Curs nr.

21

GENERALITATI DESPRE VIRUSURI

Virusurile, al căror efect patogen se exercită deopotrivă atât asupra plantelor şi animalelor,
cât şi asupra omului, constituie cele mai mici structuri biologice care, într-un volum extrem de
redus, reprezentat de un singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN), conţin, în formă codificată,
toate informaţiile necesare reproducerii lor. Dimensiunile lor variază de la cca. 2 nm,
caracteristice celor mai mici virusuri (de tipul celui poliomielitic), până la cele de aproximativ
250-300 nm, specifice pox-virusurilor (de tipul celui variolic), iar forma particulelor lor virale
(virioni) diferă amplu de la cea sferoidală la cea columnară. Spre deosebire de celelalte
microorganisme patogene, virusurile sunt formaţi numai dintr-un nucleoid alcătuit dintr-un
singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN) (reprezentând 1-30 % din volumul virusului),
înconjurat de un înveliş protector de proteine şi/ sau lipoproteine, numit capsidă, organizat în
subunităţi morfologice distincte (capsomere). În funcţie de forma capsidelor şi de numărul
capsomerelor pe care acestea le conţin, precum şi de tipul acidului nucleic din care sunt formate
particulele virale, se disting mai multe tipuri de virusuri, fiecare manifestând însă o acţiune
patologică specifică (v. tabelul). De asemenea, aria lor de răspândire este extrem de variabilă,
virusurile diseminându-se în rândul comunităţilor umane pe mai multe căi individuale sau
concomitente, în funcţie de caracterul lor specific: - pe cale vectorială – arboviruşii, care produc
febrele hemoragice;- pe cale sexuală – virusul herpes 2, HIV;

Chlamidiile sunt microorganisme patogene mai evoluate decât virusurile de care se deosebesc
prin faptul că au dimensiuni relativ mai mari (250-500 nm), motiv pentru care sunt denumite şi
”virusuri mari”, şi conţin ambele tipuri de acizi nucleici (ARN şi ADN), dar inferioare bacteriilor
cu care se aseamănă totuşi din punct de vedere structural, prin prezenţa unor enzime cu rol în
sinteza acizilor şi proteinelor. În genul Chlamydia se individualizează două specii patogene:
Chlamydia psittaci, agent al infecţiilor respiratorii de tot felul şi Chlamydia trachomatis, care
produce afecţiuni ginecologice, urologice etc.

Micoplasmele constituie un grup aparte de microorganisme infecţioase deoarece au

dimensiuni mai mici decât viruşii (cel mult 150 nm), pot duce o existenţă independentă de alte
celule (spre deosebire de Chlamidiile care parazitează intracelular) şi nu au perete celular (ca în
cazul bacteriilor). Clasa Molicules, ordinul Mycoplas-matales cuprinde două familii de
micoplasme (Mycoplasmataceae şi Acholeplasmataceae) care nu
exercită neapărat numai efecte patogene, multe din speciile de acest gen care invadează
organismul uman rămânând doar specii saprofite, în compoziţia microflorei normale.

Rickettsiile ocupă, prin caracterele lor specifice, o poziţie intermediară între viruşi, de care
se apropie prin modul parazitar de existenţă şi tiparul de replicare, şi bacterii, cu care se
aseamănă prin structura celulară şi dimensiunile lor relativ mari (300-1000 nm). Cu

1
excepţia unei singure specii (R. quitana) care are capacitatea de a se dezvolta extracelular, toate
celelalte specii aparţinând familiei Rickettsiaceae constituie forme parazitare intracelulare
obligatorii şi sunt transmise predominant pe cale vectorială

