t-ARN) care recunoate i culege moleculele de
amino-acizi din citoplasm i le transport pn la
ribozomi.
n sfrit, a treia varietate de ARN este ARN-ul ribozomal
(r-ARN) care se afl n ribozomi i n mitocondrii, rolul lui n
sinteza proteic fiind mai puin bine cunoscut.
Pentru t-ARN i r-ARN, ADN-ul dispune de gene speciale
care pot fi transcrise dar nu i traduse (nefiind vorba de o
sintez proteic). Din aceast cauz, multiplicarea
informaiei n acest caz este mai redus, cu riscurile de
rigoare privind conservarea mesajelor genetice n faa
atacului unor factori ai presiunii timpului.
Sinteza proteinelor ncepe din momentul n care m-ARN
interacioneaz cu unul sau mai muli ribozomi, alctuind un
aa numitul poliribozom.
n m-ARN exist, spre captul 5', un triplet de baze numit
codon semnal. Aici ncepe asamblarea diferiilor aminoacizi,
unui amino-acid corespunzndu-i unul sau mai muli codoni
formai din trei nucleotide. Exist 64 de posibiliti de
aranjare a bazelor azotate n grupuri de cte trei, aadar
exist 64 de codoni dintre care trei (UAA, UAG i UGA) nu
codific nici un aminoacid i au semnificaia de codon stop
care arat c procesul de sintez a unei proteine a luat
sfrit.

Odat sintetizate, proteinele care au aminoacizii aranjai

ntr-un ir care corespunde succesiunii codonilor (tripletelor
de baze) din m-ARN, sufer unele modificri care constau n
scurtri de lan, adiie de zaharide (glicosilare), de coenzime,
hidroxilare a prolinei (n cazul colagenului), legare prin puni
disulfidice etc. Aceste modificri au un caracter definitiv,
spre deosebire de altele (ca acetilarea lizinei, fosforilarea
serinei etc.), care sunt reversibile.
Proteinele pot rmne libere n citoplasm, n cazul n
care au fost sintetizate n ribozomi ce nu aparin reticulului
endoplasmic, iar dac provin din ribozomi legai de reticulul
endoplasmic pot fi integrate n membrane (sau pot iniia
formarea de membrane care s le conin, ceea ce este
acelai lucru) sau pot fi secretate n afara celulei dup ce
sunt pregtite pentru exocitoz n complexul Golgi.
Proteinele care trebuie s traverseze nemijlocit
membranele
(de
exemplu,
membrana
reticulului
endoplasmic) au la captul NH2 o secven semnal format
din circa 20 de aminoacizi cu proprieti mai intens
hidrofobe; dup traversare, aceast secven numit 'leader'
va fi excizat.
Sinteza proteic este reglat prin inducie i prin represie,
n aa fel nct s corespund nevoilor celulei.
Exist dou scenarii posibile. Primul dintre ele admite c
formarea m-ARN este permanent mpiedicat de ctre un
represor; apariia unui inductor va mpiedica aceast
represie. Al doilea scenariu apreciaz c sinteza proteic ar
avea un caracter permanent, fiind ntrerupt de nsui
rezultatul ei, atunci cnd substana sintetizat depete
cantitativ un anumit nivel i fiind reluat automat atunci
cnd produsul sintetizat scade sub acest nivel. Cu alte
cuvinte, represorul este chiar produsul de sintez, atunci
cnd se afl n concentraie prea mare.
Se remarc din cele de mai sus complexitatea
extraordinar a proceselor de transcriere i de translaie,
soldate cu apariia proteinelor ca produse finite. Pare evident
c un mecanism att de complicat poate fi afectat de erori,
mai ales c spaiul fizic pe care l are la dispoziie este infim,
iar mediul n care lucreaz este caracterizat printr-o violent

agitaie termic. Nu trebuie uitat c proteinele, chiar dac nu

au defecte la finele translaiei, se pot defecta i dup aceea,
ca urmare a atacului unor factori fizico-chimici a cror
prezen n celul este dovedit. Este explicabil, deci, faptul
c exist numeroase teorii ale senescenei care se refer la
dereglri ale transcrierii i/sau ale translaiei.
Von Hahn (1970) emite ipoteza conform creia
senescena celular i are originea n dereglarea procesului
de transcripie a informaiei de la ADN la ARN-mesager. El
admite c aceast dereglare poate fi programat genetic sau
poate avea drept cauz procese stochastice reprezentate de
efectele variatelor agresiuni ale factorilor presiunii timpului
(microocuri termice, radiaii, radicali liberi etc.). Dereglarea
transcripiei este produs, dup von Hahn, de proteinele
legate de ADN ale cror modificri cantitative sau calitative
au ca efect ngreunarea procesului de separare a lanurilor
complementare,
proces
absolut
obligatoriu
pentru
transcripie.
O ipotez recent (Driver & Vogrig, 1994) susine c
senescena este indus de replicarea somatic a elementelor
transpozabile, cu ajutorul revers-transcriptazelor.
O teorie care s-a bucurat de un mare interes a fost teoria
catastrofei erorilor, formulat de Orgel (1963). Conform
acestei teorii, gradul de fidelitate al procesului de sintez
proteic scade odat cu vrsta; ntr-un proces att de
complex, cum este sinteza proteic, erorile sunt inevitabile,
putnd afecta oricare dintre etapele procesului.
Orgel susine c, de regul, irul acestor erori este
convergent, numrul total de erori tinznd la o limit a crei
valoare este constant i suficient de mic pentru a permite
mecanismelor reparatorii s elimine la timp proteinele
incorect sintetizate.
Se ntmpl, ns, ca irul de erori s devin divergent
atunci cnd intervine un cerc vicios n care creterea
numrului de erori acumulate conduce la o cretere nc i
mai mare a viitoarelor erori de sintez proteic. n acest
moment se produce 'catastrofa' erorilor iar durata de via a
celulei care gzduiete un asemenea eveniment este drastic
scurtat.

Dup dou decenii, n care timp teoria erorilor s-a aflat n

topul preferinelor gerontologilor, credibilitatea ei a nceput
s scad rapid, deoarece s-a demonstrat c, de fapt, n
celulele senescente creterea numrului de proteine greit
sintetizate este nensemnat; mai mult nc, introducerea
experimental de proteine defecte n celul duce la
distrugerea i eliminarea acestora fr vreo accelerare
semnificativ a ritmului de mbtrnire.
O meniune special trebuie acordat acelor teorii ale
senescenei care pun pe primul plan efectul nociv al
modificrii gradului de metilare a ADN-ului, deoarece
metilarea ADN poate fi considerat ca surs a unor mutaii
epigenetice (Holliday, 1991), putnd altera expresia genelor.
Senescena ca o consecin a creterii numrului
de legturi intercatenare ('cross-links')
Teoria conform creia la baza proceselor de mbtrnire
biologic st formarea unui surplus de legturi transversale
ntre lanurile macromoleculelor a fost propus de Johan
Bjorksten, care a publicat numeroase lucrri n acest sens
de-a lungul a peste patru decenii, ncepnd din anii '40.
Concluzia lui Bjorksten se bazeaz pe dovezi obinute prin
analiza chimic a esuturilor senescente precum i pe un
raionament simplu i convingtor: n orice organism viu
exist att macromolecule ce pot fi interconectate ct i
molecule capabile s le asigure aceast interconectare. Este,
de
asemenea,
disponibil,
timpul
necesar
realizrii
interconectrii (la multe specii, timpul pus la dispoziie este
de ordinul deceniilor) iar reacia de interconectare este
reacia care poate produce cele mai mari consecine posibile
ca urmare a celor mai mici interaciuni imaginabile.
Gravitatea consecinelor interconectrii depinde, cum
este i firesc, de rolul jucat de macromoleculele implicate.
Dac este vorba de cele dou lanuri complementare ale
ADN-ului, aceast interconectare poate avea efecte fatale
pentru celula gazd, deoarece mpiedic despiralarea dublei
elici a ADN-ului necesar replicrii i transcripiei informaiei
pe ARN-mesager. O asemenea interconectare poate fi
urmarea dimerizrii unor baze azotate (mai cunoscut este

dimerizarea timinei care are loc n urma iradierii cu radiaii

ultraviolete, figura 36). Aici, spre deosebire de cazul general,
nu este necesar prezena unei molecule care s realizeze
interconectarea.

Fig. 36 -a) Conectarea lanurilor de ADN prin dimerizarea

timinei
b) Conectarea lanurilor de ADN prin radicalul
metilen al formaldehidei
Bjorksten consider c cel mai periculos agent de legare
este aldehida formic (CH2O), modul n care poate ea opera
fiind artat n figura 36, unde se vede c dup pierderea
oxigenului (care se combin cu doi hidrogeni pentru a forma
ap), gruparea metilen care mai rmne din aldehida
formic leag covalent o baz purinic de una pirimidinic.
Reacia este, practic, instantanee i puternic exoterm
(variaia de entalpie este 217,6 kcal/mol).
Bjorksten (1974) inventariaz acele reacii metabolice
normale care pot duce la formarea aldehidei formice i
menioneaz opt dintre ele, printre care reacia dintre serin
i aldolaz cu formarea glicinei i a aldehidei formice precum

i cea dintre dimetilglicin i oxigen cu generarea de

sarcozin i formaldehid.
Formaldehida este numai unul dintre extrem de numeroii
ageni de legare transversal care pot aprea n
metabolismul intermediar normal sau care se pot ivi n
variate condiii patologice.
Cei mai muli asemenea liganzi apar ca urmare a atacului
radicalilor liberi i, n mod deosebit, a aciunii speciilor
reactive de oxigen asupra acizilor grai nesaturai. De altfel,
pe acest tip de reacii se bazeaz tehnicile de tanare sau de
tbcire a pieilor precum i numeroase procedee utilizate n
industria lacurilor i vopselelor.
O alt surs de producere a moleculelor capabile s
realizeze interconectarea macromoleculelor, ndeosebi a
celor proteice, este glicosilarea enzimatic i varianta ei
neenzimatic, numit i glicaie. De fapt, aceste dou teorii
mai noi ale senescenei (teoria radicalilor liberi i teoria
glicaiei) au preluat tafeta de la mai vechea teorie a
legturilor transversale (cross-linkage), mbogind-o cu
numeroase fapte experimentale noi.
Se tie c procesul normal de maturare a colagenului
comport apariia unor legturi transversale ntre lanurile
macromoleculare. Trecerea timpului, ns, favorizeaz
creterea numrului acestora peste cel necesar precum i
apariia unor legturi transversale senescente asigurate prin
alte mecanisme dect cele considerate fiziologice (capitolul
8).
Interconectarea lanurilor de colagen duce la diminuarea
turnoverului acestuia i creaz condiii pentru nvechirea
(sau mbtrnirea) lui. Koyama et al. (1993) ajung la
concluzia c naintarea n vrst favorizeaz formarea de
legturi suplimentare intra i inter moleculare la nivelului
colagenului; c este aa st mrturie scderea cu vrsta a
concentraiei sangvine a hidroxiprolinei (considerat o
msur a turnoverului general al colagenului).
Trebuie amintit aici faptul c n urm cu un secol i
jumtate, savantul rus Bogomole susinea ipoteza conform
creia cauza mbtrnirii ar fi acumularea de colagen i i
trata pacienii vrstnici cu diferite decocturi care aveau

menirea de a dizolva colagenul (din pcate, respectivele

decocturi nu dizolvau colagenul i nu aveau niciun efect
antisenectogen).
Astzi nu mai ncape nicio ndoial c toate structurile
care conin colagen, elastin sau alte proteine fibrilare i
modific proprietile pe msura trecerii timpului. Cum
aceste structuri exist n articulaiile oaselor, n discurile
intervertebrale, n pereii arterelor, n piele, n cristalin etc.
(practic, peste tot i la imensa majoritate a animalelor), este
lesne de neles c mbtrnirea colagenului prin
interconectarea excesiv a lanurilor sale ar putea sta la
originea multor manifestri ale procesului de senescen.
Trebuie subliniat faptul c interconectarea proteinelor din
matrixul extracelular i, mai cu seam, a celor din
membrana bazal a celulelor, ar putea crea dificulti
transportului macromoleculelor, micromoleculelor i ionilor
prin membran i ar putea contribui i pe aceast cale la
procesul de mbtrnire biologic.

Fig. 37 - Reprezentare schematic a modului de

constituire a rezidurilor nemetabolizabile ca urmare a
interconectarii lanurilor unor macromolecule
Interconectarea lanurilor poate avea, ns, i alt fel de
consecine prin crearea n diferite celule a unei adevrate
mpsliri a macromoleculelor proteice, aa cum se vede n
figura 37, i formarea unui ghem strns n interiorul cruia
nu mai pot ptrunde proteazele sau alte enzime menite s
proceseze i s elimine proteinele n cadrul unui turnover
normal. Aceste proteine se acumuleaz i se constituie, de
exemplu,
n
aa
numitele
'mpsliri
neurofibrilare'
('neurofibrillary tangle') din neuronii senesceni, n depozite
hialine sau amiloide etc. Ele pot fi nocive celulei sau, n cel
mai bun caz, doar stnjenitoare.
Senescena ca rezultat al acumulrii unor produse
de deeu metabolic
Lipofuscina se numr printre cele mai cunoscute
produse de deeu metabolic care se acumuleaz cu vrsta n
celulele post-mitotice.
Lipofuscina este definit ca un pigment granular
citoplasmatic, avnd o structur i o compoziie heterogen,
bogat n lipide i n proteine (ntre care exist interconectri).
Culoarea lipofuscinei este galben brun. Are un maxim de
absorbie la 370 nm. i emite prin fluorescen radiaii cu
maxime n domeniile lungimilor de und cuprinse ntre 440 460 nm i 530 - 560 nm (Hyden & Lindstrom, 1950, citat n
Strehler, 1962). Lumina emis prin fluorescen este galben
(Tsuchida et al., 1987).
Dayan et al. (1988) menioneaz c lipofuscina este o
substan PAS pozitiv care se coloreaz n brun sau negru
cu procedeul Masson-Fontana, n negru cu negru Sudan i n
roz-purpuriu cu coloraia Ziehl-Neelsen. Lipofuscina se
dovedete a fi foarte puin solubil n mai toi solvenii
organici i anorganici, inclusiv n acizii tari, i nu este
afectat de autoliza post-mortem.
Dup Wisniewski & Wen (1988), lipopigmetul galben este
format din granule care au dou componente: una este o

substan fluorescent cu densitate electronic mare iar

cealalt este reprezentat de lipide electron-transparente.
Cele dou componente sunt nvelite de o membran comun
i continu.
Studiind mitocondriile extrase din miocardul de hamster,
Skepper & Navaratnam (1987) ajung la concluzia c
lipofuscina provine din fuziunea lizozomilor primari cu
mitocondriile, ultimele fiind distruse n mod progresiv pe
msur ce crete activitatea fosfatazei acide. n cele din
urm ar rezulta un pigment granular lipsit de activitate acidfosfatazic. O alt cale de apariie a lipofuscinei ar fi aceea
care implic participarea lizozomilor secundari sub form de
vezicule autofagice care 'nghit' mitocondrii, picturi lipidice
i alte structuri amorfe.
Studiind lipofuscina din celulele epiteliale retiniene
umane, Feeney-Burns & Eldred (1983) apreciaz c granulele
de lipofuscin provin din fagozomi convertii n fagolizozomi
sraci n enzime lizozomale. Eldred & Lasky (1993) constat
c sursa fluorescenei lipofuscinei din celulele epiteliale
retiniene este o amin cuaternar, produs al unei reacii de
tip baz Schiff al retinaldehidei i etanolaminei din epiteliul
pigmentar retinal.
Katz & Shanker (1989) cred c fluoroforii care intr n
compoziia pigmentului galben din acest tip de celule deriv
din componentele moleculare ale segmentelor externe ale
celulelor receptoare retiniene fagocitate. Autorii constat c
leupeptina, care este un inhibitor al proteazei lizozomale,
crete rata acumulrii lipofuscinei n celulele epiteliale
retiniene senescente.
Brunk et al. (1992) afirm c formarea lipofuscinei ncepe
de la ptrunderea n lizozomii secundari a apei oxigenate
produs de mitocondrii; deoarece lizozomii conin fier
provenit din structurile celulare degradate, ntre apa
oxigenat i ionii feroi are loc o reacie de tip Fenton care
duce la apariia radicalului liber de OH. rspunztor de
peroxidarea
lipidelor
i
de
legturi
ncruciate
intermoleculare. Yin (1992) consider
important n
lipofuscinogenez participarea legturilor ncruciate ntre

gruprile carbonil ale proteinelor, grupri al cror numr este

crescut ca urmare a proceselor de oxidare.
Gutteridge (1984) crede c lipofuscina este rezultatul
auto-oxidrii lipidelor, declanat de radicalii liberi care
sustrag protoni acizilor grai nesaturai. Auto-oxidarea ar fi
stimulat de srurile de fier i cupru care descompun
peroxizii, permind generarea unor noi radicali liberi care, la
rndul lor, iniiaz noi procese de auto-oxidare lipidic.
Dup Dowson et al. (1992), lipofuscina este un deeu
celular legat de procesele de renoire a constituenilor
celulari.
Lizozomii par a fi puternic implicai n producerea
lipofuscinei precum i, n general, n fenomenele de
senescen celular; termenul de lizozom include numeroase
structuri delimitate de membrane i avnd ca element
comun prezena hidrolazelor.
n funcie de starea lor funcional, lizozomii pot fi
clasificai (figura 38) n lizozomi primari, care sunt formai ca
atare alturi de alte organite celulare, i lizozomi secundari,
ce provin din vacuole fagocitare (heterofagozomi) sau din
poriuni
de
citoplasm
delimitate
de
membran
(autofagozomi); n lizozomii secundari sunt transferate
enzime ale lizozomilor primari.
Rolul lizozomilor este dublu. Pe de o parte ei contribuie la
nutriia celulei prin digestia corpurilor fagocitate (i, uneori,
chiar prin digestia unor poriuni ale propriei celule autofagie) iar pe de alt parte particip la aprarea celulei
prin detoxifierea unor particule strine sau prin limitarea
extinderii unor procese celulare degenerative, mergnd,
uneori, pn la autodistrugere n cazul apoptozei sau al
necrozei celulare.
Un lizozom secundar al crui coninut nu este complet
digerat de enzimele lizozomale d natere unui corp rezidual
care poate conine reziduri membranare sub forma aa
numitelor 'figuri mielinice', pigmeni de tipul lipofuscinei,
precum i alte substane cum sunt feritina, pigmeni biliari,
substane strine injectate etc.
De regul, soarta corpilor reziduali este, n cele din urm,
exocitoza; n unele cazuri, ns, corpii reziduali se elimin

foarte greu i au tendina de a se acumula n celul pe

msur ce aceasta nainteaz n vrst, aa cum este cazul
granulelor de lipofuscin.

Fig. 38 - Reprezentare schematic a lizozomilor i a

vacuolelor celulare: 1-producerea unei vezicule la nivelul
membranei reticulului endoplasmic, 2-vezicula transport
hidrolaze, 3-o parte din hidrolaze sunt deversate n elemente
ale complexului Golgi, 4 i 5-lizozomi primari, 6-fagocitoza
unei
bacterii,
7-heterofagozom,
8-lizozom
secundar
(heterolizozom, heterofagozom sau vacuol heterofagic), 9
i 10-digestia i formarea unui corp rezidual ce va fi eliminat
prin exocitoz, 11 i 12-lizozomi secundari (autolizozomi,
autofagozomi sau vezicule autofagice)
Din rndul lizozomilor se desprind, ca entiti diferite,
peroxizomii, care sunt organite de mici dimensiuni (mai mici
dect mitocondriile) i care au funcia de a cataboliza bazele
purinice provenite din degradarea acizilor nucleici, de a
participa, alturi de mitocondrii, la -oxidarea acizilor grai
(pn la radicalul acetil ce se va combina cu coenzima A)

precum i la reglarea catabolismului glucozei prin oxidarea

NADH2.
Principalele enzime existente n peroxizomi sunt:
catalaza, care distruge apa oxigenat, uricaza, care
degradeaz acidul uric provenit din bazele purinice, L-alfahidroxi-oxidaza (pentru oxidarea acizilor grai) i D-aminooxidaza care acioneaz asupra aminoacizilor dextrogiri.
Odat cu vrsta, apar i alte depozite de produi greu
metabolizabili. Aa sunt granulele ceroid-lipofuscinice,
bogate n enzime lizozomale i fluorescente. Ele au, spre
deosebire de granulele cu lipofuscin, un profil lamelar
caracteristic (Wisniewki & Wen, 1988). n capitolul 8 s-a
vorbit mai pe larg despre depozitele de amiloid i de
neuromelanin.
Senescena
ca
rezultat
al
deteriorrii
biomembranelor
Membrana celular este o structur aflat la periferia
celulei, avnd rolul de a limita i controla transportul
moleculelor i al ionilor ntre compartimentul intracelular i
cel extracelular precum i de a transmite, recepiona i
prelucra mesaje informaionale.
Definiia de mai sus poate fi uor adaptat celorlalte
membrane celulare care delimiteaz nucleul, mitocondriile,
aparatul Golgi, reticulul sarcoplasmic, lizozomii etc.
Toate membranele au n componena lor un bistrat lipidic
n care sunt inserate proteine avnd uneori extensii
extracelulare sub form de lanuri glicoproteice fibrilare care
formeaz aa numitul glicocalix sau glicolem (strat a crui
grosime poate fi mult mai mare dect 7,5 nm ct este
grosimea membranei celulare propriu-zise). De peste dou
decenii este acceptat modelul n mozaic fluid proteo-lipidic al
membranei, emis de Nicholson i Singer n 1972 (figura 39 ).

ig. 39 -Modelul Nicolsohn i Singer al membranei celulare: Llipide, P-proteine, G- glicocalix

Prin faa sa intern, membrana celular intr n relaii
strnse cu citoscheletul alctuit, ndeosebi, din microtubuli i
microfilamente (vezi capitolul 8).
Membrana celular nu este, n condiii fiziologice, rigid;
dimpotriv, ea are un grad ridicat de fluiditate. Lipidele din
membran sunt libere s se deplaseze prin translaie n
planul membranei (cu o vitez de circa 1 m/s), s se
roteasc n jurul axei longitudinale (o rotaie complet
necesitnd ntre 10-6 s i 10-9 s) i s se deplaseze dintr-o
ptur a bistratului lipidic n cealalt ptur prin basculare.
Cozile hidrofobe ale lipidelor membranare pot s se ndoaie
(micri de flexie) (figura 40).

Fig. 40 -Micrile moleculelor lipidice n membrana celular:

F-flexie, R-rotaie, B-basculare, DL-difuzie lateral

La rndul lor, proteinele pot migra n planul membranei

cu o vitez de circa 1 micrometru/minut (Rusu et al., 1988).
Fluiditatea membranei depinde, desigur, de factori fizici
ca temperatura i presiunea, care influeneaz componenta
brownian a micrilor moleculare. Fluiditatea membranei
depinde, ns, n condiii de presiune i de temperatur
constante, de factori legai de compoziia chimic a
membranei, printre care mai importani sunt urmtorii:
raportul colesterol/fosfolipide n bistratul lipidic, raportul acizi
grai
nesaturai/
acizi
grai
saturai,
raportul
sfingomielin/lecitin,
raportul
fosfatidilcolin/fosfatidiletanolamin
i
raportul
proteine/lipide (dup M. Shinitzky, Biochim. Biophys. Acta,
1984, 738, 251, citat n Rusu et al.,1988)
Este cunoscut faptul c membranele celulelor care au
degenerat malign se remarc printr-un grad crescut de
fluiditate, ca urmare a unui nivel sczut al colesterolului
membranar (cunoscut ca principalul 'amortizor de fluiditate'
al membranei). Dimpotriv, fluiditatea membranelor
senescente scade (vezi capitolul 8).
Membrana celular este sediul diferitelor forme de
transport n care sunt angajate particule macroscopice solide
sau lichide, macromolecule, molecule i ioni; ea este
implicat, de asemenea, n procese de recepie i de
transmitere a mesajelor purttoare de informaie, sosite pe
calea factorilor fizici, chimici i biologici. Ea este capabil s
prelucreze semnalele primare, sosite prin aa numiii
mesager-primi (mediatori, hormoni, droguri etc.) i poate
activa n anumite cazuri sinteza intracelular a unor
mesageri secunzi (cAMP, cGMP, DAG, ITP, Ca++ etc.) care, la
rndul lor, activeaz nite protein-kinaze ce realizeaz n
cele din urm rspunsul celular propriu-zis.
Datele din literatur (de care dispunem) referitoare la
modul n care sunt afectate de senescen diferitele forme
de transport activ i pasiv nu sunt foarte numeroase.
Este clar, ns, c o celul senescent nu reuete s
menin acelai nalt grad de asimetrie, n ceea ce privete
ionii de Na i K, la fel ca o celul tnr. Nu este exclus ca la
acest efect s participe i senescena canalelor de Na+ i

K+ dar este mult mai probabil s fie implicate n primul rnd

alterri legate de pompa de Na+ i K+.
n privina senescenei membranelor, n general, datele
din literatur arat c fluiditatea membranei celulare scade
pe msur ce celulele nainteaz n vrst, att n cazul
senescenei clonale ct i n cazul senescenei celulelor
postmitotice.
Zs. Nagy (1978) este cunoscut ca autor al ipotezei
membranare a senescenei. n principiu, el consider c, pe
msura trecerii timpului, membranele celulare rezist tot
mai greu atacului radicalilor liberi iar leziunile produse de
acetia se acumuleaz, ducnd la diminuarea performanelor
funcionale ale membranelor de orice fel.
Dup Nagy, procesul de lezare senescent a
membranelor
comport
urmtoarele
aspecte
mai
importante:
-ca urmare a atacului radicalilor liberi i al microocurilor
termice apar legturi intercatenare ('cross-links') n
membrane care i scad permeabilitatea pentru ionii de
potasiu i pentru ap; efectele manifeste ale acestor
interconectri sunt modificarea coeficientului de fluiditate al
lipidelor membranare i a coeficientului de difuzie lateral al
proteinelor precum i modificarea distribuiei componenilor
membranari att din punct de vedere calitativ ct i
cantitativ
-consecutiv acestor modificri, concentraia intracelular
a potasiului ionizat crete cu 30-100%
-tria ionic a mediului intracelular crete, iar sistemul
coloidal intracelular devine din ce n ce mai condensat, pe
msura pierderii tot mai masive a apei
-condensarea coloidal duce la micorarea vitezei
reaciilor enzimatice, inclusiv a celor care catalizeaz
aprarea antioxidant a celulei; transcripia i translaia
informaiei sunt ncetinite i modificate
-scade activitatea lizozomilor, cu acumulare consecutiv
de pigmeni i alte reziduri inerte
-turnoverul proteic redus duce la instalarea unui cerc
vicios care face ca leziunile la nivelul membranei s se
accentueze n manier exponenial

Senescena
ca
rezultat
al
deteriorrii
mitocondriilor
Mitocondriile sunt nite organite celulare avnd
dimensiuni cuprinse n mod obinuit ntre 0.5 i 1
micrometri, putnd ajunge, ns, pn la 7 micrometri; forma
lor este n continu schimbare, mitocondriile putnd s se
divid sau s fuzioneze. Mitocondriile exist n numr mare
n celulele eucariote (de exemplu, n celula hepatic sunt
ntre 1000 i 2000 de mitocondrii care ocup 1/5 din volumul
celulei).
n mitocondrie sunt delimitate dou spaii: unul este
nconjurat de membrana intern a mitocondriei i poart
numele de matrix iar cellalt se afl ntre membrana intern
i cea extern.
Membrana extern conine numeroase molecule proteice
care creaz canale apoase largi prin bistratul lipidic, canale
prin care poate trece orice fel de molecul cu masa pn la
10.000 Da, accesul din citoplasm ctre spaiul
intermembranar fiind aproape liber. Nu la fel de uor se trece
din spaiul intermembranar n matrix, deoarece membrana
intern a mitocondriei este mult mai puin permeabil pentru
molecule i ioni. Ea dispune, de altfel, de numeroase
proteine pentru transportul specific al unor solvii. Tot odat,
pe faa intern a membranei interne sunt fixate numeroase
enzime care asigur metabolizarea piruvatului (dup o
prealabil glicoliz anaerob n citoplasm) i a acizilor grai
sosii din citoplasm, pn la forma de acetil-coenzima A pe
care o oxideaz, apoi, prin intermediul ciclului lui Krebs
(figura 41)
.

