Leucemii acute

Leucemiile acute sunt afecţiuni neoplazice în care este afectată capacitatea de maturare, continuând să
prolifereze fără control numai anumiţi precursori foarte tineri ai unei linii celulare. Proliferarea acestor celule
numite şi «blaşti» poate aparţine liniei mieloide, apărând leucemiile acute mieloblastice (LAM) sau liniei limfoide,
generând leucemiile acute limfoblastice (LAL). Iniţial proliferarea are loc la nivelul măduvei hematogene, unde
celulele blastice vor înlocui rapid celulele medulare normale (eritrocitară, granulocitară şi trombocitară). Pe
măsură ce măduva este invadată de aceste celule blastice, ele vor apare şi în sângele periferic şi rapid vor f
infltrate şi alte organe, cum sunt fcatul, splina, ganglionii limfatici, sistemul nervos central, pielea, mucoasele şi
celelalte viscere.

Se pot astfel contura două mari grupe de manifestări legate de:

a. înlocuirea celulelor medulare normale: anemia, granulocitopenia (generatoare de infecţii) şi trombocitopenia

(responsabilă de unele manifestări hemoragipare);

b. infltrarea celorlalte organe.

Etiologia acestor boli este necunoscută, dar ar putea interveni radiaţiile ionizante, virusuri oncogene,
produse chimice sau/şi factori congenitali şi genetici.

Principalul eveniment fziopatologic în leucemiile acute este blocarea maturării dincolo de nivelul mieloblastic sau
promielocitar în LAM şi de cel limfoblastic în LAL. Diagnosticul se bazează pe demonstrarea existenţei celulelor
leucemice anormale în măduvă, sângele periferic sau ţesuturile extramedulare. În unele cazuri de LAM
malignizarea este cantonată la nivelul celulelor foarte puţin diferenţiate, încât atât linia granulocitară, cât şi cele
eritrocitară şi trombocitară sunt produse de aceeaşi clonă celulară malignă. La alte cazuri malignizarea se
produce la nivelul unui precursor oarecum diferenţiat, încât numai seria granulocitară şi monocitară devin
maligne, în timp ce precursorii hematiilor şi trombocitelor rămân normali. Un grup de cercetători au pus la punct
clasifcarea Franco-Americano-Britanică (FAB) a leucemiilor acute:

Leucemii acute mieloide

M0: leucemia acută nediferenţiată;

M1: leucemia acută mieloidă cu diferenţiere minimă;

M2: leucemia acută mieloblastică;

M3: leucemia acută promielocitară;

M4: leucemia acută mielomonocitară;

 M5: leucemia acută monocitară;

M6: eritroleucemia;

M7: leucemia acută megacariocitară.

Leucemii acute limfatice

L1: leucemia acută limfoblastică - varianta copilului;

L2: leucemia acută limfoblastică - varianta adultului;

L3: leucemia acută limfoblastică Burkitt-like.

Tipul L1 de LAL se caracterizează prin prezenţa unor celule mici şi foarte omogene, cu membrana nucleară
regulată şi un nucleol mic. În tipul L2 celulele sunt mai mari, cu un raport nucleo-citoplasmatic inferior, nucleol
mic şi cu un pleomorfsm mai mare. Tipul L3 are celule cu vacuole citoplasmatice şi mari vezicule nucleare
bazofle, asemănătoare celor din limfomul Burkitt. La peste 90% din cazurile cu LAL limfoblaştii leucemici conţin o
enzimă nucleară terminală, deoxinucleotidiltransferaza, care este prezentă numai la 20% din LAM. Aproximativ
toate LAL cu originea în celulele B exprimă antigenul CD19, LAM antigenul CD33 şi ambele tipuri de leucemii
acute antigenul CD34, marker al celulei stem hematopoietice. Aproximativ 60% din cazurile de LAL exprimă un
antigen «comun» numit CALLA («common acute lymphocytic leukemias antigen»).

La majoritatea cazurilor de leucemii acute simptomatologia a apărut în ultimele 3 luni. Primele manifestări
sunt legate de anemie, sângerări, infecţii şi hipoperfuzia organelor vitale, în special plămânul şi creierul. Starea
generală a bolnavilor se alterează rapid, în câteva săptămâni. Febra, cu orice caracter semiologic este de obicei
dată de infecţii, dar poate f justifcată şi de procesul neoplazic în sine. Paloarea este intensă, cu toate
manifestările asociate (dispnee, cefalee, palpitaţii, ameţeli, astenie). Sindromul hemoragipar este dat de
trombocitopenie (echimoze, purpură, sângerări la nivelul mucoaselor etc) sau de afectarea coagulării, prin
coagulare intravasculară diseminată. Infecţiile cu orice localizare (cutanată, pulmonară, renală ctc) şi germen
sunt date de scăderea numărului neutroflelor circulante. Hepatosplenomegalia prin infltraţie leucemică şi
limfadenopatia generalizată sunt prezente la majoritatea cazurilor cu LAL şi numai la puţini bolnavi cu LAM.

Leucemiile acute au infltraţii extramedulare şi la nivelul pielii, plămânului, rinichiului, nazofaringelui,

ochiului, gingiilor, gonadelor şi sistemului nervos. Infltraţia cu celule neoplazice din spaţiul subarahnoidian
produce meningite leucemice sau cea de la nivelul parenchimului cerebral, diverse paralizii de nervi cranieni sau
tulburări de conştienţă.

Datorită expansiunii masei celulare tumorale de la nivel medular, apar dureri osoase, cu leziuni osteolitice
foarte rare. Probele de laborator necesare pentru diagnostic sunt hemograma şi examenul măduvei prin puncţie
sau biopsie osoasă. Anemia este severă, cu reticulocitoza foarte scăzută, deoarece este dată de aplazia medulară.
Trombocitopenia este obişnuită, frecvent coborând la valori sub 20000/mmc. Jumătate din cazurile de leucemii
acute au numărul leucocitelor între 5000 şi 50000/mmc, un sfert peste 50000/mmc şi restul sub 5000/mmc. Dacă
în fazele iniţiale blaştii leucemici nu sunt găsiţi în sângele periferic, în evoluţie ei apar rapid, procentajul lor
atingând valori mari, alături de scăderea celulelor normale. Între aceste celule blastice foarte tinere şi cu anomalii
histologice şi elementele adulte lipsesc formele intermediare, aspect numit hiatus leucemic. Măduva osoasă este
cu celularitate bogată, dar 30-100% din aceste celule sunt blaşti leucemici, formele celulare normale şi etapele
intermediare de maturare find mult diminuate sau chiar dispărute.

Sindroamele mieloproliferative cronice

Sindroamele mieloproliferative cronice reprezintă procese patologice neoplazice ale clonelor celulelor
hematopoietice care afectează liniile celulare mieloide (eritrocite, granulocite şi trombocite), rezultând o
supraproducţie de elemente celulare relativ mature, cu sau fără displazii morfologice. Pe baza tipului de celulă
mieloidă proliferată predominant, în acest grup sunt incluse policitemia vera, leucemia granulocitară cronică,
metaplazia mieloidă cu mielofbroză şi trombocitemia esenţială.

Policitemia vera

Policitemia vera (boala Vaquez) este o boală mieloproliferativă caracterizată printr-o creştere susţinută şi
persistentă a numărului de hematii, hemoglobinei şi hematocritului. Boala este o leziune autonomă care nu este
dată sau controlată de eritropoietină.

Boala are incidenţă maximă înjurul vârstei de 60 de ani, afectând în mod egal ambele sexe şi în special
populaţiile albe. Debutul este insidios şi progresiv, boala find frecvent descoperită cu ocazia apariţiei unei
complicaţii sau la efectuarea unei hemograme. Primele simptome sunt de obicei oboseala şi cefaleea, ocazie cu
care se descoperă la 75% din cazuri hepatosplenomegalia.

Culoarea roşie-violacee (eritroza) a tegumentelor şi mucoaselor se observă în special la faţă (buze, nas,
menton, obraz, urechi), gât şi extremităţi, jumătate din cazuri prezentând şi un prurit cutanat rebel, accentuat de
căldură. Manifestările cardiovasculare se limitează de obicei la o hipertensiune arterială moderată, cu volumul
cordului şi debitul cardiac normale.

Hipervâscozitatea şi încetinirea fluxului sangvin, în condiţiile unei poliglobulii, determină apariţia

trombozelor arteriale sau venoase în diverse teritorii. Frecvent sunt prezente dureri epigastrice date de un ulcer
gastric, responsabil uneori de hemoragiile digestive superioare. Pot apare infarcte enteromezenterice sau un
sindrom Budd-Chiari. Datorită hiperviscozităţii sangvine sunt prezente cefaleea, vertijul, insomniile, amauroza,
pierderile de cunoştiţă sau chiar defcite motorii tranzitorii. La examenul fundului de ochi se observă vasele
dilatate, neregulate, roşii-purpurii şi uneori tromboza arterei centrale a retinei. Trombozele sau hemoragiile în
teritoriul cerebral determină defcite neurologice durabile. Datorită hiperuricemiei care apare, sunt prezente
crizele de gută sau/şi colicile renale.

Hemograma efectuată evidenţiază elementele caracteristice pentru diagnostic

1. Numărul hematiilor este crescut de obicei până la 7-10 mil/mmc, hematocritul între 55-75% şi
hemoglobina între 18 şi chiar 25g%. Volumul globular mediu este de obicei normal, ca şi morfologia hematiilor.
Numărul de eritroblaşti este crescut în sânge, dar reticulocitoza este normală.
 2. În 2/3 din cazuri apare o hiperleucocitoză între 12000 şi 20000/mmc, cu polinucleoză, eozinoflie şi/sau
bazoflie.

3. Hipertrombocitoza însoţeşte frecvent policitemia vera, în formele complet constituite.

Măduva osoasă este bogată, cu hiperplazie mieloidă predominantă pe seria roşie şi un grad de fbroză
reticulinică ce se accentuează în evoluţie.

Multe cazuri au hiperuricemie, hiperbilirubinemie şi VSH foarte scăzută, până la 1-2 mm/oră, iar la aproape
80% din cazuri fosfataza alcalină leucocitară este crescută. Viscozitatea sangvină este crescută proporţional cu
importanţa poliglobuliei, dar cu saturaţia arterială cu oxigen normală.

Evoluţia bolii este lungă, unele cazuri transformându-se în fnal m leucemie acută, de obicei mieloblastică.

Spre deosebire de policitemia vera, în care producţia de celule este independentă de eritropoietină, există o
serie de policitemii secundare induse de stimularea eritropoietinică. O categorie de boli realizează o
hiperproducţie de eritropoietină printr-o hipoxie cronică, principale find bolile pulmonare cu hipoventilaţie
alveolară globală, cele cu sindrom restrictiv şi cardiopatiile congenitale cianogene cu şunt dreapta-stânga.
Această stimulare hipoxică apare şi la locuitorii la mare altitudine (peste 4000 m), unde presiunea atmosferică
este scăzută la aproximativ 2/3 faţă de normal. În cordul pulmonar cronic policitemia atinge valori importante, cu
hipercoagulabilitate sangvină şi riscul tromboemboliilor pulmonare. O altă categorie de policitemii secundare au
o hiperproducţie de eritropoietmă independentă de hipoxia sistemică. Astfel, în obstrucţiile parţiale ale arterelor
renale, rinichiul transplantat, chiste renale şi chiar în hidronefroze apare o uşoară eritrocitoză fară consecinţe
clinice. O stimulare eritropbietinică particulară este observată în unele tumori renale, mixoame uterine,
hemangioame cerebrale şi hepatoame, în care policitemia este considerată sindrom paraneoplazic. Unele
afecţiuni endocrine ca feocromocitomul, adenomul aldosteronosecretant, sindromul Bartter, chiste ovariene,
sindromul Cushing şi perturbări hipofzare pot determina eritrocitoze fară consecinţe clinice.

