AA Psihofarmacologie

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI
COLABORATORI: Dr. Laura Mateescu Preparator universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, Catedra de Psihiatrie i Psihologie a Copilului i Adolescentului Dr. Raluca Grozvescu Preparator universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, Catedra de Psihiatrie i Psihologie a Copilului i Adolescentului Dr. Iuliana Eparu Clinica Psihiatrie a Copilului i Adolescentului, Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia
Lucrare publicat cu sprijinul: S.C. ROGER-GIL Timioara Dna. Director Rodica Blgil Gerot Desitin GlaxoSmithKline Lilly
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti Catedra de Psihiatrie a Copilului i Adolescentului

Conf. Dr. Iuliana DOBRESCU
Colectivul
EDITURII AMALTEA care a contribuit la realizarea acestei lucrri: Cristian Crstoiu, Simona Derla, Antoaneta Dinc, Lucian Dumitrescu, Gabriela Frcanu, Tatiana Militaru, Ana-Maria Murariu, M.C. Popescu-Drnda, Corneliu Rusu, George Stanca, Mihaela Stanca
tehnoredactare computerizat: AMALTEA TehnoPlus coperta: Simona Derla, Antoaneta Dinc editori: Dr. M.C. Popescu-Drnda Dr. Cristian Crstoiu
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale DOBRESCU, IULIANA

Actualiti n PSIHOFARMACOLOGIA Copilului i Adolescentului
Iuliana DOBRESCU Bucureti: Amaltea, 2004 Bibliogr. ISBN 973-9397-93-X 615.01-053.2
Actualiti n PSIHOFARMACOLOGIA Copilului i Adolescentului / Iuliana DOBRESCU ISBN 973-9397-93-X 2004 Editura Medical AMALTEA adresa: CP 9-8 Bucureti internet: www.amaltea.ro / email: office@amaltea.ro
CUPRINS
Cuvnt nainte ------------------------------------------------------------------------------------ 13 1. Introducere (Dobrescu I.) ------------------------------------------------------------------ 17 1.1. Generaliti privind noile generaii de psihotrope --------------------------------- 17 1.2. Cercetrile psihofarmacologice la copil --------------------------------------------- 18 1.3. Tratamentul psihotrop n patologia copilului i adolescentului ----------------- 23 1.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope la copil i adolescent ------------------------------------------------------------------- 25 1.5. Compliana la tratament. Acceptarea medicaiei psihotrope de ctre copil i familie ---------------------------------------------------------------- 29 1.6. Definiii utile ------------------------------------------------------------------------------ 32 2. Noiuni de neuroanatomie, psihofarmacologie i neurochimie (Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 34 2.1. Noiuni de neuroanatomie Ariile cortico-subcorticale implicate n tulburrile psihice -------------------------------------------------------- 34 2.2. Noiuni de neurochimie i neurobiologie -------------------------------------------- 43 2.3. Noiuni de farmacologie ---------------------------------------------------------------- 58 3. Tratamentul antipsihotic la copil i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 74 3.1. Definiie ----------------------------------------------------------------------------------- 74 3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice ----------------------------------------- 75 3.3. Structura chimic a medicamentelor antipsihotice ------------------------------- 75 3.4. Particulariti conferite de afinitatea diferit fa de receptori ----------------- 79 3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele) ----------------------------------------- 81 3.5.1. Proprietile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice tipice / Aciunea pe receptori ------------------------------ 81 3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice ------------- 83 3.5.3. Proprietile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice tipice ------------------------------------------------------------ 84 3.5.4. Indicaiile antipsihoticelor tipice la copil i adolescent ---------------- 88 3.5.5. Utilizarea clinic a antipsihoticelor tipice -------------------------------- 89 3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice -------------------------- 93 3.5.7. Interaciunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice ------------ 97 3.5.8. Neurolepticele depot --------------------------------------------------------- 97 3.6. Antipsihoticele atipice -------------------------------------------------------------- 99 3.6.1. Proprietile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice atipice/Aciunea pe receptori ---------------------------- 100 3.6.2. Proprietile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice atipice -------------------------------------------------------- 102 3.6.3. Indicaiile antipsihoticelor atipice la copil i adolescent ------------- 107 3.6.4. Utilizarea clinic a antipsihoticelor atipice ----------------------------- 108 3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice la copil i adolescent -------------------------------------------------------- 111 3.6.7. Interaciunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice ---------- 115
3.6.8. Contraindicaiile administrrii antipsihoticelor tipice i atipice la copil i adolescent ------------------------------------ 115 3.7. Studii clinice -------------------------------------------------------------------------- 117 4. Tratamentul antidepresiv la copil i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------------------------- 159 4.1. Definiie --------------------------------------------------------------------------------- 159 4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive -------------------------------------- 159 4.3. Efecte clinice -------------------------------------------------------------------------- 160 4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice i ciclice atipice ----------------- 165 4.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale antidepresivelor ciclice ------- 165 4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor tri- i tetraciclice ------------------------------------------------------------ 166 4.4.3. Indicaiile antidepresivelor ciclice la copil i adolescent ------------ 169 4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice ------------------------- 170 4.4.5. Utilizarea clinic a tratamentului cu antidepresive triciclice ------- 172 4.4.6. Precauii i contraindicaii ale tratamentului cu antidepresive triciclice ----------------------------------------------------- 175 4.4.7. Interaciunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice -------- 177 4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei --------- 177 4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei ----------------------------------------- 178 4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei ----------------------------------------- 179 4.5.3. Indicaiile inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei la copil i adolescent ------------------------------------------------------- 182 4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei ------------------------------------------------------- 184 4.5.5. Utilizarea clinic a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei la copil i adolescent ---------------------------------------- 187 4.5.6. Contraindicaiile administrrii inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei ---------------------------------------------------- 190 4.5.7. Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei ----------------------------------------- 191 4.6. Antidepresivele de tip antagoniti ai receptorilor noradrenergici i serotoninergici (NA + 5HT) Mirtazapina -------------------------------- 191 4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei --------------------- 191 4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei ---------------------- 192 4.6.3. Indicaiile mirtazapinei ----------------------------------------------------- 192 4.6.4. Contraindicaiile mirtazapinei --------------------------------------------- 192 4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei ------------------------------------ 192 4.6.6. Utilizarea clinic a mirtazapinei ------------------------------------------ 193 4.6.7. Interaciunile medicamentoase ale mirtazapinei ---------------------- 193 4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptrii serotoninei i noradrenalinei i dopaminei (IR 5HT/NA/DA) Venlafaxina ------ 193 4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei --------------------- 193 4.7.2 . Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei ----------------------- 194 4.7.3. Indicaiile venlafaxinei ----------------------------------------------------- 194 4.7.4. Contraindicaiile i precauiile venlafaxinei ---------------------------- 194
7 195 195 196 196 196 197 197 197 198 199 199 200 200 200 200 201 201 201 201 202 202 202 203 203 203 203 204 204 204 205 205 205 206 206 206 207 207 207 208 209 209 209 210 210
4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei -----------------------------------4.7.6. Utilizarea clinic a venlafaxinei -----------------------------------------4.7.7. Interaciunile medicamentoase ale venlafaxinei ---------------------4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptrii dopaminei i noradrenalinei i serotoninei (IR DA/NA/5HT) Bupropionul -----4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului -------------------4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului --------------------4.8.3. Indicaiile bupropionului ---------------------------------------------------4.8.4. Contraindicaiile bupropionului -------------------------------------------4.8.5. Efectele secundare ale bupropionului ---------------------------------4.8.6. Utilizarea clinic a bupropionului ----------------------------------------4.8.7. Interaciunile medicamentoase -----------------------------------------4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv al recaptrii noradrenergice (ISR NA) Reboxetina -------------------------------------4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei ---------------------4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei -----------------------4.9.3. Indicaiile reboxetinei ------------------------------------------------------4.9.4. Contraindicaiile i precauiile tratamentului cu reboxetin --------4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetin ---------------4.9.6. Utilizarea clinic a reboxetinei ------------------------------------------4.9.7. Interaciunile medicamentoase ale reboxetinei ----------------------4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 Trazodona ----------------------4.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei ----------------------4.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei ------------------------4.10.3. Indicaiile trazodonei ------------------------------------------------------4.10.4. Contraindicaiile trazodonei ----------------------------------------------4.10.5. Efectele secundare ale trazodonei -------------------------------------4.10.6. Utilizarea clinic a trazodonei -------------------------------------------4.10.7. Interaciunile medicamentoase ale trazodonei -----------------------4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 Nefazodona ---------------------4.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei -------------------4.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei ---------------------4.11.3. Indicaiile nefazodonei ----------------------------------------------------4.11.4. Contraindicaiile nefazodonei --------------------------------------------4.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei -----------------------------------4.11.6. Utilizarea clinic a nefazodonei -----------------------------------------4.11.7. Interaciunile medicamentoase ale nefazodonei ---------------------4.12. Antidepresivele tip inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO) -------4.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei -------------------------4.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------4.12.4. Indicaiile inhibitorilor monoamin-oxidazei -----------------------------4.12.5. Contraindicaiile i precauiile inhibitorilor monoamin-oxidazei ---4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor monoamin-oxidazei -----------4.12.7. Utilizarea clinic a inhibitorilor monoamin-oxidazei -----------------4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate la copil i adolescent (Eparu I.) -------------------------------------------------------------------------------
5. Tratamentul stabilizator al dispoziiei/timostabilizator la copil i adolescent (Dobrescu I., Grozvescu R.) --------------------------------- 232 5.1. Definiie --------------------------------------------------------------------------------- 232 5.2. Clasificare ------------------------------------------------------------------------------ 232 5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante -------------------------------------- 232 5.3.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 232 5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor anticonvulsivante ----------------------------------------------------------- 234 5.3.3. Carbamazepina ------------------------------------------------------------ 241 5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale carbamazepinei ----- 242 5.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice ale carbamazepinei ------ 242 5.3.3.3. Indicaiile carbamazepinei ------------------------------------- 243 5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei ------------------- 244 5.3.3.5. Contraindicaiile carbamazepinei ----------------------------- 245 5.3.3.6. Interaciunile medicamentoase ale carbamazepinei ----- 245 5.3.3.7. Influenarea testelor de laborator ---------------------------- 245 5.3.3.8. Utilizarea clinic a carbamazepinei -------------------------- 246 5.3.4. Acidul valproic ------------------------------------------------------------ 247 5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale acidului valproic ---- 247 5.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale acidului valproic ------ 248 5.3.4.3. Indicaiile acidului valproic ------------------------------------- 248 5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic ------------------- 250 5.3.4.5. Interaciunile medicamentoase ale acidului valproic ----- 252 5.3.4.6. Influenarea testelor de laborator ---------------------------- 253 5.3.4.7. Utilizarea clinic a acidului valproic ------------------------- 253 5.3.5. Lamotrigina ---------------------------------------------------------------- 255 5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale lamotriginei ---------- 255 5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei ------------ 255 5.3.5.3. Indicaiile lamotriginei ------------------------------------------ 255 5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei ------------------------- 256 5.3.5.5. Interaciunile medicamentoase ------------------------------- 257 5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator ----------------------------- 257 5.3.5.7. Utilizarea clinic a lamotriginei ------------------------------- 257 5.3.6. Topiramatul ---------------------------------------------------------------- 258 5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale topiramatului -------- 258 5.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale topiramatului ---------- 258 5.3.6.3. Indicaiile topiramatului ----------------------------------------- 259 5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului ----------------------- 259 5.3.6.5. Interaciunile medicamentoase ale topiramatului --------- 260 5.3.6.6. Influenarea testelor de laborator ---------------------------- 260 5.3.6.7. Utilizarea clinic a topiramatului ----------------------------- 260 5.3.7. Gabapentinul -------------------------------------------------------------- 261 5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale gabapentinului ------- 261 5.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale gabapentinului -------- 261 5.3.7.3. Indicaiile gabapentinului --------------------------------------- 262 5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului --------------------- 263 5.3.7.5. Interaciunile medicamentoase ------------------------------- 263 5.3.7.6. Interferenele cu testele de laborator ----------------------- 263 5.3.7.7. Utilizarea clinic a gabapentinului --------------------------- 263
5.4. Litiul ------------------------------------------------------------------------------------ 264 5.4.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 264 5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului ----------------------------- 265 5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului ------------------------------- 267 5.4.4. Indicaiile litiului ------------------------------------------------------------- 267 5.4.5. Efectele secundare ale litiului -------------------------------------------- 271 5.4.6. Interaciunile medicamentoase ale litiului ------------------------------ 274 5.4.7. Influenarea testelor de laborator ---------------------------------------- 275 5.4.8. Utilizarea clinic a litiului -------------------------------------------------- 275 5.5. Studii clinice (Eparu I.) ------------------------------------------------------------- 276 6. Tratamentul anxiolitic i sedativ-hipnotic la copil i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------6.1. Introducere ----------------------------------------------------------------------------6.2. Definiie --------------------------------------------------------------------------------6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice i hipnoinductoare -----------------6.4. Benzodiazepinele ------------------------------------------------------------------6.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale benzodiazepinelor -------------6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor ---------------------------------6.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale benzodiazepinelor --------------6.4.4. Indicaiile benzodiazepinelor la copil i adolescent -----------------6.4.5. Contraindicaiile benzodiazepinelor ------------------------------------6.4.6. Utilizarea clinic a benzodiazepinelor la copii i adolesceni -----6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor ---------------------------6.4.8. Interaciunile medicamentoase ale benzodiazepinelor -------------6.5. Buspirona ----------------------------------------------------------------------------6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei ----------------------6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei ------------------------6.5.3. Indicaiile buspironei la copil i adolescent ---------------------------6.5.4. Contraindicaiile buspironei ----------------------------------------------6.5.5. Utilizarea clinic a buspironei la copii i adolesceni ---------------6.5.6. Efectele adverse ale buspironei ----------------------------------------6.5.7. Interaciunile medicamentoase ale buspironei -----------------------7. Medicamentele neurotrofice la copil i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) ---------------------------------------------------------------7.1. Definiie --------------------------------------------------------------------------------7.2. Clasificarea neurotroficelor ---------------------------------------------------------7.3. Piracetamul --------------------------------------------------------------------------7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului ------------------7.3.2. Indicaiile piracetamului la copil i adolescent -----------------------7.3.3. Contraindicaiile piracetamului ------------------------------------------7.3.4. Utilizarea clinic a piracetamului la copil i adolescent ------------7.3.5. Efectele secundare ale piracetamului ---------------------------------7.3.6. Interaciunile medicamentoase ale piracetamului -------------------7.4. Piritinolul ----------------------------------------------------------------------------7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului ----------------------7.4.2. Indicaiile piritinolului la copil i adolescent ---------------------------7.4.3. Contraindicaiile utilizrii piritinolului -------------------------------------
277 277 278 278 278 278 283 283 287 288 288 290 292 292 292 293 294 294 294 294 295
296 296 296 296 296 301 301 301 301 302 302 302 302 302
10
7.4.4. Utilizarea clinic a piritinolului la copil i adolescent ---------------- 303 7.4.5. Efectele secundare ale piritinolului -------------------------------------- 303 7.5. Piridoxina ----------------------------------------------------------------------------- 303 7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei ------------------------ 303 7.5.2. Indicaiile piridoxinei la copil i adolescent ---------------------------- 303 7.5.3. Utilizarea clinic a piridoxinei la copil i adolescent ----------------- 303 7.6. Vincamina ---------------------------------------------------------------------------- 303 7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei ----------------------- 303 7.6.2. Indicaiile vincaminei la copil i adolescent --------------------------- 304 7.6.3. Contraindicaiile administrrii vincaminei ------------------------------ 304 7.6.4. Utilizarea clinic a vincaminei la copil i adolescent ---------------- 304 7.6.5. Efectele secundare ale vincaminei ------------------------------------- 305 7.7. Ginkgo Biloba EGb761 ----------------------------------------------------------- 305 7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba ------------------ 305 7.7.2. Indicaiile Ginkgo Biloba la copil i adolescent ----------------------- 305 7.7.3. Contraindicaiile administrrii Ginkgo Biloba -------------------------- 305 7.7.4. Utilizarea clinic a Ginkgo Biloba la copil i adolescent ----------- 305 7.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo Biloba --------------------------------- 305 7.7.6. Interaciunile medicamentoase ale Ginkgo Biloba ------------------- 306 7.8. Cerebrolisyn -------------------------------------------------------------------------- 306 7.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale Cerebrolisynului ---------------- 306 7.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale Cerebrolisynului ------------------ 307 7.8.3. Indicaiile Cerebrolisynului la copil i adolescent --------------------- 307 7.8.4. Contraindicaiile administrrii Cerebrolisynului ------------------------ 307 7.8.5. Utilizarea clinic a Cerebrolisynului la copil i adolescent --------- 307 7.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului ------------------------------- 307 7.9. Tonotil-N ------------------------------------------------------------------------------- 308 7.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-N ------------------------ 308 7.9.2. Indicaiile Tonotil-N la copil i adolescent ----------------------------- 308 7.9.3. Contraindicaiile administrrii Tonotil-N -------------------------------- 309 7.9.4. Utilizarea clinic a Tonotil-N la copil i adolescent ------------------ 309 7.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-N --------------------------------------- 309 7.10. Mentat (BR-16A) --------------------------------------------------------------------- 309 7.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale Mentat --------------------------- 309 7.10.2. Indicaiile Mentat la copil i adolescent -------------------------------- 310 7.10.3. Contraindicaiile administrrii Mentat ------------------------------------ 311 7.10.4. Utilizarea clinic a Mentat la copil i adolescent ---------------------- 311 7.10.5. Efectele secundare ale Mentat ------------------------------------------- 311 7.11. Lecitina --------------------------------------------------------------------------------- 311 7.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitinei ---------------------------- 311 7.11.2. Indicaiile lecitinei la copil i adolescent -------------------------------- 311 7.11.3. Contraindicaiile administrrii lecitinei ----------------------------------- 311 7.11.4. Utilizarea clinic a lecitinei la copil i adolescent -------------------- 312 7.11.5. Efectele secundare ale lecitinei ----------------------------------------- 312 7.12. Meclosulfonat ------------------------------------------------------------------------ 312 7.12.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclosulfonatului -------------- 312 7.12.2. Indicaiile meclosulfonatului la copil i adolescent ------------------- 312 7.12.3. Contraindicaiile administrrii meclosulfonatului ---------------------- 312 7.12.4. Utilizarea clinic a meclosulfonatului la copil i adolescent ------- 312 7.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatului ----------------------------- 312
11 313 313 313 313 313 313 313 313 313 314 314 314
7.13. Colina glicerofosfat ---------------------------------------------------------------7.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colinei glicerofosfat ----------7.13.2. Indicaiile colinei glicerofosfat la copil i adolescent ---------------7.13.3. Contraindicaiile administrrii colinei glicerofosfat ------------------7.13.4. Utilizarea clinic a colinei glicerofosfat la copil i adolescent ---------------------------------------------------------------7.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfat -------------------------7.14. Meclofenoxat ------------------------------------------------------------------------7.14.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclofenoxatului --------------7.14.2. Indicaiile meclofenoxatului la copil i adolescent ------------------7.14.3. Contraindicaiile administrrii meclofenoxatului ---------------------7.14.4. Utilizarea clinic a meclofenoxatului la copil i adolescent -------7.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatului ------------------------------
8. Tratamentul specific al tulburrii hiperkinetice cu deficit de atenie la copil i adolescent (Dobrescu I., Eparu I.) ------------------------- 315 8.1. Tratamentul stimulant la copil i adolescent ------------------------------------ 315 8.1.1. Definiie ----------------------------------------------------------------------- 315 8.1.2. Clasificare -------------------------------------------------------------------- 316 8.1.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 316 8.1.4. Mecanismele farmacodinamice ------------------------------------------ 318 8.1.5. Mecanismele farmacocinetice ------------------------------------------- 318 8.1.6. Indicaiile la copil i adolescent ------------------------------------------ 320 8.1.7. Utilizarea clinic ------------------------------------------------------------ 321 8.1.8. Efectele secundare -------------------------------------------------------- 323 8.1.9. Precauii i contraindicaii ------------------------------------------------- 328 8.1.10. Interaciunile medicamentoase ------------------------------------------ 332 8.2. Atomoxetina -------------------------------------------------------------------------- 332 8.2.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 332 8.2.2. Definiie ----------------------------------------------------------------------- 333 8.2.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 333 8.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetinei -------------------- 333 8.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetinei ---------------------- 334 8.2.6. Indicaiile atomoxetinei la copil i adolescent ------------------------- 334 8.2.7. Utilizarea clinic a atomoxetinei ----------------------------------------- 334 8.2.8. Efectele adverse ------------------------------------------------------------ 335 8.2.9. Precauii i contraindicaii ------------------------------------------------- 335 8.2.10. Interaciunile medicamentoase ------------------------------------------ 335 8.3. Studii clinice ------------------------------------------------------------------------- 335 9. Observaii clinice i terapeutice legate de experiena personal a autorilor (Dobrescu I.) --------------------------------------------------- 337 Bibliografie -------------------------------------------------------------------------------------- 346
Cuvnt nainte
Lucrarea propus de d-na Conf. Dr. Iuliana Dobrescu, eful Clinicii de Psihiatrie a Copilului i Adolescentului a U.M.F. Carol Davila, este o premier n literatura tiinific medical de la noi. Prima calitate a crii este caracterul monografic pe care autoarea a ales s l confere materialului prezentat. ntr-adevr, arsenalul psihofarmacologic modern disponibil n aceast specialitate medical a devenit impresionant n ultimii 15 ani, iar practicienii psihiatriei copilului i adolescentului din ara noastr aveau nevoie, cu siguran, de o sintez asupra modalitilor de a utiliza n clinic noile substane psihotrope, asupra indicaiilor i contraindicaiilor, precum i a experienei acumulate n prescrierea acestora, att n alte pri ale lumii, ct i la noi. A doua calitate a lucrrii este caracterul ei viu, de experien trit n practica clinic de zi cu zi a autoarei i colaboratorilor domniei sale, cu att mai mult cu ct, se tie, prescripiile la copil necesit o atent judecat clinic i minuioas urmrire in timp, dat fiind marja mai ngust dintre efectele clinice i cele adverse. Autoarea, alturi de civa colegi tineri din colectivul pe care l conduce, abordeaz n debutul lucrrii temele generale introductive, necesare pentru nelegerea complet i aprofundat a temei centrale a crii. Sunt prezentate cele mai recente informaii privind noiuni de neuroanatomie, neurochimie, farmacologie, principii de administrare a psihotropelor la aceast grup de vrst cu risc, date actuale despre compliana la tratament (obiectiv major n terapeutica psihiatriei infantile) .a. Fiecare categorie de psihotrope este de asemenea abordat dup o schem descriptiv amnunit (clasificare, structur chimic, afinitate fa de receptori etc.) pentru a putea prezenta apoi, argumentat, pe larg i utiliznd cele mai noi informaii din studiile clinice de dat foarte recent, avantajele i dezavantajele prescripiei unei categorii de psihotrope sau ale alteia. Fiecare capitol cuprinde finalmente trecerea n revist a fiecrui preparat utilizat n prezent n clinica de psihiatrie a copilului i adolescentului ntr-o manier exhaustiv (caracterizare chimic, farmacocinetic, farmacodinamie, efecte adverse etc., fr s fie omis importanta problem a interaciunilor medicamentoase). Exhaustiv este i lista agenilor
terapeutici prezentai. Aceasta este, de altfel, o alt calitate a crii. Nu sunt omise nici neurolepticele clasice sau antidepresivele primei generaii, care continu s rmn n uz n noile condiii, cu spectre adaptate de prescripie. Capitolul 9 cuprinde o pasionant (ca stil de expunere i informaie util transmis cititorului) i instructiv sintez a experienei proprii a colectivului de autori, a crei concluzie general este un optimism terapeutic bine argumentat i bine temperat, ceea ce constituie fr ndoial un fapt pozitiv pentru o specialitate aflat, n ultimele 2-3 decenii, ntr-o restructurare conceptual i terapeutic important, cu finalitate profitabil pentru micii/tinerii ei pacieni, ca i pentru familiile acestora i pentru societate n general. Nu ne rmne dect s o felicitm pe autoare pentru munca remarcabil, de informare, de concepie i de pionierat pe care a depus-o n elaborarea acestei cri i s remarcm ceea ce, de fapt, tiam mai de mult privitor la colectivul acestei clinici bucuretene de la Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Al. Obregia: atmosfera de colegial emulaie i de asigurare a unei continuiti benefice a generaiilor de specialiti, care a caracterizat acest colectiv de-a lungul deceniilor, i arat acum, prin apariia acestei valoroase lucrri, nc o dat, roadele. Recomandm cu toat convingerea aceast carte pentru a intra n bibliografia obligatorie a tuturor psihiatrilor de copii, dar i a tuturor medicilor, de orice specialitate, care vin n contact, n practica lor curent, cu problematica copilului i a adolescentului. Conf. dr. Dan Prelipceanu eful Catedrei de Psihiatrie, U.M.F Carol Davila Bucureti
Psihopatologia copilului i adolescentului reprezint o piatr grea de ncercare pentru oricare medic, fie el specialist n medicina de familie, pediatru sau specialist n psihiatria pediatric. Medicii cu experien s-au confruntat adesea cu procesul de adultomorfizare n tratamentul bolilor psihice ale vrstelor fragede, fiind supui unui efort permanent de adaptare a schemelor recunoscute i aplicate la adult, la ceea ce practica pediatric reprezint n particular. n acest context, apariia lucrrii de fa reprezint un eveniment tiinific major. Autorii, n efortul lor de a prezenta cele mai moderne concepii i descoperiri din psihiatria actual, au reuit s integreze
aspecte ale cercetrii fundamentale, neuropsihofarmacologiei i studiilor clinice de profil, cu partea aplicativ din clinic i din viaa de zi cu zi. n labirintul de ghiduri terapeutice, ghiduri de diagnostic, concepii i postulate, era nevoie de un ndrumar... Era necesar nu numai o selecie a descoperirilor teoretice recente, dar i o umanizare a aspectului pragmatic. n relaia medic-pacient-familie, comunicarea este un factor determinant n reuita unei terapii. Dar, un bagaj bogat de cunotine teoretice pare a nu fi suficient. Dac teoria pur nu trece cu succes pragul spre aplicarea clinic, efectele pozitive se las mult vreme ateptate, dac nu cumva i decepioneaz, n final, pe medic, pe micul pacient i pe familia acestuia. Desfurarea capitolelor este cursiv, logic, cuprinznd importante note explicative care dau claritate informaiei. Acest fapt vine n ajutorul tuturor cititorilor crii, familiarizndu-i cu termeni specifici psihiatriei, cu prescurtri i scale moderne de evaluare, care stau la baza tratatelor medicale internaionale. Expuse ntr-un mod accesibil (dar nicidecum facil), temele referitoare la particularitile psihopatologiei infantile pot deveni un excelent ndrumar pentru viitorii practicieni. Astfel, copilul i adolescentul sunt privii n ansamblul mediului lor de via (familie, coal, societate), cu interdependenele i influenele pe care le suport. Aceste intersecii sunt multidirecionale, afectndu-i pe toi cei implicai, deopotriv! i, nu n ultimul rnd, pe medicul curant! Prezentrile de caz, rodul unei ndelungate i pasionate experiene clinice, au darul de a exemplifica aspecte tipice, dar, mai ales, pe cele deosebite, ntlnite n psihiatria pediatric. De asemenea, trecerea n revist a tuturor psihotropelor utilizate n practica modern subliniaz particularitile de utilizare la vrstele tinere, doze, indicaii, contraindicaii, trucuri specifice. Sunt prezentate i perspectivele terapeutice, aflate nc n cercetare, care vor putea fi mai uor poziionate, dup validarea lor. Cartea de fa deschide calea integrrii literaturii psihiatrice romneti n circuitul bibliografic internaional, demonstrnd talent, druire, munc, inteligen i iubire. Cum altfel am putea ngriji un suflet de copil aflat n suferin? Irina Dan Medic primar psihiatru Doctor n medicin
1
INTRODUCERE
1.1. Generaliti privind noile generaii de psihotrope
n urm cu 20 de ani, n psihofarmacologia pediatric existau doar cteva grupe de medicamente. Astzi asistm la o adevrat invazie de substane psihotrope. n urm cu dou decenii, n manualele de neuro-psihiatrie a copilului, exista un mic tabel cu medicamente psihotrope. Astzi, se poate scrie o carte ntreag despre substanele folosite n tratamentul tulburrilor psihice ale copilului i adolescentului. ncercm n lucrarea de fa s prezentm medicaia psihotrop, cu particularitile de indicaii i administrare la copii i adolesceni, dar nu nainte de a discuta despre particularitile de farmacocinetic i farmacodinamie la copil. Informaiile despre noile generaii de antipsihotice i antidepresive, precum i alte medicamente mai nou introduse n tratamentul tulburrilor psihice, n marea lor majoritate, s-au obinut prin studii controlate, double-blind placebo la adult, iar pentru copil i adolescent dozele au fost calculate prin extrapolarea rezultatelor obinute la adult, innd seama de particularitile acestor categorii de vrst. n materialul pe care l vom prezenta n continuare, ne-am strduit s utilizm ct mai multe studii recente de psihofarmacologie pentru medicamentele aprobate de FDA la copil i adolescent, dar i studii aflate nc n lucru, preciznd pentru fiecare substan n parte rezultatele cercetrilor, fie c este vorba de studii double blind placebo sau open label trial, preciznd i statutul de substan aprobat de FDA, propus pentru a fi aprobat sau neaprobat la copil i adolescent. Este evident, att pentru antipsihoticele atipice, dar i pentru cele mai noi molecule de antidepresive, c de la indicaiile iniiale, care erau numai pentru cteva tulburri, s-a ajuns astzi la un spectru mult lrgit al recomandrilor.
18
Vom aduce argumente bazate att pe experiena personal, ct i pe dovezi din literatura de specialitate. n primele capitole, am considerat necesar s reamintim ariile neuroanatomice implicate n psihofarmacologie, precum i noiuni de neurochimie, noiuni despre receptori i transport interneuronal, mai ales c n aceste domenii s-au fcut progrese foarte mari n ultimii 10 ani, iar studiul acestor molecule psihotrope aduce n permanen noi informaii.
1.2. Cercetrile psihofarmacologice la copil

Cercetrile psihofarmacologice la copil se confrunt cu urmtoarele dificulti (Arnold et al, 2000, Bristol et al, 1996, 1997, citai de Carol Schall, 2002): deficitul consensual privind criteriile de diagnostic i instrumentele de msurare a variabilelor dependente; dificulti de definire a succesului terapeutic, care, uneori, nu este funcionarea normal ateptat de familie; inabilitatea copilului (mai ales a copilului cu autism) de a comunica experiena post tratament; dificultile copiilor de a participa la evalurile structurate; dificultatea de a obine loturi suficient de mari pentru a fi semnificative statistic; varietatea simptomelor secundare i laturile heterogene (prezena comorbiditii la copil). Muli autori consider c cercetarea psihofarmacologic la copil se afl n primele etape. Deocamdat, exist studii care folosesc open label i foarte puine studii care folosesc metoda de cercetare double blind placebo controlled pentru msurarea efectelor tratamentului, iar studiile clinice randomizate la copil sunt n numr foarte redus. Urmrirea efectelor secundare este dificil de fcut la copii, mai ales la cei cu ntrziere mintal sau autism, deoarece ei nu reclam scderea apetitului, durerile abdominale, diareea, iar medicii de familie sau educatorii pot confunda efectele secundare cu boli digestive intercurente, care apar frecvent la aceti copii sau nu interpreteaz simptome, precum iritabilitatea, ca aparinnd tulburrii psihice respective. Pentru a putea evalua corect raportul dintre beneficiile i riscurile tratamentului, att familia, profesorii sau educatorii, ct i medicul trebuie s lucreze ca o echip n
19
administrarea, monitorizarea i evaluarea efectelor medicaiei. Tratamentul psihotrop la copii trebuie s aib n vedere n principal riscul efectelor secundare i apoi beneficiul medicaiei. Literatura ultimilor ani cuprinde relativ puine studii psihofarmacologice care au ca int populaia cu vrste cuprinse ntre 3-18 ani. La copil i adolescent, foarte puine studii sunt aprobate de FDA, dar exist din ce n ce mai multe comunicri de caz sau studii pe loturi mici, care arat c, ncet, ncet, se vor obine mai multe informaii corecte privind administrarea acestor noi generaii de psihotrope la copil i adolescent. Tabelul 1.1. face o trecere n revist a studiilor psihofarmacologice efectuate la copil i adolescent i a avut ca surs a informaiilor studiile publicate n revistele americane i europene de psihiatrie a copilului i adolescentului, n revistele de psihofarmacologie, pe site-ul Medline precum i pe alte site-uri ce ofer informaie medical, n ultimii 5 ani. Ordonarea s-a fcut n funcie de medicamentul studiat, tipul epidemiologic al studiului i durata acestuia. Precizm c n ultimii ani exist extrem de puine studii care s se fi ocupat de tratamentul cu antidepresive triciclice, benzodiazepine i neuroleptice clasice la copil i adolescent. Trecerea n revist a studiilor farmacologice la copil i adolescent n ultimii cinci ani dovedete interesul pe care clinicienii l arat moleculelor de nou generaie. Deoarece ar putea exista confuzii n interpretarea studiilor din tabel i pentru a uura ntelegerea datelor prezentate, am dori s facem nite precizri referitoare la caracteristicile fiecrui tip de studiu (avnd ca surs criteriile FDA). Studiul deschis (open-label study) este un studiu clinic n care doctorii i participanii tiu ce medicaie este administrat. Studiul controlat (placebo) [(placebo) controlled study] este un studiu n care o substan inactiv (placebo) sau un tratament standard pentru acea boal este administrat unui grup de participani (grup de control), n timp ce substana testat este dat unui alt grup. Rezultatele obinute n cele dou grupe sunt comparate pentru a vedea dac tratamentul investigat este eficace n tratarea tulburrii. Studiul simplu orb (single-blind study sau single-masked study) este un studiu n care o parte, fie c este investigatorul sau participantul, nu cunoate ce medicaie primete participantul.
20
Studii prospective Studii pe termen lung Studii deschise Masi 2002 Silver 2003 Studii controlate Studii de caz Studii retrospective
Medicamentul Studii de caz Chalasani 2001
Tulburarea / simptomul
Studii pe termen scurt
Studii deschise
Studii controlate
Episod maniacal Activitate motorie Risperidona excesiv secundar leziunilor cerebrale anoxice Maneeton 2001 Durst 2000 Heitun 2001 Turgay 2002 Fasten Boon-Yashidi 2002 Malone 2002
Clozapina
Agresivitate
Agresivitate
McCraken 2002 Morant 2001
Aman 2002 Snyder 2002 Buitelaar 2001 Van Bellinghen 2001
Cesena 2002
TDP
Masi 2001
Findling 2000
Kafantaris 2001 Newman 2000 Lombroso 1995 Friedlander 2001 Simeon 2002
Gaffney 2002 Dion 2002
Tabelul 1.1. Studii psihofarmacologice la copil i adolescent
Tulburri de conduit Episod maniacal cu trasturi psihotice Anorexie Sindrom Tourette i ticuri cronice Dizabiliti de dezvoltare Kozlova 2001 Schizofrenie Boli psihice rezistente la tratament
Gothelf 2003
Olanzapina Malek-Ahmandi 1998
TDP Potenza 1999 Kemner 2002
Malone 2001
Horrigan 1997
TDP cu hiperactivitate Schizofrenie
Kumra 1998 Findling 2003 Sholevar 2000
Boachie 2003
Sindrom Tourette Tulburri de comportament Anorexie Episod maniacal sau mixt
Frazier 2001
Karam-Hage 2000 Soderstrom 2002 Mehler 2001 Chang 2000 Khouzam 2000
Quetiapina McConville 2001
Episod maniacal
DelBello 2002
Episod psihotic
Shaw 2001 McConville 2000 Parraga 2001
Reimherr 2002 Grcevich 2001 Hayden 2001
Robertson 2000 McDougle 2002
Schizofrenie Sindrom Tourette Tulburri de comportament Ziprasidona TDP Sindrom Tourette
Tabelul 1.1. (continuare)
Sallee 2000
21
22
Sertralina Cook 2001
Anxietate
TOC
Voloshina 2001 Compton 2001 Voloshina 2001 Johnston 1993 Wagner 2002 Lombroso 1995 Wagner 2002 Nixon 2001
Rynn 2001
March 1998
Voloshina 2001
Keller 2001 Neziroglu 2000 Sharma 2000 Walkup 2002 Semerci 2000 Liebowitz 2002 Velazques 2000
Paroxetina Fluvoxamina
Kano 2001
Fluoxetina
Depresie major Depresie major Enurezis TOC Anxietate TOC
Riddle 2001
Anxietate Depresie De Long 2002 Alcami 2000
Cornelius 2001
Geller 2001 Riddle 1992 Birmaher 2003 Emsile 2002
TDP
TPD = Tulburri pervazive de dezvoltare TOC = Tulburarea obsesiv compulsiv THDA = Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie
23
Studiul dublu orb (double-blind study sau double-masked study) este un studiu n care nici o parte, nici participantul nici investigatorul, nu cunoate ce medicaie primete participantul, fie c este medicamentul care este testat fie c este placebo. Studiile dublu orb sunt considerate a produce rezultate obiective, deoarece nici ateptrile doctorului nici ale pacientului nu vor afecta rezultatul. Studiul randomizat (randomized trial) este un studiu n care participanii sunt randomizai (alei la ntmplare) s participe la unul din dou sau mai multe ramuri ale studiului clinic. Randomizarea diminueaz diferenele ntre grupuri prin distribuia egal a persoanelor cu caracteristici particulare n toate braele studiului. Studiul clinic (clinical trial, medical research, research study) este un studiu de cercetare care ncearc s rspund la ntrebarea dac noul medicament este sigur i eficace. Are patru etape: 1. Studiile de faza I (phase I trials) sunt studiile iniiale care intenioneaz s determine metabolismul i aciunile farmacocinetice ale medicamentului n organismul uman, efectele adverse asociate cu creterea dozelor, s obin dovezi timpurii asupra eficacitii medicamentului; poate include participani sntoi sau pacieni. 2. Studiile de faza a II-a (phase II trials) sunt studiile clinice controlate conduse pentru a evalua eficacitatea unui medicament pentru o anume indicaie sau indicaii la pacieni cu o anume tulburare sau condiie n studiu. Au ca scop i determinarea efectelor adverse i riscurilor pe termen scurt. 3. Studiile de faza a III-a (phase III trials) cuprind studii extinse controlate i necontrolate ce au loc dup ce au fost obinute dovezi preliminare sugernd eficacitatea unei substane. Intenioneaz s strng informaii adiionale care s evalueze relaia global risc beneficiu. 4. Studiile de faza a IV-a (phase IV trials) sunt studiile post-marketing care intenioneaz s delimiteze informaia aditional inclusiv riscurile, beneficiile i utilizarea optim a medicamentului.
1.3. Tratamentul psihotrop n patologia copilului i adolescentului

Beneficiile noilor tratamente psihotrope s-au vzut nu numai la adult, ci i la copil i adolescent.
24
n ultimii ani, am asistat la o scdere a cazurilor noi de episod psihotic acut internate i aceasta datorit interveniei rapide cu antipsihotice atipice la nivelul policlinicilor teritoriale, n spital ajungnd doar pacienii cu forme severe sau cei incorect tratai. Nu numai tulburrile psihotice beneficiaz de aceste progrese, ci i depresiile, tulburrile anxioase, tulburrile disruptive cu agresivitate, ct i formele severe de ticuri sindromul Tourette, anorexia mental, autismul infantil i sindromul hiperkinetic. Dei n urm cu 20 de ani paleta medicaiei la care aveam acces era format numai din fenotiazine, butirofenone, antidepresive triciclice i tetraciclice, benzodiazepine, barbiturice i antiepileptice de tipul valproatului i carbamazepinei, astzi ne bucurm de noi molecule cum sunt cele din grupul antipsihoticelor atipice, noile antidepresive, noi formule de benzodiazepine i anticomiiale de a treia generaie, precum lamotrigina, topiramatul, gabapentinul etc. n ultimii ani, din categoria tratamentului injectabil, alturi de redutabila clorpromazin, dispunem i de zuclopentixol i ziprasidon. Administrarea acestor medicamente a dus la schimbarea strii de sntate a populaiei infantile: Se poate vindeca un numr foarte mare dintre pacienii cu epilepsie. Se pot obine remisiuni de foarte bun calitate n tulburrile psihotice; de asemenea, calitatea vieii acestor copii a crescut, putnd fi ncadrai colar corespunztor. n autismul infantil sau n tulburrile din spectrul autismului, se folosesc din ce n ce mai frecvent antipsihotice atipice, mbogindu-se contactul psihic i crescnd astfel eficacitatea msurilor terapeutice, copilul fiind mai permeabil la maniera educaional specific, recomandat la aceti copii. Intervalul liber dintre episoadele tulburrii bipolare a crescut evident sub tratament cu stabilizatori ai dispoziiei. Comportamentul agresiv, att de greu tolerat att de familie ct i de coal, poate fi simitor ameliorat sub noile formule terapeutice. Sindromul hiperkinetic beneficiaz din plin de noile asociaii medicamentoase, mbogindu-se astfel performanele colare i acceptarea acestor copii n colectivitate. Sindromul Tourette, maladie att de rezistent la medicaia din vechea generaie, se poate ameliora n prezent.
25
Nu n ultimul rnd, menionm copiii cu deficit intelectual i tulburri emoionale i de comportament, care pot avea progrese remarcabile dac le sunt controlate pulsiunile agresive i strile depresive. Tot aceti copii pot beneficia de medicamentele neurotrofice, care au un spectru din ce n ce mai larg, unele fiind substane de sintez, iar altele constituind substane naturale, fapt care crete compliana la tratament, familiile prefernd formulele naturale, obinute din plante.
1.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope la copil i adolescent

Kala Chnik, 1998, citat de Remschmidt, 2000, a considerat c exist 10 principii pentru i 4 mpotriv n ceea ce privete administrarea medicaiei psihotrope. Principiile pentru sunt urmtoarele: 1. Medicaia psihotrop este reprezentat de substane prescrise pentru mbuntirea sau stabilizarea afectivitii i dispoziiei, statusului mintal sau comportamentului. 2. Folosii un plan i o echip multidisciplinar pentru recomandarea medicaiei i ngrijire. 3. Folosii medicaie psihotrop numai pentru un diagnostic psihiatric sau un comportament bine definit care poate beneficia de aceast medicaie. 4. Trebuie obinut consimmntul familiei i dezvoltat aliana terapeutic cu pacientul sau cu ngrijitorii acestuia. 5. Trebuie urmrit efectul medicaiei prin adunarea de date despre comportament, tulburarea psihiatric i calitatea vieii persoanei, precum i despre compliana la tratament. 6. Trebuie observat prezena sau absena efectelor secundare. 7. Trebuie monitorizat prezena sau absena dischineziei tardive la copilul care primete medicaie antipsihotic. 8. Trebuie efectuate evaluri sistematice ale statusului clinic, comportamentului i calitii vieii. 9. Trebuie meninute cele mai mici doze posibile indicate de prospect. 10. Trebuie utilizate cele mai recente procese de evaluare i monitorizare a protocoalelor medicaiei psihotrope.
26
Cele 4 principii mpotriv sunt: 1. Nu trebuie folosite medicamente psihotrope sau cantiti care s afecteze calitatea vieii celui n cauz. 2. Nu trebuie schimbate dozele sau medicamentele prea repede; trebuie ateptat minimum de timp prevzut n protocol. 3. Nu trebuie utilizate mai multe medicamente din aceeai categorie farmacologic. 4. Nu trebuie prescrise medicamente care dau dependen (de exemplu benzodiazepine) sau cu efecte secundare serioase i medicaie anticolinergic. Acest ghid nu a fost gndit pentru o tulburare anume, ci pentru situaiile n care cel n cauz este prea puin n msur s comunice prerile sale din punct de vedere fizic, emoional, cognitiv sau al sntii mintale. Implementarea ghidului de tratament Prinii, ngrijitorii, educatorii, profesorii trebuie s neleag de ce medicul a prescris acest medicament i cum trebuie administrat i urmrit. Ei trebuie s primeasc urmtoarele informaii: De ce copilul trebuie s urmeze un tratament medicamentos. Care sunt modificrile de comportament care trebuie s apar ca urmare a administrrii tratamentului. Ct de mult timp dureaz pn la apariia primelor modificri. Care sunt efectele secundare care pot aprea. Ce trebuie fcut dac apar aceste efecte secundare. Ce trebuie fcut dac uit s i se dea o doz sau mai multe. Cnd trebuie luate medicamentele. Cum trebuie administrate medicamentele. Cnd trebuie chemat medicul. Care sunt informaiile pe care vor trebui s i le aduc medicului la urmtoarea consultaie. Aceste informaii minime trebuie date celor care ngrijesc copiii cu tulburri psihice i care primesc medicamente psihotrope. Medicul trebuie s discute cu prinii i s le rspund la urmtoarele 20 de ntrebri: 1. De ce recomandai acest medicament pentru care simptome este el eficace (pentru a scdea agitaia, pentru autism, pentru o boal psihic...)
27
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
A fost recomandat aceast medicaie la copii?...La copii cu autism sau cu ntrziere mintal...? (Medicul trebuie s cunoasc i s dea ct mai multe referine.) Aceste medicamente afecteaz nvarea? Cum anume? Dac medicaia va aciona favorabil, la ce schimbri trebuie s ne ateptm? De ct timp aproximativ este nevoie pentru a observa primele efecte pozitive? Care sunt cele mai comune efecte secundare ce pot aprea? Dup ct timp dispar efectele secundare (n cteva zile, sptmni, luni sau se menin atta timp ct se ia medicaia)? Ce trebuie s facem dac apar efectele secundare? Ce observaii trebuie s mai facem despre efectele secundare? V putem suna pentru a v spune dac apar efecte secundare? Ct timp va fi necesar s ia medicaia? Trebuie s in regim n timpul tratamentului? Cum trebuie s ia medicamentele? Pot fi fragmentate, zdrobite sau amestecate cu dulcea sau suc? Exist contraindicaii? Ce trebuie s facem dac am uitat s administrm o doz? Ce trebuie s facem dac vomit sau se simte ru i nu putem s-i dm alt pastil? Mai exist i alte motive pentru care s v sunm nainte de ntlnirea urmtoare? Ce trebuie s observm la comportamentul copilului nostru pn la urmtoarea consultaie? Putem s completm alt scal sau interviu pentru a aprecia efectele medicaiei? Trebuie efectuate analize de laborator (snge, urin, EEG) ntre vizite? Cnd va fi programat urmtoarea ntlnire?
Pentru administrarea medicamentelor psihotrope se vor da recomandrile urmtoare: 1. Dai numai medicamentele recomandate de doctor. 2. ntrebai doctorul dac avei ndoieli asupra medicaiei. 3. ntrebai doctorul despre orice vi se pare c nu ai neles sau este neclar. 4. Asigurai-v c tii ce avei de fcut n cazul n care copilul nu poate lua medicaia.
28
Asigurai-v c tii ce avei de fcut dac ai uitat s administrai o doz. 6. Cnd copilul primete antibiotice i antitermice sau alte medicamente, notai durata tratamentului i dozajul. ntrebai medicul dac aceste medicamente nu interacioneaz cu medicaia psihotrop. 7. Dup fiecare vizit medical, notai indicaiile medicului i comunicai-le educatorilor i profesorilor. 8. nainte de vizita medical, notai observaiile dumneavoastr despre comportamentul copilului i prerile celorlali membri ai familiei sau educatorilor. 9. ntrebai doctorul dac este de acord cu oprirea medicaiei pentru o perioad (drug holiday), pentru c: nu ai observat nici o mbuntire evident; copilul are deja un an de tratament i nu au reaprut modificrile de comportament; pentru c suntei ngrijorai privind riscurile medicaiei. 10. Dac doctorul v roag s observai i s notai date particulare de comportament, facei acest lucru, mpreun cu restul familiei. 11. Discutai cu medicul despre tratament atunci cnd dorii o alt metod de abordare a tulburrii. 12. Nu oprii tratamentul cnd dorii dumneavoastr sau dac dorii s facei acest lucru, ntrebai doctorul cum se oprete, pentru c administrarea medicamentelor psihotrope se oprete scznd dozele treptat. Carol Schall, 2002, recomand completarea unui tabel cu modul de colectare a datelor despre evoluia copilului, cuprinznd: data, ora; cine a observat (prinii, educatorii, profesorii); contextul n care a fost observat comportamentul respectiv; comportamentul; durata lui; consecinele. Este foarte important ca aceste observaii ale familiei s fie ct mai obiective. Din pcate, nu de puine ori, prinii, frustrai, exagereaz descrierea comportamentelor, riscnd creterea dozelor. ncercnd s meninem un astfel de tabel de colectare a datelor, putem fi mai obiectivi. Carol Schall recomand chiar efectuarea unui grafic pe care sunt notate evoluiile simptomelor, efectele secundare i
5.
29
progresele. Monitorizarea este necesar pentru a evita supradozarea, a urmri administrarea pe termen lung a medicaiei i medicaia n plus pentru copiii cu tulburri psihice. Pentru monitorizarea efectelor secundare ale medicaiei psihotrope, putem folosi scale i interviuri, precum: A. Scala de msurare a efectelor secundare (FORMAL SIDE EFFECT RATING SCALE) Abnormal Involuntary Movement Scale (Guy, 1976a); Dosage Record and Treatment Emergent Symptom Scale (Guy, 1976b); Subjective Treatment Emergent System Scale (Guy, 1976c); Monitoring of Side Effects Scales (Kalachnik, 1988). B. Scala de msurare a efectelor terapeutice (FORMAL RATING SCALE TO MEASURE THE EFFECTS OF MEDICATION ). C. Impresia Clinic Global (CLINICAL GLOBAL IMPRESSIONS SCALE ) (Psychopharmacology Bull, 1985); Child Behaviour Checklist (Achenbach, 1991); Maladaptative Behaviour Scale (Thompson, 1992); Connerss Rating Scales Revised (Conners, 1997); The Aberrant Behaviour Checklist (Aman i Singh, 1986); The Nissonger Child Behaviour Rating Form (Aman, Tane i Rojahn, 1996); The AAMR Adaptative Behaviour Scale Second Edition / Nikira, Leland i Lambert, 1993; Assessment Information Rating Profile (Bauras, 1995); The Psychopathology Inventory for Mentally Retarded Adults (Matson, 1997); Numerous disorder specific scale, to measure the presence and severity of the simptoms.
1.5. Compliana la tratament. Acceptarea medicaiei psihotrope de ctre copil i familie

ntre momentul n care medicul prescrie un medicament i momentul n care copilul deschide gura i nghite pastilele este o mare distan. Toat teoria prezentat anterior cade n faa micului pacient care refuz s nghit pastila sau siropul, orict de
30
bun la gust ar fi el. n aceast situaie, administrarea unui preparat pentru timp ndelungat devine o adevrat corvoad pentru ntreaga familie, care va inventa diferite formule de administrare. Exist i copii care accept s nghit medicamentele, iar dac sunt mai mari ncep s ntrebe: De ce eu iau medicamente i ali copii nu? Ce am eu? De ce m tot duci la doctor? Ct timp trebuie s mai iau medicamente? La aceste ntrebri se strduiesc s rspund att medicul ct i familia; muli dintre aceti copii neleg i accept ulterior c au nevoie de medicamente pentru a li se mbunti relaiile la coal sau cu prietenii. Am avut un pacient de 13 ani, cu tulburare Asperger, care refuza medicaia, spunnd c medicamentul i fur puterea de a simi, c se simte drogat, c nu mai are starea de dinainte cnd se simea altfel, cnd se vedea alturi i putea vorbi cu el nsui. Alt pacient a afirmat c vrem s-l otrvim, astfel c, la nceputul tratamentului, am fost obligai s-i administrm numai tratament injectabil. Nu este singura dat cnd copiii sau adolescenii refuz tratamentul. n cazul unei paciente cu tulburare obsesiv compulsiv sever am apelat de asemenea la tratament injectabil. Din pcate, foarte puine medicamente psihotrope sunt condiionate pentru administrare injectabil. n alte situaii, copilul cu tulburri emoionale sau de comportament refuz medicaia, gsindu-i vinovai pe prini pentru situaia de boal: s ia ei tratament, nu eu; din vina lor sunt aa. Pentru ali copii, administrarea pe termen lung a medicaiei duce la agravarea sentimentului de inadecvare. Cnd este vorba de un debut psihotic cu agitaie psihomotorie i lipsa contiinei bolii sau cu idei delirante de otrvire, medicaia se va administra de urgen, sub form de injecii intramusculare, cu acordul familiei. n situaiile de tulburare depresiv cu tentativ de suicid, pstrarea medicamentelor de ctre prini este obligatorie, dar acest lucru se va face cu consimmntul pacientului. Adolescenii sunt cei care adesea refuz medicaia, de aceea este foarte important modul n care se ctig ncrederea adolescentului. Pstrarea confidenialitii este obligatorie i este discutat cu adolescentul. Nu rareori exist situaii n care adolescentul refuz deodat tratamentul, dei l acceptase deja de mult timp. Acest
31
fapt poate fi explicat de efectele secundare (creterea n greutate le face pe multe adolescente s refuze antipsihoticele atipice) sau pentru c postura de bolnav care ia medicamente poate interfera cu imaginea de sine i cu autonomia sa. Adolescentele depresive cu tulburri de somatizare pot reclama ulterior toate efectele secundare; de fapt, acesta este un refuz disimulat al primirii medicaiei. Totui creterea n greutate este un efect secundar bine tolerat la noi n ar, mai ales de ctre prinii copiilor mici care uneori sunt chiar mulumii c cel mic mnnc mai bine. Atitudinea prinilor Dac prinii sunt obinuii s dea medicamente copiilor lor, atunci nelegerea i acceptarea tratamentului psihotrop este facil. Dac simptomele sunt rapid ameliorate sub tratament, atunci i sentimentele de vinovie ale prinilor privind educaia se reduc, acetia putnd s i dovedeasc eficacitatea de buni prini ngrijindu-se de tratament. Ali prini, n momentul n care li se comunic diagnosticul i necesitatea tratamentului psihotrop, se sperie, exagernd tulburarea copilului. Prinii care primesc ei nii tratament sunt mult mai receptivi la medicaia psihotrop. Alteori, prinii refuz medicaia de la nceput. De exemplu, prinii unui bieel de 9 ani, cu un sever sindrom hiperkinetic, au refuzat medicaia, dar ulterior, la cererea bunicilor, care erau epuizai i mai ales a educatorilor, care insistau pentru tratament, familia a acceptat n final terapia. Ulterior, datorit ameliorrii semnificative a simptomatologiei, a crescut rapid i compliana. Exist i prini care privesc tulburarea psihic i nevoia de tratament a copilului lor ca pe o mare nenorocire i un mare eec al vieii lor. Exist, de asemenea, familii n care doar unul dintre prini este de acord cu medicaia, disputele dintre ei ducnd, de multe ori, la oprirea tratamentului sau la imposibilitatea evalurii corecte a evoluiei simptomelor. Efectele adverse, pe care le citesc din prospect, sperie de multe ori familia, mai ales dac medicul nu a prezentat el nsui toate aceste posibiliti i nu a ctigat ncrederea prinilor. Exist i prini care urmresc cu mare atenie apariia efectelor secundare i pot exagera sau interpreta greit o indigestie pasager, oprind tratamentul. Sunt obligatorii i discuii despre modul cum se poate obine medicamentul, mai ales c unele dintre ele au preuri foarte mari; le vom explica legislaia n vigoare, informndu-i
32
dac au dreptul s obin gratuit aceste medicamente. Cnd avem n fa o familie tnr i educat, noi nu ezitm s o informm care sunt site-urile pe internet, unde pot afla mai multe lucruri despre tulburarea copilului su. Trebuie s menionm i existena unor prini care, disperai de comportamentul agresiv al adolescentului i vznd eficacitatea medicamentului, supradozeaz medicaia, fr acordul medicului, punnd n pericol sntatea pacientului. Semnele supradozrii pot fi evideniate clinic. Din nefericire, exist i prini foarte bolnavi, indifereni sau foarte ocupai, care las medicamentele la ndemna copilului, lundu-le cnd i aduce aminte, greind dozele n plus sau n minus. n aceste condiii, monitorizarea tratamentului devine foarte dificil.
1.6. Definiii utile

Psihotropele sunt substanele care aparin unor diferite clase chimice ce prezint tropism pentru sistemul nervos central i i exercit aciunea farmacologic la acest nivel. Antipsihoticele sunt substanele chimice care aparin unor clase diferite i care au ca aciune principal efectul antipsihotic. Neurolepticele sunt antipsihoticele de prim generaie. Ele au fost definite de Delay i Denicker n 1957 drept substanele chimice care au ca aciune principal efectul antipsihotic, dar care prezint efecte secundare neurologice. Antipsihoticele atipice sunt antipsihoticele de a doua generaie. Ele au fost definite de Martes, 1994 drept substanele care prezint efect antipsihotic, dar care prezint foarte rar efecte secundare neurologice. Antidepresivele sunt substanele chimice aparinnd unor clase diferite, cu aciune terapeutic asupra simptomatologiei depresive. Medicamentele stabilizatoare ale dispoziiei sunt un grup de substane ce au proprietatea de a stabiliza dispoziia, evitnd distorsiunile hipertimice pozitive sau negative i putnd preveni accesul depresiv sau maniacal (Gheorghe M.D., Udritoiu T., Marinescu D., 2001). Medicamentele anxiolitice i hipnoinductoare sunt reprezentate de substane aparinnd unor clase diferite de substane chimice care prezint urmtoarele categorii de
33
efecte importante pentru practica psihiatric: efectul anxiolitic, sedativ, tranchilizant i efectul hipnotic. Neurotroficele sunt substanele care aparin unor diferite clase chimice i care au urmtoarele principale proprieti definite de Giurgea i Salama, 1977: sporirea, cel puin n anumite condiii, a achiziiilor de nvare ca i sporirea rezistenei comportamentelor nvate la diferiii ageni care au tendina de a le perturba; facilitarea fluxului de informaie interemisferic; sporirea parial a rezistenei generale a creierului i n mod special a rezistenei la injuriile fizice i chimice; creterea eficacitii mecanismelor de control cortico-subcortical; absena efectelor secundare negative comune ale medicamentelor psihotrope.
2
NOIUNI DE NEUROANATOMIE, PSIHOFARMACOLOGIE I NEUROCHIMIE
2.1. Noiuni de neuroanatomie Ariile corticosubcorticale implicate n tulburrile psihice
Vom prezenta pe scurt i ntr-o form ct mai accesibil cteva date privind neuroanatomia principalelor arii implicate n apariia tulburrilor psihice; aceste informaii vor fi corelate cu informaii privind funciile acestora. Sperm ca astfel legtura neuroanatomie-neurochimie-farmacologie s ofere o imagine global a ceea ce nseamn psihofarmacologia [informaii adaptate dup Fix J. D. (1995), Ifrim M, Niculescu G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov R.D. (1990)]. Lobii cerebrali i funciile lor Vom prezenta pe larg doar sistemul limbic, dat fiind marea sa importan n etiopatogenia tulburrilor psihice la copil. Informaiile despre lobii frontal, parietal, occipital i temporal sunt redate pe scurt n tabelul 2.1. Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat la baza expresiei comportamentale i emoionale. Joac rol n a simi, a se hrni, a se lupta, a fugi, activitile de curtare/ gsire partener. Se exprim prin hipotalamus pe calea sistemului nervos autonom (vezi tabelul 2.1.). A. Componentele majore i conexiunile sistemului limbic Sistemul limbic include structuri din telencefal (cortexul orbito-frontal, lobul limbic, aria septal), diencefal (nucleii mediodorsal i anterior ai talamusului, hipotalamusul), mezencefal. 1. Cortexul orbitofrontal mediaz percepia contient a mirosului. Are conexiuni reciproce cu nucleul medio-dorsal al talamusului. Este interconectat pe calea fasciculului median al creierului cu aria septal i nucleii hipotalamusului. 2. Aria septal const ntr-o arie cortical septal, care include girusul paraterminal i aria subcalosal. Conine i o arie septal subcortical (nucleii septali) care leag
Lobul
Lobul frontal
Funcia limbajul n componenta sa expresiv cogniia: funcia prosexic, mnezic i gndirea afectiv motivaional cu expresie n actele comportamentale praxia n componenta ei efectorie Perturbrile ce apar n lezarea acestor structuri dezinhibiie comportamental moriatic anazodiaforie i indiferen fa de ambian alternane afective maniforme/depresive tulburri confuzionale; dezorientare n locuri familiare, puerilism, avoliie, pierderea spontaneitii, gndirii, excentricitii etc.
Lobul parietal
integrarea vizuo-spaial, harta mental a spaiului percepia spaial funciile perceptuale integrative
Lobul occipital
tulburri complexe ale schemei corporale i ale spaiului extracorporal (lob parietal nedominant) Sd. Gerstsman: agnozia digital, acalculia, agrafia, dezorientare stg-dr, apraxia constructiv, alexia (lob parietal dominant) apraxie de mbrcare, apraxie constructiv, asomatognozia, anozognozia, anozodiaforia astereognozia, adermolexia, autopognozia alexia, agnozia pentru culori i vizual agnozia vizuo-spaial, prosopagnozia, metamorfopsiile halucinaii vizuale elementare surditatea cortical, agnozia acustic, afazia senzorial Wernicke, tulburri n orientarea i recunoaterea vizual apar ca aur/fenomene de nsoire epilepsie temporal: tulb. respiratorii, grea, gastralgii proxistice, hipersalivaie, bradicardie, eurezis axa anxietate-depresie-tulb. de personalitate pasivitate, indiferen n raport cu mediul nconjurtor, perversiuni comportamentale instinctuale, exacerbarea/diminuarea unor trebuine bilogice primare halucinaii vizuale i auditive, stri de dj-vu, dj-connu, jamais-vu, jamaisconnu, perturbri ale nivelului de contien, disprosexii, halucinaii olfactive tulburri n desfurarea proceselor gndirii: discursivitate, incapacitatea efecturii operaiilor mentale, incapacitatea utilizrii informaiilor vizuo-spaiale
Tabelul 2.1 Lobii cerebrali i funciile lor
Lobul temporal
zona de integrare a funciilor vizuale particip la procesul de codificare superioar a informaiei vizuale (conexiuni cu lobul frontal, temporal, parietal) memoria vizual funcii senzoriale funcii viscerovegetative funcii afectiv-motivaionale (conexiuni cu lob frontal, hipocamp) circuitul lui Papez: afect, mnezie funcia prosexic i vigilitatea (conexiuni cortico-funcionale ale memoriei)
35
36
Primary motor cortex (4) Premotor cortex (4) Frontal eye field (8)
5 7 40 44 22 39 19 18 17
Primary somatosensory cortex (3, 1, 2) Vestibular cortex (2) Somatosensory association cortex (5, 7, 40)
Prefrontal cortex (9, 10, 11, 12) 9
6 4 8 45
3,1,2
10 11
Visual association cortex (39, 19, 18) Primary visual cortex (17)
Broca`s speach area (44, 45)
38 20
21 37
Secondary somatosensory and gustatory cortex
Auditory association cortex (Wernicke`s speach area of I. hemisphere)(22)
Primary auditory cortex (41, 42)
B
Primary motor cortex (4) Suplimentary motor cortex (6) Primary somatosensory cortex (3, 1, 2) Somatosensory association cortex (5, 7,)
5 7 10 19 11 12 38 18 17 17 37 19 18 20
Prefrontal cortex (9, 10, 11, 12)
8 9
3,1,2
Limbic lobe
Limbic lobe Septal area
Visual association cortex (18, 19)
Limbic lobe Primary visual cortex (17)
Figura 2.1 Ariile corticale motorii i senzoriale (dup Fix J.D., 1995)
37
septum pelucidum i comisura anterioar. Are conexiuni reciproce cu formaiunea hipocampal prin fornix. Are conexiuni reciproce cu hipotalamusul prin fasciculul medial al creierului. Proiecteaz prin stria medularis (talamus) n nucleii habenulari. 3. Lobul limbic include aria subcalosal, girul paraterminal, girul cingulat i istmul, girul parahipocampal, care include uncusul. Conine, ngropate n girul parahipocampal, formaiunea hipocampal i complexul nuclear amigdalian. Formaiunea hipocampal are funcii n nvare, memorie, recunoatere a noului. Primete influxul major de la cortexul entorinal (aria 28) prin calea alvear ce merge ctre hipocampus i prin calea perforant ce merge ctre girusul dentat. Primete influx prin fornix de la aria septal. Proiecteaz efluxul major prin fornix ctre aria septal i nucleii mamilari. Structurile majore ale formaiunii hipocampale sunt urmtoarele: (1) Girusul dentat este un arhicortex format din trei straturi. Conine celule granulare care primesc influx hipocampal i care proiecteaz ctre celulele piramidale din hipocampus i subiculum. (2) Hipocampul (cornu ammonis) este un arhicortex format din trei straturi. Conine celule piramidale care proiecteaz prin fornix ctre aria septal i hipotalamus. Este divizat n 4 arii citoarhitecturale (CA1CA4). CA1 (sectorul Sommer) este vulnerabil n special la hipoxie. Are un coninut bogat n urmtorii neurotransmitori: Ach, NA, endorfine. Are rol n circuitul memoriei al lui Papez: tulburri n memoria recent, de nvare, de ndemnare. (3) Subiculum primete influx de la celulele piramidale hipocampale. Proiecteaz prin fornix ctre nucleii mamilari i nucleul anterior al hipotalamusului. Conexiunile aferente majore ale formaiunii hipocampale sunt ariile corticale cerebrale de asociaie (ariile 19, 22, 7), aria septal, nucleul anterior al talamusului (prin girusul cingulat, cingulum, cortexul entorinal). Conexiunile eferente majore ale formaiunii hipocampale sunt nucleii mamilari ai hipotalamusului, aria septal, nucleul anterior al talamusului. Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion bazal, susinnd uncusul parahipocampal. Cnd este stimulat produce activiti similare cu hrnirea, dar, de aseme-
38
nea, produce ur i comportament agresiv. Are rol n tulburrile comportamentale, n patologia funciei mnestice, n etiopatogenia schizofreniei. Leziunile sale produc: placiditate, comportament hipersexual, hiperfagie, orbire psihic (agnozie vizual). a. Conexiunile aferente majore ale complexului amigdalian sunt cu bulbul olfactiv i cortexul olfactiv, cortexul cerebral (cortexul limbic i senzorial de asociaie), hipotalamus. b. Conexiunile eferente majore ale complexului amigdalian sunt cu cortexul cerebral, hipotalamusul, trunchiul cerebral i mduva spinrii. 4. Nucleul mediodorsal al talamusului are conexiuni reciproce cu cortexul orbitofrontal i prefrontal i nucleii hipotalamusului. Primete influx de la nucleul amigdalian, neocortexul temporal, substana neagr. Este parte a sistemului limbic i a sistemului striatal. Joac rol n comportamentul afectiv i memorie. 5. Nucleul anterior al talamusului primete influx hipotalamic de la nucleul mamilar pe calea tractului mamilotalamic i a fornixului. Primete influx hipocampal prin fornix. Proiecteaz n girusul cingulat. Este o legtur major n circuitul limbic al lui Papez. 6. Hipotalamusul este o parte deosebit de important a sistemului limbic. Este o component a diencefalului. Deservete 3 sisteme: sistemul nervos autonom, sistemul endocrin i sistemul limbic. Conine infundibulumul, tuber cinereum, corpii mamilari i chiasma optic. n aria hipotalamic lateral se gsesc nucleul preoptic lateral i nucleul hipotalamic lateral. Aria hipotalamic medial are 4 regiuni: regiunea preoptic ce conine nucleul preoptic medial (regleaz eliberarea de hormoni gonadotropi din hipofiz); regiunea supraoptic cu nucleul suprachiasmatic (rol n ritmul circadian), nucleul anterior (reglarea temperaturii), nucleul paraventricular (secreie ADH, CRH) i nucleul supraoptic (sintez ADH, ocitocin); regiunea tuberal ce conine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial (centrul saietii) i nucleul arcuat; regiunea mamilar ce conine nucleii mamilari (primesc influx prin fornix de la formaiunea hipocampal, proiecteaz prin tractul mamilar la nucleul anterior talamic) i nucleul posterior cu rol n reglarea termal. Are un rol deosebit de important n meninerea homeostaziei. Conexiunile aferente ale hipotalamusului sunt cu aria i nucleii septali, cortexul orbitofrontal (prin fasciculul median
39
al creierului), formaiunea hipocampal (de la subiculum prin fornix), complexul amigdalian (prin stria terminalis i cile ventrale amigdalofugale), cortexul olfactiv primar (prin fasciculul median al creierului), nucleul mediodorsal al talamusului (prin pedunculul talamic inferior), nuclei ai trunchiului cerebral (nucleii tegmentali ventrali i dorsali prin pedunculul mamilar), nucleii rafeului dorsal i central superior prin fibre serotoninergice pe calea fasciculului median al creierului i prin pedunculul mamilar, nucleul locus coeruleus prin fibre noradrenergice pe calea fasciculului median al creierului. Conexiunile eferente ale hipotalamusului sunt cu aria i nucleii septali, nucleii anterior i mediodorsal ai talamusului, complexul amigdalian, nucleii trunchiului cerebral i mduva spinrii, adenohipofiza, neurohipofiza pe calea urmtoarelor fibre: fornixul, fasciculul median al creierului, tractul mamilotalamic, pedunculii mamilari, tractul mamilotalamic, stria terminalis, cile ventrale amigdalofugale, tractul supraopticohipofizal, tractul tuberohipofizal, fasciculul longitudinal dorsal, tractul hipotalamospinal. 7. Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale sistemului limbic. Aria ventral tegmental proiecteaz ascendent fibre dopaminergice ctre toate structurile limbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiecteaz ascendent fibre serotoninergice ctre toate structurile limbice. Locus coeruleus: proiecteaz ascendent fibre noradrenergice ctre toate structurile limbice. B. Sistemele majore de fibre limbice 1. Fornixul: proiecteaz de la formaiunea hipocampal ctre hipotalamus (corpii mamilari), nucleul anterior al talamusului, aria septal. 2. Stria terminalis leag talamusul i nucleul caudat. Proiecteaz fibre de la amigdal la hipotalamus i aria septal. 3. Calea ventral amigdalofugal proiecteaz fibre de la amigdal la hipotalamus, talamus, trunchiul cerebral i mduva spinrii. 4. Stria medularis (talami) proiecteaz fibre de la aria septal la nucleul habenular. 5. Banda diagonal Broca leag nucleul amigdalian i aria septal. 6. Tractul retroflexus (tractul habenulointerpeduncular) proiecteaz de la nucleul habenular (epitalamus) la nucleul interpeduncular (mezencefal).
40
Circuitul lui Papez este o cale circular care leag structurile limbice majore. Conine: 1. Formaiunea hipocampal care proiecteaz pe calea fornixului ctre nucleul mamilar. 2. Corpul mamilar care proiectez pe calea tractului mamilo-talamic ctre nucleul anterior al talamusului. 3. Nucleul anterior al talamusului care proiecteaz ctre girusul cingulat i care primete tractul mamilotalamic. 4. Girusul cingulat care proiecteaz pe calea formaiunii hipocampale ctre cortexul entorinal. Consideraii funcionale i clinice: 1. Hipocampusul are un prag sczut pentru activitatea paroxistic. Este implicat n nvare i memorie. Ablaia bilateral a hipocampusului are ca rezultat inabilitatea de a forma amintiri pe termen lung. 2. Lezarea girusului cingulat are ca rezultat akatizia, mutismul, apatia, indiferena la durere. 3. Nucleul amigdalian moduleaz activitile hipotalamice i endocrine. Are cea mai mare concentraie de receptori opioizi din creier. Are o nalt concentraie de receptori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultat placiditate, pierderea fricii, urii, agresiunii. 4. Lobul temporal anterior conine amigdala i hipocampul. Ablaia bilateral are ca rezultat apariia sindromului Kluver-Bucy (orbire psihic, hiperfagie, docilitate, hipersexualitate). 5. Corpii mamilari i nucleul mediodorsal al talamusului sunt afectai de alcoolismul cronic i de deficiena de tiamin [(vitamina B1) care are ca rezultat sindromul Korsakoff (sindrom amnestic confabulator ale crui semne clinice includ tulburri de memorie (amnezie), confabulaie, dezorientare temporospaial]. Funciile sistemului limbic contribuie la integrarea afectivitii vegetative i instinctual-comportamentale. Lezarea componentelor sale duce la perturbri ale comportamentului instinctiv-emoional: a. sindromul Kluver-Bucy (orbire psihic, hiperfagie, docilitate, hipersexualitate); b. agresivitate: stri de furie declanate fr scop i fr implicarea unei cauzaliti specifice; c. placiditate, dup un episod de agresivitate, indiferen, vid afectiv, monotonie, apatie, absena expresivitii fizionomice, fond de vigilitate normal;
41
d. tulburri afective: episoade expansive cu agitaie psihomotorie; e. tulburri instinctuale: modificarea instinctului alimentar, senzaiei de sete, comportamentului sexual; f. apariia de reacii vegetative: cu modificarea TA, puls, respiraie, peristaltism intestinal.
Anterior nucleus of thalamus Stria medullaris Medial forebrain bundle Habenular medullaris Anterior commissure Longitudinal striae Septal nuclei (indusium griseum) Subcallosal area Paraterminal gyrus Olfactory tubercle bulb Olfactory striate medial lateral Amigdaloid complex Rhinal sulcus Parahippocampal gyrus Fasciolar gyrus Fimbria Hippocampal formation Dentate gyrus Interpendicular nuclei Mammilathalmic tract Mammilary body Diagonal band Stria terminalis
Figura 2.2. Principalele componentele subcorticale ale sistemului limbic (dup Carpenter M.B., Sutin J., 1983 citat de Fix J.D., 1995)
Corpus callosum Crus fornicis Commisura fornicis Gyrus fasciolaris Bulbus cornu posterioris Calcar avis Trigonum collaterale Fimbria hippocampi Ventriculus lateralis (opened) Hippocampus Pes hippocampi Gyrus dentalus Gyrus hippocampalis Corpus fornicis Crus fornicis Fasciculus mamillothalamicus Commissura anterior Columna fornicis Corpus mamillare Fimbria hippocampi Uncus
Figura 2.3 Fornixul i hipocampul (dup Synelnikov R.D., 1990)
42
Nucleus paraventricularis Nucleus dorsomedialis Nuclei tuberales Nucleus posterior Sulcum hypothalamicus
Talamus
Nucleus supraopticus Chiasma opticum Hypophysis Nucleus ventromedialis Nuclei corporis mamillaris N. oculomotorius
Figura 2.4. Hipotalamusul i talamusul (dup Synelnikov R.D., 1990)