Fig. 41 - Reprezentare schematic a principalelor reacii

chimice care se desfoar n mitocondrie
n vederea unei aprovizionri continue cu energie, celula
stocheaz, n apropiere de mitocondrii, granule de glicogen
i picturi de grsime (trigliceride ale acizilor grai).
Cei 8 electroni eliberai n ciclul Krebs sunt acceptai de
nicotinamid-adenin-dinucleotid (NAD) i de flavin-adenindinucleotid (FAD) i transmii, apoi, de ctre un ansamblu de
complexe enzimatice asociate unui lan respirator, ctre
acceptorul final care este oxigenul molecular.
Energia eliberat pe parcursul transportului de electroni
genereaz un gradient de potenial electrochimic al
protonilor care permite ptrunderea acestora n matrixul
mitocondriei.
Aa cum s-a artat n capitolele precedente, mitocondria
i are propriul ei ADN, care reprezint, cantitativ, ntre 1% i
5% din ADN-ul de care dispune celula. Exist, de asemenea,
ARN mitocondrial mesager, ribozomal i de transfer. Cu toate

acestea, mitocondria nu i sintetizeaz toate proteinele sale

ci, probabil, numai 5% dintre ele (Maillet, 1990). De exemplu,
citocromul C i alte proteine solubile ale matrixului sunt
sintetizate n reticului endoplasmic, pe baza informaiei
existente n genele nucleice. ADN-ul mitocondrial codific, n
special, sinteza unor proteine cu un pronunat caracter
hidrofob. Relaiile dintre ADN-ul nucleic i cel mitocondrial
sunt, ns, mult mai profunde i nu ntru totul cunoscute
astzi.
Mitocondriile par a fi deosebit de implicate n procesul de
senescen celular. Pe de o parte, ele pot deveni cu
uurin victime ale atacului speciilor reactive de oxigen,
deoarece cea mai mare parte a acestor radicali liberi sunt
rezultatul scprii electronilor din circuitul normal al lanului
transportor de electroni localizat n mitocondrii. Pe de alt
parte, odat lezate, mitocondriile nu i mai pot ndeplini n
bune condiii sarcinile legate de fosforilarea oxidativ i de
sinteza de ATP, iar acest fapt duce la leziuni diverse ale
celulei, printre care i la leziuni ale mitocondriilor nsei. Se
instaleaz, aa dar, un cerc vicios n care lezarea primar a
mitocondriei are consecine care duc la lezarea ei ulterioar
(von Zglinicki & Brunk, 1993).
Aa cum susine Luft (1994), au fost identificate peste
100 de boli la baza crora stau defecte mitocondriale care
afecteaz ndeosebi transportul de electroni i ciclul acizilor
tricarboxilici. Se poate vorbi, astfel, de o adevrat 'medicin
mitocondrial', dei leziunile mitocondriilor n senescen
sau n boli ca maladiile Parkinson, Alzheimer, Huntington,
scleroza lateral amiotrofic, ateroscleroza i diverse
cardiomiopatii par a fi efecte secundare.
O dovad n sprijinul rolului important pe care l joac
mitocondriile n procesul de senescen celular este adus
de Corbisier & Remacle (1993), care injecteaz mitocondrii
provenite din ficatul unui obolan tnr n fibroblati
cultivai in vitro, fr a observa vreo modificare la acetia din
urm; n schimb, aceeai operaie efectuat cu mitocondrii
de la animale btrne este urmat de apariia dup numai
cteva zile a unor semne clare de degenerare a fibroblatilor.
La rndul lui, Kagawa (1994) injecteaz mitocondrii btrne

n celulele lipsite de mitocondrii provenind dintr-o linie

nesenescent i constat c, dei 'btrne', mitocondriile au
reuit s restabileasc activitatea oxidativ i translaional.
Aa dar, scrie Kagawa, dei senescena celular este nsoit
de pierderi n eficiena mitocondriilor, cauza const n
senescena nucleului i nu a ADN-ului mitocondrial.
Cu toate acestea, Wei (1992) identific peste 10 tipuri de
deleii n mt-ADN la om. Unele i fac apariia numai n
anumite esuturi, altele n majoritatea esuturilor (vezi
capitolul 7). Cea mai important deleie, cea de 4977 pb,
apare (la om) numai n muchiul cardiac, cu puin nainte de
atingerea vrstei de 30 de ani, iar celelalte deleii apar dup
aceast vrst. Frecvena acestor leziuni la nivelul mt-ADN
se explic att prin proximitatea surselor principale de specii
reactive de oxigen (care sunt fabricate chiar n mitocondrie)
precum i prin totala lips de aprare a mt-ADN fa de
atacul radicalilor liberi (spre deosebire de ADN-ul nuclear).
Von Zglinicki (1987) avanseaz ipoteza conform creia
membrana intern a mitocondriei i modific compoziia i
structura, ceea ce duce la pierderea apei intramitocondriale
i la afectarea consecutiv a funciilor mitocondriei. ntradevr, s-a stabilit c pierderea de ap ce are loc n ficat i
n miocard, pe msura naintrii n vrst, poate fi pus
aproape n totalitate pe seama pierderii de ap din
mitocondrii.
n general, se accept ideea c senescena este asociat
cu un declin al activitii mitocondriale, dar este greu s se
precizeze care dintre cele dou procese este cauza i care
este efectul. Dezordinile neuro-degenerative care apar n
creier sunt datorate, dup Schapira & Cooper (1992)
defectelor ce apar n lanul respirator mitocondrial.
Senescena ca rezultat al extruziei apei din
structurile biologice
Pierderea de ap din esuturi poate avea loc n
numeroase mprejurri, printre care pot fi pomenite
creterea temperaturii i scderea umiditii mediului
ambiant, modificarea pH-ului tisular ctre valori mai

apropiate de cele ale punctului izoelectric al unor proteine,

creterea triei ionice etc.
n cazul n care parametrii mai sus menionai rmn
constani, adic n condiii fiziologice, pierderea de ap din
esuturi este nc posibil dac au loc anumite reacii
chimice sau interacii fizice ntre componenii materiei vii.
Lewin (1970) trateaz pe larg din punct de vedere
teoretic aceast situaie i ia n consideraie cteva
mecanisme posibile (i probabile). nainte de a meniona
aceste mecanisme, sunt necesare cteva date despre
interaciunea moleculelor de ap cu macromoleculele i cu
ionii.
Se tie c molecula de ap este un dipol electric,
regiunea ocupat de atomii de hidrogen fiind pozitiv iar cea
n care se gsete oxigenul fiind negativ. Prin urmare,
moleculele de ap manifest tendina de a se alinia de-a
lungul liniilor unor eventuale cmpuri electrice care ar putea
exista n vecintatea macromoleculelor i ionilor. Aceste
cmpuri exist n realitate i se datoreaz prezenei unor
grupri ionizate n componena macromoleculelor precum i
prezenei unor contra-ioni aflai n soluie i care se plaseaz
n jurul unei grupri ionizate cu semn electric diferit de cel al
lor, ncercnd s o neutralizeze. ntre gruparea ionizat a
macromoleculei i contra-ionii asociai se contureaz liniile
de for ale unui cmp electric suficient de puternic pentru a
orienta i reine numeroase molecule de ap.
n cazul n care o molecul de ap este atras
electrostatic, astfel nct atomul ei de oxigen se apropie mult
de un atom de hidrogen aparinnd altei molecule sau
macromolecule, precum i atunci cnd un atom de hidrogen
al moleculei de ap se apropie de un atom de oxigen sau de
azot al unei alte molecule, exist posibilitatea ca ntre
molecula de ap i cealalt molecul s apar o legtur
coordinativ de hidrogen care este mai puternic dect
legtura de atracie electrostatic van der Waals, produs ca
rezultat al caracterului dipolar al moleculei de ap. Legtura
de hidrogen poate rezista un timp agitaiei termice dac
aceasta nu este prea mare. Din timp n timp, un vrf de
agitaie, o fluctuaie n sens pozitiv a energiei acestei agitaii

poate desprinde molecula de ap de macromolecula creia i

era asociat dar curnd ea este reasociat pn la sosirea
unui nou val de agitaie, a unui nou microoc termic.
Principalele grupri ionizate care atrag molecule de ap
sunt gruprile carboxil (COO-) i epsilon-amino (NH3+).
Principalele grupri implicate n legturile de hidrogen dintre
proteine i ap sunt gruparea carbonil (C=O) i amino (N-H)
n structurile de tip ghem statistic ale polipeptidelor, precum
i gruprile oxidril (OH) ale rezidurilor de serin, treonin i
tirozin.

Fig. 42 -Reprezentare schematic a apei de hidratare (a),

de clatrare (b) i a apei legate (c) din celul
O a treia cale prin care apa poate fi asociat
macromoleculelor este formarea de clatrai n jurul unor
grupe hidrofobe metilice sau etilice. Explicaia formrii
acestor cristale cu 12 fee pentagonale (dodecadroane)
(figura 42) pleac de la realitatea termodinamic dup care
un sistem termodinamic are tendina de a evolua ctre acea
stare care corespunde celui mai mic nivel al energiei libere,
n condiiile date. n acest scop, sistemul promoveaz
realizarea celui mai mare numr posibil de legturi ntre
moleculele sale componente, dintre care rezist attea cte
sunt ngduite de violena agitaiei termice.
Deoarece moleculele de ap nu pot efectua legturi cu
gruprile hidrofobe ale proteinelor (de exemplu, cu gruparea
CH3), ele se vd silite s se lege unele de altele, formnd
mpreun o cuc menit s izoleze fa de ap gruparea
hidrofob aflat n centrul cutii sau al clatratului.
Dac, ns, s-ar ntmpla ca o grupare hidrofob a unei
proteine s ajung fa n fa cu o alt grupare hidrofob a
aceleiai proteine sau a altei macromolecule, cele dou
grupri vor gsi imediat calea de a se feri de contactul cu
apa, realiznd ntre ele o legtur hidrofob. Moleculele de
ap, care formau pn n acel moment clatraii din jurul celor
dou grupri hidrofobe, vor deveni libere iar agregatul
macromolecular va nregistra un fenomen de extrudere de
ap sau de deshidratare.
Revenind la lucrarea lui Lewin (1970), mecanismele
propuse de el pentru a explica extruderea apei din esuturile
aflate n condiii fiziologice sunt urmtoarele :
1. Reducerea numrului acelor locuri ale macromoleculei
care sunt disponibile pentru crearea de legturi de hidrogen
cu moleculele de ap prin :
-competiia pentru aceste locuri ntre moleculele de ap
i gruprile oxidril ale serinei, treoninei i tirozinei
-trecerea macromoleculelor n conformaia beta
-trecerea macromoleculelor dela conformaia ghem
statistic la cea de alfa-helix

2. Apariia unei interacii electrostatice ntre acele grupri

ale macromoleculelor care sunt ncrcate cu electricitate de
semn diferit.
De exemplu, prin asocierea gruprii carboxil cu o grupare
epsilon-amino, moleculele de ap care erau asociate celor
dou grupri vor fi eliminate, devenind libere. n figura 43 se
vede cum erau reinute aceste molecule de ap i cum
participau ionii anorganici la acest proces, precum i ce se
ntmpl n urma asocierii reciproce a gruprilor.
3. Extruzia apei ca rezultat al asocierii prin legturi
hidrofobe a gruprilor hidrofobe.
4. Extruzia apei prin cooperarea a dou sau mai multe
dintre mecanismele descrise mai sus.

Fig. 43 -Mecanismul de extruzie a apei prin formarea unor

legturi carboxil-amonium avnd diferite grade de hidratare

Reif (1987) se ocup n articolul su 'Apa i mbtrnirea'

de tendina general de pierdere a apei manifestate de toate
organismele vii pe msura naintrii lor n vrst. n cazul
omului, care n faza embrionar are n alctuirea sa peste
90% ap, pierderea de ap continu pn n cel de al
zecelea deceniu de via, cnd corpul mai conine ceva mai
puin de 60% ap.
Extruderea apei la vrstnici se poate explica, fr
ndoial, prin mecanismele descrise mai sus. Important este,
ns, de analizat de ce macromoleculele devin din ce n ce
mai puin capabile s rein apa. Cu alte cuvinte, care este
modalitatea prin care cauzele primare ale mbtrnirii
reuesc s amorseze acest mecanism de extrudere a apei;
este foarte probabil c la mijloc este implicat alterarea
calitativ i cantitativ a macromoleculelor, n special n
etapa lor post-translaional, n care devin prada unor
atacuri microscopice diverse ce le condamn s se lege
unele de altele prin legturi transversale (sau legturi
transversale 'cross-links'), s se polimerizeze sau s se
depolimerizeze.
Reif propune un model coloid-osmotic bazat pe agregarea
macromoleculelor, pentru a explica de ce esuturile pierd din
ce n ce mai mult ap pe msur ce nainteaz n vrst. La
rndul ei, pierderea de ap face organismul mai vulnerabil la
deshidratri sau chiar la hiperhidratri ulterioare, deoarece
volumul disponibil pentru adpostirea apei exogene este
sczut.
Referindu-se la pierderea de ap observat n cazul
esuturilor hepatice i cardiace ale obolanilor vrstnici, von
Zglinicki (1987) crede c sursa pierderii de ap este
mitocondria, datorit creterii permeabilitii la ap a
membranei sale interne. Concluzia sa ine seama de faptul
c, pn n prezent, nu este dovedit alterarea semnificativ
a macromoleculelor de proteine i acizi nucleici pentru a
justifica existena unui alt mecanism de pierdere a apei.

CONSIDERAII LEGATE DE PERSPECTIVELE

TRATAMENTELOR ANTI-SENECTOGENE

Odat identificate cauzele primare ale mbtrnirii (atunci

cnd aceast descoperire va avea loc), pasul urmtor ar
putea fi nlturarea acestor cauze i, prin aceasta, eliminarea
senescenei sau, cel puin, micorarea ratei ei de avansare.
Succesiunea acestor etape pare ndeajuns de logic pentru a
genera optimism.
Trebuie spus, ns, c eventuala descoperire a cauzelor
primare ale senescenei, dei important n sine, ar
reprezenta un pas relativ mic pe drumul lung i extrem de
anevoios care duce la eradicarea senescenei.
Aa cum s-a menionat n aceast carte, una dintre
condiiile pe care ar trebui s le ndeplineasc o cauz a
senescenei pentru a putea fi considerat primar este
imposibilitatea de a fi evitat, cel puin n condiiile
actualului nivel de dezvoltare al tiinei i tehnologiei. Dac,
de exemplu, ar fi adevrat c senescena este determinat
genetic printr-o anumit succesiune a nucleotizilor n
macromolecula de ADN, identificarea genelor responsabile
pentru procesul de mbtrnire nu ar putea fi urmat imediat
de modificarea sau nlturarea lor prin tehnici de inginerie
genetic.
De altfel, pentru ca o cauz primar a senescenei s
poat fi atestat ca atare din punct de vedere tiinific, este
necesar s se demonstreze experimental c nlturarea
acestei cauze duce, ntr-adevr, la eliminarea senescenei.
Ne vedem, astfel, ntori la punctul de plecare: n lipsa unei
tehnologii capabile s elimine efectele unor factori pe care iam considera drept cauze primare ale senescenei, nu ar fi
posibil confirmarea faptului c aceste cauze au fost cu
adevrat descoperite.
Chiar dac nu programul genetic ar fi cauza primar a
mbtrnirii ci unii factori fizico-chimici cum sunt fluctuaiile
termice locale, radiaiile, radicalii liberi sau glicosilarea
proteinelor, ar fi extrem de greu (i imposibil astzi) s fie

eliminate aceste procese, fie i numai pentru a aduce

dovada c ele sunt adevratele cauze ale senescenei.
Pe de alt parte, admind c tehnica actual ar permite
acest tip de intervenii, oportunitatea lor trebuie temeinic
fundamentat.
O eventual eradicare a senescenei ar ridica probleme
complicate de ordin etic i deontologic. Este vorba de o
afectare profund a destinului celor care ar reui s se
sustrag mbtrnirii, dar i a destinului celor care, din
diferite motive, nu ar putea beneficia de un astfel de
tratament. Acetia din urm vor fi expui, odat cu trecerea
anilor, unei suferine suplimentare, tiind c mbtrnirea nu
este n realitate rezultatul unui destin implacabil.
n cazul n care toi indivizii ar putea beneficia de
tratamentul pentru nlturarea senescenei, sporirea duratei
de via ar duce la o important cretere demografic, i nu
este sigur c avantajele unei mai bune utilizri a experienei
de via a celor dotai ar putea compensa dezavantajele unei
supraaglomerri la toate nivelele.
Modificrile psihologice i comportamentale ale celor
care ar ti c au posibilitatea s triasc extrem de mult
sunt greu de imaginat. Nu este sigur c toi oamenii ar dori
cu adevrat s triasc viei de cteva ori mai ndelungate.
Chiar dac starea bun de sntate s-ar pstra nealterat
de-a lungul unei foarte mari perioade de timp, este greu de
anticipat dac evenimentele acestui rstimp vor fi n msur
s in permanent treaz interesul pentru via al celor aflai
ntr-o astfel de situaie.
Actualmente suntem nc departe de a cunoate cu
precizie cauzele primare ale procesului de mbtrnire i,
evident, de a avea anse reale de a le evita sau nltura.
Rmne, totui, la ndemna noastr ncercarea de a veni n
sprijinul mecanismelor naturale de aprare mpotriva
efectelor presiunii timpului.
De-a lungul vremurilor, au fost imaginate numeroase
demersuri ce vizau amnarea instalrii btrneii i chiar
ntinerirea parial sau integral a organismului. Din pcate,
rezultatele obinute au fost i sunt neconcludente. Durata
maxim a vieii omului a rmas neschimbat de-a lungul

celor 200.000 de ani de cnd i-a fcut apariia specia Homo

sapiens sapiens. Dac durata medie de via a crescut mult
n ultimele decenii, aceasta s-a datorat mbuntirii
condiiilor de via precum i progreselor medicinii, care au
micorat drastic mortalitatea prin decese anticipate.
Lucrarea de fa nu i propune un studiu exhaustiv al
terapiei antisenectogene. Cele cteva exemple preluate din
lucrri tiinifice recent publicate sunt menite doar s
creioneze o imagine cu privire la stadiul preocuprilor n
acest domeniu.
Multe sperane s-au pus (i se pun nc) n ntocmirea
unei diete antisenectogene care s atenueze consecinele
mbtrnirii unor esuturi i organe, cum sunt pielea, vasele
de snge, articulaiile, esutul nervos etc., i care s limiteze
incidena bolilor asociate vrstei naintate.
De exemplu, se tie (sau se crede) c utilizarea n
alimentaie a grsimilor saturate crete incidena bolilor
cardio-vasculare. Treptat, aceste grsimi au fost nlocuite (cel
puin n rile dezvoltate) cu grsimi mono sau
polinesaturate de origine vegetal din grupul omega-6.
Uleiurile dietetice hidrogenate s-au dovedit, ns, capabile s
creasc rata producerii de radicali liberi senectogeni precum
i a citokinelor proinflamatorii, scznd, n acelai timp,
producia de citokine anti-inflamatorii de tipul Il-2, ceea ce
poate duce la o inciden crescut a bolilor autoimune. Pare,
de aceea, mai indicat utilizarea grsimilor marine (grupul
omega-3), n ciuda faptului c ele sunt mai dificil de
manipulat datorit perisabilitii lor crescute. Suplimentate
cu substane antioxidante, aceste grsimi ofer protecie
organismului fa de bolile autoimune, att de frecvent
asociate senescenei.
O serie de alimente se bucur de reputaia de a combate
senescena. Usturoiul, de pild, cunoscut i ca antibacterial,
antifungic, antioxidant, antitumoral i detoxifiant, pare a
avea proprieti antisenectogene. Svendsen et al. (1994) au
adugat extract de usturoi n mediul de cultur al
fibroblatilor provenii din pielea uman i au constatat o
semnificativ ntrziere a instalrii senescenei clonale

precum i o depire a limitei Hayflick (a numrului maxim

de diviziuni celulare succesive permise).
Alimentaia poate influena procesele senescente i prin
aportul caloric realizat. Velthuis-te Wierik et al. (1994) reduc
cu 20% raia alimentar a unui numr de 24 de voluntari
(oameni neobezi, de vrst mijlocie ) i constat c, n
comparaie cu cei ce mnnc dup pofta inimii (ad libitum),
cei cu restricie alimentar pierd n 10 sptmni n medie
7,5 kg (n special esut adipos), i normalizeaz presiunea
arterial, profilul lipidelor serice i, n general, se simt bine.
Un accent deosebit a fost pus pe rolul vitaminelor n
protecia antisenescent. Vitaminele pot, ntr-adevr, aciona
ca modulatori ai senescenei. La rndul ei, senescena
afecteaz metabolismul vitaminelor, n special pe cel al
vitaminelor D, B6, B12 i riboflavin, astfel nct odat cu
naintarea n vrst, necesarul n aceste vitamine trebuie n
permanen corectat.
n ceea ce privete vitamin A, se pare c administrarea
ei n exces la vrste naintate este mai duntoare chiar
dect deficitul n aportul aceastui tip de vitamin (Sute &
Vetter, 1994).
Monji et al. (1994) arat c vitamina E poate juca un rol n
mpiedicarea acumulrii intracelulare de lipofuscin, dar
numai n cazul n care este administrat n prima jumtate a
vieii (experienele au fost fcute pe obolani).
Este cunoscut rolul vitaminei C n formarea colagenului, n
absorbia fierului, n metabolismul acidului folic, al aminoacizilor, al hormonilor; se cunosc, de asemenea, proprietile
antioxidante ale acestei vitamine. Gershoff (1993) susine
c, pentru a se obine efecte antisenectogene, doza zilnic
de vitamin C ce trebuie administrat trebuie s fie de multe
ori mai mare dect doza necesar pentru prevenirea
scorbutului.
O atenie deosebit este acordat necesarului de ioni i
de microelemente (care par a fi implicate n promovarea i
instalarea senescenei, vezi capitolul 9). De exemplu,
Rayssiguier et al. (1993) insist asupra creterii aportului de
magneziu, tiut fiind c lipsa lui crete vulnerabilitatea

organismului la stress-urile oxidative, la bolile degenerative

i contribuie la instalarea prematur a senescenei.
Interesul pentru terapia antisenectogen a renscut n
ultimele decenii, n special ca urmare a succeselor
nregistrate n cercetarea experimental efectuat pe
animale. Printre aceste succese se numr linia longeviv de
Drosophila melanogaster, mutantul age-1 de Caenorhabditis
elegans (realizat de Johnson), oarecele lui Harrison (botezat
de acesta Matusalem i avnd o vrst echivalent cu cea
de 156 de ani pentru oameni) i alte numeroase specii de
animale. Exist unele cercetri care vizeaz extrapolarea la
oameni a rezultatelor excelente obinute prin restricia
alimentar impus roztoarelor, rezultate despre care se va
vorbi ceva mai departe.
Rose & Nusbaum (1994) consider c principalele ci de
abordare a cercetrii privind terapia antisenectogen la om
ar trebui s fie:
-testarea pe om a unor intervenii care au avut succes la
animalele de experien
-identificarea
genelor
umane
senectogene
i
antisenectogene pe baza posibilei analogii dintre acestea i
genele deja cunoscute ca fiind implicate n senescena unor
specii de animale
-utilizarea mai larg a tehnicii de determinare a limitei
Hayflick prin cultivarea in vitro a celulelor umane n vederea
testrii
eficienei
unor
droguri
presupuse
a
fi
antisenectogene
-amplificarea
experienelor
privind
efectele
antisenectogene ale restriciei calorice la oameni
Dup cum se tie, o serie de droguri extrase din plante de
tipul ginseng se bucur de faima de a prelungi viaa celor
care le utilizeaz. Zhang et al. (1994) administreaz drogul
DX-9386 (care are n compoziia lui ginseng, acorus, poligala
i hoelan) unor oareci mutani denumii SAM (senescence
accelerated mouse), ncepnd din luna a doua de via i
pn n luna 15-a i constat cretera activitii motorii
spontane, evitarea creterii n greutate caracteristic
senescenei i prelungirea semnificativ a duratei de via.