Clasificarea viruşilor infecţioşi umani

Clasa virală Acid Capsida Nr. Mărimea Tipul Infecţiei

virionului (nm)
nucleic cap-
somere
Forma Înveliş
PARVOVIRIDAE ADN-1 Cubică - 32 20 Boli
spirală respiratorii
PAPOVAVIRIDAE ADN -2 Cubică - 72 40-50 Papiloame
spirale
ADENOVIRIDAE ADN -2 Cubică - 252 75
spirale
HERPETOVIRIDAE ADN -2 Cubică Da 162 150 Herpes 1 şi 2
spirale
Varicelă
POXIVIRIDAE ADN -2 Complexă - - 230-300 Variola
spirale
Pojar
REOVIRIDAE ADN -2 Cubică - - 60-65 Diaree
spirale
PICORNAVIRIDAE ARN-1 Cubică - 20-30 Poliomielită
spirală
Hepatită A
TOGAVIRIDAE ARN-1 Cubică Da 40-70 Febra galbenă
spirală
(se transmit prin Febra denga

vectori) Encefalite
BUNYAVIRIDAE ARN Febra papataci
CORONAVIRIDAE ARN Helicoidală Da 100 Boli
respiratorii
ORTOMYXOVIRIDAE ARN Helicoidală Da 90-120 Gripa A, B,C
PARAMYXOVIRIDAE ARN Helicoidală Da 150-300 Rujeola
RABDOVIRIDAE ARN Helicoidală Da 70-200 Rabia
ARENAVIRIDAE ARN - 50-150 Febre
hemoragice
RETROVIRIDAE ARN Helicoidală Da 100 Leucemie
VIRUŞI NECLASIFICAŢI – Tuburnaviruşi – Virusul Marbur
- Virusul Ebola
- Virusul hepatitei virale C
- Viruşi lenţi, agenţi ai unor neuropatii degenerative lente.

2
MULTIPLICAREA VIRUSURILOR

Virusurile reprezinta o categorie aparte de agenti infectiosi, a caror multiplicare se face

exclusiv in celule vii-gazda, care furnizeaza nu numai materialul de constructie dar si intregul
“dispozitiv” celular necesar pt reproducerea particulelor virale.
Virusul invadant introduce in celula-gazda informatia specifica a propriului sau genom, care
deviaza metabolismul celular in asa fel incat, in loc sa se mai formeze constituenti celulari, se
face sinteza unor enzime speciale, necesare pentru fabricarea de produsi virali. Multiplicarea
virusului reprezinta deci o consecinta a introducerii in celula a unui acid nucleic strain, cu
proprietati biologice specifice.
Procesul decurge intr-o serie de etape succesive:
1) absorbtia si fixarea virusului pe celula-gazda;
2) patrunderea virionilor in celula;
3) replicarea genomului viral in celula-gazda;
4) sinteza proteinelor virale si morfogeneza virionului;
5) eliberarea din celula a particulelor virale progene.

Absorbtia si fixarea virusurilor pe celula.

Pentru a patrunde eficient in celula, virusul trebuie sa dispuna de un mecanism care sa-i
asigure fixarea pe celula-gazda pana in momentul cand este inglobat in ea. Acest mecanism
variaza nu numai dupa morfologia virusului, dar si in functie de celula-gazda. Una dintre
particularitatile virusurilor – specificitatea lor pentru anumite gazde – este in primul rand o
specificitate de fixare. Intr-adevar, daca in locul unui virus se utilizeaza experimental pentru
infectare numai acidul lui nucleic pur, debarasat de capsida, pentru a se evita fixarea, gama
celulelor receptive la acel virus creste. Structura cea mai adecvata pentru fixare este aceea a
bacteriofagului, care de aceea si are un inalt grad de specificitate fata de celula-gazda.
Dupa o serie de ciocniri intamplatoare ale virusului cu celula respectiva, rezultate din miscarea
browniana, si dupa o faza de absorbtie nespecifica reversibila, urmeaza faza de de absorbtie
specifica ireversibila. In conditiile favorabile de complementaritate geometrica si electrostatica,
virusul si celula se leaga prin legaturi ionice van der Waals sau prin legaturi de H suficient de
puternice pentru a contracara fortele de dispersie.
In sfarsit, unele virusuri (virusul gripal) se fixeaza pe receptori celulari specifici de natura
glicoproteica, al caror grup prostetic reprezinta substratul de actiune al unei enzime virale
(neuraminidaza) “ distrugatoare de receptori”, care favorizeaza infectia. Intrucat atat virusul cat si
suprafata celulei sunt electronegative, este necesara prezenta cationilor care sa scada respingerea
lor electrostatica.

Patrunderea virionilor in celula.

