LEUCEMIILE ACUTE

Definitie
Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin
afectarea CSH
Proliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de
maturare

Etiologie: Necunoscuta
1. Factori ereditari – frecvenţe crescute la gemeni monivitelini
2. Anomalii cromosomiale:
Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie
Fanconi, sindrom Bloom, aγγ congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie
3. Virusuri – HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza)
4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri
5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomerază II,
Cloramfenicol, Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina,
6. Raze X
7. In evolutia unui SMPC (LMC), SMD, HPN, AA
 Clinic

• I. Semne generale
(astenie, alterarea starii generale +scadere in greutate)

• II. Semne de insuficienta medulară

(prin infiltrarea şi înlocuirea măduvei osoase cu celule leucemice)
1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee
2. Sindrom infectios - febra, infectii favorizate de
granulocitopenie (frecvent faringiene, perianale, piele,
plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)
3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii,
hematoame, singerari in organe) - prin scaderea numarului de Tr.
• III. Semne de proliferare
(infiltrare cu celule maligne)

- Splenomegalie  Hepatomegalie
- Adenopatii; masa mediastinala (cel T)
- Dureri osoase (spontane si la percutie)
- Artralgii
- Tumori - osoase
- testiculare, ovariene
- Afectare meningeala (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)
- Atingeri de nervi cranieni
- Sindrom de hipervâscozitate
- Leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm
 
 Paraclinic

- Anemie aregenerativa
- Neutropenie - > pot lipsi la debut
- Trombocitopenie
- Blasti in periferie
Numar de leucocite -  /N /,  + Hiatus leucemic
- Mielograma - blasti > 20%

- Punctia lombara - in LAL - localizare meningee

 
-  Bilant al hemostazei - CIVD -  fibrinogenul
-  timpul Quick,  APTT
        - PDF
- Acid uric   retentie azotata (IRA) – nefropatia urica

- Prelevari bacteriologice
(in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)
 DIAGNOSTICUL L. A.
1. Recunoasterea L.A.
Măduva hipercelulară (examinare >  500 celule > 20% blasti = LA)

• II. Diferentierea LAL - LAM

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli
- granulaţii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile
- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive)

- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.

-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina,
agranulară
 
 DIAGNOSTICUL L. A.
 
2. Examenul citochimic
Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza – MPOX +
- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3)

Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"

Lbl. -  PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear


PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin
- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)

Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.

• 3. Imunofenotipare cu Ac monoclonali

- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata

- depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie
- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament

LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79

LAL - T - CD3, CD5, CD7
Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)
Monobl. - CD14, CD15
Ebl. imaturi - Antiglicoforina A
MgKbl. - CD41, CD42, CD61
CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost
 
 Investigatii

4. Anomalii cromosomiale asociate cu leucemii acute

• t (8;21) LAM cu maturatie (M2)

• t (15;17) LAM-M3 (LAP)
• Inv 16 LAM-M4
• t (9;22) LAL (la 5% din copii si la 25% din adulti )
• t (8;14) B-LAL (L3)
• t (4;11) la 80 % din copii cu LAL

Examene citogenetice si de biologie moleculara

Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil
- nefavorabil
• 5. Ex. M.E.
- MPOX – perinuclear
(nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic-ex. citochimic
este
negativ )
- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii -in Ebl. imaturi
(posibil PAS +)

- POX plachetara
Granule  - > Mg Kbl.
Membrane de demarcatie

- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP

(nu se evidentiaza in M.O.)
 CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)

• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima

- blasti agranulari, fara corpi Auer

• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)

- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer
- promielocite  10%
- celule monocitare  10%

• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)

- promielocite 10-20%
- celule monocitare < 20%
- t (8,21)
Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile
 CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)

• LA M3 - LA promielocitara
- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri
- varianta hipogranulara
- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR-α
- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata)

• LA M4 - LA mielo-monocitara
- Mbl > 20%
- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm 3
2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune)
- LA-M4Bazo
• LA M5 - MA monocitara
-  80% celule monocitoide
- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)
- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)
- promonocite + monocite > 20%
- Lisosinurie → afectare tubulara renala

• LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo)

3 stadii - eritremia pură
- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate
- Mbl > 30% din cel. noneritroide
- leucemie - aspecte M1, M2, M4

• LA M7 - Megakarioblastica
- > 20% din celulele nucleate sunt Mgkblasti
- se poate asocia cu mielofibroza acută.
 LAM
CLASIFICAREA WHO

Coreleaza caracteristicele morfologice, genetice si clinice

Procentul de blasti necesar pentru confirmarea diagnosticului a

fost redus de la 30% la 20 % in MO

• AML with recurrent genetic abnormalities

• AML with multilineage dysplazia
• AML and MSD therapy- related
• AML not otherwise categorised
 Leucemie acuta mieloblastica

• Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 → 12,2/100 000 >65 ani

• Caracteristici:
- Mai rar - adenopatii
- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA
monoblastica)
Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5)
LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti
LAM4-5 - hipertrofie gingivala
- invadare cutanata
- invadare SNC
- ± tulburari de coagulare
Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom
granulocitar (clorom)
Mbl
Mbl
MPOX +
 MPOX +imunocitochimie