Leucemia mieloidă cronică

Leucemia mieloidă (granulocitară) cronică (LMC) se caracterizează printr-o supraproducţie de granulocite,

în special neutrofle, celule care par relativ normale. Se apreciazâ că una din cinci leucemii este LMC, incidenţa
maximă situându-se între 45-50 de ani, cu o frecvenţă puţin mai mare la bărbaţi.

Patogenia moleculară a LMC este sugerată de prezenţa la peste 90% din cazuri a cromozomului Philadephia
(Ph1) în celulele eritroide, mieloide, monocitare şi megacariocitare, mai rar m limfocitele B şi T si niciodată în
fbroblaştii medulari. El rezultă din translocarea de material cromozomal între braţul lung al cromozomului 22 şi
9. O modifcare similară poate f dată şi de virusul sarcomului simian sau de virusul Abelson care produce o
leucemie la şoareci, constatându-se că gena hibrid ar coda o proteină nouă cu g.m. 210000 KD(P210). Proteina
P210, o tirozinkinază, poate avea un rol de trigger pentru proliferarea necontrolată din LMC. Deşi 100% din
metastazele analizate citogenetic au cromozomul Ph1 prezent, unele celule stem rămân normale.

Boala este de multe ori descoperită în faza asimptomatică, cu ocazia efectuării unei hemograme sau a unui
examen medical de rutină, constatându-se modifcările în formula leucocitară sau/şi splenomegalia. După o
perioadă de timp destul de lungă, apar astenia fzică, subfebrilităţile şi manifestările digestive cauzate de
splenomegalia importantă, care poate ajunge până în fosa iliacă stângă. Hepatomegalia are dimensiuni mult mai
mici şi este mai rar constatată de la început.

În evoluţie apar o serie de complicaţii, ocazie cu care se poate stabili diagnosticul de multe ori. Infarctele
splenice, cu dureri în hipocondrul stâng iradiate ascendent spre umăr sau rupturile acestei spline patologice, cu
apariţia semnelor de hemoragie intemă, pot apare în cursul fazei cronice a bolii. Ulcerul gastric, adesea
hemoragic, tromboze vasculare la diverse nivele, crizele de gută sau colicile renale date de hiperuricemie,
constituie complicaţii care pot apare în forma constituită a LMC. În formele cu leucocitoză foarte mare şi
hipertrombocitoză apar aşa-zise «simptome leucostatice» date de fenomenul de «sludge» în circulaţia pulmonară
şi cerebrală şi anume: dispnee, toropeală, stări confuzionale, tulburări de coordonare şi uneori priapism.

Hemograma este caracteristică, asigurând de obicei diagnosticul. Hiperleucocitoza este constantă, de obicei
între 100000 şi 350000/mmc, rar apropiindu-se de 500000/mmc sau coborând sub 10000/mmc. Uneori se
observă variaţii ale leucocitozei de la o zi la alta, chiar variaţii ciclice la aproximativ două luni. Formula sangvină
evidenţiază în mod obişnuit 30-50% polinucleare, 30-50% metamielocite şi mielocite şi sub 10% mieloblaşti. De
regulă se adaugă o eozinoflie şi bazoflie de 5-10%, iar procentul limfocitelor şi monocitelor este scăzut. Uneori
apare frotiu şi eritroblaşti. La majoritatea cazurilor apare o hipertrombocitoză moderată, dar trombocitele
prezintă tulburări de adeziune şi agregare. Obişnuit, bolnavii au o anemie moderată normocromă şi normocitară,
cu reticulocitoza normală. Rar poate f observată o anemie hemolitică autoimună cu trombocitopenie.

Măduva osoasă este bogată, cu predominanţa netă a liniei granulocitare, dar cu fliaţia maturării normale,
până la polinuclear.

După un interval de 1-10 ani, LMC suferă o transformare acută blastică, starea general a bolnavului se
alterează rapid, apar febra, pierderea ponderală, durerile osoase, paloarea tegumentară şi sângerările.
Splenomegalia se accentuează, dimensiunile fcatului cresc, apare adenopatia periferică şi manifestări datorită
extinderii localizărilor blastice în plămân, pleură şi sistemul nervos. Criza blastică se caracterizează prin agravarea
anemiei (Hb<7 g%), trombocitopenie (<100000/mmc), scăderea numărului de leucocite, accentuarea bazofliei
(>20%) şi creşterea celulelor blastice (>10%), cu apariţia hiatusului leucemic. În mâduvă procentul celulelor
blastice se măreşte, cu diminuarea etapelor celulare de maturizare şi a liniilor eritrocitară şi trombocitară. Deşi
fnalul acestor bolnavi este cu aspect de leucemie acută, cromozomul Ph1 rămâne prezent. Supravieţuirea după
apariţia crizei blastice este în medie de 3 luni.

Anomaliile biochimice importante pentru diagnosticul LMC sunt scăderea fosfatazei alcaline leucocitare,
creşterea nivelului transcobalaminelor I şi III, lactat-dehidrogenazei, acidului uric şi lizozimului.
Metaplazia mieloidă cu mielofibroză

Metaplazia mieloidă cu mielofbroză (MMM) se caracterizează prin fbroza măduvei osoase, însoţită de un
proces mieloproliferativ clonal. În timp ce metaplazia fbroblaştilor medulari este de tip policlonal, studiile de
citogenetică şi ale izoenzimelor glucozo-6 fosfat dehidrogenazei au dovedit că proliferarea celulelor
hematopoietice este clonală. Fibroza măduvei osoase este un proces reactiv rezultat din stimularea funcţională şi
chinetică a fbroblaştilor nonclonali de factorii de creştere eliberaţi de megacariocite clonale.

Datele actuale implică în patogeneza MMM o citokină, TGFp (transforming growth factor) sintetizată şi
secretată de sistemul monocitomacrofagic, celulele endoteliale şi megacariocite. Acest factor este capabil să
mărească producţia şi secreţia proteinelor matricei extracelulare, inclusiv a colagenului de tip I şi III, de către
fbroblaşti. În acest proces mai pot f implicaţi şi factorul de creştere epidermal şi factorul derivat din plachete.

Această afecţiune se instalează insidios la persoane peste 40 de ani, ca boală defnită, dar apar cazuri
asemănătoare şi la bolnavi cu policitemia vera (15%) după o evoluţie de 10 ani. Perioada asimptomatică este de
aproximativ 5 ani, în care singurul semn clinic este o splenomegalie care atinge dimensiuni impresionante.

Primele manifestări sunt oboseala, starea de slăbiciune, paloarea tegumentară şi disconfortul abdominal
datorat splenomegaliei. Pe parcurs apar sângerări anormale, subfebrilităţi, pierdere ponderală până la casexie şi
transpiraţii nocturne. Datorită hematopoiezei extramedulare apar: hematurie (vezica urinară şi rinichi), ascită
(peritoneu), pneumopatii şi pleurezii (plămân), atacuri ischemice sau hemoragice cerebrale (creier), pareză şi
parestezii (măduva spinării) şi hemoragii digestive (intestin). Purpura şi echimozele pot f date de disfuncţiile
trombocitare sau trombocitopenie. MMM se transformă rar în leucemie acută.

În perioada iniţială aspectul hemogramei este sugestiv pentru MMM. Anemia este moderată, cu Hb în jur
de 10 g%, pe frotiu aparând hematii «în lacrimă», schizocite şi eritroblaşti. Numărul de leucocite este variabil,
scăzut, normal sau crescut, cazuri rare putând ajunge şi la 1000000/mmc, cu deviere la stânga a formulei până la
mielocit, rar apărând şi câţiva mieloblaşti. La unele cazuri se constată şi o creştere a numărului absolut de
eozinofle sau/si bazofle. La jumătate din cazuri numărul trombocitelor este normal sau crescut, pe frotiu
apărând megatrombocite palide, degranulate, semn al hematopoiezei extramedulare. Evolutiv, anemia se
accentuează, ca şi trombocitopenia.

Puncţia sternală este «albă», frapând duritatea osului, motiv pentru care se recomandă biopsia osoasă din
creasta iliacă. Pe biopsie se constată hipocelularitate la peste 85% din cazuri, cu un exces de fbre de reticulină şi
fbroză colagenă, cu sau fără osteoscleroză.

La majoritatea bolnavilor fosfataza alcalină leucocitară este normală sau crescută. Tipurile I şi III de colagen
sunt componentele majore ale fbrozei medulare. Iniţial, colagenul este sitetizat de fbroblaşti ca procolagen, fapt
ce determină creşterea în plasmă a unor propeptide cu N- şi C- terminal. La unele cazuri apare o hiperuricemie,
iar la radiografa osoasă aspecte de osteoscleroză.
Trombocitemia esenţială

Pentru diagnosticul trombocitemiei esenţiale ca sindrom mieloproliferativ, trebuiesc excluse alte două grupe
de cauze de hipertrombocitoză:

a. celelalte sindroame mieloproliferative care evoluează cu hipertrombocitoză: policitemia vera, leucemia

mieloidă cronică şi metaplazia mieloidă cu mielofbroză;

b. hipertrombocitoze reactive: stări infecţioase sau inflamatorii, postoperator, traumatisme, sângerări,

hemoliza acută, după splenectomie, hipoxia cronică, unele boli renale, medicamente.

Trombocitemia esenţială este o boală mieloproliferativă caracterizată prin creşterea marcată a producţiei
de trombocite datorită probabil unei stimulări monoclonale a celulei stem hematopoietice pluripotente.

Două treimi din cazuri sunt asimptomatice în momentul diagnosticului, elementul care atrage atenţia
find descoperirea unei hipertrombocitoze foarte importante pe o hemogramă de rutină, cu disfuncţii
trombocitare. Splenomegalia cu volum mediu este întâlnitâ la peste 80% din cazuri, frecvent asociată cu o
hepatomegalie.

Perioada manifestă a bolii este dominată de două grupe de semne clinice: trombozele şi hemoragiile.
Trombozele pot interesa orice teritoriu arterial sau venos, apărând infarcte mezenterice, tromboze venoase
splenice, portale sau suprahepatice (sindrom Budd-Chiari), infarcte pulmonare sau miocardice, tromboze
cerebrale şi tromboze la nivelul membrelor. Microtrombozele capilare sunt responsabile de apariţia
eritromelalgiei sau a gangrenelor digitale distale. Hemoragiile pot f minore (epistaxis, echimoze, hematurie etc)
sau majore, grave, atât prin volum, cât şi prin localizare, cele mai severe find cele digestive şi cerebrale.

Elementul caracteristic pe hemogramă este creşterea numărului de trombocite peste 600000/mmc,

frecvent situându-se între 1 şi 4 milioane/mmc. Pe frotiu trombocitele sunt grupate în grămezi, find prezente
elemente gigante, cu granulaţii mari şi dispuse neregulat. Numărul leucocitelor este normal sau crescut, dar sub
40000/mmc, cu uşoară deviere la stânga a neutroflelor şi o discretă bazoflie. În stadiile iniţiale Hb este normală
sau uşor crescută, dar în evoluţie, datorită sângerărilor, apare o anemie hipocromă.

Măduva osoasă este bogată, cu o hiperplazie megacariocitară netă, dar cu o stimulare de mai mică
importanţă şi a celorlalte linii celulare. Fibroza medulară existentă este moderată şi cantităţile de fer normale.
Studiile izoenzimelor glucozo-6-fosfat dehidrogenazei au dovedit că proliferarea megacariocitarâ este de tip
clonal.

Trombocitele periferice prezintă anomalii funcţionale evidente, find cunoscute defcite ale echipamentelor
enzimatice, prelungirea timpului de sângerare, tulburări de adezivitate, agregabilitate şi ale retracţiei cheagului.

Trombocitemia esenţială se transformă rar în leucemie acută cu metaplazie mieloidă cu mielofbroză,

speranţa de viaţă find destul de lungă.

