CURS 1

Motto: celulele traiesc impreuna, dar mor separat!

GENETICA = stiinta ereditatii si variabilitatii

EREDITATEA = proprietatea unui individ de a transmite la urmasi

caracterele

VARIABILITATEA = ansamblul fenomenelor care determina diferentele

genetice dintre indivizii unei populatii, dar si intre populatii diferite.

GENOTIP = constitutia genetica a unui individ (totalitatea genelor unui

organism)

FENOTIP = totalitatea caracteristicilor morfologice, fiziologice, biochimice

si comportamentale ale unui individ. (asupra genotipului si fenotipului pot
actiona factorii de mediu).

HETEROGENITATEA GENETICA = fenomenul prin care genotipuri

diferite se pot manifesta fenotipic identic sau asemanator.
Exemple: Boala Alzheimer (mutatii in loci de pe cromozomii 1, 4, 19, 21),
Osteogeneza imperfecta sau boala oaselor de sticla (mutatii in loci de pe
cromozomii 7 si 17).
Adica gene plasate pe cromozomi diferiti pot produce aceeasi boala.

POLIGENIA = fenomenul prin care actiunea mai multor gene nealele

(situate in loci diferiti) cu efecte cumulative determina caractere normale sau
patologice. Exemple de caractere determinate poligenic: culoarea pielii, a
ochilor, a parului, etc.

PLEIOTROPIA = fenomenul prin care o singura gena dominanta sau o

pereche de gene recesive determina efecte fenotipice diverse in mai multe
sisteme de organe si functii.
Exemple: sinfromul Marfan: e determinat de pleiotropie, iar clinic afecteaza
sistemul oculat, cardiovascular, osos.

PENETRANTA = probabilitatea unei gene mutante de a se manifesta

fenotipic, indiferent de intensitate. Poate fi completa sau incompleta (adica
sa se manifeste din generatie in generatie sau sa sara peste cateva generatii).
EXPRESIVITATEA = reprezinta intensitatea sau severitatea de
manifestare fenotipica a unei gene mutante la bolnavii din aceeasi familie
sau din familii diferite. Adica o boala se poate manifesta cu toate semnele
specifice tabloului clinic sau nu.

GENA = un segment de ADN care contine codificata informatia genetica

necesara sintezei unui polipeptid sau unui tip de ARN.

CLASE DE BOLI GENETICE

I. Boli determinate de anomaliile cromozomiale.
a) Autozomale:
- Sindromul Down (Trisomia 21)
- Sindromul Patan (3 cromozomi la perechea 13)
- Sindromul Edwards (3 cromozomi la perechea 18)

b) Gonozomale:
- Sindromul Turner (specific feminin, au un singur cromozom X)
- Sindromul Klinefelter (specific barbatilor, au un cromozom X in plus)

II. Boli monogenice determinate de alterarea ADN-ului nuclear:

a) Autozomal dominante:
- Sindromul Marfan
- Neurofibromatoza
- Scleroza tuberoasa
- Boala Darier
- Boala Hailey-Hailey

b) Autozomal recesive:
- Albinism
- Fenilcetonuria
- Sindromul Kartagener(sindromul cililor imobili, caracterizat prin situs
inversus)
- Fibroza chistica
- Galactozemia
 c) X-linkate recesive (boli determinate de o gena recesiva plasata pe
cromozomul X)
- Distrofia musculara Duchenne
- Distrofia musculara Becker
- Hemofilia

d) X-linkate dominante (determinate de o gena dominanta plasata pe

cromozomul X)
- Sindromul Rett
- Hipofosfatemia (rahitism vitamino D rezistent)
- Incontinentia pigmenti

III. Boli poligenice multifactoriale:

- Diabetul zaharat
- Boala coronariana
- Hipertensiunea arteriala
- Maladia Alzheimer
- Maladia Parkinson.

IV. Boli determinate de alterarea ADN-ului mitocondrial

- Sindromul MELAS (Mitocondrial miopathy, encephalopathy, lactic
acidosis, stroke), adica (Miopatie, Encefalopatie, Acidoza Lactica,
Accident vascular).

Scurt istoric:
- parintii geneticii au fost Gregor Mendel si Thomas Hunt Morgan.
Gregor Mendel a fost calugar ceh, a descoperit notiunea de gena (factor
dominant).
Thomas Hunt Morgan a descoperit fenomenul de crossing-over, de
variabilitate.
Legile lui Mendel:
- legea puritatii gametilor (gametii primesc de la parinti un singur factor
ereditar)
- legea segregarii independente a gametilor

SUBSTRATUL MOLECULAR AL EREDITATII-ADN

1.DEMONSTRAREA ROLULUI GENETIC AL ADN-ului

 ADN-ul reprezinta substratul molecular al ereditatii si inca din 1900 existau
unele argumente care pledau pentru rolul genetic al ADN-ului:
*Unul din argumente este localizarea in nucleu si in cromozomi a ADN-ului
*II argument: Cantitatea constanta si caracteristica a ADN-ului pt fiecare
specie
*III argument : stabilitatea metabolica a moleculei de ADN

Demonstrarea rolului genetic al ADN-ului a fost prima data realizata in 1928

de catre biologul Griffith care a studiat tulpinile de pneumococ.
A constatat ca unele tulpini de pneumococ erau capsulate si fiind cultivate
pe mediul de laborator AGAR formau colonii netede de tip S-,,smooth’’ .
Altele erau necapsulate si cultivate pe mediul AGAR , formau colonii
rugoase fiind denumite colonii de tip R.
Griffith a injectat cu aceste 2 tipuri de tulpini 3 loturi de soareci si a
constatat urmatoarele :
-I lot de soareci a fost infectat cu tulpini de tip S si rezultatul a fost ca toate
animalele au murit de SEPTICEMIE-efect letal.
-Al II-lea lot a fost injectat cu pneumococi de tip R si s-a constatat ca
animalele au supravietuit
-A lII-lea lot a fost injectat cu un amestec de pneumococi de tip S inactivati
prin caldura si pneumococi de tip R
Rezultatul :letal

Concluzia la care a ajuns Griffith : tulpinile de tip S erau patogene-

produceau boala-, iar tulpinile de tip R –nepatogene.
De la animalele moarte din cel de-al III-lea lot s-au izolat pneumococi de tip
S vi.
Explicatia posibila a acestui fenomen este procesul de transformare a
tulpinilor de tip R vi in tulpinile S vi.
Singura substanta care putea sa determine transformarea a fost ADN-ul.

Experientele lui Griffith au fost reluate in 1941 – de Avery si colaboratorii

sai care au definitivat fenomenul de transformare bacteriana demonstrand ca
ADN-ul este cel care transforma pneumococii R vi – necapsulati si
nesporulati in pneumococi de tip S vi patogeni
Transformarea bacteriana este un proces permanent si erediar.
2.STRUCTURA PRIMARA A ADN-ULUI
ADN-ul datorita lungimii si greutatii sale foarte mari poate stoca o mare
cantitate de informatie , informatie care difera de la o specie la alta dar este
constanta la indivizii aceleiasi specii precum si in celulele diploide (2n) ale
unui individ.

Unitatea structurala a ADN-ului este dezoxiribonucleotidul alcatuit din 3

elemente principale unite intre ele prin legaturi covalente :
-o pnetoza- dezoxiriboza
-bazele azotate (purinice si pirimidinice)
-un grup fosfat
Complexul pentoza+ baza azotata s.n NUCLEOTID.
Nucleotidul + gruparea fosfat formeaza NUCLEOZIDUL-unitatea de baza a
structurii primare a ADN-ului
Polimerizarea nucleotidelor in AND se realizeaza prin legaturi covalente
3’-5’ fosfodiesterice rezultand o catena continua, liniara care reprezinta
structura primara a AND-ului

3.STRUCTURA SECUNDARA A ADN-ULUI

Cele 2 catene polinucleotidice ale ADN-ului se leaga complementar prin
punti de H realizate intre bazele complementare si anume:
-adenina se leaga cu timina prin 2 legaturi de H : A=T
-guanina cu citozina prin 3 legaturi de H
COMPLEMENTARITATEA :succesiunea nucleotidelor de pe o catena
corespuzatoare succesiunii celei de-a II a catene
Cele 2 catene ale macromoleculei de ADN sunt antiparalele datorita
directiilor opuse ale legaturilor 3’-5’
Cele 2 catene se infasoara una in jurul celeilalte formand dubla spirala a
ADN-ului orientata spre dreapta
DIAMETRUL macromoleculei este de 20 A* iar pasul eliccei=pasul unei
spirale este de 34A*.
Macromolecula de ADN prezinta 2 incizuri sau santuri si anume :
-incizura mare
-incizura mica
La nivelul incizurilor se atasaza proteine si anume :
-la incizura mica -histonele
-la incizura mare-proteinele reglatoare sau nonhistonice cu rol reglator
Pe langa legaturile de H in macromolecula de ADN avem si alte tipuri de
legaturi toate contribuind la mentinerea stabilitatii macromoleculei de ADN.

4.PROPRIETATILE ADN-ului
ADN-ul prezinta :
-proprietati fizice –tempetatura de topire
 -densitate
-dar si proprietati specifice cum sunt -denaturarea
-renaturarea
DENATURAREA are loc numai in anumite conditii si anume atunci cand
solutia de ADN este supusa unor temperaturi de peste 100 grade C sau in
prezenta unor anumite substante chimice si la un ph foarte mare cand se
constata ruperea legaturilor de H dintre catenele complementare ceea ce
duce la separarea lor obtinandu-se 2 monocatene de ADN.

RENATURAREA- daca temperatura de racire este brusca , cele 2

monocatene ale ADN-ului raman separate si pot fi folosite ca matrita pentru
realizarea unor hibrizi moleculari de tip ADN-ADN sau ADN-ARN.

Daca racirea este lenta atunci monocatenele de ADN se pot reasocia

formand dubla spirala de ADN.
Cele 2 proprietati :denaturarea si renaturarea sunt frecvent folosite in
tehnicile de genetica moleculara pt obtinerea de hibrizi.

5.MODELE SPATIALE ALE ADN

-modelul ADN B care este spiralat spre dreapta , este forma cea mai clasica.
-modelul ADN Z –spiralat spre stanga( a fost descoperit in 1970)

Pe langa aceste modele exista si modelele spatiale A si C mai putin

frecvente
Diferenta dintre modelele spatiale este forma spiralelor (in A si C este mai
turtita).

6. CLASE DE ADN
99,5%din AND-ul celular este cantonat la nivelul nucleului, iar in genomul
uman exista mai multe tipuri de ADN:
- ADN nerepetitiv
- ADN moderat repetitiv
- ADN inalt repetitiv

ADN NEREPETITIV reprezinta 60% din genom, este format din secvente
nucleotidice unice.
- In genom e prezent in regiunile cromozomiale active transcriptional,
mai putin condensate , numite regiuni bicromatice
- Doar 2% din ADN ul nerepetitiv formeaza regiuni codante ale genelor
care codifica proteine.
Aceste regiuni se numesc exoni, aceste regiuni ale genei sunt transcrise
in ARN . Restul ADN nerepetitiv este necodant

ADN MODERAT REPETITIV reprezinta 30% din genom.

Este format din secvente nucleotidice scurte : 300-1000 de perechi de baze;
secvente ce se repeta de cateva sute de ori si se gasesc dispersate in genom.
Sunt transcrise in ARN

ADN INALT REPETITIV reprezinta 10% din genom.

Este format din secvente foarte scurte de de pana la 200 de perechi de baze,
secvente ce se repeta de milioane de ori si care NU sunt transcrise in ARN.

In cadrul acestei clase de ADN exista unele secvente de ADN repetitiv

numite si ADN satelit, secvente ce formeaza blocuri de heterocromatina
constitutiva in zona centromerului, a telomerelor si a constrictiilor secundare
din structura unui cromozom.

