Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Ghidul de Practica Medicala Pentru Specialitatea Oncologie Medicala PDF
Ghidul de Practica Medicala Pentru Specialitatea Oncologie Medicala PDF
Comitetul de Traducere
Ciprian Aldea
Rodica Anghel
Tudor Ciuleanu
Adina Croitoru
Stefan Curascu
Mircea Dediu
Alexandru Grigorescu
Anca Lupu
Laurentia Minea
Viorica Nagy
Gabriela Rahnea
Membri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului Sntii
Recomandri clinice
Cancerul mamar
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10iv14, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp114
V. Kataja1 & M. Castiglione2
Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland;
Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of
Geneva, Geneva, Switzerland
2
Epidemiologie
n 2006, incidena anual ajustat n funcie de vrst a cancerului mamar n Uniunea
European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin cancer
mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidena crete din cauza introducerii screening-ului prin
mamografie i creterii speranei de via a populaiei. Rata mortalitii a sczut, mai ales n
subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor terapeutice. Cu
toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz de mortalitate prin
cancer.
Diagnosticare
Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic,
imagistic i anatomopatologic. Examinarea clinic include palparea bimanual a snilor i a
limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei bilaterale i
a ecografiei ambilor sni i a limfoganglionilor locoregionali. Rezonana magnetic nuclear nu
este o procedur de rutin, dar poate fi luat n considerare n cazul n care exist incertitudini
privind diagnosticul, ca de exemplu n cazul investigrii unui esut mamar cu densitate mare, sau
atunci cnd exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primar de la nivelul snului.
Diagnosticul anatomopatologic trebuie s se bazeze pe biopsia obinut sub ghidaj manual sau
preferabil ultrasonografic sau stereotactic. nainte de orice intervenie chirurgical trebuie
efectuat biopsia sau, dac acesta nu este posibil, mcar aspiraia citologic cu ac subire,
pentru confirmarea diagnosticului de carcinom.
Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit n conformitate cu clasificarea WHO i TNM,
dup examinarea complet a tuturor specimenelor tisulare prelevate.
Stadializare i evaluarea riscului
Stadializarea clinic a bolii include obinerea unei anamneze complete, a antecedentelor
familiale de cancer mamar, ovarian sau cu alt localizare, examenul fizic complet, evaluarea
statusului de performan, hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale,
fosfataza alcalin, calcemia. Determinarea prezenei/absenei menopauzei este deosebit de
important; dac exist incertitudini, se recomand efectuarea dozrilor hormonale.
Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinic TNM, examinarea
anatomopatologic a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de difereniere, i trebuie s
cuprind suficient esut ct s permit determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici
(PgR) i statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B].
2
Carcinomul invaziv
Intervenia chirurgical n cazul carcinomului invaziv const n excizie limitat (chirurgie
conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului santinel (BGS)
ca unic modalitate de intervenie sau urmat de disecia ganglionilor axilari sau doar de disecia
ganglionilor axilari fr BGS, n funcie de stadiul clinic al boli. BGS nu este indicat dect n
cadrul studiilor clinice atunci cnd clinic se deceleaz adenopatii axilare, n caz de tumori mari
T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu antecedente de intervenii chirurgicale n
axil sau biopsii axilare extinse, dup reconstrucie mamar sau implanturi protetice, n timpul
sarcinii sau alptrii, sau dup tratament neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt
tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd
pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvant), cnd exist margini pozitive dup rezecie, n
cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie
radical.
Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii limitate
[I, A]. Radioterapia reduce cu dou treimi riscul recurenelor locale i crete supravieuirea. La
pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini de siguran libere
radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [II, B].
Tabelul 1. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat
Risc sczut
Risc
intermediar
Risc crescut
Riscul de recuren
estimat la 10 ani (%)
<10
pT 2 cm
Grad 1
Absena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR pozitivi
HER2 negativ
Vrst 35 ani
Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea a cel
puin unul din criteriile de mai jos:
pT> 2 cm
Grad 2 sau 3
Prezena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR absent
HER2 supraexprimat sau amplificat
Vrst < 35 ani
10-50%
SAU
SAU
SAU
> 50
Invazie a 4 limfoganglioni
Radioterapia post-mastectomie este recomandat ntotdeauna pacienilor cu patru sau mai
muli ganglioni axilari invadai [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [III, B].
4
Receptori pozitivi
Rezultat incert
Receptori negativi
a
HT (se poate lua n
CT
HT (se poate lua n
considerare asocierea considerare asocierea
CT n funcie de
CT n funcie de
categoria de risc)
categoria de risc)b
Pozitiv
HT + Trastuzumab +
HT + Trastuzumab +
Trastuzumab+ CT
CT
CT
a
Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi luat
n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut
durat mai scurt (12-16 sptmni) poate fi administrat pacienilor vrstnici, la care rolul
chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele n premenopauz pot beneficia n timpul primului an
de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonai, pentru combate scderea
densitii osoase asociat cu modificrile hormonale definitive sau temporare din timpul
tratamentului adjuvant [II, B].
Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvant
Tipul regimului
Numr de cicluri
Durata unui ciclu (sptmni)
6
4
CMF
4 4 (-8)
34
A CMF
6
4
CEF
6
4
CAF
44
33
AC T
44
22
AC T (G-CSF)
6
3
DAC
33
33
FEC D
6
3
FEC100
333
334
A D CMF
4
3
DC
A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim;
M, metotrexat; T, paclitaxel.
Trastuzumabul
Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei HER2
pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi referitoare la
eficacitatea trastuzumabului la pacientele fr invazie limfoganglionar i cu tumori mici ( < 1
cm) HER2 pozitive, mai ales n cazul tumorilor responsive la tratamentul hormonal. Pe baza
analizelor de farmacocinetic, administrarea o dat la 3 sptmni (6 mg/kg) este considerat
echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu
trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1 an.
Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu se
recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri care
includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel nct funcia cardiac ar trebui
monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia, fr
chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite
administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut (<50%)
Monitorizare
Nu exist dovezi din studii randomizate care s stabileasc secvena optim i protocolul
monitorizrii pacienilor. Scopurile monitorizrii sunt diagnosticarea precoce a recurenelor locale
sau la snul controlateral, evaluarea posibilelor complicaii legate de tratament (cum ar fi
simptomele produse de menopauz sau osteoporoz) i tratarea lor, precum i oferirea suportului
psihologic i a informaiilor necesare rentoarcerii la o via normal dup cancerul mamar.
Indiferent de coninutul protocolului de monitorizare sau de frecvena vizitelor, la fiecare control
periodic trebuie medicul trebuie s efectueze anamnez complet, interogarea simptomelor cele
mai frecvente i examen fizic. De asemenea, se recomand efectuarea mamografiei ipsilaterale
(dup practicarea exciziei limitate) i controlaterale la intervale de 1 an n cazul femeilor n
premenopauz i la 1-2 ani la femeile n postmenopauz [D].
7
Department of Medical Oncology, Jules Bordet Institute, Brussels, Belgium; 2Institute of Social and Preventive
Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
Inciden
n multe ri, neoplasmul mamar este cea mai frecvent neoplazie la femei. Incidena
anual a cancerului mamar n Uniunea European este 109,9/100.000 femei, iar mortalitatea
anual prin cancer mamar este 38,4/100.000 femei. Din 1990, incidena neoplasmului mamar a
crescut anual cu 1,5% . Datorit progreselor nregistrate att n depistarea precoce ct i n
tratamentul adjuvant, rata mortalitii prin neoplasm mamar a sczut constant n cele mai multe
ri vest europene, nc de la nceputul anilor 1990. Cu toate acestea, reprezint nc principala
cauz de mortalitate prin cancer n rndul femeilor. Aproximativ 6% dintre femeiile cu neoplasm
mamar se prezint la medic n stadiul metastatic, iar rata de supravieuirea la 5 ani n rndul
acestora este de 21%. Dup cel mai sumbru scenariu, n funcie de factorii de pronostic, 30% din
pacienii fr invazie ganglionar i 70% din pacientele cu invazie ganglionar vor avea recderi.
Prevalena bolii metastatice este mare, deoarece multe femei supravieuiesc timp ndelungat dup
diagnosticarea bolii.
Diagnostic
n caz de suspiciune clinic a prezenei unei metastaze ar trebui obinut confirmarea prin
evaluri imagistice, scintigrafie i analize sanguine.
Cnd este posibil este bine a se obine confirmare histopatologic, mai ales n situaia n
care nu exist dect o singur leziune metastatic. Markerii biologici importani n luarea
deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie evaluai de
fiecare dat cnd este posibil.
Stadializare i evaluarea riscului
Trebuie realizat o anamnez detaliat, cu determinarea prezenei/absenei menopauzei i
a comorbiditilor; trebuie obinut istoricul tumorii primare, caracteristicile biologice ale
acesteia, tratamentul utilizat i date despre ultima monitorizare nainte de progresie.
(Tabelul 1).
Trebuie realizat o examinare fizic complet i determinat statusul de performan.
Analizele recomandate sunt hemogram, teste funcionale hepatice i renale, FAL,
calcemie, markeri tumorali (CA 15-3).
Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizeaz radiografia sau
tomografia computerizat toracic i ecografia sau tomografia computerizat abdominal.
Leziunile identificate prin scintigrafie osoas ar trebui confirmate prin TC sau RMN.
Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicat numai n caz de simptomatologie specific.
10
PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci cnd
metodele imagistice convenionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de asemenea
util n cazul pacienilor cu leziuni metastatice izolate, aceti pacieni beneficiind de un
tratament mai agresiv, multidisciplinar.
Atunci cnd este posibil este indicat determinarea expresiei ER, PgR i HER2, precum i
a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, n special dac aceast
determinare nu s-a realizat pentru tumora primar.
Tabelul 1. Factori care trebuie luai n considerare pentru stabilirea riscului i stabilirea deciziilor
terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic
Factori care in de boala
Interval liber de boal lung
Tipul i rspunsul la tratamentul utilizat anterior
Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali i
HER2)
ncrcarea tumoral (numrul i localizarea
metastazelor)
Necesitatea iniierii rapide a unui tratament adresat
bolii sau simptomatologiei
Terapiile disponibile n ara pacientului
de
Tratament
Recurenele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca i tumorile primare, cu intenie
curativ, utilizndu-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci cnd este cazul) [II, B].
Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie s fie decis de o echip
multidisciplinar (medic specialist de medicin intern, radioterapeut, chirurg, imagist,
oncolog, specialist n ngrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui s primeasc sprijin
psihosocial adecvat i tratament adecvat n funcie de simptomatologie.
Exist puine standarde de tratament n managementul CMM, ceea ce face ca studiile bine
concepute, independente, prospective, randomizate, s fie o prioritate.
Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al tratamentului
s fie paliaia pentru pstrarea/ameliorarea calitii vieii, i posibil pentru prelungirea
supravieuirii.
Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la nceput cu pacienta i cu familia
acesteia, iar pacienta trebuie ncurajat s participe activ la luarea tuturor deciziilor. Trebuie
inut cont mereu de preferina pacientei.
Opiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia i
tratamentul cu ageni biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [I, A].
Radioterapia reprezint o component integral a tratamentului paliativ.
n caz de leziuni secundare n numr mic, bine localizate, se poate lua n considerare
tratamentul chirurgical.
Bifosfonaii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei i pentru ameliorarea
simptomatologiei, reducnd totodat riscul de apariie al evenimentelor produse de
metastazele osoase clinic manifeste [I, A]. Momentul i durata optime ale administrrii de
bifosfonai nu sunt clar stabilite.
Pacientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori pozitivi)
Tratamentul hormonal este opiunea terapeutic preferabil, cu excepia situaiilor n care
evoluia agresiv a bolii impune obinerea rapid a unui rspuns terapeutic sau exist dubii
11
Tamoxifen, toremifen
Fulvestrant
Goserelin, leuprorelin,
- Anastrozol, letrozol
- Exemestane
Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
12
Urmrire
Urmrirea dup finalizarea tratamentului recurenelor loco-regionale se face la fel ca pentru
tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un
tratament paliativ optim i o calitate a vieii ct mai bun, ceea ce nseamn la 2-3 luni, n medie,
n cazul hormonoterapiei, i dup 1-2 cicluri n cazul chimioterapiei.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal
from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16:
910.
2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO
Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2008; 19 (Suppl 2): ii11ii13.
3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast
Cancer, Version 2. In Edition 2008.
4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic
therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;
12: 253270.
5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel
versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;
17: 23412354.
6. OShaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine
plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with
advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20:
28122823.
7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus
paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior
anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol
2008; 26: 39503957.
8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and
vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2001; 19: 27222730.
9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus
paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:
26662676.
10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel
in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:
39123918.
11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic
breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.
15
Inciden
Incidena cancerului ovarian n Uniunea European este de 18/100.000, iar mortalitatea
este de 12/100.000 femei/an. Vrsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani.
Incidena crete cu vrsta, fiind maxim n decada a opta.
Diagnostic
Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe baza examenului
histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s fie n concordan
cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros,
mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale, mixt i nedifereniat.
Stadializare i evaluarea riscului
Stadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie, efectuat pe linia median a
abdomenului, cu examinarea minuioas a ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu
ghidul de clasificare al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Dac boala
apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea
peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i
efectuarea de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini.
Intervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog cu instruire adecvat i
experien n tratamentul cancerului ovarian [III, B].
Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FIGO i AJCC aa cum se arat n Tabelul 1.
Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaie Internaionale
de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Stadiu I
Ia
Ib
Ic
Stadiu II
IIa
IIb
IIc
Stadiu III
IIIa
IIIb
IIIc
Stadiul IV
a
n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali factori de prognostic favorabil
stabilii sunt: volumul tumoral mic (nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan
bun, tip celular altul dect cel mucinos sau cu celule clare, tumor bine difereniat i absena
ascitei. Pentru pacientele n stadiu I de boal, gradul de difereniere sczut, absena aderenelor,
ascita n cantitate minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare sunt
considerate factori de prognostic bun.
nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie, pacientelor li se recomand
efectuarea unei tomografii computerizat (CT) abdomino-pelvin, radiografie toracic, CA125
seric, o hemoleucogram complet i teste biochimice pentru evaluarea funciei hepatice i
renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniial a bolii.
Plan de tratament
Alegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii chimioterapiei
postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de prognostic clinico-patologici.
Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIa
Intervenia chirurgical const n practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingoooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluznd recesurile paracolice i cel
puin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc pstrarea
fertilitii, n cazul localizrii unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabil, salpingoooforectomia unilateral poate s nu se asocieze cu un risc mare de recuren. Dac ovarul
controlateral nu apare normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile n
stadiul I FIGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie suprastadializate i tratate ca
tumori n stadiul II FIGO ntruct rata recurenelor este similar.
Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine difereniate, cu alt histologie dect cu celule clare,
este acceptat intervenia chirugical ca unic modalitate terapeutic [I, A]. Pentru stadiul FIGO I
a/b, slab difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile FIGO, Ic i IIa
toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup stadializarea chirurgical optim se
recomand chimioterapie adjuvant [I, A].
Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei cicluri de carboplatin [aria de
sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II,
B]. n toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de carboplatinpaclitaxel.
Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGO
Intervenia chirurgical trebui s includ histerectomia abdominal total i salpingoooforectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul
chirurgical iniial maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu scopul de a
nu lsa pe loc boal rezidual.
Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este
reprezentat de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m2
la interval de 3 sptmni. Pacienii trebuie s primeasc dozele optime de chimioterapie, n
funcie de rata filtrrii glomerulare (RFG) i greutatea corporal; este descurajat reducerea
dozelor la persoanele cu obezitate [III].
Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n considerare chirurgia de
citoreducie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau
prezint boal staionar [II, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup trei cicluri de
chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de chimioterapie.
Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia second look la
ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut remisiunea complet. Aceast procedur
trebuie luat n considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n
cazul unei laparotomii second look nu este dovedit.
17
16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel
versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year
results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699708.
17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced
ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497.
18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new
therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:39193926.
19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial
chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 15451551.
20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1
and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of
adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;
95: 105112.
21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer
Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J
Med 1995; 332:629634.
22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and
cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.
Departamentul de ginecologie oncologic, Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicin
Social i Preventiv (ISPM), Universitatea Geneva, Elveia
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118
Inciden
Tumorile non-epiteliale reprezint aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu
celule germinale (TCG) sunt diagnosticate n principal la subiecte tinere n timp ce tumorile
stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5%
din totalitatea neoplaziilor ovariene i 80% din tumorile maligne ovariene n preadolescen.
Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezint aproximativ 3-5% din tumorile maligne
ovariene i majoritatea sunt tumori funcionale cu manifestri clinice. Incidena anual ajustat
este 3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS.
Diagnostic
Simptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate
de durere pelvin subacut, senzaia de presiune pelvin datorat prezenei unei mase pelvine
sau neregulariti ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia
pelvin, tomografia computerizat abdomino-pelvin (CT scan), RX toracic i PET-scan pentru
cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionic uman seric
(hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram complet,
funciile hepatice i renale. Inhibina este secretat de tumorile cu celule de granuloas i este un
marker util pentru aceast afeciune. n cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obine un
cariotip preoperator la toate fetele nainte de menarh datorit predileciei acestor tumori de a
apare n gonade cu disgenezii.
20
variant puin difereniat poate s se comporte mai agresiv. n mod tipic tumorile produc
androgeni, i virilizarea clinic este notat la 70-85% dintre paciente.
Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului contralateral i a uterului este acum
considerat drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala
avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nu este necesar biopsia
sistematic ovarian unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare
pare de asemenea adecvat la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul I. La pacientele n
postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare ovarian bilateral, vor
fi efectuate histerectomia abdominal i salpingo-ooforectomia bilateral cu o stadializare
chirurgical atent.
Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n prezent pentru TSCS i
diferite articole au raportat c pacientele cu boala avansat au o rat de supravieuire semnificativ
mai redus.
Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, dei datorit
chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun.
Plan de tratament
Stadiul precoce de boal; FIGO I-IIa
Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate ntr-un stadiu precoce.
Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de
boal la aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte adesea un tratament
adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau
disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus
endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din literatura de limb englez
arat c cea mai utilizat combinaie de chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP)
[III, A].
Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt n stadiul I n momentul
diagnosticului. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr
semne de boal la aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru orice
tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante
trebuie nc demonstrat. Unii autori sugereaz terapia adjuvant pentru pacientele cu TSCS
stadiul Ic cu index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin este
tratamentul de elecie [II-III].
Boala avansat; stadiile IIb-IV FIGO
Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse unei chirurgii de
citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult posibil din tumora macroscopic, dar fr
proceduri extensive avnd n vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori.
Regimurile bazate pe platin au fost tratamentul de elecie n ultima decad pentru TCG, i
regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a terapiei este nc dezbtut, ns n
general muli investigatori recomand trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru
cicluri la pacientele cu boal rezidual macroscopic [III, A]. Dei disgerminoamele sunt foarte
sensibile la radioterapie, nu exist dovezi care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG
n stadii avansate.
Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducie (debulking), ori de cte ori poate fi
fcut, rmne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau
recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat pentru pacienii cu TSCS
avansate sau recidivate, cu o rat global de rspuns de 63-80%. Exist date limitate privind
utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate
rspunsuri la paciente cu boala msurabil. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru
chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o
activitate interesant n TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaiile ntre taxani i
22
platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare. Exist puine dovezi pentru
utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate.
Evaluarea rspunsului
Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 i inhibina) pot fi corelai cu acuratee cu
rspunsul tumoral n cursul chimioterapiei. Cele mai comune i utile modaliti de evaluare a
rspunsului la chimioterapie la pacientele cu boal msurabil sunt tomografia computerizat
pentru abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) i
ultrasonografia pelvin.
Urmrire
Aproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup tratamentul iniial; cel mai comun
sediu este cavitatea peritoneal i mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali.
n contrast, natura indolent a TSCS cu o tendin de recuren tardiv (timp median pn la
reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire ndelungat. Unele raportri au descris recderi
la >20 ani (pn la 37 ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior
(55-70%) i pelvisul (30-45%).
Vizitele de urmrire trebuie s includ anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului i
markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd
este documentat progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la pacientele care
au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii, n timp ce examenul CT al abdomenului
i pelvisului este de obicei fcut anual.
Not
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea American de
Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr not sunt considerate ca practica
clinic standard de experii ESMO.
Bibliografie
1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y
practica de oncologa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat
1988; 10081018.
2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl):
537544.
3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992
characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US
casecontrol studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology
1992; 3: 490495.
4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118
granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238.
5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol
Oncol 1981; 11: 261274.
6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993;
71: 15811590.
7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in
sex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. Gynecol
Oncol 2007; 104: 396400.
8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the
ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979;
9: 462466.
9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in
one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the
contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58:
23
124128.
10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of
granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395.
11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary:
prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055.
12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord
stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72.
13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and
cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell
tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606.
14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin
combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal
malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72:
131137.
15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced
ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol
1991; 9: 19501955.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118
Department of Radiology,
Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
3
Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
2
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119
Inciden
Incidena anual a cancerului de col uterin (cancer cervical) n Uniunea European este
13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000.
Diagnostic
Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i raportat n
conformitate cu clasificarea WHO.
24
Stadializare
Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i
analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). IRM este superioar fa de TC
n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n ceea
ce privete evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominal i pelvian este
preferabil tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate
face i TC toracic. Dozarea SCC poate fi util pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom
epidermoid, atunci cnd valoarea este crescut nainte de iniierea tratamentului. Evaluarea
invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este opional, iar utilitatea
PET este n curs de investigare.
Cel mai frecvent se folosete clasificarea FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie
et dObstrtique), bazat pe examinarea clinic.
Tratament
Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de ctre o echip multidisciplinar, n
funcie de volumul i extensia tumorii.
boal avansat, stadiul III i IVA, comparativ cu pacientele cu boal stadiul IB2-IIA/B. n cadrul
regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe baz de sruri de platin rmne
standard. Iradierea extern se combin cu brahiterapia, iar durata total a tratamentului nu ar
trebui s depeasc 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opional.
Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de investigare n
cadrul unui studiu condus de EORTC (55994).
Stadiul FIGO IVB
Este posibil obinerea unor beneficii n urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe
baz de sruri de platin [III, B].
Tratamentul bolii recurente (local sau la distan)
Pentru majoritatea pacientelor opiunea standard este chimioterapia paliativ. n cazuri
selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie.
Monitorizare
Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri
Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni
n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [III, C].
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann
Oncol 2007; 18: 17081715.
2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance
imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91:
5966.
3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in
squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173.
4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol
Res 1998; 24: 433436.
5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996;
87: 10521059.
6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2
squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J
Gynaecol Oncol 2003; 24: 513516.
26
27
Carcinomul endometrial
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
M. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120
Inciden
Incidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei
(interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un
moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n
funcie de vrst continu s creasc.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesit confirmare histopatologic.
Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din
cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%),
cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat.
Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al
carcinomului endometrial.
Stadializare i evaluarea riscului
Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare
pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj n vederea
evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i
paraaortici, precum i efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilateral. n
cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie
(pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuirii este
controversat [III, B].
Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaia Internaional de
Ginecologie i Obstetric (FIGO), prezentat n Tabelul 1.
Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO.
Stadiul I
Ia
Ib
Ic
Stadiul II
IIa
IIb
Stadiul III
IIIa
IIIb
IIIc
Stadiul IV
IVa
IVb
Gradul de difereniere
n caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de difereniere histologic, dup cum
urmeaz:
- G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr
organizare sub form de morul
- G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr
organizare sub form de morul
- G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr
organizare sub form de morul
Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la
creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3).
nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologic
(inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale hepatice i renale.
Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului i
limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bun modalitate de diagnosticare a extensiei
locale i locoregionale a bolii este IRM cu substan de contrast [I, A]. Nu exist ns o
metod optim, preoperatorie sau intraoperatorie (seciune la ghea), de determinare a
riscului individual. n pn la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu
prin biopsie endometrial (subtipul i gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit n
urma evalurii histologice finale.
Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic,
profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia
limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei.
Aproximativ 75% din paciente au boal stadiul I n momentul diagnosticului i pot fi
ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de
supravieuire):
o Risc sczut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
o Risc intermediar:
stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid
o Risc crescut:
stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid
stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat.
Strategie terapeutic
Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de
ali factori de risc clinico-patologici.
29
Stadiul I
(i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant.
(ii) Risc intermediar: radioterapia pelvian adjuvant reduce semnificativ riscul de recuren
pelvian/vaginal, ns nu influeneaz supravieuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu
vrsta 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie
superficial, rata de recuren locoregional este > 15%, astfel nct se recomand
efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B].
(iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomand radioterapie
pelvian. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvant pe baz de
sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii
(PFS) [I, A].
Stadiul II
Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I.
Stadiul IIb: histerectomie radical extins, salpingo-ooforectomie bilateral i
limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc
crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomand radioterapie
pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal).
Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient
nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [I, A].
Stadiile III i IV
La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de
citoreducie maximal.
Tratamentul pacientelor cu boal stadiul III diagnosticat numai prin citologie peritoneal
pozitiv este similar cu cel al pacientelor cu boal stadiul I sau II, fiind individualizat n
funcie de datele clinico-patologice.
Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii.
Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline
i paclitaxel.
Combinaia cisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administrat cu suport hematologic) crete
semnificativ PFS i OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicin, dar totodat are
toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [I, A].
Combinaia cisplatin/doxorubicin crete semnificativ PFS i OS la pacientele cu boal
rezidual stadiul III/IV comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu
administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A].
Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare
combinaia carboplatin/paclitaxel [III, B].
Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele
recomandate n cazul cancerului ovarian avansat.
Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active mpotriva tumorilor
care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B].
Monitorizare
Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct
de obicei se recomand evaluri la intervale de 3-4 luni prin anamnez, examinare fizic i
examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar
ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr
30
semnificativ de recurene sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al
monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora.
Nu s-a dovedit c folosirea de rutin a investigaiilor imagistice sau efectuarea periodic a
frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a metaanalysis. Radiology 1999; 212: 711718.
2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid
uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288.
3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial
cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463468.
4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer
staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109:
24542460.
5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or
radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519.
6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1
endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology
review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838.
7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial
cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368.
8. Hgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant
treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503.
9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer
(Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040.
10. Lambrou NC, Go mez-Marn O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in
patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival.
Gynecol Oncol 2004; 93: 653658.
11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in
endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC
Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448.
31
12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or
without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology
Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166.
13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination
doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III
trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.
Cancerul esofagian
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
M. Stahl1 & J. Oliveira2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1
Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany;
Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Septembrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii21ii22.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv32iv33, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp121
Inciden
Incidena anual a cancerului esofagian n Uniunea European este de 4,5 cazuri/100.000
(n total 43.700 cazuri), iar mortalitatea este 3,5/100.000 (n total 39.500 cazuri).
Diagnostic
Diagnosticul ar trebui stabilit dup efectuarea unei biopsii endoscopice, iar rezultatele
evalurii histologice ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO. Carcinoamele cu celule
mici ar trebui difereniate de carcinoamele epidermoide/adenocarcinoame i tratate corespunztor.
Stadializare
Procedurile de stadializare ar trebui s includ examinare clinic, hemogram, teste
funcionale hepatice i renale, endoscopie (inclusiv evaluarea poriunii superioare a tractului
digestiv i a tractului respirator, n caz de carcinom epidermoid) i TC toracic i abdominal. La
candidaii pentru tratament chirurgical ar trebui efectuat esofagograma i ecografia endoscopic,
cu ajutorul crora se evalueaz stadiul T (i N) al tumorii i se obin informaiile necesare pentru
planificarea interveniei chirurgicale [II, B]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), atunci cnd
este disponibil, poate fi util pentru identificarea metastazelor oculte i pentru clarificarea
diagnosticului n cazul suspiciunilor de recuren [II, B].
n cazul adenocarcinoamelor local-avansate (T3/T4) ale jonciunii eso-gastrice, care
infiltreaz cardia, efectuarea unei laparotomii ajut la excluderea prezenei metastazelor
peritoneale [II, B].
Pentru a putea alege tratamentul local este important localizarea tumorii s fie clar
specificat: esofag cervical, esofag intratoracic, jonciune eso-gastric (EGJ) [IV, C].
32
34
35
Cancerul gastric
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare
C. Jackson1, D. Cunningham1 & J. Oliveira2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23ii24.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122
Inciden
Dei incidena cancerului gastric este n scdere, n anul 2006 n Europa s-au nregistrat
totui 159.900 cazuri noi i 118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocup astfel locul 5
ca inciden i locul patru ca i cauz de mortalitate prin cancer. Incidena maxim este n a
aptea decad de via, iar raportul brbai: femei depete 1,5. Distribuia cazurilor prezint o
puternic variaie geografic. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecia cu Helicobacter
pylori i factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoas
familial, cancerul gastric ereditar difuz i sindromul Peutz-Jeghers.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului se trebui s se realizeze prin prelevarea endoscopic sau
chirurgical de biopsii, care s fie examinate de un medic patolog cu experien, iar rezultatele
examinrii ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO [IV, C].
Stadializare
Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizic, hemoleucogram, teste
funcionale hepatice i renale, endoscopie digestiv superioar, TC abdominal i pelvian i
radiografie/TC toracic. Ecografia endoscopic este util pentru determinarea extensiei proximale
i distale a tumorii, precum i pentru stadializarea T exact, dar utilitatea acestei metode este
relativ redus n cazul tumorilor antrale [III, B]. La toi pacienii la care tumora primar este
rezecabil ar trebui efectuat o evaluare laparoscopic a cavitii abdominale (cu sau fr lavaj
peritoneal), pentru a exclude boala metastatic [III, B]. Evaluarea PET/TC, dac este disponibil,
conduce uneori la creterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativ (n special la pacienii cu
tumori mucinoase) [III, B].
Stadiul trebuie raportat n conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C].
Strategie terapeutic
Este obligatorie planificarea tratamentului n cadrul unei echipe multidisciplinare alctuite
din specialiti n chirurgie, oncologie medical, radioterapie, gastroenterologie, imagistic
medical i patologie [IV, C].
36
Singura modalitate terapeutic cu potenial curativ este rezecia chirurgical, aceasta fiind
recomandat pentru stadiile I-IV M0. Exist controverse referitoare la extensia optim a
limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au artat c limfadenectomia extins (D2-3) nu
este superioar limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbiditii crescute asociate
cu efectuarea splenectomiei i pancreatectomiei distale. Se recomand practicarea unei
limfadenectomii D2, fr splenectomie i pancreatectomie distal [II, B]. Chiar dac nu se practic
limfadenectomie D2, ar trebui extirpai minim 14 i optim 25 limfoganglioni [III, B].
Tratamentul bolii localizate
Un studiu clinic randomizat (UK MRC) c administrarea preoperatorie i postoperatorie a
cte trei cicluri tip epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 i 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie
continu 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creterea semnificativ a supravieuirii la 5 ani
de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacii toxice non-hematologice
au fost alopecia, senzaia de grea i voma. Aceste rezultate sunt susinute i de rezultatele unui
studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptat
ca tratament standard n cea mai mare parte din UK i n multe ri din Europa. Deoarece n
formele avansate de boal capecitabina nu este inferioar fa de 5-FU i aceast substituie
elimin necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizeaz schema epirubicin-cisplatincapecitabin (ECX) [IV, C].
Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat c
administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvant tip 5-FU/leucovorin (LV) nainte, n timpul
i dup radioterapie (45 Gy n 25 fracii, timp de 5 sptmni) a condus la o cretere cu 15% a
supravieuirii la 5 ani. Dei acest tratament este considerat standard n S.U.A., nu a fost larg
acceptat n Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociat cu chimioradioterapia
abdominal i cu tipul interveniei chirurgicale utilizate. n 54% din cazuri limfadenectomia a fost
mai limitat dect D1, dar nu a fost identificat nici o asociere semnificativ ntre extensia
limfadenectomiei i supravieuire [Ib, A].
Metaanalizele au artat c administrarea chimioterapiei adjuvante conduce la o cretere
uoar a supravieuirii [Ia, A]. n cadrul unui studiu clinic japonez n care au fost nrolai 1059
pacieni cu cancer gastric stadiul II/III (clasificarea japonez) complet rezecat i la care s-a
practicat limfadenectomie D2 sau mai extins, participanii au fost randomizai pentru a fi inui sub
observaie sau a primi timp de 12 luni tratament oral cu S-1 (o fluoropirimidin). Din cauza
reaciilor adverse, 27% din pacieni nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieuirea la trei
ani a fost 70,1% la pacienii tratai numai chirurgical i 81,1% la cei care au primit tratament
adjuvant. Se pare c tratamentul adjuvant previne n principal recurenele la nivelul
limfoganglionilor i peritoneului [Ib, A]. Pentru a putea fi generalizate, aceste rezultate trebuie
confirmate i la populaia caucazian.
La pacienii cu tumor incomplet rezecat caracterul tratamentului rmne paliativ.
