PROTOCOALE DE TRATAMENT ANTICOAGULANT

Ioan Nediglea
Spitalul Clinic Judeean de Urgen Timioara, Clinica A.T.I.

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI Pentru muli ani, medicii i mai ales chirurgii au considerat riscurile hemoragice ca fiind cu mult mai frecvente i mai importante dect riscurile trombotice. Dac pn la un moment dat practicianul consider c prima grij i obligaie a lui este s realizeze hemostaza chirurgical i abia apoi s se ngrijeasc de evoluia n timp a pacientului, dac apariia unor complicaii tromboembolice era atribuit n special pacientului cu deficienele sale de coagulare sau de mobilizare, acum obiectivul principal a devenit externarea pacientului n stare bun de sntate i cu riscuri ulterioare minime. Etapele hemostazei sunt urmtoarele: leziunea endoteliului vascular vasoconstricia local aderarea trombocitelor la peretele vascular endotelial agregarea trombocitelor i formarea trombului trombocitar activarea cascadei coagulrii, formarea de fibrin i ntrirea trombului trombocitar activarea sistemului fibrinolitic i nlturarea trombului hemostatic restabilirea lumenului vascular i refacerea endoteliului vascular. Activarea cascadei coagulrii, realizarea coagulrii plasmatice se face pe dou ci: intrinsec i extrinsec.

26

Calea intrinsec Contact - endoteliu - colagen

Calea extrinsec

XII

XIIa Kininogen prekalicrein

Leziune tisular

XI IX

XIa IXa Ca X VIII PL Xa Ca V PL VII

III VIIa Ca PL X

Ca I - Fibrinogen

Trombina Fibrin monomer

Ca XIII XIIIa

Fibrin polimer

Fig. 1. Coagularea plasmatic

Substanele antitrombotice i anticoagulante acioneaz la nivelul diferitelor etape n cascada coagulrii astfel:

27

XII XI IX VIII XIa IXa VIIIa

III VII VIIa VIIa inactivat

Pentazaharide A C O X Xa

TFPI

Va

Proteina C activat

U F H

II

IIa trombin

A T III Hirudina

L M W H

Fibrinogen

Fibrin

Fibrinolitice

Trombocite

Inhibitori GP IIb/IIIa

Aspirina Inhibitori ADP

Fig. 2. Locul inhibiiei coagulrii de ctre substanele anticoagulante

INVESTIGAREA TULBURRILOR HEMOSTAZEI Se face prin teste de laborator n funcie de etiologia defectelor de hemostaz: vasculare de coagulare exces de fibrinoliz tulburri cantitative sau calitative trombocitare. 1. Defecte vasculare: - explorare global a coagulrii prin timp sngerare normal 2-4 minute 28

timp coagulare normal 6-10 minute testul garoului normal peteii (Rumpell Leede) 2. Defecte de coagulare timp de protrombin (PT, T. Quick) evalueaz calea extrinsec a coagulrii i poate arta deficienele factorilor V, VII, X, fibrinogen, protrombina o normal 10-14 secunde, standardizare n funcie de laborator, NR: normal 1 0,1 timp de tromboplastin parial activat (aPTT) evalueaz calea intrinsec a coagulrii i poate arta deficienele factorilor XII, XI, IX, VIIIc, kininogenului i prekalicreinei o normal 25-35 secunde X, V, II, I timpul de trombin (TT) evalueaz efectul antitrombinic al heparinei i deficienele calitative sau cantitative ale fibrinogenului o normal 17-23 secunde 3. Excesul fibrinolizei evalueaz apariia produilor de degradare ai fibrinei D-dimeri valori normale 0-250 mg/ml plasm 4. Tulburri cantitative i calitative trombocitare evalueaz numrul trombocitelor i funcia acestora Screening al tulburrilor de coagulare
Tabel 1. Teste de coagulare n diverse boli hemoragice. Nr. trombocite N Vasculite N Telangiectazii S Trombocitopenia autoimun S Purpur trombocitopenic trombotic C Trombocitenia N Trombocitopatia N Hipofibrinogenia N Hemofiliat N Boala Von Willebrandt N Deficit vitamina K S Boli hepatice S Coagulare intravascular diseminat N Terapie heparinic N Terapie anticoagulant N Terapie trombolitic Afeciune N = normal; C = crescut; S = sczut TS C N C C C C N N C N C C N N N PT N N N N N N C N N C C C C C C aPTT N N N N N N C C C C C C C C C D-dimeri N N N N N N N N N N C C N N C