Afecţiuni ale limfocitelor şi sistemului imun

Pe măsură ce au fost înţelese morfologia şi funcţiile limfocitelor, histiocitelor şi a altor componente ale
sistemului imun, au fost posibile clasifcări ale principalelor grupe de afecţiuni maligne, benigne şi congenitale. Cu
ajutorul anticorpilor monoclonali faţă de antigene celulare de suprafaţă se pot identifca subpopulaţiile
limfocitare, tehnicile de imunofenotipare stând la baza diagnosticului multor dezordini ale sistemului imun.
Stabilirea clonalităţii limfocitelor B a fost urmată de identifîcarea claselor de imunoglobuline în funcţie de tipul de
lanţuri grele şi lanţuri uşoare. Dacă afectarea liniei histiocitare nu se pretează la studii de tip monoclonal, ele
pot f explorate prin analiza lizozimului şi neuramidazei sau încorporarea particulelor de latex şi a eritrocitelor
sensibilizate. Studiile genetice au demonstrat prezenţa unor anomalii cromozomiale sau a unor oncogene în
majoritatea neoplasmelor sistemului imun.

Leucemia limfatică cronică

Leucemia limfatică cronică (LLC) este o neoplazie caracterizată prin acumularea de limfocite monoclonale,
cel mai des de tip B şi foarte rar cu imunofenotip T, acumulare care se produce în măduva osoasă, ganglioni
limfatici, fcat, splină şi în fnal şi în alte organe. Această boală reprezintă aproximativ o treime din numărul
leucemiilor, incidenţa maximă find în jurul vârstei de 60 de ani, cu un raport bărbaţi/femei de 2/1.

Celulele leucemice sunt remarcabil de omogene, ele având imunoglobulinele de suprafaţă de tip
monoclonal, cu un singur fenotip de lanţ usor kappa sau lambda. La unele cazuri este prezent în plasmă un «vârf»
de imunoglobuline monoclonale. Celulele din LLC exprimă unele panantigene B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24),
dar alte antigene celulare T şi antigenul comun al leucemiei limfatice acute (CALLA) sunt absente.

Iniţial majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici, find descoperiţi cu ocazia unei hemograme de rutină
efectuată cu ocazia unui control medical sau pentru o altă boală. Oboseala, inapetenţa, pierderea ponderală sau
scăderea rezistenţei la efort sunt simptome nespecifce. Semnul clinic major este reprezentat de infltraţia
sistemului reticuloendotelial, adenopatia find prezentă rar de la început, ea constituindu-se pe parcursul
evoluţiei.

Ganglionii limfatici se măresc, sunt elastici, mobili, nedureroşi, cu dimensiuni diferite şi localizare de obicei
bilateral cervicală, dar poate f afectat orice grup ganglionar. Cu timpul adenopatia devine generalizată,
ganglionii sunt fermi, inegali şi cu relativă tendinţă de conglomerare. În abdomen se palpează mase ganglionare
mobile şi nedureroase, iar adenopatia mediastinală poate f evidenţiată prin examen radiologic. Tardiv,
adenopatiile masive pot determina fenomene compresive asupra căilor biliare, ureterelor, intestinului, esofagului
sau venelor.

Hepatosplenomegalia apare pe parcursul bolii, existând cazuri care evoluează cu sindrom colestatic sau
forme de splenomegalie importantă. Tubul digestiv este sediul complicaţiilor infecţioase sau hemoragipare şi al
leziunilor specifce determinate de infltraţia limfocitară, uneori asimptomatice, alteori realizând sindroame de
malabsorbţie. La nivelul aparatului respirator apar pleurezii serofbrinoase sau sindroame de condensare prin
infltraţie leucemică sau diverse infecţii bronhopulmonare. Semnele neurologice sunt secundare hemoragiilor,
trombozelor, infltraţiilor leucemice sau infecţiilor bacteriene sau virale, cel mai frecvent apărând sindroame
meningeale, encefalice, medulare sau paralizii de nervi cranieni sau periferici.

Manifestările cutanate sunt frecvente, find observate leziuni nespecifce, infecţioase sau parazitare sau
leziuni specifce determinate de infltraţiile limfocitare ale pielii. Aceste leziuni specifce pot preceda apariţia
adenopatiilor, sugestive find papulele sau placardele roşii-violacee, tumorile roşietice care reamintesc de
micosisul fungoid, infltraţiile subcutanate, eritrodermia generalizată pruriginoasă şi exfoliativă, cu îngroşarea
pielii («omul roşu» descris de Hallopeau) sau eritrodermii asemănătoare cu sindromul Sezary. Uneori apare şi o
hipertrofe amigdaliană izolată sau sub forma sindromului Mikulicz, la care se adaugă hipertrofa glandelor
lacrimale şi salivare, cu uscăciunea gurii şi a conjunctivei oculare. Manifestările generale apar tardiv, find
reprezentate de astenie fzică, febră în afara stărilor infecţioase, inapetenţă, piedere ponderală şi semne date de
anemie.

Elementul principal pentru diagnostic pe hemogramă este hiperlimfocitoza în cadrul unei hiperleucocitoze.
Numărul leucocitelor se situează în mod obişnuit între 40000/mmc şi 150000/mmc, existând şi cazuri care
depăşesc aceste limite. Procentul limfocitelor este foarte mult crescut, depăşind frecvent 90%. Neutropenia este
apanajul formelor avansate, cu infltraţie medulară masivă, ca şi trombocitopenia. Anemia apare de obicei pe
parcursul evoluţiei, find explicată de trei mecanisme posibile: hemoliza imunologică, insufcienţa medulară sau
hipersplenism.

Deşi limfocitele din LLC nu se deosebesc la microscopul optic sau electronic de formele B normale, datorită
fragilităţii, la întinderea frotiului pe lamă, apar uneori umbre nucleare descrise de Gumprecht. Măduva este
bogată, cu o inflitraţie limfocitară foarte mare, concordantă cu aspectul periferic. Biopsia de măduvă osoasă
permite aprecieri prognostice, după cum infltraţia evoluează de la aspectul nodular spre cel difuz.

Hipogamaglubulinemia este obişnuită în LLC şi predispune la infecţii. Scăderea nivelului imunoglobulinelor

se accentuează în evoluţie, depăşind 70% din cazurile ajunse la fazele fnale. Analize citogenetice au evidenţiat
trisomia 12 (40%), anormalităţi la cromozomii 6, 11 şi 14, ultimul legat de gena lanţului greu al
imunoglobulinelor.

Pentru stabilirea conduitei terapeutice sunt utilizate două stadializări imaginate de Rai, respectiv Binet.

Astfel, K.R. Rai împarte LLC în următoarele stadii:

stadiul 0: hiperlimfocitoză medulară şi sangvină izolate;

stadiul I: stadiul 0 + hipertrofe ganglionară;

stadiul II: stadiul 1 + hepato- şi/sau splenomegalie;

stadiul III: stadiul II + anemie cu Hb sub 11 g%;

stadiul IV: stadiul III + trombocitopenie sub 100000/mmc.

Boala Hodgkin

Boala Hodgkin este o hemopatie malignă frecventă a sistemului limfatic ce afectează în primul rând
ganglionii limfatici şi care cu toate succesele terapeutice rămâne necunoscută din punct de vedere etiopatogenic.

Diagnosticul este asigurat de examinarea anatomopatologică a ganglionilor limfatici, în care celula

tumorală Stemberg-Reed este identifcată într-un mediu de limfocite, eozinofle si histiocite, care sunt dominante.
 Majoritatea cazurilor (80%) debutează cu adenopatii supradiafragmatice (în special în mediastinul anterior)
şi numai 10-20% cu localizări subdiafragmatice. Debutul mediastinal este o perioadă silenţios, dar în evoluţie
apar tusea seacă, disconfortul toracic, wheesing-ul sau o senzaţie de opresiune toracică. Uneori adenopatia
produce compresiuni pe vena cavă superioară (edem şi cianoză «în pelerină», cu turgescenţa venelor vizibile), pe
nervul frenic (paralizii diafragmatice) sau pe nervul laringeu (voce bitonală şi răguşeală). Masele tumorale pot
comprima traheea, determinând dispnee inspiratorie şi tuse, care se accentuează în decubit şi se ameliorează în
poziţie şezândă. În evoluţie pot apare pleurezii sau/şi pericardite, sau prin compresiuni bronşice atelectazii
pulmonare mai mult sau mai puţin extinse şi complete.

Debutul cu adenopatii regionale se produce în regiunea cervicală, supraclaviculară, axilară şi mai rar
inghinală. Adenopatiile sunt asimetrice, dure, indolore (uneori dureroase după consumul de alcool) şi de
dimensiuni diferite. Iniţial ganglionii sunt mobili şi neaderenţi, dar cu timpul formează conglomerate cu tendinţă
la fxare. Cea mai frecventă este localizarea cervicală înaltă, cu extindere spre regiunea supraclaviculară.
Adenopatiile cervicale joase, mai ales în dreapta, sugerează un debut iniţial mediastinal.

Debutul cu adenopatii generalizate este destul de frecvent, asociat cu manifestări sistemice şi extinderi
extraganglionare, find afectaţi şi ganglionii epitrohleeni şi poplitei şi chiar inelul Waldeyer.

Debutul abdominal este rar, adenopatiile find descoperite prin metode imagistice. De obicei este prezentă o
ascită cu caracter exsudativ, uneori palpându-se mase tumorale, în timp ce localizările retroperitoneale sunt de
regulă asimptomatice.

Afectarea extraganglionară este tardivă, producându-se prin invazie directă (contiguitate) sau pe cale
hematogenă. Sunt întâlnite leziuni gastrointestinale, pulmonare, genitourinare, cerebrale, meningiene sau
cutanate, care se adaugă la adenopatiile caracteristice.

Manifestările generale sunt dominate de un sindrom febril, cu transpiraţii noctume. Orice tip de curbă
febrilă cu evoluţie prelungită poate f întâlnită, mai sugestivă find febra Pel-Ebstein. Pruritul cutanat generalizat
apare mai rar, uneori cu noduli fară un caracter particular sau rash. Pierderea ponderală cu inapetenţă instalată
în ultimele luni se însoţeşte de astenie, paloare tegumentară şi o stare de râu general.

Diagnosticul de certitudine este pus pe biopsia ganglionară, ştiut find că puncţia bioptică sau aspiratorie a
unui ganglion nu asigură diagnosticul bolii Hodgkin.

Pe baza aspectului histologic Rye a lansat clasifcarea bolii Hodgkin

Anatomie Prognostic
Subgrup patologică
Incidenţă
histologic Celule Reed Alte leziuni
Sternberg
Predominanţă 2-10 Rare Predominanţa Excelent
limfocitară limfocitelor

Scleroză medulară 40-80 frecvente Noduli Foarte bun

limfoizi
separaţi de
benzi
birefringente
de colagen
Celularitate mixtă 20-40 numeroase Infiltrat Bun
pleomorf
Depleţie 5-15 Numeroase Fibroză Nefavorabil
limfocitară şi bizare pleomorfă,
limfocite
 Clasifcarea de la Ann Arbor apreciază extinderea bolii (stadializarea):

Stadiul I: Afectarea unei singure regiuni limfatice sau a unui singur sediu extralimfatic.

Stadiul II: Afectarea a două sau mai multe regiuni limfatice situate în aceiaşi parte a diafragmului, incluzând şi
un sediu extralimfatic.

Stadiul III: Afectarea unor regiuni limfatice sau sedii extralimfatice situate de o parte şide cealaltă parte a
diafragmului.

Stadiul IV: Afectarea diseminată ganglionară şi extraganglionară.

Prezenţa simptomelor sistemice este desemnată cu sufxul B şi absenţa lor cu A (ex. IIA, IIIB etc).

Explorarea biologică sangvină de rutină, a fcatului şi rinichiului sunt necesare pentru a verifca posibilele
extinderi ale bolii. Anemia normocromă şi normocitară este frecventă în evoluţie, însoţită de o moderată reacţie
leucemoidă şi trombocitoză. Frecvent se observă o hipereozinoflie moderată, în special la bolnavii cu prurit, iar în
stadiile avansate apare o limfopenie absolută, semn de prognostic nefavorabil.

