CUPRINS

Abrevieri………………………………………………………………………………..3

ÎNTRODUCERE

1. Actualitatea temei………………………………………………………………....4
2. Scopul studiului……………………………………………………………….......5
3. Obiectivele studiului………………………………………………........................5
4. Importanța teoretică și valoarea aplicativă a lucrării……………………………...5
CAPITOLUL I. ANALIZA BIBLIOGRAFICĂ
1.1 Aspecte fiziopatologice și date statistice……………………………………...…....6
1.2 Clasificarea, caracteristica și evoluția bolii Alzheimer....................................... ....10
1.3 Factorii de risc și criterii de diagnostic.…………....................................……..…..11
1.4 Complicațiile bolii Alzheimer..................................................................................13
1.5 Principii generale de tratamentul..............................................................................13

CAPITOLUL II. MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE.........................21

CAPITOLUL III. REZULTATE PROPRII ȘI DISCUȚII......................................22
3.1 Studiul retrospectiv a pacienților cu boala Alzheimer………………… …..........22
3.2 Studiul clinic efectuat în Marea Britanie în 2011-2012 prezentat public
și strategii farmacologice noi în tratamentul bolii Alzheimer…………....………..27
CAPITOLUL IV. CONCLUZII GENERALE..........................................................32
RECOMANDĂRI……………………………………………………………………33
BIBLIOGRAFIE..........................................................................................................34

1
Abrevieri
BA, DA – boala Alzheimer, demența Alzheimer
APOE – Apolipoproteina E
APP - Proteina precursoare a amiloidului
MMSE – Mini Mental State Examination
PS-1, PS-2 – Presenilina 1, 2
Aβ – Beta amiloidul
NMDA - Receptor N–metil D aspartate
BPSD - Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
ICD -10 - Clasificarea Tulburărilor Mentale și de Comportament
ADI - Alzheimer’s Disease International
AINS – Antiinflamatoare nesteroidiene
COX - Ciclooxigenaza
RA – Reacții adverse
SNC – Sistemul nervos central
SSRI - Inhibatori selectivi ai recaptarii serotoninei

2
INTRODUCERE
1. Actualitate temei
Boala Alzheimer sau demența presenilă este o stare de demență instalată precoce, cu debutul
între 45-65 de ani și care evolueaza în principal cu deteriorarea funcției mnezice [86]. B A
este cea mai frecventă formă de demenţă, boală neurologică
caracterizată prin afectarea abilităţilor mentale. Apare de obicei la o vârstă înaintată, şi
afectează semnificativ funcţiile cognitive, precum memoria, raţionamentul, şi
gândirea. Persoanele cu boala Alzheimer prezintă o degradare treptată  a
funcţiilor m e n t a l e ,   c e   d e b u t e a z ă   a d e s e a   c u   p i e r d e r i   s c u r t e   d e  
m e m o r i e ,   u r m a t e   d e incapacitatea de a rezolva sarcinile de  serviciu
(pierderea locului de  muncă), de a p l a n i f i c a ş i e x e c u t a s a r c i n i
f a m i l i a r e , d e a r a ţ i o n a ş i g â n d i c o r e c t . D e asemenea, boala poate
a f e c t a c a p a c i t a t e a d e c o m u n i c a r e , s t a r e a d e s p i r i t ş i  personalitatea.
Majoritatea pacienţilor decedează în decurs de 8 ani de la stabilirea
diagnosticului, însa acest interval poate fi şi doar de un an sau de 20 ani. Boala
Alzheimer reprezintă a patra cauză de deces la adulţi după boala
c a r d i a c , cancer şi atac cerebral.
Demența Alzheimer afectează în general persoanele în vârstă, deşi există şi cazuri în care
poate debuta la 40-50 ani (boala Alzheimer cu debut timpuriu). Afecţiunea este
prezentă la aproape 3% din populaţia cu vârste cuprinse între 65-74 ani, la
aproximativ 19% - 75-84 ani şi la 47% - peste 85 ani. C a u z e l e s u n t î n c ă s u f i c i e n t d e
controversate. Începând de la prima ei d e s c r i e r e î n a n u l 1 9 0 7 d e
c ă t r e A l o i s A l z h e i m e r ş i p â n ă î n p r e z e n t , a u f o s t incriminaţi o serie
de factori. Se cunoaşte mai mult  despre leziunile existente în c r e i e r u l u n u i
bolnav de Alzheimer decât despre cauzele care au dus la aceste
modificări. Mai mulţi factori de risc, atât genetici cât şi de mediu, sunt studiaţi în
prezent.
Îmbătrânirea este unul dintre cele mai semnificative fenomene sociale ale secolului
nostru. Odată cu creşterea speranţei de viaţă, creşte şi prevalenţa afecţiunilor asociate vârstei a
treia, cel mai frecvent diagnosticate fiind depresia şi demenţele, îndeosebi demenţa Alzheimer
(DA). La ora actuală, clinicienii folosesc termenul de DA pentru a se referi la o entitate clinică ce
defineşte în general o tulburare amnestică progresivă caracteristică, cu apariţia ulterioară a altor
modificări cognitive, comportamentale şi neuropsihiatrice care afectează funcţia socială şi
activităţile cotidiene [56].
Conform Organizației Mondiale a Sănătății, boala Alzheimer (BA) este recunoscută drept o
prioritate globală în domeniul sănătății publice. Reprezintă o afecțiune neurodegenerativă
ireversibilă, de etiologie necunoscută, cu debut de regulă insidios și evoliție lent progresivă în
decurs de mai mulți ani. Maladia este însoțită de schimbări comportamentale și de personalitate,
cu scăderea abilităților cognitive incluzând: memoria, gândirea, orientarea, înţelegerea, calculul,
capacitatea de a învăţa și a lua decizii. Pentru prima dată boala Alzheimer a fost descrisă de către
psihiatrul și neuropatologul german, Alois Alzheimer în anul 1907 [78; 79].
 Termenul „demenţă” („de mens” în limba latină), care literal înseamnă „absenţa minţii”, a fost
cel mai probabil folosit prima dată ca și termen medical de către Aulus Cornelius Celsus în
secolul I şi a fost inclus în lista tulburărilor mentale de Claudius Galenus (129-199 d.Hr), care
considera că deteriorarea mentală este inevitabilă la vârstnici, denumind vârsta înaintată o „boală
naturală” [53].
3
O descriere medicală a demenţei, care se apropie de definiţiile contemporane, a fost oferită
pentru prima dată de psihiatrul francez Philippe Pinel (1745-1826). El susţinea că demenţa este
caracterizată de incapacitatea de a forma asocieri între idei, ceea ce duce la activităţi fără scop,
comportament fără sens, emoţii superficiale, tulburări de memorie, percepţie deteriorată a
obiectelor, judecată redusă şi dificultăţi în găsirea cuvintelor [53].

2. Scopul studiului: De a evalua managementul farmacologic la pacienții cu demența

Alzheimer și argumentarea utilizării diferitor grupe de medicamnete antidemențiale în
practica medicală din țară.

3. Obiectivele studiului:

1. Studierea mecanismelor etiopatogenetice ale bolii Alzheimer.

2. Evidențierea particularităților socio-demografice a pacienților cu demența Alzheimer

precum și particularitățile clinice de evoluție a bolii.

3. Elucidarea modalităților contemporane de tratament a Bolii Alzheimer.

4. Analiza tratamentului medicamentos utilizat în boala Alzheimer în clinica Institutului

Neurologie și Neurochirurgie și aprecierea comparativă cu datele din literatură .

4. Importanța teoretică și valoarea aplicativă a lucrării:

1. Am studiat literatura de specialitate referitor la manifestările clinice, mecanismele
etiopatogenetice și evoluția bolii Altheimer și, principiile generale de tratament.

2. Am efectuat un studiu retrospectiv, pentru a cerceta care sunt particularitățile socio-

demografice și clinice a bolii Alzheimer.

3. Am studiat care sunt metodele de tratament și grupele de medicamente utilizate în

tratamentul Alzheimer în clinica Instututului Neurologie și Neurochirurgie.

4. Am studiat și analizat studiului clinic despre noile strategii farmacologice în tratamentul

bolii Alzheimer.

4
CAPITOLUL I. Analiza bibliografica a temei.
1.1 Aspecte fiziopatologice și date statistice
Există un deficit de informații epidemiologice actualizate, cu privire la incidența și prevalența
demențelor, având în vedere că datele colectate sunt bazate doar pe cazurile diagnosticate, mulți
pacienți fiind nediagnosticați. BA este cauza principală a demenței la vârstnici, reprezentând 60-
80% dintre cazuri. Aproximativ 5,5 milioane de persoane suferă de demența Alzheimer în Statele
Unite. Acest număr este estimat să crească în mod continuu din cauza extinderii populației în
vârstă, dublându-se aproximativ în prevalență la fiecare 5 ani după vârsta de 65 de ani (figura 1)
[49].

Figura 1. Declinul bolii Alzheimer în dependență de vârstă

Din datele furnizate de Societatea Română Alzheimer la Conferința Națională Alzheimer 2013,
numărul persoanelor cu vârsta peste 65 de ani, a crescut, în țară la 20,5% din populație în 2011,
iar numărul persoanelor cu demență, se estimează la 350 000, dintre care 150 000 diagnosticați și
doar 5000 tratați. La nivel global, conform World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of
Dementia, numărul de persoane diagnosticate cu demență va crește de la 46 de milioane, în
prezent, la 131 500 000 până în 2050 (Anexa 1). Datele statistice arată că aproximativ 9,9
milioane de cazuri noi de demență vor fi diagnosticate în acest an, în întreaga lume. Astfel, la
fiecare 3 secunde este diagnosticat un caz nou [86]. Potrivit unor estimări (Raportul Alzheimer’s
Disease International din 2010), costurile totale directe aferente îngrijirii medicale și sociale
pentru boala Alzheimer în Europa s-ar ridica la 135,04 miliarde USD [80].
Raportul ADI (Alzheimer’s Disease International) din 2011 a arătat că aproximativ până la 36
milioane de persoane care trăiesc cu demenţă în toată lumea nu suntdiagnosticate. Raportul
subliniază faptul că lipsa detectării bolii reprezintă o barierăsemnificativă în îmbunătăţirea vieţii
persoanelor cu demenţă şi a vieţii familiiloracestora, iar costurile diagnosticării precoce ar putea
5
fi compensate prin economiiviitoare estimate. Raportul recomandă ca fiecare ţară să aibă o
strategie naţionalăpentru demenţă, care să promoveze diagnosticarea precoce şi
intervenţia.Uniunea Europeană a răspuns rapid la această chestiune, prin
recunoaştereaproblemelor de sănătate, de natură socială şi economică pe care demența le
generează. În 2007, Comisia Europeană a finanţat proiectul EuroCoDe, care a realizat o
sintezăcu privire la datele epidemiologice, modelele de bună practică, ghidurile de diagnosticşi
de tratament la nivel european şi naţional (AE, 2010), (tabelul 1) [85].
Tabelul 1
Estimarea numărului de persoane care suferă de demență în cele 30 de țări europene.