Dup Holl, Wood i Smith adaptat

29

PROTOCOALE DE TRATAMENT N TROMBOEMBOLISMUL VENOS Tromboembolismul venos cuprinde TVP EP Factori predispozani ai TEV
Tabel 2. Factori de risc pentru TEV (dup Nicolaides) Categorie risc nalt Chirurgie general chirurgie general major, vrst > 60 ani chirurgie general major, vrst 40-60 ani; fr ali factori de risc chirurgie minor, vrst > 60 ani chirurgie minor, vrst 40-60 ani cu istoric de TVP i EP sau terapie estrogenic chirurgie general major, vrst < 40 ani; fr ali factori de risc; chirurgie minor, vrst 40-60 ani; fr ali factori de risc; Obstetric-ginecologie chirurgie ginecologic major, vrst > 60 ani; istoric de TVP/PE; trombofilie chirurgie ginecologic major, vrst 40-60 ani; chirurgie ginecologic major, vrst < 40 ani i terapie estrogenic; chirurgie minor, vrst > 60 ani Boli medicale accident vascular, vrst > 70 ani, insuficien cardiac congestiv pacieni imobilizai, insuficien cardiac

Moderat

Sczut

boli medicale chirurgie ginecologic minor, vrst < 40 ani fr minore ali factori de risc; chirurgie ginecologic minor, vrst 40-60 ani fr ali factori de risc;

Tratamentul bolii tromboembolice Tratamentul bolii tromboembolice este preventiv i curativ. Tratamentul preventiv procedee mecanice o externe: 30

fa elastic ciorap elastic compresiune pneumatic intermitent poziia Trendelenburg stimulare electric gambier micri active ale membrelor o interne filtre intravasculare procedee medicamentoase A. Antiagregante plachetare o aspirina: inhibitor ireversibil de ciclooxigenaz; disfuncionalitate plachetar o indobufen, flurbiprofen, sulfinpyrazon, triflusal inhibitori reversibili de ciclooxigenaz o dipiridamol inhib fosfodiesteraza, scade agregarea plachetar o ticlopidina i clopidogrelul acioneaz prin reducerea legrii ADP-ului la suprafaa plachetar, independent de aciunea ciclooxigenazei B. Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa interacioneaz cu fibrinogenul pentru ocuparea receptorilor trombocitari avnd ca rezultat final reducerea funciilor trombocitare de tip "trombastenic C. Dextranii cu efect antiagregant prin mpiedicarea aderrii trombilor la endoteliul vascular D. Anticoagulante orale inhib decarboxilarea proteinelor coagulante K dependente (factorii II, VII, IX i X). Inhibiia transformrii hepatice a vitaminei K duce la imposibilitatea activrii factorilor coagulrii.
carboxilarea factorilor coagulrii vitamina K redus vitamina K epoxid vitamina K1 reductaz reductaz aciunea ACO (antivitamina K)

Fig. 3. Metabolismul vitaminei K

31

Indicaiile tratamentului cu ACO

Tabel 3. Indicaiile terapiei cu ACO Indicaia 1. Profilaxia TEV n: -neoplazii - chirurgie ginecologic - chirurgie ortopedic 2. Tratamentul TEV a. TVP proximal b. EP, tromboz venoas profund idiopatic c. TVP idiopatic recurent - EP recurent - tulburri genetice ale coagulrii (deficitul proteinelor C, S, factor V Leyden) - sindrom anticorpilor antifosfolipidici - TVP asociate neoplaziilor d. asocierea de factori din categoria 2c 3. Boli cardiace i valvulare a. prevenirea IMA la coronarieni b. infarctul miocardic acut c. proteze valvulare - mitrale - aortice - biovalve d. fibrilaie atrial INR 2-3 Durata 6 sptmni

