TEHNOLOGIA DE OBINERE A MEDICAMENTULUI ANAFRANIL 10MG DRAJEURI 30KG

STUDENT: NSTASE SIMONA DISCIPLINA: INDUSTRIA MEDICAMENTULUI FACULTATEA DE MEDICIN SI FARMACIE SPECIALIZAREA: FARMACIE, ANUL V

Cuprins

Cap.1: Substana activa.................................................................................................3 1.1.Metode de obinere a substanei active 1.2.Proprieti fizice i chimice ale substanei active 1.3.Metode de analiz a substanei active 1.4.Proprieti farmacologice ale substanei active Cap.2: Forma farmaceutic 2.1 Formula de fabricaie 2.2 Descrierea procesului tehnologic i al echipamentului folosit 2.3 Metode de analiz a formei farmaceutice Cap.3: Controlul calitii formei farmaceutice Cap.4: ncadrarea farmacologic a medicamentului Cap.5: Reguli de bun practic de fabricaie a anafranilului Cap. 6: Bibliografie

Cap 1.Substana activ

1.1. Metode de obinere a substanei active

Anafranil 10mg reprezint denumirea comercial a substanei: clorhidrat de clomipramin. Clorhidratul de clomipramin se obine prin sintez in urma reaciei dintre imipramin i dou molecule de acid clorhidric, prezena clorului in poziia 3 fiind favorabil aciunii antidepresive.

Imipramin

Clomipramin 1.2. Proprieti fizice si chimice ale substanei active

Clorhidratul de clomipramin este o pulbere cristalin, alb sau slab glbuie , fr miros. Substana este solubil n ap i cloroform, puin solubil n acetona i alcool, practic insolubil n eter. Identificare: Clorhidratul de clomipramin se identific astfel: Spectru in infrarou trebuie s corespund celui obinut cu clorhidrat de clomipramin (substan de referin )prin dispersie in bromura de potasiu(reactiv-R)

Spectru in ultraviolet al soluiei 0.003% m/v n acid clorhidric 0.1 mol/L prezint un maxim la 252nm. 0.1g clorhidrat de clomipramin se dizolv n 2 mL acid nitric 250g/L (R) ; se obine o coloraie albastru-intens. Prin diluare cu ap la 10 mL , coloraia devine verde , apoi galben. Soluia obinut anterior se filtreaz. La filtrat se adaug 0.15mL nitrat de argint 20g/L (R); se formeaz un precipitat alb, cazeos. Punct de topire: 189-194 grade Celsius 1.3 Metode de analiz a substanei active Pentru clorhidratul de clomipramin se vor aplica urmatoarele metode de analiz: determiarea pH-ului, controlul limitei de metale grele si impuriti nrudite chimic, pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare, dozare. Determinarea pH-ului pH=3,8 5,2 (10% m/V) pH-ul reprezint cologaritmul zecimal al concentraiei ionilor de hidrogen dintro soluie apoas ; este un numr convenional ce caracterizeaz aciditatea sau alcalinitatea soluiilor, conform prevederilor din tabelul 1. Tabelul 1 pH Mai mic decat 2,0 2,0 4,0 4,0 6,5 6,5 7,5 7,5 10,0 10,0 12,0 Mai mare decat 12,0 Reacia soluiei Puternic acid Acid Slab acid Neutr Slab alcalin Alcalin Puternic alcalin

Cnd valoarea pH-ului se afl la limit, pentru aprecierea reaciei soluiei se folosete valoarea cea mai ndeprtat fa de reacia neutr. Spre exemplu, pH-ul 4,0 corespunde reaciei acide, pH-ul 7,5 corespunde reaciei slab alcaline.

Determinarea pH-ului se poate efectua prin metoda poteniometric sau colorimetric. Determinarea pH-ului se efectueaz prin metoda poteniometric , dac nu se prevede altfel. Metoda poteniometric pH-ul unei soluii se exprim n raport cu pH-ul unei soluii de referin , conform formulei: pH= pHs (E Es)/K n care :

pH = pH-ul soluiei de analizat; pHs = pH-ul soluiei de referin; E = potenialul soluiei de analizat ( n voli); Es = potenialul soluiei de referin cu pH cunoscut (pHs) ( n voli); K = constant care variaz cu temperatura , conform prevederilor din tabelul 2: Tabelul 2 Temperatur ( n grade Celsius) 15 20 25 30 35 K 0,0572 0,0582 0,0592 0,0601 0,0611

