CAPITOLUL IV.

METODE DIRECTE SI INDIRECTE DE MONITORIZARE A

INFLAMATIEI BRONSICE

IV.A. METODE INDIRECTE DE MONITORIZARE A INFLAMATIEI BRONSICE

IV.A.1. Markeri clinici indirecţi de monitorizare a inflamaţiei bronşice.

Relaţia clinică - inflamaţie în astmul bronşic şi BPOC
Inflamaţia este consideratǎ o cauzǎ majorǎ a exacerbǎrilor şi a alterǎrilor structurale
permanente din astm şi BPOC , minimalizarea acesteia devenind scopul tratamentului. Deoarece
este greu sǎ fie mǎsuratǎ direct , natura şi prezenţa inflamaţiei a fost dedusǎ prin mǎsurǎtori indirecte
(funcţia pulmonarǎ şi rǎspunsul la tratament).
Consecinţele bolilor obstructive – astm, BPOC- sunt exprimate de pacient prin simptome,
intoleranţa la efort, modificarea calitǎţii vieţii, exacerbǎri, scǎderea în greutate. Existǎ markeri
validaţi pentru urmǎrirea acestora şi evaluarea eficacitǎţii tratamentului. VEMS a fost şi încǎ se
menţine ca un marker global valoros atât în astm cât şi în BPOC, cu toate cǎ o singurǎ mǎsurǎtoare
nu poate reflecta toate aspectele patologice ale afecţiunilor sau descrie adecvat natura şi severitatea
boli. Markerii reprezintǎ o mǎsurǎtoare clinicǎ sau bilologicǎ asociatǎ unui parametru (consecinţǎ ) a
bolii. Trebuie fǎcutǎ o disţincţie clarǎ între parametrii care reprezintǎ consecinţele bolii şi markeri
care reprezintǎ o mǎsurǎtoare asociatǎ parametrului clinic. Un parametru poate avea mai mulţi
markeri independenţi. Markerii pot fi diagnostici (ex. Afa-1-antitripsina, VEMS pentru BPOC), pot
fi asociaţi severitǎţii bolii (ex. IMC, VEMS), progresiunii bolii (ex. rata de declin a VEMS-ului,
prezenţa sau absenţa hipoxemiei) sau rǎspunsului la tratament. Markerii biologici sau biomarkerii
reprezintǎ o caracteristicǎ obiectiv mǎsuratǎ sau evaluatǎ ca un indicator al proceselor biologice, al
proceselor patologice sau al rǎspunsului farmacologic (ex. mǎsurarea NO ca biomarker al proceselor
inflamatorii de la nivelul cǎilor aeriene) (Jones PW, 2006).

IV.A.1.a. Noi markeri ȋn BPOC şi astmul bronşic.

BPOC este caracterizat printr-o varietate de modificǎri patologice cunoscute: obstrucţie,
inflamaţie, disfuncţie ciliarǎ, modificǎri de structurǎ cu remodelare bronşicǎ şi efecte
extrapulmonare. Prezentarea clinicǎ, severitatea şi progresia bolii poate fi diferitǎ de la pacient la
pacient, astfel este puţin probabil ca un singur marker sǎ poatǎ caracteriza impactul BPOC asupra
tratamentului. In ciuda acestei limitǎri definiţiile ATS, ERS, GOLD sunt focalizate exclusiv pe
obstrucţie. Stadializarea BPOC numai dupǎ VEMS înseamnǎ a categorisi bolnavii numai dupǎ
obstrucţia la flux, insuficientǎ pentru o afecţiune multifactorialǎ şi multisistemicǎ (ERS şi ATS au
inclus recent în definiţie şi consecinţele sistemice). Mai mult, eficacitatea terapiei de a preveni
progresia BPOC este judecatǎ în funcţie de un singur marker care prin definiţie nu este influenţat de
tratament. Noi agenţi pot acţiona prin alte mecanisme decât bronhodilataţia şi pot avea un efect
minim sau nul pe VEMS, dar pot îmbunǎtǎţi semnificativ consecinţele clinice ale bolii cu impact pe
mortalitate şi spitalizare. Se desprinde ideea utilizǎrii de noi markeri care pot adǎuga informaţii
valoroase privind procesele inflamatorii, modificǎrile structurale şi efectele sistemice. Deşi
conceptul de marker unic global este atractiv prin simplicitate nu este potrivit pentru o boala
complexǎ multisistemicǎ (Jones PW, 2006).

In faţa unui pacient la care suspicionǎm sau este deja cunoscut cu BPOC este
important sǎ se precizeze:
- expunerea la factorii de risc (fumat, expunere industrialǎ, poluare intradomiciliarǎ),
- evaluarea statusului de fumǎtor (data debutului, durata tabagismului, cantitatea de ţigarete fumate),
- antecedente personale patologice: astm, alergii, infecţii respiratorii în copilǎrie,
- prezenţa istoricului familial de BPOC sau alte afecţiuni respiratorii cronice,
- simptomatologia caracteristicǎ, precizarea datei de debut a simptomelor (tuse, expectoraţie,
dispnee), istoricul de „rǎceli repetate” mai ales în anotimpul rece, progresivitatea acuzelor
(recunoscutǎ de pacient de multe ori la analiza retrospectivǎ) sau scǎderea calitǎţii vieţii în ultimii
ani (scǎderea toleranţei la efort)
- istoricul exacerbǎrilor şi a internǎrilor anterioare din motive respiratorii,
- prezenţa comorbiditǎţilor şi contribuţia lor la restricţionarea activitǎţii cotidiene,
- tratamentul urmat,
- impactul afecţiunii asupra vieţii sociale: limitarea activitǎţii, absenteismul medical, prezenţa
tulburǎrilor depresive (evaluate prin chestionare privind calitatea vieţii),
- existenţa suportului social şi familial,
- posibilitatea reducerii factorilor de risc.

