CHIMOTERAPIA ANTIFUNGICĂ

Clasificarea antifungicelor

1. Polienele: Amfotericină B, Natamicină, Nistatină

2. Benzofuranone: Griseofulvină
3. Azoli:
- derivați de imidazol: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol,
- derivați de triazol: Fluconazol, Itraconazol.
4. Alilamine: Terbinafină

Amfotericina B

Mecanism de acțiune: legarea sterolului la membrana fungică → formarea porilor membranari

→ pierderea conținutului celular.

Spectru antifungic (larg):

- Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatidis, Histoplasma
capsulatum, Sporotrix schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccioides brasiliensis,
Aspergillus fumigatus, Penicillium marneffrei;
- nu este eficientă asupra bacteriilor, dar este activ în meningoencefalita Naegleria;

Rezistență fungică: aceasta se realizează prin reducerea ergosterolului sau prin modificarea
membranei fungice.

Farmacocinetică:
- absorbție: scăzută, după administrare orală;
- distribuție largă;
- traversează cu dificultate barierele fiziologice (realizează concentrații scăzute în lichidul
cefalorahidian; motiv pentru care se administrează intratecal la pacienții cu meningită
fungică).

Indicații: micoze sistemice, meningită fungică.

Efecte adverse:
- imediate (după administrare intravenoasă): febră, frisoane, spasme musculare, greață, cefalee,
hipotensiune arterială;
- tardive: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate (acidoză tubulară renală, perturbări ale nivelului seric
al potasiului, al magneziului), anemie, neurotoxicitate (după administrarea intratecală:
convulsii, arahnoidită).

Natamicina - are atât acțiune sistemică, cât și locală.

Spectru antifungic (larg): levuri, dermatofites, specii de Aspergillus, de Trichomonas.

Indicații: candidoză; trichomoniaza; cheratită fungică; micoze respiratorii.

1
Efecte adverse: greață, vărsături, diaree, iritații locale.

Nistatina

Mecanism de acțiune: legarea sterolului la membrana fungică → formarea porilor membranari→

pierderea conținutului celular.

Spectru antifungic (spectru restrâns):

- Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum
audouini, specii de Epidermophyton, de Tricophyton.

Farmacocinetică:
- după administrarea orală, medicamentul nu realizează nivele terapeutice eficiente;
- după administrare pe piele sau mucoase → medicamentul nu este absorbit;
- medicamentul nu este inactivat în tractul digestiv;
- medicamentul este excretat neschimbat de fecale.

Indicații: micoze cutanate; infecții fungice la nivelul mucoaselor (mucoasa vaginală, mucoasa
intestinală).

Griseofulvina – se administrează sistemic.

Mecanism de acțiune: legarea microtubulului pe fusul mitotic → blocarea mitozei fungice

(blocarea polimerizării tubulului cu microtubuli).

Spectru antifungic (spectru restrâns):

- specii de Microsporum, de Epidermophyton, de Tricophyton.
Rezistență fungică: absența sistemului dependent de energie care săasigure intrarea în celula
fungică.

Farmacocinetică:
- absorbția este crescută cu prezența grăsimilor;
- distribuția este largă;
- se depozitează în stratul de cheratină al pielii sau în stratul cornos al unghiei, în stratul cornos al
pielii;
- eliminarea este renală, parțial nemodificată.

Indicații:
- micoza părului (durata tratamentului → câteva săptămâni);
- onicomicoza (durata tratamentului → mâini, 3-5 luni, picioare, 8-12 luni);
- infecții fungice cutanate (durata tratamentului → câteva săptămâni).

Efecte secundare:
- reacții toxice directe: dureri de cap, greață, vărsături, diaree, hepatotoxicitate, fotosensibilizare,
stare confuzională;
- reacții imunologice (erupții cutanate, leucopenie);

2
- teratogenitate, carcinogenitate;
- efectul de tip disulfiram.

Interacțiuni medicamentoase:
- scade acțiunea anticoagulantelor orale, contraceptive;
- barbituricele reduc acțiunea griseofulvinei prin inducție enzimatică.

Azoli

Mecanismul de acțiune:
- inhibarea C-14 alfa - steroid metilaza → blochează transformarea lanosterolului în
ergosterol (steroidul esențial al membranei fungice).
- dependent de doză sunt fungicizi sau fungistatici.

Spectru antifungic (larg):

- Candida (albicans, tropicalis, glabrata, neoformans), Blastomyces dermatidis, Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Pracoccioides brasiliensis, specii de Tricophyton, de
Epidermophyton, Malassezia (Microsporum) furfur, Corynebacterium minutissium;
- mai puțin sensibile: Aspergillus fumigatus, Spirotrichum schenckii;
- Miconazol, Clotrimazol → bacterii Gram (+);

Farmacocinetica:
- derivații de azol sunt inhibitori enzimatici ai metabolizării medicamentelor (citocromul P450);
- se concentrază în stratul cornos, unde rămân câteva zile.

