3.

Farmacotoxicologia generală

Farmacotoxicologia reprezintă o parte a farmacologiei care studiază reacţiile

adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor.
Reacţiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sănătate, care apar la
dozele obişnuit folosite în terapeutică. Ele trebuiesc deosebite atât de efectele nedorite de
ordin farmacodinamic care nu sunt dăunătoare sănătăţii, de ex. uscăciunea gurii provocată
de atropină, cât şi de fenomenele de intoxicaţie acută, care sunt manifestări nocive care
apar la doze foarte mari, ce depăşesc pe cele utilizate în terapeutică. Intoxicaţiile cu
substanţe chimice nu intră în studiul farmacologiei, ci al toxicologiei. Acestea pot surveni
în mod accidental (accidente de muncă), în scop criminal, sau în cazuri de suicid (de ex.
coma barbiturică).
Majoritatea reacţiilor adverse la medicamente sunt puţin importante şi sunt
reversibile. Există însă şi reacţii adverse grave, unele care pot duce la infirmităţi iar altele
chiar la moarte, astfel încât astăzi se vorbeşte de o întreagă patologie generată de
medicamente numită patologie iatrogenă. În acord cu legislaţia europeeană o reacţie
adversă gravă este o reacţie adversă care cauzează moartea, pune în pericol viaţa, necesită
spitalizarea sau prelungirea spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate durabilă
sau importantă, ori provoacă anomalii sau malformaţii congenitale. Sub acest aspect s-a
diferenţiat o ramură a farmacologiei numită farmacoepidemiologie care studiază influenţa
medicamentelor asupra bolilor în populaţie. Cel mai frecvent medicamentele scad
frecvenţa şi gravitatea bolilor, scad frecvenţa complicaţiilor unor boli, produc chiar
modificări favorabile sub aspect semiologic, dar asistăm de asemenea la apariţia de boli noi
generate, din pacate, chiar de medicamente.
Reacţiile adverse la medicamente sunt foarte variate în funcţie de medicament, tipul
de reacţie adversă, nivelul de pregătire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a
bolnavului, ş.a. Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de grupa terapeutică a
medicamentului. Astfel, cele mai frecvente reacţii adverse se înregistrează la
medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare pot produce reacţii
adverse cu o frecvenţă de peste 20%. Vitaminele produc extrem de rar reacţii adverse. În
ceea ce priveşte tipul reacţiilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reacţii adverse cum
sunt, spre exemplu, cele dermatologice, neurologice sau digestive. Modul de supraveghere
a bolnavului poate şi el influenţa frecvenţa reacţiilor adverse. În general în mediul
spitalicesc reacţiile adverse sunt mai frecvente decât în tratamentul ambulatoriu, probabil
datorită faptului că, bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai multă
uşurinţă. Calitatea pregătirii medicului este de asemenea importantă, reacţiile adverse fiind
mai frecvente în cazul unei pregătiri necorespunzătoare a medicului.
Autorităţile de reglementare clasifică reacţiile adverse după frecvenţa lor ca fiind
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (<1/10 până la ≥1/100), puţin frecvente (<1/100 până la
≥1/1000), rare (<1/1000 până la ≥1/10 000) şi foarte rare (< 1/10 000).
Practic nu se poate spune că există vreo corelaţie între frecvenţa şi gravitatea
reacţiilor adverse produse de medicamente. Există reacţii adverse grave şi frecvente, cum

1
sunt cele produse de medicamentele anticanceroase, precum există reacţii adverse grave şi
foarte rare. Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medulară, o reacţie
adversă cu mortalitate de aprox. 80%, dar frecvenţa acestei reacţii adverse este de 2 – 4
cazuri la 100 000 de bolnavi trataţi. În principiu, se pot stabili toate combinaţiile posibile
între gravitatea şi frecvenţa reacţiilor adverse.