He et al. (1994) constat c drogul Bushen Shengxue se

dovedete util n combaterea senescenei la obolani. Printre
efectele sale se numr i creterea activitii ADN-metilazei
(se tie c senescena se asociaz cu o hipometilare
important a ADN).
Numeroase alte substane chimice au fost propuse pentru
tratarea senescenei. Una dintre ele, L-arginina, reuete s
reduc ritmul formrii legturilor transversale (cross-links)
ntre proteine, fiind un factor antiglicosilant. Administrat n
doz de 50 mg/kg corp/zi la oareci, reuete s mpiedice
ngroarea membranelor bazale i acumularea n ele a
colagenului de tip IV, adic mpiedic progresia unor procese
care sunt cu siguran senectogene (Radner et al., 1994)
Idebenonul este un stimulent al factorilor de cretere
neuronal i are efecte antisenectogene la obolani, crora
le amelioreaz n special funciile cerebrale (Nitta et al.,
1993).
Administrat noaptea n apa but de oareci n vrst de
15 luni, melatonina face ca durata medie a vieii lor s
creasc de la 23,8 luni la 28,1 luni, cu pstrarea mult mai
ndelungat a aspectului juvenil. Un efect asemntor
(sporirea duratei medii de via cu 12%) l are grefarea
epifizei prelevat de la oareci tineri (Pierpaoli & Regelson,
1994) n esutul timic al unor oareci btrni.
Flumazenilul (un antagonist al benzodiazepinei)
administrat la obolani n doze de 4 mg/kg corp/zi le
prelungete viaa i i protejeaz mpotriva diminurii funciei
cognitive. Administrat la om, flumazenilul are efect
nootropic, mbuntind atenia i adaptarea (Marczynski et
al., 1994).
Rattan
& Clark (1994) testeaz proprietile
antisenectogene ale drogului kinetin (un hormon sintetic de
cretere a plantelor) asupra culturilor in vitro de fibroblati
umani i constat c adugarea de 40-200 micromoli n
mediul de cultur ntrzie senescena clonal fr, ns, a
crete limita Hayflick. O aciune similar o are drogul
carnosin, adugat mediului de cultur n doze de 20-50 mM.
Este interesant c numai L-carnosin (adic dipeptidul betaalanil-L-histidin) manifest aceste proprieti, nu i

enantiomerul
dextrogir
D-carnosin
i
nici
produii
homocarnosin, beta-alanin sau anserin.
Un drog antisenectogen foarte preuit este L-deprenil
(denumiri comerciale Selegiline, Jumex, Eldepryl, Movergan)
care are o structur asemntoare cu cea a feniletilaminei i
este un inhibitor al beta-aminooxidazei. El este, totodat, un
simpatico-mimetic indirect, interfernd cu metabolismul
catecolaminelor. L-deprenil stimuleaz superoxid-dismutaza
i catalaza n special n creier, previne modificrile
senescente ale granulelor de neuromelanin n substantia
nigra i prelungete viaa obolanilor de experien.
Administrat la bolnavi cu sindrom Parkinson sau Alzheimer,
le mbuntete starea general i, se pare, le prelungete
viaa. (Knoll, 1993).
Glover et al. (1993) confirm rezultatele mai sus
menionate artnd c L-deprenil (dar i pergolidul) ofer
celulelor protecie fa de speciile reactive de oxigen, n
special prin stimularea superoxid-dismutazei. Administrat la
oareci n doze de 1mg/kg corp/zi, L-deprenil crete
activitatea superoxid dismutazei i a catalazei n cortex dar
nu i n hipocamp, cerebel sau ficat (Carillo et al., 1994).
Zeng et al (1995) constat c, administrat n doze de 5
mg/kg corp/zi la obolani btrni, L-deprenilul crete numrul
prelungirilor neuronale i duce, n acelai timp, la scderea
numrului de astrocite n hipocamp. Concentraia zincului n
esutul nervos, care n mod normal scade cu vrsta,
manifest o cretere dup tratamentul cu deprenil iar
acumularea de lipofuscin se reduce proporional cu doza
administrat. Autorii ajung la concluzia c administrarea
cronic a L-deprenil-ului la obolanii btrni le mbuntete
funciile cognitive i le prelungete att durata medie ct i
cea maxim de via.
McCarty (1994) constat c administrarea de picolinat de
crom la roztoare duce la o substanial prelungire a vieii
acestora. Deoarece este vorba de o substan insulinsensibilizant, autorul ia n considerare ipoteza conform
creia mbtrnirea este asociat cu o reducere a activitii
efective a insulinei n creier, n glanda pineal i n timus,

ultimele dou organe avnd implicri clare n procesul de

senescen.
Tranilastul este un produs antialergic care, printre altele,
suprim n mod specific sinteza colagenului de ctre
fibroblatii din piele. Yamada et al. (1995) constat, ns, c
acest efect se manifest numai n cazul fibroblatilor care au
n urma lor un numr mare de diviziuni succesive, fapt care
ridic
problema
utilizrii
tranilastului
n
terapia
antisenectogen.
Tentativele de a ntrzia sau de a stopa procesul de
mbtrnire a pielii (sau chiar de a promova ntinerirea pielii)
sunt deosebit de numeroase. Baldassarri & Calvani (1994)
utilizeaz L-acetil-carnitina i mpiedic pe aceast cale
creterea dimensiunii adipocitelor subcutanate la sobolan,
cretere care, n mod normal se produce odat cu naintarea
n vrst i care particip la mbtrnirea pielii.
Tehnicile de abraziune dermic permit pielii s-i recapete
n bun msur aspectul juvenil n urma regenerrii
dermului. Se folosete att abraziunea prin mijloace
mecanice ct i cea chimic. Abraziunea chimic ('chemical
face peeling';) const n aplicarea pe piele a unor soluii
menite s ndeprteze straturi mai mult sau mai puin
numeroase ale dermului i, dup regenerare, s estompeze
ridurile i celelalte imperfeciuni ale tegumentului survenite
cu trecerea timpului. Principalii ageni chimici utilizai sunt
acidul alfa hidroxic, acidul tricloracetic i fenolul.
Utilizarea
dehidroepiandrosteronului
(DHEA)
n
combaterea senescenei rmne o problem deschis, att
timp ct lipsete aprobarea forurilor de resort (n S.U.A., de
exemplu, a organismului intitulat U.S. Food and Drug
Administration).
DHEA, definit ca steroid anabolic, este hormonul steroid
cel mai abundent n organismul uman (putnd fi convertit
att n testosteron ct i n estrogeni) dar i cel mai puin
neles n ceea ce privete funciile sale. Este secretat de
glanda suprarenal n cantiti din ce n ce mai mari pn la
vrsta de 25 de ani, dup care are loc o diminuare a
secreiei, astfel nct la 90 de ani nivelul secreiei atinge
numai 10% din cel existent la 25 de ani. Din acest punct de

vedere, DHEA poate fi considerat un biomarcher al vrstei,

alturi de ali hormoni ca estrogenii, testosteronul,
melatonina sau hormonul de cretere. Regelson (citat n
Bilger, 1995) arat c, administrat n doze mari, DHEA
permite ameliorarea sau vindecarea multor boli asociate cu
vrsta naintat i c, mpreun cu melatonina (care ar
reseta ceasornicul biologic), ar oferi vrstnicului 30 de ani de
via n condiii de sntate. Elizabeth Barrett-Connor (citat
n Bilger,1995) a publicat n 1986 rezultatul studiilor
efectuate pe un lot de 143 vrstnici de sex masculin crora
administrarea de DHEA le-a redus cu 50% riscul de a
contracta boli cardiovasculare. Tot ea a administrat
oarecilor DHEA i a notat o mulime de efecte pozitive, n
mod special asupra sistemului imunitare, cu consecine
benefice n vindecarea unor boli cum sunt diabetul, cancerul
pulmonar, de sn sau de piele. Neaprobarea utilizrii DHEA
n doze mari ca medicament antisenectogen se datoreaz
faptului c poate provoca la animale de experien cancer
hepatic (dei muli autori se ndoiesc de veridicitatea acestei
constatri).
Deoarece la ora actual teoria radicalilor liberi a
senescenei se bucur de o mare rspndire, nu este de
mirare c marea majoritate a medicamentelor propuse
pentru combaterea mbtrniirii este menit s anihileze
radicalii liberi reprezentai de speciile reactive de oxigen. Pe
lista drogurilor propuse se afl, de exemplu, fenilbutilnitrona
care, aa cum arat Carney (citat n Rusting, 1987) reduce
pe aceast cale nivelul proteinelor oxidate din creierul unor
animale vrstnice pn la valori caracteristice tinereii.
n tabelul urmtor sunt prezentate mai multe substane
care ar putea fi utilizate n arsenalul medicamentos destinat
combaterii efectelor senectogene ale radicalilor liberi.
Molecul
Superoxid dismutaz
Glutation peroxidaz
i catalaz
Vitamina E i betacaroten

Activitate
Convertete superoxidul la H2O2
Convertesc H2O2 la H2O i O2
Previn atacul
membranelor

radicalilor

liberi

asupra

Vitamina C i acidul Previn atacul radicalilor liberi asupra

uric
moleculelor din citoplasm
Chelatori de metale
Limiteaz cataliza reaciilor oxidative de
ctre metalele de tranziie
Proteaze
Fragmenteaz proteinele oxidate pn la
polipeptide
Peptidaze
Continu fragmentarea polipeptidelor pn
la amino-acizi
Fosfolipaze
Decupeaz prile lezate ale fosfolipidelor
membranare
Acetil transferaze
nlocuiesc acizii grai lezai ai lipidelor
Glutation peroxidaz i Repar acizii grai oxidai fr eliminarea
transferaz
unor segmente prea mari ale membranei
Exonucleaze
i Elimin segmentele lezate ale ADN
endonucleaze
Glicolaze i polimeraze Completeaz lipsurile din ADN generate de
nucleaze
Ligaze
Desvresc reparaiile ADN
Se cunoate interesul care a fost strnit de tratamentul
geriatric cu novocain; se cuvine, ns, s spunem c i
rezultatele acestui tratament, ca de altfel, ale tuturor
tratamentelor similare medicamentoase rmn discutabile.
Trebuie fcut o distincie net ntre efectele diferitelor
tratamente geriatrice, innd seama de modul n care sunt
prezentate ele n lucrrile de specialitate n care unii autori
raporteaz creteri ale duratei medii de via iar alii creteri
ale duratei maxime de via (evident, exist i lucrri n care
se vorbete despre ambele tipuri de durat de via).
Creterea duratei medii de via se obine, aa cum s-a
mai menionat, n primul rnd, prin eliminarea morilor
anticipate n rndul populaiei i, n general, prin micorarea
morbiditii. La sporirea duratei medii de via contribuie n
mod hotrtor gradul de civilizaie, manifestat i prin atenia
acordat de societate problemelor legate de ngrijirea
sntii i de protejarea mediului ambiant. Cunoscutul
gerontolog Michal Jazwinski afirm c 'ideal ar fi s trim o
via lung i sntoas, dup care s urmeze un declin

rapid i s murim cu cizmele n picioare, aa cum se spune n

filme'.
Eventualele succese obinute n ncercarea de a ncetini
procesele de senescen ar putea fi confirmate numai dac
s-ar obine o cretere semnificativ a duratei maxime de
via. Tot Jazwinski, ns, revine i i exprim convingerea
c, mai devreme sau mai trziu, durata maxim a vieii
omului va crete de la 120 de ani ct este astzi, la 400 de
ani (fr a preciza cile prin care se va putea realiza acest
salt) (citat de Rusting, 1992).
Trebuie spus fr echivoc c din datele existente n
literatura de specialitate se desprinde concluzia c singurul
mijloc unanim recunoscut de a mri pn la aproape de dou
ori durata maxim a vieii este (cel puin la unele specii)
restricia alimentar.
A supune un organism la un regim de restricie
alimentar nseamn a-l obliga s ingere mai puin hran
dect ar dori i dect o face n mod obinuit.
Restricia alimentar se poate realiza sub form de
restricie caloric sau sub form de restricie dietar.
Restricia caloric presupune reducerea cantitii de
hran ingerat de un organism (n unitate de timp),
asigurndu-i-se, ns, necesarul de vitamine i de
microelemente i pstrndu-se neschimbat proporia n
care particip la alctuirea hranei diferitele principii
alimentare (proteine, glucide, lipide, minerale etc.). Aceast
proporie, considerat optim, precum i tipurile de alimente
care compun hrana, sunt stabilite pe baza preferinelor
naturale artate de organismul respectiv.
n regimul de restricie caloric, energia termic pe care o
disipeaz n unitate de timp prin metabolizare complet
hrana oferit animalului de experien este mai mic dect
energia termic eliberat prin arderea cantitii de hran pe
care acelai animal ar ingera-o n acelai interval de timp
dac ar fi lsat s mnnce 'pe sturate' sau, cum se mai
spune, ad libitum. Este vorba, desigur, de acelai tip de
hran standardizat din punct de vedere al ingredientelor i
al proporiilor n care intervin acestea n compoziia hranei.

Se poate spune, innd seama de caracterul echilibrat al

compoziiei hranei, c restricia caloric este o form de
subnutriie fr a fi, ns, i malnutriie.
Nivelul restriciei calorice se reprezint printr-o valoare
procentual care poate varia de la 0% (fr nici o restricie,
animalul fiind lsat s consume att ct dorete din hrana
pus n cantiti mari la dispoziia lui) i pn la 100%
(restricie total sau inaniie).
n cercetarea experimental se utilizeaz restricii
calorice de 40 sau 50%, adic se administreaz subiectului
experienei 60% sau, respectiv, 50% din hrana pe care
acesta o consum, n mod obinuit, ad libitum, n unitate de
timp.
Datele acumulate pn n prezent arat c restricia
caloric de 40% este gradul cel mai sever de restricie
alimentar care permite, totui, organismului s rmn ntro stare de deplin sntate (i care, aa cum se va arta n
continuare, i ofer chiar mai mult dect att).
Exist mai multe modaliti practice (experimentale) prin
care se realizeaz restricia caloric. Cel mai adesea se ofer
animalului de experien o raie alimentar zilnic ce
reprezint 60% din cea pe care animalul o consum n mod
obinuit pe zi ad libitum. n alte experiene, animalul este
hrnit doar odat la dou zile, de exemplu n zilele de luni,
miercuri, vineri i duminic, fiind lsat s posteasc mari, joi
i smbt. Apa de but nu este supus restriciei.
Restricia caloric se poate realiza i prin nfometarea
animalului pe perioade mai lungi, urmate de perioade egale
de timp n care animalul este hrnit ad libitum sau n care i
se ofer acea cantitate de alimente considerat convenional
ca optim.
Restricia alimentar poate fi aplicat de-a lungul ntregii
viei a animalului de experien sau pe perioade limitate de
timp, corespunznd unor
epoci diferite din viaa
organismului respectiv.
Cea de a doua form de restricie alimentar, restricia
dietar, poate lua, n principiu, o infinitate de forme. Ea
const n reducerea procentului n care particip la
alctuirea hranei
diferitele
ingrediente ce intr n

compoziia raiei zilnice. De obicei, dar nu obligatoriu,

restricia dietar se face fr restricie caloric, aceast
precauie fiind necesar mai ales n acele experiene care au
ca scop identificarea factorilor responsabili pentru efectele
diferitelor forme de restricie alimentar.
Restricia dietar se adreseaz, n cele mai multe cazuri,
proteinelor. De exemplu, cazeina din alimentaia normal a
obolanilor reprezint 20% din totalul hranei administrate. n
experienele de restricie proteic acest procent poate cobor
pn la 6%, 5% sau chiar 3,5% (Rozovski & Temkin, 1984).
Pe de alt parte, cazeina poate fi substituit cu proteine
extrase din soia, lactalbumin etc., procentul n care
particip aceste proteine n compoziia hranei putnd avea
diferite valori.
n alte cazuri, este micorat cantitatea de grsimi din
hran, reducere asociat sau nu cu modificarea procentual
a componentelor minerale ale dietei (Iwasaki et al., 1988b).
Se pare c restricia alimentar a fost utilizat pentru
prima dat (avnd semnificaia de factor experimental menit
s influeneze starea biologice a unui organism) n 1940,
cnd Tannenbaum & Silverstone au testat efectele ei asupra
incidenei tumorilor maligne la oareci. Experimentul lor a
artat clar c restricia alimentar reduce semnificativ
valoarea aceastei incidene, chiar i la acele linii de oareci
care, genetic, sunt mai predispuse la cancerizare.
Experimentul a scos, ns, la iveal, n mod neateptat, un
efect constnd din creterea cu 50-100% a duratei medii i
maxime de via a animalelor. oarecii supui restriciei
alimentare au rmas mai supli i i-au pstrat mult mai
mult vreme dect cei din lotul de control o stare de
sntate excelent (A.Tannenbaum & H.Silverstone, in
Cancer, 1959, 1, 306, ed.R.W.Raven, citat n Bullough, 1971).
Lucrrile tiinifice avnd ca obiect de studiu efectele
biologice ale restriciei alimentare au devenit din ce n ce
mai numeroase. ntr-o lucrare de sintez intitulat 'Cercetri
aupra restriciei alimentare: trecut i prezent', B.P.Yu (1990)
trece n revist rezultatele publicate n 109 lucrri ntre anii
1976 i 1989. De atunci, interesul privind efectele benefice

ale dietelor restrictive pare s fi crescut mult, judecnd dup

numrul tot mai mare de lucrri aprute n toat lumea.
n prezent se admite c 'restricia alimentar este cea
mai eficient i mai convenabil metod capabil s
amelioreze procesele patologice i s prelungeasc durata
de via a organismelor' (Yu, 1990). Aceast afirmaie este
aproape identic cu aceea ce poate fi citit n cartea
'Handbook of Nutrition, Health and Aging', (D.M.Watkin,
1983) i anume, 'restricia caloric este, pentru moment,
singura intervenie experimental care poate modifica rata
senescenei la mamifere', fapt pe care celebrul gerontolog
Alex Comfort l-a calificat drept 'extraordinar' (Comfort,
1983).
n marea lor majoritate, experimentele de restricie
alimentar au fost efectuate pe roztoare, mai precis, pe
obolani (linia Wistar, Fischer 344, Sprague-Dawley, LongEvans, Swiss albino etc., ndeosebi masculi) i pe oareci din
liniile Emory, B10C3F, hibrizi F1 (majoritatea masculi dar i
femele din linia C3B10RF1).
Numeroase alte specii de vieuitoare au fost supuse
dietelor restrictive ncepnd cu unicelularele Tokophrya
infusionum, nematodele Caenorhabditis elegans, psri,
cobai etc. mprejurri deosebite, unele cu caracter dramatic,
permit observarea diferitelor forme de restricie alimentar
asupra strii de sntate a omului.
Exist, de asemenea, situaii n care unii oameni se supun
voluntar unor restricii alimentare mai mult sau mai puin
severe, aa cum se ntmpl cu cei care obinuiesc s
posteasc din motive religioase; n alt ordine de idei, se
citeaz cazul reputatului gerontolog american Roy Walford
care, impresionat de rezultatele experienelor efectuate pe
roztoare, a decis s se supun el nsui unui regim similar
de restricie caloric (Sapolsky & Finch, 1991).
Rezultatele experienelor de restricie alimentar sunt
extrem de numeroase i de diverse.
Sohal et al. (1994) a calculat pe un lot mai mare de
obolani supui unei restricii calorice de 40% c durata
maxim de via a crescut cu 43% iar timpul de dublare a
ratei mortalitii a crescut cu 61%.

O serie de substane ale cror concentraii n ser sau n

plasma sangvin au tendina natural de a crete odat cu
naintarea n vrst, aa cum sunt corpii cetonici,
trigliceridele, glucoza, colesterolul, fosfolipidele, creatinina,
vitamina E etc., se menin mult timp n limitele unor valori
constante de concentraie la obolanii supui restriciei
calorice (Masoro et. al, 1983; Masoro et al., 1989b; Yu et al.,
1984; Liepa et al.,1980; Laganiere & Yu, 1989). La fel se
ntmpl cu hormoni ca insulina, glucagonul, calcitonina,
progesteronul
i
hormonii
paratiroidieni
(ale
cror
concentraii plasmatice cresc n mod normal cu vrsta) care,
sub efectul restriciei calorice rmn n permanen la
valorile caracteristice tinereii (Reaven & Reaven, 1981;
Masoro et al., 1983; Kalu et al., 1988). Scderea
concentraiei de testosteron la obolanii masculi trecui de
trei luni de via nu mai are loc dac acetia sunt supui
restriciei calorice cronice ncepnd de la vrsta de 6
sptmni.
Restricia alimentar face ca tendina de scdere cu
vrsta a numrului de receptori beta-adrenergici i
dopaminergici s nu se mai manifeste, iar capacitatea de
rspuns a acestor receptori s nu mai scad cu vrsta.
(Scarpace & Yu, 1987).
n mod obinuit, cantitatea de colagen din plmni, ficat,
rinichi, muchi etc. crete la obolanul btrn; crete, n
acelai timp i numrul de legturi transversale ntre
lanurile macromoleculelor de colagen. Toate aceste
fenomene nu se mai produc sau au loc mult mai trziu i cu
intensitate mult mai redus la obolanii supui restriciei
alimentare pe via (Yu et al., 1982; Harrison & Archer,
1987).
Sinteza proteic, n general, scade cu vrsta la obolanii
hrnii normal; la cei supui restriciei calorice, sinteza
proteic nu scade ci, de multe ori crete, n paralel cu
creterea degradrii metabolice a proteinelor, ceea ce
nseamn c are loc o cretere a turnoverului proteic (Riketts
et al., 1985).
Efectele restriciei alimentare asupra structurii acizilor
nucleici i asupra mecanismelor de reparare a leziunilor

suferite de acetia sunt mai puin cunoscute; Halay-Zitling &

Richardson (1993) constat, totui, c repararea leziunilor
ADN este mai eficient la obolanii supui regimului de
restricie caloric.
Restricia alimentar mpiedic reducerea cu vrsta a
numrului de mitocondrii n celulele post-mitotice
precum
i scderea cu vrsta a activitii unor enzime mitocondriale
cum este citocrom-c-oxidaza (Laganiere & Yu, 1987; Rumsey
et al., 1987).
Un important beneficiar al restriciei alimentare este
membrana celular, care i pstreaz un timp mai
ndelungat structura i proprietile caracteristice etapelor
de tineree din viaa animalelor de experien. Grosimea i
rigiditatea membranei, care cresc cu vrsta la animalele
hrnite n mod obinuit, rmn nemodificate sau chiar scad
la animalele supuse restriciei alimentare. Scade, de
asemenea, i nivelul peroxidabilitii lipidelor membranare.
Celulele post-mitotice ale animalelor de experien
acumuleaz lipofuscina ntr-un ritm mult mai lent (Iwasaki et
al., 1988a).
n general, celulele animalelor supuse restriciei
alimentare funcioneaz mai bine n comparaie cu cele
aparinnd lotului de control. Ele rspund mai bine la insulin
i la glucagon; absorbia la nivelul epiteliului intestinal este
mai bun etc.
Restricia alimentar amn involuia timusului i declinul
sistemului imunitar (Jung et al., 1982), previne pierderile de
material osos i sporete rezistena mecanic a oaselor (Kalu
et al.1984), mpiedic diminuarea contractilitii muchilor
netezi ai aortei (Herlinhy & Yu, 1980) i mbuntete
activitatea locomotorie att din punct de vedere cantitativ
ct i sub aspectul coordonrii micrilor (Ingram et al.,
1987).
Muradian & Shinkar (1993) arat c bioritmul circadian al
obolanilor vrstnici supui restriciei calorice se apropie
mult de cel al obolanilor tineri.
Efectele restriciei alimentare depind i de momentul din
care animalul de experien este supus restriciei, precum i
de durata restriciei. Beauchene et al. (1986) compar un lot

martor A de obolani Wistar (hrnii ad libitum) cu un lot RA

(obolani supui restriciei doar n primul an de via), cu un
al treilea lot AR de obolani supui restriciei doar ncepnd
cu al doilea an de via i cu un al patrulea lot R supus
restriciei pe toat durata vieii. Rezultatele au artat c
obolanii din ultimul lot au trit cel mai mult.
ntr-adevr, nu este de mirare c toate efectele benefice
menionate mai sus conduc la un rezultat global ce const
n ameliorarea strii sntii i n prelungirea nsemnat a
duratei vieii animalelor supuse experienelor de restricie
alimentar cronic.
Dependena duratei de via de cantitatea de hran
disponibil este deosebit de evident la unicelularul
Tokophrya infusionum. Durata vieii acestui microorganism
este de numai cteva zile n condiiile unei hrane abundente;
dac se intercaleaz perioade de post pe fondul unei
alimentaii abundente, durata de via crete la 10 zile i i
ajunge la 14 - 21 zile atunci cnd perioadele de alimentaie
srac alterneaz cu perioade de post (Strehler, 1962).
Nematodul Caenorhabditis elegans triete, n mod
obinuit, trei sptmni. Au fost izolate, ns, cteva linii
longevive; curnd, s-a constatat c unele dintre exemplarele
longevive erau marcate de defecte structurale i funcionale
(paralizia
muchilor
faringieni,
lipsa
chemotaxisului
alimentar etc.) care le puneau n situaia unor animale
supuse restriciei alimentare i le creau, astfel, condiiile
necesare pentru prelungirea duratei medii i maxime de
via (Klass, 1983) (exist, ns, i celebrul mutant al lui
Johnston, age-1, care triete cu 70% mai mult dect
reprezentanii liniei slbatice i care, aparent, nu este marcat
de asemenea defecte).
Aproape toate bolile asociate naintrii n vrst sunt
prevenite sau ntrziate n apariia lor (Masoro, 1993), dei
durata evoluiei acestor boli, odat declanate, nu este
modificat. Aa se petrece cu obolanii Fischer 344, o linie
caracterizat printr-o morbiditate crescut n ceea ce
privete leucemia; apariia leucemiei este mult ntrziat n
condiiile restriciei calorice cronice fr, ns, ca intervalul

