Universitatea de Medicină și Farmacie

“Carol Davila,, București

Facultatea de Medicină Dentară

LUCRARE DE LICENȚĂ

“Cercetări asupra aspectelor clinice, etiopatogenice și de tratament în porfiria cutanată

tardivă.”

Îndrumător științific,

Șef de lucrări Dr. Anca Mihaela Popescu Absolvent

Popescu Ionuț Mădălin

București

2021

1
 CUPRINS

Introducere......................................................................................................................... 4

I. Partea generală............................................................................................................. 5

Capitolul 1. Considerații privind etiopatogenia Porfiriei Cutanate Tardive și încadrarea

sa in tabloul general al porfiriilor.................................................................................. 5

1.1 Definiție................................................................................................. 5

1.2 Clasificare.............................................................................................. 8

1.3 Epidemiologie....................................................................................... 10

Capitolul 2. Aspecte clinice ale porfiriei cutanate tardive...................................... 12

2.1 Generalități.......................................................................................... 12

2.2 Clasificare și etiologie......................................................................... 12

2.3 Manifestări clinice............................................................................... 15

2.4 Factori etiologici.................................................................................. 18

Capitolul 3.Investigații paraclinice............................................................................ 21

Capitolul 4.Diagnostic diferențial.............................................................................. 27

Capitolul 5.Strategii terapeutice în porfiria cutanată tardivă................................ 30

5.1 Reducerea depozitelor de fier din organism........................................ 30

5.2 Creșterea excreției porfirinelor............................................................ 31

5.3 Măsuri de profilaxie............................................................................. 33

Capitolul 6. Prognosticul și eventualele complicații................................................ 34

6.1 Prognostic............................................................................................ 34

6.2 Complicații.......................................................................................... 34

2
II Partea specială.......................................................................................................... 36

Introducere...................................................................................................................... 37

Capitolul 7. Studiu statistic....................................................................................... 39

Concluziile lucrării....................................................................................................... 66

Bibliografie.................................................................................................................... 68

3
 Introducere. Motivația alegerii temei

În cadrul acestei lucrări sțiințifice am ales să prezint și să aprofundez această tulburare numită
porfiria cutantă tardivă. Lucrarea de față a fost întocmită pe baza cunoștintelor acumulate în timpul
stagiilor și mai ales din literatura de specialitate. Am ales să expun în această lucrare subiectul în
cauză, bazându-mă pe următoarele argumente.

În primul rând îndeplinirea dorinței personale de a afla simptomele legate de această afecțiune,
factorii etiologici care duc la apariția acesteia, modurile în care poate fi tratată, măsurile de
profilaxie și totodată dorința de a întelege mecanismele care sunt implicate în declanșarea bolii.

În al doilea rând, chiar dacă această tulburare este destul de rar întalnită, oamenii care sunt
afectați trebuie să fie conștienți de faptul că obiceiurile vicioase precum alcoolul și respectiv
tutunul, pot duce la agravarea simptomatologie iar tratamentul poate fi îngreunat.

Și nu în ultimul rând, am optat pentru această temă, deoarece manifestările cutanate ale porfiriei
sunt frecvent întâlnite la nivelul facial, iar cunoașterea aspectelor clinice, paraclinice și de
tratament este importantă în managementul acesteia.

4
 I.Partea generală

Capitolul 1. Considerații privind etiopatogenia Porfiriei Cutanate Tardive și încadrarea

sa în tabloul general al porfiriilor

1.1 Definiție.

„Porphyria” derivă din cuvântul grecesc antic „porphura”, care înseamnă purpuriu. Porfirinele
sunt precursori ai hemului, o componentă esențială a hemoglobinei. Fiecare subunitate a
hemoglobinei este o proteină globulară care prezintă un grup hem încorporat care conține un atom
de fier, capabil să lege o moleculă de oxigen. Sinteza hemului este un proces care se realizează în
mai multe etape implicând câte o enzimă specifică pentru fiecare dintre acestea (1).

Porfiriile reprezintă un grup de tulburări metabolice, rare, înnăscute sau dobândite determinate
de funcționarea anormală a enzimelor implicate în biosinteza hemului, iar consecința acestor
defecte determină producerea si excreția în exces a compușilor porfirinici, dar și al precursorilor
acestora (2).

Această afecțiune poate determina apariția unor manifestări neuroviscerale (de exemplu dureri
abdominale, neuropatie periferică motorie și senzorială) și/sau fotosensibilitate cutanată.
Manifestările cutanate sunt frecvente si includ fotosensibilitate, arsuri dureroase, prezența
veziculelor și în final apariția leziunilor cicatriciale. Complicațiile pot include paralizie, niveluri
scăzute de sodiu din sânge și convulsii (3).

5
 Hemul este gruparea prostetică a multor proteine implicate în multe procese fiziologice.
Biosinteza hemului include o succesiune de reacții cu formare de intermediari bine definiți care la
rândul lor pot intra și în alte tipuri de reacții biosintetice(4).

Hemul este esențial pentru toate celulele și funcționează ca grupare prostetică a numeroaselor
hemoproteine, cum ar fi hemoglobina, mioglobina, citocromele respiratorii, citocromele P450
(CYP), catalaza, peroxidaza, triptofanul și oxidul nitric.

Aproximativ 85% din hem este sintetizat în măduvă pentru a îndeplini cerința de formare a
hemoglobinei; restul este sintetizat în mare parte în ficat. Majoritatea hemului sintetizat în ficat
este necesar pentru CYP-uri (citocromele P450), care sunt localizate în principal în reticulul
endoplasmatic, unde se transformă rapid și oxidează o varietate de substanțe chimice, inclusiv
medicamente, agenți cancerigeni de mediu, steroizi endogeni, vitamine, acizi grași și
prostaglandine (5).

6
Calea de formare a hemoglobinei și porfiriile asociate.

(6)

7
 1.2 Clasificare

Porfiriile se pot clasifica în mai multe tipuri.

Acestea pot fi acute sau cutanate:

-acute:care determină apariția simptomelor neurologice si abdominale

-cutanate:se caracterizează prin prezența unor leziuni la nivelul pielii (în special în zonele expuse
radiațiilor solare) (7)

O altă clasificare se poate realiza în funcție de originea excesului de precursori:

-porfirii hepatice: precursorii provin în special în ficat

-porfirii eritropoietice:precursorii îsi au originea în măduva osoasă (8)

Clasificarea si principalele caracteristici clinice ale fiecărui tip de afecțiune porfirinică.

Tip porfirie Clasificare Principalele caracteristici

clinice

Porfiria acută intermitentă Hepatică, acută Neurologice

(AIP)

Coproporfiria ereditară Hepatică, acută, cutanată Neurologice, fotosensibilitate cu

(HCP) vezicule (mai puțin frecvente)

Porfiria variegată (VP) Hepatică, acută, cutanată Neurologice, fotosensibilitate cu

vezicule (frecvente)

Porfiria acid amino levulinic Hepatică, acută Neurologice

deficitară (ADP)

8
Porfiria cutanată tardivă Hepatică, acută Fotosensibilitate veziculoasă
(ADP)

Hepatică, cutanată Fotosensibilitate veziculoasă

Porfiria hepatoeritropoietică
(HEP)

Eritropoietică, cutanată Neurologice

Porfiria eritropoietică
congenitală (CEP)

Protoporfiria eritropoietică Eritropoietică, cutanată Fotosensibilitate fară vezicule

(EPP)

Protoporfiria X lincată (XLP) Eritropoietică, cutanată Fotosensibilitate fară vezicule

9
 1.3 Epidemiologie

Porfiria variegată (VP) este rară, cu o prevalență raportată de 0,5-2 cazuri la 100.000 de
locuitori, dar mai frecventă în Africa de Sud, afectând 1 din 300 de persoane.VP este prezentă de
obicei între 20 și 40 de ani. Majoritatea pacienților sunt purtători heterozigoți ai mutației enzimei
protoporfirinogen oxidază (PPO). Enzima protoporfirinogen oxidaza, este localizată pe membrana
mitocondrială și catalizează al șaptelea pas în biosinteza hemului.

În porfiria variegată pot fi prezente leziuni cutanate (similare cu cele din PCT) ca și manifestari
unice sau pot fi prezente atât leziunile cutanate cât si manifestări sistemice acute. Aceste sunt
reprezentate de dureri abdominale, hipertensiune arterială, febră, modificări neurologice și / sau
paralizie respiratorie.

Coproporfiria ereditară (HCP) este foarte rară, cu o prevalență raportată de aproximativ 1

din 100.000 persoane. Afectează mai des femeile decât bărbații. Coproporfiria ereditară este
cauzată de deficiența enzimei mitocondriale CPO, care catalizează al șaselea pas al sintezei
hemului . Este o tulburare AD cu penetranță incompletă, care afectează aproximativ 30% dintre
purtători. În plus față de declanșatorii obișnuiți ai porfiriei, anomaliile hormonale au declanșat, de
asemenea HCP, iar femeile tind să devină simptomatice odată cu menarha sau inițierea terapiei
contraceptive (9).

Porfiria acid amino levulinic deficitară (ADP) este o afecțiune extrem de rară și în cele câteva
cazuri descrise este similară cu porfiria acută intermitentă (AIP).

Porfiria acută intermitentă (AIP), cea mai frecventă porfirie acută, are o prevalență la nivel
european de aproximativ 1 din 20.000 locuitori. Porfiria acută intermitentă afectează femeile într-
un procent mai mare decât bărbații, cu un raport între 1,5- 2 la 1. Apare destul de rar înainte de
pubertate. Vârsta caracteristică pentru apariția simptomelor este cuprinsă între 18 și 40 de ani (10).

Protoporfiria eritropoietică (EPP) este considerată o boală rară în ansamblu, dar la copii este
cea mai comună formă de porfirie și cu siguranță cel mai frecvent tip de porfirie eritropoietică
(11).

10
 Porfiria eritropoietică congenitală (CEP) este cea mai rară dintre porfirii. Este în primul
rând o afecțiune a pielii și este moștenită în mod unic ca afecțiune recesivă. Asta înseamnă că
ambii părinți sunt purtători asimptomatici. Deoarece aceasta este o tulburare atât de rară, nu se
cunosc foarte multe detalii legate de aspectele clinice si tratament (12).

Porfiria cutanată tardivă familială homozigotă este extrem de rară și este cunoscută sub
numele de porfirie hepato-eritropoietică (HEP). Acest tip de PCT este mult mai sever și se
dezvoltă în timpul copilăriei, în timp ce formele familiale și sporadice apar la vârsta adultă mijlocie
sau mult mai tarziu (13).

În general, PCT afectează în mod egal bărbații și femeile, unele studii sugerând o predominanță
masculină în ceea ce privește forma dobândită. PCT sporadică apare de obicei în al patrulea
deceniu, în timp ce PCT familială se poate manifesta la orice vârstă.

Porfiria cutanată tardivă este cea mai comună porfirie din SUA, reprezentând 80-90% din
toate porfiriile, cu o prevalență estimată de 1 din 25.000 persoane.

Țară Prevalența/100.000
Republica Cehă si Slovacia 20
Suedia 10
USA 4
Norvegia 1
Regatul Unit 0.2-0.5
(9)

11
 Capitolul 2. Aspecte clinice ale porfiriei cutanate tardive.

2.1 Generalități.

Porfiria cutanată tardivă (PCT) este cea mai frecventă formă de porfirie. Porfiria cutanată
tardivă (PCT) este o tulburare rară caracterizată prin leziuni cutanate dureroase și veziculoase care
se dezvoltă la nivelul pielii (în special pe zonele expuse radiațiilor solare).

Pielea afectată este fragilă și se poate desprinde după un traumatism minor. De asemenea, pot
apărea anomalii la nivelul ficatului. Porfiria cutanată tardivă rezultă din deficiența hepatică de
uroporfirinogen decarboxilază.

Este o afecțiune genetică care poate fi moștenită în unele cazuri sau poate avea un debut
sporadic (în majoritatea cazurilor). Debutul simptomelor poate apărea în copilărie sau la vârsta
adultă (în principal) (14).