Cercetarea reacţiilor adverse produse de medicamente la om se face prin studii
clinice care evaluează siguranţa clinică a medicamentelor, înţelegând prin studii clinice de
siguranţă studiile clinice care evaluează riscurile pe care le presupune expunerea unei
persoane la medicamentul de cercetat. Pe parcursul studiilor clinice efectuate înainte de
autorizarea medicamentului pot apărea reacţii adverse previzibile din datele de
farmacologie non clinică sau din studiile clinice anterioare, numite reacţii adverse
aşteptate, dar pot să apară şi reacţii adverse neaşteptate. Datorită acestor aspecte în
aceste studii clinice se înregistrează toate evenimentele adverse constatate, chiar dacă,
aparent, nu există nici un fel de legătură între evenimentul advers şi medicamentul studiat.
Medicul investigator este solicitat prin protocolul studiului să îşi exprime punctul său de
vedere privind relaţia dintre medicament şi respectivul eveniment advers raportat. În acord
cu prevederile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), această legătură trebuie precizată
de medicul investigator prin unul din următoarele calificative: sigură, probabilă, posibilă,
puţin probabilă, neevaluabilă/neclasificabilă sau fără legătură.
În primele studii clinice efectuate, numite studii clinice de fază I, se evaluează
evenimentele adverse produse de medicamentul de cercetat la omul sănătos, alături de
evaluarea farmacocineticii medicamentului la om (farmacocinetica clinică). Aceste
evenimente se analizează din punct de vedere al frecvenţei şi gravităţii lor, se identifică
toxicitatea limitantă a dozei şi se stabileşte doza optimă care prezintă riscuri acceptabile
pentru un medicament cu indicaţia terapeutică prevăzută. În studiile clinice ulterioare,
numite studii clinice de fază II, când medicamentul de cercetat se administrează la loturi
mici de bolnavi care prezintă o boală susceptibilă a beneficia de pe urma tratamentului cu
medicamentul de cercetat, se face o evaluare preliminară a evenimentelor adverse care apar
la omul bolnav, alături de evaluarea preliminară a eficacităţii clinice a medicamentului. În
final, în studiile clinice numite studii clinice de fază III, când medicamentul de cercetat se
evaluează pe loturi mari de bolnavi, are loc evaluarea certificaţională a siguranţei alături de
eveluarea certificaţională a eficacităţii clinice. În general, în urma tuturor acestor studii, se
poate decide care evenimente adverse reprezintă cu adevărat reacţii adverse, ceea ce
permite stabilirea raportului beneficiu/risc numit eficienţă clinică a medicamentului.
Raportul beneficiu/risc acceptat depinde de indicaţia terapeutică a medicametului.
Pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli grave pot fi acceptate chiar şi
reacţii adverse relativ frecvente sau relativ grave, dar asemenea reacţii adverse nu pot fi
acceptate pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli uşoare. În orice caz,
eficacitatea trebuie demonstrată convingător din punct de vedete ştiinţific, iar riscurile
medicamentului nu pot depăşi riscurile bolii netratate.
După efectuarea tuturor acestor studii clinice, medicamentul poate fi autorizat dacă
prezintă un raport beneficiu/risc acceptabil pentru indicaţia terapeutică pentru care se
propune autorizarea şi, în acest fel, medicamentul este introdus în terapie.
Când frecvenţa reacţiilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate înaintea
introducerii medicamentului în terapie. Se apreciză însă că, în general, reacţiile adverse cu
frecvenţă mai mică de 1/1000 nu pot fi decelate decât ulterior, după introducerea
medicamentelor în terapie. Spre exemplu aplazia medulară produsă de cloramfenicol, cu o
frecvenţă de 2 – 4 cazuri la 100 000 de bolnavi trataţi, nu putea fi depistată decât după
intrarea medicamentului în terapie, când au ajuns să fie trataţi suficienţi bolnavi pentru a se
putea sesiza un astfel de eveniment rar. Din aceste considerente, după introducerea
medicamentului în terapie, supravegherea sa continuă, pe toată existenţa medicamentului,

2
printr-un sistem numit farmacovigilenţă. În cadrul său, fiecare medic are obligaţia de a
semnala orice reacţie adversă constatată în practica sa medicală.