Studiul efectuat de British Lung Fondation prin urmǎrirea a 2000 de pacienţi cu BPOC a
arǎtat cǎ 84% dintre ei aveau simptome zilnice; 74% apreciazǎ cǎ viaţa cotidianǎ este dominatǎ de
aceasta afecţiune, 67 % au afectate activitǎţile zilnice iar 20 % dintre acestia au avut mai mult de
şase prezentǎri la medicul de familie datoritǎ deteriorǎrii condiţiei de sǎnǎtate (Helpin D).
 Examinarea fizică este rareori diagnostică pentru că semnele fizice nu sunt prezente decât la
o afectare semnificativă a funcţiei pulmonare (VEMS sub 50 %), în stadiile severe şi foarte severe
de boalǎ. Fenotipurile clinice diferite „Pink puffer” şi „Blue bloater” dau indicaţii asupra travaliului
respirator, patologiei respiratorii şi rǎspunsului sistemic. Semnele insuficienţei respiratorii şi
cordului pulmonar cronic apar şi se agraveazǎ odatǎ cu evoluţia în timp a bolii. Caşexia şi
slǎbiciunea muscularǎ sunt recunoscute ca având un prognostic prost şi coreleazǎ mai bine cu
toleranţa scazutǎ la efort decât dispneea sau deficitul funcţional.
Astmul este diagnosticat prin simptomatologia sa (GINA). Bolnavul astmatic este de
obicei uşor de recunoscut dupǎ efectuarea anamnezei şi a examenului clinic. Istoricul de crize de
dispnee expiratorie paroxisticǎ cu wheezing declanşate de alergeni cunoscuţi sau infecţii respiratorii
este specific pentru diagnosticul de astm. Desigur cǎ manifestǎrile clinice şi severitatea variazǎ larg
de la bolnav la bolnav şi depind de vechimea sau bolile asociate, de fenotipurile inflamatorii
bronşice, de rǎspunsul la tratament.
Examinarea unui pacient astmatic include:
- anamneza: are un rol esenţial în stabilirea diagnosticului,
- APP: istoricul de atopie, rinita alergicǎ, dermatitǎ atopicǎ, alergii alimentare, astm bronşic,
- AHC de astm sau alte alergii (dermatitǎ atopicǎ, rinitǎ şi conjunctivitǎ alergicǎ),
- caracteristici sociodemografice şi ale modului de viaţa, profilul tabagic
- frecvenţa simptomelor şi crizelor,
- examenul clinic,
- prezenţa altor boli asociate,
- mǎsurarea funcţiei respiratorii şi hiperreactivitǎţii bronşice.
- data debutului şi evoluţia spontanǎ sau sub tratament a acestora
- apariţia simptomelor noaptea sau dimineaţa devreme este foarte sugestivǎ pentru diagnosticul de
astm mai ales în cazul pacienţilor tineri; un astm cardiac trebuie avut în vedere în cazul celor
vârstnici şi cardiopaţi.
Tusea cu exacerbare nocturnǎ, wheezingul , constricţia toracicǎ care apar sau se agraveazǎ în
condiţiile urmǎtoare sunt foarte sugestive pentru diagnosticul de astm ( factori triggeri): exerciţiu
fizic, polen, praf de camerǎ, animale cu blanǎ, fum de ţigarǎ (copiii mamelor fumǎtoare au un
consum mai crescut de medicamente), infecţii virale, variaţii de temperaturǎ, aerosoli chimici,
poluare (SO2, ozon, oxidanţi), medicamente (aspirinǎ, AINS, betablocante), emoţii puternice, rinite,
sinuzite, polipozǎ nazo-sinusalǎ, factori hormonali (premenstrual, sarcina).
 Mai dificilǎ este evaluarea pacienţilor cu dispnee cronicǎ şi cu obstrucţie ireversibilǎ la
bronhodilatatorii, care de multe ori ridicǎ probleme de diagnostic diferenţial cu BPOC. Vârsta şi
modalitatea de debut a bolii ( crize de dispnee paroxisticǎ declanşate de expunere la anumiţi
aeroalergeni sau dimpotrivǎ dispnee progresivǎ de efort), la un pacient fumǎtor pot orienta
diagnosticul.

Examenul obiectiv trebuie sǎ dea atenţie modificǎrilor sugestive terenului atopic:

conjunctivite, rinite, eczeme. Un pacient astmatic în afara crizei prezintǎ un examen obiectiv
normal. Se poate evidenţia un expir prelungit şi sibilante diseminate pe ambele câmpuri pulmonare.
Wheezingul poate fi sau nu auscultat în timpul expirului prelungit. La pacienţii mai vârstnici trebuie
sǎ se ţinǎ seama de semnele celorlalte boli ce cauzeazǎ wheezing, dispnee, tuse precum BPOC, IVS.
In exacerbǎrile severe examenul obiectiv evidenţiazǎ criterii de severitate: tahicardie, tahipnee,
cianozǎ, mişcǎri diafragmatice limitate, fatigabilitate. Liniştea auscultatorie semnificǎ o obstrucţie
severǎ cu închiderea cailor aeriene şi „air trapping”(Chung F, ERS Monograph, 2003). Scopul
principal al examenului fizic este de a descoperi semnele comorbiditǎţilor, ale complicaţiilor şi
factorilor agravanţi şi de a exclude alte afecţiuni ce mimeazǎ astmul (Bell EH,2003).
Studiul efectuat de C. Segala şi colaboratori privind evoluţia unei cohorte de adulţi astmatici,
cu urmǎrirea factorilor legaţi de severitatea bolii şi cei legaţi de controlul bolii, a evidenţiat faptul
cǎ severitatea astmului este în mod particular legatǎ de terenul alergic, antecedentele de astm în
copilarie şi sensibilizarea la alergenele din mediul înconjurator (Segala C, 2003).