2.2 Clasificare și etiologie.

Există două tipuri principale (tip 1 și tip 2) și un tip mult mai rar întalnit (tip 3) de porfirie
cutanată tardivă:

 Tipul 1: Dobândit sau sporadic

 Tipul 2: Ereditar sau familial
 Tipul 3: Ereditar,foarte rar

Tipul 1 reprezintă 75 - 80% din cazuri, iar tipul 2 pentru 20 - 25%. Tipul 3 reprezintă <1% din
cazuri.

Tipurile 1 și 2 sunt principalele forme de porfirie cutanată tardivă.. Prevalența generală poate
fi de ordinul 1/10.000.

12
 În porfiria cutanată tardivă de tip 1, deficitul de decarboxilază este limitat la ficat și nu este
prezentă nicio predispoziție genetică. Se manifestă de obicei la vârsta mijlocie sau mai târziu.

În tipul 2 de porfirie cutanată tardivă, deficitul de decarboxilază este moștenit într-un mod
autozomal dominant cu penetranță limitată. Deficitul apare în toate celulele, inclusiv celulele roșii
din sânge. Se poate dezvolta mai devreme decât tipul 1, ocazional în copilărie.

Deficiența parțială (~ 50%) a activității UROD la pacienții heterozigoți în sine nu este suficientă
pentru a provoca caracteristici biochimice sau clinice ale PCT; sunt necesari factori suplimentari
pentru a determina scăderea cu peste 75% a activității UROD hepatice necesare manifestării
caracteristicilor PCT (consumul de alcool, expunerea la hidrocarburi halogenate, virusul hepatitei
C sau infecția cu HIV, estrogeni, fumatul). Acești factori cresc oxidarea uroporfirinogenilor și a
altor porfirinogeni la porfirinele corespunzătoare și, de asemenea, ajută la formarea inhibitorilor
UROD.

Porfiria cutanată tardivă de tip 3 este foarte rară, este ereditară, dar nu prezintă niciun defect în
gena UROD; un defect al altei gene neidentificate pare a fi cauza (15). PCT este o tulburare rară
care afectează bărbații și femeile. Tulburarea apare de obicei după vârsta de 30 de ani, iar debutul
ei în copilărie este rar (13). PCT se găsește în întreaga lume afectând persoanele indiferent de rase.
Prevalența este estimată la aproximativ 1 din 10.000 până la 25.000 de persoane din populația
generală. PCT este cea mai comună formă de porfirie (16).

13
 20% din cazuri se transmit AD (3).

În tulburările AD o singură alelă a unei gene mutante este suficientă pentru apariția bolii.

14
 2.3 Manifestări clinice.

Majoritatea acestor afecțiuni sunt însoțite de leziuni la nivelul pielii, unele sunt însoțite de
tulburări hepatice, anemie și alte simptome. Porfiria cutanată tardivă este mult mai des întâlnită în
practica curentă comparativ cu celelalte tipuri. Semnele acesteia sunt de obicei limitate la nivelul
pielii (17).

Manifestările clinice sunt prezente la nivelul zonelor fotosensibile (mâini, urechi, față,
extremitatea cefalică) și sunt caracterizate prin:

 piele fragilă, cu vezicule, eroziuni, cruste, sclerodermie

 hiperpigmentare, hipertricoză, modificări actinice
 fotosensibilitate
 afectează de cele mai multe ori pacienții cu varstă cuprinsă între 30-50 de ani
 porfirinurie
 hepatopatie, nivel crescut de fier seric (18).

În cadrul acestei afecțiuni,simptomele pot varia foarte mult de la un pacient la altul. Persoanele
afectate pot dezvolta leziuni cutanate veziculoase pe diferite zone ale pielii (frecvent expuse la
radiațiile solare), cum ar fi mâinile și fața. Ulterior, pe suprafața acestor leziuni se pot forma cruste,
iar pielea devine foarte fragilă. În unele cazuri, pielea din zonele afectate se poate îngroșa și întări,
asemănător unei afecțiuni cunoscute sub numele de scleroză sau pseudoscleroză.

Această afecțiune poate să ducă la apariția unor anomalii hepatice, inclusiv acumularea de fier
în ficat (sideroză hepatică), acumularea de grăsime în ficat (steatoză), inflamația anumitor părți ale
ficatului (triadită portală) și îngroșarea și cicatrizarea în jurul venei portale (fibroză periportală).
Aceste persoane au un risc mai mare în ceea ce privește apariția cirozei hepatice precum și a
cancerului hepatic comparativ cu populația generală. Boala hepatică avansată este mai puțin
frecventă, cu excepția persoanelor în vârstă cu boală recurentă. În unele cazuri, boala hepatică se
datorează unei afecțiuni asociate, cum ar fi infecția cu virusul hepatic C (19).

15
 Pot exista în continuare hipertricoză (creșterea părului anormal în raport cu vârsta, sexul, rasa
individuală), plăci sclerodermice (sclerodermia), alopecie cicatricială, îmbătrânire prematură,
elastoză solară și onicoliză. Manifestările sistemice sunt: neuropatie periferică, fibromatoză
palmară, hipoacuzie, insomnie, tulburări de personalitate, conjunctivită, greață, anorexie, diaree și
constipație (20).

Se pot observa prezența bulelor și a cicatricilor pe fața dorsală a mâinilor.(21)

Fotosensibilitatea cutanată este trăsătura clinică majoră. Pacienții sunt numiți „oamenii vampir”
deoarece se feresc de lumina solară.

Veziculele care apar în urma expunerii la UV sunt pline cu lichid putând fi observate pe fața
dorsală a mâinilor, tălpilor, pe antebrațe și picioare, dar și pe față. Pielea este foarte sensibilă în
aceste regiuni, iar cel mai mic traumatism poate determina formarea unor bule. Prin spargerea
bulelor este favorizată suprainfecția acestora cu germeni, determinând o vindecare mai grea și de
durată mult mai lungă.Vindecarea crustelor determină formarea de macule hiperpigmentate și
cicatrici hipopigmentate atrofice numite „milia”.

16
 (22)

Hipertricoza.( reprezintă creșterea părului anormal pentru vârstă, sexul sau rasa individului sau
pentru o anumită zonă a corpului) (21).

17
 Alte semne și simptome ale PCT pot include:

 culoare anormală a urinei (roșiatică)

 inflamația ficatului este frecvent observată la cei cu cazuri sporadice de PCT
 anemie hemolitică (distrugerea globulelor roșii)
 modificări coloristice localizate la nivelul dinților (dinți roșiatici)
 splenomegalie (mărirea splinei)
(14)

2.4 Factori etiologici

Principalii factori declanșatori care contribuie adesea la apariția porfiriei cutanate tardive sunt
alcoolul, virusul hepatic C (VHC) și virusul imunodeficienței umane (HIV), fumatul, drogurile și
medicamentele (23). Alcoolul a fost mult timp considerat cel mai important factor în ceea ce
privește apariția porfiriei cutanate tardive. Consumul de alcool are o influență asupra
metabolismului porfirinic, ceea ce duce la tulburări în reglarea enzimelor de sinteză a hemului
precum și afectarea directă a hepatocitelor (24).

S-a demonstrat în mod repetat că administrarea frecventă de estrogeni pentru terapia de

substituție postmenopauză si de contracepție a dus la o creștere în apariția PCT la femei (25).

Infecția cu VHC, crește stresul oxidativ în hepatocite și suprimă producția de hepcidină, ducând
astfel la o absorbție mult mai mare a fierului, fiind asociată cu 50-70% din cazurile de PCT din
SUA. Nu există ghiduri actuale privind tratamentul infecției cu VHC atunci când este asociat cu
PCT. PCT este, în general, mai simptomatică și are nevoie de tratament urgent (26).

Medicamentele pot provoca în mod direct reacții fototoxice sau pot elibera radicali liberi de
oxigen. În plus, medicamente precum retinoizii (medicamente topice pe bază de vitamina A),
AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) și acid nalidixic (chimioterapic) pot scădea pragul efectelor
UVA, fiind fotosensibilizatori. Afectarea endotelială repetată poate provoca o permeabilitate

18
vasculară crescută și poate duce la formarea de vezicule. Au fost raportate mai multe cazuri de
pseudoporfirie indusă de nabumetonă (un medicament structural similar cu naproxenul).

Au fost raportate și alte cazuri izolate de pseudoporfirie cu oxaprozină, ketoprofen, acid

mefenamic, carisoprodol (miorelaxant). S-a demonstrat că antibioticele din clasa
fluorochinolonelor, cum ar fi ofloxacina, afectează screeningul porfirinelor urinare, rezultând o
creștere de 20 de ori a acestor niveluri. A fost observată o creștere de 2 ori a porfirinelor urinare la
administrarea de ciprofloxacină și norfloxacină (antibiotice). În plus, deoarece acești agenți pot
induce fotosensibilitate, acest lucru poate duce la un diagnostic fals pozitiv al PCT (27).

Asocierea HIV cu PCT a fost recunoscută inițial în 1987. Există cazuri raportate în care PCT
începe în fazele primare ale infecției și altele în care dezvoltarea PCT este tardivă. În majoritatea
rapoartelor, există o asociere a factorilor de risc, sugerând că aceste combinații provoacă leziuni
hepatice și că infecția cu HIV le înrăutățește. Cu toate acestea, există rapoarte care descriu
dezvoltarea PCT la pacienții care au prezentat infecție prin HIV ca factor unic de risc (20).

Stresul oxidativ și deficitul de acid ascorbic (vitamina C)

Uroporfirine oxidate sau reactive au fost găsite în urina pacienților cu PCT, susținând că porfiria
cutanată tardivă este asociată cu stresul oxidativ, dar nu este clar dacă uroporfirinele oxidate sunt
produse în principal în ficat, sânge sau piele expusă la soare. Acidul ascorbit este un antioxidant
care se află într-o cantitate scăzută la pacienții netratați cu PCT. Această scădere a fost observată
într-un procent de 84% dintre pacienții investigați.

Fierul și hemocromatoza.

Fierul contribuie fără îndoială la PCT, flebotomia, chelarea și scăderea aportului de fier
ameliorează simptomele. Între 60 și 70% dintre pacienții cu PCT au supraîncărcare ușoară până la
moderată de fier. Fierul catalizează formarea reactivă a speciilor de oxigen, crescând oxidarea
uroporfirinogenului în uroporfirină. Odată ce uroporfirinogenul este oxidat la uroporfirină, nu
poate reintră pe calea biosintezei hemului. În plus, fierul poate inhiba UROD prin formarea de
produse non-porfirine de oxidare a porfirinogenului, care inhibă direct UROD (9).

19
 Divizia de Sănătate și Medicină (HMD) (cunoscută în mod oficial ca Institutul de Medicină al
Academiei Naționale de Științe, Inginerie și Medicină) a încheiat în raportul din 1994 privind
„Veterani și agent portocaliu: efectele asupra sănătății erbicidelor utilizate în Vietnam.”

Departamentul american al veteranilor (U.S department of veterans affairs) presupune că

porfiria cutanată tardiva (PCT) este legată de expunerea veteranilor la agentul portocaliu (Agent
Orange) sau la alte erbicide în timpul serviciului militar. Această tulburare s-a manifestat la
aproximativ un an de la expunerea la agentul portocaliu (26).

Alți factori implicați în apariția acestei afecțiuni sunt:

 anumite tulburări ale sângelui

 persoanele care efectuează dializă renală pe termen lung
 inhalarea sau ingerarea anumitor insecticide și pesticide care conțin compuși, cum ar fi
hidrocarburile clorurare
 supraîncarcarea de fier
 defecte în ceea ce privește metabolismul fierului în organism (14).

20
 Capitolul 3.Investigații paraclinice

Din punct de vedere clinic, tipul I și tipul II PCT sunt similare, iar necesitatea diferențierii celor
două apare doar în timpul tratamentului. Pacienții trebuie întrebați în detaliu despre oricare dintre
factorii de susceptibilitate discutați mai sus, cum ar fi consumul de alcool , fumatul, expunerea la
diferite substanțe chimice, etc. Orice dovadă a simptomelor neuroviscerale poate ajuta la
diagnosticarea altor tipuri de porfirii (28).