În primii 5 ani după autorizare, producătorul medicamentului este obligat să
colecteze toate raportările de reacţii adverse şi să întocmească periodic câte un raport de
reevaluare a siguranţei (numit în mod obişnuit PSUR – periodic saffety update report), în
cadrul aşa-numitei farmacovigilenţe dirijate. Ulterior se continuă supravegherea
medicamentului numai pe bază de raportări spontane, în cadrul aşa-numitei
farmacovigilenţe spontane. Autoritatea naţională de reglementare în domeniul
medicamentului (în România Agenţia Naţională a Medicamentului) analizează în
permanenţă aceste raportări, iar atunci când constată că frevenţa unei anume patologii la
bolnavii trataţi cu un anume medicament este mai mare decât frecvenţa respectivei
patologii în populaţia generală, reevaluează medicamentul. Uneori pot fi necesare chiar
studii clinice de siguranţă efectuate după autoritarea medicamentului, aşa numitele studii
clinice de siguranţă postautorizare.
Se apreciază că un medicament este relativ bine definit aproximativ după 5 ani de
la introducerea sa în terapeutică.
În funcţie de mecanismele de producere, există 3 categorii de reacţii adverse: reacţii
adverse toxice, reacţii adverse idiosincrazice şi reacţii adverse alergice. La acestea se
adaugă toxicomania şi dependenţa care este în fond un caz particular de reacţie toxică (a se
vedea 27. Aspecte generale ale toxicomaniei şi dependenţei).
Reacţiile adverse toxice sunt reacţii dependente de doză. Ele sunt cu atât mai
frecvente şi cu atât mai grave cu cât dozele sunt mai mari. Aceste reacţii adverse pot fi
depistate înainte de introducerea medicamentelor în terapeutică, unele chiar din faza de
cercetare non clinică.
Cea mai severă reacţie de tip toxic este moartea. Pe o populaţie de animale se poate
decela o relaţie doză – mortalitate (efect), sensibilitatea animalelor distribuindu-se după
curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicităţii acute după doză unică se determină doza
care omoară jumătate din animalele de laborator numită doză letală 50 DL50. DL50 este
considerată un parametru prin care se determină toxicitatea unei substanţe. Cu cât valoarea
DL50 a unei substanţe este mai mică, cu atât substanţa respectivă este mai toxică. În fapt,
este foarte greu însă de apreciat cât de toxică este o substanţă în funcţie de valoarea DL50,
valoare care poate să varieze, de la o substanţă la alta, în limite foarte largi, pe un interval
de multe ordine de mărime, de la fracţiuni de miligram pe kilogram corp până la grame pe
kilogram corp şi chiar mai mult.
Mult mai importantă este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50,
doza care este eficace la 50% din subiecţi sau care produce jumătate din efectul maximal.
Valoarea DL50 trebuie să fie întotdeauna mult mai mare decât valoarea DE50 pentru a fi
posibilă utilizarea unui medicament în condiţii de siguranţă terapeutică. Pornind de la cele
2 valori, se calculează un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintre
DL50 şi DE50. Normele internaţionale prevăd ca indicele terapeutic să fie mai mare decât
10, adică doza letală să fie de cel puţin de 10 ori mai mare decât doza eficace, ceea ce se
consideră că asigură o siguranţă în utilizare, astfel încât medicamentele se pot folosi în
terapie în condiţii de siguranţă. Pentru unele medicamente utilizate în boli grave pentru
care nu există alternative, cum sunt medicamentele anticanceroase, se acceptă însă indici
terapeutici mai mici decât 10.
Uneori este util să se calculeze şi alţi parametrii, cum ar fi doza care omoară 1% din
animale numită DL1 sau doză minimă letală, sau doza care omoară 99% din animalele de
laborator numită DL99 sau doză maximă letală. Se pot determina de asemenea limitele
mortalităţii, prin diferenţa între DL99 şi DL1 (DL99 – DL1) care permit aprecierea pantei
curbei doză-mortalitate, astfel obţinându-se informaţii suplimentare despre riscurile
medicamentelor. În cazuri speciale se poate întampla ca panta curbei doză-efect să fie

3
foarte foarte lentă, iar panta relaţiei doză-mortalitate să fie abruptă ceea ce creşte riscurile
toxice pentru dozele terapeutice mari.
Există şi situaţii când DL50 nu se poate determina, substanţa fiind atât de puţin
toxică încât nu se poate administra o cantitate suficient de mare pentru a omorî animalele
de laborator. În astfel de situaţii se determină alţi parametrii, în funcţie de posibilităţi, cum
ar fi doza minimă letală (DL1) sau doza maximă tolerată (DMT), adică doza maximă care
a putut fi administrată şi nu a omorât nici un animal de laborator.