Practic, determinarea poteniometric a pH-ului se efectueaz prin msurarea diferenei de potenial dintre doi electrozi (electrod-indicator si electrod de referin) introdui n soluie. n mod obinuit , se folosete ca electrod-indicator electrodul de sticl care permite efectuarea unor determinri n serie i nu este influenat de prezena agenilor oxidani sau reductori. Acest electrod poate fi folosit n intervalul de pH 2,0 10,0. n intervalul dintre dou titrri electrodul se pstreaz n ap. Ca electrod de referin se folosete n mod obinuit electrodul de calomel saturat. n intervalul dintre dou titrri electrodul se pstreaz n soluie saturat de clorur de potasiu. Se mai poate folosi electrodul de argint clorur de argint. Etalonarea aparatului. Aparatul pentru determinarea pH-ului trebuie etalonat cu soluii- tampon pentru etalonare , cu pH diferit , pentru a verifica , pe de o parte ,

integritatea electrodului de sticl si, pe de alt parte , pentru a verifica dac reacia electrodului corespunde unei funcii liniare. Etalonarea trebuie efectuat cu cel puin dou soluii - tampon pentru etalonare; etalonarea cu o singur soluie tampon pentru etalonare poate conduce la reziltate necorespunztoare. Cele dou soluii-tampon pentru etalonare trebuie astfel alese nct s prezinte o diferen de pH care s nu depeasc patru unitai , iar pH-ul soluiei de analizat s fie situat ntre ele. Prima soluie-tampon pentru etalonare se introduce ntr-o cuv. Butonul temperatur se regleaz la temperatura soluiei. Butonul calibrare se ajusteaz pn ce aparatul arat valoarea de pH prevzut n tabel pentru temperatura respectiv. Pentru cea de-a doua soluie-tampon pentru etalonare, introdus ntr-o alt cuv , aparatul trebuie s arate o valoare care s difere cu 0,05 uniti de pH fa de valoarea corespunztoare; n caz contrar, electrodul de sticl este nlocuit. Dac diferena persist se nlocuiesc soluiile-tampon pentru etalonare. Dac electrodul este fisurat, pentru cele dou soluii-tampon pentru etalonare se obin valori de pH practic identice. Prepararea soluiilor-tampon pentru etalonare Tetraoxalat de potasiu 0,05 mol|L. 12,61 g tetraoxalat de potasiu ( R) se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL, ntr-un balon cotat. Hidrogenotartrat de potasiu-soluie saturat la 25 C. Un exces de hidrogenotartrat de potasiu (R) se agit energic cu ap ncalzit la aproximativ 25 C i se filtreaz. Se prepar la nevoie. Citrat monopotasic 0,05 mol|L. 11,41 g citrat monopotasic (R) se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL, ntr-un balon cotat. Se prepar la nevoie. Hidrogenoftalat de potasiu 0,05 mol|L. 10,13 g hidrogenoftalat de potasiu (R) uscat, n prealabil, la 110-130 C timp de 2h, se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL, ntr-un balon cotat. Dihidrogenofosfat de potasiu 0,025 mol|L si hidrogenofosfat de disodiu anhidru 0,025 mol|L. 3,39 g dihidrogenofosfat de potasiu (R) i 3,53 g hidrogenofosfat de disodiu anhidru (R), uscate, n prealabil, la 110-130 C timp de 2h, se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL, ntr-un balon cotat. Dihidrogenofosfat de potasiu 0,0087 mol|L i hidrogenofosfat de disodiu anhidru 0,0303 mol|L. 1,18 g dihidrogenofosfat de potasiu (R) si 4,30 g hidrogenofosfat de disodiu anhidru (R) , uscate, n prealabil, la 110-130 C timp de 2h , se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL, ntr-un balon cotat. Tetraborat de sodiu 0,01 mol|L. 3,80 g tetraborat de sodiu (R) se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL , ntr-un balon cotat. Se pstreaz ferit de dioxidul de carbon din aer.