Tratamentul bolii metastatice
Pacienii cu boal stadiul IV ar trebui luai n considerare pentru chimioterapie paliativ. n
general se utilizeaz asocieri medicamentoase care includ un derivat de platin i o
fluoropirimidin [Ia, A]. Exist controverse n legtur cu necesitatea utilizrii unui regim cu trei
medicamente. O metaanaliz a artat ns o cretere semnificativ a beneficiului terapeutic n
urma adugrii unei antracicline la dubletul derivat de platin fluoropirimidin [Ia, A], iar ECF
este unul din cele mai active i mai bine tolerate regimuri terapeutice. Docetaxelul crete
activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodat crete i toxicitatea. Irinotecanul n asociere cu
combinaia 5-FU/LV are eficacitate similar cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel nct poate fi luat n
considerare la anumii pacieni [Ib, A].
Substituirea 5-FU (F) cu capecitabin (X) i a cisplatinului (C) cu oxaliplatin (O) n cadrul
regimului ECF a fost evaluat ntr-un studiu clinic recent condus de UK NCRI. Acest studiu de tip
37
lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts)
2007; 25: 4510.
5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with
surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med
2001; 345: 725730.
6. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J et al. Postoperative combined radiation and
chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected
adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of
Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008). In ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Edition
2004; Abstr 6.
7. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after
curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 12081216.
8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 18101820.
9. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a
systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903
2909.
10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin
plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric
cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 49914997.
11. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan
combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in
chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric
junction. Ann Oncol 2008; 19: 14501457.
12. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced
esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 3646.
13. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs.
continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced
gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006; 24:
LBA4018.
14. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal
adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 14351442.
15. Okines AFC NA, McCloud P, Kang Y-K, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and
ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric
cancer. Annals of Oncology 2008; 19 (Suppl 8): viii169 (Abstr 513PD).
16. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in
advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy.
Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 631637.
39
17. Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase II study of irinotecan and 5fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and
gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 6469.
40
Cancerul pancreatic
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare
S. Cascinu1 & S. Jelic2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare August 2008. Aceast
publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii25ii26.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37iv40, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp123
Inciden
n Europa, cancerul pancreatic este pe locul 10 ca frecven, reprezentnd 2,6% din toate
cazurile de cancer i pe locul 8 ca i cauz de mortalitate prin cancer, cu 65.000 decese anual.
La brbai, incidena anual variaz ntre 8,7 (est) i 7,3 (nord i vest) la 100.000 locuitori, iar la
femei ntre 5,7 (nord) i 4,5 (est). Incidena ajustat n funcie de vrst este cu 50% mai mare la
brbai dect la femei. Incidena crete brusc odat cu vrsta, de la 1,5/100.000 pentru intervalul
15-44 ani la 55/100.000 pentru populaia > 65 ani. Cancerul pancreatic este unul din cancerele cu
mortalitatea cea mai mare, decesul prin aceast boal nregistrndu-se la >95% din persoanele
afectate.
Diagnostic
Exist trei subtipuri histologice de cancer pancreatic. Adenocarcinomul ductal infiltrativ
reprezint 90%, iar restul de 10% este reprezentat de carcinomul cu celule acinare (n cazul
acestui subtip producia excesiv de lipaz poate conduce la apariia sindromului de liponecroz
metastatic, care include zone de necroz la nivelul esutului adipos periferic, eozinofilie i
poliartralgii) i pancreatoblastomul (ntlnit predominant la copii). n > 90% din cancerele
pancreatice exist mutaii ale oncogenei K-ras, fapt care mpiedic utilizarea terapeutic a
agenilor care blocheaz EGFR.
Cancerul pancreatic este rareori depistat precoce. Ca urmare, nu exist programe adecvate
de screening.
Prezentarea clinic este cu icter n cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului
i cu durere n cazul celor localizate la nivelul corpului sau cozii pancreasului. n pn la 10% din
cazuri prima manifestare clinic este debutul recent al diabetului zaharat. Un alt prim semn de
neoplasm pancreatic poate fi apariia pancreatitei, n special la pacienii vrstnici la care nu exist
o cauz evident a acestei boli (ex. litiaz biliar, abuz de alcool). O alt manifestare important a
cancerului pancreatic este scderea ponderal.
n prezent, modalitatea imagistic standard pentru diagnosticarea i stadializarea
cancerului pancreatic este TC spiral. Pe lng evaluarea tumorii primare, metoda se utilizeaz
pentru a identifica invazia tumoral sau tromboza n segmentele peripancreatice ale vaselor mari,
precum i pentru depistarea metastazelor hepatice sau la distan, a hipertrofiei limfoganglionilor
peripancreatici sau regionali, a invaziei structurilor retroperitoneale i a diseminrii
41
intraperitoneale. n anumite situaii pot fi obinute informaii suplimentare prin IRM sau
laparoscopie.
n cazul n care se suspecteaz prezena cancerului pancreatic, diagnosticul poate fi stabilit
i prin colangio-pancreatografie endoscopic retrograd (ERCP). De exemplu, dac un pacient
prezint icter obstructiv i la evaluarea TC nu se evideniaz o formaiune tumoral, utilizarea
ERCP are att rol diagnostic ct i terapeutic. Colangio-pancreatografia prin rezonan magnetic
(MRCP) ofer n plus detalii anatomice tridimensionale ale zonei i informaii despre
prezena/absena invaziei vasculare.
n prezent, rolul PET/TC n evaluarea pacienilor cu cancer pancreatic este n curs de
evaluare. n cazul tumorilor de mici dimensiuni, ecografia endoscopic (EUS) s-a dovedit
superioar fa de TC, motiv pentru care aceast metod poate fi utilizat n cazul programelor de
screening familial. De asemenea, EUS se poate folosi pentru a realiza aspiraia cu ac subire de la
nivelul regiunilor suspecte, urmat de evaluarea citologic a materialului recoltat. Utilitatea
diagnostic a markerilor tumorali precum CA19-9 este limitat (acest marker nu este specific
pentru cancerul pancreatic, iar persoanele care nu exprim antigenul Lewis nu pot sintetiza CA199), ns acetia se dozeaz adeseori la nceput pentru a putea fi utilizai n cursul tratamentului i
monitorizrii ulterioare. n caz de tumor nerezecabil sau cnd este planificat un tratament
preoperatoriu este obligatorie confirmarea patologic a diagnosticului de cancer. La pacienii care
pot fi operai nu este necesar efectuarea de biopsii, recomandarea fiind a se evita inclusiv
biopsia transcutanat preoperatorie. Sub ghidaj ecografic sau TC se pot preleva biopsii de la
nivelul leziunilor metastatice.
Stadializare i evaluarea riscului
Riscul de apariie a cancerului pancreatic este crescut semnificativ (de 18 ori) la persoanele
care au o rud de gradul I cu aceast boal. Cancerul pancreatic este asociat cu mai multe
sindroame genetice, cu sunt sindromul de pancreatit ereditar, cancerul colorectal ereditar nonpolipozic, melanomul ereditar atipic cu mole multiple, mutaiile BRCA2 (responsabile n principal
pentru cancer ovarian/mamar) i sindromul Peutz-Jeghers.
Cel mai frecvent se utilizeaz sistemul TNM dezvoltat de AJCC-UICC (Tabelul 1). Stadiile
cancerului pancreatice sunt prezentate n Tabelul 2.
Tabelul 1. Sistemul TNM elaborat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru
stadializarea cancerului pancreatic.
Categoriile T
Tx
Tumora primar nu poate fi evaluat
T0
Tumora primar nu a fost identificat
Tis
Carcinom in situ (foarte puine tumori sunt depistate n acest stadiu)
T1
Tumora are diametrul 2 cm i nu depete pancreasul
T2
Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul
T3
Tumora a invadat esuturile peripancreatice, fr a invada vasele mari
T4
Tumora invadeaz vasele mari
Categoriile N
Nx
Limfoganglionii regionali nu pot fi evaluai
N0
Nu exist invazie a limfoganglionilor regionali (limfoganglionii din vecintatea
pancreasului)
N1
Exist invazie a limfoganglionilor regionali
Categoriile M
Mx
Prezena metastazelor nu poate fi evaluat
M0
Tumora nu a diseminat la nivelul limfoganglionilor aflai la distan sau la alte
organe
M1
Exist metastaze
42
Metastatic
43
Strategie terapeutic
Exist dou abordri terapeutice ale cancerului pancreatic. Prima este cu caracter curativ i
const n intervenie chirurgical radical la pacienii cu boal precoce, n principal stadiul I i
uneori stadiul II. A doua are caracter paliativ, de ameliorare a numeroaselor manifestri neplcute
cauzate de acest tip de cancer. Este posibil a se defini strategii terapeutice n funcie de stadiul
bolii.
Stadiul I
Tratamentul standard pentru aceti pacieni este rezecia pancreatic radical. Procedura de
elecie n caz de tumor a capului pancreatic este reprezentat de pancreato-duodenectomie cu
conservarea pilorului; o alternativ este procedura Whipple modificat, care conserv att pilorul
ct i poriunea distal a stomacului. Metoda chirurgical folosit cel mai frecvent n cazul
tumorilor localizate la corpul/coada pancreasului este pancreatectomia distal, asociat de obicei
cu splenectomie. Pe baza rezultatelor a dou studii clinice randomizate se pot recomanda 6 cicluri
de monochimioterapie adjuvant cu 5-fluorouracil (5-FU) sau gemcitabin. Date oferite de o
metaanaliz recent (care a inclus studii clinice randomizate ce au evaluat diferite tipuri de
tratament adjuvant) arat radioterapia n combinaie cu 5-FU poate fi recomandat n caz de
rezecie R1.
Stadiul IIA
Majoritatea tumorilor n stadiul IIA sunt nerezecabile; totui, pancreatectomia poate fi considerat
tratament standard atunci cnd este fezabil, iar n caz contrar pacienii pot beneficia de bypass
paliativ al obstruciei tractului biliar (pentru tumorile capului de pancreas) i/sau bypass paliativ al
ocluziei intestinale (pentru tumorile corpului/cozii pancreasului). Aceti pacieni ar trebui ncurajai
s participe la studii clinice care evalueaz diferite tipuri de tratament neoadjuvant.
Indicaiile de chimioterapie sigur sau n combinaie cu radioterapie sunt similare cu cele
pentru stadiul I.
Stadiul IIB i III
Majoritatea tumorilor n stadiul IIB sau III sunt nerezecabile din cauza invaziei vaselor mari. n
aceste situaii s-a utilizat de obicei chimioradioterapia. O alternativ terapeutic a fost sugerat de
analiza retrospectiv a 181 pacieni inclui n studii GERCOR. De fapt, la pacienii cu status de
performan bun tratai cu gemcitabin la care boala nu a progresat dup 3 luni de tratament s-a
obinut o cretere a supravieuirii dac s-a folosit chimioradioterapia.
Stadiul IV
O alegere bun este reprezentat de tratamentul cu gemcitabin. Asocierea gemcitabinei cu ali
ageni citotoxici, cum ar fi 5-FU, irinotecan, cisplatin i oxaliplatin, nu conduce la o cretere a
supravieuirii; un studiu clinic a artat o ameliorare a supravieuirii cnd s-a administrat
gemcitabin n asociere cu capecitabin, dar rezultatul nu a fost confirmat ulterior. La pacienii
tineri cu status de performan bun se poate opta pentru tratamentul cu gemcitabin i derivai de
platin, pe baza unei metaanalize ce a inclus studii randomizate n care au fost utilizate aceste
medicamente. O alt posibilitate terapeutic este asocierea dintre gemcitabin i erlotinib,
medicament aprobat recent de FDA i EMEA pe baza unui studiu clinic randomizat condus de NCI
Canada. ns rolul acestei combinaii n tratamentul cancerului pancreatic metastatic este
discutabil, avnd n vedere creterea foarte redus a supravieuirii (cu aproximativ 2 sptmni) i
44
costurile ridicate ale medicaiei. n prezent nu exist dovezi care s susin utilizarea
cetuximabului sau bevacizumabului la pacienii cu cancer pancreatic.
Pentru pacienii care progreseaz dup linia nti de tratament nu exist un regim standard
de chimioterapie. n cazul celor cu status de performan bun ar trebui luat n considerare
includerea ntr-un studiu clinic.
Tratamentul paliativ
Icterul este o manifestare clinic frecvent (70-80%) cnd cancerul este localizat la capul
pancreasului. n cazul tumorilor nerezecabile procedura recomandat este plasarea endoscopic
a unui stent, aceasta avnd o rat mai redus a complicaiilor comparativ cu montarea
transcutanat i o rat de succes similar, ns cu durat mai mic a spitalizrii. La pacienii cu
speran de via > 3 luni sunt preferabile stenturile metalice, care produc mai rar complicaii
(obstrucia stentului) dect stenturile din material plastic. Obstrucia duodenal este ntlnit la <
5% din pacienii cu cancer pancreatic, n timp ce obstrucia poriunii distale a stomacului este ceva
mai frecvent n evoluia bolii. n acest context chimioterapia i radioterapia nu sunt eficace.
Uneori, obstrucia proximal poate fi tratat prin folosirea unui stent metalic expandabil. Rolul
gastroenterostomiei profilactice rmne controversat. De fapt, numai 13-15% din pacieni ajung s
necesite gastroenterostomie; aceasta nu este o procedur standard, dar reprezint o opiune
rezonabil n cazuri selectate. Durerea sever trebuie tratat cu opioide. n general se
administreaz morfin. De obicei se prefer calea oral. Cile parenterale de administrare trebuie
luate n considerare la cei care prezint tulburri de deglutiie sau obstrucie gastrointestinal.
Uneori este indicat blocada plexului celiac, n special la pacienii care nu tolereaz analgezicele
opioide. Rata de rspuns la tratamentul antalgic este 50-90% i durata rspunsului este cuprins
ntre 1 lun i 1 an.
Evaluarea rspunsului la tratament i monitorizarea
La fiecare ciclu de chimioterapie trebuie urmrit toxicitatea tratamentului, iar rspunsul la
tratament ar trebui evaluat la intervale de 2 luni. n caz de boal metastatic, obiectivarea
beneficiului clinic i dozarea CA19-9 sunt metode utile de monitorizare a evoluiei bolii.
Investigaiile imagistice (ex. TC) sunt indicate n principal n caz de boal local-avansat, pentru a
exclude prezena metastazelor i a permite includerea radioterapiei n planul terapeutic.
Vindecarea nu este posibil nici chiar dac recurenele sunt diagnosticate precoce, astfel
nct trebuie discutat cu pacienii i pus la punct un program de monitorizare care s evite stresul
emoional i costurile inutile. Cnd nainte de operaie nivelul CA19-9 este crescut, acest marker
poate fi dozat la fiecare 3 luni n primii 2 ani, iar la fiecare 6 luni se poate face o tomografie
computerizat. Este ns important de reinut c depistarea precoce a recurenelor nu ofer nici un
avantaj n ceea ce privete supravieuirea.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in
2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.
45
2. Gold EB, Goldin SB. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N
Am 1998; 7: 6791.
3. IchiKawa T, Haradome H. Hachiya et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: preoperative
assessment with helical CT versus dynamic MR imaging. Radiology 1997; 202: 655662.
4. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and
chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 12001210.
5. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs
observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized
controlled trial. JAMA 2007; 297: 267277.
6. Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials
for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92: 13721381.
7. Huguet F, Andre T, Hammel P et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with
chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III
studies. J Clin Oncol 2007; 25: 326331.
8. Burris HA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with
gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J
Clin Oncol 1997; 15: 24032413.
9. Cunningham D, Chau I, Stocken C et al. Phase III randomised comparison of gemcitabine
versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer
2005; 3 (4 Suppl): 312.
10. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T et al. Gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer. A randomized phase III study of the Swiss Group for Clinical
Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25:
22122217.
11. Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit
from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC
Cancer 2008; 28: 882.
12. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine
alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 19601966.
13. Rykowski JJ, Hilgier M. Efficacy of neurolytic celiac plexus block in varying locations of
pancreatic cancer: influence on pain relief. Anesthesiology 2000; 92: 347354.
46
Carcinomul hepatocelular
Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament si urmrire
S. Jelic1
Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv41iv45, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp124
Incidena
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincia neoplazie ca frecven la sexul
masculin i a opt neoplazie ca frecven n rndul femeilor. Incidena n UE este de 8,29/100.000
locuitori. Zonele geografice ca Asia sau Africa Sub-Saharian n care se nregistreaz o rat
crescut a infeciei cu virusuri hepatitice nregistreaz incidene ale carcinomului hepatocelular de
pn la 120/100.000 locuitori. Carcinomul hepatocelular este de 4-8 ori mai frecvent n rndul
brbailor, mai ales n rndul celor cu afectare hepatic (hepatit B, hepatit C, ciroz alcoolic).
Infecia cronic cu virus hepatitic B la un pacient cu ciroz, crete de 1000 de ori riscul de
carcinom hepatocelular. 5-30% din pacienii purttori de infecie cu HCV dezvolt hepatopatie
cronic, aproximativ 30% progreseaz spre ciroz, iar din acetia 1-2% pe an dezvolt carcinom
hepatocelular. Coinfecia cu HBV crete n plus riscul. Consumul de alcool dubleaz riscul de
CHC la pacienii cu infecie HCV. Vrsta media la diagnostic este ntre 50-60 de ani. n Asia i
Africa vrsta la diagnostic este substanial mai mic, boala aprnd n a patra i a cincia decad
de via.
Supraveghere
Pacienii cu risc crescut de apariie a carcinomului hepatocelular trebuie s fie referii pentru
a intra n programe de supraveghere. Pacienii cu risc crescut sunt toi pacienii care sufer de
ciroz hepatic i infecie cu HBV, pacienii cu HBV care nu au ciroz hepatic, dar prezint
concentraii crescute de ADN viral, pacienii cu hepatit cu virus C i ciroz alcoolic, precum i
ali pacieni cu afeciuni mai rare. Supravegherea const n efectuarea ecografiei hepatice la
interval de 6-12 luni, asociat sau nu cu dozarea AFP, cu scopul de a depista precoce CHC,
atunci cnd sanciunea terapeutic este reprezent de intervenia chirurgical cu intenie curativ
[II, B]. n ciuda urmririi corecte a acestor pacieni, nu sunt date care s ateste c acest diagnostic
precoce al leziunilor se traduce ntr-o ameliorare a supravieuirii, iar pacienii cu ciroz hepatic au
opiuni terapeutice limitate.
Diagnostic
n 75% din cazuri tumorile sunt multifocale n momentul diagnosticului. Diagnosticul este de
obicei stabilit n urma anamnezei, examenului fizic, metodelor imagistice (ultrasonografie , RMN,
CT care evideniaz masa tumoral cu aspect sugestiv pentru hepatocarcinom) i eventual
valorilor crescute ale AFP (AFP 400ng/ml); aceasta este crescut n numai 50-75% din cazuri.
Dac ecografic este descoperit o formaiune care ridic suspiciunea de CHC, se recomand
efectuarea altor investigaii imagistice pentru a stadializa leziunea, dar sensibilitatea de detecie a
leziunilor mici este nc sczut. Adugarea la TC standard a nc unei faze arteriale crete
numrul de noduli diagnosticai, dar la pacienii cu noduli de ciroz hepatic sensibilitatea de
depistare a HCH este sczut. Sensibilitatea general a IRM este similar cu cea a TC trifazic,
dar la pacienii cu noduli de ciroz hepatic, specificitatea i sensibilitatea IRM este mai bun.
Confirmarea diagnosticului se face prin examen bioptic sau examen citologic dup aspiraie cu ac
subire. Valoarea crescut a AFP > 400ng/ml poate fi utilizat n locul examenului citologic pentru
diagnosticul hepatocarcinomului n cazul pacienilor cu ciroza hepatica si leziune hepatic focala
hipervascular (>2 cm) obiectivat prin cel puin o metoda imagistica. n cazul pacienilor cu
47
Urmrire
Pacienii la care s-a practicat rezecia cu scop curativ trebuie monitorizai la fiecare 3-6 luni
prin determinarea AFP i metode imagistice timp de 2 ani, deoarece o minoritate din pacieni mai
poate beneficia de tratament curativ n momentul recidivei. Indicaia administrrii tratamentului
antiviral/tratament cu IFN pentru pacienii cu hepatita cronica C sau B, se realizeaz n funcie de
gradul afectrii hepatice(hepatit/ciroz), precum i de statusul replicativ viral. Pentru restul
pacienilor, se urmrete prevenirea i/sau tratamentul decompensrii hepatice.
Pacienii la care s-a practicat transplant renal, trebuie monitorizai n centre specializate.
Tratamentul post-transplant include administrarea de corticosteroizi, ciclosporin i tacrolimus.
Pacienii trebuie urmrii lunar n primele 6 luni, apoi o dat la 3 luni pn la 1 an, apoi la 6 luni n
urmtorul an, iar ulterior anual. Investigaiile imagistice trebuie repetate atunci cnd este necesar.
Monitorizrile au scopul de a ajusta dozele de medicamente, de a diagnostica precoce
eventualele infecii produse de imunosupresiei, de a diagnostica precoce rejecia de organ sau
disfuncionalitatea transplantului, precum i a unei eventuale a doua neoplazii legate de
administrarea medicaiei imunosupresoare. Dac a fost iniiat, terapia antivirala ar trebui
continuat.
Tabelul 1. Stadializarea TNM
T1
T2
T3
T4
N0
N1
M0
M1
Grupare pe stadii
Std I
Std II
Std IIIA
Std IIIB
Std IIIC
Std IVB
N0
N0
N0
N0
N1
Nx
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Sistemele de clasificare ca CLIP i BCLC care includ stadializarea cirozei hepatice pot avea
valoare predictiv i prognostic la pacienii cu CHC. Sistemul BCLC (Barcelona clinic liver
cancer) care include i stadializarea Okuda poate fi mai util dect clasificarea TNM n ceea ce
privete mamagementul pacienilor, deoarece ine cont de stadiul tumorii, de funcia hepatic i de
starea general a bolnavului.
50
Puncte acordate
1
2
Ascita
absent
usoar
Bilirubina, mg/ dl
2
2-3
Albumin, g/ dl
>3,5
2,8 - 3,5
Timpul
de 1-3
4-6
protrombina (sec)
INR
<1,8
1,8-2,3
Encefalopatie
absent
Gradul 1-2
3
moderat
>3
<2,8
>6
>2,3
Gradul 3-4
Un scor de 5-6 este considerat grad A (boala compensat); un scor de 7-9 puncte indic un grad
B (funcie hepatic semnificativ alterata); un scor de 10-15 puncte indic un grad C (boal
decompensat)
Tabelul 4. Sistemul de Stadializare BCLC
hepatocelular.
Stadiul BCLC
PST Statusul tumoral
Stadializarea
Tumorii
Stadiu A CHC 0
incipient
A1
0
Tumoare unic<5
cm
A2
0
Tumor
unic<5
cm
A3
0
Tumor
unic<5
cm
A4
0
3 tumori <3 cm
Stadiu B
0
Boal
CHC Intermediar
Stadiul C
CHC Avansat
multinodular de
dimensiuni mari
1-2* Invazie vascular I-II
sau
rspndire
extrahepatic
3-4 Oricare
III
Child-Pugh A-B
Stadiu D
Child-Pugh C
CHC terminal
Stadiul A i B: Trebuie ndeplinite toate criteriile
Stadiul C: Cel puin unul dintre criterii, *PST 1-2, sau invazie vascular sau rspndire
extrahepatic
Stadiul D: Cel puin unul dintre criterii, PST 3-4 sau stadiul III Okuda /child-Pugh C
Tabelul 5. Stadializarea sistemic Okuda a carcinomului hepatocelular
Puncte acordate
0
1
Dimensiunea tumorii
<50% din parenchimul hepatic >50% din parenchimul hepatic
Ascit
Nu
Da
Albumin (g/dl)
3
<3
Bilirubin
<3
3
Stadiu I Okuda 0 puncte, Stadiu II 1-2 puncte, Stadiu III 3-4 puncte
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Tanaka H, Tsukuma H, Kasahara A et al. Effect of interferon therapy on the
incidence of hepatocellular carcinoma and mortality of patients with chronic
hepatitis C: a retrospective cohort study of 738 patients. Int J Cancer 2000; 87:
741749.
2. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of
interferonalpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active
hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 10511055.
3. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of
small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;
334: 693699.
4. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus transplantation for early
hepatocellular carcinoma: clues for the best strategy. Hepatology 2000; 31:
10191021.
5. Leung TWT, Patt YZ, Lau W-Y et al. Complete pathological remission is possible
with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular
carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 16761681.
6. Bergsland EK, Venook AP. Hepatocellular carcinoma. Curr Opin Oncol 2000; 12:
357361.
7. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the
United States. N Engl J Med 1999; 340: 745750.
8. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F et al. Hepatocellular carcinoma:
a worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36:
962972.
9. Sitzmann JV, Abrams R. Improved survival for hepatocellular cancer with
combination surgery and multimodality treatment. Ann Surg 1993; 217:149154.
52
53
Cancerul de colon
Recomandri ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant i monitorizare
E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Incidena
n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce
reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400
decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer.
Diagnostic
Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesit confirmare histopatologic obinut cu
ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei. Trebuie specificai factorii de risc, inclusiv predispoziia
familial sau ereditar, localizarea i evaluarea histologic a tumorii.
Stadiul bolii si evaluarea riscului
Stadializarea furnizeaz informaii importante, cu valoare prognostic, relevante pentru
alegerea terapiei adecvate i identificarea pacienilor cu metastaze rezecabile.
Stadializarea preoperatorie necesit examen clinic complet, hemogram, teste funcionale
hepatice i renale, dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonar sau
preferabil TC torace, TC abdominal i colonoscopia ntregului intestin gros (este necesar
repetarea postoperatorie a colonoscopiei n cazul n care prile proximale ale colonului nu au fost
accesibile vizualizrii preoperatorie).
Stadializarea patologic trebuie efectuat n conformitate cu cerinele sistemului TNM
2002, cu adugarea opionala a stadializrii Dukes modificat.
Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentai de antecedentele familiale,
polipoza adenomatoas familiala (FAP), FAP atenuat (AFAP), cancerul colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC), antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita ulcerativ
cronic i boala Crohn.
Pronostic
Ratele de supravieuirea au fost publicate folosind date din Registrul Naional de Cancer
SEER US; au fost urmrii 199.363 pacieni diagnosticai n perioada 1 ianuarie 1991-31
decembrie 2000, stadializai conform AJCC ediia 6. Supravieuirea la 5 ani (lund n considerare
numai mortalitatea prin cancer colorectal) a fost de 65,2%, iar datele pentru fiecare stadiu n parte
sunt urmtoarele: stadiu I 93,2%, stadiu IIa 84,7%, stadiu IIb 72,2%, stadiu IIIa 83,6%, stadiu IIIb
64,1%, stadiu IIIc 44,3%, stadiu IV 8,1%. O alt analiz, bazat pe datele din US Cancer Center,
incluznd 50.042 pacieni diagnosticai ntre 1987 i 1993 arat o supravieuire de 59,8% pentru
stadiul IIIa, 42% pentru stadiul IIIb i 27,3% pentru stadiul IIIc.
Tratament
Intervenia chirurgical reprezint principala modalitate de tratament la pacienii cu cancer
de colon. Scopul principal al acesteia este rezecia larg a tumorii primare i a tuturor
limfoganglionilor locoregionali. Este obligatorie realizarea unei intervenii chirurgicale optime, de
54
Anamnez, examen clinic complet i determinarea CEA (dac acesta a fost iniial
crescut) la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, i la fiecare 6-12 luni dup 4-5 ani de la
intervenia chirurgical. Se recomand colonoscopie dup 1 an de la intervenia
chirurgical i apoi la 3 ani, pentru a diagnostica adenoamele i adenocarcinoamele
metacrone.
Poate fi luat n considerare efectuare CT torace i abdomen la fiecare 6 luni primii 3
ani de la intervenia chirurgical la pacienii care au risc crescut de recidiv.
Alte investigaii de laborator sau imagistice nu au dovedit nici un beneficiu, i indicaia
lor ar trebui limitat la pacienii care prezint simptome sugestive.
Stadiul
Tis N0 M0
T1 N0 M0
T2 N0 M0
T3 N0 M0
T4 N0 M0
0
I
I
IIa
IIb
T1-2 N1 M0
T3-4 N1 M0
T1-4 N2 M0
Orice T orice N
M1
IIIa
IIIb
IIIc
IV
Extensie
Supravieuire la 5
ani
Carcinom in situ
Apropiata de normal
Mucoasa sau submucoas
>90%
Muscularis propria
>85%
Subseroas/esut pericolic
>80%
Perforaia peritoneului visceral sau invazia n 72%
alte organe
3 ggl invadai
60-83%
3 ggl invadai
42-64%
4 ggl invadai
27-44%
Metastaze la distan
<10%
Not
Bibliografie
1. Ferlay J, Autier P, Moniol M et al. Estimates of the cancer incidence and
mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.
2. OConnell J, Maggard M, Ko C. Colon cancer survival rates with the new
American Joint Committee on Cancer Sixth Edition Staging. J Natl Cancer Inst
2004; 96: 14201425.
3. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive
(stage III) colon cancer: an analysis of 50042 patients. Ann Surg 2003; 236:
416421.
4. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Fluorouracil plus levamisole as
effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final
report. Ann Intern Med 1995; 122: 321326.
5. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin
as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 23432351.
6. Benson A, Schrag D, Somerfield M et al. American Society of Clinical Oncology
recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin
Oncol 2004; 22: 112.
7. Twelves C, Wong A, Nowacki M et al. Capecitabine as adjuvant treatment for
stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 26962704.
8. Van Cutsem E, Tejpar S, Verslype C, Laurent S. Challenges in the adjuvant
56
treatment for patients with stages II and III colon cancer. ASCO Educational Book
2006: 179186.
9. Quasar Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in
patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370:
20202029.
10. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G et al. End points for colon cancer adjuvant trials:
observations and recommendations based on individual patient data from
20 898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the ACCENT Group. J
Clin Oncol 2007; 25: 45694574.
11. Pfister D, Benson A, Somerfield M. Surveillance strategies after curative
treatment of colorectal cancer. New Engl J Med 2004; 350: 23752382.
12. Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance: 2005
update of an American Society of Clinical Oncology Practise Guideline. J Clin
Oncol. 23. 2005; 85128519
57
Cancerul rectal
Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament i monitorizare
B. Glimelius1 & J. Oliveira2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1.
Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, University Hospital, Uppsala and Department of
Oncology and Pathology, Karolinska institute, Stockholm,Sweden;
2.
Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv54iv56, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp128
Incidena
Incidena cancerului rectal n UE reprezint aproximativ 35% din cea a cancerul colorectal,
i anume 15-25/100.000 locuitori/an. Mortalitatea este de 4-10/100000locuitori/an, o rat mai mic
a mortalitii nregistrndu-se la femei.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic rectal, inclusiv proctoscopia rigid cu biopsie
pentru examenul histopatologic. Tumorile cu extensie distal la mai puin de 15cm de orificiul anal
sunt clasificate ca tumori rectale.
Stadializarea si evaluarea riscului
Pentru stadializarea i evaluarea riscului sunt necesare efectuarea unei anamneze
complete, examen fizic, hemograma, testele funcionale hepatice i renale, determinarea antigenul
carcinoembrionar (CEA), efectuarea unei radiografii pulmonare sau a unei TC torace i
efectuarea unei tomografii computerizate sau RMN sau ecografie hepatice.
Eco-endoscopia pentru tumorile cT1-T2 sau examenul RMN pentru toate celelalte tumori
sunt recomandate pentru a selecta pacienii pentru tratamentul preoperatoriu optim. Colonoscopia
complet este necesar pre sau postoperatoriu.
Examenul histopatologic trebuie sa vizeze specimenul chirurgical cu marginile proximal,
distal i circumferenial, precum i ganglionii regionali (trebuie examinai minim 12 ganglioni), s
determine gradul de difereniere i prezena sau absena invaziei venoase extramurale. Se
recomand utilizarea sistemul de clasificare TNM publicat n 2002 (Tabelul 1).
Tratament
Boala localizat
Strategia global. Unul din scopurile principale este acela de a trata pacientul astfel nct
riscul de boal rezidual pelvin, cauza frecvent a recurentei locale invalidante, sa fie ct mai
mic (de preferat mai mic de 5% n cazul populaiei la care se intenioneaz tratament curativ), cu o
morbiditate imediat si tardiv ct mai mic. Aceasta ar trebui sa fie posibil n cazul tuturor
tumorilor, dar 10% dintre pacieni se prezint cu tumori fixate care fac ca organul s nu poat fi
rezecat. Alt scop important este prezervarea funciei sfincteriene la ct mai muli pacieni.
Necesitatea asigurrii calitii i controlului tratamentului. Tratamentul n cazul
cancerului renal este solicitant i necesit experiena vast a tuturor membrilor comisiei
multidisciplinare. Pentru controlul calitii este necesar un raport patologic bun precum i
monitorizarea pe termen lung a pacientului, n special n ceea ce privete aspecte funcionale ale
vieii pacientului.
58
Chimioterapia linia I trebuie iniiat precoce i consta in 5FU/ leucovorin sau variate
regimuri cu oxaliplatin si irinotecan, cu sau fr bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienii fr
mutaii K-ras [I, A], dar are rol paliativ.