Striae longitudinales mediales V. thalamostriata Caput nuclei caudati Tela chorioridea ventriculi tertii Thenia thalami Plexus chorioideus ventriculi tertii Claustrum Fasciculus mamillothalamicus Capsula externa Capsula interna Nucleus Putamen lentiformis Globus palidus Lamina medularis Fornix Fisura longitudinalis cerebri Corpus callosum Tenia fornicis Tenia chorioridea Plexus chorioideus ventriculi lateralis Radiatio corporis callosi Pars centralis ventriculi lateralis Stria terminalis Lamina affixa Nucleus anterior Nucleus medialis Nucleus lateralis Adhesio interthalamica Nucleus subthalamicus Sustanta nigra
Pedunculus cerebri Fosa Cornu inferius interpeduncularis ventriculi lateralis Plxus chorioideus N. oculomotorius ventriculi lateralis Gyrus Pons parahippocampalis Tractus opticus Nuclei corporis mamillaris Ventriculus tertius
Figura 2.5. Talamusul (dup Synelnikov R.D., 1990)
43
2.2. Noiuni de neurochimie i neurobiologie

Neuronul este unitatea de baz a sistemului nervos. Informaia de baz pentru comportament este transferat, sub forma unor substane chimice specifice i energie, n neuroni i ntre neuroni. Neurosecreia este fenomenul prin care neuronii produc substane biologic active, purttoare de informaii, pe care le transmit altor celule care au receptori pe ele. Membrana neuronal i particularitile ei: 1. canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului neuronal implic potenialul de aciune. Cnd un neuron este stimulat, o schimbare dramatic a potenialului de aciune este propagat de-a lungul membranei axonale. a. potenialul de aciune depinde de deschiderea i nchiderea canalelor ionice, care permit trecerea ionilor precum: sodiu, potasiu, clor, calciu; b. trecerea acestor ioni prin membrana neuronal cauzeaz depolarizarea (n care diferena de potenial electric prin membran crete de la 70mV la 15 mV), urmat de repolarizare (cnd diferena de potenial nalt de baz este restaurat); 2. receptorii sunt formaiuni neurochimice localizate n membran i sunt mijloacele chimice ale transferului de informaie ntre neuroni; a. receptorii neurochimici sunt proteine de care se leag substane chimice, iar modificarea lor n urma stimulrii are ca rezultat eventuala declanare a proceselor specifice n neuron. Transportul interneuronal Sinapsa este o conformaie biochimic special alctuit din urmtoarele componente: receptori, neurotransmitori, canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componente ale sinapsei sunt substratul neurochimic pe care acioneaz substanele psihotrope. Sinapsa faciliteaz transferul interneuronal de informaie. Exist mai multe tipuri de sinapse. a. Sinapsa chimic este reprezentat de regiunea unde membranele a doi neuroni sunt n apropiere i unde un mesager chimic eliberat din membrana presinaptic traverseaz fanta sinaptic i acioneaz pe receptori specifici situai pe membrana postsinaptic. n unele
44
cazuri, mesagerii acioneaz pe receptori situai pe membrana presinaptic (autoreceptori). b. Sinapsa electric transmite informaii direct prin transferul unei ncrcturi electrice c. Sinapsa mixt: opereaz prin ambele mijloace. Neuroregulatorii sunt substanele care transport informaia ntre neuroni. Sunt de mai multe categorii: neurotransmitorii sunt eliberai din membranele presinaptice i acioneaz pe receptori specifici post i pre sinaptici. neuromodulatorii sunt eliberai din membranele presinaptice i acioneaz pe receptori specifici post i presinaptici, dar pot fi eliberai i din membrane care nu sunt sinaptice. neurohormonii sunt eliberai n circulaia sistemic i acioneaz pe receptori specifici situai pe neuroni.
Tirozin
Dopa
Varicozitate Dopamin pe mpiedicarea inactivrii terminaia prin IMAO Blocarea recaptrii adrenergic MAO NA n granule NA prin rezerpin Eliberarea NA prin InactiRecaptarea simpatomimetice indirecte vare NA n granule mpiedicarea Eliberarea NA eliberrii prin NA exocitoz guanetidin r. a2 Recaptarea NA n Acionarea receptorilor citoplasma neuroa2 prin NA nal prin transport activ Activarea sau blocarea medicamentoas a receptorilor a2 Inactivare prin COMT+MAO Inhibarea recaptrii prin imipramin i cocain Acionare prin stimulani a-adrenergici Blocare prin blocani a-adrenergici r. a NA Difuziune n afara sinapsei
Interferarea sintezei prin a-metildopa
Acionarea receptorilor postsinaptici prin NA
Activare prin stimulani b-adrenergici Blocare prin blocanani b-adrenergici r. b Structur postsinaptic
Figura 2.6. Sinapsa adrenergic (dup Stroescu V. et al, 1997)
45
Sintez Inhibarea sintezei prin hemicolinium Ach Eliberare prin exocitoz Blocarea eliberrii prin toxina botulinic
mpiedicarea inactivrii prin anticolinestezice Inactivare prin colinesteraz
Acionarea receptorilor coli- Ach nergici prin parasimpatomimetice, nicotinice, curarizante depolarizante Receptori Blocarea receptorilor colinergici colinergici prin (muscarinici, parasimpatolitice, nicotinici) ganglioplegice, curarizante antidepolarizante
Figura 2.7. Sinapsa colinergic (dup Stroescu V. et al, 1997)
Neuroregulatorii pot aciona la nivelul receptorilor ca agoniti sau ca antagoniti competitivi ori noncompetitivi. Neurotransmitorii sunt substane eliberate sub influena excitaiei din neuronii presinaptici. Ei produc efecte de stimulare nervoas asupra neuronilor postsinaptici i asupra receptorilor celulari. Pe baza datelor din literatur am gndit urmtorul tabel (tabelul 2.2.) de clasificare a neurotransmitorilor dup grupa biochimic din care fac parte.
Tabelul 2.2. Clasificarea neurotransmitorilor
1. Amine biogene catecolamine indolaminergice histamina inhibitori: dopamina, norepinefrina, epinefrina serotonina
2. Acetilcolina
GABA, glicina, alanina, cistationina serina excitatori: glutamat, aspartan 3. Aminoacizi 4. Neurotransmitori prostaglandine, tromboxanii, purinele: ATP, adenozina nonpeptidici 5. Neuropeptidele opioidele endogene enkefalinele, endorfinele, dinorfinele peptidele intestinale Substana P, colecistikinina, polipeptidul vasoactiv intestinal, somatostatine, neurotensine peptide pituitare, hipotalamice, pineale
46
Spaiu extracelular Ca 2+
Noradrenalin sau Adrenalin Noradrenalin sau Adrenalin Noradrenalin sau Adrenalin
Acetilcolin
Receptor a 1 Mr=85K Receptor a 2 Receptor a 2 Mr = 85K Mr = 85K Receptor Receptor b b M r = 6 8K M r = 68 K
Receptor a 1 Mr=85K
Receptor muscarinic Mr=80K
5 5 S
Canal pentru Ca 2+ Mr =270 K
b g 35K 10K g g b itate 10K b 35K 10K cUn ataliti c 35K a1 adevilat41K cicleaz GTP a3 45K -GTP ATP AMPc
g b g b 10K 35K 35K 10K a0 a0 39K -GTP 39K -GTP
a i, s, p -GTP
b g 35K 10K as 45K -GTP
Ca 2+ Citoplasm
Cuplare la turnover-ul P1 Canale ionice
Figura 2.8. Receptorii adrenergici, receptorii colinergici muscarinici, canalul de calciu, proteinele reglatoare i sistemele mesagere implicate n transmiterea informaiei la unele sinapse (dup Venter C. citat de Stroescu V. et al, 1997)
47
Cile neurochimice implicate n transmisia interneuronal pot fi clasificate dup tipul de neurotransmitori care acioneaz dup cum urmeaz: 1. cile monoaminergice (transmit informaia prin intermediul aminelor biogene: dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina, histamina), fiind astfel ci catecolaminergice, indolaminergice i histaminergice; 2. cile colinergice transmit informaia prin intermediul acetilcolinei; 3. cile peptidergice transmit informaia prin intermediul peptidelor; 4. cile GABAergice transmit informaia prin intermediul acidului gama-aminobutiric (GABA); 5. cile glutamatergice transmit informaia prin intermediul glutamatului; 6. cile glicinergice: glicina; 7. cile L-arginin-oxid nitric.
Tabelul 2.3. Clasificarea neurotransmitorilor dup funcia lor
Neurotransmitor inhibitor Serotonina (5HT) Acidul gama-aminobutiric (GABA) Glicina Alanina Serina
Dopamine
Neurotransmitor excitator Glutamat Aspartat
Neurotransmitor cu ambele funcii Dopamina (DA) Histamina
Septal nuclei Nigrostriatal tract Medial forebrain bundle Sup. colliculus
x rte x rte co Ne ulate Striatum g Cin o oc
Nucleus accumbens Mesolimbic tract Amygdaloid nucleus Entorhinal area Arcuate nucleus Substantia nigra
Fronta
Y= Local circuit neurons Ventral tegmental area
Figura 2.9. Tracturile dopaminergice (dup Fix J. D., 1995)
48
Vom prezenta date adaptate dup Fix J.D. (1995), Ifrim M., Niculescu G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov R.D. (1990), Stroescu V et al (1997), privind sinteza, metabolizarea, receptorii i tracturile implicate n funcionarea neurotransmitorilor; am grupat informaiile n tabele, dup cum urmeaz: A. Amine biogene (Catecolamine): dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina. I. Dopamina (DA)
Tabelul 2.4. Sinteza i metabolizarea DA. Receptorii DA
Sinteza Metabolizarea
Receptorii D1post sau like pre sinaptici D2like Tracturi
Fenilalanin tirozin L-Dopa dopamin enzime: fenilalanin-hidroxilaza, tirozin-hidroxilaza, aromatic-Laminoacid-decarboxilaza monoamin oxidaza (MAO): localizat pe membrana exterioar a mitocondriei, este important n deaminarea oxidativ a catecolaminelor intracelulare, dar extraveziculare MAO-A: dopamina, NA, 5HT MAO-B: dopamina, beta-fenilalanina, benzilamina catecol-O-metiltransferaza (COMT): metilare Principal metabolit n urin, plasm: acidul homovanilic (HVA): format de MAO, COMT D1 striat, nc. accumbens, amigdala, bulb olfactiv D5 Hipocamp, hipotalamus D2L striat, nc. accumbens, substana D2(D2A) D2S neagr, bulb olfactiv D3L Hipocamp, accumbens, bulb olfactiv D3(D2B) D3S
D4(D2C) D4.0D4.10 Cortex Frontal, trunchi, cerebel Tractul nigrostriatal: pars compacta a substanei negre striat. Are rol n iniierea micrii, distrugerea sa duce la reducerea sau pierderea micrii, parkinsonism. Tracturile mezolimbic i mezocortical: aria ventral tegmental sistemul limbic (amigdala, nucleul accumbens, septum, girusul cingulat), cortexul cerebral (lob frontal). Important n afect, cogniie, motivaie. Tractul tuberoinfundibular (tuberohipofizal): nucleii arcuat i paraventricular ai hipotalamusului eminena median hipotalamus, lob intermediar gland pituitar. Eliberarea DA: factor de inhibiie a eliberrii prolactinei din adenohipofiz. Important n reglarea eliberrii de prolactin. Tractul medular periventricular: nucleul motor al nervului vag, nucleul tractului solitar ariile gri periventriculare i periapeductale, formaiunea apeductal, ariile gri ale mduvei spinrii. Tractul incertotalamic: zona incert (hipotalamusul dorsal posterior) hipotalamusul dorsal anterior, septum. Cele mai importante efecte pe comportament: tractul nigrostriatal, mezolimbic i mezocortical. DA: efect inhibitor, excitator, cel inhibitor cel mai comun.
49
Tabelul 2.5. Funciile DA i structurile anatomice asupra crora acioneaz

Rol Termoreglare Motricitate Reglare umoral Funciile cognitive Structurile anatomice implicate Regiuni periventriculare sau preoptice Sisteme negrostriatale i mezolimbice Sistem limbic Sistem mezocortical Disfuncia Hipertermie malign Sindromul neuroleptic malign Model boala Parkinson Deficit depresie Hiperactivitate manie Model boala Alzheimer HTA
Reglarea Sistem incertotalamic tensiunii arteriale Funciile Sistem tuberoinfundibular neuroendocrine
Efect hiperprolactemiant Ginecomastie, galactoree, scderea libidoului, instalare anovulaie
Funcia vizual
Celule amacrine retiniene
n tabelul 2.5. am grupat cele mai importante roluri i funcii ale dopaminei descrise n literatura de specialitate. Parkinsonismul. Distrugerea tractului nigrostriat duce la apariia bolii Parkinson manifestat prin akinezie, tremor, rigiditate, pierderea reflexelor posturale. Neurolepticele cauzeaz parkinsonism prin aciune de blocare a receptorilor dopaminergici postsinaptici. Diskinezia tardiv, ce apare dup tratamentul ndelungat cu neuroleptice i se manifest prin micri coreoatetozice ale gurii i minilor, este cauzat de excesul transmisiei DA datorit hipersensibilitii receptorilor postsinaptici DA. O dat cu scderea concentraiei DA, receptorii postsinaptici devin hipersensibili pentru a compensa scderea concentraiei DA. Schizofrenia. DA este important n organizarea gndurilor i a sentimentelor. Ipoteza DA a schizofreniei propune existena unor anomalii n transmiterea DA n tracturile mezolimbic i mezocortical la persoanele prezentnd aceast tulburare. Simptomele schizofreniei se datoreaz unei stri hiperdopaminergice date de concentraia crescut de DA i de activitatea crescut a receptorilor DA. Neurolepticele amelioreaz simptomele schizofreniei prin aciunea de blocare a receptorilor D2. II. Noradrenalina (Norepinefrina) (NA, NE) (tabelul 2.6) III. Serotonina (5-hidroxitriptamina) (5HT) (tabelele 2.7., 2.8) IV. Histamina (tabelul 2.9.)
50
Tabelul 2.6. Sinteza i metabolizarea NA. Receptorii NA. Tracturile noradrenergice. Efectele NA.
Dopamina norepinefrina epinefrina Enzime: dopamin-b-hidroxilaza, fenil-etanolamin-N-metiltransferaza Metaboli- 2 metabolii n plasm i urin: 3-metoxi-4-hidroxi fenilglicol zarea (MHPG), acid 3-metoxi-4-hidroximandelic (acid vanililmandelic, AVM) Deaminare oxidativ de ctre MAO-A Receptori a1 postsinaptici a2 postsinaptici b1 postsinaptici b2 postsinaptici Tracturi Locus coeruleus (pata albastr) (aria gri central pontin) cerebel, mduva spinrii, prin fasciculul median al creierului ctre hipocampus, striatul ventral, ntregul cortex cerebral. Locus coeruleus (localizat n punte i mezencefal): conine cea mai mare concentraie de NA din SNC; primete fibre de la: cortex, sistemul limbic, formaiunea reticular, nc. rafeului cerebral, mduva spinrii. Ariile tegmentale laterale ventrale arii bazale ale creierului: septum, amigdala, hipotalamus, talamus. Funcii neuromodulatorii: Efecte mrete rspunsul locomotor la DA; rol n variate funcii fiziologice: ciclul somn-veghe, durere, anxietate, trezire; mediaz orientarea organismului n mediu; Dispoziie: geneza i meninerea dispoziiei, legat de tulburrile anxioase i ale dispoziiei. Teoria CA a tulburrilor dispoziiei: activitatea redus a sistemului CA-ergic (de obicei sistemul NA-ergic) n anumite arii ale creierului poate fi asociat cu depresie, iar nivelul ridicat cu mnie. Hiperactivitatea NA la unii pacieni cu schizofrenie, tulburri anxioase. NA joac rol n anxietate, tulburarea de panic.
Sinteza
Norepinephrine Medial forebrain bundle Thalamus
Septal nuclei
o eoc
rtex
Fomix
Hypothalamus Amygdaloid nucleus Hippocampal formation Locus ceruleus Lat. tegmental area Spinal cord
Cerebellar cortex
Figura 2.10. Tracturile noradrenergice (dup Fix J. D., 1995)
51
Tabelul 2.7. Sinteza i metabolizarea 5HT. Efectele 5HT.

Sinteza Metabolizarea
Triptofan 5-hidroxitriptofan 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) Catabolizare: oxidare grup -NH2 de MAO-A i apoi oxidarea rapid Metabolii: acidul 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), melatonina, derivai N-metilai i N-formilai Recaptare: n neuronul presinaptic
Cei mai importani neuroni serotoninergici sunt situai n cluster, n jurul liniei mediane = rafeului n mduva spinrii, punte i mezencefal = nucleii rafeului median i dorsal neuronii rafeului median: inerveaz structuri limbice inclusiv amigdala neuronii rafeului dorsal: inerveaz striatul, cortexul cerebral, talamusul, cerebelul 5HT este important n multe procese centrale: percepia durerii, agresiune, apetit, termoreglare, controlul presiunii sngelui, rata cardiac i a respiraiei, inducerea somnului i trezirii, emoia, funciile cognitive nalte. tulburrile dispoziiei: 5HT activitatea sczut a serotoninei n creier este asociat cu depresia, n timp ce activitatea ridicat cu mania ipoteza permisivitii serotoninei = activitatea sczut a serotoninei permite nivelurilor sczute ale catecolaminelor s produc depresie i nivelurilor ridicate s produc manie schizofrenia: ipoteza transmetilrii = anumii derivai metilai ai 5HT, formai prin erori de metabolism, pot provoca schizofrenie TOC
Receptori 5HT 1-7 Tracturi
Efecte
Tabelul 2.8. Receptorii serotoninergici

5HT 1 5HT 1A 5HT 1B 5HT 1C 5HT1D, 1F, 1E 5HT 2 2A hipocamp striat plexul coroid Aciune antidepresiv anti-axioas, antipanic, antifobic, antibulimic antiobsesional Blocarea: tratament Aciune antipsihotic n anxietate, depre- asupra simptomelor sie, schizofrenie, negative disfuncii sexuale. Profilaxia migrenei Efecte secundare GI: grea, vrsturi, diaree Efecte antipsihotice, anxiolitice; Tulburri de memorie la vrstnici, sevraj alcool, benzodiazepine, opiacee
Neocortex, hipocamp, trombocite
2B, 2C 5HT 3
5HT 4 5HT 5 5HT 6 5HT 7
52
Serotonin
Thalamus
oc Ne
Striatum Septal nuclei Hypothalamus Mamillary nucleus
or
tex
Medial forebrain bundle Fomix
Cingula
te gyru
s
Nucleus raphae dorsalis
Amygdaloid nucleus Hippocampal formation Sup. nucleus centralis Nucleus raphae pontis Nucleus raphae magnus
Locus ceruleus Cerebellar cortex Nuclei raphae obscurus and pallidus Spinal cord
Figura 2.11. Tracturile serotoninergice (dup Fix J. D., 1995) Tabelul 2.9. Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile i efectele histaminei
Histidina histamina Sinteza Metabolizarea Metilare i oxidare Receptori H1, H2 n creier i n periferie Excitatori: n hipotalamus Inhibitori: n cortexul cerebral Tracturi Histamina a fost gsit n concentraii: mari n hipotalamus moderate n mezencefal, hipocamp, talamus, ganglioni bazali, cortexul cerebral Cile sunt neclare, dar axoni histaminergici traverseaz fasciculul median al creierului. Efecte Histamina este important n trezire, ingestia de ap, eliberarea vasopresinei, termoreglare, funcia cardiovascular. Blocarea receptorilor H: ctig ponderal, sedare, hipotensiune Anorexia nervosa: tratat cu ciproheptadin (blocant H2, 5HT)
B. Acetilcolina (Ach) (tabelul 2.10.) C. Aminoacizii Sunt, din punct de vedere cantitativ, neurotransmitorii predominani n SNC. I. Aminoacizii inhibitori 1 . GABA (acid gama aminobitiric) pur inhibitor, neurotransmitorul inhibitor principal; exist n 60% din sinapse, n ntregul SNC. a. Sinteza: acid glutamic GABA b. Metabolizare: transaminare c. Receptori (tabelul 2.11.) GABA-A: receptori postsinaptici, cuplai la un sit de recunoatere a benzodiazepinelor, care poteneaz aciunea lor inhibitorie; GABA-B: pentru tratarea spasticitii
53
Tabelul 2.10. Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile i efectele acetilcolinei

Sinteza
Colina nu poate fi sintetizat n neuroni, este transportat n creier Colina + acetil-CoA acetilcolina Metabo- Acetilcolinesteraza: inhibat lizarea reversibil: figostigmina ireversibil: compuii organofosforici Receptori Nicotinici: N cu subtipurile a, b, g, d Sistemul nervos periferic: simpatic i parasimpatic La jonciunea nervilor motori i muchilor scheletici SNC Muscarinici: pot fi excitatori sau inhibitori n ganglionii periferici ai sistemului nervos simpatic i parasimpatic, moduleaz transmisia nicotinic, n organele terminale ale SN parasimpatic (muchi netezi, glande) M1: postsinaptici, excitatorii: tot neocortexul M2: presinaptici, moduleaz eliberarea de Ach n ntreaga lamin cortical M3 M4 Tracturi Cale de la nucleul bazal Meynert (situat n substana innominata din creierul bazal, ntre globus palidus i substana perforat anterioar) la ntregul cortex cerebral i sistemul limbic (hipocamp, talamus, hipotalamus, nc. amigdalieni) Striatul (nc. caudat i putamenul) Nucleii septali proiecteaz prin fornix n formaiunea hipocampal Micare, somn, agresiune, comportamente exploratorii, comportaEfecte ment sexual, memorie La om: efect pe micare i memorie Ach este important n micare: periferic i central periferic: este neurotransmitorul principal n muchii striai central: Ach i DA sunt ntr-o balan reciproc n sistemul motor extrapiramidal Scderea uneia (scderea DA n boala Parkinson) poate fi contrabalansat de scderea celeilalte (folosind anticolinergice). Memorie i cogniie: demenele (b. Alzheimer) sunt asociate cu pierderea transmisiei Ach n creier: n hipocamp i cortexul cerebral, scderea numrului neuronilor colinergici n nucleul bazal al lui Meynert (nucleul bazal).
Acetylcholine Neocortex Striatum Basal nucleus of Meynert Hippocampal formation Cranial motor neurons and preganglionic parasympathetics Spinal motor neurons Autonomic preganglionic neurons Septal nuclei
Fomix Medial habenular nucleus Habenulointerpeduncular tract Interpeduncular nucleus
Y= Local circuit neurons
Figura 2.12. Tracturile colinergice (dup Fix J. D., 1995)
54
Tabelul 2.11. Receptorii GABA

GABA-A GABA-B Anxioliz, reglare apetit, proprieti anticonvulsivante Analgezie, depresie
GABA
Striatum
Globus pallidus Thalamus Striatonigral tract Hypothalamus Sup. colliculus Purkinje cell
Neocortex
Hippocampal formation Substantia nigra Lat. vestibular nucleus
Cerebellar nuclei Purkinje cell of flocculonodular lobe Y= Local circuit neurons
Figura 2.13. Tracturile GABA ergice (dup Fix J.D., 1995)
2. 3. 4. 5.
d. Tracturi GABA este neurotransmitorul primar al celulelor Purkinje, care sunt singurii neuroni efereni n ntregul cortex. Interneuronii inhibitori din multe arii cerebrale: trunchi cerebral = substana neagr, striat, nc. caudat, putamen, amigdal, globus palidus, hipotalamus, talamus, nc. cerebeloi, cortexul cerebral, mduva spinrii conin GABA. Cile GABA: striat substana neagr, globus palidus; hipotalamus posterior neocortex; globus palidus talamus; substana neagr talamus. Glicina neurotransmitor inhibitor, care se gsete n creier, mduva spinrii, retin, diencefal. Alanina Serina Cistationina
II. Aminoacizii excitatori Principalii neurotransmitori excitatori din creier sunt glutamatul i aspartatul.
55
Glutamate and Aspartate
Striatum Septal nuclei Sup. colliculus Fomix
rtex Neoco
Septal area Dentate gyrus Hippocampus Perforant pathway Entorhinal area (area 28) Subiculum
MN
Climbing fibers
Granule cells of cerebellar cortex Olivocerebellar tract Y= Local circuit neurons
Inf. olivary nucleus
Figura 2.14. Tracturile ce au ca neurotransmitori glutamatul i aspartatul (dup Fix J. D., 1995)
a. Sinteza: din glucoz b. Receptori: receptori kainat, quisgualat, N-metil-Daspartat (NMDA); c. Tracturi: Glutamat: ci corticostriate, neocortex nuclei subtalamici, talamus, tracturi corticobulbare i corticospinale; celule granulare cerebelare; nuclei subtalamici globus palidus; Aspartat: ci hipocampal-comisurale. d. Efecte pe comportament Glutamat: prin receptorii NMDA pot fi implicai n potenarea pe termen lung a neuronilor din hipocamp, proces important n stocarea memoriei. D. Neurotransmitori nonpeptidici I. Prostaglandinele i tromboxanii Nu au rol de neurotransmitor. PG E2 poate inhiba eliberarea DA i NA. PGD2 moduleaz sistemul serotoninei. II. Purinele 1. ATP 2. Adenozina: neuromodulator inhibitor n celulele excitatorii din cerebel, hipocamp, corpul geniculat medial. n striat: ajut la modularea transmisiei dopaminergice.
56
E. Neuropeptidele (neurohormoni) I. Opioidele endogene Sunt trei clase: enkefalinele (metionina i leucin-enkefaline = met i leuenkefalinele), endorfinele (, i ), dinorfinele (A i B). a. Sinteza: sunt sintetizate ca fiind parte dintr-o molecul polipetidic mai larg; de exemplu, endorfina este sintetizat ca fiind parte dintr-o molecul mai mare, proopiomelanocortina. b. Receptorii opioizi : mediaz analgezia supraspinal, depresia respiratorie, euforia. Agoniti: morfina, metenkefalinele; : analgezia spinal, mioza pupilar. Dinorfinele; : sunt asociai cu componentele dispoziionale ale aciunii opioide. Leuenkefalinele; : endorfinele; : efectele psihomimetice ale unor opiacee. c. Neuroni endorfinergici: se gsesc aproape exclusiv n hipotalamus: nc. arcuat i premamilar; proiecteaz n hipotalamus, aria septal, talamus, locus coeruleus (mezencefal i punte). Enkefalinele: sunt sintetizate de striat, de unde sunt transportate n globus palidus, unde au cea mai mare concentraie; localizate n circuitele locale ale sistemelor limbic i striat. Dinorfinele: au concentraie nalt n hipotalamus i amigdal. d. Efectele pe comportament: multe stri comportamentale i tulburri neuropsihiatrice: termoreglarea, inducerea crizelor, alcoolismul, schizofrenia, efectele generale asupra locomoiei (hipo-motilitatea i tulburrile micrilor), analgezia sunt asociate cu alterrile opiodelor endogene = endorfinele; Enkefaline: supresia durerii; Endorfine: funcii endocrine; Antagonitii opioizi: naloxona, naltrexona, tratamentul supradozei de narcotice, comportamente automutilatorii. II. Peptide intestinale 1. Substana P (NPY) depresie: nivel sczut; rol anxiolitic; receptori Y1, Y2, Y3. 2. Colecistokinina 3. Polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP)
57
4. Somatostatina receptori: SSTR1, 2, 3; boala Alzheimer. 5. Neurotensina 6. Alanina 7. Acidul arahidonic 8. Oxidul nitric (NO) celulele cerebrale stimulate cu aminoacizi excitatori (glutamat) elibereaz o substan cu proprietile NO; NO mediaz transmisia sinaptic normal; nivelurile excesive de NO pot fi neurotoxice. 9. Factorii de cretere i difereniere neuronal 10. Proto-oncogenele 11. Purinoreceptorii III. Peptide pituitare, hipotalamice i pineale Hormonii pituitari/hipofizari: 1. hipofiza anterioar 6 hormoni: ACTH, GH, TSH, LH, FSH, prolactina; 2. hipofiza posterioar: vasopresina, ocitocina; 3. lobul intermediar: MSH. Hormonii hipotalamici = releasing factors, controleaz eliberarea de hormoni din hipofiza anterioar, care la rndul lor controleaz eliberarea de hormoni din glandele endocrine int. Hormonii pineali: melatonina. a. ACTH: se gsete n sistemul limbic, brain stem, talamus; important n nvare, atenie, memorie; excesul (sindromul Cushing): depresie, manie, halucinaii, idei delirante, delirium; deficitul (boala Adison): depresie, letargie, fatigabilitate; un subset al pacienilor cu depresie endogen au niveluri ridicate de cortizol, pierderea variaiei diurne normale a nivelurilor de cortizol i ieire rapid din supresia secreiei de cortizol ce urmeaz dup administrarea dexametazonei = testul de supresie la dexametazon; depresie: hipercortizolemie, rspuns anormal la testul de supresie la dexametazon; similar cu cele de mai sus putem gsi la unii pacieni cu manie, tulburri schizoafective, bulimie, anorexia nervosa (hipercorticism, hipogonadism hipotalamic);
58
b. c.
d. e.
f.
supresia nivelurilor de cortizol n timpul testului este considerat un semn de depresie endogen responsiv la antidepresive. GH TSH provoac eliberarea de T3 i T4; implicat n dispoziie i comportament; secreie sczut de TSH la stimularea cu TRH n depresie = marker biologic n depresie; tulburare de panic, ideaie suicidar; efect inhibitor postsinaptic. LH, FSH Prolactina: dopamina i multe medicamente neuroleptice blocheaz receptorii dopaminergici ai tractului dopaminergic tuberoinfundibular, provoac creterea prolactinei circulante i lactaie. Vasopresina i ocitocina: sintetizate n nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular, suprachiasmatic, arcuat, dorsomedial, ventromedial; neuronii proiecteaz n nucleul amigdalian medial, septum lateral, hipocampus, talamus, nucleul tractului solitar, aria ventral tegmental, aria postrema, locus coeruleus; vasopresina: inhibitorie; nvare, memorie, atenie; tratamentul cu vasopresin mbuntete memoria la pacieni cu demene. Important n depresie i psihoze. ocitocina: eliberarea ei este reglat de dopamin; funcii comportamentale: nvarea, memoria; rol antidepresiv. melatonina: sintetizat din serotonin; implicat n reglarea ritmului circadian; sinteza este reglat de ciclul zi-noapte/lumin-ntuneric, nivelurile cresc n timpul nopii; unii pacieni depresivi au niveluri nocturne de melatonin reduse; rol n tulburrile de dispoziie sezonale.
2.3. Noiuni de farmacologie

Pentru a nelege mecanismele de aciune ale medicaiei psihotrope considerm necesar o scurt trecere n revist a principalelor definiii i caracteristici ale farmacodinamiei i farmacocineticii drogurilor ce acioneaz asupra siste-
59
AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-ADRENERGIC
Raphe nucleus 5-HT PVN CRH
NA
Locus coeruleus
Hipotalamus
Glanda pituitar POMC Anterior ACTH Posterior
Feedback negativ
CORTIZOL Corticosuprarenala PVN Paraventricular nucleus POMC Pro-opio-melanocortin ACTH Adrenocorticotrophic hormone CRH Corticotropin-releasing hormone
Figura 2.15. Axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian i rolul lui n depresie (dup Gheorghe M.D., 2001)
mului nervos central, mai ales c, n ultimii ani, psihofarmacologia a fcut progrese extraordinare prin descoperirea a noi molecule cu aciune antipsihotic sau antidepresiv. Vom acorda o atenie deosebit cercetrilor privind biodisponibilitatea la copil. n Farmacologia sub redacia Valentin Stroescu, Alex. Brezina, 1994 am ntlnit urmtoarele definiii ale principalelor domenii ale farmacologiei. Farmacologia este definit ca fiind tiina care studiaz interaciunile sistemelor chimice cu cele biologice precum i consecinele acestor interaciuni.
60
Farmacocinetica este partea farmacologiei care evalueaz modificrile cantitative i calitative pe care le sufer substanele medicamentoase i/sau metaboliii lor n funcie de doza i de calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare. Farmacodinamia este tot parte a farmacologiei, care studiaz efectele, locul de aciune i modul de aciune al medicamentelor. Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic important care exprim proporia dintre cantitatea de medicamente administrat i cea disponibil pentru aciune. Se determin pe baza relaiei: Bd(%) = Cp.o/Cp.i.v.100 i reprezint fraciunea de medicament administrat oral care ajunge n snge. Cp.o i Cp.i.v sunt concentraiile plasmatice dup administrarea oral (o) i (i.v.). Farmacotoxicologia se ocup de studiul manifestrilor intoxicaiilor medicamentoase acute i cronice precum i cu modalitile lor de tratament; studiaz cauzele apariiei reaciilor adverse la medicamente i strile patologice produse de acestea. 2.3.1. Particulariti farmacocinetice ale medicaiei psihotrope 1. Absorbia/transportul prin membrane Traversarea membranelor reprezint procesul cheie n ciclul farmacologic. Membranele biologice reprezint un sistem complex semipermeabil, polienzimatic, cu o grosime de 80-100A. Singer i Nicolson (1972) au propus un model n care membrana are o structur n mozaic format dintr-un strat lipidic bimolecular cu proprieti fluide. Aceast matri fosfolipidic nglobeaz proteine globulare i/sau lipoproteine cu grupri ionice i polare proeminente pe una sau pe ambele pri ale membranei. n procesul de traversare sunt importante: dimensiunile moleculelor; solubilitatea; gradul de ionizare; coeficientul de partaj lipide/ap. Transportul prin membrane implic urmtoarele procese: difuziune; filtrare; transport activ; difuziune facilitat;
61
transport prin ioni pereche; pinocitoza. Pentru medicamentele psihotrope este esenial etapa de traversare a barierei hematoencefalice. Bariera hematoencefalic este format din celule endoteliale, puin permeabile, ale pereilor capilarului, la care se adaug eritrocitele, care se interpun ca nite manoane protectoare. Intervine n plus teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb. n general, pot ptrunde n creier medicamente liposolubile, iar difuzarea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitat. Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalic folosind mecanisme transportoare specifice. Compartimentul care cuprinde LCR este de asemenea nconjurat de o membran lipofil format din perei endoteliali i celule epiteliale. Acesta este plexul coroid care reprezint bariera pentru ptrunderea medicamentelor. Plexul coroid posed mecanisme transportoare active de eliminare a substanelor chimice polare. Permeabilitatea barierei hematoencefalice i a celei dintre snge i lichidul cefalorahidian poate fi crescut n bolile inflamatorii ale creierului i n meningite. 2. Cile de administrare Majoritatea psihotropelor se administreaz enteral; exist puine forme care se administreaz parenteral din pcate, mai ales la copii, care accept cu greutate medicaia, iar uneori gravitatea sau urgena tulburrii psihice impune administrarea parenteral. Absorbia este dependent de calitile formei farmaceutice care determin disponibilitatea farmaceutic, prin urmare cantitatea de molecule active disponibile pentru absorbie. 3. Distribuia medicamentelor Este important acest proces de transport prin snge al medicaiei neurotrope i mai ales legarea de proteinele plasmatice care influeneaz distribuia drogului. Forma legat nu poate difuza n esuturi, nu poate aciona farmacodinamic, nu poate filtra glomerular. Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medicamente sunt: albuminele, transferinele, ceruloplasmina, alfa i beta lipoproteinele.
62
Legarea se face n anumite proporii; este un fenomen reversibil n echilibru dinamic, asigurnd un nivel relativ constant de molecule libere (pe msura distribuiei moleculelor libere, noi molecule se desfac de pe suprafaa proteinelor). 4. Epurarea medicamentelor Epurarea medicamentelor se face prin dou procese: prin biotransformare (metabolizare) hepatic i excreie renal; pentru unele poate interveni i depozitarea tisular (fapt relativ frecvent n cazul neurotropelor). Clearance-ul (Cl) este un parametru farmacocinetic primar care definete viteza epurrii (V) raportat la concentraia medicamentului n lichidele biologice (C) astfel nct Cl = V/C. Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezint volumul (n ml sau l) epurat de medicament n unitatea de timp (min sau ore) raportat la greutatea corporal: Clp = Ke Vd; Clp = D/ASC; Ke = constanta de epurare; Vd = volumul de distribuie aparent; D = doza administrat; ASC = aria de sub curba concentraiei n funcie de timp. Clearance-ul sistemic total (Cl) nsumeaz clearance-ul hepatic i al altor organe mai puin importante pentru eliminare; Clt = Clt+Clnr. Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, eventual alt organ) indic eficacitatea cu care organul respectiv epureaz plasma de medicament i este dependent de capacitatea maxim intrinsec a organului de a epura medicamentul din plasm. Clearance-ul intrinsec (Clint) i cel de perfuzie cu snge al organului (Q): Clorg = Q (Clint/Q + Clint). Timpul de njumtire este un parametru farmacocinetic (T) i reprezint timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament n plasm T = 0,693 Vd/ Cl. Cunoaterea acestui parametru este foarte important pentru aprecierea timpului n care se realizeaz concentraia n platou (cnd administrarea se face constant i epurarea se face dup o anumit cinetic de gradul I), aprecierea timpului n care concentraia plasmatic scade ctre 0, cnd se oprete administrarea medicamentului. Este util de asemenea pentru stabilirea dozelor i intervalului ntre ele. Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin care n urma proceselor biochimice din organism are loc
63
modificarea consecutiv a proprietilor sale fizico-chimice i farmacodinamice. Este o forma de epurare fie prin diminuarea sau anularea activitii biologice fie prin inducerea unor modificri care le favorizeaz excreia din organism. Biotransformarea este catalizat de enzime mitocondriale i nemitocondriale, care se gsesc n ficat (n reticulul endoplasmatic rugos), n rinichi, mucoasa intestinal, corticosuprarenal. Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se gsesc n plasm, ficat i mai puin n esuturi. Procesele de biotransformare afecteaz moleculele liposolubile care traverseaz cu uurin membranele celulare i ajung astfel la sediile enzimelor metabolizate n special n ficat. Biotransformarea parcurge dou faze: Prima, n care au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. A doua, n care au loc procese de sintez, conjugare cu diferite substraturi endogene; glucuronoconjugare, glicinoconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare, metilare. Metabolitul secundar este: intens polar, puin solubil, i are capacitate redus de a traversa membranele. Excreia este a doua modalitate de epurare i se face n principal prin urin i bil. Excreia renal implic trei procese precum: filtrarea glomerular; reabsorbia tubular; secreia tubular. 2.3.2. Particulariti de farmacodinamie ale medicaiei psihotrope Efectul farmacodinamic este de fapt rspunsul sistemului biologic la interaciunea primar, fizic, chimic sau fizico-chimic a moleculelor materiei vii cu medicamentul. Aceast aciune primar la nivel molecular declaneaz un complex de procese, avnd drept rezultat efectul farmacodinamic global, adic rspunsul sistemului biologic la aciunea sistemului chimic. Vom prezenta schematic aciunea medicaiei psihotrope la nivel membranar, celular, la nivelul unor organite intracitoplasmatice, ct i rolul sistemelor mesagere secunde, al mecanismelor calcice i al cascadei de reacii metabolice pornite de la acidul arahidonic, aa cum sunt prezentate n V. Stroescu, 1996.
64
A. Aciunea la nivel membranar a medicaiei psihotrope se face n principal prin intermediul farmacoreceptorilor. Farmacoreceptorii sunt structuri macromoleculare capabile s lege specific substanele active cu molecula relativ mic, formnd cu acestea complexe care comand anumite aciuni biologice. Majoritatea sunt proteine sau acizi nucleici ce pot avea i funcii enzimatice, putnd interveni ca mecanisme transportoare prin membrane sau reprezentnd componente structurale importante pentru biologia celular. Receptorii recunosc n mod specific semnalul chimic prezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreaz existenei pe suprafaa macromoleculei a unui sediu de legare, complementar chimic, electric i/sau spaial cu molecula medicamentului. Prin analiza relaiilor ntre structura chimic i activitatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile indispensabile pentru fixarea, respectiv acionarea receptorilor, i, prin deducie, caracteristicile suprafeei active a acestora. Formarea complexului medicament-receptor realizeaz stabilirea unor legturi ntre moleculele de medicamente i suprafaa activ a moleculelor receptoare. Substanele medicamentoase conin grupri ionizate (acide sau bazice), iar farmacoreceptorii grupri ionice de suprafa uor accesibile. Cele dou componente se atrag electrostatic, legturile ionice fiind ntrite prin punile de hidrogen i fore van der Waals care consolideaz complexul, facndu-l s reziste la energia agitaiei termice. Exemplu: Medicaia agonist se fixeaz de receptor modificri ale moleculei receptoare modificri de permeabilitate ale membranei: modificri ale transportorilor activi; modificri de activitate enzimatic. Medicaia adrenergic receptori adrenergici activeaz adenilatciclaza membranar catalizeaz transformarea ATP AMPc activeaz proteinchinazele catalizeaz procese de activare a catecolaminelor. Fixarea medicaiei de receptori se face: Conform teoriei ocupaionale, care consider c efectul este proporional cu numrul receptorilor ocupai. Interaciunea moleculelor de medicamente cu
65
macromoleculele receptoare se conformeaz regulii aciunii maselor, cantitatea receptorilor ocupai (Cmr) fiind proporional cu cantitatea de medicament (Cm) i cantitatea de receptori disponibili (Cr); intervin dou constante (K1), ritmul de asociere i (K2), ritmul de disociere; (Ka), constanta de afinitate; Cmr = Cm Cr K1/K2 = Cm Cr Ka. Conform teoriei activitii intrinseci, care consider c fixarea de receptori nu are consecine egale n cazul agonitilor, acionarea acelorai receptori poate declana, n funcie de substan, efecte de intensitate diferit. Exist agoniti deplini cu efecte maximale i agoniti pariali cu efecte submaximale. B. Aciunea la nivel celular se poate exercita la nivelul membranei celulare sau n interiorul celulei. 1. Asupra membranei aciunea medicamentelor se desfoar astfel: medicament membrana receptoare deschiderea canalelor de Na, Cl, K translocare ionic modificarea potenialului de membran = depolarizare i generarea potenialului excitator sau hiperpolarizare, potenial postsinaptic inhibitor. Na intr n celul excitaie; Cl intr n celul inhibiie; K iese din celul inhibiie. Membranele conin adenilciclaza i guanilciclaza care catalizeaz transformarea ATP AMPc i GTP GMPc, care la rndul lor intervin n cascada de reacii metabolice. 2. Sistemele secundare care intervin n aciunile unor medicamente la nivel celular sunt grupate n: mesageri primari: substane endogene receptoare sau medicamente agoniste care acioneaz asupra receptorilor specifici; mesageri secunzi: sisteme intermediare aparinnd economiei metabolice celulare. 3. Mecanismele calcice i rolul lor n comanda rspunsului celular Depolarizarea deschiderea canalelor de Ca++ (canale lente) creterea influxului i a concentraiei de Ca++ n citoplasm; eliberarea Ca++ din reticulul endoplasmatic. Creterea Ca++ intracelular eliberarea de mediatori n terminaiile nervoase;
66
Ca++ liber din terminaiile nervoase se fixeaz pe o protein, calmodulina. Complexul Ca++-calmodulin exocitoza veziculelor sinaptice; activarea transportorilor membranari de acetilcolin acetilcolina se elibereaz n fanta sinaptic; stimuleaz adenilatciclaza AMPc crete; stimuleaz fosfodiesteraza scade AMPc; AMPc crete influxul de Ca++ sau scade efluxul de Ca++, care: favorizeaz recaptarea Ca++ n reticulul endoplasmatic; modific sensibilitatea proteinchinazelor (dependente de Ca++-calmodulin); Creterea Ca++ intracitoplasmatic este detectat de un complex proteic numit troponina. 4. Cascada de reacii metabolice pornite de la acidul arahidonic i importana ei n acionarea anumitor receptori membranari. n urma activrii acestor reacii metabolice care au ca precursor iniial acidul arahidonic, se formeaz eicosanoidele: tromboxani, prostaglandine, prostaciclina, leucotriene; acestea acioneaz ca intermediari metabolici ntre acionarea receptorilor membranari i efecia celular. Acest sistem este cuplat cu cel calcic i cu cel al guanilatului ciclic GMPc. Acidul arahidonic rezult att din desfacerea unor fosfolipide membranare ct i din fosfatidilinozitolglicofosfat mpreun cu diacetilglicerol. C. Aciunea asupra unor organite celulare. Este important de tiut c unele medicamente acioneaz i la nivelul unor formaiuni intracelulare precum: nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor, pirimidinelor, att de folosii de noi ca neurotrofice, inhib sinteza acizilor nucleici sau se ncorporeaz n acetia, modificndu-le funcionalitatea chimic); ribozomii sunt sediul sintezei proteice; mitocondriile pot fi sediul blocrii citocromoxidazei de ctre cianuri; lizozomii pot fi afectai de hipoxie, acidoza elibernd enzime litice, capabile s tulbure profund biochimismul celular;
67
formaiuni veziculare sau granulare conin substane endogene precum: acetilcolina, histamina, serotonina, GABA, peptide, depozitate sub form inactiv. Pot fi eliberate sub form activ funcionnd ca mediatori chimici, neurohormoni, avnd funcii biologice importante. n capitolele care trateaz mecanismele de aciune ale substanelor sunt menionate mai multe categorii de procese, uneori fr a fi explicate ndeajuns. Am simit nevoia s precizm definiiile unora dintre acestea. Procesul de down regulation a receptorilor reprezint reducerea rspunsului ca urmare a expunerii receptorilor la administrarea cronic a unei anumite concentraii dintr-o substan agonist a receptorului. De exemplu, procesul de down regulation a receptorilor dup supraexpunerea cronic a receptorilor la un neurotransmitor endogen, ca urmare a administrrii unui inhibitor al recaptrii. Procesul de down regulation poate implica fie scderea densitii receptorilor i/sau schimbri n semnalul ce traverseaz sistemul distal de receptor. Procesul de up regulation a receptorilor este reprezentat de producerea de rspunsuri suprasensibile, care sunt acompaniate de creterea (up regulation) densitii receptorilor care mediaz rspunsul ca urmare a supraexpunerii repetate a receptorilor la transmitori endogeni. Procesul de subsensibilitate reprezint scderea responsivitii unui esut, organ, receptor la o doz constant de substan. Cnd este mediat prin scderea afinitii, numrului sau densitii receptorilor se numete down regulation. (Frank J., Ayd J.R. Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences, Ed. Williams and Wilkinson, 1995) 2.3.3. Farmacotoxicologie i reacii adverse Studiul i cunoaterea reaciilor adverse este o etap important mai ales cnd este vorba de administrarea psihotropelor la copil, cunoscndu-se faptul c sunt puine studii efectuate la copii. FDA aprob cu mare greutate astfel de cercetri din motive lesne de neles. A. Reaciile adverse la medicamente n literatura de psihofarmacologie, n studii i n prospectele n limba englez ale psihotropelor, am gsit mai muli
68
termeni pe care i vom reda aa cum i-am ntlnit: adverse reactions, adverse effects, adverse events, side effects, adverse experiences, undesirable effects, untoward events. n Kaplan and Sadock, Textbook of Psychiatry, ediia 8, 2000, se utilizeaz folosit termenul adverse effects. n studiile clinice de psihofarmacologie sunt menionate toate evenimentele nedorite care apar n cursul administrrii unui medicament, chiar dac ele au aprut doar o singur dat, la un singur pacient, sub denumirea de adverse events. n prospectele n limba romn am gsit urmtorii termeni referindu-se la aceeai categorie de simptome: reacii adverse, efecte secundare, efecte adverse. n practica clinic, exist tendina de a se face o diferen ntre reaciile adverse i efectele secundare. Efectele adverse pot fi utilizate uneori n clinic cu scop terapeutic (de exemplu sedarea), ceea ce nu putem spune despre reaciile adverse. n aceast carte vom folosi termenul de efecte secundare care apare n cele mai multe prospecte n limba romn. n crile de farmacologie n limba romn (Stroescu V. i col, 1999) sunt precizate dou tipuri de efecte, altele dect cele terapeutice: reaciile adverse i intoxicaiile. Reaciile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care apar la administrarea de medicamente, la dozele uzuale de medicament. Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin farmacologic care nu sunt nocive i de intoxicaii, care apar la doze mari. Statisticile OMS semnaleaz cele mai frecvente reacii adverse la cteva asociaii printre care i deprimantele centrale: diazepam, clorpromazin, pentazocin, menionnd probabilitatea creterii acestor efecte nedorite la copii i btrni. Dup mecanismul lor, Stroescu, 1999, le mparte n reacii adverse de tip toxic, de tip idiosincrazic i de tip alergic. 1. Reacii adverse de tip toxic. Sunt dependente de doz, apar la doze obinuite, care n anumite condiii, n funcie de bolnav sau de medicament, pot determina tulburri funcionale sau leziuni ale diferitelor aparate i/sau sisteme. Principalii factori care depind de medicament sunt: toxicitatea intrinsec cumulat cu un indice terapeutic mic (dozele toxice coincid cu dozele terapeutice mari, biodisponibilitate mare); utilizarea unei ci de administrare nepotrivite; scheme de doze care nu in seama de farmacocinetica medicamentului;
69
interaciuni medicamentoase care au efect sinergic de sumare sau potenare. Factorii care in de bolnav sunt: reactivitatea individual (un numr mic de persoane poate prezenta reacii toxice chiar la doze mici datorit fie unor particulariti de metabolizare care greveaz bioinactivitatea, fie unei sensibiliti excesive a esutului int); stri patologice care influeneaz comportarea farmacocinetic (insuficiena hepatic, renal). Reacii de tip toxic pot fi i: efectele dismorfogene (apar n cazul utilizrii de substane la femei gravide i au ca efect apariia de malformaii); mutagene (au drept consecin modificri permanente ale genotipului, care ulterior, dup mai multe generaii, pot afecta fenotipul; numrul mare de boli genetice la om se explic prin acumularea de gene mutante la spermatozoizi i ovule, datorit printre altele i substanelor chimice exogene precum medicamentele); cancerigene (exist riscul ca unele substane s iniieze transformarea canceroas a celulelor prin mutaia unor celule somatice sau s promoveze dezvoltarea cancerului la nivelul esutului unde a avut loc procesul de iniiere). 2. Reaciile adverse de tip idiosincrazic sunt reacii de intoleran, independente de doz i se manifest sub form de reacii neobinuite diferite de efectul obinuit, fiind determinate de doze obinuite lipsite de nocivitate. Sunt caracteristice unui anumit grup de populaie care nu se ncadreaz n curba Gauss; se datoreaz unor particulariti farmacogenetice care determin modificri n sinteza unor proteine specifice, cu consecine n ceea ce privete alterarea proceselor de metabolizare sau reacii tisulare anormale la medicamente. Enumerm cteva astfel de manifestri: apnee toxic, hemoliz, methemoglobinemie, crize de porfirie, hipertermie malign (este atribuit unor particulariti genetice determinate de capacitatea de legare a ionilor de calciu de ctre celulele musculare). 3. Reaciile adverse de tip alergic sunt efecte nedorite care apar prin intervenia unor mecanisme imune; cercetrile experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om i nu
70
poate fi evaluat riscul reaciilor alergice, manifestndu-se mari variaii interspecii; exist o populaie cu predispoziie alergic probabil de natur genetic. Frecvena reaciilor alergice la om este relativ mic, ele reprezint aproximativ 10% din totalul reaciilor adverse. Alergia este specific pentru o anumit structur chimic, dar poate cuprinde i substane cu structuri analoage. Ca alergeni pot s funcioneze i impuriti sau excipieni din compoziia formelor farmaceutice. B. Intoxicaiile medicamentoase Se pot manifesta sub form acut sau cronic. Intoxicaiile acute apar la administrarea dozelor foarte mari de substane medicamentoase obinuite sau la depirea dozelor maxime n cazul substanelor foarte puternic active i toxice. Intoxicaiile cronice apar la administrarea repetat timp ndelungat i se datoreaz acumulrii n organism de cantiti excesive de substan activ sau n cazul sumrii efectului fiecrei doze n cazul n care acestea sunt ireversibile. Evaluarea toxicitii medicamentoase se face prin experimente pe animale; efectele toxice ca i efectul letal observat asupra unei colectiviti de animale sunt de tip cuantal, fiind caracterizate prin prezena sau absena lor (corespunztor unei aciuni de tip tot sau nimic). Rezultatele de toxicologie obinute la animale nu pot fi extrapolate la om. Efectele toxice, la om, apar la doze de aproximativ zece ori mai mari comparativ cu cele determinate experimental, atunci cnd raportarea se face n funcie de greutatea corporal; n schimb, dac se face n funcie de suprafaa corporal, sensibilitatea omului i a animalelor de laborator este aproximativ egal. n condiii clinice, la factorii dependeni de substana medicamentoas se adaug ali factori care pot favoriza reaciile toxice. Le vom enumera, aa cum apar n manualul V. Stroescu, 1994, mai ales pentru faptul c le considerm foarte importante cnd este vorba de tratamentul copiilor: biodisponibilitatea variabil a formei terapeutice; susceptibilitatea individual prin boal sau de natur genetic (idiosincrazie); toxicitatea unor excipieni, vehiculi din formula farmaceutic;
71
interaciuni cu alte medicamente; acumularea n organism de cantiti toxice prin insuficiena epurrii; preparate expirate. La copil, mai mult dect la adult, care are poate toate mecanismele de aprare prezente, trebuie s ne gndim la posibilitatea unor reacii de tip idiosincrazic (sunt deja citate n literatur astfel de reacii datorate lipsei materialului enzimatic necesar metabolizrii hepatice); la fel trebuie s fim ateni la medicamentele care se elimin renal, copiii avnd o rat de filtrare glomerular sczut. Dependena este o stare de intoxicaie cronic care se caracterizeaz prin necesitate subiectiv sau obiectiv de folosire a unor substane toxice sau medicamente. Dintre neurotrope, benzodiazepinele i barbituricele pot da dependen. Cele patru componente care definesc dependena sunt: dependena psihic, care este determinat de interaciunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic i social. tolerana apare mai ales pentru efectele nervos centrale cu caracter subiectiv, explicaia farmacocinetic fiind aceea c administrarea repetat face ca aceeai doz s realizeze progresiv concentraii sanguine mai mici datorit stimulrii repetate a procesului metabolic respectiv; explicaia farmacodinamic este aceea c se produce o scdere a reactivitii neuronilor interesai n aciune, ca rezultat al unor mecanisme adaptative, n sens contrar interveniei medicamentoase; n consecin, aceleai concentraii de medicament produc progresiv rspunsuri mai slabe. dependena fizic relevat prin semne clinice zgomotoase care evideniaz sindromul de abstinen; se manifest prin efecte inverse dect cele provocate de substana responsabil; mecanismul este probabil asemntor cu cel al toleranei, intervin fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii fa de aciunea medicamentului, care se dezvolt adaptativ n timpul folosirii acestuia (de exemplu modificarea echilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatori ai transmisiei sinaptice); substanele cu efect psihotrop au potenial de toleran i de dependen fizic foarte mare: morfina, barbituricele, alcoolul, amfetaminele.
72
psihotoxicitatea este cea de-a patra component a dependenei care se manifest prin tulburri de comportament uneori cu aspect psihotic care apar n cazul folosirii ndelungate de doze mari de substan care dezvolt dependen: barbituricele, cocaina, amfetaminele, alcoolul, unele benzodiazepine; este greu de tratat datorit intricrii mai multor factori: factori etiopatogeni (medicament psihotrop, teren psihic, condiii sociale, elemente de condiionare precum efectul plcut), sindrom de abstinen.
2.3.4. Interaciunile medicamentoase

n situaia administrrii simultane a dou sau mai multe substane medicamentoase pot s apar interaciuni medicamentoase cu consecine avantajoase, dar i dezavantajoase. Interaciunile pot s existe ntre substanele chimice i s fie de ordin fizic sau fizico-chimic i se numesc incompatibiliti, sau pot s apar dup administrare i se datoreaz unor interaciuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic. A. Incompatibiliti Sunt interaciuni in vitro i apar naintea administrrii medicamentelor. Se datoreaz unor asocieri necorespunztoare, ntr-o form farmaceutic, de substane medicamentoase care genereaz procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize, oxidri, lichefieri etc.), cu modificarea consecutiv a proprietilor terapeutice sau obinerea de forme terapeutice necorespunztoare. Astzi, astfel de incompatibiliti sunt foarte rare, farmacistul i industria farmaceutic rezolvnd eventualele incompatibiliti din prescripiile magistrale, respectiv cele ce pot s apar n cazul produselor tipizate. B. Interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic Asocierea medicamentelor poate duce uneori la modificri n comportamentul farmacocinetic, cu consecine asupra eficacitii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse. Interaciunile pot s apar: la nivelul procesului de absorbie (un medicament poate modifica procesul de absorbie al celuilalt medicament prin inactivare, modificarea pH-ului, formare de complexe neabsorbabile, modificarea motilitii intestinale);
73
la nivelul procesului de distribuie (prin modificarea regional a fluxului sanguin fie datorit deplasrii de pe proteinele plasmatice, fie datorit afinitii pentru aceleai situsuri de legare); la nivelul biotransformrii medicamentelor (se datoreaz unor fenomene care interfer cu unele sisteme enzimatice metabolizante; ele pot aprea datorit inhibiiei sau induciei enzimatice; inhibiia enzimatic apare prin competiia pentru locuri de legare de enzim, enzimele de tipul citocrom P450 pot interaciona cu multe substane i au locuri de legare aproape saturate la dozele terapeutice; inducia enzimatic se exercit cel mai des la nivelul oxidazelor hepatice, consecutiv crete clearence-ul i se micoreaz concentraia plasmatic a medicamentelor biotransformate de enzimele respective); la nivelul procesului de excreie (prin creterea fluxului de urin, prin scderea reabsorbiei tubulare, prin modificarea pH-ului urinar). C. Interaciunile medicamentoase de ordin farmacodinamic Sunt de tip sinergic i de tip antagonist (Stroescu V., 1999).
3
TRATAMENTUL ANTIPSIHOTIC LA COPIL I ADOLESCENT
3.1. Definiie
Antipsihoticele sunt substane chimice care aparin unor clase diferite i care au ca aciune principal efectul antipsihotic. Primele medicamente antipsihotice au fost fenotiazinele. Medicamente din aceast clas au fost utilizate iniial ca antihelmintice n medicina veterinar i ca antiseptice urinare la oameni (Kaplan, 2000). n 1950, Paul Charpentier, la Rhne-Poulenc Laboratories din Paris, a reuit s sintetizeze clorpromazina. Acest medicament a fost folosit iniial n chirurgie, de Henri Laborit, pentru reducerea anxietii preoperatorii i prevenirea ocului postoperator. Efectele clorpromazinei s-au dovedit a fi diferite calitativ fa de cele ale sedativelor, aa nct Laborit a susinut administrarea acesteia n psihiatrie, n cazurile de manie i schizofrenie. n 1952 se raportau deja rezultate bune n tratamentul acestor tulburri (Kaplan, 2000). Mai trziu, n 1958, a fost introdus n psihofarmacologie de ctre Paul Janssen, din Belgia, prima butirofenon eficace: haloperidolul (Kaplan, 2000). Denumirea de neuroleptice provine de la faptul c aceste medicamente produc efecte adverse neurologice, n paralel cu efectul lor antipsihotic i sedativ. Mai mult, aceste efecte neurologice erau considerate inevitabil legate de efectele terapeutice (se urmrea neuroleptizarea pacientului, apariia efectelor adverse fiind considerat ca un semn c medicamentul i face efectul). Dup apariia noilor generaii de antipsihotice, cum sunt clozapina, risperidona, olamzapina etc. s-a constatat c efectele antipsihotice nu sunt condiionate de apariia efectelor secundare neurologice (Kaplan, 2000). Aceste medicamente au mbuntit semnificativ programele de tratament, fcnd posibil un nivel de meninere n activitate i mbun-
75
tind considerabil calitatea vieii i, implicit, compliana la tratament, n special n schizofrenia aprut la copil i adolescent (H. Remschmidt et al, 2000). n ceea ce privete antipsihoticele clasice, n ciuda neajunsurilor datorate efectelor secundare, rmn nc o unealt util n managementul psihozelor, pstrndu-i importana, mai ales n episodul acut (Kaplan, 2000; M.D.Gheorghe, 2000).
3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice

Din punct de vedere al profilului legrii de receptori, dar i al proprietilor farmacologice, implicaiilor clinice i efectelor adverse, medicamentele antipsihotice pot fi grupate n dou categorii: 1. clasice, convenionale, tipice, din prima generaie, antagonitii receptorilor dopaminici (se consider c efectul antipsihotic al acestora este datorat antagonizrii receptorilor dopaminici D2). 2. noi, atipice, din a doua generaie, antagonitii receptorilor serotonin-dopaminici (care i exercit efectul antipsihotic n principal prin antagonizarea receptorilor serotoninici i dopaminici). Vom prezenta n tabelul 3.1. medicamentele antipsihotice, cu denumirile comune internaionale, denumirile comerciale, formele de prezentare, precum i dozele recomandate de firmele productoare, cu specificarea acestora la copil i adolescent. Nu avem date despre posologia la copil i adolescent. Datele despre dozele recomandate la copii i adolesceni sunt obinute din informaiile bibliografice avute la dispoziie. Uneori, la adolesceni, pentru controlul simptomatologiei, suntem obligai s utilizm doze mai mari ce se ncadreaz n intervalul recomandat adulilor, motiv pentru care am menionat dozele recomandate acestora. De asemenea, exist o serie de antipsihotice pentru care dozele recomandate la copil i la adult sunt similare.
3.3. Structura chimic a medicamentelor antipsihotice

Din punct de vedere chimic, medicamentele antipsihotice aparin mai multor clase de substane, acest lucru reflectndu-se n diferenele n spectrul farmacocinetic, farmacodinamic, ct i n efectele terapeutice i cele secundare.
76
Tabelul 3.1. Clasificarea medicamentelor antipsihotice (Adaptat dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan and Sadock, 2002 cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare)
Denumire Prezentare Clasa Denumirea comercial Comun Internaional ANTAGONITII RECEPTORILOR DOPAMINICI Ataractil, Promazina Oral: Tb. 25, 50, Frenil, Sparine 100 mg Clorpromazina Clordelazin, Oral: Tb. 10, 25, 50, Plegomazin, 100, 200 mg Largactil, Cp. 30, 75, 150, 200, Thorazine 300 mg Sol. 10mg/5ml; 30mg/ml; 100mg/ml Parenteral: 25 mg/ml Sup. Rectal: 25-100 mg Parenteral: 10, Trifluoproma- Flumazin, Siquil, Vespin 20 mg/ml zina LevomeproLevomepro- Oral: Tb. 2, 25, 100 mg mazina mazin, Parenteral: Nozinan, f. 25 mg/1 ml Tisercin Supozitoare: 10, 50 mg Tioridazina Mellaril Oral: Tb. 10, 15, 25, 50, 100, 150, 200 mg Sol: 25, 100 ml/5 ml; 30, 100 mg/ml
Fenotiazine Alifatice Piperidine
Doze mg/zi
Aduli: 40-800
Copii peste 6 luni i adolesceni: 10-300 (1-3 mg/kgc/zi) Aduli: 300-800
Aduli: 100-150 1 Copii i adolesceni: 25-150 Aduli: 25-250
Copii peste 2 ani i adolesceni: 10-300 copii 2-12 ani: 0,5-3mg/kg/zi Aduli: 200-700 Periciazina Neuleptil Copii peste 3 ani Oral: Cp. 10 mg i adolesceni: Sol: 4% 3-15-50 Aduli: 50-100-200 Mesoridazina Serentil Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 12: 75-400 100 mg Aduli: 75-400 Sol: 25 mg/ml Parenteral: 25 mg/ml Perfenazina Trilafon Oral: Tb. 2, 4, 8, 16 mg Copii peste 12, Etrafon Sol: 16 mg/5ml adolesceni: 2-24 Aduli: 8-40 Parenteral: 5 mg/ml Oral: Tb. 5, 10, 25 mg Aduli: 40-150 1 Proclorperazina Stemetil Cp. 10, 15, 25 mg (cu Compazine eliberare prelungit) Sol. 5mg/ml Parenteral: 5 mg/ml Sup. rectal: 2,5; 5; 25 mg Copii, adolesceni: Oral: Tb. 1; 2,5; 5; Lyogen, MiFlufenazina 1-10 renil, Modeca- 10 mg Aduli: 1-20 Sol. 2,5mg/5ml, te, Moditen, Permitil, Pro- 5mg/ml lixin, Prolixin Parenteral: 25 mg/ml decanoat, Prolixin entanat
Piperazine
77

Fenotiazine Piperazine
Trifluoperazina Stelezine Terfluezine Tioproperazina Majeptil
Haloperidol
Butirofenone
Haldol
Zuclopentixol Clopixol, dihidroclorid, Clopixol acetat decanoat Acuphase, Clopixol Depot
Flupentixol
Fluanxol
Tiotixen
Navane
Clorprotixen
Taractan, Truxal
Clopentixol
Difenilbutil piperdine i piperazine
Sordinol Orap
Pimozid
Oral: Tb. 1, 2.5, 10 mg Copii peste 6 ani i adolesceni:1-20 Sol. 10 mg/ml Parenteral: 2 mg/ml Aduli: 6-20 Oral: Tb. 10 mg Copii, adolesceni: Sol. 4 % 1-10 1 pictur=1 mg Aduli: 1-20 Oral: Tb. 0,1; 1,2; 5; Copii peste 3 ani, adolesceni: 1-16 10; 20 mg Aduli: 6-20 Sol. 2 mg/ml (1 ml = 20 picturi; 1 pictur = 0,1 mg Parenteral: im 5 mg/ ml haloperidol decanoat: 50 mg, 100/ml (f=1 ml) iv Oral: Tb. 2; 10; 25; Copii, adolesceni: 40 mg 5-40 Sol. 20 mg/ml; Aduli: Cloxipol 1 pictur = 0,1 mg Tb: 20-60 mg/zi Parenteral: Clopixol Cloxipol dihidroclorid f im dihidroclorid Fiole 10-20 mg de 1-4 10 mg/ml; Clopixol Acuphase Fiole 50 ml; ori pe zi Fiole 200, 500 mg/ml Cloxipol Acuphase: 5-10 mg im la 1-3 Cloxipol Depot zile Cloxipol Depot: 500 mg im la 2-4 sptmni Parenteral: fiole 2% Aduli: 20-40 mg la 2-3 sptmni 40 mg/ml 100 mg la 3-4 Fiole 10%, 100 mg/ml sptmni 1 Oral: Cp. 1, 2, 5, 10, Copii peste 12 ani, adolesceni: 20 mg doze similare Sol. 5mg/ml Parenteral: 2,5,10 mg/ml Aduli: 6-30 Oral: Tb. 10, 25, 50, Copii peste 6 ani i adolesceni: 100 mg 10-25 mg de 3-4 Sol. 100 mg/5ml ori pe zi Aduli: 50-400 1 Parenteral: fiole Aduli: 600-800 200 mg/ml Copii peste 12 ani, Oral: Tb. 2 mg adolesceni: 1-10 Aduli: 2-12-20
Tioxantene
Dibenzodiazipine
Loxapina
Loxitane, Loxapac
Oral: Cp. 5, 10, 25, 50, 100 mg Sol. 25 mg/ml Parenteral: fiole 50 mg/ml
Adolesceni peste 16 ani: 5-60 Aduli:60-100
78

Benzamide Indoli
Molindon Moban Oral: Tb. 5, 10, 25, 50 mg Sol. 20mg/5ml Oral: cp. 50; 200; 400 mg; Sirop Parenteral f. 100mg/2ml Oral: Tb. 100mg Sol. 12 mg/ml Parenteral f. 100mg/2ml Tb. 50, 200 mg Copii peste 12 ani, adolesceni: 10-50 Aduli: 5-100 Aduli: 600-800 mg im1
Sulpirid
Eglonyl
Taprid
Tiapridal
Aduli: 100-8001
Imidal- Tiebenzo- Benzisotiazoli Benzisoxazol zoldione diazepine piperazine
Adolesceni peste 12 ani Aduli: 100-800 ANTAGONITII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI Clozapina Leponex Oral: Tb. 25; 100 mg Adolesceni: Clozaril 25-300 Aduli: 300-600 Quetiapina Seoquel Oral: Adolesceni: Cp. 25; 100; 200 mg 25-500 Aduli: 300-500 Rispolept Risperidona Copii peste 6 ani Oral Rispolet Adolesceni: Tb. 1; 2; 3; 4; mg Consta, 1, 4, 6 sol. 1 mg/ml Risperdal Aduli: 6-8 Parenteral Oral:20, 40 mg Adolesceni 40-160: Zeldox, Ziprasidona Parenteral: Aduli: 80-160 Geodon f 20 mg Solian
Imidal- Tiebenzo- Benzisotiazoli Benzisoxazol zoldione diazepine piperazine
Molindon Moban Oral: Tb. 5, 10, 25, Copii peste 12 ani, 50 mg adolesceni: 10-50 Sol. 20mg/5ml Aduli: 5-100 Sulpirid Eglonyl Oral: cp. 50; 200; Aduli: 400 mg; Sirop 600-800 mg im1 Parenteral f. 100mg/2ml Taprid Tiapridal Oral: Tb. 100mg Aduli: 100-8001 Sol. 12 mg/ml Parenteral f. 100mg/2ml Amilsulprid Adolesceni peste Solian Tb. 50, 200 mg 12 ani Aduli: 100-800 ANTAGONITII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI Clozapina Leponex Oral: Tb. 25; 100 mg Adolesceni: Clozaril 25-300 Aduli: 300-600 Quetiapina Seoquel Oral: Adolesceni: Cp. 25; 100; 200 mg 25-500 Aduli: 300-500 Rispolept Risperidona Copii peste 6 ani Oral Rispolet Adolesceni: Tb. 1; 2; 3; 4; mg Consta, 1, 4, 6 sol. 1 mg/ml Risperdal Aduli: 6-8 Parenteral Adolesceni 40-160: Oral:20, 40 mg Zeldox, Ziprasidona Aduli: 80-160 Parenteral: Geodon f 20 mg
Amilsulprid
Idibenzodiazepine
Benzamide Indoli
Idibenzodiazepine
Olanzapina Zyprexa Oral: Cp.2,5; 5; 7,5, 10; 15 mg Parenteral: f 10 mg Oral: Tb. 4, 12, 16, 20 mg Adolesceni: 2,5-10 Aduli: 10-20 Serindol Serdolect Aduli: 16-24 mg 1
Olanzapina
Zyprexa
Oral: Cp.2,5; 5; 7,5, 10; 15 mg Parenteral: f 10 mg Oral: Tb. 4, 12, 16, 20 mg
Adolesceni: 2,5-10 Aduli: 10-20 Aduli: 16-24 mg 1
Serindol
Serdolect
Nu avem date despre posologia la copil i adolescent. Datele despre dozele recomandate acestora sunt obinute din informaiile bibliografice avute la dispoziie.
Psihofarmacologia pediatric din zilele noastre nregistreaz progrese foarte rapide, o larg palet de medicamente psihotrope fiind aprobat i la copil i adolescent, n ultimii ani. Acest fapt este ncurajator, pe de o parte, datorit mbogirii arsenalului terapeutic disponibil, dar pe de alt parte apare obligaia clinicianului de a nva principiile de baz, indicaiile i efectele secundare ale noilor ageni, avnd n vedere permanent descoperirile recente din domeniul neurotiinelor (C.Gilberg i H. Remschmidt, 2000). Astfel, recomandarea unui medicament sau a altuia va trebui s fie mult mai nuanat.
79
Cnd alegem un anumit antipsihotic, este foarte important identificarea i intrepretarea corect a simptomelor prezentate de pacient, deoarece: Cele dou clase de antipsihotic au efecte diferite pe anumite simptome, pot prezenta sau nu efecte benefice, dar uneori pot chiar s agraveze simptomele respective (pozitive, negative sau cognitive). Au un tablou diferit al efectelor secundare: unele dintre acestea pot fi efecte adverse, dar altele pot fi utile n anumite perioade ale evoluiei bolii.1
3.4. Particulariti conferite de afinitatea diferit fa de receptori