IV.A.1.b. Chestionare privind calitatea vieţii

Chestionarele privind calitatea vieţii cuprind informaţii despre capacitǎţile, limitele,
simptomele şi caracteristicile psihosociale care descriu abilitatea pacientului de a funcţiona (Wenger
NK, 1984). Clinicienii folosesc termenul de „calitate a vieţii” legatǎ de sǎnǎtate – HRQol „Health-
related quality of life” pentru a descrie calitatea vieţii afectatǎ de problemele sanǎtǎţii sau a
serviciilor de sǎnǎtate. Acestea aduc informaţii despre condiţia pacientului care nu poate fi etichetatǎ
doar prin evaluǎri fiziologice.
Chestionare generice privind calitatea vieţii evalueazǎ multe faţete ale stǎrii de sǎnǎtate privind
starea emoţionalǎ, îndeplinirea rolului social, îndeplinirea activitǎţilor zilnice sau angajarea în
activitǎţi plǎcute.
SIP- The Sickness Impact Profile; este un binecunoscut instrument care a fost utilizat ca un
chestionar standard pentru mai bine de 2 decenii, dar a fost abandonat datoritǎ timpului mare
necesar pentru a rǎspunde la cele 136 de întrebǎri pe care le cuprinde.
SF-36-The Short Form 36 Item Questionnaire; este larg utilizat, conţine 36 de întrebǎri legate de
percepţia funcţionalǎ, fizicǎ şi socialǎ, emoţionalǎ, sǎnǎtate mentalǎ, vitalitate, dureri corporale şi
starea generalǎ. Se obţine un scor de la 0 la 100 corespunzând percepţiei pacientului.
NHP-The Nottingham Health Profile; a fost utilizat sǎ mǎsoare percepţia bolii.
QWB- The Quality Of Well Being; cuprinde 50 de mǎsurǎtori care evalueazǎ simtomele,
mobilitatea, activitatea fizicǎ şi activitatea socialǎ. Scorul QWB poate fi transformat în evaluǎri
economice pentru studii cost-beneficiu.
EQ- The Euroqol Clasification Of Health; are 2 secţiuni; cu primele 5 dimensiuni se poate obtine
indexul EQ-5D iar partea a 2-a cuprinde o scalǎ vizualǎ analogǎ care mǎsoarǎ statusul general.

Chestionare specifice bolii pentru BPOC şi astm bronşic evalueazǎ în particular severitatea
simptomelor respiratorii: dispnee, tuse, wheezing şi ce efect au acestea asupra vieţii pacientului.
CRQ-The Cronic Respiratory Disease Questionnaire; a fost primul chestionar specific descris pentru
BPOC de cǎtre Guyatt. Conţine 20 de întrebǎri din 4 domenii: dispnee, obosealǎ, abilitate în
urmarea tratamentului bolii şi probleme emoţionale. Fiecare punct are 7 opţiuni de rǎspuns şi fiecare
dimensiune se noteazǎ ca suma punctelor iar cel mai înalt scor reprezintǎ cea mai bunǎ stare de
sǎnǎtate.
SGRQ- St. George’s Respiratory Questionnary; descris de Jones este larg utilizat în practica clinicǎ.
Are 50 de întrebǎri cu 76 de rǎspunsuri cu 3 componente: simptome respiratorii, activitǎţi limitate de
dispnee şi impactul asupra statutului psihosocial. Este util atât la pacienţii cu BPOC cât şi cu astm.
BPQ- Breathing Problems Questionnary; descris de Hyland este un chestionar simplu care a fost
validat şi concentrat pe aspecte mai practice ale handicapului social.
SOLQ- the Seattle Obstructive Lung Disease Questionnaire; a fost raportat a fi un chestionar valid
pentru mǎsurarea funcţiilor emoţionale şi fizice.
AQ20- The Airways Questionnaire 20; poate fi utilizat în studii cu timp limitat constând în 20 de
întrebǎri cu rǎspuns da/nu care poate fi completat în câteva minute.
ACT-Asthma Control Test; ajutǎ pacienţii cu astm bronşic sǎ- şi evalueze controlul asupra astmului.
Atunci când evaluǎm starea de sǎnǎtate a bolnavilor cronici, atât instrumentele generice cât
şi cele specifice sunt valabile şi fiecare are avantaje. Studiul lui Harper în care a utilizat 2
instrumente generice (SF-36 şi EQ) şi 2 specifice (SGRQ şi CRQ) a arǎtat cǎ ambele instrumente
pot avea o înaltǎ responsivitate în monitorizarea stǎrii de sǎnǎtate a pacienţilor cu BPOC.
Instrumentele specifice bolii evalueazǎ aspectele caracteristice cum ar fi dispneea, sputa şi tusea la
pacienţii cu BPOC sau astm şi efectele lor asupra vieţii acestora. Aceste instrumente pot fi mult mai
sensibile la modificǎri mici, ca exemplu un instrument ce include mǎsurarea dispneei este mai
capabil sǎ evidenţieze beneficiul tratamentului bronhodilatator decât un chestionar generic. CRQ şi
SGRQ sunt cele mai importante instrumente utilizate în literaturǎ.
Starea de sǎnǎtate mǎsuratǎ prin SGRQ coreleazǎ strâns cu numǎrul de exacerbǎri
(Seemungal TAR, 1998) şi cu rata de declin a VEMS-ului. Studiu ISOLDE a arǎtat cǎ starea de
sǎnǎtate se deterioreazǎ ca şi VEMS-ul dar ea poate fi influenţatǎ de utilizarea corticostereoizilor
inhalatori (posibil prin scǎderea numǎrului de exacerbǎri). Intrebarea rǎmâne dacǎ funcţia
pulmonarǎ este cea mai bunǎ metodǎ dupǎ care poate fi evaluat efectul intervenţiilor medicale
(Jones PW, 2001). Pentru un pacient cu obstrucţie severǎ o uşoarǎ îmbunǎtǎţire a VEMS-ului este
nerelevantǎ, în timp ce îmbunǎtǎţirea calitǎţii vieţii şi scǎderea numǎrului de exacerbǎri ar putea fi
mai importantǎ clinic.
Noile cercetǎri utilizeazǎ aceste instrumente şi pentru predicţia rezultatelor clinice ca
spitalizarea sau mortalitatea, permiţând clinicianului sǎ identifice factorii de risc individuali asociaţi
cu un prognostic prost şi care pot beneficia de intervenţii specifice. Evaluarea stǎrii de sǎnǎtate
furnizeazǎ o mai bunǎ cunoaştere a efectelor bolii şi a beneficiilor tratamentului. (JR Curtis, 2003).