6
 Studiile demonstrează că femeile au un risc mai mare de a dezvolta boala Alzheimer, luând
în considerație faptul că traiesc mai mult decât barbații. Cauza acestei diferențe mai poate fi
datorată scăderii concentrației de estrogeni după menopauză [1].
În Anglia și Țara Galilor, demența este principala cauză a decesului global,reprezentând 11,6%
din totalul deceselor înregistrate în 2015 [48].
Macroscopic afectarea cerebrală implică regiuni specifice, care sunt interesate într-o manieră
secventială pe parcursul evolutiei demenței Alzheimer. Cortexul entorinal și hipocampul sunt
afectate în mod caracteristic în stadiile incipinete ale bolii. Apoi, odata cu progresia maladiei, se
observă leziuni degenerative la nivelul nucleilor bazali. În stadiile mai avansate afectarea
corticala devine generală [11].
Alois Alzheimer a fost primul care a descris modificările microscopice apărute în creerul primei
sale paciente cu boala Alzheimer. Cele două leziuni pe care le-a identificat și le-a descries au fost
plăcile senile și ghemele neurofibrilare [12].
Factorii genetici. Cercetarile genetice au adus contribuții importante în lamurirea patogenezei
bolii Alzheimer. Se cunosc 4 gene care sunt legate de riscul de a dezvolta boala Alzheimer în
mod lipsit de echivoc. Acestea sunt: gena proteinei precursoare a amiloidului, presenilina-1 și 2,
apolipotroteina E (APOE) variant E4. Mutațiile genei proteinei precursoare a amiloidului (APP)
sunt responsabile pentru aproximativ 10% din cazurile de demență Alzheimer cu debut precoce.
Cele mai frecvente mutații implicate în patogeneza bolii țin de genele presenilinei-1 (PS-1) –
peste 50% din cazuri. Alte mutații care par sa joace un rol sunt cele ale genelor presenilinei-2
(PS-2), mutațiile genei Tau și ale APOE. Genele PS-1, localizate pe cromozomul 14 și a PS-2, de
pe cromozomul 1, codifica γ-secretaza, una din enzimele care are o atribuție în producerea de
beta-amiloid. Genele Tau se afla doar la nivelul neuronilor sistemului nervos central, unde sunt
sintetizate șase forme ale acestor gene și sunt localizate pe cromozomul 17. Genele Tau dețin un
rol de a stabiliza microtubulii, mutațiile acestor gene afecteaza funcționarea celulară normală
[10].
Tabelul 2
Mutații genetice implicate în patofiziologia dezvoltarii DA
Notatie Cromozom Gena Mecanism Varsta la Trasaturi clinice
genetic debut
APP 21 proteina ad precoce rara, rar dpdv clinic
precursoare a imita forma sporadica de
amiloidului AD
PS1 14 presenilina 1 ad precoce asemenea
PS2 1 presenilina 2 ad precoce asemenea
APOE 19 apolipoproteina E haplotip tardiv Variantele alelice
modifica
susceptibilitatea fata de
AD
UBQLN1 9 ubiquilin 1 snp tardiv doar cazuri familiale
trisomia 21 proteina triploidie varsta dementa Alzheimer este
21 precursoare a medie aproape universala in b.
amiloidului Down

7
Ipoteza neurochimică - se bazează pe o diminuare a nivelurilor unei enzime, colin-acetil-
transferaza, in diferite zone ale creierului (cortex si hipocamp). Acest deficit ar antrena o
diminuare a cantitații de acetilcolină, dar nu explică degenerescenta nervoasă [43].
Ipoteza “cascadei amiloidului”.S-a constatat conexiunea dintre acumulările plăcilor de amyloid
(figura 1.) şi modificările patofiziologice ale proteinei stabilizatoare Tau (figura 2.), prin
mecanism de hiperfosforilare, ceea ce cauzează desprinderea acesteia de pe situsurile
neuroscheletului şi destabilizarea celui din urmă, cu degenerarea axonilor şi dendritelor
neuronilor. β-amiloidul insolubil exercită efect toxic asupra neuronilor, în special la nivel
presinaptic, cu perturbarea homeostaziei ionilor de Ca2+ intraneuronale şi transmiterii
interneuronalea potenţialelor de acţiune, astfel inducînd procesul de apoptoză [81].

Figura 2. Modificările patofiziologice ale proteinei stabilizatoare Tau

Ipoteza imunitară. S-a confirmat că declinul funcționarii sistemului imun legat de îmbatrânire
conduce la formarea anticorpilor care sunt capabili să interacționeze cu diferite componente ale
SNC. Studiile efectuate prin microscopie imunoelectronică evidențiază că neurofibrilele
amiloide și plăcile senile sunt derivate imunoglobulinice. Nivelul crescut de imunoglobuline
serice des este proporțional cu densitatea plăcilor senile și cu gradul de invalidare cognitivă [23].
Ipoteza colinergica. La baza ei stă scăderea activității colinergice corelată cu declinul mnezic în
demența Alzheimer, argumentarea acestei ipoteze este susținută și de scăderea numarului de
neuroni colinergici corticali, de diminuarea activitații colinacetiltransferazei, enzima implicate în
sinteza acetilcolinei și de reducerea activității receptorilor muscarinici [43].
Patologia medicală și psihiatrică. S-a dovedit că pacienții care suferă de o serie de afecțiuni
somatice (maladii cerebro- și cardio-vasculare, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie,
8
obezitate) sau psihiatrice (depresie, deteriorare cognitiva) au risc de a dezvolta maladia
Alzheimer [26].
1.2. Clasificarea, caracteristica și evoluția bolii Alzheimer
Există două forme ale acestei afecțiuni, ambele având componența genetică:
I. Boala Alzheimer cu debut precoce – care apare la personae cu vârste cuprinse între
30-60 ani, reprezintă aproximativ 5% dintre cazurile de demență senilă.
II. Boala Alzheimer cu debut tardiv- care apare după vârsta de 60 de ani.
Boala Alzheimer cu debut precoce. Aceste forme cu debut precoce au transmitere familială,
fiind cunoscute multe gene implicate, fiind situate pe cromozomii 1, 14 și 21.
Boala Alzheimer cu debut tardiv. Cauzele acestei formesunt multiple, fiind reprezentate de
combinații între factorii genetici, de mediu și care țin de stilul de viață [18].
Simptome cognitive și neurologice– La debutul afecțiunii, persoana cu demență prezintă
pierderea gradată a memoriei și afazie. Aceste simptome adesea sunt urmate de instalarea
dezorientării temporo-spațiale, apraxiei, agnozie, pierderea capacitații de învațare [72].
Simptome comportamentale/psihiatrice
a. Tulburari ale dispoziției- apatia, neliniștea psihomotorie, reacția catastrofală și
simptomatologia subiectiva.
b. Tulburări comportamentale- modificarea personalitații, pierderea “ceasului interior”,
inversarea ciclului som-veghe, deteriorarea judecății și raționamentului, comportamentul
social necorespunzător, halucinații.
Simptome funcționale – Persoanele care suferă de demență treptat pierd capacitatea de a efectua
activitățile zilnice normale. La început pierderea abilităților este neinsemnată, dar cu timpul se
reduce până când pacientul va devein total dependent de alții.
Evoluția bolii.Conform evoluției boala Alzheimer poate fi împărțită în 3 faze: faza de debut, de
stare și faza terminal (fig 4.). Global se identifică 7 stadii majore de la normalitate până la cel
mai sever stadiu al bolii [27]. Reisberg B. și colaboratorii au împarțit această evoluție în
următoarele 7 stadii [58]:
I. Аbsența obiectivă sau subiectivă a diminuării abilităților funcționale.
II. Diminuarea subiectivă a funcționalitații fără o scădere obiectivă a performanțelor în
activitatea socio-profesionala.
III. Diminuarea funcțională obiectivă suficient de severă рentru a afecta activitățilesocio-
profesionale.
IV. Diminuarea funcțională suficient de severă pentru a afecta capacitatea de a rezolva
sarcini cotidiene.
V. Deficit în alegerea și purtarea adecvată a ținutei vestimentare.
VI. Рierderea deprinderilor de autoîngrijire și autodeservire.
VII. Рierderea limbajului și a capacității de a se deplasa.
Din punct de vedere functional există stadii și substadii corespunzătoare stadiilor globale
(figura 3) [58]:
Stadiul 1: Normal
Stadiul 2: Deteriorare cognitivă vârstă
9
 Stadiul 3: Deteriorare cognitivă ușoară (Mild Cognitive Impairment,МCI)
Stadiul 4:Boala Alzheimer ușoară
Stadiul 5: Boala Alzheimer moderată
Stadiul 6:Boala Alzheimer moderat severă
Stadiul7:Boala Alzheimer severă.

Figura 3. Stadializarea progresiei bolii Alzheimer (după Prince M., Bryce R., Ferri C)

Figura 4. Modelul neurobiologic evolutiv al bolii Alzheimer

1.3 Factorii de risc și criterii de diagnostic

A. Factori de risc
Depistarea precoce a persoanelor cu factori de risc pentru boala Alzheimer ar putea produce o
ierarhizare a a cestora [88]:
 factori de risc potenţial:

10
 o spectrul bolii Alzheimer puternic corelat genetic cu anomalii la nivelul
cromozomilor 4, 11, 16, 21 şi implicat predominent în forma bolii Alzheimer cu
debut precoce (forma neurodegenerativă primară a bolii Alzheimer);
o alte afecţiuni neurologice de tip neurodegenerativ;
o vârstă;
o sex;
 factori de risc înalt (corelaţi mai ales cu forma cu debut tardiv)
o genetici: maladia Down în antecedentele familiale;
o factori psihotraumatici repetaţi în antecedente;
o tulburarea depresivă;
o tratament prelungit cu substanţe antidepresive cu acţiune anticolinergică
(triciclice, tetraciclice), sau substanţe antipsihotice de tip haloperidol (deficit
dopaminic);
o terapie glicocorticoidă;
o hipoxie cerebrală, disfuncţie metabolică;
o alterări vasculare cerebrale de tip ischemic, obiectivabile clinic şi paraclinic

B. Criteriile standart folosite la scara largă pentru diagnosticul bolii Alzheimer sunt: Manual
Diagnostic și Statistic al afecțiunilor mintale ediția 4-a revizuită, DSM IV TR [28],
Clasificarea Internațională a bolilor, ICD-10 [77], și criteriile NINCDS-
ADRDA(National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke-
Alzheimer's disease and related Disorders Association) [40, 17, 30].
Criteriile DSM-IV – Trăsăturile esențiale ale demenței constau conform DSM în multiple
deficiențe cognitive, afectarea memoriei și măcar una din următoarele: afazie, apraxie,
agnozie, la care se adaugă tulburări ale funcției executive (planificare, organizare,
abstractizare) [82].
Criteriile ICD-10 – Definesc demența ca afecțiunea ce constă în deteriorarea atât a memoriei
cât și a judecării și raționamentului, de o severitate care trebue să fie suficientă pentru a produce
afectarea activității cotidiene [77].
I. Declinul memorării poate fi verificat obiectiv, prin obţinerea unor date anamnestice,
de istoric de la aparţinători şi în plus, dacă este posibil, prin teste psihologice. Iniţial
deficitul mnezic este uşor, principala funcţie afectată este învăţarea informatiilor noi.
În timp, gradul de pierdere a memoriei este moderat: numai materialele foarte bine
învăţate şi cele foarte familiare sunt reţinute. Informaţiile noi se reţin doar ocazional
şi pentru scurt timp. Gradul sever de pierdere a memoriei se caracterizează prin
incapacitatea de a reţine noi informaţii, iar din cele vechi răman numai fragmente
vechi. Pacientul nu-şi mai recunoaşte rudele apropiate [83].

11
 II. Deteriorarea capacităţii de judecată şi raţionament, de procesare a informaţiei.
Declinul trebuie stabilit incepând de la cel mai înalt nivel de performanţă anterior, în
acest sens sunt utile informaţii de la aparţinători, teste psihologice.
III. Conştientizarea ambianţei se menţine o perioadă suficient de lungă pentru a permite
demonstrarea fără echivoc a simptomelor anterioare. Prezenţa episoadelor de delirium
amână diagnosticul de demenţă .
IV. Declin în controlul emoţional şi al motivaţiei, schimbarea comportamentului social
manifestat prin labilitate emoţională, iritabilitate, apatie sau îngustarea
comportamentului social.
V. Pentru un diagnostic clinic de certitudine trebuie ca simptomele de la 1 şi 2 să fi fost
prezente cel puţin 6 luni şi să existe dovezi pentru fiecare [83].