Studiul radiologic al toracelui şi tomografa computerizată cu injectarea intravenoasă a unei substanţe de

contrast sunt obligatorii pentru evidenţierea adenopatiilor toracice şi abdominale. Laparotomia abdominală cu
splenectomie este necesară pentru verifcarea localizărilor subdiafragmatice şi o stadializare corectă. Deoarece
afectarea măduvei osoase este neomogenă, puncţia medulară cu aspiraţie find insufcientă, se recurge la
biopsie.

Studii recente au demonstrat că peste 50% din biopsii conţin virusul Epstein-Barr în genom şi că acizii
nucleici ai acestuia sunt localizaţi în celula Reed-Stemberg, celulele infectate find monoclonale. Aceste date
sugerează că virusul singur sau cu alte carcinogene contribuie direct la patogenia bolii Hodgkin.
Limfoamele non-Hodgkin

Limfoamele non-hodgkiniene reprezintă un grup heterogen de peste 10 entităţi distincte de neoplasme ale
sistemului imun, care au drept caracteristică expansiunea monoclonală a celulelor T sau B maligne. Ele apar la
orice vârstă, dar sunt mai frecvente la adult şi la femei. În contrast cu leucemiile, aceste transformări neoplazice
rămân predominante în ţesuturile limfoide.

Deşi o clasifcare unitară care să satisfacă şi clinicianul şi anatomopatologul este difcilă, în 1966, Henry
Rappaport a prezentat o variantă care poate servi la înţelegerea acestui grup de boli. Rappaport subdivide
limfoamele non-hodgkiniene în două subtipuri majore: nodular şi difuz. Formele nodulare păstrează o parte din
arhitectura normală a ganglionului limfatic, m care celulele neoplazice par a forma «centri germinativi» (noduli),
în timp ce formele difuze au arhitectura zonelor corticale şi paracorticale ale ganglionilor limfatici ştearsă.
Autorul a divizat aceste limfoame în subgrupe în funcţie de aspectul citologic al celulelor maligne: bine
diferenţiate, slab diferenţiate şi histiocitar.

În 1970 a fost introdusă o clasifcare de lucru, care împarte limfoamele non-hodgkiniene în funcţie de gradul
de diferenţiere în: grad scăzut, intermediar şi înalt.

Limfoamele nodulare reprezintă 40-45% din totalitatea celor non-hodgkiniene, find excepţionale înainte
de 30 de ani şi frecvente în jurul vârstei de 60 de ani. Semnul revelator este adenopatia cu ganglioni duri şi
aderenţi, localizată la mai multe regiuni supra- şi subdiafragmatice, alături de splenomegalia cu dimensiuni mici.
Starea generală este în general mult timp conservată, lipsind febra. Extinderea extraganglionară cuprinde
măduva osoasă (60%), splina (60%), fcatul, pleura, plămânul, tubul digestiv şi pielea. Examenul sângelui este
normal, rar apărând citopenii sangvine prin hipersplenism sau invazie medulară şi forme leucemice.

Limfoamele difuze bine diferenţiate debutează cu adenopatii generalizate, cu ganglioni duri, aderenţi şi
nedureroşi, însoţite frecvent de hepato-splenomegalie. Extinderea extraganglionară se face în timp, dar la 90% se
constată o infltraţie precoce a măduvei osoase. Formele puţin diferenţiate sunt agresive, trei sferturi din cazuri
find diagnosticate în stadiul de diseminare, cu manifestări generale ca febră, paloare, pierdere ponderală şi
inapetenţă. Frecvent există adenopatii mediastinale sau/şi abdominale şi extindere pleuro-pulmonară, digestivă,
neurologică, medulară, osoasă sau în sfera ORL.

Limfomul Burkit este o formă reticulocitară de proliferare a celulelor limfoide B, în care la nivelul celulelor
limfomatoase se evidenţiază translocarea unui fragment al braţului lung al cromozomului 8 la braţul lung al
cromozomului 14. Există o formă de limfom Burkitt african şi una a zonelor temperate. Forma africană, descrisă
la copil, prezintă localizări extraganglionare la nivelul oaselor feţei (maxilar), abdomenului, meningelor şi
gonadelor, la 95% din cazuri genomul virusului Epstein-Barr find găsit în celulele tumorale. Forma din regiunile
temperate este fără genomul virusului Epstein-Barr şi afectează în special fetele înainte de 15 ani, debutul find
abdominal, cu semne de generalizare de la început, în special la nivel medular.

Limfadenopatia angioimunoblastică (clasifcată «cu celule mari imunoblastice») pare dată de o proliferare
celulară B secundară unei anomalii a celulelor T, cu evoluţie de regulă fatală în câteva săptămâni prin
transformare în limfom malign imunoblastic. Boala apare în jurul vârstei de 60 de ani, cu febră, transpiraţii,
pierdere ponderală, adenopatii locale sau regionale, tumefacţie amigdaliană şi semne cutanate. Manifestările
iniţiale pot regresa spontan, această perioadă putând dura câteva luni. De multe ori declanşarea manifestărilor
este legată de administrarea unor medicamente, vaccinuri sau contactul cu unele substanţe industriale sau
domestice, dar uneori boala este precedată sau asociată cu alte boli autoimune (LED, anemie Biermer etc).

În forma completă de boală pacientul este febril, cu transpiraţii nocturne, slab, astenic şi cu starea generală
foarte alterată. Adenopatiile generalizate sunt nedureroase, cu ganglioni duri şi puţin aderenţi, palpabili şi în
abdomen sub forma unor mase tumorale la peste 92% din cazuri. La limfografe, ganglionii par «lacunari» şi
înconjuraţi de un lizereu format de substanţa de contrast, aspect considerat caracteristic. Hepato-splenomegalia
este de regulă prezentă. Leziunile cutanate sunt reprezentate de urticarie, edem angioneurotic, purpură
trombocitopenică sau vasculară şi noduli subcutanaţi indolori, uneori pseudotumorali, sau erupţii toracice
eritemato-micropapuloase asemănătoare varicelei. La bazele plămânilor apar opacităţi reticulonodulare însoţite
de colecţii lichidiene pleuropericardice şi uneori neuropatii periferice.

Anemia este de obicei hemolitică, însoţită de pozitivarea testului Coombs, cu leucocitoză mai mare de
10000/mmc, cu polinucleoză, eozinoflie şi limfopenie. Frecvent pe frotiu apar unele celule hiperbazofle
considerate a f imunoblaşti. Trombocitopenia apare în fazele fnale. Măduva este bogată, cu proliferarea seriilor
granulocitare şi eritrocitară. Excesul de eozinofle si prezenţa de imunocite sau imunoblaşti se observă mai rar,
încât de obicei este necesară biopsia medulară.

Hipergamaglobulinemia este importantă, cu creşterea de tip policlonal a imunoglobulinelor şi un vârf

monoclonal de proteine Bence Jones, alături de crioglobuline şi aglutinine reci. Scăderea C3 şi C4 poate f
justifcată de apariţia autoanticorpilor şi complexelor imune.

Sindroame neoplazice plasmocitare

Neoplaziile plasmocitare apar ca urmare a transformării celulelor B, cu păstrarea capacităţii de diviziune şi

maturare în plasmocite. Aceste celule diferenţiate prin procesul neoplazic produc lanţuri de imunoglobuline sau
fragmente de lanţuri, care se particularizează prin monoclonalitatea lor. Aceste proteine monoclonale au aceeaşi
clasă de lanţ greu (gamma, alfa, miu, delta sau epsilon) şi de lanţ uşor (kappa sau lambda) şi acelaşi idiotip.
Plasmocitele neoplazice şi precursorii lor au aceleaşi modifcări ale cromozomilor şi genelor imunoglobulinelor.

Proteinele monoclonale («proteina M»)

apar în următoarele boli:

A. Maligne

1. Mielom multiplu.

2. Macroglobulinemia Waldenstrom.

3. Boala lanţurilor grele.

B.

C. Benigne
 1. Gamapatii monoclonale esenţiale şi secundare.

2. Sindroame hemolitice criopatice.

3. Crioglobulinemii.

Mielom multiplu

Mielomul multiplu este o boală determinată de înmulţirea neoplazică a plasmocitelor, care sintetizează
cantităţi anormale de imunoglobuline sau fragmente de imunoglobuline. Manifestările clinice sunt polimorfe,
incluzând dezvoltarea tumorală, producţia de imunoglobuline monoclonale, scăderea imunoglobulinelor formate
de plasmocitele normale, afectarea hematopoiezei, osteoliză şi disfuncţii renale.

Durerea osoasă rezultă din leziunile litice sau fracturile pe osul patologic. Leziunile osteolitice pot avea orice
localizare, dar caracteristică este tendinţa extensivă şi lipsa de răspuns la medicaţia antialgică. Fracturile apar cel
mai frecvent la nivelul coastelor şi corpurilor vertebrale. Datoritâ fracturilor pot f afectaţi şi nervii din zonă, cea
mai expunsă find măduva spinării.

Neuropatiile pot avea şi altă cauză în afara compresiunii tumorale sau prin fracturi. Polineuropatia
este produsă de depunerea de amiloid perineuronal sau perivascular (vasa nervorum), iar în forma
aterosclerotică de mielom poate apare sindromul POEMS, care cuprinde polineuropatia, organomegalia,
endocrinopatia, gamapatia monoclonalâ şi modifcări cutanate (skin = piele).

Infecţiile sunt datorate defcienţelor în sistemul imun, putând avea orice localizare, dar cu gravitate
deosebită.

Nefropatia este aproape obligatorie, generând şi termenul de «rinichi mielomatos». Datorită capacităţii de
absorbţie tubulară a lanţurilor uşoare apare o nefropatie interstiţială şi cilindri formaţi din aceste lanţuri. O altă
cauză obişnuită a nefropatiei este hipercalcemia cu hipercalciurie, care antrenează depuneri în tubii renali.
Amiloidoza secundară determinâ sau grăbeşte apariţia insufcienţei renale. Uneori se produce infltrarea
rinichiului cu celule tumorale sau «boala depozitelor de lanţuri uşoare de imunoglobuline», cu alterarea fltrării
glomerulare.

Uneori apar afectări extramedulare la nivelul ganglionilor limfatici, fcatului şi splinei sau chiar aspect de
leucemie cu plasmocite.

Sindromul de hiperviscozitate sangvină apare mai rar ca în boala Waldenstrom. Sângerările sunt mai
frecvente în mielomul cu IgA, cauzate de coagulopatie sau/şi trombocitopenie. Uneori apare un tromboembolism
prin hipercoagulabilitate, în care poate f implicată defcienţa de proteină C sau un anticoagulant lupic.

Explorările paraclinice minimale pentru diagnostic trebuie să cuprindă hemograma, puncţia medulară,
electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice, examenul de urină, probele funcţionale renale şi examenul
scheletului.

Anemia este dată de invadarea mâduvei cu celule neoplazice, de mecanisme hemolitice imunologice sau de
o producţie mare de citochine ca IL 6, IL 1, TNF beta sau/şi TNF alfa. Trombocitopenia este dată de mecanisme
imunologice. Granulocitopenia este rară, produsă prin insufcienţă medulară. Măduva este bogată, infîrfrâtâ cu
celule plasmocitare cu diverse grade de maturare. Procentul de plasmoblaşti creşte cu progresia bolii, ajungând
să reprezinte populaţia celulară dominantă. Defcitele de coagulare sunt date de interacţiunea proteinelor
monoclonale cu factorii de coagulare (I, II, V, VII sau VIII).
 Aproximativ 60% din cazurile de mielom au hiperimunoglobulinemie G monoclonală (>3,5 g/dl), 20% sunt
cu IgA (>2 g/dl) şi restul cu lanţuri uşoare de imunoglobuline monoclonale. Cazurile cu IgD, IgE sau IgM sunt
foarte rare. Adeseori este prezentă proteinuria Bence-Jones (>1 g/24 ore) dată de excreţia de lanţuri uşoare
kappa sau lambda.

