ANEMII HEMOLITICE

DEFINITIE
• An hemolitice –distrugere prematura a
eritrocitelor prin diferite mecanisme, urmata
de o crestere a productiei de eritrocite (raspuns
medular compensator)
1. ereditare vs. dobandite
2. imune vs. non-imune
3. extravascular vs. intravascular
4. intracorpusculare vs extracorpusculare
 Clasificare
1. Anemii hemolitice dobandite (debut acut, adulti)
• Imune
– Cu ac. IG la cald
– Cu ac. IgM la rece
– Cu ac. IgG la rece
– Cu ac. indusi de medicamente
• Traumatice
– Defecte Macrovasculare –proteze
– Microvasculare (TTP/HUS; DIC)

• Efect Toxic pe membrana er

» Muscatura de animal sau paianjen
» Metale (Cu)
» Compusi organici

2. Anemii hemolitice congenitale (istoric de anemie in copilarie, alti

membrii din familie, litiaza veziculara, icter, splenectomie)
• Defecte enzimatice (deficit de Piruvat kinaza ,deficit de G6PD)
• Hemoglobinopatii (siclemie, talasemii)
• Anomalii membranare (sferocitoza ereditara)
 Clasificare
• Intracorpusculare
– Enzimopatii
– Hemoglobinopatii
– Anomalii membranare RBC

• Extracorpusculare
– Hipersplenism
– Anticorpi (hemoliza imuna)
– Hemoliza microangiopatica
– Infectii, toxine
 Sindrom hemolitic
• Caracteristici clinice:
– anemie, paloare, icter,+/- hepatomegalie,
+/-splenomegalie, ↑ urobilinogen, hemoglobinurie
• Teste confirmatorii pentru hemoliza:
– HB, Ht↓
– Frotiu sg periferic- policromatofile, sferocite (sferocitoza ereditara,
hemoliza extravasculara), Er fragmentate –schizocite (hemoliza
intravasculara), Er in tinta (talasemii)
– ↑ nr. reticulocite
– ↑bilirubina (neconjugata), ↑ LDH, haptoglobina ↓/absenta (leaga Hb
libera), hemosiderina urinara (hemoliza intravasculara cronica),
hemoglobinurie (hemoliza acuta intravasculara)
• Diagnostic diferential:
– Teste Coombs (direct +indirect), aglutinine la rece (hemoliza imuna),
electroforeza Hb (talasemie+ hemoglobinopatii), teste de fragilitate osm
er (sferocitoza ereditara), dozare G6PD.
 Sferocitoza ereditara
• incidenta 1:1000 → 1:4500; cea mai mare frecventa
in N Europei
• se caracterizata prin anemie, icter intermitent,
splenomegalie si raspuns la splenectomie
• (micro)sferocitele -apar ca urmare a defectelor
membranare, proteinele citoscheletului (spectrina ,
ankirina, proteina bandei 3)
• pierdere membranara → ↓ ratio suprafata/volum
• transmitere AD; 25% apar datorita unor mutatii de
novo; AR (genele α spectrina si prot 4.2)
 Defects in vertical stabilization of the phospholipid bilayer of the
RBC membrane cause separation of the spectrin - phospholipid bilayer.
Portions of the phospholipid bilayer form vesicles and are lost
from the RBC surface resulting in decreased surface area and
spherocytosis.
 Manifestari clinice
• Heterogenitate clinica importanta, de la o conditie
asimptomatica→ anemie hemolitica fulminanta
– anemie
– icter
– splenomegalie
• Complicatii
– Litiaza veziculara (pigmentara)
– Exacerbari ale anemiei asociate cu: infectii, trauma, sarcina,
operatii majore
– Crize aplastice/hipoplastice –infectie cu Parvovirus B19
→precursorii er si inh. ( ↓Hb, ↓Rt)
 Diagnostic