Atunci când este vorba despre orice pacient cu suspiciune de porfirie cutanată, este esențial să
se efectueze testele de diagnostic adecvate într-un laborator competent. Un set precis de rezultate
diagnostice va oferi mai multe informații decât simpla confirmare a prezenței porfiriei. Pentru un
diagnostic corect avem nevoie de urmatoarele informații:

-un diagnostic definitiv al tipului de porfirie.

- o estimare a activității biochimice a porfiriei. (în general, există o relație între gradul de creștere
al ALA, PBG și porfirinele din urină)

- identificarea mutației responsabile de porfirie la pacient (care are o mare valoare în screeningul
ulterior al familiei).(29)

Diagnosticul PCT depinde de definirea simptomelor caracteristice, de un istoric detaliat, de

evaluarea clinică și de unele teste speciale (test de sânge, test de urină, test de scaun și biopsie
cutanată).

O creștere a nivelurilor de uroporfirină și heptacarboxil porfirină în urină este importantă pentru

diagnostic.

Enzima UROD este vitală pentru a metaboliza unele substanțe chimice din organism, numite
porfirine. Nivelurile UROD funcționale scăzute determină acumularea anormală de porfirine în
sânge, ficat și piele. Simptomele PCT apar după acumularea anormală de porfirină și substanțe
chimice asociate.

La pacienții cu PCT, activitatea UROD hepatică este semnificativ redusă (medie 0,43 U / mg
proteină; interval 0,25-0,99) comparativ cu indivizii normali (medie 1,61 U / mg proteină; interval

21
1,27-2,42). De asemenea, activitatea UROD a eritrocitelor este scăzută la acești pacienți.
Supraîncărcarea cu fier în ficat provoacă leziuni hepatice (30).

Depozitele de fier sunt de obicei crescute, iar transaminazele hepatice și nivelurile de glucoză
din sânge sunt adesea peste valorile normale. Examinarea urinei poate oferi un indiciu valoros,
deoarece urina pacienților cu porfirie cutantă tardivă este de la roșu până la maro în lumină naturală
și roz spre roșu în lumină fluorescentă. Confirmarea porfiriei cutanate tardive necesită măsurarea
nivelurilor de porfirină într-un colector de urină/24 ore. Odată confirmat diagnosticul, se
recomandă să se examineze toți pacienții cu porfirie cutanată tardivă pentru hepatita C și hepatită
B, dar mai ales pentru cei cu vârsta mai mică de 30 de ani, care au niveluri extrem de ridicate de
transaminază hepatică (31). Biopsia unei leziuni buloase este utilă pentru a exclude alte boli.

În schimb, testarea ADN-ului este cea mai precisă și mai eficientă metodă pentru a identifica
porfiria cutantă specifică și este considerată „etalonul de aur” pentru diagnosticul tulburărilor
genetice. Dacă o mutație (sau o schimbare) în secvența ADN se găsește într-o genă specifică
cauzatoare de porfirie, diagnosticul acestei porfirii este confirmat.

Analiza ADN va detecta mai mult de 97% din mutațiile cunoscute cauzatoare de boli. Testarea
ADN poate fi efectuată indiferent dacă pacientul este simptomatic sau nu și necesită doar o
cantitate mică de sânge, trimisă la laborator, la temperatura camerei. Odată ce o mutație a fost
identificată, analiza ADN poate fi efectuată apoi asupra altor membri ai familiei pentru a determina
dacă au moștenit acea afecțiune, permițând astfel identificarea indivizilor care pot fi instruiți cu
privire la un management adecvat pentru a evita sau minimiza complicațiile bolii (32).

(33)

22
 Spectroscopia de fluorescență a plasmei este, de asemenea, un test util. În PCT, porfirinele
plasmatice sunt crescute cu lungimi de undă maxime de excitație și emiie la ~ 400 și, respectiv, la
620 nm. (34)

Spectre de emisii de fluorescență standard ale porfirinelor, ale flavinelor și ale bacteriei Neisseria
Gonorrhoeae (ieșit la 405 nm)(35)

23
În biopsia cutantă s-a identificat scleroza dermei în principal datorită creșterii colagenului de tip I
si de tip II și a acumulării de colagen IV. Dupa anumite studii, s-a ajuns la concluzia că
histomorfologia PCT de lungă durată poate fi similară cu cea a sclerodermiei (36).

(9)

Imagine histologică în porfiria cutanată tardivă care arată vezicularea subepdermică,infiltrat

inflamator minim și excrescența dermului. (colorare cu hematoxilină-eozină; mărire × 10)

Epidermul a fost descris ca fiind neted și ușor îngroșat.Au existat și dovezi de omogenizare a
epidermei bazale precum și o ușoara creștere în vascularizația dermică înconjurată de un infiltrant
inflamator minim. Studiile imunologice au identificat prezența imunoglobulinelor IgA, IgM și C3c
în pereții plexurilor vasculare superficiale(24).

24
25
 În imaginile A și B sunt prezentate mâinile unui pacient diagnosticat cu porfirie cutanată tardivă.
La nivelul acestora se pot observa prezența leziunilor cicatriciale și atrofice.

În imaginea C este prezentată urina unui pacient simptomatic în comparație cu cea a unui pacient
sănătos. Urina pacientului cu PCT are o culoare roșu-portocalie evidențiată la lumina zilei și o
culoare roșu-roz în urma expunerii luminii fluorescente (37).

26
 Capitolul 4. Diagnostic diferențial

În primul rând, porfiria cutanată tardivă trebuie diferențiată de celelalte porfirii.

Porfirie Simptome diferențiate Teste de diferențiere

Porfiria variegată (VP) Leziunile cutanate Porfirinele urinare din VP sunt
veziculoase sunt frecvente și predominant coproporfirină
identice cu cele din PCT. Este III și porfirine fecale
prezentă durerea abdominală coproporfirină III și
și alte manifestări neuropatice. protoporfirină. Precursorii de
porfirină urinară pot fi
crescuți.
Leziunile cutanate cu vezicule Porfirinele urinare și fecale
Coproporfiria ereditară (HCP) sunt identice cu cele din PCT, din HCP sunt predominant
dar mai puțin frecvente față de coproporfirină III. Precursorii
porfiria variegată. Este de porfirină urinară pot fi
prezentă durerea abdominală crescuți.
și alte manifestări neuropatice.
Leziunile cutanate cu vezicule Se poate observa o creștere
Porfiria eritropoietică sunt mai severe. Se aseamănă substanțială a porfirinelor
congenitală (CEP) ușor cu PCT. eritrocitare.
Pseudoporfiria Leziunile cutanate ale pielii Porfirinele plasmatice au
sunt asemănătoare cu cele din valori normale.
PCT.
De obicei debutează la vârsta Creșteri marcate ale
Porfiria hepatoeritropoietică copilariei și se aseamană cu porfirinelor eritrocitare,
(HEP) porfiria eritropoietică precum și ale uroporfirinei
congenitală (CEP) urinare și plasmatice și ale
heptacarboxil porfirinei.
Mutații UROD

27
 heterozigote,homozigote sau
compuse.
Porfirii acute (forme De obicei debutează în Diagnosticul este confirmat
homozigote) copilărie și se aseamănă cu prin analiza mutației.
porfiria eritropoietică
congenitală (CEP). Uneori pot
fi prezente și tulburări
neurologice.
(38)

Boala buloasă a dializei este un sindrom de fragilitate cutanată și veziculizară. Leziunile pielii
sunt similare clinic si histologic cu cele din porfiria cutanată tardivă. Leziunile apar mai ales pe
pielea expusă la soare, pe fața dorsală a mâinilor la indivizii care sunt tratați prin dializă continua
pentru insuficiența renală cronică. Studiile au arătat niveluri crescute de porfirină la pacienții cu
dializă și acest lucru poate explica parțial leziunile cutanate și fotosensibilitatea evidente la acești
pacienți (39).

Lupus eritematos sistemic bulos (BSLE) este o manifestare rară a lupusului eritematos sistemic
(LES) care se caracterizează prin prezența unor bule subepidermice. De asemenea, pacienții
prezintă fotosensibilitate și anemie semnificativă (40).

Epidermoliza buloasă reprezintă un grup de afecțiuni cutanate rare, dobândite, care se

caracterizează prin fragilitatea pielii. Orice traumatism sau frecare la nivelul pielii poate provoca
erupții veziculare dureroase (41). Epidermoliza buloasă afectează de obicei palmele și tălpile
comparativ cu PCT unde leziunile sunt limitate la zonele expuse radiațiilor solare (9).

28
 Hydroa Vacciniforme este o fotodermatoză cronică, rară, de origine necunoscută,c are apare în
copilărie (42). Se caracterizează prin prezența unor vezicule pruriginoase sau dureroase în zonele
expuse radiațiilor solare. Această afecțtiune este legată de infecția cu virusul Epstein-Barr
(EBV)(43).

Boli endocrine și neoplazice.

Boala Addison și hipertricoza paraneoplazică pot provoca hipertricoză și hiperpigmentare.

Boala Addison este evaluată prin măsurarea cortizolului și a hormonului adrenocorticotrop, în timp
ce hipertricoza necesită evaluare sistemică pentru neoplasme (9).

29
 Capitolul 5. Strategii terapeutice în porfiria cutanată tardivă

5.1 Reducerea depozitelor de fier din organism

Persoanele afectate prezintă un nivel crescut de fier în organism. Flebotomia este o procedură
medicală, simplă și sigură prin care se scoate sânge din organism. Reprezintă tratamentul standard
în ceea ce privește această afecțiune.

Flebotomia în serie constă în îndepărtarea a 400-500 ml de sânge, la fiecare 2 săptămâni timp

de 3 pâna la 4 luni sau chiar mai mult în funcție și de evoluția acestei boli (44).

Deoarece o mare parte din fierul din organism este prezent în celulele roșii din sânge, această
intervenție poate reduce nivelurile de fier. Flebotomiile programate în mod regulat au ca rezultat
remisia completă la majoritatea persoanelor. Se recomandă un program de flebotomie pentru a
atinge un nivel țintă de feritină mai mic de 20 nanograme per mililitru (<20 ng / ml).

Feritina este o proteină care este utilizată ca indicator al depozitelor de fier din organism.
Majoritatea pacienților necesită între cinci și opt flebotomii pentru a obține remisia acestei boli.
(19). În final, activitatea uroporfirinogen decarboxilazei de la nivelul ficatului revine la normal,
iar valorile hepatice și sanguine ale porfirinelor scad. Un alt rezultat al flebotomiilor constă în
recăpătarea aspectului normal al tegumentului (45).

30
 5.2 Creșterea excreție porfirinelor

În unele cazuri, persoanele afectate pot fi tratate cu doze mici de clorochină și

hidroxiclorochină, care pot reduce, de asemenea, nivelul de fier în ficat. Aceste medicamente sunt
adesea folosite pentru tratarea malariei (antimalarice). Această terapie este indicată în condițiile în
care nu se poate realiza flebotomia(19).

Flebotomia este contraindicată în cazuri de anemie, boli cardiovasculare, ciroză hepatică

(pierderea de sânge crește necesitatea sintezei de albumină) și HIV(46)

Dozarea acestor medicamente este deosebit de importantă. Dozele care se apropie de cele
utilizate în mod obișnuit pentru a trata persoanele cu alte afecțiuni pot provoca efecte adverse
semnificative la persoanele cu PCT, inclusiv creșterea nivelului de porfirină și agravarea
fotosensibilității.

Dozele recomandate sunt de 100 mg de două ori pe săptămână pentru hidroxiclorochină sau 125
mg de două ori pe săptămână pentru clorochină. O astfel de schemă de dozare redusă este la fel de
eficientă ca flebotomia și este mai ușor de realizat, cu un cost mai mic al tratamentului.