Dupa fixare, virusurile patrund intact in interiorul celulei-gazda printr-un proces activ de
ingestie, denumit viropexie, care este analog celui de pinocitoza (procesul prin care celulele
capteaza si inglobeaza picaturi de lichid prin invaginarea membranei celulare). Dupa ce contactul
intim s-a realizat, membrane celulara “ aluneca” pe suprafata virionului si formeaza o mica
invaginare care se adanceste progresiv, iar apoi se stranguleaza ca un mugure.Virusul inchis in
vacuola astfel rezultata este introdus pe aceasta cale in celula, in timp ce marginile opuse ramase
libere ale membranei celulare invaginate fuzioneaza pentru a restabili integritatea suprafetei
celulare.Virusul ramane inclus intr-o vezicula citoplasmica ai carei pereti se dezintegreaza
eliberand virionul in celula.

3
 Biochimia si cinetica replicarii virusurilor
Acidul nucleic viral actioneaza in celula ca un material genetic strain, care contine toata
informatia necesara pentru a dirija sinteza mai multori tipuri de componenti macromoleculari,
asigurand in felul acesta propria sa replicare, formarea proteinelor structurale de capsida, a
inhibitorilor biosintezelor celulare normale, a unor proteine care regleaza activitatile metabolice
ale celulei infectate etc. In aceasta faza virusul se gaseste in celula sub forma de virus vegetativ.
Dezvoltarea virusului in celula comporta 3 faze:
a) replicarea informatiei genetice virale
b) traducerea acestei informatii in sinteza de proteine virale
c) morfogeneza virusului.

Replicarea genomului viral in celula gazda.

Penutru a-si exercita functia, genomul viral trebuie sa fie mai intai debarasat de invelisurile
sale. La unele virusuri, acest proces are loc simultan cu dezintegrarea membranei vacuolare, care
izoleaza virusul de citoplasma. La altele, capsida este degradata chiar in vacuola, sub actiunea
enzimelor proteolitice ale celulei, iar acidul nucleic viral paraseste vacuola fara a-i rupe peretele,
fiind gasit la aproximativ o ora de la infectie in matricea citoplasmica din vecinateatea nucleului.
Soarta capsomerelor nu este cunoscuta, dar se crede ca, devenite nefunctionale, ele intra in
metabolismul general al celulei.
Perioada in care acidul nuclei este liber, “nud”, a fost descrisa ca o faza de disparitie a virusului
infectios (faza de eclipsa). In realitate, este insa vorba numai de o schimbare de stare a virusului
care il face mai greu de evidentiat. In aceasta faza virusul are o infectiozitate mica, deoarece
acidul nucleic izolat are mai putine posibilitati de a initia infectia, in comparatie cu virusul
complet matur.
Urmeaza o perioada de aproximativ o ora in cursul careia AN ”nud” ajunge la locul unde se vor
replica enzimele implicate in sinteza AN si a proteinelor virale precum si la locul in care se
acumuleaza energia necesara proceselor de replicare si sinteza.
In acest proces, la care virusul contribuie numai cu informatia sa genetica, celula gazda
furnizeaza tot materialul necesar sintezelor codificate de genomul viral (aminoacizi, nucleotide),
enzimele, ARNt si propriile sale sedii de sinteza (ribosomic), precum si energia necesara acestor
sinteze; dependenta virusului fata de activitatea vitala a celulei sale gazda este, prin urmare totala,
de unde parazitismul sau absolut.

ANTIVIRALE

Clasificarea medicamentelor antivirale

A) Dupa indicatii terapeutice
1. Agenti antivirali (nonretrovirusuri)

1. a) Medicamente antiherpetice
- Aciclovir -Docosanol - Fomivirsen - Trifluridina
- Ganciclovir -Famciclovir - Idoxuridina - Valaciclovir
- Cidofovir - Foscarnet sodic - Penciclovir - Vidarabina

1. b) Medicamente antigripale
- Amantadina - Zanamivir
- Rimantadina - Oseltamavir

4
1. c) Alti agenti antivirali (nonretrovirusuri)
- Imiquimod - Lamivudina
- Interferoni - Ribavirina

