FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI LIPIDELOR
Lipidele au n structura lor acizi grai sau pot forma esteri cu acetia:
Acizi grasi liberi( AG)
Trigliceride sau lipide neutre (TG)
Fosfolipide( FL)
Colesterol( Col)
AG (12-36 mg/dL) sunt substane formate din lanuri lungi de atomi de carbon la care sunt ataai
atomi de hidrogen.
AG ndeplinesc urmtoarele roluri:
surs de energie pentru muchi i miocard,
sunt resintetizai n esutul adipos pentru a forma TG,
pentru de corpi cetonici n ficat (CC < 2 mg/dL). CC pot fi folosii ca substrat
energetic de ctre muchi i miocard.
TG (50-150 mg/dL) conin ca acizi grai acidul stearic, oleic i palmitic. Ele sunt sintetizate de
ctre celula intestinal, hepatic i adipoas.
n plasm, TG circul sub form de lipoproteine (chilomicroni i VLDL). n cantitate mare dau
lactescen serului.
FL (180-250 mg/dL) sunt formate din glicerol la care se ataeaz dou molecule de acizi grai i
o molecul de acid fosforic. La aceasta se ataeaz o baz azotat (colina, serina sau etanolamina).
Cele mai importante FL din organism sunt: lecitina, cefalina i sfingomielina.
Dei stuctura lor chimic este variabil, proprietile fizice sunt asemntoare, toate fiind
liposolubile i transportate de ctre lipoproteine. Sunt sintetizate de ctre toate celulele din organism,
n special n ficat i creier.
Col (150-220 mg/dL) este cel mai important sterol, provenind dintr- o surs exogen (aproximativ
500mg zilnic) i endogen, fiind sintetizat din acetil-CoA de ctre orice celul animal.
Sinteza endogen de Col este controlat de o enzim, 3- hidroxi- 3-metilglutaril CoA reductaza,
care reprezint treapta limitant n sinteza endogen de Col i care previne, printr- un mecanism de
feed- back negativ, creterea Col plasmatic.

Reglarea sintezei endogene de Col.

(dup Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)
n perioada postprandial, peste 95% din lipidele plasmatice sunt sub form de lipoproteine.
Lipoproteinele sunt particule sferice, ce contin un nucleu hidrofob, format din TG i Col esterificat, i
un nveli hidrofil, format din proteine (apoproteine), FL i Col neesterificat.
Apoproteinele reprezint aproximativ 1/3 - 1/4 din structura lipoproteinelor i au urmtoarele
funcii n cadrul metabolismului lipidic:
- asigur solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei,
- sunt cofactori enzimatici (de exemplu, apo CII pentru lipoproteinlipaza endotelial),
- sunt liganzi pentru diferii receptori (de exemplu, apo B100 pentru receptorul LDL).