Linia a II a, respectiv a III a de CHT trebuie indicate pacienilor care-i menin un status de
performan bun [II, A].
Urmrire
Urmrirea vizeaz identificarea pacienilor care necesita chirurgie de salvare, ngrijiri
paliative sau prevenirea celui de al II-lea cancer colorectal. Nu exista dovezi puternice pentru a
demonstra ca monitorizarea riguroas dup tratamentul primar curativ amelioreaz prognosticul
pacienilor cu cancer rectal.
Recomandrile provizorii sunt reprezentate de :
- Anamneza i rectosigmoidoscopia (dac este posibil) la fiecare 6 luni n primii 2 ani
[V,D]; colonoscopia completa daca nu a fost efectuata la momentul diagnosticului iniial
ar trebui de asemeni efectuata n primul an.
- Anamneza i colonoscopia cu rezecia polipilor colonici la fiecare 5 ani [I, B].
- Examenul clinic, de laborator i examinrile radiologice sunt cu eficacitate nedovedita,
motiv pentru care ar trebui restrnse doar la pacienii cu simptome sugestive.
Tabelul 1. Clasificarea TNM
TNM
Tis N0 M0
T1 N0 M0
T2 N0 M0
T3 N0 M0
T3a
T3b
T3c
T3d
T4 N0 M0
T1-2 N1 M0
T3-4 N1 M0
T1-4 N2 M0
T1-4N1-2 M1
Stadiu
0
I
I
II A
IIB
IIIA
IIIB
IIIC
IV
Extensia
Carcinom in situ
Submucoas
Muscularis propria
Subseroas/ tesut perirectal
Mai puin de 1 mm
1-5 mm
5-15 mm
15+ mm
Perforaie n esutul perirectal sau invazia altor organe
1-3 limfoganglioni invadai
1-3 limfoganglioni invadai
4 sau mai muli limfoganglioni invadai
Metastaze la distan
Bibliografie
1. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet
1993; 341: 457460.
2. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy in
combination with total mesorectal excision improves local control in resectable
rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. For the Dutch Colo
Rectal Cancer Group and other cooperative investigators. New Engl J Med 2001;
345: 638646.
3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer:
a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;
358: 12911304.
4. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic
colorectal cancer. Cochrane Database Systematic Review 2002; 1:
CD002200.
5. Smith N, Brown G. Preoperative staging in rectal cancer. Acta Oncol 2008; 47:
60
2031.
6. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. German Rectal Cancer Study Group
Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl
J Med 2004; 351: 17311740.
7. Folkesson J, Birgisson H, Pa hlman L et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long
lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin
Oncol 2005; 23: 56445650.
8. Bipat S, Glas AS, Slors FJ et al. Rectal cancer: local staging and assessment of
lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaginga metaanalysis.
Radiology 2004; 232: 773783.
9. Sebag-Montefiore-D for the NCRI colorectal cancer study group and CR0,
Steele R, Quirke P et al. Routine short course pre-op radiotherapy or selective
post-op chemotherapy for resectable rectal cancer? Preliminary results of the
MRC CR07 randomised trial. ASCO Ann Meeting Proc Part 1 2006; vol. 24: No
18S, abstr 3511.
10. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Long-term results of
a randomised trial comparing preoperative short-course radiotherapy vs
preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J
Surg 2006; 93: 12151223.
11. Collette L, Bosset JF, den Dulk M et al. Patients with curative resection of cT3-4
rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does
anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? J Clin Oncol
2007; 25: 43794386.
12. Radu C, Berglund A
Pa hlman L, Glimelius B. Short course preoperative
radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer a retrospective study.
Radiother Oncol 2008; 87: 343349.
61
Incidena
n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce
reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400
decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacieni se prezint
de la debut cu metastaze i aproximativ 50% din pacienii cu neoplasm de colon vor dezvolta
ulterior metastaze.
Diagnostic
Suspiciunea clinic de boal metastatic trebuie ntotdeauna confirmat prin examene
radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatic i
radiografie toracic.
n general, prima apariie a unei metastaze trebuie confirmat citologic sau histopatologic.
Acest examen poate fi omis doar n cazul n care originea leziunilor este clar (imaginea este
compatibil cu metastaze hepatice sau pulmonare, a aprut dup 2-3 ani de la diagnosticarea
tumorii primare, la pacieni cu risc crescut). Evaluarea strii generale, a funciei diferitelor organe
i a patologiei asociate sunt factori determinani ai strategiei terapeutice la pacienii cu neoplasm
de colon, stadiul metastatic.
Stadializare si strategia terapeutica
Pentru identificarea pacienilor care pot beneficia de intervenia chirurgical cu viza
potenial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogram, teste funcionale
hepatice i renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografic a
toracelui i abdomenului. Starea general a pacientului (inclusiv statusul de performan) este un
important factor pronostic i predictiv. Se recomand efectuarea suplimentar a altor evaluri
necesare a fi fcute naintea unor intervenii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu
intenie curativ. Examinarea FDG-PET poate furniza informaii suplimentare valoroase n cazul
leziunilor cu aspect incert i poate identifica noi leziuni n cazul n care se planific rezecia
metastazelor.
Alegerea opiunii terapeutice optime trebui dezbtut n cadrul unei comisii
multidisciplinare, mai ales dac sunt diagnosticate metastaze potenial rezecabile.
Tratament
Intervenia chirurgical trebuie luat n considerare la pacienii cu metastaze unice hepatice
sau pulmonare.
Dup rezecia complet a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieuirea la 5 ani
este n jur de 25-35% [II,A]. Rezecia parial paliativ a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este
n curs de evaluare utilitatea ablaia cu radiofrecven n asociere cu tratamentul sistemic, ca o
terapie alternativ sau complementar rezeciei chirurgicale a metastazelor hepatice, n cazul n
care aceasta nu este posibil sau complet.
62
n cazul pacienilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungete supravieuirea fr
progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrat 3 luni
(ase cicluri) nainte i 3 luni dup rezecia chirurgical a metastazelor.
Metastazele hepatice iniial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate dup
chimioterapie, iar n aceast situaie trebuie luat n discuie intervenia chirurgical de ctre o
echip multidisciplinar (diminuarea doar a numrului de metastaze nu poate fi luat n
considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic n remisiune complet conin
nc celule tumorale viabile). Combinaiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienii cu
metastaze potenial rezecabile. Exist puine date referitoare la combinaia de trei medicamente
citotoxice, dar acestea susin o cretere a ratei de rezecabilitate dup utilizarea combinaiei 5-FU,
oxaliplatin, irinotecan, dei preocuparea privind toxicitile limiteaz utilizarea acestui regim la
cazuri atent selecionate. Combinaia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab
la pacienii fr mutaii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare s creasc rata de
rezecabilitate a metastazelor hepatice iniial nerezecabile.
Chimioterapia paliativ de linia I trebuie aplicat precoce i const din fluoropirimidine (5Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) n variate combinaii si regimuri
terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabin i uracil-tegafur (UFT)/LV n monochimioterapie
reprezint o alternativ la administrarea intravenoas de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoate nc
profilul lor de siguran i eficiena fa de 5-FU.
Combinaia chimioterapic dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau
5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determin rate de supravieuire superioar fa de 5FU/LV(I,
B). FOLFOX si FOLFIRI au eficien similara, dar difer n ceea ce privete profilul de toxicitate:
alopecia i neutropenia apar mai frecvent la pacienii tratai cu irinotecan, n schimb neuropatia
apare mai frecvent dup oxaliplatin (I, B). Doua studii (FOCUS i CAIRO) au artat c combinaia
de chimioterapice nu a fost superioar tratamentului secvenial, astfel nct iniierea cu
fluoropirimidine monoterapie rmne un tratament viabil la pacieni selecionai, cu status de
performan modificat (I, B). Cu toate acestea, atunci cnd se dorete obinerea unui rspuns
obiectiv (ca de exemplu atunci cnd se are n vedere rezecia chirurgical a metastazelor)
combinaia de ageni chimioterapici rmne opiunea terapeutic cea mai bun (IV). Expunerea la
toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) n diferite secvene, conduce
la cea mai lung supravieuire.
Combinaia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativ cu eficien echivalent la
regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaia capecitabina/irinotecan (2000mg/m2/zi i
250 mg/m2 administrat la 3 sptmni) este mai toxic dect 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv
acest regim este mai rar utilizat n forma sa original. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai
puin toxic, meninndu-i totui eficiena.
Durata optim a chimioterapiei n cancerul colorectal metastatic rmne controversat.
Exist dou opiuni: chimioterapia se administreaz o durat fix de timp, fie se administreaz
pn la progresie sau pn la toxiciti intolerabile. Dac apar toxicitii cumulative sau dac s-a
obinut controlul bolii, combinaiile de chimioterapice se pot ntrerupe, sau se pot ajusta dozele
utilizate. Tratamentul de ntreinere cu fluoropirimidin n monochimioterapie dup administrarea
unei combinaii chimioterapice prelungete DFS [I, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se
indic de obicei la momentul progresiei.
Chimioterapia de linia a II-a este indicat pacienilor cu status de performan bun. La
pacienii care progreseaz dup monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament const
din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia dup tratament cu FOLFOX impune pentru
linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar dup progresia sub tratament
cu FOLFIRI se recomand FOLFOX ca a doua linie de tratament.
La pacienii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luat n considerare
administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta crete
supravieuirea i DFS n prima linie de tratament, n asociere cu 5-FU/LV i irinotecan i n
combinaie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea i DFS n combinaie cu
63
64
65
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Februarie 2009.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii35ii38.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64iv67, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp131
Inciden
Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt tumori rare, incidena anual fiind estimat
la 1,5/100.000.
Diagnostic
Cnd prezentarea GIST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul
2 cm biopsierea poate fi dificil, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este
excizia prin laparoscopie/laparotomie. n multe din aceste cazuri este vorba de forme GIST cu risc
sczut sau de tipuri histologice a cror semnificaie clinic rmne incert.
Ca urmare, la aceti pacieni abordarea standard const n evaluare iniial prin ecografie
endoscopic i ulterior monitorizare periodic, excizia fiind rezervat pentru cazurile n care
dimensiunile tumorale cresc. Ca alternativ, se poate discuta cu pacientul despre obinerea unei
evaluri histologice. Pe de alt parte, abordarea standard n caz de noduli > 2 cm este
biopsia/excizia, deoarece n aceste situaii diagnosticul de GIST implic un risc mai mare.
Abordarea standard n cazul nodulilor rectali (sau localizai n spaiul recto-vaginal) este
biopsia/excizia dup evaluare ecografic, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este
mai mare i localizarea pune probleme mai mari de tratament chirurgical. ns n cazul leziunilor
de mici dimensiuni se poate discuta cu pacientul i se poate alege ca alternativ monitorizarea
periodic. Cnd exist un nodul intraabdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea
standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Dac formaiunea tumoral este mai mare, n
special dac excizia chirurgical preconizat const n rezecie multivisceral, ar trebui practicate
multiple biopsii excizionale. Aceast abordare i permite chirurgului s determine cea mai bun
abordare a cazului n conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operaiei
(ex. limfom, fibromatoz mezenteric, tumori cu celule germinative). Dac procedura este
realizat cu atenie, riscul de contaminare peritoneal este neglijabil. Leziunile cu risc crescut n
aceast privin (ex. formaiunile chistice) ar trebui biopsiate n centre specializate. n cazuri
individuale se poate practica excizie imediat prin laparoscopie/laparotomie, n special dac
rezecia este limitat. Dac pacientul se prezint cu boal metastatic, biopsierea unei leziuni
secundare este suficient pentru confirmarea diagnosticului, fr a fi necesar laparotomia.
Mostra tumoral ar trebui fixat n formalin (metoda Bouin de fixare ar trebui evitat, deoarece
aceasta afecteaz negativ fezabilitatea analizelor moleculare). Este ncurajat realizarea de arhive
tisulare la ghea, deoarece n viitor pot deveni disponibile teste moleculare noi de care pacientul
66
ar putea beneficia. Ar trebui obinut n avans consimmntul informat pentru efectuarea analizelor
ulterioare, att timp ct aceast abordare este permis de contextul legislativ local i naional.
Diagnosticul patologic de GIST are la baz teste morfologice i imunohistochimice. n
general tumorile sunt pozitive pentru CD117, dar o parte din tumorile GIST (5%) sunt CD117
negative. Folosirea metodelor de restaurare a antigenicitii poate conduce la rezultate falspozitive pentru CD117. Numrul de mitoze are valoare prognostic i ar trebui exprimat ca numr
de mitoze per 50 cmpuri microscopice la amplificare nalt. n caz de incertitudine, diagnosticul
de GIST poate fi confirmat prin depistarea unor mutaii cunoscute ale genelor care codific KIT i
PDGFRA (n special n cazurile CD117 negative). Mai mult, analiza mutaional are att valoare
predictiv pentru sensibilitatea tumorii la tratamentul cu imatinib ct i valoare prognostic, astfel
nct este recomandat pentru toate formele de GIST. Efectuarea centralizat a acestor teste n
cadrul unui program de asigurare extern a calitii, care folosete un laborator cu expertiz n
diagnosticarea GIST, reprezint o modalitate de cretere a disponibilitii analizei mutaionale.
Stadializare i evaluarea riscului
Riscul de recdere poate fi estimat pe baza unor factori de prognostic, a cror analiz ar
trebui s fac parte din abordarea standard: numrul de mitoze, volumul tumorii, localizarea
tumorii, marginile de rezecie (precizndu-se inclusiv dac n cursul operaiei tumora a fost
perforat). Volumul tumoral i numrul de mitoze sunt luate n considerare n cadrul determinrii
riscului pe baza Consensului din 2002. Corelaia dintre aceti factori i prognostic a fost dovedit
de un studiu epidemiologic ce a artat c pacienii inclui n categoria risc nalt au prognostic
mult mai rezervat dect ceilali pacieni. Prognosticul este foarte favorabil n cazul categoriilor
Risc foarte sczut i Risc sczut. n majoritatea studiilor categoria Risc intermediar nu i-a
dovedit utilitatea n ceea ce privete identificarea pacienilor cu prognostic nefavorabil.
O metod de evaluare a riscului propus mai recent include i localizarea tumorii alturi de
numrul mitozelor i volumul tumoral. n particular, aceast metod arat c GIST cu localizare
gastric au prognostic mai bun dect GIST cu localizare la nivelul intestinului subire sau rectului.
Noul sistem difereniaz mai bine diferitele niveluri de risc. Perforaia tumoral, spontan sau
produs n momentul rezeciei chirurgicale, ar trebui nregistrat deoarece are nalt valoare
prognostic negativ din cauza contaminrii peritoneale. Nu este ns clar dac aceti pacieni
trebuie considerai a avea boal metastatic. n caz de perforaie tumoral intraoperatorie se
poate lua n considerare lavajul abdominal. De mare importan este explorarea chirurgical n
vederea depistrii nodulilor tumorali de mici dimensiuni.
Investigaiile efectuate pentru stadializare sunt alese innd cont de faptul c majoritatea
recurenelor tumorale afecteaz peritoneul i ficatul. TC abdominal i pelvian cu substan de
contrast este modalitatea imagistic de elecie pentru stadializare i monitorizare ulterioar. Ca
alternativ se poate folosi IRM. n cazul GIST rectale IRM ofer informaii mai bune pentru
stadializarea preoperatorie. Investigaiile de stadializare utilizate la pacienii asimptomatici mai
includ TC/radiografie toracic i analize sanguine de rutin. Evaluarea captrii FDG folosind PET
sau PET-TC/IRM este indicat n principal atunci cnd se dorete identificarea precoce a
rspunsului la tratamentul cu imatinib.
Tratament
Este necesar planificarea interdisciplinar a strategiei terapeutice (cu participarea
specialitilor n patologie, imagistic, chirurgie i oncologie medical), aa cum se ntmpl n
cazul centrelor de referin pentru tratamentul sarcoamelor i GIST i n reelele de expertiz
multidisciplinar n acest domeniu.
Tratamentul bolii limitate
67
Monitorizare
Pentru pacienii cu boal localizat tratai chirurgical nu exist un program standard de
monitorizare. Recurenele tumorale afecteaz de obicei peritoneul sau ficatul. Intervalul pn la
apariia recurenelor depinde n mare msur de intensitatea diviziunilor mitotice. Pentru stabilirea
unui program adecvat de monitorizare este util evaluarea riscului pe baza numrului de mitoze,
volumului tumoral i localizrii tumorii primare. n general, la pacienii cu risc crescut recurenele
apar dup 2-3 ani, iar la cei cu risc sczut apar mai tardiv i sunt mai puin probabile. Ca urmare,
programele de monitorizare difer de la o instituie la alta. De exemplu, unele instituii recomand
ca pacienii cu risc intermediar sau crescut s fie evaluai prin TC la fiecare 3-4 luni timp de 3 ani,
apoi la 6 luni pn la 5 ani, iar ulterior anual; n cazul tumorilor cu risc sczut se efectueaz
evaluri TC la intervale de 6 luni timp de 5 ani. Probabil c pentru formele de GIST cu risc foarte
sczut monitorizarea nu este necesar, dei trebuie avut n vedere c riscul nu este nul.
Note
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Aceste recomandri clinice reprezint actualizri ale celor formulate n 2008 n urma unui
consens stabilit la Lugano n octombrie 2007, n cadrul unei ntlniri organizat de ESMO. Aceste
actualizri efectuate la nceputul anului 2009 au fost realizate de aceiai specialiti membri ai
grupurilor europene de cercetare a sarcoamelor sau afiliai unor centre de referin pentru
tratamentul sarcomului localizate n afara Europei. Numele acestora sunt trecute la finalul acestei
note. Acest document reflect consensul general ntre aceti specialiti, dar pot exista discrepane
fa de atitudinile terapeutice individuale. Acest proces a fost susinut de reeaua de excelen
CONTICANET (Reeaua pentru Cancerele esutului Conjunctiv), finanat de UE.
Membrii comitetului care a stabilit acest consens
Paolo G. Casali, Milano, Italy (Coordinating author)
Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author)
Massimo Aglietta, Torino, Italy
Thor Alvegard, Lund, Sweden
Larry Baker, Ann Arbor, USA
Robert Benjamin, Houston, USA
Martin Blackstein, Toronto, Canada
Sylvie Bonvalot, Paris, France
Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece
Binh Bui, Bordeaux, France
Angela Buonadonna, Aviano, Italy
Paola Collini, Milano, Italy
Alessandro Comandone, Torino, Italy
Enrique de Alava, Salamanca, Spain
Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium
Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy
George D. Demetri, Boston, USA
Palma Dileo, Milano, Italy
Mikael Eriksson, Lund, Sweden
Andrea Ferrari, Milano, Italy
70
stromal tumours expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626
632.
4. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I et al. Prospective multicentric randomized phase III study
of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours comparing interruption
versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007;
25: 11071113.
5. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 10931103.
6. DeMatteo RP, Gold JS, Saran L et al. Tumour mitotic rate, size, and location independently
predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumour (GIST). Cancer 2008;
112: 608615.
7. DeMatteo RK, Owzar KR, Maki R et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free
survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal
tumour (GIST): North American intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO Annual Meetings
Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 10079.
8. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with
advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial.
Lancet 2006; 368: 13291338.
9. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in
advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347: 472480.
10. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib
mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal
tumour (GIST): Early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol 2008 Oct 21 [Epub ahead
of print].
11. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a
consensus approach. Human Pathol 2002; 33: 459465.
12. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours: review on morphology, molecular
pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 14661478.
13. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long-term outcomes of laparoscopic
resection of gastric gastrointestinal stromal tumours. Ann Surg 2006; 243: 738745.
14. Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumours after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006;
24: 23252331.
15. Van Glabbeke M, Verveij J, Casali PG et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced
gastrointestinal stromal tumours are predicted by different prognostic factors: a European
Organization for Research and Treatment of Cancer Italian Sarcoma Group Australasian
Gastrointestinal Trials Group study. J Clin Oncol 2005; 23: 57955804.
16. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal
tumours with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364: 11271134.
72
17. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal
stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur
J Cancer 2005; 41: 17511757.
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39ii40.
Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132
Inciden
n Uniunea European incidena anual a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar
mortalitatea anual este 48,7/100.000. Valorile pentru brbai sunt 82,5 i respectiv 77/100.000,
iar pentru femei 23,9 i respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezint 80% din totalul cazurilor de
cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuit fumatului n 90% din cazurile
care afecteaz sexul masculin i n 80% din cazurile care afecteaz sexul feminin.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO.
Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu
celule scuamoase) i carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau
citologice pot fi obinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor
metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomand alegerea procedurii cu invazivitatea cea
mai mic.
Stadializare i evaluarea riscului
Anamnez i examinare fizic complete; TC torace i abdomen superior.
n caz de manifestri neurologice sugestive se recomand IRM cerebral (dac IRM nu
este disponibil se poate face TC cerebral).
n caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creterea fosfatazei alcaline se recomand
scintigrafie osoas.
Recomandri n caz de tumor potenial curabil
73
TxN0M0
Tis N0 M0
T1 N0 M0
T2 N0 M0
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
T1/T2 N2 M0
T3 N1/N2 M0
Orice T, N3, M0
T4, Orice N, M0
Orice T, orice N, M1
77
Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatment, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark;
Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii41ii42.
Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133
Inciden
n anul 2002, incidena global a cancerului pulmonar n Uniunea European a fost
55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru brbai sunt 87,7 i respectiv
80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 i respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002, http://wwwdep.iarc.fr). SCLC reprezint 15-18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. n ultimii ani
incidena SCLC a sczut. Exist o puternic asociere ntre SCLC i fumat.
Diagnostic
Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO. n
funcie de localizarea tumorii, pot fi obinute biopsii prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncie
sub ghidaj ecografic, aspiraie transtoracic, sau toracoscopie. n locul biopsierii tumorii primare se
poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomand alegerea procedurii cu
invazivitatea cea mai mic.
Stadializare i evaluarea riscului
Procedurile de stadializare ar trebui s includ anamnez, examinare fizic, radiografie
toracic, hemogram complet (inclusiv formul leucocitar), teste funcionale hepatice,
pulmonare i renale, dozarea LDH i a natremiei, precum i TC toracic i de abdomen superior
(care s includ ficatul i glandele suprarenale).
La pacienii cu manifestri sugestive pentru existena leziunilor secundare se pot
recomanda investigaii suplimentare, precum scintigrafie osoas, TC/IRM cerebral cu substan
de contrast, sau aspirat/biopsiere a mduvei hematogene. Cnd prin una din aceste metode se
pune n eviden prezena bolii extinse, se poate renuna la efectuarea celorlalte investigaii [V, D].
Cnd se ia n considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenie curativ se
recomand efectuarea unei TC/IRM cerebrale cu substan de contrast. Rolul PET/TC n acest
context nu este clar definit.
Stadializarea se efectueaz n conformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins)
dezvoltat de Veterans Administration Lung Cancer Study Group (US), sau n conformitate cu
sistemul TNM.
78
Stadiul limitat
Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu limitat dac pot fi incluse complet ntr-un cmp
de iradiere. Din aceast categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace, chiar dac
acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali,
mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali).
Stadiul extins
Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu extins dac nu pot fi incluse complet ntr-un
singur cmp de iradiere. Din aceast categorie fac parte pacienii cu metastaze pulmonare
ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic, sau metastaze la distan.
Tratamentul bolii limitate
Pacienii cu boal limitat ar trebui tratai prin administrarea a patru-ase cicluri tip
etoposid/derivat de platin (preferabil etoposid/cisplatin), n combinaie cu radioterapie toracic [I,
A].
La aceast categorie de pacieni radioterapia toracic amelioreaz controlul local al bolii i
crete supravieuirea [I, A]. O metaanaliz sugereaz c cele mai bune rezultate se obin atunci
cnd radioterapia toracic se administreaz devreme n cursul tratamentului, concomitent cu
chimioterapia. Nu au fost stabilite nc dozele optime i modalitile optime de fracionare a
radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul
standard pentru pacienii cu boal limitat care pot tolera aceast abordare este reprezentat de
combinaia etoposid/cisplatin administrat concomitent cu radioterapia precoce [II, B].
Pacienilor cu boal limitat la care se obine rspuns clinic major ar trebui s li se ofere
posibilitatea de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul
de apariie a metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [I, A].
La pacienii cu boal foarte limitat (T1-2, N0) poate fi luat n considerare tratamentul
chirurgical urmat de chimioterapie adjuvant i iradiere cranian profilactic [III, D].
10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with smallcell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative
Group. N Engl J Med 1999; 341: 476484.
11. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive smallcell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664672.
12. Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005;
16 (suppl 2): 235239.
13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus
carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase
III study. Semin Oncol 1994; 21 (suppl 6): 2330.
14. OBrien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with
supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2006; 24: 54415447.
81
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii43ii44.
Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv73iv75, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp134
Inciden
Mezoteliomul malign pleural (MMP) este o tumor rar. Incidena acestuia n Marea
Britanie este 1,25/100.000, iar n Germania 1,1/100.000. Se estimeaz c n urmtorii 20 de ani
incidena MMP se va dubla n multe ri. Expunerea la azbest este un factor etiologic bine
cunoscut, expunerea ocupaional fiind documentat n 70-80% din cazuri.
Diagnostic
Pacienii se prezint de obicei cu dispnee cauzat de revrsatul pleural sau, n cazurile mai
avansate, cu durere toracic. Diagnosticul este sugerat de investigaiile imagistice (ngroarea
unilateral a pleurei, prezena revrsatului pleural). Trebuie efectuat o anamnez amnunit
pentru aflarea condiiilor de via i munc.
Citologia lichidului pleural poate fi diagnostic, dar de multe ori rezultatele sunt echivoce.
Din acest motiv standardul de aur este reprezentat de examenul histopatologic (inclusiv IHC).
Toracoscopia video-asistat sau biopsia deschis pleural sunt necesare pentru a obine material
celular suficient pentru realizarea unui diagnostic histopatologic exact. Exist trei tipuri
histopatologice principale (epitelial, sarcomatos i mixt). n 60% din cazuri tipul histologic este
epitelial.
Studii recente indic rolul unor proteine serice nrudite cu mezotelina i al osteopontinei ca
markeri tumorali cu rol n susinerea diagnosticului de mezoteliom, ns rolul acestor markeri nu
este clar definit.
este esenial pentru obinerea informaiilor prognostice adecvate i pentru alegerea strategiei
terapeutice optime. Exist mai multe sisteme de stadializare; printre acestea este inclus i
sistemul internaional de stadializare pentru MMP (TNM), care pune accentul pe extensia bolii
dup intervenia chirurgical i stratific pacienii n categorii prognostice (Tabelul 1).
Se poate utiliza i scorul prognostic propus de CALGB-EORTC. Acesta include statusul de
performan, vrsta, tipul histologic, scderea ponderal i numrul leucocitelor.
MMP metastazeaz rar la distan, dar majoritatea pacienilor se prezint cu boal local
avansat. Folosirea PET pentru a exclude metastazele extra-toracice este n curs de evaluare, iar
rezultatele sunt promitoare.
Tratament
Intervenia chirurgical
Diferite proceduri chirurgicale au fost utilizate cu diferite grade de succes.
Pneumectomia extra-pleural (PEP) cu rezecia hemidiafragmului i a pericardului are
potenialul de a fi tratament radical; intervenia chirurgical se asociaz cu chimioterapia i/sau
radioterapia adjuvant. Utilitatea interveniei chirurgicale este nc n stadiul de investigare i
trebuie recomandat numai unor pacieni atent selecionai, fiind important a fi efectuat de ctre
chirurgi toracici experimentai, care fac parte dintr-o echip multidisciplinar (preferabil n cadrul
unui studiu clinic) [IIIA]. Criteriile de selecie pentru PEP includ status de performan bun, boal
n stadiu incipient (cel mult invadarea localizat a peretelui toracic) i funcie cardio-pulmonar
adecvat. Includerea pacienilor cu N2 sau form sarcomatoas este controversat.
Pleurectomia/decolarea pleurei poate fi indicat la pacienii vrstnici, n cazurile incipiente, sau
atunci cnd PEP ar lsa pe loc boal vizibil macroscopic.
Procedurile terapeutice paliative prin care se poate ncerca ameliorarea dispneei i durerii
includ pleurectomia parietal i pleurodeza cu talc, aceste metode prevenind apariia revrsatului
pleural.
Radioterapia
Utilitatea radioterapiei la nivelul hemitoracelui afectat este limitat din cauza efectelor
secundare severe asupra parenchimului pulmonar adiacent. Ca msur paliativ de control a
sindromului algic, se pot administra local doze convenionale de radiaii. Tehnicile moderne de
radioterapie ofer posibilitatea administrrii unor doze mari de radioterapie n ncercarea de a
ameliora controlul local al bolii dup PEP. Trebuie evitat pe ct posibil expunerea plmnului
controlateral la doze mici de radiaii. Mezoteliomul invadeaz traiectele instrumentarului utilizat n
cursul operaiei. Utilizarea radioterapiei profilactice pentru a reduce incidena focarelor metastatice
la acest nivel este controversat i nu se recomand de rutin.
Chimioterapia
Analogii de platin, doxorubicina i unii antimetabolii (metotrexat, raltitrexed, pemetrexed)
produc rate sczute de rspuns atunci cnd se utilizeaz ca monoterapie [III,B].
Studii randomizate au artat c asocierile pemetrexed/cisplatin i raltitrexed/cisplatin cresc
supravieuirea, amelioreaz funcia respiratorie i controleaz simptomele, n comparaie cu
monochimioterapia cu cisplatin (IIA). Asocierea pemetrexed/carboplatin este un regim terapeutic
alternativ eficace [III, A].
Un studiu de faz III care a comparat pemetrexed n linia II (administrat la pacieni care nu
au mai primit acest medicament) cu tratamentul suportiv optim (best suportive care) a artat un
timp pn la progresia bolii mai lung pentru pemetrexed.
n cazul n care se preconizeaz utilizarea PEP, chimioterapia neoadjuvant/adjuvant pe
baz de sruri de platin ar trebui luat n considerare.
83
TNM
T1aN0M0
T1bN0M0
T2N0M0
III
Orice T3N0
Orice N1M0
Orice N2M0
Orice T4
Orice N3
IV
Orice M1
Comentarii
Tumora primar este limitat la pleura parietal ipsilateral
La fel ca la Ia plus afectarea focal a pleurei viscerale
La fel ca stadiul Ia i Ib plus afectarea confluent a diafragmului
sau pleurei viscerale sau afectarea parenchimului pulmonar
Tumor avansat local, potenial rezecabil
Invazia limfoganglionilorbronhopulmonari sau hilari ipsilaterali
Invazia limfoganglionilor subcarinali sau mediastinali ipsilaterali
Tumor local avansat, inoperabil
Invazia limfoganglionilor mediastinali controlaterali, mamari interni
i supraclaviculari ipsi sau controlaterali
Metastaze la distan
Bibliografie
1. Peto J, Decarli A, La Vecchia C et al. The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer 1999;
86: 19701971.
2. Pelucchi C, Malvezzi M, La Vecchia C et al. The mesothelioma epidemic in Western Europe: an
update. Br J Cancer 2004; 90: 10221024.
3. Robinson BW, Creaney J, Lake R et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of
mesothelioma. Lancet 2003; 362: 16121616.
4. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT et al. Resection margins, extrapleural nodal status,
and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural
mesothelioma: results in 183 patients.
J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 17: 5463.
5. Waller DA. The role of surgery in diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma.
Curr Opin Oncol 2003; 15: 139143.
84
6. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed
by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196
1202.
7. Rice DC, Smythe WR, Liao Z et al. Dose-dependent pulmonary toxicity after postoperative
intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007; 69: 350357.
8. ORourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomized controlled trial of intervention site
radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007; 84: 1822.
9. Ellis P, Davies AM, Evans WK et al. The use of chemotherapy in patients with advanced
malignant pleural mesothelioma: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006;
1: 591601.
10. Steele JP, Klabatsa A. Chemotherapy options and new advances in malignant mesothelioma.
Ann Oncol 2005; 16: 345351.
11. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in
combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J
Clin Oncol 2003; 21: 26362644.
12. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase III study of cisplatin with
or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the
European Organisation for Research
and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of
Canada. J Clin Oncol 2005; 23: 68816889.
13. Bottomley A, Gaafar R, Manegold C et al. Short-term treatment-related symptoms and quality
of life: results from an international randomized phase III study of cisplatin with or without
raltitrexed in patients with malignant pleural
mesothelioma: an EORTC Lung-Cancer Group and Natioanl Cancer Institute, Canada. Intergroup
Study. J Clin Oncol 2006; 24: 14351442.
14. Jassem J, Ramlau R, Santoro A et al. A randomised phase III trial comparing pemetrexed plus
best supportive care vs best supportive care in previously treated patients with advanced
malignant mesothelioma. Ann Oncol 2006; 17
(Suppl 9): Abstr 7150.
15. Byrne MJ, Nowak AK. Modified RECIST criteria for assessment of response in malignant
pleural mesothelioma. Ann Oncol 2004; 15: 257260.