Ketoconazol:
- absorbția este crescută la pH acid; scade în prezența alimentelor, a antiacidelor;
- distribuția este limitată → nu se concentrază în lichidul cefalorahidian (nu este eficient în
cazul meningitei fungice);
- atinge concentrații mari în secrețiile vaginale;
- prezintă metabolism hepatic;
- eliminarea se face predominant la nivel biliară; o proporție mică la nivel renal.

Indicațiile:
- micoze sistemice;
- candidoza orofaringiană și candidoza gastrointestinală;
- infecții fungice cutanate (ketoconazol este eficient și pentru dermatita seboreică, Miconazol
e eficient și asupra bacteriilor Gram +), infecții ale mucoaselor, la nivelul părului;
- Clotrimazol → micoze epidermoide; candidoza orofaringiană și candidoza vaginală.

Efecte adverse:
Ketoconazol:
- hepatotoxicitate;
- reacții alergice;
- tulburări digestive (greață, vărsături, dureri abdominale);
- ginecomastie, impotență, tulburări menstruale;

3
Miconazol: eritem local, prurit;
Miconazol (p.o.): greață, diaree; (i.v.): durere anginoasă, hiperlipidemie, inhibarea agregării
plachetare;
Clotrimazol: iritație locală, erupții cutanate.

Contraindicații: sarcină, alăptare, insuficiență hepatică.

Interacțiunile:
- Ketoconazol crește concentrația plasmatică a anticoagulantelor orale, a antidiabeticelor orali;
- Ketoconazol crește toxicitatea ciclosporinei, fenitoinei, terfenadinei, astemizolului;
- Rifampicina scade concentrația plasmatică a ketoconazolului;
- Cimetidină, antiacidele reduc absorbția ketoconazolului.

Fluconazol, Itraconazol

Farmacocinetică:
- absorbția fluconazolului nu este influențată de alimente / antiacide;
- absorbția itraconazolului sub formă de capsule este crescută în prezența alimentelor;
- absorbția itraconazolului sub formă de soluție este diminuată de prezența alimentelor, a
antiacidelor și a agenților antisecretori gastrici;
- distribuția este largă → fluconazolul atinge concentrații mari în lichidul cefalorahidian,
salivă, spută, secreții vaginale; itraconazol nu realizează concentrații active în lichidul
cefalorahidian;
- eliminarea este renală;
Fluconazolul nu inhibă citocromul P450 și nu deprimă sistemul imunitar.

Indicații:

Fluconazol:
- meningită cu Coccidioides spp. (tratament de elecție);
- candidoză digestivă, vaginală;
- profilaxia infecțiilor fungice la persoanele imunodeprimate;

Itraconazol:
- dermatofitoză și onicomicoză (tratamentul de elecție);
- meningita criptococică;
- infecții cu Aspergillus spp., Histoplasma spp., Blastomyces spp., Sporothrix spp.

Efecte adverse:
- greață, vărsături, diaree,
-,dureri abdominale;
- creșterea transaminazelor;
- sindrom Stevens Johnson;
- alopecie;
- Fluconazol: erupții cutanate;
- Itraconazol: neurite periferice.

4
Alylamines:
Terbinafina – cu administrare sistemică și topică.

Mecanism de acțiune:
- inhibarea squalen 2,3 – epoxidazei fungice → inhibarea sintezei ergosterolilor fungici.

Spectrul antifungic:
- foarte activă pe dermatofite; mai puțin activ față de specii de Candida.

Farmacocinetică:
- absorbție ușoară după administrarea orală;
- suferă intens efectul primului pasaj hepatic;
- realizează concentrații eficiente în: piele, sebum, transpirație, unghii;
- metabolizare hepatică;
- eliminarea renală.

Indicații:
- dermatofitoză,
- pitriazis versicolor,
- candidoză cutanată.

Efecte adverse:
- tulburări digestive;
- cefalee;
- erupții cutanate;
- rar, hepatotoxicitate,
- neutropenie severă,
- sindrom Stevens Johnson,
- necroză epidermică toxică.

CHIMIOTERAPIA ANTIPARAZITARĂ

Indicațiile chimioterapicelor antiparazitare

1. Tratamentulinfecțiilor produse de protozoare

1.1. Amibiaza:
Derivați ai dicloroacetamidei: Diloxanid-furoat, Iodoquinol;
• nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol;
• alte structuri: Clorquinaldol, Cloroquina.