Lipoproteinele (LP) au fost clasificate n cinci grupe n funcie de densitatea lor i de migrarea
electroforetic:
- chilomicronii, care nu migreaz electroforetic,
- VLDL (very low density lipoprotein), sau banda prebeta,
- IDL (intermediate density lipoprotein), a cror cretere determin banda beta larg la
electroforez,
- LDL( low density lipoprotein), sau banda beta,
- HDL (high density lipoprotein), sau banda alfa.
Aproape toate lipidele din diet, cu excepia acizilor grai cu lan scurt, sunt absorbii din intestin
n limf, dispersai sub form de picturi numite chilomicroni.
n timpul digestiei, cele mai multe TG sunt transformate n monogliceride i acizi grai.
Chilomicronii sunt transportai pin canalul toracic n circulaia venoas.
Chilomicronii sunt deci formai n proporie de 90 % din TG, dar conin i FL, Col i apoproteine B. Au
densitatea cea mai mic i nu migreaz electroforetic.
La aproximativ 1 or dup un prnz bogat n lipide, concentraia plasmei n chilomicroni
crete, i datorit mrimii lor determin opalescena plasmei. Ea devine clar n cteva ore datorit
catabolismului relativ rapid al acestor particule lipoproteice.
IDL sunt particule lipoproteice cu greutate molecular foarte mic, formate dup hidroliza TG din
VLDL, astfel nct concentraia Col i a FL este crescut, raportat la aceea a TG.
IDL reprezint sursa major i principal a LDL, dup degradarea aproape complet a TG de
ctre lipoproteinlipaza endotelial i astfel concentraia Col i a fosfolipidelor devine foarte crescut.
LDL sunt complexe lipoproteice cu 70-80% lipide din care aproximativ 50 % este colesterol
esterificat cu acid linoleic.
Particulele LDL migreaz electroforetic la banda beta i nu dau opalescen serului.
Lipoproteina Lp(a) este format dintr-un miez LDL-like i o protein LP(a) legat prin puni
bisulfidice. Proteina LP(a) prezint o mare omologie structural cu plasminogenul, dar nu prezint
abilitatea de a fi activat de activatorii tisulari ai plasminogenului. Exist ntr-o mare varietate de
izoforme cu greuti moleculare diferite. Nivelul plasmatic variaz n mare parte sub aciunea factorilor
genetici. Lipoproteina LP(a) se gsete n plcile de ateroscleroz, contribuind la formarea lor i la
apariia complicaiilor plcii prin inhibarea procesului de fibrinoliz.
Apoproteinele din particulele HDL sunt sintetizate de ctre ficat i intestin.
Cele mai multe lipide din HDL provin din captarea lor din alte lipoproteine (chilomicroni, VLDL).
HDL sunt particule lipoproteice care conin 50% lipide i 40-50% proteine.
HIPERLIPOPROTEINEMIILE
Hiperlipoproteinemiile (HLP) sunt diagnosticate prin msurarea profilului lipidic la 10 ore dup
prnz. Ele au fost clasificate n primare i secundare.
HLP primare
Sunt afeciuni ereditare n metabolismul lipoproteinelor i au fost clasificate de Friederickson:
Clasificarea HLP primare dup aspectul fenotipic (modificat dup Frederickson)

Fenotipul

Aspectul biochimic

I
II a
II b
III
IV
V
VI

Hiper TG
Hiper Col
Hiper Col+TG
Hiper Col+TG
Hiper TG
Hiper TG
Hiper Col moderat

Separare prin
ultracentrifugare
Hiperchilomicronemie
Hiper-LDL
Hiper LDL+VLDL
Hiper IDL
Hiper VLDL
Hiper Chilo+VLDL
Hiper HDL

 Mecanismul genetic de transmitere a determinat clasificarea HLP n afeciuni monogenice