2. Agenti antiretrovirali (retrovirusuri), medicamente active in infectia cu virus HIV si

virus hepatic B si C

2. a) Inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei

- Zidovudina - Zalcitabina
- Didanosina - Lamivudina
- Stavudina - Abacavir

2. b) Inhibitori non –nucleozidici ai revers-transcriptazei

- Epiviran
- Efavirenz
- Delavirdin

2. c) Inhibitori ai proteazei
- Saquinavir - Nelfinavir
- Indinavir - Amprenavir
- Ritonavir - Lopinavir

2. d) Inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei

- Tenovir

B. Dupa structura chimica

1. Derivati de adamantan
- Amantadina
- Rimantadina
- Somantadina

2. Analogi structurali ai nucleozidelor

2. a) Analogi ai nucleozidelor pirimidinice

- Idoxuridina
- Trifluridina
- Cidofovir

2. b) Analogi ai nucleozidelor purinice

- Vidarabina - Valganciclovir
- Aciclovir - Penciclovir
- Valaciclovir - Famciclovir
- Ganciclovir - Adefovir

2. c) Analogi nucleozidici cu structuri diverse

- Ribavirina - Entecavir - Maribavir
- Ciclaradin - Isoprinozina

5
3. Antivirale cu structuri diverse
- Metisazona - Oseltamivir - Pleconaril - Epervudin
- Moroxidina - Zanamavir - Docosanol - Brivudin
- Foscrnet sodic - Imiquimod - Fomivirsen

4. Interferoni

5.Vaccinuri si imunoglobuline

C. Dupa mecanismul de actiune

1. Medicamente care impiedica penetrarea si decapsidarea virusului

AMANTADINA
Sinonime: Symetrel,1-Aminoadamantan

N-(dimetilamino)-morfolin-4-carboxamida
H

H NH2 HCl

Este o biguanidina heterociclica.

Sinteza
1. Dimerizarea ciclopentadienei

Br
H2/Ni
+

Br NHCOCH3

AlCl3 Br2 CH3 CN

180-190 0C - HBr
+ -
NH2 NH3 Cl

NaOH HCl
-
CH3COONa

2.Tratarea 1-bromadamantanului cu cianura de sodiu

6
 Br CN CO NH2

NaCN - - Br2/NaOH
HO
-
NaBr

NH2 NH3+Cl-

HCl

Indicatii terapeutice

- profilaxia infectiilor virale cu virusi gripali A si B, prevenind patrunderea virusului in

celula gazda. Se administreaza pe toata durata perioadei de risc (4-8 saptamani) 200mg x2 /zi;
- nu are efect asupra virusului daca acesta a patruns in celula gazda;
- este activ in gripa asiatica (utilizat ca preventie);
- poate fi utilizata si in tratamentul infectiei gripale cu scopul de a reduce complicatiile sistemice
( 200mg/zi timp de 5 zile)
- este utilizata in ameliorarea simptomelor bolii Parkinson, la pacientii care nu suporta
tratamentul cu levodopa.

Produse farmaceutice
AMANTADINA , VIREGYT –K – capsule 100 mg
A-PARKIN , SYMMETREL - compr filmate 100 mg
PARITREL – drajeuri 100 mg

MOROXIDINA
O
-
Cl
N
C NH C NH2
+NH2 NH
Obtinere

O O
+ C NH C NH2 -
Cl
+
N Cl- N NH N
H2
C NH C NH2
Morfolina Cianguanidina +NH2 NH
Moroxidina

7
Indicatii terapeutice
- profilaxia si tratamentul infectiilor virale determinate de Virusul herpex simple (HSV) virusul
varicelo-zoosterian (VZV)
- tratamentul consta in administrarea orala a 200-400 mg/zi sau 400-800mg/zi moroxidina sub
forma de clorhidrat, timp de 7-10 zile
- se mai poate administra si local sub forma de solutii si unguente.
Produse farmaceutice
MOROXIDIN – tb.-putin utilizate
HERPESTOP - unguent

2. Medicamente care intervin in timpul replicarii acidului nucleic

a) inhibitori prin competitie cu un nucleotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii
catenei acidului nucleic viral

Analogi ai bazei azotate (purinice si pirimidinice) care intra in structura acizilor nucleici

IDOXURIDINA
O
I
HN

O N
OH
O

H
OH H
2’-desoxi -5-iodouracil; 5-iodo-2’-desoxiuridina; iodo-uracil-desoxiribozid

HN

O N
OH
O

H
OH OH
uridina
Mecanism de actiune
- actioneaza ca antimetabolit al timidinei (forma trifosfat) producand perturbarea
replicarii virale pentru adenovirusi de tipul herpesvirusuri, poxvirusuri;

8
 - este virustatic;
- mecanismul de actiune este asemanator cu cel exercitat de sulfamide asupra
metabolismului bacteriilor.