La examenul radiologic al scheletului apar leziuni de osteoliză la orice nivel (calotă craniană, coaste,
vertebre, bazin, epifze) sau aspect de osteopenie difuză.

Calciul seric, ureea, creatinina, acidul uric şi VSH sunt crescute. Fosfataza alcalină este normală, chiar la
cazurile cu leziuni osoase evidente, deoarece activitatea osteoblastică este absentă. Cariotipul în mielom
evidenţiază cele mai complexe aberaţii cromozomiale observate în toate tumorile umane maligne.

Macroglobulinemia Waldenstrom

În 1944, J. Waldenstrom a descris o boală neoplazică în care apare o macroglobulină (aproximativ 1 mil.
kD) produsă de o clonă de celule B, care s-a dovedit câ este o IgM. Un studiu efectuat la Mayo Clinic a dovedit că
din totalul macroglobulinemiilor monoclonale (430 cazuri), numai 26% sunt macroglobulinemii Waldenstrom,
restul apărând în limfoame difuze, leucemii limfatice cronice, neoplazii limfoplasmocitare sau ca forme
«esenţiale». Boala este mai frecventă la bărbaţi, majoritatea cazurilor având vârsta între 60 şi 70 de ani.

Prezenţa în sânge a IgM monoclonale determină apariţia sindromului de hiperviscozitate, care va afecta
circulaţia sangvină capilară, reducând aportul de oxigen. Această hiperviscozitate sangvină se asociază cu secreţii
pancreatice foarte vâscoase, crescând riscul pancreatitelor. La nivel cerebral apar anomalii ale permeabilităţii, o
ischemie legată direct de vâscozitate şi infltraţia parenchimului cu celule limfoplasmocitare, rezultând o
encefalopatie relativ caracteristică. Bolnavii prezintă tulburări de coordonare şi conştienţă, stări confuzionale,
vertij, nistagmus, până la comă («coma paraproteinemică»). Uneori IgM monoclonală reacţioneazâ cu
glicoproteina asociată mielinei sau cu alte componente ale nervilor periferici dezvoltând o neuropatie periferică
demielinizantă.

Uneori IgM monoclonală reacţionează cu unele autoantigene, determinând apariţia unor stări patologice
secundare. Spre exemplu, IgM poate avea activitate de factor reumatoid, reacţionând cu IgG, cu formare de
complexe imune cu complement, în special la temperaturi scăzute şi alterări tisulare secundare depunerii
acestora. Alte cazuri, datorită activităţii de anticorp antiplachetar se prezintă cu purpură trombocitopenică.

Frecvent IgM monoclonale precipită la rece, find numite crioglobuline. Acestea pot forma singure un
crioprecipitat (tipul I) sau crioprecipitatul este format din IgM monoclonalâ şi IgG policlonalâ (tipul II,
crioglobulinemie mixtă). Crioglobulinele precipită la temperaturi peste 22°C, determinând apariţia purpurei
vasculare, acrocianoză, sindrom Raynaud sau urticarie. Leziunile cutanate pot f date şi de depozitele de IgM
monoclonale, care reacţionează cu antigene din membrana locală epidermică.

La unii pacienţi, această IgM monoclonală anormală interferează cu factorii hemostazei, alterând
agregarea plachetară (factorul 3) şi factorii coagulării sau chiar să aibă activitate de «anticoagulant lupic». În
consecinţă apare un sindrom hemoragipar, manifestat în special la gingii şi mucoasa nazală.

Examenul fundului de ochi evidenţiază o serie de anomalii sugestive pentru boală. Venele retiniene sunt dilatate şi
segmentate (aspect de «şir de cârnaţi») însoţite de hemoragii, edem papilar şi chiar de ocluzia venei centrale.
 La examenul obiectiv, în afară de paloare şi leziunile cutanate, se constată frecvent adenopatie generalizată
cu ganglioni mici, fermi, mobili si nedureroşi şi o hepato-splenomegalie uneori importantă.

Electroforeza proteinelor serice atrage atenţia prin hiperproteinemie şi hipergamaglobulinemie. La

imunelectroforeză apare creşterea importantă a IgM, celelalte clase find normale sau scăzute. La 75% din cazuri
aceste IgM monoclonale sunt cu lanţ uşor kappa.

Pe hemogramă se constată anemia produsă prin scurtarea duratei de viaţă a hematiilor (hemoliză) şi
insufcienţă medulară. Frecvent se constată pe frotiu agregarea în fşicuri a hematiilor. Leucopenia şi
trombocitopenia sunt prezente de obicei de la stabilirea diagnosticului. Sângele conţine un procent mare de
limfocite B monoclonale, care la imunofenotipare exprimă la suprafaţă antigenele panlimfocitare CD19, CD20 şi
CD24.

Aspiratul medular este de pbicei hipocelular, dar biopsia medulară este hipercelulară şi infltrată difuz cu
limfocite şi plasmocite. Ocazional, în celulele limfoide şi pereţii vaselor sangvine, la coloraţia PAS, apar corpi
Dutcher.

Tulburările hemostazei sunt obişnuite, caracterizate prin prelungirea timpului de trombină, protrombină sau
parţial de tromboplastină activată, a timpului de sângerare, retracţia cheagului şi anomalii ale adezivităţii şi
agregării trombocitare.

În urină, la aproape 80% din cazuri, apar lanţuri uşoare de imunoglobuline, alături de semnele biologice de
insufcienţă renală (creşterea în sânge a produşilor de catabolism azotat). Această «proteină anormală» care
apare în urină în neoplaziile plasmocitare, descrisă cu 150 de ani în urmă de Henry Bence Jones, precipită prin
încâlzire la 60°C şi se redizolvă la ferbere.

Boala lanţurilor grele

Sub acest nume generic sunt incluse rarele cazuri de limfoproliferări ale celulelor B în care se secretă
imunoglobuline anormale, fară lanţuri uşoare. Prima a fost descrisă în 1960 bola lanţurilor grele gamma (boala
Franklin), apoi alfa (boala Seligmann), miu şi delta, lipsind până acum sinteza de lanţuri epsilon.

Boala lanţurilor grele alfa afectează persoane tinere între 15 şi 40 de ani, putându-se prezenta sub o formă
enterică sau respiratorie. Forma enterică evoluează cu diaree, malabsorbţie, pierdere ponderală şi dureri
abdominale, mucoasa duodenală şi jejunală find infltrată cu celule limfoplasmocitare. Ganglionii
retroperitoneali sunt măriţi şi mai rar cei intraabdominali, care pot fă palpaţi sub forma unor mase tumorale.
Forma respiratorie este foarte rară, prezentându-se ca infecţii bronhopulmonare.

Boala lanţurilor grele gamma apare la orice vârstă, dar cele mai multe cazuri sunt în jurul a 60 de ani, un
sfert din bolnavi având asociate şi boli autoimune, care pot preceda cu câţiva ani apariţia acestei limfoproliferări.
Limfadenopatia este generalizată, dar predomină în regiunea cervicală, find afectat şi inelul Waldeyer. Trei
sferturi din cazuri au o splenomegalie importantă, cu o hepatomegalie de dimensiuni mai mici. Proteinuria este
prezentă în cantităţi variabile, până la aspectul de sindrom nefrotic. Anemia este obişnuită, uneori cu aspect
autoimun, însoţită de leucopenie, eozinoflie şi trombocitopenie. Diagnosticul este pus pe existenţa în ser şi urină
de lanţuri grele gamma, care nu reacţionează cu antiseruri kappa sau lambda. La electroforeză atrage atenţia un
vârf situat frecvent în zona beta, mai rar în gamma.
 Boala lanţurilor grele miu apare în jurul vârstei de 60 de ani, cu splenomegalie şi limfadenopatie.
Majoritatea cazurilor au proteinurie Bence Jones, cu semnifcaţie necunoscută. În sânge şi urină apar lanţuri miu,
care nu precipită cu antiseruri faţă de lanţurile uşoare, dovedind absenţa acestora. În sânge apare o limfocitoză
însoţită de celelalte modifcări întâlnite în leucemia limfatică cronică cu celule B, dar în măduvă apar plasmocite
vacuolate, semn considerat patognomonic.

Gammapatii monoclonale esenţiale şi secundare

Sindromul de gammapatie monoclonală se caracterizează prin prezenţa în plasmă de imunoglobuline şi în

urină de lanţuri uşoare de imunoglobuline produse de o singură clonă de limfocite B sau plasmocite, fără să existe
o afectare neoplazică evidentă a acestor celule (limfom sau mielom multiplu).

Deoarece proteinuria Bence Jones poate precede cu mai mulţi ani apariţia mielomului multiplu, este mai
corect să se considere o gammapatie monoclonală ca sindrom.

Privite astfel, gammapatiile monoclonale apar în situaţiile:

1. Gammapatii monoclonale esenţiale asimptomatice

2. Gammapatii monoclonale esenţiale simptomatice

a. perturbări proteice plasmatice: boala von Willebrand, crioglobulinemii, criofbrinogenemie, defcit

dobândit de inhibitor de C1 esterază (angioedem), anticorpi antieritrocitari, antitrombină,
antiinsulină, antireceptor pentm acetilcolină;

b. neuropatii;

c. boli renale.

3. Gammapatii monoclonale secundare

a. boli autoimune şi ale ţesutului conjunctiv: poliartrită reumatoidă, boala Crohn, lupus eritematos
diseminat, sclerodermie, tiroidita

Hashimoto;

b. boli cutanate: urticarie, psoriazis etc;

c. boli endocrine: mixedem, hiperparatiroidism;

e. boli hepatice: hepatite cronice, ciroze;

e. boli infecţioase: tuberculoza, endocardite bacteriene,

citomegalovirusuri, SIDA;

f. neoplasme: pulmonare, prostată, colon etc;

 g. sindroame mieloproliferative;

h. după transplant de măduvă, radio- sau chimioterapie.

Gammapatiile monoclonale pot f comparate cu o tumoră benignă (ex. polipul colonic), care poate rămâne
în acest stadiu timp de mulţi ani, dar poate cândva să sufere o transformare malignă. Ele sunt produse de
proliferarea unui singur progenitor de plasmocite sau limfocite B, dar prevalenţa lor medulară nu determină
osteoliză, inhibarea liniilor celulare normale sau alterarea diferenţierii şi maturării.

Gammapatiile monoclonale esenţiale pot f asimptomatice, identifcabile prin probe de laborator sau uneori
determină neuropatii, suferinţe renale, hemolize, citopenii autoimune, hipoglicemii sau tulburări de coagulare.
Gammapatiile monoclonale secundare fac parte din tabloul clinico-biologic al bolilor cauzale.

Sindroame hemolitice criopatice

Sindroamele hemolitice criopatice sunt anomalii autoimune cauzate de autoanticorpi care se leagă de
hematii în mod optim la temperaturi sub 37°C, cel mai des sub 31°C. Cele mai cunoscute forme de anticorpi «la
rece» sunt aglutininele reci, responsabile de anemia hemolitică specifcă şi anticorpii Donath-Landsteiner
(hemolizine reci), care dau hemoglobinuria paroxistică a frigore (vezi anemiile hemolitice). Aceşti anticorpi «reci»,
în afară de hemoliză, determină fenomene vasoocluzive mediate de frig (sindrom Raynaud, acrocianoză), find
prezent aspectul de «sludge» (noroire) eritrocitar în microvascularizaţia cutanată. Uneori apar şi manifestări
urticariene, dureri lombare, abdominale şi în membre.

Crioglobulinemii

Crioglobulinele sunt proteine care precipită la frig şi se redizolvă la încălzire. Ele sunt clasifcate în trei tipuri:
monoclonale (I), mixte (II) si policlonale (III).

Tipul I, monoclonal, este format din IgG sau IgM, mai rar IgA sau crioglobuline Bence Jones, în funcţie de
concentraţia lor apărând sindromul Raynaud, purpură, dureri articulare, cianoză sau chiar ulceraţii sau necroze
cutanate la degete.