• Istoric familial
• morfologia eritrocitelor -specifica dar nu diagnostica
• Testul de fragilitate osmotica :
– Sange incubat in solutie hipotona, 37C , timp de 24h –hemoliza er
crescuta
• Testul de Autohemoliza
– Masoara gradul de hemoliza spontana aparuta dupa 48h de incubatie; nu
prezinta avantaje fata de testul de fragilitate osmotica

– Sferocitoza ereditara 10-50% celule lizate

– Normal 4% celule lizate
 TRATAMENT
• Splenectomie
– Numai boala simptomatica;
– la copii dupa varsta de 6 ani
– ↑risc de infectii cu germeni gram-pozitivi incapsulati (sepsis)
– Presplenectomie: vaccin polivalent anti pneumococ,
Haemophillus influenzae si meningococ
– Profilactic antibiotice postsplenectomie
• Colecistectomie (laparoscopica) la pacientii cu
litiaza
should not be performed without splenectomy ?

• Acid Folic 1-5 mg/zi

 Anomaliile hemoglobinei

• Hemoglobinopatii – anomalii structurale ale hemoglobinei dat

unor mutatii in ADN-ul genelor care codifica sinteza lanturilor
de globina (structura de aa anormala)

• Talasemii- afectarea cantitativa a sintezei lanturilor de globina,

lanturile au structura normala
 TALASEMII
1. α talasemia (afectata sinteza lt α globina)
2. β talasemia (sinteza ↓β globina)
• Lanturile α-like (α, ) si β-like (β ..) sunt
codificate de o familie de gene
• Gene α-like pe cr 16 ; gene β-like pe cr 11
• Genele globinei se exprima succesiv in timpul
ontogeniei
 TALASEMII

• La nastere f putine lt β sunt exprimate →HbF

(α2 2)
• Hemoglobina la adult→HbA1 (2 α + 2 β)

• Cand nu se sintetizeaza lt α → homotetrameri β -like

• Tetrameri lanturi  =hemoglobina Bart
• tetrameri lanturi β = hemoglobina H
 α TALASEMIA
• Prevalenta crescuta in Africa, reg Mediteraneana,
Orientul Mijlociu, SE Asiei
• Reg unde malaria era endemica si tara talasemica oferea
protectie
• Productia in exces a lanturilor β- like → hemoglobina
H (adulti si copii), hemoglobina Bart (nou nascuti)
• Hb anormale, instabile, au capacitate redusa de
transport a O2
• Manifestarile clinice ale α talasemiei se coreleaza cu
extensia productiei de homotetrameri →cati din cei 4 α
loci sunt afectati de deletie sau inactivati de o mutatie
 α TALASEMIA
• Deletie sau mutatie afectand 4 α loci (- -/- -)
– Hemoglobina Bart incompatibila cu viata extrauterina;
hidrops fetalis
• Deletie sau mutatie afectand 3 loci (- -/- α)
– Hemoglobina H disease
– HbA 70-95% HbH 5-30%
– debut in copilarie sau formele usoare in viata adulta
– splenomegalie
– anemie microcitara hipochroma, corpi Heinz si hematii in
tinta, reticulocitoza.
 α TALASEMIA
• Deletie/mutatie afectand 2 loci(- α/- α) (--/ α α)
– α Talasemia trait (HbA 85-95%)
– 2 loci α sunt suficienti pentru o eritropoieza ~ normala
– Anemie usoara, moderata hipocromie si microcitoza
• Deletie/mutatie afectand 1 locus(- α/ α α)
– Purtatori (Silent carriers)
– eritropoieza normala, fara anemie sau hipocromie.
 α TALASEMIA