De o mare importanţă pentru cercetarea siguranţei unui medicament este, de
asemenea, determinarea toxicităţii cronice după doze repetate. Pentru aceasta se studiază
efectele toxice ale substanţei de cercetat în cazul administrării cronice la animale de
laborator. În practică se administrează zilnic substanţa de cercetat pe o anumită perioadă de
timp care, în general, trebuie să fie mai lungă decât durata prevăzută pentru tratamentul cu
acea substanţă la om. Dacă se prevede că tratamentul la om este pentru o perioadă de timp
nedefinită, se va studia toxicitatea acelei substanţe pe o perioadă de cel puţin doi ani (104
săptămâni). Experimentele se realizează pe cel puţin 2 specii de animale, dintre care una
trebuie să fie nerozătoare, pentru a se scoate în evidenţă eventualele diferenţe de
reactivitate dependentă de specie. Animalele se examinează periodic, se evaluează
consumul de apă, consumul de hrană, curba ponderală, mortalitatea, etc. şi se studiază
funcţionarea diverselor aparate şi sisteme. Se efectuează periodic diverse teste funcţionale
(de exemplu electrocardiogramă) şi se recoltează probe biologice variate pentru examene
biochimice sau de altă natură. La sfârşitul experimentului animalele se sacrifică şi
examinează organele din punct de vedere anatomopatologic şi histopatologic. Aceste
evaluări pot pune în evidenţă variate fenomene toxice pe care le poate produce substanţa de
cercetat şi care ar putea fi regăsite şi la om. Rezultatele obţinute trebuiesc însă confirmate
şi la om, deoarece pot exista diferenţe între specii. Se pot întâlni efecte toxice la animale de
laborator care nu se confirmă la om precum şi invers, persoanele tratate pot prezenta reacţii
adverse toxice care nu au fost decelate la animalele de experienţă.
Există mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reacţii adverse toxice.
Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, în urma acţiunii
medicamentului, prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi receptori ca în cazul efectului
terapeutic, receptori situaţi chiar în organul a cărui boală este tratată. Spre exemplu,
medicamentele care scad frecvenţa cardiacă, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar
la doze mari pot produce o bradicardie excesivă ca reacţie adversă. Un alt exemplu îl pot
constitui medicamentele care scad tensiunea arterială, utile pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale, dar care, în doze mari şi în anumite condiţii, pot produce
hipotensiune arterială ca reacţie adversă.
Alteori reacţiile adverse se produc prin acţionarea aceloraşi receptori farmacologici
ca şi în cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situaţi în alte organe decât
cele a căror afecţiune se tratează. Spre exemplu, medicamentele care stimulează receptorii
adrenergici produc bronhodilataţie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul
bronhiilor şi sunt utile în tratamentul astmului bronşic, dar acestea pot acţiona şi asupra
receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescând activitatea inimii şi consumul de
oxigen al miocardului şi pot astfel să agraveze o cardiopatie ischemică. Un alt exemplu îl
pot constitui medicamentele blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic, cum
este atropina, care prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul stomacului pot să
scadă secreţia gastrică şi să fie utile ca antiulceroase, prin blocarea aceluiaşi tip de
receptori de la nivelul glandelor salivare pot să scadă secreţia salivară şi să producă
uscăciunea gurii ca efect nedorit, prin blocarea aceluiaşi tip de receptori de la nivelul
nodului sino-atrial pot să crească frecvenţa cardiacă şi să producă tahicardie şi palpitaţii,
ş.a.m.d..

4
 În fine, există situaţii de medicamente care produc reacţii adverse printr-un alt
mecanism decât cel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu,
aminoglicozidele, medicamente al căror efect terapeutic constă în distrugerea specifică a
anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi şi pentru aparatul acustico-vestibular printr-
un mecanism diferit de cel prin care omoară cu specificitate microbii sensibili la aceste
antibiotice.
Există mai multe situaţii care pot explica apariţia de reacţii adverse de tip toxic,
chiar dacă medicamentele se administrează la doze terapeutice.