Criteriile NINCDS-ADRDA – oferă trei nivele de diagnostic: a) boala Alzheimer certă; b)boala
Alzheimerprobabilă; c) boala Alzheimer posibilă. Diferențele dintre cele trei tipuri sunt date de
disponibilitatea informațiilor și de cât de mult sindromul pe care îl prezintă amintește boala
Alzheimer [82].
1.4 Complicațiile bolii Alzheimer
Complicaţiile neurologice pot surveni pe parcursul evoluţiei bolii Alzheimer, având în general
determinism multiplu:
 Componenta vasculară de tip ischemic, concordantă cu agravarea deficitului de perfuzie
la diferite etaje cerebrale, prin agravarea proceselor de ateroscleroză, dar şi prin
fenomene de hipotensiune vasculară intracerebrală, frecvent indusă de medicaţie
(betablocante, hipotensoare, antipsihotice cu efect brutal pe receptorii alfa2
noradrenergici, etc.);
 Componenta vasculară de tip hemoragic, corelată cu anomalii vasculare primare sau
secundare (anevrisme) şi cu hipertensiunea arterială;
 Componenta vasculară de tip embolic, secundară fenomenelor aritmice cardiace sau
migrării embolusului de la nivelul vaselor periferice (embolismul din boala varicoasă);
 Componenta neurodegenerativă non-Alzheimer, frecvent declanşată, de fenomene
extrapiramidale induse de medicaţia antipsihotică (după modelul bolii Parkinson);
Complicaţiile neurologice constituie momente de agresiune brutală (embolismul şi accidentul
vascular) sau insidioasă (ischemia şi fenomene neurodegenerative), în care este alterat sistemul
de tip neuroprotectiv, fiecare din aceste momente putând constitui un episod ce impune terapie
neuroprotectivă şi/sau terapie specifică (antiparkinsoniene non-anticolinergice, fibrinolitice,
heparinizare, etc.). [83].

1.5 Principii generale de tratamentul

Tratamentul farmacologic al demenţelor cuprinde [25]:

a) terapia asupra manifestărilor cognitive (tratamentul antidemențial),
b) terapia medicamentoasă a simptomelor non-cognitive
12
c) non-farmacologică
Ţinta terapiei farmacologice în demenţă este mecanismul patogenetic ce duce la insuficienţa
neuro-transmiţătorilor, la formarea plăcii amiloide şi a depozitelor neuro-fibrilare. Terapia
farmacologică vizează atât simptomele cognitive, cât şi pe cele non-cognitive [25; 44; 50].
a) Tratamentul manifestărilor cognitive (tratament medicamentos antidemențial)

În fața tulburărilor neurocognitive generate de leziunile neuropatologice specifice bolii

Alzheimer, ghidurile internaționale recomandă în mod standard tratament cu inhibitori ai
acetilcolinesterazei, la care se asociază, pe măsura agravării simptomatologiei, inhibitori ai
receptorilor NMDA (N–metil D aspartat); se recomandă adesea și medicație adjuvantă
neurotrofică, cum ar fi extractul standardizat de Gingko Biloba (EGb 761), Cerebrolysin.
Deși s-au făcut eforturi enorme în cercetare în domeniul psihofarmacologiei, în ultimii 10 ani
desfășurându-se foarte multe studii pentru căutarea unor noi molecule, fiind propuse peste 200
de preparate medicamentoase studiate prin trialuri multicentrice, dublu-orb, de fazele 2 și 3,
majoritatea s-au finalizat cu rezultate clinice slabe sau nesatisfăcătoare [69].
Terapia de elecţie a deficitului cognitiv disponibilă și recomandată de ghiduri, inclusiv de Ghidul
de diagnostic și tratament în demențe redactat de specialiștii români, sunt inhibitorii de
acetilcolinesterază (donepezil, rivastigmina și galantamina). Momentul în care se recomandă
adăugarea memantinei, precum și ponderea medicației adjuvante în planul terapeutic variază
mult de la o ţară la alta [59].
Inhibitorii de colinesterază realizează îmbunătăţirea şi stabilizarea simptomelor cognitive
pentru 10-12 luni, urmate de scăderea pe termen lung a vitezei instalării declinului
simptomatologiei comparativ cu placebo, ca şi îmbunătăţirea abilităţilor funcţionale,
întârzierea instituţionalizării, îmbunătăţire globală, reducerea costurilor de îngrijire.
Inhibitorii de colinesterază acţionează prin creşterea nivelului cerebral de acetilcolină;
creşterea nivelului de acetilcolină este prezentă şi în periferie ceea ce duce la apariţia
evenimentelor adverse prin creşterea secreţiei gastrice acide, creşterea secreţiei bronşice,
efectele vagotonice asupra inimii care pot exacerba bradiaritmiile. Cele mai frecvente efecte
adverse apărute după administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterază sunt greaţa,
vărsăturile, anorexia şi diareea. Titrarea lentă şi administrarea în timpul mesei poate să scadă
frecvenţa şi severitatea efectelor adverse.
Iniţierea tratamentului cu inhibitori de colinesterază se face cu prudenţă la indivizii cu ulcer
gastroduodenal activ, bradicardie instabilă, boli pulmonare acute şi insuficienţă cardiacă.
Numeroase studii au fost făcute pentru a demonstra eficacitatea inhibitorilor de colinesterază
în forme severe de demenţă Alzheimer, demenţă mixtă, demenţă vasculară, demenţă cu corpi
Lewi şi demenţa din boala Parkinson. Inhibitorii de colinesterază şi-au demonstrat
eficacitatea în demenţele menţionate anterior, dar mai puţin clar a fost beneficiul
administrării lor în deficitul cognitiv uşor şi la pacienţii cu delirium. Inhibitorii de
colinesterază se pot administra în combinaţie cu antagonişti de receptori glutamatergici
(memantina). Inhibitorii de colinesterază sunt recomandaţi în formele de demenţă uşoară şi
moderată, beneficiul administrării lor la pacienţii cu demenţă severă MMSE < decât 10 nu a
13
 fost demonstrat. Tratamentul trebuie iniţiat de către specialist (psihiatru sau neurolog) şi se
recomandă a se lua în considerare opinia îngrijitorului cu privire la starea subiectului. Odată
început tratamentul, evaluarea pacientului se face la 6 luni prin aplicarea scalei MMSE
obiectivul fiind menţinerea unui scor MMSE mai mare de 10 puncte.
Donepezil, inhibitor selectiv al acetilcolinesterazei, determină o acţiune procolinergică. Este
cel de al doilea inhibitor de colinesterază apărut pe piaţă după tacrin (ieşit din circulaţie
datorită efectelor adverse redutabile), aprobat în demenţele uşoare, moderate şi severe.
Donezepilul este bine tolerat, poate fi administrat o dată pe zi, începând cu o doză de 5 mg
care poate fi ulterior crescută la 10-15 mg/zi. Efectele adverse frecvent întâlnite sunt greaţă,
cefalee, insomnie şi diaree [73].
Rivastigmina este un inihibitor selectiv al acetilcolinesterazei şi al butirilcolinesterazei cu
acţiune colinomimetică. Administrată în formele uşoare, moderate şi severe de demenţă
Alzheimer are rol în stabilizarea tulburărilor de comportament şi funcţionale. Doza de iniţiere
este de 1,5 mg de 2 ori/zi, această doză poate fi crescută la progresiv la 9-12 mg/zi în două
prize. Administrarea a fost asociată cu apariţia efectelor adverse gastrointestinale (greaţă,
vomă, anorexie); efecte adverse reduse prin administrarea medicaţiei în timpul mesei şi devin
mai puţin frecvente în decursul tratamentului. Administrarea rivastigminnei se poate face şi
prin aplicarea unui plasture transdermic care este bine tolerat, folosit în doză de 4.5 mg/24h
şi 9.5 mg/24h [57].
Galantamina este un inhibitor selectiv de acetilcolinesterază şi blocant al receptorilor
nicotinici alpha7, cu aţiune bimodală asupra acetilcolinei şi indirect, activator glutamatergic.
Este cel de al patrulea inhibitor de colinesterază de pe piaţă, are mecanism dual de acţiune,
deoarece are rol şi în activarea receptorilor nicotinici presinaptici. Galantamina şi-a
demonstrat superioritatea comparativ cu placebo stabilizând atât tulburările de comportament
cât şi tulburările funcţionale. Galantamina se administrează în doze de 8 mg/zi în timpul
mesei, iar doza poate fi crescută la 16 mg după 4 săptămâni. Efectele adverse apărute sunt
similare celorlalţi inhibitori de colinesterază. Ketoconazolul, eritromicina şi paroxetina
potenţează acţiunea galantaminei, crescând nivelul plasmatic de galantamină [19].
Memantina este un antagonist al receptorului NMDA, necompetitiv, cu
afinitate moderată, introdus iniţial pentru tratamentul bolii Parkinson, în 1982, care
însă nu a avut rezultate clinice favorabile.
Memantina este aprobată în 2002 în Europa și din 2003 în SUA pentru
tratamentul demenţei din boala Alzheimer în forma moderat-severă (MMSE sub 15-
19) [59]. Numeroase trialuri au demonstrat îmbunătăţiri în plan comportamental, al
comunicării și funcţionalităţii generale. De asemenea, pe termen lung s-a constatat
ameliorarea tulburărilor de somn şi a tulburării motorii.
Se presupune că memantina funcţionează ca un antagonist al receptorilor
NMDA, fără acţiune farmacologică apreciabilă până în momentul când nivelul de
glutamat nu e crescut, astfel încât să stimuleze receptorul şi să deschidă canalele
ionice; memantina pătrunde în canalele ionice, opreşte influxul de Ca++, depolarizarea
şi, în consecinţă, hiperactivarea neuronului. Acţiunea sa depinde deci de concentraţia
intrasinaptică a glutamatului; astfel,
memantina poate avea un efect intensiv de blocare atunci când cantitatea de glutamat
este mare şi determină deschiderea canalelor ionice şi un efect mai redus dacă nivelul
glutamatului scade [41].
Altă ipoteză susține acțiunea de modulator al activităţii glutamatergice de
către memantină, explicând efectul neuroprotector al acesteia cu rezultate pe termen
lung, care se corelează cu îmbunătăţirea simptomelor cognitive. Sunt necesare studii
14
ulterioare pentru a confirma aceste supoziţii, iar beneficiile clinice în stadiile severe
rămân totuşi modeste.
Caracteristicile farmacocinetice ale memantinei: bioaccesibilitate orală mare
(aproape 100%), de aceea nu este afectată de hrană (nu trebuie luată împreună cu
alimentele); se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 45%, are o zonă de
distribuţie largă, străbătând rapid bariera hematoencefalică.
Are o perioadă de înjumătăţire de 60-80 de ore, iar concentraţia plasmatică
maximă apare la 3-7 de ore de la administrare. Se metabolizează minimum la nivel
hepatic şi este excretată pe cale renală în cea mai mare parte sub formă aproape
nemodificată.
În cadrul efectelor adverse sunt incluse: cefalee, ameţeli, confuzie,
somnolenţă, rar halucinaţii, toate cu frecvenţă redusă; agitaţia apare mai rar decât la
cei trataţi cu placebo, simptomele gastrointestinale sunt rare, cu diaree şi incontinență
fecală cu 50% mai puţin decât placebo. Nu s-au evidenţiat interacţiuni între inhibitorii
acetilcolinesterazei și memantină.
Modalitate de administrare: memantina e titrată câte 5 mg pe zi timp de o
săptămână, cu creştere progresivă de la 5 la 20 mg pe zi. Ea se poate administra atât
singură, dar cel mai adesea asociată cu inhibitori de colinesterază, după ce în prealabil
aceasta s-a administrat o mai lungă perioadă de timp. De obicei, prescrierea
memantinei ca unic preparat sau iniţierea mai devreme a tratamentului în fazele
uşoare şi medii este recomandată în situația intoleranţei sau a contraindicațiilor
inhibitorilor acestilcolinesterazici [8].
Alte medicamente antidemenţiale care se pot administra:
▪ Cerebrolysin - poate fi utilizat în forme uşoare sau medii de boală, în monoterapie dacă
medicaţia de primă şi a doua alegere nu poate fi utilizată din cauza efectelor adverse sau în
asociere dacă nu se obţine un răspuns clinic satisfăcător cu medicaţia de primă sau a doua
alegere. Mai multe studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat eficienţa
Cerebrolysinului în boala Alzheimer uşoară şi moderată prin ameliorarea tulburării cognitive
şi impresiei clinice globale, după 6 luni de administrare în doză de 10 ml/zi [71].
▪ Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (şi nu suplimentele alimentare cu Ginkgo
biloba, care conţin şi componente chimice ce pot determina uneori reacţii adverse
semnificative sau interacţiuni medicamentoase importante, în special cu anticoagulantele) -
poate fi utilizat în formele uşoare de boală, dacă s-au încercat diferiţi inhibitori de
colinesterază fără răspuns clinic satisfăcător, ca medicaţie de a doua alegere şi în formele
medii de boală, ca medicaţie de a treia alegere. Studii clinice randomizate, dublu-orb,
placebo-controlate au arătat că extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 este eficient
în ameliorarea simptomelor cognitive în boala Alzheimer uşoară şi moderată [31; 39]. În
plus, 9 există un studiu clinic de amploare în desfăşurare care urmăreşte eficacitatea acestui
tratament în prevenţia apariţia demenţei la persoane cu tulburări de memorie [71].
Se recomandă tratamentul factorilor de risc vasculari la pacienţii cu boală Alzheimer sau cu
boală Alzheimer asociată cu boală cerebro-vasculară, administrându-se antiagregante,
antihipertensive, statine, etc. Pacienţii diagnosticaţi recent trebuie evaluaţi după 2 luni pentru
a se determina tolerabilitatea şi apoi monitorizaţi la cel puţin 6 luni. Evaluările ulterioare sunt
necesare pentru a monitoriza efectele cognitive, funcţionale şi comportamentale (incluzând
stabilizarea sau încetinirea evoluţiei), eventualele efecte adverse sau comorbidităţi somatice,
psihice, neurologice.