85
Cancerul de prostat
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare
A. Horwich1, C. Parker1 & V. Kataja2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45ii46.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135
Inciden i mortalitate
Incidena anual a cancerului de prostat n Uniunea European (UE) este 78.9/100.000
brbai. Este cel mai frecvent cancer la brbai. n UE mortalitatea anual este 30.6/100.000
brbai. Dei incidena i supravieuirea variaz larg ntre diferitele state ale UE, ratele de
mortalitate sunt similare.
Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la brbaii > 50 ani. Screeningul
brbailor sntoi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la supradiagnosticare
i la creterea incidenei. Conform rezultatelor a dou studii randomizate publicate recent, efectul
screeningului i al tratamentului precoce asupra mortalitii rmne controversat, astfel nct la
momentul actual implementarea screeningului populaional nu poate fi susinut.
Diagnostic
La pacienii n cazul crora exist suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSA-ul
seric i efectuat un tueu rectal (TR).
Decizia de biopsiere prostatic trebuie luat n funcie de nivelul PSA, rezultatele TR,
dimensiunile prostatei, etnie, vrst, comorbiditi, dorinele pacientului i eventual rezultatele
obinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatic ar trebui efectuat sub ghidaj ecografic transrectal
i ar trebui prelevate cel puin opt mostre tisulare. n buletinul histopatologic trebuie precizat
extensia afectrii i scorul Gleason pentru fiecare mostr analizat.
Stadializare i evaluarea riscului
Ar trebui evaluate starea general de sntate i comorbiditile pacientului. Stadiul T se
determin prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc,
unde risc redus nseamn prezena concomitent a T1/2a, scorului Gleason < 7 i valorii PSA <
10, n timp ce risc nalt nseamn prezena a cel puin unul din urmtorii factori de risc: T3/4, scor
Gleason > 7, valoare PSA > 20.
86
Tratament
Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X)
Nu exist un consens general n ceea ce privete cel mai bun tratament. Pacienii trebuie
informaii de beneficiile i reaciile adverse poteniale asociate cu fiecare variant terapeutic.
Pentru cazurile cu risc redus opiunile terapeutice includ prostatectomie radical, iradiere
extern, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente i supraveghere activ urmat de
intervenie ulterioar la momentul adecvat. Opiunile de tratament paliativ includ monitorizarea
activ i tratamentul antihormonal.
Supravieuirea specific pentru cancerul prostatic n cazul formelor de boal cu risc redus
tratate numai prin monitorizare activ este 99% la 8 ani [III, B].
Pn n prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care a
artat c prostatectomia crete supravieuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea activ
(73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile de cancer
prostatic identificate prin screening.
La pacienii nrolai n acest studiu prostatectomia radical a crescut rata disfunciei erectile
cu 35% (80% vs 45%) i a incontinenei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste rezultate nu
pot fi generalizate i pentru centrele chirurgicale specializate.
Iradierea extern ar trebui administrat folosind tehnici conformaionale, preferabil sub
ghidaj imagistic, doza int minim fiind 74 Gy n fracii a cte 2 Gy, sau o doz echivalent [II, B].
Studii prospective nerandomizate au artat c brahiterapia prin montarea de implanturi
permanente conduce la supravieuire pe termen lung similar cea oferit de prostatectomia
radical, ns cu inciden mai mic a incontinenei urinare i a disfunciei erectile [III, B].
Dup prostatectomie radical pacienii ar trebui monitorizai folosind un test cu sensibilitate
nalt pentru dozarea PSA, iar n caz de cretere a acestui marker se recomand iradierea de
salvare a regiunii prostatice [III, B].
Comparativ cu radioterapia de salvare administrat n cazul creterii PSA, nu s-a dovedit c
radioterapia adjuvant administrat imediat dup prostatectomia radical conduce la creterea
supravieuirii sau a intervalului liber de boal.
Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X)
Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenic sau
monoterapie cu bicalutamid).
La pacienii care tratai prin iradiere extern ar trebui realizat supresia androgenic cu un
agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) att nainte i n timpul
radioterapiei, ct i dup radioterapie timp de cel puin 6 luni [II, A]. Nu se cunoate durata optim
a tratamentului antihormonal.
Pacienilor tratai pe termen lung cu bicalutamid monoterapie ar trebui s li se ofere
posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doz de 8-10 Gy ntr-o singur fracie), pentru a
preveni ginecomastia dureroas [II, A].
(ex. estrogen). n formele simptomatice de boal rezistent la castrare poate fi avut n vedere
chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 sptmni [II, A].
Metastazele osoase dureroase prezente la pacienii cu boal rezistent la castrare pot fi
tratate prin iradiere extern (o doz unic de 8 Gy este la fel de eficace ca i regimurile
multifracionate) [II, A].
La pacienii cu metastaze osoase dureroase n caz de boal rezistent la castrare ar trebui
luat n considerare tratamentul cu stroniu 89 [II, A]. Durerea osoas rezistent la radioterapie
paliativ i la analgezice convenionale se trateaz prin administrarea intravenoas de bifosfonai
[III, B]. La brbaii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu metastaze vertebrale i dureri de
spate, se recomand efectuarea IRM de coloan vertebral pentru a detecta comprimarea
subclinic a mduvei spinrii [III].
Pacienii cu boal refractar trebuie tratai n colaborare cu centre specializate n ngrijiri
paliative.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Schro der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a
randomized European study. N Engl J Med 2009; 13: 360.
2. Andriole GL, Grupp RL III, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer
screening trial. N Engl J Med 2009; 13: 360.
3. Thompson IM et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention
Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 529534.
4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels
to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47:
708712.
5. OSullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a
retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int 2003; 92: 685689.
6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables)
for the new millennium. Urology 2001; 58: 843848.
7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically
localised prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906910.
8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N
Engl J Med 2005; 352: 19771984.
9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002;
347: 790796.
10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide
treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48S51.
88
11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in
prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488498.
12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate
cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475
487.
13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled
trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572578.
14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) trial 8531 evaluating the potential benefit of androgen suppression
following standard radiation therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937946.
15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
trial 8610 of androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced
carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 12431252.
16. DAmico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone
for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004;
292: 821827.
17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced
prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841850.
18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced
gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3.
Urology 2003; 61: 145151.
19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus
prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15021512.
20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with
mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:
15131520.
21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89
adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant
metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805813.
22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam
radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 3340.
23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications
in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879
882.
24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8:
10501052.
89
Incidena
Incidena brut a cancerului invaziv de vezic urinar n Uniunea European este de
19,5/100.000/an, mortalitatea este de 7,9/100 000 an; 70% din pacienii cu cancer de vezic
urinar sunt cu vrste >65 ani.
Diagnostic
Diagnosticul histopatologic se va efectua conform clasificrii OMS (Tabel 1) dup o biopsie
obinut n urma rezeciei transuretrale (TUR) a tumorii primare. 90% din carcinoamele vezicii
urinare sunt carcinoame tranziionale.
Tabel 1. Consensul WHO/ISUP 1998, Consensul WHO, 2004
___________________________________________________________
Papilloma
Neoplasm urotelial papilar cu potenial redus de malignitate
Carcinom urotelial de grad redus
Carcinom urotelial de grad crescut
__________________________________________________________________
WHO, World Health Organisation,; ISUP, International Society of Urologic Pathology.
Stadializare i evaluarea riscului
Pentru stadializare sunt necesare anamneza complet, examenul fizic, hemoleucograma,
creatinina, radiografia toracic (sau examenul CT), examenul CT a abdomenului i pelvisului i
citologia urinar. Examenele diagnostice suplimentare precum scintigrafia osoas se recomand
dac exist simptomatologie clinic sugestiv.
Trebuie efectuate examinarea cistoscopic i TUR cu examinarea bimanual sub anestezie
(EUR), cu biopsie i determinarea mrimii tumorii i prezena extensiei extravezicale sau invazia
la organe adiacente.
Tratamentul cancerului de vezic urinar este bazat pe datele examenului patologic dup
biopsie, cu atenie la histologie, gradul de difereniere tumoral i profunzimea invaziei. Pacienii
cu neoplasm invaziv de vezic urinar trebuie stadializai conform sistemului de stadializare TNM
i grupat n categoriile menionate n tabelul 2.
90
T1
No
Mo
T2a- T2b
No
Mo
T3-4a, T4a
No
Mo
T4b
No
Mo
orice T
N1-3
Mo
orice T
orice N
M1
___________________________________________________________________________
_______
Tratamentul stadiului I de boal
TUR este tratamentul de elecie urmat de terapia intravezical sau de supravegherea atent la
pacienii cu boal de risc sczut ( low risk). O instilaie imediat de chimioterapie dup TUR scade
riscul relativ de recidiv cu 40% [I, A].
Pacienii cu boal cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, profund-invazive, slab
difereniate sau carcinom in situ) trebuie tratate cu bacil Calmette-Gueriin (BCG) intravezical dup
UR iniial [I, A] sau cistectomie radical. Dac nu exist nici un rspuns la BCG, cistectomia
trebuie considerat datorit riscului crescut de progresie a bolii. Dac nu exist nici un rspuns la
BCG se va recurge la cistectomie datorit riscului de progresie.
Tratamentul stadiilor II i III de boal
Cistectomia radical este tratamentul standard al pacienilor cu cancere invazive de vezic
urinar. Procedurile de conservare a vezicii urinare cu TUR i radioterapie singur sau concomitet
cu chimioterapia sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienii care nu sunt capabili s
suporte intervenia chirurgical i pentru pacienii cu comorbiditi [II, A].
Dou studii mari randomizate i o meta-analiz susin utilizarea chimioterapiei neoadjuvante
naintea cistectomiei n tumorile T2-T3 (cu invazie muscular). Beneficiul de supravieuire
demonstrat ( 5% la 5 ani) ncurajeaz utilizarea chimioterapiei pe baz de sruri de platin la
pacienii cu cancere vezicale invazive nainte cistectomiei radicale sau radioterapia definitiv [I, A].
Tratamentul stadiilor IV de boal
Chimioterapia cu asociaii de platin cu metotrexat-vinblastin-doxorubicin-cisplatin sau
gemcitabin-cisplatin ( GC) prelungete supravieuirea [I, A].
Ambele combinaii sunt egal-eficace, dei GC este mai puin toxic. Pacienii la care starea
general nu permite chimioterapia pot fi tratai paliativ cu regimuri cu carboplatin sau
monochimioterapie cu taxani sau gemcitabin.
Pacieni selecionai cu boal local avansat (T4bN1) pot fi candidai pentru cistectomie i
limfadenectomie pelvin sau radioterapie definitiv dup tratamentul sistemic.
Rolul terapiei antiangiogenetice este n curs de studiu n linia I-a i II-a de tratament.
Vinflumina pare s reprezinte o opiune n linia II-a de tratament la pacienii n progresie dup
chimioterapia de linia I-a cu sruri de platin [I, B]. Radioterapia paliativ poate fi utilizat pentru
reduce simptomele.
91
Evaluarea rspunsului
Evaluarea rspunsului prin cistoscopie i citologie este obligatorie la pacienii tratai cu BCG i la
pacienii cu intervenii chirurgicale cu pstrarea vezicii urinare. n stadiul I, este necesar
efectuarea unei biopsii pentru certificarea recidivei i evaluarea rspunsului complet (CR) n
carcinoamele in situ ( CIS).
Este necesar evaluarea rspunsului n cursul chimioterapiei prin teste radiografice. Criteriile
RECIST trebuie utilizate pentru evaluarea rspunsului la chimioterapia sistemic.
Urmrire
Nu exist un protocol general-acceptat de urmrire periodic a pacienilor cu cancere
vezicale, motiv pentru care alternative posibile pot fi: (i) pacienii tratai prin chirurgie conservativ
cu pstrarea vezicii urinare se vor supraveghea prin cistoscopie i citologia urinar la fiecare 3 luni
n primii 2 ani i la fiecare 6 luni, ulterior; (ii) dup cistectomie, controlul clinic la fiecare 3 luni n
primii 2 ani i, la fiecare 6 luni timp de 5 ani.
Not
Nivelele de eviden [I- V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre
Societatea American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre paranteze.
Recomandrile fr cotaie sunt considerate ca justificate n practica clinic de ctre experii i
corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
1. Epstein JI, Amen MD, Reuter UR, et al. The World Health Organization International Society of
Urologic Pathology (ISUP) consensus classification of urothelial (transitional cell) lesions,
neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol
1998; 22:14351448.
2. Smith JA, Labasky RF, Cockett K, et al. Bladder cancer clinical guidelines panel summary
report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and TIS).
Urol 1999;162:16971701.
7. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ
preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20:30613071.
92
8. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr EM, et al. Selective bladder preservation by combined modality
protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology
2002; 60:6267.
9. Hussain SA, Stocken DD, Peake DR, et al. Long-term results of a phase II study of
synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer. Br J Cancer 2004;
90:21062111.
10. Sternberg CN. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer. Is there a role?
Ann Oncol 2002; 13(Suppl 4):273279.
11. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy
compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;
349:859866.
12. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination
chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies.
Eur Urol 2004; 45:297303.
13. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell
carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol (2004) 171:561569.
14. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Neoadjuvant cisplatin for advanced
bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006); issue 2.
15. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive
bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 2.
16. Sternberg CN, Calabro F. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer. Expert Rev Anticancer
Ther 2005; 5:987992.
17. Bellmunt J, de Wit R, Albiol S. New drugs and new approaches in metastatic bladder cancer.
Crit Rev Oncol Hematol (2003) 47:195206.
18. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus
methotrexate, cisplatin vinblastine, doxorubicin in advanced or metastatic bladder cancer: results
of a large randomized, multinational, phase III study. J Clin Oncol 2000; 17:30683077.
19. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized
trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus
cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23:46024608.
20. Sternberg CN, Donat SM, Bellmunt J, et al. Chemotherapy for bladder cancer: treatment
guidelines for neoadjuvant chemotherapy, bladder preservation, adjuvant chemotherapy, and
metastatic cancer. Urology 2007; 69 (1 Suppl):6279.
21. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing
paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally
advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy.
EORTC30987/Intergroup Study. In: J Clin Oncol. 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings part I,
vol. 25, no. 18S.
93
22. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B, et al. Phase II study of sunitinib as first line treatment in
patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Proc 2008;
ASCO Genitourinary Cancers Symposium (Abstr 291).
23. Bellmunt J, von der Maase H, Theodore C, et al. Randomized phase III trial of vinflunine (VFL)
plus best supportive care (BSC) versus BSC alone as 2nd line therapy after a platinum-containing
regimen, in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). In: J Clin Oncol. 2008;
ASCO Annual Meeting Proceedings part I, vol. 26.
94
Carcinomul renal:
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare
B. Escudier1 & V. Kataja2
Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
Inciden
Carcinomul renal (RCC) este responsabil pentru 2-3% din totalul neoplaziilor la aduli,
reprezentnd a aptea cauz de cancer la brbai i a noua cauz de cancer la femei. Anual n
lume sunt diagnosticate aproximativ 209.000 de cazuri noi de carcinom renal i se nregistreaz
102.000 de decese.
Diagnostic i stadializare
RCC este o boal care afecteaz predominant sexul masculin (2:1), care debuteaz cel mai
frecvent n a asea sau a aptea decad de via (vrsta median la debut fiind de aproximativ 60
ani).
Pacienii cu RCC se pot prezenta la debut cu simptome locale sau sistemice, dei de cele
mai multe ori, boala este descoperit ntmpltor datorit rspndirii pe scar larg a
investigaiilor imagistice abdominale. Semnele i simptomele locale sunt reprezentate de
hematurie, durere n flancul respectiv, sau decelarea unei mase abdominale palpabile, toate
aceste simptome fiind grefate de pronostic negativ. Simptomele sistemice ca hipercalcemia, febr
de etiologie neprecizat, eritrocitoz, sindromul consumptiv pot fi determinate de metastaze sau
de fenomene paraneoplazice. Utilizarea ultrasonografiei i a altor mijloace imagistice ce
vizualizeaz seciuni transversale, a condus la descoperirea ntmpltoare a multor tumori renale
asimptomatice, ceea ce a fcut s creasc incidena tumorilor depistate n stadii incipiente n
defavoarea bolii metastatice.
Diagnosticul este sugerat de obicei de ultrasonografie i confirmat de tomografia
computerizat care permite evaluarea invaziei locale, invazia limfoganglionilor locoregionali sau
prezena metastazelor. Examenul histopatologic al leziunii primare renale sau a unei metastaze
confirm diagnosticul i permite clasificarea patologic a bolii. Cele mai frecvente subtipuri
histopatologic sunt carcinomul renal cu celule clare, urmat de cancerul papilar (tipul 1 sau 2) i
apoi tumori rare ca cele cromofobe, tumori ale ductelor colectoare, ale medulare sau tumori
neclasificabile.
Fuhrman a propus un sistem de clasificare cu patru grade, pe baza morfologiei nucleare,
care are o important valoare prognostic n cazul RCC cu celule clare. Diferenierea
sarcomatoid nu reprezint un subtip histologic aparte, dar caracterizeaz un tipar de cretere
care poate aprea la toate subtipurile , sugernd boal agresiv. Au fost create mai multe modele
de evaluare a riscului cu scopul determinrii eligibilitii, stratificrii pacienilor nrolai n studii de
faz III i aprecierii evoluiei pacienilor.
Date centralizate la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, NY) au
condus la crearea unui sistem care a fost ulterior validat de cercettorii de la Cleveland Clinic
Foundation (Cleveland,OH) i este acum utilizat pe scar larg. Acest sistem include cinci
variabile care sunt considerate factori de prognostic negativ: status de performan Karnofsky
sczut (<70%), valori crescute ale lactatdehidrogenazei, valori sczute ale hemoglobinei, valori
95
crescute ale calciului seric corectat i intervalul scurt (<1 an) de la diagnostic pn la necesitatea
introducerii tratamentului.
n funcie de aceste caracteristici, nainte de tratament pacienii sunt mprii n trei
categorii de risc: sczut (nu exist nici unul dintre factorii de risc, supravieuirea median
aproximativ 30 de luni), intermediar (unul sau doi factori de risc, supravieuirea median 14 luni),
crescut (trei sau mai muli factori de risc, supravieuirea median 6 luni).
Se recomand utilizarea sistemului TNM 2002 (Tabelul 1)
Tratament
Boala localizat
Tratamentul actual al bolii localizate este intervenia chirurgical. Standardul terapeutic este
nefrectomia parial sau complet n funcie de dimensiunea tumorii. Tehnicile invazive minimale
cum ar fi RFA i crioterapia, precum i tratamentul adjuvant sunt nc n stadiul investigaional.
Boala metastatic
Intervenia chirurgical. Nefrectomia n scop citoreductiv pare a fi benefic n cazul
pacienilor cu RCC stadiu metastatic i trebuie considerat standard terapeutic ; cu toate acestea
nu trebuie efectuat fr discriminare. Rezecia metastazelor poate fi o opiune mai ales n cazul
pacienilor care se prezint cu o singur leziune.
Radioterapia poate fi utilizat n scop paliativ, mai ales pentru ameliorarea simptomelor
produse de metastazele osoase.
Terapia sistemic .Pn n momentul de fa au fost aprobate ase medicamente pentru
tratamentul RCC avansat: Interleukina 2 (IL-2), Interferon (IFN) , sorafenib, sunitinib,
temsirolimus i bevacizumab n combinaie cu IFN (IFN i bevacizumab este un regim aprobat
doar n Europa) (Tabelul 2).
Carcinomul cu celule clare: majoritatea studiilor au inclus pacieni cu aceast histologie.
Prima linie de tratament la pacienii cu pronostic bun i intermediar trebuie s fie sunitinib
sau bevacizumab cu IFN, iar la cei cu prognostic rezervat (risc crescut) se recomand
administrarea de temsirolimus. Nu este pe deplin clarificat rolul IL-2, iar aceasta rmne o opiune
la pacieni cu risc sczut.
Tratamentul de linia a doua pentru pacienii care au euat dup tratamentul cu citokine
trebuie s fie reprezentat de sorafenib, sunitinibul putnd fi o obine dac lum n considerare
eficacitatea promitoare a acestuia artat n studiile de faz II.
De curnd everolimus s-a dovedit a fi activ la pacienii care au euat dup tratamentul cu
inhibitori de tirozin-kinaz. Acest medicament nu este nc aprobat.
Carcinomul cu celule non-clare. Exist puine date n ceea ce privete eficacitatea
terapiei n cazul acestui tip de cancer. Sunitinib i sorafenib sunt considerate opiuni posibile, n
ciuda eficienei limitate, dar pe baza unor date provenite dintr-un studiu de faz III, temsirolimus
poate fi o alternativ. Studii prospective sunt n desfurare pentru a stabili dac aceste terapii
sunt eficiente n cancerul cu celule non-clare.
Monitorizare
Nu exist nici un protocol de monitorizare care s influeneze evoluia pacienilor cu RCC n
stadiul incipient. Nu se pot oferi recomandri nici n cazul urmriri pacienilor cu RCC stadiul
avansat. Investigaiile radiologice i de alt natur trebuie s fie dictate de simptomatologia
pacientului i depind de situaia clinic a acestuia.
96
IL-2
98
Incidena
Incidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani.
Incidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei
(68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste
cancere testiculare sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se
dezvolt din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit
n esuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au identificat c 2-5% dintre
pacienii cu cancer testicular prezint CIS n testiculul controlateral. Aceasta este n concordan
cu rata de 2-3% de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz pe histologia masei testiculare nlturat prin orhiectomie inghinal sau
prin chirurgie conservatoare[IV, B].
Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (-HCG) fr biopsie la
pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal (pacienii cu HCG>200 trebuie
considerai ca non-seminoame) [IV, B].
n cazul tumorile avansate i cu boal rapid progresiv ce necesit administrarea urgent a
chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic i prin evaluarea markerilor.
Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal n retroperitoneu i mediastin ntr-un
numr limitat de cazuri. La o treime dintre aceti pacieni exist CIS n testicul i o treime prezint
esut cicatriceal (tumor burned out), rmnnd o treime dintre pacieni care prezint boal
germinal primar extragonadal, fr afectare testicular. Aceti pacieni se prezint cu (adeno)carcinom nedifereniat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescui tipic i/sau
cu numr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific n celulele tumorilor
germinale.
Stadializarea i evaluarea riscului
Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii
tumorali [-fetoproteina (AFP), HCG i lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru
confirmare seminomului pur i pentru stabilirea riscului conform stadializrii UICC/IGCCCG i
indicelui prognostic. Markerii sunt recoltai nainte de orhiectomie i repetai la minim 7 zile dup
orhiectomie.
Seminomul pur, clasic, nu secret AFP; totui, n unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale
HCG. Pacienii cu valori crescute ale AFP trebuie tratai ca non-seminoame, chiar dac histologia
este de seminom pur.
99
Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, notnd dimensiunea testiculului
controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom n stadiul I), abdominal i
pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai n stadiile avansate
sau n cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist
indicatori indireci de afectare osoas (ex. simptome).
Examenul PET-ul nu are o contribuie n stadiile iniiale ale seminomului [I, B], dar este o opiune
n stadiile II/III, n particular pentru a defini strategia terapeutic n cazul tumorilor reziduale.
Dac fertilitatea reprezint o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a
hormonului luteinizant (LH) i a hormonului stimulator foliculinic (FSH) (determinri preoperatorii),
analiza spermei i prelevarea spermei pentru conservare (nainte de operaie i chimioterapie).
n cazurile ganglioni retroperitoneali cu dimensiuni imagistic la limitcu (normal <1cm), examenul
CT-ul trebuie repetat la 6 sptmni mai trziu, nainte de definitivarea strategiei terapeutice.
Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la
normalizare pentru a difernia stadiul I i boala diseminat.
Definirea stadiului i stabilirea riscului trebuie efectuate conform UICC/American Joint Committee
on Cancer (AJCC) i clasificrii IGCCCG (Tabel 1).
Tabel 1. Stadializarea seminomului conform UICC/AJCC i clasificrii IGCCCG
Markeri
tumorali
categorie TNM (UICC/AJC)
serici (S)
-HCG AFP
Stadiul
LD (mUI/
(ngT
N
M
S
Ha
ml)b
ml)
clinic
Tumor
germinal
0
pTis
intraepitelial N0
M0
Limitat
la
testicul
i
epididim, fr
invazie
vascular/limf
atic; tumora
poate invada
tunica
Ori
ce
albuginee dar
nu i tunica
Soric niv Orice
Nor
IA
pT1
vaginal
N0
M0
el
nivel
mal
are
Limitat
la
testicul
i
epididim, cu
invazie
vascular/limf
atic
sau
tumor
extins
prin
tunica
albuginee cu
Ori
ce
implicarea
tunicii
Soric niv Orice
Nor
IB
pT2
el
nivel
mal
vaginale
N0
M0
are
Invazia
cordonului
pT3
spermatic
100
Grup
prognos
tic
IGCCC
Gc
NA
NA
NA
pT4
IIA
IIB
IIC
IIIA/B/
C
invazia
scrotului
Toricare
N1
(2
cm)
N2
(>25
cm)
Toricare
N3
(>5
cm)
Toricare
Toricare
Noric
are
Soric
M0
are
Soric
M0
are
Soric
M0
are
M1a (ganglioni
limfatici
nonregionali i/sau
metastaze
Soric
pulmonare)
are
M1b
(metastaze
hepatice,
osoase, SNC
sau
alte
metastaze
viscerale, ex.
Intestinale sau
cutanate;meta
staze
Soric
pulmonare)
are
Ori
ce
niv
el
Ori
ce
niv
el
Ori
ce
niv
el
Ori
ce
niv
el
Orice
nivel
Nor
mal
NA
Orice
nivel
Nor
mal
NA
Orice
nivel
Nor
mal
Bun
Orice
nivel
Nor
mal
Bun
Ori
ce
niv
el
Ori
ce
niv
el
Noric
Orice
Nor
Interme
Toricare
nivel
mal
diar
are
Tumor
primar
mediasti
Noric
Soric
Orice
Nor
Interme
IIIC
nal
Moricare
nivel
mal
diar
are
are
a
N indic limita superioar a normalului pentru dozarea LDH
b
Cave: nivelul -HCG este redat n mUI/ml; pentru a converti n ng/ml, divizai prin 5
c
Prognosticul negativ nu se aplic n seminom
LDH, lactat dehidrogeanaz; HCG, gonadotropin corionic uman; SNC, sistem nervos central;
NA, nu poate fi aplicat.
IIIC
101
102
La pacienii cu TIN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate
sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii
poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie.
Pentru TIN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TIN la
dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dac se ia n
considerae re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie.
n loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin
monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii.
Tratamentul stadiului I
Aproximativ 75% dintre pacieni cu seminom prezint boala n stadiul I, cu o supravieuire >99%,
independent de strategia aleas. Cel mai important, este minimalizarea efectelor secundare ale
tratamentului, n msura posibilitilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat i substituit cu
supravegherea activ independent de riscul de recidiv (Tabel 2).
Rata recidivei la 5 ani este de 12%, 16% i 32% la pacienii fr factori de risc, cu un factor de risc
i cu doi factori de risc (tumori 4 cm; invazia rete testis), respectiv [II, B]. La 97%, recidiva apare
la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. Recidiva tardiv este
posibil chiar i dup 10 ani, n cazuri foarte rare.
O strategie adaptat riscului, cu selecatarea tratamentului adjuvant n funcie de riscul individual
este, actual n curs de studiu i, nc, experimental.
Cu strategia de supraveghere singur ca abordare standard, pn la 88% dintre pacienii din
populaia standard, nu necesit tratament dup ablaia tumorii locale. Numai dac supravegherea
nu este posibil, alternativele precum: adjuvana cu carboplatin (un ciclu, AUC 7) [I, A] sau
radioterapia adjuvant (20 Gy cu 2 Gy pe fracie; cmpuri para-aortice) (pentru descrierea
cmpurilor vezi Tabelul 3) sunt echivalente ca eficacitate.
Ambele opiuni ofer toxicitatea secundar a unui tratament activ local sau sistemic la 100% dintre
pacieni i, asociaz i toxicitatea chimioterapiei complete cu BEP la cei 3-5% dintre pacienii cu
recidiv dup tratamentul adjuvant. Prin urmare, supravegherea ofer cea mai redus toxicitate
dintre toate tratamentele.
Tratamentul stadiilor IIA (ganglioni limfatici 1-2 cm)/ borderline IIB (ganglioni limfatici 2-2,5
cm)
Stadiul clinic IIA ar trebui verificat, nu numai prin imagistica standard, ex.: biopsie cu ac, nainte de
nceperea chimioterapiei sistemice.
Tratamentul standard este radioterapia pe ganglionii para-aortici i iliaci ipsilaterali pn la 30 Gy
cu 2 Gy pe fracie (Tabel 3).
Chimioterapia (3 cicluri BEP sau EP 4 cicluri, dac exist argumente mpotriva bleomicinei) este o
opiune echivalent cu toxicitatea diferit i mai acut, dar, probabil, cu risc mai redus de apariie
a neoplaziilor secundare.
Tratamentul stadiului IIB (ganglioni limfatici 2,5-5 cm)
Trei cicluri de BEP reprezint standardul (schem de 3 sau 5 zile). Dac exist argumente
mpotriva bleomicinei [reducerea capacitii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumtori, etc.], atunci
se recomand patru cicluri de EP (Tabel 2).
Pentru pacienii care refuz sau nu sunt candidai la chimioterapie, radioterapia pe cmpurile
para-aortic i iliac ipsilateral pn la 36 Gy cu 2 Gy pe fracie este standard (Tabel 3).
103
Tratament
standard
Supravegher
e
IIA
(1-2 Radioterapie
cm)
IIB
borderlin
e
(22,5cm)
IIB (2,5 Chimioterapi
5 cm)
e
IIC/III
Doar
dac
tratamentul
standard
nu
poate fi aplicat
Tratament
adjuvant
Carboplatin
AUC 7, un ciclu
Radioterapiea
Chimioterapie
Managementul
recidivei/progresi
ei
Fr tumor
Urmrire
Chimioterapie ca
pentru
stadiile
IIC/III
RC
Urmrire
Tumor
rezidual
Urmrire
Dac a efectuat
radioterapie:
chimioterapie ca
pentru
stadiile
IIC/III
RC
Urmrire
RC
Tumor
rezidual:
Urmrire
Fr
urmrire
BEP x 3 cicluri
Argumente
mpotriva
bleomicinei
EP x 4 cicluri
Radioterapie
BEP x 3
cicluri
Argumente
mpotriva
bleomicinei
BE x 4 cicluri
Chimioterapi Chimioterapie
e
EP x 4 cicluri
Prognostic
bun
(IGCCCG):
BEP x 3
cicluri (3 sau
5 zile)
Dac a efectuat
chimioterapie:
chimioterapie de
salvare;
considerai
radioterapia
pentru
recidiva
local
PET: Recdere
RC/NED
104
dup
Chimioterapie
standard
de
salvare
Recidiv
mic
localizat:
consider
radioterapie
Progresie
sub
urmrire, boal
rezidual,
Prognostic
intermediar
(IGCCCG):
BEP x 4
cicluri
Fr
PET:
urmrire
sau
>3 cm: PET rezecie
recomandat PET negative:
urmrire
PET
pozitiv:
consider
rezecia
nerezecabil
Chimioterapie de
salvare
Excepional:
(re)iradiere local
Supraveghere Examen
105
2a
5a
4x
4x
3x
2x 2x
610a
1x
Carboplatin
Radioterapie
IIA/B
Radioterapie
Chimioterapie
IIC/III bun
Chimioterapie
IIC/III
intermediar
fizic/merkerib
Radiografie torace
CT abdominal
Examen
fizic/merkerib
Radiografie torace
CT abdominal
Examen
fizic/merkerib
Radiografie torace
CT abdominal/pelvis
Examen
fizic/merkerib
Radiografie torace
CT abdominal/pelvis
Examen
fizic/merkerib
Radiografie torace
CT abdominal/pelvis
2x
2x
2x
2x
1x
1x
1x 1x
1x 1x
4x
3x
2x
2x 2x
(1x)?
2x
2x
2x
2x
2x
1x
1x 1x
- 1x
(1x)?
(1x)?
4x
3x
2x
2x 2x
2x
2x
2x
2x
2x
1x
1x 1x
- 1x
4x
3x
2x
2x 2x
3x
2x
1x
1x
1x
-
1x 1x
- 1x
6x
3x
2x
2x 2x
3x
3x 1x 1x 1x
CT 1-4x pn la RC cu sau
fr chirurgie, ulterior n funcie
de radigrafiile toracice
La pacienii refractari, ex. acei care nu ajung niciodat la un rspuns complet al markerilor dup
prima linie de tratament sau nu au rspuns favorabil dup terapia de salvare, nu poate fi
recomandat niciun tratament standard. Gemcitabin/paclitaxel poate fi considerat o opiune.
Chimioterapia high dose n aceast situaie este experimental i trebuie efectuat n cadrul
studiilor clinice. Chirurgia trebuie s fie o component a strategiei, n special la pacienii cu boal
localizat sau recidiv tardiv cu rspuns nesatisfctor la chimioterapie. Pacienii ar trebui inclui
n trialuri clinice i direcionai ctre centre specializate, oricnd este posibil.