Tot in cadrul acestei clase de ADN mai exista unele secvente foarte scurte ,
repetate in tandem (cap la cap) care se gasesc in toti cromozomii
(exceptie: cromozomii X, Y), secvente care ocupa niste situsuri/locuri
precise din cromozomi.
Acest tip de secventa formeaza minisatelitii.
7a. ORGANIZAREA ADN-ULUI IN CELULA
Aparatul genetic al unei celule este format din structuri la nivelul carora este
cantonat ADN-ul (nucleul si mitocondriile), dar si din structuri care
participa la functiile celulei(ribozomii si centriolii)

In timpul unui ciclu celular(ciclul celular dureaza 24 de ore, el este alcatuit

din *diviziune propriu zisa ce poate fi mitotica si meiotica dar si din
*perioada interfazica) , materialul nuclear se comporta diferit.

In nucleu fiecare molecula de ADN se asociaza cu proteine histonice si

nonhistonice formand un complex nucleo-proteic numic cromatina.
Cromatina, se prezinta sub 2 forme meorfo-functionale in timpul ciclului
celular si anume:
- Eucromatina
- Heterocromatina

a) Eucromatina este activa dpdv genetic

- E mai putin condensata
- Se coloreaza slab cu coloranti bazici
- Se replica precoce in faza S a ciclului celular
- Contine mai mult ADN nerepetitiv si proteine nonhistonice

b) Heterocromatina este inactiva dpdv genetic

- Este puternic condensata
- Se replica tardiv in faza S a ciclului celular
- Contine ADN repetitiv si histone
- Heterocromatina este constitutiva si facultativa(sau cromatina
sexulala)
7b. ORGANIZAREA ADN-ULUI IN CELULA
Unitatea structurala a fibrei de cromatina este nucleozomul.
Un nucleozom este format dintr-un complex proteic numit octamer histonic
sau miez proteic si dintr-un segment de ADN.
Octamerul histonic este format din 8 molecule de histone : cate 2 molecule
din cele 4 tipuri de histone: H2A, H2B, H3, H4.
In jurul lui este infasurat un segment de ADN format din 146 perechi de
baze, ADNcare face un tur si ¾ in jurul octamerului histonic

In microscopia electronica , nucleozomii apar ca niste margele , nucleozomii

se leaga intre ei printr-un segment scurt de ADN, numit si ADNlinker, fapt
ce confera fibrei nucleozomale aspectul unui sirag de margele.

- Nivelele de condensare a fibrei de cromatina : fibra nucleozomala cu

diametrul de 11 nm sufera condensari si spiralizari succesive care duc
la formarea fibrei solenoidale cu diametrul de circa 30nm., acesta
reprezinta al doilea nivel de condensare
- Fibra solenoidala prin condensari si spiralizari formeaza fibra pliata
sub forma de bucle laterale cu diametrul de 300nm, reprezinta al treile
nivel de condensare
- Fibra pliata prin supraspiralizari succesive duce la formarea fibrei cu
diametrul de 700nm, fibra ce corespunde unui cromozom
bicromatidic.
8. REPLICAREA ADN
REPLICAREA ADNului reprezinta un proces complex enzimatic ce se
desfasoara dupa modelul semiconservativ si care are loc in faza S a ciclului
celular.
Rezultatul replicarii este formarea a 2 molecule noi de ADN , fiecare
continand o catena veche si una nou sintetizata

ENZIMELE IMPLICATE IN REPLICARE:

1. ADN-POLIMERAZA : la om exista 5 tipuri de ADN polimeraza, dar
cea mai importranta este ADN polimeraza delta. Ea este enzima care
aditioneaza nucleotide noi citind catena matrita . Aceasta enzima nu
poate initia singura sinteza , ci ea are nevoie de o alta enzima.
2. ADN-HELICAZA este enzima care rupe legaturile de hidrogen
dintre bazele complementare , permitand separarea celor 2
monocatene , care vor servi fiecare ca matrita pentru sinteza unei
catene noi. Tot ele sunt implicate in formarea bifurcatiei replicative
3. ADN-TOPOIZOMERAZELE , ele realizeaza crestaturi
monocatenare de-a lungul macromoleculei de ADN, de asemenea ele
impiedica refacerea dublei spirale de ADN
4. PROTEINELE DE REPLICARE A , se ataseaza de macromolecula
de ADN la nivelul ruperii legaturilor de hidrogen dintre bazele
complementare, favorizand mentinerea bifurcatiei replicative
5. ADN-PRIMAZA , este enzima care sintetizeaza un fragment scurt de
ARN , fragment care ofera capatul 3’-OH liber necesar enzimei ADN-
polimeraza care de la acest capat va incepe sa aditioneze nucleotide
noi in directia 5’-3’. Fragmentul de ARN sintetizat se numeste
ARN amorsor sau primer.
6. ADN-RIBONUCLEAZA , este enzima care digera ARN-ul amorsor
7. ADN-LIGAZA , enzima care reface continuitatea catenei nou
sintetizata.
9. REPLICAREA ADN-MECANISM

I. INITIEREA REPLICARII-INCEPUTUL EI
Incepe din anumite puncte numite puncte de origine ale replicarii
sau ,,ORI’’ in ambele directii pana cand intrega molecula de ADN este
replicata.

Initierea cresterii sau sintezei catenelor noi de ADN este realizata de ADN
polimeraza, enzima care aditioneaza nucleotide numai in directia 5’- 3’
pornind de la un capat 3’-OH liber.

Cresterea catenelor este precedata de actiunea helicazelor care separa

temporar cele 2 catene realizand o structura in forma literei Y numita
bifurcatie replicativa sau furca de replicare.

Mentinerea despiralizata a celor 2 catene este mentinuta de ADN

topoizomeraze si proteinele de replicarea A-PRA.

II. CRESTEREA / ELONGAREA CATENELOR FIICE DE ADN

Se face in sensuri diferite la nivelul furcii de replicarea si anume:
 sinteza catenei fiice complementara catenei mama 3’-5’ se realizeaza
in sensul furcii de replicare si este o sinteza continua motiv pt care
aceasta catena s.n avansata sau directoare
 sinteza catenei fiice complementara catenei mama 5’-3’ se face in
sens invers furcii replicative , este discontinua motiv pt care s.n catena
intarziata
Aceasta catena intarziata este formata din secvente nucleotidice scurte
numite segmente OKAZAKI.

Pe masura ce furca de replicatie se mareste are loc sinteza catenelor fiice

dupa mecanismul replicarii

Secventele de ADN amorsor sunt indepartate de catre enzima ADN-

ribonucleaza iar in locul lor enzima ADN-polimeraza va sintetiza
 nucleotide complementare catenei mama realizandu-se astfel
continuitatea catenei fiice.

CROMOZOMII UMANI

Fiecare molecula de ADN este impachetata intr-un cromozom mitotic care

este de 10.000 ori mai scurt decat forma relaxata a cromatinei.

Cromatina in forma relaxata este intalnita in interfaza iar in forma

condensata in diviziune (cand formeaza cromozomi)

DEF. CROMOZOMII sunt structuri de natura nucleoproteica cu afinitate

crescuta pt colorantii bazici

ROLURI
- participa la transportul materialului genetic de la parinti la urmasi (prin
GAMETI) sau de la celula mama la celulele fiice (in timpul DIVIZIUNII
CELULARE)
- asigura amestecul materialului genetic in timpul diviziunii meiotice
realizand recombinarea genetica care sta la baza variabilitatii lumii vi.

MORFOLOGIE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi , sunt deci celule
haploide(2n).

Gametii contin doar 23 cromozomi , sunt deci celule haploide(n).

Refacerea garniturii diploide se realizeaza prin procesul de fecundare ,
zigotul-celula mama rezultata- avand 23 perechide cromozomi.
ELEMENTELE MORFOFUNCTIONALE ALE CROMOZOMILOR

Cromozomii prezinta 3 elemente esentiale si anume :

-2 cromatide
-centromerul
-telomerele

CROMATIDELE sunt subunitatile morfofunctionale ale cromozomului

identice si care contin fiecare o molecula de ADN.
La nivelul cromatidelor sunt plasate liniar genele

CENTROMERUL imparte cele 2 cromatide in 2 brate care pot fi egale sau

inegale si care conventional se noteaza cu
*p-bratul scurt
*q-bratul lung
De asemenea are rol si in segregarea egala a materialului genetic in celulele
fiice in timpul diviziunii .
La nivelul centromerului se gaseste AND satelit complexat cu proteinele
centromerice.

TELOMERELE sunt secvente nucleotidic inalt repetitive situate la capetele

terminale ale bratelor cromozomiale.
Asigura :
*stabilitatea si integritatea morfofunctionala a cromozomilor
*impiedica unirea cap la cap a cromozomilor omologi
ELEMENTELE MORFOFUNCTIONALE SPECIFICE UNOR
CROMOZOMI

-satelitii
-constrictiile secundare –h
-situsurile fragile

SATELITII sunt structuri de cromatina de forma sferica, de dimensiuni

mici specifice cromozomilor acrocentrici se atasaza de bratele scurte ale
cromozomilor acrocentrici printr-un filament scurt la nivelul caruia se gasesc
gene ce codifica ADN-ul ribozomal
Aceste filamente s.n pedunculi nucleari.

CONSTRICTIILE SECUNDARE, notate cu litera “”h”

- Sunt specifice doar cromozomilor acrocentrici din grupele D si G
- La nivelul lor se gaseste cromatina constitutiva
- Constrictiile secundare normale au o anumita dimensiune, in anumite
stari patologice ele se alungesc , devenind markeri genetici
- In cariotipul uman, ca o exceptie , constrictii secundare mai prezinta si
cromozomii din perechile: 1,9,16, fiind situate sub centromer, pe
bratul lung(q) al acestor cromozomi
- Constrictii secundare alungite (9qh+) pe bratul lung al cromozomului
9 se intalnesc frecvent la subiectii cu diferite grade de retard mental,
in cazurile cu schizofrenie, in autism, chiar si la unii subiecti care
prezinta modificari somatice multiple si severe.

SITUSURILE FRAGILE se prezinta sub forma unor lacune decolorate,

situate pe bratele anumitor cromozomi.
Acestea sunt intalnite in cariotipul persoanelor cu retard mental sever,in
tulburari neuropsihomotorii,iar situsul Fra-Xq27 e specific sindromului Fra-X
( se mai numeste si sindrom X-fragil).
CONSTRICTIILE SECUNDARE, notate cu litera “”h”
- Sunt specifice doar cromozomilor acrocentrici din grupele D si G
- La nivelul lor se gaseste cromatina constitutiva
- Constrictiile secundare normale au o anumita dimensiune, in anumite
stari patologice ele se alungesc , devenind markeri genetici
- In cariotipul uman, ca o exceptie , constrictii secundare mai prezinta si
cromozomii din perechile: 1,9,16, fiind situate sub centromer, pe
bratul lung(q) al acestor cromozomi
- Constrictii secundare alungite (9qh+) pe bratul lung al cromozomului
9 se intalnesc frecvent la subiectii cu diferite grade de retard mental,
in cazurile cu schizofrenie, in autism, chiar si la unii subiecti care
prezinta modificari somatice multiple si severe.

SITUSURILE FRAGILE se prezinta sub forma unor lacune decolorate,

situate pe bratele anumitor cromozomi.
Acestea sunt intalnite in cariotipul persoanelor cu retard mental sever, in
tulburari neuropsihomotorii, iar situsut Fra-Xq27 e specific sindromului Fra-
X ( se mai numeste si sindrom X-fragil).