i poligenice.
n prezent, HLP primare se clasific dup examenul biochimic al serului n
hipertrigliceridemii primare i hipercolesterolemii primare.
1. Hiperchilomicronemia primara (HLP tip I)
Afeciunea este determinat de deficiena genetic de lipoproteinlipaz sau de cofactorul su, apo
CII. Scderea secundar a catabolismului chilomicronilor determin acumularea lor n plasm la
peste 12 ore dup un prnz bogat n lipide.
Clinic, boala se caracterizeaz prin:
- crize repetate de pancreatit acut: chilomicronii sunt degradai nespecific de ctre lipaza
pancreatic; liza incomplet a TG i a FL elibereaz acizi grai i lizolecitina, capabili s iniieze
autodigestia pancreasului;
Hepatosplenomegalie, prin acumularea de chilomicroni n sistemul fagocitelor
mononucleate din aceste organe;
Xantoame multiple i xantelasme: depozite lipidice determinate de acumularea de
chilomicroni n histiocite;
Lipemia retinalis, la examenul oftalmoscopic: aspectul palid al vaselor din retina, datorit
aspectului cremos al sngelui, cnd TG depesc 2000 mg/dL.
Dieta fr grsimi amelioreaz simptomatologia.
Electroforeza apoproteinelor serice difereniaz cele dou tipuri genetice, evideniind un nivel
normal, respectiv sczut de apo CII.
2. Hipercolesterolemia familial (HLP tip II)
Este o afeciune transmis dup un model autosomal dominant, care afecteaz 1/500 dintre
persoane, determinat de mutaii ale genei care codific receptorul pentru LDL.
Studierea ADN- ului persoanelor afectate a artat c pot exista cel puin 150 de mutaii alelice,
grupate n 4 tipuri.
Scderea activitii receptorului LDL are dou consecine:
blocarea catabolismului LDL
creterea sintezei endogene de colesterol, prin anularea mecanismului de feedback negativ
Nivelul LDL plasmatic crete astfel la persoanele homozigote la peste 6-8 ori valoarea normal,
ntr-o manier invers proporional cu scderea receptorilor LDL.
Aceasta determin acumularea Col n histiocite, cu formarea de xantoame cu diferite localizri
(tendinoase, subperiostale, tuberoase).
Scderea tournover-ului plasmatic al LDL creeaz condiiile penetrrii LDL n peretele arterial i
ncorporrii sale n celulele spumoase; de asemenea, pasajul mai ndelungat n torentul circulator,
permite posibilitatea unor modificri ale LDL prin oxidare, acetilare sau glicare. LDL oxidat are un
potenial citotoxic pentru endoteliul vascular i posibiliti mai mari dect LDL normal de a fi
metabolizat pe calea receptorilor scavenger nespecifici. n acest fel este explicat potenialul aterogen
a particulelor LDL.
Clinic, afeciunea poate deveni simptomatic n decadele 3-4 de vrst prin:
manifestri de ATS coronarian.
ncorporarea LDL n histiocite determin formarea de xantoame tendinoase,
xantelasme sau arc cornean, prin depunerea de colesterol n cornee.
O parte din indivizii HLP cu tipul IIa se pot manifesta ca aparinnd tipului genetic de
hipercolesterolemie poligenic; 10 % din heterozigoi prezint o cretere concomitent a TG,
realiznd tipul IIb.
3. Disbetalipoproteinemia (HLP fenotipul III)
Afeciunea rezult din acumularea n plasm a particulelor rezultate din catabolismul parial al
VLDL (IDL) i al chilomicronilor (chilomicroni restani).
Acumularea acestor particule care conin TG i esteri de Col, rezult din scdearea captrii lor de
ctre ficat, prin intermediul receporului pentru apo E. Apoproteina E mediaz captarea hepatica