de timp cuprins ntre declanarea bolii i moarte s fie

modificat (Shimokawa et al., 1993).
Dup cum arat Matsuo et al. (1993), greutatea
obolanilor hrnii ad libitum crete de la 384 g la 9 luni, la
455 g la 22 de luni i scade puin pn la 420 g la 30 de luni.
n cazul restriciei calorice, evoluia greutii difer mult: 248
g la 9 luni, 273 g la 22 de luni i 281 g la 30 de luni. Vrsta la
care supravieuiesc 50% dintre obolani este de 29 de luni n
cazul animalelor hrnite ad libitum i de 37 de luni la cei
supui restriciei calorice cronice.
O prim ntrebare care se pune este cea care se refer la
precizarea factorului responsabil pentru toate aceste
modificri. Teoretic vorbind, acest factor poate fi reducerea
aportului energetic, dar poate fi i modificarea calitativ i
cantitativ a uneia sau a alteia dintre componentele care
alctuiesc hrana.
Reducerea grsimilor i a mineralelor nu pare a fi cauza
principal a efectelor binefctoare ale restriciei alimentare.
Iwasaki et al. (1988a) au administrat obolanilor raii
normale din punct de vedere caloric dar n care grsimile i
substanele minerale sunt reduse cu 40% ; ei constat c n
aceste condiii durata de via a animalelor nu este
modificat.
Yu et al.(1985) constat c reducerea cantitii de
proteine cu 60% n condiiile pstrrii puterii calorice a
hranei nu duce dect la o cretere cu 10-15% a duratei medii
de via a obolanilor. Rozovski & Temkin (1984)
administreaz obolanilor de 19 luni cazein sczut pn la
procente de 5% sau la 3,5%, n loc de 20-25% ct este
normal. Ei constat c numai la lotul cu restricie sever
proteic au putut depista modificri la nivelul proteinelor
hepatice i al ARN-ului, care devin similare celor
caracteristice animalelor tinere. Toate aceste date
demonstreaz c nu diminuarea aportului proteic este cauza
sporirii duratei de via.
Weindruch et al. (1986) au alctuit 6 loturi de oareci:
animalele din lotul 1 au primit hran ad libitum, cele din lotul
2 sufer o restricie caloric de 25%, cele din lotul 3 sunt
supui unei restricii cu 55%. Restriciile la care sunt supuse

animalele din lotul 2 i 3 ncep imediat dup momentul

nrcrii, spre deosebire de loturile 4 - 6, unde restricia
ncepe din momentul naterii. Animalele din lotul 4 suport o
restricie caloric de 55%, cele din lotul 5 o restricie de 55%
la care se adaug reducerea treptat a proteinelor iar cele
din lotul 6 sufer o restricie sever de 65%. Rezultatele
arat c oarecii din lotul 6 au trit cel mai mult, unii
atingnd chiar impresionanta vrst de 53 de luni. n loturile
3 -6, durata medie de via s-a dovedit a fi mai mare cu 35 65% fa de lotul 1 i cu 20 - 40% fa de lotul 2.
Este adevrat c nlocuirea cazeinei cu proteine vegetale
crete durata medie de via a obolanilor de la 730 la 844
de zile (Iwasaki et al., 1988a). Se pare, ns, c acest efect
este legat de o evoluie mai bun a nefropatiilor care, ca i
leucemia, intervin cu mare frecven de-a lungul vieii
obolanilor Fischer 344 i care reprezint principala cauz a
morii lor.
n prezent, se poate afirma cu certitudine c factorul
principal n generarea efectelor restriciei alimentare este
chiar reducerea aportului de energie. Aa dar, restricia
caloric i nu cea dietar este cauza modificrilor benefice
survenite la o multitudine de nivele structurale i funcionale
ale organismului i avnd ca rezultat global creterea
longevitii.
A doua ntrebare se refer la mecanismul prin care
restricia caloric produce efectele amintite mai sus.
Bullough (1971) ncearc s explice aceste efecte prin
faptul c roztoarele nfometate dorm mai puin iar n restul
timpului se afl ntr-o permanent micare n cutarea
hranei.
Cercetrile lui Starnes et al. (1989) privind efectele
exerciiilor fizice asupra longevitii obolanilor i asupra
unor parametri biochimici cum sunt nivelul peroxidrii
lipidelor i capacitatea de aprare antioxidant arat, ns,
c nu exist deosebiri importante ntre animalele sedentare
i cele antrenate. Numeroase alte cercetri confirm faptul
c activitatea fizic nu prelungete viaa; dimpotriv, n
unele cazuri, lipsa activitii fizice reuete aceast

performan, aa cum se ntmpl n cazul mutelor

mpiedicate s zboare (Sohal et al.1984).
Bullough (1971), constatnd hipertrofia glandelor
suprarenale la obolanii supui restriciei calorice cronice,
formuleaz o ipotez conform creia efectele restriciei
alimentare se datoreaz secreiei sporite de hormoni
corticosteroizi. El se bazeaz pe rezultatele cercetrilor lui
Bellamy 1968 (D. Bellamy, Exp. Geront. 1968, 3, 327 citat n
Bullough 1971) care, adugnd fosfat de prednisolon n apa
de but a unor oareci aparinnd unei linii caracterizate de
o durat medie de via de numai un an, reuete s
prelungeasc viaa acestor animale pn la aproape doi ani,
pstrndu-le ntr-o stare bun a sntii.
Aceste rezultate nu au fost, ns, confirmate ulterior.
Stewart et al. (1988) studiaz efectele restriciei
alimentare cronice asupra rspunsului glandelor suprarenale
la stress. Nivelul hormonilor corticosteroizi este, ntr-adevr,
mai mare la obolanii tineri supui restriciei calorice. n
schimb, la obolanii vrstnici, restricia caloric realizeaz o
reducere a nivelului hormonilor corticosteroizi n comparaie
cu situaia existent la obolanii de aceeai vrst hrnii ad
libitum. Concluzia autorilor este c restricia caloric reduce
nivelul corticosteroizilor la animalele btrne, protejndu-le,
astfel, fa de stress.
Restricia caloric nu se nsoete i de o reducere a
intensitii metabolismului pe unitate de mas corporal
(McCarter & Palmer, 1992). n schimb, trsturile
caracteristice ale proceselor metabolice legate de eficiena
arderii combustibililor oferii de hran par a se ameliora
considerabil. obolanii supui restriciei calorice utilizeaz la
fel de eficient hidrocarbonaii ca i cei hrnii ad libitum, n
condiiile n care nivelul glucozei i insulinei plasmatice se
menine n limite sczute. Acest fapt este deosebit de
important, deoarece se tie c att glucoza ct i produii
secundari ai metabolismului ei pot avea o aciune
duntoare asupra structurilor macromoleculare, n special
prin glicosilare i prin generare de radicali liberi.
ntr-adevr, Masoro et al. (1989) arat c la obolanii
supui
restriciei calorice
cronice,
concentraia
de

hemoglobin glicosilat este semnificativ mai mic dect la

animalele hrnite ad libitum.
Pentru a gsi o explicaie mulumitoare efectelor
restriciei calorice, Yu et al. (1990) i propun s depisteze
elementele comune ce caracterizeaz producerea acestor
efecte n toate situaiile descrise. Ei consider c un
asemenea element comun este homeostazia celular care,
n opinia lor, este n permanen ameninat de radicalii
liberi i, ndeosebi, de speciile reactive de oxigen, aceasta n
condiiile n care capacitatea de aprare antioxidant a
mediului intracelular scade cu vrsta.
n opinia lui Yu et al. (1990), mecanismul prin care
restricia caloric i realizeaz efectele este legat de
protecia mediului intracelular fa de atacul radicalilor liberi.
n ali termeni, restricia alimentar ntrete mecanismele
automate de reglare a homeostaziei celulare care depind
decisiv de (i) compoziia, structura i funcia membranei, (ii)
potenialul redox al mediului celular i (iii) capacitatea de
detoxifiere de care dispune celula.
Exist numeroase dovezi care demonstreaz c restricia
caloric are o aciune stabilizant asupra membranei
celulare, printr-o modificare selectiv a proporiei de acizi
grai cu lanuri lungi polinesaturate, mai ales n cursul
mbtrnirii.
Undie & Friedman (1993) constat c restricia caloric
previne complet efectele senescenei asupra metabolismului
fosfoinozitolului la obolani, cel puin n primele 24 de luni de
via.
Laganiere et al. (1987) constat c restricia caloric
duce la creterea nivelului acidului linoleic n membrane i
inhib generarea malondialdehidei i a hidroperoxizilor
lipidici de origine membranar.
Yu et al. (1992) observ c restricia caloric previne
scderea fluiditii membranelor celulare i asociaz acest
fenomen cu ncetinirea peroxidrii lipidelor membranare ca
efect al aceleiai restricii calorice.
Gomi et al. (1993) msoar spectrele de rezonan
electronic de spin recepionate de la creierele unor oareci
hrnii ad libitum i ale altora supui regimului de restricie

caloric (semnalele RES provin mai ales de la speciile

reactive de oxigen care sunt radicali liberi). Autorii constat
c restricia alimentar previne ntrzierea clearance-ului
spinului electronic care, n mod normal, survine odat cu
vrsta.
Confirmnd faptul c restricia caloric scade rata
peroxidrii lipidelor i, prin aceasta, ncetinete ritmul de
instalare a senescenei, Matsuo et al. (1993) demonstreaz
experimental c restricia caloric suprim creterea ce
survine n mod normal cu vrsta n rata exhalrii pentanului
de ctre obolanii hrnii ad libitum. Se tie c rata exhalrii
etanului i pentanului este considerat a fi un indice al
gradului de peroxidare lipidic.
n aceeai ordine de idei, n legtur cu efectele
peroxidante ale radicalilor liberi, trebuie menionat lucrarea
lui Youngman et al. (1992) care este consacrat studierii
efectului restriciei calorice asupra acumulrii cu vrsta a
proteinelor oxidate i care demonstreaz c restricia
caloric a redus ritmul acestei acumulri chiar i la animalele
care au primit doze nsemnate de radiaii ionizante.
Datele experimentale trecute n revist constituie un
suport solid pentru ipoteza conform creia efectele restriciei
calorice sunt realizate n special prin stnjenirea proceselor
de peroxidare lipidic i, n general, prin meninerea unui
grad crescut de protecie a mediului celular fa de atacurile
radicalilor liberi.
Numeroase alte ipoteze au fost emise de-a lungul
timpului, printre care se numr cele legate de modificarea
gradului de exprimare genic i cele care subliniaz
importana meninerii i chiar a creterii turnoverului
macromoleculelor odat cu avansare n vrst a
organismelor.
Din pcate, in ciuda tuturor acestor ipoteze i teorii,
mecanismul propriu-zis prin care restricia caloric i
realizeaz neateptatele sale efecte benefice rmne, n
mare parte, o enigm.

BIBLIOGRAFIE
Abe H., M.Orita, S.Arichi - 'Erithrocyte deformability in
aging' - Mech.Ageing Dev. 1984, 27, 383-390
Abraham E.C., J.F.Taylor, C.A.Lang - 'Influence of mouse
age and erithrocyte age on glutathion metabolism' Biochem. J. 1978, 174, 819-825
Aharonov Y.,J.Anandan, S.Popescu, L.Vaidman - 'A
quantum time-translation machine' - Phys. Rev. Letters 1990,
64, 2965-2968
Akiba J., N.Ueno, B.Chakrabarti B. - 'Age-related changes
in the molecular properies of vitreous collagen' - Curr. Eye
Res. 1993, 12, 951-954
Albin R.L. - 'Antagonistic pleiotropy, mutation
accumulation and human genetic diseases' - Genetica 1993,
91, 279-286
Alderman E.M., H.H.Fundenberg, R.E.Lovins - 'Isolation
and characterization of an age-related antigen present on
senescent human red blood cells' - Blood 1981, 58, 341-349
Alway S.E. - 'Slowing of contractile properties in quail
skeletal muscle with aging' - J. Gerontol. 1995, 50A, 826-833
Amenta F., F.Ferrante, R.Lucreziotti, A.Picci, N.T.Ramacci 'Reduced lipofuscin accumulation in senescent rat brain by
long term acetyl-L-carnitine treatment' Arch.Gerontol.Geriatr. 1989, 9, 147-153
Aminoff D., M.A.Ghalambor, C.J.Henrich - 'Galactoside
oxidase and sialyl transferase substrate and receptor sites in
erithrocyte senescence' in 'Erithrocye membranes. 2.Recent
clinical and experimental advances' - eds. W.C.Kruckeberg,
J.W.Eaton, S.J.Brewer, New-York: Liss 1981, 269-278
Aminoff D. - 'The role of sialoglycoconjugates in the
aging and sequestration of red cells from circulation' Blood
Cells 1988, 14, 229-257
Andres R. - 'The study of aging in man' -in 'Theoretical
aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic Press,
1974,p.137-145

Andrew W. - 'Amitotic division in senile tissues as a

probable means of self-preservation of cells' - J.Gerontol.
1955, 10, 1-12
Andrew W. - 'The fine structural and histochemical
changes in ageing' in 'The biological basis of medicine'
eds.E.E.Bittar, N.Bittar, Acad.Press London, New-York 1969,
vol.I, 461-492
Andrews E.H.-'Creationism in confusion ?' - Nature
1984,312, 396
Arnheim N., G.Cortopassi - 'Deletorius mt-DNA mutation
accumulation in aging human tissues' - Mutat.Res.1992, 275,
157-167
Astrup J. - 'Sodium and potassium in human red cells:
variations among centrifuged cells' - Scand.
J.Clin.Lab.Invest. 1974, 33, 231-237
Aufderheide K.J. - 'Clonal aging in Paramecium Tetraurelia.
Absence of evidence for a cytoplasmic factor'- Mech.Ageing
Dev. 1984, 28, 57-66
Aufderheide K.J. - 'Clonal aging in Paramecium Tetraurelia
II. Evidence of functional changes in the macronucleus with
age' - Mech.Ageing Dev. 1986, 37, 265-279
Bahr B.A., N.Lam, G.Lynch - 'Changes in the
concentrations of tau and other structural proteins in the
brain of aged mice' - Neurosci. Lett. 1994, 175, 49-52
Baldassarri P., M. Calvani - 'The aging process of skin and
the increase in size of subcutaneous adipocytes' - Int. J.
Tissue React. 1994, 16, 229-241
Balduini C., A.Brovelli, G.Pallavicini,F.Sinigaglia,
C.L.Balduini, G.Airoldi - 'Reversible and irreversible structural
modifications of erythrocyte membrane' - Acta Biol.Med.Ger.
1981, 40, 401-408
Barnard K., N.D.Light, T.J.Sims, A.J.Bailey - 'Chemistry of
the collagen cross-links. Origin and partial characterization of
a putative mature cross-link of collagen' - Biochem.J. 1987,
244, 303-309
Baron J.C., G.Marchal - 'Viellissement cerebral et
cardiovasculaire et metabolisme energetique cerebral. Etude

chez l'homme par la tomographie positrons' - Presse Med.

1992, 21, 1231-1237
Barton N., J.S.Jones - 'Mitochondrial DNA: new clues about
evolution' - Nature 1983, 306, 317-318
Bartosz G., E.Grzelinska, A.Bartkowiak - 'Aging of the
erythrocytes. XIX. Decrease in surface charge density of
bovine erythrocytes' - Mech.Ageing Dev. 1984, 24, 1-7
Bartosz G., J.Guclu, P.Soudain - 'Erythrocyte behaviour in
free-flow electrophoresis is independent of erythrocyte age'
- Mech. Ageing Dev. 1993, 72, 97-103
Beauchene R.E., C.W.Bales, C.S.Bragg, S.T.Hawkins,
R.L.Mason - 'Effect of aging on food restriction on growth,
body composition and longevity of rats' - J.Gerontol. 1986,
41, 13-19
Beers A.P., G.L Van der Heijde - 'Presbyopia and velocity
of sound in the lens' - Optom. Vis. Sci. 1994, 71, 250-253
Beeson J.G., E.R.Shelton, H.W.Chan, F.N.Gage - 'Age and
damage induced changes in amyloid protein precursor' - J.
Comp. Neurol. 1994, 342, 69-77
Beier K., A.Volkl, H.D.Fahimi - 'The impact of aging on
enzyme proteins of rat liver peroxizomes: quantitative
analysis by immunobloting and immunoelectron microscopy'
- Virchows Arch.B.Cell Pathol. 1993, 63, 139-146
Beier W. - 'The regularity of aging' - Z. Gerontol. 1994,
27, 161-165
Beregi E., O.Regius, T.Huttl, Z.Gobl - 'Age related changes
in skeletal muscle cell' - Z.Gerontol. 1988, 21, 83-86
Bertoni-Freddari C., P.Fattoretti, P.Casoli, C.Spagna,
W.Meier-Ruge, J.Ulrich - 'Morphological plasticity of synaptic
mitochondria during aging' - Brain Res. 1994, 628, 193-200
Besse S., V.Robert, P.Assayag, C.Delcayre,
B.Swynghedauw - 'Nonsynchronous changes in myocardial
collagen mRNA and protein during aging: effect of DOCA-salt
hypertension' - Am. J. Physiol. 1994, 267, H2237-H2244
Beutler E. - 'The relationships of red cell enzymes to red
cell life-span' - Blood Cells 1988, 14, 69-91
Bhaskar M.S., K.S.Rao - 'Altered conformation and
increased strand breaks in neuronal and astroglial DNA of
aging rat brain' - Biochem. Mol. Biol. Int. 1994, 33, 377-384

Bilger B. - 'Can DHEA temper the ravages of time?' - The

Sciences Sept/Oct. 1995, 26-30
Bin Q.H., D.Garfinkel - 'The cadmium toxicity hypothesis
of aging: a possible explanation for the zinc deficiency
hypothesis of aging' - Med. Hypotheses 1994, 42, 380-384
Bissonnette R.P., F.Echeverri, A.Mahboubi, D.R. Green 'Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2' Nature 1992, 359, 552-554
Bittless A.H. - 'Evidence for and against the causal
involvement of mt-DNA mutation in mammalian ageing'Mutat.Res. 1992, 275, 217-225
Bjorksten J. - 'Crosslinkage and the aging process' in
'Theoretical aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic
Press, 1974, 43-61
Blanchard B.J., T.Park, W.J.Fripp, L.S.Lerman, W.M.Ingram 'A mitochondrial DNA deletion in normally aging and in
Alzheimer brain tissue' - Neuroreport 1993, 4, 799-802
Bortz W.M. - 'Aging and entropy' - Exp.Gerontol. 1986, 21,
321-328
Borun E.A., N.C.Figueroa, S.M.Perry - 'The distribution of
59-Fe tagged human erythrocytes in centrifuged specimens
as a function of cell age' - J.Clin.Invest. 1957, 36, 676-680
Bosman G.J., M.M.Kay - 'Erythrocyte aging: a comparison
of model systems for simulating cellular aging in vitro' Blood Cells 1988, 14, 19-46
Bowling A.C., E.M.Mutisya, L.C.Walker, D.L.Price, L.C.Cork,
M.F.Beal - 'Age-dependent impairment of mitochondrial
function in primate brain' - J.Neurochem. 1993, 60, 19641967
Brandon R.N.- 'Adaptation and environment' Princeton
University Press, 1990
Bryan T.M., A. Englezou, J. Gupta, S. Bachetti, R.R. Reddel
- Telomere elongation in immortal human cells without
detectable telomerase activity' - EMBO J. 1995, 14, 42404248
Bricout J., L.Merlivat - 'Sur la teneur en deuterium des jus
d'oranges' - C.R.Acad.Sci. Paris, Ser.D 1971, 273, 1021
Brinkmann J., M.Bodo, M.Brey, H.H. Wolff, P.K. Muller 'Analysis of the age-related composition of human skin

collagen and collagens syntesized by fibroblast culture' Arch. Dermatol. Res. 1994, 286, 391-395
Bouras C., P.R.Hof, P.Giannacopoulos, J.P.Michel,
J.H.Morrison - 'Regional distribution of neurofibrillary tangles
and senile plaques in cerebral cortex of elderly patients' Cerb. Cortex 1994, 4, 138-150
Brossas J.Y., E.Barreau, Y.Courtois, J.Treton - 'Multiple
deletions in mitochondrial DNA are present in senescent
mouse brain' - Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 202,
654-659
Brunauer L.S., S.Clarke - 'Age-dependent accumulation of
protein residues which can be hydrolyzed to D-aspartic acid
in human erythrocytes' - J.Biol.Chem. 1986, 261, 1253812543
Brune B., P.Hartzell, P.Nicotera, S.Orrenius - 'Spermine
prevents endonuclease activation and apoptosis in
thymocytes' - Exp.Cell.Res. 1991, 195, 323-329
Brunk U.T., C.B.Jones, R.S.Sohal - 'A novel hypothesis of
lipofuscinogenesis and cellular aging based on interaction
between oxidative stress and autophagocytosis' - Mutat.Res.
1992, 275, 395-403
Bullough W.S. - 'Ageing of mammals' - Nature 1971, 229,
608-610
Burger J., I.C.Nisbet, M.Gochfeld - 'Heavy metal and
selenium levels in feathers of known-aged common terns
(Sterna hirundo)' - Arch. Environ. Contam Toxicol. 1994, 26,
351-355
Burke J.M., B.S.McKay - 'In vitro aging of bovine and
human retinal pigment epithelium: number and activity of
the Na/K ATP-ase pump' - Exp.Eye Res. 1993, 57, 51-57
Cairns J., J.Logan - 'Step-by-step into carcinogenesis' Nature 1983, 304, 582-584
Cairns J., J.Logan - 'Cancer and cell senescence' - Nature
1983, 306, 742
Cairns J - 'Replies' - Nature 1988, 336,527-528
Cairns J., J.Overbaugh, S.Miller - Nature 1988, 335, 142145

Calleja M., P.Pena, C.Ugalde, C.Ferreiro, R.Marco,

R.Garesse - 'Mitochondrial DNA remains intact during
Drosophila aging but the levels of mitochondrial transcripts
are significantly reduced' - J.Biol.Chem. 1993, 268, 1889118897
Camilleri J.P. - 'Approche structurale du vieillesement
vasculaire' - Presse Med. 1992, 21, 1184-1187
Capra F. - 'The Tao of the physics' ed.Flamingo, 1991
Carly J.R., P.Liedo, D.Orozco, J.W. Vaupel - 'Slowing of
mortality rates at older ages in large medfly cohorts' Science 1992, 258, 457-461
Carney J.M., Smith C.D., Carney A.M., Butterfield D.A. 'Aging and oxygen induced modification in brain
biochemistry and behaviour' - Ann. NY Acad. Sci. 1994, 738,
44 - 53
Caroleo M.C., G.Doria, G.Nistico - 'Melatonin restores
immunodepression in aged and cyclophosphamide-treated
mice' - Ann. NY Acad. Sci. 1994, 719, 343-352
Carrillo M.C., K.Kitani, S.Kanai, Y.Sato, K.Miyasaka, G.O.Ivy
- '(-)deprenyl increases activities of superoxid- dismutase
and catalase in certain brain regions in old male mice' - Life
Sci. 1994, 54, 975-981
Carson D.A., J.M.Ribeiro - 'Apoptosis and disease' - Lancet
1993, 341, 1251-1254
Castelo-Branco C., M.Duran, J.Gonzalez-Merlo - 'Skin
collagen changes related to age and hormone replacement
therapy' - Maturitas 1992, 15, 113-119
Castellucio C., A. Baracca, R. Fato, F. Pallotti, M. Maranesi,
V. Barzanti, A. Gorini, R.F. Villa,et al. - 'Mitochondrial activities
of rat heart during ageing' - Mech. Ageing Dev. 1994, 76, 7388
Catalan J.,K.Autio, M.Wessman, C.Lindholm, S.Knuutila,
M.Sorsa, H.Norppa - 'Age-associated micronuclei containing
centromeres and the X chromosome in lymphocytes of
women' - Cytogenet. Cell Genet. 1995, 68, 11-16
Cech T.R. - 'Strings at the chromosome ends' - Nature
1988, 322, 777-778
Cerami A. - 'Glucose as a mediator of aging' J.Am.Gerontol.Soc. 1985,33,626-634

Chang E., C.B. Harley - 'Telomere length and replicative

aging in human vascular tissues' - Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1995, 92, 11190-11194
Charnov E. - 'Group selection revisited' - Nature 1986,
321, 23-24
Charlesworth B. - 'Life and times of the guppy' - Nature
1990, 346, 313-314
Clark S.J., J.Harrison, C.L.Paul, M.Frommer - 'High
sensitivity mapping of methylated cytosines' - Nucleic Acids
Res. 1994, 22, 2990-2997
Cimino M., P.Marini, S.Colombo, F.Cattabeni, M.Bianchi,
M.Magnani - 'Localization and age-dependent expression of
hexokinase mRNA in the rat' - Brain Res. Mol.Brain Res.
1994,, 25,1-6
Clark M.R. - 'Senescence of red blood cells: progress and
problems' - Physiol. Rev. 1988, 68, 503-554
Clarke S. - 'Protein carboxyl methyltransferases: two
distinct classes of enzymes' - Ann.Rev.Biochem. 1985, 54,
479-506
Cohen J.J. - 'Apoptosis' - Immunnol. Today 1993, 14, 126130
Cohen N.S., J.E.Ekholm, M.G.Luthra, D.J.Hanaham 'Biochemical characterization of density separed human
erythrocytes' - Biochim.Biophys.Acta 1976, 419, 229-242
Collins V.P., H.H.Thaw - 'The measurement of lipid
peroxidation products (lipofuscin) in individual cultivated
human glial cells' - Mech.Ageing Dev. 1983, 23, 199-214
Colombel M., C.A.Olsson, P.Y.Ng, R.Buttyan - 'Hormoneregulated apoptosis results from reentry of differentiated
prostate cells onto a defective cell cycle ' - Cancer Res. 1992,
52, 4313-4319
Comfort A. - 'Diet and decline' - Nature 1983, 305, 455
Cooney C.A. - 'Are somatic cells inherently deficient in
methylation metabolism? A proposed mechanism for DNA
methylation loss, senescence and aging' - Growth Dev. Aging
1993, 57, 261-273
Corbisier P., J.Remacle - 'Influence of the energetic pattern
of mitochondria in cell aging' - Mech. Ageing Dev. 1993, 71,
47-58