CARIOTIPUL UMAN NORMAL

Cariotip= aranjarea sistematica a cromozomilor umani in functie de:

- Marime
- Tip morfologic
- Alte proprietati ale cromozomilor

Cei 46 de cromozomi umani sunt repartizati in 7 grupe morfologice notate

de la A-G. fiecare grupa morfologica are un numar caracteristic de perechi
de cromozomi( vezi lucrari practice)
 BANDAREA CROMOZOMIALA

Pentru identificarea corecta a cromozomilor si pentru depistarea aberatiilor

cromozomiale , cromozomii se bandeaza.
Tehnicile de bandare a cromozomilor sunt diferite si constau in tratamente
cu anumite substante chimice si anumiti coloranti.
Exista urmatoarele tipuri de bandare:
- Tehnica Q
- Tehnica G
- Tehnica C
- Tehnica R
- Tehnica T

( pentru mai multe detalii consultati lucrarile practice )

STRUCTURA GENEI
Definitie: gena este un ansamblu de secvente nucleotidice care contin
informatia genetica necesara sintezei unui polipeptid sau unui tip de
ARN.
Gena mai poarta numele si de “ unitate de transcriptie”.
Clasificarea genelor: in functie de produsul codificat si de ARN-polimeraza
implicata in transcriptie , genele se impart in 3 clase:
1. Genele ribozomale sau de clasa I. sunt genela care codifica
precursorul de 45S al moleculei de ARN ribozomal cu constantele de
sedimentare 5,8S ; 18S ; 28S. aceste gene sunt transcrise de ARN-
polimeraza I.
2. Genele care codifica proteine sau genele de clasa II, sunt transcrise de
ARN-polimeraza II
3. Genele care codifica ARN-transportor , sunt transcrise de
ARN-polimeraza III.

STRUCTURA GENEI CARE CODIFICA PROTEINE

Genele care codifica proteine contin mesajul codificat necesar incorporarii
aminoacizilor intr-o proteina. Gena ce codifica proteine e formata din 3
regiuni:
- Regiunea centrala
- Regiunea laterala 5’
- Regiunea laterala 3’

1. Regiunea centrala a genei(cadrul de lectura al genei)

- Este transcrisa integral in ARN –mesager precursor de catre ARN

polimeraza II
- Incepe cu o secventa de nucleotide numita situsul de initiere a
transcriptiei notata SIT
- Dupa aceasta secventa , urmeaza o regiune de cateva nucleotide
numita regiune 5’UTR, regiune necodanta/necodificatoare ,
transcrisa, dar netranslatata
- La nivelul regiunii 5’UTR exista codonul de initiere ATG
- Dupa regiunea 5’UTR, in partea centrala a genei exista o alternanta de
secvente nucleotidice numite exoni si introni.
- EXONII= secvente codificatoare/codante/functionale ale genei care
se transcriu integral in ARN-ul mesager precursor si se ragasesc si in
ARN-ul mesager matur . Numarul exonilor variaza de la o specie la
alta si de la o gena la alta.
- INTRONII= secvente necodificatoare/necodante ale genei care se
transcriu in ARN-ul mesager precursor , dar sunt decupate si eliminate
precis din ARN-ul mesager matur. Numarul intronilor este mai mare
decat numarul exonilor. Fiecare intron este delimitat de o pereche de
dinucleotide: spre capatul 5’ de perechea GT , iar spre capatul 3’ de
perechea AG. Aceste perechi de nucleotide joaca rol important in
decuparea precisa a intronilor.
- Dupa ultimul exon , din partea centrala a genei urmeaza o secventa
3’UTR, secventa transcrisa, dar netranslatata. In aceasta regiune se
gasesc codonii STOP: TAG, TGA, TAA
- Spre capatul 3’ al secventei 3’UTR se gaseste situsul de terminare al
transcriptiei.

2. Regiunile laterale ale genei- flancheaza partea centrala

a. Regiunea laterala 5’ a genei
- Este situata in a monte de situsul de initiere (SIT)
- Aceasta regiune se mai numeste si promotorul genei, promotor
format la eucariote din 3 elemente:
a. Miezul promotorului- reprezinta partea esentiala in procesul de
transcriptie pentru ca acesta contine secvente nucleotidice cu rol in
pozitionarea si fixarea enzimei ARN-polimeraza , dar si a unor
factori de transcriptie. Elementele miezului promotorului +
ARNpolimeraza+ factorii de transcriptie = complexul
transcriptional de baza.
Secventele nucleotidice = componente ale miezului promotorului
sunt:
- Boxa sau secventa TATA , situata la 25 de nucleotide in a monte de
SIT, cu rol in fixarea ARN polimerazei
- Elementul/secventa BRE
- Elementul/secventa DPE
b. Regiunea proximala a promotorului, are si ea elemente
implicate in transcriptie:
- Boxa CAAT
- Boxa GC
c. Regiunea distala a promotorului: e formata din 2 categorii de
secvente:
- Umele care intensifica rata transcriptiei, numite ACTIVATORI
 - Unele care scad rata transcriptiei, numite INHIBITORI

b. Regiunea laterala 3’ a genei

- Are la nivelul sau o regiune netranscrisa si imprecis delimitata.

LEGILE MENDELIENE

Orice caracter normal sau patologic este controlat de o pereche de

gene.
Genele pot fi: dominante si recesive.
Gena dominanta e cea care se manifesta in fenotip in stare de homozigotie
si heterozigotie si se noteaza cu majuscula.
AA- homozigotie
Aa – heterozigotie.
Gena recesiva e cea care se manifesta in fenotip numai in stare de
homozigotie si se noteaza cu litera mica. (aa).
Transmiterea caracterelor de la parinti la descendenti prin gameti a fost
demonstrata pentru prima data de catre Mendel, care afirma ca orice caracter
e controlat de o pereche de factori ereditari, notiune ce corespunde astazi
notiunii de gena.
Mendel, in elaborarea legilor sale a efectuat numeroase experimente cu
diverse soiuri de plante care se deosebeau intre ele fie printr-un singur
caracter, fie prin doua sau mai multe.
In urma experimentelor efectuate, el a formulat cele 2 legi:
1. Legea puritatii gametilor (legea segregarii factorilor ereditari) sau
prima lege mendeliana.
2. Legea liberei combinari a factorilor ereditari (Legea segregarii
independente a perechilor de caractere).

1. LEGEA PURITATII GAMETILOR

- a fost elaborata in urma experimentelor de monohibridizare adica
incrucisarea intre 2 plante ce se deosebeau printr-un singur caracter.
- Rezultatul monohibridizarii i-a permis lui Mendel sa constate ca
caracterele parentale se transmit urmasilor prin gameti.
In populatia umana, aprox 70% din oameni au capacitatea de a percepe
gustul amar al substantelor feniltiouree si feniltiocarbamida (PTC), aceste
persoane fiind numite “gustatori”, caracter dominant determinat de o
pereche de gene dominante GG.

gg
GGGG
P: X (parinti)

G: G G g g (gameti)

F1: Gg X Gg

F 2: GG 1

3 (gustator)

Gg. Gg 2

gg 1 1 (negustator)

Casatoria dintre o persoana gustatoare homozigota (GG) cu o persoana

negustatoare, in generatia F1 (filiala 1) toti descendentii vor fi heterozigoti
(Gg) dar gustatori, caracterul de gustator fiind determinat de gena
dominanta.
Casatoria a 2 indivizi gustatori, dar heterozigoti (Gg) va avea ca rezultat
descendenti gustatori in stare homozigota, in stare heterozigota si
negustatori.
Rezultatul primei si celei de-a 2-a generatii se datoreaza faptului ca factorii
ereditari ai parintilor se separa la nivelul gametilor, fiecare gamet primind
doar unul din cei 2 factori ereditari ai parintelui, deci gametii sunt puri dpdv
genetic.
Raportul de segregare fenotipic in generatia a 2-a este de 3 gustatori la 1
negustator (3:1), iar raportul genotipic este de 1:2:1.

2. LEGEA LIBEREI COMBINARI A FACTORILOR EREDITARI

- a fost elaborata in urma experimentelor de dihibridizare.
In populatia umana exista persoane care se nasc cu o suvita de par alb in
regiunea frontala. Aceasta se numeste mesa alba frontala si este caracter
dominant determinat de perechea de gene MM.
Persoanele care nu prezinta mesa alba frontala sunt recesive pentru acest
caracter (mm).

Grupa sangvina A este controlata de gena dominanta A.

Fenotipului de grupa sangvina A ii corespund 2 genotipuri:
- genotipul homozigot dominant AA
- genotipul heterozigot A0

P: (femeie) MMAA X (barbat) mm00

G: MA m0

F1: MmA0 X MmA0

In urma casatoriei dintre o persoana cu mesa alba frontala si grupa sangvina

A (in stare homozigota) cu o persoana fara mesa si grupa sangvina 0, in
prima generatie apar descendenti heterozigoti pentru cele 2 caractere, dar
fenotipic cu mesa si grupa sangvina A.
In urma casatoriei dintre 2 indivizi heterozigoti pentru cele 2 caractere (mesa
si grupa A), in generatia a-II-a vor aparea 16 tipuri de combinatii
constatandu-se ca, pe langa combinatiile identice ai celor 2 parinti, mai apar
combinatii noi datorate liberei segregari a factorilor ereditari.
Raportul de segregare fenotipica in generatia a II-a este de 9:3:3:1.
Rezultatele obtinute conform celei de-a II-a legi mendeliene se datoreaza
segregarii independente a perechilor de caractere si liberei combinari a
factorilor ereditari parentali.

Femeie
MA M0 mA m0
Barbat

MA MMAA MMA0 MmAA MmA0

M0 MMA0 MM00 MmA0 Mm00

mA MmAA MmA0 mmAA mmA0

m0 MmA0 Mm00 mmA0 mm00

TRANSMITEREA CARACTERELOR
MONOGENICE

Caracterele monogenice sunt determinate de o pereche de gene dominante

sau recesive plasate pe autozomi.
 TRANSMITEREA AUTOZOMAL DOMINANTA

In cazul acesteia gena dominanta se poate manifesta fenotipic in stare

homozigota si heterozigota.
Indivizii afectati sau bolnavi pot avea genotipul homozigot dominant- DD
sau heterozigot dominant -Dd.
Indivizii sanatosi au genotipul homozigot recesiv –dd.

MECANISMUL TRANSMITERII AUTOZOMAL DOMINANTA

1.Casatoria dintre un parinte afectat heterozigot si unul sanatos va avea ca
rezultat descendenti afectati in stare heterozigota si descendenti sanatosi
raportul fiind de 1 :1

2.Din casatoria a 2 parinti afectati in stare heterozigota pot rezulta copii

bolnavi si copii sanatosi raportul fiind de 3 afectati la unul sanatos

3.Daca unul din parinti este afectat homozigot iar celalat sanatos toti copii
vor fi afectati.

CARACTERISTICILE TRANSMITERII AUTOZOMAL DOMINANTA

1.Indivizii afectati pot fi homozigoti sau heterozigoti pt gena dominanta

2.Daca unul din parinti este afectat 50% din descendenti vor fi afectati (vor
mosteni boala)
3.Din 2 parinti afectati in stare heterozigota se pot naste si copii sanatosi.

4.Bolile cu transmitere auztozomal dominanta se manifesta in toate

generatiile (transmiterea autozomal dominanta este continua in succesiunea
generatiilor)

5.Transmiterea tata-fiu este posibila.