Indicatii terapeutice
- Keratita si keratoconjunctivita (virus herpetic simplex) sub forma de colire si unguente
oftalmice;
- herpesul labial, genital, zona zooster
- nu se administreaza intern din cauza toxicitatii f. ridicate.

Sinteza

O O
I
1) HN HN

O O N
N -
OH I 2;HO OH
O O
- HI

H H
OH H OH H

OCOCH3 O
2) CH2 Br I
O HN
O O +
H H O N
- HN I
HN I 2;HO OH OCOCH3
H3COCO CH2 O
O N - HI O N
-HI
H H
H H H
O OCOCH3

I
HN
+NaOH
-CH3COONa O N
OH
O

H
OH H

Produse farmaceutice
DENDRID –sol oftalmica 0,1%
HERPLEX – colir 0,1%; unguent oftalmic 0,5%

9
TRIFLURIDINA(DCI)
2’-desoxi -5-trifluoro-metiluridina
O

HN CF3

O N
OH
O

H
OH H

Indicatii terapeutice
- Exclusiv local
- Este utilizat in tratamentul keratoconjunctivitelor primare si keratitelor recurente date de
virusul herpex simplex 1si 2 (HSV) si virusul citomegalic (CMV)
- in infectii cutanate cu virus herpetic rezistent la aciclovir sau idoxuridina
- utilizarea indelungata il face toxic pentru cornee.

Produse farmaceutice
TRIHERPINE -ung ; sol oftalmica 1%
VIROPTIC – sol oftalmica 1%

INOSIPLEX(DCI)

Sinonim: Isoprinosine

Se prezinta sub forma unui amestec in proportie de 1:3 de inosina si sarea acidului 4-
acetamidobenzoic cu 1-(dimetilamino)-2-propanol.

HN N
CH3
N N O
HO-H2 C
H3C N COOH . HO CH CH3
H C N
O H2 CH
3
2
HO OH

10
Mecanism de actiune
- Analog purinic care actioneaza ca un agent antiviral activ pe un mare numar de
dezoxivirusi si ribovirusi, avand un spectru larg de actiune.
- Mecanismul actiunii desi incomplet elucidat el poate fi datorat fie stimularii simultane
a celulelor gazda –limfocitele T –raspunzatoare de imunitate, fie prin inhibarea directa a
replicarii virale.
Indicatii terapeutice
- Se administreaza oral, in encefalita virala acuta provocata de HSV, VZV si virusul
Epstein Barr - (responsabil de producerea mononucleozei infectioase sau boala sarutului)
– in doze de 50mg/zi, in trei prize, timp de 5 zile; se repeta dupa 8 zile;
- Ca imunomodulator in viroze respiratorii, bronsite virale, infectii virale cu HSV, VZV
Produse farmaceutice
ISOPRINOSINE – compr. 500 mg.

Analogi ai partii glucidice care intra in structura acizilor nucleici

RIBAVIRINA (DCI)
Analog nucleozidic al guanosinei in care baza azotata este 1,2,4-triazolul
este: 1-β-D-ribofuranozil-triazol-3-carboxamida
H2N O
C
N
N
N
HO H2C
O

H H
OH OH
Indicatii terapeutice
- hepatita cronica cu virus C, in asociere cu interferon α2b. Se administreaza oral 500-
600mg ribavirina la 12 ore iar interferonul 3.000.000 U.I. de 3 ori/saptamana;
- bronsita si pneumonie provocate de virusul sincitial respirator (sub forma de aerosoli);
- infectii severe cu virus gripal (i.v.si sub forma de aerosoli);
- infectii cu virus vaccinal (Poxivirus off.);
- infectii cu virus paragripal la pacientii imunosupresivi.