Corral-Debrinski M., J.M.Shofner, M.T.Lott, D.C.Wallace 'Association of mt-DNA damage with aging and coronary
atherosclerotic heart diseases' - Mutat.Res. 1992 (a), 275,
169-180
Corral-Debrinski M., T.Horton, M.T.Lott, J.M.Shoffner,
M.F.Beal, D.C.Wallace - Nat. Genet. 1992 (b), 2, 324-339
Cotter T.G., S.V.Lennon, J.M.Glyn, D.R.Green 'Microfilament disrupting agents prevent the formation of
apoptotic bodies in tumor cells undergoing apoptosis' Cancer Res. 1992, 52, 997-1005
Counter C.M., H.W.Hirte, S.Bacchetti, C.B.Harley 'Telomerase activity in human ovarian carcinoma' Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1994, 91, 2900-2904
Coyne J.A., N.H.Barton - 'What do we know about
speciation' - Nature 1988, 331, 485-486
Cruz-Sanchez F.F., A.Cardozo, E.Tolosa - 'Neuronal
changes in the substantia nigra with aging: a Golgi study' - J.
Neuropathol. Exp. Neurol. 1995, 54, 74-81
Curri S. - 'Aspects histochimiques du vieillesement du
tissu conjonctif' - Phlebologie 1986, 39, 791-794
Curtis H.F. - 'Biological mechanisms of aging' Charles
C.Thomas publisher, Springfield Illinois, USA, 1966
Curtsinger J.W., H.H.Fukui, D.R.Towsend, J.W.Vaupel 'Demography of genotypes: failure of the limited life-span
paradigm in Drosophila melanogaster' - Science 1992, 258,
461-463
Cutler R.G. - 'Recent progress in testing the longevity
determinant and disdifferentiation hypothesis of aging' Arch.Gerontol.Geriatr. 1991, 12, 75-98
Dani S.U., J.E.Pittella, A.Mori, B.Bergmann, A.C.Stan,
G.F.Walter - 'Different rates of neuronal degeneration:
variation of the cascade hypothesis' - Dementia 1994, 5,
110-118
Danon D., Y.Marikowsky - 'The aging of the red blood cell.
A multifactorial process' - Blood Cells 1988, 14, 7-18
Davies T., A.Fotheringham, C.Roberts - 'The effect of
lipofuscin on cellular function' - Mech.Ageing Dev.
1983,23,347-356

Dayan D., I.Abrahami, A.Buchner, M.Gorsky, N.Chimovitz 'Lipid pigment (lipofuscin) in human perioral muscles with
aging' - Exp.Gerontol. 1988, 23, 97-102
Dearden J.C., A.O.Odusina - 'Cross-linking of collagen.
Hydrogen abstraction studies on model compounds' Mech.Ageing Dev. 1973, 2, 309-314
Dell'Orco R.T., W.L.Whittle - 'Nuclear matrix composition
and in vitro cellular senescence' - Exp. Gerontol. 1994, 29,
139-149
Desoize B., S.Sen - 'L'apoptose ou la mort cellulaire
programmee: concepts, mecanismes et apports en
cancerologie' - Bull. Cancer 1992, 79, 413-425
Dipasquale B., R.J.Youle - 'Programmed cell death in
heterokaryons. A study of the transfer of apoptosis between
nuclei' - Am.J.Pathol. 1992, 141, 1471-1479
Dlugos C.A., R.J.Pentney - 'Morphometric analyses of
Purkinje and granule cells in aging F344 rats' - Neurobiol.
Aging 1994, 15, 435-440
Dowson J.H. - 'Neural lipopigment: a marker for cognitive
impairment and long-term effects of psychotropic drugs' Br.J.Psychiatr. 1992, 155, 1-11
Dowson J.H., H.Wilton-Cox, M.R.Cairns, M.T.Ramacci - 'The
morphology of lipopigment in rat Purkinje neurons after
chronic acetyl-L-carnitine administration: a reduction in
aging-related changes' - Biol.Psychiatry 1992, 32, 179-187
Drinkwater R.D., T.J.Blake, A.A.Morley, D.R.Turner 'Human lymphocytes aged in vivo have reduced levels of
methylation in transcriptionally active and inactive DNA' Mutat.Res. 1989, 219, 29-37
Driscoll M. - 'Molecular genetics of cell death in the
nematode C.elegans' - J.Neurobiol. 1992, 23, 1327-1351
Driver C.J., D.J.Vogrig - 'Apparent retardation of aging in
Drosophila melanogaster by inhibitors of reverse
transcriptase' - Ann. NY Acad. Sci. 1994, 717, 189-197
Dublin L.I., A.J.Lotka, M.Spiedelman - 'Length of life: A
study of the life tabel' Ronald press, NY, 1949
Dumas M., C.Chaudagne, F.Bonte, A.Meybeck - 'In vityro
biosynthesis of type I and III collagens by human dermal

fibroblasts from donors of increasing age' - Mech. Ageing

Dev. 1994, 73, 179-187
Dyer D.G., J.A.Dunn, S.R.Thorpe, K.E.Bailie, J.T.Lyons,
D.R.Mc Cance, J.W.Baynes - 'Accumulation of Maillard
reaction products in skin collagen in diabetes and aging' J.Clin.Invest. 1993, 91, 2463-2469
Edris W., B.Burgett, O.C.Stine, C.R.Filburn - 'Detection and
quantitation by competitive PCR of an age-associated
increase in a 4,8-kb deletion in rat mitochondrial DNA' Mutat. Res. 1994,316, 69-78
Eguchi Y., D.L.Ewert, Y.Tsujimoto - 'Isolation and
characterization of the chicken bcl-2 gene expression in a
variety of tissues, including lymphoid and neuronal organs in
adult and embryo' - Nucleic Acids Res. 1992, 20, 4187-4192
Einsele H., N.R.Clemens, H.Remmer - 'In vitro aging of red
blood cells and lipid peroxidation' - Arch.Toxicol. 1987, 60,
163-166
Eldred G.E., M.R.Lasky - 'Retinal age pigments generated
by self-assembling lysosomo-tropic detergents' - Nature
1993, 361, 724-726
Elliot R.J., L.T.McGrath - 'Calcification of the human
thoracic aorta during aging' - Calcif. Tissue Int. 1994, 54,
268-273
Engel W.K. - 'The essentiality of histo and cytochemical
studies of skeletal muscle in the investigation of
neuromuscular disease' - Neurology 1962, 12, 778
Eremia D. - 'Biofizica medical' Lit.IMF 'C.Davila'
Bucureti 1990
Eremia D. - 'Biofizica medical' Lit.UMF 'C.Davila'
Bucureti 1993
Eremia D. - 'Biophysical aspects of cellular ageing. DNA
and RNA in cellular aging' - Rom.J.Biophys. 1993, 2, 12-23
Eremia D. - 'Efecte paradoxale ale restriciei alimentare' Spitalul, 1996, 3 (1), 3-5
Etienne-Decant J. - 'Biochimie genetique' ed. Masson,
Paris, New-York, Barcelona, Mexic, Sao Paulo 1987
Evans J.G. - 'Metabolic switches in ageing' - Age and
Ageing 1993, 22, 79-81

Evans D.A., A.A. van der Kleij, M.A.Sonnemans,

J.P.Burbach, F.V. van Leeuwen - 'Frameshift mutations at two
hotspots in vasopressin transcripts in post-mitotic neurons' Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 6059-6063
Eyre D.R., I.R.Dickson, K.Van Ness - 'Collagen cross-linking
in human bone and articular cartilage. Age- related changes
in the content of mature hydroxypyridinium rezidues' Biochem. J. 1988, 252, 495-500
Fadok V.A., D.R.Voelker, P.A.Campbell, J.J.Cohen,
D.L.Bratton, P.M.Henson - 'Exposure of phosphatidylserine on
the surface of apoptotic limphocytes triggers specific
recognition and removal by macrophages' - J.Immunol. 1992,
148, 2207-2216
Fedarko N.S., U.K.Vetter, S.Weinstein, P.G.Robey - 'Agerelated changes in hyaluronan, proteoglycan, collagen and
osteonectin synthesis by human bone cells' - J.Cell Physiol.
1992, 151, 215-217
Feeney-Burns L., G.E.Eldred - 'The fate of the phagosome:
conversion to age pigment and impact in human retinal
pigment epithelium' - Trans. Ophtalmol. Soc. UK 1983, 103,
416-421
Fernandes G. - 'Dietary lipids and risk of autoimmune
disease' - Clin. Immunol. Immunopathol. 1994, 72, 193-197
Fifkova E., M.Morales - 'Aging and the neurocytoskeleton'
- Exp.Gerontol. 1992, 27, 125-136
Filion A.M., M.Laughrea - 'Translation fidelity in the aging
mammal: studies with an accurate in vitro system on aged
rats' - Mech.Ageing Dev. 1985, 29, 125-142
Fletcher R.H., S.W.Fletcher - 'Glutathione and ageing:
ideas and evidence' - Lancet 1994, 344, 1379-1380
Flodin N.W. - 'The senescence of postmitotic mammalian
cells: a cell clock hypothesis' - Mech.Ageing Dev. 1984, 27,
15-27
Fornieri C., D.Quaglino Jr., G.Mori - 'Role of the
extracellular matrix in age-related modifications of the rat
aorta. Ultrastructural, morphometric and enzymatic
evaluation' - Arterioscler. Thromb. 1992, 12, 1008-1016

Fraeyman N., P.Vanscheeuwijck, M.de Wolf, J.Quatacker 'Influence of aging on fluidity and coupling between betareceptors and G-proteins in rat lung membrane' - Life Sci.
1993, 53, 153-160
Franceschi C. - 'Cell proliferation, cell death and aging' Aging 1989, 1, 1-13
Fraser J.T. - 'The genesis and evolution of time' Harvester Press, University of Massachusetts, 1983
Friedlich A.L., L.L.Butcher - 'Involvement of free oxyghen
radicals in beta-amyloidosis: an hypothesis' - Neurobiol.
Aging 1994, 15, 443-455
Frolkis V.V., S.A. Tanin, V.I.Marcinko, O.K.Kulchitsky - 'Rate
of axoplasmic transport in the ventral roots of the spinal cord
of the rat in old age and its relation to the level of energy
metabolism' - Neurofiziologia 1984, 16, 189-194
Frolkis V.V., A.S.Stupina, D.A.Martinenko, S.Toth,
A.I.Timchenko - 'Aging of neurons in the molusc Lymnaea
stagnalis. Structure, function an sensitivity to transmitters' Mech.Ageing Dev. 1984, 25, 91-102
Frolkis V.V., S.A. Tanin, V.I.Marcinko, O.K.Kulchitsky,
A.V.Yasechko - 'Axoplasmic transport of substances in
motoneuronal axons of the spinal cord in old age' Mech.Ageing Dev. 1985, 29, 19-28
Fujii N., Y.Ishibashi, K.Satoh, M.Fujino, K.Harada 'Simultaneous racemization and isomerization at specific
aspartic acid residues in alpha-B-crystallin from the aged
human lens' - Biochim. Biophys. Acta 1994, 1204, 157-163
Fujimori E. - 'Cross-linking of collagen CNBr peptide by
ozone or UV light' - FEBS Lett. 1988, 235, 98-102
Fujimoto S., J.Watanabe, R.Ogawa, S.Kanamura - 'Agerelated changes in fibre number, fibre size, fibre type
composition and ATP-activity in rat soleus muscle' - Anat.
Anz. 1994, 176, 429-435
Furukawa T., S.N.Meydani, J.B.Blumberg - 'Reversal of
age-associated decline in immune responsiveness by dietary
gluthatione supplementation in mice' - Mech.Ageing Dev.
1987, 38, 107-117

Gadaleta M.N., G.Rainoldi, A.M.Lezza, F.Milella, F.Fracasso,

P.Cantatore - 'mt-DNA copy number and mt-DNAs deletion in
adult and senescent rat' - Mutat.Res. 1992, 275, 181-193
Gagzynska M., G.Bartosz - 'Cross-linking of membrane
proteins during erythrocyte ageing' - Int. J. Biochem. 1986,
18, 377-382
Gall J.G. - 'Tying up the loose ends' - Nature 1990, 344,
108-109
Gallatti P., D.Ingrosso, A.Nappi, V.Gragnaniello, A.Tolascon,
L.Pinto - 'Increased methyl esterification of membrane
proteins in aged red-blood cells' - Eur.J.Biochem. 1983, 135,
25-31
Gallo K.A., M.E.Tanner, J.R.Knowles - 'Mechanisms of the
reaction catalyzed by glutamate racemase'- Biochemistry
1993, 32, 3991-3997
Ganeriwal S.K., B.V.Reddy, A.D.Surdi, A.N.Kowale,
P.B.Zawar - 'Influence of age on motor nerve conduction' Indian J.Physiol. Pharmacol. 1983, 27, 337-341
Ganzoni A.M., R.Oakes, R.S.Hillman - 'Red cell aging in
vivo' - J.Clin.Invest. 1971, 50, 1373-1378
Gardos G. - 'The role of calcium in the potassium
permeability of human erythrocytes' - Acta Physiol. Acad.
Sci.Hung. 1959, 15, 121-125
Gaubatz J.W., B.H.Tan - 'Aging affects the levels of DNA
damage in postmitotic cells' - Ann. NY Acad. Sci. 1994, 719,
97-107
Gerschman R., D.L.Gilbert, S.W.Nye, P.Dwyer, O.W.Fenn 'Oxygen poisoning and X-radiation: a mechanism in common'
- Science 1954, 19, 623-629
Gershoff S.N. - 'Vitamin C: new role, new requirements?' Nutr. Rev. 1993, 51, 313-326
Gertz H.J., J.Cedras-Navarro, V.Frydl, F.Schultz - 'Glycogen
accumulation of the aging human brain' - Mech.Ageing Dev.
1985, 31, 25-35
Giannakis C., I.J.Forbes, P.D.Zalewski - 'Ca/Mg dependent
nuclease: tissue distribution, relationship to
internucleosomal DNA fragmentation and inhibition by Zn' Biochem.Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 915-920

Ghersetich I., T.Lotti, G.Campanile, C.Grappone, G.Dini 'Hyaluronic acid in cutaneous intrinsic aging' -Int. J.
Dermatol. 1994, 33, 119-122
Gilbert W - 'The RNA world' - Nature 1986, 319, 618
Gingerich P.D. - 'Darwin's gradualism and empiricism' Nature 1984, 309, 116
Glaessner M.F. - 'The dawn of animal life: A biohistorical
study' Cambridge University Pres, 1984
Glass G.A., H.Gershon, D.Gershon - 'The effect of donor
and cell age on several characteristics of rat erythrocytes' Exp.Hematol. 1983, 11, 987-995
Glover V., A.Clow, M.Sandler - 'Effects of dopaminergic
drugs on superoxid-dismutase: implications for senescence' J. Neural Transm. Suppl. 1993, 40, 37-45
Goldstone S.D., M.F.Lavin - 'Isolation of a cDNA clone,
encoding a human beta-galactoside binding protein,
overexpresed during glucocorticoid-induced cell death' Biochem.Biophys. Res. Commun. 1991, 178, 746-750
Golenberg - Nature 1990, 334, 656-658
Goletz T.J., S.Robetorye, O.M.Pereira-Smith - 'Genetic
analysis of indefinite division in human cells: evidence for a
common immortalizing mechanism in T and B lymphoid cell
lines' - Exp.Cell Res. 1994, 215, 82-89
Goldspink G., K.Fernandes, P.E.Williams, D.J.Wells - 'Agerelated changes in collagen gene expression in the muscles
of mdx-dystrophic and normal rats' - Neuromusc. Disor,.
1994, 4, 183-191
Gomi F., H,Utsumi, A.Hamada, M.Matsuo - 'Aging retards
spin clearance from mouse brain and food restriction
prevents its age-dependent retardation' - Life Sci. 1993, 52,
2027-2033
Gordon P. - 'Free radicals and the ageing process' - in
'Theoretical aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic
Press, 1974, 61-81
Grunbaum A - 'Pseudocreation of the Big Bang' - Nature
1990, 344, 821-822
Goodman L., G.H.Stein - 'Basal and induced amounts of
interleukin-6 mRNA decline progressively with age in human
fibroblasts' - J. Biol. Chem. 1994, 269, 19250-19255

Gould A.B., A.N.Clark - 'Behaviour of life-shortening genes

in genetic mosaics of Drosophila melanogaster' Mech.Ageing Dev. 1983, 23, 1-10
Graham L., P.M.Gallop - 'Covalent protein cross-links:
general detection, quantitation and characterization via
modification with diphenylborinic acid' - Anal. Biochem.
1994, 217, 298-305
Graves J.L. - 'The costs of reproduction and dietary
restriction: parallels between insects and mammals' - Growth
Dev. Aging 1993, 57, 233-249
Greenwald T.J., U.J.Dumaswale - 'Effect of red cell age on
vesiculation in vitro' - Br.J.Haematol. 1988, 68, 465-467
Griffiths T.R. - 'A new unifying theory for the initiation of
ageing mechanisms and processes - Mech. Ageing Dev.
1973, 2, 295-309
Guo Liang Yu, J.D.Bradley, L.D.Attardi, E.H. Blackburn - 'In
vivo alteration of telomere sequence and senescence caused
by mutated Tetrahymena telomerase RNAs' - Nature 1990,
344, 126-132
Guo X., J.J.Johnson, J.M.Kramer - 'Embryonic lethality
caused by mutations in basement membrane collagen of
C.elegans' - Nature, 349, 707-709
Gullestad L., M.Nes, R.Ronneberg, K.Midtvedt, D.Falkh,
J.Kjekshus - 'Magnesium status in healthy free-living elderly
Norwegians' - J. Am. Coll. Nutr. 1994, 13, 45-50
Gutmann E., V.Hanzlikova - 'Basic mechanisms of aging in
the neuromuscular system' - Mech. Ageing Dev. 1972/1973,
1, 327-349
Gutmann E., V.Hanzlikova - 'The motor unit in old age' Nature 1966, 209, 921
Gutmann E., V.Hanzlikova - 'Age changes of motor
endplates in muscle fibers of the rat' - Gerontologia 1965,
11, 12
Gutmann E., V.Hanzlikova, F.Vyskocil - 'Age changes in
cross striated muscle of the rat' - J.Physiol. 1971, 219, 331
Gutowski K.A., J.L.Hudson, D.Aminoff - 'Flow cytometric
analysis of human erythrocytes' - Exp. Gerontol. 1991, 26,
315-326

Guttenbach M., R.Schakowski, M.Scmid - 'Aneuploidy and

ageing: sex chromosome exclusion into micronuclei' - Hum.
Genet. 1994,94, 295-298
Gutteridge J.M. - 'Age pigments: role of iron and copper
saltes in the formation of fluorescent lipid complexes' Mech.Ageing Dev. 1984, 25, 205-214
Gutteridge J.M. - 'Ageing and free radicals' - Med.Lab. Sci.
1992, 49, 313-318
Hadjiconstantinou M., S.Tjioe, H.Alho, C.Miller, N.H.Neff '1-metyl-4-phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine (NPTH)
accelerates the accumulation of lipofuscin in mouse adrenal
gland' - Neurosci.Lett. 1987, 83, 1-6
Haley-Zitlin V., A Richardson - 'Effect of dietary restriction
on DNA reppair and DNA damage' - Mutat Res. 1994, 295,
237-245
Hall K.Y., R.W.Hart, A.K.Benirschke, R.L.Walford 'Correlation between UV-induced DNA repair in primate
lymphocytes and fibroblasts and species maximum
achievable life span' - Mech.Ageing Dev. 1984, 24, 163-173
Halstead B - 'Anti-darwinian theory in Japan' - Nature
1985, 317, 587-588
Hando J.C., J.Nath, J.D.Tucker - 'Sex chromosomes,
micronuclei and aging in women' - Chromosoa 1994, 103,
186-192
Harley C.B. - 'Telomere loss: mitotic clock or genetic time
bomb' - Mutat. Res. 1991, 256, 271-282
Harley C.B., A.B.Futcher, C.W.Greider - 'Telomeres shorten
during ageing of human fibroblasts' - Nature 1990, 345, 458460
Harris G.J., T.E.Schlaepfer, L.W.Peng, S.Lee, E.B.Federman,
G.D.Pearlson - 'Magnetic resonance imaging evaluation of
the effects of ageing on grey-white ratio in human brain' Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1994, 20, 290-293
Harrison D.E., J.R.Archer - 'Genetic differences in effects
of food restriction on aging in mice' - J.Nutr. 1987, 117, 376382
Hartman D. - 'Aging: A theory based on free radical and
radiation chemistry' - J.Gerontol. 1956, 11, 298-300

Hartman P.S., V.J.Simpson, T.Johnson, D.Mitchell 'Radiation sensitivity and DNA repair in C.elegans strains
with different mean life span' - Mutat.Res. 1988, 208, 77-82
Hartwig M., I.J.Korner - 'Age-related changes of DNA
winding and repair in human peripheral lymphocytes' Mech.Ageing Dev. 1987, 38, 73-78
Hasegawa O., A.Komiyama, R.Kurita, S.Ota, M.Matsumoto
- ' Age-related changes in nerve action potentials of median
nerve: an analysis using intraneural neurography' - Rinsho
Shinkeigaku 1993, 33, 1055-1058
Hastie N.D., M.Dempster, M.G.Dunlop, A.M.Thompson,
D.K.Green, R.C.Allshire - 'Telomere reduction in human
colorectal carcinoma and with aging' - Nature 1990, 346,
866-868
Hawking S.W. - 'Scurt istorie a timpului' ed.Humanitas
1994
Hayakawa K., Shimizu T., Y.Ohba, S.Tomioka, S.Takahashi,
K.Amano, A.Yura, Y.Yokoyama, Y.Hayakata - 'Intrapair
difference of physical aging and longevity in identical twins' Acta Genet. Med. Gemellol. 1992, 41, 177-185
Hayashi J., S.Ohta, Y.Kagawa, H.Kondo, H.Kaneda,
H.Yonekawa, D.Takai, S.Miyabashi - 'Nuclear but not
mitochondrial genome involvement in human age-related
mitochondrial dysfunction. Functional integrity of
mitochondrial DNA from aged subjects' - J. Biol. Chem. 1994,
269, 6878-6883
Hayflick L. - 'Cytogerontology' in 'Theoretical aspects of
aging' ed.M.Rockstein, Academic Press, 1974, 83-105
Hayflick L. - 'Theories of aging' in 'Fundamentals of
geriatric medicine' eds.R.D.T.Cape, R.M.Coe and J.Rossman
Raven Press, New York 1983, 43-50
Hayflick L. - 'Intracellular determinants of cell aging' Mech. Ageing Dev. 1984, 28, 177-185
Hayflick L. - 'The cell biology of aging' - Clin. Geriatr. Med.
1985, 1, 15-27
He Z.X., W.Wei, Z.K.Wu - 'Effect of anti-aging drug on the
activity of DNA methylase in rat liver'
- Chung Kuo Chung
Hsi I Chieh Ho Tsa Chih - 1994, 14, 354-356

Heller D.A., G.E. McClearn - 'A longitudinal genetic study

of tail tendon fibre breaktime ' - Age Ageing 1992, 21, 129134
Henry L., T.E.Durrand, G.Anderson - 'Pericapillary collagen
in the human thymus: implication for the concept of the
blood-thymus barrier' - J.Anat. 1992, 181, 39-46
Hensler P.J., L.A Annab, J.C.Barrett, O.M.Pereira-Smith - 'A
gene involved in control of human cellular senescence on
human chromosome fq.' - Mol. Cell. Biol. 1994, 14, 22912297
Herlihy J., B.P.Yu - 'Dietary manipulation of age-related
decline in vascular smooth muscle function' - Am.J.Physiol.
1980, 238, H652-H655
Herlihy J., C.Stacy, H.A.Bertrand - 'Long-term caloric
restriction enhances baroreflex responsiveness in Fischer
344 rats' - Am.J. Physiol. 1922, 263, H1021-H1025
Hernandez M.R. - 'Ultrastructural immunocytochemical
analysis of elastin in the human lamina cribrosa. Changes in
elastic fibers in primary open-angle glaucoma' - Invest.
ophtalmol.vis.Sci. 1992, 33, 2891-2903
Herrero M.T., E.C.Hirsch, A.Kastner, M.R.Luquin, F.JavoyAgid, L.M.Gonzalo, J.A.Obeso, Y.Agid - 'Neuromelanin
accumulation with age in cathecolaminergic neurons from
Macaca fascicularis brainstem' - Dev. Neurosci. 1993, 15, 3748
Herriot R., F.Walker - 'Age-related deposition of amyloid P
component in normal human testis' - J.Pathol. 1989, 157, 1114
Hersch Jeanne - 'Mirarea Filozofică - Istoria filozofiei
contemporane' Ed. Humanitas, Bucureti 1994
Hirsch H.R. - 'Why should senescence evolve? An answer
based on a simple demografic model' - Basic Life Sci. 1987,
42, 75-90
Holiday R. - 'Cancer and cell senescence' - Nature 1983,
306, 742
Holliday R. - 'Mutations and epimutations in mammalian
cells' - Mutat.Res. 1991, 250, 351-363