EXEMPLE DE BOLI CU TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA

1.Sindromul Marfan

2.Hipercolesterolemia familiala

3.Neurofibromatoza tip I

4.Polidactilia(prezenta mai multor degete)

5.Sindactilia (fuziunea degetelor)

6.Clinodactilia,etc

TRANSMITEREA AUTOZOMAL RECESIVA(AR)

In acest caz boala este determinata de o gena recesiva plasata pe autozom

Subiectii afectati sunt homozigoti: dd-afectati.
Indivizii heterozigoti Dd sunt purtatori sau aparent sanatosi.
Indivizii sanatosi sunt cei homozigoti dominanti –DD.
MECANISMUL TRANSMITERII AUTOZOMAL RECESIVE

1.Daca unul din parinti este purtator iar celalat este bolnav in descendenta se
vor naste copii purtatori si copii bolnavi raportul fiind 1 : 1 (50 :50).

2.Daca unul din parinti este afectat iar celalat sanatos in descendenta toti
copii vor fi heterozigoti

3.Din casatoria a 2 subiecti heterozigoti in descendenta vor aparea 25%

sanatosi, 50% purtatori si 25% afectati.

4.Din 2 parinti sanatosi se nasc numai copii sanatosi

CARACTERISTICILE TRANSMITERII AUTOZOMAL RECESIVA

1.Din 2 parinti bolnavi se nasc numai copii bolnavi

2.Din 2 parinti purtatori ai unei gene recesive se pot naste si copii sanatosi.

3.Transmiterea autozomal recesiva este discontinua in succesiunea

generatiilor.
 4.Transmiterea tata-fiu este posibila

5.Consangvinitatea mareste riscul de aparitie al unei boli autozomal

recesiva

EXEMPLE DE BOLI CU TRANSMITERE AUTOZOMAL RECESIVA

1.Albinismul
2.Siclemia- drepanocitoza
3.Fibroza chistica
4.Acatalazia
5.Afibrinogenenia
6.Fenilcetonuria
7.Galactozemia,etc

TRANSMITEREA X-LINKATA RECESIVA

Bolile sunt determinate de o gena recesiva plasata pe cromozomul X.
MECANISMUL
- In cazul acestei transmiteri, femeile sunt afectate in stare homozigota (gena
recesiva se afla pe ambii cromozomi X )
- XhXh= femeie afectata
- XhXH = femeie purtatoare, in stare heterozigota(pe un cromozom X au gena ce
determina boala, iar pe celalalt cromozom X au gena normala )
- Barbatii sunt afectati in stare hemizigota
- XhY= barbat afectat hemizigot
- Barbatii sanatosi si femeile sanatoase nu au gena mutanta

1. Din casatoria unui barbat afectat cu o femeie purtatoare se pot naste :

- Fete purtatoare
- Fete bolnave
- Baieti sanatosi
- Baieti bolnavi

2. Din casatoria uni barbat sanatos cu o femeie bolnava se pot naste :

- Fete purtatoare
- Baieti bolnavi

3. Din casatoria unui barbat bolnav cu o femeie sanatoasa se pot naste:

- Fete purtatoare
- Baieti sanatosi

CARACTERISTICI:
1. Mama purtatoare a genei mutante va transmite boala la jumatate din
baieti
2. Mama bolnava va transmite boala la toti baietii
3. Tatal bolnav transmite boala fiicelor
4. Transmiterea tata-fiu NU este posibila

a. EXEMPLE DE BOLI CU TRANSMITERE X-LINKATA RECESIVA

1. Hemofilia
2. Distrofia musculara Duchenne
3. Rahitismul vitamino-D-rezistent

TRANSMITEREA X-LINKATA DOMINANTA

Bolile sunt determinate de o gena dominanta plasata pe cromozomul X.
Femeile pot fi afectate atat in stare homozigota cat si in stare heterozigota, iar
barbatii in stare hemizigota.
MECANISM
XRXR = femeie afectata in stare homozigota
XRXr= femeie afectata in stare heterozigota
XRY= barbat afectat in stare hemizogota

1. Daca tatal este sanatos iar mama este bolnava , in descendenta se nasc
- Fete sanatoase
- Fete bolnave
- Baieti bolnavi
- Baieti sanatosi

2.Daca tatal este afectat, iar mama este sanatoasa, in descendenta apar :
- Fete bolnave in stare heterozigota
- Baieti sanatos

3.Daca tatal este sanatos, iar mama bolnava in stare homozigota, toti copiii vor
fi bolnavi.

4.Daca tatal este bolnav , iar mama este bolnava heterozigota, in descendenta se
nasc:
- Fete bolnave
- Baieti bolnavi
- Baieti sanatosi

CARACTERISTICI:
1.Mama bolnava heterozigota poate transmite boala la jumatate din baieti
2.Mama bolnava homozigota si tatal sanatos transmit boala la toti copiii,
indiferent de sex
3.Tatal bolnav transmite boala fiicelor
4.Transmiterea tata-fiu NU este posibila

EXEMPLE DE BOLI
- Incontinentia pigmenti
- Sindromul Rett

Mecanismele moleculare ale expresiei genice

 Expresia genica (sinteza proteica) se realizeaza pe baza unui flux
informational unidirectional si universal care corespunde dogmei centrale a
geneticii.

ADN ARN proteine (Dogma centrala a geneticii)

Expresia genica se realizeaza prin 2 procese: transcriptia si translatia.

TRANSCRIPTIA
Transcriptia este procesul prin care informatia genetica din molecula de
ADN este transcrisa (copiata) intr-o molecula de ARN mesager. (ARNm).
- se desfasoara in nucleu, rezultatul fiind sinteza de ARN ce va migra
din nucleu in citoplasma.
Procesul de transmitere se desfasoara in 3 etape, cu participarea mai multor
factori:
1. Initierea transcriptiei.
- incepe prin desfacerea locala a celor 2 catene de ADN, care permite
separarea monocatenei ce va fi transcrisa.
Pentru realizarea sintezei ARN-ului mesager sunt necesare:
- o catena de ADN care serveste ca model (matrita)
- ARN polimeraza II
- factori de transcriptie
- ribonucleotide activate.
In procesul de trascriptie numai una din cele 2 catene de ADN( si anume
catena 3’ – 5’) serveste ca matrita pentru sinteza unei catene complementara,
antiparalela (5’-3’) de ARN mesager.
Transcriptia nu poate incepe fara participarea enzimei ARN-
polimeraza II, enzima care se fixeaza la nivelul promotorului din
componenta genei ce va fi transcrisa.
Fixarea ARN-polimeraza II la locul de unde incepe transcriptia, si
anume la nivelul situsului de initiere (SIT) este posibila cu ajutorul factorilor
de transcriptie de clasa II (FTII), factori care ghideaza enzima ARN-
polimeraza II.
Transcrierea catenei matrita de ADN este realizata de mai multe
molecule de enzima ARN-polimeraza II, molecule care transcriu mai multe
gene avand ca rezultat formarea mai multor molecule de ARNm precursor.

2. Transcriptia propriu-zisa (Elongarea)

- este etapa care incepe dupa ce catenele de ADN sunt separate de
factorii de transcriptie II care joaca rolul de helicaza.
- Dupa ce incepe transcriptia intervin topoizomerazele care impiedica
refacerea dublului helix.
- Elongarea consta in aditionarea ribonucleotidelor in directia 5’-3’ de
catre ARN-polimeraza II.

3. Terminarea
- are loc in momentul in care enzima ARN-polimeraza II ajunge spre
capatul 3’ al catenei transcrisa unde se gaseste situsul de terminare al
transcriptiei.
- Molecula de ARNm rezultata in urma transcriptiei poarta numele de
ARN mesager precursor(sau transcript primar)si este format atat din
exoni cat si din introni.

MATURAREA ARNm PRECURSOR

Are drept scop:
- marirea stabilitatii ARNm matur
- faciliteaza transportul ARNm din nucleu in citoplasma
- favorizeaza atasarea acestuia la subunitatea ribozomala 40S in vederea
realizarii translatiei
Maturarea ARNm precursor presupune parcurgerea a 2 etape:
I. Modificarea extremitatilor ARN-ului mesager, constau in:
- adaugarea la capatul 5’ al ARN-ului mesager precursor a unei
molecule de 7-metil-guanozina, rezultatul fiind formarea la acest
capat a unei structuri numita boneta (cap, coif).
- Modificarea are loc la capatul 3’ al ARN-ului mesager precursor si
consta in adaugarea a aprox 200 de nucleotide, realizandu-se aici o
structura numita coada poliadenilica.

II. Procesarea ARNm precursor (matisare/maturare/splicing)

- consta in decuparea precisa a intronilor si eliminarea lor, urmata de
unirea cap la cap a exonilor, ceea ce duce la formarea moleculei de
ARN mesager matur.
- Orice eroare in decuparea intronilor atrage dupa sine alterarea
proteinei sintetizata.
- Decuparea intronilor se face la nivelul celor 2 perechi de dinucleotide
care marcheaza intronii.

TRANSLATIA
- Are loc in citoplasma si consta in decodificarea (traducerea)
informatiei genetice din succesiunea codonilor din ARN-ul mesager in
succesiunea aminoacizilor din lantul polipeptidic.
- Desfasurarea translatiei presupune participarea codului genetic si a
aparatului translational.
CODUL GENETIC – reprezinta corespondenta dintre codon si
aminoacidul dintr-un lant polipeptidic.
E alcatuit din codoni (secvente de 3 nucleotide sau triplete).
Proprietatile codului genetic:
- e universal: in intreaga lume vie informatia genetica e codificata
- contine 1 codon initiator (AUG) si 3 codoni STOP (UAA, UAG,
UGA).
- Este nesuprapus – adica codonii adiacenti nu contin un nucleotid
comun
- Este lipsit de punctuatie – intre codonii adiacenti nu exista spatii
ocupate de un nucleotid (nu exista virgule)
- Este degenerat - mai multi codoni codifica un aminoacid, exceptie
facand triptofanul si metionina care sunt codificati de cate un singur
codon.
- Este lipsit de ambiguitate – un codon codifica intotdeauna un anumit
aminoacid (intotdeauna acelasi).

APARATUL TRANSLATIONAL e format din:

- ribozomi
- ARN de transport (ARNt)
Ribozomii:
- sunt organite citoplasmatice caracteristice procariotelor si eucariotelor
care se gasesc liberi in citoplasma sau sunt atasati membranei
reticulului endoplasmic.
- Sunt formati din 2 subunitati numite subunitatea mica si subunitatea
mare si care difera intre ele prin compozitia in proteine si ARN-ul
ribozomal, dar si prin constanta de sedimentare.
- Subunitatile ribozomale se gasesc libere in citoplasma, iar in
momentul inceperii translatiei, ele se asociaza formand ribozomul
functional – sediul sintezei proteice.
La nivelul subunitatilor ribozomale se gasesc 3 situsuri:
- subunitatea ribozomala mica, cu constanta de sedimentare 40S –
contine la nivelul sau un situs care reprezinta locul de atasare la
nivelul moleculei de ARNm.
 - Subunitatea ribozomala mare, cu constanta de sedimentare 60S
contine la nivelul sau 2 situsuri: situsul P (peptidil) si situsul A
(aminoacil), situsuri cu rol in legarea ARNt corespunzator
aminoacidului ce urmeaza a fi transportat.

ARN de transport (ARNt)

- are o structura monocatenara care imbraca o forma caracteristica de
frunza de trifoi (trefla)
- e format din: 4 brate si 3 bucle.
La nivelul primului brat, spre capatul 3’ al acestuia se gaseste o secventa
nucleotidica de tipul ACC cu rol in legarea aminoacizilor.
In continuarea primului brat se gaseste cel de-al 2-lea brat, la nivelul
caruia se gaseste prima bucla. Aceasta are rol in fixarea ARNt pe
ribozomi.
Urmeaza un brat scurt – numit ciot – al carui rol nu se cunoaste, dupa
care urmeaza cel de-al 3-lea brat la nivelul caruia se gaseste a 2-a bucla.
Aceasta contine anticodonul corespunzator codonului din ARNm.
Urmeaza cel de-a 4-lea brat, la nivelul caruia se gaseste cea de-a 3-a
bucla cu rol in legarea enzimei aminoacil-sintetaza.