Mecanismul de acțiune al acestor medicamente la indivizii cu PCT nu este pe deplin înțeles, dar
se consideră că aceste substanțe se leagă cu porfirinele în lizozomii celulelor hepatice, pentru a fi
în cele din urmă excretate în urină (19). La pacienții cu boală renală în stadiu final și anemie
concomitentă, unde flebotomia este contraindicată și clorochina este ineficientă, tratamentul
concomitent cu eritropoietină recombinantă și flebotomia este destul de eficient (47).

CONTRAINDICAȚII: Hidroxiclorochina și clorochina sunt contraindicate femeilor însărcinate

sau femeilor care alăptează. Aceste medicamente sunt, de asemenea, contraindicate persoanelor cu
boală hepatică avansată, psoriazis, boală retiniană sau deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază
sau care au consumat recent sau în continuare alcool sau medicamente toxice pentru ficat (de
exemplu, acetaminofen, izoniazid sau acid valproic ).

EFECTE SECUNDARE: Hidroxiclorochina și clorochina pot fi asociate cu efecte secundare,

mai puțin grave (de exemplu, greață, vărsături, dureri de cap etc.), dar și mult mai grave (convulsii,
retinopatie,etc.).

31
 Deși retinopatia este puțin probabilă în cazul în care se folosesc doze mici, se recomandă o
examinare oculară (oftalmologică) atât înainte, cât și după tratament. Semnele retinopatiei pot
include vedere încețoșată și sensibilitate la lumină (19).

Terapia cu agenti chelatori.

Această metodă constă în administrarea de agenți chelatori care pot înlătura metalele grele din
organism. Agenții chelatori sunt indicați în tratamentul intoxicație cu fier, aluminiu, plumb, etc.
Aceștia sunt de fapt molecule chimice capabile să sechestreze anumite substanțe cu care formează
complexe solubile și pe care le inactivează astfel încât acestea să nu precipite în organe și țesuturi.

Unul dintre cele mai utilizate chelatoare este EDTA (acidul etilendiaminotetraacetic) care,
injectat intravenos poate îndepărta mercurul, cuprul, fierul, arsenicul, aluminiul si calciul in exces.

Alți agenți chelatori care pot fi utlizați sunt: DMSA (acid dimercaptosuccinic), acid alfa lipoic,
deferoxamina, dimercaprol, deferiprona. Agenții se administrează atât pe cale intravenoasă cât și
intramusculară (48).

Terapia cu agenți chelatori a fost considerată o alternativă la persoanele cu PCT indusă de

supraîncărcarea cu fier, dar după mai multe studii, nu s-a dovedit a fi la fel de eficientă comparativ
cu flebotomia și hidroxiclorochina . Cu toate acestea, deferoxamina și deferasiroxul pot fi utilizate
la pacienții cu contraindicații atât pentru flebotomie, cât și pentru hidroxiclorochină. Dezavantajul
major al acestei terapii a fost faptul că după 12 luni de tratament valorile porfirinelor nu au ajuns
la normal (28).

32
 5.3 Măsuri de profilaxie

Persoanelor care sunt afectate li se recomandă să evite consumul de alcool și fumatul (sunt
factori declanșatori ai acestei tulurări). Este necesară evitarea razelor solare pentru a proteja astfel
pielea.

Se recomandă utilizarea ochelarilor de soare, pălării cu margini largi, mănusi, iar îmbracăminte
trebuie sa fie formată din straturi duble pentru a asigura o protecție cât mai eficientă.

Pentru combaterea leziunilor durereoase ale pielii se pot utiliza analgezicele orale. În condițiile
în care aceste leziuni s-au suprainfectat, se recomandă administrarea de antibiotice (peniciline).

Prevenția bolii: Testarea genetică poate identifica persoanele cu risc de porfirie. Dacă în cadrul
unei familii sunt persoane care prezință această afecțiune există riscul ca boala să se transmită și
la ceilalți membri (19).

33
 Capitolul 6. Prognosticul și eventualele complicații

6.1 Prognostic

Speranța de viață la pacienții cu PCT este de cele mai multe ori normală, cu excepția cazurilor
în care există afecțiuni comorbide precum infecția cu virus hepatic C (VHC ) care ar putea duce la
boli hepatice grave.Vindecarea completă este realizabilă, însă recurența este totuși posibilă.
Recidivele au fost prezente la 11 ani de la vindecare întru-un procent de aproximativ 35%.

Pacienții cu niveluri ridicate de fier pot avea nevoie de flebotomie periodică. Pacienții care
continuă să fie expuși la factori de susceptibilitate, cum ar fi consumul excesiv de alcool și fumatul,
sunt, de asemenea, mai predispuși la recidivă.

Monitorizarea anuală a nivelurilor de uroporfirină și urină este recomandată pentru a detecta

recidivele biochimice înainte de apariția manifestărilor clinice ale bolii (28).

6.2 Complicații

Posibilele complicații depind de tipul porfiriei:

Porfiriile acute pot pune viața în pericol dacă aceastea nu sunt tratate corect. Complicațiile sunt
reprezentate de deshidratare, probleme de respirație, convulsii și hipertensiune arterială. De cele
mai multe ori, pacientul necesită spitalizare pentru tratament.

Complicațiile pe termen lung cu atacuri acute recurente pot include dureri cronice, insuficiență
renală cronică și leziuni hepatice (33).

Simptome psihiatrice, precum depresia, insomnia, agitaţia, confuzia ori halucinaţiile, se

asociază adesea tabloului clinic, însă sunt reversibile odată cu ameliorarea stării generale (49).

34
 Deși manifestările clinice ale PCT sunt limitate la piele, pacienții prezintă, de asemenea, un risc
ridicat de complicații hepatice. PCT crește în mod independent riscul de ciroză hepatică și
carcinom hepatocelular, care poate fi accentuat de infecția cu virus hepatic C (VHC) coexistentă,
hepatită alcoolică sau supraîncărcare cu fier.

Porfiriile cutanate pot duce la formarea unor leziuni permanente ale pielii. În cazul acesteia
,complicațiile sunt reprezentate de suprainfectarea veziculelor, culoare anormală, piele fragilă
precum și apariția cicatricilor pe zonele expuse radiațiilor (33).

Tip porfirie Complicații

Porfiria cutanată tardivă Alopecie, modificări cutanate sclerodermice
(10-20%), fibroză avansată sau ciroză (10-
15%), melanoză, calcificare distrofică, leziuni
ulceroase.
Protoporfiria eritropoietică (EPP) și Arsuri (97%), edem (94%), prurit (88%),
protoporfiria X lincată (XLP eritem, cicatrici, vezicule, anemie (27%),
calculi biliari, ciroză (5-10%)
Porfiria eritropoietică congenitală (CEP) și Urină modificată coloristic (urină roșie),
porfiria hepatoeritropoietică (HEP) hipertricoză, anemie hemolitică pe tot
parcursul vieții, splenomegalie și calculi
pigmentari.
(47)

35
II. Partea Specială

36
 Introducere.

Partea specială a lucrării de licență este o analiză asupra datelor recente din literatura de
specialitate, punând accent pe prezentarea manifestărilor clinice, a factorilor declanșatori și nu în
ultimul rând pe schemele terapeutice indicate pentru combaterea porfiriei cutanate tardive.

Porfiria cutanată tardivă prezintă manifestări clinice localizate la nivel facial, fiind una
dintre cele mai întâlnite porfirii. Aceasta apare ca urmare a unei activități reduse a enzimei
uroporfirinogen decarboxilaza. Activitatea scăzută a acestei enzimei conduce la acumularea de
porfirine în ficat (14).

Manifestările cutanate sunt frecvente si includ fotosensibilitate, arsuri dureroase, prezența

veziculelor și în final apariția leziunilor cicatriciale. Complicațiile pot include paralizie, niveluri
scăzute de sodiu din sânge și convulsii (3).

Având în vedere contextul epidemiologic, COVID 19, în realizarea părții speciale a lucrării
de licență am utilizat un număr de cinci studii retrospective din literatura de specialitate. Studiile
au fost realizate în perioade diferite în țări precum Brazilia, Israel, Norvegia, Danemarca și statul
Texas.

Primul studiu retrospectiv, realizat în Brazilia, în perioada ianuarie 2002 și decembrie 2017 a
cuprins un număr de 87 de pacienți diagnosticați cu porfirie cutanată tardivă. Autorii au dorit să
obțină informații în ceea ce privește gestionarea porfiriei evaluând pacienții în 3 grupuri de
tratament diferite. Primul grup a beneficiat de monoterapie cu doze mici de antimalarice, al doilea
grup a beneficiat de flebotomie, iar ultimul grup a beneficiat atât de administrarea medicamentelor
antimalarice cât și de flebotomie.

Al doilea studiu retrospectiv, realizat în Israel, a inclus toți pacienții cu porfirii cutanate care
au fost diagnosticați în INSP (Serviciul Național Israelian pentru diagnosticul porfiriilor) între anii
1988 și 2018. Scopul studiului a fost acela de a identifica cele mai frecvente porfii cutanate
întalnite în rândul populației.

Cel de-al treilea studiu, desfășurat în Norvegia, în perioada decembrie 2013-decembrie 2015,
a fost realizat cu scopul de a observa cum este afectată calitatea vieții pacienților diagnosticați cu

37
porfirie. Autorii acestui studiu, au împărțit fiecărui pacient câte un chestionar în care erau trecute
opt domenii. Fiecare domeniu a fost analizat și măsurat pe o scară de la 3 la 5. Cu cât scorurile
obținute au fost mai mici, cu atât calitatea vieții pacientului a fost mai afectată.

Al patrulea studiu, a inclus toți pacienții danezi identificați cu porfirie cutanată tardivă din
septembrie 1989 până în decembrie 2012. Acesta a fost realizat cu scopul de a identifica cauza
exactă care a dus la decesul pacienților.

Ultimul studiu retrospectiv, realizat în Texas, a cuprins un număr de 143 de pacienți. Autorii
au identificat prevalența, factorii etiologici precum și gradul de afectare hepatică în urma biopsiilor
recoltate.

Totodată, în cadrul acestei lucrări am adăugat și un articol publicat în data de 16 august 2018,
în Jurnalul Britanic de Dermatologie, având la bază un număr total de 12 studii care au cuprins un
număr de 525 de pacienți. Autorii au analizat rata de recidivă a porfiriei cutanate tardive în funcție
de terapia utilizată.

Obiectivele studiului:

1. Evaluare incidenței conform datelor prezentate în literatura de specialitate.

2. Etiologia implicată și factorii de risc implicați în patogenia porfiriei cutanate tardive.

3. Identificarea manifestărilor clinice și modificările paraclinice cele mai frecvente.

4. Tipul și forma cazurilor de porfirie prezente în studiile analizate.

5. Evaluarea evoluției pacienților și a complicațiilor survenite.

6. Evaluarea frecvenței utilizării diferitelor scheme de tratament și complianța pacienților la

tratamentul propus.

7. Evaluarea lotului de pacienți din punct de vedere demografic, distribuția pe grupe de vârstă și
pe sexe.

38
 Gestionarea porfiriei cutanate tardive identificată în Brazilia.

Materiale și metode:

Într-un spital din Brazilia, în perioada ianuarie 2002 și decembrie 2017 s-a realizat un studiu
retrospectiv în baza a 87 de pacienți cu porfirie cutanată tardivă. Au fost obținute și întregistrate
urmatoarele informații legate de acești pacienți: sex, vârstă, istoricul familial, prezența sau absența
factorilor favorizanți (consumul de alcool, utilizarea contraceptivelor orale, medicația
postmenopauză), infecția cu HIV detectată prin testele ELISA și Western Blot, prezența sau
absența anticorpilor anti-VHC precum și anumite simtome sugestive din cadrul acestei afecțiuni:
valori anormale ale fierului seric, dureri articulare, artrită, afecțiuni cardiovasculare, diabet,
hipotiroidism.

