Farmacologia aparatului

respirator

Medicația bolilor aeriene obstructive

Astmul bronșic
Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC)
 Sinus frontal
Sinus sfenoid
Cornete nazale
Cavitate nazală Nas
Laringe
Faringe
Trahee
Alveole Bronhii

Plămân drept Bronhiole

Diafragm Plămân stâng

Aparatul respirator
BAZE FIZIO-PATOLOGICE
Reglarea activității musculare și secretorii
respiratorii (1)
Reglare vegetativă

PS • M3 - bronhoconstricţie şi hipersecreţie
bronşică

• β2 - bronhodilataţie
• α1 - hiposecreţie bronșică +
S vasoconstricţie = creşte rezistenţa şi
scade permeabilitatea capilarelor
Reglarea activității musculare și secretorii
respiratorii (2)

Reglare umorală

Bronhodilataţie • PGE2, VIP

Bronhoconstricţie • HA, PGD2, PGF2α,

• LT (C4 + D4 + E4) = SRS-A
Asemănări şi deosebiri între astm şi BPOC (1)
ASTM BPOC
• Creşte reactivitatea la stimuli • Limitarea fluxului de aer, de
obişnuiţi obicei progresivă, care nu este
• Se produc: reversibilă în totalitate
- bronhoconstricţie
- hipersecreţie bronşică vâscoasă, • Manifestări principale:
aderentă - dispnee persistentă
- inflamaţie şi edem al mucoasei - tuse cronică, cu spută – în
bronşice special dimineața, la trezire

• Manifestări principale:
- wheezing, dispnee, tuse (noaptea,
dimineața devreme)

• Obstrucţia – reversibilă spontan

sau prin tratament
Asemănări şi deosebiri între astm şi BPOC (2)

ASTM BPOC
• Inflamaţia – infiltrat de eozinofile • Inflamaţia - neutrofile

răspunde la CS inhalator nu răspunde bine la CS inhalator

• Debut – copilărie • Debut uzual – peste 60 de ani

• Factori: alergeni, fum, frig, efort • Factori: fumatul (80-90%);

fizic, infecţii expunere profesională la praf de
cărbune, siliciu; poluare crescută
 Asemănări şi deosebiri între astm şi BPOC (3)
ASTM BPOC
• Modificări structurale ale căilor • Modificări structurale ale căilor
aeriene: aeriene:

- fibroză subepitelială - fibrozarea căilor aeriene mici

(membrana bazală îngroşată); (bronşiolită cronică)

- hipertrofia şi hiperplazia - emfizem – distrugerea peretelui

celulelor musculare bronşice alveolar şi scăderea elasticităţii
peretelui

- hiperplazia celulelor secretoare

de mucus - hipersecreţie de mucus (bronşită
cronică)

- angiogeneză şi vasodilataţie
Clasificarea medicamentelor utile în bolile aeriene
obstructive

- după mecanismele fiziopatologice ameliorate:

I. Bronhodilatatoare
II. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
III. Corticosteroizi
IV. Alte medicamente
I. Bronhodilatatoare

A. SIMPATOMIMETICE
B. PARASIMPATOLITICE
C. MUSCULOTROPE
D. ANTILEUCOTRIENE
 I. Bronhodilatatoare
A. Simpatomimetice

1. Gen. I (α + β) 2. Gen. II 3. Gen. III (β2 )

(β1 + β2)
Salbutamol (albuterol)
Adrenalina Izoprenalina
Levalbuterol
Efedrina Orciprenalina
Terbutalina
Salmeterol
Fenoterol
Formoterol
Clenbuterol
Bambuterol
Vilanterol
Indacaterol
Olodaterol
 I. Bronhodilatatoare
B. Parasimpatolitice
Atropina Aclidinium Br-
Ipratropium Br- Glicopironium Br-
Oxitropium Br- Umeclidinium Br-
Tiotropium Br-

C. Musculotrope
Derivați xantinici:
• Teofilina
• Aminofilina (teofilin-etilen-diamina)
I. Bronhodilatatoare
D. Antileucotriene
a) antagonişti ai receptorilor Cys-LT1:
Montelukast
Zafirlukast
Pranlukast

b) inhibitori ai 5-lipoxigenazei:

Zileuton
II. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
Cromone:

Acid cromoglicic
Nedocromil

Ketotifen
III. Corticosteroizi
După calea de administrare
a) cu administrare inhalatorie:

Fluticasonă propionat
Budesonid
Ciclesonid
Beclometazonă dipropionat
Mometasonă furoat

b) cu administrare sistemică
p.o.
Prednison i.v.
Prednisolon Hidrocortizon hemisuccinat
Metilprednisolon
IV. Alte medicamente
Fenspirid – retras 2019
Omalizumab (anti IgE)
Benralizumab (anti IL5)
Roflumilast (inhibitor PDE4)
I. A. Simpatomimetice

depăşite
1. Gen. I (α +β) 2. Gen. II 3. Gen. III (β2 )
(β1 + β2)
Salbutamol (albuterol)
Adrenalina Izoprenalina Levalbuterol
Efedrina Orciprenalina Terbutalina
Salmeterol
Fenoterol
Formoterol
ADR inhalatorie Clenbuterol
(nebulizări) – indicată Bambuterol
în bronşiolită acută la Vilanterol
sugari şi copii mici. Indacaterol
Olodaterol
 Clasificarea beta-2 simpatomimeticelor în funcţie de
durata de acțiune:

1. Cu durată scurtă și medie de acţiune: SABA

- Salbutamol, levalbuterol, terbutalina (3-6 ore) (Short active beta-
agonists)
- Fenoterol (4-8 ore )

2. Cu durată lungă de acţiune: LABA

- Formoterol, salmeterol, bambuterol, (Long active beta-
agonists)
clenbuterol (12 ore)

3. Cu durată ultralungă de acțiune:

uLABA
- Indacaterol, vilanterol, olodaterol ( 24 ore) (Ultra-long active
beta-agonists)
Simpatomimetice – Fdin.

• stimularea receptorilor β2:

- ↑ AMPc bronhii = bronhodilataţie;
- ↑ AMPc mastocite = ↓ elib. HA, PG, LT = ↓ permeabilitatea
capilarelor şi edemul mucoasei;
- ↑ secreţia glandelor submucoase şi transportul ionic prin
epiteliul mucoasei respiratorii = ameliorează clearance-ul
mucociliar
Simpatomimetice - Ftox.
• Toleranţa acută (prin down-reglarea receptorilor β2) - poate fi
prevenită prin tratament concomitent cu CS
• Efecte secundare:
- tremor muscular (stimularea receptorilor β2 din mușchii
scheletici);
- tahicardie şi palpitaţii (prin mecanism reflex, datorită
vasodilatației și la D mari atunci când își pierd selectivitatea);
- cefalee;
- efecte metabolice (↑ acizii grași liberi, glucoza și acidul lactic),
la tratament sistemic cu doze mari.
- hipokaliemie (AMPc stimulează activitatea ATP-azei Na+/K+)
!!!! Interacţiune cu beta-blocantele – antagonism competitiv
I.B. Parasimpatolitice
• Clasificare – după durata de acțiune:
- D scurtă (6-8 h), administrare de 3-4 ori/zi: ipratropium,
oxitropium (SAMA, short acting muscarinic antagonists)
- D lungă, administrare o dată/zi: tiotropium, glicopironiu,
aclidinium, umeclidiniu (LAMA, long acting muscarinic
antagonists)

• Fcin:
Se administrează inhalator.
Nu difuzează prin BHE datorită structurii de derivat
cuaternar de amoniu.
Fdin:
Blocarea M3 - ↓ bronhoconstricţiei şi a secreţiilor traheo-
bronşice;
Fter:
• Astm
− eficacitate moderată < β-Smim
− alternativă la teofilină sau β-Smim (tremor)
• BPOC
− eficacitate superioară β-Smim
− îmbunătăţesc funcţia pulmonară
− scad mortalitatea
− nu influenţează progresia bolii
Ftox:
RA anticolinergice - la doze mari - vezi SNV!
I.C. Musculotrope
Teofilina
Mecanism complex în funcție de doză:
D terapeutice mari:
- inhibă neselectiv PDE (3, 4, 5) - ↑AMPc: acţiune
bronhodilatatoare

D terapeutice mici:
- antagonist al adenozinei
- A2b din mastocite – efect util în astm
- A1 – efecte adverse: aritmii cardiace, convulsii
- ↑ eliberarea de IL-10 – efect antiinflamator,
imunomodulator și antialergic
Teofilina

Fcin:
- derivații xantinici sunt iritanţi pe mucoase:
- adm. p.o. - după masă;
- adm. parenterală - numai i.v.

- biotransformare CYP1A2 (! Interacțiuni);

T1/2: 6 h - ↓: fumători (3 h); copii (1-16 ani); inductoare enz.