Carbonat de sodiu anhidru 0,025 mol|L i hidrogenocarbonat de sodiu 0,025 mol|L. 2,64 g carbonat de sodiu anhidru (R) si 2,09 g hidrogenocarbonat de sodiu (R) se dizolv n ap i se completeaz cu acelai solvent la 1000 mL , ntr-un balon cotat. Substanele folosite la prepararea soluiilor-tampon pentru etalonare trebuie s prezinte un nalt grad de puritate. Soluiile-tampon pentru etalonare ct i soluiile-prob se prepar cu ap proaspt fiart i rcit. Soluiile-tampon pentru etalonare trebuie conservate n recipiente rezistente la ageni chimici i pot fi folosite timp de cel mult 3 luni de la preparare. La apariia unor flocoane , soluiile trebuie rennoite dup prealabila sterilizare a recipientelor. n cazul efecturii unui numr mare de determinri , aparatul trebuie reetalonat. Soluiile-prob i soluiile-tampon pentru etalonare trebuie s prezinte aceeai temperatur. pH-ul poate fi determinat poteniometric n soluii sau n suspensii apoase, incolore sau colorate, sau n soluii gelifiate. pH-ul determinat n soluii sau n suspensii neapoase sau parial apoase nu prezint dect valori orientative. Controlul limitei de metale grele : Cel mult 0,001 % metale grele Reziduu de la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice i completat cu ap la 10mL, se compar cu 10 mL soluie-etalon (0,01 mg ion plumb). Controlul limitelor pentru impuriti anorganice Impuritile anorganice n proba de analizat pot poveni din materiile prime, din procesul de fabricaie , dintr-o purificare incomplet sau dintr-o conservare necorespunztoare. Limitele admise pentru impuritile anorganice n proba de analizat, exprimate in grame( % m/m), se apreciaz prin comparare cu soluii-etalon, conform prevederilor din monografiile respective. La determinarea limitelor pentru impuritile anorganice trebuie respectate urmtoarele condiii generale: eprubetele n care se efectueaz reaciile trebuie s fie identice( incolore, de aceeai nlime i cu diametrele interior i exterior- egale); substanele din care se prepar soluiile-etalon trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute la capitolul Reactivi; stabilirea modificrilor care au loc n soluii se efectueaz privind straturile de lichid orizontal, pe un fond negru (tulbureala, opalescena) sau de sus n jos , pe un fond alb( coloraia);

reactivii se adaug n ordinea prevzut , i, pe ct posibil, n mod identic ( n acelai timp, n volume egale etc.), att n soluia de analizat , ct i n soluia-etalon. Cnd pentru o anumit impuritate n monografie se prevede ...nu trebuie s dea reacia..., se procedeaz astfel: la soluia de analizat se adaug reactivii prevzui, cu excepia reactivului principal care pune n eviden impuritatea respectiv. Soluia se mparte n dou i unei pri i se adaug reactivul principal. Cele dou soluii se compar ntre ele. Nu trebuie s se observe nici o diferen. Observaie! Ori de cte ori n cadrul controlului se deceleaz prezena unei impuritai pe care monografia respectiv nu o prevede, aceasta trebuie semnalat. Controlul limitei pentru metale grele, se efectueaz conform FRX, astfel: prin tehnica de lucru aplicat la controlul ionilor de metale grele ca impuriti se deceleaz numai ionii metalelor grele care precipit sub form de sulfuri n mediu acid, iar limita admis se apreciaz prin comparare cu o soluie-etalon de ion plumb. Ionul plumb formeaz cu sulfura de sodiu, n funcie de concentraie, o coloraie brun sau un precipitat negru. Sensibilitatea limit a reaciei este de 0,0005 mg/mL. Soluia de baz. 0,1599 g nitrat de plumb(II) (R) se dizolv n 100 mL ap, se adaug 1 mL acid acetic 300 g/L (R) i se completeaz cu ap la 1000 mL, ntr-un balon cotat (soluia A). 10,0 mL soluie A se dilueaz cu ap la 100 mL, ntr-un balon cotat (soluia B). Soluie-etalon de ion plumb. 10,0 mL soluie B se dilueaz cu ap la 10 mL , ntr-un balon cotat. Soluia-etalon conine 0,001 mg Pb/mL. Soluia-etalon se prepar la nevoie. Tehnica de lucru. 10 mL soluie de analizat, de concentraia prevzut n monografia respectiv, se neutralizeaz, dac este necesar, cu acid acetic 300 g/L (R) sau cu hidroxid de sodiu 100 g/L (R). n paralel, se pregtete proba-etalon conform prevederilor din monografia respectiv. n ambele eprubete se adaug cte 1 mL acid acetic 300 g/L (R) , 0,05mL formaldehid (R) , 0,1 mL sulfur de sodiu-soluie (R) , se agit i se compar dup 1 minut, privind stratul de lichid de sus n jos, pe un fond alb. Soluia de analizat nu trebuie s prezinte o coloraie mai intens dect coloraia probei-etalon. La substanele care conin mai mult de 0,05 % fer ca impuritate, soluia de analizat se nclzete la fierbere, se alcalinizeaz cu amoniac 100 g/L (R) i se filtreaz. n soluia filtrat se determin metalele grele conform prevederilor anterioare.

