Maladiile autoimune a glandei tiroide

Reaciile imune celulare i umorale n maladiile glandei tiroide snt direcionate

contra antigenelor organospecifice: tiroglobulina (antigenul coloidal 1), componenta
secundar a coloidului CA 2, antigenele citoplasmatice a celulelor foliculare
(microsomal, peroxidaza), Ag de suprafa celular a epiteliului glandei (receptorul
hormonului tirotrop, Ag membranare), hormonii T3 i T4.
Tiroglobulina (TG) este prohormon cu MM 660 kDa care posed mai mult de 50
determinante de specie, dar numai 6 dintre acestea induc sinteza de autoanticorpi. n caz
de patologie este posibl apatiia variantelor atipice de TG. De regul, n snge ptrunde
tiroxina eliberat din tiroglobulin sub influena proteinazelor, pe cnd TG se gse te n
concentraii minore (120 mg/l). n gua nodular concentraia TG poate fi majorat ca
rezultat al dereglrii structurii glandei. Autoimunizarea va fi asociat n acest caz cu
eliberarea determinantelor sechestrate, anomale i mecanisme generale de autoalergie.
Anticorpii anti-tiroglobulin pot fi indentificai n reaciile de precipitare, n special cu TG
marcat cu

131

I, aglutinare pasiv cu particule de latex acoperite cu TG, ELISA, ARI,

imunofluorescen. La pacienii cu diverse maladii i dup vaccinare n ELISA pot fi

testate pn la 20 Un/l de anticorpi (1Un=100 ng Ac IgG), iar n hipertiroze i tiroidite pn
la 10000 Un/l.
Unele limfocite a indivizilor sntoi (0,2-0,9 la 10000) leag TG marcat cu

131

I, ce

indic despre prezena celulelor autoreactive n cantiti de norm. n imunofluorescen

indirect Ac anti-TG se fixeaz cu Ag seciunilor congelate a glandei tiroide n regiunile
foliculare.
Anticorpii anti-componenta secundar a coloidului (tiroalbumina sau proteaza) snt
testai n multe maladii a glandei tiroide, n special n tiroidita Hashimoto.
Antigenul microsomal (iodperoxidaza) a glandei tiroide este prezent n partea
apical a tirocitelor. Anticorpii fa de acest Ag snt caracteristici pentru tiroidita
Hashimoto i pot fi apreciai n ELISA, RHAI. Limfocitele T interac ioneaz cu cele 3
regiuni ale lui (poziiile aminoacide 415-432, 439-457, 463-481). Aceste regiuni peptidice
stimuleaz limfocitele sanguine a bolnavilor cu tiroidit i tirotoxicoz n 23-27% cazuri.
Anticorpii anti-peroxidaz se conin n titre nalte n mixedema primar i tiroidita
1

Hashimoto, pe cnd n tirotoxicoz ei snt n titre minore. Pot fi identifica i i la 8% de

