Farmacologia aparatului

respirator

Medicația bolilor aeriene obstructive

Astmul bronșic
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
BAZE FIZIO-PATOLOGICE
Reglarea activității musculare și secretorii
respiratorii (1)
Reglare vegetativă

PS • M3 – bronhoconstricţie şi hipersecreţie
bronşică

• β2 - bronhodilataţie
• α1 – hiposecreţie bronșică +
S vasoconstricţie = creşte rezistenţa şi
scade permeabilitatea capilarelor
Reglarea activității musculare și secretorii
respiratorii (2)

Reglare umorală

Bronhodilataţie • PGE2, VIP

Bronhoconstricţie • HA, PGD2, PGF2α,

• LT (C4 + D4 + E4) = SRS-A
Asemănări şi deosebiri între astm şi BPOC (1)
ASTM BPOC
• Creşte reactivitatea la stimuli • Limitarea fluxului de aer, de
obişnuiţi obicei progresivă, care nu este
• Se produc: reversibilă în totalitate
- bronhoconstricţie
- hipersecreţie bronşică vâscoasă, • Manifestări principale:
aderentă - dispnee persistentă
- inflamaţie şi edem al mucoasei - tuse cronică, cu spută – în
bronşice special dimineața, la trezire

• Manifestări principale:
- wheezing, dispnee, tuse (noaptea,
dimineața devreme)

• Obstrucţia – reversibilă spontan

sau prin tratament
Asemănări şi deosebiri între astm şi BPOC (2)

ASTM BPOC
• Inflamaţia – infiltrat de eozinofile • Inflamaţia - neutrofile

răspunde la CS inhalator nu răspunde bine la CS inhalator

• Debut – copilărie • Debut uzual – peste 60 de ani

• Factori: alergeni, fum, frig, efort • Factori: fumatul (80-90%);

fizic, infecţii expunere profesională la praf de
cărbune, siliciu; poluare crescută
 Asemănări şi deosebiri între astm şi BPOC (3)
ASTM BPOC
• Modificări structurale ale căilor • Modificări structurale ale căilor
aeriene: aeriene:

- fibroză subepitelială - fibrozarea căilor aeriene mici

(membrana bazală îngroşată); (bronşiolită cronică)

- hipertrofia şi hiperplazia - emfizem – distrugerea peretelui

celulelor musculare bronşice alveolar şi scăderea elasticităţii
peretelui

- hiperplazia celulelor secretoare

de mucus - hipersecreţie de mucus (bronşită
cronică)

- angiogeneză şi vasodilataţie
Clasificarea medicamentelor utile în bolile aeriene
obstructive

- după mecanismele fiziopatologice ameliorate:

I. Bronhodilatatoare
II. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
III. Corticosteroizi
IV. Alte medicamente
I. Bronhodilatatoare

A. ADRENOMIMETICE
B. PARASIMPATOLITICE
C. MUSCULOTROPE
D. ANTILEUCOTRIENE
 I. Bronhodilatatoare
A. Adrenomimetice

1. Gen. I (α + β) 2. Gen. II 3. Gen. III (β2 )

(β1 + β2)
Salbutamol (albuterol)
Adrenalina Izoprenalina Terbutalina
Efedrina Orciprenalina Salmeterol
Fenoterol
Formoterol
Clenbuterol
Bambuterol
Vilanterol
Indacaterol
Olodaterol
 I. Bronhodilatatoare
B. Parasimpatolitice
Atropina Aclidinium Br-
Ipratropium Br- Glicopironium Br-
Oxitropium Br- Umeclidinium Br-
Tiotropium Br-

C. Musculotrope
Derivați xantinici:
• Teofilina
• Aminofilina (teofilin-etilen-diamina)
I. Bronhodilatatoare
D. Antileucotriene
a) antagonişti ai receptorilor Cys-LT1:
Montelukast
Zafirlukast
Pranlukast

b) inhibitori ai 5-lipoxigenazei:

Zileuton
II. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
Cromone:

Acid cromoglicic
Nedocromil

Ketotifen
III. Corticosteroizi
După calea de administrare
a) cu administrare inhalatorie:

Fluticason propionat
Budesonid
Ciclesonid
Beclometazonă dipropionat
Mometason furoat

b) cu administrare sistemică
p.o.
Prednison i.v.
Prednisolon Hidrocortizon hemisuccinat
Metilprednisolon
IV. Alte medicamente
Fenspirid – retras 2019
Omalizumab (anti IgE)
Benralizumab (anti IL5)
Roflumilast (inhibitor PDE4)
I. A. Adrenomimetice

depăşite
1. Gen. I (α +β) 2. Gen. II 3. Gen. III (β2 )
(β1 + β2)
Adrenalina Izoprenalina Salbutamol (albuterol)
Efedrina Orciprenalina Terbutalina
Salmeterol
Fenoterol
Formoterol
ADR inhalatorie Clenbuterol
(nebulizări) – indicată Bambuterol
în bronşiolită acută Vilanterol
sugari şi copii mici. Indacaterol
Olodaterol
I. A. Adrenomimetice
Clasificarea în funcţie de durata de acțiune a beta-2
simpatomimeticelor:
1. Cu durată scurtă și medie de acţiune: SABA
- Salbutamol, terbutalina (3-6 ore) (Short active beta-
agonists)
- Fenoterol (4-8 ore )

2. Cu durată lungă de acţiune: LABA

- Formoterol, salmeterol, bambuterol, (Long active beta-
agonists)
clenbuterol (12 ore)

3. Cu durată ultralungă de acțiune:

uLABA
- Indacaterol, vilanterol, olodaterol ( 24 ore) (Ultra-long active
beta-agonists)
Adrenomimetice – Fdin.

• stimularea receptorilor β2:

- ↑ AMPc bronhii = bronhodilataţie;
- ↑ AMPc mastocite = ↓ elib. HA, PG, LT = ↓ permeabilitatea
capilarelor şi edemul mucoasei;
- ↑ secreţia glandelor submucoase şi transportul ionic prin
epiteliul mucoasei respiratorii = ameliorează clearance-ul
mucociliar
Adrenomimetice - Ftox.
• Toleranţa acută (prin down-reglarea receptorilor β2) - poate fi
prevenită prin tratament concomitent cu CS
• Efecte secundare:
- tremor muscular (stimularea receptorilor β2 din muschii
scheletici);
- tahicardie şi palpitaţii (prin mecanism reflex, datorită
vasodilatației și la D mari atunci când își pierd selectivitatea)
- cefalee
- efecte metabolice (↑ acizii grași liberi, glucoza și acidul lactic),
la tratament sistemic cu doze mari
• Hipokaliemie

!!!! Interacţiune cu beta-blocantele – antagonism competitiv

I.B. Parasimpatolitice

• Fcin:
Se administrează inhalator.
Nu difuzează prin BHE datorită structurii de derivat
cuaternar de amoniu.

• Fdin:
Blocarea M3 - ↓ bronhoconstricţiei şi a secreţiilor traheo-
bronşice;
I.B. Parasimpatolitice

• Clasificare – după durata de acțiune:

- D scurtă (6-8 h), administrare de 3-4 ori/zi: ipratropium,
oxitropium (SAMA, short acting muscarinic antagonists)
- D medie, administrare de 2 ori/zi: aclidinium
- D lungă, administrare o dată/zi: tiotropium, glicopironiu,
umeclidiniu (LAMA, long acting muscarinic antagonists)
Parasimpatolitice
Fter:
• Astm
− eficacitate moderată <ADRm
− alternativă la teofilină sau β-ADRm (tremor)
• BPOC
− eficacitate superioară β-ADRm
− îmbunătăţesc funcţia pulmonară
− scad mortalitatea
− nu influenţează progresia bolii

Ftox:
RA anticolinergice - la doze mari – vezi SNV!
I.C. Musculotrope
Teofilina
Mecanism complex în funcție de doză:

D terap. mari:
- inhibă neselectiv PDE (3, 4, 5) - ↑AMPc: acţiune
bronhodilatatoare

D terap. mici:
- antagonist al adenozinei
- A2b din mastocite – efect util în astm
- A1 – efecte adverse: aritmii cardiace, convulsii
- ↑ eliberarea de IL-10 – efect antiinflamator, imunomodulator și
antialergic
Teofilina

Fcin:
- derivații xantinici sunt iritanţi pe mucoase:
- adm. p.o. după masă;
- parenteral exclusiv i.v.

- biotransformare CYP1A2 (! Interacțiuni);

T1/2: 6 h - ↓: fumători (3 h); copii (1-16 ani); inductoare enz.