rapid a chilomocronilor restani i a IDL, datorit afinitii sale deosebite pentru receptorul specific
dar i pentru receptorul pentru apo B 100.
Cele 3 alele ale genei (denumite E2, E3 i E4) creeaz 6 genotipuri: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/ E3, E2/E4
i E3/E4. Dintre acestea, genotipul E2/E2 este asociat cu HLP tip III, sugernd c produsul genic este
ineficient funcional.
Boala clinic manifest:
- xantoame cutanate sub form de xanthoma striata palmaris (depuneri lipidice pe palme i
plante) sau sub form de xantoame tuberoase mari i nodulare, localizate la cot i genunchi;
- ateroscleroz precoce, coronarian, carotidian intern, pe aorta abdominal i pe arterele
periferice.
Paraclinic:
- ser lactescent, uneori cu test chilomicronic pozitiv;
- biochimic: nivele cerscute de TG i de Col;
- electroforez: prezena unei benzi beta largi, din poziia prebeta pn n poziia
beta (broad beta);
- evidenierea compoziiei chimice a fraciei VLDL obinute prin ultracentrifugare: n
acest caz, fracia VLDL conine IDL i chilomicroni restani
- evidenierea homozigoilor E2/ E2, prin teste genetice
4. Hipertrigliceridemia endogen (HLP fenotipul IV)
Este o afeciune transmis autosomal dominant, rezultnd din mutaia unei singure gene. Nu se
cunoate gena mutant i nici mecanismul responsabil de apariia hipertrigliceridemiei.
Este posibil, ca n condiiile prezenei unor factori adiionali care cresc nivelul VLDL (obezitate sau
hiperglicemie diabetic), s devin manifest un defect genetic al catabolizrii TG din VLDL.
Clinic, afeciunea se caracterizeaz prin:
- asociere cu obezitatea, DZ, hiperinsulinism, hipertensiune arterial i hiperuricemie;
- exacerbarea hipertrigliceridemiei n prezena unor factori precipitani: hiperglicemie,
consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale;
Paraclinic:
- serul este opalescent,
- nivelul TG serice este crescut, iar
- electroforiza arat o band beta intens (fenotipul IV).
5. Hipertrigliceridemia mixt (HLP fenotipul V)
Afeciunea se caracterizeaz prin creterea nivelului TG exogene (chilomicroni) i a TG endogene
(VLDL), datorit unui defect genetic n catabolismul lipoproteinelor bogate n TG. Afeciunea devine
manifest n condiiile asocierii unor factori care cresc nivelul VLDL, datorit faptului c VLDL i
chilomicronii reprezint substrate competitive pentru lipoproteinlipaz.
Clinic, afeciunea devine manifest n condiiile unor factori precipitani care cresc nivelul seric
al TG: (obezitate sau scderea toleranei la glucoz):
- xantoame eruptive i
- crize de pancreatit acut.
Paraclinic, aspectul macroscopic al serului este caracteristic prin
- prezena unui supernatant cremos i a unui
- infranatant opalescent.
- Nivelul seric al TG este foarte crescut (fenotipul V).
6. Hiper lipoproteinemia (HLP fenotipul VI)
Se caracterizeaz prin creterea HDL i creterea moderat a colesterolemiei.
Fenotipul VI este adesea o afeciune monogenic transmis autosomal dominant; n alte
familii este suspectat un determinism poligenic sau multifactorial.
Deasemeni, creterea HDL a fost asociat cu consumul moderat de alcool sau de estrogeni.
Afeciunea este asociat cu creterea moderat a longevitii i cu scderea riscului aterogen.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
Reprezint tulburri dobndite n metabolismul lipoproteinelor.
Hiperlipoproteinemiile secundare din DZ
Deficiena de I sau rezistena la I poate induce creterea VLDL prin dou mecanisme:
scderea acut i absolut de I se nsoete de creterea sintezei hepatice de VLDL,
secundar mobilizrii acizilor grai din esutul adipos (I inhib lipaza hormono-sensibil prin
defosforilare);
Scderea cronic a I determin un declin al catabolismului VLDL prin intermediul lipoproteinlipazei endoteliale (I stimuleaz sinteza, transportul extracelular i ancorarea pe lanurile de
heparansulfat a lipoproteinlipazei.
Clinic hipertrigliceridemia din DZ se manifest sub trei forme:
clasica hiperlipemie diabetic (fenotip I sau V) secundar unei deficiene cronice de I.
Nivelul TG crete progresiv i este nsoit de xantoame eruptive, lipemia retinalis,
hepatomegalie, cetoz;
hipertrigliceridemie cu cetoacidoz: deficiena absolut de I determin mobilizarea AG din
esutul adipos, ceea ce permite att creterea sintezei hepatice de VLDL ct i formarea
de corpi cetonici.
Hipertrigliceridemie familial la pacieni diabetici obezi; meninerea unui nivel crescut al TG
n condiiile unei glicemii normale terapeutic, permite suspicionarea unui defect genetic n
metabolismul LP.
Creterea nivelului Col n condiiile DZ este secundar urmtoarelor mecanisme:
deficiena de I determin ineficiena ciclului Krebs i permite transformarea acetil-CoA n
Col;
modificarea oxidativ sau prin glicare a apo B 100 din particulele LDL determin
catabolismul preferenial al LDL pe calea receptorilor scavenger n defavoarea celor reglabili,
favoriznd creterea sintezei endogene de Col. i procesul de ATS.
Apariia unei apoproteine specifice (apo a) care se leag prin puni disulfurate de apo B 100
formnd Lp(a) care, deasemeni favorizeaz sinteza endogen de Col. prin modificarea ligandului.
Hiperlipoproteinemiile secundare din alcoolism
Metabolizarea alcoolului se realizeaz prin dou sisteme enzimatice:
alcooldehidrogenaza gastric, mai sczut la femei, ceea ce explic susceptibilitatea crescut
la efectele ingestiei de etanol;
complexul de dehidrogenaze hepatice (alcool-dehidrogenaza i acetaldehid-dehidrogenaza) a
crui activitate poate fi suplimentat de sistemul oxidativ microsomal dependent de P450.
Metabolizarea hepatic prin complexul de dehidrogenaze este preferenial cu acumularea
secundar de metabolii reductori i creterea raportului NADH 2/NAD. Aceasta are urmtoarele
consecine:
acumularea de acid piruvic prin lipsa de transformare a sa n acid lactic. Aceasta
determin acidoz lactic i scderea gluconeogenezei hepatice;
creterea raportului malat/oxalacetat cu scderea activitii ciclului Krebs;
scderea -oxidrii acizilor grai datorit acumulrii de acetat rezultat din metabolizarea
alcoolului i ineficiena ciclului Krebs. Excesul de AG este transformat n TG endogene.
Ele pot fi ncorporate n VLDL.
Ingestia unei cantiti moderate de alcool stimuleaz sinteza apo A I, ceea ce favorizeaz
creterea sintezei hepatice de HDL cu efect antiaterogen.
Hiperlipoproteinemiile din stres
Stresul, ca reacie defensiv a organismului la solicitri, induce un rspuns endocrin caracterizat
prin: creterea nivelului de glucagon, cortizol i catecolamine, scderea nivelului I i rezisten
periferic la I prin creterea concentraie hormonilor de contrareglare, antiinsulinici.
Catecolaminele stimuleaz sinteza de cAMP n celula adipoas, activnd protein-kinaza cAMP
dependent care activeaz lipaza hormono-dependent prin fosforilare.