Pacienții au fost evaluați în 3 grupuri de tratament:

1.pacienți care au beneficiat de monoterapie cu doze mici de antimalarice (hidroxiclorochină 400

mg sau difosfat de clorochină 250mg administrat de două ori pe săptămână cu 2-3 zile între fiecare
doză)

2.pacienți care au beneficiat de flebotomie (300-500 ml de sânge a fost îndepărtat pe sesiunea de

tratement cu un interval de 2 săptămâni)

3.pacienți care au beneficiat atât de administrarea medicamentelor antimalarice (hidroxiclorochină

400 mg sau difosfat de clorochină 250mg administrat de două ori pe săptămână cu 2-3 zile între
fiecare doză) cât și de flebotomie (300-500 ml de sânge a fost îndepărtat pe sesiunea de tratement
cu un interval de 2 săptămâni)

În final pacienții au declarat dacă au renunțat la consumul de alcool, la aportul de estrogeni, dacă
au utilizat terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) pentru tratamentul HIV/SIDA sau
tratament pentru virusul HCV.

39
Rezultate:

Au fost evaluați 87 de pacienți diagnosticați cu porfirie cutanată tardivă confirmată în perioada

ianuarie 2002-decembrie 2017.

Distribuția porfiriei.

35,6%

64,4%

Bărbați Femei

Din cei 87 de pacienți, 56 au fost bărbați (64,4%) și 31 femei (35,6%) cu un raport bărbat-femeie
de 1,8:1. Vârsta medie a fost de 49 de ani. (18-71 ani). Dintre acești pacienți, 17 (19,5%) au avut
antecedente familiale de PCT.

REZULTATE OBȚINUTE

67.8%

43.7%
40.2%

19.5% 59 21.8%
38 12.6% 35
17 19 11
Antecedente Anticorpi anti- Utilizarea Anticorpi anti- Mutații ale
Alcoolism
familiale HCV estrogenilor HIV genei HFE
Procent 19.5 67.8 43.7 21.8 12.6 40.2
Număr pacienți 17 59 38 19 11 35

40
Alcoolismul a fost prezent la 59 din 87 de pacienți (67,8%), aceștia consumând peste 60 g alcool
pur. Anticorpii anti-HCV au fost prezenți la 38 de pacienți (43,7%). Utilizarea estrogenilor la 19
pacienți (21,8%), iar pacienții purtători de HIV au fost într-un număr de 11 (12,6). Mutații ale
genei HFE au fost pozitive la 35 din 60 de pacienți analizați (40,2%). La 37 de pacienți au fost
identificați doi sau mai multi factori favorizanți. Alcoolismul și infecția cronică cu virus hepatic
tip C (VHC) au fost identificate la 28 de pacienți (32,2%) din care 8 (9,2%) aveau si HIV.

Tratament

4.6%

72.4% 13%

Antimalarice Flebotomie Antimalarice + flebotomie

Monoterapia antimalarică a fost utilizată la 63 (72,4%) din cei 87 de pacienți,4 pacienți au fost
tratați numai prin flebotomie (4.6%), iar restul de 20 de pacienți (13%) au beneficiat de terapie
combinată (antimalarice și flebotomie).

41
Concluzii:

Julia Elisa Cabezas Arteaga și colaboratorii au arătat faptul ca în Brazilia, prevalența acestei
afecțiuni este necunoscută. S-a observat că media de vârstă este mai mare de 40 de ani și că bărbații
sunt mai afectați decât femeile. În acest studiu s-a observat că factorii favorizanți sunt reprezentați
de consumul excesiv de alcool, afectarea hepatică și consumul de medicamente pe bază de
estrogeni.

Majoritatea pacienților din acest studiu efectuat în Brazilia au fost tratați prin monoterapie
antimalarică indiferent de factorii favorizanți, istoricul familial și prezența mutațiilor genei HFE,
deoarece pentru ei aceasta reprezintă primul pas în combaterea porfiriei cutanate tardive. Aceștia
susțin că este de preferat acest tratament în detrimentul flebotomiei, deoarece este mai puțin
costisitor prin faptul că sunt evitate costurile de călătorie, internarea în spital, timpul pierdut de la
locul de muncă.

Terapia antimalarică contribuie foarte bine la reducerea fierului, însă se recomandă ca această
să fie asociată cu flebotomia pentru rezultate mult mai eficiente, însă aceasta este contraindicată
în condițiile în care pacienții prezintă anemii severe, deficit proteic, sau tulburări hemoragice.

În cadrul terapiei porfiriei cutanate tardive este foarte important să ținem cont și de celelalte
afecțiuni pe care le prezintă pacienții, în special infecția cu virusul hepatic tip C și virusul HIV.

Pe baza acestui studiu s-a ajuns la conluzia că tratamentul nu este influențat de factorii care
au dus la apariția acestei boli, iar în final medicul trebuie să aleagă schema de tratament cea mai
eficientă pentru fiecare caz în parte ținând cont și de celelalte afecțiuni ale pacientului. (50)

42
 Epidemiologia porfiriilor cutanate din Israel.

Materiale și metode:

Y. Edel, R. Mamet, S. Mazor și colaboratorii au realizat un studiu retrospectiv care a inclus

toți pacienții cu porfirii cutanate diagnosticați în INSP (Serviciul Național Israelian pentru
diagnosticul porfiriilor) între anii 1988 și 2018. Toate clasele de porfirii au fost analizate și
clasificate după cum urmează:

Porfiria cutanată tardivă (PCT).

La analizele de laborator s-au obținut urmatoarele rezultate:

-la analiza urinii s-au observat un număr crescut de porfirine,în special uroporfirină si 7-carboxi-
porfirină.

-testul pentru coproporfirine (porfirine în scaun) a înregistrat valori crescute.

-concentațiile plasmatice de vârf au înregistrat valori de 404/620nm.

-scăderea uroporfirinei decarboxilazei

Protoporfiria eritropoietică (EPP) :

- concentațiile plasmatice de vârf au înregistrat valori de 404/634nm.

- protoporfirină liberă crescută.

Porfiria variegată (VP):

- concentațiile plasmatice de vârf au înregistrat valori de 404/627nm.

-coproporfirină și protoporfirină crescute

-valori crescute ale acidul delta-aminolevulinic (precursor al grupării hem din hemoglobin),
porfobilinogenului și porfirinelor.

43
Coproporfiria ereditară (HCP)

- testul pentru coproporfirine (porfirine în scaun) a înregistrat valori crescute.

-valori crescute ale acidul delta-aminolevulinic (precursor al grupării hem din hemoglobin),
porfobilinogenului și porfirinelor.

Porfiria eritropoietică congenitală (CEP)

-concentațiile plasmatice de vârf au înregistrat valori de 404/615-618nm.

-uroporfirină și coproporfirină crescute.

44
Rezultate:

Prevalența porfiriilor.

9%

18%

36%

38%

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00

Între anii 1988 și 2018, 173 de pacienți au fost diagnosticați cu porfirie cutanată. Dintre aceștia
104 au fost bărbați și 69 femei. 65 (38%) au fost diagnosticați cu porfirie variegată (VP), 62 (36%)
cu porfirie cutanată tardivă (PCT), 31 (18%) cu proporfirie ereditară (HCP) și 15 (9%) cu
protoporfirie eritropoietică (EPP). Incidența anuală a fost de 0,29 VP, 0,30 PCT, 0,17 HCP și 0,07
PPE/raportate la 1 milion de locuitori.

În cazul pacienților cu porfirie cutanată tardivă, media de vârstă a fost de 51 de ani, 36 de ani
pentru porfiria variegată, 35 de ani pentru proporfiria ereditară și 25 de ani pentru protoporfiria
eritropoietică. Toți pacienții cu PCT au fost diagnosticați la vârsta adultă, în timp ce pacienții cu
VP, HCP și EPP au fost diagnosticați în timpul copilăriei sau adolescenței.

Istoricul familial: s-a remarcat faptul ca niciun pacient diagnosticat cu porfirie cutanată tardivă
(PCT) nu a avut antecedente familiale pozitive comparativ cu celelalte tipuri unde au fost
identificate 4 familii cu protoporfirie eritropoietică (EPP), 5 cu proporfirie ereditară (HCP) și 18
cu porfirie variegată (VP).

Concluzii:

S-a observat faptul că, la majoritatea pacienților, această afecțiune s-a manifestat predominant
după vârsta de 50 de ani și că niciunul nu a prezentat antecedente familiale. Comparativ cu celelalte

45
tipuri de porfirii, aceasta se manifestă la o vârsta mult mai înaintată. Cu toate acestea, prevalența
PCT în 2018 a fost mult mai mică (4.8 cazuri la un milion de locuitori) comparativ cu populația
din pensinsula Scandinvă unde prevalența a fost de 100 de cazuri la un milion de locuitori. În
cadrul porfiriei cutanate tardive s-a constatat faptul că factorii de risc sunt reprezentați de consumul
cronic de alcool, hemocromatoza ereditară și afectarea hepatică Majoritatea pacienților
diagnosticați cu PCT au fost bărbații, deoarece aceștia consumă o cantitatea mult mai mare de
alcool, iar infecția cu virusul hepatic tip C (VHC) este mai frecventă la sexul mascului decât la
sexul feminin.

Prevalența porfiriei ereditare (HCP) în anul 2018 a fost de 2,9 cazuri la un milion de locuitori
fară a exista o diferență majoră între sexe.

Prevalența protoporfiriei eritropoietice (EPP) a fost de 1,6 cazuri la un milion de locuitori și

se încadrează în rata de prevalență raportată în Europa (1,5-27,7 la un milion de locuitori) cu o
distribuție similară din punct de vedere al sexului. Deoarece în cadrul acestei porfirii, simptomele
apar în timpul copilăriei, acest procent scăzut poate sugera și o întârziere majoră de diagnostic, cel
mai probabul din cauza lipsei de conștientizare a acestei boli printre profesioniștii din domeniul
medical.

În perioada de urmărire, un număr semnificativ de mare (35%) dintre pacienții cu PCT au

decedat. Factorii care au determinat acest rezultat au fost vârsta mult mai înaintată precum și
prezența comorbidităților care predispun indivizii la apariția și dezvoltarea porfiriei ( de exemplu,
boala hepatică).

În concluzie, acest studiu realizat la nivel național în Israel, prezintă diferitele tipuri și
caracteristici ale porfiriilor cutanate înregistrate în ultimele trei decenii și subliniază importanța
pe care o are stabilirea rapidă și corectă a unui diagnostic, instituirea unui tratament adecvant și
indivizualizat pentru fiecare pacient în parte, precum și conștientizarea medicilor dermatologi în
ceea ce privește această tulburare rară (51).

46
 Recidiva porfiriei cutanate tardive după tratament cu antimalarice.

(4-aminochinolină) și flebotomie.

Obiective: H. Salameh, H. Sarairah și colaboratorii au analizat mai multe studii cu scopul de

a compara eficacitatea dintre aceste metode de tratament (administrarea de antimalarice și
flebotomia), care sunt destul de diferite, în special cu privire la ratele de recidivă (RR) după
obținerea remisiunii.

Strategia de căutare: Autorii au urmarit meta-analizele observaționale de studii în

epidemiologie. O căutare în literatură a fost efectuată utilizând PubMed, Embae, Scopus,CINAHL.
Pentru căutarea inițială a titlului subiectului medical s-au folosit ca și termeni “porfiria cutanată
tardivă”, ”flebotomie”, ”4-aminochinolină”, ”clorochină” și “hidroxiclorochină”. Toate căutările
s-au efectuat până în decembrie 2017. Referințele citate în aceste articole identificate au fost, de
asemenea, căutate pentru a identifica suplimentar studii care ar fi putut fi ratate la prima căutare.

Caracteristici de bază: Căutarea inițială a identificat un număr de 2265 de citații dintre care 12
studii au fost incluse pentru analiza finală. Aceste 12 studii au evaluat tratamentul a 525 de pacienți
cu porfirie cutanată tardiva.

Ca și scheme de tratament s-au folost:

-flebotomie în terapie unică

-administrarea de antimalarice (4-aminochinolină) în doze mici de două ori pe săptămână-125 mg

clorochină/100 mg hidroxiclorochină sau în doze mai mari

-flebotomie asociată cu tratamente antimalarice.