Impuriti nrudite chimic. Se procedeaz conform prevederilor de la Cromatografie pe strat subire Absorbant: silicagel G (R). Developant: metanol (R)-eter de petrol (R) (50:50). Soluii de aplicat: Soluia a: clorhidrat de clomipramin 0,10% m/V n cloroform (R); Soluia b: un mL soluie a se dilueaz cu cloroform (R) la 100mL ntr-un balo cotat. Pe linia de start a plcii cromatografice, n punctele a i b, se aplica soluiile: a: 10 L soluie a (10 g clorhidrat de clomipramin); b: 10 L soluie b (0,1g clorhidrat de clomipramin). Placa cromatografic se introduce n vasul cromatografic cu developant, se las pn cnd acesta a migrat pe o distan de aproximativ 15 cm de la linia de start, se scoate, se usuc la aer, se ine in vapori de iod (R) i se examineaz la lumina zilei. Dac pe cromatogram, n dreptul punctului a, pe lng pata principal, corespunztoare clorhidratului de clomipramin, mai apar i alte pete, mrimea i intesitatea coloraiei acestora nu trebuie s depeasc mrimea i intensitatea coloraiei petei din dreptul punctului b. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5% 0,5 g clorhidrat de clomipramin se usuc la 105 C pna la mas constant Reziduu prin calcinare . Cel mult 0,1% g clorhidrat de clomipramin se calcineaz cu acid sulfuric (R) Dozare. 0,3 g clorhidrat de clomipramin se dizolv n 50 mL cloroform (R), se adaug 6 mL acetat de mercur (II) n acid acetic anhidru (R), 0,2 mL galben de metanil n metanol (I) i se titreaz cu acid percloric 0,1 mol/L n acid acetic anhidru (R) pn la coloraie roie. 1 mL acid percloric 0,1 mol/L n acid acetic anhidru corespunde la 0,03513 g clorhidrat de clomipramin. Proprieti farmacologice ale substanei active Clorhidratul de clomipramin este un antidepresiv cu spectru larg de activitate, laten scurt, efectele terapeutice aprnd n prima saptmn de tratament, n administrare oral.

Clomipramina acioneaz inhibnd recaptarea serotoninic. n perfuzii, intravenos, n timpul administrrii apare efectul sedativ sau o stare de euforie, senzaie de bine. Efectele adverse sunt reduse pe aparatul circulator, tensiunea arterial poate fi labil, fr simptome subiective. Poate aprea tahicardie, fr palpitaii, dispnee, modificri EKG. De asemenea, se remarc hiposalivaie, transpiraii, cefalee, tulburri de acomodare, tulburri de miciune, ameeli, constipaie, tremurturi. Clomipramina nu se asociaz cu inhibitoare ale monoaminooxidazei(IMAO); este interzis n intoxicaia cu alcool, hipnotice sau analgezice, n delir acut, glaucom, primul trimestru de sarcin. Clorhidratul de clomipramin se poate asocia cu neuroleptice, tranchilizante, hipnotice. Dac un bolnav a primit anterior IMAO trebuie s ntrerup aceste medicamente cel puin 14 zile, dup care se poate administra clomipramina. Clomipramina asociat cu clonidin sau guanetidin, poate accentua sau diminua efectele acestora asupra tensiunii arteriale.