15
Figura 5. Modificarea evoluției bolii Alzheimer pe fundalul a diferitor metode de tratament

b) Terapia medicamentoasă a simptomelor non-cognitive

Evaluarea simptomatologiei non-cognitive, respectiv a simptomelor psihiatrice şi
comportamentale (BPSD - Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia) din demenţe
ca şi monitorizarea tratamentelor cu medicaţie psihotropă ar trebui să se facă de către personal
specializat în domeniul psihiatriei sau psiho-geriatriei. Tratamentul medicamentos al tulburărilor
non-cognitive se recomandă numai în situaţiile în care abordările nonfarmacologice nu sunt
posibile sau nu au fost eficiente. Pentru persoanele cu demenţă Alzheimer în orice etapă
evolutivă: uşoară, moderată sau severă care prezintă simptomatologie non-cognitivă şi
comportamentală intensă sau cu un potenţial de periculozitate crescut o recomandare importantă
este aceea de administrare a unui inhibitor de acetilcolinesterază, mai ales dacă abordările
nonfarmacologice nu au fost posibile sau au fost ineficiente. Alegerea medicaţiei psihotrope, mai
ales a celei antipsihotice trebuie făcută în urma unei analize individuale, cu consultarea familiei
sau a îngrijitorilor privind posibilele beneficii sau riscuri ale tratamentului. Tratamentul trebuie
să fie limitat, revizuit regulat, îndreptat asupra unor simptome ţintă care trebuie identificate,
determinate sub raport cantitativ, iar schimbările acestora trebuie evaluate la intervale regulate.
a) Pentru agitaţia pacienţilor cu demenţă, se recomandă ca medicaţie de primă alegere
trazodonă [68]. Ca medicaţie de a doua alegere pentru agitaţie, în cazul în care cea de primă
alegere nu e eficientă sau generează reacţii adverse, se pot folosi antiepilepticele ca valproatul
sau carbamazepina. Ele pot fi folosite ca monoterapie sau în asociaţie cu un antipsihotic atipic.
Benzodiazepinele recomandate sunt lorazepam sau oxazepam. De evitat Diazepamul, mai ales
dacă este folosit în mod cronic, putând produce dezinhibiţie sau stări confuzionale, cu
accentuarea stării de agitaţie. El se poate totuşi folosi în stările de agitaţie acută. Buspirona este
un agent anxiolitic nebenzodiazepinic care poate fi eficient mai ales în stările de agitaţie cu
anxietate. Propranololul poate fi util la unii pacienţi cu comportament agresiv. Inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei pot de asemenea ameliora agitaţia [33; 47].
b) În cazul simptomelor psihotice (de exemplu halucinaţii, idei delirante, etc.) se recomandă
administrarea de antipsihotice, începând cu doză mică, care se creşte treptat la nevoie. Sunt
recomandate antipsihoticele atipice şi numai ocazional cele convenţionale: - Risperidona (doză
zilnică 0,5-2 mg) este medicaţia de primă alegere [7]. - Quetiapină, ziprasidon, zyprexa şi
clozapină pot fi recomandate ca medicaţie de a doua alegere [34], în anumite cazuri, luându-se în
considerare posibilele efecte adverse specifice fiecărui preparat. - Haloperidolul poate fi
recomandat ca medicaţie de a doua alegere [33], doar în cazul în care neurolepticele atipice nu au
16
fost eficiente sau nu sunt disponibile. În acest caz se vor monitoriza posibilele complicaţii ale
tratamentului (cardiovasculare, sindroame parkinsoniene, etc.). Ocazional fenomenele psihotice
pot fi ameliorate de inhibitori aselectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). Comportamentul violent
ar trebui controlat fără prescrierea unor doze mari sau a unor combinaţii de medicamente. Se
recomandă utilizarea celei mai mici doze care se dovedeşte eficientă.
În cazul simptomelor psihotice asociate a-sinucleinopatiilor se pot recomanda clozapină sau
quetiapină, luându-se în considerare posibilele efecte adverse specifice fiecărui preparat.
Clozapina beneficiază de un grad de recomandare de nivel B pentru această situaţie iar
quetiapina de nivel C [4]. Nu sunt recomandate neurolepticele clasice deoarece ele pot provoca
reacţii adverse speciale, cu accentuarea intensităţii fenomenelor halucinatorii şi agravarea
tulburărilor de tip extrapiramidal. Antipsihoticele, chiar şi cele atipice, trebuie administrate cu
grijă, întrucât pot determina efecte adverse semnificative (nivel de evidenţă A) [47].

Algoritm terapeutic propus:

Faza prodromală: donepezil (5-10 mg) sau rivastigmină (3-6 mg) sau galantamină (16 mg) la
care se asociază, în funcţie de tulburările noncognitive, antidepresive, antipsihotice şi
timostabilizatoare.
Stadiul incipient de boală / forma uşoară de boală (MMSE 21-30): deteriorare cognitivă şi
anomalii de structură corticală la nivelul hipocampului şi cortexului entorinal +/- tulburări
noncognitive: donepezil, rivastigmină sau galantamină +/- antidepresive / antipsihotice /
timostabilizatoare – antiepileptice.
Stadiul de evoluţie medie/moderată (MMSE 10-20): agravarea disfuncţiei cognitive la care se
asociază tulburări psihiatrice noncognitive. Pentru disfuncţia cognitivă: donepezil (10 mg),
rivastigmină (>6 mg) sau galantamină (> 16 mg), memantina la care se asociază sau nu
medicaţia antidepresivă, antipsihotică, timostabilizatoare.
Stadiul de evoluţie severă dominată de agravarea disfuncţiei cognitive şi tulburări
comportamentale majore (MMSE <10): opiniem pentru terapie procognitivă cu donepezil (10
mg) (Black, 2007), rivastigmină (>9 mg), galantamină (24 mg), memantină (20 mg). Se
consideră că rezultatele terapeutice sunt îmbunătăţite dacă se menţine terapia cu inhibitori ai
acetilcolinesterazei începută din fazele anterioare, la care se asociază memantina. Tariot, 2004
confirmă eficacitatea asocierii zilnică de donepezil (5-10 mg) cu memantină (20 mg).
AINS sunt cele mai frecvent utilizate medicamente disponibile publicului astăzi. Acestea sunt
eliberate din farmacii conform prescripției medicului și fără prescripție medicală. Distribuția pe
scară largă a AINS se datorează eficacității lor în suprimarea unor fenomene patologice comune
precum reacțiile inflamatorii sau sindromul de durere de diversă geneză [89].
Trebuie de menționat că la început nu au existat motive clare de investigare a posibilelor
semnificații terapeutice ale AINS în boala Alzheimer (AD), iar observațiile inițiale au fost într-o
oarecare măsură aleatorii.Analizând cu atenție anamneza bolnavilor, autorii primelor observații
au atras atenția asupra incidenței scăzute a acestei patologii la pacienții cu artrită reumatoidă
comparativ cu populația generală [Beard C.M., Kokman E., Kurland L.T. Rheumatoid arthritis
and susceptibility to Alzheimer`s disease// Lancet.- 1991.- Jun. 8.- 337 (8754).- P. 1426].

17
Confirmarea experimentală a acțiunii antiinflamatorii a medicamentelor se bazează pe idei
generale privind ținta principală pentru preparatele AINS fiind COX, a căror disponibilitate
pentru substrat (acid arahidonic) scade în prezența acestor medicamente [70].
Primul studiu clinic cu AINS la pacienții cu boala Alzheimer a fost efectuat utilizând proiectarea
unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo. S-a administrat indometacină într-o doză zilnică de
100-150 mg cu înregistrarea funcțiilor cognitive într-o serie de teste. În grupul de pacienți tratați
cu AINS, cu un grad ușor până la moderat de manifestare a bolii, deteriorarea funcției cognitive
în timpul perioadei de urmărire de 6 luni a fost de 6 ori mai mică, și diferența față de grupul
„placebo” a fost statistic semnificativă [Rogers J., Kirby L.C., Hempelman S.R. et al. Clinical
trial of indomethacin in Alzheimer`s disease// Neurology.- 1993.- 43.- P. 1609–1611].
Într-un studiu de populație din Suedia, în care au participat 702 de pacienți cu vârsta de peste 80
de ani cu BA, s-a cercetat dependența dezvoltării insuficienței cognitive de consumul de AINS
prescrise pentru profilaxie după accident vascular cerebral sau episoade prelungite de angina
pectorală [46]. S-a stabilit că administrarea de doze mari de acid acetilsalicilicreduce statistic
semnificativ prevalența și progresia tulburărilor cognitive, în schimb administrarea de doze mici
de acid acetilsalicilic, precum și paracetamolsau D-propoxifen, a condus la reacții de protecție
similare care nu au atins semnificația statistică[Nilsson S.E].
Trebuie notat faptul că literatura prezintă, de asemenea, rezultatele negative ale studiilor clinice,
acestea sunt studii ale naproxenului și ale rofecoxibului(inhibitorului selectiv COX-2) [61],
diclofenacului în combinație cu misoprostolul [Scharf S., Mander A., Ugoni A. et al. A double-
blind, placebo-controlled trial of diclofenac/misoprostol in Alzheimer`s disease// Neurology.-
1999.- 53.- P. 197–201].