Uneori este vorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezintă
fenomene toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescută a
anumitor organe. În general fiecare medicament are anumite organe ţintă ale toxicităţii lui.
Spre exemplu, antibioticele aminoglicozidice sunt toxice pentru rinichi şi pentru sistemul
acustico-vestibular (sunt ototoxice şi nefrotoxice), cloramfenicolul este toxic pentru
măduva oaselor, tetraciclinele sunt toxice pentru ficat, carbamazepina este toxică pentru
nervii periferici, antiinflamatoarele nesteroidiene sunt toxice pentru stomac, etc.
Un organ bolnav este, de regulă, mai sensibil la medicamente decât un organ
sănătos. Din aceste considerente, nu este bine să se administreze medicamente care pot fi
toxice pentru un organ care deja este bolnav la pacientul respectiv. Spre exemplu, nu este
bine să se administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui
bolnav care prezintă o patologie renală asociată infecţiei pentru care se administrează
aminoglicozidele, sau nu este bine să se administreze medicamente care pot fi toxice
pentru ficat unui bolnav cu suferinţă hepatică, etc.
Alteori se pot întâlni situaţii în care se apelează la mărirea dozei pentru a obţine un
efect mai intens.
Pot apărea şi probleme de ordin farmacocinetic care să crească nivelul plasmatic al
medicamentului. Uneori putem întâlni fenomene care conduc la împiedicarea eliminării
unui medicament din organism. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav căruia
îi este afectat organul implicat în eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la
creşterea nivelului seric al medicamentului şi implicit a toxicităţii. Medicamentele care se
elimină prin excreţie urinară pot fi toxice în doze terapeutice la bolnavii cu insuficienţă
renală, iar medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică pot fi toxice în doze
terapeutice la bolnavii cu insuficienţă hepatică. Asemenea scăderi ale eliminării
medicamentului din organism se pot întâlni şi în situaţii în care scade fluxul plasmatic al
organului implicat în eliminarea medicamentului, cum ar fi scăderea metabolizării unor
medicamente în ficat în condiţii de insuficienţă cardiacă sau în asociere cu medicamente
care scad contractilitatea miocardului cum sunt blocantele β adrenergice. Pot interveni, de
asemenea, fenomene de inhibiţie enzimatică care determină scăderea metabolizării şi
creşterea implicită a nivelului seric al medicamentului a cărui metabolizare este inhibată.
În alte situaţii se întâlneşte o creştere a concentraţiei formei libere a
medicamentului, nelegată de proteinele plasmatice. Astfel scăderea proteinelor plasmatice,
cum se poate întâlni în sindromul nefrotic sau în insuficienţa hepatică, poate creşte forma
liberă a medicamentelor care se leagă de aceste proteine, crescându-le astfel toxicitatea.
Pot apărea, de asemenea, fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele
plasmatice de către un alt medicament crescând astfel concentraţia formei libere a
medicamentului deplasat de pe proteinele plasmatice şi implicit toxicitatea.
O reacţie de tip toxic se tratează, iar tratamentul este acelaşi cu tratamentul
intoxicaţiei cu medicamentul respectiv. Prima măsură la care se apelează în orice
intoxicaţie constă în oprirea tratamentului şi înlăturarea toxicului. De cele mai multe ori
este suficientă oprirea tratamentului, fenomenele fiind complet reversibile. În intoxicaţiile
severe, care apar după administrarea unor doze foarte mari de medicament, măsurile sunt
multiple şi adaptate la fiecare caz în parte. Se poate impune, uneori, eliminarea toxicului

5
din organism. Dacă substanţa este ingerată şi ingestia s-a realizat la mai puţin de 8 ore
înainte de prezentare, se pot provoca vărsături sau se fac spălături gastrice. Acestea nu se
aplică însă pentru ingerarea de substanţe caustice. Se poate apela şi la administrarea de
cărbune medicinal care adsoarbe medicamentul. Administrarea de cărbune medicinal
precede spălătura gastrică. Uneori este utilă administrarea de purgative pentru eliminarea
mai rapidă prin scaun. Grăbirea eliminării toxicului din organism se poate realiza uneori
prin creşterea diurezei (se administrează diuretice), dacă toxicul se elimină prin excreţie
urinară. Se poate, de asemenea, modifica pH-ul urinei pentru grăbirea eliminării: pentru
medicamentele care sunt baze slabe, cum sunt amfetaminele, se acidifică urina, pe când
pentru medicamente slab acide, cum sunt barbituricele, se alcalinizează urina. Astfel de
măsuri cresc polaritatea moleculelor respective în urină, ceea ce scade reabsorbţia lor
tubulară şi le grăbeşte eliminarea urinară. Există şi posibilitatea modificării metabolizării
toxicului. Spre exemplu, în intoxicaţia cu metanol se administrează cantităţi crescute de
etanol. Etanolul, având afinitate mai mare pentru alcooldehidrogenază decât metanolul,
scade activitatea acestei enzime în ceea ce priveşte transformarea metanolului în
formaldehidă, formaldehida fiind în fapt toxică pentru organism. Pentru medicamentele
care se leagă puţin de proteinele plasmatice se poate apela la dializă extrarenală.
