Ancuta Terezia Andruh

Medic rezident neonatologie,an 3

Factorii prenatali, perinatali posibil implicati in tulburarile din

spectrul autist la copii

Tulburarile din spectrul autist reprezinta un grup

eterogen de anomalii ale neurodezvoltarii caracterizate
printr-un comportament anormal, dificultati sociale, de
comunicare si de constructie a unor relatii interumane,
precum si de interese restranse si repetitive intr-o
anumita arie de activitate. Copiii prezinta, de asemenea,
dificultati de adaptare senzoriala, intarzieri de limbaj,
probleme de stima de sine si incredere.
In aceasta categorie larga sunt incluse autisul tipic,
sindromul Asperger si autismul atipic- care reprezinta o
tulburare pervaziva nespecifica de neurodezvoltare.
Tulburarile din spectrul autist au devenit o provocare
constanta si majora pentru clinicieni, pentru specialistii
psihiatri si pediatri, avand un impact puternic asupra
persoanelor afectate, dar mai ales asupra famililor lor.
Presiunea a devenit mai acuta, deoarece lipsesc multe
dintre informatiile stiintifice despre aceasta tulburare,
precum datele epidemiologice reale (afectiunea fiind
adeseori supradiagnosticata), etiologia ei si istoria sa
naturala.
Autismul este o tulburare de dezvoltare de origine
neurobiologica si reprezinta cea mai severa tulburare
neuropsihiatrica a copilariei.
Aceste tulburari prezinta o larga varietate de manifestari
clinice, considerare a fi rezultatul unor disfunctionalitati
de dezvoltare multifactoriale ale sistemului nervos
central sau de origini cel mai probabil poligenice.
Provocarea majora in cercetarea etiologiei autismului
este interactiunea complexa dintre mai multi factori (de
mediu, genetici, sociali) si efectul lor insuficient inteles
asupra functionarii si dezvoltarii creierului unui copil
autist. Se considera ca factorii de mediu pot interactiona
cu factori genetici pentru a creste riscul de dezvoltare a
tulburarilor din spectrul autist. Cauzele specifice sunt
inca neclare.
Spectrul simptomelor, complexitatea extrema a
dezvoltarii acestei afectiuni si a altor probleme asociate
cu tulburarile din spectrul autist nu inseamna neaparat o
singura etiologie.
In prezent exista numeroase studii care trag un semnal
de alarma in ceea ce privesc factorii prenatali, perinatali
si postnatali care impreuna cu alti factori pot duce la
conturarea sindromului autist.
Factorii prenatali sunt reprezentati de evenimentele care
s-au petrecut pe perioada sarcinii precum diabetul
gestational care apare de obicei in al doilea si al treilea
trimestru de sarcina, tensiunea arteriala oscilanta, infectii
gestationale si suferinta fetala determinate de pierderea
de lichid amniotic, sangerari pe perioada sarcinii sau
restrictia de crestere intrauterina dar si de expunerea
mamei la substante toxice pe perioada sarcinii.
Astfel se considera ca fumatul in timpul sarcinii are
numeroase implicatii materno-fetale cunoscute, precum
greutatea mica la nastere sau placenta praevia, insa
foarte putin cunoscut si diseminat este faptul ca fumatul
este de asemenea un factor de risc pentru mai multe
tulburari de neurodezvoltare, deficit de atentie, tulburari
de comportament sau comportament antisocial.
O metaanaliza recenta, din 2015, care a analizat relatia
dintre fumatul activ al gravidei in timpul sarcinii si
autismul la copii in America de Nord, bazata pe 15 studii
de observatie, nu a sugerat o asociere semnificativa, insa
a emis o serie de ipoteze de asocieri plauzibile.
In primul rand, nicotina, din punct de vedere biochimic,
are cel mai probabil, efecte negative asupra dezvoltarii
cerebrale fetale, alaturi de celelalte mii de substante ale
fumului de tutun, prin efectele sale asupra receptorilor
nicotinici ai acetilcolinei. O alta ipoteza ar fi aceea ca
tabagismul matern determina niveluri crescute de
testosteron, care ar putea contribui la cresterea riscului