Evaluarea rspunsului n boala metastatic
Efectul tratamentului trebuie monitorizat prin msurtori (radiografie torace, CT i markeri) la o
lun dup terminarea tratamentului [IV, B]. n cazul existenei unei mase de esut rezidual,
examenul PET este recomandat [II].
Urmrire
Programele de urmrire recomandate sunt foarte pragmatice i nu au fost niciodat validate.
Tabelul 4 reprezint un exemplu pentru un astfel de program
Not
Nivelul de eviden [I-IV] i gradele de recomandare [A-D] aa cum sunt folosite de American
Society of Cinical Oncology sunt indicate n paranteze ptrate. Afirmaiile fr cotaie au fost
considerate ca aplicabile unui standard de practica clinic oncologic de ctre experi i
conferinele de consens.
Bibliografie
1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary
chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB
nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:55975602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three
versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors:
the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702706.
3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for
metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol
1997; 15:594603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of
germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann
Oncol 2004; 15:13771399.
5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and
treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478496.
6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and
treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the
follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894
1902.
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor
surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182197.
107
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of
surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working
Party. J Clin Oncol 1992; 10:17621768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in highrisk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J
Clin Oncol 1996; 14:11061113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin,
etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell
cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer
Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol
(2001) 19:16291640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and
etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell
tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and
Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:12871293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed
tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors
of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197The National Cancer
Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol (2007) 25:13101315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin
Oncol (2006) 24:54825492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2008) 19(Suppl 2):ii52ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage
treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann
Oncol (2005) 16:11521159.
108
Incidena
Incidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani.
Incidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei
(68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare,
40% sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvolt din
carcinomul in situ (CIS)/ neoplazia testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit n esuturile
testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizat, 2-5% dintre pacienii cu cancer
testicular prezint CIS n testiculul controlateral. Aceast rat este n concordan cu rata de 2-3%
de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron.
Diagnostic
Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevat prin orhiectomie inghinal sau
prin chirurgia conservatoare [IV, B].
Biopsia sau n locul acesteia, valorile crescute de -fetoprotein (AFP) i/sau gonadotropina
corionic uman (HCG) fr biopsie la pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal
[IV,B].
n cazul tumorilor avansate cu progresie rapid care necesit administrarea urgent a
chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic i creterea
markerilor singur.
Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal retroperitoneal sau mediastinal ntrun numr limitat de cazuri.
Stadializare i stabilirea prognosticului
Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii
tumorali (FP, HCG i LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializrii
UICC/IGCCCG i indicelui prognostic. Markerii sunt determinai nainte de orhiectomie i repetai
la minim 7 zile dup orhiectomie (pentru diferenierea stadiilor i a grupului prognostic IGCCCG).
HCG trebui monitorizat pn la normalizare.
Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, de asemenea consemnnd i
dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal i pelvin trebuie efectuat
[III,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar n stadiile avansate sau n
cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist indicatori
indireci ai afectrii osoase (ex. simptome).
Examenul PET nu este necesar i utilizarea sa de rutin nu este recomandat [I, B].
109
Dac fertilitate este o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului
luteinizant (LH) i a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma i prelevarea
de sperm pentru conservare (nainte de chimioterapie).
n cazurile cu dimensiuni borderline n imagistic ale ganglionilor limfatici (normal <1cm),
examenul CT trebuie repetat la 6 sptmni nainte de definitivarea strategiei terapeutice.
Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la
normalizare pentru a diferenia stadiul I i boala diseminat.
Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie.
Definirea stadiului de boal i a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializrii
UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) i clasificrii IGCCCG (Tabel 1).
Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) utilizat i
raportul histologic trebuie s specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea,
extensia tumorii (ex. invazia n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UICC), tipul
histopatologic (WHO) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, fiecare component
individual ar trebui descris, cu raportarea procentului sau absena invaziei vasculare (venoas
sau limfatic) i prezena TIN.
Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificrii UICC/AJCC i IGCCCG
St
adi
u
cli
nic
pTis
IA
T1
IB
T2
T3
IS
TNM (UICC/AJCC)
T4
Toricar
e
Neoplazie
germinal
intratubular
Limitat la testicul
i epididim, fr
Invazie
vascular/limfati
c; tumora poate
invada
tunica
albuginee dar nu
i vaginala
Limitat la testicul
i epididim, cu
invazie
vascular/limfati
c sau tumor
extins
prin
albuginee
cu
implicarea tunicii
vaginale
Invazia
cordonului
spermatic
LDHa
HCGb
AFP
(ng/ml)
Clasificarea
clinic
a
prognosticu
lui
Norm
al
Normal
Normal
NA
S0
Norm
al
Normal
Normal
Risc redus
(20%)
Normal
Risc
crescut
(50%)
<1000
Bun
100010 000
Intermediar
>10
000
Negativ
Normal
NA
S
S0c
/SX
N0
M0
N0
M0
N0
M0
S0
Norm
al
N0
M0
S1
<1,5 x
N
Invazia scrotului
S2
S3
IIA
Toricar
e
Normal
N1
M0
S0
(2cm)
S1
110
1,5-10
xN
>10 x
N
Norm
al
<1,5 x
N
i
<5000
sa
u
sa
u
500050 000
>50
000
s
a
u
s
a
u
Normal
i
i
<5000
<1000
IIB
IIC
Toricar
e
Toricar
e
N2
(>25cm)
M0
N3
M0
S0
S1
S0
(>5cm)
III
A
Toricar
Noricare
S1
M1a (ganglioni
non-regionali
i/sau
metastaze
pulmonare)
S0
S1
III
B
III
C
Toricar
e
Toricar
N1-3
M0
NOricare
M1a
N1-3
Noricare
Toricar
e
III
C
Tumor
mediastinal
M0
M1a
M1b (ficat, os,
CNS sau alte
metastaze
viscerale,
ex.
intestin, piele
pulmonare)
primar
Noricare
Norm
al
<1,5 x
N
S2
1,5-10
xN
S3
>10 x
N
S3
Sori
MOricare
Norm
al
<1,5 x
N
Norm
al
<1,5 x
N
care
>10 x
N
Orice
nivel
Orice
nivel
Normal
i
Normal
<5000
<1000
Normal
i
Normal
<1000
Normal
i
Normal
sa
u
Bun
i
<5000
sa
u
Bun
i
<5000
sa
u
Bun
500050 000
>50
000
>50
000
Orice
nivel
Orice
nivel
<1000
s
a
u
a
s
u
s
a
u
100010 000
Intermediar
>10
000
Negativ
>10
000
Negativ
Orice
nivel
Orice
nivel
Negativ
Negativ
111
Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TIN care poate fi distrus prin
radioterapie adjuvant. Radioterapia poate fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii,
dar pe o perioad ct se poate de scurt.
Biopsia controlateral pentru diagnosticul TINI
Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TIN n testiculul controlateral cu
risc foarte crescut de recidiv (34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i
tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (33%), dar numai la 10% postchimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu
TIN- pozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic.
Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescut. Prin
urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TIN i se ar trebui propus o biopsie n
testiculul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac
trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic, presupunnd aceeai
rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas.
Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la
tratament.
Tratamentul TIN
Dac pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opiunile includ: tratament imediat definitiv,
supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de
ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o
problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni.
Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui temporizat i substituit cu
supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodic
ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracie,
5x/sptmn) [III] (cea mai puternic dovad este pentru 20 Gy).
La pacienii cu TIN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate
sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii
poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie.
Pentru TIN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TIN la
dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dac se ia n
considerare re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie.
n loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin
monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii.
Tratamentul postoperator
Pacienii trebuie tratai de ctre un oncolog cu experien n managementul cancerului testicular.
n stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opiuni terapeutice cu
diferite inconveniente i toxiciti. Pacientul trebuie s fie ine informat despre modalitile
terapeutice diferite, toxicitile acute i tardive i rezultatele generale.
Dac tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienilor cu tumori nonseminomatoase n stadiul I este de~99%, stadiul IIA/B 98% i n stadiile avansate u prognostic
favorabil de 90%, intermediar de 80% i nefavorabil de 60%.
Tratamentul tumorilor non-seminomatoase n stadiul I
Pacienii n stadiul I sunt mprii n categoria de risc sczut (rat de recidiv de 20%) sau de risc
crescut (cu rat de recidiv de 40-50%) n funcie de prezena sau absena invaziei vasculare
(limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opiunile de
tratament
alese. Alegerea trebuie efectuat n funcie de toxicitile acute i tardive,
inconvenientul general al tratamentului i preferinele personale, incluznd preocuprile pentru
112
fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferit dac este ales
tratamentul activ. Totui, dou sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate rezidual
dup refacerea leziunilor asociate chimioterapiei.
Numrul ciclurilor de chimioterapie adjuvant este un subiect actual de cercetare. Opiunea
administrrii unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparat prospectiv cu standardul
actual de dou cicluri BEP, datele preliminare indicnd c un singur ciclu ar fi suficient [II A].
Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiul I cu risc sczut
Opiunea standard pentru categoria de risc sczut fr invazie vascular este supravegherea
periodic (tabel 2). Dac supravegherea nu este aplicabil (ex. fr posibilitate de urmrire a
markerilor tumorali i imagistic) chimioterapia adjuvant cu dou cicluri BEP este recomandat.
Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiu I cu risc crescut
Exist dou opiuni terapeutice: supravegherea i chimioterapia adjuvant (dou cicluri BEP).
Riscuri i beneficii. Ambele opiuni trebuie discutate, incluznd informaii detaliate despre riscuri i
beneficii. Supravieuirea este aceeai (99%) indiferent de opiunea aleas.
- supraveghere: Rat de recidiv ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este
eventual necesar pentru numai 50% dintre pacieni.
- chimioterapia adjuvant. Rata de recidiv ~3-4%, dar chimioterapia (dou cicluri BEP)
este folosit la 100% dintre pacieni.
Rolul limfadenectomiei retroperitoneale n stadiul I la pacienii cu risc redus-/nalt
Doar pentru anumite cazuri, numai cnd supravegherea sau chimioterapia adjuvant sunt
refuzate de ctre pacient datorit unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneal
(RPLND) utiliznd o tehnic de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND) poate fi luat n
considerare. Acest tratament determin cel mai mare inconvenient cu cea mai redus eficacitate
i trebuie efectuat numai de ctre chirurgi specializai, pentru a minimaliza complicaiile, incluznd
pierderea funciei ejaculatorii. Riscul de recidiv este sczut dar nu eliminat (ex. metastaze
pulmonare).
Tratamentul non-seminoamelor n stadiile IIA/B
Aceste stadii aparin categoriei de prognostic favorabil n clasificarea IGCCCG.
Stadiul IIA, markeri negativi
Exist dou strategii echivalente.
- strategia 1. Doar urmrire la fiecare 6 sptmni pn la regresia/normalizarea sau
progresia bolii i tratament n consecin (Tabel 3)
- strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie limfadenectomie retroperitoneal (RPLND)
cu procedur de conservare a nervilor.
Ambele opiuni determin aceleai rezultate generale. Managementul ulterior depinde de
rezultatele supravegherii periodice sau a limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4).
Tabel 2. Algoritm de tratament n non-seminom stadiul I
Stadi Clasificarea
Tratament
u
clinic
a Prima opiune
A doua opiune
clinic prognosticul
ui
IA
Risc redus Supraveghere
Chimioterapie
(fr invazie
adjuvant (BEP x 2
vascular)
cicluri)
IB
Risc crescut Dou opiuni comparabile Supraveghere sau
(invazie
cu
aceleai
rezultate chimioterapie
113
A treia opiune
Doar n anumite situaii
(ex.
Dac
chimioterapia
sau
supravegherea au fost
refuzate de pacient):
vascular)
(>98%supravieuire)
cu adjuvant (BEP x 2 RPLND
toxicitate
diferit: cicluri)
nervilor
chimioterapia
adjuvant
(BEP x 2 cicluri) sau
supraveghere
IIA
Strategia 1a urmrire BP i markeri
RP
markeri doar la 6 sptmni
Regresie
a
Strategia 2 tratament Stadiu patologic I
activ:
biopsie
sau
RPLND cu cruarea Stadiu patologic IIA/B
nervilor
cu
cruarea
Management ulterior
Urmrire
Rezecie i urmrire BEP x 3 cicluri
(EP x 4 cicluri, n caz de tumor
rezidual (>1 cm): rezecie
BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri)
saua
RPLND cu cruarea nervilor
RPLND cu cruarea nervilor
Urmrire
Supraveghere
(independent
invazia vascular)
Urmrire saua
BEP x 2 cicluri saua
EP x 2 cicluri
de
Opiuni echivalente
RC-rspuns complet, RP-rspuns parial, BP-boal progresiv
Tratament
Rezultate
Rezultatele
urmtorului
pas
BEP x 3 ciluri
(schem de 3
sau 5 zile)
Dac
exist
argumente
mpotriva
bleomicinei:
PEI/~VIP x 3
cicluri
Dac
markerii
s-au
normalizat i nu exist
tumor rezidual
Dac
markerii
s-au
normalizat
i
exist
tumor rezidual dar
rezecabil
Intermediar
BEP x 4 cicluri
Argumente
mpotriva
Urmrire fr Urmrire
recdere
Rezecie
Chimiotera
R
pie
de
salvare
R0,
fr
tumor
Urmrire
viabil
R0, tumor
viabil
Urmrire
prezent<10
%
Urmrire
R0, teratom
-Testicul/primar
80
%
114
Managem
ent ulterior
retroperitoneal
i
Metastaze
ganglionare nonregionale i/sau
pulmonare
-Markeri
intermediari:
-LDH >1,5-10 x N
i/sau
--HCG >500050 000 mUI/mlb
i/sau
-AFP >1000-10
000 ng/ml
Negativ
-Primar
mediastinal i/sau
-Metastaze
hepatice/osoase/
SNC sau alte
metastaze
viscerale
pulmonare i/sau
-Markeri crescui
oricare dintre:
bleomicinei:
PEI/~VIP x 4
cicluri
>10%,
R? margini
de rezecie
neclare
60
%
Urmrire la Rezecie
4-12
sptmni
markeri
normalizai
sau platou
Chimiotera
markeri
pie
de
d
s-au crescui
salvare
Dac
markerii
normalizat
dar
tumora
este Urmrire n Chimiotera
nerezecabil i/sau
de
caz
de pie
c
e
multiple tumori reziduale
salvare
progresie:
la
8
sptmni
Experimen
tal
>12
(chimiotera
sptmni
pie high<12
sptmni
dose)
-LDH >10 x N
i/sau
--HCG >50 000
mUI/mlb i/sau
-AFP >10 000
ng/ml
a
Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi
Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi
folosit dac exist argumente mpotriva bleomicinei.
n cazurile cu rspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. n cazul prezenei
unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm n diametru) rezecia acestei leziuni reziduale ar
trebui efectuat, urmat de monitorizarea de rutin (independent de rezultatele rezeciei).
Tratamentul formelor non-seminomatoase n stadiul IS/IIC/ III
Opiunile terapeutice n formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil,
intermediar i nefavorabil este prezentat n tabelul 4. Acest tabel indic, de asemenea, etapele
115
Urmrirea
Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creterea valorilor markerilor tumorali.
Un numr redus de examinri CT n cursul urmririi periodice este la fel de eficace ca cele cu
frecven mai mare [I, B] ( nivel de eviden numai pentru stadiul I).
Toate alte recomandri nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o baz pentru
practica clinic (tabel 5). Urmrirea periodic o perioad mai lung de 5 ani este probabil
relevant pentru a detecta toxicitatea tardiv sau cancerul secundar ct mai precoce.
Not
Nivelele de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre Societatea
American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre parantezele ptrate. Recomandrile fr
cotaie sunt considerate ca aplicabile unui standard al practicii clinice de ctre experi i
conferinele de consens.
Bibliografie
1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary
chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB
nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:55975602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three
versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors:
the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702706.
3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for
metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol
1997; 15:594603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of
germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann
Oncol 2004; 15:13771399.
5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and
treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478496.
6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and
treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the
follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894
1902.
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor
surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182197
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of
surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working
Party. J Clin Oncol (1992) 10:17621768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in highrisk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J
Clin Oncol 1996; 14:11061113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin,
etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell
cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer
118
Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol
2001; 19:16291640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and
etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell
tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and
Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:12871293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed
tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors
of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197The National Cancer
Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25:13101315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin
Oncol 2006; 24:54825492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 2) :ii52ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage
treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann
Oncol 2005; 16:11521159.
MIELOMUL MULTIPLU
RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI
MONITORIZARE
J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France;
2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97iv99, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp140
Incidena
Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de
diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an
Diagnostic:
Diagnosticul trebuie bazat pe urmtoarele teste:
Detecia i evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice i urinare
( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanurilor grele si
usoare prin imunofixare; determinarea lanurilor libere serice pentru monitorizarea MM
nonsecretor.
Evaluarea funciei medulare i infiltratului plasmocitar. Medulograma i biopsie osoas sunt
optiunile standard n detectarea cantitativ i/sau calitativ a celulelor plasmocitare medulare.
Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea ntregului sistem osos este recomandat.
Imaginile de rezonan magnetic (MRI) aduc detalii importante i sunt recomandate dac se
suspicioneaz compresie medular.
Evaluarea biologic indicat n diferenierea MM simptomatice i asimptomatice : hemoglobina
(hemograma complet), creatinina seric, calcemia ( clasificarea CRAB)
Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) i
gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat.
119
celulei stem produs de agenii alkilani. In studii randomizate, combinaiile de ageni noi
(talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin,
adriamicina si doza mare de dexametazona).
Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator nainte de transplantul autolog. Celulele
progenitoare din sngele periferic ar trebui folosite ca surs de celule stem mai curnd dect
maduva osoasa.(III,B)
Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au artat superioritatea dublu
transplantului fa de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile
efectuate n Frana (IFM 94) i Italia sugereaz c dublu transplantul autolog de celule stem nu
aduce avantaje pacienilor aflati n remisie complet dupa o singura procedur de transplant
autolog.
Asocierea pe termen lung de bisfosfonai (oral sau iv) reduce incidena fracturilor i ar trebui
administrat pacienilor cu stadii III sau reczui dup chimioterapia standard. (II,A).
Consolidare
Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon post-transplant este utila, dar
bazndu-ne pe 3 studii randomizate, intreinerea cu Talidomida crete rata remisiunii complete i
prelungete perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca
sunt date ncurajatoare legate de dublu transplant/ condiionarea de intensitate redusa a
allotransplantului au fost publicate , aceast strategie nu ar trebui propus pentru pacienii cu risc
standard ca prim linie de tretament datorit mortalitii legate de transplant de 10-15% i riscului
de sindrom gref contra gazd cronic.
In pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice.
121
Monitorizarea.
Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser
sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In
cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni
osoase.
Nota
Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) aa cum sunt utilizate de ctre
Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmaiile fr adnotare sunt
considerate standarde n practica clinic de ctre experi i corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of
monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J
Haematol 2002; 121: 749757.
2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone
marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med
1996; 335: 9197.
3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell
transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 24952502.
4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide
improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 32893294.
5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood
2004; 103: 2032.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with
hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348:
18751883.
7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 21232132.
8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria
for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 14671473.
9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide
versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell
transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 9906):
a randomized trial. Lancet 2007; 370: 12091218.
10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple
myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420.
11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am
2007; 21: 11571174.
12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for
monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348354.
13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone
chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone
in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet
2006; 367: 825831.
14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10
years later. Blood 2008; 112: 31073114.
15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome
inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose
dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:
24872498.
16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and
prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359:
122
906917.
17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in
refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 15651571.
18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357:
21332142.
Incidena
Incidenta leucemiei acute mieloblastice (LAM) la adultii din Europa este de 5-6
cazuri/100.000/an. Mortalitatea este de 4-6 cazuri/100/000/an.
Diagnostic
Diagnosticul in LAM presupune examinarea sangelui periferic si medulogramei. Investigatiile
ulterioare trebuie sa contina examinarea morfologica, citochimica, imunofenotipare si genetic
molecular.
Evaluarea riscului
Evaluarea riscului in LAM include varsta pacientului, numarul initial de leucocite, subtipul LAM,
datele cariotipice si markerii molecular. LAM cu translocatia t (15;17) ( leucemie acuta
promielocitara) t(8;21) si t(16;16) ( incluzand leucemia acuta mieloblastica cu preponderenta
granulocitelor eozinofile) sunt considerate la fel de favorabile, ca si LAM cu mutatiile in C/EBP
alfa, si gena nucleoplasminei. In sindroamele mielodisplazice antecedente sau concomitente sau
un cariotip aberant, modificari ale genei FLT3 sunt factori de prognostic negativ.
Comorbiditati ca diabet, boala coronariana, ar putea afecta fezabilitatea chimioterapiei intensive.
Pacientii peste 60 de ani sunt mai susceptibili la complicatiile tratamentului si de asemenea au un
prognostic nefavorabil datorita elementelor citogenetice.
Daca se suspicioneaza o infectie o tomografie computerizata si o ecografie abdominal sau CT ar
putea fi luate in vedere pentru investigarea plamanilor, ficatului, splinei , ganglionilor limfatici si
rinichilor .Examinarea cardiaca incluzand ecocardiografia este recomandata pentru pacientii cu
factori de risc cardiac, istoric de afectiune coronariana.
In completarea testelor hematologice si biochimice , testele de coagulare trebuiesc efectuate
inainte de insertia unui cateter venos central si de detectia coagulopatiilor legate de tipul leucemiei
( in particular daca morfologia sugereaza diagnosticul de LAP). Tiparea HLA a pacientului si a
123
medular normal cu un procent de blati < 5% ,din punct de vedere morfologic hematopoieza
normal.
Urmrirea
Pacientii sunt urmariti clinic si hematologic pentru depistarea recaderilor precoce. Medulogramele
repetate au o valoare incerta in monitorizarea pacientilor aflati in remisie completa fara nici un
semn clinic sau hematologic evident de recadere.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR et al. Report on the National Cancer Institutesponsored
workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid
leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 813819.
2. Jabbour EJ, Estey E, Kantarjian HM. Adult acute myeloid leukaemia. Mayo Clin
Proc 2006; 81: 247260.
3. Estey E, Do hner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006; 368: 18941907.
4. Appelbaum FR, Pearce SF. Hematopoietic cell transplantation in first complete
remission versus early relapse. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 333339.
5. Stone RM, ODonnell MR, Sekeres MA. Acute myeloid leukemia. Hematology
2004: 98117.
6. Smith M, Barnett M, Bassan R et al. Acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol
Hematol 2004; 50: 197222.
2.
Incidena
Leucemia limfatic cronic are o inciden de 4/100.000/an n emisfera vestic. Incidena crete
pina la 50/100000/an dupa vrsta de 70 de ani, dar numai 11% din pacientii cu leucemie limfatic
cronic sunt mai tineri de 55 de ani. Leucemia limfatic cronic reprezint cea mai frecvet form
de leucemie la adult.
125
Diagnostic
Dignosticul in Leucemia limfatic cronic este stabilit de o crestere sistematic a limfocitelor B
periferice CD5+ ( >/5x10 9celule/l) neexplicat de alte afeciuni clinice i cu predominana
limfocitelor mici, mature morphologic pe frotiul de snge periferic.
Imunofenotiparea: CD5+, CD19+, CD20+ (sczut), CD23+, sIg sczut, CD79b sczut, FMC7permite n cele mai multe cazuri diagnosticul diferential al leucemiei limfatice cornice cu alte forme
de limfoame cu celula B CD5+. Din motive de prognostic si tratament, trebuie depuse toate
eforturile pentru un diagnostic diferential adecvat, pentru a exclude Limfomul de manta, Limfomul
marginal splenic etc, cu ajuotul morfologieie, imunofenotiprii si FISH si/sau tehnici de biologie
molecular pentru detecia translocaiei t( 11;14).
In cazurile cu cretere tumoral rapid trebuie efectuat biopsie pentru excluderea unui
sindrom Richter.
Urmatoarele examinari sunt recomandate nainte de nceperea tratamentului [III,B]: istoricul
si examenul fizic include o examinare atent a tuturor ariilor ganglionare; hemoleucograma
complet i formula leucocitar; biochimie, inclusiv lacticdehidrogenaza ( LDH), bilirubina,
imunoglobuline serice, test COOMBS; radiografie toracic; statusul afeciunilor infecioase, mai
ales hepatita viral, CMV.
Este de dorit i efectuarea urmtoarelor examinri naintea iniierii tratamentului [III,C]:
biopsia osteomedular nu este necesar pentru diagnostic, dar e recomandat naintea nceperii
tratamentului n cazurile cu citopenie.
Deoarece detectarea anomaliior citogenetice cu FISH are valoare prognostic i predictiv ,
aceast examinare ar trebui efectuat naintea nceperii tratamentului.
Factori noi de prognostic, cum ar fi CD 38, ZAP 70 i mutaia IgVH, pot prezice timpul
trecerii de la un stadiu precoce la boala avansat, dar nu ar trebui utilizai ca indicaie de tratament
in leukemia limfatic cronic. Tomografia computerizat e recomandat doar n trialurile clinice
pentru a urmri rspunsul la tratament[III,c].
STADIALIZAREA I GRUPELE DE RISC
Rata medie de supravieuire la diagnostic variza intre 1 si > 10 ani in functie de stadiul de boal.
Sunt folosite doua sisteme de clasificare. In Europa este acceptata clasificarea Binet
SistemulBinet separ trei grupe de prognostic diferit. (Tabelul 1 )
TRATAMENTUL BOLII PRECOCE
Acesta include stadiile A si B din clasificarea Binet fara semne de boal, i stadiile 0,I si II
din clasificarea Rai tot fr semne de boal.
Tratamentul standard al pacienilor cu boal precoce const n tactica watch and wait-
ateapt i privete, cu control periodic la 3-6 luni al hemogramei i examenclinic [I,A]. Pacienii
cu boal activ, cu progresie rapid a bolii ( de exemplu:dublarea numrului de limfocite n mai
puin de 6 luni) ar trebui tratai ca cei cu boal avansat.
TRATAMENTUL BOLII AVANSATE
Acesta include stadiile Binet A si B cu semne de boal, stadiul C Binet, atadiile Rai 0, I,II cu
semne de boal, stadiile III-IV. Doar pacienii cu semne B de boal importante, pancitopenie
necauzat de fenomene autoimune, simptome sau complicaii date de adenopatii, splenomegalie
sau hepatomegalie, ca i anemia autoimun i trombocitopenia cu rspuns slab la corticoterapie
au nevoie de chimioterapie.
Tabel 1: Stadiile de prognostic n LLC
Clasificarea
Binet
A
B
C
Frecventa(%)
63
30
7
Media
supravietuire
>10 ani
5 ani
1,53 ani
de
126
Clasificarea RAI
0
I
II
III
IV
Frecventa(%)
scazut
Intermediary
30
60
Media
supravietuire
>10 ani
7ani
inalt
10
1,5 ani
de
127
EVOLUTIA RASPUNSULUI
Raspunsul la tratament include o examinare fizica atenta si a hemoleucogramei. O biopsie de
maduva osoasa este necesara doar la pacientii cu remisiune hematologica complete. Radiografia
de toraco-pulmonara si ecografia abdominal sau tomografia computerizata pot fi utilizate pentru
evaluarea raspunsului, daca apar modificari inainte de tratament.[V,D].
URMRIREA
Urmarirea pacientilor asimptomatici trebuie sa includa hemoleucograma complete la fiecare 3-6
luni, la fel ca si examinarea ariilor ganglionare, a splinei si a ficatului. O atentie deosebita trebuie
acordata aparitiei pancitopeniilor de cauza autoimuna( anemie hemolitica autoimuna,
trombocitopenie autoimuna) ce poate apare la 10-15% din cazurile pacientilor cu leucemie
limfatica conica si boala transformata ( Sindrom Richter) ce este sugerata de cresterea rapida a
ganglionilor si/sau nivele crescute de LDH.[V,D].
NOT
Stadiile [I-V] si gradele recomandate [A-D] a fi utilizate de catre Societatea Americana de
Oncologie Clinica sunt date in parantezele drepte. Gradele afirmate sunt considerate a fi utile in
practica clinica conform comisiei de experti ESMO.
BIBLIOGRAFIE
1. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO.
subtype in the United States, 19922001. Blood 2006; 107: 265276.
2.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and
treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report for the International
Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) updating the National
Cancer Institute Working Group (NCI-WG) 1996 guidelines. Blood 2008; 111:
54465456.
3. Do hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 19101916.
4. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared with
chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2000; 343: 17501757.
5. CLL Trialists Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic
lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer
Inst 1999; 91: 861868.
6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chronic
lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic
Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 15061514.
7. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide
versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885891.
8. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine plus
cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously
untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. JCO 2007;
25: 793798.
9. Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of rituximab to fludarabine may
128
129
LIMFOMUL HODGKIN
RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI
MONITORIZARE
A. Engert1, D. A. Eichenauer1 & M. Dreyling2
In numele ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Internal Medicine I, University Hospital Koln and German Hodgkin Study Group (GHSG), Koln;
2Department of Medicine III, University Hospital
Grosshadern, LMU Munich, Germany
Incidena:
-n Uniunea European este de 2,2 cazuri/100000locuitori/an
Mortalitatea: 0,7cazuri/100000locuitori/an
Diagnostic:
Diagnosticul patologic trebuie fcut n concordan cu clasificarea WHO prin examinarea biopsiei
de ganglion sau alt tesut afectat dupa inghetarea si includere la parafina.
Limfomul Hodgkin clasic (LHc) reprezint 95 % din cazurile de limfoame Hodgkin i include
subtipurile:
scleroza nodular
celularitate mixt
bogat limfocitar
depleie limfocitar
Limfomul Hodgkin predominant limfocitar nodular (LHPLN) este o categorie distincta care
reprezinta 5% din cazuri.
Stadializare i factori de risc:
Investigaii obligatorii:
- investigaii imagistice (radiografie, computer tomografie) de cap, gt, torace, abdomen
-biopsie osteo-medular cu examen histopatologic i imunohistochimic
- hemoleucograma complet, VSH, PCR, fosfataza alcalin, LDH, transaminazele, albumina
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) trebuie avut n vedere conform criteriilor de rspuns.
Stadializarea prin laparotomie exploratorie nu este recomandat.
Stadializarea se face conform sistemului Ann Arbor tinand cont de simptomele B si factorii
de risc din Tabelul 1(II-III, A):
FACTORI
DE STADIU
SC IIB
SC IIIA
SC IIIB, IVA,
RISC
CLINIC(SC)
IVB
IA, IB, IIA
FARA
SCZUT
SCAZUT
CEL
PUTIN INTERMEDIAR INTERMEDIAR CRESCUT
CRESCUT
TREI
ARII
GANGLIONARE
AFECTATE
VSH CRESCUT INTERMEDIAR INTERMEDIAR CRESCUT
CRESCUT
MASA
INTERMEDIAR CRESCUT
CRESCUT
CRESCUT
TUMORALA
MEDIASTINALA
DETERMINARE INTERMEDIAR CRESCUT
CRESCUT
CRESCUT
EXTRANODALA
Definiii:
VSH crescut = >50mm/h n absena simptomelor B
= >30mm/h n prezena simptomelor B
Masa tumoral mediastinala= mai mult de o treime din diametrul orizontal toracic
Simptome B : febr, transpiraii, scdere ponderal
130
LHc,stadiu avansat
Pacienti cu vrsta <60ani: 8 cicluri ABVD sau 8 cicluri BEACOPP escaladat urmat de iradiere 30
Gy pe boal rezidual >1,5cm (I-II, A)
Pacienii cu vrsta > 60 ani trebuie s urmeze cure ABVD datorit toxicitii crescute legate de
tratament care apare la acest grup de vrst.
In LHc reczut
La prima recdere, regimuri de salvare : DHAP, IGEV urmate de regimuri cu doze mari de
chimioterapie i transplant autolog de celule stem (I, A)
Transplantul alogenic de celule stem cu regim de condiionare cu doze sczute trebuie avut n
vedere la pacienii tineri, cu boal chimiosensibil, intr-o condiie clinic bun, reczui dup
chimioterapie agresiv i transplant autolog (II-III, B).
Tratamentul paliativ const n chimioterapie cu gemcitabin cu rata acceptabil de remisiune, o
calitate a vieii satisfctoare i o supravieuire prelungit. Se pot lua n considerare noi ageni
terapeutici i radioterapie regional.
LHPLN, stadiul IA, fara factori de risc
Radioterapie intit (30Gy) este tratamentul standard pentru pacieii din aceast categorie.(III, A)
Tratamentul este identic cu cel din cazurile de LHc n toate stadiile, cu excepia stadiului IA fr
factori de risc
LHPLN recdere
Evaluarea rspunsului:
Evaluarea rspunsului trebuie fcuta dup 4 cicluri de terapie i la sfrsiul tratamentului
chimioterapic sau chimio/radioterapic.Examinarea fizic, investigaiile imagistice i testele de
laborator sunt esentiale.In studille cu paciei n stadii avansate PET scan-ul efectuat dup 3 sau 4
cicluri de de tratament identifica pacientii cu risc nefavorabil. Viitoarea abordare terapeutic dup
efectuarea whole body PET scan trebuie adaptat la profilul de risc al pacientului. Dup
terminarea terapiei un PET scan pozitiv poate identifica boala rezidual dar trebuie excluse
cazurile cu PET scan fals pozitiv.