2-3 2-3 2-3

3 luni 6 luni continu

3-4,5 1,5 2-3 3-4,5 2,5-3 2-3 2-3

continu continu continu continu 6 luni continu continu

Frecvena msurrii INR trebuie s fie: zilnic de la instituirea tratamentului i pn la obinerea valorii dorite a INR-ului, cel puin 2 zile la rnd sptmnal n prima lun de tratament lunar n perioada urmtoare de tratament Algoritmi de procedur n cazul interveniilor chirurgicale programate: 1. se ntrerupe anticoagulantul oral 2. se administreaz heparin fracionat n doze pentru risc crescut ncepnd cu ziua urmtoare ntreruperii ACO 3. se monitorizeaz INR zilnic 4. cnd INR ajunge la valoarea de 1,3 pacientul poate fi operat fr riscuri semnificative de hemoragie 32

5. se reintroduce n tratament anticoagulantul oral odat cu reluarea tranzitului intestinal sau cnd riscurile hemoragice sunt depite, concomitent cu LMWH 6. se ntrerupe LMWH cnd INR ajunge la valori 2, la dou recoltri zilnice consecutive. E. Fibrinolitice: o utilizate doar terapeutic, curativ streptokinaza, urokinaza, rtPA F. Heparine Heparina A. Istoric a fost extras din ficat n 1916 de McLean denumit heparin de Howell de la cuvntul grec hepar = ficat Jorpes reuete s purifice heparina n 1939 astfel nct s nu mai produc reacii alergice B. Ce sunt heparinele? amestecuri de lanuri polizaharidice cu secvene specifice, cu lungimi i greuti moleculare diferite, avnd efect anticoagulant extrase din mucoasa intestinal porcin iar pentru unele preparate din mucoasa bovin C. Structura chimic lanuri de glucozaminglicani, constituite prin repetiia de segmente zaharidice cuplarea a dou segmente zaharidice formeaz un dizaharid. Cuplarea acidului iduronic 2 sulfat cu glucozamin N sulfat 6-0sulfat formeaz un dizaharid regular.
OSO3 O COO
-

O O OH OSO3
-

O OH NHSO3
-

Fig. 4. Dizaharid regular

33

Din loc n loc aceste secvene de dizaharide regulare cuplate sunt ntrerupte de dizaharide iregulare:
OSO3 O COO
-

O O OH OH OH NHSO3
-

acid iduronic glocuzamin N-sulfat-6-0-sulfat OSO3 O COO

-

O O OH
-

O OH

OSO3 COO
-

NH2 OSO3
-

acid iduronic 2-0 sulfat glocuzamin 6-0-sulfat O O

O OH OH OH NHCOCH3

acid glucuronic glocuzamin N-acetil-6-0-sulfat COO

-

OSO3 O O

O O OH OSO3 OH
-

NHSO3

acid glucuronic glocuzamin N-sulfat-3-0-sulfat-6-0-sulfat

Fig. 5. Dizaharide iregulare

34

Alternana ntre dizaharidele regulare i cele iregulare duce la structura diferit a diverselor heparine fracionate. D. Cum acioneaz heparinele? 1. Efect anticoagulant Howell a artat n 1925 c pentru a aciona, heparina are nevoie de un cofactor numit antitrombin Heparina acioneaz asupra trombinei, formnd un complex macromolecular: Heparin - AT III Trombin se produce o modificare conformaional la nivelul AT care determin o inhibiie rapid a trombinei i a factorului Xa complexul H AT III inhib o serie de ali factori ai coagulrii II, X, XI, XII activai. 2. Efecte anticoagulante complementare ale heparinei: inhib funcia agregant trombocitar inhib factori V i VIII stimuleaz secreia endoteliale de TFPI reduce activitatea factorului VIIa (tissue factor pathway inhibitor) 3. Efecte metabolice: heparina stimuleaz eliberarea lipoproteinlipazei din esuturi hidrolizeaz trigliceridele plasmatice crete nivelul plasmatic al acizilor grai liberi 4. Alte efecte: crete permeabilitatea vascular inhib proliferarea celulelor musculare netede vasculare inhib formarea osteoblastelor stimuleaz formarea osteoclastelor. E. Cnd folosim heparine? 1. n prevenirea i tratamentul unor boli: prevenirea TEV tratamentul EP tratamentul infarctului miocardic acut i al anginei instabile chirurgia vascular angioplastia coronarian chirurgia cardiac etapa hipercoagulant a CID tratamentul perioperator al pacienilor cu afeciuni care necesit administrare de ACO. 35