Medicamentele care se leagă mult de proteinele plasmatice nu dializează însă. În anumite
situaţii se pot administra anticorpi specifici care fixează medicamentul. Un astfel de
exemplu îl reprezintă digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi.
Un alt set de măsuri la care se poate apela îl reprezintă administrarea de antidoturi,
cel mai adesea medicamente care acţionează invers decât toxicul, prin mecanism
antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitivă, înlătură toxicul de pe
receptori. În intoxicaţia cu agonişti se administrează antagonişti competitivi şi invers, în
intoxicaţia cu antagonişti se administrează agonişti. Spre exemplu, în supradozarea
morfinei sau heroinei se admnistrează naloxonă sau nalorfină, sau în intoxicaţia cu atropină
se administrează pilocarpină, etc. Uneori există posibilitatea administrării de substanţe care
inactivează chimic toxicul. Astfel, în supradozarea heparinei se administrează protamină
care inactivează chimic heparina.
În funcţie de gravitatea intoxicaţiei, de mare importanţă pot fi măsurile de susţinere
generală a funcţiilor vitale (respiraţie artificială, menţinerea tensiunii arteriale, etc.) şi
tratamentul specific al manifestărilor intoxicaţiei respective (de exemplu dacă apar
convulsii se administrează medicamente anticonvulsivante).
Aceste măsuri se aplică în general în intoxicaţiile propriu-zise. Reacţiile adverse de
tip toxic de obicei sunt mult mai puţin grave decât intoxicaţiile propriu-zise, iar măsurile
aplicate sunt în funcţie de gravitatea manifestărilor. În imensa majoritate a cazurilor aceste
măsuri se limitează la oprirea administrării medicamentului, fenomenele clinice fiind
reversibile.
Tot în categoria reacţiilor adverse de tip toxic sunt incluse unele reacţii adverse
particulare cum sunt dismorfogenitatea şi teratogenitatea, mutagenitatea şi
cancerogenitatea.
Reacţiile adverse dismorfogene şi teratogene constau în apariţia de anomalii sau
malformaţii congenitale la copilul născut dintr-o mamă care, pe parcursul sarcinii, a urmat
un tratament cu un medicament capabil să producă astfel de reacţii adverse. Termenul de
teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reacţie adversă care poate fi decelată în
cercetarea de farmacologie experimentală. Cercetarea teratogenităţii este obligatorie şi se
efectuează prin administrarea substanţei de cercetat la animale femele gestante urmărindu-
se calitatea puilor născuţi în aceste condiţii. Din păcate, există uneori importante diferenţe
între specii astfel încât pot exista situaţii de medicamente teratogene la animale de
laborator care să nu fie teratogene la om şi invers. În principiu, un medicament teratogen la
animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorită variabilităţii care există între

6
specii, medicamentele nou intrate în terapie nu trebuiesc utilizate la femeia gravidă, chiar
dacă nu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regulă generală, este
recomandabil ca femeia gravidă să utilizeze cât mai puţine medicamente cu putinţă, mai
ales în perioada de organogeneză fetală. Totuşi, există situaţii de boli grave la care
mijloacele terapeutice sunt insuficiente şi pentru care se acceptă în terapia umană
medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur
teratogene. Pentru astfel de situaţii se recomandă aplicarea de măsuri anticoncepţionale cel
puţin pe perioada tratamentului.