Tipul II, crioglobulinemiile mixte, au o componentă monoclonală IgM şi o alta policlonală IgG sau IgA
monoclonală şi IgM policlonală, find întâlnit în vasculite, glomerulonefrite, boli limfoproliferative si procese
infecţioase cronice. Manifestârile clinice legate de prezenţa crioglobulinemiilor mixte sunt purpura, poliartralgiile
simetrice, dar nedeformante, sindromul Raynaud, necrozele cutanate şi afectârile neurologice. La puncţia-biopsie
renală la 80% din cazuri se constată afectare glomerulară, mai rar rezultând un sindrom nefrotic.

Tipul III este crioglobulinemia policlonală, care apare în unele boli infecţioase şi inflamatorii, de obicei fără
expresie clinică.

Sindroame hemoragipare
Apariţia unei leziuni vasculare antrenează aproape simultan trei procese menite să oprească sângerarea: 1.
vasoconstricţia; 2. aderarea şi agregarea trombocitară; 3. formarea fbrinei şi stabilizarea ei.

După formarea cheagului şi repararea tisulară urmează digestia cheagului (fbrinoliza) şi eventual
repenneabilizarea vasului. Anomaliile hemostazei pot f cauzate de:

I. Modificări trombocitare

A. Cantitative

1. Trombocitopenii (ex. purpura trombocitopenică);

2. Trombocitoze (ex. trombocitemia esenţială).

B. Calitative

1. Moştenite (ex. trombastenia Glanzmann);

2. Dobândite (ex. boli mieloproliferative).

II. Modificări vasculare

A. Sindroame vasculitice;

B. Telangiectazii;

C. Alterarea integrităţii peretelui vascular.

III. Modificări ale coagulării sangvine

A. Congenitale;

B. Dobândite.

Modificări trombocitare

Purpura trombocitopenică idiopatică

 Purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) este o boală dobândită a copilului şi adultului caracterizată prin
scăderea numărului de trombocite, cu o măduvă osoasă normală şi în absenţa altei boli evidente. La copii debutul
este acut, rezolvându-se spontan în 6 luni, în timp ce la adult debutul este insidios, vindecarea survenind numai
sub tratament.

Descrisă în 1735 de Paul Werlhof, PTI are la bază mecanisme imune, motiv pentm care mai este numită şi
purpură trombocitopenică autoimună. Perfuzia de plasmă sau sânge integral de la pacienţi cu PTI la subiecţi
normali determină apariţia trombocitopeniei, care este cu atât mai importantă, cu cât se administrează cantităţi
mai mari. Splenectomia efectuată la bolnavii cu PTI înlătură sursa majoră de antivorpi antiplachetari, dar şi locul
principal de distrugere a trombocitelor. Deşi măduva conţine un număr normal sau crescut de megacariocite,
anticorpii antiplachetari par a acţiona şi la acest nivel, determinând o trombocitopoieză inefcientă.

Conţinutul de IgG din granulele alfa şi de pe suprafaţa trombocitelor este crescut, evidenţiindu-se în ser şi
anticorpi împotriva glicoproteinelor de suprafaţă. Defectul imunologic primar în PTI pare a f existenţa limfocitelor
B autoreactive care secretă anticorpi antiplachetari. Uneori PTI se asociază cu anemia hemolitică autoimună,
realizând sindromul Evans, cu tiroidita Hashimoto, colagenoze, boala Crohn, ciroza biliară primitivă, sindroame
limfoproliferative cu manifestări autoimune şi unele boli infecţioase.

Elementul clinic major este purpura peteşială, nereliefată, extinsă pe orice zonă, în afară de palme şi plante.
În formele severe pe mucoase apar bule hemoragice. Sângerările se manifestă sub forma gingivoragiilor,
epistaxisului şi menoragiilor, iar la cazurile cu trombocitopenie importantă (<10000/mmc) pot apare hemoragii
digestive, hemoptizii, hematurii sau chiar hemoragii intracerebrale. Splenomegalia este de regulă prezentă,
dimensiunile find relativ mici.

Pe hemogramă se evidenţiază trombocitopenia, fără modifcări eritrocitare sau leucocitare.

Trombocitopeniile secundare sunt cele mai frecvente în practica medicală, de obicei fără manifestări clinice.
Astfel, unele boli infecţioase sau medicamente pot induce o trombocitopenie moderată sau prin mecanisme
imune. Hipersplenismul şi insufcienţele medulare carenţiale (vitamina B12, etc) au în tabloul hematologic o
trombocitopenie moderată, în timp ce în aplaziile medulare trombocitopenia este severă (ex. leucemiile acute),
însoţită de sindrom hemoragipar franc, ca şi în purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic-
uremic.

Hipertrombocitoze

În afară de trombocitemia esenţială şi hipertrombocitozele din celelalte sindroame mieloproliferative,

creşterea numerică a trombocitelor poate apare secundar altor stări patologice. Astfel, după splenectomie sau
diverse intervenţii chirurgicale şi sângerări acute, apar hipertrombocitoze tranzitorii fară consecinţe clinice. Unele
boli infecţioase sau inflamatorii, unele anemii hemolitice şi în perioada de vindecare a trombocitopeniilor tratate
apar hipertrombocitoze moderate.

Anomalii calitative trombocitare

 Anomaliile funcţionale plachetare se manifestă în primul rând prin hemoragii cutaneomucoase, ca
echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii şi menoragii, defcitele find localizate la nivelul glicoproteinelor,
granulelor sau la activitatea coagulantă a trombocitelor.

Trombastenia Glammann este o boală hemoragică ereditară caracterizată prin reducerea severă sau
absenţa agregării plachetare, datorită unei anomalii calitative sau cantitative a glicoproteinei IIb şi/sau IIIa.
Purpura apare imediat după naştere, însoţită de gingivoragii, epistaxis şi ulterior de sângerări mari menstruale.
Timpul de sângerare este prelungit, retracţia cheagului absentă şi trombocitele, deşi normale numeric şi
morfologic, au capacitatea de aderare alterată.

Sindromul Bernard-Soulier este o afecţiune moştenită caracterizată prin trombocitopenie moderată,

trombocite gigante şi absenţa interacţiunii acestora cu factorul von Willebrand. Diateza hemoragipară este dată
de trombocitopenie, interacţiunea anormală a trombocitelor cu factorul von Willebrand şi cu trombina precum şi
de activitatea coagulantă anormală a acestora. Sângerările sunt diverse, majoritatea cazurilor prezentând
epistaxis, echimoze, menometroragii şi gingivoragii şi mai rar hemoptizii, hematurii şi hemoragii digestive.
Trombocitopenia cu trombocite foarte mari (peste 3,5 mm), cu alterarea capacităţii de agregare şi a activităţii
coagulante sunt elementele de laborator caracteristice acestei afecţiuni.

Sindromul Wiskot-Aldrich este o anomalie genetică legată de cromozomul X, caracterizată prin

trombocitopenie cu trombocite mici, infecţii recurente şi eczemă. în plus, apar anomalii imunologice la nivelul
limfocitelor T, imunităţii celulare şi concentraţiei imunoglobulinelor, defectul find situat la nivelul sialoforinei, o
glicoproteină de suprafaţă (CD43).

Sindromul trombocitelor cenuşii este un defect congenital al granulelor alfa, care se manifestă prin
hemoragii spontane la nivelul mucoaselor şi la traumatisme cutanate. Trombocitopenia este frecventă, cu
trombocite palide, ovale sau cu forme anormale şi anomalii de agregare.

Anomalii calitative trombocitare secundare apar la bolnavii în uremie, în boli cu anticorpi antitrombocitari,
sindroame mieloproliferative, leucemii şi sindroame mielodispalzice, disproteinemii şi dupâ unele medicamente
(ex. aspirină, ticlopidină etc). Afectarea aderării şi agregării trombocitare determină apariţia sângerărilor, în
special la locul leziunilor.

Modificări vasculare

Sindroame vasculitice

Vasculitele sunt procese anatomopatologice caracterizate prin inflamaţia şi lezarea vaselor sangvine în care
de obicei lumenul vasului este compromis, fapt ce conduce la ischemia teritoriului aferent. Din acest tip de
procese patologice rezultă un număr mare şi heterogen de sindroame, atât în funcţie de dimensiunile vaselor, cât
şi de localizare. Vasculitele pot f localizate la un singur organ (ex. pielea) sau pot afecta simultan mai multe
organe şi sisteme. Aceste procese pot f singura manifestare primară a bolii sau ele reprezintă un component
secundar al bolii primare.

Cele mai multe sindroame vasculitice sunt cel puţin în parte produse de mecanisme imunopatologice, cel
mai acceptat find depunerea de complexe imune.
Termenul de «boli prin complexe imune» se referă la un grup mare de afecţiuni care sunt mediate de depozitarea
complexelor imune în organe specifce sau ţesuturi, în special în glomerulii renali şi pereţii vaselor sangvine.
Aceste complexe imune sunt de fapt complexe antigen-anticorp formate în circulaţie. La unele cazuri antigenele
sunt proprii, autoantigene, în timp ce la altele sunt componente ale unor agenţi infecţioşi sau apariţia lor este
«stimulată» de prezenţa acestora. Odată depuse în ţesuturi, complexele acţionează o serie de mediatori solubili
puternici ai inflamaţiei, cum sunt proteinele complementului, care produc un influx de neutrofle şi monocite,
alături de activarea unor celule cu receptori pe suprafaţa membranei pentru imunoglobuline, cu eliberarea unor
citokine. Ca urmare a acestor procese apar produşi toxici de oxigen, ai metabolismului argininei, variate proteaze
şi alte enzime, care conduc la leziunile tisulare.

Etiologia acestor boli este variatâ, dar aspectele fziopatologice sunt comune, rezultatul find erupţiile
cutanate, vasculitele, glomerulonefritele şi celelalte manifestări de organ. Complexele care conţin IgG şi IgM
activează complementul pe cale clasică, în timp ce complexele IgA declanşează de obicei calea altemă.
Complexele cu IgE de pe suprafaţa celulelor mediază degranularea mastocitelor, fără intervenţia unor mecanisme
citotoxice sau dependente de complement. Dimensiunea complexelor imune din circulaţie este un parametru
foarte important pentru toxicitate, ea depinzând de raportul molar între antigene şi anticorpi şi de «aviditatea»
anticorpilor faţă de antigene. Raportul antigen/anticorp variază de la «exces de antigen», la zona de echivalenţă
şi până la «exces de anticorpi». În excesul de anticorpi antigenele sunt saturate şi complexele sunt mici. În excesul
de antigen situsurile combinative ale anticorpilor sunt saturate, şansa de a se forma reţele scade, complexele
find mici şi foarte patogenice. În zona de echivalenţă, complexele formate sunt mari.

Complexele imune încărcate pozitiv tind să se depoziteze în glomeruli, deoarece aceştia sunt negativi spre
spaţiul circulator, ca şi membrana bazală cutanată. Complexele imune neutre trec foarte uşorprin membrana
glomerulară.

Antigenele reprezentative cunoscute drept cauză a bolii prin complexe imune sunt:

* Produse din ser de cal (ex. globulina antilimfocitară, anticorpi monoclonali etc) şi unele
medicamente: boala serului;

* Medicamente: anemii hemolitice («reacţia spectatorului inocent»);

* ADN: vasculite şi glomerulonefrite din lupusul eritematos diseminat;

* IgG şi IgM: vasculite din poliartrita reumatoidă şi crioglobulinemii mixte;

* Antigene tumorale: glomerulonefrite;

 Antigene microbiene, virale şi parazitare: vasculite şi glomerulonefrite.

Clasifcarea schematică a sindroamelor vasculitice cuprinde următoarele grupe

(Anthony S. Fauci):

A. Vasculite necrozante sistemice

Poliarterita nodoasă;

Angeite alergice şi granulomatoase (Churg-Strauss);

«Overlap syndrome» poliangeitic.