Holmes G.E., N.R.Holmes - 'Accumulation of DNA

damages in aging Paramecium tetraurelia' - Mol.Gen.Genet.
1986, 204, 108-114
Holmes G.E., C.Bernstein, H.Bernstein- 'Oxidative and
other DNA damages as the basis of aging: a review' - Mutat.
Res. 1992, 275, 305-315
Hormel S.E., D.R.Eyre - 'Collagen in the ageing human
intervertebral disc: an increase in covalently bound
fluorophores and chromophores' - Biochim.Biophys.Acta
1991, 1078, 243-250
Horwitz A., K.Duggan, C.Buck, M.C.Beckerle, K.Burridge 'Interaction of plasma membrane fibronectin receptor with
talin-transmembrane linkage' - Nature 1986, 320, 531-532
Hosokawa H., N.Ishii, H.Ishida, H.Nakazawa, K.Suzuki 'Rapid accumulation of fluorescent material with aging in an
oxygen-sensitive mutant mev-1 of C.elegans' - Mech. Ageing
Dev. 1994, 74, 161-170
Hsieh R.H., J.H.Hou, H.S.Hsu, Y.H.Wei - 'Age-dependent
respiratory function decline and DNA deletions in human
muscle mitochondria' - Biochem. Mol. Biol. Int. 1994, 32,
1009-1022
Howgate M.E.,A.J.Lewis - 'Creationism in confusion'Nature 1984, 311, 703
Hubbard R.P., R.W.Soutas-Little - 'Mechanical properties of
human tendon and their age dependence' J. Biomech. Eng.
1984, 106, 144-150
Ichihara I., Kawamura H., L.J.Pelliniemi - 'Ultrastructure
and morphometry of testicular Leydig cells and the
interstitial components correlated with testosterone in
ageing rats' - Cell Tissue Res. 1993, 271, 241-255
Iguchi A., H.Miura, N.Sakamoto - 'Carbohydrate
metabolism' - Nippon Rinsho 1993, 51, 1961-1966
Imai S., T.Takano - 'Loss of collagenase gene expression in
immortalized clones of SV 40 T antigen-transformed human
diploid fibroblasts' - Biochem.Biophys. Res. Commun. 1992,
189, 148-153

Ingram D.K., R.Weindruch, E.L.Spangler, J.R.Freeman,

R.L.Walford - 'Dietary restriction benefits learning and motor
performance of aged mice' - J.Gerontol. 1987, 42, 78-81
Ishihara A., H.Naitoh, S.Katsuta - 'Effects of ageing on the
total number of muscle fibers and motoneurons of the tibialis
anterior and soleus muscles in the rat' - Brain Res. 1987,
435, 355-358
Ishikawa T., J.Sakuray, S.Takayama - 'In vivo studies on
DNA repair and turnover with age' - Basic Life Sci. 1985, 35,
297-313
Itoh N., S.Nagata - 'A novel protein domain required for
apoptosis. Mutational analysis of human fas antigen' J.Biol.Chem. 1993, 268, 10932-10937
Iwasaki K., H.Maeda, I.Shimokawa, M.Hayshida, B.P.Yu,
E.J.Masoro, T.Ikeda - 'An electron microscopic examination of
age-related changes in the rat liver' - Acta Pathol. Jpn. 1988
a, 38, 1119-1130
Iwasaki K., C.A.Gleiser, E.J.Masoro, C.A.McMahan, E.J.Seo,
B.P.Yu - 'The influence of dietary protein source on longevity
and age-related disease of Fischer rats' - J.Gerontol. 1988 b,
43, B5-B12
Jacob F. - 'Logica viului' - Editura Enciclopedic - Bucureti
1972
Jacobson M.D., J.F.Burne, M.P.King, T.Miyashita, J.C.Reed,
M.C.Raff - 'Bcl-2 bloks apoptosis in cells lacking
mitochondrial DNA' James T.N. - 'Normal and abnormal consequences of
apoptosis in the human heart' - Circulation 1994, 90, 556573
Janicki M.P. - 'Some comments in aging and a need for
research' - Ann.N.Y.Acad. Sci. 1986, 477, 261-264
Johnson G.A., D.M.Tramaglini, R.E.Levine, K.Ohno,
N.Y.Choi, S.L.Woo - 'Tensile and viscoelastic properties of
human patellar tendon' - J.Orthop. Res. 1994, 12, 796-803
Johnson T.E. - 'Increased life-span of age-1 mutants in
C.elegans and lower Gompertz rate of aging' - Science 1990,
249, 908-912

Johnson T.E., G.J.Lithgow - ' The search for the genetic

basis of aging: The identification of gerontogenes in the
nematode C.elegans' - J.Am.Geriatric Soc. 1992, 40, 936-945
Johnson T.E., P.M.Tedesco, G.J.Lithgow - 'Comparing
mutants, selective breeding and transgenics in the
dissection of aging processes of C.elegans' - Genetica 1993,
91, 65-77
Jones R.B., R.G.Whitney, J.R.Smith - 'Intramitotic variation
in proliferative potential stochastic events in cellular aging' Mech. Ageing Dev. 1985, 29, 143-149
deJong G.I. J.Traber, P.G.Luiten - 'Formation of
cerebrovascular anomalies in the ageing rat is delayed by
chronic nimodipine application' - Mech. Ageing Dev. 1992,
64, 255-272
Juckett D.A., B.Rosenberg - 'Comparison of the Gompertz
and Weibull functions as descriptors for human mortality
distributions and their intersections' - Mech. Ageing Dev.
1993, 69, 1-31
Jung L.K.L., M.A.Palladino, S.Calvano, D.A.Mark, R.A.Good,
G.Fernandes - 'Effect of caloric restriction on the production
and responsiveness to interleukin 2 in (NZBXNZW)F mice' 'Clin.Immunol. Immunopathol. 1982, 25, 295-301
Kagawa Y. - 'Molecular genetics of mitochondria and
diabetes' - Nippon Rinsho 1994, 52, 2599-2605
Kallerup G., G.Thamsborg, H.Bahtia, O.H.Sorensen 'Quantitation of urinary piridinium cross-links from collagen
by high-performance liquid chromatography' - Scand. J. Clin.
Lab. Invest. 1992, 52, 657-662
Kalu D.K., R.R.Hardin, R.Cokerham, B.P.Yu, B.K.Norling,
J.W.Egan - 'Life-long food restriction prevents senile
osteopenia and hyperparathyroidism in F 344 rats' - Mech.
Ageing Dev. 1984, 26, 103-112
Kalu D.C., D.C.Herbert, R.R.Hardin, B.P.Yu, G.Kaplan,
J.W.Jacob - 'Mechanism of dietary modulation of calcitonin
levels in Fischer rats' - J.Gerontol. 1988, 43, B125-B131
Kannan Y., K.Usami, M.Okada, S.Shimizu, H.Matsuda 'Nerve growth factor suppresses apoptosis of murine

neutrophils' - Biochem. Biophys. Res.Commun. 1992, 186,

1050-1056
Kano Y., Y.Sakano, D.Fujimoto - 'Cross-linking of collagen
by ascorbate-copper ion systems' - J.Biochem. 1987, 102,
839-842
Kantorova V.I. - 'The spatial-temporal organization of the
extracellular matrix' - Ontogenez 1994, 25, 14-30
Karakashian S.J., H.N.Lanners, M.A.Rudzimka - 'Cellular
and clonal aging in the suctorian protozoa Tokophrya
infusionum' - Mech. Ageing Dev. 1984, 26, 217-229
Karhunen P.J., T.Erkinjunti, P.Laippala - 'Moderate alcohol
consumption and loss of cerebellar Purkinje cells' - BMJ 1994,
308, 1663-1667
Karino S., K.Hiwatashi - 'Resistance of germinal nucleus to
aging in Paramecium: evidence obtained by micronuclear
transplantation' - Mech. Ageing Dev. 1984, 26, 51-66
Katsumata K., N.Hayakawa, M.Tanaka, S.Sugiyama,
T.Ozawa - 'Fragmentation of human heart mitochondrial DNA
associated with premature aging' - Biochem. Biophys. Res.
Commun. 1994, 202, 102,110
Katz M.L., M.J.Shanker - 'Development of lipofuscin-like
fluorescence in the retinal pigment epithelium in response to
protease inhibitor treatment' - Mech. Ageing Dev. 1989, 49,
23-40
Kay M.M. - 'Localization of senescent cell antigen on band
3' - Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 5753-5757
Kay M.M. - 'Aging of cell membrane molecules leads to
appearance of an aging antigen and removal of senescent
cells' - Gerontology 1985, 31, 215-235
Kay M.M. - 'Senescent cell antigen: a terminal
differentiation antigen' - Surv. Synth. Pathol. Res. 1985, 4,
227-236
Kay M.M., G.J.Bosman, G.J.Johnson, A.H.Beth - 'Band-3
polymers and aggregates and hemoglobin precipitates in red
cell aging' - Blood Cells 1988, 14, 275-293
Kuppers B.O. - 'Information and the origin of life'- MIT
Press, 1990

Khaliavkin A.V., A.V.Blokhin - 'The long-term limitation of

the proliferation of cells in culture does not lead to their
proliferative aging' - Tsitologia 1994, 36, 465-468
Kim E.K., D.H.Geroski, G.P.Holley, S.I.Urken,
H.F.Edelhauser - 'Corneal endothelial cytoskeletal changes in
F-actin with aging, diabetes and after cytochalasin exposure'
- Am. J. Ophtalmol. 1922, 114, 329-335
Kikugawa K., M.Beppu - 'Involvement of lipid oxidation
products in the formation of fluorescent and cross-linked
proteins' - Chem.Phys. Lipids - 1987, 44, 277-296
Kikugawa K., M.Beppu, T.Kato, S.Yamaki, H.Kasai 'Accumulation of autofluorescent yellow lipofuscin in rat
tissues estimated by sodium-dodecylsulfate extraction' Mech. Ageing Dev. 1994, 74, 135-148
Kim M., M.Otsuka, N.Arakawa - 'Age-related changes in
the pyridinoline content of guinea pigs cartilage and Achilles
tendon colagen' - J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1994, 40, 95-103
Kimura M. - 'The neutral theory of molecular evolution' Cambridge University Press, 1983
King C.M., E.S.Gillespie, P.G.McKenna, Y.A.Barnett - 'An
investigation of mutation as a function of age in humans' Mutat. Res. 1994,316, 79-90
Kipling D., H.J.Cooke - 'Hypervariable ultra-long
telomeres in mice' - Nature 1990, 347, 400-402
Kirkland J.L. - 'Evolution and ageing' - Genome 1989, 31,
398-405
Kirkland J.L. - 'The biochemistry of mammalian
senescence' - Clin. Biochem. 1992, 25, 61-75
Kirkwood T.B. - 'Paths to immortality and back' - Nature
1984, 308, 226
Kirkwood T.B. - 'The nature and causes of ageing' - CIBA
Found. Symp. 1988, 134, 193-207
Kirkwood T.B. - 'Genetic basis of limited cell proliferation' Mutat. Res. 1991, 256, 323-328
Kirkwood T.B., M.R.Rose - 'Evolution of senescence: late
survival sacrificed for reproduction' - Philos. Trans. R.Soc.
1991, 332, 15-24

Kirkwood T.B. - 'Biological origins of ageing' in 'The Oxford

textbook of geriatric medicine' Oxford University Press,
eds.E.J.Grimley, T.F.Evans 1992, 35-40
Klass M.R. - 'A method for the isolation of longevity
mutants in the nematode C. elegans and initial results' Mech. Ageing Dev. 1983, 22, 279-286
Klass M., P.N.Nguyen, A.Dechavigny - 'Age-correlated
changes in the DNA template in the nematode C.elegans' Mech. Ageing Dev. 1983, 22, 253-263
Klausner S.C., A.B.Schwartz - 'The aging heart' - Clin.
Geriatr. Med. 1985, 1, 119-141
Kligman A.M., J.J.Leyden - 'Treatment of photoaged skin
with topical tretinoid' - Skin Pharmacol. 1993, 6, 78-82
Kloeden P.E., R.Rossler, O.E.Rossler - 'Artificial life
extension. The epigenetic approach' - Ann. NY Acad. Sci.
1994, 719, 474-482
Knoll J. - 'The pharmacological basis of the beneficial
effects of (-)deprenyl in Parkinson's and Alzheimer' diseases'
- J. Neural Transm. Suppl. 1993, 40, 69-91
Kopylov V.A., A.F.Revin, A.M.Kuzin - 'The display of
hormesis in the action of quinoid radiotoxins' - Radiobiologia
1993, 33, 347-352
Korsmeyer S.J. - 'Bel-2: an antidote to programmed cell
death' - Cancer Surv. 1992, 15, 105-118
Kosower N.S. - 'Altered properties of erythrocytes in the
aged' - Am.J. Hematol. 1993, 42, 241-247
Kowald A., T.B.Kirkwood - 'Toward a network theory of
ageing: a model combining the free radical theory and the
protein error theory' - J. Theor. Biol. 1994, 168, 75-94
Kovanen V., H.Suominen - 'Age and training-related
changes in the collagen metabolism of rat skeletal muscle' Eur. J. Appl. Physiol. 1989, 58, 765-771
Koyama K., T.Sato, N.Omichi, T.Niyamoto, K.Mimura,
K.Mayeda - 'Relationship between aging and hydroxyproline
content of serum in human being' - Ann. Physiol. Anthropol.
1993, 12, 243-249
Kristal B.S., B.P.Yu - 'The next frontier: Study of the effects
of age and diet on mammalian gene expression' - Kor. J.
Gerontol. 1992, 2, 87-94

Kruk P.A., N.J. Rampino, V.A. Bohr - 'DNA damage and

repair in telomeres: relation to aging' - Proc. Natl.Acad. Sci.
USA 1995, 92, 258-262
Kumazaki T. - 'Cellular aging and expression of
fibronectin' - Hiroshima J. Med. Sci. 1992, 41, 101-104
Kumazaki T., M.Kobayashi, Y.Mitsui - 'Enhanced expression
of fibronectin during in vivo cellular aging of human vascular
endothelial cells and skin fibroblasts' - Exp.Cell Res. 1993,
205, 396-402
Kunisada T., H.Yamagishi, Z.Ogita, T.Kirakawa, Y.Mitsui 'Appearance of extrachromosomal circular DNAs during in
vivo and in vitro ageing of mammalian cells' - Mech. Ageing
Dev. 1985, 29, 89-99
Kuroki T., N.H.Huh - 'Why are human cells resistant to
malignant cell transformation in vitro?' - Jpn. J. Cancer Res.
1993, 84, 1091-1100
Kuznetzova S.M. - 'Polymorphism of heterochromatin
areas on chromosomes 1, 9, 16 and Y in long-lived subjects
and persons of different ages in two regions of the Soviet
Union' - Arch. Gerontol. Geriatr. 1987, 6, 177-186
Lake J.A. - 'What was the first living cell ?' - Nature 1988,
331, 111
Laganiere S., B.P.Yu - 'Anti-lipoperoxidation action of food
restriction' - Biochem. Biophys. Res.Commun. 1987, 145,
1185-1191
Laganiere S., B.P.Yu - 'Effect of chronic food restriction in
aging rats' - Mech. Ageing Dev. 1989, 48, 207-230
Laganiere S., G.Fernandes - 'Study of the lipid
composition of aging Fisher 344 rat lymphoid cells: effect of
long-term caloric restriction' - Lipids 1991, 26, 472-478
Laganiere S., B.P.Yu - 'Modulation of membrane
phospholipid fatty acid composition by age and food
restriction' - Gerontology 1993, 39, 7-18
Lagerlof H., C.G.Nilson 'The biology of ageing arteries. An
integrated view' - Biomed. Pharmacother. 1989, 43, 505-512
Landaw S.A. - 'Factors that accelerate or retard red blood
cell senescence' - Blood Cells 1988, 14, 47-67

Lawson T., S.Stohs - 'Changes in endogenous DNA

damage in aging mice in response to butylated hidroxyanisol
and oltipraz' - Mech. Ageing Dev. 1985, 29, 179-185
Lee H.C., C.Y.Pang, H.S.Hsu, Y.H.Wei - 'Ageing-associated
tandem duplications in the D-loop of mitochondrial DNA of
human muscle' - FEBS Lett. 1994, 354, 79-83
Lee H.C., C.Y.Pang, H.S.Hsu, Y.H.Wei - 'Differential
accumulations of 4977 bp deletion in mitochondrial DNA of
various tissues in human ageing' - Biochim. Biophys. Acta
1994, 1226, 37-43
Lesnikov V.A., W.Pierpaoli - 'Pineal cross-transplantation
(old-to-young and vice versa) as evidence for an endogenous
aging clock' - Ann. NY Acad. Sci. 1994, 719, 456-460
Levine M.S., A.M.Adinolfi, R.S.Fisher, C.D.Hull, D.Guthrie,
N.A. Buchwald - 'Ultrastructural alterations in caudate
nucleus in aged cats' - Brain Res. 1988, 440, 267-279
Levy M.Z., R.C.Allsopp, A.B.Futcher, C.W.Greider,
C.B.Harley - 'Telomere end-replication problem and cell
aging' - J.Mol. Biol. 1992, 225, 951-960
Lewin S. - 'Water extrusion in biological reaction' - J. theor.
Biol. - 1970, 26, 481-495
Lexell J., C.C.Taylor, M.Sjostrom - 'What is the cause of the
ageing atrophy ?' - J. Neurol. Sci. 1988, 84, 275-294
Lezhava T.A. - 'Heterochromatinization as a key factor in
aging' - Mech. Ageing Dev. 1984, 28, 279-287
Li Z.G., Q.Y.Wu - 'A hypothesis on the action of
chromosomal genes' - J. theor. Biol. 1984, 108, 645-661
Lichtman J.W. - 'Rearrangement of synapses during
development' - NIDA Res. Monogr. 1987, 78, 15-29
Liepa G.U., E.J.Masoro, H.A.Bertrand, B.P.Yu - 'Food
restriction as a modulator of age-related changes in serum
lipids' - Am. J.Physiol 1980, 238, E253-E257
Lindsey J., N.I.McGill, L.A.Lindsey, D.K.Green, H.J.Cooke 'In vivo loss of telomeric repeats with age in humans' Mutat. Res. 1991, 256, 45-48
Linnane A.W., C.Zhang, A.Baumer, P.Nagley - 'mtDNA
mutation and the ageing process: bioenergy and
pharmacological intervention' - Mutat. Res. 1992, 275, 195208

Liu X.T., C.A.Stewart, R.L.King, D.A.Danner, R.T. Dell'Orco,

J.K.McClung - 'Prohibitin expression during cellular
senescence of human diploid fibroblasts' - Biochem. Biophys.
Res. Commun. 1994, 201, 409-414
Loken M.K., L.E.Feinendegen - 'Radiation hormesis: Its
emerging significance in medical practice' - Invest. Radiol.
1993, 28, 446-450
Loweson J., S.,Clarke - 'Does the chemical instability of
aspartyl and asparaginyl residues in proteins contribute to
erythrocyte aging ? The role of protein carboxil methylation
reactions' - Blood Cells 1988, 14, 103-118
Luder H.U. - 'Onset of human aging estimated from
hazard functions associated with various causes of death' Mech. Ageing Dev. 1993, 67, 247-259
Luke S., R.Birnbaum, R.S.Verma - 'Centromeric and
telomeric repeats are stable in nonagenarians as revealed by
the double hybridization fluorescent in situ technique' Genet. Anal. Tech. Appl. 1994, 11, 77-80
Lundblad V., J.W.Szostak - 'A mutant with a defect in
telomere elongation leads to senescence in yeast' - Cell
1989, 57, 633-643
Luthra M., D.Ranganathan, AS.Ranganathan,
D.Balasubramanian - 'Racemization of tyrosine in the
insoluble protein fraction of brunescent aging human lens' J. Biol. Chem. 1994, 269, 22678-22682
MacDonald E., W.K.Lee, S.Hepburn, J.Bell, P.J.Scott,
M.H.Dominicrak - 'Advanced glycosylation end products in
the mesenteric artery' - Clin.Chem. 1992, 38, 530-533
Mackay T.F.C. - 'Finding pieces of the puzzle' - Nature
1987, 327, 279-280
Maddox J. - 'Down with the Big Bang' Nature 1989, 340,
425
Magnani M., L.Rossi, V.Stocchi, L.Cucchiarini, G.Piacentini,
G.Fornaini - Mech. Ageing Dev. 1988, 42, 37-47
Maillet M. - 'Biologie cellulaire' - 5-e edition, ed.Masson,
Paris, Milan, Barcelona, Mexico, 1990

Mangan D.F., S.E.Mergenhagen, S.M. Walh - 'Apoptosis in

human monocytes: possible role in chronic inflammatory
diseases' - J.Periodontol. 1993, 64, 461-466
Manuila A., L.Manuila, M.Nicole, H.Lambert- 'Dictionaire
francais de medicine et de biologie' Masson & Cie, Paris,
1971
Marchal G., P.Rioux, M.C.Petit-Taboue, G.Sette,
J.M.Travere, C.Le Poec, P.Courtheoux, J.M.Derlon, J.C.Baron 'Regional cerebral oxigen consumption, blood flow and blood
volume in healthy human aging' - Arch.Neurol. 1992, 49,
1013-1020
Marczynski T.J., J.Artwohl, B.Marczynska - 'Chronic
administration of flumazenil increases life span and protect
rats from age-related loss of cognitive functions' - Neurobiol.
Aging 1994,15, 69-84
Marrot Sinex F. - 'The mutation theory of aging' in
'Theoretical aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic
Press, 1974,p.23-33
Marin-Garcia J., R.Ananthakrishnan, M.J.Goldenthal 'Presence of a mitochondrial DNA deletion in fetal and adult
bovine cardiac tissue' - Biochem. Mol. Biol. Int. 1994, 33,
817-825
Marsden G.M. - 'Science transcended' - Nature 1983, 306,
403
Martin M.,R. El Nabout, C.Lafuma, F.Crechet, J.Remy 'Fibronectin and collagen gene expression during in vitro
aging of pig skin fibroblasts' - Exp. Cell Res. 1990, 191, 8-13
Martin G.R., D.B.Danner, N.J.Holbrook - 'Aging - causes
and defenses' - Annu. Rev. Med. 1993, 44, 419-429
Martin S.J., T.G.Cotter - 'Ultraviolet B irradiation of human
leukaemia HL-60 cells in vitro induces apoptosis' - Int. J.
Radiat. Biol. 1991, 59, 1001-1016
Marusic M. - 'Evolutionary and biological foundation of
malignant tumors' - Med. Hypotheses 1991, 34, 282-287
Marzabadi M.R., C.B. Jones - Heavy metals and
lipofuscinogenesis. A study on myocardial cells cultured
under varying oxidative stress' - Mech. Ageing Dev. 1992, 66,
159-171

Maslansky C.J., G.M.Williams - 'Ultraviolet light-induced

DNA repair synthesis in hepatocytes from species of differing
longevities' - Mech. Ageing Dev. 1985, 29, 191-203
Massie H.R., V.R.Diello, T.R.Williams - 'Iron accumulation
during development and ageing of Drosophila' - Mech.
Ageing Dev. 1985, 29, 215-220
Massie H.R., T.R.Williams, V.R.Aiello - 'Excess dietary
aluminium increases Drosophila's rate of aging' Gerontologia 1985, 31, 309-314
Massie H.R., S.J.Whitney, V.R.Aiello, S.M.Stornick 'Changes in boron concentration during development and
ageing of Drosophila and effect of dietary boron on life
span' - Mech. Ageing Dev. 1990, 53, 1-7
Masoro E.J., M.S.Katz, C.A.McMahan - 'Evidence for the
glication hypothesis of aging from the food restricted rodent
model' - J.Gerontol. 1989(a), 44, B20-B22
Masoro E.J., K.Iwasaki , C.A.Gleiser, C.A.McMahan, E.J.Seo,
B.P.Yu - 'Dietary modulation of the progression of nefrophaty
in aging rats: An evaluation of the importance of protein' Am.J.Clin.Nutr. 1989(b), 49, 1217-1227
Masoro E.J. - 'Dietary restriction and aging' - J.Am. Geriatr.
Soc. 1993, 41, 994-999
Masoro E.J., Compton C., B.P.Yu, H.A.Bertrands - 'Temporal
and compositional dietary restriction modulate age-related
changes in serum lipids' - J.Nutr. 1983, 113, 880-892
Matsuo M., F.Gomi, K.Kuramoto, M.Sagai - 'Food restriction
suppresses an age-dependent increase in the exhalation rate
of pentane from rats: A longitudinal study' - J.Gerontol. 1993,
48, B133-B138
Matsuo M. - 'Oxygen dependency of life span in the
nematode' - Comp. Biochem. Physiol. 1993, 105A, 653-658
Matylevich N.P., B.A.Koral, P.A.Nelipovich, V.N.Afanasiev,
S.R.Umanskii - 'D2O inhibition of interphase thymocite death'
- Radiobiologia 1991, 31, 27-32
Mays P.K., J.E.Bishop, G.J.Laurent - 'Age-related changes in
the proportion of types I and III collagen' - Mech. Ageing Dev.
1988, 45, 203-212