Reacţiile adverse mutagene constau în producerea de mutaţii genetice în urma
administrării medicamentelor. Expresia fenotipică a unei mutaţii genetice produse de un
medicament se poate uneori manifesta după mai multe generaţii de la administrarea
medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificilă cercetarea epidemiologică a acestui tip
de reacţii adverse. Reglementările actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen
prin studii experimentale efectuate, de obicei, pe culturi celulare. În principiu, nu este
permisă administrarea de medicamente mutagene la om. Totuşi, în anumite situaţii
speciale, se acceptă în terapia umană medicamente mutagene. Spre exemplu,
medicamentele anticanceroase şi unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.
Reacţiile adverse cancerigene constau în producerea de cancere sub efectul
medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenităţii la animale de
laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise în terapia umană. La fel
ca în situaţiile precedente însă, există cazuri de medicamente cancerigene admise în terapia
umană, cum este situaţia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene.
Uneori se poate întâlni situaţia în care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament
anticanceros să dezvolte un al doilea cancer, posibil datorat medicamentelor anticanceroase
cu care a fost tratat primul cancer.
Reacţiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite
persoane care prezintă o sensibilitate (responsivitate) crescută la anumite substanţe. De
regulă, această sensibilitate este determinată genetic. În funcţie de deficitul genetic aceste
reacţii adverse se pot manifesta ca şi o intoxicaţie cu medicamente, deşi s-au administrat
doze mici, sau se pot manifesta complet diferit faţă de efectele obişnuite ale
medicamentului.
Cele care se manifestă ca o intoxicaţie se datorează, de obicei, unui deficit genetic
în enzima care intervine în metabolismul medicamentului. Spre exemplu, suxametoniul
este metabolizat în sânge de pseudocolinesterază, iar deficitul în această enzimă împiedică
metabolizarea medicamentului şi pot apărea astfel fenomene toxice grave, inclusiv
paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxică. Unele medicamente se metabolizează
prin acetilare. În funcţie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se
împart în acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi. La acetilatorii lenţi pot să apară reacţii
adverse toxice la doze terapeutice. Există şi situaţii când în urma acetilării rezultă substanţe
(produşi de metabolism) capabile să producă reacţii adverse, reacţii care apar în acest caz
mai frecvent la acetilatorii rapizi.
Alteori există anume defecte enzimatice responsabile de reacţii adverse cu
manifestări complet neobişnuite comparativ cu efectele obişnuite ale medicamentului.
Astfel există persoane care prezintă deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, enzimă
implicată în menţinerea formei hematiei. La astfel de persoane multe medicamente pot
produce anemii hemolitice.
Reacţiile adverse alergice sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme
imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dacă persoana a fost sensibilizată
în prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reacţii implică un mecanism imun antigen –
anticorp.

7
 De regulă medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea ele
funcţionează ca haptene, cuplându-se cu proteinele organismului şi modificându-le
structura astfel încât nu mai sunt recunoscute ca self, devin antigene. Aceste proteine
modificate determină sinteza de anticorpi specifici. Ca haptene pot funcţiona şi unii
metaboliţi ai medicamentelor.
Reacţia alergică nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acest prim
contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, de obicei
după o latenţă de 7-14 zile, dacă anticorpii sunt în exces, se produce o reacţie alergică.
Alergia se menţine perioade lungi de timp, cel mai adesea toată viaţa persoanei respective.
Alergia la medicamente este încrucişată pe grupe chimice de medicamente, o
persoană alergică la un medicament fiind adesea alergică la mai mulţi produşi înrudiţi
structural cu medicamentul respectiv. Astfel o persoană alergică la o penicilină poate să fie
alergică la toate penicilinele, iar o persoană alergică la o sulfamidă poate să fie alergică la
toate sulfamidele, nu numai la sulfamidele antibacteriene dar şi la sulfamidele antidiabetice
sau la unele diuretice cu structură sulfamidică.
În producerea reacţiilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice
de producere a unei alergii.
Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I, sau anafilactic,
care presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite şi reagine, care se
găsesc pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor. Când antigenul (medicamentul) se cuplează
cu anticorpii respectivi, aceste celule eliberează o serie de substanţe tisulare active cum
sunt histamina, leucotrienele, prostglandinele etc., care provoacă simptome caracteristice.
Manifestările clinice sunt variate. Pot să apară leziuni urticariene, febră medicamentoasă,
bronhospasm. Cea mai severă reacţie anafilactică este şocul anafilactic care se manifestă
prin scăderea tensiunii arteriale, până la colaps, bronhospasm sever, edem
laringotraheobronşic, cianoză, dispnee. Evoluţia este letală dacă nu se face în timp util
tratamentul adecvat. Şocul anafilactic impune administrarea de adrenalină şi hidrocortizon.
Penicilinele, spre exemplu, pot produce reacţii alergice anafilactice.
Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic, situaţie
în care medicamentul se cuplează de anumite proteine de pe suprafaţa celulelor, le
modifică structural şi le transformă în antigene. Acest fapt determină sinteza de anticorpi
de tip imunoglobulină G îndreptaţi împotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii
autoimune, leucopenii autoimune, lupus eritematos difuz, poliartrită reumatoidă. Spre
exemplu hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care
poate produce anemie hemolitică autoimună.
Există şi situaţii în care reacţiile alergice se produc printr-un mecanism de tip III
care presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp,
care se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaţiilor,
ş.a. Urmare a acestor depuneri se activează complementul care determină fenomene
inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, afectări articulare,
glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.
În fine, poate interveni un mecanism de tip IV care constă în sensibilizarea
limfocitelor de tip T, producându-se reacţii adverse de tip întârziat. Manifestările sunt de
obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact, provocată de exemplu de
antibiotice cu aplicare locală cum sunt neomicina, gentamicina şi altele.
Nu toate persoanele dezvoltă alergii, ci există persoane susceptibile numite
persoane atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printre cele mai
alergizante medicamente sunt penicilinele şi sulfamidele. Alergia se poate dezvolta după
oricare cale de administrare, dar cea mai sensibilizantă este calea cutaneo-mucoasă. Din
aceste considerente nu se recomandă administrarea de medicamente alergizante pe cale
cutaneo-mucoasă.

8
 Cel mai eficace mijloc de prevenire a alergiilor la medicamente îl reprezintă o
anamneză minuţioasă care să deceleze dacă persoana căreia urmează să i se administreze
un medicament alergizant a mai venit în contact cu medicamentul respectiv, sau cu o
substanţă înrudită chimic cu medicamentul, şi cum l-a suportat, dacă a prezentat sau nu
fenomene alergice. În principiu, o astfel de anamneză poate decela patru situaţii. Uneori,
persona a venit în contact de mai multe ori cu medicamentul şi l-a suportat bine. Se poate
considera că persoana respectivă nu este alergică la acel medicament şi nu sunt riscuri din
acest punct de vedere. Alteori se poate constata că persoana a mai venit în contact cu
medicamentul respectiv, dar a dezvoltat o alergie. Se consideră că este o persoană alergică
şi medicamentul va fi considerat contraindicat. O a treia situaţie este aceea în care persoana
a venit în contact o singură dată cu medicamentul şi l-a suportat bine. Situaţia trebuie
considerată nesigură, deoarece este posibil ca acela să fi fost primul contact, sensibilizant,
iar orice nouă administrare să dezvolte alergie. În fine, există cazuri în care persoana nu a
urmat niciodată un tratament cu medicamentul respectiv. Situaţia trebuie considerată, de
asemenea, incertă deoarece este posibil ca persoana să fi venit în contact cu un alt
medicament din aceeaşi grupă chimică şi nu face legatura cu medicamentul investigat, sau
putea să vină în contact cu un medicament prin contaminarea unor alimente provenite de la
animale tratate cu medicamentul respectiv (de exemplu, penicilina poate exista în laptele
provenit de la vaci tratate cu acest medicament). În aceste ultime 2 situaţii incerte se
impune prudenţă, iar prima administrare a medicamentului în cauză este bine să se facă în
prezenţa medicului care are la dispoziţie mijloacele necesare pentru a putea interveni în caz
de urgenţă.