de tulburari din spectrul autist. Cu toate acestea, sunt
necesare studii suplimentare pentru a intari aceasta
constatare. Rezultatele acestui studiu au fost limitate
pentru alte populatii, cum ar fi gravidele africane sau
asiatice, intrucat atat factorii genetic, cat si cei de mediu
variaza foarte mult intre etnii diferite.
Canell a emis ipoteza ca hipovitaminoza D in timpul
sarcinii poate contribui la dezvoltarea autismului in
copilaria timpurie, insa, tinand cont de incidenta
deficitului de vitamin D este raportata ca fiind larg
raspandita in intreaga lume, exista totusi o dezbatere cu
privire la incidenta nu atat de crescuta a autismului in
randul copiilor. Nivelurile serice normale de vitamin D ar
trebui sa fie intre 20-30 ng/ml sau mai mari, iar cercetari
recente in randul copiilor cu autism au identificat niveluri
scazute de vitamina D. Nu este clar daca acei copii cu
tulburari din spectrul autist se nasc cu niveluri scazute de
vitamin D sau evolueaza treptat catre aceasta
hipovitaminoza in jurul varstei de 18 luni. In cazul in care
copii cu tulburari din spectrul autist se nasc cu niveluri
mai mici de vitamin D, atunci vitamin D poate fi factorul
genetic sau de mediu mult timp cautat ca factor etiologic
al acestei tulburari.
Mecanismul fiziopatologic probabil al autismului a fost
descris ca avand un debut in timpul vietii intrauterine
prin reducerea conexiunilor sinaptice deja formate, in
timpul dezvoltarii cerebrale. Reducerea numarului
acestor sinapse probabil are loc prin macroautofagie, pe
calea AMPK/mTOR (adenozin monofosfat
kinaza/mammalian target of the rapamycin), calea mTOR
fiind considerata a fi implicata in autism. Vitamina D
joaca un rol major in aceasta reactie biochimica, deci
hipovitaminoza D conduce implicit la accelerarea
reducerii sinapselor neurale, cu evolutie spre dezvoltarea
autismului.
Un alt mecanism descris ca fiind implicat in reducerea
numarului conexiunilor sinaptice din perioada
neurodezvoltarii are ca element comun microglia.
Dezvoltarea microgliei ca element in cadrul sinapsei
neurale este modulat de serotonina. Vitamina D
activeaza transcriptia sintezei serotoninei (actioneaza
asupra genei hidroxilazei triptofan 2- TPH20 in creier si
reprima transcriptia genei hidroxilaza triptofan 1 – TPH1
in tesuturi in afara barierei hemato-encefalice.
Serotonina este un important neurotransmitator al
creierului, astfel ca reducerea concentratiei sale
afecteaza neurodezvoltarea, iar la copii diagnosticati cu
autism a fost demonstrata tocmai existent acestui
mecanism- ‘’paradoxul serotoninei’’- care reprezinta
scaderea concentratiei acesteia la nivel cerebral, cu
cresterea la nivel tisular in afara barierei hemato-
encefalice. Descoperirile preliminare sustin ipoteza ca
vitamina D administrata in timpul sarcinii, la doze
adecvate, si suplimentarea la sugari si copiii mici ar
putea reduce incidenta autismului.
De asemenea deficitul de vitamina D3 e asociat cu
cresterea riscului de diabet dupa cum s-a observant in
numeroase studii observationale.
Hipovitaminoza D3 creste rezistenta la insulina ceea ce
determina inhibarea secretiei de insulinasi determina
cresterea afectarii autoimmune si inflamatorii a
pancreasului. De asemenia, hipovitaminoza D3 e asociata
si cu obezitatea si cu cresterea riscului de Sindrom
Metabolic.
Boala Metabolica (DZ, HTA, obezitate) a mamei pare sa
fie alt factor de risc in aparitia tulburarii de spectrum
autist. Conform unor studii femeile cu boala metabolica
au avut o prevalenta mai mare comparative cu cele din
esantionul de control.
Copiii femeilor cu diabet au avut Muller scales of early
learning (MSEL) scoruri mai scazute comparative cu copiii
mamelor fara diabet.
Boala metabolica are o corelatie ridicata in problemele
neurodezvoltatorii la copii.
Articolul facut de Wrakoviak et al raporteaza faptul ca