c) Terapia non-farmacologică
Din terapia non-farmacologică face parte şi terapia cognitiv-comportamentală [13; 15; 25], pe
lângă îngrijirea paliativă, meloterapia, modificarea ambianţei de acomodare [36; 75] etc. Terapia
cognitiv–comportamentală, cu toate procedurile de intervenţie poate viza, simultan sau separat,
palierul cognitiv, comportamental şi/sau psihofiziologic/biologic [14]. La nivelul palierului
cognitiv terapia cognitiv comportamentală vizează modificarea cogniţiilor
disfuncţionale/iraţionale; la nivelul palierului comportamental aceasta vizează modificarea
comportamentelor dezadaptative, iar la nivelul palierului psihofiziologic/biologic modificări
biologice prin tehnici de psihoterapie (ex. de relaxare) şi medicale. Efectele modificărilor la nivel
cognitiv, comportamental şi psihofiziologic/biologic se reflectă subiectiv în schimbări la nivel
afectiv-emoţional [14].
In combinaţie cu terapia medicamentoasă specifică, persoanele suferinde de demenţă ar trebui să
beneficieze de servicii medicale integrate, care să le asigure: îngrijirea primară, îngrijirea la
domiciliu, servicii speciale de zi, îngrijire specializată în cămin spital, îngrijire intermediară şi de
recuperare, îngrijire în cadrul spitalelor generale, servicii specializate de sănătate mintală,
incluzând echipe comunitare de evaluare a sănătăţii mintale, servicii de evaluare a memoriei,
terapii psihologice şi de îngrijire la domiciliu. Рersoanelor cu demenţă - forme uşoară şi medie, li
se recomandă programe structurate de stimulare cognitivă, asigurate de personal medical şi
social cu pregătire şi calificare corespunzătoare. Рersoanele cu demenţă care prezintă
simptomatologie psihiatrică şi comportamentală, ar trebui să fie evaluate, printro analiză
comportamentală şi funcţională condusă de profesionişti cu abilităţi specifice, pentru a se
identifica factorii care ar fi putut genera, agrava sau ameliora tulburările de comportament. [14;
18
16]. Dintre aceştia de reţinut ar fi evaluarea unei dureri, care adesea determină schimbări
neaşteptate comportamentale Pacienţilor care prezintă şi agitaţie, indiferent de tipul sau
severitatea demenţei ar trebui să li se ofere accesul la intervenţii specifice în concordantă cu
preferinţele, abilităţile şi deprinderile personale, cu istoria lor de viaţă. Аceste abordări includ:
terapia memoriei (amintiri), exerciţii psihomotorii, stimularea multisenzorială, alte forme de
terapie socială, ocupaţională, prin muzică, dans. Рentru persoanele cu demenţă care au depresie
şi/sau anxietate, terapia cognitiv-comportamentală cu implicarea activă a îngrijitorilor poate fi
eficientă. În formele medii şi grave, pacienţii cu demenţă au nevoie de supraveghere şi îngrijire
permanentă din partea familiei sau a unui îngrijitor specializat (drept la însoţitor). În fazele
evolutive severe, pacienţii cu demenţă se recomandă a fi spitalizaţi în instituţii medicale
specializate pentru îngrijirea terminală a pacienţilor cu demenţă, pe durată nelimitată, din cauza
totalei dependenţe fizice şi psihice şi a multiplelor complicaţii medicale care survin în această
etapă finală a bolii [26].

Concluzie:
1. Alzheimer nu are tratament pentru vindecare ci mai degrabă, pentru ameliorarea
simptomelor si îmbunatatirea calitătii vieții pacientului. In acest caz, tratamentul este bazat
pe doua clase diferite de produse farmaceutice ce sunt administrate pacienților cu Alzheimer,
în funcție de severitatea simptomelor. Acestea sunt inhibitori de colinesteraza (inhibitoare ale
acetilcholinesterazei) si antagonisti de glutamat (preparate antagoniste ale NMDA - N-metil-
D-aspartat) și tarament symptomatic.
2. Inhibitori de colinesterază
La pacienții cu Alzheimer există o relativă lipsă a unui neurotranmițător al creierului numit
acetilcolina. (Neurotransmitătorii sunt mesageri chimici produși de nervi cu scopul de a
comunica unii cu alții, pentru indeplinirea functiilor lor.) Cercetări amănuntite au demonstrat
că acetilcolina are capacitatea de a forma noi amintiri. Inhibitorii de colinesterază blochează
defalcarea acetilcolinei și drept rezultat, acetilcolina se pastrează in creier și astfel se pot
forma noi amintiri. În prezent se folosesc următorii inhibitori de colinesterază: clorhidratul de
Donepezil (Aricept); rivastigmina (Exelon); galantamina (Reminyl, Nivalin, Razadyne).
Există și un al patrulea medicament din această categorie, numit tacrin, dar acesta are mai
multe efecte adverse decât celelalte. 
Principalele efecte secundare ale inhibitorilor de colinesteră implică sistemul gastro-intestinal
și includ greață, vărsături, crampe și diaree. 

Preparate antagoniste (antagonisti de glutamat). 

Glutamatul este un neurotransmitător excitator major în creier. Una dintre teoriile
specialiștilor sugerează că prea mult glutamat poate fi rău pentru creier și cauzeaza
deteriorarea celulelor nervoase. Memantina acționează prin reducerea partială a efectului
glutamatului pentru a activa celulele nervoase. Studiile au demonstrat că unii pacienți tratați
cu memantină pot avea grijă de ei inșiși mai bine decât pacienții tratați cu palcebo (pilule cu
zahar). Memantina este un tratament aprobat pentru demența moderată si severă (sunt și
studii care arată că acest tratament ajută și în ameliorarea demenței ușoare).

4.Tratamentul simptomelor psihice.

Simptomele acestei afecțiuni includ agitație, depresie, halucinații, anxietate și tulburări de
somn. Medicamentele psihiatrice standard sunt utilizate pe scara largă pentru a trata aceste
simptome. În cazul în care aceste comportamente sunt rare sau ușoare, de multe ori nu
necesita tratament medicamentos. În cazurile în care simptomele BA se manifestă des și

19
 puternic, medicamentația devine necesară și medicul specialist ar putea să recomande
antipsihotice, medicamente anticonvulsive, anxiolitice, beta-blocante, inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (SSRI), benzodiazepine (diazepam sau valium), sau sedative atipice
antidepresive (pentu tulburarile de somn).

CAPITOLUL II. Materiale și metode de cercetare

Am realizat un studiu retrospectiv, analizând fișele de observație si indicații a 6 pacienți
diagnosticați cu demența Alzheimer, internați în secția Cefalee și Tulburări Vegetative a IMSP
Institutul de Neurologie și Neurochirurgie, municipiul Chișinău, pe perioade anilor 2014-2017.
Concluzii:
În studiu au fost incluși 6 pacienți dintre care 5 (83%) femei și un bărbat (17%). Criteriile de
selectare au fost în corespundere cu criteriile de diagnostic a bolii Alzheimer.
Transmiterea ereditară nu a fost confirmată prin teste de laborator din lipsa acestora în Republica
Moldova.

20
CAPITOLUL III. Rezultate proprii și discuți
3.1 Studiul retrospectiv a pacienților cu boala Alzheimer
Pentru realizarea studiului am analizat fișele de observație a 6 pacienți, care au fost internați în
secția Cefalee și Tulburări Vegetative a IMSP Institutul de Neurologie și Neurochirurgie, mun.
Chișinău pe perioada anilor 2014-2017. În studiu au fost incluși pacienți cu vârsta cuprinsă între
54-69 ani, diagnosticați cu demența Alzheimer.

17%

83%

Bărbați Femei

Figura 7. Repartizarea pacienților după sex

Dintre acești pacienți 5 (83%) constituie femei și un bărbat (17%). Astfel observăm o prevalență
aproape absolută a bolii Alzheimer asupra sexului femenin (figura 7), care după datele din
literatură , frecvența aparent crescută a bolii la femei a condus la cercetari ample despre rolul
estrogenului în aparitia Alzheimer-ului. Cu toate acestea, rolul estrogenului în dezvoltarea bolii
nu a fost pe deplin dovedit și rămâne în cercetare.
Mediul de trai a pacienților evidențiază o prevalență a bolii la persoanele din mediul rural 83%,
comparativ cu cei din mediul urban 17%. (figura 8), dar comparând cu datele din literatură, nu
există o prevalență dependentă de mediul de trai. Dar am observat că din totalul de pacienți
cercetați, cu demență predominau persoanele din mediul rural, comparativ cu cele din mediul
urban, ceia ce putem presupune că pacienții din mediul rural mai putin sunt informați și cunosc
despre factorii de risc ale bolii, precum sunt: tensiune arteriala ridicata (hipertensiune arteriala),
boli coronariene, diabet zaharat, nivelul crescut de cholesterol, fumatul, alcoolizmul,
encefalopatiile circulatorii si alți facotri (figura 8).
 Conform datelor din literatură chiar și persoanele cu educație formală limitată, care nu au reusit
sa termine nici macar 9 ani de scoală prezintă un risc crescut de a dezvolta aceasta afectiune.

21
 Urban
33%

Rural
67%

Figura 8. Repartizarea pacienților după mediul de trai

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%
1

< 55 ani 56 - 65 ani > 65 ani

Figura 9. Repartizarea pacienților după vârstă

Repartizarea conform vîrstei evidențiază predominarea bolii Alzheimer la persoanele tinere.

(figura 9). Cea mai înaltă rată a bolii înregistrîndu-se la persoanele cu vîrsta cuprinsă între
limitele 55-65 ani (50,%), și 17% vîrsta cuprinsă până la 55 de ani, ambele fiind o vîrstă fertilă și
aptă de muncă, urmate de persoanele cu vîrsta cuprinsă de la 65 ani și mai mult care constituie
(33,0%).

Conform datelor din literatură principalul factor de risc pentru aceasta afectiune este varsta.
10% din persoanele care au depasit varsta de 65 de ani au Alzheimer și 50% din bătrînii trecuti
de 85 de ani suferă de pe urma acestei boli. Insă în ultimul timp se observă o întinerire a acestei
maladii, etiologia căreia nu este elucidată, acest fapt este evident și în studiul nostru.

22
 Evoluție severă <10 puncte

Evoluție moderată 10-20 puncte

Evoluție ușoară 21-30 puncte

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Figura 10. Repartizarea pacienților conform scorului MMSE (Mini Mental Score Examination)
Conform scorului MMSE (Mini Mental Score Examination) analizând datele obținute (figura
10), observăm că predomină în 50 %, pacienții cu evoluție moderată, urmate de evoluția usoară
33% și severă 17%. Acest fapt este important din punct de vedere al rapidității inițierii
tratamentului, deoarece cu cât mai devreme se administrează medicația corespunzătoare cu atît
mai rapid stagnăm progresia bolii la pacient.

Debut tardiv 33%

Debut precoce 67%

Figura 11. Repartizarea pacienților conform debutului bolii

Am constatat că la 67% din pacienți au un debut precoce de dezvoltare a bolii și 33% au un
debut tardiv al bolii Alzheimer (figura 11), iar după forma de declanșare a bolii am stabilit că
demența primară și demența secundară sau declanșat 50% la 50% (figura 12).
Conform datelor din literatură Alzheimer este o boala invariabil progresiva, fie ca progresează
rapid în 2-3 ani fie că progresează în 25 ani, dar oricum se va ajunge inevitabil la o înrăutațire a
simptomelor. Pacienții nu mor de această boală, ci de anumite afectiuni oarecum conexe cu
Alzheimer – boli cardiovasculare, infecții grave și cel mai des, pneumonie. Asta pentru că
23
persoanele în cauza au dificultați de înghitire, de mers pe jos, de urmare a tratamentului, de
îngrijirea personală și alte probleme care deteriorează grav calitatea vietii. 