Profilul diferit al afinitii antipsihoticelor fa de receptori le-a adus i denumirea diferit: antipsihoticele tipice acioneaz n principal asupra receptorilor D2, fiind denumite antagoniti dopaminergici, iar cele atipice au o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici (5-HT) i afinitate slab pentru receptorii dopaminergici, fiind denumite antagoniti serotonin-dopaminergici. Astfel, la doze clinice uzuale, haloperidolul ocup 70-90% din receptorii D2, iar clozapina i olanzapina pot ocupa 2060% din receptorii D2 i pn la 80% din receptorii 5-HT2 la doze maxime (Kaplan, 2000, Remschmidt et al, 2000).
1
Simptomele psihotice (dup Gheorghe M.D. 1999 ) Simptome pozitive: Halucinaii, Idei delirante, Comportament bizar, legat de mbrcminte, aspect, comportament social, sexual, comportament agresiv, agitat, comportament repetitiv, stereotip, Tulburare pozitiv formal: tangenialitate, incoeren, lips de logic, circumstanialitate, vorbire precipitat. Simptome negative: 1. Primare: sunt efectul direct al patofiziologiei Schizofreniei Aplatizare afectiv (scderea nivelului i intensitii expresiei emoionale), Alogie (reducerea gndirii, srcirea vorbirii i a coninutului vorbirii, blocajele), Apatie/hipobulie/avoliie: absena motivaiei, absena interesului, scderea iniierii comportamentelor direcionate ctre scop, Anhedonie. 2. Secundare: nu sunt parte a procesului bolii; sunt legate de simptomele pozitive, de efectele extrapiramidale ale neurolepticelor, depresia/disforia, lipsa stimulrii sociale; acestea sunt potenial trectoare, rspund la tratament adecvat Neglijarea aspectului/igienei personale ca efect secundar al bolii, al tratamentului, Retragerea social, Reducerea calitii vieii, Simptome cognitive/dezorganizate = Disfuncia cognitiv Deficite n funcia executiv: controlul i procesarea informaiei Deficite n timpul de reacie/atenie, percepie, limbaj, nvare verbal, memorie.
80
n timp ce Sanyal et al. sugereaz c rata nalt de legare a clozapinei de receptorii D2/D4 e important pentru proprietile terapeutice ale clozapinei i altor antipsihotice atipice, ali autori subliniaz rolul capacitii nalte de legare de receptorii serotoninici. Studii PET la oameni au artat pentru antipsihoticele atipice un nivel mai mare de ocupare a receptorilor serotoninici 5-HT2 dect a receptorilor dopaminici D2, aceasta sprijinind rolul contribuiei terapeutice a transmiterii serotoninergice n schizofrenie, contribuind i la un grad mai mic al efectelor extrapiramidale. Rata sczut a efectelor secundare n cazul antipsihoticelor atipice s-ar datora faptului c acestea prezint doar un mic efect pe neuronii dopaminergici nigrostriatali, avnd o rat nalt de legare pe receptorii 5-HT2 (Remschmidt et al, 2000). Prin hibridizarea in situ prin ARNm a neuropeptidelor, se poate evidenia c haloperidolul afecteaz conexiunile striatum-ului ntr-o mai mare msur ca risperidona (Remschmidt et al, 2000). Din punct de vedere al influenrii neurotransmisiei dopaminergice, efectele antipsihotice se datoreaz efectului antagonist pe receptorii dopaminergici la nivelul mezocortexului, iar efectele extrapiramidale se datoreaz afectrii neurotransmiterii pe cile nigrostriate (Kaplan, 2000). Studiile de imagerie la pacienii aduli arat apariia efectelor extrapiramidale la o ocupare de aproximativ 80% a receptorilor D2. Pentru dozele uzuale, de exemplu, exist o ocupare a receptorilor D2 ntre 70 i 90% pentru haloperidol, ntre 20 i 60% pentru clozapin i de aproximativ 60% pentru olanzapin, acestea din urm avnd un procent mai mare al legrii de receptorii 5-HT2 (80% pentru olanzapin, la o doz zilnic de 10mg) (Remschmidt et al, 2000). La creterea dozelor antipsihoticelor atipice, la un nivel mai mare de doza maxim recomandat (pentru olanzapin la mai mult de 20mg zilnic), profilul legrii de receptori apare foarte apropiat de cel al neurolepticelor standard, cu riscul apariiei efectelor secundare i pierderea avantajelor sale (Remschmidt et al, 2000). Afinitatea diferit fa de receptori este evideniat de Remschmidt et al, 2000, n tabelul 3.2. care sintetizeaz rezultatele cercetrilor publicate n literatura de specialitate n ultimii ani.
81
Tabelul 3.2. Profilul de legare pe receptori al neurolepticelor (Adaptat dup Remschmidt et al, 2000)
D1 Haloperidol Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasisona Sertindol Amisulpid ++ ++ ++ ++ + ++ ++ D2 +++ + ++ +++ +++ + + +++ + +++ + +++ D3 +++ ++ ++ +++ + +++ +++ ++ 5-HT 5-HT alfa1 alfa2 NA NA 1A 2A +++ + ++ D4 ++ ++ +++ + + ++ + +++ +++ +++ M1 + H1
+++ ++++ ++++ ++ ++++ ++++ ++ +++ +++ ++++ ++++ ++ + ++ ++
+++ ++ ++++ +++ ++ +++ +++ +++ ++ +++
Profilul diferit al legrii de receptori, implicnd sistemele dopaminergic, serotoninergic, glutaminergic, respective adrenergic, conduc ctre noi consideraii i ipoteze nu numai privind aceste medicamente, dar i pentru etiologia schizofreniei (Remschmidt et al, 2000). Eficacitatea asupra simptomelor schizofreniei este diferit: antipsihoticele tipice acioneaz n principal asupra simptomelor pozitive (halucinaii, iluzii, delir, comportament bizar), iar cele atipice att asupra celor pozitive ct i a celor negative primare i cognitive. De asemenea, efectele extrapiramidale determinate de antipsihoticele atipice sunt minime (cum sunt sindromul parkinsonian, akatisia) sau absente (efecte ca distonia i diskinezia tardiv). Aceste medicamente pot produce o cretere minim a nivelului de prolactin sau nu modific nivelul acestui hormon, spre deosebire de cele tipice.
3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele)

3.5.1. Proprietile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice tipice / Aciunea pe receptori Efectul antipsihotic al antipsihoticelor clasice este explicat prin ipoteza hiperdopaminergic a producerii schizofreniei. Vom prezenta, n tabelul 3.3., noiunile acceptate actualmente privind aciunea antipsihoticelor clasice la nivelul receptorilor, modificrile neurotransmisiei, precum i efectele clinice atribuite acestor modificri (att efectele terapeutice, ct i cele secundare).
82
Tabelul 3.3. Mecanismul de aciune al antipsihoticelor tipice (tabel adaptat dup Marinescu D., Udritoiu T., Chiri V, 2001)
Aciunea la nivel de receptor Blocarea rec. D2 nigrostriatali (prin inhibiia legrii DA de rec. dopaminici D2 nigrostriatali) cu dezaferentarea cilor mezolimbice Aciunea la nivelul neurotransmisiei Inhibiia neurotransmisiei DA la nivelul proieciei rec. DA n mezocortex Blocarea cii nigrostriate prin inhibiia neurotransmisiei DA la nivelul cii nigrostriate Inhibiia tractului tuberoinfundibular Efecte anticolinergice Efecte clinice Efecte antipsihotice
Efecte neurologice: Efecte extrapiramidale precoce (akatisie, tasikinezie)/ la distan (diskinezie tardiv) Efecte endocrine Dificulti cognitive, constipaie, tulb. vedere, uscciune a mucoaselor, somnolen diurn Cretere n greutate, somnolen Scderea TA, tendine lipotimice, ameeli, vertij, somnolen
Blocarea rec. muscarinici M1
Efecte secundare care pot diminua compliana terapeutic
Blocarea rec. histaminici H1 Blocarea alfa 1NA
Fiind administrate perioade lungi de timp, aceste medicamente se vor acumula n esuturi, exercitndu-i aciunea att la nivel cerebral ct i sistemic. Astfel, vor aprea efecte pe termen lung, de care clinicianul va trebui s in seama. La copil i adolescent este imperios necesar ca aceste efecte, unele ireversibile, s fie foarte atent cntrite n funcie de beneficiul urmrit, deoarece ele apar n plin proces de neurodezvoltare, cu consecine serioase asupra acestuia. Blocarea ndelungat a receptorilor D2 nigrostriatali determin perturbarea sistemului de neurotransmisie global (tabelul 3.4.). Acionnd via receptori dopaminergici D2, eficacitatea antipsihoticelor tipice i doza terapeutic sunt nalt corelate cu distribuia receptorilor pe anumite arii cerebrale, afinitatea fa de aceti receptori i gradul de saturaie a acestora. ntruct neurolepticele se leag i de celelalte subtipuri de receptori dopaminergici, s-ar putea explica heterogenitatea rspunsului la acest tratament (Kaplan, 2000). La copil exist o mai mare densitate a receptorilor dopaminergici D1 i D2 comparativ cu adultul, fapt dovedit de
83
Tabelul 3.4. Efectele pe termen lung ale aciunii antipsihoticelor convenionale (tabel adaptat dup Marinescu D., Udritoiu T., Chiri V, 2001)
Efectele la nivelul balanei neurotransmitorilor Dezechilibrul Creterea balanei activitii GLU DA/GABA/GLU Dezechilibrul Scderea balanei activitii DA/5HT serotoninergice Blocarea n prima faz: balane DA/ amplificarea actiAch vitii colinergice Etapa ulterioar Efectele biologice Distrucia neuronal, atrofii corticale/ ventriculomegalie Creterea fenomenologiei depresive, a riscului suicidar Efectele clinice
Blocarea transmisiei DA la nivel subcortical
Accentuarea fenomenelor deficitare colinergice Fenomen de hipodopaminergice cu fenomene de hiperfrontalitate
Afectare cognitiv
Accentuarea simptomatologiei negative i a depresiei dopamino-dependente
Seeman, 1987, ceea ce explic sensibilitatea mai mare a copiilor la neuroleptice. 3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice Efectele antipsihoticelor tipice au fost mprite, n funcie de aciunea pe receptori i de utilitatea lor clinic, n mai multe categorii: efect antipsihotic, efect sedativ, efecte EEP , efecte anticolinergice. Din punct de vedere al efectului antipsihotic, neurolepticele au fost mprite n (dup Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000): Neuroleptice cu poten nalt (Haloperidol, Pimozid, Tiotixen, Flufenazina, Trifluoperazina): efecte antipsihotice puternice, iar n ceea privete efectele secundare au EEP bine exprimate i efecte cardiovasculare, anticolinergice reduse. Neuroleptice cu poten medie/joas (Clorpromazina, Tioridazina, Levomepromazina, Mesoridazina, Loxapina, Molidon, Perfenazina, Droperidol), au efecte antipsihotice medii/joase i efecte puternic sedative, EEP reduse, efecte cardiovasculare i anticolinergice puternice. Att neurolepticele cu poten joas ct i cele cu poten nalt au efect antipsihotic cnd sunt administrate n doze
84
echivalente, dar difer prin frecvena i severitatea efectelor lor adverse. Neurolepticele cu poten joas se mai numesc neuroleptice sedative (au efecte sedative mai accentuate), iar cele cu poten nalt se numesc incisive. Termenul de poten nu se refer la eficacitatea clinic, ci la doza n mg necesar unui anumit efect antipsihotic; aceste valori ale dozelor sunt cunoscute; astfel, ele pot orienta clinicianul la administrarea medicaiei. Totui, n special la copil i adolescent, trebuie luat n calcul variabilitatea rspunsului la tratament, determinat att de vrst ct i de caracteristicile biologice ale fiecrui individ. Din punct de vedere al efectelor secundare, neurolepticele sedative determin efecte vegetative mai importante, iar cele incisive determin efecte neurologice mai importante (efecte extrapiramidale) (tabelul 3.5.). Vom prezenta n tabelul 3.6. dozele considerate echivalente ale antipsihoticelor tipice. Efectele adverse ale neurolepticelor sedative i ale celor incisive difer dup cum am artat; vom exemplifica aceste aspecte n tabelul 3.7. 3.5.3. Proprietile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice tipice Datele prezentate n urmtorul capitol sunt adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan and Sadock, 2002 cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare. Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral. Injeciile intramusculare se utilizeaz n situaii de urgen, deoarece prin administrare parenteral se ating mai rapid concentraiile plasmatice eficiente.
Tabelul 3.5. Efectele antipsihoticelor tipice (adaptat dup Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)
Efect sedativ Clorpromazina Tioridazina Levomepromazina Efecte vegetative Mesoridazina Loxapina Molidon Efect incisiv/antipsihotic Flufenazina Perfenazina Trifluoperazina Droperidol Haloperidol Pimozid Tiotixen
Efecte neurologice
85
Tabelul 3.6. Echivalenele antipsihoticelor tipice n raport cu clorpromazina i efectul antipsihotic (Adaptat dup Hyman S.E., Arana G.W., Rosenbaum J., Kaplan and Sadock, 2002, Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Substana Fenotiazine Cloropromazina Trifluorpromazina Promazina Tioridazina Mesoridazina Perfenazina Proclorperazina Fluferazina Trifluoperazina Butirofenone Tioxantene Haloperidol Droperidol Zuclopentixol Flupentixol Tiotixen Clorprotixen Difenilbutilpiperidine Pimozid Loxapina Dibenzodiazepine Indoli Benzamide Molindone Sulpirid Tiaprid Echivalent clorpromazin 100 mg 100 mg 25-50 mg 40 mg 100 mg 50 mg 10 mg 15 mg 1,5-3 mg 5 mg 2 mg 10 mg 25 mg 3 mg 5 mg 50 mg 1 mg 10 mg 10 mg 200 mg 200 mg Poten/efect antipsihotic sczut sczut sczut sczut sczut medie medie nalt nalt nalt medie medie nalt nalt sczut nalt medie medie sczut sczut
De asemenea, aceasta este i calea de administrare a preparatelor depot. Rareori, unele antipsihotice tipice (haloperidol) se pot administra pe cale i.v. sau pe cale rectal (clorpromazina). Absorbia de la nivelul tractului gastrointestinal este incomplet dup administrare oral. Preparatele lichide au o mai bun absorbie oral. Administrarea i.m. asigur concentraii sangvine mai mari, deoarece este evitat primul pasaj hepatic. Formele depot-decanoat sunt absorbite foarte ncet de la locul injeciei i.m., sunt eliminate treptat n snge i apoi hidrolizate. Unele ipoteze teoretice explic rezistena la tratament sau necesitatea unor doze orale foarte mari de fenotiazine la unii copii i adolesceni prin imaturitatea florei intestinale implicate n absorbia acestora (Taylor, 1994), dei nu exist
86
Tabelul 3.7. Potena/efectul antipsihotic i reaciile adverse ale antipsihoticelor tipice (Adaptat dup Hyman S.E., Arana G.W., Rosenbaum J.; Kaplan and Sadock, 2002; Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)
Reprezentant Clorpromazina Tioridazina Mesodirazina Perfenazina Flufenazina Trifluoperazina Haloperidol Droperidol injectabil Zuclopentixol Flupentixol Tiotixen Pimozid Poten- Efect sedaa tiv + + + ++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ + ++ ++ + + ++ + + + Efect hipotensor +++ +++ ++ + + + + + + + + + HiperCardio- Efect prolactoxici- anti-coli- EEP tinenergic tate mie ++ ++ + +++ +++ +++ + + + + + + + + +++ +++ ++ + + + + + ++ ++ + + + ++ ++ ++
Clasa Fenotiazine
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++
Tioxantene
Butirofenone
Benza- Indoli Dibenzodiazepine mide
Difenilbutilpiperide
++ +++ +++ +++ +++ +++
Loxapina
++
++
++
++
+++ +++
Molindone Sulpirid Tiaprid
++ + +
++ +++
+ ++
+ +
++ + +
+++ + +
++ +++ +
date care s certifice o reducere general a absorbiei medicamentelor administrate oral la copii (Jatlow, 1987). Metabolizarea antipsihoticelor tipice are loc n principal la nivel hepatic. Metabolizarea dup administrarea oral este intensiv n timpul primului pasaj hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului P450, prin procese ca dealchilarea oxidativ, cu reducerea grupului ceton. Prin metabolizare sunt obinui metabolii activi (precum n cazul tioridazinei) sau inactivi. Biodisponibilitatea este de 50-60%. Se leag de proteinele plasmatice, n primul rnd de albumin, n proporie de mai mult de 90%.
87
Neurolepticele au distribuie larg n corp; ele traverseaz bariera hemato-encefalic datorit liposolubilitii lor. La copii i adolesceni, capacitatea metabolic hepatic este crescut. Cile de metabolizare hepatic funcioneaz la nivel sczut n perioada perinatal, se matureaz n jurul vrstei de 6 luni, ating un nivel maxim n perioada 1-5 ani i sufer un declin gradat ctre perioada de adult cu aproape 15% pe an (Morselli, 1977, Morselli i Pipenger, 1982). Greutatea ficatului este proporional mai mare la copii dect la aduli (Alvarez et al, 1975). Astfel, dozele n mg/kgc, relativ mai mari la copii dect la aduli, sunt necesare pentru a obine aceleai concentraii plasmatice de echilibru. Exist, de asemenea, anumite medicamente, care, administrate la copii i adolesceni, produc fie metabolii care nu apar la aduli, fie sunt produi n concentraie mai mare (aa este produs, de exemplu, al patrulea metabolit al acidului valproic, care este asociat cu apariia unei reacii rare i fatale, o reacie de hepatotoxicitate idiosincratic, fenomen care apare numai la copiii care primesc acid valproic). Concentraiile plasmatice maxime sunt atinse n 1-6 ore (haloperidol i tioridazin: 2-4 ore; clorpromazina: 30-60 minute; zuclopentixol: 4 ore) dup administrarea oral, respectiv n 20-30-60 minute dup administrarea parenteral. Timpul de njumtire (T) variaz n cadrul neurolepticelor ntre 10-20 ore, n funcie de care administrarea se face n mai multe doze zilnice (la iniierea tratamentului) sau doz unic (dac starea clinic este stabil i pacientul tolereaz efectelele adverse). Doza unic se administreaz de obicei seara la culcare. Timpul de njumtire a antipsihoticelor tipice este mai redus la copii dect la aduli. Haloperidol: aduli: 24,18,9 ore; copii: 18,6+/- 12,2 ore (Yhoshida et al, 1993). Clorpromazina: aduli: 16-37 ore; copii: 7,74+/-0,65 ore (Furlanut et al, 1990). Concentraia plasmatic de echilibru este obinut ntr-un interval egal cu de 5 ori timpul de njumtire. Excreia se face prin urin i materii fecale. 1-4% din cantitatea de antipsihotice tipice administrat se elimin nemodificat n urin, restul sub form de metabolii. Haloperidolul se elimin n principal prin urin 24-60%, restul prin fecale; clorpromazina se elimin prin urin; tioridazina, n cea mai mare proporie prin fecale, iar prin urin n principal sub form de metabolii; zuclopentixolul se
88
elimin n cea mai mare parte prin fecale i n msur mai mic prin urin. Nu exist deosebiri ntre funcionarea renal a copiilor i adulilor care s creeze diferene legate de vrst n excreia antipsihoticelor tipice (Jatlow, 1987). Clearance-ul este crescut la copii (Gilman, 1990) datorit ritmului crescut de metabolizare hepatic (Geller, 1991). La pacienii care prezint afectare renal sau hepatic, ratele clearance-ului sunt modificate. Este necesar ajustarea dozelor. n concluzie, dei datele farmacocinetice sunt limitate, se consider c, la copii i adolesceni, dozele de medicament (antipsihotice tipice) n mg pe kilogram corp necesare pentru a atinge concentraii sangvine similare sunt mai mari dect la aduli (Jatlow, 1987). Aceasta se datoreaz timpului de njumtire mai scurt, rezultat al unei rate mai crescute de metabolizare i eliminare (Geller, 1991). Cu toate acestea, copiii i adolescenii necesit concentraii sangvine mai sczute pentru a obine aceleai efecte clinice care apar la adult la concentraii mai mari. Aceasta sugereaz c exist probabil diferene care in de particularitile specifice neuro-dezvoltrii. Astfel, dup cum am artat anterior, copiii au un nivel al densitii receptorilor D1 i D2 mai mare dect al adulilor (Seeman et al, 1987), ei fiind mult mai sensibili la efectele neurolepticelor dect adulii, fenomen care a fost observat i clinic (Varghese et al, 1991). 3.5.4. Indicaiile antipsihoticelor tipice la copil i adolescent Antipsihoticele tipice sunt folosite la copil i adolescent n tratamentul urmtoarelor tulburri: Schizofrenie: Sunt folosite pentru tratarea simptomelor pozitive, mai puin pentru simptomele negative, iar pe cele cognitive chiar le nrutesc. Antipsihoticele tipice se utilizeaz pentru tratamentul n perioada acut, de ntreinere/pe termen lung, avnd ca scop profilaxia recderii. Tulburri schizofreniforme; Tulburri schizoafective; Tulburri delirante; Psihoze secundare unei cauze organice: tumor cerebral, demen, abuz de substane, afeciuni organice. n aceste cazuri se folosesc Antipsihoticele tipice cu poten nalt, care au risc mai mic de efecte cardiotoxice, anticolinergice, epileptogene.
89
Tulburri psihotice de scurt durat; Tulburrile pervazive de dezvoltare; Tulburarea bipolar. n episoadele maniacale din tulburarea bipolar tip I se folosesc neuroleptice n combinaie cu timostabilizatoare: litiu, carbamazepin, valproat, care au un debut mai lent al aciunii. Se ncepe terapia combinat, apoi se ntrerupe lent antipsihoticul. Tulburarea depresiv major cu elemente psihotice. Se folosete un neuroleptic n combinaie cu un antidepresiv. Ticuri, Tulburarea Gilles de la Tourette. Se folosesc haloperidol i pimozid. Retardul mental sever i Tulburarea autist care prezint episoade de psihomotorie, auto i hetero agresivitate. Tulburarea de conduit, Tulburarea de opoziie, Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie, Tulburarea obsesiv-compulsiv. Iritabilitatea extrem, absena controlului impulsurilor, ostilitatea sever, hiperactivitatea marcat, agitaia, care apar n aceste tulburri, pot necesita folosirea de neuroleptice cu poten nalt: 0,5-1 mg haloperidol pe zi, cu riscul apariiei efectelor neurologice. 3.5.5. Utilizarea clinic a antipsihoticelor tipice Datele ce vor fi prezentate n continuare sunt adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan and Sadock, 2002 cu informaiile obtinute din monografiile firmelor productoare. CLORPROMAZINA Tratamentul la copii i adolesceni Intervalul dozelor este de 10-300 mg/zi. Modul de administrare: fragmentat n 2-4 doze la nceput; n timpul perioadei de ntreinere se administreaz n 1-2 doze, cu cea mai mare doz seara, la culcare. Copiii cu vrste ntre 6 luni i 12 ani: Oral: doza unic uzual: 0,5 mg/kgc, repetat la nevoie la 4-6 ore. Dup ce s-a atins doza eficace, care are efect clinic asupra simptomatologiei, se menine o perioad, dup care se scad dozele pn la doza minim eficace (doza minim la care se menine efectul de reducere a simptomelor), care se pstreaz n timpul tratamentului de ntreinere. Parenteral: doza unic uzual: 0,5 mg/kgc i.m., poate fi repetat la 6-8 ore dac este necesar. Copiii cu vrste ntre 6 luni i 5 ani (pn la 23 kg) vor primi maximum 40 mg/zi.
90
Copiii cu vrste ntre 5-12 ani (23-46 kg) vor primi pn la 75 mg/zi, cu excepia cazurilor n care este necesar creterea lent ulterioar a dozelor. Rectal: 1 mg/kg repetat la 4-6 ore. Adolesceni: Oral: se ncepe cu 10 mg de trei ori pe zi, pn la 25 mg de 4 ori pe zi. Creterile ulterioare se fac cu 25-50 mg, de 3 ori pe sptmn. Dup ce s-a atins doza eficace, care are efect clinic asupra simptomatologiei, se menine o perioad, dup care se scad dozele pn la doza minim eficace (doza minim la care se pstreaz efectul de reducere a simptomelor), care se menine n timpul tratamentului de ntreinere. Parenteral: 25 mg i.m. la pacienii agitai. Se repet la 1 or dac este necesar. Este folosit cnd este necesar aciunea rapid pentru controlul simptomatologiei acute. Precauie la hipotensiunea ortostatic. Dozele ulterioare se administreaz la 4-6 ore. TIORIDAZINA Tratamentul la copii i adolesceni Intervalul dozelor este de 10-300 mg/zi. Modul de administrare este n dou-patru doze pe zi. Tratamentul iniial se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat, pn la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). Tioridazina este contraindicat la copiii sub 1 an i se administreaz cu precauie la copiii cu vrst mai mic de 2 ani. La copii cu vrste ntre 2-12 ani se recomand doze cuprinse ntre 0,5-3 mg/kg/zi. n formele de tuburri moderate, se recomand doza iniial de 10 mg de 2-3 ori/zi. La pacienii cu tulburri severe sau psihotici, spitalizai, se recomand doza iniial de 25mg, de 1-2 ori/zi. Dozele se cresc treptat pn la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). Adolesceni: doza iniial: 25-50 mg de 2-3 ori pe zi, apoi se cresc dozele dac este necesar pn la doza maxim de 300 mg/zi. TRIFLUOPERAZINA Din nefericire nu se mai fabric n Romnia. Tratamentul la copii i adolesceni Intervalul dozelor este de 1-20 mg/zi.
91
Modul de administrare este n dou-trei doze/zi sau doz unic. Trifluoperazina nu se recomand la copiii mai mici de 6 ani. La copiii cu vrste ntre 6-12 ani, doza iniial este 1mg n 1-2 doze, cu creterea gradat dac este necesar, pn la 15 mg/zi. La copiii peste 12 ani, tratamentul iniial se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat, doza iniial 1-5 mg/zi, n dou prize. Apoi doza poate fi crescut treptat, pn la doza eficace, cu efect clinic asupra simptomatologiei, care este n general 15-20 mg/zi, rar se ajunge pn la 40 mg/zi. Durata de atingere a dozelor optime este 2-3 sptmni. Apoi, dup 2-3 sptmni de meninere a dozei optime, se scad dozele pn la doza minim eficace (doza minim la care se pstreaz efectul de reducere a simptomelor), cu care se face tratamentul de ntreinere. Tratamentul de ntreinere se face cu doza minim ce menine remisiunea, cu reevaluare periodic pentru a determina necesitatea meninerii tratamentului. HALOPERIDOLUL Tratamentul la copii i adolesceni Intervalul dozelor este de 1-16 mg/zi. Modul de administrare este n 3-4 prize la iniierea tratamentului, cea mai mare doz administrndu-se seara, la culcare. Dup 1-2 sptmni, se poate trece la doza unic, seara, la culcare. Tratamentul cu haloperidol nu este recomandat la copiii mai mici de 3 ani. La copiii de 3-12 ani (15-40 kg), intervalele terapeutice sunt de la 0,05-0,075 mg/kg/zi la pacienii nonpsihotici (tulburare Tourette) pn la 0,15 mg/kg/zi la pacienii psihotici. Iniierea tratamentului se face cu doze mici de 0,5-1,5 mg/zi ( 0,25-0,5 mg de 2-3 ori pe zi), apoi doza se crete treptat cu 0,5 mg la 5-7 zile. Dozele maxime i cele de ntreinere vor fi individualizate n funcie de tipul patologiei, de intensitatea tulburrii i de rspunsul la tratament. Sunt necesare 4-6 sptmni de meninere a dozei eficace pentru a aprea efectul clinic asupra simptomatologiei. Ameliorarea este nceat, ncepnd cu prima sptmn i continund pn la 6 sptmni. Unii pacieni pot deveni
92
suprasedai n momentul n care simptomatologia lor se amelioreaz; atunci se ajusteaz tratamentul, n sensul scderii dozei de neuroleptic. Apoi se scad dozele pn la doza minim eficace (doza minim la care se pstreaz efectul de reducere a simptomelor). Tratamentul de ntreinere se face cu doza minim care menine remisiunea, cu reevaluare periodic pentru a determina necesitatea meninerii tratamentului. La adolesceni: iniial se folosesc doze de 0,5-5 mg de 2-3 ori pe zi, cu creterea dozelor dac este necesar pn la 1-16 mg/zi. Tratamentul parenteral se face cu 2,5-5 mg, i.m., la 4-6 ore. LEVOMEPROMAZINA Tratamentul la copii i adolesceni Intervalul dozelor este de 5-50 mg/zi. Modul de administrare este n dou-trei doze pe zi. Tratamentul iniial se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat, pn la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). n tratamentul oral se recomand doza iniial de 25 mg, de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat pn la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). Apoi, dup o perioad de tratament cu doza eficace, se scad dozele pn la doza minim eficace (doza ce menine controlul asupra simptomatologiei). Tratamentul parenteral se face cu 25-50 mg, i.m. Se poate repeta de 3-4 ori pe zi. Se recomand supravegherea tensiunii arteriale. ZUCLOPENTIXOL Tratamentul la copii i adolesceni Intervalul dozelor este de 5-40 mg/zi. Modul de administrare este n dou-trei doze pe zi. Dozajul trebuie adaptat strii pacientului. Tratamentul iniial se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat, pn la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). n tratamentul oral se recomand doza iniial 1-5 mg, de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat cu cte 5 mg, la interval de 2-3 zile, pn la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei). Apoi, dup o perioad de tratament cu doza eficace, se scad dozele pn la doza minim eficace (doza ce menine controlul asupra simptomatologiei) cu care se
93
face tratamentul de ntreinere i care se ncadreaz n intervalul 5-20mg/zi. Tratamentul parenteral se face cu 5-10-20 mg pe zi, i.m. Se poate repeta de 3-4 ori pe zi. La trecerea pe medicaia oral se nmulete doza administrat im, n mg, cu 2 i se obine doza care trebuie administrat per os. 3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice n realizarea acestui capitol am utilizat informaii din Kaplan i Sadock 2002, Lewis M. 1996 i monografiile urmtoarelor neuroleptice (care pot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com): haloperidol, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, pimozid, flupentixol, sulpiride, perfenazina, trifluoperazina, flufenazina, loxapina, zuclopentixol. Dei antipsihoticele tipice prezint numeroase efecte adverse, cele mai importante din punctul de vedere al copiilor i adolescenilor sunt efectele extrapiramidale, cu riscul de dezvoltare a diskineziei tardive, i efectul asupra cogniiei. a. Efectele extrapiramidale Distonia acut apare n primele ore, zile (zilele 1-5) de la iniierea tratamentului sau la creterea dozelor. Micrile distonice pot fi reprezentate de contracii musculare lente, susinute sau spasme care determin micri involuntare ale muchilor gtului, aprnd torticolis spasmodic, micri ale mandibulei, protruzia, torsionarea limbii, micri ale ntregului corp: opistotonus, micri ale ochilor, avnd ca rezultat criza oculogir (micri superioare i laterale ale ochilor sau blefarospasmul), distonia glosofaringian: dizartrie, disfagie, tulburri de respiraie. Profilaxia se poate face cu anticolinergice. Tratamentul se face cu anticolinergice i.m., difenhidramin 25 mg po. sau i.m., diazepam 10 mg i.m. Parkinsonismul apare n perioada de 5-30 zile de la iniierea tratamentului. Se caracterizeaz prin: rigiditate muscular, hipertonie n roat dinat, mers ovitor, blocaj postural, hipersalivaie, tremor regulat grosier, facies asemntor unei mti (fijat), bradikinezie, akinezie (trebuie difereniate de simptomele negative), sidromul iepurelui (tremor perioral focal, tremor fin al buzei inferioare). Tratamentul const n administrarea de ageni anticolinergici: benztropin: 1-2 mg de 2-3 ori pe zi, cu ameliorarea simptomelor n 1-2 zile, difenhidramin.
94
Acatizia poate aprea oricnd n perioada de 5-60 zile de la iniierea tratamentului. Const n: senzaie subiectiv de disconfort muscular, care produce agitaie motorie, alternarea adoptrii poziiei eznde i ortostatice i senzaie disforic general. Este necesar reducerea dozelor. Poate s nu rspund la medicamentele antiparkinsoniene. Propranololul poate fi eficient. Dischinezia tardiv. Apare dup luni de tratament; riscul crete o dat cu prelungirea tratamentului i cu doza cumulat, dar poate aprea i dup perioade scurte cu doze mici. Ratele de apariie a diskineziei tardive, raportate la copii i adolesceni, au fost de 0-51%. Nu a fost raportat nici un caz de diskinezie tardiv ireversibil la copii i adolesceni. Este reprezentat de micri coreoatetozice ale musculaturii capului, membrelor, trunchiului (micri periorale, micri brute, rapide, de rsucire i de protruzie a limbii; micri ale mandibulei: micri laterale i de mestecare, strngerea buzelor, grimase faciale; micrile degetelor, ncletarea pumnului; torticolis, spasmul care afecteaz muchii posteriori ai gtului, rsucirea trunchiului, proiectarea brusc a bazinului ctre anterior, dischinezia respiratorie). Diskinezia tardiv poate aprea i la reducerea dozei de neuroleptic i, de obicei, este reversibil n cteva sptmni-luni. Severitatea poate merge de la minim la marcat, cu imposibilitatea de a desfura activiti. Profilaxia este cea mai important i const n selectarea riguroas a pacienilor tratai cu neuroleptice, precum i utilizarea dozelor minime eficace. Nu exist un tratament adecvat. Medicaia antiparkinsonian poate nruti situaia. Tratamentul este reprezentat de reducerea dozei de neuroleptic sau de nlocuirea lui cu altul: clozapina, olanzapina, quetiapina. b. Sindromul neuroleptic malign Se caracterizeaz prin: 1. hipertermie, temperatura peste 38C n absena unor cauze organice; 2. efecte extrapiramidale severe: rigiditate muscular, semnul de roat dinat pronunat, sialoree; distonie: crize oculogire, retrocolis, opistotonus, trismus, disfagie, micri coreiforme, agitaie, posturi particulare de flexieextensie, akinexie;
95
3. simptome autonome: hipertensiune, tahicardie, aritmii, diaforez, incontinen; 4. delirium, mutism, obnubilare, stupor, com; 5. modificri de laborator: leucocitoz peste 15000/mmc, creterea nivelurilor sangvine ale creatinfosfokinazei peste 1000 UI/ml, enzimelor hepatice, mioglobinei, mioglobinurie (rabdomioliz), insuficien renal acut. Dac este netratat, poate duce la exitus. Tratament 1. ntreruperea neurolepticului i internare obligatorie 2. monitorizarea i tratarea febrei, TA, ritmului cardiac, debitului renal, tratarea simptomatic a febrei, rehidratare. 3. se administreaz agoniti dopaminergici pentru reducerea rigiditii musculare: bromocriptin 20 mg/zi, 5 mg la 4 ore; dantrolen 10 mg/zi, 0,8-2,5 mg/kg la 6 ore; 5-10 zile. Se evit neurolepticul timp de 1 lun, perioad n care se monitorizeaz pacientul, ntruct exist riscul reapariiei sindromului neuroleptic malign. La reluarea tratamentului, neurolepticul se reintroduce ncepnd cu doze mici, crescnd lent dozele. Se vor prefera neuroleptice cu blocare D2 redus (cu poten joas), antipsihotice atipice, se vor evita neurolepticele depot. c. Sedarea Apare n special n cazul tratamentului cu neuroleptice cu poten joas, care au efect sedativ nalt: clorpromazina, tioridazina. Neurolepticele cu poten nalt au efect sedativ redus. Efectul poate fi util la nceputul tratamentului. Este un efect deosebit de important pentru copiii de vrst colar, afectndu-le semnificativ activitatea i randamentul colar. d. Efectele epileptogene Neurolepticele cu poten joas (clorpromazina, tioridazina) scad pragul convulsivant, determinnd pe EEG apariia de unde lente, cu sincronizare crescut. e. Efectele cardiovasculare Hipotensiunea ortostatic apare mai frecvent n primele zile de tratament cu antipsihotice tipice cu poten joas: clorpromazina, tioridazina, mai ales n cazul administrrii i.m., dar dezvoltarea rapid a toleranei duce la ameliorarea
96
acestui simptom. Hipotensiunea se poate manifesta prin stri de lein, cderi nsoite de traumatisme (copilul va trebui supravegheat atent, n special la iniierea tratamentului). Efecte cardiace. Clorpromazina poate determina alungirea intervalelor QT, PR, aplatizarea undei T, subdenivelarea segment ST. Tioridazina are efecte marcate asupra undei T, iar n doze mari poate produce aritmii maligne, moartea subit. f. Efectele anticolinergice periferice Uscarea mucoasei bucale i nazale, retenie urinar, constipaie, vedere neclar, midriaz. Apar mai frecvent la antipsihotice cu poten joas: clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina. g. Efectele endocrine Se datoreaz creterii secreiei de prolactin i sunt reprezentate de ginecomastie, galactoree, impoten, amenoree, inhibarea orgasmului. Creterea n greutate este unul dintre efectele tratamentului cu antipsihotice tipice. Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiu referitor la riscul de apariie a diabetului zaharat n cursul tratamentului antipsihotic. Incidena anual descris de apariie a diabetului zaharat la 1000 pacieni pe an a fost de 71-119 pacieni la 1000 pentru tioridazin i 70-100 pacieni la 1000 pentru haloperidol. h. Efectele oftalmologice n urma tratamentului cu clorpromazin poate aprea pigmentarea benign a retinei (depozite alb-cafenii la nivelul cristalinului anterior, corneei posterioare, vizibile la lampa cu fant, care pot progresa ctre granule opace albe/galben cafenii, de form stelat. Pe conjunctiv apare un pigment de culoare cafenie). Nu determin afectare retinian, iar acuitatea vizual este pstrat. Apare la persoane care au ingerat 1-3 kg clorpromazin n timpul vieii. Tratamentul cu tioridazin la doze > 800 mg/zi poate produce pigmentarea ireversibil a retinei. Debutul este cu vedere nocturn dificil, putnd progresa i dup ntreruperea tratamentului, ducnd la cecitate. i. Efectele hematologice Leucopenia tranzitorie cu un numr de leucocite aproape de 3500/mm3 poate aprea frecvent, dar nu are potenial grav. Agranulocitoza poate aprea cu o frecven de 5/10000
97
pacieni, n primele luni de tratament cu clorpromazin, tioridazin. Rar apar: purpur trombocitopenic i nontrombocitopenic, anemie hemolitic, pancitopenie. j. Efectele anticolinergice centrale Agitaie sever, dezorientare n timp i spaiu, fa de persoane, halucinaii, convulsii, febr, dilatare pupilar; n formele severe: stupoare, com. k. Efectele dermatologice Apar n cazul tratamentului cu neuroleptice cu poten joas. Apar erupii cutanate: erupie urticarian, maculopapular, peteii, erupie edematoas. Clorpromazina poate determina o reacie de fotosensibilizare similar arsurii solare severe. l. Icterul Rar, poate aprea icter obstructiv sau colestatic. Clinic se manifest prin dureri abdominale n etajul superior, grea, vrsturi, icter franc sau subicter, febr, rash, iar probele de laborator arat creterea bilirubinei serice, a transaminazelor hepatice i fosfatazei alkaline. Apare de obicei la iniierea tratamentului (n prima lun) i impune ntreruperea acestuia. 3.5.7. Interaciunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice Antipsihoticele tipice interacioneaz att cu alte medicamente psihotrope ct i cu alte medicamente. Efectele rezultate din aceste interaciuni pot diminua/crete eficacitatea antipsihotic sau pot determina fenomene toxice importante, aa nct trebuie cunoscute de clinician. Vom prezenta n tabelul 3.8 cele mai importante interaciuni cu alte medicamente. 3.5.8. Neurolepticele depot Folosirea preparatelor retard, n special la copil i adolescent, nu este foarte agreat, datorit riscului creterii efectelor adverse, n special al dischineziei tardive. Totui, aceste medicamente se folosesc n cazuri speciale, n cazurile n care nu putem fi siguri de administrarea zilnic a tratamentului. Exist, de asemenea, persoane care prefer administrarea unui preparat injectabil o dat la cteva sptmni, n loc s nghit zilnic pastile.
98
Tabelul 3.8. Interaciunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice (dup Kaplan i Sadock, 2002).
Medicamentul Antiacide, cimetidin crbune activ, colestiramin Anticolinergice Anticolinergice, Antidepresive triciclice Anticonvulsivante: carbamazepina, fenitonina, acidul valproic Mecanism Efect clinic Scad absorbia intestinal Scderea concentraiei i a neurolepticelor a efectului antipsihotic Scad absorbia intestinal Scderea concentraiei i Sumare activitate a efectului antipsihotic anticolinergic Toxicitate anticolinergic Carbamazepina e inductor Scderea concentraiei al metabolismului neuro- neurolepticelor. Scderea lepticelor. Scderea meta- nivelurilor fenitoinei. bolismului fenitoinei. Neu- Creterea t 1/2, nivelurolepticele inhib metabo- rilor acidului valproic lismul acidului valproic Fluvoxamina inhib Creterea concentraiei metabolismul haloperihaloperidolului dolului. ADT inhib Creterea concentraiei metabolismul neurolepti- neurolepticelor celor prin inhibiie compe- Creterea concentraiilor titiv. ADT i neurolep- plasmatice ale ambelor ticele i reduc reciproc medicamente. Efecte rata metabolizrii. anticolinergice, sedative, ISRS altereaz metabo- hipotensoare aditive. lismul neurolepticelor; Creterea conc. plasmatice interaciune farmacodi- a neurolepticelor. Instalare namic brusc a EEP Antipsihoticele tipice au Hipotensiune sever efect cu cel al anti HTA. Inhibarea efectului Neurolepticele inhib efec- hipotensor tele hipotensoare ale metil Hipo/hiper TA dopa, guanetidinei propranololului. Efect variabil, Potenarea efectelor clonidinei. Neurolepticele i propranololul i cresc reciproc concentraiile. Scderea concentraiei Fenobarbitalul induce metabolismul neurolep- neurolepticelor ticelor. Meperidina: efect aditiv Hipotensiune i sedare de deprimare a SNC Creterea efectului far- Depresie respiratorie, stupoare, hipo TA macologic al BDZ Tulb. psihomotorii Alcool: efect aditiv de deprimare a SNC Inhibarea metabolismului Creterea nivelului plasneurolepticelor. matic al neurolepticelor i al efectelor adverse Alterarea metabolismului Creterea concentraiei neurolepticelor. neurolepticelor Neurolepticele antagoni- Creterea nivelului zeaz rec. D2 prolactinei Rar neurotoxicitate Neurolepticele antagoni- Hipo TA zeaz efectul presor Scderea efectului farma- Scderea efectului cologic al amfetaminelor amfetaminelor. AmfetamiAciune asupra psihozei nele pot agrava psihoza Formeaz precipitat cu Scdere efect neurolepticele.
Antidepresivele: Antidepresive triciclice, Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei
Antidepresivele: antagoniti rec. beta NA, inhibitori selectivi ai enzimei de conversie, guanetidina, metildopa, clonidina, propranololul
Deprimante SNC barbiturice, meperadina, benzodiazepine, alcool
Cimetidina Disulfiram Bromocriptina Litiu Medicamente noradrenergice Amfetamine Cofeina
99

Inducia enzimelor hepatice Warfarina Warfarina Ageni care prelungesc QT Scderea concentraiei plasmatice a neurolepticelor Antipsihotice. Reducerea Scderea timpului de concentraiei sangvine a sngerare warfarinei Antipsihotice. Reducerea Scderea timpului de concentraiei sangvine a sngerare warfarinei Sumarea aciunii cu tiori- Evitarea administrrii dazina, fenotiazepinele, concomitente pimozidul
Pacientul i familia acestuia vor fi informai asupra acestor aspecte. i n cazurile medicamentelor retard se vor folosi dozele minime eficace. Vom prezenta n tabelul 3.9. medicamentele retard disponibile n prezent. Pentru administrarea neurolepticelor depot este necesar cunoaterea peak-ul (vrful maxim de distribuie) i a curbelor de dispersie pentru fiecare preparat, n funcie de care se stabilesc intervalele dintre doze.
3.6. Antipsihoticele atipice

Antipsihoticele atipice sunt un grup de substane cu structur chimic diferit, caracterizate prin urmtoarele proprieti, care le difereniaz de Antipsihoticele tipice (clasice) (H.Remschmidt et al, 2000): un profil diferit al legrii de receptor, comparativ cu al neurolepticelor clasice (legare sczut de receptorii dopaminici, afinitate nalt pentru receptorii 5-HT2A i 1), care e responsabil pentru aciunea lor diferit; rat sczut a efectelor adverse extrapiramidale, ca o consecin a profilului legrii de receptori;
Tabelul 3.9. Neurolepticele retard
ANTIPSIHOTICE depozit Denumirea DenuComun mirea Mod de Prezentare Internacomeradministrare ional cial Fluanxol fiole 2% Trat. de Schizofrenie Flupentixol 20-40mg/2-3 40 mg ntrespt. Tulb. psihofiole 10% inere 100 mg/3-4 tice 100mg spt. Tulb. afective Zuclopentixol Clopixol fiole 200 mg/spt. bipolare decanoat 200-500mg Tratament episod ANTIPSIHOTICE depozit/ Indicaii acut delirant Haloperidol Haldol fiole 50mg 50mg/spt.
100
eficacitatea mai mare pe simptomele negative, comparativ cu neurolepticele clasice; absena hiperprolactinemiei i un nivel sczut al altor efecte adverse. Primul antipsihotic atipic clozapina a fost considerat iniial ineficient ca antipsihotic, din cauza absenei efectelor extrapiramidale, deoarece, dup cum am mai artat, conform ipotezei dopaminice a schizofreniei, efectele extrapiramidale erau considerate eseniale pentru activitatea antipsihotic (H. Remschmidt et al, 2000). 3.6.1. Proprietile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice atipice / Aciunea pe receptori Prezentm n tabelul 3.10. datele actuale privind aciunea la nivelul receptorilor a antipsihoticelor atipice precum clozapina, olanzapina i risperidona, care se folosesc pe scar destul de larg n psihiatria copilului i adolescentului. Pentru alte antipsihotice atipice, ca sertindolul, quetiapina, ziprasidona nu exist nc suficient experien la copil i adolescent, dar le vom prezenta totui, deoarece vor fi folosite cu siguran n viitorul apropiat i la aceast categorie de vrst. Antipsihoticele atipice au aciune selectiv pe receptorii D2 la nivel mezolimbic i amigdalian, n contrast cu tractul dopaminergic nigrostriat, ceea ce explic rata sczut a efectelor secundare. Clozapina este diferit de antipsihoticele clasice printr-o mai mare activitate inhibitorie a reaciei de trezire, prin faptul c nu inhib inducerea comportamentului stereotip determinat de apomorfin i amfetamine, nu induce catalepsie, nu determin supersenzitivitate GABAergic, nu depolarizeaz i nu blocheaz neuronii dopaminergici nigrostriatali la administrare cronic. De asemenea, prezint afinitate de la moderat la nalt pe receptorii D1i D4, receptorii serotoninici 5-HT2, noradrenergici 1 i 2 noradrenergici, M1 muscarinic i H1 histaminic. n plus, prezint oarecare afinitate i pentru receptorii serotoninici 5-HT6 i 5-HT7 (Remschmidt et al, 2000). Olanzapina a fost descoperit ca urmare a cercetrilor pentru un agent antipsihotic cu un profil al legrii de receptori similar clozapinei, dar fr efectele adverse ale acesteia, n special agranulocitoza (Remschmidt et al, 2000). Olanzapina
101
Tabelul 3.10. Aciunea pe receptori a antipsihoticelor atipice (dup Gerlach i Peacock, 1995 citai de Marinescu D., Udritoiu T., Chiri V, 2001)
Efecte Aciunea pe receptori D 2, 3, 4 Sulpirid Antisulpirid D 2, 3 presinaptici: la doze mici Efect antipsihotic D 2, 3 postsinaptici: la doze mari asupra simptomelor D 2, 3 de la nivelul structurilor pozitive i negative limbice, slab la nivelul striatului Parial anti D2 Efect antipsihotic Anti D2/5HT RisperiPuternic anti 5HT2A dona Efect EEP sau Parial anti a1, 2 NA Anti 5HT2/ Parial anti H1 alfa 1NA Afinitate sczut pentru 5HT1C, 1D, 1A i pentru D1, situsurile sigma, sensibile la haloperidol Fr afinitate pentru M, a 1, 2 NA Sertindol Anti 5HT2; alfa 2NA Prop. antidepresive Ziprasidona Anti 5HT 1D, 2A, 2C Anti D2, 3, 4 Antia NA/H1 slab anti D1, M1 a1 agonist 5HT1A inhibitor receptare 5HT, NA Clozapina Puternic anti D 1, 3, 4 / HT2A/ Aciune alfa 1 NA antagonist Anti M1 multipl Anti H1 Slab anti D2 striatali Nu determin EEP Olanzapina Afinitate nalt cu efect anti D1, 2, 4 i 5HT2A, 2C, 2B; 5HT6/ i alfa 1 NA/ M1-5/ i H1 Slab efect GABA A,beta NA Anti D2 Antagonism D, 5HT2A Antagonism M1-5 Antagonism H1 Antagonism alfa1 NA Quetiapina Moderat Anti 5HT2A, 5HT6 Slab anti D1, 2/alfa 1, 2NA/H1 Fr efect pe rec. M, GABA Efect antipsihotic Efect antimuscarinic Somnolen Hipertensiune ortostatic
interacioneaz cu un spectru larg de receptori, avnd afinitate de la moderat pn la nalt pe receptorii D1-4, 5-HT2A,C, 1, M1 i H1. n comparaie cu Antipsihoticele tipice, afinitatea olanzapinei pentru familia receptorilor dopaminici este relativ sczut i relativ nalt pentru receptorii serotoninici. Aceasta ar putea explica, la fel ca i pentru clozapin, de ce olanzapina este mai eficient pe simptomele negative i cele legate de dispoziie la pacienii cu schizofrenie (Remschmidt et al, 2000). Profilul legrii de receptori poate explica, de asemenea, i efectele adverse.
102
Astfel, efectele anticolinergice rezult din interaciunea cu receptorii muscarinici, n timp ce sedarea poate fi atribuit efectelor pe receptorii adrenergici i muscarinici. Unul dintre cele mai pronunate efecte adverse este creterea n greutate, ca rezultat al antagonismului pe receptorii serotoninergici. Reducerea riscului pentru efecte extrapiramidale (inclusiv dischinezia tardiv) se datoreaz, dup cum am mai artat, slabei blocri D2, n special la nivel nigrostriatal, n combinaie cu aciunea antimuscarinic (Remschmidt et al, 2000). Comparativ cu clozapina, olanzapina are o aciune mai slab pe receptorii adrenergici, avnd un risc mai sczut pentru hipotensiune ortostatic. Conform datelor actuale, risperidona are o activitate antipsihotic mediat printr-o combinaie ntre antagonismul pe receptorii D2 i antagonismul pe receptorii 5-HT2A. Prezint, de asemenea, afinitate de la moderat la nalt pe receptorii D1-4, 5-HT2A,C, 1, 2 i H1. Profilul diferit al legrii de receptori a risperidonei, comparativ cu al olanzapinei i clozapinei, explic diferenele n ceea ce privete efectele terapeutice i cele adverse (Remschmidt et al, 2000). Profilul de legare pe receptori al antipsihoticelor atipice la copil i adolescent nu prezint diferene n raport cu cel de la adult (Stigler K. et al, 2001) (tabelul 3.11.). 3.6.2. Proprietile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice atipice n realizarea acestui capitol am utilizat informaii din Kaplan i Sadock 2002, Lewis M, 1996 i monografiile firmelor productoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com. Toate antipsihoticele atipice ating peak-ul plasmatic n cteva ore. Cea mai mare parte a medicamentului este imediat metabolizat i inactivat, majoritatea fiind metabolizat la nivel hepatic; rezult un numr diferit de metabolii ai antipsihoticelor atipice, care pot fi detectai n snge sau n urin. Monitorizarea nivelului sangvin al neurolepticelor este un instrument important i util pentru controlul calitii tratamentului i evitarea supradozrii (Remschmidt et al, 2000). n ara noastr, din motive financiare, nu se efectueaz de rutin monitorizarea concentraiei de neuroleptic.
103
Tabelul 3.11. Efectul clinic n funcie de modalitatea de aciune pe receptori a neurolepticelor

Aciunea pe receptori Antagonism D, 5HT2A Antagonism M1-5 Antagonism H1 Antagonism a1NA Efectul Efect antipsihotic Efectele antimuscarinice Somnolena Hipotensiunea ortostatic
Nivelurile serice ale medicamentelor i metaboliilor acestora depind de civa parametri, cum sunt: activitatea sistemului citocromului P450 de la nivel hepatic (putnd determina o metabolizare intens sau srac) i ali factori, precum vrsta, sexul, fumatul, medicaia asociat etc. (Remschmidt et al, 2000). RISPERIDONA Risperidona este un benzioxazol derivativ descoperit de Janssen. Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral, sub form de tablete, soluie, dar exist i varianta i.m. depot. Absorbia este incomplet. Dup administrarea oral, se absoarbe n proporie de 70-85%; preparatul lichid are o mai bun absorbie oral. Alimentele nu influeneaz absorbia. Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului P450IID6 debrisoquin hidroxilaz, prin hidroxilare, fiind transformat n metabolitul activ: 9-hidroxi-risperidon. Aciunea farmacologic este dat de efectele nsumate ale risperidonei i metabolitului su. Biodisponibilitatea este de 70%. Se leag de proteinele plasmatice, n primul rnd de albumin, n proporie de 90% risperidona i 77% metabolitul. Acestea au distribuie larg n organism, traverseaz bariera hematoencefalic i placenta i trec n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este atins la 1 or; concentraia plasmatic este dependent de doz. T este de 20 ore, astfel c se poate administra n doz unic zilnic. Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete ntr-o zi. Eliminarea se face prin urin (85%) i materii fecale; 1% se elimin nemodificat. Ratele clearance-ului sunt modificate la copii, btrni i la cei cu afectare renal. La pacienii care prezint afectare renal, clearance-ul sumei risperidon plus metabolit este redus cu 60%, fiind necesar reducerea dozelor.
104
La pacienii care prezint afectare hepatic, fraciunea liber crete cu 35% datorit scderii proteinelor plasmatice (albumina), astfel c se recomand scderea dozelor. OLANZAPINA Olanzapina, descoperit de Eli-Lilly, este o thienobenzodiazepin derivativ. Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral, dar exist i varianta parenteral. Absorbia este incomplet (85%) dup administrarea oral. Alimentele nu influeneaz absorbia. Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic (40%), sub aciunea enzimelor citocromului P450, prin glucuronidare direct i oxidare oxidarea fiind mediat de sistemul enzimelor coninnd FMO-flavin; se obin metabolii inactivi. Biodisponibilitatea este de minimum 50%. Se leag de proteinele plasmatice: de albumin n proporie de 93%. Are distribuie larg n esuturi. Traverseaz bariera hematoencefalic, placenta i trece n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este atins n 6 ore dup administrare oral i n 15-45 minute dup administrare i.m. T este de 30 ore. Olanzapina se administreaz n doz unic zilnic 10 mg oral sau 2 doze de 5 mg. i.m., se administreaz maximum 3 doze de 10 mg la 4 ore. T, clearance-ul, volumul de distribuie nu sunt diferite la forma i.m.; difer doar rata de absorbie i perioada n care se atinge concentraia maxim, iar concentraia maxim plasmatic este mai nalt. Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete ntr-o sptmn. Eliminarea se face prin urin (57%) i fecale 30%; 7% este eliminat nemodificat. La pacienii care prezint afectare renal: olanzapina este nalt metabolizat nainte de excreie, doar 7% este eliminat nemodificat, astfel c disfuncia renal nu are impact asupra eliminrii i nu este necesar reducerea dozelor, dac se administreaz o singur doz. Nu au fost studiate efectele afectrii renale asupra eliminrii. Afectarea hepatic poate influena clearance-ul; dar nu s-au gsit diferene la pacienii cu ciroz sever (motivele
105
nu au fost nc elucidate) Prin urmare, nu este necesar reducerea dozelor n aceste cazuri. CLOZAPINA Clozapina, primul neuroleptic atipic, este o dibenzodiazepin derivativ. A fost descoperit de Wander prin variaia sistematic a compuilor heterociclici i introdus n practica clinic n 1972. Majoritatea efectelor adverse importante pe supresia mduvei hematogene, cu agranulocitoz a dus la pierderea acceptrii acestui medicament n practica clinic curent, fiind folosit doar n cadrul unui protocol strict monitorizat, pentru protejarea fa de aceste efecte adverse (Remschmidt et al, 2000). Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral. Absorbia este incomplet: 90-95% dup administrarea oral. Alimentele nu influeneaz absorbia. Metabolizarea se face hepatic, la primul pasaj. Biodisponibilitatea este de 50-60%. Clozapina se leag de proteinele plasmatice n proporie de 95%. Concentraia plasmatic maxim este atins n 1-4 ore. T1/2 este de 10-16 ore; se administreaz n dou doze zilnice. Concentraia plasmatic maxim crete proporional cu doza. Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete n 3-4 zile. Eliminarea. Se elimin (metabolizat aproape complet nainte de eliminare) 50% prin urin, 30% prin fecale. La pacienii care prezint afectare renal sau hepatic sever, clozapina este contraindicat. QUETIAPINA Administrarea se face pe cale oral. Absorbia. Alimentele nu influeneaz rata i proporia absorbiei. Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului P450 3A4, 2D6; metaboliii rezultai sunt inactivi. Quetiapina este n principal i extensiv metabolizat hepatic. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 83%. Traverseaz bariera hemato-encefalic, placenta i trece n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este atins n 1-2 ore. T este de 6 ore. Quetiapina se administreaz n 2-3 doze zilnice.
106
Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete n 1-3 zile. Eliminarea este 73% renal, 21% prin fecale. 1% se elimin nemetabolizat. La pacienii care prezint afectare renal, clearance-ul quetiapinei este redus cu 25%, fiind necesar adaptarea dozelor: reducerea dozelor iniiale i creterea treptat a dozelor. Alterrile proteinelor plasmatice i ale acizilor grai pot modifica legarea de proteine i farmacocinetica. n afectarea hepatic, clearance-ul este redus cu 25%, fiind nevoie i n aceste cazuri de adaptarea dozelor. La copiii peste 12 ani i adolesceni nu exist diferene n profilul farmacocinetic, comparative cu adultul. ZIPRASIDONA Administrarea se face pe cale oral, dar exist i varianta i.m. Absorbia. Alimentele bogate n grsimi cresc absorbia: administrarea se face n timpul sau imediat dup mas. Metabolizarea se face intensiv la nivel hepatic, la primul pasaj, pe 4 ci metabolice, sub aciunea enzimelor citocromului P450. Are o biodisponibilitate de 59%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99%. Traverseaz bariera hemato-encefalic, placenta i trece n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este atins n 3-5 ore dup administrare oral i n 30-45 minute dup administrare i.m. a 10 mg. T este de 5-10 ore; motiv pentru care se administreaz n dou doze zilnice. Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete n 1-3 zile dup 2 doze. Eliminarea se face prin urin i fecale. La pacienii care prezint afectare renal indiferent dac este uoar, moderat sau sever, nu exist diferene farmacocinetice, deci nu este necesar modificarea dozelor. n caz de afectare hepatic medie-moderat crete concentraia plasmatic, cu 26%, fiind necesar reducerea dozelor. AMISULPRIDUL Administrarea se face pe cale oral. Absorbia. Mesele bogate n carbohidrai reduc biodisponibilitatea administrrii orale.
107
Metabolizarea se face la nivel hepatic, dar este foarte slab (doar 4% din doz). Se obin 2 metabolii inactivi. Are o biodisponibilitate de 48%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 17%. Are o distribuie larg i rapid n esuturi. Traverseaz bariera hemato-encefalic, placenta i trece n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim: medicamentul atinge 2 vrfuri plasmatice (la 1 or i la 4 ore). T este de 12 ore. Astfel, se administreaz n 1-2 doze zilnice. Eliminarea renal este majoritar, medicamentul eliminndu-se nemodificat n proporie mare (22%). La pacienii care prezint afectare renal, apare reducerea clearance-ului, proporional cu scderea clearanceului la creatinin. Este necesar scderea dozelor. n afectarea hepatic, nu este necesar reducerea dozelor (deoarece amisulpridul este supus unei metabolizri hepatice minime). 3.6.3. Indicaiile antipsihoticelor atipice la copil i adolescent Principalele indicaii pentru antipsihoticele atipice sunt n episodul acut i ca tratament de ntreinere n schizofrenii i n mod deosebit n tratamentul schizofreniilor cronice i refractare. De asemenea, datorit riscului sczut pentru efecte adverse extrapiramidale (cum este dischinezia tardiv), exist o tendin de a lrgi paleta indicaiilor (H. Remschmidt et al, 2000). Alte indicaii sunt reprezentate de tulburrile pervazive ale dezvoltrii, tulburarea Tourette, tulburarea obsesiv-compulsiv, THDA etc (dei aceste condiii i tulburri nu au fost stabilite nc drept indicaii terapeutice ferme, probabil c studiile viitoare vor consacra aceste medicamente ca tratament al multora dintre ele) (H. Remschmidt et al, 2000). H. Remschmidt et al, 2000, recomand antipsihoticele atipice la copii i adolesceni n urmtoarele situaii: Schizofrenie episodul psihotic acut, caracterizat prin iluzii, halucinaii, tulburri de gndire, comportament agresiv i acting out; Schizofreniile cronice i refractare la tratament;
108
Suprimarea simptomelor i profilaxia recderilor n schizofreniile acute i cronice tratament pe termen lung. Suntem convini c, pentru multe tulburri, doar rigorile impuse de aprobarea oricrui medicament, n special la copil i adolescent, au fcut ca tratamentul cu antipsihotice atipice al acestora s nu fie nc aprobat oficial. Probabil c, n viitorul foarte apropiat, se va defini spectrul indicaiilor tratamentului cu antipsihotice atipice la copil i adolescent. Att din raiuni medicale ct i medico-legale, este imperativ informarea pacienilor i familiilor acestora privind beneficiile acestui tip de tratament, dar i riscurile lui, specificnd de fiecare dat dac medicamentul folosit a fost aprobat pentru tulburarea n cauz sau pentru grupa de vrst din care face parte pacientul. De asemenea, este necesar monitorizarea riguroas clinic i de laborator, informnd prinii cnd trebuie s se prezinte la medic pentru evalurile de rutin, dar i ce simptome, legate de efectele secundare sau de evoluia bolii, vor trebui s i alerteze pentru a se adresa medicului ntre vizitele programate. Prezentm n tabelul 3.12. indicaiile antipsihoticelor atipice recomandate recent de Stigler K et al, 2001 i Kaplan i Sadock, 2002, sistematizate n tabelul urmtor. 3.6.4. Utilizarea clinic a antipsihoticelor atipice n realizarea acestui capitol am utilizat informaii din Kaplan i Sadock 2002, Lewis M 1996 i monografiile firmelor productoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com. RISPERIDONA La copii i adolesceni sunt acceptate doze cuprinse ntre 1-6 mg/zi. Dozele mai mari de 6mg/zi nu s-au dovedit mai eficiente dect cele mai mici, n schimb sunt asociate cu mai multe efecte adverse. Modul de administrare: se recomand administrarea n dou prize sau doz unic seara. Copii. Iniierea tratamentului se face cu doze mici, care se cresc treptat, doza iniial fiind de 0,25 mg/zi, n 2 prize sau doz unic seara, timp de 1 sptmn. Apoi doza poate fi crescut treptat, cu 0,25 mg/spt. Durata
109
Tabelul 3.12. Indicaiile antipsihoticelor atipice la copil i adolescent (Stigler K et al, 2001; Kaplan i Sadock, 2002)
Tulburri psihotice acute i cronice: Schizofrenie: pentru simptome pozitive, negative, cognitive; Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Amisulprid Sulpirid Risperidona Olanzapina Clozapina Olanzapina Quetiapina Clozapina Olanzapina Quetiapina Quetiapina
Tulburare schizoafectiv Schizofrenie cu debut n copilrie, rezistent la tratament Diskinezie tardiv sever
Cnd exist efecte secundare severe, intolerabile datorate altor neuroleptice (creterea n greutate, anomalii hematologice induse de clozapin) Tulburri psihotice secundare traumatismelor craniocerebrale, demene SIDA, tratamente medicamentoase Tulburri pervazive de dezvoltare Adjuvant al antidepresivelor n tratamentul acut al episodului depresiv major cu elemente psihotice Episod maniacal acut (mai puin eficient dect litiul, valproatul, carbamazepina) n Tulburarea bipolar tip I Tulburarea bipolar cu ciclicitate rapid Adjuvant n tulburarea bipolar refractar Simptome depresive i anxioase n Schizofrenie
Risperidona Olanzapina Risperidona Clozapina Risperidona
Olanzapina
Ticuri, Sindrom Gilles de la Tourette Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie Auto/hetero agresivitate la copii
Tulburarea de conduit Tulburarea de opoziie Tulburarea obsesiv compulsiv
Risperidona Clozapina Olanzapina Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Risperidona Sulpirid Risperidona Risperidona Olanzapina Quetiapina Risperidona
este de 4-6 sptmni pentru doza eficace, pentru a atinge efectul clinic asupra simptomatologiei. Apoi, se scad dozele pn la doza minim eficace (doza minim la care se pstreaz efectul de reducere a simptomelor). Tratamentul de ntreinere se face cu doza minim care menine remisiunea, cu reevaluare periodic, pentru a
110
determina necesitatea meninerii tratamentului. Doza zilnic de ntreinere este cuprins ntre 0,5-3 mg. Adolesceni. Tratamentul se introduce cu doze mici, care se cresc treptat, doza iniial fiind de 1-2 mg/zi, n 2 prize sau doz unic seara. Apoi doza poate fi crescut treptat, cu 1 mg/doz, la interval de 2-3 zile/1 sptmn, pn la 4-6 mg/zi. Durata este de 4-6 sptmni pentru doza eficace, pentru a atinge efectul clinic asupra simptomatologiei. Apoi, se scad dozele pn la doza minim eficace (doza minim la care se pstreaz efectul de reducere a simptomelor). Tratamentul de ntreinere se face cu doza minim care menine remisiunea, cu reevaluare periodic, pentru a determina necesitatea meninerii tratamentului. OLANZAPINA Tratamentul la adolesceni se face cu doze de 2,5-5-10 mg/zi. Dozele mai mari de 10 mg/zi nu s-au dovedit mai eficiente dect cele mai mici. Modul de administrare: este n doz unic zilnic. Tratamentul de iniiere se face cu 2,5 mg/zi, n doz unic, 3-4 zile. Apoi se crete doza cu 2,5 mg la fiecare 5-7 zile. Doza zilnic de ntreinere este 5-10 mg. Tratamentul de ntreinere se face cu doza minim care menine remisiunea, cuprins n intervalul de 5-10 mg/zi. Este necesar reevaluarea periodic pentru a determina necesitatea meninerii tratamentului. NB. Nu se fracioneaz tableta, indicaia firmei Eli Lilly! CLOZAPINA La adolesceni, dozele de clozapin recomandate sunt de 25-300 mg/zi. Modul de administrare este n 2-3 prize pe zi, cu o doz mai mare seara la culcare. Dozele mai mici de 200 mg/zi se administreaz ntr-o singur priz, seara la culcare. Tratamentul de iniiere: se ncepe cu 12,5-25 mg, de 2 ori pe zi. Se crete doza treptat, cu 25-50 mg/zi, la interval de 2-3 zile, pn la doza int de 300 mg/zi, atins la sfritul a dou sptmni. Creterile ulterioare ale dozelor, dac sunt necesare, se fac o dat sau de 2 ori pe sptmn, cu maximum 100 mg/zi.
111
Tratamentul de ntreinere. Dup obinerea efectului terapeutic, doza se descrete gradat pn la 150-300 mg/zi. Necesitatea continurii tratamentului trebuie periodic reevaluat, datorit riscului de apariie a efectelor adverse (agranulocitoza, convulsiile). ntreruperea tratamentului se face cu reducerea gradat a dozelor, pe parcursul a 1-2 sptmni. Dac este necesar ntreruperea brusc datorit apariiei leucopeniei severe, se impune urmrirea atent a pacientului pentru detectarea reapariiei simptomelor psihotice. Clozapina este eliberat n SUA doar prin intermediul unui sistem de distribuie special, care efectueaz sptmnal hemograma, nainte de a furniza medicamentul. Exist o baz de date central, care monitorizeaz hemogramele. Se monitorizeaz hemograma sptmnal, apoi la 2 sptmni 1 lun (Gheorghe M.D. 2001). QUETIAPINA Tratamentul la adolesceni se face cu 25-400 mg/zi. Modul de administrare este n dou-trei prize pe zi. Se iniiaz tratamentul cu 12,5-25 mg/zi, n 2-3 prize. Se crete cu 25-50 mg la 1-3 zile, pn la doza int. Tratamentul de ntreinere se face cu 400 mg/zi. ZIPRASIDONA Tratamentul la adolesceni se face cu 40-160 mg/zi. Modul de administrare este n dou prize zilnice, oral sau injectabil. Tratamentul de iniiere: 20 mg/zi n 2 prize. AMISULPRIDUL Doze: 50-100-300-400-800-1200 mg/zi. Pentru simptomele pozitive se folosesc 400-800 mg/zi (doze mari, de 40-80 mg/kg), iar pentru simptomele negative se folosesc 50-100-300 mg/zi (doze sczute, de 10 mg/kg, sub 100 mg/zi). Modul de administrare este n una/dou prize pe zi. Dozele peste 400 mg/zi vor fi divizate n dou prize. Tratamentul de ntreinere se face cu doza minim eficace. 3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice la copil i adolescent Privind profilul efectelor adverse, diferenele ntre grupul antipsihoticelor atipice n comparaie cu naltul potenial al efectelor neurologice al antipsihoticelor tipice apare evident.
112
Vom prezenta n continuare efectele adverse ale fiecrui antipsihotic atipic aa cum sunt ele prezentate n Kaplan i Sadock 2002, Lewis M 1996 i monografiile firmelor productoare, care pot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com. Risperidona s-a asociat cu apariia urmtoarelor efecte secundare: efecte extrapiramidale (EEP), ca parkinsonismul i dischinezia tardiv, dependente de doz, riscul de apariie fiind mai mare la doze mai mari de 6 mg/zi (Stigler et al, 2001), sedarea, creterea n greutate, creterea nivelurilor de prolactin cu galactoree, hepatotoxicitate cu creterea nivelurilor enzimelor hepatice, anxietate, grea i vrsturi, rinit, hiperpigmentare, ameeal i hipotensiune ortostatic, tahicardie, sincop, alungirea intervalului QT>450 msec (Posey et al, 1999). Rar, pot aprea sindrom neuroleptic malign, hipotermie sau convulsii (Remschmidt H. et al, 2000) Utilizarea olanzapinei s-a asociat cu apariia urmtoarelor efecte secundare: sedare, creterea apetitului cu cretere semnificativ n greutate, raportat de numeroase studii la copii i adolesceni, uscarea mucoasei bucale, vertij, constipaie, dispepsie, tremor, creterea transaminazelor, creterea glicemiei. Olanzapina are o rat foarte sczut de apariie a EEP (Kumra et al, 1998). Clozapina prezint efecte secundare frecvente, ca sedarea, vertijul la 90% dintre pacienii studiai (Turetz et al, 1997), hipotensiunea i tahicardia (la 38-42%, dup Sifen G. et al, 1987), sialoreea (variind ntre 35%, dup Levkovittch et al, 1994 i 90%, dup Turetz et al, 1997), creterea n greutate i efecte severe, care apar rar, dar pun n pericol viaa pacientului. Printre efectele adverse rare, dar severe, se numr leucopenia, granulocitopenia, nsoite de febr, agranulocitoza, care sunt descrise ca aprnd la adult cu o frecven de 1%, iar studiile realizate la copii i adolesceni au gsit rate similare, cu excepia agranulocitozei, a crei apariie nu a fost raportat de studiile implicnd copiii. Apariia agranulocitozei nu depinde de doz sau de durata tratamentului. S-au evideniat anumite categorii care prezint risc crescut: sexul feminin, bolnavii ce prezint boli somatice grave. Pacienii trebuie s fie instruii s raporteze imediat apariia oricror semne de infecie: letargie, slbiciune, dureri faringiene, semne caracteristice gripei. Leucograma trebuie efectuat nainte de iniierea tratamentului cu clozapin i apoi sptmnal.
113
Tratamentul cu clozapin nu se iniiaz dac: numrul de leucocite < 3500/mm3; numrul de granulocite < 2000/mm3; dac exist istoric de boal mieloproliferativ, agranulocitoz indus de medicamente, granulocitopenie sever. Dac pe parcursul tratamentului numrul de leucocite devine < 2000/mm3 sau granulocite < 1500/mm3, clozapina se ntrerupe i pacientul se monitorizeaz atent pentru orice semn de infecie. Dac leucocitele sunt < 1000/mm3 sau granulocitele < 500/mm3, pacientul se interneaz. Convulsiile datorate tratamentului cu clozapin apar la pacienii aduli cu o frecven de 5%, fiind dependente de doz > 600 mg/zi. Convulsiile (mioclonii, convulsii tonico-clonice generalizate) au fost gsite ca aprnd la 10-44% dintre copiii i adolescenii (Kumra et al, 1996) tratai cu clozapin. Findling et al, 2000 au concluzionat c pacienii tineri tratai cu clozapin au un risc mai mare dect adulii de a dezvolta convulsii sau anomalii EEG. Sindromul neuroleptic malign, descris ca aprnd la adulii tratai cu clozapin n asociere cu litiu, nu a fost descris la copii i adolesceni. Riscul de apariie a EEP la copiii i adolescenii tratai cu clozapin a fost evaluat de la foarte sczut (Remschmidt et al, 1994) la absent pn la jucarea unui rol n ameliorarea diskineziei tardive i a EEP produse de tratamente neuroleptice anterioare (Turetz et al, 1997). Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiu referitor la riscul de apariie a diabetului zaharat n cursul tratamentului antipsihotic. Incidena anual descris de apariie a diabetului zaharat la 1000 pacieni pe an a fost de 16-119 pacieni la 1000 pentru clozapin, 71-87 pacieni la 1000 pentru risperidon, 49-66 pacieni la 1000 pentru olanzapin i 27-51 pacieni la 1000 pentru quetiapin. Tratamentul cu quetiapin la copii i adolesceni se asociaz cu un risc sczut de apariie a EEP (Findling et al, 2000) similar cu datele observate la aduli. Sedarea a fost descris de Martin et al, 1999, ca aprnd la 50% dintre subieci, impunnd limitarea creterii dozelor i chiar ntreruperea tratamentului. Creterea uoar n greutate a fost descris i la copiii i adolescenii tratai cu clozapin (McConville et al, 2000). Au mai fost descrise efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostatic, nsoit de vertij, tahicardie postural uoar sau moderat la copiii i adolescenii tratai cu clozapin. Nu a
114
fost descris apariia hepatotoxicitii la aceast categorie de pacieni. Sedarea uoar a fost cel mai frecvent efect advers descris ca aprnd la tratamentul cu ziprasidon, extrem de rar aprnd sedarea sever, care s necesite reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului (Sallee et al, 2000). Dintre efectele extrapiramidale, doar apariia akatisiei a fost descris la copiii i adolescenii tratai cu ziprasidon, similar cu datele de la aduli. De asemenea, au fost raportate la biei creteri uoare ale nivelului prolactinei i, rar, apariia ginecomastiei. Nu a fost raportat creterea n greutate ca urmare a tratamentului cu ziprasidon (Sallee et al, 2000). De asemenea, la copii i adolesceni, nu au fost gsite modificri semnificative ale intervalului QT, n sensul alungirii acestui interval (cel mai important efect advers descris la aduli), ca de altfel nici tahicardie sau hipotensiune ortostatic (Sallee et al, 2000). Cele mai frecvente efecte adverse raportate la pacienii tratai cu amisulprid sunt insomnia, anxietatea, agitaia, creterea n greutate. EEP sunt rare, moderate, dependente de doz i reversibile dac se administreaz ageni antiparkinsonieni. A fost descris creterea nivelurilor de prolactin. Nu au fost descrise modificri cardiace de tipul alungirii intervalului QTc. La copil i adolescent, olanzapina i quetiapina par a avea cea mai sczut rat a efectelor secundare, dar eficacitatea lor pe simptomele pozitive i negative comparativ cu clozapina este nc incomplet investigat (Remschmidt et al, 2000). Carcinogeneza. Studiile la animale, la oareci, au evideniat, ca urmare a administrrii risperidonei, creterea cronic a secreiei de prolactin, cu apariia hiperplaziei celulare i a neoplasmelor: adenom de gland pituitar, adenom endocrin pancreatic, adeno-carcinom al glandei mamare. Dup administrarea olanzapinei s-a observat apariia de adenom i adenocarcinom al glandei mamare, hemangiom i hemangiosarcom hepatic. Quetiapina a determinat, n unele cazuri, apariia de adenocarcinom mamar, adenom folicular tiroidian benign. Amisulpridul se pare c este fr risc carcinogen la animale. La oameni, este necunoscut relevana cercetrilor referitoare la apariia acestor tumori la animale. Studiile efectuate nu au raportat apariia tumorilor menionate la oamenii care au primit tratament, chiar de lung durat, cu antipsihotice atipice (Kaplan, 2000) (tabelul 3.13.).
115
Tabelul 3.13. Mecanismele efectelor secundare