Cap.2 Forma farmaceutic

2.1. Formula de fabricaie Medicamentul Anafranil 10 mg are ca i substan activ clorhidratul de clomipramin. Un drajeu conine: - 10 mg clorhidrat de clomipramin; - lactoz monohidrat; - amidon de porumb; - hipromeloz; - stearat de magneziu; - dioxid de siliciu coloidal; - talc; - copovidon; - dioxid de titan( E 171); - zahr; - povidon; - oxid galben de fer (E 172); - macrogol; - celuloz microcristalin. Un drajeu cu masa de 70 mg conine: - 10 mg clorhidrat de clomipramin - 60 mg excipieni 190 kg vor conine: - 30 kg clorhidrat de clomipramin - 160 kg excipieni. 2.2. Descrierea procesului tehnologic i al echipamentului folosit Medicamentul, Anafranil, se afl sub form de drajeuri. Drajeurile fac parte din categoria Comprimate acoperite reprezentnd comprimatele destinate s se dezagrege la nivelul stomacului i care sunt prevzute n Farmacopeea Romn ed. aX-a (FRX) la monografia Compressi obducti. Conform FRX, suplimentul din 2004, drajeurile sunt comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi formate din amestecuri de diverse substane, rini naturale sau sintetice, gume, gelatine, adaosuri insolubile inactive, zaharuri, substane plastifiante, polioli, ceruri, colorani i aromatizani sau substane active.

Substanele pentru acoperire sunt aplicate, in general, sub form de soluie sau suspensie in condiii care permit evaporarea solventului. Procedeul tehnic de obinere a drajeurilor se numete drajefiere. Drajefierea este cea mai veche metod de acoperire a comprimatelor i se face n tobe de acoperire, n sisteme de comprimare n cuplu conectate printr-un sistem de transfer al nucleului ctre maina de comprimare. Cerinele privind nucleele- comprimatele ca atare- sunt urmtoarele: s aib o curbur optim pentru a uura aplicarea nveliului pe marginea comprimatului; s fie suficient de rezistente pentru a nu provoca ruperea nveliului i pentru a nu se desface n timpul drajefierii; nveliul reprezint, de obicei, 30-50% din masa total a comprimatului. Fazele drajefierii Izolare (sigilare) : nu este o faz obligatorie. Aceasta const n acoperirea nucleului cu un nveli subire, izolator obinut din soluii de compui polimerici insolubili n ap ( soluie acetonic, soluie de derivai celulozici, acrilici). Sigilarea trebuie sa evite pstrarea apei n nucleu, ap ce provine din soluiile de zahr care se adaug peste nucleu pentru drajefiere. De asemenea, izolarea trebuie s evite migrarea compuilor i a substanelor active din nucleu n stratul de acoperit. n nveliul de sigilare se pot aduga plastifiani: ulei de ricin, ceruri, parafin, care s asigure plasticitatea filmului. nveliul trebuie s fie subire. Predrajefiere( nvelire intermediar)- nucleul obinut anterior se acoper cu un nveli care s-i modifice profilul apropiindu-l de forma final. n aceast etap masa produsului crete cu 25%. Subacoperirea se poate realiza n dou moduri: 1. Prin adugare alternativ a unei soluii calde de zahr n care s-a adugat gum arabic sau gelatin pentru a facilita aderarea nveliului de nucleu pn ce nucleele ncep s se lipeasc ntre ele dup care se alterneaz adugarea de pulberi de acoperire cu pulberi fine(talc, caolin) pentru a evita aderarea nucleelor; 2. n siropul de zahr i macromolecule se suspend pulberile de pudrare( adsorbante) Fiecare din aceste faze este urmat de operaia de uscare. Operaia se repet de 4-8 ori. Netezire( ngroare sau stratificare)- peste nucleul oarecum neregulat obinut anterior se adaug iniial sirop concentrat i cald din care se depun cristale mari pe suprafa apoi n urmtoarele 5-10 aplicri se adaug soluii de zahr din ce n ce

mai diluate i reci pn se obine o suprafa neted a drajeului. Fiecare adugare este urmat de uscare progresiv i lent la 40-60C timp de cteva ore. Acest proces dureaz cteva zile. Finisare i colorare se aplic cteva straturi de sirop diluat n care s-a dizolvat colorantul. Fiecare faz este urmat de uscare. Ca i colorani se folosesc oxizii de fer, lacuri de aluminiu. Lustruirea suprafeelor li se imprim luciul caracteristic. Aceast etap se realizeaz n tobe speciale asemntoare celor de drajefiere care sunt cptuite n interior cu o pnz impregnat cu ceruri sau cu introducerea unor buci de cear n tobe sau pulverizarea unor soluii organice de ceruri. Pentru efectuarea acestor operaii se utilizeaz tobele de drajefiere. Toba de drajefiere este confecionat din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat) care s transmit bine cldura, i s prezinte inerie fa de diferite substane chimice i s aib o rezisten mecanic corespunztoare. Turbina de drajefiere are o form elipsoidal avnd diferite mrimi i anume diametrul cuprins ntre 70-150 cm. Aceasta se rotete n jurul axului, pe care este fixat, cu o vitez de 12-40 rot/min. Axul pe care este fixat este nclinat la diferite unghiuri n funcie de faza de drajefiere. Pentru nceput toba este fixat la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rotaie se poate regla n funcie de faza de lucru i este mai mic n fazele iniiale urmnd s se foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor).