• Diagnostic prenatal: teste ADN din vilozitatile

corionice si lichidul amniotic

• hidrops fetalis – nu are tratament

• Hemoglobin H disease →Splenectomie
 β TALASEMIA
• Prevalenta in regiunea Mediteraneana, Orientul
Mijlociu, India, Pakistan, Asia SE, mai putin frecventa
in Africa
• Fenotipul β talasemiei este heterogen si mai multi
factori influenteaza boala
• diferite mutatii afecteaza in diferite grade sinteza lt β si
excesul relativ de lanturi α
1. ↓ sinteza Hb (↓↓MCV, MCH)
2. Dezechilibru al stz lt de globina; lt α formate in exces nu formeaza
tetrameri, dar se leaga de membrama Er.→ afecteaza membrana er. ;
distructie prematura extensiva in MO (eritropoieza ineficienta) si
extramedular→ hemoliza.
3. hipercoagulabilitate
β thalassemia
 β talasemia majora/ Anemia Cooley
Anomalii ale ambelor gene pt lt β
• Clinica:
– Anemie severa – retard de crestere
– Modificari osoase dat. expansiunii spatiului medular
→ craniu mare, deformat prin boselare frontala si
posterioara, oase zigomatice proeminente, turtirea
bazei nasului, dezvoltarea exagerata a maxilarului
→malocluzie si aspect de “rozator”
– Osteoporoza; mase extramedulare de hematopoeza
– pielea – paloare, icter, melanina si depunere de Fe
– Hepato-splenomegalie masiva
CARII DENTARE
Frotiu sange periferic β-talasemia majora: anizo-poikilocitoza cu
celule in tinta, schizocite, picaturi si ovalocite
β talasemia majora/ Anemia Cooley
• Manifestari date de complicatiile transfuzionale
– Supraincarcarea cu Fe:
» Miocard: cardiomegalie, insuficienta cardiaca
» Ficat: fibroza hepatica
» Glande endocrine: pubertate intarziata, hipotiroidism,
hipoparatroidism, diabet
» piele
– Infectii virale cronice (VHB, VHC, VHG)
 β talasemia major/ Anemia Cooley
• Netratata in copilarie este fatala
• Transfuzii regulate pentru mentinerea Hb 9-10g/dl
• Splenectomie (> 5ani, risc crescut pentru infectii)

• Supraincarcare cu Fe (hemosideroza)
– Desferrioxamine sc, 8-12h/d, 5 zile/saptamana
– Deferiprone –oral, 3 x, greata, artralgii, leucopenie
– Deferasirox- oral, o data pe zi, efecte adverse: g-i, ↑crea
 β talasemia major/ Anemia Cooley
tratament
• Episoadele infectoase se trateaza prompt

• ↑nivelului de HbF amelioreaza β talasemia ( 5

azacitidina, hidroxicarbamida)

• Transplantul medular de la donator inrudit

compatibil poate vindeca boala; mortalitatea si
morbiditatea legate de transplant sunt inca
crescute
 β talasemia intermedia

• mai severa decat talasemia minora, mai usoara decat cea majora
• Homozigoti pt alele (β+/ β+) sau β +/ βo
• α βtalasemia
• Hb Lepore/ β tal
• β talasemia minora severa
• Management depinde de severitate
 Beta Talasemia Minora

• O gena normala + o gena mutata/deletata

• Se prezinta ca anemie hemolitica usoara/
asimptomatica
• Simptomatica in sarcina, infectii, deficit de acid folic
• Rar hepatomegalie/ splenomegalie
• Hb A2(3.5-8.0%) si +/- nivele de Hb F usor crescute
• Nu necesita tratament
• Diagnostic diferential cu anemia feripriva.

33
β-talasemie minora
 Siclemia
• Afectiuni cu celule in secera: toate situatiile in care o gena S de
siclemie a fost mostenita
• Boli cu hematii in secera (Sickle disease): o conditie
morbida HbSC, HbS- β thalassemia
• Anemia cu celule in secera (siclemia) se refera la homozigoti
HbSS
• gena S: in gena β globinei o singura baza substituita → amino
acid in poz 6 (glu→val)
• Prevalenta in Africa, Orientul Mijlociu, anumite zone din India
si reg. Mediteraneeana
 Hb S
• HbS in conditii de reducere a oxigenarii formeaza fibre lungi
“tactoizi”(elongate) si deformeaza celulele intr-o forma tipica
“secera” (alterarea formei si rigiditate) –nu circula normal prin
vasele mici si adera mai mult la endoteliul vascular→ ocluzie
vasculara→ criza de siclizare
• In timpul crizelor vasculare – lezarea endoteliului → laminina,
fibronectina, thrombospondina sunt expuse→activarea
coagularii si plachetelor