Neurotransmitor Dopamina Receptor/ efect Efect clinic farmacologic Antagonism D2 Simptome parkinsoniene Distonie Akatisie Diskinezia tardiv Creterea nivelului de prolactin Antagonism 5HT Creterea ponderal Antagonism Hipotensiune alfa1,2, beta Sedare Antagonism M Uscarea mucoasei bucale Antagonism H1 Sedare
Serotonina Noradrenalina Acetilcolina Histamina
3.6.7. Interaciunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice Datele referitoare la interaciunile antipsihoticelor atipice cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult. Vom prezenta interaciunile antipsihoticelor atipice att cu medicamentele psihotrope ct i cu alte medicamente (tabelul 3.14). 3.6.8. Contraindicaiile administrrii antipsihoticelor tipice i atipice la copil i adolescent n realizarea acestui capitol am utilizat informaii din Kaplan i Sadock 2002 i monografiile firmelor productoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com. Contraindicaiile se datoreaz efectelor lor antiadrenergice, anticolinergice, antihistaminice. Contraindicaiile tratamentului cu antipsihotice: istoric de rspuns alergic; suspiciune ingestie substane ce pot provoca depresia SNC: alcool, opioide, barbiturice, BDZ; delir colinergic: scopolamina, fenilciclidina; glaucom cu unghi nchis: contraindicaie absolut pentru Olanzapin; afeciuni cardio-vasculare: hipotensiune, IMA, insuficien cardiac, tromboze; prezena/risc apariie convulsii: n special pentru Clozapin; afeciuni hematologice: tulburri mieloproliferative, istoric de agranulocitoz i granulocitopenie sever: contraindicaie absolut pentru Clozapin; afeciuni neurologice: sindrom extrapiramidal, hemoragii craniene recente, anevrisme, stare comatoas; afectare hepatic sever;
116
Tabelul 3.14. Interaciunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice (dup Kaplan i Sadock, 2002)
Efectul Substana Antipsihoticele atipice poteneaz Deprimante SNC: narcotice, anestezice, analgezice sedative, antihista- efectele acestora; risc convulsii, minice H1, barbiturice, alcool, ADT sedare, efecte cardiace Medicamente antihipertensive Antipsihoticele atipice poteneaz efectele acestora; accentuare hipotensiune ortostatic BDZ hipotensiune ortostatic, sincop, depresie respiratorie Medicamente care induc izoenzime Accelerare clearance antipsihoticelor CYP1A2, CYP 3A4: carbamazepina, atipice cu 50%, este necesar barbiturice, omeprazol, rifampicina, creterea dozelor glucocorticoizi Medicamente care inhib Inhibare clearance antipsihoticelor izoenzime CYP atipice, e necesar scderea dozelor Risperidona EEP Fenitoina, ISRS Simptome sevraj opioid Opioide Creterea concentraiei plasmatice Clozapina a clozapinei cu 75% Levodopa, agoniti dopaminici Risperidona le antagonizeaz efectele Olanzapina Cimetidina, antacid Fr interaciune Warfarina Imipramina Desipramina, Diazepam Litiu Inhib izoenzime CYP 1A2, creterea Biperiden concentraiei serice de Olanzapin; Fluvoxamina, se scad dozele de olanzapin. ciprofloxacina Levodopa, agoniti Olanzapina le antagonizeaz efectele dopaminici Acestea determin agranulocitoza, Clozapina Carbamazepina, fenitoina, propiltio- supresia mduvei osoase uracil, sulfonamide, captopril, antipsiPrecipitare neutropenie cauzat hotice, depot de clozapin Paroxetina Risc convulsii, stare confuzional, Litiu SMN Risperidona, fluoxetina, paroxetina, Cresc concentraia seric de Clozapin fluvoxamina warfarina, digitoxina Desfac legtura clozapin proteine Accelerare clearance Fenitoina Quetiapina Quetiapina de 5 ori Accelerare clearance Tioridazina Quetiapina cu 65% Scade clearance Quetiapina cu 20% Cimetidina Fluoxetina, imipra- Fr interaciune mina, haloperidolul, risperidona Quetiapina scade clearance Loraxepam Loraxepam cu 20% Quetiapina nu scade clearance Litiu Litiu Levodopa, agoniti Quetiapina le antagonizeaz efectele dopaminici Ziprasidona Potenial redus de interaciuni medicamentoase. Levodopa, agoniti dopaminici: Ziprasidona le antagonizeaz efectele Amisulprid Potenial redus de interaciuni medicamentoase. Levodopa, agoniti dopaminici: Amisulprid le antagonizeaz efectele
117
afectare renal sever; tumori dependente de prolactin: prolactinoame de gland pituitar: contraindicaie pentru Amisulprid; Feocromociton: pentru Amisulprid.
3.7. Studii clinice

CLOZAPINA Studii clinice Dou studii clinice la copii au fost efectuate n ultimii ani pentru clozapin. Chalasani et al, 2001 au studiat efectul clinic al clozapinei asupra agresivitii la adolescenii cu schizofrenie sever cu debut n copilrie (Chalasani et al, 2001). Autorii raporteaz cazurile a 6 copii i adolesceni cu schizofrenie internai ntr-o instituie pe termen lung pentru agresivitate, vrsta medie fiind de 15 ani. S-au revzut foile de observaie ale pacienilor, extrgndu-se datele demografice ale acestora, detalii despre dozarea clozapinei, efectele secundare aprute, scorurile GAF la internare i externare. Clozapina a fost administrat n doze de 50-150 mg/zi, pentru o perioad medie de 52 de zile. S-au notat ameliorri semnificative privind interaciunile sociale i scderea numrului de episoade violente i gnduri de homicid i suicid, scorurile GAF mbuntindu-se semnificativ. Creterea n greutate a fost de asemenea semnificativ, de la 71,4 13,6 kg la 77,3 10,6 kg, dar nu s-au semnalat episoade de agranulocitoz. Aceste cazuri sugereaz beneficiile clozapinei n tratamentul schizofreniei cu debut n copilrie, rezultatele obinute fiind similare celor descrise la aduli. Dei limiteaz concluziile la datele prezentate, autorii susin c a existat o mbuntire semnificativ a comportamentului agresiv. Aceste rezultate ar putea fi n mod particular importante pentru a mbunti moralul pacienilor, al familiilor i personalului, deoarece se presupune c s-ar putea asigura un mediu mai puin restrictiv pentru aceti pacieni. Conform raportului Dr. G. Masi, 10 adolesceni cu episoade acute severe maniacale sau mixte care nu au rspuns la tratament cu medicamente convenionale (antipsihotice, stabilizatori ai dispoziiei), n vrst de 12-17 ani, au primit clozapin 75-300 mg/zi (n medie 142,5 73,6 mg/zi) timp de
118
12-24 de luni (Masi et al, 2002). S-au aplicat pentru msurarea eficacitii clinice scalele CGI-I, CGI-S, MRS, BPRS, CGAS. Toi pacienii au fost responderi la clozapin, conform CGI-I. Modificrile medii ale scorurilor pe scalele aplicate au fost semnificative. Efectele secundare, ca apetitul crescut, sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost frecvente, dar nu suficient de severe pentru a impune scderea dozei. Creterea medie n greutate la 6 luni a fost de 6,96 3,08 kg, reprezentnd n medie 10,7%, i nu s-au raportat nici leucopenie nici crize epileptice. Autorii concluzioneaz c tratamentul cu clozapin poate mbunti tabloul clinic la adolescenii cu episoade maniacale sau mixte refractare la tratament. Studii asupra efectelor secundare Gogtay et al au raportat n 2002 cazul a 2 copii cu schizofrenie sub tratament cu clozapin, care au dezvoltat ca efect secundar acatisie, cu rspuns la tratament -blocant. Autorii atenioneaz c deoarece copiii nu pot descrie cu acuratee simptomatologia, acatisia este frecvent diagnosticat ca o agravare a tulburrii psihotice. Acatisia ar trebui luat n considerare n toate cazurile de eec aparent al antipsihoticelor atipice (Gogtay N, 2002). Masi et al au realizat n 2002 un studiu privind efectul clozapinei la 10 adolesceni cu episoade acute severe maniacale sau mixte care nu au rspuns la tratament cu medicamente convenionale (antipsihotice, stabilizatori ai dispoziiei), n vrst de 12-17 ani. S-a administrat clozapin 75-300 mg/zi (n medie 142,5 73,6 mg/zi) timp de 12-24 de luni. Efectele secundare, ca apetitul crescut, sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost frecvente, dar nu suficient de severe pentru a impune scderea dozei. Creterea medie n greutate la 6 luni a fost de 6,96 3,08 kg, reprezentnd n medie 10,7%. Nu s-au raportat nici leucopenie nici crize epileptice (Masi G, 2002c). 384 pacieni sub tratament cu clozapin care au dezvoltat diabet zaharat, n vrst de 13-77 ani au fost inclui ntr-un studiu epidemiologic realizat de Koller et al, n 2001. Studiul a inclus cercetarea bazei de date a FDA MedWatch pentru perioada ianuarie 1990-februarie 2001. S-au evaluat apariia diabetului, severitatea clinic, cazurile noi versus exacerbrile unui diabet preexistent, caracteristicile demografice ale pacienilor, timpul de debut al hipoglicemiei i efectul
119
opririi i relurii tratamentului. 242 pacieni au avut diabet de novo i 54 exacerbri ale bolii preexistente. Raportul femei/brbai a fost de 2/0. Cele mai multe cazuri au aprut n primele 6 luni de tratament cu clozapin. Un singur pacient a dezvoltat diabet n urma unei singure doze de 500 mg de clozapin. Au fost 80 de cazuri de acidoz metabolic sau cetoz. 25 de pacieni au murit n timpul episoadelor hiperglicemice. 46 de pacieni i-au mbuntit controlul glicemiei dup ce au renunat la sau au sczut doza de clozapin. O relaie cauzal ntre clozapin i diabet este sugerat de numrul de cazuri, relaia temporal cu nceputul tratamentului cu clozapin, vrsta relativ mic a pacienilor afectai i reversibilitatea prompt la oprirea medicaiei la unii pacieni. Severitatea cazurilor raportate a variat de la intoleran medie la glucoz la cetoacidoz diabetic sau com hiperosmolar. Chalasani et al au descris cazurile a 6 copii i adolesceni cu schizofrenie internai ntr-o instituie pe termen lung pentru agresivitate, n vrst medie de 15 ani (Chalasani et al, 2001). Clozapina a fost administrat n doze de 50-150 mg/zi, pentru o perioad medie de 52 de zile. Creterea n greutate a fost de asemenea semnificativ, de la 71,4 13,6 kg la 77,3 10,6 kg, dar nu s-au semnalat episoade de agranulocitoz. Cazul unei paciente hispanice de 16 ani cu boal bipolar cu trsturi psihotice, cu terapie cu clozapin, este prezentat de English et al, n 2001. Dup trei luni de tratament, pacienta a nceput s prezinte episoade de enurezis nocturn. S-a administrat tolterodin, un agent anticolinergic cu selectivitate vezical, care nu a avut nici un efect asupra enurezisului. La administrarea de desmopresin, simptomatologia enuretic s-a ameliorat. Enurezisul nocturn este un efect secundar rar care apare la terapia cu clozapin. Dei tolterodina s-a dovedit a fi ineficient n cazul prezentat, studii ulterioare sunt necesare pentru a evalua corect eficacitatea tolterodinei n enurezisul indus medicamentos. Reitzle et al au publicat n 2001 cazul unui biat cu psihoz schizofrenic, n vrst de 12 ani, care a fost tratat cu clozapin timp de 15 sptmni. Copilul a dezvoltat agranulocitoz dup terapia cu clozapin. Pentru a normaliza tabloul hematologic s-a folosit factorul stimulator al coloniilor de granulocite. Autorii atenioneaz c agranulocitoza se
120
poate instala la copiii cu schizofrenie care primesc tratament cu clozapin. O adolescent cu schizofrenie cronic rezistent la tratament, n vrst de 16 ani, a primit clozapin 25 mg/zi, iar dup 1 sptmn doza a fost crescut la 100 mg/zi. Concomitent lua benztropin mesilat 2 mg/zi i diazepam 2 mg la nevoie. Cazul este descris de Kay n 2002. Dup cteva zile, pacienta a dezvoltat palpitaii, durere retrosternal, iar dup 3 sptmni de la nceperea terapiei s-a prezentat la camera de gard. Pulsul era de 124 bpm, respiraia 24 rpm, TA 124/59 mmHg. Examenul fizic a fost normal. nregistrarea EKG a artat und P mitral n DI, segment ST ridicat concav n toate derivaiile, und P bifazic n VI. S-a pus diagnosticul de pericardit secundar clozapinei. Terapia cu clozapin a fost continuat, sub monitorizare strict. Iniial troponina I a fost crescut, dar a revenit la normal n decurs de 2 sptmni. Dei clozapina este rar asociat cu pericardite, miocardite, cardiomiopatii sau anomalii EKG, se sugereaz c aceste evenimente ar putea fi mai frecvente dect se credea. Se recomand monitorizarea regulat a EKG i a troponinei I la pacienii pe clozapin. Studii de farmacocinetic Frazier et al au studiat n 2003 farmacocinetica clozapinei la 6 tineri de 9-16 ani cu schizofrenie cu debut n copilrie. Pe perioada desfurrii studiului, doza medie de clozapin a fost de 200 mg/zi (3,4 mg/kgc). S-au studiat parametrii farmacocinetici ai clozapinei i ai metaboliilor si, norclozapina i N-oxid-clozapina. Clearance-ul mediu de clozapin a fost de 1,7 l/kg-h. AUC 0-8 h i concentraiile de norclozapin au fost mai mari dect cele de clozapin i N-oxid-clozapin. La aduli, concentraiile de norclozapin sunt n medie cu 10-25% mai mici dect cele de clozapin, diferind semnificativ de cele din acest studiu. Concentraiile plasmatice de clozapin n funcie de doz nu au variat cu vrsta, fiind similare cu cele raportate la aduli. Ameliorrile clinice observate la 5 din cei 6 pacieni s-au corelat cu concentraia seric de clozapin. n plus, rspunsul clinic i numrul total de efecte secundare s-au corelat cu concentraiile de norclozapin. Clozapina liber i metabolitul su activ norclozapin contribuie la eficacitatea i efectele secundare observate la tineri.
121
RISPERIDONA Studii clinice Silver et al au descris cazul unui adolescent n vrst de 15 ani cu activitate motorie excesiv datorat unei leziuni cerebrale anoxice secundare unui stop cardiac, n urma unei lovituri de fulger; nelinitea membrelor inferioare a dus la apariia de rni cutanate i a mpiedicat vindecarea arsurilor existente (Silver et al, 2003). S-a efectuat un studiu experimental simplu-orb, controlat placebo, n cadrul cruia pacientul a primit 1 mg risperidon n combinaie cu metilfenidat 10 mg i amantadin 100 mg. Nelinitea motorie s-a redus ca rspuns la risperidon, ceea ce a permis vindecarea rnilor. Adugarea de metilfenidat a crescut uor atenia pentru ndeplinirea unor sarcini. Autorii apreciaz c risperidona poate fi considerat ca fcnd parte din armamentul disponibil unui medic care trateaz nelinitea din leziunile cerebrale severe (Silver BV , 2003). 101 copii cu autism, cu comportament agresiv, cu vrste cuprinse ntre 5 i 17 ani, au fost cuprini n studiul realizat de McCracken et al, n 2002. Comportamentul agresiv a fost cuantificat de clinicieni i prini folosind dou scale validate, CGI-I i Aberrant Behavior Checklist. Pe parcursul primelor 8 sptmni, copiii au fost randomizai s primeasc risperidon 0,5-2,5 mg/zi gradat sau placebo. Copiii care au primit placebo au avut un rspuns pozitiv n 69% din cazuri comparativ cu 12% la placebo. 68% din cei care au rspuns iniial i-au meninut rspunsul i n urmtoarele 6 luni. Nici un copil nu a renunat la studiu datorit efectelor adverse. Cele mai frecvente efecte secundare, diferite de cele la placebo, au fost creterea apetitului i fatigabilitatea. n concluzie, autorii raporteaz c risperidona este eficient pentru tratamentul pe termen scurt al comportamentului agresiv i a fost bine tolerat de majoritatea copiilor cu autism. La 16 pacieni de 7-14 ani, cu probleme serioase de comportament, care nu au rspuns la alte medicamente, s-a administrat risperidon n doze ntre 0,01-0,05 mg/kgc/zi i s-au evaluat rspunsul clinic i efectele secundare, studiul fiind realizat de Morant et al, n 2001. Evoluia clinic a fost bun n 10 cazuri, fr modificri n 4 i nu a putut fi evaluat la 2 pacieni. Grupul de pacieni cu cele mai mari ameliorri a fost cel al copiilor cu retard
122
mental. Cel mai comun efect secundar a fost creterea n greutate, i nici un pacient nu a avut EPS. Autorii consider risperidona un medicament sigur n tratamentul farmacologic al copiilor cu probleme de comportament. 118 copii cu tulburri severe de comportament disruptiv i inteligen sub medie (IQ = 36-84), cu vrstele cuprinse ntre 5 i 12 ani, au fost cuprini ntr-un studiu dublu-orb controlat placebo, realizat de Aman et al, n 2002. Pacienii au primit risperidon 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau placebo, timp de 6 sptmni. Pentru msurarea eficacitii s-au folosit Nisonger Child Behavior Rating Form, Aberrant Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory, CGI. Grupul pe risperidon a artat o mbuntire mai mare dect grupul placebo a scorurilor Nisonger Child Behavior Rating Form nc din prima sptmn, precum i a celorlalte scale. Cele mai comune efecte adverse pentru risperidon au fost cefaleea i somnolena. EPS la risperidon au fost comparabile cu placebo. Creterea medie n greutate la risperidon i placebo a fost de 2,2 kg i respectiv 0,9 kg. n concluzie risperidona a fost eficient i bine tolerat pentru tratamentul tulburrilor severe de comportament disruptiv la copii cu inteligen sub medie. Snyder raporteaz studiul efectuat la 110 copii cu IQ = 36-84 cu tulburare de comportament disruptiv i cu scor de cel puin 24 pe subscala problemelor de conduit a scalei NCBRF, n vrst de 5-12 ani (Snyder et al, 2002). S-a administrat risperidon 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau placebo timp de 6 sptmni i s-au urmrit scalele NCBRF, Aberrant Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory, CGI, scala CVLT modificat i CPT. O reducere important a scorurilor de baz s-a observat la risperidon, semnificativ n comparaie cu placebo. Ameliorrile au aprut cel mai devreme la 1 sptmn. O subanaliz a demonstrat c efectul risperidonei nu a fost influenat de diagnostic, prezena sau absena ADHD, folosirea psihostimulantelor, nivelul IQ sau somnolen. Risperidona nu a produs nici o modificare a variabilelor cognitive. Cele mai frecvente efecte adverse au fost somnolena, cefaleea, creterea apetitului i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacieni dintre cei pe risperidon i la 3 dintre cei pe placebo. Risperidona pare a fi adecvat tolerat i un tratament eficient la copiii cu IQ sub medie i comportamente disruptive severe, ca agresiunea i comportamente distructive.
123
38 adolesceni cu tulburri de comportament disruptiv i inteligen sub medie au primit timp de 6 sptmni risperidon 1,5-4 mg (n medie 2,9 mg) sau placebo, ntr-un studiu raportat de Buitelaar et al, n 2001. Principalele metode de evaluare a eficacitii au fost CGI-S, OAS modificat, ABC, iar EPS au fost msurate cu ESRS. Comparativ cu placebo, risperidona a fost asociat cu mbuntiri semnificative ale scorurilor CGI-S, ABC i pe scalele de hiperactivitate. Pe parcursul a 2 sptmni de urmrire dup cele 6 de tratament, o nrutire semnificativ statistic s-a observat la grupul pe risperidon pe scalele CGI-S, OAS modificat i ABC. EPS au fost absente sau spre medii n timpul tratamentului cu risperidon. Oboseala tranzitorie a fost prezent la 58% din cei tratai. Alte efecte adverse observate au fost sialoreea, greaa i creterea n greutate. Autorii sugereaz c risperidona ar putea fi eficient pentru agresivitatea sever la adolesceni cu tulburri de comportament disruptiv i inteligen sub medie. Van Bellinghen et al au studiat efectul risperidonei la 13 copii cu tulburri comportamentale persistente i intelect liminar, de 6-14 ani (Van Bellinghen, 2001). Copiii au primit risperidon 0,01-0,05 mg/kgc/zi, n medie 1,2 mg/zi, sau placebo timp de 4 sptmni. Pentru evaluarea eficacitii s-au folosit CGI, ABC, VAS i Personal Assessment Checklist. Risperidona a fost mai eficient dect placebo n mbuntirea scorurilor ABC pentru iritabilitate i hiperactivitate, CGI, VAS, i scorurile Personal Assessment Checklist pentru relaii sociale i atitudini ocupaionale. Nu au existat diferene ntre grupuri privind efectele secundare extrapiramidale, iar risperidona a fost bine tolerat. Autorii consider c tratamentul pe termen scurt cu risperidon a fost bine tolerat i semnificativ mai eficient dect placebo n controlul tulburrilor de comportament la copiii cu IQ sczut. Maneeton et al raporteaz cazul unui copil cu retard mental sever i agresivitate, cruia i s-a administrat risperidon (Maneeton et al, 2001). n urma tratamentului s-a redus comportamentul agresiv, fr efecte secundare importante. Autorii consider c risperidona este eficient i bine tolerat n tratamentul comportamentului agresiv la copiii cu retard mental sever. Durst et al au analizat efectul risperidonei la 6 aduli tineri i 1 adolescent, cu vrste cuprinse ntre 15 i 25 de ani, cu diagnostic de PWS cu tulburri severe de comportament, cu
124
tratament anterior euat pentru manifestrile psihiatrice ale bolii. S-a administrat risperidon iniial n doz mic de 0,5 mg/ zi, apoi doza a crescut treptat pn la maximum 3 mg/zi, timp de 37 de sptmni. Doza medie de risperidon a fost de 1,64 mg/zi. Pentru evaluare s-au folosit CGI-S, ROAS, AS. Dozele mici de risperidon au fost mbuntiri clinice notabile, confirmate prin scderea scorurilor CGI-S, ROAS, AS, fr efecte secundare importante. Autorii subliniaz c risperidona este folositoare n tratamentul PWS datorit efectului su pozitiv asupra tulburrilor de comportament (Durst R, 2000b). Heitun raporteaz cazurile a 11 pacieni de 11-47 de ani, cu nelinite, probleme de concentrare, ticuri i agresivitate greu de controlat, care au primit anterior diverse medicaii (Heitun, 2001). Pacienilor li s-a administrat i risperidon 0,25-1 mg/zi, pe lng diverse alte medicamente i terapii. Nu a existat un grup de control. Peste jumtate din pacieni au ctigat un control mai bun asupra manifestrilor deranjante. 2 pacieni au renunat la risperidon datorit efectelor adverse. Autorul concluzioneaz c efectul risperidonei asupra agresivitii este n concordan cu alte rapoarte din literatur, chiar i la doze mai mici dect cele raportate anterior. Turgay et al au analizat sigurana pe termen lung i eficacitatea risperidonei la 77 copii de 5-12 ani diagnosticai cu tulburare a comportamentului disruptiv i intelect la limit sau retard mental mediu sau moderat, care au participat la un studiu preliminar de 6 sptmni dubluorb placebo cu risperidon, realizat de Snyder et al (Turgay et al, 2002). Pacienii au primit risperidon 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru maxim 48 de sptmni. S-au aplicat Conduct Problem Subscale, CGI, CVLT, CPT. Scorurile la subscalele pentru problemele de conduit au fost iniial mai mici la cei ce au fost tratai anterior cu risperidon dect la cei tratai cu placebo. Acetia din urm i-au mbuntit ntr-o sptmn scorurile, iar dup nc o sptmn nu mai erau diferene semnificative ntre pacieni. mbuntirile au rmas constante pe parcursul ntregului studiu pentru ambele grupuri. Eficacitatea risperidonei nu a fost afectat de diagnostic, prezena sau ab-
125
sena ADHD, folosirea psihostimulantelor, nivelul IQ sau somnolen. 76 pacieni au avut efecte secundare, dar nici unul nu a fost sever. Cele mai frecvente au fost somnolena, cefaleea i creterea n greutate. Gradul de sedare a fost mediu i nu s-a asociat cu deteriorare cognitiv. Nivele crescute de prolactin, fr manifestri clinice, s-au observat n primele 4 sptmni de studiu, dar au sczut ulterior la normal. La sfritul studiului, nivelurile medii de prolactin erau crescute doar la pacienii de sex masculin, dar sub nivelul normal maxim de 20 ng/ml. 20 de pacieni au experimentat EPS medii sau moderate, dar nici unul nu a renunat la medicaie din aceast cauz. n concluzie se arat c risperidona administrat n soluie oral n doz medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an a fost bine tolerat, sigur i a artat meninerea efectelor n tratamentul tulburrilor comportamentului disruptiv la copii de 5-12 ani cu IQ sub medie. Cesena et al au publicat cazurile a 8 copii cu comportament agresiv tratai cu risperidon ntre 1 i 10 luni (Cesena et al, 2002). Copiii aveau vrste sub 6 ani i 11 luni (n medie 4,9 0,8 ani). Studiul retrospectiv a analizat rspunsul terapeutic la risperidon, efectele sale secundare i scorul CGI. Doza medie de risperidon a fost de 1,25 0,27 mg/zi. 7 din cei 8 copii au primit risperidona n combinaie cu litiu, carbamazepin sau valproat. Scorul CGI s-a mbuntit n medie de la 5,5 la 3,5, semnificativ statistic. Efectele secundare au inclus cretere n greutate la 6 pacieni, un copil a avut hiperprolactinemie. Autorii consider c risperidona ar trebui rezervat copiilor cu comportament agresiv sever care nu au rspuns la tratamente anterioare multiple. 24 copii cu PDD, cu vrstele cuprinse ntre 3,6-6,6 ani (medie 4,6 ani 8 luni) au primit risperidon 0,25-0,75 mg/zi pe parcursul a 16 sptmni, ntr-un studiu deschis realizat de Masi et al, n 2001 (Masi, 2001b). S-au aplicat CPRS, CARS, CGI-I i C-GAS. Doza optim a fost 0,5 mg/zi. Dup tratament s-au gsit mbuntiri n 21% din scorurile CPRS i 14% din CARS. 8 subieci au fost considerai responderi (mbuntiri cu cel puin 25% a CPRS i scor CGI 1 sau 2). Disfuncionalitatea msurat cu C-GAS s-a ameliorat cu peste 25%. 13 subieci (54%) nu au avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3 copii au ctigat n greutate peste 10%. 2 pacieni au re-
126
nunat la studiu datorit efectelor secundare. Ceilali subieci au tolerat bine risperidona. Autorii menioneaz n concluzie c risperidona n doze mici poate afecta pozitiv simptomele la copiii mici cu autism. Boon-Yasidhi et al raporteaz cazurile a 5 copii foarte mici (2,1-3,7 ani) cu tulburare autist, care au primit risperidon 0,25-0,5 mg/zi (Boon-Yasidhi et al, 2002). S-au constatat mbuntiri importante ale hiperactivitii, iritabilitii i agresivitii, ameliorarea cooperrii i interesului social. Toi copiii au tolerat bine risperidona. Autorii apreciaz c eficacitatea risperidonei la copiii foarte mici cu tulburare autist este similar celei din literatur. Festen prezint cazurile a 3 biei cu PDD, de 11-13 ani. Doi dintre copii au luat risperidon 0,5-1 mg/zi; mama celui de al treilea a refuzat risperidona, temndu-se de efectele adverse menionate n prospect. Cei doi copii pe risperidon au artat mbuntiri n contactul social i dezvoltare; nu s-au observat efecte adverse, pe cnd cel de-al treilea copil are nc probleme de integrare. La copiii cu PDD, tratamentul multidisciplinar poate beneficia de pe urma adugrii suplimentare a risperidonei n doze mici, datorit mbuntirii capacitii de integrare a pacienilor. (Festen et al, 2002). 22 pacieni cu autism, cu vrsta ntre 2,9-16,3 ani, n medie 7,1 ani, au participat la un studiu realizat de Malone et al privind efectul i sigurana pe termen scurt i lung a risperidonei n autism (Malone et al, 2002). Studiul a avut o faz scurt de 1 lun urmat de 1 faz lung de 6 luni, n care s-a administrat risperidon 0,5-6 mg/zi (n medie 1,2 mg/zi). Msurtorile au inclus CGI, CPRS, AIMS. Copiii au avut ameliorri clinice semnificative pe scalele CGI i CPRS. Efectele secundare au inclus sedare, creterea apetitului i cretere n greutate. Nici un copil nu a dezvoltat diskinezie la risperidon. Autorii consider c risperidona promite ca tratament n autism. Findling et al au condus un studiu pilot dublu-orb privind efectul risperidonei la 20 copii i adolesceni cu tulburare de conduit (Findling et al, 2000a). Vrsta pacienilor era cuprins ntre 5 i 15 ani. Pacienii au primit random placebo sau risperidon 0,25-3 mg/zi gradat. S-au aplicat RAAPP , CGI-S i CGI-I, Conners, Parent Rating Scale.
127
Risperidona a fost superioar placebo n ameliorarea agresivitii i a fost rezonabil de bine tolerat, fr EPS. Autorii consider c risperidona ar putea fi eficace n tratamentul tinerilor cu tulburri de conduit. 42 adolesceni cu manie acut cu trsturi psihotice, n tratament cu litiu, cu vrste de 12-18 ani au intrat ntr-un studiu privind terapia antipsihotic adjuvant la adolescenii cu boal bipolar, condus de Kafantaris n 2001. Pacienii au primit simultan cu litiu, haloperidol 5 mg/zi (ntre 1995 i 1997), sau risperidon pn la 6 mg/zi (din 1998). Dac simptomatologia psihotic a fost rezolvat complet, doza de antipsihotic a fost sczut treptat i ntrerupt dup 4 sptmni. Pacienii au primit apoi litiu n monoterapie pentru nc maxim 4 sptmni. S-au folosit pentru evaluare YMRS, HAM-D, C-GAS, CGI. mbuntiri semnificative s-au observat la 64% dintre pacienii cu manifestri psihotice dup 4 sptmni de tratament combinat. Totui, puini au pstrat rspunsul dup ntreruperea tratamentului antipsihotic. Succesul ntreruperii medicaiei antipsihotice s-a asociat cu primul episod i durata scurt a psihozei. Autorii atenioneaz c medicaia antipsihotic adjuvant trebuie meninut mai mult de 4 sptmni la cei mai muli adolesceni cu manie acut, chiar dac simptomele maniacale i psihotice au fost rezolvate, iar tratamentul cu litiu a fost meninut. Newman-Toker prezint 2 adolescente cu anorexie mental sever, de 12 i respectiv 19 ani, crora li s-a administrat risperidon 0,5-1,5 mg/zi. n mai puin de o sptmn s-au observat mbuntiri ale simptomatologiei obsesionale i anxioase asociate. Pacientele au ctigat n greutate, pe care au meninut-o i dup oprirea medicaiei. Singurul efect secundar a fost sedarea moderat. Pacientele au simit c i controleaz greutatea sub risperidon. Autorul consider c dei risperidona este un medicament cu efecte secundare semnificativ serioase, mortalitatea i morbiditatea crescute asociate cu anorexia mental recomand folosirea precaut a risperidonei la aceti pacieni (Newman-Toker, 2000). Gaffney et al au publicat n 2002 un studiu privind efectele risperidonei, comparativ cu cele ale clonidinei, la 21 pacieni cu sindrom Tourette, cu vrste ntre 7 i 17 ani.
128
Pacienii au primit random, timp de 8 sptmni, clonidin 0,005 mg/kgc/zi sau risperidon 0,03-0,06 mg/kgc/zi. S-a aplicat YGTSS. Cele dou medicamente par la fel de eficiente. Cel mai comun efect secundar la ambele a fost sedarea medie spre moderat, care a cedat la oprirea medicaiei. Nu s-au observat EPS semnificative. Autorii trag concluzia c risperidona s-a dovedit la fel de eficient ca i clonidina n tratamentul ticurilor la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette. 48 adolesceni i aduli cu sindrom Tourette au fost inclui ntr-un studiu dublu-orb, controlat placebo, realizat de Dion et al, n 2002. Jumtate din pacieni au fost randomizai s primeasc risperidon 1-6 mg/zi, iar jumtate s primeasc placebo, timp de 8 sptmni. Pentru msurarea eficacitii s-a folosit Global Severity Rating of the Tourette Syndrome Severity Scale, pentru funcionarea global Global Assessment of Functioning Scale, iar pentru efectele secundare Extrapyramidal Symptom Rating Scale. Doza medie de risperidon a fost de 2,5 mg/zi, risperidona fiind semnificativ superioar placebo, 60,8% din pacienii pe risperidon mbuntindu-i scorul Global Severity Rating of the Tourette Syndrome Severity Scale, comparativ cu 26,1% la placebo. Risperidona a mbuntit i scorurile Global Assessment of Functioning Scale. Hipokinezia i tremorul au crescut la pacienii cu risperidon, dar nu au existat diferene ntre grupuri privind reaciile distonice, micrile diskinetice, parkinsonismul subiectiv sau akatisia. Risperidona nu a crescut simptomele obsesiv-compulsive. Cele mai comune efecte secundare asociate risperidonei au fost fatigabilitatea i somnolena. Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cu ticuri cronice tratai cu risperidon 0,5-2,5 mg/zi treptat, ntre care o fat cu OCD asociat. Copiii au fost tratai cu risperidon, iar fata a primit i sertralin 100 mg/zi mpreun cu risperidona. Severitatea ticurilor a fost evaluat cu YGTSS. S-a observat o reducere cu 29% a severitii ticurilor i o ameliorare clinic semnificativ a simptomatologiei OCD n timpul terapiei combinate (Lombroso, 1995). Un studiu retrospectiv asupra a 42 adolesceni i aduli tineri cu dizabiliti de dezvoltare, de 13-24 ani, a fost realizat de Friedlander et al, n 2001, pentru a analiza folosirea
129
antipsihoticelor atipice la acest grup. S-au revzut fiele medicale ale pacienilor sub 25 ani cu dizabiliti de dezvoltare consultai de echipele West Coast-Fraser Valley Mental Health Support Teams. Cel mai frecvent prescrise antipsihotice atipice au fost risperidona i olanzapina. Efecte clinice importante au fost observate asupra bolilor psihotice i nonpsihotice. Cei mai muli pacieni au tolerat bine aceste medicamente, dei unii au dezvoltat distonii i diskinezii (n special pacienii de sex feminin). n concluzie, autorii consider c antipsihoticele atipice sunt utile n tratamentul diverselor condiii morbide asociate dizabilitilor de dezvoltare. Aceast populaie pare n mod particular predispus la EPS, impunnd astfel atenie i monitorizare atent. Kozlova et al au condus n 2001 un studiu privind efectul risperidonei la 32 de pacieni cu tulburri din spectrul schizofreniei i 5 copii cu OCD. Pacienii aveau ntre 6,5 i 16 ani. Risperidona a fost administrat timp de 6 sptmni n doze de 4-8 mg/zi, i s-au aplicat scalele PANSS i CY-BOCS. Conform PANSS, simptomele pozitive au sczut cu 42%, iar cele negative cu 39%. A existat i o scdere semnificativ a simptomatologiei obsesiv-compulsive monitorizat de CYBOCS, precum i a simptomatologiei depresive conform PANSS. Efectele secundare au cuprins reacii vasotonice (2 cazuri), diskinezie oculomotorie (2 cazuri) i de torsiune (1 caz), care au disprut rapid la administrarea corectorului. EPS s-au observat doar dup creterea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri). Autorii ajung la concluzia c risperidona are o eficien nalt n tratamentul copiilor cu schizofrenie. 43 adolesceni cu schizofrenie au fost tratai timp de 8 sptmni cu olanzapin (19), risperidon (17) sau haloperidol (7), ntr-un studiu publicat de Gothelf et al, n 2003. Ameliorrile clinice au fost evaluate cu PANSS, iar efectele secundare cu scala pentru efectele secundare UKU. n sptmna a 4-a, mbuntiri au fost observate pentru toate medicamentele. Olanzapina i haloperidolul au determinat mai frecvent fatigabilitate dect risperidona. Haloperidolul a fost asociat mai frecvent cu depresie i efecte extrapiramidale severe. Olanzapina, risperidona i haloperidolul par s fie la fel de eficiente n tratamentul schizofreniei la adolesceni, dar au efecte secundare diferite.
130
Simeon et al au realizat n 2002 un studiu retrospectiv asupra tolerabilitii i eficacitii risperidonei, n doze de 0,25-8 mg/zi, la 106 copii i adolesceni cu Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie (49), tulburare de conduit (13), tulburare de opoziie (5), tulburri de comportament fr alte specificaii (2), autism (8), sindrom Asperger (8), PDD fr alte specificaii (4), anxietate (6), depresie (2), distimie (2), schizofrenie (4), tulburri de adaptare (1) sau OCD (2), fr rspuns la terapia anterior aplicat. Durata medie a bolii nainte de risperidon a fost de 5 ani, vrsta medie la care s-a nceput tratamentul cu risperidon fiind de 11 ani. Doza medie de risperidon a fost de 1,2 mg/zi, pe o perioad medie de 11 luni. S-au raportat foarte puine efecte adverse. Majoritatea pacienilor a luat medicaie simultan, n special stimulante pentru tratamentul ADHD. Scorul CGI la finalul tratamentului a fost marcat mbuntit pentru 34,9%, moderat mbuntit pentru 37,7%, mediu pentru 12,4%, nici o mbuntire pentru 11,3% i nrutit pentru 1%. n concluzie, risperidona poate fi folositoare pentru managementul tulburrilor de comportament i simptomelor psihotice asociate cu o larg varietate de tulburri psihiatrice ale copilului i adolescentului. Pentru cei mai muli pacieni din studiu, combinarea risperidonei cu farmacoterapie adjuvant a fost benefic. Studii asupra efectelor secundare 101 copii cu autism cu comportament agresiv, de 5-17 ani, au fost cuprini ntr-un studiu de 8 sptmni risperidonplacebo prezentat de McCracken et al, n 2002. Nici un copil nu a renunat la studiu datorit efectelor adverse. Cele mai frecvente efecte secundare, diferite de cele la placebo, au fost creterea apetitului i fatigabilitatea. Autorii consider c risperidona este eficient pentru tratamentul pe termen scurt al comportamentului agresiv i a fost bine tolerat de majoritatea copiilor cu autism. Martin et al au descris, ntr-un studiu publicat n 2002, efectele risperidonei asupra metabolismului lipidic i greutii corporale la 22 copii i adolesceni, cu tulburri de conduit, boal afectiv sau boal psihotic, n vrst de 8-17 ani (n medie 12,8 2,6 ani). Pacienilor li s-a administrat risperidon 0,5-10 mg/zi, n medie 2,7 2,2 mg/zi, pentru o perioad de 4-6 luni, n medie 4,9 1,0 luni. S-au msurat greutatea i nivelurile plasmatice ale trigliceridelor i colesterolului. S-a raportat o cretere semnificativ n greutate de 7,0 4,7 kg
131
n medie. Nu au existat creteri semnificative ale nivelurilor serice de colesterol i trigliceride la nivelul ntregului grup. Nivelul de trigliceride i greutatea sunt puternic corelate: 25% din variaia nivelului de trigliceride poate fi explicat prin creterea n greutate. Se recomand pruden i vigilen la administrarea risperidonei, cu monitorizarea profilului lipic al pacienilor (Martin, 2002a). Aman et al au condus n 2002 un studiu dublu-orb controlat placebo la 118 copii cu tulburri severe de comportament disruptiv i inteligen sub medie (IQ = 36-84), n vrst de 5-12 ani. Pacienii au primit risperidon 0,02-0,06 mg/kgc/zi sau placebo, timp de 6 sptmni. Cele mai comune efecte adverse pentru risperidon au fost cefaleea i somnolena. EPS la risperidon au fost comparabile cu placebo. Creterea medie n greutate la risperidon i placebo a fost de 2,2 kg i respectiv 0,9 kg. Risperidona a fost eficient i bine tolerat pentru tratamentul tulburrilor severe de comportament disruptiv la copii cu inteligen sub medie. Masi et al au efectuat un studiu privind efectele risperidonei la 24 copii cu PDD, n vrst de 3,6-6,6 ani (medie 4,6 ani 8 luni), care au primit pe parcursul a 16 sptmni risperidon 0,25-0,75 mg/zi. 13 subieci (54%) nu au avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3 copii au ctigat n greutate peste 10%. 2 pacieni au renunat la studiu datorit efectelor secundare. Ceilali subieci au tolerat bine risperidona (Masi, 2001b). O adolescent de 18 ani cu boal bipolar, polidependen (incluznd folosirea de halucinogene), nscut din mam cu dependena de opiacee, care a primit risperidon 2 mg/zi i acid valproic 1250 mg/zi, a fost prezentat n 2000 de Solhkhah et al. n a 5-a zi de tratament, pacienta ncepe s descrie halucinaii vizuale nou instalate, dar fr s se plng de simptomatologie anxioas. Deoarece la internare nu a prezentat halucinaii, s-a exclus diagnosticul de intoxicaie rezidual sau eliberare prelungit de substane. S-a pus diagnosticul de tulburare de percepie halucinogen persistent, probabil indus de risperidon. S-a trecut pe olanzapin, iar simptomatologia maniacal i psihotic s-a remis total. Se recomand pruden la administrarea medicaiei neuroleptice la copii i adolesceni. La tinerii cu istoric de abuz de substane, olanzapina ar putea fi de prim alegere dac e nevoie de un antipsihotic atipic.
132
Malone et al au prezentat, n 2002, 22 pacieni cu autism, de 2,9-16,3 ani, n medie 7,1 ani, n cadrul unui studiu ce a avut o faz scurt de 1 lun urmat de 1 faz lung de 6 luni, n care s-a administrat risperidon 0.5-6 mg/zi (n medie 1,2 mg/zi). Efectele secundare au inclus sedare, creterea apetitului i cretere n greutate. Nici un copil nu a dezvoltat diskinezie la risperidon. 21 pacieni cu sindrom Tourette, de 7-17 ani, au primit random, timp de 8 sptmni, clonidin 0,005 mg/kgc/zi sau risperidon 0,03-0,06 mg/kgc/zi, n cadrul unui studiu efectuat de Gaffney et al, n 2002. Cel mai comun efect secundar la ambele a fost sedarea medie spre moderat, care a cedat la oprirea medicaiei. Nu s-au observat EPS semnificative. Friedlander et al au analizat n 2001 fiele medicale ale pacienilor sub 25 ani cu dizabiliti de dezvoltare consultai de echipele West Coast-Fraser Valley Mental Health Support Teams. n studiu au intrat 42 adolesceni i aduli tineri cu dizabiliti de dezvoltare, n vrst de 13-24 ani. Cel mai frecvent prescrise antipsihotice atipice au fost risperidona i olanzapina. Cei mai muli au tolerat bine aceste medicamente, dei unii pacieni au dezvoltat distonii i diskinezii (n special pacienii de sex feminin). Autorii afirm c antipsihoticele atipice sunt utile n tratamentul diverselor condiii morbide asociate dizabilitilor de dezvoltare. Aceast populaie pare n mod particular predispus la EPS, impunnd astfel atenie i monitorizare atent. 43 adolesceni cu schizofrenie au fost tratai cu olanzapin (19), risperidon (17) sau haloperidol (7) timp de 8 sptmni n cadrul unui studiu efectuat de Gothelf et al, n 2003. Olanzapina i haloperidolul au determinat mai frecvent fatigabilitate dect risperidona. Haloperidolul a fost asociat mai frecvent cu depresia i efecte extrapiramidale severe. Se consider c olanzapina, risperidona i haloperidolul par s fie la fel de eficiente n tratamentul schizofreniei la adolesceni, dar au efecte secundare diferite. Cesena et al au analizat, n 2002, n cadrul unui studiu retrospectiv rspunsul terapeutic, efectele secundare i scorul CGI la 8 copii cu comportament agresiv tratai cu risperidon ntre 1 i 10 luni. Vrsta pacienilor a fost sub 6 ani i 11 luni (n medie 4,9 0,8 ani). Efectele secundare au inclus cretere n greutate la 6 pacieni, un copil a avut hiperprolactinemie. Autorii consider c risperidona ar trebui rezervat copiilor cu comportament agresiv sever care nu au rspuns la tratamente anterioare multiple.
133
58 aduli i adolesceni cu sindrom Tourette care au primit risperidon au fost cuprini ntr-un studiu retrospectiv realizat n 2002 de Margolese et al n care s-au analizat prezena i factorii de risc pentru depresie major sau disforie. 17 pacieni (29,3%) au dezvoltat depresie, inclusiv un pacient care ulterior s-a sinucis. 9 dintre subieci au avut un episod depresiv i nainte de a lua risperidon, restul fiind cazuri noi. 13 pacieni (22,4%) au devenit disforici. Singurul factor predictor semnificativ pentru dezvoltarea depresiei n timpul tratamentului cu risperidon a fost istoricul personal pozitiv pentru depresie. 70% dintre cei care au dezvoltat depresie sau disforie i au ntrerupt tratamentul cu risperidon au fcuto tocmai din cauza acestor efecte adverse. n concluzie, autorii afirm c depresia i disforia sunt efecte adverse comune ale tratamentului cu risperidon la adulii i adolescenii cu sindrom Tourette, mai ales la pacienii cu istoric anterior de depresie. Depresia i disforia au fost motive frecvente pentru renunarea la risperidon. Snyder et al au cuprins ntr-un studiu din 2002, 110 copii cu IQ = 36-84 cu tulburare de comportament disruptiv i cu scor de cel puin 24 pe subscala problemelor de conduit a scalei NCBRF, n vrst de 5-12 ani. Cele mai frecvente efecte adverse au fost somnolena, cefaleea, creterea apetitului i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacieni din cei pe risperidon i la 3 din cei pe placebo. Se apreciaz c risperidona pare a fi adecvat tolerat i un tratament eficient la copiii cu IQ sub medie i comportamente disruptive severe, ca agresiunea i comportamente, distructive. 77 copii de 5-12 ani diagnosticai cu tulburare a comportamentului disruptiv i intelect la limit sau retard mental mediu sau moderat, care au participat la un studiu preliminar de 6 sptmni dublu-orb placebo cu risperidon, au primit risperidon 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru maxim 48 de sptmni n cadrul unui studiu condus de Tutgay et al, n 2002. 76 pacieni au avut efecte secundare, dar nici unul nu a fost sever. Cele mai frecvente au fost somnolena, cefaleea i creterea n greutate. Gradul de sedare a fost mediu i nu s-a asociat cu deteriorare cognitiv. Nivelurile crescute de prolactin, fr manifestri clinice, s-au observat n primele 4 sptmni de studiu, dar au sczut ulterior la normal. La sfritul studiului nivelurile medii de prolactin erau crescute doar la pacienii de sex masculin, dar sub nivelul normal maxim de 20 ng/ml. 20 de pacieni au experimentat EPS medii
134
sau moderate, dar nici unul nu a renunat la medicaie din aceast cauz. Autorii consider c risperidona administrat n soluie oral n doz medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an a fost bine tolerat, sigur i a artat meninerea efectelor n tratamentul tulburrilor comportamentului disruptiv la copii de 5-12 ani cu IQ sub medie. 48 adolesceni i aduli cu sindrom Tourette au participat n 2002 la un studiu dublu-orb controlat placebo realizat de DION et al. Jumtate dintre pacieni au fost randomizai s primeasc risperidon 1-6 mg/zi, iar jumtate s primeasc placebo, timp de 8 sptmni. Hipokinezia i tremorul au crescut la pacienii cu risperidon, dar nu au existat diferene ntre grupuri privind reaciile distonice, micrile diskinetice, parkinsonismul subiectiv sau akatisie. Risperidona nu a crescut simptomele obsesiv-compulsive. Cele mai comune efecte secundare asociate risperidonei au fost fatigabilitatea i somnolena. Cazul unui copil cu simptomatologie psihotic i ADHD, care a primit o combinaie de risperidon, metilfenidat, sertralin, tropisetron i ketorolac, a fost descris de TEOH et al, n 2002. Copilul a dezvoltat EPS, care s-au rezolvat cu administrarea de benztropin i medicaie anticolinergic. Tratamentul psihozei s-a realizat scznd dozele de risperidon, procedur urmat de creterea lor treptat. Schillevoort et al realizeaz n 2001 un studiu privind riscul de EPS la 424 pacieni aduli i adolesceni de 15-54 ani care au luat pentru prima dat haloperidol, 243 risperidon, 181 cu olanzapin. Datele au fost obinute din baza de date PHARMO, care conine informaiile din 450.000 de reete completate ntre 1986 i 1999. n primele 90 de zile de tratament, s-a urmrit apariia EPS, definit prin prima folosire a unui medicament antiparkinsonian. Folosirea anterioar a unui antipsihotic cu un agent antiparkinsonian a fost semnificativ mai crescut la pacienii care folosesc n prezent risperidon (36,2%) sau olanzapin (40,3%) dect la cei ce folosesc haloperidol (4,5%). n interiorul subgrupurilor cu istoric de tratament asemntor, pacienii pe olanzapin sau risperidon au avut risc de EPS mai mic comparativ cu cei pe haloperidol, dei unele dintre aceste date nu au semnificaie statistic. n general, s-a observat scderea riscului de EPS la risperidon i olanzapin comparativ cu haloperidolul la subgrupurile de pacieni cu istoric similar de tratament.
135
Masi et al au studiat n 2001 nivelurile de prolactin la 25 copii autiti, 22 biei i 3 fete, n vrst de 3,9-7 ani, n medie 4,10 ani n timpul tratamentului cu risperidon. Copiii au primit risperidon 0,25-0,90 mg/zi, n medie 0,52 mg/zi. Nivelurile de prolactin au fost msurate nainte i dup 10 sptmni de tratament. Rspunsul clinic la tratament s-a msurat cu CGI-I. Prolactina plasmatic a fost n medie 9,773,94 ng/ml nainte de tratament i 25,92 13,9 ng/ml n cea de-a 10-a sptmn de studiu. 6 copii (24%) au avut niveluri de prolactin sub 15 ng/ml (nivelul normal); 8 copii au avut prolactina plasmatic de dou ori mai mare ca normalul. Hiperprolactinemia nu s-a corelat semnificativ cu vrsta, greutatea, doza de risperidon sau rspunsul clinic. Reducerea dozei de risperidon a determinat scderea nivelurilor de prolactin. Nici un copil nu a avut semne clinice de hiperprolactinemie. Lund n considerare srcia datelor privind efectele poteniale pe termen lung ale hiperprolactinemiei, se recomand monitorizarea prolactinei n timpul tratamentului cu antipsihotice (Masi, 2001a). Catalano et al prezint n 2001 cazul unui adolescent de 15 ani care a nghiit 110 mg risperidon ntr-o tentativ de suicid. Pacientul a dezvoltat doar letargie tranzitorie, hipotensiune i tahicardie, fr alte efecte semnificative. Autorii atenioneaz c o grij special ar trebui acordat tuturor cazurilor pediatrice de supradoz de antipsihotice atipice, incluznd monitorizarea pentru prevenirea potenialelor dificulti cardio-respiratorii. Cohen et al raporteaz n 2001 cazul a 4 biei de 6-11 ani cu hiperprolactinemie indus de risperidon, cu boal bipolar sau psihoz, ntr-un studiu retrospectiv ce analizeaz efectele tratamentului hiperprolactinemiei cu cabergolin. S-a administrat cabergolin 2,13 0,09 mg/zi. Cnd nivelurile de prolactin s-au normalizat, la toi cei patru copii doza de cabergolin s-a redus la 1 mg/sptmn la trei din cei patru pacieni. Durata medie a terapiei cu cabergolin a fost de 523,5 129,7 zile, iar durata medie a terapiei cu risperidon de 788,5 162,5 zile. Cabergolina a fost bine tolerat, fr efecte adverse. Cabergolina ar putea fi folositoare n tratamentul hiperprolactinemiei induse de risperidon la tineri. 19 subieci cu comportament agresiv, distructiv sau autoagresiv, cu retard mental i autism, de 6-65 ani, au fost inclui ntr-un studiu privind creterea n greutate sub tratament
136
cu risperidon, realizat de Hellings et al. Pacienii au primit placebo sau risperidon. S-a msurat periodic greutatea acestora, att pe parcursul primei faze a tratamentului, de 16 sptmni, ct i pe parcursul fazei de ntreinere cu risperidon de 24 de sptmni. Creterea n greutate a fost semnificativ mai mare la risperidon dect la placebo pe parcursul ambelor faze ale studiului. Dup 1 an, copiii cu vrste ntre 8-12 ani (5) au ctigat n medie 8,2 kg (2,717,7 kg), adolescenii ntre 13-16 ani (6) 8,4 kg (3,6-15,5 kg), iar adulii de 21-51 ani (8) 5,4 kg (0-9,5 kg). Rata de cretere n greutate a sczut rapid la oprirea medicaiei. Creterea n greutate a fost semnificativ la administrarea risperidonei la copii, adolesceni i aduli. Sunt necesare studii ulterioare, incluznd dietele ncorporate i programele de exerciii (Hellings, 2001). Morant et al au analizat n 2001 efectul risperidonei la 16 pacieni de 7-14 ani cu probleme serioase de comportament, care nu au rspuns la alte medicamente. S-a administrat risperidon n doze ntre 0,01-0,05 mg/kgc/zi i s-au evaluat rspunsul clinic i efectele secundare. Cel mai comun efect secundar a fost creterea n greutate, i nici un pacient nu a avut EPS. 38 adolesceni cu tulburri de comportament disruptiv i inteligen sub medie au primit risperidon 1,5-4 mg (n medie 2,9 mg) sau placebo timp de 6 sptmni, ntr-un studiu realizat de Buitelaar et al, n 2001. EPS au fost absente sau spre medii n timpul tratamentului cu risperidon. Oboseala tranzitorie a fost prezent la 58% din cei tratai. Alte efecte adverse observate au fost sialoreea, greaa i creterea n greutate. 50 pacieni cu boal Tourette au participat la un studiu comparativ risperidon-pimozid realizat n 2001 de Bruggeman et al. 26 de pacieni au primit risperidon n medie 3,8 mg/zi i 24 au primit pimozid n medie 2,9 mg/zi, timp de 12 sptmni. Dei EPS au fost sczute n ambele grupuri, au fost mai puini pacieni pe risperidon cu EPS (4) dect pacieni cu pimozid cu EPS (8). Cele mai comune efecte adverse n ambele grupuri au fost depresia, fatigabilitatea i somnolena. Dei ambele medicamente au fost eficiente i bine tolerate la pacienii cu sindrom Tourette, risperidona ar putea deveni medicamentul de prim linie n tratamentul sindromului Tourette datorit unui profil de eficacitate i toleran mai bun (Bruggeman, 2001).
137
Kozlova et al raporteaz n 2001 experiena administrrii risperidonei la 32 de pacieni cu tulburri din spectrul schizofreniei i 5 copii cu OCD, n vrst de 6,5-16 ani. Risperidona a fost administrat timp de 6 sptmni n doze de 4-8 mg/zi. Efectele secundare au cuprins reacii vasotonice (2 cazuri), diskinezie oculo-motorie (2 cazuri) i de torsiune (1 caz), care au disprut rapid la administrarea corectorului. EPS s-au observat doar dup creterea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri). Martin et al au studiat n 2000 creterea n greutate la 37 copii i adolesceni tratai 6 luni cu antipsihotice atipice i 33 de copii fr expunere la neuroleptice. S-au msurat nlimea, greutatea i indexul de mas corporal nainte i lunar n timpul tratamentului. Subiecii din cele dou grupuri au fost iniial comparabili, cu excepia distribuiei pe sexe (mai muli biei n grupul pe risperidon). Pacienii pe risperidon au avut o cretere semnificativ n greutate, evident nc din primele 2 luni de tratament, care a progresat cu o rat de 1,2 kg/lun, i nu a atins un platou n timpul celor 6 luni de tratament. Folosirea risperidonei a conferit un risc substanial pentru creterea greutii cu 7%. Autorii consider c expunerea de 6 luni la risperidon a fost asociat cu cretere semnificativ n greutate. Doza de risperidon, comedicaia, vrsta, statusul pubertar, sexul, greutatea de baz sau BMI nu s-au asociat cu creterea n greutate. Etain et al raporteaz n 2000 un caz de leucopenie la un adolescent african tratat pentru schizofrenie cu risperidon 4 mg/zi. Pacientul a dezvoltat leucopenie dup 10 zile de tratament. ntreruperea tratamentului a fost urmat de normalizarea numrului de leucocite, iar readministrarea a 2 mg/zi de risperidon a determinat din nou leucopenie. Acelai pacient tratat cu olanzapin nu a avut nici un fel de efect secundar hematologic. Autorii avertizeaz c terapia cu risperidon poate crea un risc de leucopenie, mai ales la pacienii cu risc de leucopenie din motive etnice. Se recomand monitorizare hematologic n timpul tratamentului cu risperidon. Studii de farmacocinetic Kohnke et al au raportat n 2002 cazul unui adolescent de 17 ani cu schizofrenie, genotipat CYP2D6 PM, care a primit 4 mg/zi risperidon. Pacientul a dezvoltat EPS severe n urma administrrii risperidonei. Concentraia plasmatic medie a risperidonei (suma dintre concentraia risperidonei i cea a metabolitului
138
9-OH-risperidon) a fost crescut i a continuat s creasc chiar i dup administrarea concomitent de haloperidol i biperiden. Fenotipul PM pentru CYP2D6 la acest pacient a avut o importan clinic major n tratamentul cu risperidon. Cel mai probabil ci metabolice, altele dect CYP2D6, sunt de asemenea implicate i sunt inhibate de haloperidol. 24 adolesceni evrei din Israel la primul episod de schizofrenie au participat la un studiu farmacogenetic al risperidonei, realizat n 2003 de Zalsman et al. S-a administrat risperidon, rspunsul fiind determinat pe baza modificrilor pe scala BPRS. S-a determinat genotipul receptorului pentru dopamin DRD4. Nu s-a descoperit nici o asociere semnificativ ntre genotipul DRD4 i rspunsul clinic. Sunt necesare studii suplimentar, pe grupe mai largi de adolesceni, pentru a clarifica posibila asociaie ntre alelele repetitive ale exonului III al DRD4 i rspunsul la risperidon. OLANZAPINA Studii clinice Malone et al au studiat comparativ olanzapina i haloperidolul la 12 copii cu tulburare autist n vrst de 5-17 ani, n medie 7,8 2,1 ani (Malone et al, 2001). Copiii au fost randomizai i au primit olanzapin (2,520 mg/zi, n medie 7,9 2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,255 mg/zi, n medie 1,4 0,7 mg/zi) timp de 6 sptmni. Pentru evaluare clinic s-au folosit CGI i CPRS, iar pentru efectele secundare DOTES, TESS, AIMS, SNRS. Ambele grupuri au experimentat reducerea simptomatologiei, 5 pacieni cu olanzapin i 3 cu haloperidol fiind clasificai ca responderi pe baza scorurilor CGI. Subiecii au avut mbuntiri ale scorului CPRS pentru autism. Efectele secundare au inclus cretere n greutate i somnolen. Autorii consider c olanzapina este un tratament promitor pentru copiii cu sindrom autist (Malone, 2001). Horrigan et al prezint dou cazuri clinice ale unor biei cu retard mental i sindrom autist, de 9 i 10 ani, tratai anterior cu multiple combinaii de litiu, carbamazepin, acid valproic, gabapentin, clonidin, fluoxetin, bupropion, tioridazin, molindon, risperidon, metilfenidat, dextroamfetamin, fr succes terapeutic (Horrigan et al, 1997). Bieii se interneaz pentru heteroagresivitate fizic, crize de furie i distrugere de bunuri. S-a nceput cu olanzapin 5-10 mg p.o. la culcare,
139
cu creterea dozei la 10-20 mg ulterior. La primul pacient nu s-au semnalat efecte adverse, exceptnd sedarea iniial moderat. Pentru urmtoarele 4 sptmni a fost meninut olanzapina n aceeai doz, n monoterapie, fr exacerbri substaniale n comportament sau dispoziie. La cel de-al doilea, dup 3 zile de tratament simptomatologia a sczut cu 75%. A fost meninut pe aceleai doze timp de 6 luni, cu beneficii terapeutice similare, i fr efecte secundare precum sedarea sau semne extrapiramidale. Olanzapina a fost bine tolerat i a fost asociat cu mbuntiri aproape imediate, n doze similare celor folosite n populaia adult. Se sugereaz c olanzapina ar putea avea un rol n tratamentul copiilor cu dizabiliti de dezvoltare i dificulti de dispoziie i comportament. 8 pacieni (4 adolesceni i 4 aduli) cu diagnosticul principal de tulburare autist sau PDD fr alte specificaii, cu vrste ntre 5 i 42 de ani, au fost inclui ntr-un studiu pilot realizat de Potenza et al, n 1999. Timp de 12 sptmni, pacienii au primit olanzapin 520 mg/zi la culcare, n medie 7,8 4,7 mg/zi. Rspunsul la olanzapin a fost determinat cu scalele Y-BOCS-CS, SIB-Q, VMBS, VAS, CGI i RF. 7 pacieni au completat studiul, iar 6 au fost considerai responderi (scor CGI mbuntit sau mult mbuntit). Nu s-au constatat ns mbuntiri asupra comportamentelor repetitive. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai semnificative efecte adverse fiind apetitul crescut, creterea n greutate i sedarea. Nu au existat anomalii hepatice sau EPS. n concluzie se menioneaz c olanzapina ar putea fi eficient i bine tolerat la tratamentul PDD la copii, adolesceni i aduli. Kemner et al au condus n 2002 un studiu deschis privind efectele olanzapinei la 25 copii cu diagnostic de tulburare autist sau PDD fr alte specificaii, cu vrste cuprinse ntre 6-16 ani. Pe parcursul a 3 luni, pacienii au primit 2,5-20 mg/zi, n medie 10,7 mg/zi. S-au aplicat pentru evaluare CGI-S, CGI-I, The Aberrant Behavior Checklist i TARGET (o list cu cinci simptome int). Efectele adverse au fost cuantificate cu SNRS i BAS. 23 de copii au terminat studiul i au avut mbuntiri semnificative pe trei subscale ale Aberrant Behavior Checklist (iritabilitate, hiperactivitate i vorbire n exces) i Target.
140
Mai multe aspecte ale comunicrii au fost mbuntite dup olanzapin. Totui, doar 3 copii au fost considerai responderi dup scorul CGI. Principalele efecte adverse au fost creterea apetitului, cretere n greutate i scderea puterii. Trei copii au avut EPS, care au disprut la scderea dozelor. Autorii atenioneaz c dei olanzapina este un medicament sigur la copii, relevana clinic la copiii cu PDD poate fi ns limitat. Malek-Ahmandi prezint cazul unui biat alb de 8 ani cu autism, hiperactivitate i comportament agresiv, tratat anterior cu clomipramin, carbamazepin, tioridazin (ineficiente), haloperidol (rezultate slabe), metilfenidat (accentuarea hiperactivitii) (Malek-Ahmandi et al, 1998). Pacientul a primit buspiron 10 mg/zi pentru 7 zile, apoi doza a fost crescut la 15 mg/zi, moment n care hiperactivitatea a crescut i a impus ntreruperea tratamentului. Dup 48 ore se ncepe tratament cu Olanzapin 2,5 mg de dou ori pe zi; dup dou zile se crete la 2,5 mg de trei ori pe zi. Tratamentul cu olanzapin a determinat o mbuntire semnificativ n comportamentul pacientului, acesta fiind mai puin hiperactiv i total neagresiv. Autorii consider c olanzapina s-ar putea dovedi un agent terapeutic activ n tratamentul copiilor i adolescenilor cu psihopatologie sever refractar la agenii nonneuroleptici i antipsihoticele clasice. 23 copii i adolesceni de 6-18 ani, cu schizofrenie cu debut anterior vrstei de 12 ani, la care cel puin dou antipsihotice tipice s-au dovedit ineficiente, au fost cuprini ntr-un studiu realizat de Kumra et al n 1998. 8 pacieni au primit olanzapin pentru 8 sptmni, 1,2520 mg/zi, 15 au primit clozapin pentru 6 sptmni, 6,2525 mg/zi, 4 pacieni primind clozapin i ulterior i olanzapin. Pentru evaluarea eficacitii s-au folosit BPRS i Bunney-Hamburg Rating Scale, precum i CGAS, CGI, SAPS, SANS. Efectele adverse au fost cuantificate folosind STESS, EEG, EKG, AIMS i SNRS. La sfritul celor 8 sptmni de studiu cu olanzapin, s-a constat o mbuntire a scorului BPRS cu 17%, mbuntire a SANS cu 27% i a SAPS cu 1%, raportat la statusul iniial sub antipsihotice tipice. Amploarea efectelor adverse a fost mai mare la pacienii pe clozapin dect la cei pe olanzapin. Cei patru copii care au primit ambele medicamente au avut un scor BPRS semnificativ mai sczut n
141
sptmna a 6-a de tratament cu clozapin dect n sptmna a 6-a de tratament cu olanzapin. Autorii consider c olanzapina ar putea fi eficient la unii copii i adolesceni cu schizofrenie refractar la tratament, fiind ns necesare studii riguroase dublu-orb pentru a compara cele dou medicamente. Findling et al public n 2003 un studiu efectuat la 16 adolesceni cu schizofrenie, boal schizoafectiv sau tulburare schizofreniform, n vrst de 12-17 ani, n medie 13,8 1,5 ani. Studiul a durat 8 sptmni, timp n care pacienii au primit olanzapin 2,5-20 mg/zi. Pentru evaluare clinic s-au aplicat PANSS, CGI i CGAS. EPS au fost evaluate cu SNRS, BAS i AIMS. S-au gsit mbuntiri semnificative la scorurile PANSS, CGI i CGAS. Att simptomele negative ct i cele pozitive au fost reduse. Cele mai frecvente efecte adverse au fost creterea apetitului i sedarea. Doi pacieni au avut nevoie de tratament pentru EPS. Autorii subliniaz c simptomele psihotice au fost semnificativ reduse pe parcursul studiului, iar n general olanzapina a fost bine tolerat. 15 tineri cu schizofrenie cu debut n copilrie, de 6-13 ani, au primit tratament cu olanzapin n cadrul unui studiu efectuat de Sholevar et al, n 2000. Sedarea iniial a fost cel mai ntlnit efect secundar. Cei care nu au primit anterior nici un tratament psihotropic au rspuns mai bine dect cei la care a existat un eec al terapiei antipsihotice. Vrsta a fost invers corelat cu rspunsul pozitiv la olanzapin. Autorii consider, n concluzie, c cei mai muli pacieni din studiu au rspuns bine la terapia cu olanzapin. Karam-Hage et al prezint n 2000 cazul unui pacient de 14 ani cu sindrom Tourette i tulburare depresiv fr alte specificaii, tratat anterior cu dextroamfetamin, sertralin, metilfenidat i clonidin, cu rezultate slabe. Pacientului i s-au administrat guanfacin 4 mg/zi pentru ticuri i fluoxetin 20 mg/zi pentru simptomele depresive i comportamentul ritual. Dup 6 sptmni, simptomatologia a fost descris ca fiind n continuare intolerabil. S-a ntrerupt guanfacina i s-a administrat haloperidol 2 mg seara. Dup 2 sptmni ticurile au sczut, dar au aprut EPS, care nu au disprut la reducerea dozei de haloperidol
142
la 1 mg/zi, iar adugarea de mesilat de benztropin a provocat sedare i scderea concentraiei. S-au luat n considerare medicamente alternative, ca pimozidul, risperidona i olanzapina; pacientul i familia au ales olanzapina, spernd la mai puine efecte secundare. S-a administrat pentru 4 sptmni n doz de 5 mg/zi seara. Ticurile s-au diminuat, comportamentul s-a mbuntit, fr efecte secundare. Scorurile la Tourettes Symptom Checklist au sczut de la 71/65 la 33/29 dup 4 sptmni i la 6/12 dup 1 an. Singurele plngeri ale pacientului au fost sedarea moderat i creterea moderat n greutate. Singura variabil generatoare de confuzie, care nu a putut fi evaluat, a fost influena combinaiei olanzapin-fluoxetin. Autorii consider c tratamentul cu olanzapin poate fi luat n considerare ca o alternativ pentru unii pacieni cu sindrom Tourette sever care au efecte secundare importante la medicaia neuroleptic clasic. O serie de cazuri clinice a 6 biei adolesceni nepsihotici cu tulburri psihiatrice cu agresivitate sever, tratai anterior fr succes prin metode cognitiv-comportamentale i psihofarmacologice, de 14-19 ani, este prezentat de Soderstrom et al, n 2002. Pacienilor li s-a administrat olanzapin 5-20 mg/zi. 5 pacieni au nceput s rspund nc din prima sptmn. La 4 dintre ei efectul a depit cu mult efectele secundare (creterea n greutate, sedarea). Un biat a rspuns la tratament, dar a avut efecte adverse importante. Non-responderul a avut efecte secundare care au depit cu mult minimul efect terapeutic. Subiecii au descris o senzaie de bine crescut pe parcursul tratamentului. n concluzie, olanzapina pare s aib potenial pentru tratamentul heteroagresivitii la adolesceni. Mehler et al public n 2001 cazurile a 5 adolescente cu vrste cuprinse ntre 12 i 17 ani, cu anorexie nervoas de 1-3 ani. Adolescentele au primit olanzapin 5-12,5 mg/zi pentru 6-8 sptmni. Fanteziile delirante legate de imaginea corporal i mncare, frica de a nu se ngra, comportamentele compulsive i pierderea percepiilor realiste s-au ameliorat considerabil n scurt timp, fetele au devenit mult mai compliante la terapie. Pacientele au ctigat n greutate ntre 4,5 i 12 kg. Nu s-au semnalat efecte adverse.
143
Autorii sunt optimiti, considernd c olanzapina ar putea s fie un instrument important care pare s mbunteasc psihopatologia anorexic. 4 copii spitalizai cu anorexie mental, tratai cu olanzapin, sunt prezentai de Boachie et al, n 2003. S-au evaluat greutatea corporal, anxietatea i agitaia. Folosirea olanzapinei a fost asociat cu ctig considerabil n greutate i cu meninerea acestei greuti, cu o medie de 0,99 kg/sptmn de spitalizare. n plus, olanzapina a determinat o scdere clinic notabil a agitaiei i anxietii de dinainte de mas i mbuntiri aproape imediate ale somnului, funcionrii generale i complianei la tratament. Olanzapina a fost bine tolerat de aceti pacieni. Autorii atenioneaz c sunt necesare studii suplimentare pentru a determina beneficiile terapeutice i sigurana folosirii olanzapinei la copiii cu anorexie nervoas. 23 tineri cu boal bipolar, cu episod maniacal/mixt/hipomaniacal acut, de 5-14 ani, au fost cuprini ntr-un studiu deschis prospectiv privind efectele monoterapiei cu olanzapin la copiii i adolescenii cu boal bipolar, realizat de Frazier et al, n 2001. Timp de 8 sptmni s-a administrat olanzapin 2,5-20 mg/ zi. Evalurile s-au fcut folosind YMRS, CGI-S, BPRS i CDRS. Efectele secundare au fost monitorizate prin raportri ale pacienilor, evaluri ale greutii corporale i semnelor vitale, analize de laborator i scale de EPS (BAS, AIMS, SNRS). 22 de pacieni au completat studiul. Tratamentul cu olanzapin a fost asociat cu o mbuntire semnificativ a scorului YMRS. Rata total de rspuns a fost de 61%. Olanzapina a fost bine tolerat i EPS nu au fost semnificative. Greutatea corporal a crescut semnificativ pe parcursul studiului (5,0 2,3 kg). n concluzie, tratamentul cu olanzapin a fost eficient i bine tolerat la tinerii bipolari cu episod maniacal acut. Chang et al prezint 3 cazuri de copii prepuberi cu episod maniacal acut, diagnosticai cu boal bipolar, care au primit olanzapin alturi de tratamentul lor ortotimizant deja existent (Chang et al, 2000). Toi trei au avut mbuntiri marcate ale simptomatologiei maniacale dup 3-5 zile de olanzapin. Efectele secundare au inclus sedarea i creterea n greutate. Autorii consider c olanzapina ar putea avea un efect antimaniacal sau ortotimizant la copiii cu boal bipolar n episod maniacal acut.
144
Khouzam et al prezint n 2000 cazul unui adolescent cu boal bipolar, n vrst de 17 ani, care a fost tratat cu olanzapin, cu un rspunsul favorabil. Studii asupra efectelor secundare Kumra et al au raportat n 1998 rezultatele unui studiu privind efectele olanzapinei comparativ cu clozapina la 23 copii i adolesceni de 6-18 ani cu schizofrenie cu debut anterior vrstei de 12 ani, la care cel puin dou antipsihotice tipice s-au dovedit ineficiente. Amploarea efectelor adverse a fost mai mare la pacienii pe clozapin dect la cei pe olanzapin. Grothe et al au studiat farmacocinetica olanzapinei la 8 copii i adolesceni de 10-18 ani cu schizofrenie cu debut n copilrie, rezistent la tratament (Grothe et al, 2000). Pacienii au primit olanzapin 2,5-20 mg/zi timp de 8 sptmni. Efectele adverse au fost moderate, bine tolerate, i au inclus apetit crescut, constipaie, grea i vrsturi, cefalee i somnolen, iar datorit frecvenei lor sczute nu s-a putut stabili o corelaie cu concentraia plasmatic a medicamentului. ntr-un studiu efectuat de Findling et al, n 2003, la 16 adolesceni cu schizofrenie, boal schizoafectiv sau tulburare schizofreniform, n vrst de 12-17 ani, n medie 13,8 1,5 ani, pacienii au primit timp de 8 sptmni olanzapin 2,5-20 mg/zi. Cele mai frecvente efecte adverse au fost creterea apetitului i sedarea. Doi pacieni au avut nevoie de tratament pentru EPS, autorii considernd c simptomele psihotice au fost semnificativ reduse pe parcursul studiului, iar n general olanzapina a fost bine tolerat. Morrison et al au studiat n 2002 efectul metforminei de scdere n greutate la 19 copii i adolesceni de 10-18 ani ce urmeaz tratament cu olanzapin, risperidon, quetiapin sau valproat i care i-au crescut greutatea cu cel puin 10%. Timp de 12 sptmni, fiecare pacient a primit metformin 500 mg de dou ori pe zi. Modificrile de greutate i BMI au fost evaluate n mod repetat. 15 pacieni au pierdut n greutate, 3 au ctigat cel mult 1,6 kg, iar unul nu a suferit nici o modificare. Modificarea medie n greutate i BMI la 12 sptmni au fost nalt semnificative. Autorii arat c metformina merit studii suplimentare ca tratament pentru creterea n greutate la pacienii sub medicaie psihotrop. 50 adolesceni evrei israelieni ce primesc tratament cu olanzapin (21), risperidon (21) sau haloperidol (8), de 1320 ani, au fost inclui ntr-un studiu realizat de Ratzoni et al,
145
n 2002 privind creterea n greutate la adolescenii tratai cu olanzapin i risperidon. S-au monitorizat prospectiv sptmnal greutatea i BMI, timp de 12 sptmni. Pacienii din grupurile tratate cu olanzapin i risperidon au suferit o cretere semnificativ n greutate, spre deosebire de pacienii din grupul cu haloperidol a cror greutate nu s-a modificat. Creterea a fost mai important pentru olanzapin. Creterea extrem n greutate (>7%) a fost ntlnit la 90,5% dintre pacienii pe olanzapin, 42,9% din cei cu risperidon i 12,5% din cei cu haloperidol. Factorii asociai pozitiv cu creterea n greutate au fost sexul masculin, preocuparea sczut pentru creterea n greutate, BMI bazal sczut, BMI patern, pe cnd istoricul de terapie neuroleptic, dozele de neuroleptice, rspunsul la tratament i durata bolii nu se asociaz cu aceast cretere. Olanzapina i risperidona sunt asociate cu creterea extrem n greutate la adolesceni, mult mai mult dect la aduli. Acest efect secundar ar trebui luat n considerare, mai ales la pacienii cu risc crescut. Potenza et al au publicat n 1999 rezultatele unui studiu efectuat la 8 pacieni (4 adolesceni i 4 aduli) cu diagnosticul principal de tulburare autist sau PDD fr alte specificaii. Vrsta pacienilor a variat ntre 5 i 42 ani. Timp de 12 sptmni pacienii au primit olanzapin 5-20 mg/zi la culcare, n medie 7,8 4,7 mg/zi. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai semnificative efecte adverse fiind apetitul crescut, creterea n greutate i sedarea. Nu au existat anomalii hepatice sau EPS. n concluzie, autorii consider c olanzapina ar putea fi eficient i bine tolerat la tratamentul PDD la copii, adolesceni i aduli. 12 copii cu tulburare autist, de 5-17 ani (medie 7,8 2,1 ani), au primit olanzapin (2,5-20 mg/zi, n medie 7,9 2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,25-5 mg/zi, n medie 1,4 0,7 mg/zi) timp de 6 sptmni, n cadrul unui studiu realizat n 2001 de ctre Malone et al. Efectele secundare au inclus cretere n greutate i somnolen. Kemner et al au condus un studiu la 25 copii cu diagnostic de tulburare autist sau PDD fr alte specificaii, n vrst de 6-16 ani (Kemner et al, 2002). Timp de 3 luni, pacienii au primit 2,5-20 mg/zi, n medie 10,7 mg/zi. Principalele efecte adverse au fost creterea apetitului,
146
cretere n greutate i scderea puterii. Trei copii au avut EPS, care au disprut la scderea dozelor. Autorii consider c olanzapina este un medicament sigur la copii. n cadrul unui studiu efectuat de Pillmann et al, n 2000, s-au analizat nregistrrile EEG la 43 pacieni aduli i adolesceni ce primesc zilnic 10-25 mg/zi olanzapin ca tratament de rutin. Vrsta pacienilor a variat ntre 15-64 ani, n medie 39,0 ani. Nu s-au detectat diferene semnificative n activitatea epileptiform ntre EEG-urile cu olanzapin i cele fr. nregistrrile EEG mai lente au fost semnificativ mai frecvente sub olanzapin, diferen care nu a putut fi atribuit medicaiei concomitente. Dei activitatea epileptiform nu a crescut sub olanzapin, anomalii EEG nespecifice pot fi mai frecvente dect sub alte neuroleptice. Se recomand supravegherea atent a pacienilor cu risc convulsiv. Haapasalo-Pesu et al au raportat n 2001 cazul a 3 adolesceni cu simptomatologie psihotic, tratai anterior fr succes cu alte antipsihotice, n vrst de 14-17 ani, care au fost tratai cu olanzapin 10 mg/zi. Rspunsul la olanzapin pentru simptomele psihotice a fost semnificativ clinic n toate trei cazurile. Efectul secundar major a fost creterea n greutate. Unul dintre pacieni a reuit ulterior s piard kilogramele suplimentare. Doi copii au ntrerupt olanzapina la sfritul studiului deoarece prinii au considerat c dezavantajul creterii n greutate este mai mare dect beneficiul terapeutic al medicamentului. Autorii atenioneaz c, n special la adolesceni obezitatea este un efect advers serios, iar consecinele poteniale includ numeroase probleme de sntate. Bloch et al au raportat n 2003 cazul a 5 adolesceni tratai cu olanzapin. Doi dintre adolesceni au dezvoltat diabet i trei au rspuns cu tulburri ale metabolismului glucidic. Conform scalei de probabilitate Naranjo, relaia acestui fenomen cu olanzapina este probabil. Se recomand monitorizare regulat metabolic la adolescenii aparent sntoi care primesc tratament cu olanzapin. Woods et al au analizat n 2002 baza de date pentru supraveghere postvnzare administrat de FDA pentru efectele adverse la olanzapin pn la data de 31 martie 2000. Expunerea pacienilor pn la aceeai dat a fost oferit de productor. Efectele adverse raportate i expunerea au fost divizate pe vrste: copii (0-9 ani), adolesceni (10-19 ani) i aduli (peste 20 ani). Riscurile de simptome extrapiramidale
147
au fost similare n cele trei grupuri, iar cele pentru diskinezie tardiv au fost comparabile la adolesceni i aduli. La copii au fost mult mai frecvente sedarea, creterea n greutate, anomalii ale funciei hepatice i diskinezie tardiv. La adolesceni au fost mai frecvente sedarea, creterea n greutate, anomalii ale funciei hepatice i creteri ale nivelului de prolactin. n concluzie, autorii arat c EPS nu sunt mai frecvente la copiii i adolescenii tratai cu olanzapin dect la aduli. Frecvena anumitor efecte secundare variaz cu vrsta. Kochhar et al au raportat n 2002 cazul unui biat cu supradoz de olanzapin, n vrst de 12 ani. Pacientul s-a prezentat cu o simptomatologie opioid-like. n ciuda unui nivel plasmatic crescut de olanzapin, pacientul i-a revenit complet i fr sechele. Alfaro et al au condus n 2002 un studiu privind corelaia dintre nivelul seric al antipsihoticelor i concentraiile de prolactin la 57 copii i adolesceni cu schizofrenie sau tulburare psihotic fr alte specificaii, cu debut nainte de 13 ani. Pacienii au primit timp de 6-8 sptmni haloperidol n medie 15,4 8,1 mg/zi (15 pacieni), clozapin n medie 269,9 173,3 mg/zi (30 pacieni) sau olanzapin n medie 17,5 2,8 mg/zi (12 pacieni). S-au recoltat probe de snge pentru determinarea concentraiilor plasmatice de haloperidol, haloperidol redus, clozapin, desmetilclozapin i olanzapin, precum i pentru determinarea nivelurilor serice de prolactin. Nu s-au notat diferene legate de sex ntre concentraiile sau dozele de antipsihotic. Corelaii ntre concentraia plasmatic a medicamentului i nivelul de prolactin s-au putut stabili doar pentru olanzapin. Corelaii separate legate de sex au fost semnificative doar pentru pacienii de sex feminin care au primit olanzapin. Pacienii cu cel mai mare nivel plasmatic de prolactin au avut galactoree. Sunt necesare studii suplimentare privind proprietile antipsihoticelor de a crete nivelul seric al prolactinei. Rosenbraugh et al au descris n 2001 cazul unui biat alb de 13 ani n tratament cu olanzapin i litiu, care s-a prezentat la spital pentru slbiciune sever i modificri EKG sugestive pentru afectare miocardiac. n acel moment, nu s-a luat n considerare un posibil efect advers al medicaiei. Momentul instalrii slbiciunii a coincis cu momentul nceperii terapiei cu olanzapin, iar anomaliile EKG sunt manifestri cunoscute ale terapiei cu litiu. Dup 6 zile de
148
olanzapin pacientul a acuzat mialgii, iar dup nc 14 zile copilul a fost nevoit s rmn n pat. Litiul a fost adugat datorit interpretrii greite a acestei atitudini, considerat neascultare i tulburare opoziional. Numai cnd s-a luat n considerare un posibil efect advers al medicamentelor s-a putut pune un diagnostic corect al strii copilului: rhabdomioliz indus de olanzapin. Olanzapina, ca i ali ageni neuroleptici, poate cauza rhabdomioliz. Litiul poate determina multiple modificri EKG, cum ar fi afectare miocardial. Efectele medicamentelor i efectele secundare trebuie luate ntotdeauna n considerare n faa unui complex morbid. 23 tineri cu boal bipolar, cu episod maniacal/mixt/ hipomaniacal acut, n vrst de 5-14 ani, au primit timp de 8 sptmni olanzapin 2,5-20 mg/zi n cadrul unui studiu realizat de Frazier et al, n 2001. Olanzapina a fost bine tolerat i EPS nu au fost semnificative. Greutatea corporal a crescut semnificativ pe parcursul studiului (5,0 2,3 kg). Un adolescent sub tratament cu olanzapin a dezvoltat hiperglicemie i hipertrigliceridemie, care s-au rezolvat prin renunarea la olanzapin, fr modificri n diet, administrare de insulin sau de hipoglicemiante orale. Cazul a fost raportat de Domon et al, n 2001. O adolescent de 16 ani n terapie cu olanzapin a dezvoltat cetoacidoz diabetic, conform raportului realizat de Selva et al, n 2001. Chang et al au raportat, n 2000, 3 cazuri de copii prepuberi cu episod maniacal acut, diagnosticai cu boal bipolar, care au primit olanzapin alturi de tratamentul lor ortimizant deja existent. Efectele secundare au inclus sedarea i creterea n greutate. Studii de farmacocinetic Grothe et al au publicat n 2000 un studiu privind farmacocinetica olanzapinei la copiii i adolescenii cu schizofrenie. La studiu au participat 8 copii i adolesceni de 10-18 ani cu schizofrenie cu debut n copilrie, rezistent la tratament. Pacienii au primit olanzapin 2,5-20 mg/zi timp de 8 sptmni. S-au colectat probe de snge venos, sptmnal i la 36 de ore de la doza final. Pentru evaluarea clinic s-a aplicat scala BPRS, iar pentru efectele adverse scalele STESS, AIMS i SNRS. Concentraia de olanzapin a fost similar celei descoperite la pacienii aduli cu schizofrenie nefumtori, dar de dou ori
149
mai mari ca la pacienii aduli cu schizofrenie fumtori. Clearance-ul oral mediu a fost de 9,6 2,4 L/h, iar timpul mediu de njumtire de 37,2 5,1 ore. Nu s-a putut stabili o corelaie ntre concentraia de olanzapin i scorurile BPRS. Efectele adverse au fost moderate, bine tolerate, i au inclus apetit crescut, constipaie, grea i vrsturi, cefalee i somnolen, iar datorit frecvenei lor sczute nu s-a putut stabili o corelaie cu concentraia plasmatic a medicamentului. La stabilirea dozei iniiale de olanzapin ar trebui luat n considerare greutatea pacientului. Doza general recomandat este de 5-10 mg/zi ntr-o singur administrare, cu o doz int de 10 mg/zi. QUETIAPINA Studii clinice Delbello et al au realizat n 2002 un studiu dublu-orb, controlat placebo, privind efectul quetiapinei ca tratament adjuvant la 30 adolesceni de 12-18 ani cu boal bipolar. Pacienii au primit divalproex 20 mg/kgc/zi i au fost randomizai pentru terapia combinat cu quetiapin pn la 450 mg/zi (n medie 432 mg/zi) sau cu placebo. Eficacitatea clinic a fost monitorizat cu YMRS, CDRS, PANSS, CGI, BAS, AIMS. Grupul care a primit divalproex i quetiapin a avut o scdere mai important a scorurilor (87% pacieni au avut o sdere cu 50% a scorurilor YMRS) dect grupul pe divalproex cu placebo (53% pacieni au avut o scdere de 50%). Nu s-au notat diferene semnificative ntre grupuri din punctul de vedere al siguranei. Sedarea medie sau moderat a fost semnificativ mai frecvent la pacienii cu divalproex i quetiapin. Autorii consider c asocierea de quetiapin la divalproex reprezint un tratament mai eficient dect divalproexul singur n tratamentul maniei acute la adolescenii bipolari, fiind i bine tolerat. Reimherr et al prezint un studiu realizat asupra a 43 copii i adolesceni cu tulburri afective cu simptome psihotice, tratai cu quetiapin, privind dozarea i eficacitatea acesteia (Reimherr et al, 2002). Vrsta pacienilor a fost de 6-18 ani (n medie 13 3 ani). Au fost analizate retrospectiv foile de observaie ale pacienilor, simptomatologia fiind evaluat cu CGI, iar tolerabilitatea cu AIMS.
150
Cei mai muli pacieni au avut cel puin 2 diagnostice, cel mai frecvent fiind Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie (79%), boal bipolar II (65%) i Tulburarea de stres posttraumatic (27,9%). Doza medie de quetiapin a fost de 307 189 mg/zi (50-800 mg), timp de 12,5 10,3 luni. 95% din pacieni au avut scoruri CGI mbuntite. Scorurile AIMS au fost negative pentru toi pacienii. Cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea, care ns a disprut la aproximativ 1 sptmn de la introducerea quetiapinei. Autorii trag concluzia c tratamentul cu quetiapin este sigur i eficient la copiii i adolescenii cu tulburri afective. 15 adolesceni cu tulburare psihotic, de 13-17 ani, n medie 15,1 ani, au fost cuprini ntr-un studiu realizat de Shaw et al, n 2001, privind eficacitatea i tolerabilitatea quetiapinei la adolescenii psihotici. S-a administrat quetiapin 300-800 mg/zi, n medie 467 mg/zi, timp de 8 sptmni. Simptomatologia psihotic a fost evaluat prin scalele BPRS, CGI, PANSS i YMRS. Quetiapina a fost semnificativ eficient (93% dintre pacieni au au avut scoruri foarte mult sau mult mbuntite) n reducerea simptomatologiei psihotice conform scalelor menionate. Creterea medie n greutate a fost de 4 kg. Nivelurile de prolactin i colesterol au rmas neschimbate. Hormonul tiroidian T4 a avut o tendin descresctoare, iar TSH cresctoare. Efecte secundare comune au fost somnolena, agitaia, ameeala i cefaleea. Se sugereaz c tratamentul cu quetiapin este eficient la tinerii cu tulburare psihotic i are un profil de efecte secundare favorabil. McConville et al au publicat n 2000 rezultatele unui studiu realizat la 10 adolesceni de 12,3-15,9 ani cu tulburri psihotice cronice sau intermitente, privind farmacocinetica, tolerabilitatea i eficacitatea clinic a quetiapinei. Adolescenii au primit quetiapin oral de dou ori pe zi ncepnd cu 25 mg de dou ori pe zi i atingnd 400 mg de dou ori pe zi n ziua 20. Studiul s-a oprit n ziua 21. S-au efectuat analize farmacocinetice ale concentraiilor plasmatice de quetiapin, precum i evaluri clinice (BPRS, CGIS, SANS modificat), neurologice i de laborator. Nu s-au detectat diferene semnificative ntre parametrii farmacocinetici ai quetiapinei ntre dozele de 100 i 400 mg de dou ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare
151
semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia i insomnia. Quetiapina a ameliorat simptomele pozitive i negative cuantificate prin BPRS, CGI-S, SANS modificat. n concluzie, se afirm c farmacocinetica quetiapinei este independent de doz i este similar celei raportate pentru aduli. Quetiapina a fost bine tolerat i eficient la numrul mic de adolesceni luai n studiu. Studiul anterior a fost extins de McConville et al, n 2001, devenind un studiu pe termen lung. Timp de maxim 88 de sptmni pacienii au primit 300800 mg/zi quetiapin (n medie 600 mg/zi), unii pacieni avnd nevoie i de terapie suplimentar. Monitorizarea psihiatric a fost realizat cu BPRS, CGI-S i SANS, iar cea neurologic cu SAS i AIMS. Evaluarea statistic a fost realizat la 64 de sptmni, iar informaiile descriptive merg pn n sptmna 88. Simptomele pozitive i negative s-au mbuntit n timpul studiului, conform BPRS (de la 35,8 3,9 la 7 2,9), CGI-S (de la 5,0 0,2 la 3,5 0,2) i SANS (de la 12,9 1,7 la 5,8 0,4). EPS s-au ameliorat pe parcursul studiului, nici unul din pacieni neprimind tratament pentru EPS. Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolena, cefaleea i faringita, medii i moderate. 3 pacieni au crescut n greutate. Scderile mici i intermitente ale hormonului tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificri ale TSH. Autorii consider c tratamentul cu quetiapin s-a asociat cu mbuntiri n simptomele pozitive i negative la adolescenii cu simptome psihotice. Cele mai multe efecte secundare au fost medii. Sunt necesare studii suplimentare pe populaii mai largi de adolesceni pentru a clarifica problema creterii n greutate sub quetiapin. Hayden prezint n 2001 cazul unei adolescente diagnosticate cu schizofrenie, n vrst de 14 ani, la care s-a administrat quetiapin timp de 28 luni. Simptomele pozitive s-au ameliorat continuu n primele 8 luni de tratament, iar cele negative nc se ameliorau la 18 luni de tratament. Dup 28 de luni nu se semnalaser efecte secundare. Autorii atenioneaz c sunt necesare studii pe termen lung pentru a vedea dac aceste date pot fi generalizate. Prraga et al prezint 2 copii cu boal Tourette i tulburri comorbide, care au fost tratai cu quetiapin n doze sczute, 25-150 mg de dou ori pe zi (Prraga et al, 2001).
152
S-au folosit YGTSS pentru msurarea frecvenei ticurilor i ESRS pentru msurarea simptomelor diskinetice. Observaiile clinice i scalele standardizate au sugerat c medicamentul a avut efecte favorabile asupra ticurilor i simptomelor asociate, nc din sptmna 3 de tratament. Efectele secundare (ameeal, scderea apetitului) au fost minime, i au disprut treptat pe parcursul studiului. Nu au existat EPS msurate pe scala ESRS. Deoarece acesta nu a fost un studiu controlat, se sugereaz atenie la interpretarea datelor i oportunitatea unor studii controlate viitoare. Robertson et al prezint n 2000 cazul unui adolescent de 12 ani cu tulburare de conduit de severitate moderat i ADHD, cu comportament disruptiv sever i agresivitate mpotriva membrilor familiei. Un studiu anterior cu metilfenidat i psihoterapie nu a fost eficient. La evaluarea iniial, copilul lua un produs pe baz de amfetamine 60 mg/zi i imipramin 75 mg/zi de 2 ani, i era subponderal. Datorit asocierii unei tulburri de dispoziie, s-a oprit imipramina i s-a introdus olanzapin 15 mg/zi timp de 6 sptmni, obinndu-se doar un beneficiu parial. Tratamentul bazat pe amfetamine a fost ntrerupt, dar a trebuit s fie reluat datorit creterii severitii simptomatologiei (Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie), care mpiedica prezena la coal. Timp de 8 sptmni a fost adugat valproat 750 mg, fr ameliorri notabile, dar cu o cretere important n greutate (8,7 kg), fiind ntrerupt. Doza de olanzapin a fost sczut la 10 mg/zi, dar violena crescut a impus creterea dozei la 20 mg/zi, cu adugarea unei doze importante de litiu (1125 mg/zi). Singurele efecte secundare observate au fost creterea n greutate (14,5 kg) i tremorul intenional mediu. Datorit lipsei de mbuntire dup 8 sptmni, litiul a fost oprit. Datorit creterii rapide n greutate i ameliorrilor minime, s-a decis nlocuirea olanzapinei cu quetiapin. Quetiapina a fost crescut treptat de la 50 la 300 mg/zi. Deoarece pacientul a continuat s manifeste agresivitate, quetiapina a fost crescut la 1000 mg/zi, iar amfetaminele sczute la 45 mg/zi. Pacientul a experimentat o reducere dramatic a simptomatologiei psihiatrice, fr efecte secundare. Rezultatele colare au devenit excepionale. Greutatea lui s-a stabilizat la 47 kg. Rezoluia simptomatologiei a persistat la 90 de zile de tratament cu quetiapin 1000 mg i cu produsul pe baz de amfetamine 45 mg/zi.
153
Autorii consider c quetiapina n doz mare a suprimat cu succes simptomele psihiatrice ale pacientului, fr cretere n greutate. Studii asupra efectelor secundare Catalano et al raporteaz n 2002 cazul unei adolescente de 15 ani ce a ingerat o supradoz de quetiapin n scop suicidar (1250 mg quetiapin, reprezentnd 21,6 mg/kgc). Au aprut multiple simptome, printre care tahicardie, agitaie, hipotensiune i pierderea contienei. 30 adolesceni cu boal bipolar, n vrst de 12-18 ani, au primit divalproex 20 mg/kgc/zi i au fost repartizai random pentru terapia combinat cu quetiapin pn la 450 mg/zi (n medie 432 mg/zi) sau cu placebo n cadrul unui studiu efectuat de DELBELLO et al, n 2002. Nu s-au notat diferene semnificative ntre grupuri din punctul de vedere al siguranei. Sedarea medie sau moderat a fost semnificativ mai frecvent la pacienii cu divalproex i quetiapin. Se consider astfel c tratamentul cu quetiapin mpreun cu divalproex reprezint un tratament mai eficient dect divalproaxul singur n mania acut la adolescenii bipolari, fiind i bine tolerat. Juhl et al au raportat n 2002 cazul unei adolescente de 11 ani care a ingerat o supradoz de quetiapin (1300 mg, reprezentnd 22,2 mg/kgc). n decurs de 1 or s-a instalat letargia, urmat la 3 ore de la ingestie de un episod de agitaie i combativitate. Dup tratamentul cu lorazepam s-a instalat somnolen, urmat de reinstalarea statusului mental la 16 ore de la ingestie. Nu s-au descoperit anomalii cardiace sau de laborator. Acest raport al unei supradoze de quetiapin la un adolescent arat un curs mai degrab benign al intoxicaiei. Shaw et al au publicat n 2001 un studiu privind eficacitatea i tolerabilitatea quetiapinei la 15 adolesceni cu tulburare psihotic. Vrsta pacienilor a variat ntre 13 i 17 ani, n medie 15,1 ani. S-a administrat quetiapin 300800 mg/zi, n medie 467 mg/zi, timp de 8 sptmni. Creterea medie n greutate a fost de 4,1 kg, iar nivelurile de prolactin i colesterol au rmas neschimbate. Hormonul tiroidian T4 a avut o tendin descresctoare, iar TSH cresctoare. Efecte secundare comune au fost somnolena, agitaia, ameeala i cefaleea. Se sugereaz c quetiapina este eficient n tratamentul tinerilor cu tulburare psihotic i are un profil de efecte secundare favorabil.
154
O adolescent diagnosticat cu schizofrenie, n vrst de 14 ani, a primit quetiapin timp de 28 luni. Simptomele pozitive s-au ameliorat continuu n primele 8 luni de tratament, iar cele negative nc se ameliorau la 18 luni de tratament. Dup 28 de luni nu se semnalaser efecte secundare. Cazul a fost raportat de HAYDEN et al, n 2001. Prraga et al raporteaz cazul a 2 copii cu boal Tourette i tulburri comorbide, care au fost tratai cu quetiapin n doze sczute, 25-150 mg de dou ori pe zi (Prraga et al, 2001). Efectele secundare (ameeal, scderea apetitului) au fost minime, i au disprut treptat pe parcursul studiului. Nu au existat EPS msurate pe scala ESRS. 10 adolesceni cu tulburri psihotice cronice sau intermitente, n vrst de 12,3-15,9 ani, au primit quetiapin oral de dou ori pe zi ncepnd cu 25 mg de dou ori pe zi i atingnd 400 mg de dou ori pe zi n ziua 20. Studiul, realizat de McConville et al, n 2000, s-a oprit n ziua 21. Nu s-au raportat efecte secundare semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia i insomnia. Autorii consider c quetiapina a fost bine tolerat i eficient la numrul mic de adolesceni luai n studiu. Acelai studiu a fost extins de McConville la 88 de sptmni, timp n care pacienii au primit 300-800 mg/zi quetiapin (n medie 600 mg/zi), unii pacieni avnd nevoie i de terapie suplimentar (McConville et al, 2001). EPS s-au ameliorat pe parcursul studiului, nici unul dintre pacieni neprimind tratament pentru EPS. Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolena, cefaleea i faringita, medii i moderate. 3 pacieni au crescut n greutate. Scderile mici i intermitente ale hormonului tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificri ale TSH. Cele mai multe efecte secundare au fost medii. Autorii consider c sunt necesare studii suplimentare pe populaii mai largi de adolesceni pentru a clarifica problema creterii n greutate sub quetiapin. 24 copii de 4-18 ani (n medie 11,7 ani) care au avut o cretere a BMI mai mare de 1 kg/m2 sub risperidon i care din acest motiv au fost trecui pe quetiapin au fost cuprini ntr-un studiu retrospectiv care a analizat creterea n greutate a copiilor sub risperidon i apoi sub quetiapin, prezentat de Took et al, n 2000. Risperidona a fost administrat n medie timp de 11,5 luni (2-27 luni), n doze medii de 1,25 mg/zi (0,53,5 mg/zi), creterea medie n greutate fiind de 16,0 11,5 kg (de la 3,3 la 41,4 kg), iar a BMI de 5,6 3,5 kg/m2 n medie (1,1-13,8 kg/m2), rezultatele fiind semnificative statistic.
155
Quetiapina a fost administrat n doze medii de 278 mg/zi (75-900 mg/zi), timp mediu de 11,6 luni (3-18 luni). Dup trecerea de la risperidon la quetiapin, creterea medie n greutate a fost de 5,8 3,4 kg (de la -3,4 la 15,2 kg), semnificativ statistic, pe cnd creterea medie a BMI de 1,2 1,2 kg/m2 (de la 1,7 la 4,5 kg/m2) nu a fost semnificativ. Aceste rezultate sugereaz c adolescenii i copiii cu cretere excesiv n greutate sub risperidon au o rat mai sczut de cretere n greutate dup trecerea pe quetiapin. Reimherr prezint rezultatele unui studiu retrospectiv efectuat n 2002 la 243 copii i adolesceni cu tulburri afective cu simptome psihotice, tratai cu quetiapin. Vrsta pacienilor a fost cuprins ntre 6-18 ani (n medie 13 3 ani). Cel mai frecvent efect secundar a fost fatigabilitatea, care ns a disprut la aproximativ 1 sptmn de la introducerea quetiapinei. n concluzie se menioneaz c tratamentul cu quetiapin este sigur i eficient la copiii i adolescenii cu tulburri afective. Robertson et al au raportat n 2000 cazul unui copil de 12 ani cu tulburare de conduit de severitate moderat i ADHD, cu comportament disruptiv sever i agresivitate mpotriva membrilor familiei. Copilul a primit tratament anterior cu metilfenidat, un produs pe baz de amfetamine, imipramin, olanzapin, valproat, litiu, precum i psihoterapie. Datorit creterii rapide n greutate i ameliorrilor minime, s-a decis nlocuirea olanzapinei cu quetiapin. Quetiapina a fost crescut treptat de la 50 la 300 mg/zi. Deoarece pacientul a continuat s manifeste agresivitate, quetiapina a fost crescut la 1000 mg/zi, iar amfetaminele sczute la 45 mg/zi. Pacientul a experimentat o reducere dramatic a simptomatologiei psihiatrice, fr efecte secundare. Greutatea lui s-a stabilizat la 47 kg. Autorii consider c tratamentul cu quetiapin n doz mare a suprimat cu succes simptomele psihiatrice ale pacientului, fr cretere n greutate. 14 pacieni cu schizofrenie, boal schizoafectiv sau tulburare psihotic fr alte specificaii, tratai cu quetiapin, n vrst de 7-16 ani (n medie 11,6 ani), au fost cuprini ntr-un studiu retrospectiv realizat de Grcevich et al, n 2001. Doza medie de quetiapin a fost de 308,9 mg/zi (75-600), iar durata medie a tratamentului de 327,4 zile (7-969 zile). Efectele secundare cele mai frecvente au fost creterea n greutate, creterea apetitului, sedarea i efectele anticolinergice. Nici
156
un pacient nu a avut nevoie de scderea dozelor sau oprirea tratamentului datorit efectelor adverse. n concluzie, se afirm c tratamentul cu quetiapin pare s fie sigur i eficient la copiii i adolescenii cu tulburri psihotice, i bine tolerat ca terapie de ntreinere (Grcevich, 2001a). Tot Grcevich et al au prezentat n 2001 rezultatele unui studiu comparativ retrospectiv privind efectele secundare la antipsihoticele atipice la 97 copii i adolesceni tratai cu risperidon (75), olanzapin (16) sau quetiapin (25) (unii copii fiind tratai secvenial cu mai mult de un medicament). Creterea n greutate a fost cel mai des ntlnit efect secundar la toate cele trei medicamente, dup 3 luni creterea medie n greutate fiind 3,9 kg la risperidon, 3,2 kg la quetiapin i 6,4 kg la olanzapin. Pacienii tratai cu quetiapin au fost cel mai puin predispui la creterea n greutate, comparativ cu cei tratai cu olanzapin. Creterea n greutate nu a fost dependent de doz pentru nici un medicament analizat. Apariia EPS a impus tratament la 19% dintre pacienii pe risperidon, 7% dintre cei pe olanzapin i 4% dintre cei pe quetiapin. Autorii atenioneaz clinicienii c ar trebui s cntreasc atent riscul creterii n greutate i al EPS fa de potenialele beneficii atunci cnd prescriu antipsihotice atipice la copii i adolesceni. Quetiapina poate furniza un profil al efectelor secundare mai avantajos dect risperidona i olanzapina la copii i adolesceni (Grcevich, 2001b). Domon et al prezint n 2002 cazul unei adolescente africano-americane de 17 ani cu boal bipolar, tulburare de conduit i retard mental mediu. n momentul lurii n eviden, pacienta era n tratament cu divalproex 1500 mg/zi de peste 8 luni, quetiapin 600 mg/zi de peste 3 luni, paroxetin 20 mg/zi de 1 zi. Cu 2 luni nainte de a intra n atenia autorilor, pacienta a fost diagnosticat cu diabet zaharat II. A nceput o diet hipocaloric i tratament cu metformin 1000 mg de dou ori pe zi. n timpul terapiei de 3 luni cu quetiapin, nu s-a constatat nici o cretere n greutate. Glicemia era de 144 mg/dl, trigliceridemia 456 mg/dl, iar colesterolul 235 mg/dl. Quetiapina a fost nlocuit cu risperidon, iar dup o sptmn glicemia a sczut sub 120 mg/dl. Metformina a fost ntrerupt treptat, la 1 sptmn dup normalizarea glicemiei. Trigliceridemia la 1 sptmn de la oprirea quetiapinei era de 167 mg/dl, iar colesterolul de 196 mg/dl. n aceast perioad, greutatea ei a rmas ntre 73,6 i 75,5 kg. Autorii comenteaz c pacienta a dezvoltat diabet la scurt timp dup
157
introducerea quetiapinei, iar nivelurile glicemiei au nceput s se normalizeze dup ntreruperea medicamentului. Se consider c hiperglicemia i hipertrigliceridemia, dei legate de creterea n greutate, nu par s fie secundare acesteia, mecanismul rmnnd n continuare neclar. Studii de farmacocinetic Farmacocinetica quetiapinei la adolesceni a fost studiat de McConville et al, n 2000, folosind 10 adolesceni de 12,315,9 ani cu tulburri psihotice cronice sau intermitente, care au primit quetiapin oral de dou ori pe zi ncepnd cu 25 mg de dou ori pe zi i atingnd 400 mg de dou ori pe zi n ziua 20. Studiul s-a oprit n ziua 21. S-au efectuat analize farmacocinetice ale concentraiilor plasmatice de quetiapin, precum i evaluri clinice (BPRS, CGI-S, SANS modificat), neurologice i de laborator. Nu s-au detectat diferene semnificative ntre parametrii farmacocinetici ai quetiapinei ntre dozele de 100 i 400 mg de dou ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia i insomnia. Quetiapina a ameliorat simptomele pozitive i negative cuantificate prin BPRS, CGI-S, SANS modificat. Farmacocinetica quetiapinei este independent de doz i este similar celei raportate pentru aduli. Quetiapina a fost bine tolerat i eficient la numrul mic de adolesceni luai n studiu. ZIPRASIDONA Studii clinice McDougle et al prezint, n 2002, 12 pacieni cu autism sau tulburare pervaziv de dezvoltare fr alte specificaii, n vrst de 8-20 ani (medie 11,62 4,38 ani). Pacienii au primit ziprasidon 20-120 mg/zi ntre 6-30 sptmni. Pentru evaluarea eficacitii s-a folosit scala CGI. 50% dintre pacieni au fost considerai responderi (scor CGI mbuntit sau mult mbuntit). Cel mai important efect secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat efecte cardiovasculare. Schimbarea n greutate a fost n medie de 2,6 5,6 kg (ntre 16 i +3 kg). Ziprasidona pare s aib potenial pentru mbuntirea simptomelor ca agresivitatea, agitaia i iritabilitatea la copiii, adolescenii i adulii tineri cu autism. Nu s-au observat creteri semnificative n greutate la tratamentul pe termen scurt.
158
28 pacieni cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de 7-17 ani, au participat la un studiu pilot realizat n 2000 de Sallee et al (Sallee, 2000b). S-a administrat ziprasidon 5-40 mg/zi sau placebo pentru 56 de zile. S-au aplicat YGTSS, CGI-S pentru sindromul Tourette, Goetz Videotape Rating Scale i CY-BOCS. Ziprasidona a fost semnificativ mai eficient dect placebo pentru reducerea scorului CGI i YGTSS, precum i n reducerea ticurilor contorizate cu Goetz Videotape Rating Scale. Cel mai comun efect secundar a fost somnolena tranzitorie moderat. Nu s-au observat EPS. Autorii consider c ziprasidona 5-20 mg/zi pare eficient i bine tolerat n tratamentul sindromului Tourette i pare a fi asociat cu risc sczut de EPS la copii. Studii asupra efectelor secundare McDougle et al analizeaz n 2002 efectele folosirii ziprasidonei la 12 pacieni cu autism sau tulburare pervaziv de dezvoltare fr alte specificaii, n vrst de 8-20 ani (medie 11,62 4,38 ani). Pacienii au primit ziprasidon 20-120 mg/zi ntre 6-30 sptmni. Cel mai important efect secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat efecte cardiovasculare. Schimbarea n greutate a fost n medie de 2,6 5,6 kg (ntre 16 i +3 kg). 28 pacieni cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de 7-17 ani, au fost inclui ntr-un studiu realizat de Sallee et al, n 2000 (Sallee, 2000b). S-a administrat ziprasidon 5-40 mg/zi sau placebo pentru 56 de zile. Cel mai comun efect secundar a fost somnolena tranzitorie moderat. Nu s-au observat EPS. Biswas et al raporteaz n 2003 cazul unui adolescent de 17 ani ce a ingerat o supradoz de ziprasidon i bupropion. Pacientul a dezvoltat complexe QRS largi i intervale QT prelungite. I s-a administrat terapie antiaritmic, revenind la nregistrarea de baz dup 80 de ore de la ingestie. Autorii subliniaz potenialul cardiotoxic al acestor medicamente.
4
TRATAMENTUL ANTIDEPRESIV LA COPIL I ADOLESCENT
4.1. Definiie
Medicamentele antidepresive (AD) sunt substane chimice aparinnd unor clase diferite, cu aciune terapeutic asupra simptomatologiei depresive.1
4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive

Prezentm o variant de clasificare a medicamentelor antidepresive care folosete criterii combinate: chimice i psihofarmacologice (Pldinger, 1990, citat de Udritoiu T., Marinescu D., Boiteanu P ., 2001) (tabelul 4.1.): 1. Antidepresivele ciclice: triciclice, tetraciclice, ciclice atipice (ADT, ADTT); 2. Antidepresivele tip inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS); 3. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptrii noradrenalinei (IRNA);
1
Iniial, n manualele de diagnostic nu existau precizri cu privire la depresia la copil, dar n ultimele ediii au nceput s apar meniuni referitoare la acest diagnostic n rndul populaiei pediatrice. Acest lucru reprezint un pas important: avnd criterii standardizate, cercetrile ulterioare vor putea aduce mbuntiri substaniale n cunoaterea mecanismelor etiopatogenice, ct i n elaborarea unor noi strategii terapeutice. La copil i adolescent, episodul depresiv are nite particulariti care difereniaz aceast tulburare fa de cea aprut la adult: iritabilitatea (criteriu menionat i n DSM ca fiind specific depresiei copilului); scderea n greutate sau modificarea aspectului fizic; insomnie sau hipersomnie; agitaie psihomotorie sau lentoare; scderea elanului vital; lentoare motorie i verbal; sentimente de vinovie etc. Diagnosticul poate fi dificil, mai ales dac sunt folosite criteriile pentru adult. De aceea, prezentm pe scurt cteva aspecte, care ar trebui s atrag atenia asupra unei eventuale tulburri depresive la aceast categorie de vrst. Precolarul nu poate afirma de obicei c se simte trist, dispoziia depresiv ascunzndu-se n spatele unor manifestri cum sunt: copilul este apatic, refuz alimentaia, refuz s se joace; plnge sau ip cu uurin; stagneaz n greutate motivat sau nu de diaree, vrsturi sau inapeten; uneori prezint enurezis, encoprezis, dureri abdominale, diaree sau vrsturi; joc distructiv (rupe, sparge obiecte etc.); adesea are i o uoar ntrziere n dezvoltare; se exclud neglijarea, abuzul sau ngrijirea inadecvat. Depresia colarului este presrat att cu trsturi anxioase ct i depresive: iniial apar simptome psihosomatice ca: dureri abdominale, cefalee, tulburri vegetative, nsoite de anxietate; scad performanele colare; poate aprea refuzul colar; iritabilitate, pierderea chefului de joac; copilul prefer s stea singur, i repede pe cei care ncearc s l abordeze; scade puterea de concentrare a ateniei; incapacitate de a se descurca n situaii frustrante, senzaie de neputin; uneori apar simptome de tip criteriu DSM: apatie, pierderea apetitului, lentoare motorie i verbal, scderea imaginii de sine (apreciat prin ntrebri indirecte); adesea, copilul poate deveni agresiv verbal, certre; tentativele de suicid sunt rare, dar copilul poate spune c vrea s moar; n general, copilul nu folosete termenul de deprimat sau trist, dar afirm adesea c nu are chef sau c se plictisete; aspectul copiilor depresivi este particular, par nefericii, amri, fr energie i vitalitate; rareori pot aprea halucinaii terifiante, care nspimnt copilul.
160
4. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptrii serotoninei i noradrenalinei (i dopaminei, la doze mari) (IR 5HT/ NA/DA); 5. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei (IRNADA); 6. Antidepresivele tip antagoniti ai receptorilor noradrenergici i serotoninergici (NA + 5HT); 7. Antidepresivele tip antagoniti ai receptorilor serotoninergici i inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i serotoninei; 8. Antidepresivele tip inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO). Datele despre dozele recomandate la copii si adolesceni sunt obinute din informaiile bibliografice avute la dispoziie. Uneori, la adolesceni, pentru controlul simptomatologiei, suntem obligai s utilizm doze mai mari care se ncadreaz n intervalul recomandat adulilor, motiv pentru care am menionat dozele recomandate acestora. De asemenea, exist o serie de antidepresive pentru care dozele recomandate la adolescent i la adult sunt similare.
4.3. Efecte clinice

Antidepresivele pot fi clasificate i dup efectul lor, situat predominant la unul dintre cei doi poli: efect stimulant/dezinhibitor/activator, respectiv efect anxiolitic/sedativ. Aceast clasificare este foarte util pentru clinician, acesta putnd alege medicaia n funcie de efectul terapeutic urmrit.
La adolescent, simptomatologia este adesea similar cu cea a adultului: se plnge de pierderea interesului i plcerii, de lipsa de energie; apar frecvent tulburri de somn i ale apetitului; senzaie de oboseal n timpul zilei; adolescentul este ngrijorat adesea de cum arat, de cele mai mici semne de boal; de exemplu, acneea poate crea un mare disconfort; sentimentele de inutilitate, nefericire i eec sunt frecvente; apar frecvent i idei suicidare sau chiar tentative de suicid; pot aprea halucinaii sau iluzii auditive, congruente cu dispoziia (n cazul depresiei majore); eec colar; alterarea funcionalitii sociale. Simptomele depresive (dup Udritoiu T., Marinescu D., Boiteanu P., 2001). Urmtoarea clasificare a depresiei din punct de vedere al corelaiei dintre aspectul clinic i substratul biologico-farmacologic se consider a fi util att pentru un diagnostic corect, ct i pentru alegerea terapiei adecvate (teoria adecvanei terapeutice) (Udritoiu T., Marinescu D., Boiteanu P., 2001): Depresia prin deficit serotoninergic poate prezenta dou tipuri de aspecte clinice: depresia anxioas i depresia ostil. Tabloul clinic al depresiei anxioase este reprezentat de urmtoarele simptome: nelinite psihomotorie marcat, insomnie de adormire, hiperfagie. Pacienii cu depresie ostil prezint acte antisociale, comportament suicidar recurent, consum de alcool i droguri; aceste manifestri precednd diagnosticul de depresie; Depresia prin deficit adrenergic prezint: inhibiie psihomotorie, inapeten cu scdere n greutate, insomnie matinal, hipersomnie diurn, deficit cognitiv, precum i simptome somatice ca deshidratare, uree crescut, bradicardie, tendin la colaps; Depresia prin deficit dopaminergic este o depresie inhibat, cu somn agitat i treziri multiple n timpul nopii, albire precoce a prului; Depresia prin deficit de acetilcolin are un aspect clinic polimorf, instabil i variabil de la un moment la altul, iar prezena deficitului cognitiv este o caracteristic important; Depresia prin deficit de GABA; Depresia mixt are dou forme mai importante: depresia prin deficit de serotonin i noradrenalin i depresia prin deficit de serotonin +/- adrenalin, asociat cu hiperactivitate dopaminergic. Depresia prin deficit mixt de serotonin i noradrenalin are o simptomatologie polimorf, cu predominana elementelor ostile i a comportamentului suicidar. Depresia prin deficit de serotonin +/- adrenalin, asociat cu hiperactivitate dopaminergic este o depresie delirant.
Clasa
Denumirea Comun Internaional Prezentare mg/zi Oral: tb. 10, 25, 50,75, 100, 150 mg Parenteral:f. de 10 ml 10mg/ml Oral: cp. 25, 50, 75 mg Oral: cp. 15, 25, 50 mg Parenteral: f. de 2ml 12,5 mg/ml Oral: tb. 75, 100, 125, 150 mg Parenteral: f. de 2ml 12,5 mg/ml Cp. 25, 50, 100 mg Aduli: 150-300* Oral. Cp. 10, 25, 50, 75 mg Sirop 10 mg/ 5ml Oral tb. 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg Oral: tb. 5, 10 mg
Denumirea comercial
1. Antidepresivele ciclice ( ADT, ADTT) Triciclice Amitriptilina Amitriptilina Elavil, Endep Anafranil Clomipramina Copii, adolesceni: 25-100 Aduli: 150-300 Copii peste 10 ani, adolesceni: 25-200 Aduli: 100-250 Copii peste 6 ani, adolesceni: 25-125 (maxim: 2,5 mg/kgc/zi ) Aduli: 150-300 mg /zi ( 1,5-5 mg/kgc/zi) Aduli: 150-300
Imipramina
Antideprin Tofranil Janimine
Imipramina pamoat Trimipramina
Tofranil PM
Nortriptilina
Surmontil Rhotrimine Nortriptilina, Pamelor, Aventyl
Desipramina
Copii, adolesceni: 50-100 Aduli: 50-150 Copii, adolesceni: 25-200 Aduli: 150-300 Aduli: 15-60* Aduli: 150-300* Copii i adolesceni:10-25-150 Aduli: 75-150-225
Protriptilina
Norpramin, Pertrofane Vivactil, Triptil
Doxepina
Tabelul 4.1. Clasificarea medicamentelor antidepresive
Tetraciclice
Maprotilina
Doxepina, Adapin, Sinequan Ludiomil, Maprolu50 Maprotilin Maprotilin 25, 75 VON CT
Oral Cp. 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg Soluie 10 mg/ ml Oral, tb. 25, 50, 75 mg
161
162
Amoxapina Mianserina Tianeptina Oral tb. 25, 50, 100, 150 mg Oral dj. 10, 30 mg Oral cp. 12,5 mg
Asendin Miansan Coaxil
Aduli: 150-400* Aduli: 30-90* Adolesceni peste 15 ani: 25mg/zi Aduli 37,5mg/zi Copii i adolesceni: 10-40 mg/zi Aduli: 20-80mg Copii peste 6 ani i adolesceni:25-200mg Aduli: 50-150-300mg Adolesceni: 10-50 mg Aduli: 20-60mg Copii peste 6 ani i adolesceni: 25-200 Aduli: 50-200 Adolesceni:10-40 mg Aduli: 20-40-60 mg Adolesceni: 7,5- 30mg Aduli: 15-45 Adolesceni: 18,75- 150mg/zi Aduli 37,5-375 mg/zi Adolesceni peste 15 ani : 50-100 mg/zi Aduli 50-100 mg/zi
2. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) Fluoxetina Oral Cp. 10,20 mg Prozac, Serafem, Solutie: 20 mg/5ml Framex, Fluoxin,Magrilan Fluvoxamina Oral Cp.25, 50, 100 mg Fevarin, Luvox Faverin Paroxetina Seroxat, Paxil Oral Tb. 20 mg Cp.10,30,40 mg Suspensie: 10mg/5ml Oral Cp. 25,50,100mg Oral Cp. 20, 40mg Soluie: 10mg/ml Oral Tb. 15, 30 mg
Sertralina
Zoloft, Serlift
Citalopram
Cipramil Celexa
3. Antidepresivele antagoniti ai receptorilor noradrenergici i serotoninergici (NA + 5HT )
Mirtazapina
Remeron
4. Antidepresivele inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei, dopaminei (IR 5HT/NA/DA) Venlafaxina Effexor, Efectin Oral Tb. 25; 37,5; 50;75;100mg Cp. cu eliberare prelungit 37,5; 75;150 Milnacipran Ixel Oral Tb. 50 mg
5. Antidepresivele inhibitori ai recaptrii noradrenalinei, dopaminei i serotoninei (IRNADA5HT) Oral Tb.75, 100mg Tb. cu eliberare prelungit: 100, 150 mg Copii i adolesceni : 50-150-300mg Aduli : 150-450 mg
Bupropion
Wellbutrin Zyban
6.Antidepresivele inhibitori ai recaptrii noradrenalinei (IRNA)
Edronax Oral Tb. 2 , 4 mg Adolesceni: 2-4-6-8 mg/zi Davedax Aduli: 4-10 7. Antidepresivele antagoniti ai receptorilor serotoninergici i inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i serotoninei Nefazodona Serzone Oral Tb. 50, 100, 150, 200, 250 mg Aduli:300-600* Trazodona Desyrel, Trittico Oral Tb. 50, 100, 150 mg Copii peste 6 ani i adolesceni: 25-400 Aduli: 150-600 8. Antidepresivele inhibitori ai monoaminoxidazei ( IMAO) Inhibitori ireversibili MAO-A i MAO-B Aduli: 30-60-90mg* Nardil Marplan Fenelzin Oral Tb. 15 mg Parnate Isocarboxazid Aduli: 20-40-60mg* Oral Tb. 10 mg Tranilcipromina Aduli: 20-60mg* Oral Tb. 10 mg Oral Cp. 5 mg, Tb. 10 mg Oral Tb. 100, 150 mg Aduli: 10-30mg* Aduli: 300-600mg*
Reboxetina
Inhibitori selectivi i reversibili MAO-B Eldepryl, Deprenyl Selegilina Inhibitori selectivi i reversibili IMAO-A
Moclobemid
Manerix, Aurorix
*nu avem date despre posologia la copil i adolescent
163
164
Tabelul 4.2. Clasificarea clinic a antidepresivelor (Dup Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Efect dezinhibitor / AD stimulante IMAO Desipramina Nortriptilina Amineptina Fluoxetina Clomiramina Imipramina Protriptilina Maprotilina Mianserina Tianeptina Amoxapina Amitriptilina Doxepina Trimipramina Trazodona
Efect anxiolitic/ AD sedative
Prezentm n tabelul 4.2. clasificarea clinic a antidepresivelor dup efectul dezinhibitor (AD stimulante/dezinhibitorii) respectiv efectul anxiolitic (AD sedative). Alturi de efectul antidepresiv (aciune asupra dispoziiei depresive, aciune antidepresiv), medicamentele din partea de sus a tabelului au efecte predominant dezinhibitorii/activatoare/psihostimulate, n timp ce medicamentele din partea de jos a tabelului au efecte predominant sedative, n funcie de clasa din care fac parte (de structura chimic i de aciunea lor la nivel neuronal). Efectul antidepresiv se adreseaz urmtoarelor simptome clinice: dispoziie depresiv, tristee vital, durere moral, autoacuzare, comportament suicidar, ruminaii morbide, cu idei recurente de moarte, proiecie negativ asupra viitorului etc. Efectele psihostimulante, dezinhibitorii, se adreseaz acelor cazuri care n tabloul depresiei asociaz manifestri precum inhibiia psihomotorie i dezinteresul pentru efectuarea oricrei activiti (depresia inhibat, depresia noradrenergic). Antidepresivele cu efecte sedative se vor alege cnd pacienii prezint manifestri clinice ale anxietii. Antidepresivele difer, de asemenea, i prin profilul efectelor secundare, aceste efecte fiind factori importani n alegerea unui anumit medicament. Antidepresivele noi, dei mai scumpe dect cele din clasele anterioare i cu eficacitate antidepresiv comparabil, sunt deseori alese pentru
165
faptul c au efecte adverse mult mai blnde (Prelipceanu D., 2003). Studiile privind mecanismele de aciune psihofarmacologic a antidepresivelor precum i studiile privind eficacitatea acestora pe anumite categorii de simptome psihice, efectuate de-a lungul timpului, au dus la extinderea utilizrii acestor medicamente n practica clinic nu numai pentru tulburrile depresive, ci i pentru alte tulburri, ca tulburrile anxioase (Tulburarea obsesiv compulsiv, Tulburarea de stres posttraumatic, atacuri de panic etc.), tulburarea schizoafectiv, schizofrenia cu simptome negative, sindromul depresiv postneuroleptic, tulburrile psihosomatice (inclusiv enurezisul), boli somatice grave etc (Kaplan, 2000, Prelipceanu, 2003, Udritoiu T., Marinescu D., Boiteanu P ., 2001). De cele mai multe ori, n aceste situaii, antidepresivele se asociaz altor medicamente, impunndu-se precauii asupra interaciunilor medicamentoase i sumrii efectelor adverse.
4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice i ciclice atipice

Antidepresivele triciclice (ADT), alturi de IMAO, sunt primele medicamente antidepresive, ulterior descoperindu-se i antidepresivele tetraciclice. Antidepresivele triciclice au structur chimic asemntoare, efectele lor biochimice fiind, de asemenea, asemntoare. 4.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale antidepresivelor ciclice Antidepresivele triciclice au mecanisme de aciune polivalente. La nivelul polului presinaptic, antidepresivele triciclice inhib recaptarea NA, 5HT, iar la nivelul polului postsinaptic, au aciune antagonist, blocnd receptorii 5HT2, 1 i alfa 2 NA, H1, M1. O ipotez mai veche considera c aciunea antidepresiv a medicamentelor antidepresive ciclice are ca principal substrat inhibarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei, pe care acestea o determin la nivel presinaptic. Teorii mai recente au inclus n spectrul farmacologic i efectele pe receptorii pre i post sinaptici, pe mesagerii secunzi i pe alte sisteme de neurotransmitori (histamina, acetilcolina). Antidepresivele ciclice acioneaz la polul presinaptic, iar prin administrarea pe termen lung determin fenomene
166
de hipersensibilizare receptoral postsinaptic, cu alterarea sistemelor de mesageri secunzi AMPc (Udritoiu T., Marinescu D., Boiteanu P ., 2001). Antidepresivele ciclice au aciune slab de blocare a receptorilor serotoninergici. Blocada receptorilor noradrenergici, histaminergici i muscarinici determin apariia efectelor secundare: efectele cardiovasculare, sedarea i creterea n greutate, respectiv efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale, constipaie, retenie urinar, afectarea acomodrii, confuzie, deteriorare cognitiv), cu scderea complianei. Clomipramina prezint cea mai nalt selectivitate pentru serotonin (Kaplan i Sadock, 2002). Amoxapina, prin antagonizarea receptorilor dopaminergici, prezint efecte antipsihotice, dar i efecte adverse endocrine i neurologice. Doxepina are cea mai intens activitate histaminergic, fapt care explic proprietile sedative ale acesteia (Kaplan i Sadock, 2002). Pe termen lung, antidepresivele ciclice produc variaii n expresia genetic, n special prin inducerea genelor c-fos, n diferite localizri cerebrale. De asemenea, acioneaz asupra plasticitii neuronale, evitnd distrugerea neuronal i protejnd homeostazia sinaptic (Prelipceanu D., 2003). Aceste medicamente acioneaz, se pare, i prin mecanisme de modulare hormonal, legate n principal de glucocorticoizi (Prelipceanu D., 2003). La copil i adolescent exist o experien clinic destul de bogat, ADT fiind folosite cu succes de peste 50 de ani. Totui, raportarea accidentelor terapeutice datorate n special efectelor secundare cardiotoxice i apariia unor antidepresive noi, cu efecte secundare mai mici, i-au determinat pe clinicieni s le considere medicaie de a doua alegere, la aceast categorie de vrst. 4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor tri- i tetraciclice Informaiile din acest capitol sunt adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997, Green W.H., 1996, Clein P .D. i Riddle M.A., 1996 i Kaplan and Sadock, 2002 cu informaiile obinue din monografiile firmelor productoare. Administrarea antidepresivelor ciclice se face n majoritatea cazurilor pe cale oral. Exist preparate parenterale de imipramin, amitriptilin i clomipramin, care sunt folosite rar, n situaii de urgen, cnd este necesar atingerea
167
Tabelul 4.3. Aciunea antidepresivelor ciclice la nivelul receptorilor (Kaplan i Sadock, 2002)
Medicament Blocarea recaptrii NA + + + +/++ +++ +++ + +++ ++ Blocare receptori H2 5HT15HT2 DA +/+/- ? + ? +/- ++ +/- +/- +/- +/+ +/- +/- + +/- +/- ? +/- ? +/- +++ ++
Imipramina Clomipramina Trimipramina Amitriptilina Nortriptilina Desipramina Protriptilina Doxepina Maprotilina Amoxapina
5HT DA a1NA a2NA M H1 + ++ ++ +/ +++ ++ ++ ? ++ +/- ++ ++ +++ +/- +++ ++ ++ +/+ ++ +/+/ + + +/ + + +++ +/+ ++ ++ +++ + + +/+/ ++ +/- + +/-
rapid a concentraiilor plasmatice eficiente, cnd este folosit calea de administrare intramuscular. Exist, de asemenea, un preparat depot de imipramin sub forma pamoat. Absorbia din tractul gastro-intestinal este rapid i complet dup administrarea oral. Metabolizarea se face n principal la nivel hepatic i este intens nc de la primul pasaj. Enzimele implicate fac parte din sistemul enzimatic al citocromului P450 2D6, sub aciunea crora antidepresivele sunt supuse unor procese de hidrolizare, demetilare, oxidare. Sunt obinui metabolii activi sau inactivi. Principalul metabolit activ al clomipraminei este desmetilclomipramina. Amoxapina are 2 metabolii activi: 7- i 8- hidroxi amoxapina, cel de-al doilea fiind principalul metabolit al acesteia, atingnd concentraia cea mai mare. Imipramina are ca metabolit activ desmetilimipramina. Se leag de proteinele plasmatice, n principal de albumin; clomipramina n proporie de 96-97%, amoxapina 90%; imipramina 86%; maprotilina 88%; desipramina 90-95%. Antidepresivele ciclice au distribuie larg n corp i traverseaz BHE. La copii i adolesceni, antidepresivele triciclice sunt metabolizate hepatic mai rapid dect la aduli. Dar i n cadrul populaiei pediatrice exist diferene n funcie de vrst. Astfel, copiii prepuberi metabolizeaz antidepresivele ciclice mai rapid dect adolescenii, iar copiii precolari cel mai rapid (Ryan, 1990; Wilens et al, 1993 citai de Clein P .D. i Riddle M.A., 1996). Prin urmare, la copii i adolesceni sunt necesare doze mai mari n mg/kgc dect la aduli, pentru a obine concentraii plasmatice comparabile.
168
Dar, n acelai timp, exist o minoritate de 5-10% dintre copii, care metabolizeaz mai lent antidepresivele triciclice (hidrolizatori leni), ceea ce determin un timp de njumtire mai lung i o concentraie plasmatic maxim mai ridicat (Potter et al, 1982). Pe de alt parte, ntreruperea abrupt a antipresivelor triciclice la copii i adolesceni duce mai rapid la instalarea sindromului de ntrerupere, deoarece acetia au o mas adipoas mai redus dect adulii i, n consecin, au depozite de medicament mai reduse. Concentraiile plasmatice maxime sunt atinse ntr-un interval de 2-8 ore de la administrarea oral (pentru clomipramin: 2 ore; pentru imipramin: 2-5 ore i pentru amoxapin: 90 minute). Timpul de njumtire (t) variaz ntre 10-70 ore dup administrarea oral (clomipramina: 21 ore; imipramina: 9-20 ore; amoxapina : 8 ore, cu cei 2 metabolii ai si, dintre care 8- hidroxi amoxapina este cel mai bine reprezentat: 30 ore i 7- hidroxi amoxapina: 6,5 ore; maprotilina: 27-57,6 ore). n raport cu timpul de njumtire, antidepresivele trii tetraciclice se administreaz fie n doz unic zilnic, fie n mai multe doze zilnice. La iniierea tratamentului, se fragmenteaz dozele, inclusiv n cazul medicamentelor cu t mai lung, pentru a tolera mai uor efectele adverse. Concentraia plasmatic de echilibru este atins n 5-7 zile de la iniierea tratamentului. Debutul aciunii clinice a antidepresivelor triciclice apare ns abia dup 2 sptmni de la iniierea tratamentului. La copii i adolesceni, antidepresivele triciclice au un timp de njumtire mai redus dect la aduli, depinznd probabil de creterea ratelor de metabolizare specifice acestor categorii de vrst (Dulcan, 1990, Geller et al, 1984; Jatlow, 1987; Morselli et al, 1987, Potter et al, 1982 citai de Clein P .D. i Riddle M.A., 1996). Astfel, timpul de njumtire pentru nortriptilin la copiii cu vrste ntre 5-12 ani este de 11-42 ore, n timp ce la copiii cu vrste ntre 13-16 ani este de 14-77 ore (Geller et al, 1984, 1987, citai de Clein P .D. i Riddle M.A., 1996). Eliminarea se face majoritar sub form de metabolii, n principal prin urin; clomipramina 2/3 ratele, amoxapina: majoritatea; imipramina: 80%; maprotilina: 57%. Prin materii fecale se elimin: 1/3 din clomipramina, 20% din imipramina; 30% din maprotilina, 70% din desipramina. Sub form nemodificat se elimin 2% din amoxapin; 2-4% din maprotilin.
169
Clearance-ul ADT este mai redus la copii i la pacienii cu afectare renal. Precauii. Clearance plasmatic mai redus impune doze iniiale mai reduse, i creterea mai lent a dozelor: doze mai mici la intervale mai mari. Clomipramina este contraindicat la pacienii cu afectare renal sau hepatic. Clomipramina nu se administreaz la copiii mai mici de 10 ani, iar amitriptilina la copiii mai mici de 12 ani. Nu au fost observate efecte carcinogene. 4.4.3. Indicaiile antidepresivelor ciclice la copil i adolescent Principalele indicaii ale antidepresivelor ciclice la copil i adolescent sunt: Tulburarea depresiv este principala indicaie a antidepresivelor ciclice. Antidepresivele ciclice sunt recomandate n depresia uoar sau moderat i depresia major fr manifestri psihotice. Toate antidepresivele ciclice sunt la fel de eficiente n tratamentul tulburrilor depresive. n depresia major cu elemente se folosi un antidepresiv ciclic n asociere cu un neuroleptic. n depresia cronic, reduc frecvena recderilor. n tulburarea obsesiv compulsiv este indicat tratamentul cu clomipramin. Doza eficace este mai mare dect n depresie. Rspunsul apare dup 2-4 sptmni. n cazul asocierii tulburrii obsesiv compulsive cu tulburarea depresiv. n tulburarea de panic cu agorafobie cel mai bine a fost studiat imipramina. Dozele se recomand a fi crescute treptat pentru a evita apariia anxietii descrise la iniierea tratamentului cu antidepresive ciclice. n tulburrile anxioase asociate cu depresie, imipramina a fost descris ca fiind eficient, dar i combinaia ntre amitriptilin i clordiaxepoxid. Pentru fobia social i fobiile specifice. La copiii prezentnd anxietate de separare, refuz colar, pavor nocturn sau automatism ambulator nocturn (somnambulism). n tulburrile de alimentaie: bulimia nervoas, anorexia nervoas se recomand tratamentul cu imipramin, desipramin, clomipramin. n tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie este recomandat tratamentul cu desipramin.
170
Clomipramina este recomandat pentru comportamentul compulsiv la copiii cu tulburare autist. Enurezisul la copil este tratat cu imipramin. 4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice Informaiile utilizate n realizarea acestui capitol sunt adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan i Sadock, 2002 cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare. Efectele psihiatrice Toate antidepresivele triciclice pot induce apariia unui episod maniacal sau hipomaniacal la persoanele cu istoric de tulburare bipolar sau chiar la cele cu antecedente nesemnificative. De asemenea, pot agrava sau activa tulburrile psihotice la persoanele susceptibile. La concentraii ridicate pot genera psihoze provocate farmacologic: confuzie, dezorientare, delir, halucinaii la persoanele predispuse. Alte efecte psihice pot fi: anxietatea, agitaia, insomnia, comarurile, afectarea concentrrii, fatigabilitate; sindrom de deteriorare cognitiv. Tratamentul cu amitriptilin, trimipramin i doxepin determin sedare. Efectele anticolinergice Sunt efecte adverse importante ce apar n cursul tratamentului cu antidepresive triciclice, determinnd scderea complianei: uscarea mucoasei bucale, adenite sublinguale, constipaie pn la ileus paralitic, afectare ocular (vedere neclar, tulburri de acomodare, creterea presiunii intraoculare, precipitarea sau agravarea glaucomului, midriaz), retenie urinar, dilatare a tractului urinar, delir, hiperpirexie. Au intensitate mare la amitriptilin, imipramin, trimipramin, doxepin, medie la amoxapin, nortriptilin, maprotilin i redus la desipramin. Efectele cardiace Exist descrise n literatur cazuri de moarte subit la copii i adolesceni aflai n tratament cu imipramin i desipramin (Saraf et al, 1974; Sudden Death, June 1 1990, Riddle et al, 1993). Urmtoarele modificri cardiace au fost evideniate la copiii i adolescenii tratai cu antidepresive triciclice: alungirea intervalului PR, complexului QRS, intervalului QT, prelungirea timpului de conducere AV , afectarea conducerii intraventriculare, blocuri, aritmii, tahicardie, asistolie.
171
n timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, pot s apar modificri ale valorilor presionale, n sensul creterii sau scderii tensiunii arteriale. Schroeder et al, 1989 au concluzionat ca administrarea desipraminei este sigur la copiii i adolescenii fr tulburri cardiace preexistente. Copiii sunt mai sensibili la efectele cardiace ale antidepresivelor triciclice dect adolescenii i adulii, posibil datorit capacitii lor crescute de a transforma antidepresivele triciclice n metabolii hidroxilai poteniali cardiotoxici (Baldessarini, 1990). n comparaie cu copiii sntoi netratai, cei tratai cu antidepresive triciclice au prezentat rate semnificativ mai mari de contracii atriale premature unice sau n perechi, tahicardie supraventricular, scderea ratelor pauzelor sinusale, ritm joncional (Biederman et al, 1993). Acestea sunt motivele pentru care, la copii i adolesceni, se recomand folosirea de doze mici de antidepresive ciclice, creterea treptat a dozelor i monitorizarea funciei cardiace, att nainte de iniierea tratamentului, ct i la mrirea dozelor. Efectele neurologice Datorate ADT sunt: spasme mioclonice, tremor al limbii sau al extremitilor superioare, amoreal, furnicturi, slbiciune muscular, hipertonie muscular, blocarea vorbirii, parestezii, paralizii peroniere, neuropatii periferice, cefalee, tremor, necoordonare, ataxie, tinnitus. Amoxapina prin efectul de antagonizare DA are efecte extrapiramidale: akinezie, akatizie, coree, rigiditate n roat dinat, dizartrie, facies tip masc, crize oculogire, torticolis, diskinezie, inclusiv tardiv, sindrom neuroleptic malign. Antidepresivele triciclice (clomipramina, imipramina, amoxapina, maprotilina) au rol n reducerea pragului convulsivant, cu alterarea aspectului EEG i apariia de convulsii. Unele antidepresive triciclice determin stimulare psihomotorie: desipramina, protriptilina. Efectele alergice Care pot aprea n timpul tratamentului cu antidepresive triciclice sunt: rash, urticarie, prurit, fotosensibilizare, edemul feei, al limbii, febr la medicamente, necroz toxic epidermal. Astfel de efecte au fost descrise la 4-5% dintre pacienii tratai cu maprotilin.
172
Efectele gastrointestinale Descrise n timpul tratamentului cu antidepresive triciclice sunt: grea, dureri epigastrice, vom, flatulen, durere abdominal, diaree, senzaie de gust ciudat, stomatite. Anorexie. Poate aprea creterea benign a transaminazelor hepatice (TGO, TGP) sau, rar, alterarea funciei hepatice pn la hepatit fulminant. Efectele hematologice Supresia mduvei osoase, pn la leucopenie sau agranulocitoz, leucocitoz, eozinofilie, purpur, peteii, trombocitopenie apar rar ca efecte asociate tratamentului cu antidepresive triciclice. Dac apar deglutiie dureroas i febr se indic efectuarea unei hemograme de urgen (prinii vor fi instruii s recunoasc aceste simptome i s se prezinte cu pacientul la medic). Efectele endocrine Care au fost descrise n timpul tratamentului cu antidepresive ciclice sunt: creterea greutii, afectarea glicemiei n sensul creterii sau scderii, secreie inadecvat de hormon antidiuretic. Amoxapina, prin antagonizarea dopaminei, determin apariia hiperprolactinemiei, ginecomastie, galactoree, amenoree. 4.4.5. Utilizarea clinic a tratamentului cu antidepresive triciclice Informaiile au fost adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan i Sadock, 2002 cu datele obinute din monografiile firmelor productoare. Iniierea tratamentului. Tratamentul se va ncepe cu doze mici, care se cresc gradat, cu atenie la rspunsul clinic i la semnele de intoleran la tratament. Medicul va ine seama de faptul c exist un anumit interval ntre iniierea tratamentului i rspunsul terapeutic, de la cteva zile la cteva sptmni (acest lucru va fi comunicat i familiei) i nu va mri intempestiv dozele: o cretere rapid a dozelor nu vor scurta perioada pn la apariia aciunii terapeutice, dar va crete cu siguran incidena efectelor adverse. Administrarea clinic a antidepresivelor triciclice, cu particularitile acestora la copil i adolescent, le vom prezenta n tabelul 4.4.
173
AMITRIPTILINA La copii i adolesceni, dozele de amitriptilin recomandate sunt de 25-100 mg/zi. Modul de administrare este n 2-3 prize pe zi, cu o doz mai mare seara la culcare. Are proprieti intens sedative, dar iniial se impune fracionarea dozelor pentru a reduce severitatea efectelor adverse, dei ntreaga doz ar trebui administrat seara pentru a induce somnul. Doza cea mai mare se administreaz seara, creterile dozelor se efectueaz dup amiaza i seara, la culcare; dup un timp se administreaz o singur doz seara, la culcare. Copiii i adolescenii necesit doze mai reduse. Iniierea se face cu doze mici, 10-25 mg/zi, care se cresc gradat. 50 mg/zi pot fi suficiente, iniial n doze divizate, apoi doz unic, seara la culcare. Se poate crete doza pn la 100 mg/zi. ntreinere. Cnd s-a obinut mbuntirea necesar, se reduce doza la cantitatea minim care menine efectul terapeutic. Durata tratamentului se ntinde pe toat faza activ a depresiei, pe toat durata ateptat a episodului depresiv, pentru a reduce posibilitatea recderii. CLOMIPRAMINA La copii peste 10 ani i adolesceni, dozele de clomipramina recomandate sunt de 25-200 mg/zi. Modul de administrare. n timpul administrrii iniiale, doza va fi divizat i se va administra cu alimente, pentru a reduce efectele secundare gastro-intestinale. Clomipramina necesit un interval de 2-3 sptmni ntre iniierea tratamentului i rspunsul terapeutic (cu variaii de la cteva zile la cteva sptmni); creterea rapid a dozelor nu va scurta perioada de debut a aciunii terapeutice, dar va crete incidena efectelor adverse. Iniial se administreaz 25 mg/zi, se crete cu 25 mg, la intervale de 3-4 zile, pn la o doz de 100-150 mg sau 3 mg/ kgc/zi, la sfritul celei de-a doua sptmni; doza mai poate fi crescut de-a lungul unei perioade de cteva sptmni, pn la 200 mg/zi, nu sunt recomandate doze mai mari de 200 mg/ zi. Clomipramina este acceptat (i n Romnia i n USA) alturi de tratamentul depresiei i pentru tratamentul Tulburrii obsesiv compulsive la copil i adolescent. Doza de ntreinere este doza minim terapeutic, cu efectele secundare cele mai sczute; se menine pe toat durata ateptat a episodului depresiv, pentru a minimaliza posibilitatea recderii.
174
IMIPRAMINA La copii peste 6 ani i adolesceni, dozele de imipramin recomandate sunt de 50-100 mg/zi. Modul de administrare este n doz unic seara sau dupamiaza n enurezis i sub form de doze divizate n depresie. Enurezis. Intervalul dozelor este de 10-75-125 mg/zi. Modul de administrare este n doz unic, cu 1 or nainte de culcare (pentru cei cu enurezis n partea a doua a nopii) sau ntre orele 15-17 (pentru cei cu enurezis n prima parte a nopii). Doza iniial este de 10-25 mg/zi. Dac rspunsul terapeutic nu apare dup o sptmn, se crete doza pn la 75 mg/zi, la copiii peste 12 ani. O doz peste 75 mg/zi nu crete efectele, dar sporete riscul de efecte secundare: modificri EGC. Durata tratamentului este de 2-4 sptmni, dup aceea doza se scade gradat i apoi se ntrerupe. Depresie. Iniial: 25 mg/zi. Se crete treptat pn la 125 mg/zi, n doze divizate. DESIPRAMINA La adolesceni, dozele de desipramin recomandate sunt de 25-300 mg/zi. Copii: nu este recomandat. Adolesceni: 25-200 mg/zi n tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie; 100-300 mg/zi n tulburarea depresiv major; 100-200 mg/zi n anxietatea de separare, refuzul colar. NORTRIPTILINA La adolesceni, dozele de nortriptilin recomandate sunt de 30-50-100 mg/zi n doze divizate. La copii nu este recomandat. MAPROTILINA La copii i adolesceni dozele de maprotilin recomandate sunt de 10-25-150 mg/zi. Modul de administrare este n 2-3 doze pe zi. La copii, iniial se administreaz 10 mgx3/zi, cu creteri n funcie de necesiti pn la 75 mg/zi, n doze divizate. Doza de ntreinere: 50-57 mg/zi. La adolesceni, iniial se administreaz 25 mg/zi. Se crete doza treptat cu cte 25mg, dup amiaza sau la
175
culcare. La adolesceni, creterea dozelor poate fi fcut pn la dozele uzuale ale adultului, doza maxim 150 mg/zi, dei poate fi necesar o doz de 200 mg/zi. Dozarea nivelurilor plasmatice ale antidepresivelor nu se efectueaz nc la noi n ar. ntreruperea terapiei se face lent, cu din doza maxim ntr-un interval de o lun. Dac pacientul nu mai prezint simptome, se scade doza cu 25 mg/ zi (5mg/zi pentru protriptilin), la interval de 2-3 zile. Dac aceast regul nu este respectat, iar antidepresivele se scad brusc, apare sindromul de rebound colinergic, care const n urmtoarele simptome: grea, disconfort gastric, sudoraie, cefalee, durere n regiunea nucal, vrsturi (sindromul de ntrerupere, dup Gheorghe M.D., Marinescu D. i Udritoiu T., 2001). Soluia care trebuie adoptat n acest caz este reintroducerea antidepresivelor triciclice, n doze mici i apoi scderea lor lent. 4.4.6. Precauii i contraindicaii ale tratamentului cu antidepresive triciclice Datele prezentate n acest capitol au fost adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan i Sadock, 2002, cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare. nainte de iniierea tratamentului cu antidepresive triciclice se recomand efectuarea examenului clinic i a unor probe paraclinice: hemograma, formula leucocitar, electroliii serici, teste hepatice, ECG. Efectuarea ECG este indicat i ulterior, cnd doza total a depit 3mg/kgc/zi (Wilens et al, 1993). Nu se recomand asocierea tratamentului cu TEC sau folosirea lui la persoanele cu afeciuni hepatice sau renale. Dorim s amintim i posibilitatea ADT de a produce sindrom de sevraj la nou-nscutul a crui mam a luat ADT n timpul sarcinii, manifestat prin tahipnee, cianoz, iritabilitate, alterarea reflexului de supt (Kaplan i Sadock, 2002) (tabelul 4.4.). Simptomele supradozrii sunt grave, punnd viaa pacientului n pericol. Aspectul clinic al supradozrii difer n funcie de cantitatea de medicament absorbit, vrst, intervalul ntre ingestie i iniierea tratamentului Primele semne i simptome: reacie anticolinergic sever: -2 ore dup ingestie, sedare, confuzie temporar, stupor,
176
Tabelul 4.4. Conduita de evaluare nainte de iniiere i monitorizarea tratamentului cu ADT