 Cortizolul stimuleaz sinteza unei lipaze cu acine independent de cAMP.

Scderea I diminu transportul intracelular al glucozei scznd cantitatea de -glicerofosfat.
Acesta favorizeaz degradarea TG adipocitare cu creterea AGL care, n ficat, sunt reesterificai n
TG endogene.
Hiperlipoproteinemia din stres este favorizat de asocierea altor factori hiperlipemiani
(sedentarismul, patoalimentaia, consumul de alcool, cafea, tutun, obezitate).
Hiperlipoproteinemiile din hipertiroidie
n hipertiroidie, toate reaciile biochimice implicate n metabolismul lipidic sunt exagerate.
Hormonii tiroidieni au un efect sinergic cu catecolaminele asupra lipazei hormono-dependente
adipocitare. Aceasta determin mobilizarea lipidelor din esutul adipos cu creterea nivelului AGL n
plasm. n acelai timp este accelerat -oxidarea lor la nivel hepatic i ncorporarea n VLDL.
Hipertrigliceridemia este moderat.
Hiperlipoproteinemiile din hiportiroidie
Scderea hormonilor tiroidieni determin diminuarea ratei de metabolizare a lipidelor, cu
creterea concentraiei plasmatice a tuturor fraciilor lipidice, n special a Col.
Hipercolesterolemia din mixedem este explicat prin urmtoarele mecanisme:
- scderea excreiei biliare a Col n form solubilizat sau sub form de acizi biliari,
- scade transcripia genei care codific receptorul LDL, ceea ce diminu eficiena
mecanismului de control prin feed-back negativ a sintezei endogene de Col.
Clinic, mixedemul se nsoete de xantoame, xantelasme i ATS precoce.
Hiperlipoproteinemiile din acromegalie
Somatotropul este considerat un hormon antiinsulinic deoarece determin utilizarea preferenial
a AG pentru generarea de energie. Intensificarea -oxidrii AG contracareaz efectul lipolitic al STH.
Mobilizarea excesiv a AG din esutul adipos favorizeaz, ns, formarea de corpi cetonici i apariia
steatozei hepatice.
Hiperlipoproteinemiile din boala Cushing
Cortizolul este un hormon lipolitic i antiinsulinic. Aceasta favorizeaz creterea AGL plasmatici i
transformarea lor hepatic n TG endogene. Cortizolul favorizeaz transformarea acetil-CoA n Col
accelernd procesul de arterioscleroz.
Hiperlipoproteinemiile din feocromocitom
Creterea tranzitorie a nivelului catecolaminelor favorizeaz lipoliza adipocitar cAMC
dependent. Nivelul AGL liberi plasmatici este crescut; hipertrigliceridemia este moderat.
Hiperlipoproteinemiile din patoalimentaie
Efectele patoalimentaiei hipercalorice depind de raportul dintre principiile alimentare, perioda de
consum i de prezena unor modificri minore, subclinice, n metabolismul LP.
HLP din alimentaia excesiv n lipide. AG saturai de origine animal cresc Col-emia, prin
sintez de novo. AG polinesaturai, de origine vegetal (AG eseniali: linoleic, linolenic i arahidonic)
scad Col-emia prin intensificarea excreiei biliare i creterea ratei de catabolizare prin creterea
sintezei de receptori LDL. Susceptibilitatea AG polinesaturai la peroxidarea indus de stresul
oxidativ, face inoperant o diet bogat n AG vegetali (msline sau floarea soarelui) cu scopul de a
normaliza nivelul Col-emiei.
HLP din alimentaia excesiv n glucide . Zaharurile rafinate stimuleaz celulele -pancreatice
cu apariia unui hiperinsulinism secundar. Aceasta favorizeaz stocarea surplusului energetic sub
form de TG adipocitare. De asemenea, excesul de glucide favorizeaz sinteza TG endogene i
respectiv, a VLDL.
HLP din alimentaia excesiv n proteine. Lipidele sunt considerate principii nutritive prin a cror
degradare este cruat hipercatabolismul proteic n scopul generrii de energie. Alimentaia bogat n
proteine, n special n aminoacizi cuaternari (valin, leucin, izoleucin) este nsoit de stimularea
sintezei de hormoni lipolitici (STH, glucagon) i de creterea sintezei de novo de Col.
Hiperlipoproteinemiile din obezitate