Etapele translatiei
Translatia se desfasoara in citoplasma, si are 3 etape:
1. Initierea translatiei presupune urmatoarele :
- Legarea ARN transportor-initiator de aminoacidul corespunzator
si anume metionina , care coresspunde codonului de initiere AUG
- Dupa formarea complexului ARNtransportor-metionina care se
plaseaza in situsul P al subunitatii ribozomale mari 60S, urmeaza
atasarea subunitatii ribozomale mici 40S la ARN-ul mesager in
situsul specific de pe acesta
- Complexul ARNtransportor-ARNmesager-40S, dupa formarea
acestui complex urmeaza atasarea la acesta(la complex) a
subunitatii ribozomale mari 60S avand ca rezultat formarea
ribozomului functional care va incepe translatia
2. Elongarea sau translatia propriu zisa
- Este etapa in care se formeaza legaturi peptidice intre aminoacizii
corespunzatori codonilor din ARNul mesager
 - Inceputul elongarii e marcat de plasarea ARNtransportor-
metionina in situsul P , dupa care urmeaza atasarea in situsul A al
celui de-al doilea aminoacid, legat de ARN transportor
corespunzator
- Intre cei 2 aminoacizi , aflati in cele 2 situsuri se formeaza legatura
peptidica rezultand un dipeptid. Formarea legaturii este favorizata
de enzima peptidil transferaza
- dipeptidul format este translocat in situsul A , situsul P devenind
liber prin eliberarea ARN transportor 1
- in etapa urmatoare ARN 2 legat de dipeptidul format anterior va
fi translocat din situsul A in situsul P, sub actiunea factorilor de
elongare 2 si a enzimei translocaza
- in urma translocarii , situsul A devine liber , permitand unui al 3-
lea ARN transportor legat de un al 3-lea aminoacid sa ocupe acest
situs
- elongarea este procesul ciclic care are loc atata timp cat toti
codonii din ARN mesager sunt cititi de ribozomul functional.

3. Terminarea translatiei
- Are loc in momentul in care ribozomul functional ajunge in dreptul
unui codon STOP: UAA, UGA, UAG
- In momentul in care s-a terminat translatia , ribozomul functional
disociaza disociaza in cele 2 subunitati: mica si mare, subunitati
care raman libere in citoplasma pana in momentul inceperii unei
noi sinteza proteice
 Variabilitatea genetica
- Se realizeaza prin 3 procese:
a. Mutatiile
b. Recombinarile
c. Migratiile

MUTATIILE
- Reprezinta orice schimbari in secventa sau aranjarea nucleotidelor
din ADN
- Clasificarea mutatiilor se face dupa mai multe criterii:
1. Dupa cantitatea de material genetic afectata:
a. Mutatii genice, ce afecteaza structura unei gene
b. Mutatii cromozomiale, ce afecteaza structura cromozomului
c. Mutatii genomice , afecteaza cantitatea de material genetic
al unei celule
2. Dupa locul de producere
a. Mutatii germinale, afecteaza gametii
b. Mutatii somatice, afecteaza celulele somatice
3. Dupa modul de producere
a. Mutatii spontane
b. Mutatii induse, induse de factori externi
 MUTATIILE GENICE
A. SUBSTITUTII
B. DELETII
C. INSERTII

A. Substitutiile
- Consta in inlocuirea unei baze / perechi de baze in ADNul
bicatenar cu o alta baza .
- Este cel mai frecvent tip de mutatie intalnit la om
- Substitutiile sunt de 2 feluri:
1. Tranzitiile : in care o baza purinica sau pirimidinica este
inlocuita cu o baza de acelasi tip( adenina cu timina si guanina
cu citozina)
2. Transversiile : constau in inlocuirea unei baze de un anumit tip
cu o baza de tip diferit: o baza purinica inlocuieste o baza
pirimidinica si invers
- Desi transversiile ar trebui sa fie mai numeroase decat tranzatiile ,
in realitate tranzitiile sunt mai numeroase, din 2 motive:
a) In procesul de replicare ARN polimeraza mai frecvent
incorporeaza gresit o baza de acelasi tip
b) Datorita mecanismelor de reparare care recunosc si separa mai
usor o transversie decat o tranzitie
Efectele substitutiei asupra informatiei genetice
 La nivelul exonilor poate produce:
1. Un codon sens sinonim fara efect fenotipic si se produce o mutatie
silentioasa.
TGT – TGC
Cys – Cys

2. Poate produce un alt codon sens ce codifica un aminoacid diferit si se

produce o mutatie cu sens gresit.
TGT – TGG
Cys – Trp

Mutatiile cu sens gresit sunt de 2 tipuri:

- mutatii semiconservative cand un aminoacid este inlocuit cu altul cu
structura si functii asemanatoare (lizina cu arginina)
- mutatii neconservative cand un aminoacid este inlocuit cu un alt
aminoacid diferit ca structura si functie. Acest tip de mutatii sunt o
cauza frecventa de boli genetice cu efect fenotipic sever.

3. Poate produce un codon nonsens prematur. In acest caz ARNm va fi

mai scurt, instabil, producandu-se o proteina trunchiata (nu mai are
toti aminoacizii) si care va determina efecte fenotipice patologice.
TGT – TGA (UGA)
Cys – Stop.

Toate aceste substitutii se produc intr-un codon sens.

Substitutia se poate produce si la nivelul unui codon nonsens,
determinand aparitia fie a unui alt codon nonsens (fara efect fenotipic)
 sau un codon sens producandu-se un ARNm anormal de lung, adeseori
instabil.

Exemplu: O boala cauzata de substitutia la nivelul codonului 6, in lantul

pentru β-globulina este SICLEMIA (anemia drepanocitara) – hematiile in
conditii de presiune scazuta a O2 sa conduca la agregarea hematiilor in
forma de secera.
Substitutia la nivel exonic produce instabilitate a ARNm, afecteaza
transportul in citoplasma, interactiunile cu liganzii, plicaturarea
proteinelor.

 Substitutia la nivel intronic poate afecta situsurile donor si acceptor

(situsurile de decupare) producand fie lipsa unor exoni, fie aparitia
unor introni in ARNm.
 Substitutia la nivelul regiunilor de reglare afecteaza rata transcriptiei,
intensificand-o sau diminuand-o.

B. Deletia
- consta in pierderea uneia sau mai multor perechi de baze din ADN.
Daca fragmentul care se pierde este un multiplu de 3 nucleotide, in
proteina se vor regasi mai putini aminoacizi.
Daca fragmentul care se pierde nu este un multiplu de 3 nucleotide se
produce o decalare (defazare) a cadrului de citire si in proteina vor fi
incorporati aminoacizi diferiti de la locul mutatiei.
Frecvent, deletia are loc la nivelul unor regiuni scurte repetitive fiind
produsa de glisarea inainte a ADN-polimerazei.

C. Insertia
- consta in aditia uneia sau mai multor nucleotide conducand fie la o
decalare a cadrului de citire (in cazul in care nu este multiplu de 3
nucleotide) fie la aparitia unor aminoacizi suplimentari in proteina (in cazul
in care este multiplu de 3 nucleotide).
Ca si in cazul deletiilor, insertia poate surveni la nivelul unor regiuni
scurte, trinucleotidice (microsateliti) cauzand expansiuni trinucleotidice,
mecanismul de producere fiind reprezentat de glisarea inapoi (derapajul)
AND-polimerazei.
Exemplu: Una dintre cele mai frecvente deletii de 3 nucleotide este ΔF508
care conduce la pierderea fenilalaninei din proteina CF determinand aparitia
FIBROZEI CHISTICE. Aprox. 70% din persoanele cu fibroza chistica au ca
si cauza aceasta mutatie.

Recent au fost descrise si boli cauzate de expansiuni trinucleotidice

rezultand mutatiile dinamice.

Efectele fenotipice ale mutatiilor

1. Mutatii cu castig de functie, care se pot produce prin:
– cresterea nivelului de sinteza proteica (Charcot-Marie-Tooth) asociata
cu o duplicatie a genei PMP22 pe cromozomul 17 (e cea mai frecventa
boala neurologica in care e afectata mielina si produce pareze, parestezii
multiple, etc). daca pe aceasta gena e un castig, pe cealalta e o deletie
(crossing-over incomplet)
– intensificarea functiei proteice normale: boala acondroplazia: mutatii pe
FGFR3

2. Mutatii cu pierderea functiei: boli transmise autozomal recesiv:

hemofilia – (datorita deficientei factorului 8 sau 9), albinismul, etc.

3. Mutatii cu dobandirea unor functii noi: alpha1-antitripsina care in

mod normal actioneaza ca o anti-elastaza, in urma mutatiilor insa devine
un inhibitor puternic al coagularii.
4. Expresia inadecvata a genei:
- ectopica (exprimarea inadecvata a oncogenelor): intr-un anumit tesut
gena nu avea de ce sa se exprime, dar datorita mutatiei se activeaza
acolo unde nu are ce sa caute)
- heterocromica – persistenta ereditara a Hb fetala.
 GENOMUL MITOCONDRIAL

Mitocondriile sunt organite citoplasmatice prezente in celulele

eucariote, exceptie facand hematiile.
Mitocondriile au forma sferica sau alungita, dimensiuni suficient de
mari pentru a putea fi observate la microscopul optic, iar nr lor variaza de la
un tesut la altul in functie de activitatea metabolica a celulei.
Celulele umane contin pana la 2000 de mitocondrii, fiecare
mitocondrie continand intre 2-10 molecule de ADN propriu.
Mitocondriile sunt singurele organite care contin ADN.
In celulele hepatice, nr mitocondriilor depaseste 1300.

MORFOLOGIA MITOCONDRIEI
O mitocondrie prezinta:
- o membrana externa
- o membrana interna, plicaturata sub forma de criste mitocondriale la
nivelul carora se gasesc niste vezicule ce contin ATP-aza mitocondriala
implicata in hidroliza ATP.
Cele 2 membrane mitocondriale difera intre ele prin compozitia in proteine
si lipide, fapt ce le diferentiaza in realizarea functiilor.
Cele 2 membrane delimiteaza un spatiu intermembranar, dar si matricea
mitocondriala.
La nivelul matricei se gaseste ADN-ul mitocondrial.

GENOMUL MITOCONDRIAL – reprezinta 1% din genomul celular

(nuclear) si este reprezentat de o molecula de ADN dublu catenar, circular,
prezenta in matricea mitocondriala.
AND-ul mitocondrial este alcatuit din 2 catene circulare, deosebite intre ele
prin compozitia in baze. El este alcatuit din:
- o catena bogata in guanina, care se numeste “catena grea” = H
- o catena bogata in citozina si care se numeste “catena usoara” = L

Spre deosebire de ADN-ul nuclear, ADN-ul mitocondrial prezinta

urmatoarele caracteristici:
1. Nu contine introni, exceptie facand un fragment mic din ADN-ul
mitocondrial – bucla D.
2. Nu contine proteine histonice si non-histonice.
3. Genele AND-ului mitocondrial sunt plasate foarte apropiat una de
alta, intre ele existand un spatiu de maxim 1-2 perechi de baze.
4. Genomul mitocondrial contine 37 gene dintre care 2 gene codifica
pentru ARN-ul ribosomal, 22 de gene codifica pentru ARNt si 13
gene codifica pentru proteine.

REPLICAREA ADN-ului MITOCONDRIAL (ARNmt).