Demența Alzheimer primară

Demența Alzheimer secundară

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Figura12. Repartizarea pacienților după forma apariției demenței

Datele literaturii sugerează că în declanșarea bolii Alzheimer o au atât factorii eriditari cât și o
multitudine de alți factori ca alcoolul, medicamentele, iradierea creierului, solvenții organici,
metalele grele, monoxidul de carbon, anomalii metabolice dobindite, endocrinopatii, factori de
mediu, stil de viață,  obezitate; fumat; hipertensiunea arterială, colesterolul ridicat; diabet de tip
2, dietă săracă în fructe și legume, traume cranio-cerebrale, nivelul crescut de homocisteină-sunt
cauza de nivel scăzut a nivelului de vitamina B12 și acid folic etc.

În studiul nostru am observat ca majoritatea pacienților suferă de boli asociate, care se regăsesc
la baza factorilor cauzali a acestei maladii. Asa dar, în 36% cazuri din pacienți au hipertensiune
arterială, în 12 % cazuri pacienții suferă de obezitate, în 7 % cazuri pacienții au diabet zaharat și
în 36 % cazuri o constitue tulburarile cognitive (figura 13). Literatura de specialitate descrie că
demența de origine vasculară este cea mai frecventă. Această boală apare atunci când aportul de
sânge la nivelul unor mici regiuni cerebrale este insuficientă și provoacă distrugerea celulelor
acelor regiuni. Ictusul cerebral reperat poate fi provocat de hipertensiunea arterială care pot rupe
vasele sanguine sau cheagurile sanguine obliterează vasele. Diagnosticul de demență dupa unele
date din literatură sa constatat și la scăderea vitezelor medii şi creşterea indicelui de pulsatilitate
la nivelul celor mai importante artere intracraniene. Tulburarea fluxului sanguin intracerebral
demonstrată de modificările acestor parametrii reflectă consecințele globale hemodinamice şi
structurale ale unui proces de boală cu multiple fațete, ce probabil are la bază modificări
microvasculare, creşterea rigidității arteriale şi scăderea complianței arteriale

24
 HTA Tulburări cognitive Diabet zaharat Obezitate

21%

36%

7%

36%

Figura 13 Comorbidități întâlnite în studul nostru retospictiv în boala Alzheimer

Analizînd fișele de indicații a pacienților cu demența Alzheimer, observăm că cele mai utilizate
medicamente au fost din grupa anticolinesterazicelor și anume donepezil, nootropele –piracetam
fiecare a câte 12% , pe locul II sau clasat preparatele din grupul antidepresive-amitriptilina,
psihostimulantele Ginco-biloba și acidul ascorbic- toate a câte 9%. (figura 14), pe locul III sau
clasat medicamentele: demoton, acid folic, pentoxifilina și clonazepam fiecare a câte 6%. Pe
ultimul loc sau clasat medicamentele: diazepam, alprazolam, sertralina, difosfocina, liposom,
vinpocetina, cerebrolizina și memantina.

Acid folic; 2; 6% Donepezil; 4; 12%

Acid ascorbic; 3; 9%
Memantina (Alceba); 1; 3%
Demoton; 2; 6% Pentoxifilina; 2; 6%

Clonazepam (Rivitril); 2;
6%

Piracetam; 4; 12%
Diazepam; 1; 3%
Liposom; 1; 3%
Alprazolam; 1; 3%
Difosfocin; 1; 3% Amitriptilina; 3; 9%
Sertralina; 1; 3%
Cerebrolysin; 1; 3%
GincoBiloba; 3; 9% Vinpocetina; 1; 3%

Donepezil Memantina (Alceba) Pentoxifilina Piracetam Amitriptilina

Cerebrolysin Vinpocetina GincoBiloba Sertralina Difosfocin
Alprazolam Liposom Diazepam Clonazepam (Rivitril) Demoton
Acid ascorbic Acid folic

Figura 14. Farmacoterapia pacienților cu demența Alzheimer din studiul nostru

25
Așa dar, analiza noastra retrospectivă a farmacoterapiei în demența Altzheimer ne demonstreaza
ca pacienții au primit un tratament mai mult simptomatic sau de alinare a bolii, dar nu și de
corecție, si imbunîtațire a bolii de bază. Aceasta rezultă fie că lipseste un protocol clinic
national al acestei boli, fie costul preparatelor care ar ameliora starea pacienților este foarte
costisitoare și nu întră în Formularul Farmacoterapeutic al clinicii, fie numarul prea mic de
incidența a bolii Altzheimer în republica noastră.
Însuși datele literaturii strigă că Alzheimer nu se vindeca; nu exista tratament pentru
vindecare ci mai degraba, pentru ameliorarea simptomelor si imbunatatirea calitatii vietii
pacientului. Dar totuși sunt două clase de medicamente aprobate pentru tratamentul demenței
Alzheimer, in functie de severitatea simptomelor. Acestea sunt inhibitori de colinesteraza
(inhibitoare ale acetilcholinesterazei), clorhidratul de donepezil, rivastigmina etc si antagonisti
de glutamat (preparate antagoniste ale NMDA - N-metil-D-aspartat memantina.  Memantina este
un tratament aprobat pentru dementa moderată si severă (sunt și studii care arată că acest
tratament ajută și in ameliorarea demenței usoare).

3.2. Studiul clinic efectuat în Marea Britanie în 2011-2012 prezentat public și strategii
farmacologice noi în tratamentul bolii Alzheimer
Tratamentul current a BA include inhibitorii colinesterazei (donepezil, rivastigmina,
galantamina), utilizate în formele ușoare și moderate a patologiei, și antagoniștii receptorilor
NMDA, memantina, aprobată pentru tratamentul formelor moderate spre severe [33]. Aceste
medicamente, în special, au efect asupra simptomatologiei fără a afecta esențial mecanismele
patogenetice ce stau la baza BA [4]. Elaborarea formulelor noi de medicamente, ce modifică
boala, au ca scop să stopeze progresia, fiind cea mai mare provocare a farmacologiei moderne.
Timpul optim de tratament cu aceste medicamente ar fi stadiul presimptomatic a BA, atunci când
boala este încă asimptomatică. Cu acest scop în criteriile pentru diagnosticul demenței Alzheimer
au fost incluși parametri noi - biomarkeri, care ar permite identificarea bolii în stadiile timpurii
[3; 63].
În tabelul ce urmează sunt selectate preparatele farmacologice ce sunt analizate în studiile clinice
(tabelul 3).
Tabelul 3
Starea actuală a dezvoltării clinice a unor medicamente care modifică boala pentru tratamentul
bolii Alzheimer
Mechanism of action relevant
for AD Phase of study Result of study Caveat of study
Mecanismul
de acțiune Faza Rezultatele
Medicamente Efectele obținute
relevant studiului studiului
pentru BA

Roziglitazona Inhibarea β- III Ineficace Lipsa biomarkerului

secretaze (?)
Inhibarea γ- Reacție adversă severă la
Semagacestat III Finisare precoce
secretaze medicament
Eficacitate scăzută, trece
Modularea γ-
Tarenflurbil III Ineficace bariera hemato-
secretazei
encefalică
Tramiprosat Inhibarea Ineficace Fără modificări
26
 oligomerizării III
Aβ
Inhibarea
Modificarea
Scyllo-inositol oligomerizării II Ineficace
biomarkerului
Aβ
Clearance-ul III În curs de Edem vasogenic,
Bapineuzumab
Aβ desfășurare angiopatie amiloidă
Clearance-ul III În curs de
Solaneuzumab Fără modificări
Aβ desfășurare
II Îmbunătățireaclinic
Inhibarea
Lithiu ă ScădereaP-tau Fără modificări
fosforilării tau
înLCR
II Îmbunătățirea
Clorura de Inhibarea tau
clinică cu 60 mg pe Lipsa biomarkerului
metiltioniniu agregării
zi
Etichetă
Clearance-ul
Nilvadipina deschisă Îmbunătățirea
Aβ Lipsa biomarkerului
clinică

Ineficace

Protecția III În curs de Fără modificări

Latrepirdina desfășurare (în Fără modificări
mitocondrială III
asociere cu alte
medicamente)

Medicamentele ce modifică boala sunt agenți care conduc la încetinirea progresiei leziunilor
structurale, efect ce poate fi observat și după stoparea administrării tratamentului cu aceste
substanțe. Efectul lor cumulativ trebuie să aibă un beneficiu mai bun în comparație cu grupul
control (placebo). De la substanțele utilizate se așteaptă un efect mai pronunțat asupra nivelului
biomarkerilor, înainte să apară orice schimbare substanțial ireversibilă a funcției cerebrale [62].
Biomarkerii BA pot fi divizați în diferite clase în conformitate cu „ipoteza amiloidă”. Sunt
descriși așa biomarkeri ca: AB42, proteina Tau, 18 FDC (fluordeoxyglucose) [10]. Luați per
total, împreună ei pot fi folositori în identificarea precoce a bolii Alzheimer. Deaorece BA este o
patologie lent progresivă, demonstrarea eficacității medicamentele ce modifică boala ar necesita
câțiva ani de monitorizare continuă. În prezent doar câteva medicamente au fost testate până în
faza a 3-a, dar nici unul până ce nu a primit aprobarea. Astfel medicamentele ce modifică boala
care sunt testate recent pot fi clasificate în 4 categorii:
A) Medicamente ce reduc producerea β-amiloidului
Aceeste medicamente sunt țintite pentru inhibarea β și γ – sercretaze implicate în producerea
βA [25]. Roziglitazon, semagacestat și tarenflurbil sunt medicamente care au fost testate în
tratamentul bolii Alzheimer într-un studiu randomizat, unde s-a demonstrat că au un efect de
supresie asupra secreției β-secretazei [30]. Chang și coautorii au raportat recent că
27
administrarea inhibitorilor beta-secretazei a redus declinul cognitiv și concentrația βA în
creerul șoarecelor bolnavi, cu lipsa toxicității pe o perioadă de peste 7 luni. Un alt studiu ce
se afla în faza a 2-a, după 6 luni de tratament cu roziglitazon la pacienții cu forme ușoare a
bolii sau anamnestic de deteriorare minimă a funcțiilor cognitive, s-a demonstrat un rezultat
mai bun la acțiunea selectivă în comparaîie cu grupul control [41]. Semagestat a fost primul
inhibitor a γ-secretazei, care are ca efect reducerea concentrației de beta-amiloid în plasma și
producerea lui în SNC [55; 56], dar din cauza toxicității severe (hematologic, gastrointestinal
și piele) studiile ulterioare au fost stopate [57]. Unele AINS au ca mecanism de acțiune
inhibarea γ-secretazei, diminuând βA 40 și 42 [54], astfel tarenflurbil (R-enantiomer a
flurbiprofenului) a fost testat în faza a 3-a, dar nu a avut nici un efect asupra diminuării
cogniției [20], din potrivă ce a crescut frecvența reacțiilor adverse (anemie, infecții și vertij)
[20].
Alte medicamente, cum ar fi inhibitorii canalelor de calciu tip L-1,4 dihidropiridin, care
interferează cu producerea de beta-amiloid. Multe studii relatează că nilvadipina poate reduce
riscul dezvoltării BA prin efect dublu, pe de o parte inhibând producția, iar pe de altă parte
contribuind la clearence-ul βA [68]. În alt studiu nilvadipina a redus declinul cognitiv la
pacienții cu deteriorare cognitivă minimă și a fost bine tolerat [70].
B) Medicamente ce previn agregarea β-amiloidului
Agregarea particulelor βA monomerice în molecule digomerice au ca efect o toxicitate mai
exprimată [72; 73]. Tramiprosat este un aminoglican ce leagă βA-monomerii și previne
formarea de digomeri, prin urmare intensificând clearence-ul β-amiloidului din creer [74].
Într-un studiu mai larg a fazei a 3-a el nu a determinat o ameliorare clinică, dar analizele
recente sugerează că ar avea careva beneficii asupra memoriei, limbajului și abilităților
practice [77], necesitând astfel studii clinice ulterioare.
Unii agenții chelatori cum este 8-hidroxichinolonaa demonstart că zincul și cuprul
catalizează agregarea βA și stabilizează plăcile amiloide, și administrat per os are
permeaabilitate bună pentru BHE, ducând la beneficii în BA [78; 79], prin ameliorarea
cogniției.
C) Medicamente ce promovează clearence-ul βA
Imunoterapie față de βA este considerată una din cele mai promițătoare abordări de
dezvoltare a medicamentelor modificatoare a bolii în demența Alzheimer, deoarece ea
potențial poate afecta mai multe verigi a βA (producere, agregare, depozitare) [84].
Imunizarea activă prin vaccinare promovează producerea de Ac contra diferitor forme de βA,
stimulând astfel sistemul imun, pe când imunoterapia pasivă ar fi ca o sursă suplimentară de
Ac din exterior [71]. Imunoterapia activă a fost studiată și validată încă din anul 1999, ea
îmbunătățește cogniția la persoanele cu BA și reduce încărcarea plăcilor amiloide. Din cauza
unor efecte adverse ale vaccinului și a unui răspuns diminuat, imunoterapia pasivă a fost
propusă ca alternativă, dar ea poate fi, de asemenea, asociată cu RA ca edem vasogenic,
angiopatie amiloidă cu microhemoragii [73;76].
Din preparatele ce promovează clearance-ul β-amiloidului cel mai studiat este
bapineuzumab, care în doze reduse recent este utilizat în faza a 3-a a studiilor clinice [77].
Alt preparat anti- βA monoclonal uman este solanezumab, aflându-se la moment în faza a 3-a
a studiilor clinice.