Surplusul ponderal din obezitate este determinat de un bilan energetic pozitiv; astfel, fiecare
exces de energie de 9,3 calorii se transform n 1 g de lipide de depozit. Astfel, obezitatea este
considerat o afeciune a mecanismelor de control a ingestiei de alimente. Obezitatea de cauz
psihogen i neurogen se nsoete de o patoalimentaie excedentar. Aceasta favorizeaz
stimularea secreiei de I. Predispoziia genetic n obezitate este obiectivat prin:
creterea sensibilitii celulei -pancreatice la stimulii I-secretori;
anomalii genetice a enzimelor implicate n catabolismul lipidic (scderea lipazei hormonodependente adipocitare). Astfel, obezitatea se nsoete de hiperinsulinism, hipertrofie adipocitar i,
n final, rezisten periferic la I prin down-regulation.
Hiperlipoproteinemiile din sindromul nefrotic
Ca modalitate de prezentare a glomerulopatiilor, SN se nsoete de creterea permeabilitii
membranei glomerulare cu proteinurie i hipoalbuminemie. Aceasta are urmtoarele consecine:
- scderea presiunii coloidosmotice i stimularea nespecific a sintezei hepatice de
apoproteine, LP, Col.
AGL netransportai de albumine inhib LP-lipaza determinnd diminuarea degradrii TG.
HIPOLIPOPROTEINEMII
Sunt afeciuni caracterizate prin scderea nivelului plasmatic a lipoproteinelor. Ele pot fi att
de cauz ereditar ct i dobndit.
Hipolipoproteinemii de cauz ereditar
Abetalipoproteinemia este o afeciune caracterizat prin defect de sintez a apoproteinei B,
ceea ce determin absena din plasm a chilomicronilor, a fraciilor LDL i VLDL. Clinic se
caracterizeaz prin malabsorbia lipidelor, acantocitoz, neuropatie, ataxie i retinita pigmentosum.
Paraclinic, nivelele de TG i Col sunt sczute.
Boala Tangier este determinat de absena HDL cu generarea de resturi de chilomicroni care
sunt stocai sub form de esteri de colesterol n celulele fagocitare. Clinic, afeciunea se
caracterizeaz prin hipertrofia amigdalian, opaciti corneene, polineuropatie. Dei exist anomalii
de stocaj ale lipidelor, totui afeciunea nu se nsoete de ATS prematur.

Hipolipoproteinemiile dobndite,
nsoesc de obicei afeciunile hepatice prin lipsa de sintez