IV.A. 2. Markeri ai funcţiei pulmonare şi hiperreactivitatea bronşică.

Testele funcţionale respiratorii şi relaţia cu inflamaţia bronşicǎ.
Sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor obstructive bronşice,
pentru evaluarea severitǎţii, evoluţiei spontane sau sub tratament şi a prognosticului afecţiunii.
Spirometria este cea mai simplǎ şi eficientǎ metodǎ de detecţie a obstrucţiei aeriene în
special la persoanele cu risc.
Markerul cel mai util, accesibil şi fidel pentru diagnosticul obstrucţiei cǎilor aerifere rǎmâne
volumul expirator maxim pe secundǎ (VEMS - volum expirator maxim/sec) sau FEV 1 (volum
expirator forţat /1 sec) mǎsurat prin metoda spirograficǎ precum şi raportul VEMS/CV (CV -
capacitatea vitalǎ). Acest test funcţional trebuie completat cu mǎsurarea altor parametrii funcţionali
mai sensibili pentru detectarea obstrucţiei prezentǎ numai la nivelul conductele aerifere distale. Pot
fi menţionaţi în acest scop: debitul mediu expirator maxim între 25-75% din capacitatea vitalǎ:
FEF25-75% cv mǎsurat pe exspirograma maximǎ şi forţatǎ (figura ...) ca şi debitul expirator instantaneu
maxim la 50% din CV (MEF50) şi debitul expirator maxim instantaneu la 25 % din CV (MEF25)
mǎsuraţi pe curba flux-volum. Aceştia pot obiectiva obstrucţia în cǎile aerifere mici şi sunt foarte
utili în special pentru evaluarea astmului uşor sau în formele de debut ale bronştei cronice
obstructive.
Diagnosticul pozitiv presupune obiectivarea obstrucţiei la flux, distrugerea pereţilor alveolari
şi eventualele consecinţe asupra gazelor sanghine .
Obstrucţia bronşicǎ este definitǎ utilizând indici spirometrici simpli: VEMS 1 (volumul
expirator maxim pe secundǎ) şi VEMS1 / FCV (FCV= capacitate vitalǎ forţatǎ) ca fiind
scǎderea VEMS1/FCV <70 %, iar VEMS1 postbronhodilatator <80%.
Determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilarǎ (TLCO) şi a reculului
elastic pulmonar sunt utile pentru susţinerea diagnosticului de emfizem, înaintea examinǎrii
imagistice sau pe piesele de biopsie de ţesut pulmonar. Kco –constanta de transfer rǎmâne cel mai
fidel indicator funcţional al severitǎţii emfizemului (scade la emfizematoşi datoritǎ pierderii de pat
capilar alveolar).
Indispensabile pentru evaluarea formelor moderate şi severe de BPOC sunt determinarea
PaO2 şi a CO2. Efectuarea gazometriei se poate face atât în condiţii de repaus , în aer ambient, cât şi
la efort sau sub oxigenoterapie. In repaus este indicatǎ când VEMS scade sub 50% din prezis
(stadiul III şi IV al BPOC). Scǎderea PaO 2 mai mult de 8 mmHg sub valoarea prezisǎ în funcţie de
vârstǎ semnaleazǎ hipoxemia prezentǎ în stadiile severe şi foarte severe; creşterea PaCO 2 peste 45
mm Hg semnaleazǎ hipercapnia, prezentǎ în stadiul IV GOLD al BPOC.