Figura1. Turbina de drajefiere Nucleele drajeurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este introdus siropul de acoperire n care sunt suspendai diferii auxiliari. Auxiliarii pot fi introdui i sub form de pulberi care pot fi adugai alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevzut cu sisteme de ventilaie i cldur corespunztoare. Nucleele drajeurilor sunt meninute n turbin pn cnd stratul de acoperire este

corespunztor. Operaia de drajefiere este delicat i dureaz timp ndelungat. n timpul operaiei de drajefiere nclzirea cazanului poate fi realizat n mai multe moduri: - nclzire direct la flacr; - nclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care nconjoar turbina; - folosind aparate care emit radiaii infraroii i care acioneaz de la o distan relativ mic de 20-25 cm; - prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de drajefiere. Prin introducerea aerului cald n timpul rotaiei turbinei se mrete viteza de evaporare a apei. Pentru ca operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed i unele pulberi formate n timpul micrii turbinei datorit frecrii nucleelor. Umplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. n general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O suprancrcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sfrmarea unor smburi i de asemenea la pierderea unei pri din material n timpul micrii turbinei. O umplere cu cantiti mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveliurile rezultate s fie neuniforme. Micarea de rotaie a turbinei are loc n sens invers acelor de ceasornic ceea ce permite o intervenie uoar n timpul operaiei de drajefiere. Pentru ambalare se utilizeaz metoda de ambalare in benzi. Dou folii de plastic care se deruleaz de pe dou role vin una in faa celeilalte, pe deasupra unor cilindrii. n acest moment din palnia de alimentare cu produsul cad drajeurile ntre cele dou foi, care se lipesc, la cald, prin presare cu ajutorul rolelor. Faiile cu medicamentul ambalat sunt tiate in benzi cu numrul dorit de drajeuri, prin trecerea intre dou cuite.

2.3. Metode de analiz a formei farmaceutice Identificarea i determinarea puritii substanei medicamentoase: - identificarea i controlul puritii prin determinarea constantelor fizico-chimice:

punct de topire, punct de fierbere, punct de picurare, interval de distilare, pierdere prin uscare,densitate, vscozitate, putere rotatorie, indice de refracie, indice de peroxid, indice de iod, indice de saponificare, indice de hidroxid. - identificarea prin reacii chimice: a substanei medicamentoase ca atare - identificarea prin metode fizico-chimice:spectrofotometria n ultraviolet i vizibil, spectrofotometrie n infrarou, polarografie, metode cromatografice (cromatografie pe hartie, cromatografie n strat subtire,electroforeza, cromatografie de gaze, HPLC-cromatografie de lichide de nalt performan) - controlul puritii substanei medicamentoase: controlul impuritilor anorganice, controlul impuritilor organice, controlul impuritilor biologice (pirogene, toxice, hipotensive, etc) - determinarea apei din proba de analizatprin 2 metode: titrarea cu reactiv KarlFischer( soluie metanolic de dioxid de sulf, iod i piridin) i antrenarea cu vapori de solveni organici. Dozarea substanelor medicamentoase prin : - metode chimice (gravimetrice, titrimetrice acido-bazice n mediu apos i n mediu anhidru, volumetrie prin precipitare, complexonometrie, nitritometrie, redoxometrie, pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare - metode fizico-chimice: electrometrice (poteniometrie, polarografie), spectrometrice (spectrofotometria n UV, spectrofotometria de absorbie atomic), cromatografia de lichide de nalt performan (HPLC) Determinari biologice n controlul medicamentelor : - controlul sterilitii - contaminarea microbian - controlul eficacitii conservanilor antimicrobieni Determinri farmacotehnice: - dezagregare este testul prin care se determin timpul necesar transformrii comprimatelor n particule fine atunci cnd sunt introduse ntr-un mediu lichid n condiii specifice; - dizolvare testul prevzut de farmacopee prin care se stabilete cantitatea de substan activ dizolvat dintr-o form farmaceutic solid cu administrare oral, ntr-un anumit timp. n monografia individual se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numrul de rotaii pe minut, metoda de dozare a substanei dizolvate, cantitatea minim de substan activ( n procente fa de coninutul declarat), care trebuie s se dizolve n timpul sau n timpii-test.