 C. Vasculite prin hipersensibilizare

Stimuli exogeni

1. Purpura Henoch-Schonlein;

2. Boala serului;

3. Vasculite induse medicamentos;

4. Vasculite asociate bolilor infecţioase.

Stimuli endogeni

1. Vasculite asociate cu neoplasme;

2. Vasculite asociate colagenozelor;

3. Vasculite asociate cu alte boli generale.

4. Vasculite asociate cu defcienţe congenitale ale sistemului complement.

D. Granulomatow Wegener

E. Arterite cu celule gigante

1. Arterita temporala;

2. Arterita Takayasu.

G. Alte sindroame vasculitice

1. Trombangeita obliterantă (Buerger);

2. Boala Kawasaki, etc.

Poliarterita nodoasă

Vasculita necrozantă descrisă de Küssmaul şi Maier, afectează arterele musculare mici sau medii, inclusiv
cele renale şi de la nivelul altor viscere, în afara celor pulmonare. Inflamaţia necrozantă este segmentară şi tinde
să se localizeze la bifurcaţii şi ramifcaţii. în forma clasică apar dilataţii anevrismale de peste l cm de-a lungul
arterelor afectate. Prinderea concomitentă a venelor sugerează overlap sindromul poliangeitic.

Febra, pierderea ponderală, astenia, cefaleea, durerile abdominale şi musculare sunt prezente la
majoritatea cazurilor. La nivelul tegumentelor apar purpura reliefată, sindromul Raynaud, noduli, microinfarcte
sau rash. Artralgiile sau doar artritele sunt prezente frecvent, ca şi neuropatiile periferice. Afectarea renală este
caracteristică, cu ischemie glomerulară sau glomerulonefrită, hipertensiune arterială şi evoluţie spre insufcienţă
renală. Infarctele miocardice, pericarditele şi insufcienţa cardiacă sunt datorate afectării organice. Uneori apar
sângerări digestive, infarcte enteromezenterice, perforaţii, colecistite, infarcte hepatice sau pancreatice,
accidente vasculare cerebrale şi alterarea statusului mental.

Biopsia cutanată sau musculară din zonele afectate şi arteriografa sunt evocatoare pentru diagnostic.
Anemia cu o hipeleucocitoză moderată şi eozinoflie sugerează diagnosticul, ca şi creşterea VSH şi a
gamaglobulinelor. Frecvent este prezent în sânge şi virusul hepatitei B.

Angeita alergică şi granulomatoasă

Descrisă de Churg şi Strauss în 1951, prezintă leziuni arteriolare asemănătoare cu cele din poliarterita
nodoasă, dar în faza acută apare constant o infltraţie eozinoflică perilezională. Ulterior granulomul periarterial
conţine celule epitelioide şi celule gigante, uneori însoţit şi de leziuni venulare. Afectarea renală este mai rară şi
puţin severă, în schimb apar crize de astm bronşic şi infltratele pulmonare.

Vasculitele prin hipersensibilizare

Acest grup heterogen reprezintă procese vasculitice induse prin reacţii de hipersensibilizare la diverşi stimuli
antigenici, ca agenţii infecţioşi sau medicamente, dar uneori natura precisă a antigenului rămâne necunoscută. O
parte din cazuri sunt justifcate prin intervenţia unor antigene străine organismului, iar o altă parte de antigene
endogene. În această a doua formă apar vasculite ale vaselor mici prin complexe imune circulante în care
antigenul este o proteină endogenă, spre exemplu ADN şi anticorpii anti-ADN în lupusul eritematos sistemic.

În vasculitele prin hipersensibilizare procesul anatomopatologic este o venulită leucocitoclastică. Termenul

«leucocitoclastic» se referă la resturile nucleare derivate din neutroflele care au infltrat peretele vaselor şi
spaţiul perivascular.

Caracteristica acestui grup este purpura palpabilă, care rezultă din extravazarea eritrocitară în ţesutul
perivenular. Uneori erupţia purpurică este pruriginoasă, cu aspect urticarian, asociindu-se şi macule, papule,
vezicule, bule hemoragice, noduli subcutanaţi, ulceraţii şi chiar aspecte necrotice,

Purpura tipică este purpura Henoch-Schonlein sau purpura reumatoidă, care asociază erupţia purpurică,
manifestări gastrointestinale, articulare şi renale. Purpura începe de obicei la membrele inferioare, extinzându-se
pe abdomen, trunchi, membrele superioare, faţă şi mucoase. Elementele purpurice au dimensiuni variabile, de la
punctiform, până la aproximativ 1 cm, dar au acelaşi caracter infltrat.

Manifestările articulare sunt prezente în evoluţie la trei sferturi din cazuri, cele mai afectate find genunchii,
gleznele, coatele şi pumnii în special în zonele unde există erupţia purpurică şi cu caracter simetric. Durata
suferinţei articulare este scurtă (ore-zile), cu caracter recidivant, dar fără a lăsa sechele articulare. Articulaţiile
sunt tumefate, calde, dureroase, find prezent frecvent şi un edem periarticular.

Afectarea gastrointestinală se manifestă prin dureri abdominale difuze sau localizate, cu caracter continuu
sau paroxistic, până la aspectul de abdomen acut chirurgical, însoţite de greţuri şi vărsături. Frecvent apare
constipaţia sau din contră, diareea sanghinolentă, rar producându-se hemoragii digestive mari. Complicaţiile cele
mai redutabile sunt perforaţia, invaginaţia sau necroza intestinală. Endoscopic se constată edem, hemoragii în
mucoasă sau submucoasă şi uneori ulceraţii.

Afectarea renală este de tip glomerulonefrită, cu proteinurie şi hematurie, rar macroscopică, de obicei fără
insufcienţă renală.

În producerea acestei afecţiuni sunt implicate diferite antigene de natură infecţioasă, inclusiv streptococul
beta-hemolitic, medicamente, substanţe toxice, alimente, înţepături de insecte sau imunizări. Anticorpii cu care se
formează complexele imune circulante sunt de obicei din clasa IgA.

Purpura din boala serului. Prima boală umană prin complexe imune circulante a fost boala semlui, descrisă
de Clemens von Pirquet şi Bela Schick (1951). Reacţiile apar după produse terapeutice proteice sau medicamente
(ex. penicilina), timpul necesar pentru sensibilizarea primară find de 1-3 săptămâni. Manifestările clinice apar în
12-36 de ore după următoarea administrare şi durează câteva zile după îndepărtarea agentului cauzal, intervalul
find mai lung dacă produsul este «de depozit». Medicamentele acţionează ca haptenă, legându-se de proteinele
plasmatice sub forma unui complex care determină apariţia răspunsului imun.

Manifestările bolii includ febra, erupţiile cutanate urticariene şi/sau morbiliforme (eritemato-
micropapuloase, asemănătoare rubeolei), purpură, artralgii sau artrite, limfadenopatie, neuropatii şi nefrite cu
proteinurie şi hematurie. Imunofluorescenţa directă pe biopsiile cutanate evidenţiază depozite de imunoglobuline
şi C în pereţii vaselor mici. În timpul fazei maxime a bolii serului scad în ser fracţiunile C3 şi C4 ale
complementului.

Purpura din colagenoze. Multe cazuri de boli de colagen au în tabloul clinic şi purpura vasculară, uneori
chiar cu aspect necrotic. Lupusul eritematos diseminat, poliartrita reumatoidă sau sindromul Sjögren prezintă
erupţii purpurice, find produse de prezenţa unor imunoglobuline crioprecipitabile (crioglobuline).

Purpura asociată cu unele neoplazii. Uneori apar erupţii purpurice infltrate la unele neoplazii limfoide sau
reticuloendoteliale, însoţind de fapt disproteinemia din aceste boli.

Purpura din disproteinemii. Purpura vasculară este prezentă uneori la bolnavii cu ciroză biliară primitivă,
hepatită cronică autoimună, colită ulcerativă, boala Crohn şi fbroză retroperitoneală, în care este prezentă o
mare disproteinemie. Este descrisă chiar purpura hiperimunoglobulinemică (Waldenström), cu complexe
noncrioprecipitabile IgG-anticorpi-anti-IgG sau IgA-anti IgA, care apare predominant la femeile tinere, însoţită de
artralgii, mialgii, adenopatie generalizată cu ganglioni mici şi hipergamaglobulinemie importantă, între 2-4 g%.

Purpurele din crioglobulinemii sunt observate în unele hemopatii maligne, boli autoimune şi unele boli
infecţioase.

Crioglobulinele sunt proteine care precipită la rece şi se redizolvă la încălzire, ele apărând în unele
colagenoze, neoplazii sau boli infecţioase (forme secundare), dar uneori nu se descoperă o cauză evidentă
(esenţiale). Ele sunt clasifcate în trei tipuri:

Tipul I, monoclonal, este format cel mai frecvent din IgG sau IgM, dar există şi cazuri cu IgA sau proteina
Bence-Jones. Bolnavii prezintă frecvent purpură, sindrom Raynaud, dureri articulare şi chiar ulceraţii şi necroze
cutanate după expuneri la frig. Acest tip apare în mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom şi
macroglobulinemiile monoclonale de cauză nedeterminată.

Tipul II, crioglobulinemiile mixte, sunt formate dintr-o componentă monoclonală IgM şi alta policlonală IgG,
find cunoscute şi forme monoclonale IgG sau IgA şi policlonale IgM. La electroforeză se observă o
hipergamaglobulinemie difuză, spre deosebire de tipul precedent, unde aceasta este «îngustă». Bolnavii prezintă
vasculite, glomerulonefrite, boli limfoproliferative sau procese infecţioase cronice.

Purpura şi poliartralgiile sunt frecvente, prinzând în mod simetric articulaţiile, fară aproduce deformări.
Fenomenele Raynaud se însoţesc uneori de leziuni necrotice cutanate, manifestări neurologice şi afectări
glomerulare, exprimate prin hematurie şi proteinurie, uneori chiar sindrom nefrotic. Acest tip de crioglobulinemie
mixtă apare frecvent în colagenoze şi boli cu mecanism autoimun, menţionând şi infecţiile cronice cu virusul
hepatitei C sau/şi B.

Tipul III, policlonal, se observă în unele boli infecţioase sau inflamatorii, fară a avea o semnifcaţie clinică
particulară.

Granulomatoza Wegener

Entitate anatomo-clinică distinctă caracterizată printr-o vasculită granulomatoasă a tractului respirator superior
şi inferior, find afectate atât arteriolele, cât şi venulele.

La nivelul plămânului apar multiple infltrate nodulare şi cavitare, care determină tuse, hemoptizii, dispnee
şi un disconfort toracic. Sunt lezate şi bronhiile, cicatricele retractile determinând atelectazii în teritoriile aferente.
Afectarea sinusurilor paranasale determină o rinoree purulentă şi sanghinolentă, adăugându-se ulceraţii ale
mucoasei nazale şi perforarea septului, cu deformări mari şi inestetice. Otitele apar ca urmare a blocării trompei
Eustache.

Ochiul este lezat la peste jumătate din cazuri, apărând conjunctivite, dacriocistite, episclerite, uveite,
vasculite ale vaselor ciliare şi leziuni retroorbitare.

Pe piele apar papule, purpură palpabilă, vezicule, ulceraţii sau noduli subcutanaţi. Vasculita afectează şi cordul
(coronarele şi pericardul), sistemul nervos (neuropatii periferice, vasele cerebrale) şi rinichiul (aproape 80%), sub
forma unei glomerulonefrite cu proteinurie şi hematurie şi evoluţie spre insufcienţă renală.

Febra poate aparţine bolii sau infecţiilor supraadăugate. Starea generală este alterată, cu artralgii,
inapetenţă şi pierdere ponderală. Tabloul biologic este destul de caracteristic. VSH este mult crescută,
hipergamaglobulinemia este dată în special de IgA, iar hemograma se caracterizează prin anemie, leucocitoză şi
trombocitoză. Complexele imune circulante sunt prezente, dar rar cu scăderea complementului seric. La
aproape 90% din cazuri apar în ser anticorpi anticitoplasma neutroflelor (ANCA), chiar m faza de remisiune.
Arteritele cu celule gigante şi celelalte sindroame vasculitice care afectează arterele mai mari sunt descrise la
capitolul afecţiunilor cardiovasculare.