2. Proceduri recoltare probe biologice anticoagulant pentru catetere venoase arteriale laborator, anticoagulant n vitro by pass cardiac, circulaie extracorporal hemodializ F. Farmacocinetic 1. administrarea intravenoas realizeaz volum de distribuie egal cu cel plasmatic 2. administrarea s.c. resorbie mai lent, peak plasmatic 3-4 ore, T mai lung 3. administrare oral inactivarea heparinei; exist produse realizate prin cuplarea cu aminoacizi N-acetilai care pot trece mucoasa gastrointestinal. Trebuie s tim c T variaz n funcie de: 1. Doza administrat Ex. 100 UI/kgc heparin sodic are T de 1 or, 400 UI/kgc are T de 2 ore 2. Concentraia factorilor plasmatici ai coagulrii. Anumite boli necesit doze crescute de heparin: trombofilie, trombocitoz, EP, boli cu hiperfuncie coagulant 3. Asocierea diverselor boli mpiedic metabolizarea i eliminarea: insuficiena renal, insuficiena hepatic, obezitate. G. Doze ct administrm?
Tabel 4. Dozele de UFH Indicaia - profilaxia TVP - tratamentul TVP - angina instabil i - infarctul miocardic netrombolizat - tratamentul IM dup tromboliz Doze recomandate 5000 U la fiecare 8 h 5000 U n bolus + 400 U/kgc/zi n funcie de aPTT administrare continu (50-75 s) 1,5-2,5 x normal 5000 UI i.v. apoi 250 U/kgc/zi administrare continu

36

De reinut ! Administrarea continu a heparinelor utiliznd seringa automat este superioar terapeutic administrrii intermitente prin injecii. Heparina nu produce liza trombului format ns mpiedic creterea acestuia, reduce complicaiile secundare trombozei venoase sau emboliei i permite realizarea mai rapid a trombolizei de ctre mecanismele fiziologice ale organismului. H. Contraindicaii cnd nu administrm heparine? manifestri hemoragice active tulburri de coagulare prin hipofuncie (boli hipocoagulante) alergie la heparine TIH (trombocitopenie indus de heparine) (trombocite sub 50.000/mm3) endocardite lente HTA sever Ulcer gastroduodenal activ TBC activ. Protocol de tratament heparina sodic 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Se verific valoarea APTT nainte de nceperea tratamentului. Tratamentul se ncepe cu un bolus de 5000 UI heparin sodic i.v. Se ncepe administrarea i.v. a heparinei sodice n doz de 16-20 UI/kgc/h (400 UI/kgc/zi). Se verific APTT la 6 ore. Se urmrete ca obiectiv APTT 1,5 ori 2 ori fa de normal (5075 s). Se ajusteaz dozele n funcie de acest obiectiv. ncepnd cu a 2-a zi se verific APTT i numrul de trombocite zilnic, n cazul APTT n limite terapeutice. n cazul ajustrii dozelor se repet APTT dup fiecare ajustare la 6 ore. n cazul valorilor anormale ale APTT se urmrete nomograma Hirsch sau Cruickshank. Tratamentul se continu pentru 5 zile. 37