Hiperreactivitatea bronşică (HRB) la stimuli alergici sau non alergici, exogeni sau endogeni,
reprezinta elementul patogenic comun al tuturor formelor de astm, fiind un criteriu de diagnostic
diferenţial faţă de BPOC, ȋn practica clinică.
Hiperresponsivitatea bronşicǎ pare sǎ fie expresia finalǎ a diferitelor mecanisme incluzând
inflamaţia peretelui aerian, rǎspunsul neural anormal sau alterarea funcţiei muschiului neted bronşic;
induse ca urmare a expunerii la aeroalergene şi agenţi ocupationali, la infecţii virale sau bacteriene
respiratorii sau dupǎ ingestia anumitor droguri sau alimente la persoanele predispuse genetic (Saetta
M, 1989). HRB reprezintǎ un rǎspuns bronhoconstrictor exagerat la un numǎr mare de stimuli, care
nu au nici un efect la persoane normale. HRB este determinatǎ de un comportament alterat al
musculaturii netede bronşice secundar modificǎrilor de contractilitate sau a modificǎrilor
inflamatorii ale peretelui bronşic în special în periferie. Stimulii care determinǎ HRB pot fi
clasificaţi dupǎ cum determinǎ limitarea fluxului aerian: fie determinǎ bronhoconstricţie prin
stimulare directǎ a musculaturii netede bronşice (metacolinǎ, histaminǎ) fie acţioneazǎ indirect prin
eliberarea de substanţe farmacologic active din celule ca mastocite, eozinofile (efort, stimuli hipo.
sau hiperosmolari), fie acţioneazǎ pe fibrele senzoriale amielinice (SO 2, bradikinina), fie prin
combinarea lor. HRB creşte dupǎ expuneri repetate la stimuli incitatori şi scade la îndepǎrtarea lor.
Cu cât expunerea este mai amplǎ şi mai repetatǎ cu atât caile aeriene sunt mai reactive. HRB
coreleazǎ cu severitatea simptomelor prezentând variaţie circadianǎ (simptomatologie mai pregnantǎ
noaptea şi dimineaţa devreme).
HRB poate fi cuantificatǎ prin teste de provocare cu histaminǎ sau metacolinǎ, administraţi
prin aerosoli, constituindu-se “curbe dozǎ-raspuns” care furnizeazǎ atât pragul de reactivitate cât şi
panta de rǎspuns la agentul bronhoconstrictor. Doza de prag la care scade VEMS (FEV 1) cu peste
20% faţa de valoarea normalǎ se noteazǎ cu PC 20. Pentru histaminǎ PC20 este mai mic de 8μmol/ml.
Testul bronhodilatator este de asemenea un test bronhomotor efectuat la pacienţii care prezintǎ
obstrucţie bronşicǎ în momentul adresǎrii la medic. Se face cu bronhodilatatorii simpatomimetice şi
este semnificativ atunci când VEMS-ul efectuat la 10-20 de minute dupǎ administrarea drogului
creşte cu peste 15-20%. Dacǎ în boala astmaticǎ hiperreactivitatea bronşicǎ este o condiţie, aceasta
poate exista în grade mai scǎzute şi în mod pasager în BPOC, fibroza chisticǎ, viroze respiratorii.

Curba flux-volum inregistrata in tipul unui expir fortat. adaptat dupa N.Basca

Testul de efort nestandardizat de 6 minute este gǎsit util în special pentru copii sau atunci
când nu se pot efectua teste bronhoconstrictorii şi poate indica o hiperreactivitate bronşicǎ.
Obstrucţia variabilǎ la flux, HRB, inflamaţia bronşicǎ şi remodelarea sunt componentele cheie ale
patogeniei astmului bronşic (Bousquet J, 2000). HRB este prezentǎ la aproape toţi pacienţii cu astm
şi coreleazǎ cu severitatea afecţiunii, cu gradul expunerii şi cu numǎrul exacerbǎrilor.
Provocarea bronşicǎ se poate efectua fie cu agenţi direcţi ca histamina care acţioneazǎ pe receptori
specifici ai musculaturii netede bronşice cauzând bronhoconstricţie, fie cu manitol, care acţioneazǎ
indirect prin acţiunea sa osmoticǎ determinând eliberare de mediatori din celulele inflamatorii.
Acestia (histamine şi leukotriene) acţioneazǎ pe musculatura netedǎ determinând bronhoconstricţia.
(Leuppi JD, 2001) .
Provocarea indirectǎ este mai puţin sensibilǎ dar mult mai specificǎ pentru diagnosticul de astm.
Mai mult, provocarea indirectǎ reflectǎ mai bine modificǎrile în inflamaţia bronşicǎ induse de
alergen „avoidance” sau de tratamentul cu CSI (Joos GF, 2001)..
Este clar cǎ hiperreactivitatea bronşicǎ şi markerii noninvazivi ai inflamaţiei (NO,
eozinofile) mǎsoarǎ diferite aspecte ale astmului, atât în diagnostic cât şi în timpul tratamentului.
Obstrucţia, HRB şi parametrii din sputǎ au fost gǎsiţi ca factori independenţi care caracterizeazǎ sau
descriu condiţia de pacient cronic, astmatic stabil. Deşi mai puţin specific decât mǎsurarea
celularitǎţii sau a mediatorilor, mǎsurarea HRB reflectǎ mult mai bine multiple cǎi fiziopatologice
ale astmului (Joos GF, 2001). Monitorizarea HRB şi a inflamaţiei bronşice poate fi evaluatǎ la
vizitele clinice regulate şi sunt din ce în ce mai mult şi mai constant incluse în studiile ce evalueazǎ
controlul astmului. Corticosteroizi inhalatori îmbunǎtǎţesc HRB la stimuli direcţi, scad simptomele,
îmbunǎtǎţesc funcţia respiratorie conducând la controlul total al astmului şi reducerea inflamaţiei
aeriene cronice.