28
 Imunoglobulina intravenoasă conține autoanticorpi care specific recunosc și blochează
efectele toxice a βA. Un studiu în faza a 3-a cu Ig intravenoasă de 10% este în curs de
desfășurare. Noile strategii în imunoterapie tind să fie direcționate spre dimerii βA și/sau alte
substanțe toxice oligomerice, conservând monomerii beta-amiloidului care par a fi implicați
în păstrarea memoriei și supraviețuirea neuronală [67].
D) Strategii țintite spre Tau
Hiperfosforilarea proteinei tau conduce la destabilizarea microtubului neuronal, care într-un
final se soldează cu deteriorarea funcției sinaptice [27]. La acest proces se adaugă
acumularea în exces a proteinei tau în compartimentul dendritic ceea ce duce la creșterea
vulnerabilității neuronilor la efectul toxic al βA [22; 28]. Astfel ținta cercetărilor a fost să
producă medicamente care inhibă fosforilarea și agregarea proteinei tau. Litiu și valproatul
sunt utilizați pentru a inhiba GSK3β (enzimă care produce fosforilarea tau) la animale
utilizate ca model. Metanaliza recentă a arătat că valproatul este ineficace asupra agitației la
pacienții cu demență și că deasemenea este asociată cu rata crescută de reacții adverse
(tulburări gastrointestinale) [33].
Clorură de metiltioniniu este un preparat promițător în boala Alzheimer, având ca efecte
acțiune antioxidativă, reducerea și oligomerizarea βA și cel mai important se leagă
domeniile responsabile de agregarea tau. În faza a 2-a a unui studiu pacienții ce au
administrat preparatul ca monoterapie au arătat o îmbunătațire a cogniției. Clorura de
metiltioniniu o săa fie testat în următoarelestudii a fazei 3 [78].

Concluzii:
În urma realizării acestui studiului retrospectiv se pot face următoarele concluzii:

1. Preponderent de boala Alzheimer suferă femeile cu vîrsta medie până la 65 ani, în 83% si
mediul de trai în zona rurală.

2. Sa evidențiat predominarea bolii Alzheimer la persoanele tinere, rată bolii înregistrîndu-

se la persoanele cu vîrsta cuprinsă până la 55ani ( 17% ) și 55-65 ani (50,%), fiind o
vîrstă fertilă și aptă de muncă.

3. Am constatat că la 67% din pacienți au un debut precoce de dezvoltare a bolii și 33% au

un debut tardiv al bolii Alzheimer.

4. Majoritatea pacienților suferă de comorbidități asociate, și numai în 36 % cazuri o

constitue tulburarile cognitive.

5. Farmacoterapia în demența Altzheimer, în Institutul Neurologie și Neurochirurgie a

demonstrat ca pacienții au primit un tratament mai mult simptomatic și mai puțin
conform recomandărilor și ghidurile europene, posibil datorită faptului că lipseste un
protocol clinic national al acestei boli, fie costul tratamentului în așa boală este foarte
costisitoare și nu întră în Formularul Farmacoterapeutic al clinicii, fie numarul prea mic
de incidența a bolii Altzheimer în republica noastră.

6. Studiul clinic efectuat în Marea Britanie în 2011-2012 prezentat public cu privire la

strategile farmacologice noi în tratamentul bolii Alzheimer, a demonstrat că elaborarea
de noi medicamente este o problemă foarte actuală și stringentă și de o mare importanță
pentru practica medicală în tratamentul bolilor degenerative cognitive.
29
30
Capitolul IV. Concluzii Generale

În baza analizei literaturii putem vorbi despre boala Alzheimer ca o maladie este o boala
invariabil progresiva, fie ca progreseaza rapid în 2-3 ani fie că progresează în 25 ani, se va
ajunge inevitabil la o înrautațire a simptomelor.
Actualmente asupra acestei maladii trebuie de venit cu o modalitate nouă de abordare a studiului
proprietăţilor farmacologice ale preparatelor noi şi/sau deja cunoscute prin elucidarea unor
concepte noi în tratamentul şi profilaxia maladiilor şi stărilor patologice. În acest context se
estimează despre o direcţie nouă de elaborare a medicamentelor cu activitate antidemențiale,
capabile să restabilească sau să menţină starea normală la nivelul organismului dat prin
manifestarea unui spectru larg de efecte. În concluzie putem menţiona:

1. Declanșarea bolii Alzheimer o au atât factorii eriditari cât și o multitudine de alți factori
cauzali ca alcoolul, iradierea creierului, solvenții organici, metalele grele, monoxidul de
carbon, anomalii metabolice dobindite, endocrinopatii, factori de mediu, stil de viață,
obezitate; fumat; hipertensiunea arterială, colesterolul ridicat; diabet de tip 2, dietă
săracă în fructe și legume, traume cranio-cerebrale, nivelul crescut de homocisteină-sunt
cauza de nivel scăzut a nivelului de vitamina B12 și acid folic etc, induchind noi forme
de demență Alzheimer.

2. Ictusurile repatate, utilizarea abuzivă a medicamentelor, tulburarea fluxului sanguin

intracerebral, reflectă consecințele globale hemodinamice şi structurale ale unui proces de
boală cu multiple fațete, ce probabil are la bază modificări microvasculare, creşterea
rigidității arteriale şi scăderea complianței arteriale, manifestând demența de etiologie
vasculară.
3. Studiul clinic prezentat public de Marea Britanie în 2011-2012, demonstrează necesitatea
studierii de noi preparate medicamentoase în tratamentul Bolii Alzheimer, care va
îmbunătăți în viitor calitatea vieții pacienților.
4. Elaborarea preparatelor noi ar îmbunătăți activitatea cognitivă a pacienților cu boala
Alzheimer.
5. Aceasta este o idee originală şi inovatoare ce deschide perspective noi în farmacoterapia
şi profilaxia maladiilor şi stărilor patologice degenerative ale creierului;

31
RECOMANDĂRI

1. Rezultatele obținute permit elaborarea unui protocol clinic național cât și de a întocmi
scheme noi curente de tratament în Boala Alzheimer .

2. Necesitatea implimentării unui program de indentificare a factorilor de risc pentru

demență se impune într-o maneră imperioasă, datorită prevalenței acestei afecțiuni în
populație, tatamentul care nu vindecă boala și nu în ultimul rând datorită costurilor mari a
tratamentului.

32
BIBLIOGRAFIE

1 Agronin ME. Alzheimer Disease and other Dementias: Practical Guides in Psychiatry,
second edition. Ed. Wolters Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2008; cap7:80-100
2 Adlard PA, Cherny RA, Finkelstein DI, și alții. Rapid restoration of cognition in
Alzheimer’s transgenic mice with 8-hydroxy quinolone analogs is associated with
decreased interstitial Abeta. Neuron 2008; 59: 43–55
3 Albert MS, DeKosky ST, și alții, The diagnosis of mild cognitive impairment due to
Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s
Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers
Dement 2011; 7: 270–9.
4 Aisen P.S., Schafer K.A., Grundman M. et al. Effects of rofecoxib or naproxen vs
placebo on Alzheimer`s disease progression: a randomized controlled trial// JAMA.-
2003.- 289.- P. 2819–2826; Reines S.A., Block G.A., Morris J.C. et al. Rofecoxib: no
effect on Alzheimer`s disease in a 1-year, randomized, blinded, controlled study//
Neurology.- 2004.- 62.- P. 66–71
5 American Academy of Neurology - National Guideline Clearinghouse (NGC). Guideline
synthesis: Alzheimer’s disease and related dementias. Rockville (MD), 2006
6 Bateman RJ, Siemers ER și alții. A gamma-secretase inhibitor decreases amyloid-beta
production in the central nervous system. Ann Neurol 2009; 66: 48–54
7 Bard F, Cannon C, Barbour R, și alții. Peripherally administered antibodies against
amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse
model of Alzheimer disease. Nat Med 2000; 6: 916–9.
8 Burns A., De Deyn P.P. Risperidone for the treatment of neuropsychiatric features in
dementia. Drugs Aging 23 :887-896, 2006
9 Băjenaru O, Popescu BO, Tudose C., Ghid de diagnostic şi tratament în demenţe, 2009
10 Cummings JL. Biomarkers in Alzheimer’s disease drug development. Alzheimers
Dement 2011; 7: e13–44
11 Coman H., Demențele, Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 2013, p 62-64
12 Coman H., Demențele, Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 2013 p.58
13 Dickson DW, Crystal HA, Mattiace LA et al. Identification of normal and pathological
aging in prospectively studied nondemented elderly humans. Neurobiol Aging, 1991;
13:179-189
14 David D., Tratat de psihoterapii cognitivcomportamentale, Ed. Polirom, Bucureşti, 2006,
p 114-132
15 DeMattos RB, Bales KR, și alții. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma
A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer’s
disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 8850–5.
16 DSM IV-TR, Editura Asociaţia Psihiatrilor Liberi din România, 2000
17 Faux NG, Ritchie CW, Gunn A, Rembach A. și alții. PBT2 rapidly improves cognition
in Alzheimer’s disease: additional phase II analyses. J Alzheimers Dis 2010; 20: 509–16;
18 Forette F, Henry JF, Orgogozo JM et al. Reliability of clinical criteria for the diagnosis
of dementia. A longitudinal multicenter study. Arch Neurol, 1989; 46:646-648
19 Gonciar V., Scutari C., Bodrug E.,; IP Univ. de Stat de Medicină și Farmacie “N.
Testemițanu”. Chișinău, 2015, p 60.
20 Griffith Randal H., Martin Roz, Andrews Stephanie, The safety and tolerability of
galantamine in patients with epilepsy and memory difficulties, Department of Neurology,
University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA, 2008
33
21 Gonciar V., Scutari C., Bodrug E.,; IP Univ. de Stat de Medicină și Farmacie “N.
Testemițanu”. Chișinău, 2015, p 57.
22 Gong CX, Iqbal K. Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau: a
promising therapeutic target for Alzheimer disease. Curr Med Chem 2008; 15: 2321–8
23 Green RC, Schneider LS, și alții. Effect of tarenflurbil on cognitive decline and activities
of daily living in patients with mild Alzheimer disease: a randomized controlled trial.
JAMA 2009; 302: 2557–64
24 Henley DB, May PC, Dean RA, Siemers ER. Development ofsemagacestat (LY450139),
a functional gamma-secretase inhibitor, for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert
Opin Pharmacother 2009; 10: 1657–64;
25 Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, et al. National Institute on Aging Alzheimer’s
Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement 2012; 8: 1–13
26 Hanyu H, Hirao K, Shimizu S, Sato T, Kiuchi A, Iwamoto T. Nilvadipine prevents
cognitive decline of patients withmild cognitive impairment. Int J Geriatr Psychiatry
2007; 22:1264–6.
27 Iqbal K, Alonso AC, Gong CX, Khatoon S, Pei JJ, Wang JZ, Grundke-Iqbal I.
Mechanisms of neurofibrillary degeneration and the formation of neurofibrillary tangles.
J Neural Transm Suppl 1998; 53: 169–80
28 Ittner LM, Gotz J. Amyloid-beta and tau – a toxic pas de deux in Alzheimer’s disease.
Nat Rev Neurosci 2011; 12: 65–72
29 Kaplan –Saddock- Comprehensive Textbook of psychyatry, eighth edition on CD, 2005
30 Kume K., Hanyu H., Sato T., Hirao K., Shimizu S., Kanetaka H., Sakurai H., Vascular
risk factors are associated with faster decline of Alzheimer disease: a longitudinal SPECT
study. J. Neurol, 2011 Feb 17
31 Katzman R, Lasker B, and Bernstein N. Accuracy of Diagnosis and Consequences of
Misdiagnosis of Disorders Causing Dementia. Contract report prepared for the Office of
Technology Assessment, US Congress, 1999
32 Khachaturian ZS. Diagnosis of Alzheimer`s disease. Arch Neurol, 1985; 42:1097-1105
33 Klafki HW, Staufenbiel M și alții, Therapeutic approaches to Alzheimer’s disease.
Brain, 2006; 129: 2840–55. 4;
34 Kawas CH. Early clinical diagnosis: status of NINCDS-ADRDA criteria. In: Becker RE,
Giacobini E, eds- Alzheimer disease: current research in early diagnosis. New York,
1990, 9-18
35 Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: intent-to treat
analyses of a 24-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial.
Pharmacopsychiatry 36:297-303, 2003
36 Lonergan E.T., Luxenberg J. Valproate preparations for agitation in dementia. The
Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD003945. DOI:
10.1002/14651858. CD003945.pub2
37 Lacasse H., Perreault M.M., Williamson D.R. Systematic review of antipsychotics for
the treatment of hospital-associated delirium in medically or surgically ill patients. Ann
Pharmacother 40:1966-1973, 2006
38 Lacasse H., Perreault M.M., Williamson D.R. Systematic review of antipsychotics for
the treatment of hospital-associated delirium in medically or surgically ill patients. Ann
Pharmacother 40:1966-1973, 2006
39 Lichtenberg P.A., Murman D.L. Mellow A.M., Handbook of dementia, psychologycal,
neurological and psychiatric perspectives, Wiley and Sons INC, 2002