diabetul matern, obezitatea si alte conditii metabolicet
(HTA) au fost semnificativ associate cu riscul de
dezvoltare a autismului la copii.
Rezultatul studiului lui Hertz Picciatto au aratat ca boala
metabolica in sarcina creste riscul pentru autism si
pentru intarziere de dezvoltare neurologica comparative
cu copiii din mame fara aceasta conditie.
Pentru femeile care sunt obeze pe perioada sarcinii riscul
este de asemenea mai mare pt dezvolatrea autismului
comparative cu femeile cu indice de masa corporal in
limite fiziologice.
De asemeea si pentru femeile care au diabet.
Cand s-au examinat doar copiii cu autism acei a caror
mame aveau diabet au aratat o intarziere a limbajului
expresiv pe scorul MSEL comparative cu copiii ai caror
mame nu au avut diabet. De altfel, copiii din esantionul
control care nu aveau autism dar a caror mame aveau
boala metabolica au aratat rezultate mai scazute pe
toate scalele MSEL si VADS comparative cu copiii
proveniti din mame sanatoase.
Totusi nu s-a stabilit o asociere semnificativa statistic
intre diabet si autism. Nici intre hipertensiune si autism.
Alti autori vorbesc despre o asociere intre diabetul
gestational si cresterea fetala deficitara. De asemenea
poate duce la afectarea dezvoltarii motorii fine si
grosiere si la cresterea ratei de dificultati de invatare si
deficit de atentie. Aceste efecte sunt rezultatul cresterii
stresului oxidativ intrauterin si a modificarilor
epigenetice exprimate pe anumite gene.
Unele studii vorbesc despre diabetul gestational ca
despre un candidat evident in asocierea autismului in
timp ce alte studii au esuat in a demonstra aceasta
asociere.
In studiile efectuate prevalenta infectilor materne pe
perioada sarcinii e mai mare comparativ cu grupul
martor si reprezinta un factor de risc pentru cateva boli
neuropsihice printre care si autismul.
Factorii perinatali sunt reprezentati de desfasurarea
travaliului, prematuritatea, suprapurtarea sarcinii,
modalitatea nasterii (folosirea forcepsului, sectiunea
cezariana), suferinta fetala la nastere, greutatea foarte
mica la nastere sau macrosomia.
Dupa unele studii acesti factori au avut o asociere
semnificativa statistic cu autismul.
De fapt, complicatiile intalnite pe perioada travaliului
afecteaza dezvoltarea neuronala a fatului si poate
contribui ca factor de risc in ASD.
Se cunoaste faptul ca suferina fetala la nastere si asfixia
afecteaza in mod negativ dezvoltarea neuropsihica.
Deprivarea fetala de oxigen creste riscul pt ASD.
Cercetarile curente sugereaza faptul ca factorii
obstetricali au o frecventa mai mare la copii cu ASD.
De asemena exista studii recente care sublineaza
identificarea ASD la copii cu greutate foarte mica la
nastere.
Factorii postnatali reunesc totalitatea evenimentelor
care se petrec in primele sase saptamani de la nastere,
cum ar fi infectiile respiratorii, urinare, deficitul de auz,
anemia sau trombocitopenia.
Evenimentele postnatale pot sa creasca riscul pentru
ASD la unii copii. In unele studii s-a observat asocierea
dintre infectiile respiratorii si de tract urinar cu ASD.
Aceasta asociere este explicata de eliberarea citokinelor
ca raspuns imun al nou nascutului la aceste infectii,
citokine care pot afecta proliferarea si diferentierea
celulelor neuronale.
Intr-un studiu comparativ s-a observat faptul ca defienta
auditiva era des intalnita la copii cu autism. De asemenea
intr-un studiu format din 199 copii si adolescenti cu
autism s-a estimat ca prevalenta tulburarilor de auz este
de zece ori mai mare in cadru acestor copii decat in
populatia generala.
Un alt studiu cross sectional si comparativ efectuat a
evidentiat o prevalenta mai mare a factorilor prenatali,
perinatali si postnatali la copii cu autism in comparatie cu
grupul martor. De asemenea s-a remarcat o asociere
semnificativa intre factorii perinatali si postnatali si acest
sindrom.