MPOX +-ME
LAM2 – CD33+
LAM3
LAM3
LAM3
 LAM4

LAM4- CAE+
 LAM5

LAM5- CAE+
 LAM6

LAM6-PAS+
 LAM7

LAM7- CD41+
 LAM – Principii de tratament
• Inductie - Antraciclina – Daunorubicina/ Adriamicina/Idarubicina
+ Cytosine-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO
5 -7 zile, 1-2 cicluri
sau ARA-c in doze mari.
+ Midostaurine (FLT3-ITD +)
Tratamentul  aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini
Remisiune aproximativ 1 an, 60 - 75% din cazuri.
RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc
       nu sunt celule blastice in SP
      <5% Bl in MO ; fara corpi Auer
     nu sunt focare leucemice extramedulare
Necesita tratament de consolidare si intretinere .
80 % recaderi in primii 2 ani
• Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC
(< 55-65 ani)
 Tratament adjuvant (suportiv)

• transfuzii MER
• transfuzii MT
• prevenirea si tratarea infectiilor
- izolare ; cateter multiluminal,
- sterilizarea florei intestinale
- antibioterapie (cefalosporină + aminoglicozid, Aztreonam,
Imipenem/Meropenem sau Piperacilina ± Vanco)
+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )
- prevenirea infecţiilor fungice (Posaconazol ,Clotrimazol)

• factori de crestere celulara

( ↓ % infecţiilor + ↑ sensibilităţii la citostatice)
• profilaxia / tratarea hiperuricemiei
 
 
 Leucemia acuta promielocitara

• - Acid all trans retinoic +/- chimioterapie

(Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă)

• Acidul All trans retinoic (ATRA)  maturare si diferentiere celulara

Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)
– febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare

- Tratamentul CIVD
- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic
- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata
• LAM - Factori de prognostic prost:
- virsta > 60 ani, statusul de performanta scazut,
- anomalii crs.: cariotip complex, monosomia 5, monosomia 7,
t (9,22),
- tipuri M0, M5, M6, M7
- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere, SMD
- celule leucemice ce exprima gena 1
( rezistenta la medicamente - antracicline)
- mutatia FLT3-ITD (la 25 % din LAM noi), mutatia p 53
- timp lung pentru obtinerea RC (>4-5 saptamini)

Boala reziduala
-RT-PCR (anomalii moleculare)
- FISH (hibridizare fluorescenta in situ) – aberatii citogenetice

- LAM - Remisiuni in ~ 60% din cazuri

- 80% recad in primii 1-2 ani
 Leucemie acuta limfoblastica.
Clasificare FAB

• LAL1 (85 %) - la copil

- Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni

• LAL2 (14%) - la adult

- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta

• LAL3 (rara 1-2%)

- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole
- are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice
 
• LAL –T – mai frecvent la barbati , adulti (20%)
- + masa mediastinala
LAL 1
LAL 2
LAL 3
LAL -T
 LAL - Clinic
• Adenopatii
• Splenomegalie
• Atingere SNC - afectare meningee
- localizare - encefalica / n. cranieni
- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere
• Frecvente localizari osoase
• Localizari testiculare si ovariene in recidive.
• LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1
  - Adenopatii generalizate
   - Hepatosplenomegalie importante
     - Infiltrare cutanata
    - hiperCa + leziuni osteolitice
    - Anemie şi trombocitopenie rar
- LiT CD4+ pleiomorfice
    - Evoluţie fulminantă
    - Frecvente infecţii oportuniste (imunodepresie)
    - Există forme cronice cu leziuni cutanate
 LAL –Principii de tratament

• Inducerea remisiunii (inducţie):

• 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/sapt
Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza
• + Tratament adjuvant (ca în LAM)
- transfuzii MER, masa trombocitara
- Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)
• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol

• Tratament de intretinere 3-4 ani

- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza  masei tumorale reziduale
+ cure de reinductie (consolidare)
+ tratament preventiv al localizarii la SNC
• Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere
• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni
complete , în special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă
LAL - Evolutie
• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)
- remisiuni in 95% din cazuri (copii) si 75-80 % (adulti)
in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.

• Recaderile – mai frecvente in primii 2 ani

- necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte
chimio - daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai
scurta ( < 6 luni)
• LAL - Factori de prognostic prost

- virsta < 1an > 50 ani

- la debut numar de leucocite > 100.000/mm3 (>50 000/mmc)
- la barbati (risc de recadere testiculara)
- fenotip proB sau T
- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22), t (8 ;14), t (1 ;19)
- tipul L3
- întârzierea în instalarea remisiunii complete
( > 4-5 saptamini).
 
 Complicatii ale tratamentului

Precoce
• greata si varsaturi
• mucozita, caderea parului , neuropatie, afectare renala si hepatica
• mielosupresie

Tardive
•    Cardiace – aritmii, cardiomiopatie
•    Pulmonare – fibroza
•    Endocrine – intirziere in crestere, hipotiroidism, disfunctie gonadala
•    Renale – reducere GFR
•    Psihologice –disfunctii intelectuale,
•    Malignitati secundare
•    Cataracta