• Factori importanti in precipitarea crizelor: infectiile, febra,

deshidratarea, expunerea la p O2 scazute
• α talasemia/HbS si nivelele crescute de HbF protejeaza
impotriva manifestarilor severe
Sickling disorders
 Anemia cu celule in secera
• Clinica –foarte variabila
• Putine simptome→ crize severe si frecvente, afectare organica
• Copii sunt protejati de HbF in primele 8-20 sapt →HbF↓ →
simptomatici.
• Ulcere gambiere, anemie, icter, litiaza pigmentara
• Infarcte pulmonare repetitive →hipertensiune pulmonara
• Splina este marita la copii →infarcte splenice repetate
→autosplenectomie functionala
• creste susceptibilitatea la infectii → septicemie cu Pneumoccoc,
meningoccoc, E Coli, H influenzae.
Ulcere gambiere
 Anemia cu celule in secera
• cresterea si dezvoltarea sexuala sunt intarziate
• necroza avasculara a capului femural si humeral
• Genito-urinar: necroza papilara renala, priapism
• Ochi: ocluzie artera retina, retinopatie proliferativa, dezlipire de retina,
cecitate
• SNC: convulsii, accidente vasculare ischemice

1. Crize aplastice – infectii Parvovirus B19, autolimitata

2. Crize de sechestrare
» copii <6 ani;
» Urmeaza o infectie virala
» Sechestrarea unui volum mare de sange in splina → hipotensiune si
anemie severa
 Anemia cu celule in secera
3. episodul acut → criza de siclizare
– Dactilitis (copii) tumefierea dureroasa a membrelor (mana si
picior)
– Dureri osoase, articulare si abdominale
– Sd toracic acut (10% mortalitate)
• febra, durere toracica, infiltrate pulmonare si lichid pleural
 Diagnostic
• Testul de Siclizare cu metabisulfit de sodiu →apar
hematii cu morfologia caracteristica de secera (sickle
cells)
• Electroforeza hemoglobinei identifica prezenta HbS
• Determinarea cantitativa a hemoglobinelor prin
electroforeza
• HbA>>HbS → tara de Hb S (heterozigot)
• HbS>>HbA →HbS/HbS (homozigot)
• HbS /HbC →SC disease
• Diagnostic prenatal: analiza ADN -ului (PCR) din
biopsia vilozitatilor corionice sau prin amniocenteza
Laborator
 Diagnostic
Electroforeza Hemoglobinei
Celuloza acetat, pH 8.4

Embury SH et al. Diagnosis of sickle cell syndromes. In: UpToDate, Rose, BD(Ed),
UpToDate, Waltham, MA, 2008.
 Tratament
• Simptomatic
• Masuri profilactice:
– Evitarea excursiilor la altitudine ↑
– Consum adecvat de lichide
– Tratarea prompta a infectiilor
– Acid folic 1mg/zi
– Vaccinare anti Haemophilus influezae, pneumococ si
meningococ
– Profilaxie cu penicilina -copii<6 ani
 Tratament
Masuri specifice
• Ulceratii gambiere- repaus la pat si grefa (chirurgicala)
• Priapism- antialgice, nifedipine, chirurgie
• Crize dureroase: hidratare, oxigen, analgezice (pev continua cu
morfina), transfuzii
• Sd toracic acut
– Antibiotice cu spectru larg
– Hidratare, oxigen
– Insuficienta respiratorie –exsanguinotransfuzie
 Tratament
• Agenti care cresc nivelul Hb F:
– hidroxicarbamida interfera cu eritropoeza crescand productia de lanturi
gamma
– Eritropoietina
– 5-azacytidina
• Transplantul allogeneic de maduva osoasa
– curativ
– 5-10% mortalitate, poate scadea la 1%
– criterii pentru identificarea pacientilor eligibili