- ↑: boli hepatice (IH = 60 h); vârstnici; inhibitoare enz.
Teofilina
Ftox:
Efecte secundare:
- SNC (hiperexcitabilitate, convulsii - antag. A1);
- Aritmii cardiace (inhib. PDE3, antag. A1);
- Cefalee, greaţă, vărsături (inhib. PDE4);
- Hipersecreţie gastrică (inhib. PDE4);
- Diureză (antag. A1)

!!! IT mic - zona terapeutică: 5-15 mg/dL

Optimizarea posologiei prin monitorizarea fcin. – dozarea Cp

 - +

După Hansel, T.T., Tennant, R.C., Tan, A.J., Higgins, L.A., Neighbour, H., Erin, E.M., Barnes, P.J.Theophylline: Mechanism of action and use in
asthma a-nd chronic obstructive pulmonary disease. Drugs Today 2004, 40(1): 55
I. D. Antileucotriene
Fdin:
- blochează receptorii Cys-LT1 ai cisteinil-leucotrienelor (LTC4,
LTD4, LTE4), cu inversarea efectelor acestor eicosanoide:
• bronhoconstricţia
• hipersecreţia de mucus
• creşterea permeabilităţii capilare
• creşterea infiltratului eozinofilelor în căile aeriene
Antileucotriene
Fter – indicații:
- doar în astm cronic, ca tratament de întreținere;
- profilaxia bronhospasmului de efort;
- astm sensibil la AAS.
!!! Nu sunt eficace în BPOC
Se administrează per os.

Ftox:
RA montelukast: simptome asemănătoare gripei,
creșterea transaminazelor hepatice, erupții cutanate
tranzitorii, insomnie, coșmaruri
Dupa Asthma and COPD Basic Mechanisms and Clinical Management, 2009, 283 - 292
II. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
Mecanism de acţiune:
- stabilizarea membranei mastocitelor
Fter:
- tratament de fond al astmului bronşic alergic;
Latența = 10-15 zile, efect maxim 2-3 luni.
Cromone:
- nu se absorb bine p.o., se administrează inhalator;
- nu au efect bronhodilatator, doar protejează față de expunerea la
alergeni;
- utilizare rară, deoarece celelalte terapii sunt mult mai eficiente.
Ketotifen:
- are și acțiune antihistaminică H1;
- se administrează p.o.;
- RA mai frecventă: sedare.
III. Corticosteroizi
• Astm bronşic - primă linie
• BPOC - doar în caz de boală severă, cu exacerbări frecvente

Fdin:
- au afinitate pentru receptori citoplasmatici specifici, iar
complexul format intră în nucleul celulei unde:
•crește transcripția genelor antiinflamatorii;
•suprimă transcripția genelor proinflamatorii.
- inhibă formarea citokinelor crescute în astm: IL, TNF-α,
GM-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite-
macrofage)
CORTICOSTEROIZI – MECANISM DE ACŢIUNE

Efect Efect
antiinflamator imunosupresiv
 Corticosteroizi
• Efecte utile în astm:
- combat inflamaţia mucoasei;
- scad permeabilitatea vasculară;
- scad secreţia glandelor bronşice;
- cresc numărul de receptori β2 (se asociază frecvent cu
beta-2 adrenomimeticele pentru creșterea eficacității
acestora și pentru reducerea toleranței);
- nu au efect direct asupra bronhoconstricției.
Corticosteroizi

Fcin:
~ 80% din aerosoli ajung în circulaţia sistemică (absorbție
respiratorie şi deglutiţie), însă Cp sunt mici (dozele inhalatorii sunt
mici – micrograme, iar epurarea hepatică este mare)

Ftox:
• Efecte secundare după administrare locală:
- disfonie reversibilă (depozitare la nivel laringian ~40%);
- tuse iritativă;
- candidoză bucală (~ 5%);
- insuficienţă CSR (la întreruperea bruscaă), numai la doze inhalatorii
foarte mari (ex. 2000 mcg beclometazonă dipropionat); concentraţia cea
mare: 250 mcg/doză
Corticosteroizi

• Efecte secundare după administrare sistemică:

− insuficienţă CSR – ! la întreruperea bruscă;
− întârzierea creşterii;
− HTA (retenţie hidrosalină);
− osteoporoză;
− diabet;
− cataractă;
− glaucom;
− ulcer;
− tulburări psihotice;
− sindrom Cushing.
IV. Alte mecanisme
Omalizumab
Anticorp monoclonal, anti IgE
Ind: astm bronșic alergic care nu răspunde la tratamentul clasic
Adm: s.c. - doza este stabilită în funcţie de cantitatea iniţială de IgE
(UI/ml), determinată înainte de începerea tratamentului şi greutatea
corporală

Benralizumab
Anticorp monoclonal – se leagă de receptorii pentru IL5 de pe
suprafața eozinofilelor – determină sistemul imun să atace și să
distrugă eozinofilele.
Ind: astm bronșic cu eozinofile crescute
Adm: s.c.
IV. Alte mecanisme
Roflumilast
Antiinflamator, inhibitor al PDE4
Ind: BPOC sever
Adm: p.o.

Fenspirid
(Retras 2019 – prelungirea intervalului QT)
Mecanism mixt: bronhodilatator + antiinflamator
- antagonist H1
- antispastic musculotrop;
-↓ producerea factorilor proinflamatori
Fter: tuse şi expectoraţie din bronhopneumopatii