10. Din ziua a 6-a se introduce anticoagulantul oral n doze de ncrcare. 11. Se continu pentru 4 zile concomitent tratamentului heparinic. 12. Se reduce doza de heparin progresiv ncepnd cu a doua zi de administrare i se ntrerupe cnd INR ajunge la 2, timp de dou zile consecutiv. 13. Se continu cu tratamentul anticoagulant oral timp de minim 3 luni. Se consider c ACO poate fi introdus chiar i n prima zi de tratament, cu continuarea tratamentului heparinic pentru 3-5 zile concomitent. Valoarea nivelului APTT necesar n cazul tratamentului concomitent heparin nefracionat + anticoagulant oral se poate calcula astfel: (3 NR) APTT normal - APTT normal este considerat 35 s I. Cum monitorizm heparinele? monitorizarea este obligatorie i necesar n cazul tratamentului curativ al TEV se utilizeaz aPTT (timpul parial de tromboplastin activat) valori normale 25-35 secunde intervalul terapeutic optim pentru tratament anticoagulant este estimat a fi 50-75 secunde recoltarea eantioanelor de snge se face cu 1 or naintea urmtoarei administrri n cazul tratamentului secvenial cu heparin (injecii intermitente) recoltarea se face oricnd n cazul utilizrii injectomatului n general numrul de recoltri este de 4 pe zi n cazul tratamentului profilactic nu este necesar de obicei recoltarea de snge pentru control aPTT. Nomograma de conducere a tratamentului anticoagulant heparinic
Tabel 5. Nomograma dozrii heparinei sodice dup greutatea corporal (dup Hirsch i col) Doza iniial APTT < 35 s (1,2 x control) APTT 35 -45 s (1,2 1,5 x control) APTT 46-70 s (1,5 2,3 x control) APTT 71-90 s (2,3 - 3 x control) APTT > 90 s (peste 3 x control) 80 U/kg bolus, apoi 18 UI/kg/h 80 U/kg bolus, apoi 4 UI/kg/h 40 UI bolus apoi 2 U/kg/h continu infuzia fr bolus se scade infuzia cu 2 U/kg/h se oprete infuzia 1 h apoi se scade cu 3 U/kgc/h

38

Tabel 6. Nomogram a dozrii heparinei sodice (dup Cruickshank i col) APTT < 50 50-59 60-85 86-95 96-120 >120 Doz bolus 5000 Oprire infuzie (min.) 30 60 Schimb rata infuziei (500 U/ml cu ml/h) + 0,3 + 0,3 - 0,2 - 0,2 - 0,4 Urmtorul APTT 6h 6h 12 h 6h 6h 4h

J. Cum neutralizm efectul anticoagulant al heparinelor? Protamina: protein cationic extras din lapii de pete realizeaz legturi ionice puternice cu heparine. 1 mg heparin = 100-110 UI neutralizarea se face: 1 mg heparin la 1 mg protamin pentru administrare cu injecii intermitente pentru administrare continu mg protamin = (mg heparin/h) x 2,5 (durata medie de aciune a heparinei este de 2-3 ore) (2,5) Reacii secundare ale protaminei: reacii alergice sau anafilactice hipotensiune, bradicardie eliberare histamin Alte tipuri de heparine: nefracionate: o sodic o calcic o litiu fracionate: o tinzaparina: Innohep o reviparina: Clivarin o enoxaparina: Clexane o nadroparina: Fraxiparina o dalteparina: Fragmin o parnaparina o ardeparina o certaparina 39

Heparine fracionate A. Istoric obinute prima oar n 1976 de Anderson i Johnson prin fracionarea heparinei sodice prima observaie: administrarea heparinei fracionate modific foarte puin sau deloc aPTT. APTT reflect gradul de inhibiie al factorului IIa exist disociere a efectului IIa anticoagulant de efectul Xa antitrombotic. B. Ce sunt heparinele fracionate? Fraciuni ale heparinei sodice obinute prin diverse procedee: biochimice, enzimatice. Se mai numesc LMWH (low molecular weight heparins).
Fracionare Heparina sodic GM medie: 15.000 dal 45-50 uniti dizaharidice Heparine fracionate GM medie: 5.000 UI 15-20 uniti dizaharidice Oligozaharide (Pentazaharide)

Fracionare Very low Fracionare Heparin Fracionare LMWH sodic MWH Fig. 6. Procesul de fragmentare al heparinei