- se face dupa modelul semiconservativ unidirectional.
- Spre deosebire de ADN-ul nuclear, replicarea ADNmt se face diferit,
in sensul ca pentru fiecare catena se gaseste cate o origine.
- Pentru catena grea, originea se gaseste la nivelul buclei D, de unde
incepe replicarea catenei pana la originea catenei usoare, origine
situate la o mica distanta fata de originea catenei grele.
- De la nivelul originii catenei usoare, replicarea incepe in sens invers.
- Pentru realizarea replicarii este necesara prezenta unor fragmente de
ARN-amorsor care la terminarea replicarii vor fi indepartate de catre
enzima ribonucleaza H.
- Rezultatul replicarii ADNmt este formarea unei molecule noi de
ADNmt ce contine o catena veche si una noua.

TRANSCRIPTIA AND-ului MITOCONDRIAL

- difera de cea a ADN-ului nuclear prin aceea ca sunt transcrise ambele
catene de ADNmt.
- Pentru fiecare catena a ADNmt exista cate un promotor situat la
nivelul buclei D, de la nivelul caruia enzima ARN-polimeraza incepe
transcriptia.
- Rezultatul transcriptiei mitocondriale este formarea mai multor
molecule de ARN.

TRANSLATIA AND-ului MITOCONDRIAL

- are loc la nivelul ribozomilor mitocondriali si presupune participarea
codului genetic mitocondrial. Acesta difera de cel nuclear prin faptul
ca are 4 codoni STOP, nu 3.
- Rezultatul translatiei mitocondriale este sinteza proteinelor dintre care
cele mai multe vor participa in lantul respirator.
- In desfacerea lantului respirator, pe langa proteinele mitocondriale se
regasesc proteine si enzime codificate de genele nucleare.

MUTATIILE ADN SI TRANSMITEREA LOR

ADNmt sufera numeroase mutatii, cele mai multe fiind de tipul

substitutiilor, deletiilor si insertiilor.
Dintre acestea, cele mai frecvente sunt deletiile, care in functie de
marimea lor se asociaza cu fenotipuri mai mult sau mai putin severe.
Mutatiile ADNmt, dupa efectul lor pot fi:
- neutre
- letale
- semiletale (usoare, silentioase)

Dupa modul de aparitie, pot fi:

- spontane
- induse

Transmiterea mutatiilor ADNmt se face in descendenta numai pe linie

materna, deoarece citoplasma zigotului contine numai mitocondriile
ovulului.
 OSTEOGENEZA IMPERFECTA
- Este o boala ereditara rara
- Este specifica tesutului conjunctiv
- Este caracterizata prin fragilitate osoasa
- Boala se mai numeste si “boala oaselor de sticla”
- Aceasta boala se datoreaza unei sinteze anormale a colagenului,
colagenul fiind proteina fibroasa principala a tesutului osos
- Principala caracteristica a bolii este aparitia fracturilor osoase
multiple ca urmare a unor traumatisme minore
- Prevalenta bolii: 1-10.000 pana la 1-15.0000 de subiecti
- Boala se transmite autozomal dominant
- Din punct de vedere genetic , boala este determinata de mutatiile
suferite de 2 gene:
a. Gena COL1A1-17q-pro-alfa1COL1 (aceasta gena este localizata
pe bratul lung al cromozomului 17 ce codifica lantul pro-alfa1 al
colagenului de tip I)
b. Gena COL1A2-7q-pro-alfa2COL1( gena este localizata pe bratul
lung al cromozomului 7, ea codifica lantul pro-alfa2 al colagenului
de tip I)
- In functie de cantitatea de colagen sintetizata, dar si de calitatea lui au
fost identificate 8 tipuri de osteogeneza imperfecta:
1. In osteogeneza imperfecta de tipul I cantitatea de colagen este
anormala, este mica, in schimb calitatea lui este buna, nemodificata
 2. In osteogeneza imperfecta de tipul II se sintetizeaza colagen in
cantitate normala, dar este modificat calitativ
- Gena COL1A2 se asociaza cu formele severe de osteogeneza
imperfecta
- Fragilitatea oaselor variaza de la o persoana la alta
- Tesutul conjunctiv este afectat nu numai la nivelul oaselor, ci si
colagenul din structura altor organe este efectat

ALTE SEMNE CLINICE CARACTERISTICE OSTEOGENEZEI

IMPERFECTE:
 Curbarea bratelor si a gambelor
 Deformari ale coloanei vertebrale
 Facies cu aspect trunghiular
 Talie scunda
 Diminuarea sau pierderea auzului
 Sclere albastre
 Malformatii dentare
 Transpiratie excesiva
 Oboseala/astenie
 Hiperlaxitatea oaselor
 NEUROFIBROMATOZA TIP I
- Este o boala genetica ereditara
- Este relativ frecventa
- Se transmite autozomal dominant
- Are variabilitate clinica
- Cel mai caracteristic semn clinic al neurofibromatozei tip I il
constituie prezenta petelor café-au-lait = prezenta petelor de culoarea
cafelei cu lapte, pete ce apar inca din primii ani de viata , aceste pete
pe parcurs pot acoperi o mare suprafata tegumentara a corpului

ALTE SEMNE CLINICE

 Tumori cutanate situate de-a lungul nervilor periferici, ce poarta
numele de neurofibroame
 Subiectii prezinta noduli Lisch la nivelul irisului
 Prezinta angiofibroame(vezicule)
 Modificari scheletice
 Malformatii ale sistemului nervos central
- Stabilirea corecta a diagnosticului de neurofibromatoza tip I se
bazeaza pe prezenta simultana a cel putin 6-8 pete café-au-lait plus
prezenta a inca 5 semne clinice
- Din punct de vedere genetic, boala este determinata de mutatiile genei
NF1 , gena situata pe bratul lung al cromozomului 17 si care codifica
proteina numita neurofibromina , proteina care actioneaza ca
supresor tumoral si care este considerata ca proteina cu activitate
GTPazica.
- Peste 50% din cazurile cu neurofibromatoza tip I sunt determinate de
mutatii de novo(mutatie noua)
- Durata de viata a subiectilor este relativ normala
- Dintr-un cuplu in care unul dintre parinti este bolanv exista riscul ca
50% dintre descendenti sa poarte boala
 SCLEROZA TUBEROASA
- Este o boala ereditara , multisistematica , cu penetranta completa si
expresivitate variabila
- Se transmite autozomal dominant
- Tuber=umflatura , iar scleros= dur(umflaturi dure se traduce
denumirea bolii)
- Aceasta boala are peste 20 de denumiri
ASPECTE CLINICE
 Se caracterizeaza prin triada: convulsii, epilepsie si angiofibroame
(sau convulsii, epilepsii si tulburari comportamentale sau retard
mental)
 Se manifesta inca din copilarie
 Subiectii prezinta tumori benigne, tumori ce se numesc hamartoame,
ce apar la nivelul sistemului nervos central, la nivelul ochilor, al
rinichilor, al plamanilor, al oaselor, al dintilor, al inimii
 Cele mai frecvente hamartoame sunt cele renale si cele retiniene, iar
dupa deces au putut fi identificate si hamartoame la nivelul diferitelor
structuri ale SNC
- Din punct de vedere genetic boala scleroza tuberoasa se datoreaza
mutatiilor a 2 gene:
a. Gena TSC1, gena localizata pe bratul lung al cromozomului 9(9q)
si care codifica proteina numita hamartina
b. Gena TSC2, gena localizata pe bratul scurt al cromozomului
16(16p) si care codifica proteina numita tuberina
- Cele 2 proteine codificate sunt implicate in controlul diviziunii
celulare , motiv pentru care mutatiile acestor gene determina sinteza
unor proteine alterate ceea ce va face ca diviziunea celulara sa scape
de sub control
- Tumorile specifice sclerozei tuberoase pot fi identificale la nivelul
pometilor, sub forma de fluture, la nivelul unghiilor sau al toracelui
- Subiectii cu scleroza tuberoasa prezinta tulburari comportamentale,
retardare mentala severa, dar ei se pot integra in societate cu riscul
aferent
- Fiind o boala cu transmitere autozomal dominanta, exista un risc de
50% pentru descendenti de a face boala
 - In situatiile in care boala apare in urma unei mutatii de novo,
descendentul afectat poate transmite boala

BOALA DARIER = DISKERATOZA FOLICULARA

- Este o boala dermatologica rara cu transmitere autozomal dominanta
- Se caracterizeaza prin prezenta a numeroase papule si vezicule pline
cu lichid localizate la nivelul tegumentului toracic, pe maini, vezicule
ce se pot sparge usor declansand un miros urat
- Genetic, boala este determinata de mutatiile genei ATP2A2,gena
localizata pe bratul lung al cromozomului 12 (12q), gena cara codifica
pompa de calciu sau Ca-ATPaza ce are rol in vehicularea ionilor de
calciu din reticulul endoplasmic in citosol
- Mutatiile genei determina sinteza deficitara a ATPazei Ca ceea ce are
drept consecinta distrugerea jonctiunilor desmozomale din
keratinocite

Alte boli cu transmitere autozomal dominanta sunt:

a. Polidactilia: prezenta mai multor degete
b. Sindactilia: fuzionarea partiala sau totala a degetelor

CURS VII. BOLI CROMOZOMIALE

BOLILE MONOGENICE

BOLILE CITOGENETICE(CROMOZOMIALE)
-Au o frecventa
 Intre 0,7- 1 % la nou-nascutii vii
 De aproximativ 10% la nou- nascutii morti
 Peste 50% in embrionii avortati
-se asociaza cu un fenotip mai mult sau mai putin sever in functie de nr
cromozomilor afectati dar si de cantitatea de material cromozomial afectata

BOLI AUTOZOMALE-aneuploidii autosomale

 SINDROMUL DOWN

Boala genetica cu o frecventa de 1-700, 1-800 de indivizi cauzata de

prezenta suplimentara a unui cromozom la perechea 21.

SEMNELE CLINICE ALE SINDROMULUI

Subiectii prezinta :
 Talie si greutate mica la nastere, hiotonie musculara
 Fata rotunda
 Occipital turtit/aplatizat
 Fante palpebrale oblice in sus si in afara ceea ce confera aspectul
mongoloid al faciesului
 Radacina nasului este aplatizata
 Gura este mica si tinuta intredeschisa
 Limba prezinta pe suprafata sa niste clivuri, niste cute fiind numita
LIMBA SCROTALA sau PLICATURATA
 Dintii rari si cariati
 Gat scurt cu exces de piele
 Urechi jos implantate cu helixul modificat
 Mainile au degetele scurte si groase
 La picioare intre primul si al II-lea deget prezinta un spatiu mare,
spatiu numit HALUCE
 Modificari dermatoglifice adica in palma au un singur pliu de flexie
transversal numit PLIU SIMIAN sau CREASTA SIMIANA
 Numeroase anomalii viscerale cele mai frecvente fiind cele cardio-
vasculare (prolapsul de valva mitrala si comunicare interatriala)
 Prezinta malformatii : * digestive (de tipul ATREZIILOR
ESOFAGIENE) *renale
*pulmonare-cele mai rare
 Barbatii sunt sterili iar femeile intra precoce la menopauza
 Prezinta numeroase anomalii dento-maxilare :
*intarzierea eruptiei celor 2 dentitii
*hipodontie
*hipoplazia maxilarului
 Retard mental sever

DIAGNOSTICUL SINDROMULUI DOWN

Presupune analiza citogenetica :
 Aproximativ 80% din cazuri prezinta o trisomie libera omogena 21 :
47,XX(XY) + 21
 Exista si cazuri de sindrom Down in mozaic : subiectii prezinta atat linii
celulare normale cat si linii celulare aneuploide :
47,XX(XY) + 21 / 46, XX (XY)
 Sindromul Down mai pote fi determinat si de o translocatie echilibrata,
cele mai frecvente fiind translocatiile :
t(21 ; 13)
t(21 ; 14)
t(21 ;21)
In general translocatiile sunt transmise de unul din parinti