donatori.
Anticorpii anti-T3 i anti-T4 se nregistreaz la 10-40% bolnavi cu tiroidita
Hashimoto i pn la 16% la cei cu mixedem i hipertiroze.
Imunopatologia tiroiditelor. n tiroidita cronic i autoimun Hashimoto se constat
inflamaia autoalergic a glandei tiroide cu infiltrarea limfocitar a esuturilor, uneori cu
identificarea foliculelor limfoizi cu centre germinative. n starea clinic manifest pot fi
crescui VSH, PCR, se constat modificri sanguine caracteristice sindromului inflamator.
n perioada de debut a maladiei se observ hiperplazia glandei, iar ulterior se constat
fibrozarea i induraia ei.
Predispoziia genetic a tiroiditei Hashimoto este asociat cu HLA-DR3, HLA-DR5,
HLA-B8. Cauza primar de dezvoltare a patologiei poate fi alterarea celulelor epiteliale de
ctre virionii care induc sinteza IFN- cu imunomodularea ulterioar i expresia anormal
a Ag HLA pe celulele epiteliului i recunoaterea lor de limfocitele T ca non-proprii i
efect killer.
Pe de alt parte, pierderea unor molecule pe epiteliu, n special CD95L care induc
apoptoza limfocitelor T activate (CD95+) are efect benign.
Alt cauz a tiroiditei Hashimoto ar fi reacia imun ncruciat la Ag virale i
celulare. Acumularea iodului radioactiv n glanda tiroid, tratamentul cu preparatele
litiului (care modific tiroglobulina i alte automolecule i faciliteaz antigenitatea lor),
alte substane chimice care ptrund n organism cu apa i alimentele, contribuie la
dezvoltarea tiroiditei.
Reacia inflamatorie este indus de macrofagele activate care elimin IL-1 i TNF, de
asemenea de TH1 i TH2. Ultimii stimuleaz celulele B care se transform n plasmocite
secretoare de Ac n gland. n acest proces snt antrenate i celulel B epiteliale (AskanazyHrble) care conin serotonina, alte amine i induc edem i creterea permeabilitii
vasculare. Expresia majorat a moleculelor de adezie (ICAM, IECAM, VLA etc) pe
endoteliul capilarelor contribuie la afluxul leucocitelor din snge n focarul inflamator. Se
constat infiltrarea glandei cu limfocite T i B, plasmocite, mononucleare, eozinofile etc ce
conduce la distrucia foliculelor, proliferarea fibroblatilor i fibroza difuz sau focar a
2

glandelor cu scderea funciei ei i, n final, apariia mixedemei. Pe acest fondal pot aprea
tumorile glandei tiroide, dar autoanticorpii n ele absenteaz sau snt prezen i n titre
minore.
Autoanticorpii serului sanguin al pacienilor cu tiroidit au specificitate fa de un
ir de Ag. Anticorpii anti-TG se nregistreaz la 60-99% de bolnavi i au importan
diagnostic. Ei pot fi identificai i n mixedemul primar (63-82% cazuri), tirotoxicoza
(33-86%), cancer (28-65%) i n 8% la indivizii sntoi. Ei aparin subclasei IgG1 i mai
rar IgA. Pentru identificarea lor se utilizeaz reaciile de aglutinare cu particule de latex
acoperite cu TG, hemaglutinarea pasiv, precipitarea, fixarea complementului, ELISA,
ARI etc.
Anticorpii anti-Ag microsomale (tiroperoxidaza epiteliului glandei tiroiode), titru
pn la 1:6400 n ELISA) i componena secundar a coloidului (CA2) snt testa i la 8095% bolnavi. Pentru identificarea lor se utilizeaz imunofluorescena, ELISA, etc. De
specificitate nalt pentru tiroidita autoimun se consider Ac anti-proteina principal a
microtubilor tubulinei. Anticorpii citotoxici anti-Ag de suprafa celular au fost
identificai n serul sanguin la 98% pacieni cu tiroidita autoimun i 78% bolnavi cu
tirotoxicoz. Unii Ac anti-TG i alte Ag au fost depistai n testul citotoxic
anticorpdependent.
Reacia de inhibiie a leucocitelor se manifest mai specific la Ag microsomale n
tiroidita Hashimoto. Este crescut concentraia citokinelor produse de TH1 (IL-2, IFN-) i
TH2 (IL-4, IL-5, IL-10) care particip la dezvoltarea inflamaiei. Coraportul ntre CD4/CD8
este majorat nensemnat.
Tiroiditele subacute (tip Quervain) este indus de virionii rujeolei, parotitei, gripei,
Coxsackie, adenovirusuri, posibil i enterovirui. De regul, este identificat legtura cu
alterrile tipice caracteristice pentru aceti virioni i tiroidita ca complica ie al acestora,
aparent peste 1-5 sptmni dup maladia de baz. Titrul anticorpilor (n prima sptmn
IgM) la virionul respectiv crete n dinamica maladiei. Predispoziia genetic la infec ia
viral a glandei este asociat cu prezena Ag HLA-DR35.
n procesul inflamator al glandei are loc distrucia epiteliului cu infiltrarea
leucocitar a foliculelor i aparena posibil a granuloamelor i microabceselor. Peste 2-4
3