IV.A.3. Markeri imagistici ai obstrucţiei şi remodelǎrii bronşice în astmul bronşic şi BPOC

Investigaţia radiologică ȋn BPOC ȋşi are locul la evaluarea iniţială a pacientului, ȋn
diagnosticul hiperinflaţiei (emfizemului), ȋn evaluarea exacerbărilor pentru depistarea complicaţiilor
(pneumotorax, pneumonie, pleurezie). De asemenea poate exclude prezenţa altor afecţiuni
generatoare de tuse şi dispnee (cancer, bronşiectazii). (Tabel 9g, fig.)

Semnele radiologice de hiperinflaţie şi hipertensiune pulmonară sunt: Tabel 9G

Hiperinflatie HTP
hipertransparenţă pulmonară, bule  aria hilară crescută
diafragme coborâte, plate diametrul arterei pulmonare depăşeşte 16 mm
creşterea spaţiului aerian retrosternal modificări ale siluetei cardiace
lărgirea spaţiilor intercostale
orizontalizarea coastelor
micşorarea ariei cardiace

Tomografia computerizată ȋn BPOC:

Identificarea zonelor hipodense ale parenchimului pulmonar utilizând tomografia computerizată cu
rezoluţie ȋnaltă poate aprecia cu foarte mare acurateţe prezenţa emfizemului pulmonar la pacienţii la
care reducerea factorului de transfer gazos nu este explicată de imaginea radiolgică.
Indicaţii:
-Bilanţul marilor bule de emfizem şi tipul lui.
-Evaluarea substratului anatomic al marilor insuficienţe respiratorii.
-Vizualizarea posibilelor complicaţii.
-Bilantul preoperator ȋn chirurgia de rezecţie.
-Permite recunoaşterea precoce a riscului dezv. BPOC; 68-80% dintre fumători au modif. de
emfizem iar funcţia ventilatorie normală. (Santis G, 1991).

Computer tomograf ȋn astm:

Poate evidenţia zone cu o densitate pulmonară mai scăzută (“dark areas”) cu semnificaţia prezenţei
aerului captiv (“air trapping”) şi a hiperinflaţiei regionale pulmonare (fig ), consecinţă a obstrucţiei
căilor aerifere mici (Laurent F,2000). Examenul computer tomografic cu rezoluţie ȋnaltă (HRCT)
este cea mai utilă metodă pentru evidenţierea imagistică a conductelor aerifere mici deoarece
surprinde cele mai fine detalii şi poate identifica alterările din conductele aerifere periferice care nu
sunt relevate de examenul funcţional pulmonar. Semnele directe văzute la HRTC sunt: aspecte
tubulare, nodulare sau ramificaţii, ce apar ca rezultat al alterărilor pereţilor sau lumenului bronşic.
Semnele indirecte constau ȋn alterări ale parenchimului (distal de conductele aerifere mici afectate)
şi include: aerul captiv, atelectaziile, spaţiile aeriene nodulare. In astm examenul HRCT evidenţiază
aerul captiv difuz sau localizat ȋn aprox. 20 % din cazurile examinate, atelectaziile ȋn 10%-20%,
spaţii aeriene nodulare ȋntre 10-40% printre subiecţii examinaţi prin această metoda.

Aerul captiv (“air trapping”) se găseşte

distal de bronşiolele terminale stenozate
complet sau parţial. In aceste zone
plămânul rămâne hiperaerat şi este vizibil
ca o arie ȋntunecată ce poate fi regională
(lobulară) sau extinsă difuză, realizând
efectul de “mozaic”

Modificǎrile de la nivelul cǎilor aeriene mici (sub 2 mm) susţinute prin prezenţa air-trapping
cu predominenţa centrilobularǎ pe cupele de HRCT sunt similare în bronşitǎ eozinofilicǎ şi astmul
bronşic (fig. 2)

Fig. Secţiuni HRCT la astmatic

care evidenţiazǎ îngroşarea
peretelui bronşic măsurată
prin procentul ariei peretelui
bronşic, predominenţa
centrilobulară şi prezenţa air-
trappind (A: inspir, B: sfârşit
expir) ParK SW 2006
Thorax;61:41-7(19)

IV.A.4. Markeri biologici ȋn BPOC şi astmul bronşic

Inflamaţia este componenta centrală ȋn patogeneza astmului şi BPOC. Celulele inflamatorii
şi mediatorii ar trebui să reprezinte o ţintă ca potenţiali markeri pentru urmărirea bolii şi a
intervenţiilor tratamentului. BPOC este caracterizat prin creşterea nivelului IL 6, IL 8, TNF alfa, LT
B4. Acest profil inflamator particular duce la o mai bună ȋntelegere a bolii dar sunt necesare studii
pentru a concluziona dacă unul dintre aceşti mediatorii singur sau ȋn combinaţie este suficient de
specific pentru a deveni marker al bolii. Cercetări recente au dovedit că CRP- proteina C reactivă, de
fază acută poate fi un marker al inflamaţiei aeriene care răspunde la tratament.