131
Monitorizare:
Anamneza, examinarea fizic i testele de laborator inclusiv hemograma complet cu formula
leucocitar, VSH i biochimia trebuie efectuate la fiecare 3 luni n primul an, apoi la 6 luni pn la
4 ani , ulterior o data pe an.(V, D)
Evaluarea funciei tioidiene (TSH, T3, T4) dup iradiere n zona cevical trebuie fcut la 1, 2 i
5ani.
Investigaiile imagistice trebuie efectuate pentru confirmarea remisiunii.Dup aceasta sunt
recomandate doar dac exist suspiciunea clinic de recdere a bolii.
note
Levels of evidence [IV] and grades of recommendation [AD]
as used by the American Society of Clinical Oncology are
given in square brackets. Statements without grading were
considered justified standard clinical practice by the experts and
the ESMO faculty.
Bibliografie:
1. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long-term follow-up of Hodgkins disease trial. N
Engl J Med 2002; 346: 14171418.
2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al. Standard and increased-dose
BEACOPP chemotherapy compared with COPPABVD for advanced Hodgkins
disease. N Engl J Med 2003; 348: 23862395.
3. Horning SJ, Risk, cure and complications in advanced Hodgkin disease .
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 197203.
4. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine:
a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkins lymphoma.
Haematologica 2007; 92: 3541.
5. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy
compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell
transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkins disease: a randomised
trial. Lancet 2002; 359: 20652071.
6. Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning compared
with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory
Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26:
455462.
7. Sureda A. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in Hodgkins
lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 943960.
8. David KA, Mauro L, Evens AM. Relapsed and refractory Hodgkin lymphoma:
transplantation strategies and novel therapeutic options. Curr Treat Options
Oncol 2007; 8: 352374.
9. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant
Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by
the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111:
109111.
10. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al. Risk-adapted BEACOPP regimen can
reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin
lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905909.
11. Kasamon YL, Wahl RL. FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkins and nonHodgkins
lymphoma. Curr Opin Oncol 2008; 20: 206219.
132
Department of Hematology and Oncology L. and A. Sergnoli, University of Bologna, S. OrsolaMalpighi Hospital,
Bologna, Italy
2
Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
*
Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv105iv107, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp143
Incidena:
Incidenta LGC este raportat undeva intre 1-2 cazuri/100000/an fara diferente geografice majore.
Virsta mediana de diagnostic se apropie de 60 ani.
Diagnosticul:
Diagnosticul se bazeaza pe numaratoarea din sngele periferic (leucocitoz, frecvent i
trombocitoz) cu formula leucocitar deviat la stnga ( granulocite imature, de la metamielocit
pn la mieloblast, precum i bazofilie). Splenomegalia este prezent n >50% din cazurile de
LGC n faza cronic iniial, dar aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici.
Dovada diagnosticului este obinut prin demonstrarea prezentei crs Philadelphia (22q-) rezultnd
din translocaia echilibrat t(9; 22) (q34;q11), si/sau n urma rearanjamentelor BCR-ABL n
periferie sau la nivelul celulelor medulare. In unele cazuri (5%) cromozomul Ph nu poate fidetectat
si confirmarea diagnosticului se face prin metodele genetice moleculare,ex FISH sau RT PCR.
Screening-ul pentru mutaia BCR-ABL KD este n special recomandat pentru accelerarea i/sau
criza blastic.
Stadializarea si stabilirea riscului:
Mai mult de 90% din pacienti sunt diagnosticati in faza cronic. Cursul clinic tipic este trifazic: faza
cronic, faza de acceleraie i criza blastic. Cea mai acceptat definiie pentru faza accelerat
este ntre 15-29%blati in snge sau mduva osoas, >20% bazofile n snge, trombocitoza sau
trombociopenie nelegat de terapie, sau evoluie clonal citogenetic. Similar, faza blastic/criza
blastic a bolii este caracterizata de 30%blati in snge sau mduva osoas sau infiltrare
blastic extramedular.
Scorul prognostic bazat pe vrst, dimensiunea splinei, numrtoarea celulelor din snge i
deviaia la stnga a formulei leucocitare a fost stabilit n era pre-imatinib i permite diferenierea
grupelor de risc cu rata de rspuns diferit, evoluia bolii fr progresie si supravieuirea global.
Gradul si timpul raspunsului hematologic, citogenetic i molecular aduc informaii prognostice
foarte importante ca variabile dependente de timp.
Tratament:
Imatinibul reprezint tratamentul standard. In baza trialulior randomizate cu imatinib, un inhibitor
selectiv de tirozinkinaza, versus IFN- si doze reduse de Cytozar (IRIS study), Imatinib 400mg/zi
a fost stabilit ca tratament de prim linie pentru toi pacientii in faza cronic de LGC.
Reactualizarea studiului IRIS a raportat o supravieuire fr progresia bolii de 84% i o
supravieuire global de 88% dup 6 ani. Alte comparaii ale imatinibului cu IFN- aduc evidene
clare ale superioritii imatinibului n ceea ce privete supravieuirea.
Rezultatele dup transplantul de cellule stem alogenice ca terapie de prim linie este inferior
datorit mortalitii ridicate legate de transplant, de aceea transplantul medular ca prima linie de
tratament nu poate fi recomandat.
133
134
Bibliografie
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic
myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia
Net. Blood (2006) 108:18091820.
2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic
granulocytic leukemia. Blood (1984) 63:789799.
3. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with
chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML
Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst (1998) 90:850858.
4. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med (2006) 355:24082417.
5. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line
therapy in chronic myeloid leukemia. Blood (2007) 109:46864692.
6. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al. Survival advantage from imatinib compared with the
combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia:
historical comparison between two phase 3 trials. Blood (2006) 108:14781484.
7. Hochhaus A, Druker B, Sawyers C, et al. Favorable long-term follow-up results over 6 years for
response, survival, and safety with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myeloid
leukemia after failure of interferon-alpha treatment. Blood (2008) 111:10391043.
8. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic
myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood (2007)
109:5860
9. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia
chromosome-positive leukemias. N Engl J Med (2006) 354:25312541.
10. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and
cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy.
Blood (2007) 109:23032309.
11. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia
chromosome-positive ALL. N Engl J Med (2006) 354:25422551.
12. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective
BCRABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive
chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance.
Blood (2007) 110:35403546.
13. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results.
An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT). Haematologica (2006) 91:513521.
14. Heaney NB, Copland M, Stewart K, et al. Complete molecular responses are achieved after
reduced intensity stem cell transplantation and donor lymphocyte infusion in chronic myeloid
leukemia. Blood (2008) 111:52525255.
15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment
with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology
for detecting BCRABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood
(2006) 108:2837. 16. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid
leukemia. Haematologica (2008) 93:161169.
135
INCIDENA
Limfomul difuz cu celula mare B ( DLBCL ) constituie 30 58 % din totalul limfoamelor.
Incidena reala in Uniunea europeana este de 5-6 cazuri/100 000 / an. Incidenta creste cu varsta
de la 0,3/100 000/an pentru grupa de varsta 35-39 ani, pna la 26,6/100 000/an pentru grupa de
narsta 80-84 ani.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul ar trebui sustinut pe examenul histopatologic al piesei de biopsie post excizie
ganglionar sau de tesut extranodal care s furnizeze material suficient pentru mostre formolizate.
Biopsiile ar putea fi potrivite la pacienii care necesit tratament de urgen. O minim
imunohistochimie ( CD45, CD20 si CD3 ) este absolut necesar. Colectarea materialului ingheat
pentru analiza molecular este recomandat, dei profilul expresiei genelor este in curs de
investigatie. Pentru a asigura calitatea adecvata, ar trebui sa fie garantat procesarea fcuta de
un institut experimentat de patologie,. Examenul histopatologic ar trebui sa furnizeze diagnosticul
conform clasificarii OMS.
STADIALIZARE SI FACTORI DE RISC
Hemoleucograma completa, biochimia de rutina, cu LDH si acid uric, ca si teste screening
pentru HIV si hepatita B si C, sunt necesare. Electroforeza proteinelor este recomandat. Pacienii
cu terapie cu intenie curativ ar trebui sa aiba macar o tomografie computerizat toracoabdominal precum si o puncie aspirat medular, dar i o biopsie osteo-medular. O puncie
lombar diagnostic, impreun cu administrare intratecal profilactic de Methotrexat si / sau
Cytarabina, ar trebui considerat la pacienii cu risc crescut. Tomografia PET scan este
recomandata pentru a contura extinderea bolii si pentru a evalua raspunsul la tratament conform
criteriilor revizuite. Statusul de performan si funcia cardiac ( fracia de ejecie ventricul stang )
ar trebui evaluate inainte de tratament.
Stadializarea este stabilit potrivit clasificrii Ann Arbor. Pentru factorii de prognostic, IPI si
IPI adaptat la vrst ar trebui calculate.
136
TRATAMENT
Strategiile de tratament ar trebui organizate dupa vrst, IPI adaptat dupa vrst, si
posibilitatea abordarii dose-intensified. De cte ori este posibil, se va avea in vedere includerea
intr-un trial clinic.
In cazurile cu mas tumoral mare, sunt necesare precauii speciale pentru a evita
sindromul de liz tumoral. Reducerea dozelor, datorit toxicitii hematologice, ar trebui evitat.
Neutropenia febril justific folosirea profilactic a factorilor de cretere granulocitar la
pacienii la care se urmarete vindecarea (remisiunea).
Bibliografie
1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization
Classification of Tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic
and lymphoid tissues. Lyon: IARC 2001.
2. Shipp M, Harrington D, Anderson J et al. A predictive model for aggressive nonHodgkins lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987994.
3. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant
lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 18.
4. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy in
localized aggresive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 11971205.
5. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
6. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus
radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study of the
Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdulte. J Clin Oncol 2007; 25: 16.
7. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M et al. German High-Grade Non-Hodgkins
Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or
without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive
lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104:
634641.
8. Pfreundschuh MG, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus
rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with goodprognosis
diffuse large B-cell lymphomaa randomized controlled trial by the Mab Thera International Trial
(MinT) Group. Early stopping after the first interim
analysis. Lancet Oncol 2006; 7: 379391.
9. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly
CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ Bcell
lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;
9: 105116.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow
transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of
chemotherapy-sensitive non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:
15401545.
11. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as secondline
therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary
refractory diffuse large B cell lymphoma. Blood 2004; 103: 36843688.
12. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C et al. Concurrent administration of high-dose
rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed
aggressive B-cell non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23:
22402247.
13. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose
therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive nonHodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777783.
139
Incidenta
Limfoamele MALT reprezinta aproximativ 7% din toate limfoamele non Hodgkin si pot apare cu
orice localizare extranodala.; cu toate acestea, cel putin o treime din limfoamele MALT se prezinta
ca si limfoame gastrice primare.
Diagnostic
Cele mai uzuale simptome ale limfomului gastric tip MALT sunt reprezentate de acuze nespecifice
ale tractului gastrointestinal superior care determina frecvent efectuarea unei endoscopii ce
ilustreaza gastrita nespecifica sau ulcer peptic cu leziuni de masa neobisnuite.
Diagnosticul se bazeaza pe examenul histopatologic al biopsiei gastrice [III, A]. Prezenta infectiei
active cu Helicobacter pylori trebuie sa fie determinata prin biochimie sau, alternativ, prin
determinarea ureei la nivel respirator. In completarea examenului histopatologic de rutina si a
imunohistochimiei, analiza FISH sau PCR pentru decelarea t(11;18) poate fi utila pentru
identificarea pacientilor la care raspunsul la antibioterapie este putin probabil [III, B].
Stadializare si evaluarea riscului
Procedurile utilizate in stadializarea initiala includ endoscopia gastroduodenala cu biopsii multiple
efectuate din fiecare regiune a stomacului, duoden, jonctiunea gastro esofagiana si de la oricare
nivel care pare anormal. Examinarea endoscopic, cu ultrasunete este recomandat pentru a
evalua nodulii limfatici regionali si infiltratia peretelui gastric [III, A]. Examinarea trebuie sa includa
hemoleucograma complet, examinarea biochimic de baz care include determinarea lactatdehidrogenazei si beta 2-microglobulinei, computer tomografie (CT) la nivel toracic, abdominal si
pelvin, precum si examinarea aspiratului de mduv osoas i biopsia osteo-medulara[IV, C].
Valoarea tomografiei cu emisie positronic (PET) este controversat si are utilitate clinic minor
[IV, D].
Planul de tratament
Eradicarea medicamentoasa a H. pylori trebuie considerat singurul tratament initial al limfomului
MALT localizat (i.e.localizat la nivelul stomacului) cu H. Pylori pozitiv [II, A]. Oricare dintre
antibioticele anti helicobacter foarte eficiente si cunoscute pot fi utilizate. In cazul insuccesului in
eradicarea H. Pylori, o terapie secundar poate fi iniiat cu asocieri triple sau cvadruple ale
inhibitorilor de pomp de protoni plus antibiotice.
140
Eradicarea Helicobacter pylori poate induce regresia limfomului si controlul pe termen lung al bolii
la majoritatea pacientilor. Durata de timp necesara pentru a obtine remisiunea poate varia de la
cateva luni la cel putin 12 luni inaintea inceperii unui alt tratament la pacientii care ating remisie
clinica si endoscopica o data cu eradicarea H. Pylori, desi se mentine imaginea histologica de
limfom persistent [III, B]. Examinarile follow-up ului post antibiotic molecular au aratat presistenta
celulelor B monoclonale dupa regresia histologica a limfomului. In aceste cazuri, este recomadata
expectativa cu atentie sporita.
In cazurile H. pylori negative sau la pacientii la care nu se obtin rezultate in urma terapiei cu
antibiotice, iradierea si terapiile sistemice trebuie demarate in functie de stadiul bolii; in diferite
studii, nu s-a demonstrat obtinerea de rezultate superioare prin interventii chirurgicale in
comparatie cu abordarile mai conservatoare. Diferite institutii au raportat controlul excelent al bolii
utilizand numai terapia prin iradiere, demonstrand utilizarea dozelor modeste in cursul
radioterapiei (3040 Gy administrat prin iradiere in timp de 4 saptamani la nivelul nodulilor
stomacului si perigastric) pentru pacientii aflati in stadiile I-II al limfomului MALT al stomacului fara
prezenta infectiei cu H. Pylori sau limfomul persistent dupa eradicarea cu antibiotice [III, B].
Pacientii cu afectare sistemica trebuie luati in considerare pentru chimioterapie sistemica [III]
si/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti CD-20 numai daca apar concomitent
simptome[III]. Numai o parte dintre componente si loturi au fost testate specific in limfoamele
MALT. Agentii alchilanti cu administrare orala (fie ciclofosfamida sau clorambucilul sau analogi ai
nucleozidelor purinice (fludarabina, cladribina) pot determina o rata mare de control a bolii.
Activitatea anticorpilor monoclonali anti-CD20 rituximab a fst demonstrata in studiile de faza II.
Limfomul cu inflitratie difuza a celulelor mari trebuie tratat in concordanta cu recomandarile pentru
limfomul cu celule difuze mari.
Evaluarea raspunsului terapeutic si follow-up
Evaluarea histologica a biopsiilor repetate ramane o procedura esentiala de follow-up. Din pacate,
interpretarea infiltratului limfoid rezidual la nivelul biposiilor gastrice efectuate post tratament poate
fi foarte dificila si nu exista criterii comune pentru definirea remisiei histologice. Se recomanda
efectuarea follow-up endoscopic cu multiple biopsii la 2-3 luni dupa tratamentul pentru eradicarea
H. pylori si, consecutiv, cel putin de doua ori pe an pentru o perioada de 2 ani consecutiv in scopul
monitorizarii regresiei histologice a limfomului.
Limfoamele gastrice MALT au o tendinta limitata la raspandire la distanta si la transformare
histologica. Recaderile locale histologic tranzitorii sunt posibile, dar au tendinta de autolimitare in
special in absenta reinfectiei cu H. Pylori. In caz de boala reziduala persistenta dar stabila sau a
recaderilor histologice (fara diseminare la distanta si/sau tumora mare endoscopica) se pare ca
este sigura aplicarea unei politici de urmarire si asteptare [IV, C], dar se recomanda follow-up
atent endoscopic si sistemic (hemoleucograma si examinarile radiologice sau cu ultrasunete) o
data pe an.
Nota
Nivelurile [IV] si gradele de recomandare [AD] sunt utilizate de Societatea Americana de
Oncologie Clinica si sunt formulate in paranteze patrate. Afirmatiile fara stadializare sunt
considerate practici clinice standard justificate de catre experti si de facultatea ESMO.
LITERATURA
1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has
changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136: 521538.
2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:245256.
141
Epidemiologie
Limfomul primitiv cutanat (PCL) este definit ca un limfom non-Hodgkin care nu prezint o
dovad de boal extracutanata la momentul diagnosticului. Dup limfomul gastro-intestinal, PCL
este al doilea mare grup comun de limfom non-Hodgkin extranodal cu o inciden anual
exprimat de 1/100 000. PCL trebuie s fie distins de limfomul malign care implic pielea in plan
secund, care deobicei arat alte comportamente clinice, are o alt prognoz i necesit o alt
abordare terapeutic. n recentele clasificri ale limfomelor, PCL sunt incluse ca entiti separate.
n grupul PCL tipuri distincte de T-cell lymphoma cutanat (CTCL) i B-cell lymphoma cutanat
(CBCL) pot fi distinse. n Europa, CTCL are un procent de 75-80% din totalul PCL, CBCL 20-25%,
dar diferite alte mpriri au fost observate n alte pri ale lumii.
Diagnosticul
Diagnosticul i clasificarea PCL trebuie ntotdeauna s fie bazate pe o combinaie de date clinice,
histologice i imunofenotipice. Demonstraia clonei TCR sau rearanjamentele genelor Ig n pielea
lezat sau sngele periferic pot fi un ajutor valoros n cazurile selectate. Oricum, caracteristicile
clinice sunt cei mai importani factori de decizie pentru planificarea terapeutic. PCL trebuie
142
144
PCFCL
Solitar/localizat
Radioterapie locala
Excizie
(Antibiotics)a
IFN alpha i.l.
Rituximab i.l.
Solitar/localizat
Wait-and-see
Radioterapie locala
Rituximab i.v.
R-CHOP 6 IFRT
Multifocal
R-CHOP
Multifocal
PCLBCL,LT
Wait-and-see
Radioterapie locala
Chlorambucilb
Rituximab i.v
sau
R-CVP/CHOPc
Radioterapie locala
Rituximab i.v.
Rituximab i.v.
3. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system for primary
cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Se zary syndrome. A
proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the
Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Research
and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 479484.
4. Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM et al. A randomized trial comparing
combination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy in
the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: 784790.
5. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of
Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for themanagement
of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: 10951107.
6. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus recommendations
for the treatment of mycosis fungoides/Se zary syndrome. Eur J Cancer 2006;
42: 10141030.
7. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma.
Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol
2000; 142: 1621.
8. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC et al. Primary and secondary
cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long term
follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. A
report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood 2000; 95:
36533661.
9. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous
Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008; 111: 838845.
10. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. EORTC/ISCL consensus recommendations
for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112:
16001609.
11. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and
classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the
International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous
lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of
Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 17131722.
clinical recommendations Annals of Oncology
iv118
146
Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland;
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv119iv120, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp148
Incidenta:
Limfoamele foliculare reprezinta al doilea cel mja frecvent subtip de malignitate limfoida nodala in
Europa de Vest.
Incidenta anuala a cestei boli a crescut accelerat in timpul ultimelor decade de la 2-3
cazuri/100000 in anii 50 pina la 5-7 cazuri/100000 in prezent.
Diagnosticul:
Diagnosticul ar trebui intotdeauna sa se bazeze pe biopsia ganglionara sau pe biopsia de tesut
extranodal. Biopsiile de tesuturi extraganglionare ar trebui efectuate doar la pacientii care nu au
abord ganglionar facil. Punctia aspirativa ganglionara nu va fi luata in considerare ca metoda
diagnostica.
Rezultatul histo-patologic ar trebui sa furnizeze un diagnostic potrivit clasificarii WHO.
Stadializarea se face potrivit numarului de celule maligne/ cimp studiat ( grd 1-2: 15 celule
maligne ; grd 3 : >15 celule maligne). Gradul 3-4 de limfoame foliculare ( cu cuiburi de celule
maligne) este considerat a fi un limfom agresiv si tratat ca atare (vezi recom clinice DLCL).
Atunci cnd este posibila, biopsia de material ar trebui sa fie depozitat sub form congelat
pentru a permite analize moleculare adiionale.
Stadializarea si stabilirea riscului:
De cnd tratamentul depinde substantial de stadiul bolii, stadializarea iniial ar trebui sa fie
corect fcut, n particular n stadiile incipiente de boal I si II (15-20%). Stadializarea iniial ar
trebui s includ o tomografie computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului i o
puncie aspirat medular plus biopsie osteo-medular. Un PET scan nu e in concordan cu noile
reglementri.
O hemoleucogram complet, biochimia de rutin cu LDH i acid uric si, de asemenea, testele
screening pt HIV si hepatita B si C sunt necesare. Stadializarea se face conform clasificrii Ann
Arbor cu menionarea de bulky disease. In scopuri prognostice, un index Internaional Prognostic
specific pentru limfoame foliculare ar trebui determinat. Acesta este FLIPI: >4 situri ganglionare
implicate, creterea LDH, vrsta>60 ani, stadiile avansate 3-4, Hb<12g%.
147
Tratament:
Prima linie de tratament, stadiile I-II
La o mic proportie de pacienti cu stadii iniiale I-II, radioterapia cu 30-40Gy pe cmp intit sau
extensiv este tratamentul de elecie, cu un potential curativ nalt. La pacientii cu important
proliferare tumoral terapia sistemic, aa cum este ea indicat n stadiile avansate de boal, se
recomand a fi aplicat naintea radioterapiei.
Stadiile III-IV, inducie
La majoritatea pacientilor cu stadii avansate de boal III-IV nici o terpie curativ nu s-a stabilit
inc. In timp ce evolutia naturala a bolii este caracterizata de regresie spontana pn la 25% din
cazuri si variaz important de la caz la caz, chimioterapia ar trebui sa fie iniiat numai la apariia
simptomelor de boal, degradrii hematopoietice, bolii mediastinale sau progresiei rapide
limfomatoase. Dac se urmrete obinerea remisiunii complete sau a supravieuirii fr progresie
pe termen lung a bolii atunci ar trebui folosit Rituximabul in combinaie cu chimioterapia (CHOP,
CVP, scheme bazate pe analogi purinici: FC(M) sau bendamustin). Monoterapia cu anticorpi
(anticorpi monoclonali rituximab, radioimunoterapie) sau terapia unic cu ageni alkilani rmn o
alternativ la pacienii profil de risc sczut sau cu contraindicaii pentru imuno-chimioterapie
intensiv.
Stadiile III-IV, consolidare
Meta-analizele sugereaza ca terapia de ntretinere cu interferon are un beneficiu limitat care ar
trebui pus in balan cu toxicitatea acestuia. Terapia de ntreinere cu Rituximab este n mod
curent testat ca terapie de prim linie. Consolidarea folosind radioimunoterapie dup
chimioterapie prelungete supravieuirea fr progresie, dar beneficiile folosirii acesteia dup
combinarea Rituximabului cu chimioterapia nu au fost nc stabilite. Radiochimioterapia
mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem prelungete supravieuirea fr
progresie, dar este in curs de investigaie ca terapie de prim linie.
Boala refractara
Biopsia repetat este recomandat pentru a exclude o transformare intr-un limfom agresiv.
Modul in care se alege tratamentul de salvare depinde de ct de eficace au fost schemele
anterioare de tratament .In recderile incipiente (<12 luni) este de preferat folosirea unei scheme
de tratament non cross-resistant ( Fludarabina dupa CHOP). Rituximabul ar trebui s fie adugat
doar dac schema anterioar cu anticopri monoclonali s-a soldat cu o remisiune >12 luni. Terapia
de ntretinere cu Rituximab este net favorabila din punctul de vedere al efectelor secundare si
prelungeste supravietuirea fr progresie cu o tendin importanta n a imbunatati supravietuirea
global in boal refractar chiar dup inducia cu anticorpi monoclonali. Consolidarea
mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem prelungese supravieuirea fara
progresie, dar rolul su ar trebui redefinit n era Rituximabului. Radio imunoterapia ( preferabil ca
si consolidare) si transplantul autolog de celule stem potential curativ ( optional cu conditionare cu
doze scazute) ar trebui s se pun in discutie n bolile refractare.
Evaluarea raspunsului: Teste radiologice potrivite ar trebui s fie efectuate la jumtatea i dup
terminarea chimioterapiei. Pacienii cu rspuns insuficient sau fr rspuns ar trebui s fie evaluati
pentru regimuri de salvare incipiente.
148
Monitorizare:
Anamneza si examenul obiectiv la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 4-6 luni
suplimentare pentru 3 ani i, ulterior, o dat pe an, cu o atenie deosebit la transformare i
la neoplazii secundare, inclusiv leucemie.
Hemoleucograma si biochimia de rutin, la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi doar ca
necesitate pentru evaluarea simptomelor suspecte.
Evaluarea funciei tiroidiene la pacienii cu iradiere in zona gtului, de la 1, 2 i 5 ani.
Minime examene radiologice sau ecografice sau la fiecare 6 luni timp de 2 ani i, ulterior,
anual.
MRD screening pot fi efectuate n cadrul studiilor clinice, dar nu ar trebui s ghideze
strategiile terapeutice.
Bibliografie
1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index.
Blood (2004) 104:12581265.[Abstract/Free Full Text]
2. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J, et al. The Follicular Lymphoma International
Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced
stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of
Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) with respect to treatment
outcome. Blood (2006) 108:15041508.[Abstract/Free Full Text]
3. Dave SS, Wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on
molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med (2004) 351:2159
2169.[Abstract/Free Full Text]
4. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J
Clin Oncol (2007) 25:579586.[Abstract/Free Full Text]
5. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular
lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin
Oncol (1996) 14:12821290.[Abstract/Free Full Text]
6. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as
first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood (2005) 105:1417
1423.[Abstract/Free Full Text]
7. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line therapy with Rituximab added to the
combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly
improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to
CHOP aloneresults of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma
Study Group (GLSG). Blood (2005) 106:37253732.[Abstract/Free Full Text]
8. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with
follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared
with the standard weekly x4 schedule. Blood (2004) 103:44164423.[Abstract/Free Full Text]
149
9. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival
and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European
CUP trial. J Clin Oncol (2003) 21:39183927.[Abstract/Free Full Text]
10. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III randomized study of consolidation
therapy with 90Y-Ibritumomab Tiuxetan after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin
Oncol (2008) 26:51565164.[Abstract/Free Full Text]
11. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C, et al. Results of a national consensus workshop:
therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann
Hematol (2007) 86:8187.[CrossRef][ISI][Medline]
12. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of
relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab
during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood (2006)
108:32953301.[Abstract/Free Full Text]
13. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a
significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab,
fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory
follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German
Low
Grade
Lymphoma
Study
Group
(GLSG).
Blood
(2006)
108:4003
4008.[Abstract/Free Full Text]
150
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Iunie 2002, ultima actualizare Septembrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii79ii80.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121iv122, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp149
Inciden
Pentru anul 2002, incidena carcinomului epidermoid al capului i gtului (SCCHN) n
Europa a fost 36/100.000 la populaia masculin i 7/100.000 la populaia feminin, iar
mortalitatea a fost 18 i respectiv 3/100.000.
Peste 90% din neoplasmele capului i gtului sunt carcinoame epidermoide.
Diagnostic
Diagnosticul patologic ar trebui stabilit prin biopsie i raportat conform clasificrii WHO.
Stadializare i evaluarea riscului
Investigaiile de rutin folosire pentru stadializare includ examinare fizic, radiografie
toracic, endoscopie ORL i evaluare TC/IRM a capului i gtului. Pentru excluderea metastazelor
ar trebui efectuat o tomografie computerizat toracic. Rolul FDG-PET ca metod de stadializare
este n curs de investigare.
Carcinomul epidermoid al capului i gtului ar trebui stadializat conform sistemului TNM,
folosind categoriile prezentate n Tabelul 1.
Tumorile T4 sunt submprite n T4a (rezecabile) i T4b (nerezecabile). Ca urmare, stadiul
IV este submprit n stadiile IVa i IVb, iar stadiul IVc semnific prezena bolii metastatice.
Tabelul 1. Categoriile TNM pentru carcinomul epidermoid al capului i gtului.
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV
T1, N0, M0
T2, N0, M0
T3, N0, M0
T1-3, N1, M0
T4, N0-1, M0
Orice T, N2-3, M0
Orice T, orice N, M1
151
Strategie terapeutic
n toate situaiile strategia terapeutic ar trebui stabilit n cadrul unei echipe
multidisciplinare. Starea de nutriie a pacientului trebuie corectat i meninut la un nivel adecvat.
Se recomand corectarea problemelor stomatologice nainte de iniierea radioterapiei.
Alegerea tratamentului depinde de localizarea i extensia tumorii primare. Cazurile rare de
carcinom epidermoid cu originea la nivelul sinusurilor paranazale i nazofaringelui sunt de obicei
excluse din studiile clinice, astfel nct pentru aceste situaii recomandrile prezentate aici nu se
aplic.
n stadiile precoce (I-II) se poate face intervenie chirurgical conservatoare sau
radioterapie (iradiere extern sau brahiterapie), cele dou metode avnd eficacitate similar n
ceea ce privete controlul locoregional al bolii. Comparaia este ns bazat numai pe studii
retrospective, deoarece nu au fost conduse studii clinice randomizate care s evalueze acest
aspect. Cnd este posibil, ar trebui folosit radioterapia conformaional 3D i/sau radioterapia cu
modularea intensitii (IMRT).
Opiunile terapeutice standard pentru tumorile stadiul III i IV sunt: intervenie chirurgical
(cu reconstrucie) i radioterapie postoperatorie, iar la pacienii cu risc crescut (extensie
extracapsular a tumorii i/sau rezecie R1) se recomand chimioradioterapie adjuvant folosind
numai monochimioterapie cu cisplatin [I, A]. Totui, la pacienii cu tumori operabile la care se
anticipeaz un rezultat funcional postoperatoriu inadecvat, este preferabil tratamentul prin
chimioradioterapie combinat. La pacienii cu tumori nerezecabile tratamentul standard est
chimioradioterapia concomitent [I, A]. Comparativ cu radioterapia singur, s-a demonstrat c
efectuarea radioterapiei concomitent cu administrarea de cetuximab conduce la creterea ratei de
rspuns, a intervalului fr progresia bolii i a supravieuirii [I, A].
Introducerea combinaiilor de tip taxan/derivat de platin, care s-au dovedit superioare
combinaiilor fluorouracil/derivat de platin (PF) la pacienii cu boal locoregional avansat, a
condus la reconsiderarea rolului chimioterapiei neoadjuvante [I, A]. n prezent ns acest tratament
nu este considerat standard la pacienii cu boal avansat.
La pacienii cu tumori avansate ale laringelui i hipofaringelui, care iniial necesit
laringectomie total, folosirea chimioterapiei neoadjuvante urmat de radioterapie n caz de
rspuns permite uneori evitarea interveniei radicale [I, A]. Aceast strategie terapeutic nu
afecteaz negativ intervalul liber de boal sau supravieuirea, dar pacienii tratai astfel par a avea
o tendin nesemnificativ de cretere a ratei de recuren locoregional i de scdere a ratei de
recidiv la distan (metastaze) [I, A]. Un studiu clinic randomizat a artat c folosirea
chimioradioterapiei concomitente crete rata de conservare a laringelui. Acest rezultat nu s-a
asociat ns cu creterea supravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant urmat de
iradiere la pacienii care au rspuns, sau cu radioterapia singur [I, A].
Tratamentul recurenelor locale, regionale, sau metastatice
n cazuri selectate de recuren localizat, se poate lua n considerare reintervenia
chirurgical (dac rezecia este posibil) sau repetarea radioterapiei. Pentru majoritatea
pacienilor opiunea standard este chimioterapia paliativ. Tratamentul acceptat const n
administrarea sptmnal de metotrexat [I, B]. Dei asocierile chimioterapice (cisplatin, 5fluorouracil, sau taxani) produc rate de rspuns mai mari i cresc timpul pn la progresia bolii
comparativ cu metotrexatul n monochimioterapie, nu a fost demonstrat o cretere a supravieuirii
[II, B]. Un studiu recent care a inclus pacieni crora nu li s-a putut administra tratament local a
artat c asocierea cetuximabului la combinaia cisplatin/carboplatin + 5-fluorouracil conduce la
creterea supravieuirii [I, A].