Maximilian C. - 'Timp i destin biologic. Incursiune n

evoluţionismul modern' Ed.Enciclopedic, Bucureti,
1973
Mazin A.L. - 'Loss of total 5-methylcytosine from genome
during cell culture aging coincides with the Hayflick limit ' Mol. Biol. (Mosk) 1993 (a), 27, 895-907
Mazin A.L. - 'Genome loses all 5-methylcytosine a life
span. How is this connected with accumulation of mutations
during aging ?' - Mol.Biol. (Mosk) 1993 (b), 27, 160-173
Mazin A.L. - 'Enzymatic DNA methilation as an aging
mechanism' - Mol. Biol. 1994, 28, 21-51
McCarter R.J., J.Palmer - 'Energy metabolism and aging: a
life-long study of Fisher 344 rats' - Am. J. Physiol. 1992, 263,
E448-E452
McCarty M.F. - 'Longevity effect of chromium picolinate
rejuvenation of hypothalamic function ?' - Med. Hypotheses
1994, 43, 253-265
Medvedev Z.A. - 'Repetition of molecular genetic
information as a possible factor in evolutionary changes in
life span' - Exp.Gerontol. 1972, 7, 227-238
Medvedev Z.A. - 'Age changes of chromatin. A review.' Mech. Ageing Dev. 1984, 28, 139-154
Medvedev Z.A. - 'An attempt at a rational classification of
theories of aging' - Biol. Rev. 1990, 65, 375-398
Mehta N.G. - 'An alternative view of the origin of life' Nature 1986, 324, 415-416
Meier-Ruge W., P.Iwangoff, C.Bertyoni-Freddari - 'What is
the primary and what secondary for amyloid deposition in
Alzheimer's disease' - Ann. NY Acad. Sci. 1994, 719, 230-237
Meyer L.J., R.Stern - 'Age-dependent changes of
hyaluronan in human skin' - J. Invest. Dermatol. 1994, 102,
385-389
Merriam J. - 'A Drosphila clock protein ?' - Nature 1986,
320, 108
Migliorati G., I.Nicoletti, F.Crocicchio, C.Pagliacci,
F.D'Adamio, C.Ricardi - Cell Immunol 1992, 143, 348-356
Miguel J., P.R.Lundgren, K.G.Bensch - 'Effects of oxygennitrogen (1:1) at 760 torr on the life span and fine structure

of Drosophila melanogaster' - Mech. Ageing Dev. 1975, 4, 4157

Miguel J. - 'An update on the mtDNA mutation hypothesis
of cell aging' - Mutat. Res. 1992, 275, 209-216
Mitsui Y., K.Yamamoto, M.Yamamoto, K.Matuoka - 'Cell
surface in senescent and Werner syndrome fibroblasts: their
role in cell proliferation' - Adv. Exp.Med.. Biol. 1985, 190,
567-585
Monji A., N.Morimoto, I.Okuyama, K.Umeno, I.Nagatsu,
Y.Ibata, N.Tashiro - 'The number of noradrenegic and
adrenergic neurons in the brain stem does not change with
age in male Sprague-Dawley rats' - Brain Res. 1994, 641,
171-175
Monji A., N.Morimoto, I.Okuyama, N.Yamashita, N.Tashiro 'Effect of dietary vitamin E on lipofuscin accumulation with
age in the rat brain' - Brain res. 1994, 634, 62-68
Monnier V.M., D.R.Sell, F.W. Abdul Karim, S.N.Emancipator
- 'Collagen browning and cross-linking are increased in
chronic experimental hyperglycemia. Relevance to diabetes
and aging' - Diabetes 1988, 37, 867-872
Monzon M., C.M.Yanes, C.M.Trujillo, A.Marrero - 'Cell death
in the normal development of Gallotia gallote
mesencephalon' - J. Submicrosc. Cytol. 1987, 19, 71-76
Mooradian A.D. - 'Effect of aging on the blood-brain
barrier' - Neurobiol.Aging 1988, 9, 31-39
Mooradian A.D. - 'Biological and functional definition of
the older patients; the role of biomarkers of aging' Oncology 1992, 6, 39-44
Mori N. - 'Toward understanding of the molecular basis of
loss of neuronal plasticity in ageing' - Age Ageing 1993, 22,
5-18
Morita A., M.Kimura, Y.Itokawa - 'The effect of aging on
the mineral status of female mice' - Biol. Trace Elem. Res.
1994, 42, 165-177
Morris H.M. - 'Scientific creationism' - Creation Life
Publishers, 1974
Morris R. - 'Time's arrows; Scientific atitudes toward time'
Simon & Shuster 1985

Morrison M., C.W.Jackson, T.J.Mueller, T.Huang,

M.E.Dokter, W.S.Walker, J.A.Singer, H.H.Edwards - 'Does cell
density correlate with red blood cell age ?' - Biomed.
Biochim.Acta 1987, 46, S79-S83
Morys J., O. Narkiewicz, B. Maciejewska, J. Wegiel, H.M.
Wisniewski - 'Amyloid deposits and loss of neurons in the
claustrum of the aged dog' - Neuroreport. 1994, 5, 18251828
Motizuki M., K.T.Surugi - 'The effect of aging on protein
synthesis in the yeast Saccharomyces cerevisiae' - Mech.
Ageing Dev. 1992, 64, 235-245
Muller W.E., P.S.Aguter, D.J.Prochnow, H.Fasold, A.P.Seve,
C.M.Tsiapalis, M.C.Schroder - 'Age-dependent changes in
mRNA transport (nucleus-cytoplasm)' - Z. Gerontol. 1993, 26,
221-231
Muller-Hocker J., K.Schneiderbanger, F.H.Stefani,
B.Kadenbach - 'Progressive loss of cytochrome-c-oxidase in
the human extraocular muscle in ageing' - Mutat. Res. 1992,
275, 115-124
Munkres K.D. - 'Dominance and complementation
relationships of conidial longevity mutants of Neurospora
crassa' - Mech. Ageing Dev. 1984, 25, 79-89
Munoz G.E., C.P.Sotomayor - 'Ageing-related changes in
Mycoplasma canadense membranes' - J. Appl. Bacteriol.
1992, 72, 51-56
Muradian K.,. E.I.Shinkar - 'Effect of reduced caloric
intake on circadian rhytm of gas exchange and heat
production in old rats' - Vopr. Pitan. 1993, 3, 33-36
Murgia M., P.Pizzo, D.Sandona, P.Zanovello, R.Rizzuto, F. di
Virgilio - 'Mitochondrial DNA is not fragmented during
apoptosis' - J. Biol. Chem. 1992, 267, 10939-10941
Murray A. - 'All's well that ends well' - Nature 1990, 346,
797-798
Murray V. - 'Are transposons a cause of ageing ?' - Mutat.
Res. 1990, 237, 59-63
Nakamura V., M.Takeda, H.Niigawa, F.Kametani,
S.Hariguchi, I.Yoshida, S.Kitajima, T.Nishimura 'Accumulation of amyloid beta-precursor in Purkinje cells and

increase of amino-terminal fragments of APP in cerebrum of

aged rat brain' - Brain Res. 1994, 643, 319-323
Nakano M., T.Mizuno, S.Gotoh - 'Accumulation of cardiac
lipofuscin in crab-eating monkeys (Macaco fascicularis)' Mech. Ageing Dev. 1993, 66, 243-248
Nagaya T., N.Ishikawa, H.Hata, T.Otobe - 'Subclinical and
reversible hepatic effects of occupational exposure to
trichloroethylene' - Int. Arch. Occup. Environ. Health 1993,
64, 561-563
Naresh M.D., B.Brodsky - 'X-ray diffraction studies on
human tendon show age-related changes in collagen
packing' - Biochim.Biophys. Acta 1992, 1122, 161-166
Nash G.B., H.J.Meiselman - 'Red cell and ghost
viscoelasticity effects of hemoglobin concentration and in
vivo aging' - Biophys. J. 1983, 43, 63-73
Nassie H.R., K.A.Kogut - 'Influence of age on mitochondrial
enzyme levels in Drosophila' - Mech. Ageing Dev. 1987, 38,
119-126
Neafsey P.J., H.Boxenbaum, D.A.Ciraulo, D.J.Fournier - 'A
Gompertz age-specific mortality rate model of aging
hormesis and toxicity: fixed dose studies' - Drug Metab. Rev.
1988, 19, 369-401
Neafsey P.J., H.Boxenbaum, D.A.Ciraulo, D.J.Fournier - 'A
Gompertz age-specific mortality rate model of aging
hormesis and toxicity: dose-response studies' - Drug Metab.
Rev. 1989, 20, 111-150
Neary S.J. - 'Ageing and radiation' - Nature 1960, 187, 1018
Newbold R.F., A.P.Cuthbert, M.Themis, D.A.Trott, A.L.Blair,
W.Li - 'Cell immortalization as a key rate-limiting event in
malignant transformation: approaches toward a molecular
genetic analysis' - Toxicol. Lett. 1993, 67, 211-230
Niedermuller H., G.Hofecker, M.Skolicky - 'Changes of
DNA repair mechanisms during the aging of the rat' - Mech.
Ageing Dev. 1985, 29, 221-230
Niedermuller H., G.Hofeker - 'Is selection for extended life
expectancy possible by regularity in aging?' - Z. Gerontol.
1994, 27, 166-171

Niklas K.J. - 'Turning over an old leaf' - Nature 1990, 344,

587
Noy N., H.Schwartz, A.Gafni - 'Age-related changes in the
redox status of rat muscle cells and their role in enzymeaging' - Mech. Ageing Dev. 1985, 29, 63-69
O'Brien F.C., B.Ginsberg - 'Cockayne syndrom: a case
report' - AANA J. 1994, 62, 346-348
O'Connel M.A., N.I.Swislocki - 'Spectrin phosphorylation in
senescent rat erythrocytes' - Mech. Ageing Dev. 1983, 22,
51-70
Odetti P., M.A.Pronzato, G.Noberasco, L.Cosso, N.Traverso,
D.Cottalasso, U.M.Marinari - 'Relationships between glycation
and oxidation related fluorescences in rat collagen during
aging' - Lab. Invest. 1994, 70, 61-67
Oikarinen A. - 'Aging of the skin connective tissue: how to
measure the biochemical and mechanical properties of aging
dermis' - Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 1994,
10, 47-52
Olczyk K. - 'Age-related changes in collagen of human
intervertebral disks' - Gerontology 1992, 38, 196-204
Oldereid N.B., Y Thomassen, A.Attramadal, B.Olaisen,
K.Purvis - 'Concentrations of lead, cadmium and zinc in the
tissues of reproductive organs of men' - J. Reprod. Fertil.
1993, 99, 421-425
Olesen O.F. - 'Tau, amyloid and Alzheimer's syndrom' Ugeskr. Laeger 1994, 156, 1116-1117
Ono T., N.Takahashi, S.Okada - 'Age-associated changes in
DNA methylation and mRNA level of the c-myc gene in
spleen and liver of mice' - Mutat. Res. 1989, 219, 39-50
Ono S., M.Yamauchi - 'Collagen linking of skin in patients
with amyotrophic lateral sclerosis' - Ann.Neurol. 1992, 31,
305-310
Ono T., Y.Uehara, A.Kurishita, R.Tawa, H.Sakurai 'Biological significance of DNA methylation in the ageing
process' - Age Ageing 1993, 22, s34-s43
Orgel L.E. - 'The maintainance of the accuracy of protein
synthesis and its relevance to ageing' - Proc. Nat. Acad. Sci.
US 1963, 49, 517-521

Osiewacz H.D., J.Hermanns - 'The role of mtDNA

rearrangement in aging and human diseases' - Aging 1992,
4, 273-286
Owens S.P., J.J.Cohen - 'Identification of genes involved in
programmed cell death' - Cancer Metastasis Rev. 1992, 11,
149-156
Parasassi T., M.Di Stefano, G.Ravagnan, O.Saporo,
E.Graton - 'Membrane aging during cell growth ascertained
by Laurdan generalized polarization' - Exp. Cell. Res. 1992,
202, 432-439
Parchment R.E. - 'The implications of a unified theory of
programmed cell death, polyamines, oxyradicals and
histogenesis in the embryo' - Int. J. Dev. Biol. 1993, 37, 75-83
Park D. - 'The foot inaudible and noiseless' - Nature 1985,
314, 687
Parker G.A., J.Maynard Smith - 'Optimality theory in
evolutionary biology' - Nature 1990, 348, 27-33
Pertridge L., N.H.Barton - 'Evolution of aging: testing the
theory using Drosophyla' - Genetica 1993, 91, 89-98
Paula-Barbosa M.M., F.Brandao, M.C.Pinho, J.P.Andrade,
M.D.Madeira, A.Cadete-Leite - 'The effect of piracetam on
lipofuscin of the rat cerebellar and hyppocampal neurons
after long-term alcohol treatment and withdrawal: a
quantitative study' - Alcohol Clin. Exp.Res. 1991, 15, 834-838
Pedigo N.W. Jr - 'Neurotransmitter receptor in aging' - Life
Sci. 1994, 55, 1985-1991
Peleg I., Z.Greenfeld, H.Cooperman, S.Shoshan - 'Type I
and type III collagen mRNAS levels in kidney regions of old
and young rats' - Matrix 1993, 13, 281-287
Pelough V., I.M.Dixon, I.Golfman, R.E.Beamish, N.S.Dhalla
- 'Role of extracellular matrix proteins in heart function' Mol. Cell. Biochem. 1993, 129,, 101-120
Penrose O. - 'Improving on Newton' - Nature 1984, 310,
341
Pereira-Smith O.M., Y.Ning - 'Molecular genetic studies of
cellular senescence' - Exp. Gerontol. 1992, 27, 519-522

Philips S.K., S.A.Bruce, R.C.Woledge - 'In mice the muscles

weakness due to age is absent during stretching' - J. Physiol.
1991, 437, 63-70
Phillips C.L., S.B.Combs, S.R.Pinnell - 'Effects of ascorbic
acid on proliferation and collagen synthesis in relation to the
donor age of human dermal fibroblasts' - J. Invest. Dermatol.
1994, 103, 228-232
Philipson L., V.Sorrentino - 'From growth arrest to growth
suppression' - J. Cell Biochem. 1991, 46, 95-101
Piacentini M., F.Autuori, L.Dini, M.G.Farrace, L.Ghibelli,
L.Piredda, L.Fessus - Cell Tissue Res. 1991, 263, 227-230
Piccinini G., G. Minetti, C. Balduini, A. Brovelli - 'Oxidation
state of glutathione and membrane proteins in human red
cells of different age' - Mech. Ageing Dev. 1995, 78, 15-26
Pienta K.J., R.H.Getzenberg, D.S.Coffey - 'Characterization
of nuclear morphology and nuclear matrices in ageing
human fibroblasts' - Mech. Ageing Dev. 1992, 62, 13-24
Pierpaoli W., W.Regelson - 'Pineal control of aging: effect
of melatonin and pineal grafting on aging mice' - Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1994, 91, 787-791
Piko L., K.J.Bulpitt, R.Meyer - 'Structural and replicative
forms of mtDNA in tissues from adult and senescent BALB/C
mice and Fischer 344 rats' - Mech. Ageing Dev. 1984, 26,
113-131
Pillow M., S.Bendix - 'A question of cellular immortality' Nature 1985, 318, 317
Plavnik I., J.P.McMurtry, R.W.Rosebrough - 'Effects of early
food restriction in broilers' - Growth Spring 1986, 50, 68-76
Pokras R.S. - 'A possible role of glutamat in the aging
process' - Med. Hypotheses 1994, 42, 253-256
Postelnicu D., Al.Chira, V.Shleanu - 'Introducere n
gerontologie' - Ed.Academiei, Bucureti, 1969
Postelnicu T., P.Tutu - 'Metode matematice n medicin i
biologie' - Ed.Tehnic, Bucureti, 1971
Powell J.T., N.Vine, M.Crossman - 'On the accumulation of
D-aspartate in elastin and other proteins of the ageing aorta'
- Atherosclerosis 1992, 97, 201-208
Price H. - 'A point on the arrow of time' - Nature 1989,
340, 181-182

Radner W., H.Hoger, B.Lubec, H.Salzer, G.Lubek - 'Larginine reduces kidney collagen accumulation and Nepsilon-carboxymethil-lysine in the aging NMRI-mouse' - J.
Gerontol. 1994, 49, M44-M46
Rdulescu C. - 'Apa grea' - Ed. Tehnic, Bucureti, 1959
Ramsay W.N. - 'Age-related storage of iron in the liver of
horses' - Vet. Res. Commun. 1994, 18, 261-268
Rapp L.M., P.L.Fisher, C.H.Sheinberg - 'Impact of lipofuscin
on the retinal pigment epithelium: electroretinographic
evaluation of a protease inhibition model' - Graefes Arch.
Clin. Exp. Ophtalmol. 1994, 232, 232-237
Rao K.S., L.A.Loeb - 'DNA damage and repair in brain:
relationship to aging' - Mutat. Res. 1992, 275, 317-329
Rasoamanantena P., J.Labat-Robert, S.Goldstein 'Variations de la biosynthese et quantification de l'ARNm de
la fibronectine humaine au cours du vieillisement en culture'
- CR Seances Soc. Biol. Fil. 1993, 187, 238-246
Rattan S.I., B.F.Clark - 'Kinetin delays the onset of ageing
characteristics in human fibroblasts' - Biochem. Biophys.
Res. Commun. 1994, 201, 665-672
Rayssiguier Y., J.Durlach, E.Gueux, E.Rock, A.Mazur 'Maghnesium and ageing. I. Experimental data: importance
of oxidative damage' - Magnes. Res. 1993, 6 369-378
Reaven E., G.M.Reaven - 'Structure and function changes
in the endocrine pancreas of aging rats with reference to the
modulating effects of exercise and caloric restriction' - J. Clin.
Invest. 1981, 68, 75-84
Reiff T.R. - 'Water and aging' - Clin. Geriatr. Med. 1987, 3,
403-411
Reihsner R., E.J.Menzel - 'Mechanical changes in rat tail
tendon induced by dibasic amino acids as a function of age' Biorheology 1994, 31, 37-55
Reiser K., C.McGee, R.Rucker, R.McDonald - 'Effects of
aging and caloric restriction on extracellular matrix
biosynthesis in a model of injury repair in rats' - J. Gerontol.
1995, 50A, 840-847
Reiser K.M., M.A.Amigable, J.A.Last - 'Nonenzymatic
glycation of type I collagen. The effects of aging on

preferential glycation sites' - J.Biol.Chem. 1992, 267, 2420724216

Reiser K.M. - 'Influence of age and long-term dietary
restriction on enzymatically mediated cross-links and
nonenzymatic glycation of collagen in mice' - J. Gerontol.
1994, 49, B71-B79
Reznic D.A., H.Bryga, H.Endler - Nature 1990, 357-359
Richard F., M.Muleris, B.Dutrillaux - 'The frequency of
micronuclei with X chromosome increases with age in human
females' - Mutat. Res. 1994, 316, 1-7
Richter C. - 'Reactive oxigen and DNA damage in
mitochondria' - Mutat. Res. 1992, 275, 249-255
Ricketts W.G., M.C.Birchenall-Sparks, J.P.Hardwick,
A.Richardson - 'Effect of age and dietary restriction on
protein synthesis by isolated kidney cell' - J. Cell Physiol.
1985, 125, 492-498
Riggs J.E. - 'Aging and mortality: manifestations of
increasing informational entropy of the genome?' - Mech.
Ageing Dev. 1993, 66, 249-256
Riggs J.E. - 'Aging, genomic entropy and carcinogenesis' Mech. Ageing Dev. 1994, 72, 165-181
Ritz S., A.Turzynski, H.W.Schutz - 'Estimation of age at
death based on aspartic acid racemization in noncollagenous
bone proteins' - Forensic Sci. Int. 1994, 69, 149-159
Ritz S., H.W.Schutz - 'Aspartic acid racemization in
intervertebral discs as an aid to post-mortem estimation of
age at death' - J. Forensic Sci. 1993, 38, 633-640
Robert L., M.P.Jacob, C.Frances, G.Godeau, W.Hornebeck 'Interaction between elastin and elastases and its role in the
aging of the arterial wall, skin and other connective tissues.
A review.' - Mech. Ageing Dev. 1984, 28, 155-166
Robert L. - 'Le vieillisement du tissu conjonctif. Aspects
moleculaires et cellulaires' - Phlebologie 1986, 39, 783-790
Rockstein M. - 'The genetic basis for longevity' in
'Theoretical aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic
Press, 1974,p.1-11
Rosenberg B., G.Kemeny, L.G.Smith, I.D.Skurnick,
M.J.Bandurski - 'The kinetics and thermodynamics of death in

multicellular organisms' - Mech. Ageing Dev. 1973, 2, 275293

Roughley P.J., E.R.Lee - 'Cartilage proteoglycans: structure
and potential functions' - Micros. Res. Tech. 1994, 28, 385397
Rozovski S.J., M.E.Temkin - 'Protein malnutrition in aged
rats, an experimental model' - J.Nutr. 1984, 1199-1203
Rubin M.G. - 'The clinical use of alpha hydroxy acids' Australas. J. Dermatol. 1994, 35, 29-33
Ruiz-Torres A., A.Gimeno, F.Munoz - 'Atherosclerosis as a
physiological manifestation of aging for measuring the rate
of aging' - Z. Gerontol. 1994, 27, 172-176
Ruckman J.L., P.A.Luvalle, K.E.Hill, M.G.Giro, J.M.Davidson 'Phenotypic stability and variation of the porcine aorta:
collagen and elastin production' - Matrix. Biol. 1994, 14, 135145
Rumsey W.L., Z.V.Kendrick, J.W.Starnes - 'Bioenergetics in
the Fischer 344 rats: effect of exercise and food restriction' Exp. Gerontol. 1987, 22, 271-287
Rustig R.L. - 'Why do we age ?' - Scientific American December 1922, 87-95
Rusu V., T.Baran, D.D.Brăniteanu - 'Biomembrane
i patologie' vol.1 ed. Medical Bucureti 1988
Ryan Q.C., I.M.Goonewardene, D.M.Murasco - 'Extension
of life span of human T lymphocytes by transfection with
SV40 large T antigen' - Exp. Cell Res. 1992, 199, 387-391
Ryan P.A., V.M.Maher, J.J.Cormick - 'Failure of infinite life
span human cells from different immortality
complementation groups to yield finite life span hybrids' - J.
Cell Physiol. 1994, 159, 151-160
Sadeh M. - 'Effects of aging on skeletal muscle
regeneration' - J. Neurol. Sci. 1988, 87, 67-74
Sager R. - 'Senescence as a mode of tumor suppresion' Environ. Health. Perspect. 1991, 93, 59-62
Shleanu V. - 'Omul i mbătrnirea' - Ed.
Enciclopedic Romn, Bucureti, 1971
Shleanu V. - 'Dinamica i problematica antropologic a
perioadei adulte' - Varia Anthropologica 1974, 9, 1-72

Sapolsky R.M., C.E.Finch - 'On growing old' - The Sciences

1991, March-April, 1-4
Sasaki M., T.Honda, H.Yamada, N.Wake, J.C.Barrett,
M.Oshimura - 'Evidence for multiple pathways to cellular
senescence' - Cancer Res. 1994,54, 6090-6093
Savage B., P.R.McFadden, S.R.Hanson, L.A.Harker - 'The
relation of platelet density to platelet age: survival of low
and hight density Iridium 111- labeled platelets in Baboons' Blood 1986, 68, 386-393
Scarpace P.J., B.P.Yu - 'Diet restriction retards the agerelated loss of beta-adrenergic receptors and adenylate
cyclase activity in rat lung' - J.Gerontol. 1987, 42, 442-446
Schapira A.H., Cooper J.M. - 'Mitochondrial function in
neurodegeneration and ageing' - Mutat. Res. 1992, 275, 133143
Schiegl W.E., J.C.Vogel - 'Deuterium content of organic
matter' - Earth Planet Sci. Lett. 1970, 7, 307
Schipper H.M., G.Yang, E.Wang - ' Expression of terminin,
a senescence-related cytoplasmic protein, in the aging rat
brain' - Brain Res. 1994, 635, 224-230
Schlepper-Schafer J., V.Kolb-Bachofen - 'Red cell aging
rezults in a change of cell, surface carbohydrate epitopes
allowing for recognition by galactose-specific receptors of rat
liver macrophages' - Blood Cells 1988, 14, 259-274
Schmucker D.L., H.G.Sachs - 'Age-dependent alterations
in rat ventricular myocardium: a quantitative analysis' Mech. Ageing. Dev. 1985, 31, 89-101
Schroder H.C., R.Messer, H.J.Breter, W.E.Muller - 'Evidence
for age-dependent impairment of ovalbumin heterogeneous
nuclear RNA processing in hen oviduct' - Mech. Ageing Dev.
1985, 30, 319-324
Schrodinger E - 'Ce este viaţa' i 'Spirit i materie' Ed.Politic, Bucureti, 1980
Schukking R.F., R.H.Plasterk - 'TCA, the putative
transposase of the C.elegans' - Nucleic Acid Res. 1990, 18,
895-900
Schulte-Hermann R., W.Bursch, B.Kraupp-Grasl,
F.Oberhammer, A.Wagner - 'Programmed cell death and its

protective role with particular references to apoptosis' Toxicol. Lett. 1992, 64, 569-574
Schwartz L.M., S.W.Smith, M.E.Jones, B.A.Osborne - 'Do all
programmed cell deaths occur via apoptosis ?' - Proc. Natl.
Acad. Sci. 1993, 90, 980-984
Scott J.E. - 'Oxygen and the connective tissues' - Trends
Biochem. Sci. 1992, 17, 340-343
Seaman G.V.F., R.J.Knox, F.J.Nordt, D.H.Regan - 'Red cell
aging. I. Surface charge density and syalic acid content of
density-fractionated human erythrocytes' - Blood 1977, 50,
1001-1011
Sell D.R., R.H.Nagaraj, S.K.Grandhee, P.Odetti, A.Lapolla,
J.Fogarth, V.M.Monnier - 'Pentosidine: a molecular marker for
the cumulative damage to proteins in diabetes, aging and
uremia' - Diabetes Metab. Rev. 1991, 7, 239-251
Sensi M., F.Pricci, D.Andreani, U Di Mario - 'Advanced
nonenzymatic glycation endproducts: their relevance to
aging and the pathogenesis of late diabetic complications' Diabetes Res. 1991, 16, 1-9
Shay J.W., H.Werbin - 'New evidence for the insertion of
mitochondrial DNA into the human genome: significance for
cancer and aging' - Mutat.Res. 1992, 275, 227-235
Shimokawa I., B.P.Yu, Y.Higami, T.Ikeda, E.J.Masoro 'Dietary restriction retards onset but not progression of
leukemia in male F344 rats' - J. Gerontol. 1993, 48, B68-B73
Shimokawa I., Y.Higami, G.B.Hubbard, C.A.McMahan,
E.J.Masoro, B.P.Yu - 'Diet and suitability of the male Fischer
344 rat as a model for aging reaserch' - J. Gerontol. 1993, 48,
B27-B32
Shinozuka T. - 'Changes in human red blood cells during
aging in vivo' - Keio J. Med. 1994, 43, 155-163
Simpson V.J., T.E.Johnson, R.F.Hammen - 'C.elegans DNA
does not contain 5-methyl cytosine at any time during
development and aging' - Nucleic Acid Res. 1986, 14, 67116719
Singh S.M., J.F.Toles, J.Reaume - 'Genotype and age
associates in vivo cytogenetic alteration following mutagenic
exposures in mice' - Can. J. Genet. Cytol. 1986, 28, 286-93