Examen clinic Examen paraclinic Complet pe aparate i sisteme Hemoleucogram cu numr de leucocite i formula leucocitar, electrolii serici, teste hepatice ECG: femei> 40 ani, brbai> 30 ani Copii: monitorizare ECG pe tot parcursul tratamentului Afectarea concentrrii, abilitilor motorii: conducere maini, activiti cu risc Alcool
Informaii pentru pacient
ataxie, vom, cianoz, nelinite, agitaie, delir, halucinaii vizuale trectoare, afectarea concentrrii, transpiraie sever, reflexe hiperactive, rigiditate muscular, micri atetozice i coreiforme, convulsii, hipertermie, midriaz, tulburri ale motilitii oculare, paralizia vezicii urinare, constipaie, depresie respiratorie, hipotensiune sever, hipertermie iniial, tulburri cardiace severe: tahicardie, alte aritmii: flutter, fibrilaie atrial, extrasistole vetriculare, tahicardie ventricular, com, poliradiculoneuropatie.
Tratament Este o mare urgen medical. Necesit tratament ntr-o unitate de terapie intensiv. Tulburrile de ritm, amenintoare de via pot continua cteva zile de la ingestia ADT, necesitnd supraveghere i tratament. Aritmiile cardiace pot fi refractare la tratamentul medicamentos. Vom prezenta n continuare contraindicaiile ADT. Contraindicatiile ADT sunt corelate direct proporional cu efectele anticolinergice ale ADT. Contraindicaiile relative sunt: Epilepsie, Tulburrile cardiace ischemice, de ritm: IMA, insuficien cardiac congestiv,
177
Adenom de prostat, Diabetul zaharat, Afectarea funciei hepatice, Afectarea funciei renale, Istoric de discrazii sangvine, Retenie urinar, Glaucom cu unghi ngust, Presiune intraocular crescut, Hipertiroidism. Contraindicaiile absolute sunt: Stri comatoase, Agranulocitoz, Insuficien hepatic sever, Asociere IMAO. 4.4.7. Interaciunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice De multe ori, poate aprea necesitatea administrrii concomitente a altor medicamente. Recomandm pruden maxim n special n cazul unor medicamente care au efecte secundare asemntoare i n special n cazul celor cu efecte cardiotoxice. Prezentm n tabelul 4.5. cteva dintre interaciunile medicamentoase ale ADT.
4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei

ISRS devin din ce n ce mai mult medicaie de prim alegere i la copilul i adolescentul cu depresie, dei studiile de validare sunt nc la nceput.
Tabelul 4.5. Interaciunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice (dup Kaplan i Sadock, 2002)
Clasa de medicamente IMAO Nu se administrez concomitent. Se ateapt dou sptmni de la ultima doz de IMAO pn la prima doz de ADT Efecte cardiovasculare severe Influene reciproce Poate aprea agitaie Efecte anticolinergice i sedative aditive Efect sedativ marcat (Atenie n cazul conductorilor auto!)
Simpatomimetice Antiaritmice Antihipertensive cu aciune central Antagoniti ai rec. dopaminici Anxiolitice, hipnotice
178
Raportarea lor ca medicamente eficace n tulburrile depresive i efectele secundare minore, comparativ cu cele ale altor antidepresive, aprute la administrarea lor la copil, au dus la creterea utilizrii lor i la aceast categorie de vrst. 4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei Aceste medicamente determin blocarea recaptrii 5HT, prin efecte inhibitorii pe transportul Na/K ATP dependent, avnd ca rezultat creterea transmisiei serotoninergice. Prin blocarea selectiv-antagonist a autoreceptorilor 5HT1A, situai la nivel presinaptic, i dependeni de NA, rezult creterea cantitii de 5HT la nivel sinaptic. n general, ele nu modific nici densitatea, nici afinitatea receptorilor beta NA. n administrarea acut, determin o cretere puin important a nivelului de serotonin, deoarece intr n aciune mecanismele de control, ce implic autoreceptorii 5HT1A somatodendritici. Astfel, 5HT endogen acumulat va activa autoreceptorii 5HT1A somatodendritici, rezultnd atenuarea descrcrilor neuronale i reducerea eliberrii de 5HT la nivel sinaptic. Administrarea cronic realizeaz blocarea transportorilor de 5HT1A la nivelul rafeului median (zona cea mai bogat n site transportoare). Astfel, prin administrare repetat apare o reducere a sensibilitii autoreceptorilor 5HT1A de la nivel rafeului median, efectul antidepresiv al ISRS instalndu-se n 2-4 sptmni. Prin urmare, latena rspunsului este explicat prin urmtoarele aspecte: administrarea repetat a ISRS determin desensibilizarea autoreceptorilor 5HT1A somatodendritici i autoreceptorilor terminali 5HT1B, D; desensibilizarea autoreceptorilor face ca mecanismul de autocontrol negativ s devin inoperant i neuronii 5HT de la nivel rafeului s i recapete activitatea electric normal. Aciunea serotoninei pe receptorii 5HT 2 apare ca efect secundar, ducnd la o scdere a nivelului dopaminei, cu agravarea parkinsonismului, tremor i akatisie (D. Prelipceanu, 2003).
179
4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei Informaiile prezentate n continuare sunt adaptate dup Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan i Sadock, 2002 cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare. Avnd structuri chimice diferite, ISRS au proprieti farmacocinetice care difer semnificativ. Vom prezenta n continuare aceste proprieti, pentru fiecare medicament n parte. FLUOXETINA Administrarea se face pe cale oral. Absorbia este bun dup administrarea oral. Alimentele influeneaz rata absorbiei. Metabolizarea este hepatic extensiv prin desmetilare sub aciunea enzimelor citocromului P 450(CYP). Se obine un metabolit activ: norfluoxetina, cu activitate farmacologic similar. Concentraia plasmatic maxim se obine n 6-8 ore. Pentru fluoxetin, nu este proporional cu doza, dar pentru norfluoxetin este proporional cu doza. Timpul de njumtire este de 4-6 zile pentru fluoxetin i de 4-15 zile pentru norfluoxetin. Timpul de njumtire lung permite administrarea n doz unic. Timpul ndelungat pn la eliminarea complet din corp, 1-2 luni, este important pentru ntreruperea tratamentului. Concentraia plasmatic de echilibru, steady-state, se atinge n 4-5 sptmni. Legarea de proteinele plasmatice este de 94%. Eliminarea se face prin urin n principal i n cantitate mic prin fecale. La cei cu afectare hepatic sever, ciroz hepatic, este afectat eliminarea, T fiind prelungit. Ficatul este principalul loc de metabolizare. La cei cu afectare renal, farmacocinetica nu este modificat dup o singur doz. Dozele multiple, cronice care duc la acumularea medicamentului necesit doze reduse sau spaiate. FLUVOXAMINA Administrarea se face pe cale oral. Absorbia este bun dup administrare oral. Alimentele nu influeneaz absorbia.
180
Metabolizarea este hepatic extensiv, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare oxidativ. Se obin 9 metabolii, fr activitate farmacologic. Concentraia plasmatic maxim se atinge n 1,5-8 ore. Este proporional cu doza. Timpul de njumtire este de 15 ore. Timpul de njumtire permite administrarea n 1-2 doze. Concentraia plasmatic de echilibru, steady-state, se atinge n 10-14 zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 77%. Eliminarea se face pe cale renal. La cei cu afectare hepatic sever, ciroz hepatic, este afectat eliminarea, T fiind prelungit. Ficatul este principalul loc de metabolizare. La cei cu afectare renal, farmacocinetica nu este modificat dup o singur doz. Dozele multiple, cronice care duc la acumularea medicamentului necesit doze reduse sau spaiate. PAROXETINA Administrarea se face pe cale oral. Absorbia este bun dup administrare oral. Alimentele nu influeneaz absorbia. Metabolizarea este hepatic extensiv, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P4503A4, prin oxidare, demetilare, conjugare oxidativ. Se obin metabolii fr activitate farmacologic. Concentraia plasmatic maxim se atinge n 3-7 ore. Timpul de njumtire este de 24 ore. Timpul de njumtire permite administrarea n doz unic. Concentraia plasmatic de echilibru, steady-state, se atinge n 14 zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 95%. Eliminarea se face 64% prin urin, 36% prin fecale. 2% se elimin sub form nemodificat. La cei cu afectare hepatic sever, ciroz hepatic, clearance-ul este semnificativ redus. La cei cu afectare renal, apar niveluri plasmatice crescute. SERTRALINA Administrarea se face pe cale oral. Absorbia este bun dup administrare oral. Alimentele cresc biodisponibilitatea cu 40%. Se recomand administrarea n timpul meselor.
181
Metabolizarea este hepatic extensiv, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare, deaminare oxidativ, reducere, hidrolizare, glucuronid-conjugare. Se obine un metabolit inactiv farmacologic: N desmetilsertralina. Concentraia plasmatic maxim se atinge n 6-8 ore. Timpul de njumtire este de 26 ore pentru sertralin, 65 ore pentru desmetilsertralin. Timpul de njumtire permite administrarea n doz unic. Concentraia plasmatic de echilibru, steady-state se atinge n 5-7 zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 98%. Eliminarea se face 40-45% prin urin, 40-45% prin fecale. La cei cu afectare hepatic sever, ciroz hepatic, este afectat eliminarea, T fiind prelungit. Ficatul este principalul loc de metabolizare. La cei cu afectare renal, farmacocinetica nu este modificat dup o singur doz. Dozele multiple, cronice, care duc la acumularea medicamentului necesit doze reduse sau spaiate. CITALOPRAM Administrarea se face pe cale oral. Absorbia este bun dup administrare oral. Alimentele nu influeneaz absorbia. Metabolizarea este hepatic extensiv, pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 2C19, 3A4, 2D6 prin demetilare, deaminare oxidativ, reducere, hidrolizare, glucuronid conjugare. Se obin metabolii activi farmacologic, dar cu selectivitate i poten mai redus. Concentraia plasmatic maxim se atinge n 4 ore. Timpul de njumtire este de 37 ore. Timpul de njumtire permite administrarea n doz unic. Concentraia plasmatic de echilibru, steady-state, se atinge n 1-2 sptmni. Legarea de proteinele plasmatice este de 80%. Eliminarea se face 85% prin materii fecale i 15% prin urin din care 12% nemodificat. La cei cu afectare hepatic sever T este dublu. Ficatul este principalul loc de metabolizare. Concentraiile plasmatice steady state sunt crescute cu 61%, iar cleareance sczut cu 37% necesit doze sczute. La cei cu afectare renal, t este prelungit.
182
Teratogeneza, mutageneza, carcinogeneza Nu au fost demonstrate efecte teratogene, embriotoxice n urma tratamentului cu paroxetin. La oareci, administrarea de sertralina a fost urmat de creterea incidenei adenoamelor hepatice. La om nu au fost raportate malformaii fetale, pierderi de sarcin, prematuritate. Exist puine date disponibile despre farmacocinetica ISRS la copii i adolesceni, dar informaiile limitate disponibile sugereaz c extrapolarea datelor de la adult este probabil potrivit. Diferenele farmacocinetice se refer la timpul de njumtire, autoinhibarea (medicamentele i inhib propria lor metabolizare) i interaciunile medicamentoase. 4.5.3. Indicaiile inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei la copil i adolescent Principalele indicaii ale ISRS la copil i adolescent sunt: Tulburarea depresiv. n depresia uoar sau moderat i depresia major fr manifestri psihotice, ISRS sunt la fel de eficiente ca alte clase, inclusiv antidepresivele triciclice, dar au un profil mai bun al reaciilor adverse. ISRS reduc riscul suicidului, dar necesit supraveghere pentru starea de agitaie i anxietatea iniial i pentru perioada n care nlturarea strii de depresie poate face tentativa de suicid mai eficient. n depresia major cu elemente psihotice nu sunt indicate; eficiena lor este depit de antidepresivele tricilice sau de inhibitorii selectivi ai recaptrii 5HT/NA: venlafaxina, mirtazapina; se poate folosi un ISRS n asociere cu un neuroleptic. n depresia cronic, reduc frecvena recderilor. ISRS sunt recomandate n depresia la persoanele cu afeciuni medicale, deoarece nu au efecte adverse cognitive, cardiotoxice, anticolinergice, antihistaminergice, antinoradrenergice. Doar paroxetina are uoare efecte anticolinergice, dar la doze mari. Sunt totui mai puin tolerate de persoanele cu afeciuni gastrointestinale preexistente. ISRS se recomand i n Tulburarea obsesiv compulsiv. Astfel, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fluoxetina se administreaz la pacienii cu vrste peste 18 ani, iar fluvoxamina i sertralina i la cei cu vrste ntre 6-17 ani. Doza eficace este mai mare dect n depresie. Rspunsul apare n primele sptmni, dar la 15-20% dintre pacieni apare numai dup tratament ndelungat.
183
n cazul asocierii Tulburrii obsesiv compulsive cu Tulburarea depresiv, indicaia terapeutic este de ISRS. n cazul asocierii Tulburrii obsesiv compulsive cu ticurile sau Sindromul Tourette se utilizeaz combinaia ISRS cu neuroleptice tipice sau atipice (Risperidona). Nu se folosesc clozapina sau buspirona pentru c agraveaz ticurile. n aceste cazuri, Litiul nu are efect. Nu se folosete combinaia ISRS cu clomipramin, din cauza riscului de cardiotoxicitate. n tulburarea de panic cu/fr agorafobie, paroxetina, sertralina: acioneaz mai lent dect benzodiazepinele (alprazolam, clonazepam), dar sunt mai bine tolerate pe termen lung i nu determin toleran. Se mai folosesc citalopramul i fluvoxamina. Fluoxetina iniial accentueaz anxietatea; se ncepe cu doze mici, care se cresc treptat. n tulburarea de panic asociat cu depresie, ISRS sunt superioare benzodiazepinelor. n tulburarea de panic la copil se recomand ISRS. Pentru fobia social, paroxetina este la fel de bun ca IMAO i benzodiazepinele. n Tulburarea de stres posttraumatic, ISRS mai bune dect ADT, IMAO n ceea ce privete retrirea experienei evenimentului traumatic; evitarea acestuia, excitabilitatea pacientului. Se asociaz benzodiazepinele n faza acut. ISRS se mai recomand i n fobiile specifice i anxietatea de separare. Mutismul electiv. Noile cercetri arat eficacitatea ISRS i n tulburrile de alimentaie. Astfel, n cazul bulimiei nervoase, fluoxetina, n doz de 60mg/zi, reduce episoadele de alimentaie excesiv i vrsturi provocate. n anorexia nervoas, se recomand, de asemenea, fluoxetina, mai ales n cazul asocierii acestei tulburri cu tulburrile afective sau Tulburarea obsesiv compulsiv . i pacienii cu obezitate beneficiaz de tratamentul cu fluoxetin. n Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie, este indicat utilizarea bupropionului, ca medicament de linia a doua, dup folosirea substanelor simpatomimetice. n tulburarea autist, sertralina i fluvoxamina aduc unele beneficii n ameliorarea comportamentelor obsesivo-fobice, relaionarea social deficitar, agresivitate.
184
Astfel, ISRS reduc agresivitatea, amelioreaz comportamentele automutilante, repetitive, amelioreaz ntrzierea de limbaj. ISRS mai sunt indicate pentru lipsa capacitii de relaionare social la adulii cu tulburri din sfera autist. Sindroamele dureroase cronice pot beneficia de tratamentul cu ISRS, dar, n anumite cazuri, acestea chiar accentueaz durerea (antidepresivele tricilice sunt mult mai eficiente). Dintre acestea, menionm: durerea neuropatic (neuropatia) din diabet, traumatisme, compresiunea cronic a unor nervi; fibromialgia, disforia premenstrual; cefaleea cronic recurent migrenoas, nemigrenoas. Exist o inciden crescut a comorbiditii acestor entiti cu tulburrile afective. 4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei Datele prezentate n acest capitol au fost adaptate dup Schatzberg A.F . et al, 1997 i Kaplan i Sadock, 2002 cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare. ISRS au un profil al efectelor adverse mult mai favorabil dect al antidepresivelor tricilice, ceea ce face ca ele s fie adeseori preferate acestora din urm n tratamentul tulburrilor prezentate mai sus, att la adult ct i la copil i adolescent. Efectele adverse ale ISRS sunt dependente de doz i administrarea acestora n timpul meselor scade incidena apariiei simptomelor gastrointestinale, fr a fi afectat absorbia medicamentelor. Efecte gastro-intestinale Cele mai frecvente sunt greaa, diareea, anorexia, vrsturile, dispepsia, scdere/cretere ponderal. Anorexia i scderea ponderal sunt specifice pentru fluoxetin, efectul este maxim la 20 sptmni, dar greutatea revine ulterior la valoarea iniial. Paroxetina, prin aciune anticolinergic, are ca efect creterea n greutate. Efectele la administrarea de sertralin, fluvoxamin, citalopram, fluoxetin, paroxetin sunt dependente de doz. Efecte SNC Cefalee, determinat de fluoxetin; Anxietate n primele sptmni, determinat n special de fluoxetin;
185
Tulburri de somn: somnolen sau insomnie: fluoxetina, dac se administreaz dimineaa; mai dau somnolen/ insomnie: sertralina, fluvoxamina; somnolen: citalopram, paroxetina, se administreaz la culcare; Vise, comaruri: n primele sptmni, se remit ulterior; Convulsii: la dozele mari; Simptome extrapiramidale: tremor, acatisie, distonie, rigiditate n roat dinat, torticolis, opistotonus, tulburri de mers, bradikinezie, diskinezie tardiv (apar mai ales la fluoxetin); Efecte anticolinergice uoare (apar la paroxetin): uscciunea mucoasei bucale, constipaie, sedare; sunt dependente de doz. Efecte hematologice ISRS pot determina trombocitopenie, cu posibile echimoze i neutropenie reversibil (paroxetina i fluoxetina determin rar neutropenie reversibil, mai ales la asociere cu clozapina). Tulburri electrolitice, efect asupra glicemiei ISRS pot determina hiponatremie prin secreie inadecvat de hormon antidiuretic la cei tratai cu diuretice. Pot determina, de asemenea, scderea glicemiei. Reacii alergice Pot aprea erupii, n 4% dintre cazuri. Rar, aceste efecte alergice se pot generaliza, cu afectarea sistemului respirator, determinnd leziuni fibrotice, dispnee. Apariia reaciilor alergice impune ntreruperea tratamentului. Efecte endocrine ISRS, prin interferarea mecanismului de reglare a secreiei de prolactin, pot determina mamoplazie i galactoree, care sunt reversibile la ntreruperea tratamentului; rar persist luni de zile. n 50-80% dintre cazuri determin disfuncie sexual: scderea libidoului, inhibarea orgasmului. Aceste efecte sunt dependente de doz i nu se remit, continu pe toat durata tratamentului. Sindromul serotoninic Acesta reprezint cea mai redutabil manifestare a efectelor adverse ale ISRS, constituind o urgen medical. Este determinat de efectele 5HT n periferie.
186
Administrarea concomitent de ISRS i IMAO, L-triptofan, litiu aduce nivelul serotoninei plasmatice la valori toxice. Apariia acestui sindrom are risc vital. Se manifest prin: diaree, nelinite, agitaie, reflexe hiperactive, instabilitatea sistemului autonom cu fluctuaii ale semnelor vitale, diaforez, mioclonus, convulsii, hipertermie, frisoane, rigiditate, delir, com, status epilepticus, colaps cardio-vascular, exitus. Tratament. Se impune oprirea de urgen a medicamentelor declanatoare, ngrijire, susinerea funciilor vitale. Se administreaz nitroglicerin, cicloheptadin, metisergid, clorpromazin, dantrolen, BDZ, anticonvulsivante; se practic mpachetri reci, ventilaie mecanic. Vom prezenta efectele secundare ale fiecrui medicament din clasa ISRS, n tabelul 4.6.
Tabelul 4.6. Efecte secundare ale ISRS (adaptat dup Kaplan i Sadock, 2002)
Fluoxetina Afectri SNC: nervozitate, anxietate, insomnie, somnolen, fatigabilitate/astenie, tremor, cefalee, ameeal/zpceal Afectri gastrointestinale: grea, diaree, uscciunea mucoasei bucale, anorexie Transpiraie excesiv Rash, prurit Disfuncie sexual Scdere ponderal Fluvoxamina Afectri gastrointestinale: grea, vom, constipaie, anorexie, diaree, dispepsie Afectri SNC: somnolen, uscciunea mucoasei bucale, nervozitate, insomnie, ameeal, tremor, agitaie,cefalee, astenie Disfuncie sexual: ejaculare ntrziat Cretere ponderal Transpiraie excesiv Palpitaii Paroxetina Grea, vom, diaree, constipaie Somnolen, tremor, astenie, ameeal, uscciunea mucoasei bucale Insomnie, cefalee Transpiraie excesiv Disfuncie sexual: ejaculare ntrziat Cretere / scdere ponderal Prurit Hipertensiune, sincop, tahicardie Afectri gastrointestinale: grea, vom, diaree, dispepsie, Sertralina anorexie Disfuncie sexual: ejaculare ntrziat Insomnie/somnolen, tremor, ameeal, cefalee, fatigabilitate, uscciunea mucoasei bucale Transpiraie excesiv Citalopram Grea Insomnie/somnolen, ameeal, agitaie, astenie, uscciunea mucoasei bucale Transpiraie excesiv
187
ntruct la supradozare pot aprea efecte destul de importante, chiar dac nu au fost nregistrate cazuri de deces prin ingestie unic de ISRS, ci doar n combinaie cu alte medicamente, recomandm o supraveghere strict a pacientului, neacceptnd autoadministrarea tratamentului nici la adolescent. Se impune o supraveghere extrem de atent a pacienilor cu ideaie suicidar i la cei cu istoric de tentative de suicid. Prezentm n continuare efectele clinice ale supradozrii, care vor trebui urmrite atent, att de clinician ct i de pacient i familia acestuia (tabelul 4.7.). 4.5.5. Utilizarea clinic a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei la copil i adolescent n realizarea acestui capitol am utilizat date din Schatzberg A.F. et al, 1997 i Kaplan i Sadock, 2002 adaptate cu informaiile obinute din monografiile firmelor productoare. FLUOXETINA La copii i adolesceni, dozele de fluoxetin recomandate sunt de 10-40 mg/zi.
Tabelul 4.7. Aspectul clinic al supradozrii cu ISRS (adaptat dup Kaplan i Sadock, 2002)
Fluoxetina Agitaie, nelinite, hipomanie, semne de excitare SNC, inclusiv convulsii, grea, vom Nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice de fluoxetin, ci doar n urma poliingestiilor Fluvoxa- Grea, vom, diaree, somnolen, ameeal, simptome mina cardiace: tahicardie, bradicardie, hipotensiune, perturbri ale funciei hepatice, convulsii, com Paroxetina Grea, vom, tremor, pupile dilatate, uscciunea mucoasei bucale, iritabilitate Sertralina Somnolen, grea, vom, tahicardie, modificri ECG nesemnificative, dilataie pupilar Citalopram Ameeal, transpiraii excesive, grea, vom, tremor, somnolen, confuzie, pierderea strii de contien, convulsii, com, tahicardie sinusal, cianoz, hiperventilaie, rabdomioliz, rar modificri ECG reversibile: prelungirea intervalului QT Tratament Este comun pentru toate supradozrile ISRS nu exist antidot specific pentru nici un ISRS internare n secia de terapie intensiv asigurarea ventilaiei i oxigenrii adecvate monitorizarea cardiac, a semnelor vitale msuri generale i simptomatice: se administreaz repetat crbune activat, pentru a stimula vrstura i lavajul dializa, hemoperfuzia, diureza forat nu sunt eficiente (ISRS au volum de distribuie mare) ingestia unic de ISRS a fost descris rar nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice de ISRS, ci doar n urma polingestiilor: alcool/alte medicamente sau datorit sindromului serotoninergic: moclobemid+citalopram
188
Modul de administrare. Fluoxetina se va administra doz unic dimineaa, pentru a evita insomnia. De asemenea, se va administra n timpul meselor, cu alimente, pentru a evita senzaia de grea i pentru a reduce efectele secundare gastro-intestinale. n depresie, iniial se administreaz 10 mg/zi, doz unic dimineaa, timp de 3 sptmni. Pentru a evita anxietatea i nelinitea se poate ncepe cu 5 mg/zi. Dup cum am artat anterior, exist o perioad de laten pn la debutul aciunii antidepresive i pn la evaluarea definitiv a aciunii antidepresive; este nevoie, deci, de o perioad de 4 sptmni pentru a atinge concentraiile stabile. Dac nu se amelioreaz simptomatologia, se crete doza la maximum 40 mg/zi. Doza de ntreinere este doza minim terapeutic, cu efectele secundare cele mai sczute; se menine toat durata ateptat a episodului depresiv, pentru a minimaliza posibilitatea recderii. n Tulburarea obsesiv compulsiv, doza necesar este mai mare dect n depresie: 20-40-60 mg/zi, rspunsul fiind gradat, n funcie de doz. O doz de 40-60 mg este mai eficient dect cea de 20 mg. n tulburri alimentare ca bulimia nervoas se administreaz 40-60 mg/zi. n mutismul electiv. Populaiile speciale, ca persoanele cu afectare renal sau hepatic, au nevoie de doze reduse i administrare mai frecvent. FLUVOXAMINA La copii peste 6 ani i adolesceni, dozele de fluvoxamin recomandate sunt de 25-100-200 mg/zi. Modul de administrare. Fluvoxamina se va administra doz unic seara, la culcare, pentru a minimaliza efectele adverse. Dozele mai mari de 100 mg/zi se fracioneaz n dou prize, astfel ca doza de la culcare s fie de maximum 100 mg. n depresie: Doza iniial va fi de 25 mg/zi n prima sptmn, administrat seara, la culcare. Se crete apoi la 50 mg/zi, administrat seara, la culcare, n funcie de rspunsul clinic i de toleran. Doza eficient zilnic este 75-100 mg/zi; se ajusteaz gradat, n funcie de rspunsul clinic i de toleran. Dac este necesar, se crete pn la doza maxim de 200 mg/zi; creterile se fac cu 25-50 mg/zi, la interval de cteva zile.
189
n Tulburarea obsesiv compulsiv: Doza iniial este de 25-50 mg/zi, administrat seara, la culcare. Dup cteva zile se crete la 100 mg/zi, administrat seara, la culcare, n funcie de rspunsul clinic i de toleran. Doza eficient zilnic este 100-200 mg/zi; se ajusteaz gradat, n funcie de rspunsul clinic i de toleran. Creterile se fac cu 50 mg/zi, la interval de cteva zile. n caz de insuficien renal sau hepatic, se va ncepe tratamentul cu doze sczute i se va monitoriza cu atenie. PAROXETINA La adolesceni, dozele de paroxetin recomandate sunt de 10-50 mg/zi. Modul de administrare. Paroxetina se va administra doz unic dimineaa. Dozele mai mari se fracioneaz n dou prize. La persoanele care prezint disconfort gastro-intestinal se recomand administrarea dozei o dat cu alimentele. n depresie. Doza iniial este de 10-20 mg/zi, administrat n doz unic dimineaa; rspunsul terapeutic este ntrziat, fiind ateptat dup 3-4 sptmni. Pentru cei mai muli pacieni, doza optim este de 20 mg/zi. Dac nu se obin mbuntiri n 1-3 sptmni, se crete doza cu 10 mg, la intervale de 1-2 sptmni (nivelurile plasmatice stady-state sunt obinute n 7-14 zile), pn la doza maxim de 40-50 mg/zi. Tratamentul de ntreinere se va face cu cele mai mici doze care menin efectul terapeutic. n Tulburarea obsesiv compulsiv , doza eficace este cuprins n intervalul: 40-60 mg/zi. n Tulburarea de panic, doza eficace este cuprins n intervalul: 40-50 mg/zi. n Tuburrile anxioase/Fobia social, doza eficace este cuprins n intervalul 20-50 mg/zi. La persoanele cu afectare hepatic sau renal se administreaz doze sczute. SERTRALINA La copii peste 6 ani i adolesceni, dozele de sertralin recomandate sunt de 25-300 mg/zi. Modul de administrare. Sertralina se va administra doz unic seara, pentru a evita sedarea; dup mas, pentru a evita efectele gastro-intestinale (se poate administra i dimineaa, cu alimentele). Dozele mai mari se fracioneaz n dou prize.
190
La persoanele care prezint disconfort gastro-intestinal, se recomand administrarea dozei o dat cu alimentele. n depresie. Doza iniial: 25-50 mg/zi, n doz unic, seara. Dac nu se observ nici o mbuntire clinic dup 1-3 sptmni, se crete doza cu 50 mg sptmnal (nivelurile plasmatice stady-state sunt obinute n 7 zile), pn la doza maxim de 200 mg, administrat ntr-o singur priz. Doza de ntreinere: cea mai mic doz care menine efectul terapeutic, ntr-un interval de doze de 50-200 mg/zi. n Tulburarea obsesiv compulsiv se administreaz doze de 50-200 mg/zi. La cei cu afectare renal sau hepatic, se impune scderea dozelor. CITALOPRAMUL La adolesceni, dozele de citalopram recomandate sunt de 10-40 mg/zi. Modul de administrare. Citalopramul se va administra doz unic dimineaa sau seara, cu sau fr alimente. n depresie: Doza iniial: 5-10 mg/zi, n doz unic, seara/dimineaa, n prima sptmn. Dac nu apare rspunsul clinic, se crete doza cu 10 mg, la intervale de o sptmn, pn la 40 mg/zi. Doza de ntreinere va fi cea mai mic doz care menine mbuntirea clinic. La cei cu afectare hepatic, se administreaz 5 mg/zi, cu o cretere pn la 30 mg/zi, doar dac nu apare rspuns. La cei cu afectare renal uoar sau moderat nu este necesar ajustarea dozelor; la cei cu afectare sever, se reduc dozele. ntreruperea administrrii ISRS ntreruperea brusc a ISRS cu T scurt (paroxetina, fluvoxamina) determin sindrom de sevraj, cu urmtoarele manifestri clinice: ameeli, slbiciune, cefalee, simptome ce CRS, anxietate, insomnie, scderea capacitii de concentrare, parestezii, simptome pseudomigrenoase. Acest sindrom nu apare la fluoxetin, care prezint un metabolit activ i are timpul de njumtire lung. 4.5.6. Contraindicaiile administrrii inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei hipersensibilitate la diferiii ISRS,
191
administrarea concomitent cu IMAO (IMAO trebuie ntrerupt cu 14 zile nainte de administrarea ISRS, ISRS: fluoxetina/fluvoxamina/paroxetina/sertralina/citalopramul trebuie ntrerupte cu 5/2/2/2/2 sptmni nainte de administrarea IMAO), infarct miocardic acut, afeciuni cardiace: ISRS nu au fost evaluate, pot induce sedare i pot interfera cu reaciile mentale i fizice prompte, necesare la conducerea autovehiculelor, sarcini cu risc, inclusiv anumite sporturi: avertizarea pacientului pn la excluderea riscului. 4.5.7. Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei ISRS pot determina sindrom serotoninic n special dac se administreaz concomitent cu IMAO, triptofan, litiu sau alte antidepresive care inhib recaptarea serotoninei (Kaplan, 2000). Asocierea litiului sau a clozapinei poate determina, de asemenea, producerea convulsiilor (Kaplan, 2000). ISRS cresc toxicitatea antidepresivelor triciclice prin creterea concentraiei plasmatice a acestora (Kaplan, 2000). Pentru urmtoarele clase de antidepresive, dei acestea i-au dovedit eficacitatea ca antidepresive la adult, nu exist studii suficiente la copil i adolescent, astfel c nu au intrat n practica clinic curent la aceste categorii de vrste. Le vom prezenta, totui, pe scurt, ntruct sperm c studiile ulterioare vor duce la acceptarea unora dintre ele la copil i adolescent, mcar pentru anumite tulburri.
4.6. Antidepresivele de tip antagoniti ai receptorilor noradrenergici i serotoninergici (NA + 5HT) Mirtazapina
4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei Mirtazapina are o aciune farmacologic dual. Acioneaz att la nivel pre-, ct i post-sinaptic, amplificnd transmisia 5-HT i NA. Principalele aciuni psihofarmacologice ale acestui medicament sunt: 1. blocare/antagonist al receptorilor presinaptici 2adrenergici, rezultnd creterea nivelurilor sinaptice de NA i 5HT; 2. blocare/antagonist al receptorilor 5HT2, 5HT3, rezultnd reducerea anxietii i a depresiei; 3. stimularea autoreceptorilor 5HT1A;
192
4. antagonist al receptorilor H1; 5. antagonist moderat al receptorilor 1adrenergici; 6. antagonist moderat al receptorilor muscarinici; 7. nu inhib recaptarea nici unui neurotransmitor. n urma acestor aciuni biologice, rezult efectele antidepresive i anxiolitice, ameliorarea tulburrilor de somn i aciunea sedativ. Mirtazapina provoac disfuncionaliti sexuale minime, tulburri digestive de mic amploare ca i absena efectelor anticolinergice caracteristice ADT. Nu produce efectele digestive i anxiogene ale ISRS. 4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei Absorbia este rapid i complet dup administrare oral. Rspunsul clinic apare dup 2-4 sptmni. Mirtazapina este metabolizat la nivel hepatic, prin intermediul complexului enzimatic al citocromului P450; are un metabolit activ. Atinge concentraia plasmatic maxim n 2 ore, iar concentraia plasmatic de echilibru n 5 zile. Timpul de njumtire este de 20-40 ore, putnd fi administrat n doz unic, seara, la culcare. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 85%. Se elimin la nivel renal. n condiiile afectrii funciei hepatice, clearance-ul plasmatic va fi cu 30% mai redus, iar afectarea renal determin reducerea cu 50 % a clearance-ului. La copii i adolesceni nu exist studii. 4.6.3. Indicaiile mirtazapinei Mirtazapina este indicat n depresia moderat i sever, chiar pentru pacienii internai (cazurile cu depresie sever), unde are eficien similar amitriptilinei i clomipraminei. 4.6.4. Contraindicaiile mirtazapinei Administrarea concomitent cu IMAO este prohibit, fiind necesar un interval liber de 14 zile, de la ultima doz de IMAO. 4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei Mirtazapina poate cauza somnolen, sedare, alterarea performanelor cognitive i motorii, impunnd precauii pentru conducerea autovehiculelor i activitile cu risc, precum i administrarea dozei seara, nainte de culcare. Poate determina creterea apetitului, cu cretere n greutate.
193
Efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale) sunt de mic intensitate. Poate determina hipotensiune ortostatic. De asemenea, poate cauza creterea nivelului seric de colesterol, trigliceride, creterea transaminazelor. Un efect secundar grav este agranulocitoza, cnd apar simptome i semne ca: febr, frisoane, deglutiie dureroas (faringita), ulceraii ale mucoasei, alte semne de infecie. Se impune efectuarea unui consult medical riguros, determinarea hemogramei. Leucopenia impune ntreruperea tratamentului. 4.6.6. Utilizarea clinic a mirtazapinei Dozele de mirtazapin recomandate sunt de 7,5-30 mg/zi. Modul de administrare. Mirtazapina se va administra n doz unic, seara, la culcare. Iniial se administreaz 7,5 mg, seara, la culcare; se crete apoi la interval de 5 zile, cu cte 7,5 mg, pn la o doz maxim de 30 mg, administrat seara la culcare. La cei cu afectare hepatic sau renal se vor administra doze mai mici. Pentru copii i adolesceni nu a fost aprobat de FDA. Clinica noastr are experien n utilizarea cu succes a mirtazapinei la adolesceni cu tulburare depresiv ce s-a dovedit a fi rezistent la alte antidepresive. 4.6.7. Interaciunile medicamentoase ale mirtazapinei Mirtazapina poteneaz efectul sedativ al alcoolului i al benzodiazepinelor.
4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptrii serotoninei i noradrenalinei i dopaminei (IR 5HT/NA/DA) Venlafaxina
4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei Venlafaxina are o tripl aciune farmacologic presinaptic, amplificnd transmisia serotoninergic, noradrenergic i dopaminergic. Realizeaz o blocare potent a recaptrii 5HT i a recaptrii NA i o slab blocare a recaptrii DA. Blocarea recaptrii 5HT/NA/DA se realizeaz gradual, n funcie de doz: la doze mici: 37,5-150mg, acioneaz ca ISRS; la doze medii: 150-225 mg, acioneaz ca antidepresiv dual 5HT/NA,
194
la doze mari de 225mg, are o aciune tripl: 5HT/ NA/DA, fiind unicul antidepresiv cu aciune pe DA prezent pe pia. Nu are afinitate semnificativ pe receptorii muscarinici, alfa 1 adrenergici, histaminici, opioizi. Nu are activitate de IMAO. 4.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei Absorbia este bun dup administrare oral. Alimentele nu interfer n absorbia venlafaxinei. Metabolizarea se face la nivel hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului P450, rezultnd un metabolit activ: O desmetilvenlafaxina. Atinge concentraia plasmatic maxim n 1-6 ore (venlafaxina n 1-2 ore, iar metabolitul n 2-6 ore) i concentraia plasmatic de echilibru n 3 zile. Timpul de njumtire este de 3-13 ore (venlafaxina: 3-7 ore, metabolitul: 9-13 ore), necesitnd 2-3 doze/zi. Se leag de proteinele plasmatice ntr-un procent de 35%. La cei cu afectare hepatic are un T prelungit cu 3060% i un clearance sczut cu 30-50%, iar la cei cu afectare renal are un T prelungit cu 40-50% i un clearance sczut cu 24%. Este necesar ajustarea dozelor. La copii i adolesceni nu se administreaz. 4.7.3. Indicaiile venlafaxinei Venlafaxina se administreaz pentru urmtoarele tulburri: Tulburarea depresiv major: debutul aciunii farmacologice este rapid, instalndu-se n primele 2 sptmni la doze de 200 mg, mai rapid dect n cazul ISRS (2-4 sptmni); Tulburarea depresiv sever, cu elemente psihotice; Tulburarea de anxietate generalizat; Tulburarea obsesiv compulsiv; Tulburarea de panic cu/fr agorafobie; Fobia social; Unii autori accept folosirea venlafaxinei n Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie, n doze de 150 mg/zi; Durerea cronic. 4.7.4. Contraindicaiile i precauiile venlafaxinei Nu se administreaz venlafaxin n caz de hipersensibilitate la acest medicament i n caz de istoric de hipertensiune arterial.
195
Este interzis administrarea concomitent cu IMAO, care trebuie ntrerupte cu dou sptmni nainte de iniierea tratamentului cu venelafaxin; tratamentul cu IMAO se poate iniia la o sptmn de la ntreruperea tratamentului cu venlafaxin. 4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei Venlafaxina poate cauza grea, somnolen, insomnie, uscciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipaie, astenie, anorexie, vedere neclar, anomalii ale ejaculrii i ale orgasmului, tulburri erectile, impoten. Greaa i ameeala se reduc pe parcursul tratamentului. De asemenea, poate determina, prin efect mediat noradrenergic, creterea alurii ventriculare, creterea tensiunii arteriale diastolice efect dependent de doz (la doze>300) impunnd reducerea dozelor sau chiar ntreruperea tratamentului. Venlafaxina poate cauza creterea nivelului colesterolului plasmatic. 4.7.6. Utilizarea clinic a venlafaxinei Dozele de mirtazapin recomandate la adolesceni sunt de 18,75-150 mg/zi. Modul de administrare. Mirtazapina se va administra n 2-3 doze/zi, prize sau doz unic seara sub forma capsulelor cu eliberare lent, o dat cu alimentele. Iniial se administreaz 37,5 mg/zi (18,75 x 2), n 2 prize sau doz unic seara sub forma capsulelor cu eliberare lent, o dat cu alimentele, timp de de 4-7 zile, pentru a se minimaliza efectele adverse (greaa). Se crete apoi doza la 75 mg/zi. Dac nu apare nici o mbuntire clinic, dup cteva (2-3) sptmni se poate crete doza cu maximum 75 mg/zi, la intervale de o sptmn, pn la 150 mg/zi. n cazurile severe, doza se poate crete treptat, n cazul pacienilor internai aflai sub supraveghere, la 225 mg/zi 350-375 mg/zi, divizate n trei prize. Efectul antidepresiv rapid poate fi obinut imediat, n 2 sptmni, prin administrarea dozei de 200 mg/zi nc din prima zi. La persoanele cu afectare hepatic se impune reducerea dozei iniiale la jumatte, n caz de afectare moderat sau mai mult, n caz de ciroz. La persoanele cu afectare renal se reduce doza iniial, cu 25% la pacienii cu afectare uoar-moderat i cu 50% la cei cu dializ. Pentru copii i adolesceni nu a fost aprobat de FDA. Clinica noastr are experien n utilizarea cu
196
succes a venlafaxinei la adolesceni cu tulburare depresiv ce s-a dovedit a fi rezistent la alte antidepresive. ntreruperea tratamentului Venlafaxina are T redus, astfel c ntreruperea brusc poate duce la apariia unui sindrom de abstinen, manifestat prin grea, somnolen i insomnie. Tratamentul se ntrerupe gradat, pentru orice pacient care a primit tratament cu venlafaxin mai mult de 7 zile, cu scderea treptat a dozelor, timp de 2-4 sptmni. La supradozare, venlafaxina determin somnolen, convulsii, prelungirea intervalului QT la 500 ms, tahicardie sinusal minor. Nu exist antidot specific pentru venlafaxin. Se impun urmtoarele msuri: internare n secia de terapie intensiv; asigurarea ventilaiei i oxigenrii adecvate; monitorizarea cardiac, a semnelor vitale; msuri generale i simptomatice: se administreaz repetat crbune activat, pentru a stimula vrstura i se practic lavajul; dializa, hemoperfuzia i diureza forat nu sunt eficiente (venlafaxina are un volum de distribuie mare). 4.7.7. Interaciunile medicamentoase ale venlafaxinei Cimetidina inhib metabolizarea hepatic a venlafaxinei i i crete concentraia plasmatic maxim, dar nu are efect asupra metabolitului activ al acesteia, care este responsabil de principala aciune a medicamentului. Aceast combinaie trebuie evitat la persoanele cu HTA preexistent, afectare a funciei hepatice sau renale, vrstnici. Exist, de asemenea, o interaciune potenial ntre venlafaxin i toate medicamentele metabolizate tot de citocromul P450.
4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptrii dopaminei i noradrenalinei i serotoninei (IR DA/NA/5HT) Bupropionul
4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului Mecanismul de aciune al bupropionului este necunoscut. Se consider actualmente c acest medicament este: slab inhibitor al recaptrii DA; slab inhibitor al recaptrii NA i slab inhibitor al recaptrii 5HT.
197
4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului Absorbia este rapid i complet dup administrare oral. Este metabolizat la nivel hepatic, prin reducere i hidroxilare, rezultnd 4 metabolii activi. Atinge concentraia plasmatic maxim n dou ore. Timpul de njumtire este de 12 ore (8-40), necesitnd 2-3 doze pe zi. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 80%. Se elimin n cea mai mare parte prin urin (87%) i n mic msur prin fecale (10%). La cei cu afectare hepatic sau renal clearance-ul este sczut; se impune scderea dozelor. 4.8.3. Indicaiile bupropionului Bupropionul este recomandat pentru: Unii autori l recomand i n tulburarea depresiv major la copil i adolescent, dar nu la vrste foarte mici (Kaplan, 2000). Tulburarea bipolar I, tulburarea bipolar II cu ciclicitate rapid (exist risc mai mic de a produce viraj maniacal). Dei nu a fost aprobat folosirea bupropionului pn la 18 ani, unii autori l recomand n Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie, ca medicament de linia a II-a, dup simpatomimetice, chiar la copil (Kaplan i Sadock, 2002). Totui, nu se recomand la vrste foarte mici, avnd n vedere efectele adverse grave care pot s apar (Kaplan, 2000). Se recomand la persoanele care prezint Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie asociat cu depresie sau Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie asociat cu un pattern persistent de nclcare a normelor sociale i a drepturilor celorlali sau abuz de substane (Kaplan i Sadock, 2002). Dezintoxicare n intoxicaia cu cocain. Este preferat altor antidepresive deoarece nu produce hipotensiune ortostatic, stimularea apetitului sau disfuncii sexuale. 4.8.4. Contraindicaiile bupropionului Nu se administreaz bupropion pacienilor prezentnd o tulburare epiletic sau istoric de convulsii. De asemenea, nu se administreaz pacienilor diagnosticai sau cu istoric de bulimie sau anorexie nervoas, datorit riscului mare de apariie a crizelor de epilepsie la aceast categorie de pacieni.
198
Administrarea concomitent de IMAO trebuie evitat; este necesar un interval de 2 sptmni de la ntreruperea unuia pentru a ncepe tratamentul cu cellalt. Nu se administreaz bupropion dac exist hipersensibilitate la aceast substan. 4.8.5. Efectele secundare ale bupropionului Tratamentul cu bupropion poate produce convulsii (n 0,4% din cazuri), n funcie de doz (la doze mai mari de 450 mg/zi) i n prezena unor factori predispozani, ca: antecedente de convulsii, tumori i boli cerebrale, traumatisme cranio-cerebrale, ECG cu modificri, asocierea unor medicamente care scad pragul convulsivant, alcool. Acest efect va fi prevenit prin administrarea unei doze zilnice < 450 mg, administrarea sub forma a trei doze pe zi i creterea treptat a dozelor. Bupropionul poate determina, de asemenea, nelinite, agitaie, anxietate, insomnie, cefalee, grea, uscciunea mucoasei bucale, constipaie, tremor, sedare. Pot aprea i efecte neuropsihiatrice, ca: agitaia, declanarea/activarea de simptome psihotice (idei delirante, halucinaii, manie), la pacieni fr/cu antecedente psihiatrice. Au fost descrise i efecte gastro-intestinale, ca: grea, vom, anorexie, respectiv scdere (cel mai frecvent)/cretere n greutate. Efectele neurologice care pot aprea sunt convulsii, cefalee, tulburri de somn. Au fost descrise i efecte dermatologice. Efectele psihomotorii determinate de bupropion sunt: alterarea performanelor cognitive i motorii, impunnd avertizarea celor care conduc autovehicule i a celor implicai n activiti cu risc vital. Clay et al, 1988, ntr-un studiu realizat la copii, au precizat c bupropionul are efecte pozitive unice asupra performanelor cognitive ntre toate antidepresivele, spre deosebire de celelalte, care pot fi ori fr efecte ori pot avea efecte negative. Cele mai frecvente efecte raportate au fost agitaia, uscciunea mucoaselor, cefalee, greaa, vrsturile, constipaia, tremor. Au fost raportate rezultate fals pozitive la testele screening pentru determinarea amfetaminelor urinare. Tratamentul cu bupropion poate avea ca efect scderea numrului leucocitelor sangvine, aceasta impunnd sistarea tratamentului.
199
De asemenea, pot aprea modificri ECG: extrasistole, modific ri ST-T. 4.8.6. Utilizarea clinic a bupropionului Dozele de bupropion recomandate la copii i adolesceni sunt de 50-150 mg/zi pn la 300 mg/zi, dar nu la vrste foarte mici (Kaplan, 2000; Kaplan i Sadock, 2002). Modul de administrare. Bupropionul se va administra n 2-3 doze pe zi. Iniial se administreaz 0,5mg/kgc pe zi. Se crete doza cu 25 mg sau 0,5 mg/kgc la intervale de 5-7 zile pn la instalarea rspunsului terapeutic sau pn la apariia efectelor secundare. Tratamentul de ntreinere se face cu doze cuprinse ntre 1-5 mg/kgc/zi. La cei cu afectare hepatic, se recomand doze reduse. La copiii cu Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie, studiile (Simeon et al, 1986; Clay et al, 1988; Casat et al, 1989) recomand un interval al dozelor optime de bupropion de 100-150-200 mg/zi. Doza iniial de 50 mg/zi n prima sptmn este crescut la 100 mg (50 mg de 2 ori pe zi) n a doua sptmn i la 150 mg (50 mg de 3 ori pe zi) n a treia sptmn. Supradozarea determin convulsii, halucinaii, pierderea contienei, tahicardie, febr, rigiditate muscular, rabdomioliz, hipotensiune, stupor, com etc. Intoxicaia grav produce convulsii, bradicardie, insuficien cardiac, com. Tratamentul implic spitalizare obligatorie, practicndu-se inducerea emezei, administrarea de crbune activat, lavajul gastric. Se vor monitoriza ECG, valorile probelor de laborator. Diureza forat, dializa i hemoperfuzia pot fi utile uneori. Convulsiile vor fi tratate cu benzodiazepine. Se adaug tratamentul simptomatic, suportiv. 4.8.7. Interaciunile medicamentoase Administrarea concomitent cu ageni dopaminergici antiparkinsonieni poate produce alterarea strii de contien, simptome psihotice, dischinezie; se impune reducerea dozei. Asocierea cu Litiu determin toxicitate SNC, convulsii. Combinaia cu fluoxetin este, n general, bine tolerat; rar exist riscul de apariie a unor simptome ca: panica, alterarea strii de contien, convulsii.
200
Substanele care determin inducie enzimatic hepatic (de ex., carbamazepina) reduc concentraia plasmatic de bupropion; la rndul su, bupropionul reduce concentraia plasmatic a acidului valproic.
4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv al recaptrii noradrenergice (ISR NA) Reboxetina
4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei Reboxetina acioneaz la nivel presinaptic, inhibnd selectiv mecanismele de recaptare NA. Are o aciune unimodal, de nalt specificitate: realizeaz amplificarea unui singur semnal de neurotransmitor (NA). Determin creterea concentraiei plasmatice de NA i amplificarea semnificativ a afinitii receptorilor NA. Are afinitate sczut pentru receptorii muscarinici i colinergici i nu interacioneaz cu receptorii alfa 1, 2, beta adrenergici, serotoninici, dopaminici i histaminici. Nu are efecte semnificative asupra recaptrii serotoninei i dopaminei. 4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei Absorbia reboxetinei este rapid, dup administrare oral. Alimentele nu influeneaz rata absorbiei. Reboxetina este metabolizat hepatic, prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P 450 3A4. Concentraia plasmatic maxim este atins n 2 ore. Reboxetina atinge concentraia de echilibru n 5 zile. Timpul de njumtire este de 13 ore, necesitnd 2 doze pe zi. Legare de proteinele plasmatice este n proporie de 76-97%. Eliminarea de face n principal prin urin. 4.9.3. Indicaiile reboxetinei Reboxetina este recomandat n tratamentul urmtoarelor tulburri: Tulburri depresive acute i cronice ; n depresia major este la fel de eficient ca ADT i mai eficient ca ISRS; Distimie; Fobia social;
201
4.9.4. Contraindicaiile i precauiile tratamentului cu reboxetin Administrarea reboxetinei este contraindicat n caz de hipersensibilitate la acest medicament, glaucom, adenom de prostat, tratament concomitent cu medicamente hipotensoare, istoric de convulsii. Administrarea concomitent cu IMAO trebuie evitat. 4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetin Reboxetina determin efecte anticolinergice, ca: dificulti la urinat, constipaie, uscciunea mucoasei bucale, perspiraie crescut, congestie nazal. Poate cauza cefalee, vertij, insomnie. S-a raportat i disfuncie sexual, la doze > 8 mg/zi. Rar, determin tremor i efecte adverse cardiovasculare, ca: tahicardie, hipotensiune ortostatic (la dozele maxime), probabil prin efecte adrenergice. i mai rar, cauzeaz anxietate, grea, disfuncie sexual. Un alt efect advers al reboxetinei poate fi i sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic. Nu produce lentoare psihomotorie, ca alte antidepresive. 4.9.6. Utilizarea clinic a reboxetinei Dozele de reboxetin recomandate sunt de 2-4-6-8 mg/zi. Modul de administrare. Reboxetina se va administra dou doze pe zi. Se administreaz iniial 2-4 mg/zi (2 mg n doz unic sau 2 mg de 2 ori pe zi), rspunsul clinic fiind ateptat dup 2 sptmni de tratament. Se crete dac este nevoie dup trei sptmni la 6 mg/zi. n caz de afectare renal sau hepatic, doza de start va fi de 2 mg x 2/zi; se crete dac este nevoie dup trei sptmni, n funcie de toleran. Nu se recomand administrarea la copii i adolesceni. n caz de supradozare, determin hipotensiune ortostatic, anxietate, uneori hipertensiune. Se impune supravegherea funciei cardiace i a semnelor vitale. 4.9.7. Interaciunile medicamentoase ale reboxetinei Reboxetina nu inhib activitatea citocromilor hepatici P4501A2, 2C9, 2C19, 2E1: nu interfer cu activitatea altor medicamente. Inhibitorii CYP 3A4, de tipul ketoconazolului, i cresc concentraia plasmatic cu 50%.
202
Reboxetina nu poteneaz efectele asupra funciilor cognitive ale alcoolului. Asocierea ISR NA + ISRS poate fi util la pacienii care nu rspund la medicamente administrate separat, deoarece efectele acestora nu se suprapun.
4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 Trazodona

4.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei Trazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT. Astfel, acest medicament are urmtoarele aciuni: antagonist potent, realiznd blocada receptorilor 5HT2A,2C postsinaptici; prin downregulation paradoxal a receptorilor 5HT2 are efecte antidepresive; realizeaz activarea/stimularea selectiv a receptorilor 5HT1A, cu rol important n depresie, anxietate i comportamentul violent; agonist selectiv al receptorilor 5HT2C, aceasta explicnd att eficacitatea sa ct i efectele adverse: migren, anxietate, scdere ponderal; inhibitor slab al recaptrii 5HT, determinnd creterea cantitii de 5HT la nivelul sinapsei. Trazodona este, de asemenea, antagonist slab al receptorilor 1NA, ceea ce explica o parte dintre efectele adverse. 4.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei Trazodona se absoarbe rapid i complet dup administrare oral; alimentele ntrzie i scad absorbia. Metabolizarea trazodonei se face la nivel hepatic, prin N dealchilare, rezultnd 3-4 metabolii (un metabolit activ: m-clorofenil-piperazina are efecte serotoninergice). Atinge concentraia plasmatic maxim n 1-2 ore. Trazodona atinge concentraia plasmatic de echilibru n 3-4 zile. Timpul de njumtire al trazodonei este de 5-9 ore, necesitnd 2-3 doze pe zi. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 89-95%. Se elimin n primul rnd prin metabolizare hepatic, iar excreia metaboliilor se face prin urin (75%) i fecale (30%). 4.10.3. Indicaiile trazodonei n tulburarea depresiv major , eficiena trazodonei este comparabil cu cea a ADT.
203
Tulburarea de anxietate generalizat; Anxietatea asociat cu tulburare depresiv sau simptome depresive; Tulburarea de panic cu sau fr agorafobie; Tulburarea obsesiv compulsiv; Bulimia nervoas; Comportament autoagresiv cu sau fr ntrziere mintal (Fras, 1987; Ghaziuddin i Alessi, 1992; Ziubietta i Alessi, 1992 citai de Green W.H., 1995); n insomnie, ca hipnotic : 25-100 mg seara, nu are potenial de adicie (efecte favorabile asupra arhitecturii somnului: creterea duratei totale de somn, scade numrul i durata trezirilor din timpul nopii, scade durata somnului REM, nu reduce stadiul 4 al somnului). 4.10.4. Contraindicaiile trazodonei Hipersensibilitate la substan; Afeciuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie, tratament antihipertensiv; Administrarea concomitent cu IMAO trebuie evitat; este necesar un interval de cel puin 2 sptmni de la ntreruperea unuia pentru a ncepe tratamentul cu cellalt. 4.10.5. Efectele secundare ale trazodonei Trazodona poate determina ameeal, grea/vom (uneori diaree), cefalee, uscciunea mucoasei bucale, sedare, somnolen, constipaie, astenie, insomnie, senzaie de zpceal, alterarea performanelor cognitive i motorii, sedare, ambliopie. De asemenea, acest medicament poate activa SNC, producnd viraj maniacal. Uscciunea mucoasei bucale se explic prin blocajul adrenergic, trazodona neavnd efecte anticolinergice. Efectele cardiovasculare, ca: hipotensiune ortostatic, ameeal, vertij, sincop, aritmii, se explic tot prin blocajul adrenergic. Trazodona poate avea efecte endocrine, determinnd creterea nivelurilor de prolactin i poate produce priapism (pe cile noradrenergice). 4.10.6. Utilizarea clinic a trazodonei Copii sub 6 ani: trazodona nu este recomandat; Copii peste 6 ani i adolesceni: dozele de trazodon recomandate sunt de 6 mg/kgc/zi. (Uspdi, 1992 citat de Green W.H., 1995).
204
Modul de administrare. Trazodona se va administra n trei-patru doze pe zi. Iniial se administreaz 25-50 mg/zi n doz unic seara sau n dou doze zilnice, nainte de culcare, mpreun cu alimentele, pentru a reduce efectele adverse gastro-intestinale. Se va crete doza cu 50 mg la interval de 3-4 zile, pn la 100-200-400 mg pe zi, n trei-patru prize, cu o doz mai mare la culcare. Ameliorarea simptomelor apare n 7-10 zile de la iniierea tratamentului. Apariia ameelii necesit administrarea unei doze mai mari seara la culcare sau ajustarea dozelor. Cnd efectul terapeutic a fost atins, este necesar reducerea dozelor, n funcie de rspuns. n terapia de ntreinere, dozele trebuie meninute la nivelul minim eficace. La pacienii cu afectare hepatic, doza zilnic trebuie s fie redus la jumtate, iar creterile dozelor trebuie s fie cu cantiti mai mici i la intervale mai mari. ntreruperea tratamentului se face treptat, deoarece pot aprea simptome de ntrerupere, ca de exemplu un rebound al insomniei. 4.10.7. Interaciunile medicamentoase ale trazodonei Trazodona crete nivelurile plasmatice ale digoxinei i fenitoinei. Interacioneaz cu anestezicele, de aceea se recomand ntreruperea tratamentului nainte de intervenia chirurgical. Se impun precauii la administrarea concomitent a antihipertensivelor. Efectuarea terapiei electroconvulsivante impune ntreruperea tratamentului cu trazodon.
4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 Nefazodona

4.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei Nefazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT. Astfel, este un antagonist al receptorilor 5HT2A,C postsinaptici, realiznd o downregulation paradoxal a receptorilor 5HT2, cu efecte clinice antidepresive. De asemenea, realizeaz o activare/stimulare selectiv a receptorilor 5HT1A, cu rol important n depresie, anxietate i comportamentul violent.
205
Acioneaz i ca agonist (activare/stimulare selectiv) al receptorilor 5HT2C, aceasta explicnd eficacitatea sa, dar i efecte adverse ca: migrena, anxietatea, scderea ponderal. Ca inhibitor al recaptrii 5HT, determin creterea cantitii sinaptice de 5HT. Are efect redus ca inhibitor al recaptrii NA i este antagonist slab al receptorilor 1adrenergici. 4.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei Absorbia este rapid i complet dup administrare oral. Alimentele ntrzie absorbia. Este metabolizat la nivel hepatic, prin N dealchilare, rezultnd 2 metabolii activi: hidronefazodona i triazoldiona, care posed proprieti similare nefazodonei i un metabolit activ m-clorofenil-piperazina care are efecte serotoninergice. Atinge concentraia plasmatic maxim n 1-3 ore, iar concentraia plasmatic de echilibru n 3-4 zile. T1/2 este de 2-4 ore, necesitnd 2-3 doze pe zi. Se leag de proteinele plasmatice ntr-un procent de 99%. Se elimin prin urin (50-65%) i prin fecale (20-40%). La cei cu afectare hepatic grav, atinge o concentraie plasmatic dubl. La copii i adolesceni nu exist studii. 4.11.3. Indicaiile nefazodonei Nefazodona este recomandat numai la adult, pentru urmtoarele tulburri: Tulburarea depresiv major; Tulburarea de panic; Panica asociat cu tulburare depresiv sau cu simptome depresive; Tulburarea de anxietate generalizat; TSPT; Tulburarea disforic premenstrual; Durerea cronic; Sindromul de fatigabilitate cronic. 4.11.4. Contraindicaiile nefazodonei Hipersensibilitate la nefazodon; Afeciuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie, tratament antihipertensiv; Sarcin, alptare;
206
Administrarea concomitent a IMAO trebuie evitat, este necesar un interval de 2 sptmni de la ntreruperea unuia pentru a ncepe tratamentul cu cellalt. 4.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei Nefazodona poate determina grea, uscciunea mucoasei bucale, somnolen, vertij, constipaie, astenie, cefalee, insomnie, senzaie de zpceal, ambliopie. De asemenea, poate avea efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostatic, sincop, aritmii. Efectele adverse psihomotorii pot fi: alterarea performanelor cognitive i motorii (se impune avertizarea celor care conduc autovehicule i a celor implicai n activiti cu risc vital); nefazodona poate determina viraj maniacal. Un alt efect nedorit care poate aprea este priapismul. Nefazodona poate avea, de asemenea, efecte endocrine, determinnd creterea nivelului de prolactin. Supradozarea n cazul supradozrii apar ameeal, vom i creterea incidenei i severitii efectelor adverse. Nu exist antidot specific; tratamentul va fi simptomatic, suportiv, n cazul apariiei hipotensiunii sau sedrii. 4.11.6. Utilizarea clinic a nefazodonei Dozele de nefazodon recomandate sunt de 100-300-600 mg/zi. Modul de administrare. Nefazodona se va administra n dou-trei doze pe zi. Iniial se administreaz 100-200 mg/zi (50-100 mg x 2/zi). Creterea dozelor se face treptat pentru a limita dezvoltarea efectelor adverse, cu 100-200 mg/zi la intervale de 1 sptmn, pn la 300-600 mg/zi, n dou prize. Efectul antidepresiv poate aprea dup 2-4 sptmni. La persoanele cu afectare hepatic, doza iniial va fi de 50 mg x 2 pe zi. Doza zilnic trebuie s fie 2/3 din doza obinuit a adultului. Dozele se vor crete cu cantiti mai mici, la intervale mai mari, pn la o doz maxim de 400 mg/zi. Nu se recomand administrarea la copil i adolescent. 4.11.7. Interaciunile medicamentoase ale nefazodonei Nefazodona crete nivelul sangvin al triazolamului cu afectare psihomotorie; se impune reducerea dozei. De asemenea, crete nivelul sangvin al alprazolamului i haloperidolului; se reduce doza.
207
Se impun precauii la administrarea concomitent a antihipertensivelor. Se recomand ntreruperea nainte de interveniile chirurgicale, deoarece interacioneaz cu anestezicele.
4.12. Antidepresivele tip inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO)

Utilizarea IMAO i IMAO reversibili rmne limitat, chiar i n patologia adultului; la copil i adolescent nu se administreaz. Tratamentul cu aceste substane impune un regim alimentar strict, cu excluderea alimentelor care conin tiramin. Aceast substan rmne n circulaie, nemaiputnd fi metabolizat la administrarea IMAO, provocnd accidente hipertensive grave. Se va oferi pacientului o list cu alimentele pe care acesta trebuie s le evite, pe care trebuie s o aib n permanen asupra lui. Dei nu le folosim la copil i adolescent, vom prezenta pe scurt i aceste medicamente, ntruct considerm necesar ca medicul pedopsihiatru s fie familiarizat cu efectele acestei categorii de substane i precauiile care se impun, pentru evitarea unor greeli terapeutice. 4.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei Inhibitori ireversibili ai enzimelor MAO-A i MAO-B: Fenelzin; Isocarboxazid; Tranilcipromina. Inhibitor selectiv i reversibil al MAO-B: Selegilina. Inhibitori selectivi i reversibili ai MAO-A: Moclobemid; Clorgylina; Toloxalona; Befloxaton. 4.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei Monoamin-oxidaza este o enzim intracelular situat pe membrana mitocondrial extern a celulelor rspndite n ntreg organismul, al crei rol este acela de a degrada monoaminele citoplasmatice: noradrenalina, serotonina, dopamina, adrenalina, tiramina. Noradrenalina, serotonina i adrenalina sunt metabolizate de MAO-A, iar dopamina i tiramina sunt metabolizate de cele dou izoenzime, MAO-A i MAO-B. IMAO acioneaz aupra MAO situate: la nivelul SNC, sistemului nervos simpatic, ficatului, tractului gastro-intestinal.
208
Izoenzima MAO-A se gsete la nivelul SNC, sistemul nervos simpatic, ficat, tractul gastro-intestinal, tegumente i intervine n metabolizarea NA, 5HT, DA, tiraminei, octopaminei, triptaminei. MAO-B se gsete n SNC, ficat, trombocite i intervine n metabolizarea DA, tiraminei, triptaminei, benzilaminei i metilhistaminei. Cnd metabolizarea tiraminei provenit din alimente la nivel gastro-intestinal, prin intermediul MAO, este inactivat de un IMAO ireversibil, tiramina nemodificat ptrunde n circulaie i exercit un puternic efect presor, cu apariia consecutiv a crizei hipertensive. Alimentele care conin tiramin trebuie evitate timp de 2 sptmni de la ultima doz de IMAO ireversibil, pentru a permite restabilirea concentraiei adecvate de MAO. Inhibitorii selectivi ai MAO-A prezint activitate inhibitorie nesemnificativ asupra MAO-B, iar activitatea MAO-A, fiind reversibil, revine la normal la 16-48 ore de la administrarea ultimei doze, astfel c doar alimentele care au concentraii mari de tiramin trebuie evitate timp de 3 zile de la administrarea ultimei doze de medicament. 4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor monoamin-oxidazei Absorbia este rapid dup administarea oral; alimentele reduc rata, dar nu i dimensiunea absorbiei. Sunt metabolizate la nivel hepatic, rezultnd metabolii farmacologic inactivi. Ating concentraia plasmatic maxim: fenelzina, tranilcipromina, ixocarboxazidul n 2 ore, iar moclobemidul n 0,5-3,5 ore. T este 2-3 ore pentru fenelzin, tranilcipromin i ixocarboxazid i 1,5 ore pentru moclobemid. Efect terapeutic: fenelzina, tranilcipromina, ixocarboxazid produc n 2 sptmni inactivarea ireversibil a MAO, iar moclobemidul produce, ntr-o perioad mai redus, inactivarea reversibil a MAO. Sunt eliminate la nivel renal. La cei cu afectare hepatic cresc concentraiile plasmatice maxime, T, i scade clearance-ul. Se impune reducerea dozelor zilnice la 1/3-1/2 din dozele standard. La cei cu afectare renal se impune reducerea dozelor la administrarea de tranilcipromin. Pentru moclobemid nu au
209
fost observate modificri ale farmacocineticii, nu este recomandat modificarea dozelor, dar trebuie luate precauii. Nu exist studii efectuate la copii i adolesceni. Nu este recomandat utilizarea n timpul sarcinii. Trec n laptele matern. Nu este recomandat alptarea. 4.12.4. Indicaiile inhibitorilor monoamin-oxidazei IMAO sunt recomandate pentru tulburarea depresiv. 4.12.5. Contraindicaiile i precauiile inhibitorilor monoamin-oxidazei Este absolut necesar evitarea alimentelor care conin tiramin: brnzeturi fermentate, salamuri, sos de soia, vinuri, buturi tari, berea, petele marinat, afumat sau conservat, fructele foarte coapte, drojdia de bere, ficatul etc, i evitarea substanelor simpatomimetice, a aminelor i precursorilor acestora. Sunt contraindicate n cazurile de hipersensibilitate la IMAO. Nu se administreaz concomitent cu ADT, ISRS: trebuie s treac 1 sptamn de la ntreruperea primului pn la introducerea celuilalt. Sunt necesare precauii speciale pentru fluoxetin: 5 sptmni ntre ntreruperea fluoxetinei i iniierea IMAO. Nu se administreaz n tireotoxicoz, feocromocitom: IMAO poate precipita o criz hipertensiv. Nu se administreaz IMAO n afeciuni cardiovasculare (risc crescut de HTA). Nu se administreaz n afeciunile cerebrovasculare i nici n cazurile de cefalee recurent. Se impun precauii la persoanele peste 60 ani, datorit riscului de a exista scleroz cerebral cu afectare vascular (poteniale consecine grave n cazul unei crize hipertensive). De asemenea, se impun precauii n caz de afectare hepatic, discrazii sangvine. 4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor monoamin-oxidazei IMAO pot cauza hipotensiune ortostatic, insomnie, cretere ponderal, edeme, disfuncii sexuale, parestezii, mioclonus, dureri musculare, crize de hipertensiune arterial. Moclobemidul poate produce vertij, grea, insomnie, efecte gastrointestinale mai reduse, nu are efecte anticolinergice, nu interfer funcia sexual.
210
4.12.7. Utilizarea clinic a inhibitorilor monoamin-oxidazei Tranilcipromina se administreaz n doze de 20-60 mg/zi. Doza iniial va fi de 10 mg x 2/zi (dimineaa i la prnz, nu se administreaz mai trziu de ora 3 p.m.). Dac nu apare rspunsul n 2-3 sptmni, se crete doza la 30 mg/zi (20 mg dimineaa i 10 mg la prnz). Se continu cel puin o sptmn. Dac nu apare beneficiul clinic se ntrerupe. Dac apare rspunsul, se reduce doza gradat, pn se ajunge la doza de ntreinere, care va fi doza minim care menine rspunsul clinic. Cnd se combin cu trifluoperazin, combinaia: 10 mg tranilcipromin + 1-2 mg trifluoperazin se administreaz de 2 ori pe zi, dimineaa i la prnz. Dup apariia rspunsului clinic, se reduce la o singur doz dimineaa. Cnd se asociaz TEC (terapie electro-convulsivant), se administreaz cte 10 mg tranilcipromin de 2 ori pe zi, dimineaa i la prnz, apoi se reduce la 10 mg pe zi ca doz de ntreinere. Fenelzinul se administreaz n doze de 30-60-90 mg/zi, doza iniial fiind de 15 mg. Utilizarea acestor medicamente este, dup cum am artat, limitat, clinicianul prefernd alegerea unui antidepresiv mai eficient (IMAO sunt antidepresive mai puin eficiente ca ADT) i care implic mai puine riscuri la administrare. Menionm nc o dat c, la copil i adolescent, IMAO nu au fost aprobate i nici noi nu recomandm folosirea acestora n pedopsihiatrie, mai ales n condiiile n care exist o palet larg de antidepresive mult mai sigure i mai eficace.
4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate la copil i adolescent