Determinarea bioechivalenei. Acest proces se efectueaz pe loturi de animale i, ulterior, pe oameni care trebuie s ndeplineasc anumite condiii referitoare la varst, sex, stare fiziologic i patologic .a. i care sunt tratai n condiii standardizate conform normelor n vigoare n vederea obinerii de rezultate privind echivalena medicamentelor.

Cap. 3. Controlul calitii formei farmaceutice Controlul calitii este partea din Buna practic de fabricaie care se refer la operaiile de verificare a nivelului calitii: acceptarea sau refuzul materiilor prime, intermediare sau finite i estimarea stabilitii produselor farmaceutice n timp. Controlul se definete prin verificarea conformitii cu caracteristicile prestabilite pentru un medicament, urmate de o apreciere sau judecat. Calitatea unui medicament este asigurat prin efectuarea unui control sever i permanent, care are la baz metode, procedee i teste specifice. Astzi, conceptul de control al calitii a evoluat la cel de asigurare a calitii i la calitate total. Controlul calitii totale este conceptul de a produce un medicament perfect printr-o serie de msurii exigene organizate pentru a preveni sau elimina erorile la toate nivelurile de fabricare. Controlul calitii este asigurat de Serviciul de asigurare a calitii care rspunde de fiecare arj realizat n ntreprindere. Calitatea medicamentelor este creat pe tot parcursul lungului i dificilului proces de concepie i producere, ncepnd cu design-ul uzinei de medicamente i continund cu design-ul produsului i al procesului de fabricaie propriu-zis. Design-ul produsului include cercetarea i dezvoltarea, preformularea, consideraii fizice, chimice,, terapeutice i toxicologice, medicamentul fiin supus n toate aceste etape unui riguros control fizic, chimic si biologic. Odat cu trecerea la producia industrial a medicamentului, pentru controlul analitic sunt luate n considerare materiile prime(incluznd specificri i teste pentru substanele medicamentoase i auxiliare), operaiile de producie, ct i controlul pe tot parcursul procesului de fabricaie a medicamentului i proceduri specifice de inspecie pentru produsul finit. De asemenea, sunt controlate materialele i recipientele de condiionare i etichetele pentru a se constata asigurarea produciei funcionale, furnizat de sistemul de nchidere a recipientului, contra unor factori externi de umiditate, oxigen, lumin, evaporare, ct i a eventualelor interaciuni ntre medicamente sau ntre medicament i recipientul de condiionare. Tot acest control laborios i permanent nu se poate efectua dect pe eantioane prelevate prin randomizare din fiecare lot de fabricaie. n afar de acest control, n industrie se mai efectueaz n mod obligatoriu i un control continuu pe rpobe luate la intervale de timp, determinate prin calcul statistic. Acest control se integreaz n ansamblul de msuri luate pentru supravegherea fabricaiei. Astfel este, de exemplu, controlul microbiologic al blocului steril, care trebuie efectuat regulat.

Calitatea omogen a unui lot de fabricaie se obine respectnd riguros toate fazele de fabricare i condiionare supraveghind s nu se utilizeze dect materii prime perfect controlate. Asigurarea calitii depinde mult i de prelevarea corect a eantioanelor, adecvat testelor i procedeelor analitice, ct i de dozare a formei finite. Toate controalele efectuate sunt nscrise n dosarul lotului de fabricare a medicamentului. Eantioanele de materii prime i de produse finite trebuie s se pstreze ntr-o eantiotec timp de un an i vor fi examinate sistematic n cazul unor reclamaii privind comercializarea medicamentului. De asemenea, recomandri particulare privesc reactivii i substanele de referin utilizate n procedeele analitice. Pentru unele categorii de medicamente, cum este i cazul Anafranilului, se prevede un control dublu. Astfel de produse sunt meninute n carantin, chiar dup ce au fost declarate conforme normelor de calitate de ctre fabricant, pn cand aceste rezultate sunt confirmate de un labotaror de control guvernamental care s autorizeze comercializarea lor. O alt etap o constituie supravegherea calitaii medicamentelor n stadiul de comercializare. La nivelul depozitelor i farmaciilor se efectueaz investigaii periodice privind medicamentele industriale stocate sau care urmeaz s fie distribuite. Controlul calitii medicamentelor industriale se efectueaz i pe parcursul utilizrii lor, pentru urmrirea stabilitii, eficacitii, verificarea timpului de valabilitatea. Rezultatele controalelor efectuate se utilizeaz la ntocmirea unei fie de control pentru formula de fabricare i procesul de preparare.