IV.B. METODE DIRECTE DE MONITORIZARE A INFLAMAŢIEI BRONŞICE

IV.B.1. Metode biologice invazive (biopsia, lavajul bronşiolo-alveolar)

Există o heterogenitate printre bolnavii cu astm şi BPOC din punct de vedere al prezentării
clinice, severităţii şi progresiei bolii. Prezentarea clinică variabilă reflectă interacţiunea unui
complex de modificări patologice incluzând efecte pulmonare şi sistemice. Lavajul bronşiolo-
alveolar şi biopsia bronşică au fost investigaţiile ce au pus bazele cercetării ȋn BPOC, astm bronşic
şi bronşita eozinofilică.
Posibilitatea de a a diferenţia grupurile de pacienţi care dezvoltă obstrucţie cronică şi aspect
clinic similar, ȋn astm cu dispnee continuă sau BPOC, nu a fost posibilă până la introducerea
studiilor efectuate pe celularitatea inflamatorie bronşică sau biopsiile bronşice. Produsele biologice
sunt obţinute prin fibrobronhoscopie cu lavaj bronşioloalveolar şi biopsie bronşică-metodă invazivă
şi de multe ori dificil de efectuat şi de acceptat pentru pacienţii ȋn condiţie de insuficienţă
respiratorie. Astfel a câştigat interes ȋn studiul inflamaţiei bronşice din astm metoda non-invazivă a
sputei induse. Aceasta ar permite o mai bună caracterizare a severităţii afecţiunii bronşice, asistarea
controlului bolii sau răspunsul la tratament. Fiecare dintre ele ȋnsă aduce informaţii despre anumite
compartimente ale arborelui bronşic: trahee şi bronşii centrale până la diviziunea a şasea pentru
sputa indusă, căi aeriene mici şi spaţii alveolare pentru lavajul bronşioloalveolar şi mucosa căilor
aeriene mari la biopsia bronşică efectuată prin bronhoscop.
Biopsia bronşică rămâne metoda de “aur” pentru evaluarea inflamaţiei.
Examenul histopatologic efectuat la necropsia unor pacienţi cu astm “fatal” arată modificări
histopatologice importante: ȋngroşarea membranei bazale, prezenţa edemului, a stazei capilare, a
infiltraţiei inflamatorii celulare eozinofilice, hipertrofia muşchilor netezi, leziuni ale epiteliului
bronşic cu descuamare, prezenţa inflamaţiei intraluminale, hipertrofia glandelor mucoase cu
hipersecreţie de mucus, formarea dopurilor de mucus care obstrucţionează căile aerifere mici cu
atelectazie zonală. Uneori eozinofilele activate (EG2) se dispun sub formă de lamele concentrice ȋn
secreţia mucoasă intraluminală, producându-se inundare endobronşică cu mucus, alterări ce conduc
la evoluţia fatală a astmului.
Modificări morfologice ȋn biopsiile bronşice ȋn astm şi BPOC
 BPOC ASTM
Membrana bazală reticulară normală ȋngroştă

Infiltrarea cu celule inflamatorii macrofage eozinofile, mastocite

Citokine, chemokine
limfocite T CD8+
eozinofile şi neutrofile ȋn exacerbări
neutrofile ȋn stadii avansate
IFN-γ, CXCL10, IL-9, CXCR3
limfocite T CD4
eozinofile şi neutrofile ȋn
exacerbări
neutrofile ȋn stadii severe
IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, CCR4

Biopsia bronşicǎ a evidenţiat modificǎri similare şi în ceea ce priveşte grosimea membranei

bazale reticulare şi infiltararea celularǎ cu eozinofile ȋn astm şi bronşita eozinofilică.
Inflamaţia eozinofilicǎ influenţeazǎ gradul hiperreactivitǎţii bronşice (HRB). Aceasta însǎ
lipseşte în bronşita eozinofilicǎ, motiv pentru care se crede cǎ existǎ şi alţi determinanţi ai acesteia
în afara inflamaţiei eozinofilice (posibil remodelarea cu creşterea masei musculare netede şi/sau a
contractilitǎţii, fibroza subepitelialǎ) (P. G. Gibson ,2002,57). Scott KA subliniazǎ cǎ relaţia dintre
inflamaţia eozinofilicǎ şi astm este complexǎ existând o corelaţie slabǎ între severitatea inflamaţiei
şi VEMS sau PC20 (Scott KA ,2006).
Studiile lui Brightling au gǎsit ca singurǎ diferenţǎ localizarea diferitǎ a infiltrǎrii cu
mastocite a peretelui bronşic care ar putea explica prezenţa HRB.( Brightling CE, 2003) La
astmatici infiltrarea cu mastocite se afla la nivelul muşchiului neted bronşic (Brightling CE ,2006;
Scott KA ,2006) deosebit de cei cu bronşitǎ eozinofilicǎ, unde infiltarea mastocitarǎ este la nivel
epitelial (Birring S.S ,2003). Recent studiul lui Kanazawa aratǎ o creştere a factorului de creştere
endotelialǎ vascularǎ (vascular endothelial growth factor) şi a permeabiliǎţii vasculare numai în
astmul bronşic.( Kanazawa H ,2004,29) Citochinele IL4 şi IL13 par sǎ fie responsabile de cele
douǎ modificǎri (16, Kanazawa H ,2004, Park SW ,2005). Diferit de BE în care grosimea cǎilor
aeriene mari este normalǎ, Park şi coleg. evidenţiazǎ o îngroşare a peretelui bronşiilor peste 2 mm,
în astmul bronşic (fig.1) (S-W Park ,2006,24). Diferenţele amintite ar putea explica prezenţa HRB
la astmatici.
 Fig.1D.Compararea procentului ariei peretelui bronşic (WA), predominenţa centrilobulara şi prezenţa air-
trapping între 3 loturi de pacienţi: normali, cu bronşitǎ eozinofilicǎ şi astm uşor
ParK SW 2006 Thorax; 61:41-7