C. Ce diferene exist ntre UFH i LMWH?

Tabel 7. Heparinele fracionate i nefracionate, comparativ Heparine nefracionate Aciune Calea de administrare Absorbie subcutan Biodisponibilitate Legare de proteine plasmatice Timp de njumtire Efect terapeutic Monitorizare uzual Eliminare anti VIIa, IXa, XIa, XIIa anti Xa, anti IIa (raport 1:1) i.v., S.C. lent S.C. 30% i.v. 100% Se leag de proteinele plasmatice i de endoteliu 30 minute 1,5 h neprevizibil da (APTT) ficat i rinichi LMWH anti Xa, anti IIa (raport 4:1) S.C., i.v. medie S.C. 90% i.v. 100% Legare slab de proteinele plasmatice 4,5 h previzibil nu rinichi, captare celular

40

D. Cum acioneaz LMWH? La fel ca i UFH. Dar, pentru formarea complexului ternar Heparin-AT III-Trombin sunt necesare lanuri zaharidice de minim 18 secvene care s inactiveze trombina (IIa). Inactivarea trombinei (IIa) = efect anticoagulant Inactivarea factorului Xa = efect antitrombotic
AT III

Xa

IIa

Fig. 7. Inactivarea factorilor Xa i IIa n prezena AT II i a heparinei (lanuri lungi)

AT III

Xa

IIa

Fig. 8. Inactivarea factorului Xa n prezena AT II i a heparinelor fracionate (lanuri scurte)

Se observ c lanurile scurte produc inactivarea factorului Xa i IXa fr s inactiveze factorul IIa. Apare disocierea efectului antitrombotic de cel anticoagulant. La UFH anti Xa/anti IIa 1 La LMWH anti Xa/anti IIa 25

41

E. Alte caracteristici ale LMWH comparativ cu UFH legarea mai redus de trombocite incidena TIH mai redus eliberarea specific de TFPI interaciune redus cu osteoblastele i osteoclastele nu modific aPTT, nu necesit monitorizare (excepie doze > 200 U/kgc/zi, insuficiena hepatic sau renal) timp de njumtire mai lung pot fi administrate s.c. sau i.v. efecte secundare mai reduse procentual dar de durat mai lung
Tabel 8. Caracteristicile principale ale LMWH i UFH, comparativ Caracteristica Biodisponibilitate Sistem reticulohistiocitar Influena trombocitar Inhibat de PF4 Eliminare renal Activitate anti IIa Activitate anti Xa Efecte secundare Administrare profilactic n doze Control laborator Heparina standard 30% captat da da sczut crescut crescut moderat 2-3 da LMWH 90% nu nu nu crescut sczut crescut sczut 1-2 nu

F. Diferenele n funcie de calea de administrare

120 Concentratia 100 m axim a 80 C1/2 60

40 Concentratia efectiva 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 || 23 24

Grafic 1. Farmacocinetica LMWH dup administrare subcutan

42

120 Concentratia 100 m axim a 80 T1/2 60

40 Concentratia 20 efectiva 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 || 23 24

Grafic 2. Farmacocinetica LMWH dup administrare intravenoas

Tabel 9. Caracteristici farmacologice ale heparinelor fracionate LMWH Enoxaparin Dalteparin Nadroparin Certoparin Reviparin Tnzaparin Ardeparin Parnaparin GM (Dal) medie 4300 6300 5200 6000 3900 6700 6500 5000 Activitate anti Xa 100-110 140-150 90-100 80-90 130 80-85 100 85-90 anti Iia 25-30 60 25-30 30-35 40 45 48 30 Raport anti Xa/anti II a 2,4 2,4 3,4 2,7 3,25 1,8 2 2,9

G. Cum administrm LMWH doze profilactice

Tabel 10. Dozarea heparinelor fracionate Heparina fracionat Reviparina Dalteparina Nadroparina Tinzaparina Enoxaparina Ardeparina Heparina sodic Risc mediu 1750 UI 2500 UI 40 U/kgc/zi 3500 UI sau 40 U/kgc/zi 2000 U 10000 Risc nalt 4200 UI 5000 UI 60 U/kgc/zi 4500 U sau 50 U/kgc/zi 4000 U 50 U/kgc/zi 15000