152
Monitorizare
n funcie de metoda imagistic folosit pentru evaluarea iniial, rspunsul la tratament ar
trebui documentat prin efectuarea unei TC/IRM a capului i gtului. Scopul monitorizrii este
detectarea precoce a recurenelor loco-regionale i a tumorilor secundare potenial curabile.
Alturi de evaluarea imagistic, n cursul monitorizrii trebuie efectuat i examinarea fizic a
pacientului. Cnd rezultatele investigaiilor imagistice sunt incerte poate fi util folosirea FDG-PET,
n special la pacienii tratai cu chimioradioterapie combinat. n aceste situaii valoarea predictiv
negativ a metodei este mai mare dect valoarea predictiv pozitiv. n cursul monitorizrii trebuie
acordat atenie deosebit tratamentului complicaiilor terapeutice, cum ar fi tulburrile de
deglutiie i cele respiratorii. Se pot face i radiografii toracice. La pacienii iradiai la nivelul gtului
se recomand evaluarea funciei tiroidiene (dozarea TSH) dup 1, 2 i 5 ani de la finalizarea
tratamentului.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Bibliografie
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and
Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press 2004.
2. Pignon JP, Le Maitre A, Bourhis J et al. Metanalysis of chemotherapy in head and neck cancer
(MACH-NC): an update. Int J Radiat Oncol Biol Physics 69; 2 (Suppl): S112S114.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA et al. Postoperative concurrent radiotherapy and
chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;
350: 19371944.
4. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M et al. Postoperative irradiation with or without concomitant
chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 19451952.
5. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ
preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 20912098.
6. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil
and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the
head and neck: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1992; 10: 12451251.
7. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma
of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567578.
8. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J et al. Phase III study comparing cisplatin plus
fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by
chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 86368645.
9. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel
in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 17051715.
153
10. Vermorken JB, Remener E, van Herpen C et al. Cisplatin, fluorouracil and docetaxel in
unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 16951704.
11. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head
and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: 11161127.
154
Cancerul nazofaringian
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare
A. T. C. Chan1 & E. Felip2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, Chinese University, Hong Kong;
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Septembrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii81ii82.
Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv123iv125, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp150
Inciden
n Europa, incidena standardizat n funcie de vrst (exprimat la 100.000) a cancerului
nazofaringian (NPC) este cuprins ntre 0,1 i 2,2. n zonele endemice, precum regiunea sudic a
Chinei, incidena este mult mai mare, ajungnd la 26,9. La populaiile din bazinul mediteranean
incidena este intermediar.
Diagnostic
Diagnosticul definitiv se stabilete dup biopsierea endoscopic a tumorii nazofaringiene
primare. Subtipul histologic ar trebui raportat conform clasificrii WHO.
Stadializare i evaluarea riscului
NPC se stadializeaz n conformitate cu sistemul creat de Uniunea Internaional mpotriva
Cancerului (UICC) i Comitetul Central American pentru Cancer (AJCC), prezentat n Tabelul 1.
Tabelul 1. Ediia a asea (2002) a sistemului UICC/AJCC pentru stadializarea NPC.
Tumora nazofaringian
primar (T)
T1
T2
T2a
T2b
T3
T4
Limfoganglionii regionali
(N)
N1
N2
N3
Metastazele (M)
M0
M1
Grupare pe stadii
Stadiul 0
Stadiul I
Stadiul IIA
Stadiul IIB
Stadiul III
Stadiul IVA
Stadiul IVB
Stadiul IVC
Nu exist metastaze
Exist metastaze
T in situ
T1
T2a
T2b
T1, T2a, T2b
T3
T1, T2, T3
T4
Orice T
Orice T
N0
N0
N0
N0
N1
N0, N1
N2
N0, N1, N2
N3
Orice N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Monitorizare
Monitorizarea pacienilor const n examinarea periodic a nazofaringelui i gtului,
evaluarea funcional a nervilor cranieni i efectuarea de investigaii n funcie de simptomatologie
pentru a identifica eventualele metastaze. La pacienii iradiai la nivelul gtului se recomand i
evaluarea funciei tiroidiene.
Tratamentul recurenelor locale sau metastatice
Recurenele locale de mici dimensiuni sunt potenial curabile, principala problem fiind
alegerea tratamentului optim (nazofaringectomie, brahiterapie, radiochirurgie, radioterapie
stereotactic, radioterapie cu modularea intensitii, sau asocierea dintre tratamentul chirurgical i
radioterapie, cu sau fr chimioterapie concomitent). Deciziile terapeutice sunt individualizate,
lundu-se n considerare volumul, localizarea i extensia tumorii recurente [III, B].
Recurenele regionale rezecabile se trateaz prin excizie radical [III, B].
n caz de NPC metastatic, la pacienii cu status de performan bun ar trebui luat n
considerare chimioterapia paliativ. Ca tratament de prim linie se folosesc de obicei regimuri pe
baz de sruri de platin/5-fluorouracil. Ali ageni eficace sunt paclitaxel, docetaxel, gemcitabin,
capecitabin, irinotecan, vinorelbin, ifosfamid, doxorubicin i oxaliplatin; acetia pot fi utilizai
ca monochimioterapie sau n combinaii [III, C].
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO).
Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate
adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.
Autorii coordonatori ai Grupului de Lucru la Recomandrile ESMO: A. T. C. Chan, E. P. Hui,
S. F. Leung, Department of Clinical Oncology, State Key Laboratory in Oncology in South China,
Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, Prince of Wales Hospital, The
Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, Peoples Republic of China.
Bibliografie
1. Curado MP, Edwards B, Shin HR et al. (eds). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. IX.
IARC Scientific Publications No. 160. Lyon: IARC 2007.
2. Shanmugaratnam K, Sobin LH. The World Health Organization histological classification of
tumours of the upper respiratory tract and ear. A commentary on the second edition. Cancer 1993;
71: 26892697.
3. Lo YM, Chan LY, Lo KW et al. Quantitative analysis of cell-free EpsteinBarr virus DNA in
plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 11881191.
4. Chan AT, Lo YM, Zee B et al. Plasma EpsteinBarr virus DNA and residual disease after
radiotherapy for undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614
1619.
5. Leung SF, Zee B, Ma BB et al. Plasma EpsteinBarr viral deoxyribonucleic acid quantitation
complements TNM staging in nasopharyngeal carcinoma prognostication. J Clin Oncol 2006; 34:
54145418.
157
158
Gliomul malign
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare
R. Stupp1 & F. Roila2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962
Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare octombrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii83ii85.
Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv126iv128, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp151
Inciden
Incidena gliomului malign este 5/100.000. Acest tip de tumor poate aprea la orice
vrst, incidena maxim fiind n decadele a cincia i a asea de via.
Diagnostic
Categoria gliom malign include glioblastomul (WHO grad IV), astrocitomul anaplazic (WHO
grad III), oligoastrocitomul mixt anaplazic (WHO grad III) i oligodendrogliomul anaplazic (WHO
grad III). Diagnosticul se stabilete dup biopsie sau rezecie tumoral, conform clasificrii
revizuite elaborat de WHO. Prognosticul depinde de subtipul histologic i de gradul de
difereniere. Glioblastomul are cel mai rezervat prognostic, n timp ce oligodendrogliomul pur are
prognostic mai bun i rspunde mai bine la tratament. Oligoastrocitomul mixt anaplazic i
astrocitomul anaplazic au prognostic intermediar.
Markeri moleculari
Se pare c pierderea de material genetic de la nivelul cromozomului 1p/19q [pierderea strii
de heterozigot (LOH = loss of heterozygosity) 1p/19q], descoperit recent a fi cauzat de o
translocaie cromozomial, este un factor predictiv pentru obinerea rspunsului la chimioterapie.
Aceast mutaie corespunde ns unui tip tumoral cu evoluie natural prelungit indiferent de
tratamentului administrat, iar responsivitatea la tratamentul citostatic se poate datora cu corelaiei
strnse cu metilarea promotorului genei care codific metil-guanin metil transferaza (MGMT).
Identificarea LOH 1p/19q contribuie la susinerea diagnosticului de oligodendrogliom.
Inactivarea epigenetic prin metilare a promotorului genei MGMT indic incapacitatea
parial a celulelor tumorale de a repara leziunile ADN produse de chimioterapie. Studii
retrospective au indicat o corelaie strns a acestei modificri cu rspunsul la tratamentul cu
ageni alchilani [II, B]. Ca alternativ a fost propus evaluarea expresiei MGMT prin
imunohistochimie, dar aceast metod nu este standardizat i reproductibil, iar rezultatul
determinrii nu se coreleaz cu rspunsul la tratament [III, C]. n absena unor tratamente
alternative i a repercusiunilor clinice, determinarea de rutin a MGMT nu face parte din strategia
terapeutic [V, D].
159
162
15. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the
incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly
diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008; 26: 21922197.
16. Brandsma D, Stalpers L, Taal W et al. Clinical features, mechanisms, and management of
pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453461.
17. van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and
vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed
anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for
Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 27152722.
18. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy
compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup
Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 27072714.
19. Wick W, Weller M. for the Neurooncology Working Group of the German Cancer Society.
Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHOgrade III with PCV or temozolomide: NOA-04. Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol. 26. 2008 LBA
2007.
20. Jaeckle KA, Ballman KV, Rao RD et al. Current strategies in treatment of oligodendroglioma:
evolution of molecular signatures of response. J Clin Oncol 2006; 24: 12461252.
21. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of first-line chemotherapy
with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research
and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003; 21: 25252528.
22. Yung WK, Albright RE, Olson J et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in
patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588593.
23. Brandes AA, Tosoni A, Basso U et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus
carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a
phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). J Clin Oncol
2004; 22: 47274734.
24. Cloughesy T, Prados M, Wen P et al. A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of
the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month
progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (GBM). Proc Am
Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26 abstr 2010b.
25. Dresemann G, Mark Rosenthal M, Klaus Ho ffken K et al. Imatinib plus hydroyurea versus
hydroxyurea monotherapy in progressive glioblastomaan international open label randomised
phase III study (AMBROSIA-study). Neuro-Oncology 2007; 9: 519 abstr MA-17.
26. van den Bent M, Brandes A, Rampling R et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) versus
temozolomide (TMZ) or BCNU in recurrent glioblastoma multiforme: EORTC 26034. ASCO Ann
Meet Proc Part I. J Clin Oncol. 25. 2007; 76SAbstr 2004.
27. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase II
studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 12771280.
163
28. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma
patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572.
164
Incidena
Incidena melanomului malign variaz de la 3-5/100000/an n rile Mediteraneene la 1220/100000 n rile Nordice. Rata mortalitii este de 2/100000/an pentru femei i 3/100000/an
pentru brbai cu o mic variaie geografic. Mortalitatea prin melanom la brbai s-a dublat n
ultimii 25 de ani, timp n care a aprut o tendin de declin al incidenei i mortalitii n rile
nordice cu risc crescut combinat cu o cretere continu n Europa de Sud [1]. Expunerea
crescut la radiaii ultraviolete-B a unei populaii cu predispoziie genetic pare responsabil de
creterea continu a incidenei n ultimele decade [2].
Diagnostic
Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogen,
dinamic (dinamic a coloritului, elevaiei sau mrimii) (regula ABCD, Assymetry, Border, Color,
Dynamics) [3]. Astzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B].
Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizional pe toat grosimea, cu o mic margine n jurul
leziunii. Dermoscopia efectuat de un examinator cu experien poate mbunti acurateea
diagnostic.
E obligatoriu ca procesarea fie fcut ntr-un serviciu anatomopatologic cu experien.
Raportul histologic trebuie s urmeze clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i
include grosimea maxim n milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezena
ulceraiei, prezena i extinderea regresiei i aspectul marginilor chirurgicale (dac sunt libere de
tumor).
Stadializare
Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenie special asupra altor leziuni cutanate
pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor n-tranzit i semnelor i simptomelor
sugestive pentru metastazele n ganglionii limfatici regionali i sistemice.
n melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaii. n
stadiile mai mari, pentru o stadializare corect sunt recomandate metode de diagnostic imagistic
ale bazinului ganglionar, i pentru torace/abdomen/ pelvis.
Sistemul de clasificare de elecie este versiunea revzut a American Joint Comittee on Cancer
(AJCC) de stadializare i clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi
microscopic [5].
Tratamentul bolii localizate
Este recomandat excizia larg a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5
cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow pn la 2 mm i 2
cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificri pentru pstrarea funciei n
melanoamele degetelor i clcielor, sau ale urechii.
Limfadenectomia electiv de rutin sau iradierea electiv a ganglionilor limfatici regionali nu este
recomandat [II, B].
Biopsia ganglionului santinel n melanomul cu o grosime >1mm ofer o informaie de stadializare
de mai mare acuratee, n special pentru leziunile de grosime intermediar (1-4 mm) dar nu are
valoare terapeutic ntruct nu a adus i un beneficiu de supravieuire global. Poate fi urmat de
165
ndeprtarea complet a ganglionilor limfatici regionali, dac ganglionul santinel a fost gsit
pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totui, aceast procedur nu are un efect dovedit asupra
supravieuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinel va fi efectuat doar de echipe antrenate
n centre cu experien, lund n considerare morbiditatea potenial versus beneficiu.
Nu exist n prezent o terapie adjuvant general acceptat pentru pacienii cu melanom malign cu
risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorit absenei unui
beneficiu consistent, semnificativ de supravieuire global al oricrei forme de terapie, nrolarea
pacienilor n studii clinice va fi ncurajat. Imunoterapia adjuvant cu interferon alfa (IFN-alfa)
duce la o prelungire semnificativ a supravieuirii fr semne de boal n unele, dar nu n toate
studiile randomizate. Cteva studii independente pe scar larg utiliznd doze intermediare (sau
interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieuirii fr semne de boal i fr
metastaze la distan la pacieni cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienii
cu ganglioni excizai cu interesare macroscopic (N1b) este de preferin aplicat n contextul
studiilor clinice randomizate n centre specializate.
Chimioterapia adjuvant, extractele de vsc, viscum album, i terapiile hormonale nu sunt
benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvant cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea
tumoral i imunochimioterapia sunt experimentale i nu sunt recomandate n afara unor studii
clinice controlate.
Radioterapia pentru control tumoral local va fi luat n considerare n caz de margini de rezecie
inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecii R1 ale metastazelor de melanom
cnd re-excizia nu este fezabil [B].
Tratamentul bolii metastatice locoregionale
n cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicat ndeprtarea
chirurgical, care s includ i regiunea ganglionar nconjurtoare; excizia limitat la ganglionii
invadai nu este suficient [14]. Intervenia chirurgical este de asemenea recomandat n cazul
unei metastaze izolate ntr-un organ parenchimatos, inclusiv n sistemul nervos central. Totui,
nainte de iniierea unor tratamente adiionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare
investigaii detaliate de stadializare, incluznd tehnici ca tomografia computerizat (CT) sau
tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezena altor
metastaze [3] [B].
Metastazele n transit nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fr alte
metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolat a membrului, folosind de exemplu melfalan i factorul
de necroz tumoral [II-III, C]. Totui, un asemenea tratament implic chirurgie major i trebuie
restricionat la cteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizat n loc [V,D], dei nu
exist date care s arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinic.
Terapia adjuvant sistemic dup rezecia complet aa cum a fost menionat mai sus.
Tabel 1.
AJCC TNM
IA
IB
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
N2 = 2-3 ganglioni
U+, N1a = 1 ganglion limfatic
microscopic +/
N2 = 2-3 ganglioni
U+, N1b = 1 ganglion limfatic
macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni
U- or U+, N3 4 ganglioni, satelii
sau metastaze n tranzit
M1a = metastaze ganglionare cu
LDH normal, cutanate la distan,
metastaze subcutanate cu LDH
normal
M1b = metastaze pulmonare cu LDH
normal
M1c = LDH crescut i/sau orice
metastaze viscerale nonpulmonare
INTRODUCERE
Urmatoarele recomandri sunt valabile pentru sarcoamele de tip adult ale esuturilor moi
dezvoltate la nivelul membrelor si a trunchiului superficial. Recomandrile pentru sarcoamele
retroperitoneale, fibromatoza de tip desmoid si sarcoamele uterine sunt tratate separat la sfritul
capitolului, menionndu-se aspectele specifice prin care acestea difer de sarcoamele de esuturi
moi mai frecvente. Principiile fundamentale de diagnostic si tratament sunt aplicabile tuturor
sarcoamelor de esturi moi, inclusiv celor mai rare forme de prezentare (tumori stromale
gastrointestinale, sarcoame ale capului si gtului), care, din acest motiv, nu vor mai fi tratate
separat. Anumite tipuri histologice merita insa o abordare separata, care nu poate fi realizata aici,
avnd in vedere obiectivul
acestor recomandari. Tumorile Ewing extrascheletale,
rabdomiosarcomul embrionar si cel alveolar vor fi acoperite n alte recomandri clinice ESMO, ele
necesitnd abordari complet diferite. Aceleai considerente se aplic si in cazul GIST-urilor.
169
INCIDENA
Sarcoamele de tip adult ale esuturilor moi sunt tumori rare, cu o inciden de aproximativ
4/100.000/an n Europa.
DIAGNOSTIC
Abordarea standard pentru diagnostic const n multiple puncii biopsii histologice(de tip coreneedle). Totusi, o biopsie excizional poate reprezenta cea mai practic opiune pentru tumorile
superficiale mai mici de 5cm. O biopsie deschis poate in fi ,in cazuri selectionate, optiunea
corecta. Biopsia trebuie efectuata de un chirurg cu experient in domeniu, dupa discutia prealabila
cu radiologul. Ea ar trebui planificat astfel inct traiectul de biopsie si cicatricea s poat fi
excizata la interventia chirurgicala definitiv si trbuie precedat de examene imagistice (RMN cu
substan de contrast fiind metoda de elecie pentru tumorile de membre si superficiale ale
trunchiului).
Diagnosticul histologic trebuie fcut conform clasificrii Organizaei Mondiale a Sntii.
Gradul de malignitate (G) trebuie stabilit n toate cazurile n care este posibil. n Europa este folosit
de obicei sistemul de grading al Federaiei Naionale a Centrelor de Lupt mpotriva Cancerului,
care distinge trei grade de malignitate. O puncie biopsie poate subestima gradul de malignitate;
atunci cnd tratamentul preoperator reprezint o opiune, examenele imagistice pot oferi
clinicianului informatii utile in estimarea gradului de malignitate. Diagnosticul anatomo-patologic se
bazeaz pe histologie si imunohistochimie. Acesta ar trebui completat cu histologie moleculara
(FISH, RT-PCR), efectuate ntr-un laborator cu program extern de verificare a calitii (mai ales
atunci cnd forma histologica este rar intalnita sau diagnosticul histologic este in dubiu). Piesa
trebuie fixat cu formol (fixarea cu soluie Bouin ar trebui evitat, aceasta putnd diminua
fezabilitatea analizei moleculare). Colectarea mostrelor de esut congelate sau a amprentelor
tumorale este ncurajat, deoarece pot aprea noi metode de analiz histopatologic, ce ar putea
fi utilizate n folosul pacientului. Trebuie obtinut consimmntul informat al pacientului pentru
stocarea probelor in vederea analizei ulterioare i al cercetrii, acolo unde legislaia i ghidurile
naionale o permit.
Localizarea, dimensiunile i adncimea tumorii (n raport cu fascia muscular) ar trebui notate,
ele avand, alturi de gradul de malignitate, valoare prognostic,.
STADIALIZARE I EVALUAREA RISCULUI
Examenul histopatologic trebuie s includ o descriere adecvat a limitelor de rezecie
(statusul marginilor marcate cu cerneal si distana dintre tumor si cea mai apropiat margine
marcata cu cerneala). Aceasta permite evaluarea statusului marginilor (daca marginea este
intralezionala, minima sau larga si distanta de tesuturile din jur). Evaluarea histopatologic trebuie
realizat in colaborare cu chirurgul.
Protocolul operator trebuie s furnizeze detalii legate de inteventia chirurgicala, cu privire la o
posibil inseminare tumoral (ex. Trebuie sa mentioneze dac tumora a fost deschisa, etc.).
Dac pacientul a urmat tratament preoperator, raportul histopatologic trebuie s includ o
evaluare a rspunsului tumoral. Totusi, spre deosebire de osteosarcom i tumorile Ewing, in
prezent nu dispunem de un sistem de evaluare validat. Nu afost stabilit un procent de celule
reziduale viabile care sa aiba o valoare prognostica specifica. Aceasta depinde de mai muli
factori, incluznd prezena necrozei si sngerrii nelegate de tratament si de heterogenitatea
modificrilor post-terapeutice..O evaluare multidisciplinara (anatomopatolog si radiolog) este
recomandata.
O tomografie computerizat de torace este obligatorie n vederea stadializrii. In funcie de tipul
histologic si de alte aspecte clinice, stadializarea poate necesita si alte evaluari (ex. evaluarea
adenopatiilor regionale pentru sarcomul sinovial sau sarcomul epitelioid, CT-ul abdominal pentru
170
Boala extins
n cazul metastazelor pulmonare sincrone fara afectare extrapulmonar, tratamentul standard
este reprezentat de chimioterapie [IV,B]. Excizia metastazelor pulmonare complet rezecabile
trebuie propusa pacientilor, mai ales la cei chimioresponsivi. Cazurile cu metastazele pulmonare
metacrone rezecabile si cu extensie rezonabil sunt tratate prin excizia tuturor leziunilor vizibile
(standard de tratament) [IV,B]. Chimioterapia poate fi adugat ca opiune, innd seama de
factorii de prognostic (un interval scurt pn la recdere si un numar mare de leziuni sunt factori
de prognostic negativi, incurajnd introducerea chimioterapiei), desi nu exista inca o demonstratie
concludenta a beneficiului acestei abordari. Chimioterapia se administreaza de prefeinta
preoperator, pentru a evalua raspunsul terapeutic si asfel s permita modularea duratei
tratamentului.
172
173
Aceleai considerente se aplic i n cazul recidivelor. n cazul bolii irezecabile radioterapia, ILP
si terapia sistemic pot fi luate n consideraie, alturi de supraveghere [V,D]. Terapia sistemic
include: tratament hormonal (Tamoxifen, Toremifene, analogi de Gn-RH); antiinflamatorii
nesteroidiene; chimioterapia cu doze mici, precum methotrexat + vinblastin sau methotrexat +
vinorelbine; interferon n doze mici; imatinib; chmioterapia cu doze complete (scheme active n
sarcoame). Este recomandabil utilizarea tratamentelor mai puin toxice naintea celor cu
toxicitate mai ridicat, ntr-un tratament n trepte.
NOTE
Nivelurile de evidenta [I-V] si Gradul de recomandare [A-D] aa cum sunt utilizate de American
Society of Clinical Oncology sunt trecute n paranteze ptrate. Afirmaiile fara gradri sunt
considerate standarde de practic clinic de ctre experti i de Facultatea ESMO.
Aceste recomandri clinice le completeaz pe cele din 2008 n urma unui eveniment comun
organizat de ESMO n Lugano n octombrie 2007. Update-ul din 2009 si evenimentul precedent au
implicat aceeai experi din Comunitatea European a grupurilor de cercetare a sarcomului i din
unele centre de cercetare din afara Europei. Acest text reflect un consens intre acetia, dei
fiecare poate sa nu l considere in deplin acord cu propriile opinii.
Lista de consens
Paolo G. Casali, Milano, Italy (coordinating author); Jean-Yves Blay, Lyon, France (autor
coordinator).
Massimo Aglietta, Torino, Italy; Thor Alvegard, Lund, Sweden; Larry Baker, Ann Arbor, USA;
Robert Benjamin, Houston, USA; Martin Blackstein, Toronto, Canada; Sylvie Bonvalot, Paris,
France; Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece; Binh Bui, Bordeaux, France; Angela
Buonadonna, Aviano, Italy; Paola Collini, Milano, Italy; Alessandro Comandone, Torino, Italy;
Enrique de Alava, Salamanca, Spain; Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium; Angelo Paolo Dei
Tos, Treviso, Italy; George D. Demetri, Boston, USA; Palma Dileo, Milano, Italy; Mikael Eriksson,
Lund, Sweden; Andrea Ferrari, Milano, Italy; Stefano Ferrari, Bologna, Italy; Sergio Frustaci,
Aviano, Italy; Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain; Robert Grimer, Birmingham, UK;
Alessandro Gronchi, Milano, Italy; Federica Grosso, Milano, Italy; Pancras Hogendoorn, Leiden,
the Netherlands; Peter Hohenberger, Mannheim, Germany; Rolf Issels, Munich, Germany;
Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland; Heikki Joensuu, Helsinki, Finland; Lorenz Jost, Bruderholz,
Switzerland; Ian Judson, London, UK; Michael Leahy, London, UK; Serge Leyvraz, Lausanne,
Switzerland; Axel Le Cesne, Paris, France; Robert Maki, New York, USA; Javier Martin, Mallorca,
Spain; Joan Maurel, Barcelona, Spain; Pierre Meeus, Lyon, France; Michael Montemurro,
Lausanne, Switzerland; Patrizia Olmi, Milano, Italy; Shreyas Patel, Houston, USA; Piero Picci,
Bologna, Italy; Andres Poveda, Valencia, Spain; Peter Reichardt, Berlin, Germany; Martin H.
Robinson, Sheffield, UK; Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland; Marcus Schlemmer, Mnchen,
Germany; Patrick Schoffski, Leuven, Belgium; Stefan Sleijfer, Rotterdam, the Netherlands; Kirsten
Sundby Hall, Oslo, Norway; Elena Tamborini, Milano, Italy; Jonathan Trent, Houston, USA; Frits
Van Coevorden, Amsterdam, the Netherlands; Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium; Allan
Van Oosterom, Leuven, Belgium; Jaap Verweij, Rotterdam, the Netherlands; Eva Wardelmann,
Bonn, Germany; John Zalcberg, Melbourne, Australia.
BIBLIOGRAFIE
1. Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al. An intergroup phase III randomized study of
doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and
bone sarcomas. J Clin Oncol (1993) 11:12761285.[Abstract/Free Full Text]
175
176
15. Pastorino U, McCormack PM, Ginsberg RJ. A new staging proposal for pulmonary
metastases. The results of analysis of 5206 cases of resected pulmonary metastases. Chest Surg
Clin N Am (1998) 8:197202.[Medline]
16. Penel N, Bui BN, Bay JO, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable
angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol (2008) 26:52695274.[Abstract/Free Full Text]
17. Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F, et al. A systematic meta-analysis of randomized
controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer
(2008) 113:573581.[CrossRef][ISI][Medline] 18. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Adjuvant
chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: metaanalysis of individual
data. Lancet (1997) 350:16471654.[CrossRef][ISI][Medline]
OSTEOSARCOMUL
Recomandri clinice ESMO pentru diagnostic tratament i urmrire
S. Bielack1, D. Carrle2 & L. Jost3
On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1,2
Cooperative Osteosarcoma Study Group, Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Pediatrics 5 (Oncology, Hematology,
Immunology), Stuttgart, Germany;
3
Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland
Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii94ii96, 2008
doi:10.1093/annonc/mdn102
Incidena
Osteosarcomul este cel mai frecvent cancer osos (incidenta 2-3/ 1000 000/ an) . Incidena este
mai ridicata la adolescenti (8-11 / 1000 000 / an intre 15-19 ani) , unde reprezinta > 10% din toate
cancerele solide. Raportul femei / barbati este aproximativ 1.4 . De obicei ia nastere din metafiza
oaselor lungi , cel mai frecvent n jurul genunchiului. Implicarea scheletului axial sau a oaselor
cranio-faciale este observat in primul rand la adulti. In jur de 30% apare dupa 40 ani, iradierea
sau boala Paget in antecedente sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta aceast boal.
Diagnostic
Semnele si simptomele tipice sunt : pusee dureroase mai ales in repaus si in timpul noptii, urmate
de inflamatie (umfltura) local , limitarea micrilor articulaiei i imagini tipice pe radiografie.
Diagnosticul definitiv necesit examenul histologic al tumorii , care poate fi obtinut cu ajutorul
trocartului Jamshidi sau prin biopsie deschisa. Pacientii la care se suspicioneaza acest
diagnostic ar trebui indrumati catre centre specializate in tratamentul sarcoamelor osoase inainte
de biopsie, din cauza ca o tehnica necorespunzatoare de efectuare a biopsiei poate compromite
irevocabil sansele de a salva membrul respectiv sau chiar curabilitatea.
Prin definitie , populatia de celule maligne trebuie sa produca osteoid pentru a putea fi clasificata
ca osteosarcom.
Osteosarcoamele conventionale (tipice) , cu grad inalt de malignitate , reprezinta 80-90% din toate
osteosarcoamele. Cele mai frecvente subtipuri sunt: osteoblastic, condroblastic si fibroblastic.
Subtipuri mai rare sunt intalnite in sindroame neoplazice genetice. Se recomanda confirmarea
diagnosticului de catre un patolog cu experienta in tumori osoase.
177
chimioterapie implic chimioterapicele mai sus mentionate , de obicei pe o perioad de 6-12 luni.
Folosirea factorilor de cretere pentru a putea administra doze maximale de chimioterapice nu
pare sa creasca supravietuirea. Toxicitatea potentiala a dozelor mari de metotrexat necesita
aderenta la recomandari specifice a respectivelor protocoale. Majoritatea protocoalelor includ o
perioada de chimioterapie preopratorie, desi nu s-a dovedit ca ar creste supreavietuirea mai mult
decat in cazul chimioterapiei postoperatorii exclusive. Cu toate acestea, raspunsul histologic la
chimioterapia preoperatorie ofera informatii prognostice importante. Trialurile prospective curente
evalueaza daca schimbarea chimioterapiei postoperatorii la pacientii care nu raspund bine la
chimioterapie modifica supravietuirea . Pana in prezent beneficiul unei asemenea abordari
ramane sa fie demonstrat.
Principiile tratamentului multimodal au fost generate de copii , adolescenti si adulti tineri cu
osteosarcom de grad inalt, dar si de adulti cu vrste pana la 60 ani sau de variante rare de
osteosarcom de grad nalt ca osteosarcoamele extraosoase. Osteosarcoamele de grad sczut
centrale sau periostale sunt variante cu potential malign mai scazut ce pot fi tratate doar
chirurgical. Rolul exact al chimioterapiei nu a fost definit pentru sarcoamele periostale sau craniofaciale, dar n funtie de experienta clinic , se efectueaz n cazul osteosarcoamelor craniofaciale
agresive.
Boala metastatic i recurenele
Tratamentul curativ in cazul osteosarcmului metastatic este similar sau chiar identic cu cel pentru
boala localizata, la care se adauga obligatoriu rezectia tuturor metastazelor, de obicei prin
toracotomie exploratorie incluzand palaprea ulmonului. Aproximativ 30% din pacientii cu boala
metastatica in momentul diagnosticului si >40% din cei ce au obtinut o remisie chirurgicala
completa devin suprevietuitori de lunga durata.
Tratamentul pentru boala recurent este n primul rnd chirurgical. Prognosticul este slab, cu o
supravietuire de lung durat post recuren <20%. Trebuie incercat rezectia tuturor
metastazelor , pentru ca altfel boala este invariabil fatal, in timp ce mai mult de o treime din
pacientii cu remisie chirurgicala secundara supravietuiesc >5 ani. Chiar si pacientii cu recidive
multiple pot fi vindecai atata timp ct recidivele sunt operabile, toracotomiile repetate fiind
justificate.
In general, CT-ul tinde s subestimeze numarul metastazelor pulmonare si chiar sa nu detecteze
invazia controlaterala in cazul pacienilor cu aparente metastaze pulmonare
unilaterale.
Explorarea bilateral prin toracotomie deschis, incluznd palparea ambilor plmni, este de
elecie.
Rolul chimioterapie de linia a doua pentru osteosarcom recurent este mult mai putin bine definita
decat chirurgia si deci, nu exista un regim standard acceptat. In cele mai mari dou serii
raportate, chimioterapia de linia a doua pare a fi corelat cu o prelungire a supravieuirii limitat
n cazul pacientlor cu boal metastatic recurent inoperabil, in timp ce o corelatie pozitiv pare
a fi n cazul bolii recurente operabile, ins doar n unul din cele dou serii.
Radioterapia, in cazul localizrilor inoperabile, poate fi indicat cu scop paliativ si poate fi asociat
cu o prelungire limitat a supravietuirii.
Evaluarea rspunsului
Cea mai bun metoda radiologic folosita pentru stadializarea local ar trebui repetata dupa
chimioterapia paliativ sau neoadjuvant si dupa terapia local definitiva. Rezonana magnetic
poate oferi cea mai exacta evaluare a rspunsului la tratament. In cazul chimioterapiei adjuvante
rspunsul histologic ar trebui evaluat n piesa de rezecte. Gradul de necroz ofer informaii
prognostice.