47
 Rata de recidivă în funție de terapia utilizată

35.4% 36.4%

20%

Medicație antimalarică în doze mari Flebotomie Medicație antimalarică în doze mici

Studiile au fost clasificate în trei categorii bazate pe regimul de tratament:

1.primul grup a fost tratat cu doze mari de 4-aminochinolină

2.al doilea grup a fost tratat cu doze mici

3.al treilea grup a fost tratat prin flebotomii repetate.

Rezultate tratament cu doze mari de antimalarice:

Din cele cinci studii care au implicat tratament cu doze mari de antimalarice, recidiva a fost
raportată la 69 de pacienți dintr-un număr total de 195 de pacienți reprezentând un procent de
aproximativ 35,4%.

Din cele cinci studii care au implicat tratament cu doze mici de antimalarice, recidiva a fost
raportată la 88 de pacienți dintr-un număr total de 242 de pacienți (36,4%).

Tratamentul prin flebotomie a fost raportat în trei studii care au cuprins un numărt total de 88 de
pacienți. Recidiva a fost raportată la un număr de 18 pacienți reprezentând un procent de 20%.

48
 În urma acestor analize, autorii au ajuns la concluzia că flebotomia reprezintă terapia de primă
linie pentru combaterea porfiriei cutanate tardive mai ales atunci când afecțiunea este asociată cu
spraîncărcarea cu fier. Cu toate acestea, flebotomia este destul de costisitoare, consumatoare de
timp, inconfortabilă pentru pacient și uneori poate provoca reacții adverse precum sincopă sau
anemie. Rata de recidivă a bolii a fost asemănătoare pentru terapia cu doze mari si mici de
antimalarice (35,4% vs 36,3%), însă procentul a fost mult mai scăzut în ceea ce privește
flebotomia ( rată de recidivă de 20%). Trebuie notat faptul că aceste studii au inclus un număr mult
mai mare de pacienți care au beneficiat de monoterapie, iar studiile privind asocierea dintre
flebotomie și antimalarice au fost mult mai puține. De asemenea, tratamentul poate fi influențat
negativ de prezența în continuare a factorilor de risc (consumul de alcool,medicamente pe bază de
estrogeni, fumatul, boală hepatică, infecția HIV), favorizând apariția recidivelor. S-a dorit să se
afle dacă momentul în care este oprită terapia porfiriei cutanate tardive poate să influențeze apariția
recidivelor. Pentru administrarea de 4-aminochinolină, tratamentul este de obicei întrerupt după
normalizarea nivelurilor de porfirină. În cazul flebotomiei, terapia are ca scop obținerea unui nivel
de feritină în apropiere de limita inferioară a normalului. Însă, numărul studiilor analizate a fost
mult prea mic pentru a putea stabili cu exactitate dacă asemenea diferențe ar putea influența rata
de recidivă. În urma terapiei cu doze mari de clorochină și hidroxiclorochină, pacienții au prezentat
mai multe efecte secundare printre care: hepatită toxică tranzitorie, febră, greață, vărsături, dureri
abdominale, cefalee, mialgie, însoțite de creșteri ale enzimelor hepatice și a porfirinelor din plasmă
și urină, motiv pentru care această schemă de tratament a fost înlocuită. Administrarea de
hidroxiclorochină în doze mici (100mg de două ori pe săptămână) este de preferat, deoarece
remisia bolii se realizează intr-un timp scurt, asemănător cu terapia prin flebotomie repetată, iar
efectele secundare sunt mult mai reduse. (52)

49
 Porfiria cutanată tardivă și afectarea calității vieții pacienților.

Acest studiu a fost realizat de Janice Andersen, Janne Thomsen, Sverre Sandberg și
colaboratorii, în perioada decembrie 2013-decembrie 2015, cu scopul de a observa cum este
afectată calitatea vieții pacienților diagnosticați cu porfirie cutanată tardivă. Pentru acest studiu au
fost invitați toți pacienții diagnosticați cu porfirie cutanată tardivă din Norvegia. Informțiile au fost
obținute din registrul norvegian al porfiriei și din cadrul Spitalului Universitar Haukeland.

Materiale și metode:

Fiecare pacient a primit câte un chestionar care a cuprins opt domenii: activitatea zilnică,
contribuție fizică , durerea, starea generală a organismului, vitalitatea, integrarea socială, emoția
și sănătatea psihică. Aceste domenii pot fi grupate în două componente generale: o componentă
fizică (PCS-Physical Component Summary) și una psihică (MCS- Mental Component Summary).
Fiecare domeniu a fost analizat și măsurat pe o scară de la 3 la 5. Cu cât scorurile obținute au fost
mai mici, cu atât calitatea vieții pacientului a fost mai afectată.

Participanții au completat simptomele pe care le-au avut în cadrul porfiriei și anume: prezența
veziculelor la nivelul pielii, piele dureroasă și fragilă, creșterea anormală a părului, prurit și
hiperpigmentare (la nivelul feței, pe brațe, mâini, picioare etc.), factorii de risc precum și momentul
și tipul de tratament pe care aceștia l-au urmat. Pacienții au fost de asemenea clasificați și în funcție
de prezența sau absența fumatului: fumători zilnici, fumători ocazionali sau nefumători. În acest
studiu, termenul de „fumător” a fost atribuit atât celor care fumau zilnic cât și celor ocazionali.
Consumul de alcool a fost înregistrat în funcție de unitatea de alcool consumată în fiecare
săptămână (0, <1, 1-5, 6-10, 11-15, 16-20,> 20), o unitate de alcool reprezentând 10 ml sau 8g de
alcool pur. Consumul redus până la moderat a fost încadrat între 0-10 unități pe săptămână.Valorile
de peste 11 unități pe săptămână au reprezentat un consum de alcool moderat spre mare.

50
 Chart Title
60
52 52 51
49 50 49 49 49
47 47 48 48
50 46 45 45 46 45 46
44 43
40

30

20

10

0
Activități Contribuția Sănătatea Integrarea Sănătatea
PCS MCS Durere Vitalitatea Emoția
zilnice fizică generală socială psihică
Bărbați 49 50 52 49 49 47 48 52 49 51
Femei 46 45 47 45 46 44 45 46 43 48

Bărbați Femei

Rezultate:

În perioada decembrie 2013-decembrie 2015, 111 pacienți au fost diagnosticați cu porfirie

cutanată tardivă, însă numai 61 dintre aceștia au completat chestionarul și au participat până la
finalul studiului (55%). La acest studiu au participat un număr de 28 de bărbați și 33 de femei, iar
vârsta media a fost de 60 de ani (interval de 24-79 ani). O treime din numărul total de respondenți
au afirmat că sunt fumători. 59 de pacienți sunt consumatori de alcool, dintre care 48 au fost
încadrați la un consum redus spre moderat, iar restul de 11 au fost încadrați la consumul moderat
spre mare. Rezultatele chestionarelor au fost urmatoarele: pentru componenta fizică (PCS) media
a fost de 48, iar pentru componenta psihică (MCS), media a fost de 47. 21 (34%) dintre participanți
au avut un scor PCS sub 45 și 24 (39%) au avut scor MCS sub 45.Valorile normale fiind între 45
și 55. Femeile au obținut rezultate mult mai slabe în comparație cu bărbații,mai ales în cadrul
integrării sociale. În urma acestor rezultate, s-a constatat faptul că starea generală a pacienților a
fost destul de afectată. Pe fondul depresiei,aceștia au întâmpinat greutăți în activitățile de zi cu zi,
precum și la locul de muncă.

51
 Simptome frecvent întâlnite
100 95%

90 84%
80
70
59%
60
50
40 36%

30 25%

20
10
0
Leziuni veziculoase Piele fragilă și Prurit Hipertricoză Hiperpigmentare
dureroasă

Simptome,factori de risc și tratament.

Aproape toți pacienții au prezentat leziuni veziculoase (95%), piele fragilă și dureroasă
(84%), prurit (59%), creșterea anormală a părului (36%), hiperpigmentare (25). Unii pacienți au
prezentat și alte simptome pe lângă cele cutanate și anume: modificări de culoare ale urinei (74%),
oboseală, picioare calde și neliniștite, scăderea apetitului, dureri localizate la nivelul stomacului,
constipație.

52
 Zonele frecvent afectate.

48%

98% Brațele/mâinile
Față
57%
Picioare

Zonele cele mai frecvent afectate au fost: brațele/mâinile (98%), urmate de față (57%) și picioare
(48%).

53
 Factorii de risc.

Hepatită C 6%

Hemocromatoză 6%

Suplimente pe bază de fier 10%

Medicamente pe bază de estrogeni 12%

Consumul de alcool 25%

0 5 10 15 20 25

Cei mai frecvenți factori de risc prezenți au fost consumul de alcool (25%), urmat de utilizarea
medicamentelor pe bază de estrogeni (12%) , suplimente pe bază de fier (10%) , prezența
hemocromatozei și hepatita C (6%). În ceea ce privește transimiterea genetică, 26 de pacienți au
prezentat PCT familială,t estele genetice fiind pozitive, la 32 de pacienți, testele au fost negative.
La restul de 3 pacienți nu au fost realizate teste genetice. Bărbații au înregistrat valori medii ale
uroporfirinei de 369nmol/mmol, semnificativ mai scăzute comparativ cu ale femeilor de
557nmol/mmol. Nu au existat diferențe legate de sex în ceea ce privește fumatul, consumul de
alcool sau tipul de porfirie (familială sau dobândită).

54
Concluzii:

În urma acestor rezultate, autorii au constatat faptul că această afecțiune are un impact destul
de puternic în ceea ce priveste calitatea vieții pacientului. Pe lângă simptomele generale
reprezentate de leziunile veziculoase, fragilitatea pielii, prurit, fotosensibilitate, creșterea
anormală a părului, pacienții s-au confruntat și cu probleme din punct de vedere psihologic:
depresie, anxietate, senzația de inferioritate făță de ceilalți oameni, probleme în ceea ce privește
socializarea și integrarea în comunitate sau la locul de muncă.

Rezultatele studiului subliniază importanța începerii tratamentului cât mai devreme, pentru a
reduce riscul crescut de infecții și întârzieri în procesul de vindecare.

Porfiria cutanată tardiva este o afecțiune tratabilă, nu este fatală., dar pacienții trebuie să evite
lumina soarelui atunci când sunt simptomatici și factorii de risc, atât în faza bolii cât și după remisia
ei pentru a minimiza recidiva. Medicii se pot confrunta cu probleme în ceea ce privește gestionarea
acesteia, deoarece este foarte rar întâlnită iar lipsa de experiență poate să-și spună cuvântul (53).

55
 Rata de mortalitatea din cadrul pacienților diagnosticați cu porfirie cutanată tardivă.

Anne Lindegaard Christiansen, Lars Melholt Rasmussen, Anette Bygum și colaboratorii au

realizat un studiu de cohortă care a inclus toți pacienții danezi diagnosticați cu porfirie cutanată
tardivă din septembrie 1989 până în decembrie 2012. În această perioadă, toate investigațiile au
fost realizate în cadrul spitalului din Viborg. Pacienții au fost grupați în funcție de vârstă și sex. A
fost analizată și înregistrată cauza exactă care a dus la decesul pacienților.

Probabilitatea de supraviețuire la 20 de ani

(prima analiză Kaplan Meier)

60.5%

42.9%

Grupul PCT Grupul de control

Procent 42.9 60.5

Rezultate: Din septembrie 1989 până în decembrie 2012, 659 de pacienți au fost diagnosticați
cu porfirie cutanată tardivă, 358 de bărbați cu vârsta medie de 58 de ani și 301 femei cu vârsta
medie de 60 de ani. Grupul de control a fost format din 3580 de bărbați și 3006 femei.

Prevalența accidentului vascular cerebral și a infarctului miocardic acut a fost aproape aceeași
pentru pacienții cu porfirie cât și pentru grupul de control, dar toate celelalte comorbidități au fost
mai răspândite în grupul PCT, prevalența cancerului fiind de până la 14,4%.