- ↑: boli hepatice (IH = 60 h); vârstnici; inhibitoare enz.
Teofilina
Ftox:
Efecte secundare:
- SNC (hiperexcitabilitate, convulsii - antag. A1);
- Aritmii cardiace (inhib. PDE 3, antag. A1);
- Cefalee, greaţă, vărsături (inhib. PDE 4);
- Hipersecreţie gastrică (inhib. PDE 4);
- Diureză (antag. A1)

!!! IT mic - zona terapeutică: 5-15 mg/dL

Optimizarea posologiei prin monitorizarea fcin. - Cp

 - - +

După Hansel, T.T., Tennant, R.C., Tan, A.J., Higgins, L.A., Neighbour, H., Erin, E.M., Barnes, P.J.Theophylline: Mechanism of action and use in
asthma a-nd chronic obstructive pulmonary disease. Drugs Today 2004, 40(1): 55
I. D. Antileucotriene
Fdin:
- antagonizează efectele activării receptorilor Cys-LT1 de cistenil-
leucotriene (LTC4, LTD4, LTE4):
- bronhoconstricţia
- hipersecreţia de mucus
- creşterea permeabilităţii capilare
- creşterea infiltratului eozinofilelor în căile aeriene
Antileucotriene
Fter:
p.o. - indicație doar în astm cronic, ca tratament de
întreținere;
- profilaxia bronhospasmului de efort;
- astm sensibil la AAS
!!! Nu sunt eficace în BPOC

Ftox:
RA reduse
Dupa Asthma and COPD Basic Mechanisms and Clinical Management, 2009, 283 - 292
II. Inhibitoare ale degranulării mastocitelor
Mecanism de acţiune:
- stabilizarea membranei mastocitelor
Fter:
- tratament de fond al astmului bronşic alergic;
Latența = 10-15 zile, efect maxim 2-3 luni.
Cromone:
- nu se absorb bine p.o., se administrează inhalator;
- nu au efect bronhodilatator, doar protejează față de expunerea la
alergeni;
- utilizare rară, deoarece celelalte terapii sunt mult mai eficiente.
Ketotifen:
- are și acțiune antihistaminică H1;
- se administrează p.o.;
- RA mai frecventă: sedare.
III. Corticosteroizi
• Astm bronşic - primă linie
• BPOC - doar în caz de boală severă, cu exacerbări frecvente

Fdin:
– au afinitate pentru receptori citoplasmatici specifici, iar
complexul format intră în nucleul celulei unde:
- crește transcripția genelor antiinflamatorii;
- suprimă transcripția genelor proinflamatorii.
- inhibă formarea de citokine: IL, TNF-α, GM – CSF (factor
de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage) -
(crescute în astm)
 Corticosteroizi
• Efecte utile în astm:
- combat inflamaţia mucoasei;
- scad permeabilitatea vasculară;
- scad secreţia glandelor bronşice;
- cresc numărul de receptori β2 (se asociază frecvent cu
beta-2 adrenomimetice pentru creșterea eficacității
acestora și pentru reducerea toleranței);
- nu au efect direct asupra bronhoconstricției.
Corticosteroizi

Fcin:
- ~80% din aerosoli ajung în circulaţia sistemică (absorbție
respiratorie şi deglutiţie), însă Cp sunt mici (dozele inhalatorii sunt
mici – micrograme, iar epurarea hepatică este mare)

Ftox:
• Efecte secundare după administrare locală:
- disfonie reversibilă (depozitare la nivel laringian ~40%);
- tuse iritativă;
- candidoză bucală (~ 5%);
- insuficienţă CSR, la doze mari, inhal., (2000 mcg beclometazonă
dipropionat); concentraţia cea mare: 250 mcg/doză
Corticosteroizi

• Efecte secundare după administrare sistemică:

− insuficienţă CSR – la întreruperea bruscă;
− întârzierea creşterii;
− HTA (retenţie hidrosalină);
− osteoporoză;
− diabet;
− cataractă;
− glaucom;
− ulcer;
− tulburări psihotice;
− sindrom Cushing.
IV. Alte mecanisme
Omalizumab
Anticorp monoclonal, anti IgE
Ind: astm bronșic alergic care nu răspunde la tratamentul clasic
Adm: s.c. doza este stabilită în funcţie de cantitatea iniţială de IgE
(UI/ml), determinată înainte de începerea tratamentului şi greutatea
corporală

Benralizumab
Anticorp monoclonal – se leagă de receptorii pentru IL5 de pe
suprafața eozinofilelor – determină sistemul imun să atace și să
distrugă eozinofilele.
Ind: astm bronșic cu eozinofile crescute
Adm: s.c.
IV. Alte mecanisme
Roflumilast
Antiinflamator, inhibitor al PDE4
Ind: BPOC sever
Adm: p.o.

Fenspirid
(Retras 2019 – prelungirea intervalului QT)
Mecanism mixt: bronhodilatator + antiinflamator
- antagonist H1
- antispastic musculotrop;
-↓ producerea factorilor proinflamatori
Fter: tuse şi expectoraţie din bronhopneumopatii