SERTRALINA Studii clinice Voloshina et al au studiat n 2001 efectul sertralinei la 72 copii cu vrste cuprinse ntre 6-18 ani cu depresie, stri anxioase sau OCD. Timp de 8 sptmni pacienii au primit gradat sertralin de la 12,5 la 100 mg/zi. Observaiile clinice au fost combinate cu examinarea pacienilor folosind HAM-D, HAM-A i CGI. Sertralina a fost eficient i sigur, nu a avut nici o influen pe funciile cognitive i nici un efect miorelaxant
211
sau sedativ. Activitatea acestui medicament este caracterizat prin manifestri rapide ale efectelor timoanaleptic i anxiolitic. 50 mg/zi reprezint o doz semnificativ pentru depresia medie. Pentru depresia mai sever i OCD, dozele au fost de pn la 100 mg/zi, pentru mai mult de 2 luni. 14 adolesceni cu anxietate social, de 10-17 ani, au fost cuprini ntr-un studiu realizat de Compton et al n 2001, privind eficacitatea sertralinei la aceast grup de vrst. Pacienii au primit sertralin 50-200 mg/zi timp de 8 sptmni, rezultatele fiind evaluate cu Anxiety Disorder Interview Schedule for Children, CGI, Social Phobia and Anxiety Inventory for Children. 36% dintre pacieni au fost considerai responderi conform CGI, iar 29% responderi pariali. Un rspuns clinic semnificativ a aprut n sptmna a 6-a. Sertralina a fost n general bine tolerat. n concluzie, se consider c sertralina a determinat mbuntiri semnificative ale simptomatologiei anxietii sociale la copil. Rynn et al au condus n 2001 un studiu controlat placebo al sertralinei la 22 copii i adolesceni de 5-17 ani cu anxietate generalizat. Pacienii au primit random sertralin maxim 50 mg sau placebo timp de 9 sptmni. S-au folosit n principal HAM-A i CGI. ncepnd cu sptmna a 4-a, scorurile HAM-A i CGI au artat diferene semnificative ntre placebo i sertralin n favoarea sertralinei. Msurtorile autoaplicate au reflectat aceste diferene la sfritul tratamentului. Autorii consider c sertralina n doz de 50 mg este sigur i eficient n tratamentul anxietii generalizate la copii i adolesceni. Rezultatele unui studiu multicentric randomizat controlat placebo au fost publicate n 1998 de ctre March et al. Lotul a fost alctuit din 107 copii i 80 adolesceni cu OCD, cu vrste cuprinse ntre 6-12 ani i respectiv 13-17 ani. Pacienii au primit random sertralin (53 copii, 39 adolesceni) maxim 200 mg/zi sau placebo (54 copii, 41 adolesceni) timp de 12 sptmni. Principalele scale pentru evaluarea rspunsului au fost CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I i CGI-S. Pacienii tratai cu sertralin au artat o mbuntire mai mare dect pacienii pe placebo. Diferenele semnificative dintre sertralin i placebo au aprut n sptmna 3 i au
212
persistat pe toat durata studiului. innd cont de scorul CGI-I, 42% din simptomatologia pacienilor pe sertralin i 26% din a celor pe placebo a fost foarte mult sau mult mbuntit. Incidena insomniei, greei, agitaiei i tremorului a fost semnificativ mai mare la cei ce au primit sertralin. 12 din 92 pacieni pe sertralin i 3 din 95 pacieni pe placebo au abandonat studiul din cauza efectelor secundare medicale. Concluziile studiului sugereaz c sertralina pare s fie sigur i eficient pe termen scurt la copiii i adolescenii cu OCD. Johnston prezint n 1993 cazurile a 5 adolesceni de 13-17 ani cu OCD rezistent la tratament, tratai anterior cu o combinaie de terapie comportamental i clomipramin (5), fluoxetin (3) sau ambele (3). Toi adolescenii au primit sertralin 25-200 mg/zi gradat n 21 de zile. Principala scal de evaluare a fost CY-BOCS. Scorul mediu CY-BOCS la nceputul studiului a fost 25,4, iar dup 42 de zile de terapie a sczut la 14,4. Efectele secundare au fost ameeal, tulburri gastrice, gur uscat i o senzaie amuzant n piept. Autorul consider n final c sertralina n combinaie cu terapia comportamental este promitoare n tratamentul adolescenilor cu OCD rezistent la tratament. Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cu ticuri cronice tratai cu risperidon 0,5-2,5 mg/zi treptat, ntre care o fat cu OCD asociat (Lombroso, 1995). Copiii au fost tratai cu risperidon, iar fata a primit i sertralin 100 mg/zi mpreun cu risperidona. Severitatea ticurilor a fost evaluat cu YGTSS. S-a observat o reducere cu 29% a severitii ticurilor i o ameliorare clinic semnificativ a simptomatologiei OCD n timpul terapiei combinate. 72 copii i 65 adolesceni de 6-12 ani i respectiv 13-18 ani cu OCD au participat la un studiu de 12 sptmni placebo-sertralin realizat de Cook et al n 2001. Participanii au primit sertralin 50-200 mg/zi timp de 52 de sptmni, psihoterapia concomitent fiind permis. Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I i CGI-S. mbuntiri semnificative s-au obinut pentru toate cele patru scale, att pentru lotul total ct i pe subloturile de copii i adolesceni. La sfritul studiului, 72% dintre copii i 61% dintre adolesceni au ntrunit criteriile de rspuns (scdere cu
213
peste 25% pe CY-BOCS i scor CGI-I 1 sau 2). Sertralina a fost bine tolerat, fr abandonuri datorate modificrilor semnelor vitale, valorilor de laborator sau electrocardiografiilor. Sertralina 50-200 mg a fost eficient i n general bine tolerat n tratamentul copiilor i adolescenilor cu OCD timp de 52 de sptmni. La continuarea tratamentului, mbuntirile s-au meninut. Cei 72 copii i 65 adolesceni cu OCD care au participat la studiul de 12 sptmni placebo-sertralin prezentat de Cook et al au fost nrolai ntr-un studiu pe termen lung prezentat de Wagner et al n 2002 (Wagner, 2002a). Participanii au primit sertralin 50-200 mg/zi timp de 52 de sptmni, psihoterapia concomitent fiind permis. Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I i CGI-S. La sfritul studiului, 72% dintre copii i 61% dintre adolesceni au ntrunit criteriile de rspuns (scdere cu peste 25% pe CY-BOCS i scor CGI-I 1 sau 2). 47% dintre pacieni au obinut o remisiune complet (CY-BOCS = 8), iar 25% o remisiune parial (CY-BOCS ntre 8 i 15). 66% dintre pacienii cu OCD sever la start (CY-BOCS mai mare sau egal cu 26) au avut remisiune, complet sau parial. Dei copiii au manifestat o probabilitate mai mare de a obine o remisiune dect adolescenii, diferena nu a fost semnificativ. mbuntirea n funcionarea pacienilor cu disfuncii moderate spre severe a fost realizat de 69% dintre pacieni. Sertralina a fost eficient n tratamentul OCD la copii i adolesceni, cu rspuns acut ce a dus la remisie i un status funcional mbuntit la o mare parte dintre pacieni. Acelai autor prezint rezultatele aceluiai studiu din perspectiva siguranei i eficacitii sertralinei pe termen lung (Wagner et al, 2002b). Doza medie de sertralin a fost de 120 80 mg/zi. 12% dintre participani au abandonat datorit efectelor adverse. Cel mai frecvent efect secundar asociat cu abandonul a fost hiperkinezia, care a aprut la 4 pacieni. Peste 10% dintre subieci au experimentat cefalee, insomnie, grea, diaree, somnolen, durere abdominal, hiperkinezie, nervozitate, dispepsie i vrsturi. Profilul efectelor adverse a fost n general similar celui raportat la aduli. Nici un pacient nu a ntrerupt studiul datorit anomaliilor de semne vitale, teste de laborator sau EKG. mbuntiri semnificative au fost raportate pe toate scalele ce au evaluat simptomatologia clinic.
214
Sertralina s-a dovedit sigur i eficient n tratamentul pe termen lung al OCD la pacienii de 6-18 ani, n doze de 50200 mg/zi, timp de 52 de sptmni. Rata de abandon datorat efectelor secundare i cele mai frecvente efecte adverse au fost n general similare celor raportate la adulii cu OCD. Efectele secundare au aprut n general precoce pe parcursul studiului i au avut tendina s scad n intensitate spre final. Nixon et al au studiat efectul sertralinei la 21 adolesceni de 12-18 ani cu depresie major (13) sau tulburare distimic (8) (Nixon et al, 2001). Timp de 6 luni pacienii au primit sertralin, evaluarea rezultatelor fiind realizat cu HAM-D, HAM-A i CGI-S. Ambele grupuri au artat mbuntiri semnificative ale scorurilor. Grupul cu depresie a avut rspunsul maxim clinic pe HAM-D i CGI n sptmnile 12 i 20. Ratele de rspuns au fost meninute n sptmna 24 de toi cei 6 pacieni cu depresie care au completat studiul i au rspuns la tratament. Grupul cu tulburare distimic a obinut maximum de rspuns pe scalele HAM-D i CGI n sptmna 6. Ratele de rspuns la sfritul studiului n-au mai fost aa ridicate la 2 din cei trei pacieni care au completat studiul i au rspuns la tratament. n general, sertralina a fost sigur i bine tolerat, cele mai multe efecte secundare fiind medii spre moderate i autolimitante. Sertralina poate fi eficient n tratamentul acut i de ntreinere al depresiei majore la adolesceni. Pacienii distimici au rspuns bine n special n faza acut a tratamentului. Efecte secundare 72 copii i 65 adolesceni de 6-12 ani, respectiv 13-18 ani, cu OCD, au participat la un studiu de 12 sptmni placebosertralin efectuat de Cook et al n 2001. Participanii au primit sertralin 50-200 mg/zi timp de 52 de sptmni, psihoterapia concomitent fiind permis. Sertralina a fost bine tolerat, fr abandonuri datorate modificrilor semnelor vitale, valorilor de laborator sau electrocardiogramelor. Nixon et al au descris n 2001 rezultatele unui studiu realizat la 21 adolesceni cu depresie major (13) sau tulburare distimic (8), n vrst de 12-18 ani. Timp de 6 luni, pacienii au primit sertralin. n general, sertralina a fost sigur i bine tolerat, cele mai multe efecte secundare fiind medii spre moderate i autolimitante. Ghaziuddin et al au raportat n 2001 cazul unei adolescent de 15 ani, cu depresie, care
215
timp de 6 ani a urmat tratament nentrerupt cu sertralin, primind i metilfenidat. Dup 6 ani de tratament a dezvoltat mioclonus, care nu a cedat la oprirea sertralinei i continuarea doar cu metilfenidat. mbuntirea tulburrii de micare s-a produs la tratament cu acid valproic. Autorii consider c mioclonusul ar putea s fie un efect secundar la sertralin la unii adolesceni. Factori de risc ar putea s fie durata de mai muli ani a tratamentului, vrsta mic i un sistem nervos central compromis prin afeciuni asociate. March et al au publicat n 1998 rezultatele unui studiu randomizat, controlat placebo, privind efectele sertralinei la 107 copii i 80 adolesceni cu OCD, n vrst de 6-12 ani, i respectiv 13-17 ani. Pacienii au primit random sertralin (53 copii, 39 adolesceni) maxim 200 mg/zi sau placebo (54 copii, 41 adolesceni) timp de 12 sptmni. Incidena insomniei, greei, agitaiei i tremorului a fost semnificativ mai mare la cei ce au primit sertralin. 12 din 92 pacieni pe sertralin i 3 din 95 pacieni pe placebo au abandonat studiul din cauza efectelor secundare medicale. Cei 107 copii i 80 adolesceni cu OCD inclui n studiul raportat de March (March et al, 1998) au fost analizai pentru a vedea efectele adverse cardiovasculare la sertralin de ctre Wilens et al n 1999. Semnele vitale (TA i RC) au fost msurate nainte i periodic pe parcursul studiului. Valorile anormale au fost cele ce nu s-au ncadrat ntre percentilele 5 i 95 conform scalelor standardizate pentru grupele de vrst. Hipertensiunea a fost definit ca fiind TA peste 118/78 mmHg pentru copii i 136/86 mmHg pentru adolesceni, iar hipotensiunea ca TA sub 78/46 mmHG la copii i 90/50 pentru adolesceni. nregistrri EKG au fost efectuate nainte i la sfritul sptmnilor 1, 4 i 12, msurndu-se AV i durata intervalelor PR, QRS i QTc. RC peste 120 bpm a fost considerat tahicardie, iar PR peste 200 msec a fost considerat BAV. Nu au existat diferene ntre grupuri privind TA de repaus sau ortostatic. Nu au existat hipo- sau hipertensiuni de novo atribuite sertralinei. Hipertensiune tranzitorie i asimptomatic s-a msurat la 2 copii cu placebo i la 1 cu sertralin, n timp ce la 2 adolesceni pe placebo s-a msurat hipotensiune. Nu au existat anomalii EEG de novo de tipul aritmii sinusale, anomalii nodale sau anomalii de conducere intraventriculare. Nici un pacient nu a prezentat simptome clinice i nu a abandonat studiul datorit modificrii semnelor vitale. Autorii
216
afirm c monoterapia cu sertralin are un profil cardiovascular benign la copii i adolesceni. Semnele vitale i nregistrrile EKG nu par s fie necesare n tratamentul de rutin la tineri fr alte probleme medicale ce folosesc doze terapeutice de sertralin. Wagner et al au msurat sigurana sertralinei administrate pe termen lung la 72 copii i 65 adolesceni cu OCD, care au participat la un studiu de 12 sptmni placebo-sertralin realizat de Cook (Cook et al, 2001). Participanii au primit sertralin 50-200 mg/zi timp de 52 de sptmni. Doza medie de sertralin a fost de 120 80 mg/zi. 12% dintre participani au abandonat datorit efectelor adverse. Cel mai frecvent efect secundar asociat cu abandonul a fost hiperkinezia, care a aprut la 4 pacieni. Peste 10% dintre subieci au experimentat cefalee, insomnie, grea, diaree, somnolen, durere abdominal, hiperkinezie, nervozitate, dispepsie i vrsturi. Profilul efectelor adverse a fost n general similar celui raportat la aduli. Nici un pacient nu a ntrerupt studiul datorit anomaliilor de semne vitale, teste de laborator sau EKG. Sertralina s-a dovedit sigur i eficient n tratamentul pe termen lung al OCD la pacienii de 6-18 ani, n doze de 50-200 mg/zi, timp de 52 de sptmni. Rata de abandon datorat efectelor secundare i cele mai frecvente efecte adverse au fost n general similare celor raportate la adulii cu OCD. Efectele secundare au aprut n general precoce pe parcursul studiului i au avut tendina s scad n intensitate spre final (Wagner, 2002b). Farmacocinetic Axelson et al au prezentat n 2002 farmacocinetica i dinamica sertralinei la adolesceni, folosind un lot de 28 adolesceni. 10 adolesceni au primit o singur doz de sertralin 50 mg pentru determinarea parametrilor farmacocinetici. 12 adolesceni au luat sertralin 50 mg/zi timp de 2 sptmni, iar 6 au primit 100-150 mg/zi. Timpul de njumtire la 50 mg a fost semnificativ mai scurt dect timpul de njumtire a unei singure doze sau timpul de njumtire la 100-150 mg (15,3 3,5 ore fa de 26,7 3,4 ore sau de 20,4 3,4 ore). Recaptarea serotoninei plachetare a fost inhibat cu 61 15% dup aproximativ 2 sptmni de sertralin 50 mg. Timpul de njumtire a sertralinei 50 mg devine semnificativ mai scurt de la doza iniial la echilibru, i muli
217
adolesceni pot beneficia de administrarea de dou ori pe zi. Timpul de njumtire la echilibru crete o dat cu creterea dozei. Inhibiia modest de recaptare a serotoninei plachetare la 50 mg indic c cei mai muli adolesceni au nevoie de doze mai mari pentru a obine un rspuns terapeutic. PAROXETINA Studii clinice 275 adolesceni cu depresie major, cu vrstele cuprinse ntre 12 i 18 ani, au fost nrolai ntr-un studiu dublu-orb, prezentat n 2001 de ctre Keller et al. Pacienii au primit tratament de 8 sptmni cu paroxetin (20-40 mg) sau imipramin (cretere gradat la 200-300 mg) sau placebo. S-au folosit ca date principale scderea scorului HAM-D sub 8% sau scderea liniei bazale a HAM-D cu peste 50%, precum i modificrile liniei bazale a HAM-D. S-au folosit i itemii de depresie din scalele HAMD i K-SADS-L, subscala de depresie de nou itemi a KSADS-L, mbuntirea cu 1 sau 2 a CGI, i mbuntirea scorurilor medii CGI. Paroxetina a determinat mbuntiri semnificative comparativ cu placebo la nivelul scalelor folosite, pe cnd rspunsul la imipramin nu a diferit semnificativ de placebo n nici o scal. Nici paroxetina nici imipramina nu au diferit semnificativ de placebo la nivelul scalelor msurate de pacieni sau de prini. Efectele adverse au fost comparative pentru paroxetin i placebo, dar mult crescute la imipramin, n special efecte cardiovasculare. Autorii consider c paroxetina este n general eficace i bine tolerat la adolescenii cu depresie major. Efecte secundare Keller et al au publicat n 2001 rezultatele unui studiu dublu-orb paroxetin-imipramin-placebo efectuat la 275 adolesceni cu depresie major, n vrst de 12-18 ani. Timp de 8 sptmni pacienii au primit paroxetin (20-40 mg), imipramin (cretere gradat la 200-300 mg) sau placebo. Efectele adverse au fost comparative pentru paroxetin i placebo, dar mult crescute la imipramin, n special efecte cardiovasculare. Autorii consider c Paroxetina este n general eficace i bine tolerat la adolescenii cu depresie major.
218
FLUVOXAMINA Studii clinice Kano et al au studiat n 2001 efectul fluvoxaminei la 18 copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fr boli psihice, tratai anterior fr succes prin terapie motivaional, terapie condiional, antrenament pentru retenie vezical. Vrsta copiilor a fost de 7-13 ani (medie 9,1 1,7 ani). 12 dintre cei 18 pacieni au primit seara la culcare imipramin 1 mg/kgc timp de dou luni. La 4 dintre cei 12 (33%) s-a constatat o scdere a frecvenei enurezisului. La 11 dintre cei 18 pacieni s-a administrat desmopresin 10-20 g intranazal seara la culcare timp de 3 luni, 8 dintre copii avnd o scdere a frecvenei enurezisului (73%). Fluvoxamina 25 mg s-a administrat la o lun dup oprirea altei medicaii, iar dup dou luni copiii rmai incontineni (8 din 18) au primit 50 mg. Fluvoxamina a fost complet eficient la 5 pacieni, i nu s-a constatat revenirea enurezisului dup oprirea fluvoxaminei. La 9 pacieni a sczut frecvena enurezisului dup 4-13 luni de tratament. Efectele secundare rare (cefalee, grea) au disprut la oprirea tratamentului. Eficacitatea fluvoxaminei este similar celei a desmopresinei. Fluvoxamina nu a avut efecte adverse serioase. Mecanismul prin care ISRS acioneaz pentru reducerea enurezisului rmne s fie elucidat. 120 copii i adolesceni cu OCD, de 8-17 ani, au fost cuprini ntr-un studiu randomizat, controlat, multicentric, publicat n 2001 de Riddle et al. Pacienii au primit timp de 10 sptmni placebo sau fluvoxamin 50-200 mg/zi. Subiecii care nu au rspuns dup 6 sptmni au putut intra ntr-o faz deschis a studiului, primind fluvoxamin. S-au folosit CY-BOCS, CGI, NIMH-OC. Scorurile CY-BOCS au fost semnificativ mbuntite fa de placebo nc din sptmna 1, ca i la celelalte scale. 42% dintre pacienii pe fluvoxamin au fost responderi (scderea scorului CY-BOCS cu 25%), fa de 26% cu placebo. 46 pacieni (19 cu fluvoxamin, 27 cu placebo) au ntrerupt precoce studiul. Efectele secundare ntlnite la mai mult de 10% dintre pacieni au fost insomnia i astenia. Fluvoxamina are un efect rapid i este bine tolerat i eficient pentru tratamentul pe termen scurt al OCD la copii i adolesceni. Neziroglu et al prezint n 2000 efectul fluvoxaminei n cazul a 10 copii i adolesceni cu OCD care nu au rspuns la terapie comportamental.
219
Copiii au fost randomizai n dou grupuri: doar fluvoxamin sau fluvoxamin plus terapie comportamental. Toi cei 10 pacieni au primit fluvoxamin timp de 10 sptmni; 5 au continuat doar cu fluvoxamin timp de 1 an; 5 au fost angajai n terapie comportamental pentru 20 de sesiuni i tratament cu fluvoxamin, apoi au continuat doar cu fluvoxamin pn la 1 an. S-au aplicat CY-BOCS, CGI-I, CGI-S, NIMH-OC. 8 din cei 10 pacieni i-au mbuntit semnificativ scorurile CY-BOCS dup primele 10 sptmni. Cei ce au primit i terapie comportamental au rspuns semnificativ mai bine dect cei ce au primit doar medicaie. La 2 ani, toi pacienii au continuat mbuntirile, mai mult cei cu terapie combinat. Studii viitoare ar trebui s determine efectul specific al fiecrui tip de tratament. Adugarea terapiei comportamentale la fluvoxamin pare s creasc eficiena tratamentului, conform CY-BOCS. Walkup et al au inclus 97 de copii de 6-17 ani, participani la un studiu anterior de 8 sptmni cu fluvoxamin, diagnosticai cu anxietate social, anxietate de separare sau anxietate generalizat, ntr-un nou studiu al fluvoxaminei pe termen lung (Walkup, 2002). 35 de copii care au rspuns la fluvoxamin au rmas pe fluvoxamin, 14 copii care nu au rspuns la fluvoxamin au trecut pe fluoxetin, iar cei 48 de copii care nu au rspuns la placebo au trecut pe fluvoxamin. Rspunsul a fost definit n funcie de criteriile CGI, iar studiul a durat 6 luni. Simptomatologia anxioas a rmas sczut la 94% dintre cei ce au continuat s ia fluvoxamin, 71% din cei ce au trecut pe fluoxetin i-au mbuntit semnificativ scorurile, ca i 56% dintre cei ce au trecut de pe placebo pe fluvoxamin. Deoarece studiul nu a fost controlat, aceste date nu pot fi dect preliminarii. Se sugereaz ns c un rspuns iniial la fluvoxamin ar trebui s indice continuarea aceluiai tratament, c cei care nu rspund la fluvoxamin ar putea avea rezultate mai bune la fluoxetin, i c unii placebo nonresponderi ar putea reaciona la fluvoxamin. Efecte secundare Kano et al prezint n 2001 efectul fluvoxaminei la 18 copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fr boli psihice, tratai anterior fr succes prin terapie motivaional, terapie condiional, antrenament pentru retenie vezical. Vrsta
220
copiilor a fost ntre 7-13 ani (medie 9,1 1,7 ani). Efectele secundare rare (cefalee, grea) au disprut la oprirea tratamentului. 120 copii i adolesceni cu OCD, de 8-17 ani, au primit timp de 10 sptmni placebo sau fluvoxamin 50-200 mg/zi, n cadrul unui studiu publicat n 2001 de Riddle et al. Efectele secundare ntlnite la mai mult de 10% dintre pacieni au fost insomnia i astenia. FLUOXETINA Studii clinice 14 copii i adolesceni cu diagnostic de OCD, cu vrsta medie 11,8 ani, au participat la un studiu randomizat placebo cu fluoxetin 20 mg/zi pentru o perioad de 8 sptmni, publicat de Riddle et al n 1992. Eficacitatea fluoxetinei a fost evaluat la fiecare patru sptmni folosind CY-BOCS i CGI-OCD. A urmat o perioad de 12 sptmni de inversare a terapiei. Un pacient a fost exclus datorit necomplianei i doi pacieni au renunat pe parcurs, dar au fost inclui n analiza final. A existat o scdere semnificativ la pacienii tratai cu fluoxetin la scorurile CY-BOCS i CGI-OCD. Deoarece doar 6 pacieni care au participat la perioada de studiu de terapie inversat au fost tratai cu fluoxetin, nu a avut loc o analiz statistic. Totui, 3 din cei 6 pacieni care au trecut de pe fluoxetin pe placebo au suferit o reapariie a simptomatologiei. Cele mai comune efecte adverse au fost insomnia, oboseala i greaa. Autorii consider c fluoxetina este n general sigur i eficient n tratamentul pe termen scurt a OCD la copii i adolesceni. Geller et al au realizat n 2001 un studiu controlat placebo la 103 copii de 7-17 ani cu OCD. Copiii au primit timp de 13 sptmni fie fluoxetin, fie placebo (raport 2:1); dozele de fluoxetin au crescut lent la 20-60 mg/zi. Simptomele OCD au fost cuantificate folosind scala CY-BOCS. Fluoxetina s-a asociat cu mbuntirea semnificativ a scorurilor CY-BOCS fa de placebo. Rata de apariie a efectelor adverse a fost similar la fluoxetin i placebo. Fluoxetina n doz de 20-60 mg/zi este eficient i bine tolerat pentru tratamentul OCD n populaia pediatric. Cazul unei adolescente de 14 ani cu tricotilomanie i tricotilofagie a fost raportat de Sharma et al n 2000.
221
Investigaiile au artat i un tricobezoar ce umplea complet stomacul, precum i o anemie hipocrom. Din punct de vedere psihiatric, mai prezenta splarea obsesiv a minilor, troznirea articulaiilor, scobitul n nas i scuturarea corpului. Tricobezoarul a fost ndeprtat chirurgical, iar pentru componenta psihiatric a primit fluoxetin, care a ameliorat semnificativ simptomatologia. Autorii subliniaz importana abordrii multidisciplinare a tricotilomaniei. 23 de copii i adolesceni cu OCD, cu sau fr sindrom Tourette, cu vrsta medie de 12 2,3 ani, au participat la un studiu realizat n 2001 de Semerci et al Timp de 20 de sptmni, pacienii au primit 20 mg fluoxetin. Severitatea simptomatologiei OCD a fost msurat cu scala Maudsley pentru OCD i cu CGI. Pacienii au fost monitorizai nc 24 de luni dup oprirea tratamentului. Pacienii au avut o scdere important a simptomatologiei OCD pe ambele scale folosite. Fluoxetina a fost bine tolerat, efectele adverse fiind n general medii. 43.5% dintre pacieni au avut recderi ale bolii dup oprirea tratamentului, dar au rspuns bine la fluoxetin. Fluoxetina este eficient i sigur pentru tratamentul pe termen scurt i lung a OCD la copii i adolesceni. Liebowitz et al au publicat n 2001 rezultatele unui studiu al fluoxetinei controlat placebo la 43 copii i adolesceni cu OCD, cu vrse de 6-18 ani. 21 de copii au primit paroxetin, 22 placebo; n primele 8 sptmni dozele au crescut progresiv la 60-80 m/zi; la responderi s-a meninut apoi o faz de platou pentru 8 sptmni. S-au folosit scalele CY-BOCS i CGI-I. Pacienii tratai cu Fluoxetin au avut scoruri CY-BOCS semnificativ mai sczute i scal CGI-I mult mbuntit fa de pacienii placebo la 16 sptmni, dar nu i la 8. Nici un pacient nu a prsit studiul datorit efectelor adverse. Autorii consider c fluoxetina a fost bine tolerat i eficient n tratamentul copiilor i adolescenilor cu OCD, dar efectul s-a instalat n mai mult de 8 sptmni. Velazques et al au publicat n 2000 cazul unui biat de 11 ani care i mesteca degetele 3, 4 i 5 de la mna dreapt de la vrsta de 18 luni, diagnosticat cu distimie i tulburarea de control a impulsurilor fr alte specificaii. Pacientului i s-a administrat fluoxetin 20 mg/zi per os pentru cinci luni, dup care a fost pierdut din urmrire; a
222
revenit n atenie dup 4 ani, timp n care nu a urmat tratamentul. n prezent ia medicaie ocazional. Dup dou luni de tratament cu fluoxetin a ncetat s-i mestece degetele i a devenit evident eutimic; n perioada cnd nu a luat medicaie, mestecatul degetelor a revenit. Acum i mestec degetele ocazional, cu intensitate diminuat, dar simptomatologia este mult sczut cnd pacietul ia medicaia. Autorii consider c mestecatul degetelor aparine spectrului OCD, cu rspuns bun la ISRS. 74 copii i adolesceni cu tulburare de anxietate generalizat, anxietate de separare i/sau fobie social, cu disfuncionalitate important, de 7-17 ani, au participat la un studiu realizat de Birmaher et al n 2003. Pacienilor li s-a administrat randomizat fluoxetin 20 mg sau placebo pentru 12 sptmni. Fluoxetina a fost eficient n reducerea simptomatologiei anxioase i mbuntirea funcionalitii, dar un grup important de pacieni a rmas simptomatic. Fluoxetina a fost bine tolerat, cu excepia unor efecte secundare gastrointestinale i a unor cefalei medii i tranzitorii. Pacienii cu fobie social i anxietate generalizat au rspuns mai bine la fluoxetin dect placebo, dar numai n fobia social s-a mbuntit rspunsul funcional i clinic. Rspunsul slab la tratament a fost indicat de severitatea anxietii la internare i istoricul familial pozitiv. Autorii consider c fluoxetina este eficient i bine tolerat n tratamentul acut al anxietii la copii. Sunt necesare noi investigaii pentru optimizarea tratamentului n scopul obinerii unei remisii complete a anxietii i determinrii lungimii tratamentului necesar preveniei recderilor. Cornelius et al au studiat efectul fluoxetinei asupra a 13 adolesceni cu depresie major i abuz de alcool (Cornelius, 2001). Pacienilor li s-a administrat fluoxetin 20 mg/zi timp de 12 sptmni, pe parcursul studiului observndu-se o ameliorare a ambelor tulburri. Fluoxetina a fost bine tolerat. Autorii consider c fluoxetina este o terapie promitoare pentru ameliorarea simptomelor depresive i a abuzului de alcool la adolescenii cu depresie major i abuz de alcool. 122 copii i 97 adolesceni cu depresie major, cu vrstele cuprinse ntre 8-13 ani i respectiv 13-18 ani, au participat la un studiu controlat placebo publicat n 2002 de Emslie et al.
223
S-a administrat randomizat placebo i fluoxetin 10 mg/zi pentru 1 sptmn, apoi 20 mg/zi pentru 8 sptmni. S-a folosit CDRSR pentru cuantificarea simtomelor depresiei. Fluoxetina a fost semnificativ mai eficient dect placebo i la 1 sptmn i la sfritul perioadei. Nu au existat diferene semnificative ntre loturi n privina efectelor adverse. n concluzie, autorii susin c fluoxetina 20 mg/zi este eficient i bine tolerat n tratamentul acut al depresiei majore la copii i adolesceni. DeLong et al au publicat n 2002 un studiu referitor la efectul fluoxetinei la copiii cu tulburri din spectrul autist. Studiul a fost efectuat la 129 copii cu tulburri din spectrul autist, cu vrste cuprinse ntre 2 i 8 ani. Pacienii au fost tratai cu fluoxetin 0,15-0,5 mg/kgc timp de 5-76 luni (n medie 32-36 luni). Istoricul familiei a fost obinut prin interviuri repetate. Subgrupurile au fost obinute innt cont de istoricul familial pozitiv de tulburare afectiv major, achiziiile intelectuale neobinuite, limbajul de dinainte de tratament i hiperlexie. 17% dintre copii au avut un rspuns excelent, 52% un rspuns bun i 31% corect sau slab. Vrsta de tratament nu s-a corelat cu rspunsul. Rspunsul la fluoxetin s-a corelat robust cu istoricul familial pozitiv de tulburare afectiv major, achiziiile intelectuale neobinuite i cu hiperlexia copilului. 5 copii au dezvoltat boal bipolar pe parcursul studiului. Rspunsul la fluoxetin, istoricul familial pozitiv de tulburare afectiv major (n special bipolar), achiziiile intelectuale neobinuite i hiperlexia copilului par s defineasc un subgrup autistic omogen. Tulburarea bipolar, achiziiile intelectuale neobinuite i tulburrile din spectrul autist se grupeaz puternic n familii, putnd avea determinani genetici comuni. Alcami Pertejo et al au condus n 2000 un studiu deschis la 12 pacieni cu PDD, cu vrste ntre 3-13 ani. S-a administrat fluoxetin 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/zi) timp de 1 an, folosind pentru evaluare clinic CGI-S. 11 copii au terminat studiul. Copiii au experimentat o ameliorare marcat sau moderat (scor final CGI ntre 3 i 5). S-au mbuntit abilitile de comunicare i atenie. Au sczut ritualurile, stereotipiile i comportamentele repetitive. Cele mai comune efecte secundare au fost creterea impulsivitii i nelinitii, alte efecte adverse fiind tulbur-
224
rile de somn i pierderea apetitului. Pe parcursul studiului, 6 copii au avut nevoie de comedicaie cu carbamazepin i 1 cu levopromazin. Fluoxetina 5 ml/zi (20 mg/zi) poate ajuta la mbuntirea unor simptome n PDD. Jelley prezint n 2000 cazul unei fete de 6 ani diagnosticate cu mutism selectiv, pentru care a primit fluoxetin. La 2 sptmni de la nceputul tratamentului, copilul a nceput s vorbeasc la coal, iar la 6 sptmni tifsuia cu colegii. Autorul consider c fluoxetina a fost folosit cu succes n tratarea mutismului selectiv la un copil. Efecte secundare Liebowitz et al au publicat n 2002 un studiu controlat placebo privind efectul fluoxetinei la 43 copii i adolesceni OCD, n vrst de 6-18 ani. Nici un pacient nu a prsit studiul datorit efectelor adverse, iar autorii consider c fluoxetina a fost bine tolerat i eficient n tratamentul copiilor i adolescenilor cu OCD. Un studiu efectuat de Geller et al n 2001, la 103 copii OCD, n vrst de 7-17 ani, a evideniat c rata de apariie a efectelor adverse a fost similar la fluoxetin 20-60 mg/zi i placebo, fluoxetina fiind bine tolerat n populaia pediatric. 74 copii i adolesceni cu tulburare de anxietate generalizat, anxietate de separare i/sau fobie social, cu disfuncionalitate important, n vrst de 7-17 ani, au fost cuprini ntr-un studiu realizat de Birmaher et al n 2003, n cadrul cruia s-a administrat randomizat fluoxetin 20 mg sau placebo pentru 12 sptmni. Fluoxetina a fost bine tolerat, cu excepia unor efecte secundare gastrointestinale i cefalei medii i tranzitorii. Emslie et al descriu un studiu realizat n 2002 la 122 copii, 97 adolesceni cu depresie major n vrst de 8-13 ani i respectiv 13-18 ani, crora li s-a administrat randomizat placebo i fluoxetin 10 mg/zi pentru 1 sptmn, apoi 20 mg/zi pentru 8 sptmni. Nu au existat diferene semnificative ntre loturi n privina efectelor adverse, fluoxetina fiind eficient i bine tolerat n tratamentul acut al depresiei majore la copii i adolesceni. Riddle et al au efectuat n 1992 un studiu privind eficacitatea fluoxetinei comparativ cu placebo la 14 copii i adolesceni cu diagnostic de OCD, cu vrsta medie de 11,8
225
ani. Studiul randomizat placebo cu fluoxetin 20 mg/zi a durat o perioad de 8 sptmni. Cele mai comune efecte adverse au fost insomnia, oboseala i greaa, autorii considernd c fluoxetina este n general sigur i eficient n tratamentul pe termen scurt al OCD la copii i adolesceni. Nulman et al au studiat efectul expunerii fetale la fluoxetin i antidepresive triciclice la 122 femei nsrcinate (Nulman et al, 2002). Femeile au primit random antidepresive triciclice (46) sau fluoxetin (40), 36 neprimind nici un fel de medicaie antidepresiv. Cele trei grupuri au fost comparate n funcie de IQ-ul, limbajul, comportamentul i temperamentul copilului ntre 15 i 71 de luni. S-a inut cont i de severitatea depresiei materne, durata tratamentului farmacologic, numrul de episoade depresive dup natere, IQ-ul matern, statusul socioeconomic, fumatul de igarete i abuzul de alcool. Nici antidepresivele triciclice nici fluoxetina nu au afectat IQ-ul global al copilului, dezvoltarea limbajului sau comportamentul. IQ-ul a fost semnificativ i negativ asociat cu durata depresiei, n timp ce limbajul a fost negativ asociat cu numrul de episoade depresive dup natere. Expunerea la antidepresive triciclice sau fluoxetin n timpul sarcinii nu pare s afecteze cogniia, dezvoltarea limbajului sau temperamentul precolarilor i colarilor mici. Prin contrast, depresia matern este asociat cu achiziii cognitive i de limbaj mai slabe de ctre copii. La nevoie, terapia antidepresiv adecvat poate fi instituit i meninut n timpul sarcinii i postpartum. Diler et al au raportat n 2002 cazul unei adolescente de 15 ani cu depresie, OCD i tulburare de conduit, care a primit tratament cu fluoxetin. n timpul tratamentului au aprut EPS (torticolis, bradikinezie, rigiditate n roat dinat), care au rspuns bine la benztropin. La oprirea benztropinei, EPS au reaprut. Fluoxetina i benztropina au fost folosite concomitent timp de 21,2 luni. Pacienta a fost 2 luni fr tratament, i EPS nu au mai aprut. Autorii atenioneaz c EPS pot s apar i la tratamentul cu fluoxetin la adolesceni. Clinicienii ar trebui s fie contieni de potenialul ISRS de a produce EPS. 23 copii i adolesceni cu OCD, cu sau fr sindrom Tourette, n medie n vrst de 12 2,3 ani, au fost cuprini ntr-un studiu prezentat de Semerci et al n 2001. Timp de 20 de sptmni pacienii au primit 20 mg fluoxetin.
226
Fluoxetina a fost bine tolerat, efectele adverse fiind n general medii. Garland et al au raportat n 2001 cazul unui copil i a 4 adolesceni tratai cu fluoxetin sau fluvoxamin, care au dezvoltat apatie i scderea motivaiilor, unul dintre subieci prezentnd i dezinhibiie. Simptomele au fost dependente de doz i reversibile. Alcami Pertejo et al au analizat n 2000 rezultatele unui studiu efectuat la 12 pacieni cu PDD, n vrst de 3-13 ani, crora li s-a administrat fluoxetin 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/ zi) timp de 1 an. Cele mai comune efecte secundare au fost creterea impulsivitii i nelinitii, alte efecte adverse fiind tulburrile de somn i pierderea apetitului. Pe parcursul studiului, 6 copii au avut nevoie de comedicaie cu carbamazepin i 1 cu levopromazin. Laundenslager et al au publicat n 2000 un studiu privind efectele tratamentului antidepresiv n copilrie asupra rspunsului imun i endocrin la maimue rhesus (Macaca mulatta), n vrst de 9 luni. Puii au fost mprii n 3 grupuri, primind fluoxetin, desipramin sau soluie salin. Puii au fost fie lsai lng mam, fie separai i crescui cu ali pui. Ca grup de control au servit puii neseparai, tratai cu soluie salin. Pentru a stabili efectele imune ale tratamentului antidepresiv precoce, puii devenii aduli au fost imunizai cu un antigen nou, toxoid tetanic. Timp de 28 de zile dup imunizare au fost recoltate probe de snge la 4-5 zile interval, pentru evaluarea imunoglobulinelor plasmatice totale (IgM i IgG), complementului seric (C3 i C4), anticorpilor antitetanos i cortisolului plasmatic. Nivele de anticorpi antitetanos au fost mai sczute la maimuele tratate cu antidepresive, indiferent de tipul de antidepresiv sau de desprirea precoce de mam. Pacienii tratai au avut imunoglobuline serice, complement i cortisol crescute. Aceste rezultate ar trebui luate n considerare la prescrierea antidepresivelor pentru tulburrile copilriei. Sallee et al au publicat n 2000 cazul unui copil cu THDA, OCD i sindrom Tourette, n vrst de 9 ani, care a fost tratat cu o combinaie de metilfenidat, clonidin i fluoxetin (Sallee, 2000a). Timp de 10 luni pacientul a experimentat semne i simptome sugestive de toxicitate metabolic, cu tulburri gastrointestinale, febr sczut, necoordonare i dezorientare. Au
227
aprut convulsii generalizate, iar pacientul a intrat n status epileptic, urmat de stop cardiac i de deces. La autopsie s-a constatat c nivelele de fluoxetin i norfluoxetin din snge, creier i alte esuturi erau de cteva ori mai mari dect cele ateptate conform rapoartelor din literatur privitoare la supradozare. Raportul de autopsie a indicat drept cauza morii toxicitatea prin fluoxetin. Analiza genetic a indicat un defect pe locusul citocromului P450 CYP2D, rezultatul fiind o proast metabolizare a fluoxetinei. Acest caz confirm c polimorfismul CYP2D6 influeneaz metabolismul fluoxetinei. Un adolescent cu diabet zaharat tip 1 i depresie, de 17 ani, tratat cu fluoxetin hidroclorid, a dezvoltat o com hipoglicemic, rezolvat prin ntreruperea medicaiei antidepresive. Cazul a fost raportat de Sawka et al n 2000. Farmacocinetic Wilens et al au analizat n 2002 farmacocinetica fluoxetinei la populaia pediatric, folosind un lot de 10 copii i 11 adolesceni de 6-12 ani i respectiv 13-18 ani. A fost administrat fluoxetin 20 mg timp de 60 de zile, recoltndu-se periodic probe de snge pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici ai fluoxetinei i principalului su metabolit, norfluoxetina. Concentraiile medii de fluoxetin i norfluoxetin de 127 ng/ml i 151 ng/ml au fost atinse n cea de a 4-a sptmn de tratament, cu o mare variabilitate individual. Fluoxetina a fost de 2 ori, iar norfluoxetina de 1,7 ori mai mare la copii dect la adolesceni; raportate la greutatea corporal, valorile au fost similare n cele dou grupuri. Copiii au valori de fluoxetin i norfluoxetin de 2 ori mai mari ca adolescenii. Adolescenii au parametri farmacocinetici similari cu ai adulilor. Strauss et al au publicat n 2002 rezultatele unui studiu ce a folosit analiza concentraiilor cerebrale de fluvoxamin i fluoxetin la 16 copii de 6-15 ani cu tulburare autist sau tulburri pervazive de dezvoltare. Copiii au primit doze consistente de fluoxetin sau fluvoxamin. S-a analizat concentraia medicamentelor la nivel cerebral prin (19)F MRS, rezultatele fiind comparabile cu rezultatele provenite de la 28 de aduli. O relaie semnificativ ntre doz i concentraiile cerebrale s-a observat pentru ambele medicamente.
228
Concentraia cerebral de fluvoxamin a fost mai sczut, doza pe kilogram corp fiind i ea mai sczut. Concentraia cerebral de fluoxetin a fost similar pentru toate grupele de vrst. Aceste date sugereaz c fluoxetina i fluvoxamina ajustate pentru greutatea corporal reprezint un tratament acceptabil pentru copiii cu tulburare autist sau tulburri pervazive de dezvoltare. CITALOPRAM Studii clinice Thomsen et al au studiat efectele pe termen lung ale citalopramului la 30 pacieni cu OCD fr depresie, cu vrste cuprinse ntre 13-18 ani, n medie 13,7 ani (Thomsen et al, 2001). Pacienii au primit ntre 20-70 mg/zi citalopram pentru 1-2 ani. S-au folosit pentru evaluarea clinic Y-BOCS, CY-BOCS i CGAS. 70% dintre pacieni au experimentat o scdere a scorului Y-BOCS la 1 an de tratament. Efectele secundare au fost similare celor raportate la alte ISRS. Nici un pacient nu a renunat la studiu datorit efectelor secundare. Eficiena clinic i tolerabilitatea citalopramului n tratamentul pe termen lung par s fie comparabile cu observaiile despre alte ISRS la copiii i adolescenii cu OCD. Efecte secundare Thomsen et al au publicat n 2001 rezultatele unui studiu pe termen lung (1-2 ani) realizat pe un lot de 30 pacieni cu OCD fr depresie, n vrst de 13-18 ani, n medie 13,7 ani. Efectele secundare au fost similare celor raportate la alte ISRS. Nici un pacient nu a renunat la studiu datorit efectelor secundare. Eficiena clinic i tolerabilitatea citalopramului n tratamentul pe termen lung par s fie comparabile cu observaiile despre alte ISRS la copiii i adolescenii cu OCD. BUPROPION Studii clinice Daviss et al au condus un studiu privind efectele bupropionului la 24 adolesceni cu THDA i depresie sau tulburare distimic major (Daviss et al, 2001). Vrsta pacienilor a fost cuprins ntre 11 i 16 ani.
229
Subiecii au primit timp de 8 sptmni bupropion SR n doze flexibile de pn la 3 mg/kgc de dou ori pe zi (n medie 2,2+1,7 mg/kgc/zi). Rezultatele urmrite au fost mbuntirea global a simptomelor de THDA i depresie, constatate att de clinician, ct i de prini i pacient (scalele CGI, SNAP , CBCL, TRF, P-ARS, T-ARS, CBCL, Youth SelfReport, C-MFQ, P-MFQ). Clinicienii au constatat 14 responderi att pentru depresie ct i pentru THDA, 7 responderi doar pentru depresie i 1 responder doar pentru THDA. Comparativ cu placebo, simptomatologia depresiv cuantificat de prini i de copii s-a mbuntit semnificativ, iar pentru THDA doar simptomatologia evaluat de prini, dar nu i cea evaluat de profesori. Nici un pacient nu a ntrerupt studiul datorit efectelor adverse. Bupropionul SR poate fi eficient i bine tolerat la adolescenii cu THDA i tulburri depresive. Efecte secundare Ickowicz prezint cazul unui adolescent de 14 ani tratat cu bupropion i metilfenidat pentru ADH, fr antecedente de crize sau alte probleme medicale predispozante (Ickowicz, 2002). Biatul era n tratament cu metilfenidat 60 mg/zi la momentul introducerii bupropionului pentru simptomatologia disforic, iniial 200 mg, apoi 300 mg/zi. La 4 sptmni de la creterea dozei, pacientul a avut o criz tonico-clonic generalizat. S-a ntrerupt bupropionul, iar pacientul nu a mai avut alte crize timp de 12 luni. Autorii consider c probabil aceast criz a fost determinat de bupropion, dar asociaia metilfenidat-bupropion a amplificat riscul convulsivant. Se recomand precauie la asocierea unui medicament care scade pragul convulsivant cu alte medicamente psihotrope. IMIPRAMINA Studii clinice Bernstein et al au publicat n 2000 un studiu privind eficacitatea imipraminei asociate cu terapie cognitiv-comportamental la 63 adolesceni cu sindrom anxios-depresiv i refuz colar, cu vrsta cuprins ntre 12 i 18 ani (Bernstein, 2000b). Studiul a fost dublu-orb placebo versus imipramin (25 mg/zi) pentru 8 sptmni, fiecare n combinaie cu tera-
230
pie cognitiv-comportamental pentru refuzul colar. S-au evaluat rata atendanei colare sptmnale bazat pe procentul orelor frecventate i scalele de anxietate i depresie (ARC-R, CDRS-R, RCMAS, BDI). Pe parcursul studiului, atendana colar s-a mbuntit semnificativ pentru grupul pe imipramin. Scorurile pentru scalele de depresie i anxietate au sczut comparativ pentru ambele grupuri, scala CDRS-R scznd mai repede pentru grupul cu imipramin. Imipramina combinat cu CBT a fost mai eficient dect placebo n mbuntirea atendanei colare i n scderea simptomelor de depresie i anxietate la adolescenii cu sindrom anxios-depresiv i refuz colar. Efecte secundare Bernstein et al au realizat n 2000 un studiu privind compliana la imipramin a 63 adolesceni cu sindrom anxios-depresiv i refuz colar, n vrst de 12-18 ani (Bernstein, 2000a). Studiul dublu-orb placebo versus imipramin a durat 8 sptmni, fiecare n combinaie cu terapie cognitiv-comportamental pentru refuzul colar. S-au evaluat efectele secundare, mbuntirea global, funcionarea familiei, compliana la tratament bazat pe numrtoarea pastilelor, i presupunerile asupra coninutului pastilelor (placebo sau imipramin). S-au folosit i Side Effects Rating, CGI, FACES II, ACR-R, CDRS-R. Efectele secundare au fost semnificativ mai crescute pentru imipramin, dar nu au fost asociate cu necompliana sau renunarea la studiu. ODD la adolesceni a fost semnificativ asociat cu necompliana la medicaie. Pe scala FACES II, factorii asociai semnificativ cu cea mai mare necomplian la medicamente au fost adaptabilitatea familial sczut, coeziunea familial sczut i tipul familial extrem. Acurateea privind presupunerile despre coninutul pilulelor a fost de 66% pentru pacieni, 62,5% pentru mame i 79,5% pentru psihiatri. Analiza statistic a demonstrat c presupunerile psihiatrilor au fost prezise de CGI i efectele secundare. Efectele secundare nu s-au asociat cu necompliana. Se recomand folosirea unor evaluatori independeni pentru cuantificarea datelor din studiile clinice. Al-Mateen et al au raportat n 2002 cazul unui copil de 10 ani cu multiple probleme de comportament, n tratament
231
zilnic cu 150 mg fluvoxamin, 750 mg litiu, 400 mg de quetiapin i 100 mg docusat. S-a adugat imipramin 10 mg/zi pentru a controla lipsa de atenie, hiperactivitatea, impulsivitatea i enurezisul, ajungnd la 50 mg/zi. S-au recoltat probe plasmatice seriate pentru a detecta nivelul imipraminei. La 30 mg/zi, imipramina n snge era de 87 ng/ml (interval de referin 110-140 ng/ml), iar desipramina < 25 ng/ml (interval de referin 40-160 ng/ml). La 50 mg/zi imipramina sangvin era de 194 ng/ml, iar desipramina < 25 ng/ml. S-a crescut doza de quetiapin la 250 mg de dou ori pe zi, iar trei sptmni mai trziu concentraia de imipramin era de 231 ng/ml, desipramina 40 ng/ml, antidepresivele triciclice totale n ser 271 ng/ml (interval de referin 150-300 ng/ml). S-a renunat la fluvoxamin (considerat ineficient), iar peste trei sptmni imipramina era 324,8 ng/ml, desipramina 85,6 ng/ml, n total 410,4 ng/ml. n proba pacientului s-a descoperit un compus necunoscut care interfera cu cantitatea de imipramin; era vorba despre un metabolit al quetiapinei. Problema a fost rezolvat modificnd lungimea de und la care se analiza imipramina. La reluarea analizelor, nivelurile de imipramin era nedetectabil i desipramina era de 32 ng/ml. Quetiapina i metaboliii si au structur similar imipraminei i vor fi detectai prin sistemul HPLC folosit n laborator pentru detecia compuilor triciclici (dezvoltat naintea descoperirii quetiapinei). Informaia poate fi folositoare clinicienilor care au pacieni sub tratament cu imipramin i quetiapin pentru prevenirea prezumiei de toxicitate la niveluri fals crescute de imipramin.
5
TRATAMENTUL STABILIZATOR AL DISPOZIIEI/TIMOSTABILIZATOR LA COPIL I ADOLESCENT
5.1. Definiie
Medicamentele stabilizatori ai dispoziiei sunt un grup de substane ce au proprietatea de a stabiliza dispoziia, evitnd distorsiunile hipertimice pozitive sau negative i putnd preveni accesul depresiv sau maniacal (dup Gheorghe M.D., Udritoiu T., Marinescu D., 2001). De-a lungul timpului, n literatur au fost utilizai mai muli termeni pentru a defini aceast categorie de substane. Deoarece unele din ele au nceput s fie utilizate drept stabilizatori ai dispoziiei dup ce i dovediser utilitatea n tratamentul diferitelor forme de epilepsie, au fost iniial denumite antiepileptice sau anticonvulsivante. Ali termeni folosii sunt cei de ortotimizante sau timostabilizatori. n prezent, este utilizat termenul de stabilizatori ai dispoziiei.
5.2. Clasificare
Exist dou mari categorii de substane utilizate ca stabilizatori ai dispoziiei: anticonvulsivantele i litiul.
5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante

5.3.1. Introducere Cel puin la adult, medicamentele anticonvulsivante joac un rol din ce n ce mai mare n tratamentul tulburrilor afective, n special n ceea ce privete tulburrile bipolare. Carbamazepina i valproatul sunt recunoscute actualmente ca antimaniacale i stabilizatori ai dispoziiei (substane ortotimizante), capabile s augmenteze sau s substituie tratamentul cu carbonat de litiu. Urmtoarele generaii de antiepileptice par a avea efecte antidepresive importante (lamotrigina), anxiolitice (gaba-
Clasa Copii i adolesceni: 10-20 mg/kgc/zi Copii pn la 1 an: 100-200 mg Copii 1-5 ani: 200-400 mg/zi Copii 6-12 ani: 200-600-1000 mg Copii peste 12 ani i adolesceni: 200-1200 mg Aduli: 100-1200-1600 mg Copii i adolesceni: 20-40 mg/kgc/zi Aduli: 15-30 mg/kgc/zi
Denumirea comun internaional Prezentare mg/zi
Timostabi- Carbamazepina lizatoarele anticonvulsivante
Acidul valproic, Valproat de sodiu, Acidul valproic+ valproat de sodiu
Denumirea comercial Carbamazepina, Carbasan, Carbasan Retard, Carbavim, Finlepsin, Neurotop, Neurotop Retard 300600, Tegretol, Taver, Tegral, Timonil, Timonil retard, Stazepine Convulex, Depakine, Orfiril, Orfiril long, Petilin, Depakene, Depakote Depakine Chrono 500
Lamotrigina
Lamictal
Topiramatul
Topamax
Gabapentin
Neurontin
Oral: cp. 200mg, 400mg Neurotop Retard: Cp.CR retard 200mg, 300,600mg Tegretol: Cp.CR cu eliberare controlat 200mg, 400, 600mg Timonil retard: Tb.retard 150, 300, 600mg Sirop 100mg/5ml Intrarectal: Supozitoare:125 mg, 250mg Convulex Oral: cp. gastro-rezistente 150, 300, 500 mg acid valproic; Sirop 50 mg/ml valproat de sodiu Depakine Oral: cp. 200, 500 mg valproat de sodiu Sirop 57 mg/ml valproat de sodiu Depakine Chrono 500 Oral: cp. 500mg (333mg valproat de sodiu+145 mg acid valproic) Orfiril long Oral: cp. 150, 300 valproat de sodiu minipachete 500, 1000 mg valproat de sodiu 2mg/granul Oral: cp. 25, 50, 100, 200 mg; Cp. 2, 5, 25, 50,100, 200 mg care pot fi mestecate, dispersate n lichid, nghiite Oral: tb. 25, 50, 100,200,300,400 mg Cp. 15,25,50 mg Oral: cp. 100, 300, 400 mg
Tabelul 5.1. Clasificarea medicamentelor stabilizatori ai dispoziiei
Litiul
Carbonat de litiu
233
Carbonat de litiu, Eskalith, Eskalith CR, Lithobid, Lithonate, Lithotabs
Copii i adolesceni: 25-100-200 mg Aduli: 100-200 mg Copii i adolesceni:5-9 mg/kgc/zi Aduli: 25-50-200-400 mg Copii peste 3 ani i adolesceni: 10-30 mg/kgc/zi Aduli: 300-2400 mg Oral: cp.250 mg Copii peste 6 ani i adolesceni: Cp. 150, 300, 600 mg, cp. cu eliberare controlat 450mg, 150-1800 Sirop 8mEq/ml citrat de litiu Conc. serice 0,6-1,2 mEq/l Aduli: 300-1800
234
Tabelul 5.2. Folosirea medicamentelor antiepileptice n epilepsie i n tulburrile psihice (adaptat dup Post R. M. i Speer A., 2002).
Anul aprobrii de FDA pentru tratamentul epilepsiei 1857 1912 1938 1940 1954 1960 1976 1977 1953 1974 1978 1993 1994 1996 Anul primelor utilizri n tulburrile afective 1880 1912 1942 1938 1965 1980 1983 1985 1984 1981 1986 1997 1994 1998 Primele utilizri n psihiatrie Psihoze Tulb. de somn, anxietate Mania acut; depresie Depresia psihotic; schizofrenie Tulb. bipolare refractare Discontrol Manie Manie Tulb. afective refractare Manie, depresie Manie acut (aprobat de FDA) Depresie, anxietate, fobie social Profilaxia depresiei Manie, tulb. cu ciclare rapid
Medicamentul Bromura de sodiu Fenobarbitalul Fenitoina TEC Pirimidona Etosuximidul Clonazepamul Lorazepamul Acetazolamida Carbamazepina Acidul valproic Gabapentinul Lamotrigina Topiramatul
pentinul) i de scdere n greutate, nsoite de o posibil stabilizare a dispoziiei (topiramatul). n ceea ce privete experiena noastr, n Romania am putut folosi iniial acidul valproic, apoi valproatul de calciu (Convulsofin). Abia n anii 90 am putut utiliza combinaia acid valproic valproat de sodiu pentru ca n prezent s beneficiem i de preparatele care conin doar valproat de sodiu. 5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor anticonvulsivante Dei aceste medicamente sunt folosite din ce n ce mai mult n tratamentul tulburrilor afective i n special n tulburarea bipolar, mecanismele lor de aciune nu au fost nc elucidate. Actualmente, se consider c exist 3 niveluri diferite la care acestea acioneaz: Prin legarea de porile canalelor membranare i/sau prin mobilizarea neurotransmitorilor; Prin efecte asupra canalelor ionice voltaj dependente, avnd consecine asupra semnalului postsinaptic i
235
asupra cilor mesagerilor secunzi, n special pe cile inozitol fosfatului, proteinkinazei (PK) i adenilat ciclazei; Prin modificrile produse la nivelul unor proteine structurale de la nivelul reticulului endoplasmic, avnd efect asupra capacitii de supravieuire celular; prin activarea unor fragmente moleculare, a nitric oxid sintetazei, a unor proteine citoprotectoare, cum sunt bcl-2 i Rho-kinaza ROCK II; astfel ar putea fi explicat i efectul antinociceptiv, citoprotector al anticonvulsivantelor. Pn a fi descoperite litiul i neurolepticele i a fi folosite n tratamentul tulburrilor bipolare, tratamentul electroconvulsivant (TEC) a fost unicul tratament disponibil. n plus, exist autori care l consider nc cel mai eficace tratament al maniei (Mukherjee et al, 1994 citat de Grunze, Amann i Walden, 2002), fr s fi fost elucidat, ns, mecanismul celular de rspuns la acesta. De asemenea, exist studii care arat c pacienii cu tulburare bipolar rspund mai bine dect cei cu tulburare unipolar (Daly et al, 2001). Pornind de la astfel de date, s-au formulat primele raionamente privind folosirea medicamentelor antiepileptice n tratamentul tulburrilor bipolare. Vom prezenta, n continuare, cteva date recente din literatur, care ncearc s fac puin lumin n mecanismele de aciune ale acestor medicamente, care rmn totui, la ora actual, incomplet elucidate. Aciunea anticonvulsivantelor pe metabolismul neurotransmitorilor a. GABA Att carbamazepina (CBZ), ct i valproatul (VPA) prezint un efect agonist pe sistemul GABA-ergic: CBZ este un modulator pozitiv al receptorilor GABA-A (Granger et al, 1995), acionnd i asupra receptorilor GABA-B, aciune ce pare a fi legat de efectul antinociceptiv al CBZ (Kaplan, 2000); VPA crete eliberarea GABA n diferite arii ale creierului (Emrich i Wolf, 1992), aceast aciune fiind unul dintre argumentele ipotezei GABA n tulburarea bipolar; Topiramatul este, de asemenea, implicat n transmiterea GABA-ergic;
236
Pe de alt parte, studii recente arat c medicamentele antiepileptice cu o nalt specificitate GABA-ergic nu sunt foarte eficace n tratamentul tulburrilor bipolare sau chiar sunt suspectate c ar induce tulburri afective i psihoze la pacienii cu epilepsie, cum e cazul vigabatrinului (Sander et al, 1991). b. Aminoacizii excitatori CBZ inhib influxul de calciu prin receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat) (Lampe i Bigalke, 1990), o cretere a eliberrii aspartatului fiind observat i pentru VPA (Loscher, 1993). Lamotrigina (LTG) inhib eliberarea glutamatului i aspartatului prin blocarea canalelor de sodiu (Teoh et al, 1995; Waldmeier et al, 1995), iar topiramatul (TPM) are proprieti antagoniste la nivelul receptorilor AMP-A (Smith et al, 2000). Totui, rmne nc neclar n ce fel aceste aciuni contribuie la eficacitatea n tulburrile bipolare, dar proprietile anti-glutamatergice par a juca un rol decisiv pentru eficacitatea antidepresiv la pacienii bipolari (Sporn i Sachs, 1997). c. Dopamina VPA crete turn over-ul dopaminei n cteva arii ale SNC, n timp ce CBZ nu are acest efect; un studiu recent de PET la pacieni cu tulburri bipolare (Yatham et al, 2001) a demonstrat o scdere a funciilor dopaminei presinaptice la nivelul ganglionilor bazali dup 3-5 sptmni de tratament cu VPA. d. Serotonina n timp ce litiul este implicat n creterea transmiterii serotoninergice la nivelul SNC (Hegerl et al, 1992; Muhlbauer and Muller-Oerlinghansen, 1985), pentru anticonvulsivante a fost observat o cretere a serotoninei extracelulare, astfel: pentru VPA (Whitton et al, 1985) i pentru CBZ (Dailey et al, 1997) pe modele animale, iar pentru lamotrigin in vitro (Southam et al, 1998; von Wegerer et al, 1997). La pacienii bipolari, n cazuri de manie acut, Maes et al, 1997, au artat ameliorri n transmiterea serotoninergic central evideniate prin testul L-5-HTP , dup tratament cu VPA. Astfel, modularea transmiterii serotoninergice pare a influena simptomatologia tulburrilor bipolare, chiar dac modificrile n sistemul serotoninergic nu au fost principala cauz a tulburrii.
237
Aciunea anticonvulsivantelor pe canalele ionice voltaj dependente a. Canalele de sodiu Inhibarea canalelor de sodiu reprezint principala int a majoritii anticonvulsivantelor, n special a celor clasice. Astfel, CBZ i VPA, la fel ca i LTG i TPM, inhib influxul de sodiu (Macdonald i Kelly, 1995). Pn recent, acest efect a fost considerat important doar pentru tratamentul crizelor epileptice i lipsit de importan pentru stabilizarea dispoziiei, aceast opinie fiind susinut i de faptul c fenitoina, care determin o inhibare nalt a canalelor de sodiu, a fost considerat complet ineficace drept ortotimizant. Un studiu recent sugereaz ns eficacitatea antimaniacal a fenitoinei (Mishory et al, 2000), dar sunt necesare i alte studii pentru confirmarea acestui efect. Astfel, contribuia blocrii canalelor de sodiu la eficacitatea anticonvulsivantelor ca ortotimizante se menine nc neclar, studiile viitoare rmnnd s lmureasc acest aspect (Grunze, Amann i Walden, 2002). b. Canalele de calciu Mobilizarea calciului este un eveniment cheie n transmiterea semnalelor pre- i postsinaptice. Sursele de calciu sunt att depozitele intracelulare, ct i influxul de calciu extracelular la nivelul canalelor de calciu voltaj dependente. La nivel presinaptic, calciul liber controleaz eliberarea neurotransmitorilor, iar la nivel postsinaptic, activarea adenilatciclazei i proteinkinazei sunt, de asemenea, calciu dependente, la fel ca unele procese enzimatice care determin activarea genelor care moduleaz expresia enzimelor, receptorilor i a altor proteine implicate n transmiterea neuronal i supravieuirea celular. Creterea concentraiei calciului intracelular a fost confirmat la nivelul trombocitelor i limfocitelor pacienilor cu tulburare bipolar, att n episoadele depresive ct i n cele maniacale (Gruntze et al, 1997; Hough et al, 1999). Se poate face, deci, afirmaia speculativ c aceste aspecte prezente la nivelul celulelor periferice se reflect i n mediul neuronal, ceea ce ar permite formularea unui model ipotetic al corelrii concentraiei calciului intracelular cu tulburrile dispoziiei. Astfel, creteri ale calciului intracelular activeaz procesele metabolice prin activarea adenilatciclazei. Aceasta
238
determin, alturi de alte etape dependente de proteinkinaza activat pe calea AMPc, sinteza catecolaminelor prin fosforilarea tirozinhidroxilazei, ducnd n final la creterea excitabilitii neuronale. Excitabilitatea neuronal poate crete, de asemenea, i prin inhibiia parial a ATP-azei Na+ K+ (el Mallakh i Wyatt, 1995). Astfel, corespondentul clinic al creterii concentraiei intracelulare a calciului poate fi un sindrom maniacal. O cretere ulterioar a acestei concentraii duce la scderea activitii adenilatciclazei printr-un efect de epuizare, cu scderea sintezei de catecolamine, conducnd ipotetic la o stare de depolarizare neuronal continu, prin inhibiia maximal a ATP-azei Na+ K+, manifestat clinic ca depresie. Pe msur ce pacienii i revin din depresie, concentraia calciului intracelular scade ctre nivelul normal, putnd fi activat din nou adenilatciclaza, ceea ce ar cauza un episod hipomaniacal, observat adesea la pacienii care ies din depresie (modelul ipotetic al corelaiei concentraiei calciului liber intracelular cu perturbrile dispoziiei, dup H. Grunze, B. Amann, J. Walden, 2002). Aceast ipotez combin potenialul factorilor vulnerabilitii pacienilor cu tulburare bipolar, cum ar fi alterarea ATP-azei Na+ K+ (Antia et al, 1995) i alterarea activitii adenilatciclazei cu efectele de potenare a creterii concentraiei de calciu din celul prin mobilizare intracelular sau prin influx crescut de calciu. Att litiul ct i CBZ pot stimula ATP-aza Na+ K+ (Wood et al, 1989), contracarnd aciunea calciului. n plus, este bine cunoscut aciunea litiului pe calea fosfatidilinozitolului, aceast cale prezentnd senzitivitate crescut la pacienii bipolari (Moscovich et al, 1990). Sinteza de inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) mobilizeaz depozitele de calciu, n imediata apropiere a proteinelor efectorii calciu dependente. Recent, s-a observat i pentru VPA capacitatea de a inhiba sinteza inozitol monofosfatului (Vaden et al, 2001). Aceast aciune implic reducerea ratei de activare a Ca2+ calmodulin kinazei II (CAM kinaze II), o enzim critic implicat n schimbrile sinaptice pe termen lung (Lisman, 1994) i a substratului MARKS (myrisolated alanine-rich C kinase), implicat n neurotransmiterea sinaptic i restructurrile citoskeletale (Lenox i Watson, 1994), inhibnd n final
239
schimbrile structurale neuronale care s-ar produce n cursul bolii. n aciunea CBZ sunt implicate mecanisme diferite (Grunze et al, 1999). CBZ exercit in vitro proprieti puternic antagoniste fa de calciu, blocnd canalele de calciu de tip L (Walden et al, 1997), n timp ce VPA inhib un alt tip de canal de calciu voltaj dependent, i anume canalele T (Altrup et al, 1992). LTG exercit, de asemenea, efect antagonist fa de calciu, acionnd pe canalele de tip L, N i P (Wegerer et al, 1997; Xie i Hagan, 1998), iar TPM inhib efect dependent de doz activitatea canalelor de calciu de tip L i N. O alt descoperire recent este aciunea la nivelul reticulului endoplasmic asupra unor structuri numite chaperons GRP 78 i GRP 94, precum i asupra calreticulinei, cu rol n protecia mpotriva distrugerii celulare. Prin studii pe obolani s-a dovedit c tratamentul cronic cu VPA crete sinteza acestor structuri chaperons n celulele gliale ale obolanilor, contribuind la homeostazia calciului la nivelul reticulului endoplasmic (Wang et al, 2001). n concluzie, antiepilepticele folosite ca ortotimizante prezint proprieti antagoniste calciului, manifestate direct sau indirect. c. Canalele de potasiu CBZ exercit efecte pe canalele de potasiu voltaj dependente, crescnd fluxul de potasiu. Aceasta acioneaz att n faza precoce ct i n cea tardiv a depolarizrii (Olpe et al, 1991; Zona et al, 1990). VPA i LTG cresc efluxul de K+ n faza precoce a depolarizrii. Astfel, prin amplificarea fluxului de potasiu la nivelul canalelor de K+ voltaj dependente, aceste medicamente pot fi instrumente eficiente n limitarea excitaiei. Modularea curenilor de K+ pare a fi implicat n neuroprotecie (Chandy et al, 1998), codificnd o conductan neuronal sczut pentru K+ la nivelul canalelor de potasiu calciu activate. Aceste descoperiri necesit confirmri viitoare, dovedindu-i validitatea dac aceste efecte vor fi reproduse, n noi studii, efectuate pe loturi mai mari de pacieni bipolari. Efectele anticonvulsivantelor pe activitatea proteinkinazei Studii fcute prin determinri post-mortem, pe creierul pacienilor bipolari, au artat o activitate crescut a protein-
240
kinazei AMPc dependente (Chang et al, 2001). Similar litiului, CBZ scade activitatea proteinkinazei A i C, prin scderea fosforilrii proteinelor AMPc dependente. Aceasta are drept consecin scderea expresiei genetice a proteinelor responsabile de neurotransmitere (Jensen i Mork, 1997). O anumit scdere a activitii proteinkinazei (PK) a fost raportat i pentru VPA (Manji i Lenox, 1999) i e bnuit i pentru TPM, dar nu a fost nc probat (Shank et al, 2000). Activarea PK inhib sinteza AP-1, un conglomerat format din complexe homo- i heterodimerice ale genelor fos i jun. AP-1 se leag la ADN n domeniul reglator al mai multor gene, incluzndu-le pe cele pentru neurotransmitori i elementele citoskeletale (Hughes i Dragunow, 1995). VPA, la fel ca i litiul, nu determin doar scderea activitii PK, ci activeaz i direct AP-1. Aceasta poate duce, de exemplu, la creterea hidroxilazei, o enzim cheie implicat n sinteza catecolaminelor. Un alt efect AP-1 dependent este sinteza nitric oxid sintetazei (NOS), o enzim decisiv implicat n protecia celulelor fa de stresul oxidativ; aceast enzim crete de 2-3 ori dup tratamentul cu litiu sau VPA (Chan et al, 2000). Dei tulburarea bipolar nu e considerat o boal degenerativ n sensul tradiional al acestei noiuni, exist dovezi certe c o evoluie ndelungat a acestei tulburri se acompaniaz de atrofii corticale frontale (Drevets et al, 1999). Astfel, efectul neurotrofic i neuroprotector al ortotimizantelor apare, i din aceast perspectiv, extrem de important. n acest sens, Chan et al, 2001, au gsit, ntr-un studiu pe obolani, niveluri duble ale proteinei citoprotectoare majore bcl-2, n cortexul frontal al obolanilor care au primit VPA sau litiu. VPA intervine, de asemenea, i la nivelul reticulului endoplasmic, dup cum am menionat anterior. Proteinele cu greutate molecular joas ale subfamiliilor Ras i Rho au, de asemenea, un rol important n meninerea integritii structurale a neuronilor. Chan et al, 2001, au artat c expuneri de 3-4 sptmni la VPA sau litiu duc la creteri ntre 25 i 45% a ROCK II, la nivelul cortexului frontal (ROCK I i ROCK II, nite kinaze Rho asociate, fiind elemente eseniale pentru neuroplasticitate).
241
Aceste schimbri structurale apar, de asemenea, importante, din perspectiva modelului tip kindling pentru tulburarea bipolar1 . Efectele pe termen lung ale medicamentelor antiepileptice, care acioneaz ca ortotimizante, par a preveni progresia bolii i chiar a minimaliza alterrile celulare prin efect direct la nivelul genelor, oferind sperana unor noi perspective terapeutice. 5.3.3. Carbamazepina Carbamazepina (CBZ) a fost descoperit n 1950, n laboratoarele J.R. Geigy din Bassel, Elveia. Primele rapoarte privind proprietile antiepileptice ale CBZ dateaz din 1963. Actualmente, recunoaterea ei ca ortotimizant devine din ce n ce mai mare, fiind folosit pe scar destul de larg n tulburrile afective, alturi de litiu i valproat. CBZ este un derivat N-carbamil al iminostilbenului, nrudit chimic cu imipramina.
1 Att depresia unipolar, mania, ct i tulburrile bipolare se caracterizeaz printr-o rat nalt a recurenelor. Dei e greu s se fac o predicie pentru fiecare caz individual, deoarece exist variaii considerabile, totui, s-a raportat o tendin general de nrutire de-a lungul anilor, n era prefarmacologic i chiar n era farmacologic, n cazurile refractare la tratament (Post et al, 2000). nc din 1913, Kraepelin a observat, pe o serie de 406 cazuri, o scdere n timp a intervalului dintre episoade, de la primul pn la al cincilea episod. Modelul tip kindling al recurenei n tulburrile bipolare, dei neomologat, confer un cadru conceptual pentru aspectele iniierii i progresiei acestor boli. Descris de Goddard i al., n 1969 i reluat de McNamara i Wada, n 1997, kindling-ul e un model demonstrat la animale al epileptogenezei, fiind, de asemenea, considerat un model al plasticitii neuronale, nvrii i memoriei pe termen lung (Ralph Kupka i Robert Post, 2002). Potrivit acestui model, aplicarea repetat, n anumite zone ale creierului, a unor stimuli subliminali, poate scdea pragul convulsivant, inducnd progresiv activitate epileptic, culminnd cu convulsii tonico-clonice generalizate. Aceast schimbare a responsivitii poate conduce, eventual, la declanarea spontan a crizelor. Aceste fenomene s-au obinut la animale, cu mai mult uurin la obolan i mai dificil la primate. Procesul se dezvolt n mai multe etape, putnd fi indus n mai multe arii, dar se produce mult mai rapid n anumite pri ale creierului, cum sunt structurile limbice i n special la nivelul amigdalei. Animalele supuse kindling-ului la vrste mici pstreaz susceptibilitatea la crize i la maturitate. Intervenia farmacologic poate influena fenomenul de kindling, efectele terapeutice depinznd ns de momentul acestei intervenii (unele medicamente pot preveni crizele n fazele precoce, eficiena lor scznd n faze mai tardive, cnd alte medicamente pot fi mai eficace). Exist numeroase analogii care permit aplicarea acestui model, mpreun cu cel al senzitivizrii, evoluiei tulburrilor dispoziiei, elementul caracteristic fiind recurena (Post et al, 1986, 2000). Pentru aceste tulburri s-au fcut cercetri la animale, folosindu-se stimuli stresori externi, ca, de exemplu, separarea, i droguri psihostimulante, ca: amfetamina, metilfenidatul, cocaina (Post et al, 1982; Weiss i Post, 1994 etc.). Modelul obinut, fr a fi omologat, este, pe scurt, urmtorul: iniial, stresori majori induc episoade minore, ulterior stresori majori induc episoade majore, n continuare stresori minori produc episoade majore, pentru ca, n final, episoadele majore s apar spontan sau la factori stresori minimali (Kupka i Post, 2002). Exist totui o sensibilitate individual la aceti factori stresori, pe care o putem nelege doar ca o interaciune ntre numeroi factori, printre care se numr vulnerabilitatea genetic i factorii de mediu i biologici implicai n neurodezvoltare. Responsivitatea difereniat la anticonvulsivante n diferitele stadii ale kindling-ului sugereaz c fazele precoce i cele tardive ar putea necesita abordri terapeutice diferite. n ciuda limitelor sale, acest model contribuie la nelegerea cursului longitudinal al tulburrilor afective, incluznd progresiunea bolii i ciclicitatea, sensibilitatea la stresorii din mediu, responsivitatea farmacologic n diferite stadii ale evoluiei, aspectele instalrii toleranei la tratament i ale refractaritii induse de ntreruperile tratamentului (Kupka i Post, 2002).
242
Denumire chimic: 5-h-dibenz [b, f] azepin-5-carboxamid. CBZ e oxidat de citocrom P450 oxidaz la 10,11-epoxid, un metabolit activ, cu proprieti att anticonvulsivante ct i antinociceptive. Este insolubil n ap i foarte dificil de dizolvat n majoritatea preparatelor i de aceea se administreaz numai oral, neexistnd un preparat pentru administrare intravenoas. 5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale carbamazepinei Mecanismele de aciune ale CBZ, n ciuda folosirii clinice ndelungate, nu au fost nc elucidate. Conform teoriilor actuale, redate mai pe larg anterior, se consider c principalele mecanisme de aciune ale CBZ sunt (dup Grunze, Amann i Walden, 2002): Inhib canalele voltaj dependente: de sodiu, potasiu i cele de calciu tip L; Activitate GABA-ergic, adenozinergic i serotoninergic i antagonist pe glutamat. Moduleaz ATP-aza Na+ K+ i proteinkinaza (PK). Nu exist nc studii care s defineasc clar cum aceste mecanisme determin efectul ortotimizant al carbamazepinei. 5.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice ale carbamazepinei Absorbie. CBZ e absorbit lent i inconstant din tractul gastro-intestinal, absorbia sa fiind crescut n prezena alimentelor. Concentraia plasmatic de vrf se atinge dup 2-8 ore de la administrare. Se distribuie rapid n toate esuturile, legndu-se n proporie de 70-80% de proteinele plasmatice. CBZ liber atinge n LCR un nivel similar cu cel plasmatic. Timpul de njumtire dup o singur doz este n medie 26 de ore (ntre 18 i 54 ore), dar, pe termen lung, poate aciona ca inductor al propriului metabolism i timpul su de njumtire s scad la 526 ore. Absorbia sa inconstant a fost atribuit proprietilor anticolinergice, modificnd tranzitul intestinal, dar i foarte slabei sale solubiliti n lichidele gastro-intestinale. Metabolizare i eliminare. CBZ e metabolizat la nivelul ficatului, n principal prin citocromul P450 microzomal i excretat la nivel renal.
243
Principalul su metabolit, 10, 11 epoxidul, are o activitate similar carbamazepinei i ca efecte terapeutice i ca toxicitate. 5.3.3.3. Indicaiile carbamazepinei Majoritatea studiilor privind efectele carbamazepinei ca timostabilizator au fost fcute la adult. n episoadele maniacale, n faza acut, CBZ are eficacitate comparabil cu cea a litiului i antipsihoticelor, avnd efecte benefice observabile dup 2-3 sptmni, n 50-70% dintre cazuri (Kaplan, 2000). Pentru profilaxia episoadelor maniacale i depresive din tulburrile bipolare nu exist studii suficiente nici la adult, dar CBZ e folosit ca medicament de linia a 2-a, dup litiu i valproat. Poate fi util la pacienii nonresponsivi la terapia cu litiu, mai ales n situaii speciale ca: mania disforic, istoric familial negativ pentru tulburrile afective sau mania cu ciclare rapid. Efectele antimaniacale ale CBZ pot fi potenate de litiu, acid valproic, hormoni tiroidieni, antagoniti ai receptorilor serotoninergici i dopaminergici. n ceea ce privete episoadele depresive, dup cum rezult din studii controlate, efectuate pn n prezent doar pe loturi de aduli, CBZ s-a dovedit eficient doar n aproximativ 30% dintre cazuri, adic ntr-un procent mult mai mic dect cel al eficacitii medicaiei antidepresive standard. Efectul antidepresiv al CBZ pare potenat de litiu. De asemenea, exist studii care arat un rspuns bun la CBZ n cazul depresiilor asociate cu un nivel sczut al tiroxinei. Se accept ca variant terapeutic la cei nonresponsivi la alte tratamente, inclusiv terapie electro-convulsivant i la cei cu ciclare rapid. CBZ a fost utilizat i ca tratament adjuvant n schizofrenie i n tulburrile schizoafective, dovedindu-se eficace la pacienii cu simptome pozitive marcate i la cei cu agresivitate. CBZ se mai folosete i n cazul abuzului de alcool i benzodiazepine, att n sevraj ct i n tratamentul de lung durat. De asemenea, este folosit n tratamentul diferitelor sindroame dureroase, inclusiv neuropatia diabetic i n profilaxia migrenei. Exist studii care arat eficiena CBZ n controlul comportamentului impulsiv i al agresivitii la pacieni nonpsihotici, utilizndu-se inclusiv la copii.
244
Actualmente, CBZ e considerat ca o opiune de a 3-a linie ca ortotimizant la copil i adolescent, pentru episodul maniacal i tulburarea bipolar I cu ciclare rapid. Nu exist studii privind utilizarea CBZ pentru profilaxia tulburrilor bipolare la copil i adolescent. n prezent, exist totui cteva studii deschise pe loturi de copii i adolesceni cu diferite tipuri de tulburri de comportament, care au primit carbamazepin, rezultatele preliminare fiind ncurajatoare (Kaplan, 2000). 5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei Cele mai importante efecte adverse ale carbamazepinei se mpart n dou categorii (Kaplan, 2000): efecte legate de doz: diplopie sau vedere neclar, vertij, tulburri gastro-intestinale, scderea performanelor intelectuale, efecte hematologice. efecte idiosincrazice: agranulocitoz, sindrom StevensJohnson, anemie aplastic, tulburri hepatice, rash, pancreatit. Discraziile sangvine severe (anemie aplastic, agranulocitoz) survin la 1/125000 pacieni tratai cu CBZ. Simptome ca febra, deglutiie dureroas, rash, peteii, echimoze i sngerri spontane sau la traumatisme nesemnificative impun evaluarea imediat. La nivelul SNC Pot aprea stri confuzionale acute, vertij, ataxie, sedare marcat, diplopie, hiperreflexie, clonus, tremor, scderea performanelor intelectuale. Aceste simptome se pot diminua la scderea dozei. La nivel hepatic CBZ poate induce creterea valorilor transaminazelor, dar i ale bilirubinei i fosfatazei alcaline. Creterile persistente ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari ca normalul, impun oprirea tratamentului. Dac se reia tratamentul cu CBZ, exist posibilitatea unei hepatite toxice, cu risc mare de deces. Tulburri dermatologice La 10-15% dintre pacienii tratai cu carbamazepin, poate aprea un rash, de obicei benign. La aproximativ 3/1000000 dintre pacieni, pot aprea ns sindroame dermatologice cu potenial letal: dermatit
245
exfoliativ, sindrom Stevens-Johnson i necroliz epidermic toxic. Producerea acestor reacii este idiosincrazic i impune oprirea imediat a tratamentului. Efecte gastro-intestinale Constau n: grea, vrsturi, disconfort gastric, constipaie, diaree i anorexie i par legate de doz. Creterea lent a dozelor poate preveni apariia acestor efecte. Spre deosebire de litiu i de valproat, se pare c CBZ nu determin cretere ponderal. La nivelul aparatului cardio-vascular CBZ poate agrava afeciunile cardio-vasculare preexistente. La nivelul sistemului endocrin Administrarea de CBZ se asociaz cu o scdere tranzitorie a concentraiei tiroxinei i a triiodotironinei, fr creterea nivelului TSH. CBZ activeaz funcia receptorilor pentru vasopresin, putnd cauza hiponatremie i, rar, intoxicaie cu ap. Alte efecte adverse Rareori pot aprea efecte adverse idiosincrazice, cum ar fi cazuri sporadice de manie i manifestri psihotice, pancreatit, complicaii renale. 5.3.3.5. Contraindicaiile carbamazepinei Carbamazepina nu trebuie folosit la pacieni cu istoric de supresie medular, glaucom cu unghi nchis, hipersensibilitate cunoscut la carbamazepin sau la antidepresive triciclice ca amitriptilina i imipramina. Medicaia cu IMAO trebuie ntrerupt cu cel puin 2 sptmni nainte de nceperea tratamentului cu CBZ. Administrarea CBZ trebuie evitat la cei cu afeciuni cardio-vasculare preexistente. 5.3.3.6. Interaciunile medicamentoase ale carbamazepinei (tabelul 5.3.) 5.3.3.7. Influenarea testelor de laborator n timpul tratamentului cu CBZ, pot scdea concentraia plasmatic a T3 i T4, fr creterea TSH i fr semnificaie clinic. De asemenea, poate crete colesterolul seric total, fr semnificaie clinic.
246
Tabelul 5.3. Interaciunile carbamazepinei cu alte medicamente (dup Kaplan, 2000)