Telangiectazii
 În afară de anomaliile vasculare cutanate primare, există o serie de boli sistemice în care apar
telangiectaziile.

Telangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu-Osler-Weber) începe să se manifeste spre vârsta adultă,
localizările primare find la nivelul mucoaselor şi la extremităţile distale, inclusiv subunghial. Ele reprezintă
malformaţii arteriovenoase ale microvascularizaţiei dermice, sub forma unor puncte de culoare roşu-închis şi
puţin reliefate. Simptomul major este reprezentat de sângerări recurente sub forma epistaxisului, hemoptiziilor şi
hemoragiilor gastrointestinale.

Telangiectazii apar frecvent în colagenoze, menţionând localizările periunghiale din lupusul eritematos sistemic,
poliartrita reumatoidâ, dermatomiozită şi sclerodermie. În sclerodermie pot apare telangiectazii pe faţă,
mucoasa orală şi extremităţi, forma respectivă făcând parte din sindromul CREST (a se vedea bolile de colagen).

Angiokeratoamele sunt mici formaţiuni reliefate, ferme, bine conturate, de culoare roşie-violacee, acoperite
de un strat comos variabil ca grosime şi care nu dispar la vitropresiune. Ele sunt observate foarte frecvent pe
piele, fără semnifcaţie patologică. Boala Fabry (angiokeratoma corporis difusum), cu transmitere recesivă legată
de sex, pare dată de un defcit de alfa-galactozidază, care determină o depunere lamelară de lipide în fbroblasti,
pericite şi celule endoteliale. În afară de angiokeratoame, bolnavii prezintă neuropatii periferice, insufcienţă
renală şi opaciferi corneene.

Angioamele stelare

Angioamele stelare sau steluţele vasculare sunt mici puncte roşii în jurul cărora se dezvoltă o fnă reţea de
vase asemănătoare cu o plasă de păianjen. Punctul central este o arteriolă pulsatilă care dispare la vitropresiune,
ca şi reţeaua vasculară dinjur. Ele apar la bolnavii cu hepatite sau ciroze cu insufcienţă hepatică şi uneori la femei
cu hiperestrogenie.

Alterarea integrităţii peretelui vascular

Scăderea integrităţii mecanice a peretelui vascular la nivelul microcirculaţiei şi alterarea suportului tisular
perivascular pot determina apariţia unor erupţii purpurice. Purpura senilă este dată de reducerea colagenului,
elastinei şi substanţei fundamentale, erupţia find localizată pe feţele de extensie a antebraţelor şi mâinilor. În
sindromul Cushing purpura apare pe feţele de flexie şi extensie ale membrelor, find dată de efectele atrofante
cutanate ale glucocorticoizilor. Defcitul de vitamina C (scorbut) afectează formarea colagenului şi substanţei
fundamentale în piele, purpura având localizare perifoliculară, alături de echimoze, gingivită, stomatită şi
conjunctivitâ. Uneori apar erupţii purpurice după expunerea la ultraviolete (purpura solară).

Modificări ale coagulării sangvine

Afecţiunile congenitale ale coagulării sunt cauzate de defectul unui singur factor, cele mai frecvente find
defcienţele de factor VIII şi IX. Cu rare excepţii, prelungirea timpului de protrombină (TP) şi a timpului parţial de
tromboplastină (TPT) sunt probele de laborator pentru screening.

Alterările dobândite ale coagulării sunt mult mai frecvente şi mai complexe, antrenând mai multe
componente ale sistemului care se opune sângerării. Cele mai frecvente sunt sindroamele hemoragipare de la
bolnavii hepatici sau renali, defcitele de vitamina K, complicaţiile terapiei anticoagulante şi coagularea
intravasculară diseminată.

Hemofilia A

Globulina antihemoflică sau factorul VII este o proteină de 265 kDa, cu un singur lanţ, sintetizată de fcat şi
care circulă complexată cu factorul Willebrand. Unul din 10000 de băieţi este născut cu defcienţă sau disfmcţie
de factor VII, dar boala devine manifestă când concentraţia plasmatică a acestuia scade sub 5%.

Sângerările continuă ore sau zile după lezarea integrităţii tisulare la orice nivel (plăgi, înţepături, lovituri,
intervenţii chirurgicale etc), iar articulaţiile superfciale (genunchi, cot) şi cele care suportă presiunea greutăţii
corporale (coxofemurală, glezna) sunt sediul hemoragiilor intraarticulare. Articulaţia devine rapid foarte
dureroasă, se tumefază şi se instalează impotenţa funcţională. Prezenţa sângelui în articulaţie determină
inflamaţia sinovialei şi prin repetare conduce la erodarea cartilajului articular, fbroză şi anchiloză (hemartroze).
Ulterior, prin lipsa de exerciţiu, apar atrofile musculare. Hematoamele intratisulare prin cantitatea de sânge
acumulată determină compresiuni vasculare (sindrom pseudoflebitic sau ischemii arteriale) şi necroze musculare.
Datorită retragerii lente a hematoamelor şi calcifcărilor apar mase dure şi fxe, care seamănă cu un sindrom
pseudotumoral.

O gravitate deosebită o au sângerările oro-faringiene, cerebrale şi abdominale. Pentru diagnosticul de

laborator este sugestivă prelungirea TPT, cu un număr de trombocite şi timp de sângerare normale. Dozarea
directă a factorului VIII confrmă diagnosticul de hemoflie A.

Boala von Willebrand

Factorul von Willebrand leagă şi stabilizează factorul VIII în circulaţie şi mediază aderenţa trombocitelor la
nivelul leziunilor vasculare. Defcitul de factor von Willebrand se va manifesta deci prin semne de hemoflie şi de
anomalie calitativă trombocitară. Sângerările sunt de obicei superfciale (traumatisme, extracţii dentare, mici
leziuni ale mucoaselor), mai rar având localizare gastrointestinală, renală sau pulmonară. Forma clasică de boală
se caracterizează prin prelungirea timpului de sângerare şi a timpului parţial de tromboplastină activată si un
nivel scăzut de factor VIII.

Hemofilia B

Factorul IX (Christmas) este defcitar la un băiat din 3000-100000 născuţi, transmiterea find legată de
cromozomul X. Sindromul hemoragipar devine evident numai la cazurile cu un nivel palsmatic foarte scăzut, între
1-5% din valorile normale. Sângerările apar la traumatisme sau intervenţii chirurgicale, alături de hematoame şi
hemartroze la nivelul articulaţiilor mari. Defcitele congenitale ale celorlalţi factori ai coagulării sunt foarte rare,
ele manifestându-se prin sângerări la traumatisme şi intervenţii chirurgicale.
Anomalii câştigate ale coagulării sangvine

În practica medicală apar frecvent o serie de sindroame hemoragipare determinate de anomalii secundare
ale coagulării sangvine, în afară de tratamentele anticoagulante (heparină, cumarinice, tromboliză).

Bolile hepatice evoluează frecvent cu un sindrom hemoragipar la care contribuie mai mulţi factori
fziopatologici. Ficatul este sediul major al sintezei fbrinogenului, protrombinei, factorilor V, VII, IX, X şi XI,
defcienţele având semnifcaţia insufcienţei hepatice. Capacitatea de stocare a vitaminei K este afectată, la care
se adaugă şi scăderea absorbţiei în prezenţa unui sindrom colestatic cu steatoree. Uneori, datorită insufcientei
eliminări a proteinelor activate ale coagulării se dezvoltă o coagulare intravasculară diseminată şi o fbrinoliză
sistemică, procese ce par induse de o stare iniţială de hipercoagulabilitate datorită unui defcit în sinteza unor
inhibitori (proteina C, proteina S, antitrombina III). Trombocitopenia apare frecvent în cadrul
hipersplenismului sau prin mecanisme imunologice, observându-se şi anomalii funcţionale trombocitare sau o
insufcienţă medulară prin defcit de folaţi. Unele boli cronice hepatice autoimune, cu hiperimunoglobulinemie,
dezvoltă purpure vasculare şi chiar anticoagulanţi circulanţi.

Bolile renale în stadiul uremic prezintă purpură, sângerări la nivelul mucoaselor şi chiar hemoragii
gastrointestinale. Patogeneza acestui sindrom hemoragipar este complexă, intervenind scăderea numărului de
trombocite, anomalii funcţionale ale acestora, distrugeri prin anomaliile vasculare sistemice şi malabsorbţia
vitaminei K. În sindromul nefrotic se pierd prin urină protrombina, factorul IX şi XII, în timp ce defcitul de
antitrombină III poate genera tromboze.

Inhibitorii coagulării sangvine, cunoscuţi şi sub numele de anticoagulanţi circulanţi apar în diverse afecţiuni,
predispunând la sângerări. Aceşti anticoagulanţi sunt de obicei imunoglobuline, anticorpi sau autoanticorpi. Unii
anticoagulanţi apar după administrarea unor preparate din plasmă, spre exemplu anticorpii antifactor VIII la
hemofîlicii care au primit concentrate de factor VIII sau după transfuzii repetate.

Atât în lupusul eritematos sistemic (LES), cât şi în alte boli cu mecanisme autoimune apar anticorpi inhibitori
care au primit titlul generic de «anticoagulanţi de tip lupic». Aceşti anticoagulanţi de tip lupic sunt de obicei IgG
sau IgM policlonale care reacţionează cu fosfolipidele anionice, dar nu cu cele neutre. Ei inhibă legarea
protrombinei şi factorului X de miceliile fosfolipidice, prelungind în acest fel testele de coagulare dependente de
fosfolipide. În prezent termenul folosit pentru defnirea acestor anticoagulanţi este de anticorpi antifosfolipidici.
Prezenţa lor la bolnavii cu LES este apreciată, în funcţie de metodă, între 30 şi 90%. În unele infecţii acute sau
cronice şi în limfoproliferările maligne apar asemenea anticoagulanţi, responsabili de unele sindroame
hemoragipare.

Coagularea intravasculară diseminată

CID este un sindrom anatomo-clinic în care se produce o coagulare necontrolată în vase, indusă de factori
procoagulanţi introduşi în sânge sau apăruţi în organism, care depăşesc mecanismele anticoagulante naturale.
Declanşarea acestei perturbări determină ischemii tisulare prin trombi ocluzivi şi sângerări prin consumul
trombocitelor şi factorilor de coagulare, alături de efectele pruduse de sistemele fbrinolitice declanşate
compensator sau secundar. Două treimi din cazuri sunt întâlnite în boli infecţioase sau neoplazice, după care
urmează traumatismele, intervenţiile chirurgicale, accidentele obstetricale şi bolile hepatice.
 Sângerările domină tabloul clinic, având orice localizare. Peteşiile, echimozele, sângerările la locul injecţiilor
şi la nivelul mucoaselor apar din primele ore, ulterior adăugându-se hemoragiile gastrointestinale, pulmonare şi
la nivelul sistemului nervos central. Trombozele determină accidente ischemice şi necroze cu orice localizare, cele
mai frecvente find periferice, pulmonare şi cerebrale. Ischemia corticală renală şi necroza tubulară acută conduc
la instalarea insufcienţei renale cu oligo-anurie. Icterul hepatocelular şi insufcienţa hepatică accentuează şocul
care se instalează la toate cazurile. Tabloul clinic se completează cu manifestări neurologice, sindromul de detresă
respiratorie şi insufcienţi suprarenaliană prin necroză hemoragică. Prima manifestare care atrage atenţia este
trombocitopenia, dupi care apar produşii de degradare ai fbrinei (PDF), prelungirea timpului de protrombină şi
trombină, scăderea fbrinogenului şi anemia cu fragmentare eritrocitară.