Cu ajutorul acestor LBA şi biopsiei s-au urmărit diferenţele inflamatorii şi structurale

bronşice dintre fumătorii asimptomatici, fumătorii cu BPOC şi nefumători. Fumătorii au prezentat
un număr mai crescut de neutrofile comparativ cu nefumătorii dar mai mic decât cei cu BPOC. In
funcţie de autori, la pacienţii cu BPOC, ȋn LBA domină macrofagele (75 şi 96%) urmate de
limfocite (până la 12%), neutrofile (pâna la 10%; la sănătoşii nefumători neutrofilele nu au depăşit
0,5%) şi eozinofile (maxim 1,2%). Celularitatea ȋn BPOC este semnificativ diferită de cea din sputa
indusă dovedind că fiecare din investigaţii explorează un alt segment pulmonar.
Deoarece fibrobronhoscopia cu efectuarea lavajului bronşiolo-alveolar (prin spălarea
teritoriului unui segment sau subsegment din lobara medie cu ser fiziologic şi apoi recuperarea lui)
nu este ȋntotdeauna uşor suportată de către pacientul BPOC sau astmatic a dus la utilizarea mai
frecventă a sputei induse (metoda non-invazivă şi validă) pentru evaluarea inflamaţiei bronşice.

Valori medii ale pricipalilor markeri inflamatori ȋn diferitele compartimente bronşice pot fi urmărite
ȋn tabelul următor:
Spută indusă % Spălătură bronşică LBA % Biopsie x 106/ml
%
Neutrofile 77.3 5.5 1.7 385
Macrofage 19.4 55.3 85.8 1155
Limfocite 1.9 3.5 6.9 935
Eozinofile 1.2 0.5 0.4 30
IL-8 μg/L 13400 160 40
ECP μg/L 750 4 16
dupa Rutgers SR şi colab. 2000. Comparison of induced sputum with bronchial wash, bronhoalveolar lavage and
bronchial biopsies in COPD

IV.B. METODE NON-INVAZIVE

Determinarea FE NO şi eozinofilia ȋn spută sunt 2 metode pentru urmărirea inflamaţiei
bronşice la pacienţii cu astm bronşic.

IV. B. 1. NO în aerul expirat.

Sinteza de NO este mediată de NO sintetază care există sub 2 forme cNOS, iNOS.
Exprimarea iNOS este ȋn mod particular văzută ȋn celulele epiteliale bronşice şi creşte ȋn astm.
Exprimarea iNOS poate fi influentată de o multitudine de stimuli ȋn particular citokine.
Cea mai obişnuită metodă de măsurare a NO este chemiluminiscenţa care permite depistarea de la
1ppb NO. Obişnuit se măsoară NO ȋn timpul unei singure expiraţii ȋn care să se realizeze un debit de
aproximativ 50ml/s (ghid ATS si ERS 2005).
NO reflectă inflamaţia aeriană, Berry MA 2005 găsind o corelaţie semnificativă dar neliniară
ȋntre nivelele de NO şi eozinofilele din spută la 566 de astmatici adulţi, iar Malmberg LP 2005
găseşte aceeaşi corelaţie la copii. In biopsiile bronşice, Payne DN 2001, ȋntâlneste o corelaţie
semnificativă ȋntre NO şi scorul de eozinofile, susţinându-se ideea că nivelele de NO corelează cu
markerii de remodelare bronşică (Gabazza EC 2000).
Limita superioară a valorii normale este stabilită la 16ppb (la un debit de 200ml/s) la
pacienţii nefumători fără CSI, dând o specificitate de diagnostic pentru astm de 90% şi o valoare
predictivă pozitivă peste 90% (Dupont LJ, 2003). La o valoare de 20 ppb specificitatea ajunge la
100%. Un diagnostic corect de astm poate fi susţinut ȋn aproximativ 80% din pacienţii care au
depăşit valoarea de 25ppb la adulţi şi 20ppb la copii.
In studiul lui Malmberg MP 2003 s-a dovedit că inflamaţia bronşică este prezentă şi ȋn
stadiile iniţiale ale astmului chiar la preşcolari (3,8-7,5 ani) şi NO a fost superior explorării
funcţionale şi HRB.
La pacienţii astmatici NO creşte de 2-4 ori comparativ cu martorii ajungând la 25-80 ppb.
Determinarea de NO fiind uşor de efectuat pare foarte atractiva pentru uzul pediatric.
Comparativ cu restul procedurilor NO prezintă ca avantaje: noninvazivitatea, siguranţa,
rezultate rapide şi acceptarea totală de către pacient.
Trebuie notat ȋnsă că variabilitatea la acelaşi pacient sau ȋntre pacienţi poate afecta nivelele
de NO. Mai mult NO prezintă şi o variaţie circadiană, astfel nivelul NO este mai scăzut dimineaţa
decât ȋn cea de-a doua parte a zilei, motiv pentru care nivelul de NO trebuie măsurat la aceeaşi oră
din zi (Starkh, 2007).

IV.B.2. Sputa indusă (a)-markeri celulari ai inflamaţiei

(b)-markeri solubili ai inflamaţiei

Este o metodă simplă, validă şi non-invazivă, recent dezvoltată care examinează celulele şi markerii
moleculari ai inflamaţiei din astm şi BPOC. Este indicată atunci când pacientul nu expectorează
spontan şi este supus la nebulizare cu soluţie salină hipertonă ȋn concentraţie fixă sau crescătoare
pornind de la 3,4 până la 5%, astfel ȋncât să se recolteze o cantitate suficientă de spută pentru
numărătoare celulară şi determinarea markeri solubili ai inflamaţiei ȋn supernatant.
Descrierea metodei şi aportul ei ȋn diagnosticul şi urmărirea pacienţilor cu boli obstructive bronşice
face subiectul unui capitol separat din partea specială şi a cercetării personale.