Cap.4. ncadrarea farmacologic a medicamentului

Anafranil 10 mg este un antidepresiv triciclic,inhibitor neselectiv al recaptrii monoaminelor, din clasa derivai ai dibenzazepinei, imipramine.

Indicaii

Anafranil este utilizat n tratamentul depresiei i tulburrilor afective. Alte afeciuni ce pot fi tratate cu Anafranil sunt tulburrile obsesiv-compulsive, stri de panic i fobii, afeciuni dureroase cronice i enurezis nocturn la copii. Anafranil i pacienii vrstnici n general, pacienii vrstnici necesit doze mai micidect pacienii tineri sau de vrst mijlocie. Este mai probabil ca reaciile adverse s apar la pacienii vrstnici. Anafranil i copiii Anafranil nu trebuie administrat copiilor dect dac a fost prescris de ctre medic.

Reaciile adverse posibile

Ca toate medicamentele, Anafranil poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. n mod normal acestea nu necesit atenie medical i pot s dispar n timpul tratamentului, pe msur ce corpul se obinuiete cu medicamentul. Cele mai frecvente reacii adverse sunt somnolen, oboseal, ameeal, nelinite, creterea apetitului, gur uscat, constipaie, nceoarea vederii, dureri de cap, tremurturi, palpitaii, grea, transpiraii, creteri n greutate i tulburri sexuale. La nceputul tratamentului, Anafranil poate crete senzaia de anxietate, dar acest efect dispare n general n dou sptmni.

Cap.5. Reguli de bun practic de fabricaie a medicamentului Anafranil

I. Definirea clar a procesului de fabricaie i revizuirea lui sistematic n acord cu experiena dobndita, astfel nct s fie asigurat fabricarea n mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerut si n conformitate cu specificaiile lor; II. Validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor semnificative ale acestuia; III. Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. si anume: a) personal calificat si instruit n mod corepunzator; b) local si spaiu adecvate; c) echipamente, i ntretinere corespunzatoare; d) materiale, recipiente si etichete corespunzatoare; e) proceduri si instructiuni aprobate; f) depozitare si transport corespunzatoare. IV. Redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor, aplicabile n mod specific facilitilor respective; V. Instruirea operatorilor pentru respectarea corect a procedurilor; VI. nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n acest mod respectarea riguroas a formulei i procedurii, astfel nct produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor; abaterile semnificative trebuie nregistrate si analizate n detaliu; VII. Documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie sa fie pstrate i s fie exprimate ntr-o form clar si accesibil; VIII. Distribuia produselor medicamentoase n condiii care s nu prejudicieze calitatea acestora; IX. Existena unui sistem eficient de retragere, n caz de necesitate, a oricrei serii de produs; X. Examinarea reclamaiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate si luarea msurilor corespunztoare, att n ceea ce privete produsul necorespunztor reclamat, ct si pentru prevenirea repetrii deficienei. XI. Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreuna cu msurile de protecie a fabricaiei, s conduc la un risc minim de contaminare a materialelor i produselor. XII. Localurile trebuie s fie riguros ntretinute asigurndu-se ca operaiile de ntretinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile

trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate. XIII. Iluminatul, temperatura, umiditatea si ventilaia trebuie s fie corespunzatoare astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, fie n timpul fabricaiei i depozitrii produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcionri a echipamentului XIV. Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale. XV. Trebuie luate msuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producie, de depozitare i de Control al calitii nu trebuie s fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaz acolo.

Cap.6. Bibliografie
1. Aurelia Nicoleta Cristea - Tratat de farmacologie, Ed. Medical, Bucureti, 2005; 2. Farmacopeea Romn, Ed. X, Editura Medical, Bucureti 2005 3. Gh. Dnil Chimie farmaceutic vol.1, Editura All, 1996 4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa - Tehnologie farmaceutic vol.I, Ed. Polirom, Iai, 2001; 5. Memo-Med, ediia a 16 a, Bucureti, 2010 6. Sorin Leucua : " Tehnologie farmaceutic industrial ", Editura Dacia, 2001