sptmni n snge apar Ac anti-TG, anti-microsomali, anti-Ag coloidal i anti-hormoni

tiroizi. Titrul lor descrete la minorizarea inflamaiei. n locul inflamator apare esutul
fibros. Administrarea dimexidei supreseaz inflamaia care concomitent posed i
propriei imunomodulatorii. Dup indicaii se realizeaz 4-5 seansuri de plasmoferez (o
dat pe sptmn) cu eliminarea complexelor imune i citotoxinelor inflamatorii.
Maladia Graves (gua difuz toxic) este o maladie autoimun nsoit de
hiperfuncia glandei tiroide i eliminarea excesiv a hormonilor T3 i T4 ce conduce la
modificri toxice n diverse organe i sisteme. Se nregistreaz mai frecvent la femei n
vrsta de 30-40 de ani comparativ cu brbaii (7:1). Este asociat cu Ag HLA-B8 i HLADR3. Frecvena la caucazieni este mai mare de 4 ori.
Dezvoltarea maladiei este influen de un ir de factori exogeni i endogeni (fig. 1).
Nivelul nalt de iod contribuie la dezvoltarea maladiei. Administrarea IFN-, IL-2 i GMCFS minorizeaz frecvena tirotoxicozei.
Asocierea factorilor mediului ambiant, inclusiv viruii pe fondalul predispoziiei
genetice conduce la imunomodularea local cu eliminarea Ag organospecifice care
activeaz limfocitele T i B cu receptori disponibili persistente natural ntr-o cantitate
minor. Interaciunea dintre receptorii celulelor T i tirocite conduce la stimularea
proliferrii tirocitelor i hiperplazia folicular (fig.1).
Fig. 1 imunopatogeneza maladiei Graves
esutul glandei i foliculele snt infiltrate de limfocite i macrofage, care nu distrug
epiteliul i rar se ntlnesc folicule limfoide. n maladia Graves o importan major o au
Ac IgG care stimuleaz hiperplazia epiteliului. Ei snt direcionai contra receptorilor
tirocitelor pentru hormonii, care induc proliferarea acestora. Snt cunoscute cteva
imunoglobuline cu astfel de activitate. Stimulatorul de lung durat a glandei tiroide
(LATS-Long Actining Thyroid Stimulator), de obicei, este testat numai la 60% pacien i.
Au fost identificai i Ac specifici de specie care stimuleaz acumularea coloidului i
cAMP n glanda tiroid cu activitate inhibant a legrii tirotropinei cu receptorul
membranar al celulelor epiteliale a glandei.