43

H. Principii de realizare a tratamentului profilactic cu LMWH: 1. Dozele se refer la pacieni cu greutatea cuprins ntre 70 i 90 kg. Atunci cnd exist o alternativ de administrare raportat pe kgc i pe zi, la pacienii situai n afara limitelor de greutate se administreaz doze calculate, adaptate greutii corporale. 2. Administrarea heparinelor fracionate se face pe cale subcutanat. 3. n cazul riscului mic de obicei nu este necesar administrarea heparinelor fracionate. Pot fi utile substanele anticoagulante plachetare, dextranii, metodele fizice i mecanice. 4. n cazul riscului mediu, heparina fracionat se administreaz n dozele corespunztoare, 2 ore preoperator. Se continu cu 1 doz/zi la aceeai or n zilele urmtoare. 5. n cazul riscului nalt, heparina fracionat se administreaz n dozele corespunztoare cu 12 ore preoperator. Se continu cu o doz pe zi. 6. n cazul riscului foarte nalt, cnd exist asociere multipl de factori de risc sau sunt asociai factori de risc nalt se administreaz heparin fracionat n doz de risc nalt cu 2 ore preoperator, urmat de o nou doz la 12 ore postoperator, apoi 1 doz/zi la aceeai or. 7. n cazul n care se utilizeaz heparine nefracionate la pacienii cu risc mediu se administreaz de dou ori 5000 UI s.c. heparin sodic, la 12 ore, iar n cazul riscului crescut, alternativa este administrarea de trei ori 5000 UI s.c. heparin sodic, la 8 ore.
Tabel 11. Dozele heparinelor fracionate n tratamentul TEV Heparina fracionat Nadroparina Enoxaparina Dalteparina Tinzaparina Reviparina Doza 90 U/kgc/zi 100 U/kgc/zi 100 U/kgc/zi 175 U/kgc/zi 175 U/kgc/zi

I. Principii de realizare a tratamentului curativ 1. Administrarea obinuit a heparinelor fracionate se face pe cale subcutanat n una sau dou administrri/zi. Nu s-au evideniat diferene terapeutice semnificative n funcie de orarul de administrare. 44

2. Administrarea heparinelor fracionate se poate face i pe cale intravenoas, n acest caz fiind necesar administrarea lor n dou doze pe zi. 3. n mod uzual nu este necesar monitorizarea de laborator. n cazul riscului hemoragic crescut (insuficien renal, obezitate, malnutriie, deficite de coagulare), monitorizarea de laborator este necesar (trombocite, fibrinogen, APTT, TT, ACT). Ca regul general, tromboprofilaxia se realizeaz pn la dispariia factorilor de risc pentru care ea a fost indicat sau pn la ncadrarea pacientului ntr-o categorie cu risc minim. Dac afeciunea pentru care se face tromboprofilaxia sau tratamentul continu, dup 7-30 zile de tratament heparinic se continu tratamentul cu alte metode: ACO, anticoagulante, metode fizice n cazul deficitelor congenitale ale factorilor de coagulare cu hiperfuncie procoagulant terapia se face ntreaga viaa implantul de dispozitive n scop terapeutic sau profilactic impune tratament continuu (ex. valve cardiace, filtre endovenoase, stent-uri).
BIBLIOGRAFIE 1. ANSELL, J.; HIRSCH, J.; DALEN, J.; BUSSEY, H.; ANDERSON, D.; POLLER, L.; JACOBSON, A.; DAYXIN, D.; MATCHAR, D.: Managing oral anticoagulant therapy, CHEST 2001; 119: 22s-38s. 2. HALL, J.B.; SCHMIDT, G.A.; WOOD, L.D.H.: Principles of Critical Care, sec. ed., 1998: 1043-1074. 3. HIRSH, J.; DALEN, J.F.; GUYATT, G.: THE SIXTH ACCP. Guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis, CHEST 2001; 119:1s-2s. 4. KAKKAR, W.; COHEN, A.T.; EDMONSON, R.A.; et al.: Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. Lancet 1993; 341: 259-65. 5. NEDIGLEA, I.: Heparine fracionate n terapia intensiv necesiti i opiuni terapeutice, Jurnalul SRATI nr. 2, 2001, p. 67-69. 6. NEDIGLEA, I.: Principii de tratament anticoagulant, Ed. Augusta 2005.

45