Reactii adverse
- Ribavirina este teratogena, embriotoxica, oncogenica si posibil gonadotoxica.

Produse farmaceutice
REBETOL – caps 200 mg; solutie orala 40 mg/ml
RIBAVIRIN - comp film. 200 mg; solutie aerosoli;
COPEGUS – compr 200 mg + peginterferon 2a
VIRAZOLE – sol. pt. aerosoli, pulbere pt. administrare i.v.

11
ACICLOGUANOSINA (DCI)
Sinonime:Aciclovir
O

HN N

NH2 N N
O CH2
CH2 CH2 OH
Este: 9-(2-hidroxietoximetil)-guanosina
Mecanism de actiune
Dupa patrunderea in celula gazda, aciclovirul este supus unui proces de fosforilare sub
actiunea timidinkinazei, cand intr-o prima faza se formeaza un derivat monofosfat, apoi di- si
trifosfataciclovirul. Aciclovir-trifosfatul inactiveaza dezoxinucleopolimeraza virala, intrerupand
ciclul de multiplicare al virusurilor.

Indicatii terapeutice majore

-infectii cu HSV, VZV, CMV si Epstein Barr
HSV: infectii genitale, gingivo-stomatite, infectii muco-cutanate (la pacienrii imunosupresivi),
encefalita herpetica, kertoconjunctivita herpetica (tratament local)
VZV: varicela, herpes zooster ( p.imunosupresivi)
CMV: eficient in profilaxie, ineficient in infectiile declarate, provocate de CMV

Efecte secundare
-tulburari gastrice, dureri de cap, insuficienta renala (nu se administreaza la pacientii cu functia
renala afectata si nici nu se asociaza cu alte medicamente nefrotoxice); neurotoxic la doze mari
(poate da delir).
Produse farmaceutice
ACICLOVIR –compr 200 mg, 400 mg; unguent 5%
ZOVIRAX - compr 200 mg, 400, 800 mg; Sol uz intern; Ung si crema 5%; Ung oftalmic 3%;
Flac pulb injectabila i.v. (solub in ser fiziol)

ZIDOVUDINE (DCI)
Sinonime: Azidotimidina Retrovir, AZT
Este: 3’-azido-3’-dezoxitimida
Aprobat pentru tratamentul infectiei cu virus HIV in 1987.
Indicatii terapeutice
Este un inhibitor nucleozidic cu structura pirimidinica, analog al timidinei, indicat in:
- infectii cu virus HIV atat la adulti cat si la copii, in monoterapie sau in combinatie cu
alti agenti antiretrovirali;
- profilactic pt. prevenirea transmiterii infectiei de la mama la fat si pt. persoanele care
lucreaza in domenii de activitate cu risc crescut de contaminare cu HIV.

12
 O

HN CH3

O N
HO CH2 O

N3
Zidovudina

Efecte secundare
- anorexie, oboseala, dureri de cap, insomnie, greata, anemie, neutropenie;
- in tratamentul indelungat produce hiperpigmentare, miopatie, toxicitate hepatica cu sau fara
steatoza si acidoza lactica.
Produse farmaceutice
Novo AZT – caps.100mg.
RETROVIR–caps 100mg, sol injectabila; sirop

LAMIVUDINE
Este: 2’-desozi-3’-tiacitidina

NH2

O N
S

HO CH2
O
Este un inhibitor nucleozidic cu structura pirimidinica, analog al citidinei, indicat in:
- infectiile cu virus HIV tip 1 si 2 (in asociere cu alti agenti antiretrovirali: zidovudina) dar si in
infectiile virale hepatice cu virus B.
Are o actiune inhibitorie asupra:
1. - revers-transcriptazei virusului HIV (tip 1 si 2)
2. - ADN-polimerazei virusului hepatic de tip B

Produse farmaceutice
EPIVIR – compr 150 mg; sol pediatrica 10 mg/ml
EPIVIR HBV , ZEFIX - compr 100 mg; sol pediatrica 5 mg/ml
COMBIVIR – compr (lamivudina 150 mg + zidovudina 300 mg)

13