Receptorul pentru TSH se gsete pe tirocite, mastocite i dispune de lanul care

apreciaz legarea TSH cu lanul (gangliozid) care activeaz adenilatciclaza n celul
(fig.2).
Fig.2 Anticorpii stimulani i inhibani anti-lanurile i a receptorului pentru
hormonul tirotrop (TSH).
Legarea Ac cu lanul mpiedic fixarea TSH ce a fost demonstrat cu hormonul
marcat cu izotop. Anticorpii fixai la receptorul pentru TSh stimuleaz continuu celula
epitelial pentru sinteza hormonilor, care nu rspunde la semnalele regulatorii, inclusiv la
scderea nivelului TSH.
Anticorpii stimulatori de clasa IgG ptrund prin placent la gravide i pot induce pe
parcursul de 2-3 luni (pn la scindare) hipertiroza la nou-nscut (pn la 12,5% cazuri). n
hipotiroidita primar Ac au specificitate fat de ali epitopi a receptorulu TSH i l
blocheaz, dar nu-l stimuleaz. Anticorpii inhibitori blocheaz interaciunea tirotropinei cu
lanul a receptorului tirocitelor i particip n patogeneza mixedemei, produc ia T3 i T4
scade.
Anticorpii stimulatori snt specifici pentru tirotoxicoz n 100% cazuri pe cnd al ii
pot fi nregistrai i la bolnavii cu tiroidit Hashimoto. Testarea anticorpilor anti-receptorul
TSH are importan diagnostic.
Anticorpii anti-Ag microsomale i anti-peroxidaz snt caracteristici pentru
tirotoxicoz cu toate c pote fi ntlnii i n tiroidita Hashimoto.
Anticorpii anti-TG se nregistreaz la 33-68% pacieni. Snt heterogeni, posed
specificitate la diferii epitopi i reacioneaz ncruciat cu acetilcolinesteraza,
componentele esutului conjunctiv retroorbital i muchii ochiului ce i este una din
cauzele oftalmopatiei tirotoxice datorit faptului c aceti Ac induc inflamaia n locurile
de legare prin activarea leucocitelor i complementului. n acest proces particip i
limfocitele T care dispun de receptori analogi anticorpilor. Ei infiltreaz mu chii ochiului,
esutului glandei tiroide, elimin citokine care activeaz procesul imun, de asemenea
manifest aciune citotoxic pentru tirocite care dispun de Ag organospecifice.

Pe piele apare edemul ca rezultat al hiperproduciei de glucozaminoglicani i

mucopolizaharide.
Au fost identificai i Ac anti-HLA DR3 care reacionau ncruciat cu virusul
Coxsackie i modificarea recunoaterii autoantigenelor, astfel participnd n patogeneza
maladiei.
A fost constatat antigenitatea ncruciat dintre Yersinia enterocolitic i structurile
membranare a tirocitelor deaceea aceste bacterii pot stimula sinteza Ac care leag
tirocitele.
n tirotoxicoz, de regul snt identificai autoanticorpii de divers specificitate ce
indic la activarea policlonal a limfocitelor i mecanisme imune comune a tuturor
maladiilor autoimune.
Complexele imune snt prezente n serul sanguin al bolnavilor i chiar n
parenchima glandei tiroide i este un criteriu caracteristic alterrii acestui organ.
Prin utilizarea reaciilor de transformare blastic a limfocitelor i inhibi ia de
migrare a leucocitelor a fost demonstrat reacia limfocitelor T de tip ntrziat la Ag
glandei tiroida Hashimoto i tirotoxicoz in vitro, confirmat i prin reaciile cutanate in
vivo.
Cu ajutorul metodei radioimune cu TG marcat cu 125I au fost identificate mai multe
limfocite care fixau aceste Ag comparativ cu persoanele sntoase. La testarea statusului
imun al pacienilor, n snge s-a constatat o scdere moderat a numrului de limfocite T
cu majorarea cantitativ ca helperilor CD45RA receptor pentru IL-2. n maladia Graves se
nregistreaz scderea numrului de limfocite CD8 + (supresoare) i majorarea indicelui
imunoregulator CD4/CD8. Valoarea acestuia nu coreleaz cu nivelul Ac i hormonilor
tiroizi.
Administrarea tirostaticelor inhib sinteza hormonilor tiroizi, leucopoiez i
acioneaz ca imunomodulatori. Utilizarea lor (mercazolil, metamizol, tiamazol,
propiltiourail supreseaz procesul autoimun n glanda tiroid, scade nivelul Ac i celulelor
T activate. Acelai efect poate induce tiroxina n combinaie cu corticosteroizii n tiroidit.
Terapia cu iod radioactiv poate conduce la hipotiroz.