MECAISMUL DE PRODUCERE
 A trisomiei 21 il reprezinta fuzionarea a 2 gameti dezchilibrati genetic
adica fuzionarea nui gamet cu 2 cromozomi 21 cu un gamet
monosomic(are un singur cromozom 21)
 Rezultatul fuzionarii este aparitia unui ZIGOT trisomic (aneuploid)
 formarea gametilor dezechlibrati genetic se datoreaza unei erori meiotice
si anume : NON DISJUNCTIA CROMOZOMIALA favorizata de varsta
materna inaintata

DIAGNOSTICUL SINDROMULUI DOWN presupune in I rand analiza

citogenetica, deoarece numai prezenta anumitor semne clinice poate
determina stabilirea unui diagnostic gresit
DEPISTAREA PRENATALA se poate face prin analiza triplului test care
consta in dozarea in sangele matern in trimestrul II de sarcina (14- 16
saptamani de sarcina) a
 alfa-fetoproteinei
 estriolului conjugat
 gonadotrofinelor corionice
Daca nivelul alfa-fetoproteinei si gonadotrofinelor este crescut iar a
estriolului este scazut atunci se pune suspiciunea unui Sindrom Down

SINDROMUL PATAU-TRISOMIA 13
-ANEUPLOIDIE AUTOZOMALA CARACTERIZATA PRIN PREZENTA
SUPLIMENTARA A UNUI CROMOZOM LA PERECHEA 13
-boala reletiv rara
SEMNE CLINICE
 Hipostatura sau talie mica
 Greutatate mai mica la nastere decat normal,hipotonie
 Microcefalie, cu Occipital turtit
 Criptorhidie la baieti si uter bicorn la femeie
 Caracteristic este fisura buzei superioare si a palatului : fisura
palatino-labiala sau numai a uneia
 Anoftalmia sau microftalmia
 Urechi jos inserate cu pavilion modificat
 Prezinta polidactilie (mai multe degete) si unghii hipoplazice
 Anomalii viscerale : digestive
cardiace
renale
 Durata de viata a subiectului este mica , apox 75 % mor pana in luna
a4a
 Malformatii la SNC(holoprosencefalie)

FORMULA CITOGENETICA :47,XX(XY) +13

MECANISMUL DE PRODUCERE : este reprezentat de fuzionarea unui

gamet cu 2 cromozomi 13 cu un gamet cu un singur cromozom 13
(monosomic) => un ZIGOT cu 3 cromozomi 13

Cele mai multe cazuri se datoreaza trisomiei 13 libera omogena

Putine cazuri sunt datorate si unei translocatii : t (13 ; 14).

SINDROMUL EDWARDS

-Este caracterizat de prezenta suplimentara la perechea 18 a unui cromozom

SEMNE CLINICE
 Occipital proeminant, capul fiind alungit , turtit pe lateral , numit
si ,,CAP DE PASARE’’
 Urechiile jos implantate cu pavilionul mult modificat numite in
literatura ,, URECHI DE FAUN’’
  Hipoplazia accentuata a mandibulei asociata cu o hipoplazie mai
usoara a maxilarului , ceea ce confera un aspect particular gurii (,,gura
in FUND DE GAINA’’ o numesc francezii)
 Degetele de la maini sunt permanent contracturate si suprapuse intr-un
mod particular : degetul mic peste inelar iar indexul peste mijlociu
 Piciorul prezinta o dezvolatare exagerata a calcaiului motiv pentru
care poarta numele de picior ,, IN PIOLET’’
 Stern scurt , galuce scurt
 Anomalii viscerale : cardiace, renale, digestive
 Retard psiho-motor
 Durata mica de viata (maxim 1 an)

MECANISME DE PRODUCERE :fuzionarea unui gamet disomic 18 cu un

gamet monosomic normal in cele mai multe cazuri

TRISOMIA 18 poate apare si in mozaic datorita unei erori mitotice in timpul

embriogenezei timpurii.
ANOMALIILE (ABERATIILE) CROMOZOMIALE

Reprezinta orice modificare a materialului genetic asociata cu fenotipuri

modificate .
Anomaliile cromozomiale creeaza un dezechilibru genetic care se poate
corela cu modificari somatice, comportamentale mai mult sau mai putin
grave in functie de cantitatea de matrial genetic afectata.
Anomaliile cromozomiale pot fi clasificate dupa mai multe criterii :
1.dupa tipul celulei afectate pot fi :
*somatice
*germinale

2.dupa momentul aparitiei :

*constitutionale (prezente inca de la nastere)
*dobandite (apar dupa nastere).

3.dupa nr de celule afectate :

*totale (afecteaza toate celulele unui individ )
*in mozaic (pot exista linii celulare normale si linii aberante in cariotipul
unui individ)

4.dupa modul de afectare a cromozomului :

*anomalii numerice (afecteaza nr de cromozomi)
*anomalii structurale (afecteaza structura)

ANOMALIILE NUMERIC CROMOZOMIALE

-afecteaza nr de cromozomi
-sunt de 2 tipuri :
*poliploidii
*aneuploidii

POLIPLOIDIILE reprezinta prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi

haploide de cromozomi
Cele mai frecvente forme de poliploidii intalnite la om sunt :
*triploidiile 23*3=69 cromozomi
*tetraploidiile 23*4=92 cromozomi

ANEUPLOIDIILE reprezinta absenta sau prezenta suplimentara a unuia sau

mai multor cromozomi dintr-un set diploid
Cele mai frecvente forme aneuploide sunt :
-monosomia =2n-1
-trisomia =2n+1
-tetrasomia = 2n+2
-pentasomia =2n+3
Exisata forme si de nulisomie=2n-2
Nulisomiile nu sunt viabile, la fel ca si monosomiile.
Singura monosomie viabila este monosomia X sau sindromul Turner :
45,X=sindrom Turner

ANOMALIILE STRUCTURALE CROMOZOMIALE

Sunt cele care afecteaza structura cromozomului, principalele tipuri fiind

reprezentate de :
1.DELETIILE =pierderea unui fragment cromozomial ca urmare a uneia
sau a 2 rupturi suferite de un cromozom
Sunt de 2 tipuri :
 *terminale –produse ca urmare a unei rupturi situata pe unul din
bratele cromozomului, fragmentul rupt fiind eliminat, pierzandu-se.
 *intrecalare -produse de 2 rupturi situate pe acelasi brat cromozomial
Fragmentele rupte se pierd iar cele 2 capete ramase se reunesc
Consecintele deletiilor depind de marimea segmentului deletat => cu cat
segmentul deletat e mai mare poarta mai multe gene=> fenotipul este mai
grav afectat.
Cele mai frecvente deletii asociate cu sindroame grave sunt :
-deletia bratelor scurte ale cromozomilor 4
- deletia bratelor scurte ale cromozomilor 5
Deletii=del => 5pdel
= - => 5p-
Deletiile frecvent intalnite in populatia umana sunt deletiile : 3q, 8q, 13q,
15q, Xp, etc

2.DUPLICATIILE au loc intre cromozomi OMOLOGI si constau in

prezenta in dublu exemplar a unui segment cromozomial pe unul din cei 2
cromozomi omologi]
Mecanismul producerii consta in :
Deletia terminala a unui cromozom si aditionarea segmentului deletat pe
cromozomul omolog
Duplicatiile sau deletiile se coreleaza cu fenotipuri sever modificate.

3.CROMOZOMII INELARI rezulta in urma a 2 deletii terminale ale

bratelor unui cromozom, urmata de unirea cap la cap a fragmentului ramas.
Se noteaza prescurtat cu ,,r’’ (de la ring )si se asociaza cu sindroame foarte
grave.

4.IZOCROMOZOMII sunt cromozomii rezultati in urma clivarii gresite a

centromerului (clivarea se face in plan transversal si nu longitudinal cum ar
trebui ).

5.INVERSIILE sunt tipuri de aberatii structural

cromozomiale
6.TRANSLOCATIILE echilibrate (singurele de acest tip, celelate
sunt neechilibrate)
7.CROMOZOMII DICENTRICI
 ANEUPLOIDIILE GONOZOMALE

1. Sindromul TURNER (monosomia 45,X)

- se caracterizeaza prin absenta unui cromozom X din toate celulele
unui organism femeiesc sau numai din anumite cellule. (e
caracteristic femeilor)

Semne clinice:
- talie mica (maxim 1,50m)
- parul e inserat jos pe omoplat sub forma de triunghi
- pilozitate axilara si pubiana redusa
- prezinta hipoplazia sanilor, a organelor genitale externe
- prezinta pterigium coli adica 2 cute tegumentare pe partile laterale ale
gatului
- mai prezinta si epicantus adica un pliu tegumentar in unghiul intern al
pleoapei
- cei mai caracteristic semn este amenoreea primara (absenta ciclului
menstrual)
- femeile afectate sunt sterile
- prezinta o retardare mentala medie
- durata de viata e normala
- au un facies cu aspect imbatranit.
Mecanismul de producere : fuzionarea a 2 gameti, unul dezechilibrat
genetic cu unul normal, dezechilibru datorat nondisjunctiei
cromozomiale.

2. Sindromul KLINEFELTER
- e specific barbatilor
- se datoreaza prezentei suplimentare a unui cromozom X la barbati
formula citogenetica: 47, XXY

Semne clinice:
- au talie foarte inalta
- musculatura toracelui slab dezvoltata, toracele este ingust si lung, la
fel ca si bratele.
- Tesutul adipos este dezvoltat remarcandu-se mai ales in regiunea
coapselor si abdomenului
- Ginecomastia (semnul clinic specific acestui sindrom) adica
dezvoltarea glandelor mamare la barbati
- Barbatii afectati sunt sterili
- Prezinta caractere sexuale secundare slab dezvoltate (pilozitate axilara
absenta, pubiana redusa, testicule mici)
- Din punct de vedere al coeficientului de inteligenta pot fi oligofreni,
iar altii pot prezenta un grad mediu de retard mental.

3. Sindromul TRIPLO X
- se caracterizeaza prin prezenta suplimentara a unui cromozom X la
femei.

Semne clinice:
- dismorfism cranio-facial
- anomalii dentomaxilare
- talie relativ inalta
- coeficient de inteligenta mediu
- durata de viata normala

Stabilirea diagnosticului corect al tuturor aneuploidiilor se face prin

analiza citogenetica.
Mecanismul de producere: nondisjunctia cromozomiala, rezultand
gameti dezechilibrati genetic.
 Sindroame determinate de ABERATII CROMOZOMIALE
STRUCTURALE

1. Sindromul WOLF-HIRSCHHORN
- se datoreaza deletiei de brat scurt a unui cromozom din perechea 4.
Formula citogenetica: 46, XX (XY) del4p (-)
Pierderea unui fragment din bratul p al unui cromozom din perechea 4
atrage dupa sine modificari severe ale fenotipului.
Semne clinice:
- nasul este ascutit, avand aspectul unui cioc de pasare
- hipertelorism (distanta interoculara mare)
- epicantus
- dismorfism cranio-facial
- hipospadias (deschiderea gresita a urechii – pe partea dorsala)
- criptorhidie (ectopia testiculelor, deplasarea gresita a unui testicul)
- retard mental
- durata de viata mica
- anomalii viscerale.

2. Sindromul Cri du Chat

- sindromul se datoreaza deletiei bratului scurt a unui cromozom din
perechea 5.
Formula citogenetica: 46, XX (XY) del5p (-)
Semne clinice:
- microcefalie
- fante palpebrale oblice si orientate in jos (antimongoloide)
- urechi jos implantate
- malformatii viscerale
- hipertelorism
- cea mai severa malformatie este a laringelui, fapt ce face ca plansul
subiectilor sa semene cu un mieunat de pisica.
- Durata de viata relativ mica.

BOLILE MONOGENICE

- sunt bolile determinate de mutatiile unei gene.