Factorii perinatali au fost in mod predominant

reprezentati de suferinta acuta la nastere (26 % din
cazuri), travaliul indelungat si prematuritatea (18 % din
cazuri), in timp ce factorii postnatali au fost reprezentati
de infectiile respiratorii (24% din cazuri). Insa nu s-a
stabilit nicio corelatia intre severitatea autismului si
acesti factori.
Exista unele ipoteze care spun ca formele usoare de
autism arata o asociere slaba sau inexistenta a autismului
cu factorii de risc obstetricali.
Bibliografie
1. American Psychiatric Association Autism spectrum disorder [Fact Sheet]
American Psychiatric Association (2013)
2. M. Elsabbagh, G. Divan, Y.J. Koh, Y.S. Kim, S. Kauchali, C. Marcín, et al.Global prevalence of autism and
other pervasive developmental disorders
Autism Res, 5 (2012), pp. 160-179
3. W. Zahorodny, J. Shenouda, S. Howell, N.S. Rosato, B. Peng, U. MehtaIncreasing autism prevalence in
metropolitan New Jersey
Autism, 18 (2014), pp. 117-126
4. P.T. Gomes, L.H. Lima, M.K. Bueno, L.A. Araújo, N.M. SouzaAutism in Brazil: a systematic review of
family challenges and coping strategies
J Pediatr (Rio J), 91 (2015), pp. 111-121
5. H. Gardener, D. Spiegelman, S.L. BukaPerinatal and neonatal risk factors for autism: a comprehensive
meta-analysis
Pediatrics, 128 (2011), pp. 344-355
6. A. Tchaconas, A. AdesmanAutism spectrum disorders: a pediatric overview and update
Curr Opin Pediatr, 25 (2013), pp. 130-144
7. M.P. Mamidala, A. Polinedi, P.K. PTV, N. Rajesh, O.R. Vallamkonda, V. Udani, et al.Prenatal, perinatal
and neonatal risk factors of autism spectrum disorder: a comprehensive epidemiological assessment
from India
Res Dev Disabil, 34 (2013), pp. 3004-3013
8. W. Froehlich-Santino, A. Londono Tobon, S. Cleveland, A. Torres, J. Phillips, B. Cohen, et al.Prenatal
and perinatal risk factors in a twin study of autism spectrum disorders
J Psychiatr Res, 54 (2014), pp. 100-108
9. J. Hallmayer, S. Cleveland, A. Torres, J. Phillips, B. Cohen, T. Torigoe, et al.Genetic heritability and
shared environmental factors among twin pairs with autism
Arch Gen Psychiatry, 68 (2011), pp. 1095-1102
10. E. Schopler, R.J. Reichler, R.F. DeVellis, K. Daly Toward objective classification of childhood autism:
Childhood Autism Rating Scale (CARS)
J Autism Dev Disord, 10 (1980), pp. 91-103