34
40 Lichtenthaler SF, Haass C, Steiner H. Regulated intramembrane proteolysis – lessons
from amyloid precursor protein processing. J Neurochem 2011; 117: 779–96.
41 Landreth G, Jiang Q, Mandrekar S, Heneka M. PPARgamma agonists as therapeutics
for the treatment of Alzheimer’s disease. Neurother 2008; 5: 481–9
42 Mangialasche F, Solomon A și alții, Alzheimer’s disease: clinical trials and drug
development. Lancet Neurol 2010; 9: 702–16
43 Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in
the treatment of Alzheimer's dementia in a randomized placebo-controlled double-blind
study. Eur J Neurol 13:981-985, 2006
44 McKhann G, Drachman DA, Folstein M et. al Clinical diagnosis of Alzheimer`s disease-
Report of the NINCDS-ADRDA Work Groupe under the auspices of Departament of
Health and Human Services Task Force on Alzheimer`s Disease. Neurology,
1984;31(4):939-944
45 Morgan D. Immunotherapy for Alzheimer’s disease. J Intern Med 2011; 269: 54–63
46 Maj M.; Sartorius, N., Dementia, Editura John Wiley & Sons, Ltd, Londra, 2000
47 Mureşanu D.F., Buia M.R., Pintea D., Stan A.D., Tratamentul farmacologic al bolii
Alzheimer, Clinica de Neurologie „Ion Minea” Cluj Napoca, Revista Română de
Neurologie-Vol.VI, Nr.1, 2007
48 National Institute for Health and Clinical Excellence, Quick reference Guide, Dementia,
Supporting people with dementia and their carers in health and social care, SCIE, UK,
2006
49 Olin J.T., Fox L.S., Pawluczyk S., Taggart N.A., Schneider L.S. A pilot randomized trial
of carbamazepine for behavioural symptoms in treatment-resistant outpatients with
Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 9: 400-405, 2001
50 Ovidiu Băjenaru1, Bogdan O. Popescu1, Cătălina Tudose, GHID DE DIAGNOSTIC ŞI
TRATAMENT ÎN DEMENŢE, Facultatea de Medicină, U.M.F. “Carol Davila”, 2007
51 Office of National Statistics. Deaths Registered in England and Wales, 2016; 1–15.
52 Prince M, Albanese E, Guerchet M, et al. World Alzheimer Report 2014: Dementia and
Risk Reduction an Analysis of Protective and Modifiable Factors, 2014.
53 Predescu V., Psihiatrie, Ed. Medicală, Bucureşti 1998; 67-112.
54 Prince M, Bryce R & Ferri C., World Alzheimer Report 2011: The
Benefits of Early Diagnosis and Intervention. Alzheimer’s Disease International.
Available online at 2011
55 Paris D, Bachmeier C, și alții. Selective antihypertensive dihydropyridines lower Abeta
accumulation by targeting both the production and the clearance of Abeta across the
blood-brain barrier. Mol Med 2011; 17: 149–62.
56 Podea D. M., DR. PROF. UNIV., Perspectiva istorică și elementele de diagnostic în
demența Alzheimer, ON NOVEMBER 9, 2011.
57 Pfeifer LA, White LR, șă alții. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: the
HAAS autopsy study. Neurology 2002; 58: 1629–34;
58 Panza F, Frisardi V, șă alții. Anti-beta-amyloid immunotherapy for Alzheimer’s disease:
focus on bapineuzumab. Curr Alzheimer Res 2011; 8: 808–17
59 Podea D. M. Dr. Prof. Univ., Prezentare de caz: Demență mixtă (Alzheimer și
vasculară), 7 Decembrie, 2011
60 Raskind M.A., Truzen L, Lilienfeld S., Galantamine is safe and effective during long-
term therapy in patients with Alzheimer disease, 12th Annual Meeting of American
neurological Association (ANA); New York, October 13-16, 2002
61 Rabins PV. Management of Irreversible Dementia. Psychosomatics, 1981; (7):591-597.

35
62 Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista Ch., Manual of clinical psychopharmacology- Sixth
Edition, American Psychiatric Publishing, 2007.
63 Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, și alții, Toward defining the preclinical stages of
Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s
Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers
Dement 2011; 7: 280–92
64 Schafer K.A., Grundman M. et al. Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on
Alzheimer`s disease progression: a randomized controlled trial// JAMA.- 2003.- 289.- P.
2819–2826; Reines S.A., Block G.A., Morris J.C. et al. Rofecoxib: no effect on
Alzheimer`s disease in a 1-year, randomized, blinded, controlled study// Neurology.-
2004.- 62.- P. 66–71.],
65 Siemers ER. How can we recognize ‘disease modification’ effects? J Nutr Health Aging
2009; 13: 341–3
66 Schor NF. What the halted phase III gamma-secretase inhibitor trial may (or may not) be
telling us. Ann Neurol 2011; 69: 237–9
67 Shankar GM, Bloodgood BL, și alții. Natural oligomers of the Alzheimer
amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type
glutamate receptor-dependent signaling pathway. J Neurosci 2007; 27: 2866–75.; 72
68 Saumier D, Duong A, și alții. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in
patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: ADAS-cog subscale results from the
Alphase Study. J Nutr Health Aging 2009; 13: 808–12
69 Schenk D, Barbour R, Dunn W, și alții. Immunization with amyloid-beta attenuates
Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999; 400: 173–7.
70 Salloway S, Sperling R, Gilman S și alții. A phase 2 multiple ascending dose trial of
bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2009; 73: 2061–70
71 Starkstein S.E., Mizrahi R. Depression in Alzheimer's disease. Expert Rev Neurother
6:887-895, 2006
72 Tudose C, Moglan M, Diagnosticul și tratamentul actual al stadiului clinic din boala
Alzheimer, România, 2015
73 Tomita T. Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer’s disease treatment. Expert
Rev Neurother 2009; 9: 661–79
74 Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of antiinflammatory drugs// Int. J. Tissue
React.-1998.- 20.- P. 3–15
75 Vellas B., Andrieu S., Ousset P.J., Ouzid M., Mathiex-Fortunet H. The GuidAge study:
Methodological issues. A 5- year double-blind randomized trial of the efficacy of EGb
761 (R) for prevention of Alzheimer disease in patients over 70 with a memory
complaint. Neurology 67:S6-S11, 2006
76 Wells CE. Diagnostic Evaluation and Treatment in Dementia. In: wells CE, ed
Dementia. 2nd ed. Philadelphia, FA Davis, 1977, p 247.
77 Wilcock G., Howe I., Coles H., Lilienfelf S., Truyen L., Zhu Y., Bullock I. and Members
of the Gal-GBR-2 Study Group, A long-term comparison of Galantamine and Donepezil
in the treatment of Alzheimer’s disease, Drugs aging 2003; 20 (10): 777-789
78 Wall M., Duffy A.,The effects of music therapy for older people with dementia, St.
Vincent’s Hospital, Athy, Co Kildare, Ireland, Br J Nurse, 2010 Jan 28-feb; 19(2):108-13
79 Watson GS, Cholerton BA, și alții, Preserved cognition in patients with early Alzheimer
disease and amnestic mild cognitive impairment during treatment with rosiglitazone: a
preliminary study. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:950–8
80 Walsh DM, Selkoe DJ. A beta oligomers – a decade of discovery. J Neurochem 2007;
101: 1172–84
36
81 Wischik C, Staff R. Challenges in the conduct of disease-modifying trials in AD:
practical experience from a phase 2 trial of Tau-aggregation inhibitor therapy. J Nutr
Health Aging 2009; 13: 367–9
82 World Health Organization: The ICD-10 clasification of mental and behavioural
disordes: criteria for research. Geneva, World Health Organization, 1992, p 315-322
83 http://patients.aan.com/disorders/index.cfm?event=view&disorder_id=844
84 https://www.hosptm.ro/files/drg/icd-10-am/cap05.pdf
85 http://www.alz.ro/noutati/aliantanationalaalzheimer/strategie/
86 http://library.usmf.md:8080/jspui/bitstream/123456789/2336/1/PATOGENIA%20BOLII
%20ALZHEIMER%20ROLUL%20%C5%9EI%20CORELA%C5%A2IA%20BETA-
AMILOID.pdf
87 http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/Facultatea%20de
%20Medicina/Neurologie%20-%20Prof.%20Dr.%20C.D.%20Popescu/demente
%20dg.pdf
88 http://www.saptamanamedicala.rosuplimenteSupliment-NEUROLOGIE-2013.pdf
89 https://www.rlsnet.ru/articles_438.htm; д.м.н. Балашов А.М. Московский НИИ
психиатрии Росздрава РФ, 27/04/2009
90 http://www.umfcv.ro/files/p/r/Protocol%20Alzheimer.doc
91 http://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2011.pdf
92 http://www.alzheimer-europe.org/Research/European-Collaboration-
onDementia/Prevalence-of-dementia/Prevalence-of-dementia-in-Europe
93 https://seria7.weebly.com/uploads/4/0/8/5/4085189/farmacologie_fulga_bucuresti.pdf
94 https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf

37
38