- In functie de tipul genei si al cromozomului pe care se afla, exista mai
multe tipuri de boli monogenice.
 A. BOLI AUTOZOMAL DOMINANTE – sunt determinate de gene
dominante plasate pe autozomi

1. Sindromul MARFAN
- este o boala genetica relativ rara, ereditara, cu transmitere autozomal
dominanta.
- Boala afecteaza tesutul conjunctiv, cele mai afectate fiind aparatul
cardio-vascular, ochiul si scheletul.
Modificari clinice ale scheletului:
- prezinta talie inalta, mult peste valoarea normala
- trunchiul este mult alungit, la fel si bratele, lungimea acestora
depasind lungimea trunchiului, proces numit dolicosternomelie.
- Degetele mainilor sunt lungi si foarte subtiri, acest aspect se numeste
arahnodactilie.
- Coloana vertebrala prezinta deformari de tipul cifozei si scoliozei.
- Prezinta frecvent pectus excavatum (stern infundat) sau in unele
cazuri prezinta pectus carinatum (torace bombat).

Modificari clinice ale ochiului:

- globul ocular e mult alungit, ceea ce predispune la miopie si implicit
la dezlipirea retinei
- ectopia (deplasarea) cristalinului ce are drept consecinta luxatia de
cristalin. Aceasta e intalnita la 60-80% din cazuri.
- Cataracta

Modificari clinice la nivelul aparatului cardio-vascular:

- cea mai semnificativa modificare este dilatatia aortei, ceea ce
predispune la disectia (ruperea) aortei
- prolaps de valva mitrala.
Toate modificarile somatice prezente in tabloul clinic al sindromului
Marfan se datoreaza afectarii tesutului conjunctiv.
Din punct de vedere genetic, sindromul este determinat de mutatiile
genei FBN1 localizata pe cromozomul 15 (15q21.1)
Gena contine 65 de exoni si codifica proteina numita fibrilina 1, ce intra
in componenta microfibrilelor din structura tesutului elastic prezent in
ligamentul suspensor al cristalinului, in tunica elastica a arterelor, la nivelul
articulatiilor.
Orice mutatie suferita de gena FBN1 are drept consecinta sinteza unei
proteine alterata structural si functional.
 Sindromul Marfan, avand transmitere autozomal dominanta, prezinta un
risc de 50% ca unul din descendenti sa dezvolte boala.
Sindromul mai poate aparea si datorita unor mutatii de novo.
Tratamentul bolii consta in administrarea de β-blocante pentru
afectiunile cardio-vasculare sau de interventii chirurgicale pentru afectiunile
oculare si scheletice.

MECANISMELE DE REPARARE A LEZIUNILOR ADN-ULUI

Genomul uman sufera numeroase si variate leziuni datorate actiunii agentilor
exogeni si endogeni,leziuni care se asociaza frecvent cu numeroase boli.
Desi rata leziunilor e totusi mare, exista mecanisme care reusesc sa
indeparteze leziunile macromoleculei de ADN. Cele mai grave consecinte
ale leziunilor din molecula de ADN sunt:
- Reducerea viabilitatii celulare
- Transformarea maligna a celulelor
- Accelerarea senescentei celulare

Mecanismele implicate in repararea leziunilor ADN sunt formate din

numeroase complexe enzimatice , enzimele acestor complexe fiind
codificate de peste 20 de gene .
Exista mai multe mecanisme de reparare a ADN ului , dar cele mai
importante sunt:
1. Repararea prin excizia nucleotidelor : NER
2. Repararea prin excizia bazelor azotate: BER
3. Mecanisme de reparare a leziunilor prin imperecherea gresita a
nucleotidelor: MMR
 1.MECANISMUL NER sau
Repararea prin excizia nucleotidelor
- Sistemul NER este principalul mecanism de reparare al leziunilor din
ADN , leziuni de tipul distorsiunilor prezente pe una din catenele de
ADN , distorsiuni sau leziuni provocate de rediatiile ultraviolete sau
de actiunea unor substante chimice toxice , de exemplu benzpirenul
sau cisplatenul
- Etapele sistemului sunt:
1. In prima etapa intervine un complex enzimatic de tipul
XPChHR23B, sistem care recunoaste leziunea din ADN precum si
catena pe care se afla leziunea
2. In a doua etapa are loc separarea celor 2 catene de ADN in
regiunea unde se afla leziunea , separare realizata de 2 helicaze:
a. XPB- actioneaza spre capatul 5’ al leziunii
b. XPD- actioneaza sper capatul 3’ al moleculei
3. In etapa a 3-a are loc incizia catenei ce contine leziunea , incizie
realizata de 2 enzime:
a. Enzima XPF, actioneaza spre capatul 5’ la aproximativ 20 de
nucleotide fata de leziune
b. Enzima XPG, actioneaza sper capatul 3’ la aproximativ 5-7
nucleotide fata de leziune
4. In etapa a 4-a are loc excizia leziunii din catena de ADN
5. In etapa a 5-a se realizeaza sinteza unui fragment nou de ADN de
catre enzima ADNpolimeraza delta sau epsilon , fragmentul nou
sintetizat fiind complementar catenei matrita si are rolul de a
completa lacuna/golul creata prin excizia leziunii
6. In ultima etapa intervine enzima ADNligaza care realizeaza
legaturile fosfo-diesterice intre capetele fragmentului de ADN nou
sintetizat si catena respectiva.
 2. MECANISMUL BER sau
Repararea prin excizia bazelor azotate
- acest mecanism de reparare include mai multe enzime codificate de
anumite gene si are drept scop refacerea continuitatii moleculei de ADN prin
sinteza unui nou segment nucleotidic in locul celui lezat
- sistemul are urmatoarele etape:
1. in prima etapa are loc recunoasterea bazei modificate de pe una din
catenele ADNului de catre enzima ADNglicozilaza , enzima care rupe
legaturile glicozil dintre baza si dezoxiriboza
2. in etapa a 2-a intervine endonucleaza APE1 care indeparteaza baza
modificata realizandu-se la acel nivel un situs abazic
3. in etapa a 3-a are loc indepartarea reziduului fosfo-diesteric de catre
enzima dezoxiribonucleaza(ribozo fosfo-diesteraza)
4. in etapa a 4-a lacuna ramasa prin indepartarea bazei modificate chimic
este completata de enzima ADNpolimeraza care sintetizeaza nucleotidul
corespunzator matritei
5. in ultima etapa intervine enzima ADNligaza care realizeaza continuitatea
catenei.

3.MECANISMUL MMR sau

Mecanisme de reparare a leziunilor prin imperecherea gresita a

nucleotidelor

- acest mcanism este forte complex

- se realizeaza cu participarea unor proteine MUT(mutatoare)
- aceste proteine creeaza un fenotip modificat de E.coli, aceste
proteine sunt:
a. MUT L
b. MUT S
c. MUT H
- etapele mecanismului sunt:

1. in prima etapa are loc recunoasterea erorii de imperechere a

bazelor de catre un complex enzimatic format din sitemul
MSH2/MSH6 si din complexul MSH2/MSH3 , complex care
recunoaste atat eroarea , dar si catena pe care se afla aceasta

2. in etapa a 2-a intervine enzima exo-nucleaza 1 care indeparteaza

eroarea de pe catena

3. golul sau lacuna creata prin excizia leziunii/erorii este completata

de ADNpolimeraza care va sintetiza un fragment nou
compementar catenei matrita

4. continuitatea catenei este realizata de catre enzima ADNligaza

Prezenta leziunilor in molecula de ADN atunci cand ele nu sunt

reparate se asociaza cu numeroase boli foarte grave.
 TRANSMITEREA X-LINKATA RECESIVA
Bolile sunt determinate de o gena recesiva plasata pe cromozomul X.
b. MECANISMUL
- In cazul acestei transmiteri, femeile sunt afectate in stare
homozigota ( gena recesiva se afla pe ambii cromozomi X )
- XhXh= femeie afectata
- XhXH= femeie purtatoare, in stare heterozigota(pe un cromozom X au
gena ce determina boala, iar pe celalalt cromozom X au gena
normala )
- Barbatii sunt afectati in stare hemizigota
- XhY= barbat afectat hemizigot
- Barbatii sanatosi si femeile sanatoase nu au gena mutanta

4. Din casatoria unui barbat afectat cu o femeie purtatoare se pot naste

:
- Fete purtatoare
- Fete bolnave
- Baieti sanatosi
- Baieti bolnavi
P: XhY * X HXh
 XHXh ; XhXh ; XHY ; XhY

XHXh = fete puratatoare

XhXh = fete bolnave
XH Y = baieti sanatosi
XhY =baieti bolnavi

5. Din casatoria uni barbat sanatos cu o femeie bolnava se pot naste :

- Fete purtatoare
- Baieti bolnavi

P: XY * XhXh

XhX ; XhX ; XhY ; XhY

XhX = fete purtatoare

XhY = baieti bolnavi

6. Din casatoria unui barbat bolnav cu o femeie sanatoasa se pot naste:

- Fete purtatoare
- Baieti sanatosi

P: XhY * XX
 XhX ; XhX ; XY ; XY

XhX = fete purtatoare

XY = baieti sanatosi

c. CARACTERISTICI:
5. Mama purtatoare a genei mutante va transmite boala la jumatate
din baieti
6. Mama bolnava va transmite boala la toti baietii
7. Tatal bolnav transmite boala fiicelor
8. Transmiterea tata-fiu NU este posibila

d. EXEMPLE DE BOLI CU TRANSMITERE X-LINKATA RECESIVA

4. Hemofilia
5. Distrofia musculara Duchenne
6. Rahitismul vitamino-D-rezistent

TRANSMITEREA X-LINKATA DOMINANTA

Bolile sunt determinate de o gena dominanta plasata pe cromozolum X.
Femeile pot fi afectate atat in stare homozigota cat si in stare heterozigota,
iar barbatii in stare hemizigota
a. MECANISM
XRXR = femeie afectata in stare homozigota
XRXr= femeie afectata in stare heterozigota
XRY= barbat afectat in stare hemizogota

2. Daca tatal este sanatos iar mama este bolnava , in descendenta

se nasc
- Fete sanatoase
- Fete bolnave
- Baieti bolnavi
- Baieti sanatosi

P: X RY * XRXR

XrXr ; XRXr ; XRY ; XrY

XrXr = fete sanatoase

XRXr = fete bolnave
XRY = baieti bolnavi
XrY = baieti sanatosi
3. Daca tatal este afectat, iar mama este sanatoasa, in descendenta
apar :
- Fete bolnave in stare heterozigota
- Baieti sanatosi

P: XRY * XrXr
 XRXr ; XRXr ; XrY ; XrY

XRXr = fete bolnave in stare heterozigota

XrY = baieti sanatosi

4. Daca tatal este sanatos, iar mama bolnava in stare homozigota,

toti copiii vor fi bolnavi.

P: X rY * XRXR

XRXr ; XRXr ; XRY ; XRY

XRXr = fete bolnave
XY
R
= baieti bolnav

5. Daca tatal este bolnav , iar mama este bolnava heterozigota, in

descendenta se nasc:
- Fete bolnave
- Baieti bolnavi
- Baieti sanatosi

P: X RY * XRXr

XRXR ; XRXr ; XRY ; XrY

XRXR ; XRXr = fete bolnave
XRY = baieti bolnavi
XrY= baieti sanatosi
b. CARACTERISTICI:
1. Mama bolnava heterozigota poate transmite boala la jumatate
din baieti
2. Mama bolnava homozigota si tatal sanatos transmit boala la toti
copiii, indiferent de sex
3. Tatal bolnav transmite boala fiicelor
4. Transmiterea tata-fiu NU este posibila

c. EXEMPLE DE BOLI
- Incontinentia pigmenti
- Sindromul Rett