179
Urmarirea (follow-up)
Nu exista studii randomizate in ceea ce priveste frecventa si complexitatea investigatiilor in cazul
pacientilor ce nu au fost inclusi intr-un protocol. Intervalele de urmarire recomandate in trialurile
multinationale curente sunt intre 6 saptamani si 3 luni in primii 1-2 ani de la diagnostic , la 2-4 luni
in urmatorii 3-4 ani , la 6 luni in anii 5-10 si la 6-12 luni dupa 10 ani. Fiecare vizita trebuie sa
includa o examinare fizica si o radiografie de torace. Radiografia tumorii primare trebuie efectuata
la fiecare 4 luni in primii 4 ani . Metastaze pot apare si la mai mult de 10 ani de la diagnostic ,
motiv pentru care nu exista un termen limita al supreavegherii bolii.
Tratamentul multimodal al osteosarcomului poate fi asociat cu alterari permanente ale functiilor
cardiace, renale , auditive si reproductive, probleme ortopedice si alte efecte terdive inclusiv
neoplasme secundare , astfel incat investigatii adecvate trebuie incluse in protocolul de urmarire
al acestor bolnavi.
Bibliografie
1.Stiller CA, Craft AW, Corazziari I. Survival of children with bone sarcoma in
Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2001; 37:
760766.
2. Arndt CA, Crist WM. Common musculoskeletal tumors of childhood and
adolescence. N Engl J Med 1999; 341: 342352.
3. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO classification of tumours. Pathology
and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press 2002.
4. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of
musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 1980; 153: 106120.
5. Sobin LH, Wittekind C. UICC TNM Classification of malignant tumors, 6th Edition.
New York: Wiley 2002.
6. Bielack SS, Machatschek JN, Flege S, Ju rgens H. Delaying surgery with
chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother
2004; 5: 12431256.
7. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT et al. Relationship of chemotherapy-induced
necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol
1994; 12: 26992705.
8. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M et al. Neoadjuvant chemotherapy with highdose
ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients
with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the Italian and
Scandinavian Sarcoma Groups. J Clin Oncol 2005; 23: 88458852.
9. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J et al. Improvement in histologic response but not
survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy:
a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl
Cancer Inst 2007; 99: 112128.
10. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy
compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic
osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 2003;
21: 15741580.
11. Bielack SS, Kempf-Bielack B et al. Prognostic factors in high-grade
osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated
on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol
2002; 20: 776790.
12. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM et al. Osteosarcoma over the age of forty.
Eur J Cancer 2003; 39: 157163.
13. Carrle D, Bielack SS. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma. Int
Orthop 2006; 30: 445451.
180
Sarcomul Ewing :
Recomandarile Clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si urmarire
M. Paulussen1, S. Bielack2, H. Jurgens3 & L. Jost4
On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Pediatric Oncology/Hematology, University Childrens Hospital Basel (UKBB), Basel, Switzerland;
2Department of Pediatric Oncology and Hemaology,
Olgahospital, Stuttgart, Germany; 3Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Childrens Hospital
Munster, Munster, Germany; 4Department of
Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Germany
Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii97ii98, 2008
doi:10.1093/annonc/mdn103
Incidena
Tumorile Ewing sunt, ca frecventa, pe locul al doilea in randul cancerelor osoase la copii si
adolescenti, dar poate aparea si la adulti. Varsta medie la diagnostic este de 15 ani cu o
predilectie masculina de 1.5/1. Sarcomul Ewing (ES) / tumorile periferice neuroectodermale
(PNET) sunt diagnosticate la caucazienii cu o incidenta de 3 la un milion dar sunt foarte rare in
populatia africana sau asiatica.
Diagnostic
Primul simptom este de obicei durerea de multe ori atribuita eronat unei traume. Radiografiile in
doua planuri, completate de computer tomograf (CT) si/sau rezonanta magnetica (MRI) indica o
tumora maligna. Pacientii cu suspiciune de tumora osoasa ar trebui trimisi in centre cu experienta
in sarcoame osoase inainte de efectuarea biopsiei. Diagnosticul de certitudine este dat de
biopsie, care furnizeaza material suficient atat pentru histologia conventionala cat si pentru
biologia moleculara (material proaspat, nefixat). Sarcomul Ewing / PNET este reprezentat de
celule albastre, rotunjite, PAS- si CD99(MIC2) pozitive.Se recomanda confirmarea diagnosticului
de catre un medic anatomopatolog cu experienta in tumorile osoase. Toate tumorile Ewing/PNET
sunt tumori de grad inalt. In timp ce gradul de diferentiere neurologica era folosit pentru a
diferentia tumorile Ewing clasice de PNET, noile studii de biologie moleculara au aratat ca toate
ES (Ewing Sarcoma) /PNET au suferit rearanjarea aceeasi gene ce implica gena EWS pe
181
184
Cetuximab
Trastuzumab
Ageni orali
Capecitabina
Fludarabina
Minimal (risc emetogen < 10%)
Ageni intravenoi
Bleomicina
Busulfan (nu pentru terapia high-dose)
2-clorodeoxiadenozina
Fludarabina
Vincristina
Vinblastina
Vinorelbina
Bevacizumab
Ageni orali
Clorambucil
Hidroxiureea
L-fenilalanin mustard
6-tioguanina
Metotrexat
Gefitinib
Erlotinib
Medicamente antiemetice
Antagoniti serotonin
(o dat pe zi)
Ondansetron a
16 24
Granisetron b
Tropisetron
Dolasetron
c
d
Palonosetron
5
100
0,25 mg i.v. (nu exist formul oral disponibil)
Antagoniti dopamin
187
(3 4 ori pe zi)
Metoclopramid
20 30
Proclorperazin
10 20
Domperidon
Metopimazin f
20
15 30
Corticosteroizi
(o dat pe zi)
Dexametazona g
Prednisolon
20
100 150
Metilprednisolon h
100
Antagoniti neurochinine
2 i 3 dup chimioterapie
Altele
(1 4 ori pe zi)
Lorazepam
12
nu se folosete i.v.
doza este doar pentru dexametazona i.v. pentru emeza indus de cisplatin se folosete
188
Not
Nivelurile de eviden (I V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de
ASCO sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic
standard de ctre autorii experi i de ctre ESMO.
Antiemetice
Antagonist serotonin + corticosteroid
+ aprepitant (I, A)
Antracicline + ciclofosfamida
i ciclofosfamide
Sczut
Minimal
Antiemetice
nalt
Antracicline + ciclofosfamida
Corticosteroid
(I,
A)
sau
antagonist
serotonin (II, B)
i ciclofosfamide
Sczut
Fr profilaxie de rutin
Minimal
Fr profilaxie de rutin
Chimioterapia high-dose
Definiia anemiei
Anemia n cancer este definit ca o scdere a hemoglobinei (Hb) sub limita inferioar acceptat,
datorit bolii sau a terapiei aplicate.
Anemia uoar se defineste la valori ale Hb 10g/dL i 11,9g/dL , anemia moderat se definete
la valori ale Hb 8g/dL i 9,9g/dL, iar anemia sever este definit la valori ale Hb sub 8 g/dL.
Anemia la pacienii cu tumori nonmieloide
Anemia canceroas este prezent la 40% pacieni cu cancer. Anemia este uoar n 30% cazuri
medie n 9% i sever la 1% din pacieni.Rata global de apariie a anemiei la pacienii cu cancer
este de 54%.(39%uoar, moderat 14% i uoar 1%).Cea mai mare inciden se ntlnete n
cancerul bronhopulmonar (71%) i cancerele ginecologice (65%). ncidena crete cu numrul de
cicluri de chimioterapie efectuate.
Cauzele anemiei n cancer pot fi legate de pacient (hemoglobinopatii, talasemia, diminuarea
statusului nutricional); datorit bolii (infiltrarea mduvei osoase,sngerri, hipersplenism, anemia
din bolile cronice) sau anemia poate fi datorit tratamentului bolii (radioterapia extensiv, toxicitate
a mduvei osoase, toxicitate renal secundar chimioterapiei; hemoliz indus de medicamente).
190
Tratamentul anemiei este n acord cu criteriile de toxicitate ale National Cancer Institute
(Common Toxicity Criteria of Adverse Events -CTCAE v3) (Hb grad 0: n limite normale, gradul 1:
sub limita normal pn la 10g/dl: grad2: de la 8 la <10g/dl: grad 3: 6,5 pn la < 8g/dl: grad 4:
<6,5 g/dl.
La pacienii cu anemia este necesar o anamnez AM cu accentul pus pe expunerea la
medicamente: se vor revedla lamele de snge periferic, num. Eritrocitelor i dac este necesar un
examen al mduvei osoase; se va evalua fierul, folaii i vitamina B12; se va verifica existena
sngerrilor oculte i insuficienei renale. Testul Coombs se va face la pacienii cu leucemia
limfatic cronic, limfoamele nonHodgkin i la pacienii cu istoric de boal autoimun; concentraia
eritropoetinei endogene (EPO) poate fi factor de predicie n anemia pacienilor cu mielodisplazie.
Toate cauzele de anemia trebuie luate n consideraie i dac este posibil trebuie s fie corectate
nainte de a utiliza agenii de stimulare ai eritropoiezei (ASE) [A].
Anemia are un impact negativ asupra calitii vieii. (QoL) i este un factor important al
fatigabilitii din cancer.
Anemia reprezint de asemenea un factor prognostic important pentru supravieuirea global n
multe tipuri de cancer[I].
Indicaiile pentru utilizarea ASE
Pacienii anemici cu maligniti nonmieloide. Indicaiile ASE sunt reprezentate de anemia
simptomatic indus de chimioterapie la aduli cu maligniti nonmieloide. Scopul este de a
preveni transfuziile i complicaiile lor posibile (creterea concentraiei fierului, transmiterea de
infecii, supresia imun) i posibila mbuntire a calitii vieii (Health related quality of life :
HRQoL) prin cresterea Hb.
Tratament iniial
Epoetin
Epoetin
Darbepoetin
30000 sc. OS
450 UI/kc OS
Creterea dozei
60000UI OS
Nu
este
recomandat
Reducerea dozei
Dacrezultatul
Dacrezultatul
Dacrezultatul
50%
50%
Oprirea dozei
25-50%
25-50%
25-50%
Dac
Dac
Dac
creterea>2g/dl/4
creterea>2g/dl/4
creterea>2g/dl/4
spt.: 25-50%
spt.: 25-50%
spt.: 25-50%
Dac Hb>13g/dl
Dac Hb>13g/dl
Dac Hb>13g/dl
Sc.= subcutanat, DTS= de trei ori pe saptamana, OS= o data pe saptamana, LTS= la trei
sptmni.
Dac creterea Hb este < 1g/dl peste valoarea de la care s-a nceput tratamentul dup 8-9
sptmni de tratament, rspunsul la ASE este improbabil i tratamentul trebuie
discontinuat.
Dac Hb crete cu 2g>/dL la 4 sptmni sau dac Hb crete peste 12g/dl, doza trebuie
redus cu 25-50%.
Dac Hb are valori peste 12g/dl, terapia trebuie discontinuat pn ce Hb coboar sub
12g/dl i apoi se reia cu o doz redus cu 25% fa de doza anterioar.
Tratamentul cu ASE la pacienii la care anemia a fost indus de chimioterapie crete nivelul Hb cu
o medie cu o valoare de 1,63g/dl [95% interval de confiden (IC): 1.461.80g/dl] (I).
HRQoL msurat cu diferite instrumente de evaluare este mbuntit de ASE n unele
studii[II], totui nu este clar cum acest rezultat se transfer ntr-un ctig util.
192
Sindroamele mielodisplazice
La pacienii cu risc sczut de sindrom mielodisplazic bazat pe procentul de blati al mduvei
osoase, numrul de citopenii i analiza citogenetic, ASE induce un rspun bun al Hb [+/_factorul
de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF)] pote fi utilizat pentru a mbunti anemia
(indicaie n afara standardului). n studii randomizate ASE a indus rezultate mai bune n creterea
Hb (27,3%) dect n grupul de control (6,7) (odds
ratio: 5.2; 95% CI: 2.510.8) [II]. Pacienii cu un nivel crescut al mediei concentraiei de
eritropoietin (500 u/l) au o schimbare redus a Hb [II] i o rat sczut a rspunsului Hb
(27,3%) fa de grupul cu nivel sczut al eritropoetinei serice la debutul tratamentului (34,9%)
Comparaia ntre ASE
Nu exist diferene ntre diferiii ASE n ceea ce privete eficacitatea i sigurana administrrii. [I]
Recomandrile referitoare la fier
Fierul se determin nainte de nceperea tratamentul i se monitorizeaz periodic, capacitatea
total de legare a fierului, saturaia transferinei sau nivelul feritinei sunt necesare[B]. La pacienii
anemici cu deficit de fier substituia intravenoas de fier duce la o cretere mai mare a nivelului Hb
comparativ cu administrarea oral a fierului sau dac nu se administreaz fier.[II,A].
Suplimentarea de fier pare de asemenea s reduc numrul pacienilor care necesit ransfuzii de
mas eritrocitar. [I]
Rezultatul terapiei cancerului
Influena ASE asupra rspunsului tumoral i supravieuirea global la pacienii anemici cu cancer
rmne neclar. Mai multe studii clinice au demonstrat o scdere a supravieuirii i un control
locoregional slab sau o scdere a intervalului liber de boal dar design-ul acestor studii aveau ca
scop creterea Hb >12g/dl i includerea pacienilor cu o Hb de baz >10 g/dl [II].
193
Siguran i tolerabilitate
ASE nu trebuie utilizai la pacienii care au hipersensibilitate la aceti ageni sau la excipieni i de
asemenea la cei cu hipertensiune arterial ru controlat. [B] Efectul lor asupra pacienilor cu
deficiene ale funciei hepatice este necunoscut i trebuie utilizai cu precauie la pacienii cu boli
hepatice. [D]
Riscul relativ pentru evenimente trombotice este crecut cu 67% la cei tratai cu ASE comparativ cu
placebo. (RR 1.67; 95%CI: 1.352.06) [I]. Utilizarea ASE trebuie reconsiderat la pacienii cu risc
tromboembolic crescut cum sunt cei cu antecedente de tromboz, postchirurgical sau cei ndelung
imobilizai, sau la pacienii cu mielom multiplu tratai cu talidomid n cobinaie cu doxorubicin i
corticosteroizi. Nu sunt date care s susin tratamentul preventiv cu anticoagulante sau aspirin.
Aplazia pur a globulelor roii cauzat de anticorpii anti eritropoietin neutralizani a fost observat
mpreun cu ASE la pacienii cu insuficien renalcronic [V]. Totui nu a fost raportat nici o
aplazie pur a globulelor roii n cancer [II, B].
Alte efecte secundare sunt rare reacii alergice incluznd dispnee , rash -ul cutanat, urticaria:
artralgia: edemul periferic: durerea moderat i tranzitorie la locul injeciei.
Consideraii farmaco-economice
Utilizarea ASE crete mult costurile ngrijirilor medicale [I] costul pe qualitz asjusted life year
(QALY) care este estimat la 208000 Euro n timp ce se pare c nu exist nici un beneficiu n
supravieuire.[II]
Not
Nivelele de eviden I-V i gradele de recomandare A-Dutilizate de Societatea American de
Oncologie Clinic sunt date n paranteze drepte. Exprimrile fr gradele amintite au fost
cosiderate ca justificate pentru tratamentul standard de autori i de experii ESMO.
Bibliografie:
1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of a WHO
Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 140.
2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and
treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 16161634.
3. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer Anaemia Survey
194
Nota
Profilaxia primar cu G-CSF nu este indicat in timpul chimioradioterapiei toracice datorita
cresterii ratei de supresie medulara asociata cu cresterea riscului de complicatii si deces (IA).
Exista de asemenea un risc de trombocitopenie severa amenintatoare cand hGFs sunt
administrati imediat inainte sau simultan cu chimioterapia.
Exista un posibil risc de leucemie acuta mieloida (AML) sau sindrom mielodisplazic (MDS) la
femeile ce primesc chimioterapie adjuvanta pentru cancerul mamar si hGFs.
Oricum, aceasta este gasita mai frecvent la doze mari de chimioterapie primite de pacientele ce
primesc hGFs comparativ cu dozele standard. Urmarirea pe termen lung a chimioterapiei
adjuvante dose dense in timp ce doza totala este aceeasi nu ademonstrat nicio diferenta in riscul
leucemic. Daca se confirma un risc crescut in anumite situatii, riscul absolut este scazut (1,8%
comparativ cu 0,7% la 48 de luni dupa diagnosticul de cancer) si, de aceea, beneficiile hGFs sunt
mai mari decat riscurile.
Folosirea G-CSF si a pegfilgrastim in situatii cu risc crescut
terapia leucemiei acute, a transplantului cu celule stem autolog si allogenic conduc la un risc
crescut de FN si la complicaii potential letale.
Tabelul 1. Incidena neutropeniei febrile
Leucopenia gradul IV OMS
Neutropenia febril
Infecii gradul III sau IV OMS
Deces prin FN
2-28%
pana la 10-57%
pana la 16%
0-7%
Parametrii
Afectate; refacerea ANC (I), febra (I),
rata infeciilor (I), folosirea antibioticelor iv (II),
spitalizare (I)
Controverse: mortalitatea prin infecii (I),
mortalitatea precoce
Nu este afectat: supravieuirea (I)
Sarcom
Cancer pulmonar small cell
Cancer testicular
Incidena FN n situaii cu risc crescut: de regula in timpul transplantului cu celule stem din sngele
periferic autolog sau alogen i al transplantului medular, n timpul rejetului de gref, n 35-48% din
cazurile AML la diagnostic i n 13-30% din leucemiile acute limfoblastice (ALL) n timpul
chimioterapiei de inductie.
Tabelul 4. Situatii speciale pentru folosirea factorilor de cretere hematopoetici n terapia standard
Indicatii
Profilaxia primar
Profilaxia secundar
Terapia neutropeniei
afebrila
Terapia FN
Terapia FN cu risc
inalt
Situaii speciale
Folosirea hGF
Reducerea rezervelor medulare
Da (III,C)
(ex, ANC< 1,5x109/l) datorita
radioterapiei pe > 20% din maduva
HIV
Da (II,B)
Pacientii cu 65 ani tratati cu
Da
regimuri curative (CHOP sua regimuri
mai intensive pentru pacientii cu limfom
nonHodgkin agresiv)
Infecii ulterioare in ciclurile de tratament
Da
urmatoare considerate amenintatoare de
viata
Reducerea dozei sub minim
Da
Intarzierea chimioterapiei
Da
Lipsa aderenei la protocol dac
Da
este compromis rata de vindecare
si timpul de supravietuire sau intervalul liber
de boal.
Nu (II,D)
General
FN prelungit (>7zile),
hipotensiune, septicemia, pneumonia
sau infecile fungice
Nu (C)
Da
Mortalitatea: 0-10% n transplantul autolog, foarte variabil n transplantul allogenic, 80% n timpul
rejetului de gref, 20-26% n timpul primelor 2 luni in AML si 2-10% n timpul induciei din ALL.
Indicaiile factorilor de cretere ai coloniilor granulocitare in situaiile cu risc nalt:
Sunt descrise in tabelul 5:
Tabelul 5.
Indicaii
Transplant medular
autolog
Folosirea hGFs
Da
Controverse
Parametrii
ANC (I), febra (I,C), infectii (I,C)
antibiotice iv (I,C)
Neafectate: mortalitatea prin infectii
(I,A), supravietuirea generala (I,A)
ANC (I)
198
Da
Rejet de gref
AML
Da
Nu (trialuri)
MDS
Nu
ALL
Controverse
Rezultate clinice
Folosirea CSFs
Moarte probabila sau sigura
Da
prin insuficienta medulara
Supravietuire prin nursing care Nu
excelenta
Moartea datorata afectarii altor Nu
ca tractul gastrointestinal.
Inciden
Aproximativ 80% din pacienii cu cancer metastatic sufer de durere cauzat de infiltraia
tumoral.Durerea influeneaz calitatea vieii pacienilor oncologici i poate fi i un important
indicator al progresiei bolii. Durerea poate fi acut sau cronic i trebuie abordat ca atare.
20% din durerea care apare n cancer poate fi atribuit tratamentului chirurgical, radioterapiei sau
chimioterapiei.
Evaluare i management
Toi pacienii trebuie evaluai pentru durere la fiecare vizit. Intensitatea durerii este apreciat din
datele anamnestice obinute de la pacieni i prin utilizare unei scale vizuale analoge (VAS), scal
numeric de evaluare (NRS). Investigaiile care s-ar ptea efectua trebuie s in cont de statusul
de performan al pacientului i de scopul tratamentului. Durerea trebuie tratat din momentul
cnd se face evaluarea diagnostic.
201
Radioterapia
Radioterapia are rol primordial n tratamentul durerii din metastazele osoase, compresiunile
neurale tumorale, metastazele cerebrale. Radioterapia este esenial n tratametul durerii
radiculare.
Chirurgia
Chirurgia este important n tratamentul fracturilor sau iminenelor de fractur. Chirurgia este de
asemenea cel mai important tratament n cazul durerii cauzate de obstrucia organelor cavitare.
Tratamentul durerii rezistente i al durerii neuropate
Unii pacieni care nu au o ameliorare a durerii prin tratament analgezic conservativ pot beneficia
de intervenii neurochirurgicale sau anestezie invaziv. Ocazional pentru pacienii cu durere
refractar sau stare terminal este de luat n considerare sedarea. Doze subanestezice de
ketamin i antagoniti de NMDA pot fi ncercate n durerea refractar.
Durerea neuropat cauzat fie de infiltrarea tumoral, sindoroame paraneoplazice sau diverse
tratamente anticanceroase care duc la polineuropatii rspunde prost la opioizi. Combinaia cu
unele co-analgetice poate fi util. Durerea persistent i durerea neuropat pot produce perturbri
psihologice care trebuie tratate corespunztor.
Co-analgeticele
Analgeticele opioide sau nonopioide pot fi combinate cu antidepresive, neuroleptice, antiepileptice
n cazul durerii neuropete. Steroizii trebuie avui n vedere n cazul unei dureri cauzate de o
compresiune nervoas. Nu sunt dovezi certe pentru utilizare bisfosfonailor n tratamentuil durerii
din metastazele osoase.
Literature
1. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of the EAPC
Research Network. Pain measurement tools and methods in clinical research in
palliative care: recommendations of an expert working group of the European
Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 239255.
2. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al. Episodic (breakthrough) pain.
Consensus Conference of an expert working group of the European Association
for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832839.
3. Fallon M, Hanks G, Cherny N. Principles of control of cancer pain. BMJ 2006;
332: 10221024.
4. Cherny NI. How to deal with difficult pain problems. Ann Oncol 2005; 16
(Suppl 2): ii7987.
5. Wool MS, Mor V. A multidimentional model for understanding cancer pain.
Cancer Invest 2005; 23: 727734.
6. Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005; 331: 825829.
7. Cherny NI. The pharmacologic management of cancer pain. Oncology 2004; 18:
14991515discussion 1516, 15201, 1522, 1524.
8. Luger NM, Mach DB, Sevcik MA, Mantyh PW. Bone cancer pain: from model
to mechanism to therapy. J Pain Symptom Manage 2005; 29 (5 Suppl):
S32S46.
9. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse effects
of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001; 19:
25422554.
203
10. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine and alternative opioids in
cancer pain: clinical recommendations. Expert Working group of the Research
Network of the European Association for Palliative Care. Br J Cancer 2001; 84:
587593.
11. Portenoy RK, Conn M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK (eds):
Cancer pain: Assessment and Management. Cambridge: Cambridge University
Press 2003; 89110.
12. Mercadante S, Ferrera P, Villari P. Is there a ceiling effect of transdermal
buprenorphine? Preliminary data in cancer patients. Support Care Cancer 2007;
15: 441444.
13. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systematic
review. Anesthesiology 2006; 104: 570587.
14. Cherny NI. Sedation for the care of patients with advanced cancer. Nat Clin Pract
Oncol 2006; 3: 492500.
Definiia mucozitei
Mucozita este definit ca o leziune inflamatorie a tractului oral sau/si gastrointestinal, cauzat de
terapiile anticanceroase (high dose). Mucozita tractului alimentar se refer la expresia agresiunii
mucoasei de-a lungul mucoasei orale si gastrointestinale, de la gur pn la anus.
Incidena mucozitei si complicaiile asociate
Incidenta mucozitei orale la pacientii ce primesc radioterapie high dose pentru cap si gt.
Aceast incident de gradul 3 sau 4, conform OMS, atinge 100%. Mucozita este unul dintre primii
factori limitativi ai chimioradioterapiei pentru carcinomul avansat de cap si gt, conducnd frecvent
la support nutritional enteral si la folosirea morfinomimeticelor cu obiectivul de a mentine
intensitatea dozei de-a lungul ntregului regim de radioterapie.
204
Nr. Studii
Risc de
oral gradul 3-4 (%)
gradul 3-4 (%)
NHL ALL
19
1444
1.23
NHL-15: non-Hodgkin limfom regim 15
1
3.00
0.50
CHOP-14: cyclophosphamide +adriamycin
+ vincristine + prednison
9
4.82
1.04
CHOP-DI-14: cyclophosphamide
+ adriamycin + vincristine + prednison,
doze intensificate
4
7.85
2.36
CHOEP-14: cyclophosphamide +
adriamycin + vincristine + etoposide +
prednisone
2
10.40
0.29
CEOP/IMVP-Dexa: cyclophosphamide +
etoposide + vincristine + prednison/
ifosfamide + methotrexate- dexamethasone 3
4.17
2.78
Sn ALL
21
4.08
3.41
A/T/C adriamycin, taxane, cyclophosphamide
administrate secvential
4
2.29
2.53
AC/T adriamycin + cyclophosphamide,
taxane administrate secvential
2
2.80
1.07
A/CT adriamycin, cyclophosphamide +
taxane administrate secvential
1
5.26
5.26
A/T adriamycin, taxane
administrate secvential
2
4.17
9.17
AT adriamycin + taxane
1
8.33
1.39
FAC (spmnal): 5-FU + adriamycin
+ cyclophosphamide
1
3.33
1.67
AC (spmnal): adriamycin +
cyclophosphamide
1
13.64
2.27
Taxol (paclitaxel) (spmnal)
2
2.87
1.15
205
diaree
6.55
100
623
231
346
144
2766
594
515
19
60
36
30
22
87
1403
4750
2009
49
38
451
83
4750
1476
109
67
175
203
898
482
79
337
Pentru toate localizrile tumorale, chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin sau tegafur
conduc la o rat inalt (20-50 %) de mucozit a tractului alimentar. Modele de faza I a dozei de
medicamente si a secventei, recent raportate, pot fi benefice n viitor. Chimioterapia cu metotrexat
si alti antimetaboliti duce la o mucozit a tractului alimentar de 20-60 % n concordanta cu doza de
medicament administrat pe ciclu.
Progresele nregistrate n managementul pacientilor cu cancer, incluznd terapiile cu molecule
tintite vor redefine ratele de vindecare si reactiile adverse n anii viitori. De aceea, impactul acestor
agenti asupra riscului de mucozit si diaree trebuie nc s fie descris.
Ghiduri de management al mucozitei
Ghidurile mucozitei orale
ngrijirea oral de baz si practica clinic bun
- dezvoltarea multidisciplinar si evaluarea protocoalelor de ngrijire oral, precum si educarea
pacientilor si a staff-ului n folosirea acestor protocoale sunt recomandate pentru reducerea
severittii mucozitei orale datorat chimioterapiei sau/si radioterapiei (III,B).
206
- amifosfina n doz de cel putin 340 mg/mp previne proctita radic la cei ce primesc doze
standard de radioterapie pentru cancerul rectal (III, B)
- sucralfatul oral nu este recomandat pentru a reduce efectele adverse datorate radioterapiei. Nu
previne diareea acut la pacientii cu tumori maligne pelvine ce fac radioterapie extern, si,
comparative cu placebo, se asociaz cu mai multe efecte adverse gastrointestinale, incluznd
sngerarea rectal (I, A)
- acidul 5-aminosalicilic si compusii si mesalazina si olsalazina nu sunt recomandati pentru a
preveni mucozita gastrointestinal (I, A)
Radioterapia: tratament
- supozitoarele cu sucralfat sunt de ajutor n proctita indus de radioterapie la pacientii cu
sngerri rectale (III, B)
Chimioterapia cu dose standard si high dose: preventie
- att ranitidine, ct si omeprazolul sunt recomandate pentru prevenirea durerii epigastrice
datorate tratamentului cu ciclofosfamid, metotrexat si 5-FU sau chimioterapiei cu 5-FU cu sau
fr acid folinic (II, A)
- glutamina sistemic nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei gastrointestinale (II, C)
Chimioterapia cu dose standard si high dose: tratament
- octreotid este recomandat n doz de cel putin 100 g s.c. de 2 ori pe zi, n timp ce loperamid nu
are efect n diareea indus de chimioterapia cu doze standard sau high-dose associate cu HSCT
(II, A)
Chimioterapia si radioterapia combinate: preventie
- amifostina reduce esofagita indus de chimioterapia si radioterapia concomitente la pacientii cu
cancer pulmonar non-small-cell (III, C)
Sursa materialului
Acest rezumat este bazat pe studiul Grupului de Studiu al Mucozitei al MASCC/ISOO
Not
Nivelurile de eviden (I V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de ASCO
sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic standard
de ctre autorii experi i de ctre ESMO.
Bibliografie
1. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M et al. Clinical practice guidelines for the
prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal
mucositis. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 20262046.
2. Peterson DE, Keefe DM, Hutchins RD et al. Alimentary tract mucositis in cancer
patients: impact of terminology and assessment on research and clinical
practice. Support Care Cancer 2006; 14: 499504.
3. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: Novel insights and opportunities. J
Support Oncol 2007; 5 (9 Suppl 4): 311.
4. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice guidelines for
the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007; 109: 820831.
5. Sonis ST, Elting LS, Keefe D et al. Perspectives on cancer therapy-induced
mucosal injury. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 19952025.
6. Thyss A, Milano G, Rene e N et al. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in
continuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Chemother
Pharmacol 1986; 16: 6466.
7. Schneider M, Etienne MC, Milano G et al. Phase II trial of cisplatin, fluorouracil,
and pure folinic acid for locally advanced head and neck cancer:
a pharmacokinetic and clinical survey. J Clin Oncol 1995; 13: 16561662.
208
8. Passardi A, Maltoni R, Milandri C et al. Phase I study of paclitaxel and uracil plus
tegafur combination in patients with pretreated metastatic breast cancer: DRUG
sequencing based on clinical modelling studies. Oncol 2007; 72: 118124.
9. Rask C, Albertioni F, Bentzen SM et al. Clinical and pharmacokinetic risk factors for
high-dose methotrexate-induced toxicity in children with acute lymphoblastic
leukemia-a logistic regression analysis. Acta Oncol 1998; 37: 277284.
10. Ruiz-Argu elles GJ, Coconi-Linares LN, Garce s-Eisele J et al. Methotrexateinduced
mucositis in acute leukemia patients is not associated with the MTHFR
677T allele in Mexico. Hematology 2007; 12: 387391.
11. Clark JW. Molecular targeted drugs and growth factor receptor inhibitors. In
Chabner BA, Longo DL (eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles
and Practice, 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkin 2006;
641665.
12. Keefe DM, Gibson RJ. Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. Support
Care Cancer 2007; 15: 483490.
13. Jones JA, Avritscher EB, Cooksley CD et al. Epidemiology of treatmentassociated
mucosal injury after treatment with newer regimens for lymphoma,
breast, lung, or colorectal cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 505515.
14. Rosen LS, Abdi E, Davis ID et al. Palifermin reduces the incidence of oral
mucositis in patients with metastatic colorectal cancer treated with fluorouracilbased
chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24: 51945200.
Tromboembolismul venos (TEV) este una din cele mai importante cauze ale morbiditii i
mortalitii n cancer. n concordan cu studiile populaionale caz-control incidena cumulativ la 2
ani a TEV este de 0,8-8%. Pacienii cu cea mai mare inciden anual a TEV sunt aceea cu boal
avansat a creerului, plmnului, uterului, vezicii urinare, pancreasului, stomacului sau rinichiului.
Pentru aceste tipuri histologice, rata de TEV este de 4-13 ori mai mare printer pacienii cu boal
metastatic comparativ cu cei care au boal localizat.
Factori de risc
Riscul absolute depinde de tipul de tumor, stadiul bolii, administrarea chimioterapiei i sau a
hormonoterapiei, interveniilor chirurgicale, prezena unui cateter venos central, vrst, imobilizare
i prezena anterioar a unui TEV. Numrul de trombocite prechimioterapie mai mare de 350 x
109/l, utilizarea de factori de stimulare a eritropoiezei, numrul de leucocite peste valoarea de
11x109 i indexul de mas corporal mai mare sau egal cu 35kg/m2 sunt asociate cu un risc
crescut de a dezvolta TEV la pacienii cu cancer ambulatori. Rolul trombofiliei ereditare rmne
neclar. De aceea screenig-ul pentru cel mai comun polimorfism nu este indicat.
209
49024907.
Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp167 | iv183
4. Mandala M, Falanga A, Piccioli A et al. Venous thromboembolism and cancer:
guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM). Crit Rev Oncol
Hematol 2006; 59: 194204.
5. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al. American Society of Clinical
Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism
prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25:
54905505.
6. Lee A, Levine M, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin
for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N
Engl J Med 2003; 349: 146153.
7. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low-molecular-weight
heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in
patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162:
17291735.
212