56
 Prima analiză Kaplan-Meier a inclus un număr de 637 de pacienți cu porfirie cutanată tardivă,
6519 martori, dintre care 22 de pacienți cu porfirie au murit, 6 martori au emigrat și alți 60 de
martori au murit la mai puțin de șase luni de la înregistrare.Timpul mediu de supraviețuire a fost
de 17 ani pentru grupul PCT. Probabilitatea de supraviețuire la 20 de ani a fost de 42,9% pentru
grupul PCT, iar pentru grupul de control a fost de 60,5%.

Probabilitatea de supraviețiuire la 20 de ani

(a doua analiză Kaplan Meier)
Procent

70.3%

52.8%

Grupul PCT Grupul de control

Procent 52.8 70.3

În cea de a doua analiză Kaplan-Meier, au fost excluși 283 de pacienți cu porfirie și 3622 de
martori care au prezentat comorbidități (diferite boli asociate cu consumul unei cantități mari de
alcool, hepatită C, hemocromatoză, HIV, diabet, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral,
cancer, ciroză) diagnosticate înainte de începerea urmăririi. În urma analizelor, probabilitatea de
supraviețuire la 20 de ani a fost de 52,8% pentru grupul PCT și 70,3% pentru grupul de control.
Din grupul pacienților cu porfirie au fost înregistrate 14 decese aparținând unor cazuri total diferite:
7 decese din cauze neidentificate și 7 decese provenite în urma bolilor reumatice, psihiatrice sau
anemice.

57
 Riscul de deces

21.2%

11.9%

7.7%
5.9% 6.3%
5.5%
3.8%
0.9%

GRUPUL PCT GRUPUL DE CONTROL

Cancer Afecțiuni gastro-intestinale Boli cardiovasculare Cauze neidentificate

Concluzii:

Acest studiu, realizat la nivel național, a demonstrat faptul că rata de mortalitatea a avut
procente mult mai mari la pacienții cu porfirie cutanată tardivă comparativ cu grupul de control.
În cadrul acestui studiu au fost înregistrați un număr mare de pacienți cu toate că această afecțiune
este destul de rară.

Un alt punct important în cadrul acestui studiu a fost și faptul că au fost incluși strict pacienții
diagnosticați cu porfirie cutanată tardivă, fiind excluși cei cu pseudoporfirie sau cu simptome
asemănătoare cu PCT. Pacienții cu porfirie cutanată tardivă au avut o rată de mortalitate mai mare
prin cancer și boli gastro-intestinale comparativ cu cei din grupul de control.

Cauzele deceselor nu au fost identificate pentru 32 de pacienți din grupul PCT (7,7% din
decese) și pentru 193 din grupul de control (5,5%). Riscul de deces în urma bolilor gastro-
intestinale a fost de 3,8% pentru grupul PCT și de 0,9% pentru grupul de control, iar pentru cancer
de 21,2% față de 11,9%. În ceea ce privește rata de deces din cauza bolilor cardiovasculare,
rezultatele au fost similare pentru cele două grupuri.

58
 Procentul de mortalitate determinat de bolile gastro-intestinale a fost mult mai mare
determinat cel mai probabil de consumul exagerat de alcool. Mortalitatea la pacienții cu porfirie a
înregistrat procente mari datorită unui stil de viață nesănătos, comorbidităților, tulburărilor
neurologice și psihologice care au dus în final la sinucideri, de aceea medicii trebuie să țină cont
de aceste observații și să acționeze rapid.(54)

59
 Prevalența, factorii de risc asociați și afectarea hepatică în porfiria cutanată tardivă

Materiale și metode:

Sajid Jalil, James J. Grady, Chul Lee și colaboratorii, utilizând dosarele și rapoartele medicale
ale Universității din Texas (UTMB), au identificat, în ultimii 20 de ani, un număr de 143 de
pacienți cu porfirie cutanată tardivă. Toți pacienții au prezentat inițial vezicule localizate în special
în zonele expuse radiațiilor solare: mâini, antebrațe și la nivelul feței. Porfiria cutanată tardivă, a
fost diagnosticată în urma creșterilor substanțiale ale porfirinelor urinare (uroporfirine), plasmatice
sau din materiile fecale (coproporfirine). Fumatul, consumul cronic de alcool, precum și utilizarea
medicamentelor pe bază de estrogeni au fost asociați ca factori de risc în ceea ce privește această
afecțiune. În acest studiu nu au fost înregistrate detaliile privind cantitățile consumate de alcool
precum și durata administrării medicamentelor. Deoarece porfiria cutanată tardivă este frecvent
asociată cu boala hepatică, au fost realizate investigații pentru detectarea virusului hepatic tip C.
În urma rezulatelor obținute, un procent de 51% din cazuri au fost pozitivi.

Rezultate:

PREVALENȚĂ
Alte naționalități
Spanioli
2%
Afro-americani 6%
4%

Europeni
88%

60
 Majoritatea pacienților erau europeni ( 88% ), afro-americani (4 %) și spanioli ( 6%).

Dintre aceștia, 66% au fost bărbați și 34 % femei. Primele simptome au apărut după vârsta de 40
de ani atât la bărbați cât și la femei. (intervalul vârstei a fost cuprins între 18-72 de ani, iar media
a fost de 41 de ani). Pacienții s-au prezentat mult mai târziu la centrul medical. Vârsta medie
privind prima vizită în centrul de diagnostic a fost de 52,2 ani. Media indicelui de masă corporală
evaluat la 89 de pacienți a fost de 25,3 +/- 3,9. Valorile între bârbați și femei nu au fost foarte
diferite. La bârbați indicele a fost de 25,1 +/- 3,5, iar la femei de 25,8 +/- 5.

34%
Bărbați
Femei

66%

61
 19%

9.8% 9.6%
8.3%
7.2%

ANTECEDENTE LEZIUNI VEZICULOASE SUPRAÎNCĂRCAREA AFECTARE HEPATICĂ DIABET

FAMILIALE CU FIER

Din numărul total de pacienți (143), antecedentele familiale ale porfiriei au fost raportate la
9,8% dintre cazuri (inclusiv 3 frați din aceeași familie), leziunile cutanate cu vezicule au
reprezentat 9,6 % , supraîncărcarea cu fier 8,3 % , iar afectarea hepatică a fost prezentă într-un
procent de 19 %. Prevalența diabetului zaharat la acești pacienți a fost de 7,2%.

Factorii de risc au fost mult mai răspândiți în acest grup de pacienți față de populația generală.
Aceștia aveau un stil de viață nesănătos, bazat pe un consum exagerat de alcool, tutun, și droguri
intravenoase. În urma acestor vicii, pacienții au fost infectați cu virusul imonodeficienței umane
HIV și virusul hepatic tip C.

Consumul de medicamente pe bază de estrogeni precum și transimiterea genetică sau anumite

afecțiuni metabolice ( mutații ale genei HFE, deficit de enzimă UROD, steatoză hepatică și diabet),
au reprezentat importanți factori în apariția și dezvolatarea acestei boli.

62
 Steatoză hepatică
100

90

80

70

60

50 54%
40

30

20 25%

10
7%
0
Ecogenitate crescută Steatoză moderată Steatoză usoară

Pentru un număr de 63 de pacienți au fost realizate biopsii și ecografii hepatice cu scopul de

a identifica prezența sau absența steatozei. Dintre cei 60 de pacienți cărora li s-au facut ecografii,
32 (54%) au prezentat ecogenitate crescută, sugerând prezența steatozei.

Dintre cei 28 de pacienți, cărora li s-au efectuat biopsia hepatică, 7 dintre aceștia au avut
modificări histologice ușoare (steatoză ușoară care afectează între 5-15% din hepatocite), 2 au avut
modificări histologice moderate (steatoză macroveziculară care afectează între 16-30% din
hepatocite), și niciunul nu a prezentat steatoză severă.

63
 Tratamentul și recidiva.

Pacienții au fost sfătuiți să renunțe la consumul de alcool, tutun și la utilizarea medicamentelor

pe bază de estrogeni cu scopul de a preveni recidiva. 89% din pacienți au fost tratați prin flebotomie
repetată, care a dus la scăderea concentrației serice de feritină până aproape de limita inferioară a
normalului. Remisia completă, cu scăderi ale porfirinelor plasmatice până aproape de limitele
normalului și dispariția afecțiunilor pielii a fost înregistrată la 93% dintre cazurile tratate prin
flebotomie. 35% dintre aceștia au prezentat una sau mai multe recidive fiind supuși ulterior unei
noi intervenții. Pentru 16 pacienți, s-a utilizat ca și tratament administrarea unor doze mici de
antimalarice (hidroxiclorochină sau clorochină), deoarece flebotomia nu a fost acceptată, iar pentru
unii dintre ei a fost relativ contraindicată, fiindcă aceștia prezentau și alte afecțiuni cum ar fi:
anemia, boală coronariană, boală pulmonară severă sau complicații ale infecției cu virusul
imunodeficienței umane HIV. 14 pacienți au raspuns pozitiv la acest tratament reprezentând un
procent de 87,5%.

Factori de risc asociați

100
90
80 88%
81%
70
69%
60 66%
50
51%
40
30
20
10
13%
0
CONSUMUL DE FUMATUL AFECTARE MUTAȚIILE GENEI INFECȚIA HIV MEDICAMENTE PE
ALCOOL HEPATICĂ HFE BAZĂ DE
ESTROGENI

64
Concluzii:

Fiind un studiu retrospectiv, realizat pe o perioadă lungă de timp, anumite informații despre
pacienți au lipsit sau au fost incomplete. Autorii au observat faptul că factorii de risc sunt mult mai
râspândiți în acest grup de pacienți comparativ cu populația generala din SUA. În urma
investigațiilor afectarea hepatică a fost frecvent întâlnită la europenii de sex masculin care
consumau alcool în cantități mari precum și la cei cu HIV. Consumul de alcool a înregistrat cele
mai mari procente ( 88%) , fumatul (81%), afectarea hepatică (69%), mutațiile genei HFE (51%),
infecția HIV (13%) și utilizarea medicamentelor pe bază de estrogeni (66% dintre femei). S-a
constatat faptul că pot apărea și diferențe etnice în ceea ce privește eliberarea și consumul
medicamentelor pe bază de estrogeni, europenii utilizând o cantitate mult mai mare comparativ cu
SUA. Steatoza hepatică a fost incomplet investigată, aceasta putând apărea din cauze diverse, însă
în acest studiu a fost asociată cu un consum exagerat de alcool. Este foarte dificil de realizat un
tratament care să vizeze atât porfiria cutanată tardivă cât și afectarea hepatică, de acceea se
recomandă ca prima intervenție să se axeze pe afecțiunile porfiriei, deoarece aceasta răspunde mult
mai rapid la tratament, iar de remisia bolii va depinde și tratamentul hepatitei C. Apartiția acestei
boli depinde în mare măsură de stilul de viață al fiecărei persoane, cu cât acesta este mai dezordonat
cu atât cresc șansele de îmbolnăvire.(55)