Sinex F.M. - 'The mutation theory of aging' in 'Theoretical

aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic Press, 1974,
p.23-33
Singhal R.P., L.L.Mays-Hoopes, G.L.Eichhorn - 'DNA
methylation in aging of mice' - Mech. Ageing Dev. 1987, 41,
199-210
Sinkovics J.G. - 'Programmed cell death (apoptosis): its
virological and immunological connection' - Acta Microbiol.
Hung. 1991, 38, 321-324
Skepper J.N., V.Navaratnam - 'Lipofuscin formation in the
myocardium of juvenile golden hamsters: an ultrastructural
study including staining for acid phosphatase' - J. Anat. 1987,
150, 155-167
Slagboom P.E., S.Droog, D.I.Boomsma - Genetic
determination of telomere size in humans: a twin study of
three age' - An. J.Hum. Genet. 1994,55,876-882
Smith D.O. - 'Cellular and molecular correlates of aging in
the nervous system' - Exp. Gerontol. 1988, 23, 399-412
Smith-Sonneborn J. - 'Longevity in the protozoa' - Basic
Life Sci. 1987, 42, 101-109
Sohal R.S. - 'Oxygen consumption and life span in the
adult house fly Musca domestica' - Age 1982, 5, 21-24
Sohal R.S., R.G.Bridges, E.A.Howes - 'Relationship
between lipofuscin granules and polyunsaturated fatty acids
in the house fly, Musca domestica - Mech. Ageing Dev.
1984, 25, 355-363
Sohal R.S., R.G.Allen, K.J.Farmer, J.Procter - 'Effect of
physical activity on superoxide dismutase, catalase,
inorganic peroxides and gluthation in the adult male
housefly, Musca domestica' - Mech. Ageing. Dev. 1984, 26,
75-81
Sohal R.S., R.G.Allen, K.J.Farmer, R.K.Newton - 'Iron
induces oxidative stress and may alter the rate of aging in
the house fly Musca domestica' - Mech. Ageing Dev. 1985,
32, 33-38
Sohal R.S., Allen R.G. - 'Oxidative stress as a causal factor
in differentiation and aging: a unifying hypothesis' - Exp.
Gerontol. 1990, 25, 499-522

Sohal R.S., - 'Hydrogen peroxid production by

mitochondria may be a biomarker of aging' - Mech. Ageing
Dev. 1991, 60, 189-198
Sohal R.S., Brunk U.T. - 'Mitochondrial production of prooxidants and cellular senescence' - Mutat. Res. 1992, 275,
295-304
Sohal R.S. - 'The free radical hypothesis of aging: an
appraisal of the current status' - Aging Clin. Exp. Res. 1993,
5, 3-17
Sohal R.S., H.H.Ku, S.Agarwal, M.J.Forster, H.Lal 'Oxidative damage, mitochondrial oxidant generation and
antioxidant defenses during aging and in response to food
restriction in the mouse' - Mech. Ageing Dev. 1994,74, 121133
Somlyai G., G.Jancso, G.Jakli, K.Vass, B.Barna, V.Lakics,
T.Gaal - 'Naturally occuring deuterium is essential for the
normal growth rate of cells' - FEBS Lett. 1993, 317, 1-4
Sonneborn T.M., M.Rofolko - 'Aging in the P.tetraurelia
multimicronucleation complex' - J.Protozool. 1957, 4, 21
Sonneborn T.M. - 'Enormous differences in length of life of
closely related ciliates and their significance' - in 'The biology
of aging' Strehler et al. eds. publ.no.6 Am.Inst.Biol.Sci.Washington 1960
Sonneborn T.M., R.Dippell - 'Cellular changes with age in
Paramecium' in 'The biology of aging' Strehler et al. eds.
publ.no.6 - Am.Inst.Biol.Sci.Washington 1960
Sonneborn T.M., M.Schneller - 'Age-induced mutation in
Paramecium' in 'The biology of aging' Strehler et al. eds.
publ.no.6 - Am.Inst.Biol.Sci.Washington 1960
Soong N.W., D.R.Hinton, G.Cortopassi, N.Arnheim 'Mosaicism for a specific somatic mitochondrial DNA
mutation in adult human brain' - Nat. Genet. 1992, 2, 318323
Starnes J.W., G.Cantu, R.P.Farrar, J.P.Kahrer - 'Skeletal
muscle lipid peroxidation in exercised and food-restricted
rats during aging' - J. Appl. Physiol. 1989, 67, 69-75
Stedman T.L. - 'Medical Dictionary' ed.21, Williams &
Wilkins Company, Baltimore, 1966

Stein J.M., H.A.Padykula - 'Histochemical classification of

individual skeletal muscle fibres of the rat' - Am. J. Anat.
1962, 110, 103
Stewart J., M.J.Meaney, D.Aitken, L.Jensen, N.Kalent - 'The
effect of acute and life-long food restriction on basal and
stress-induced serum corticosterone levels in young and
aged rats' - Endocrinology 1988, 123, 1934-1941
Stone J.F., A.A. Sandberg - 'Sex chromosome aneuploidy
and aging' - Mutat. Res. 1995, 338, 107-113
Strehler B.L., A.S.Mildvan - 'General theory of mortality
and aging' - Science 1960, 132, 14-21
Strehler B.L. - 'On the mechanism of temperature life
shortening in Drosophila melanogaster' - J.Gerontol. 1961,
16, 2
Strehler B.L. - 'Time, cells and aging' - Academic Press,
New York and London, 1962
Strehler B.L. - 'Genetic instability as the primary cause of
human aging' - Exp. Gerontol. 1986, 21, 283-319
Sturrok R.R. - 'Age-related changes in neuron number in
the mouse lateral vestibular nucleus' - J. Anat. 1989 b, 166,
227-232
Sturrock R.R. - 'Loss of neurons from the intracerebellar
nuclei of the ageing mouse' - J. Hirnforsch. 1989 b, 30, 517519
Sturrock R.R. - 'Stability of neuron number in the ageing
mouse paraventricular nucleus' - Anat. Anz. 1992, 174, 337340
Su C.M., D.E.Brash, A.Turturro, R.W.Hart - 'Longevitydependent organ-specific accumulation of DNA damage in
two closely related murine species' - Mech. Ageing Dev.
1984, 27, 239-247
Sugawa M., T.May - 'Age-related alteration in signal
transduction: involvement of the cAMP cascade' - Brain Res.
1993, 618, 57-62
Suter P.M., W.Vetter - 'Importance of and need for
vitamins in old age' - Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1994, 83,
262-266

Suzuki T., G.L.Dale - 'Senescent erythrocytes: Isolation in

vivo aged cells and their biochemical characteristics' - Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 1647-1651
Suzuki K., T.Tadakuma, H.Kizaki - 'Modulation of
thymocyte apoptosis by isoproterenol and prostaglandin E2'
- Cell Immunol. 1991, 134, 235-240
Svendsen L., S.I.Rattan, B.F.Clark - 'Testing garlic for
possible anti-ageing effects on long-term growth
characteristics, morphology and macromolecular synthesis
of human fibroblastes in culture' - J.Ethnopharmacol. 1994,
43, 125-133
Szamosi T., J.Szollar, V.Meggyesi, D.Wilhelm, H.Bodanszky,
J.Matyus - 'Serum cholesterol and triglyceride levels in
progeria as a model of ageing' - Mech. Ageing Dev. 1984,
28, 243-248
Takada Y., N.Ogata, H.Okhuma, M.Uyama - 'Age-related
changes in Bruch's membrane of the senescence
accelerated mouse' - Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1993, 97,
595-601
Takada Y., H.Ohkuma, N.Ogata, M.Matsushima,
K.Sugasawa, M.Uyama - 'Proteoglycan in Bruch's membrane
of senescence accelerated mouse' - Nippon Ganka Gakkai
Zasshi 1994, 98, 469-476
Takahashi K. - 'Non-enzymatic weakening of myofibrilar
structures during conditioning of meat: calcium ions at 0.1
mM and their effect on meat tenderization' - Biochimie 1992,
74, 247-250
Takahashi M., K.Kushida, T.Ohishi, K.Kawana, H.Hoshino,
A.Uchiyama, T.Inoue - 'Quantitative analysis of cross-links
pyridinoline and pentosidine in articular cartilage of patiens
with bone and joint disorders' - Arthritis Rheum. 1994, 37,
724-728
Takano Y.S., B.V.Harmon, J.F.Kerr - 'Apoptosis induced by
mild hyperthermia in human and murine tumour cell lines: a
study using electron microscopy and DNA gel
electrophoresis' - J. Pathol. 1991, 163, 329-336
Takasaki I., T.Takizawa, K.Sugimoto, E.Gotoh, H.Shionoiri,
M.Ishii - 'Effects of hypertension and aging on fibronectin

expression in aorta of Dahl salt-sensitive rats' - Am. J.

Physiol. 1994, 267, H1523-1529
Takasawa M., M.Hayakawa, S.Sugiyama, K.Hattori, T.Ito,
T.Ozawa - 'Age-associated damage in mitochondrial function
in rat hearts' - Exp. Gerontol. 1993, 28, 269-280
Tanaka S., G.Avigad, B.Brodsky, E.F.Eikenberry - 'Glycation
induces expansion of the molecular packing of collagen' - J.
Mol. Biol. 1988, 203, 495-505
Tao K.S., J.A.Heddle - 'The accumulation and persistence
of somatic mutation in vivo' - Mutagenesis 1994, 9, 187-191
Targovnik H.S., S.E.Locher, T.F.Hart, A.V.Hariharan - 'Agerelated changes in the excision repair capacity of Turbatrix
aceti' - Mech. Ageing Dev. 1984, 27, 73-81
Tawa R., S.Ueno, K.Yamamoto, Y.Yamamoto, K.Sagisaka,
R.Katakura, T.Kayama, T.Yoshioto, H.Sakurai, T.Ono 'Methylated cytosine level in human liver DNA does not
decline in aging processes' - Mech. Ageing Dev. 1992, 62,
255-261
Thakur M.K., T.O.Ka, Y.Natori - 'Gene expression and
aging' - Mech. Ageing Dev. 1993, 66, 283-298
Thaw H.H., V.P.Collins, U.T.Brunk - 'Influence of oxygen
tension, pro-oxidants and antioxidants on the formation of
lipid peroxidation products (lipofuscin) in individual
cultivated human glial cells' - Mech. Ageing Dev. 1984, 24,
211-223
Thomas D.P., R.J.McCormick, S.D.Zimmerman,
R.K.Vadlamudi, L.E.Gosselin - 'Aging and training-induces
alterations in collagen characteristics of rat left ventricle and
papillary muscle' - Am. J. Physiol. 1992, 263, H778-H783
Thorsness P.E. - 'Structural dynamics of the mitochondrial
compartment' - Mutat. Res. 1992, 275, 237-241
Thweatt R., S.Goldstein - 'Werner syndrome and biological
ageing: a molecular genetic hypothesis' - Bioessays 1993,
15, 421-426
Totter J.R. - 'Food restriction, ionizing radiation and natural
selection' - Mech. Ageing Dev. 1985, 30, 261-271
Trainor K.J., D.J.Wigmore, A.Chrysostomou, J.L.Dempsey,
R.Seshadri, A.A.Murley - 'Mutation frequency in human

lymphocytes increases with age' - Mech. Ageing Dev. 1984,

27, 83-86
Tsuchida M., T.Miura, K.Aibara - 'Lipofuscin and lipofuscinlike substances' - Chem. Phys. Lipids 1987, 44, 297-325
Turpeenoja L., R.F.Villa, G.Magri, A.M.Guilfrida Stella 'Changes of mitochondrial membrane proteins in rat
cerebellunm during ageing' - Neurochem. Res. 1988, 13,
859-865
Undie A.S., E.Friedman - 'Diet restriction prevents aginginduced deficits in brain phosphoinositide metabolism' J.Gerontol. 1993, 48, B62-B67
Van Ewijk P.H., J.A.Hoekstra - 'Calculation of the EC 50 and
its confidence interval when subtoxic stimulus is present' Ecotoxical. Environ. Safety 1993, 25, 25-30
Vanflateren J.R. - 'Oxidative stress and ageing in
C.elegans' - Biochem. J. 1993, 292, 605-608
Van Gasen P., N. van Lerberge - 'Potential and limitations
of cultivated fibroblasts in the study of senescence in
animals. A review on the murine skin fibroblasts system' Arch. Gerontol. Geriatr. 1988, 7, 31-74
Vaughan D.W. - 'Effects of advancing age on peripheral
nerve regeneration' - J. Comp. Neurol. 1992, 323, 219-237
Vaux D.L. - 'Toward an understanding of the molecular
mechanisms of physiological cell death' - Proc. Natl. Acad.
Sci. 1993, 90, 786-789
Vaziri H., F.Schachter, I.Uchida, L.Wei, X.Zhu, R.Efros,
D.Cohen, C.B.Harley - 'Loss of telomeric DNA during aging of
normal and trisomy 21 human lymphocytes' - Am.J. Hum.
Genet. 1993, 52, 661-667
Vaziri H., W.Dragowska, R.C.Allsopp, T.E.Thomas,
C.B.Harley, P.M.Lansdorp - 'Evidence for a mitotic clock in
human hematopoietic stem cells: loss of telomeric DNA with
age' - Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 9857-9860
Velthuis-te Wierik E.J., H. van der Berg, G.Schaafsma,
H.F.Hendriks, A.Brouwer - 'Energy restriction, a useful
intervention to retard human ageing? Results of a feasibility
study' - Eur. J. Clin. Nutr. 1994, 48, 138-148

Venable M.E., G.C.Blobe, L.M.Obeid - 'Identification of a

defect in the phospholipase D/ diacyl glycerol pathway in
cellular senescence' - J. Biol. Chem. 1994, 269, 26040-26044
Vilim V., A.J. Fosang - 'Proteoglycan isolated from
dissociative extracts of differently aged human articular
cartilage' - Biochem. J. 1994, 304, 887-894
Vincent S.L., A.Peters, J.Tigges - 'Effects of aging on the
neurons within area 17 of rhesus monkey cerebral cortex' Anat. Rec. 1989, 223, 329-341
Vincenzi F.F., T.R.Hinds - 'Decreased Ca pump ATP-ase
activity associated with increased density in human red
blood cells' - Blood Cells 1988, 14, 139-159
Vitellaro-Zuccarello L., R.Garbelli, V.D.Rossi 'Immunocytochemical localization of collagen types I, III and
IV and fibronectin in the human dermis. Modification with
ageing' - Cell Tissue Res. 1992, 268, 505-511
Vitellaro-Zuccarello L., S.Cappelletti, V.Dal Pozzo Rossi,
M.Sari-Gorla - 'Stereological analysis of collagen and elastic
fibers in the normal human dermis' - Anat. Rec. 1994, 238,
153-162
Vlassara H., J.Valinsky, M.Brownlee, C.Cerami,
S.Nishimoto, A.Cerami - 'Advanced glycosylation
endproducts on erythrocyte cell surface induce receptormediated phagocytosis by macrophages. A model for
turnover of aging cells' - J. Exp. Med. 1987, 166, 539-549
Vomel T., D.Platt - 'Phagocytic activity of the
reticulohistiocyte system in rabbits after splenectomy and
activation with ink' - Mech. Ageing Dev. 1981, 17, 267-273
Von Hahn H.P. - 'The regulation of protein synthesis in the
aging cell' - Exp. Gerontol. 1970, 5, 323-334
Von Zglinicki - 'A mitochondrial membrane hypothesis of
aging' - J. theor. Biol. 1987, 127, 127-132
Von Zglinicki T., U.T.Brunk - 'Intracellular interactions
under oxidative stress and aging: a hypothesis' - Z.Gerontol.
1993, 26, 215-220
Wadhwa R., S.C.Kaul, Y.Mitsui - 'Cellular mortality to
immortalization: mortalin' - Cell. Struct. Funct. 1994, 19, 110

Wang E. - 'Characterization of the absence of a unique

DNA-binding protein in senescent but not in their young
growing and nongrowing counterparts provides the means to
mark the final stage of the cellular aging process' - Exp.
Gerontol. 1992, 27, 503-517
Watson J.D., N.H.Hopkins, J.W.Roberts, J.A.Steitz,
A.M.Weiner - 'Molecular biology of the gene'-The Benjamin
Cummings Publishing Company Inc., 1987
Ward J.M., J.L.Stevens, N.Konishi, Y.Kurata, H.Uno,
B.A.Diwan, T.Ohmori - 'Vimentin metaplasia in renal cortical
tubules of preneoplastic, neoplastic, aging and regenerative
lesions of rats and humans' - Am. J. Pathol. 1992, 141, 955964
Watanabe-Fukunaga R., C.I.Brannan, N.Itoh, S.Yonehara,
N.G.Copeland, N.A.Jenkins, S.Nagata - 'The cDNA structure,
expression and chromosomal assignement of the mouse fas
antigen' - J. Immunol. 1992, 148, 1274-1279
Watkin D.M. - 'Handbook of nutrition, health and ageing' Noyes Publications, Park Ridge, New Jersey 1983
Wei Y.H. - 'mt-DNA alteration as ageing-associated
molecular events' - Mutat. Res. 1992, 275, 145-155
Wess T.J., L.Wess, A.Miller, R.M.Lindsay, J.D.Baird - 'The in
vivo glycation of diabetic tendon collagen studied by neutron
diffraction' - J. Mol. Biol. 1993, 230, 1297-1303
West M.D. - 'The cellular and molecular biology of skin
aging' - Arch. Dermatol. 1994, 130, 87-95
Weindruch R., R.L.Walford, S.Fligiel, D.Guthrie - 'The
relation of aging in mice by dietary restriction: longevity,
cancer, immunity and lifetime energy intake' - J. Nutr. 1986,
116, 641-654
White F.A., C.L.Bunn - 'Restriction enzyme analysis of
mitochondrial DNA in aging human cell' - Mech. Ageing Dev.
1985, 30, 153-168
White L., J.Ringo, H.Dowse - 'A circadian clock of
Drosophila: effects of deuterium oxide and mutation at the
period locus' - Chronobiol. Int. 1992, 9, 250-259
Wilkie A.O.M., J.Lamb, P.C.Harris, R.D.Finney, D.R.Higgs 'A truncated human chromosome 16 associated with alpha-

thalassaemia is stabilized by addition of telomeric repeat

(TTAGGG)' - Nature 1990, 346, 868-871
Wilson D.L. - 'The programmed theory of aging' in
'Theoretical aspects of aging' ed.M.Rockstein, Academic
Press, 1974,p.11-23
Wilson V.L., R.A.Smith, S.Ma, R.G.cutler - 'Genome 5
methyldeoxycytidine decreases with age' - J.Biol. Chem.
1987, 262, 9948-9951
Wilson D.F., R.C.Cardaman - 'Age-associated changes in
neuromuscular transmission in rat' - Am.J. Physiol. 1984,
247, 288-292
Winstanley E.K., V.W.Pentreath - 'Lipofuscin accumulation
and its prevention by vitamin E in nervous tissue,
quantitative analysis using snail buccal ganglia as a simple
model sistem' - MAD 1985, 29, 293-307
Wisniewski H.M., G.Y.Wen - 'Lipopigment in the aging
brain' - Am. J. Med. Genet. Suppl. 1988, 5, 183-191
Wistrom C., Villeponteau B. - 'Cloning and expression of
SAG: a novel marker of cellular senescence' - Exp. Cell Res.
1992, 199, 355-362
Witten M. - 'A return to time, cells, systems and aging:
Further thoughts on Gompertzian survival dynamics - the
geriatric years' - Mech. Ageing Dev. 1985, 32, 141-177
Wittenberger C. - 'Eseuri de biologie teoretic' - Ed.
tiinţific i enciclopedic, Bucureti 1981
Wolff S.P., Z.Y.Jiang, J.V.Hunt - 'Protein glycation and
oxidative stress in diabetes mellitus and ageing' - Free
Radical Biology & Medicine 1991, 10, 339-352
Woo S.L., C.A.Orlando, M.A.Gomez, C.B.Frank, W.H.Akeson
- 'Tensile properties of the medial collateral ligament as a
function of age' - J. Orthop. Res. 1986, 4, 133-141
Wyllie A.H. - 'Apoptosis' - Br. J. Cancer 1993, 67, 205-208
Wynne-Edwards V.C. - 'Evolution through group selection'
- Blackwell Scientific, 1986
Xiong Z., N.Sperelakis, A.Noffsinger, C.Fenoglio-Preiser 'Changes in calcium channels current densities in rat colonic
smooth muscle cells during development and aging' - Am. J.
Physiol. 1993, 265, 617-625

Yaari A. - 'Mobility of human red blood cells of different

age groups in an electric field' - Blood 1969, 33, 159-163
Yacovlev A.Y., A.D.Tsodikov, L.Bass - 'A stochastic model of
hormesis' - Math. Biosci. 1993, 116, 197-219
Yamada H., S. Tajima, T. Nishikawa - 'Tranilast inhibits
collagen synthesis in normal, scleroderma and keloid
fibroblasts at a late passage culture but not at an early
passage culture' - J. Dermatol. Sci. 1995, 9, 45- 47
Yamagishi H., T.Kunisada, T.Takada - 'Amplification of
extrachrosomal small circular DNA-s in murine model of
accelerate senescence. A brief note' - Mech. Ageing Dev.
1985, 29, 101-103
Yamauchi M., D.T.Woodley, G.L.Mechanic - 'Aging and
cross-linking of collagen' - Biochem. Biophys. Res. Commun.
1988, 152, 898-903
Yang G., E.Wang - 'Terminin (Tp 63/60), a novel cell
senescence-related protein, is present in the aging human
hippocampus' - Brain Res. 1994, 644, 188-196
Yang S.Y., B.P.Yu - 'Age-related membrane alterations:
modulation by dietary restriction' in 'Handbook of nutrition in
the aged ' ed.R.R.Watson, CRC Press Boca Raton, Ann Arbor,
London, Tokyo 1994,113-131
Yin D.Z. - 'Lipofuscin-like fluorophores can result from
reaction between oxidized ascorbic acid and glutamine' Mech. Ageing Dev. 1992, 62, 35-45
Yokel R.A. - 'Aluminium produces age-related behavioral
toxicity in the rabbit' - Neurotoxicol. Teratol. 1989, 11, 237242
Yokota T., T.Ishihara, H.Kawano, M.Tokahashi, Y.Fujinaga,
F.Uchino - 'Amyloid enhancing factor (AEF) in the aging
mouse' - Wirchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1989,
414, 511-514
Yu B.P., E.J.Masoro, I.Murata, H.A.Bertrand, F.T.Lynd - 'Life
span study of SPF Fischer 344 male rats fed ad libitum or
restricted diets: longevity, growth, lean body mass and
diseases' - J. Gerontol. 1982, 37, 130-141
Yu B.P., Wong G., H.C.Lee, H.Bertrand, E.J.Masoro - 'Age
change in hepatic metabolic characteristics and their

modulation by dietary manipulation' - Mech. Ageing Dev.

1984, 24, 67-81
Yu B.P., E.J.Masoro, C.A.Mcmahan - 'Nutritional influences
on aging of Fischer 344 rats' - J.Gerontol. 1985, 40, 657-670
Yu B.P. - 'Food restriction research: past and present
status' - Rev. Biol. Res. Aging 1990, 4, 349-371
Yu B.P. - 'Cellular mechanisms of biological aging' Phytotherapy Res. 1993, 7, S57-S59
Yu B.P., E.A.Suescun, S.Y.Yang - 'Effect of age-related
peroxidation on membrane fluidity and phospholipase A2:
modulation by dietary restriction' - Mech. Ageing Dev. 1992,
65, 17-33
Yuan J.Y., H.R.Horowitz - 'The C.elegans genes ced-3 act
cell autonomously to cause programmed cell death' - Dev.
Biol. 1990, 138, 33-41
Zeng Y.C., S. Bongrani, E. Bronzetti, S. Cadel, A. Ricci, B.
Valsecchi - 'Effect of long-treatment with L-deprenyl on the
age-dependent microanatomical changes in rat
hippocampus' - Mech. Ageing Dev. 1995, 79, 69-85
Zhang C., A.W.Linnane, P.Nagley - 'Occurence of a
particular base substitution (3243 A to G) in mitochondrial
DNA of tissues of ageing humans' Biochem.Biophys.Res.Commun. 1993, 195, 1104-1110
Zhang Y., K.Takashina, H.Saito, N.Nishiyama - 'Anti-aging
effect of DX-9386 in senescence accelerated mouse' - Biol.
Pharm. Bull. 1994, 17, 866-868
Zhou D., Chrest F.J., W.Adler, A.Munster, R.A.Winchurch 'Increased production of TGF-beta and Il-6 by aged spleen
cells' - Immunol. Lett. 1993, 36, 7-11
Zs.-Nagy I. - 'A membrane hypothesis of aging' - J.theor.
Biol. 1978, 75, 189
Zs.-Nagy I., R.G.Cutler, I.Semsey - 'Dysdifferentiation
hypothesis of aging and cancer: a comparison with the
membrane hypothesis of aging' - Ann.N.Y.Acad.ASci (part VI Prospects for intervention in aging) 1988, 215-225