Carbonatul de litiu posed activitate inhibant tirotropinic i proprieti

imunomodulatoare, inhib sinteza anticorpilor stimulatori.
n maladia Graves snt eficace cure cu timalin (i/m cte 10-30 mg/24 ore pe
parcursul a 15-20 zile), tactivin (s/c cte 100 mcg timp de 5 zile i ulterior 10 zile peste o
zi).
Imunodepresantul ciclosporina A se utilizeaz pentru inhibiia sintezei de Ac
stimulatori (cte 5-10 mg/24 ore timp de 2-3 luni cu controlul indicilor sanguini i urinei).
Azotioprina este mai toxic i mai puin eficace.
Glucocorticosteroizii snt indicai n evoluia sever i criza tirotoxic, ineficacitatea
altor metode terapice. Se administreaz prednizolonul enteral cte 10-30 mg/24 ore pn la
efectul clinic, ulterior doza este minorizat treptat.
n

cazurile

de

exoftalmie

sever

se

administreaz

glucocorticosteroizi,

ciclofosfamida i ciclosporina A. n tirotoxicoz extirparea chirurgical a unei pri de

gland nu ntotdeauna conduce la rezultatele ateptate.
Criza tirotoxic se dezvolt la ptrunderea n snge a unei cantiti mari de hormonii
tiroizi, ce posibil este rezultatul citolizei autoimune imense a tirocitelor, distruc iei
foliculelor cu participarea Ac i T-killerilor. Procesul distructiv poate s se intensifice la
apoptoza unei pri epiteliale intensiv hipertrofiate. Aceast situaie este confirmat prin
faptul c la alterarea mecanic, chirurgical a glandei n tirotoxicoz este prezent
sindromul analog. n perioada precedent crizei crete nivelul anticorpilor i T-killerilor
autoreactivi care infiltreaz glanda. Este posibil, de asemenea, distrucia foliculelor cu
apoptoza tirocitelor indus de agenii neimuni (medicamente, virioni, stres etc).
Gua endemic i mixedema. Gua endemic hiperplazia compensatorie a glandei
tiroide la insuficiena iodului, de obicei, este nsoit de reacii autoimune secundare. Poate
aprea ca consecin a mai multor cauze:
insuficiena iodului conduce la apariia hormonilor tiroizi anomali cantitatea
crora este majorat compensatoriu; ei snt capabili s activeze celulele
sistemului imun;
dereglarea local (n epiteliul glandei) a metabolismului substanelor induse de
insuficiena iodului poate conduce la pierderea ligandului CD95 care particip n
7

aprarea lui de celulele T CD95+ autoreactive (ligandul induce apoptoza lui) i n

finalul acestui proces activarea celulelor T, apariia T-killerilor care distrug
epiteliul;
hiperplazia epiteliului glandei este nsoit de eliminarea suplimentar a
moleculelor

organospecifice

(hormonilor

etc),

care

activeaz

celulele

responsabile de supravegherea autologic; celulele activate a sistemului imun

elimin citokine care induc inflamaia i sunt cauza proceselor degenerative n
glanda modificat la ce contribuie i alterarea reelei capilarelor mbog it de
molecule de adezie.
Ca rezultat, nectnd la hiperplazie se dezvolt hipotiroza. Hipotiroza i mixedemul pot fi
rezultatul:
distruciei celulelor glandei tiroide indus de reacia autoimun n tiroidit (n
perioada timpurie snt prezeni autoanticorpii, iar mai trziu acetia pot fi absen i,
n special, dup terapia substutuient timp ndelungat cu hormoni);
alterrii autoimune a hipofizului i scderea nivelului de tirotropin;
secreiei Ac inhibani a receptorului pentru tirotropin;
nivelul nalt de tirotropin i blocada lui de autoanticorpi;
dereglarea procesului de utilizare a hormonilor tiroizi blocai de autoanticorpi;
prezenei T-killerilor care altereaz tirocitele.
Pentru identificarea cauzelor concrete este necesar aprecierea autoanticorpilor
antitirotropin i hormonilor tiroizi. n hipotiroidita primar autoanticorpii, inclusiv i la
tiroperoxidaz snt apreciai n 80% cazuri i mai mult. Ei blocheaz receptorul pentru
TSH i funcia epiteliului glandei tiroide. La biopsie este vizibil infiltrarea estului cu
limfocite T CD4+, CD8+, macrofage, plasmocite i formarea foliculelor limfoizi.