1.2. Leishmanioza:
• Pentamidină;
• Stibogluconat de sodiu;
• Antimoniu meglumin;

5
• alte structuri: Amfotericina B, Metronidazol, Allopurinol.

1.3. Malarie:
• 4-aminochinoline: Cloroquina, Hidroxicloroquina;
• quinoline-metanoli: Chinina, Mefloquina;
• fenantril-carbinoli: Halofantrină;
• diamino-pirimidine: Pirimetamină;
• 8-amino-quinoline: Primaquină;
• derivați biguanidici: Proguanil;

1.4. Pneumocistoză: Atovaquonă

1.5. Toxoplasmoză:
• sulfonamide + pirimetamină → tratament de elecție;
• Spiramicină, Azitromicină, sulfonamide + trimetoprim, pentamidină.

1.6. Trichomoniază:
• Nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol.

1.7. Tripanosomiază:
• Diamide aromatice: Pentamidină, Propamidină, Stilbamidină,;
• Melarsaprol;

2. Helmintiaze:

2.1. derivați de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol;

2.2. alte structuri: Ivermectină; Levamisol; Praziquantel.

Mecanism de acțiune:
- promedicamentul este activat prin reducerea grupării „nitro” de către fier-redoxină la nivelul
bacteriilor anaerobe și a protozoarelor sensibile → compuși care reacționează la diferite
macromolecule din interiorul bacteriilor sau a protozoarelor → efectul „cid”;
Metronidazol → are efect antiinflamator.

Spectrul de activitate:
- protozoare: Entamoeba histolytica; Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia;
- bacili anaerobi Gram (-): specii de Bacteroides, H. pylori;
- cocci anaerobi Gram (-): specii de Peptostreptococcus, Clostridii.

Farmacocinetica:
- absorbția este rapidă după administrare orală;
- se leagă slab de proteinele plasmatice;
- se distribuie larg în țesuturi → lichid cefalorahidian, creier, bilă, lichid seminal, secreții
vaginale, în alveolele osoase, salivă, abcese hepatice;
- se elimină în laptele matern;

6
 - se metabolizează hepatic;
- se elimină renal.
Metronidazol este inhibitor enzimatic al metabolizării medicamentelor.

Indicațiile:
- amoebiaza intestinală și extraintestinală; trichomoniaza → tratament de elecție;
- giardiază, infecții cu germeni anaerobi, diaree cu Clostridium difficile, balantidioze, infecții
cu Gardenella vaginalis, cu specii de Fusobacterium (tratament alternativ).

Efecte adverse:
- gust metalic, glosită, candidoză orală; greață, vărsături, diaree;
- cefalee;
- culorarea roșu-maro a urinii;
- efect de tip disulfiram;
- parestezii, nevrite periferice, neuropatie periferică;
- ataxie, tulburări mentale, convulsii;
- pancreatită,
- leucopenie;
- efecte mutagene, cancerigene.

Contraindicații: sarcină, alăptare, copii mici.

Precauții:
- insuficiență hepatică severă;
- tulburări organice cerebrale;
- discrazii sangvine.

Interacțiuni medicamentoase:
- cresc efectele anticoagulantelor orale cumarinice;
- Metronidazol crește toxicitatea litiului;
- Fenitoin și fenobarbital accelerează eliminarea Metronidazolului;
- Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al metronidazolului.

ANTIVIRALE – ACICLOVIR

- este un analog aciclic sintetic al unui nucleozid purinic.

Mecanism de acţiune:
- interferă cu ADN polimeraza virală şi inhibă replicarea ADN-ului viral.

Spectrul de activitate:
- Herpes simplex tip 1 şi 2,
- Varicella zoster,
- Epstein-Barr
- citomegalovirus.

7
Indicaţii:
- infecţiile diseminate ale nou-născuţilor, genitale,
- encefalită cu Herpes simplex,
- herpesul muco-cutanat,
- herpes zoster,
- varicella.
- keratitele şi alte afecţiuni oftalmice provocate de Herpes simplex.
- profilaxia recidivelor de Herpes simplex la pacienţii imunodeprimaţi.

Efecte adverse:
- greaţă, vărsături, diaree, colici intestinale,
- erupţii cutanate,
- cefalee, oboseală,
- creşterea tranzitorie a transaminazelor hepatice, bilirubinei şi creatininei în sânge.
- în aplicarea pe conjunctivă - iritaţie locală, keratopatie, blefarită, conjunctivită;
- în aplicarea pe piele iritaţie, durere acută, descuamaţie, eritem.

Contraindicaţii:
- afecţiuni neurologice,
- la copii mai mici de 3 luni
- precauţii în afecţiuni renale, copii şi la bătrânii cu clearance-ul creatininei scăzut.