65
 Concluziile lucrării.

1. Porfiriile reprezintă un grup de tulburări metabolice, rare, înnăscute sau dobândite

determinate de funcționarea anormală a enzimelor implicate în biosinteza hemului, iar
consecința acestor defecte determină producerea și excreția în exces a compușilor
porfirinici, dar și al precursorilor acestora, dând manifestări clinice atât specifice cât și
nespecifice.
2. Aproape toți pacienții au prezentat leziuni veziculoase (95%), piele fragilă și dureroasă
(84%), prurit (59%), creșterea anormală a părului (36%), hiperpigmentare (25). Unii
pacienți au prezentat și alte simptome pe lângă cele cutanate și anume: modificări de
culoare ale urinei (74%), oboseală, picioare calde și neliniștite, scăderea apetitului, dureri
localizate la nivelul stomacului, constipație.
3. Majoritatea pacienților diagnosticați au fost de sex masculin. Afecțiunea s-a manifestat
predominant după vârsta de 50 de ani.
4. Principalii factori de risc sunt reprezentați de fumat, infecții cronice cu virusuri
hepatice, consumul cronic de alcool, terapia cu estrogeni.
5. Consumul de alcool a înregistrat cele mai mari procente ( 88%) , fumatul (81%),
afectarea hepatică (69%), mutațiile genei HFE (51%) și utilizarea medicamentelor pe bază
de estrogeni (66% dintre femei).
6. Rezultatele studiului subliniază importanța începerii tratamentului cât mai devreme, pentru
a reduce riscul crescut de infecții și întârzieri în procesul de vindecare.
7. Terapia antimalarică contribuie foarte bine la reducerea fierului, însă se recomandă ca
această să fie asociată cu flebotomia pentru rezultate mult mai eficiente. Flebotomia este
contraindicată în condițiile în care pacienții prezintă anemii severe, deficit proteic, sau
tulburări hemoragice.
8. În terapia antimalarică (4-aminochinolină), tratamentul este de obicei întrerupt după
normalizarea nivelurilor de porfirină. În cazul flebotomiei, terapia are ca scop obținerea
unui nivel de feritină în apropiere de limita inferioară a normalului.
9. S-a constat faptul că această afecțiune are un impact destul de puternic în ceea ce
priveste calitatea vieții pacientului. Pe lângă simptomele generale reprezentate de leziunile

66
 veziculoase, fragilitatea pielii, prurit, fotosensibilitate, creșterea anormală a părului,
pacienții s-au confruntat și cu probleme din punct de vedere psihologic:depresie, anxietate,
senzația de inferioritate făță de ceilalți oameni, probleme în ceea ce privește socializarea și
integrarea în comunitate sau la locul de muncă.
10. Speranța de viață la pacienții cu porfirie cutanată tardivă este de cele mai multe ori
normal, cu excepția cazurilor în care există afecțiuni comorbide.
11. Porfiria cutanată tardiva este o afecțiune tratabilă, dar pacienții trebuie să evite lumina
soarelui atunci când sunt simptomatici și factorii de risc, atât în faza bolii cât și după
remisia ei pentru a minimiza recidiva. Medicii se pot confrunta cu probleme în ceea ce
privește gestionarea acesteia, deoarece este foarte rar întâlnită iar lipsa de experiență poate
să-și spună cuvântul.

67
BIBLIOGRAFIE:

1. Acutte porphyria [Internet]. 2020. Available from: Luis F. Gonzalez-Mosquera; Sidharth

Sonthalia Acute Intermittent Porphyria 2020

2. Ramanujam VMS, Anderson KE. Porphyria diagnostics-part 1: A brief overview of the

porphyrias. Curr Protoc Hum Genet. 2015;

3. Wikipedia [Internet]. Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/Porphyria

4. Hem [Internet]. Available from: https://ro.wikipedia.org/wiki/Hem

5. The porphyrias [Internet]. Available from: https://oncohemakey.com/the-porphyrias/

6. M.E. H, A. A, S. T, S. T, D.M.R. D, J.L. H. Cutaneous porphyrias part I: Epidemiology,

pathogenesis, presentation, diagnosis, and histopathology. Int J Dermatol. 2013;

7. Suh Y, Gandhi J, Seyam O, Jiang W, Joshi G, Smith NL, et al. Neurological and
neuropsychiatric manifestations of porphyria. International Journal of Neuroscience. 2019.

8. Bonkovsky H, Rudnick SR. Overview of Cutaneous Porphyrias. Merck Manual

Professional Version. 2017.

9. Horner ME, Alikhan A, Tintle S, Tortorelli S, Davis DMR, Hand JL. Cutaneous
porphyrias part I: Epidemiology, pathogenesis, presentation, diagnosis, and
histopathology. Int J Dermatol. 2013;

10. Besur S, Schmeltzer P, Bonkovsky HL. Acute Porphyrias. J Emerg Med. 2015;

11. Michaels BD, Del Rosso JQ, Mobini N, Michaels JR. Erythropoietic protoporphyria a
case report and literature review. Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 2010.

12. The porphyrias [Internet]. Available from: http://www.porphyria.org.uk/the-eight-

porphyrias/#1490723540264-2a98d8f4-7c3cc2cf-8651

13. Benjamin Brenner, M.D., Amir Karban, M.D., and Avishay Elis MD, Yonatan Edel,
M.D.1, 2, 3,* and Rivka Mamet PD. Porphyria: What Is It and Who Should Be Evaluated?
[Internet]. 2018. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5916231/

68
14. Porphyria Cutanea Tarda. 2018; Available from: https://www.dovemed.com/diseases-
conditions/porphyria-cutanea-tarda/

15. Rudnick S, Bonkovsky HL. Editorial: hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020.
Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2020.

16. Yang XM, Zhang Y, Wang T, Liu YH. Sporadic porphyria cutanea tarda induced by
alcohol abuse. Chinese Medical Journal. 2017.

17. PORPHYRIA CUTANEA TARDA [Internet]. Available from:

https://www.aocd.org/page/PorphyriaCutaneaTa

18. Burg G, Kutzner H, Kempf W, Feit J, Smoller BR. Atlas of Dermatopathology. Atlas of
Dermatopathology. 2018.

19. Porphyria Cutanea Tarda [Internet]. Available from: https://rarediseases.org/rare-

diseases/porphyria-cutanea-tarda/

20. Franzon VAZ, Mikilita ES, Camelo FH, Camargo R. Porphyria cutanea tarda in a HIV-
positive patient. An Bras Dermatol. 2016;

21. Fitzpatrick’s. Color Atlas and Synopsis of Clinical.

22. Porphyria cutanea tarda [Internet]. contra bolii. Available from:

https://www.contraboli.ro/porfiria-cutanata-tardiva/

23. Bernardes Filho F, Santos MVPQ, Carvalho FN de MP de, Castro CGC de, Dobao E, Lyra
MR, et al. HAART: a risk factor for development of porphyria cutanea tarda? Rev Soc
Bras Med Trop. 2012;

24. Mehrholz DM, Flis P, Petranyuk A, Sokołowska-wojdyło M, Nowicki R, Barańska-rybak

W. Porphyria cutanea tarda — a case report of severe course of disease in a female with
alcohol addiction Porfiria skórna późna — opis przypadku ciężkiego przebiegu choroby.
2016;(2):90–4.

25. Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus
infection in porphyria cutanea tarda: Systematic review and meta-analysis. J Hepatol.
2003;

69
26. Singal AK, Venkata KVR, Jampana S, Islam FU, Anderson KE. Hepatitis C Treatment in
Patients With Porphyria Cutanea Tarda. Am J Med Sci. 2017;

27. Green JJ. Pseudoporphyia (Pseudoporphyria Cutanea Tarda, Drug-Induced

Pseudoporphyria, Drug-Induced Pseudoporphyria Cutanea Tarda) [Internet]. Available
from: https://www.dermatologyadvisor.com/home/decision-support-in-
medicine/dermatology/pseudoporphyia-pseudoporphyria-cutanea-tarda-drug-induced-
pseudoporphyria-drug-induced-pseudoporphyria-cutanea-tarda/

28. Aniruddh Shah; Harshil Bhatt. Cutanea Tarda Porphyria [Internet]. 2020. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563209/#article-27441.s1

29. Diagnosis of Porphyria [Internet]. Available from: http://www.porphyria-

professionals.uct.ac.za/ppb/diagnosis/intro

30. Usta Atmaca H, Akbas F. Porphyria cutanea tarda: a case report. J Med Case Rep. 2019;

31. Rich MW. Porphyria cutanea tarda: Don’t forget to look at the urine. Postgrad Med. 1999;

32. DNA Testing for Porphyria [Internet]. Available from:

https://porphyriafoundation.org/for-patients/about-porphyria/testing-for-porphyria/dna-
testing-for-porphyria/

33. Mayo Clinic. Porphyria [Internet]. Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-

conditions/porphyria/symptoms-causes/syc-20356066

34. By Afsaneh Khetrapal Bs, Reviewed by Susha Cheriyedath MS. Porphyria cutanea tarda
diagnosis [Internet]. 2019. Available from: https://www.news-
medical.net/health/Porphyria-Cutanea-Tarda-Diagnosis.aspx

35. Figure 4 [Internet]. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Normalized-

fluorescence-emission-spectra-of-standard-porphyrins-standard-flavins-and-
N_fig4_323062601

36. Krajnc I, Vizjak A, Hvala A, Jurčič V, Rozman B. The significance of histologic analysis
of skin lesions in Porphyria cutanea tarda. Light microscopy, electron microscopy,
immunohistochemical and immunofluorescence analysis. Wien Klin Wochenschr. 1998;

70
37. Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: Advances in diagnosis and treatment. Blood.
2012.

38. Differential Diagnosis. Available from:

https://online.epocrates.com/diseases/23435/Porphyria-cutanea-tarda/Differential-
Diagnosis

39. Gafter U, Mamet R, Korzets A, Malachi T, Schoenfeld N. Bullous dermatosis of end-stage

renal disease: A possible association between abnormal porphyrin metabolism and
aluminium. Nephrol Dial Transplant. 1996;

40. Grover C, Khurana A, Sharma S, Singal A. Bullous systemic lupus erythematosus. Indian
J Dermatol. 2013;

41. Boeira VLSY, Souza ES, Rocha B de O, Oliveira PD, Oliveira M de FSP de, Rêgo VRP
de A, et al. Inherited epidermolysis bullosa: clinical and therapeutic aspects. An Bras
Dermatol. 2013;

42. Gupta G. Hydroa vacciniforme. In: Photodermatology. 2006.

43. Ashley S. Rice; Rene Bermudez. Hydroa Vacciniforme [Internet]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545312/

44. Poh-Fitzpatrick MB. Porphyria Cutanea Tarda: Treatment Options Revisited. Clinical
Gastroenterology and Hepatology. 2012.

45. Tratament porfiria cutantă tardivă [Internet]. Available from: https://newsmed.ro/porfiria-

cutanata-tardiva-de-la-diagnostic-la-tratament/

46. Vieira FMJ, Martins JEC. Porfiria cutânea tardia. Anais Brasileiros de Dermatologia.
2006.

47. Herbert L. Bonkovsky. Chronic cutaneous porphyrias [Internet]. Gastroenterology

Hepatology. Available from: https://www.cancertherapyadvisor.com/home/decision-
support-in-medicine/gastroenterology-hepatology/chronic-cutaneous-porphyrias/

48. Terapia cu agenti chelatori [Internet]. 2009. Available from:

http://www.sfatulmedicului.ro/Terapii-complementare/terapia-cu-agenti-chelatori_4497

71
49. Constantinescu M. PORFIRIA – DIAGNOSTIC UITAT? [Internet]. 2010. Available
from: http://www.medicina-interna.ro/articol.php?articol=580&lang=ro

50. Cabezas Arteaga JE, Vieira FMJ, Silva dos Reis VM. Experience in management of
porphyria cutanea tarda in a tertiary referral Brazilian hospital from 2002 to 2017. Int J
Dermatol. 2019;

51. Edel Y, Mamet R, Snast I, Kaftory R, Mazor S, Hodak E, et al. Epidemiology of

cutaneous porphyria in Israel: a nationwide cohort study. J Eur Acad Dermatology
Venereol. 2020;

52. Baravelli CM, Sandberg S, Aarsand AK, Tollånes MC. Porphyria cutanea tarda increases
risk of hepatocellular carcinoma and premature death: A nationwide cohort study.
Orphanet J Rare Dis. 2019;

53. Andersen J, Thomsen J, Enes ÅR, Sandberg S, Aarsand AK. Health-related quality of life
in porphyria cutanea tarda: A cross-sectional registry based study. Health Qual Life
Outcomes. 2020;

54. Christiansen AL, Brock A, Bygum A, Rasmussen LM, Jepsen P. Increased mortality in
patients with porphyria cutanea tarda—A nationwide cohort study. J Am Acad Dermatol.
2020;

55. Jalil S, Grady JJ, Lee C, Anderson KE. Associations Among Behavior-Related
Susceptibility Factors in Porphyria Cutanea Tarda. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;

72