CBZ poate scdea concentraia plasmatic a urmtoarelor medicamente Acetaminofenul Alprazolamul Amitriptilina Bupropionul Clomipramina Clonazepamul Ciclosporina Contraceptivele Desipramina Dicumarolul Doxepina Doxiciclina Ethosuximidul Felbamatul Fentanilul Fensuximidul Fenitoina Flufenazina Haloperidolul Imipramina Lamotrigina Metadona Metosuximidul Metilprednisolonul Nimodipina Pancuronium Teofilina Valproatul Warfarina
CBZ poate crete Medicamente care Medicamente care pot scdea concentraia pot crete concentraia plasmatic a concentraia plasmatic a urmtoarelor plasmatic a CBZ CBZ medicamente Clomipramina Fenitoina Pirimidona Allopurinolul Cimetidina Claritromicina Danazolul Diltiazemul Eritromicina Fluoxetina Fluvoxamina Gemfibrozilul Itraconazolul Ketoconazolul Izoniazida Lamotrigina Lorantadina Macrolidele Nefazodona Nicotinamida Propoxifenul Trefenadina Troleandromicina Valproatul Verapamilul Viloxazina Carbamazepina (autoinducie) Cisplatinul Doxorubicina HCl Felbamatul Fenobarbitalul Fenitoina Pirimidona Rifampicina (scade conc. CBZ i crete conc. 10, 11-epoxidului) Teofilina Valproatul
CBZ poate interfera cu testul de supresie la dexametazon i poate determina rezultate fals pozitive la testele de sarcin. 5.3.3.8. Utilizarea clinic a carbamazepinei Ca timostabilizator, carbamazepina se administreaz la copilul i adolescentul cu tulburri afective, n doze de 1001000 mg pe zi (dup Kaplan, 2000). Mod de administrare. Se administreaz de 3 ori pe zi, n timpul meselor principale. Se ncepe cu o doz de 100200 mg/zi, crescndu-se cu 100 mg, pn la o concentraie sanvin de 8-12 ng/ml. Doza zilnic (de ntreinere) va fi cuprins ntre 300-1000 mg, n funcie de vrst i greutate. Creterea lent a dozelor pn la doza de ntreinere previne apariia rapid a efectelor adverse i asigur o
247
complian mai bun, att din partea pacientului, ct i din partea familiei sale. Avnd n vedere posibilitatea unor efecte adverse redutabile, se va merge pe doza minim eficace i se va monitoriza tratamentul. Astfel, se vor urmri: hemograma complet la 2 sptmni, n primele dou luni de tratament i ulterior de 4 ori pe an; teste hepatice i renale de 4 ori pe an; examen clinic complet la fiecare control; determinarea concentraiei sangvine de CBZ, care, dei din motive economico-financiare nu se face de rutin la noi n ar, este important, deoarece exist studii care arat c majoritatea efectelor adverse ale CBZ apar la concentraii plasmatice mai mari de 9 ng/ml. Aceste determinri apar cu att mai importante la copil, unde aprecierile legate de biodisponibilitate nu pot fi ntotdeauna precise. Valori ale examenelor de laborator care impun ntreruperea tratamentului cu CBZ: numrul leucocitelor < 3000/mm; numrul eritrocitelor < 4000000/mm; neutrofile < 1500/mm; trombocite < 100000/mm; hematocrit < 32%; hemoglobina < 11 g/100ml; Fe seric < 150 mg/100 ml; transaminaze cu valori de 3 ori mai mari ca valorile normale. 5.3.4. Acidul valproic Acidul valproic (VPA) a fost descoperit n Europa, n 1963, fiind folosit iniial ca vehicul pentru alte medicamente; a fost utilizat ca antiepileptic pentru prima dat n Frana, n 1964 i aprobat n USA abia n 1978. Din 1996, a fost aprobat n USA pentru tratamentul maniei acute. Denumirea chimic a acidului valproic este n-acid dipropil acetic sau acid 2-propilpentanoic, avnd o structur chimic diferit fa de celelalte medicamente antiepileptice. Este disponibil sub form de capsule i sub form de sirop pentru administrare oral, iar n USA exist i o form pentru administrare intravenoas i o form pentru administrare intrarectal. 5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale acidului valproic Efectele terapeutice ale VPA ca ortotimizant nu au un cadru teoretic perfect definit. Actualmente se consider,
248
ca principale modele de aciune, urmtoarele mecanisme (dup Grunze, Amann i Walden, 2002): creterea efluxului de potasiu; inhibiia canalelor voltaj dependente de sodiu i calciu (tip T); proprieti GABA-ergice i serotoninergice; efecte asupra inozitol fosfatazei, proteinkinazei i asupra unor proteine citoprotectoare. 5.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale acidului valproic Absorbie. Toate preparatele de acid valproic sunt absorbite rapid i complet dup administrare oral, legndu-se n proporie de aproximativ 90% de proteinele plasmatice. La concentraii serice mai mari de 50-100 ng/ml apare saturarea proteinelor plasmatice, astfel nct concentraiile terapeutice de valproat liber devin mai mari. Aceste concentraii plasmatice sunt considerate eficace, att pentru efectele antiepileptice, ct i pentru cele ortotimizante. Metabolizare. VPA este metabolizat n ntregime la nivel hepatic, prin glicurono-conjugare i prin -oxidare mitocondrial. Unii metabolii, cum este acidul 2-propil-2-pentanoic, pstreaz proprietile anticonvulsivante. VPA are un timp de njumtire de 8-17 ore, acesta fiind mai scurt la pacienii care iau medicamente cu efect de accelerare a metabolizrii hepatice, inclusiv alte medicamente anticonvulsivante. 5.3.4.3. Indicaiile acidului valproic Valproatul a fost recent aprobat de FDA pentru tulburrile bipolare la adult. Folosind numeroasele studii efectuate la adult (inclusiv la adultul tnr) i unele studii ncepute la copil, precum i cazurile de tratament la copil, riguros urmrite, experiena utilizrii acestui medicament ca ortotimizant n psihiatria copilului i adolescentului a crescut foarte mult n ultimii ani. Astfel, se poate spune c utilizarea VPA ca prim linie de tratament la copilul i adolescentul cu tulburare bipolar a intrat n practica curent (Kaplan, 2000). Studiile fcute pe adolesceni i aduli tineri au artat beneficii terapeutice la doze care asigur o concentraie sangvin ntre 50 i 100 g/ml.
249
Pentru tulburarea bipolar I, n episoadele acute, VPA este eficace la aproximativ 60% dintre pacienii maniacali. VPA scade intensitatea simptomelor, scznd n plus i necesitatea dozelor suplimentare de benzodiazepine sau antagoniti ai receptorilor dopaminergici. Efectele antimaniacale ale VPA, n episodul acut, sunt potenate de litiu, CBZ i antagonitii receptorilor dopaminergici. Datorit efectelor adverse mai mici, la copil, VPA e preferat litiului i carbamazepinei n episoadele maniacale. n episoadele depresive din cadrul tulburrii bipolare I, VPA este mai puin eficient dect n episoadele maniacale. n tulburarea depresiv major, eficacitatea VPA este redus n monoterapie (aproximativ 30%), dar exist studii care arat c la pacienii care au prezentat agitaie n cadrul acestei tulburri, VPA adugat la tratamentul antidepresiv s-a dovedit a fi eficient. VPA s-a dovedit a fi eficient n profilaxia tulburrii bipolare I, scznd frecvena, severitatea i durata episoadelor maniacale. Avnd eficacitate asemntoare litiului, dar fiind mai uor de controlat i cu efecte secundare mai mici, VPA poate fi preferat tratamentului cu litiu. Totui, VPA are eficacitate moderat n profilaxia episoadelor depresive. Din punct de vedere profilactic, eficacitatea VPA poate fi potenat de litiu, CBZ, antagoniti ai receptorilor dopaminergici, antagoniti ai receptorilor serotoninergici i dopaminergici, gabapentin, lamotrigin. Totui, mai ales la copil i adolescent, trebuie cntrit foarte bine oportunitatea acestor asocieri care, pe lng efectul benefic, adaug i o nsumare sau augmentare a efectelor adverse. n tulburarea schizoafectiv, monoterapia cu VPA e ineficient pentru tratamentul simptomelor psihotice, ns e considerat eficient ca tratament adjuvant. n schizofrenie, VPA nu i-a dovedit eficacitatea. Astfel, chiar i pentru simptomele depresive din cadrul acestei tulburri s-au obinut rspunsuri bune doar n 27% din cazuri. Au fost raportate mbuntiri semnificative la pacienii cu tulburri de panic, n special la cei care prezentau modificri EEG. De asemenea, s-au observat unele beneficii i n tulburarea de stres postraumatic, n tulburarea obsesiv-compulsiv i cteva cazuri de ameliorare a simptomatologiei de sevraj la alcool i benzodiazepine.
250
VPA a fost folosit cu unele rezultate bune n tulburri ale comportamentului alimentar, tulburri de control al impulsurilor, tulburarea de personalitate borderline, agresivitatea impulsiv. Un studiu pe persoane cu ntrziere mintal a artat mbuntiri ale simptomatologiei afective. Istoricul de epilepsie sau de convulsii s-a asociat semnificativ statistic cu un rspuns mai bun. 5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic Efectele adverse ale VPA au fost mprite, dup gravitatea lor, n majore i minore (Kaplan, 2000). a. Efecte adverse majore Dei apar n cazuri foarte rare, pot fi letale. VPA poate cauza: hepatit toxic, aceasta putnd evolua ctre deces, pancreatit hemoragic, agranulocitoz, encefalopatie cu com, afectarea musculaturii scheletice, cu insuficien respiratorie. Potrivit raportrilor, decesele prin aceste afeciuni nu au depit 1000 n ntreaga lume, de cnd se folosete tratamentul cu VPA. n literatura neurologic, majoritatea cazurilor fatale au fost atribuite hepatotoxicitii. Hepatotoxicitatea asociat VPA este o reacie de tip idiosincrazic, nefiind legat de doz. Apare de obicei dup primele 3 luni de tratament, cu urmtoarea simptomatologie: anorexie, grea, vrsturi, icter, hemoragii, edeme, ascit, letargie i, la pacienii epileptici, intensificarea crizelor. Nu se cunosc cauzele acestui sindrom, dar au fost identificai unii factori de risc: vrsta mic (n special mai mic de 2 ani), utilizarea mai multor medicamente antiepileptice, prezena unor ntrzieri n dezvoltare, prezena unor afeciuni metabolice. Dup identificarea acestor factori de risc i excluderea respectivilor pacieni de la tratamentul cu VPA, rata hepatitei toxice fatale cauzate de acest medicament a sczut considerabil n ultimii ani: de la 1/10000 n 1978 la 1/100000 n ultimii ani. La pacienii mai mari de 10 ani, care au primit monoterapie cu VPA, a fost raportat, de ctre Abott Laboratories,
251
un singur caz de hepatit toxic fatal. Astfel, se poate concluziona c la pacienii mai mari de 10 ani, care nu iau i alte medicamente hepatotoxice, riscul hepatitei cauzate de VPA este, totui, foarte mic. La pacienii mai mici de 10 ani i, n special, la cei sub vrsta de 2 ani, decizia tratamentului cu VPA trebuie atent cntrit. VPA poate cauza com i moarte dac se depesc dozele i se atinge o concentraie sangvin mai mare de 2000 g/ml. De asemenea, are efecte teratogene, deci va fi interzis n timpul sarcinii. E excretat n laptele matern, dar, potrivit studiilor, nu prezint riscuri pentru copilul alptat la sn. Nu sunt dovezi care s ateste un efect mutagenic al VPA. Dei n studiile pe obolani s-a evideniat creterea semnificativ a prevalenei adenoamelor pulmonare i fibrosarcoamelor, la om nu au fost observate efecte carcinogenetice n tratamentul pe termen lung. b. Efecte adverse minore Acestea pot fi: tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, dispepsii, diaree etc.), tulburri neurologice (sedare, ataxie, dizartrie, tremor etc.), alopecie, cretere n greutate etc. Cele mai frecvente efecte adverse raportate pentru tratamentul cu VPA sunt tulburrile gastrointestinale i tulburrile neurologice. Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente la nceperea tratamentului i se amelioreaz n timp, fiind mai puin importante n cazul capsulelor entero-solubile. Simptomele persistente pot fi ameliorate prin administrarea de antagoniti ai receptorilor histaminici H2, ca famotidina, cimetidina sau sucralfatul. Efectele adverse neurologice pot fi controlate prin scderea dozelor. Un alt efect neplcut, care poate scdea compliana la tratament n special la adolesceni, este creterea n greutate, raportat la 3-12% dintre pacieni. S-a raportat, de asemenea, cderea prului, dar aceasta e adesea tranzitorie, alopecia complet fiind descris foarte rar. Chiar dac nu este permanent, apariia alopeciei, la fel ca i creterea n greutate, afecteaz compliana la
252
tratament, mai ales la aceste vrste la care pacienii pot fi foarte preocupai de nfiarea lor. Unii autori consider c e benefic administrarea concomitent de topiramat, pentru a contracara efectul de cretere n greutate. De asemenea, administrarea de preparate care conin zinc i seleniu pare a reduce cderea prului. La unii pacieni poate aprea trombocitopenie la nceputul tratamentului, dar aceasta este de obicei reversibil i rareori cu semnificaie clinic, chiar n condiiile continurii tratamentului. Au mai fost raportate, inconstant, disfuncii trombocitare reversibile, coagulopatii i edeme. Alte efecte secundare minore includ cefalee, diplopie i ameeli. VPA mai poate produce creterea transaminazelor, raportat la un procent cuprins ntre 5 i 40% dintre pacieni, asociat cu disfuncii hepatice semnificative clinic. Aceasta impune ntreruperea tratamentului sau, n unele cazuri, reducerea dozelor, cu monitorizare riguroas. Dup frecvena apariiei lor, efectele adverse ale VPA se clasific n (dup Kaplan, 2000): comune: iritaie gastro-intestinal, grea, sedare, tremor, cretere n greutate, cderea prului; rare: vrsturi, diaree, ataxie, dizartrie, creterea persistent a transaminazelor hepatice; foarte rare: hepatotoxicitate fatal (apare n special la vrste mici), trombocitopenie reversibil, disfuncii trombocitare, tulburri de coagulare, edeme, pancreatit hemoragic, agranulocitoz, encefalopatie i com, afectare a musculaturii scheletice cu insuficien respiratorie. 5.3.4.5. Interaciunile medicamentoase ale acidului valproic cu alte medicamente psihotrope; cu medicamente administrate pentru afeciuni medicale. VPA se administreaz adesea concomitent cu alte medicamente antimaniacale, antidepresive, antipsihotice sau antiepileptice, att n tratamentul episoadelor acute ct i n tratamentul profilactic al tulburrilor bipolare, astfel nct interaciunile cu acestea trebuie cunoscute (vezi tabelul 5.4.). De asemenea, VPA poate scdea clearance-ul altor medicamente metabolizate hepatic, cu precipitarea efectelor adverse ale acestora.
253
La rndul su, toxicitatea VPA poate fi precipitat de alte medicamente, prin competiia legrii de proteinele plasmatice (de ex, aspirin, CBZ, diazepam). Pe de alt parte, VPA poate potena efectul antiagregant i anticoagulant al aspirinei i, respectiv, al anticoagulantelor. 5.3.4.6. Influenarea testelor de laborator VPA poate cauza creterea concentraiei serice a acizilor grai liberi pn la aproximativ 40%, fr a afecta nivelul seric al trigliceridelor. Poate determina rezultate fals pozitive pentru corpii cetonici urinari. Poate determina creterea transaminazelor hepatice, cu semnificaie clinic. 5.3.4.7. Utilizarea clinic a acidului valproic n episodul maniacal la adolescent, ca i la adult, se va ncepe cu administrarea oral a VPA n doze de 20-30 mg/kg/zi, concentraiile terapeutice putnd fi obinute de la nceput, cu rspuns clinic bun i efecte adverse minime. La pacienii cu vrste mai mici, precum i la cei depresivi i la cei hipomaniacali, doza iniial va fi mult mai mic: ntre 250750 mg/zi la adolescent i adult i ntre 125250 mg/zi la copil. Doza va fi fragmentat n 3 prize, administrndu-se mpreun cu alimentele. Se va evita, astfel, apariia efectelor secundare.
Tabelul 5.4. Interaciunile VPA cu alte medicamente (dup Kaplan i Sadock 2002).
Medicamentul Litiu Interaciunea cu valproatul
Augmenteaz efectele neurologice, n special tremorul Antipsihotice Accentuarea sedrii i a efectelor extrapiramidale; delir i stupor (un singur caz raportat) CBZ Psihoz acut (un singur caz raportat), ataxie, grea, letargie; CBZ poate scdea concentraia VPA Antidepresive Amitriptilina i fluoxetina pot crete concentraia seric a VPA Diazepam VPA crete concentraia seric a diazepamului Clonazepam Status absene (rar, raportat doar la cei cu epilepsie preexistent) Fenitoina VPA crete concentraia seric a fenitoinei Fenobarbital Accentuarea sedrii, VPA crete concentraia seric a fenobarbitalului Alte depresoare SNC Creterea sedrii Anticoagulante Posibil potenare a efectului anticoagulant
254
La copiii care nu nghit capsule se folosesc siropul sau capsulele care conin granule dozate, care pot fi dizolvate n lichide sau amestecate cu alimentele. La adult, dup controlul simptomatologiei, se poate administra n doz unic, seara, la culcare, n scopul mbuntirii complianei. Totui, la copil nu se recomand administrarea ntr-o singur priz, pentru a nu crete riscul apariiei efectelor adverse. n USA, administrarea VPA ca ortotimizant e recomandat dup vrsta de 6 ani. Concentraia plasmatic eficace e considerat 50-100g/ml, att pentru copil i adolescent, ct i pentru adult. Monitorizarea tratamentului este obligatorie. Examenul clinic, att nainte, ct i pe parcursul tratamentului, poate furniza elemente preioase. De asemenea, att pacienii, ct i prinii acestora, vor fi instruii asupra cror aspecte vor trebui s fie ateni pe parcursul tratamentului, pentru a putea semnala precoce apariia unor eventuale efecte nedorite. Testele de laborator recomandate (Kaplan, 2000) sunt: nainte de iniierea tratamentului: probe hepatice de rutin i probe pentru funcia hepatic; hemograma complet (inclusiv numrul leucocitelor i trombocitelor). pe parcursul tratamentului: teste pentru funcia hepatic lunar n primele 3 luni i apoi la fiecare 3 luni dac au valori normale; hemograma complet (inclusiv numrul de leucocite i trombocite) lunar n primele 3 luni i apoi la fiecare 3 luni dac au valori normale. Dac apar rezultate anormale la testele de laborator: pentru creteri medii ale transaminazelor (mai mici dect de 3 ori valoarea normal): monitorizare la fiecare 1-2 sptmni i, dac valorile se stabilizeaz i rspunsul clinic la VPA e bun, se continu tratamentul, cu monitorizare lunar; Pentru creteri ale transaminazelor mai mari dect de 3 ori valoarea normal, se recomand scderea dozelor sau tratament discontinuu sau chiar ntreruperea tratamentului. Dac pacientul a rspuns la VPA i transaminazele se normalizeaz, se poate relua tratamentul cu monitorizare.
255
La copilul mic, continuarea tratamentului cu VPA dup creterea valorilor transaminazelor trebuie cntrit riguros (se vor lua n calcul alte alternative terapeutice), ntruct, dup cum am artat, riscul dezvoltrii unei hepatite toxice este mult mai mare nainte de 10 ani dect la cei care au depit aceast vrst. Alte anticonvulsivante Trei dintre noile medicamente antiepileptice lamotrigina (Lamictal), topiramatul (Topamax) i gabapentinul (Neurontin), par a avea un spectru terapeutic ce poate fi extins i ctre tulburrile psihiatrice. Ca i valproatul i CBZ, aceste medicamente reprezint alternative posibile sau adjuvante n tratamentul tulburrilor bipolare, tulburrilor anxioase, agitaiei i abuzului de substane. Actualmente, exist totui puine studii privind folosirea acestora n practica psihiatric. 5.3.5. Lamotrigina Lamotrigina (LTG), un derivat de feniltriazin, pare a avea efecte benefice n tratamentul maniei i depresiei, fiind considerat un stabilizator bimodal al dispoziiei. A fost aprobat n USA n 1994 ca antiepileptic la adult i adolescent. 5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale lamotriginei Conform datelor actuale (dup Grunze, Amann i Walden, 2002), lamotrigina: Crete efluxul de potasiu; inhib canalele voltaj dependente de sodiu i calciu. Inhib eliberarea glutamatului i recaptarea serotoninei. 5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei Se absoarbe rapid i complet din tubul digestiv, avnd un timp de njumtire de aproximativ 30 ore. E metabolizat n principal prin glicurono-conjugare i e eliminat, mpreun cu metaboliii si, la nivel renal. 5.3.5.3. Indicaiile lamotriginei Datele obinute din studii deschise i raportri de caz indic eficacitatea LTG la pacienii cu tulburare bipolar
256
(Ferrier, 1998; Walden et al, 1996). Aceste efecte benefice au fost descrise n depresia din tulburarea bipolar i n tulburrile bipolare cu ciclare rapid, dar s-au evideniat i efecte antimaniacale (Ichim et al, 2000; Walden et al, 1996). De asemenea, s-au obinut rezultate i n tratamentul tulburrii de stress posttraumatic (Hertz et al, 1999) i n tulburrile de personalitate borderline (Pinto i Akistal, 1998). n tulburarea de stress posttraumatic LTG pare a ameliora simptomatologia de reexperimentare a evenimentului traumatic i a reduce evitarea contactelor sociale (Kaplan, 2000). Un studiu prospectiv, deschis, efectuat pe 75 pacieni cu tulburare bipolar I sau tulburare bipolar II, considerai refractari la tratament, a artat rezultate ncurajatoare, att la cei crora li s-a adugat LTG la tratamentul iniial, ct i la cei care au primit n continuare doar LTG. Astfel, la 42% dintre pacienii cu depresie, s-a obinut o ameliorare semnificativ a simptomatologiei, evaluat prin HAM-D (Hamilton Depresion Rating Scale), iar la pacienii cu hipomanie, manie sau episoade mixte, s-au obinut scderi ale scorurilor pentru manie n 74% dintre cazuri (Calabrese et al, 1999). Alt studiu, dublu-orb, randomizat (Norman et al, 2000), n care s-au folosit: un lot de pacieni care au luat doar LTG, un alt lot de pacieni care au primit LTG plus paroxetin i alt lot care au primit paroxetin plus placebo, a relevat diferene semnificative n favoarea lamotriginei. De asemenea, nu s-au evideniat interaciuni farmacocinetice ntre LTG i paroxetin. n ceea ce privete tratamentul profilactic, exist studii care arat o eficacitate a LTG similar litiului n profilaxia episoadelor depresive, litiul rmnnd ns mult mai eficace n profilaxia maniei. Unele concluzii ar sugera rezultate mai bune n profilaxia maniei pentru doze mai mari de LTG, dar cu preul creterii riscului pentru reacii alergice severe. Exist studii care au artat efecte antipsihotice n episoadele psihotice la pacieni cu epilepsie (Kaplan, 2000). Aceste efecte apar deosebit de importante, deoarece neurolepticele ar putea agrava tabloul epilepsiei. 5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei Cele mai frecvent, LTG poate produce: rash, ameeal, diplopie, somnolen, cefalee, vedere neclar, vrsturi.
257
Aproximativ 10% dintre pacieni au ntrerupt tratamentul datorit apariiei efectelor secundare. Nu s-au semnalat creteri n greutate n urma tratamentului. La copii, incidena rash-ului sever este mult mai mare dect la adult. Rezultatele studiilor efectuate arat un raport de la 1/50 pn la 1/100 de copii tratai cu LTG, care au prezentat rash amenintor de via. Nu se tie nc de ce vrsta mic apare ca un factor de risc pentru acest efect. Riscul apariiei rash-ului poate fi crescut de combinarea LTG cu VPA, de creterea rapid a dozelor i de folosirea unor doze mari de LTG. Aproape toate rash-urile severe apar n primele 28 sptmni de tratament, dar au existat situaii de apariie a rash-ului i n tratamente prelungite (de ex., 6 luni). N.B. Tratamentul trebuie ntrerupt la primele semne de rash! 5.3.5.5. Interaciunile medicamentoase Toate medicamentele care inhib sistemul citocromului P450 cresc concentraia LTG. VPA inhib metabolismul LTG, crescndu-i timpul de njumtire la 70 ore. Dimpotriv, CBZ crete metabolizarea LTG. De asemenea, la fel ca i CBZ, fenitoina, fenobarbitalul, i ali inductori hepatici cresc metabolismul LTG, sczndu-i timpul de njumtire la 13 ore. Astfel, n tratamentele combinate, va trebui s se in seama de aceste interaciuni, pentru a ajusta dozele de LTG, dup caz. LTG nu afecteaz metabolismul altor medicamente. 5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator LTG nu interfer cu testele uzuale de laborator. 5.3.5.7. Utilizarea clinic a lamotriginei Dei e folosit ca antiepileptic n neuropediatrie, nu a fost aprobat folosirea ca ortotimizant la copil i adolescent. Totui, cu precauiile legate de riscurile crescute de apariie a rash-ului sever la vrste mai mici, probabil va fi folosit ca ortotimizant i la aceast categorie de vrst, cu ajustarea dozelor, creterea foarte lent a acestora i o
258
monitorizare riguroas, pentru prevenirea apariiei efectelor adverse. Actualmente, n USA nu e permis folosirea LTG ca ortotimizant la vrste mai mici de 16 ani. Medicaia se introduce foarte lent, pentru evitarea apariiei rash-ului. Astfel, n primele 12 sptmni se introduc 25 mg/zi, n sptmnile 3 i 4 se crete la 50 mg/zi, iar n sptmnile 45 se ajunge la doza zilnic, care este, n medie, de 100200 mg/zi, att la adult ct i la adolescent. Administrarea VPA impune doze mai mici (VPA scade cleareance-ul LTG) i o cretere mai lent a dozei: n sptmnile 12 se administreaz 25 mg la 2 zile, n sptmnile 34 se crete la 25 mg/zi n sptmnile 45, se ajunge la doza de ntreinere de 50200 mg/zi. La pacienii cu insuficien renal se folosesc doze mai mici. 5.3.6. Topiramatul Topiramatul (TPM) este un substituent sulfamat monozaharidic, cercetat iniial ca agent hipoglicemiant, efect care nu s-a dovedit de-a lungul studiilor, cnd, ns, a fost observat efectul antiepileptic. n 1996, a fost aprobat n USA ca antiepileptic. 5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale topiramatului Actualmente, se consider c principalele sale mecanisme de aciune sunt (dup Grunze, Amann i Walden, 2002): inhibiia doz dependent a canalelor de sodiu voltaj dependente i a canalelor de calciu tip L; augmentarea inhibiiei GABA-ergice; diminuarea neurotransmiterii glutamat-ergice (excitatorii); inhibiia anhidrazei carbonice. 5.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale topiramatului Absorbia sa este rapid i aproape complet, nefiind afectat de prezena alimentelor n tubul digestiv.
259
Concentraiile plasmatice de vrf se ating n aproximativ 2 ore, dup o doz oral de 400 mg, avnd un timp de njumtire de aproximativ 21 de ore i atingnd concentraia platou dup 4 zile de tratament. Este foarte puin metabolizat: 7085% din doza administrat se elimin neschimbat n urin. Clearance-ul su scade n insuficiena renal, scznd, de asemenea, printr-un mecanism necunoscut, i n cazul disfunciilor hepatice. 5.3.6.3. Indicaiile topiramatului Date obinute din studii deschise i din raportri de caz arat eficacitatea topiramatului n tulburrile bipolare. Cazurile descrise cuprind i pacieni care nu au rspuns la terapia convenional. n majoritatea studiilor, peste 50% dintre pacieni au prezentat ameliorri dup tratamentul cu topiramat. n plus, acest medicament a fost foarte bine tolerat: cele mai frecvente efecte adverse observate au fost cele legate de SNC, dar au fost minore i rezolvate, n general, n timp sau prin scderea dozelor (Kamman, Shank, 2002). Sachs et al, 1999, au artat eficacitatea topiramatului n tulburrile bipolare comorbide cu obezitatea. De asemenea, a fost demonstrat eficacitatea tratamentului cu TPM n tulburrile bipolare cu ciclare rapid (Yatham et al, 1999). 5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu topiramatul sunt cele de la nivelul SNC, care au fost mprite n dou categorii (Kaplan, 2000): 1. lentoare psiho-motorie, dificulti de concentrare, tulburri de limbaj (gsirea cuvintelor cu dificultate); 2. somnolen i fatigabilitate. Pot aprea foarte rar ameeal, confuzie, probleme de memorie, iritabilitate i depresie. Efectele cognitive par a fi asociate cu doze iniiale mari i creterea rapid a dozelor. La fel ca toi inhibitorii anhidrazei carbonice, se poate asocia cu litiaz renal: Shorvon (1996) a artat prezena litiazei renale la 1,5 dintre pacieni. Spre deosebire de celelalte anticonvulsivante, topiramatul determin scdere n greutate.
260
n studiile pilot, efectuate pentru tulburarea bipolar, s-au constatat scderi n greutate ntre 1,6 i 6,5 kg, depinznd de greutatea iniial, doza i durata tratamentului (Kammen, Shank, 2002). Este necesar, astfel, monitorizarea pacienilor, pentru a determina un regim alimentar optim, n funcie de caz. La nevoie, se pot asocia alte anticonvulsivante, pentru contracararea scderii n greutate. Totui, acest efect este benefic la pacienii obezi. Chengappa et al, 2001, au obinut rezultate bune la pacienii cu tulburare bipolar cu obezitate i diabet zaharat de tip II. 5.3.6.5. Interaciunile medicamentoase ale topiramatului Topiramatul poate crete concentraia fenitoinei i VPA, dar nu influeneaz concentraia CBZ, fenobarbitalului i pirimidonei. Administrarea concomitent de CBZ, fenitoin sau VPA scade concentraia topiramatului. Asocierea cu ali inhibitori ai anhidrazei carbonice, ca de exemplu etazolamida, trebuie evitat, deoarece poate precipita formarea calculilor renali. 5.3.6.6. Influenarea testelor de laborator Topiramatul nu influeneaz testele uzuale de laborator. 5.3.6.7. Utilizarea clinic a topiramatului Folosirea topiramatului ca ortotimizant nu este nc aprobat la copil i adolescent, fiind aprobat doar ca antiepileptic. Totui, experiena clinic din neuropediatrie, la care se adaug studiile fcute la adultul tnr cu tulburri psihiatrice, ar putea permite extrapolarea acestor date i la populaia pediatric cu patologie psihiatric. De asemenea, efectele adverse ale TPM nu sunt grave i se reduc cu timpul i la scderea dozelor, tolerabilitatea sa fiind considerat foarte bun. Astfel, ne putem gndi n perspectiv la folosirea acestui medicament ca ortotimizant i la copil i adolescent, topiramatul putnd fi un ajutor preios, n special n cazul tulburrilor bipolare refractare la tratamentul convenional, n cele cu ciclare rapid, n cazurile asociate cu obezitate sau cu dificulti de control al alimentaiei (mncatul excesiv).
261
Pentru diminuarea efectelor adverse cognitive i sedative, dozele iniiale sunt mici (25 mg/zi). Dozele se cresc foarte lent pe o perioad de 8 sptmni, pn la doza maxim de 400 mg/zi, divizat n dou prize. Dozele mai mari nu se asociaz cu creterea eficacitii. n caz de insuficien renal, se scad dozele. 5.3.7. Gabapentinul Gabapentinul este un aminoacid cu o structur asemntoare acidului amino-butiric (GABA), care a fost aprobat de FDA ca antiepileptic n 1993, pentru pacienii mai mari de 12 ani. De-a lungul timpului, s-au observat, la pacienii cu epilepsie tratai cu gabapentin, mbuntiri semnificative ale dispoziiei i calitii vieii, chiar n situaiile n care nu s-a obinut un control bun asupra crizelor epileptice. Aceste observaii au atras atenia asupra potenialului terapeutic al gabapentinului n tulburrile psihiatrice (Kaplan, 2000). 5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale gabapentinului Conform datelor actuale (dup Grunze, Amann i Walden, 2002), gabapentinul are urmtoarele mecanisme de aciune: agonist al receptorilor GABA, altereaz metabolismul glutamatului i glutaminei prin aciunea pe canalele de calciu voltaj dependente, blocheaz canalele Na+ voltaj dependente, crete concentraia plasmatic de serotonin. Efectele clinice ale gabapentinului sunt mai pronunate la doze mai mari, dar nu s-a stabilit nc precis n ce mod se coreleaz concentraia plasmatic cu rspunsul clinic. 5.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale gabapentinului Gabapentinul este absorbit incomplet la nivel intestinal, n proporie de 35 60%, biodisponibilitatea sa fiind invers proporional cu mrimea dozelor (cantitile mari nu se absorb). Absorbia sa se realizeaz prin sistemul de transport membranar al aminoacizilor neutri i traverseaz bariera hematoencefalic. Alimentele nu influeneaz absorbia.
262
Circul liber n plasm (nu se leag de proteinele plasmatice). Are un timp de njumtire de 5-9 ore, ceea ce impune administrarea n mai multe prize. Se elimin nemodificat n urin. 5.3.7.3. Indicaiile gabapentinului Unii autori (Schaffer i Schaffer, 1997; Stanton et al, 1997; Mc Elroy et al, 1997) au raportat rezultate care arat c gabapentinul este eficient n hipomanie, depresia din tulburrile bipolare i n profilaxia tulburrilor bipolare. Un studiu pe pacieni cu manie acut (Erfurth et al, 1998) a artat c gabapentinul a fost eficace n mania uoar, n special n combinaie cu alte ortotimizante, dar a fost ineficace n mania sever. Alt studiu a investigat eficacitatea gabapentinului n tratamentul tulburrilor bipolare refractare la tratament (Altshuler et al, 1999). Concluziile au fost c gabapentinul este eficient doar ca tratament adjuvant i nu n formele cu ciclare rapid. Un studiu recent, controlat, randomizat, dublu orb, a evaluat eficacitatea gabapentinului i lamotriginei n monoterapie administrate pe o perioad de 6 sptmni comparativ cu placebo, la pacieni cu tulburare bipolar refractar la tratament i pacieni cu tulburare unipolar (Frye et al, 2000). Eficacitatea lamotriginei a fost mai mare dect a gabapentinului i placebo, n timp ce gabapentinul a avut o eficacitate comparabil cu placebo. Un alt studiu (Pande et al, 2000) a evaluat efectele gabapentinului ca tratament de adugare la litiu sau VPA, la pacieni cu manie, hipomanie sau episoade mixte, dar eficacitatea a fost, de asemenea, comparabil cu placebo. Astfel, aceste rezultate, cu toate limitele i inconcordanele lor, nu permit recomandarea gabapentinului ntre opiunile iniiale, n tratament n tulburrile bipolare. Acest medicament ar putea avea totui un rol n tratamentul pacienilor cu tulburri bipolare refractare la tratamentul convenional, n special ca adugare la alte medicamente i n cazul comorbiditii cu tulburrile anxioase (Walden i Grunze, 2002). Un studiu controlat, dublu-orb, a artat o eficacitate a gabapentinului superioar placebo, n tratamentul fobiei sociale i tulburrilor de panic (Pande et al, 1999, 2000).
263
De asemenea, exist studii care sugereaz eficacitatea gabapentinului n tulburrile de control al comportamentului, inclusiv la copii, scznd frecvena i intensitatea decompensrilor i a crizelor disruptive la aceti pacieni (Kaplan, 2000). Gabapentinul este i un sedativ uor, normaliznd somnul. Poate fi folosit n locul benzodiazepinelor i hipnoticelor pentru insomniile uoare. De asemenea, poate fi folosit ca adjuvant n sevrajul la benzodiazepine, alcool i cocain. Acest medicament amelioreaz semnificativ durerea de origine neuropat. 5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului Cele mai frecvente efecte adverse sunt sedarea, ameeala, ataxia, dar nu sunt severe i sunt tranzitorii. La unii pacieni, au fost observate edeme declive. Pacienii cu afectare renal trebuie monitorizai, deoarece gabapentinul se elimin exclusiv renal. Nu are efecte toxice serioase la supradozare. 5.3.7.5. Interaciunile medicamentoase Antiacidele gastrice (de exemplu hidroxizii de aluminiu i magneziu) scad absorbia sa. Medicamentele care dau sedare, n combinaie cu gabapentinul i pot augmenta acest efect. 5.3.7.6. Interferenele cu testele de laborator Gabapentinul nu influeneaz testele uzuale de laborator. 5.3.7.7. Utilizarea clinic a gabapentinului Nu au fost stabilite dozele optime la pacienii cu tulburri psihiatrice. Att studiile ct i raportrile de caz au artat o variabilitate extrem a dozei zilnice eficace (s-au raportat la adult doze cuprinse ntre 600 i 6000 mg). Creterea rapid a dozelor i dozele mari produc sedare uoar. Eficacitatea medicamentului este, dup cum am artat, dependent de doz, dar exist mari variaii individuale. Se ncepe cu o doz de 300 mg/zi, divizat n 3 prize, putndu-se crete rapid la doza de ntreinere.
264
Majoritatea pacienilor rspund la doze cuprinse ntre 600 i 900 mg, fragmentate n 3 prize. Nu se folosesc doze foarte mari la copil i adolescent. ntreruperea tratamentului nu produce sindrom de abstinen. Pentru alte medicamente antiepileptice noi, ca tiagabinul, vigabatrinul i felbamatul nu s-au dovedit pn n prezent beneficii n psihofarmacologie. Din numeroasele studii citate anterior, reiese c medicamentele antiepileptice, cu unele excepii, pot fi folosite ca ortotimizante, fiind eficace pentru un grup considerabil de tulburri psihiatrice. Totui, avnd n vedere c unele nu au fost nc aprobate pentru uzul psihofarmacologic, decizia terapeutic trebuie atent cntrit, n special la copil, att din motive medicale ct i din motive medico-legale. De asemenea, trebuie luate n calcul efectele adverse, mai ales n cazurile n care vrsta mic apare ca un factor de risc. Att pacientul ct i prinii acestuia vor trebui informai asupra beneficiilor, dar i asupra riscurilor unui anumit medicament, iar decizia terapeutic va fi luat mpreun cu acetia. n plus, la pacienii internai vor fi consemnate n foaia de observaie motivele pentru care se alege un medicament care nu are n prospect indicaia respectiv sau nu e recomandat pentru vrsta pacientului i se va urmri atent evoluia sub tratament, fiind necesar o monitorizare riguroas. Aceste precauii necesare nu trebuie, totui, s sperie clinicianul, deoarece aceste medicamente au un real potenial terapeutic pentru tulburrile psihiatrice, dovedit i susinut prin studiile numeroilor autori, din ntreaga lume. De asemenea, nu trebuie uitat c aceste medicamente s-au dovedit eficace chiar i n unele tulburri refractare la tratamentul convenional i pot avea uneori beneficii mai mari i chiar efecte adverse mai mici dect unele medicamente deja acceptate. Ele constituie, deci, noi perspective terapeutice n tratamentul multor tulburri psihiatrice.
5.4. Litiul
5.4.1. Introducere Litiul este un ion monovalent, cel mai uor dintre metalele alcaline, fcnd parte din grupa IA a tabelului lui Mendeleev, dar este singurul element cu proprieti antimaniacale din aceast grup.
265
A fost descoperit n anul 1817, n Suedia, de ctre Johan Arfwedson, fiind numit lithion de Jons Jacob Berzelius. n anul 1843, a fost introdus n medicin de Alexander Ure, pentru tratamentul diatezelor urice, dovedind capacitatea acestuia de a diminua, in vitro, concentraia de acid uric. Ceea ce este interesant, deoarece Trousseau (n Frana) i Alexander Haig (n Anglia), considerau, la acea vreme, c depresia i mania fac parte dintre tulburrile metabolismului acidului uric (Kaplan, 2000). Iniial a fost administrat sub forma apelor minerale cu coninut de litiu, iar n 1907 au fost produse primele tablete de litiu, acest element fiind ncorporat i n alte 43 de preparate medicale. Totui, avnd o fereastr terapeutic (indice terapeutic) destul de ngust, fapt care nu a fost cunoscut iniial, a determinat de-a lungul timpului numeroase reacii adverse (neurologice, renale, gastro-intestinale etc.) i chiar decesul unor pacieni. Astfel, administrarea acestuia a nceput s fie controversat, iar introducerea litiului n psihiatrie a trebuit s atepte foarte mult timp. n anii 40, psihiatrul australian John Cade, n urma unor studii n care a dovedit efectul antimaniacal al litiului, a fost iniiatorul folosirii litiului ca antimaniacal. Observaiile clinice ale lui Cade au fost susinute de mai multe trialuri clinice riguroase, conduse de Mogens Schou i al., care au artat eficacitatea litiului n manie i n tratamentul profilactic al tulburrii maniaco-depresive (Kaplan, 2000). Astfel, litiul a fost introdus n USA, folosirea lui crescnd tot mai mult ctre anii 60, dar a fost aprobat de FDA abia n 1970, i numai pentru tratamentul maniei. Singura aprobare a FDA care a mai fost obinut a fost pentru tratamentul de ntreinere la pacienii cu istoric de manie, n anul 1975 (Kaplan, 2000). Litiul este disponibil sub mai multe forme: preparate standard, sub form de capsule de 150 mg, 300 mg i 600 mg carbonat de litiu i sub form de tablete de 300 mg carbonat de litiu; preparate cu eliberare lent (controlat) de 450 mg carbonat de litiu i sirop, coninnd 8 mEq/ml citrat de litiu. 5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului Mecanismele biochimice ale efectului ortotimizant al litiului nu sunt cunoscute. Exist ns unele speculaii, nedovedite nc, pe care le vom prezenta n continuare.
266
Fiind un cation monovalent, litiul are efecte similare celorlali cationi monovaleni, precum sodiul i potasiul, dar i cationilor bivaleni, precum calciul i magneziul. Prin administrarea litiului va aprea o competiie ntre acesta i cationii mai sus menionai (a fost dovedit, de exemplu, aciunea litiului la nivelul ATP-azei Na+K+) (Kaplan, 2000). S-ar putea explica, astfel, capacitatea litiului de a ncetini viteza de repolarizare la nivelul sistemului nervos central. Litiul produce, de asemenea, o cretere a permeabilitii membranei hemato-encefalice, prin interaciunea sa cu fosfolipidele membranare. Acest medicament acioneaz n diferite arii cerebrale, acionnd la nivelul neurotransmitorilor, dar i la nivelul mesagerilor secunzi. Practic, se consider c nu exist nici un neurotransmitor care s nu fie influenat de litiu (Kaplan, 2000). Litiul pare a potena transmisia serotoninergic, acionnd la nivelul sintezei 5HT i producnd creterea eliberrii de serotonin la nivelul cortexului parietal i n hipocamp. Pare a produce i un fenomen de down-regulation a receptorilor 5HT1 i 5HT2 (D. Prelipceanu, 2003; M.D. Gheorghe, 2000). Litiul intervine i asupra sistemului noradrenergic. Iniial pare s creasc sinteza de NA n unele arii cerebrale. Prin mecanisme neelucidate, pare s creasc excreia de metabolii ai NA la maniacali, dar reduce excreia de metabolii ai NA la depresivi, ceea ce ar explica efectele ortotimizante la ambele categorii de pacieni (D. Prelipceanu, 2003). De asemenea, litiul pare s afecteze funcia receptorilor adrenergici, prin intervenia la nivelul cuplrii receptor mesager secund, efecte similare tuturor medicamentelor antidepresive. Aceste efecte apar dup o perioad de tratament, cu durata de la cteva zile la cteva sptmni, care coincide cu perioada de apariie a efectelor benefice (D. Prelipceanu, 2003). Se pare c litiul acioneaz i asupra sistemului dopaminic, ceea ce ar explica eficacitatea litiului i asupra pacienilor cu manie cu manifestri psihotice (D. Prelipceanu, 2003). Efectul antimaniacal se explic i prin aciunea asupra acetilcolinei, litiul crescnd concentraia acesteia la nivelul cortexului. De asemenea, litiul are efect i asupra transmiterii GABA, crescnd eliberarea acestuia prin aciunea la nivelul
267
receptorilor presinaptici. Acest efect este datorat i creterii nivelului de conversie a glutamatului n GABA (Kaplan, 2000; D. Prelipceanu, 2003). Pe lng efectul ortotimizant, aciunea litiului la nivelul diferiilor neurotransmitori pare a restabili ritmurile circadiene fiziologice, profund dereglate n cadrul tulburrilor afective (D. Prelipceanu, 2000). Menionm totui c nici una dintre aceste ipoteze nu a putut fi demonstrat tiinific pn n prezent, mecanismele de aciune farmacologic a litiului rmnnd incomplet elucidate, n ciuda cercetrilor efectuate de-a lungul a peste 100 de ani. 5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului Absorbie. Litiul se absoarbe rapid i complet din tractul gastrointestinal. Preparatele standard ating concentraia plasmatic maxim n 11 ore, iar cele cu eliberare lent n aproximativ 4 ore (Kaplan, 2000). Metabolizare. Spre deosebire de alte medicamente psihotrope, litiul nu se leag de proteinele plasmatice i nu se metabolizeaz. Deoarece nu se leag de proteine, se distribuie n apa corporal, astfel nct toxicitatea sa se manifest la nivelul tuturor aparatelor i sistemelor. Timpul de njumtire este de aproximativ 1824 ore, fiind ceva mai mare la btrni i la cei cu afectri ale ratei de filtrare glomerular (Kaplan, 2000). De asemenea, la pacienii obezi, clearance-ul litiului este cu 50% mai ridicat dect la cei cu greutate normal. Eliminare. Se elimin la nivel renal. Clearance-ul litiului este aproximativ 1/5 din clearance-ul creatininei. 5.4.4. Indicaiile litiului De-a lungul timpului, au fost efectuate numeroase studii, n special la adult. Dovedirea efectului antimaniacal, n urma acestor studii, a dus la aprobarea litiului de ctre FDA, n 1970, ca antimaniacal i n 1974 ca tratament de ntreinere la pacienii cu istoric de manie. Un studiu recent, multicenter, randomizat, dublu orb, a artat o eficacitate a litiului n cazul maniei acute de dou ori mai mare ca placebo i similar cu a valproatului (Kaplan, 2000). Indicaiile clinice ale litiului se adreseaz n special tulburrii bipolare.
268
Dup cum am artat, litiul a fost acceptat pentru tratamentul episoadelor maniacale, controlnd mania acut i prevenind recidivele la aproximativ 80% dintre pacienii cu tulburare bipolar I i ntr-un procent mai redus la pacienii cu episoade mixte i la ciclanii rapizi (Kaplan, 2000). Efectul terapeutic al litiului se instaleaz dup o perioad cuprins ntre 1-3 sptmni. Din acest motiv, la iniierea tratamentului se recomand asocierea unei benzodiazepine sau unui neuroleptic clasic, n funcie de tabloul clinic al episodului respectiv, pn la dobndirea efectelor antimaniacale ale litiului (Kaplan, 2000). n ceea ce privete episoadele depresive, exist studii care arat eficacitatea litiului att n depresia major, ct i n episoadele depresive din tulburarea bipolar I. Este util folosirea litiului ca monoterapie, mai ales la acei pacieni care au prezentat manifestri maniacale la tratamentul cu antidepresive. Litiul se poate folosi i asociat cu un antidepresiv, pe perioade ndelungate, n tratamentul de ntreinere al pacienilor cu tulburare bipolar. De asemenea, asocierea cu valproat sau carbamazepin poate fi benefic, n special la ciclanii rapizi (Kaplan, 2000), dar trebuie urmrit riguros sumarea efectelor adverse. Ca tratament de ntreinere, litiul reduce semnificativ att frecvena ct i gravitatea i durata episoadelor maniacale i depresive din cadrul tulburrii bipolare I, eficiena sa fiind mai mare pentru manie (Kaplan, 2000; R. Post i A. Speer, 2002). Unele studii clinice au artat c o anumit categorie de pacieni cu tulburare bipolar nu rspunde la tratamentul de ntreinere cu litiu (Bowden et al, 1994, citat de J. Cookson, 2002). Se pare c pacienii non-responderi prezint de fapt tulburare bipolar II, cu ciclare rapid, avnd episoade depresive care nu se amelioreaz n urma tratamentului cu litiu (Calabrese, 2001, citat de J. Cookson, 2002). Exist studii clinice care arat c tratamentul ndelungat cu litiu a sczut rata suicidului de 6 7 ori la pacienii cu tulburare bipolar I (Kaplan, 2000). Litiul mai este utilizat ca ortotimizant i n tulburarea schizoafectiv, schizofrenie i la pacienii agresivi (eficient mai ales la cei cu agresivitate exploziv, care se manifest n crize, i mult mai puin eficient la cei antisociali, cu agresivitate intenional) (Kaplan, 2000).
269
Acest medicament s-a dovedit a fi util i n tratamentul alcoolismului, ca ortotimizant, post detox, fiind ns eficace, se pare, doar la acei pacieni la care consumul de alcool a aprut n contextul unei tulburri depresive (Kaplan, 2000). La copil i adolescent, folosirea litiului ntmpin unele controverse. Din studiile efectuate pn n prezent la pacienii cu tulburare bipolar I, reiese c 20-30% dintre acetia au avut primul episod al tulburrii nainte de vrsta de 20 de ani. Aceste procente ar fi chiar mai ridicate, dar n aceste studii debutul este considerat a fi de obicei prima spitalizare i nu apariia primelor simptome ale bolii (Kaplan, 2000). Din observaiile clinice reiese c debutul tulburrii bipolare I la vrsta adolescenei este destul de frecvent, iar debutul nainte de pubertate, dei mult mai rar, este n general subestimat, att datorit simptomatologiei deseori atipice i comorbiditii (n special THDA), ct i dificultilor formulrii acestui diagnostic la aceast categorie de vrst. La aceste aspecte se adaug faptul c pentru formularea diagnosticului de tulburare bipolar se folosesc aceleai criterii ca la adult (Kaplan, 2000). O alt dilem de diagnostic este dac un prim episod depresiv va evolua ca o tulburare unipolar sau bipolar. Civa factori se consider a fi predictivi pentru tulburarea bipolar i, implicit, ai influenelor benefice ale tratamentului cu litiu sau cu alte medicamente ortotimizante: debutul rapid, cu manifestri psihotice i ntrziere n dezvoltarea psihomotorie; istoric familial de tulburare bipolar; prezena manifestrilor hipomaniacale induse de antidepresive (Kaplan, 2000). Dei exist numeroase date de literatur referitoare la copiii i adolescenii cu tulburare bipolar, agresivitate sau tulburri de comportament asociate ntrzierii mintale i tulburrilor de dezvoltare, studiile controlate privind aceste boli i tratamentul lor sunt relativ srace (Kaplan, 2000). n aceste condiii, apare evident c decizia asupra unui anumit tratament este destul de dificil, fcnd apel la monitorizarea atent (att a efectelor benefice, ct i a celor adverse) i la ntreaga experien a clinicianului. Rata concentraiei serice a litiului la adolescent este similar cu a adultului; de asemenea, profilul efectelor adverse este aproape similar la aceast categorie de vrst.
270
Totui, din perspectiva adolescentului extrem de preocupat de imaginea sa corporal, efecte secundare ca acneea, creterea n greutate, cderea prului pot fi foarte greu de tolerat (Kaplan, 2000). De asemenea, efectele cognitive (este vorba de cele care apar la o concentraie seric normal, nu n cadrul intoxicaiei) ale tratamentului cu litiu pot afecta, semnificativ, performanele academice (Kaplan, 2000). Acest fapt poate impune reconsiderarea indicaiei de tratament. La adolesceni i tineri, litiul este eficace att n profilaxia ct i n tratamentul maniei acute, la concentraii serice cuprinse ntre 0,6 i 1,4 mEq/l. Tratamentul cu litiu se mai recomand la copiii cu tulburri periodice sau ciclice ale dispoziiei sau comportamentului i la copiii cu manifestri agresive severe (Kaplan, 2000). Concentraia plasmatic a litiului trebuie monitorizat riguros, mai ales la aceste grupe de vrst, unde experiena clinic este mult mai mic dect la adult i, n plus, exist anumite particulariti de biodisponibilitate. Concentraiile cuprinse ntre 0,6 i 1,2 mEq/l sunt considerate eficace, dar pot exista pacieni la care efectele benefice s nu apar la aceste concentraii. Avnd n vedere ns indicele terapeutic foarte mic al litiului, n aceste cazuri, se vor lua n considerare alte alternative terapeutice, mai degrab dect creterea dozelor. Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza obligatoriu i funcia renal, endocrin (tiroid, paratiroide) i funcia cardiac (Kaplan, 2000). Vrsta minim la care se administreaz litiul nu este precizat n tratatele de specialitate, i facem precizarea c acest medicament nu a fost aprobat de FDA pentru folosirea la populaia pediatric. Utilizarea lui va fi conform experienei clinice a medicului, sub o strict monitorizare clinic i a concentraiei serice. Noi nu recomandm litiul la vrste mici, prefernd ca ortotimizante medicamente din grupul antiepilepticelor (care, dei nu au fost aprobate de FDA ca ortotimizante la copil, beneficiaz de o experien clinic valoroas n folosirea acestora ca antiepileptice) i medicamente neuroleptice clasice, pentru controlul agresivitii. n ceea ce privete durata tratamentului, exist specialiti care recomand ca la copil i adolescent s nu se administreze litiu pe perioade mai mari de 6 luni, pentru
271
evitarea efectelor pe termen lung, att asupra dezvoltrii somatice, ct i asupra neurodezvoltrii (Kaplan, 2000). Totui, clinicianul va trebui s in seama i de numeroasele studii care demonstreaz evoluia nefavorabil a pacienilor netratai, i s ia n calcul alternativele terapeutice existente n prezent (Kaplan, 2000; M. Trimble i B. Schmitz, 2002; R. Kupka i R. Post, 2002). 5.4.5. Efectele secundare ale litiului Dup cum am artat anterior, litiul nu se leag de proteinele plasmatice, distribuindu-se n apa corporal; astfel, poate avea efecte nedorite asupra tuturor aparatelor i sistemelor, n special la doze toxice. Efectele adverse cele mai importante sunt cele gastrointestinale, neurologice, renale, endocrinologice, cardiovasculare, dermatologice i de cretere n greutate. Efecte gastro-intestinale Litiul poate cauza grea, vrsturi, diaree, fiind mai importante la iniierea tratamentului. Citratul de litiu este mai bine tolerat. Efectele descrise pot fi evitate prin introducerea treptat, fragmentarea dozelor i administrarea n timpul meselor. Tulburrile de tranzit rspund la medicaia antidiareic, de tipul loperamidului, subsalicilatului de bismut sau difenoxilat cu atropin (Kaplan, 2000). Efecte neurologice Litiul poate produce mai frecvent tremor, efecte cognitive (lipsa spontaneitii, timp de reacie ntrziat, afectarea memoriei), precum i alte fenomene care apar mai rar, ca simptome uoare de tip parkinsonian, ataxie i disartrie. Aceste efecte pot fi diminuate prin fragmentarea dozelor, dar tremorul sever i chiar ataxia i disartria trebuie s atrag atenia asupra unei eventuale intoxicaii. Pentru ameliorarea tremorului, unii autori (Kaplan, 2000) recomand antagoniti ai receptorilor adrenergici, de tipul propranololului, n doze de la 30 la 120 mg/zi, fragmentat n 3-4 prize, iar la copil nu se va depi doza de 1 mg/kg/zi, fragmentat n 3-4 prize (atenie la bradicardie!) Pot aprea rar neuropatie periferic, hipertensiune intracranian benign, fenomene asemntoare miasteniei gravis. De asemenea, litiul scade pragul convulsivant (Kaplan, 2000).
272
Efecte renale Dintre efectele renale, cel mai frecvent este poliuria cu polidipsie secundar (diabetul insipid nefrogen), consecin a aciunii litiului asupra hormonului antidiuretic. Se impune echilibrarea hidric, utilizarea dozei de litiu minime eficace, administrat n priz unic. Dac poliuria este important, se vor administra diuretice tiazidice, sau care economisesc potasiu, sczndu-se doza de litiu, deoarece diureticul poate determina retenia de litiu (Kaplan, 2000). La administrare ndelungat (de obicei peste 10 ani) pot aprea efecte renale severe, ca fibroza interstiial cu scderea progresiv a ratei de filtrare glomerular, creterea creatininei sangvine i, mai rar, insuficien renal. Tratamentul cu litiu se poate asocia cu sindrom nefrotic. Pacienii vor fi monitorizai din punct de vedere al funciei renale, prin determinarea anual a creatininei serice i a volumului urinar pe 24 de ore. Probele renale se vor efectua i n afara determinrilor de rutin, dac apar manifestri clinice care s sugereze afectare renal. Efecte endocrinologice Litiul poate determina efecte adverse tiroidiene i paratiroidiene. Astfel, afecteaz funcia tiroidei, determinnd scderea pasager a concentraiei hormonilor tiroidieni circulani. Poate determina gu (la 5% dintre pacienii tratai cu litiu), exoftalmie benign, reversibil, hipo- sau hipertiroidism. La pacienii tratai cu litiu se recomand determinarea periodic a TSH. Litiul poate determina i fenomene de hiperparatiroidism i, rar, adenom paratiroidian. Efecte cardiace Efectele litiului asupra cordului sunt similare celor determinate de hipokaliemie i se datoreaz nlocuirii potasiului intracelular cu ioni de litiu. Constau n aplatizarea undei T pe ECG i n deprimarea activitii nodului sinusal, cu aritmii sinusale consecutive, sincope sau chiar stop cardiac. Dei cele mai frecvente modificri cardiace datorate litiului sunt benigne, se impune monitorizare cardiac, cu efectuarea ECG cel puin o dat pe an. Dieta hiposodat, diureticele, inhibitorii enzimei de conversie mresc cardiotoxicitatea litiului (Kaplan, 2000).
273
De asemenea, efectele adverse cardiace sunt potenate de dezechilibrele hidro-electrolitice i de insuficiena renal (V. Stroescu, 1993). Efecte dermatologice Litiul poate determina efecte adverse dermatologice cum sunt acneea, cderea prului, rash i agravarea psoriazisului. Aceste efecte par a fi dependente de doz, rspunznd la micorarea dozelor sau la schimbarea preparatului de litiu. Apariia acneei, dei nu este un efect grav, poate afecta compliana la tratament mai ales la adolescent, i n special cnd se asociaz i creterea n greutate (Kaplan, 2000). Alte efecte Tratamentul cu litiu poate determina cretere ponderal, datorat efectului asupra metabolismului glucidelor i reteniei hidrice (litiul poate determina edeme). O diet echilibrat, uor hipocaloric i exerciiile fizice pot atenua acest efect. Intoxicaia cu litiu este grav, fiind o mare urgen medical, deoarece poate duce la leziuni cerebrale ireversibile i chiar la moarte. Tratamentul cu litiu se va opri imediat, iar pacientul va fi internat ntr-o secie de toxicologie sau terapie intensiv i tratat de urgen. Primele semne i simptome care trebuie s atrag atenia sunt tremorul important, o stngcie excesiv a micrilor, disartrie, ataxie, vertij, bradipsihie, somnolen, mioclonii, convulsii, sindrom confuzional cu agravare pn la com. Se asociaz simptome gastrointestinale, modificri cardiovasculare i afectare renal (Kaplan, 2000; D. Prelipceanu, 2003). Tratamentul intoxicaiei vizeaz ndeprtarea litiului din organism i combaterea deshidratrii. n cazul supradozei sau a intoxicaiei voluntare cu litiu se ncearc eliminarea medicamentului din tractul gastrointestinal prin administrarea de polistiren sulfonat sau polietilen-glicol. Administrarea de crbune activat este contraindicat. Se poate face lavaj gastric folosind un tub de calibru mare (Kaplan, 2000). Unii autori recomand diurez forat, dar valoarea acesteia este controversat. Se va avea n vedere hemodializa, pentru cazurile cele mai severe, aceasta fiind msura cea mai eficace de nlturare rapid a litiului seric. Dup dializ, concentraia litiului poate crete din nou, prin mobilizare din esuturi, fiind necesar uneori o nou dializ (Kaplan, 2000).
274
Simptomatologia neurologic se poate ameliora n cteva zile de la normalizarea litemiei, ntruct litiul traverseaz lent bariera hematoencefalic. La pacienii cu istoric de intoxicaie cu litiu se contraindic tratamentele ulterioare cu acest medicament (D. Prelipceanu, 2003). 5.4.6. Interaciunile medicamentoase ale litiului ntruct necesitatea administrrii cocncomitente cu litiul a altor medicamente, pentru condiii medicale sau simptomatologia psihic, este destul de frecvent, se impune cunoaterea efectelor care pot aprea n urma aciunii simultane a acestor medicamente. Vom prezenta n tabelul 5.5. principalele interaciuni medicamentoase ale litiului.
Tabelul 5.5. Interaciunile medicamentoase ale litiului (dup Kaplan i Sadock, 2002)
Medicamentul Efecte ale asocierii cu litiu
Encefalopatie, agravarea efectelor extrapiramidale, precipitarea sindromului neuroleptic malign. S-au raportat i modificri ale eritrocitelor i influenarea reciproc a concentraiei serice de medicamente (att pentru neuroleptice, ct i pentru litiu). Ocazional, sindrom serotonin-like (n asociere cu inhibitorii poteni ai serotoninei) Neurotoxicitate la asocierea cu CBZ Pot crete concentraia seric a litiului i toxicitatea sa, prin diminuarea secreiei renale (cu excepia aspirinei) Pot crete concentraia seric a litiului i toxicitatea sa, prin diminuarea secreiei renale. Pot crete concentraia seric a litiului. Nu modific concentraia litiului. Scad concentraia litiului (cresc excreia renal). Scad concentraia litiului (cresc excreia renal). Scad concentraia litiului (cresc excreia renal).
Neuroleptice
Antidepresive Antiepileptice Antiinflamatoare nesteroidiene Diuretice tiazidice Diuretice care economisesc K+ Diuretice de ans Osmotice (manitol, uree) Xantine (aminofilin, cofein, teofilin) Inhibitori ai anhidrazei carbonice (acetazolamid) Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei Inhibitori ai canalelor de calciu Metronidazol, tetraciclin Metildopa Bicarbonat de sodiu Ioduri Propranololul
Pot crete concentraia seric a litiului i toxicitatea sa, prin diminuarea secreiei renale. S-au raportat cazuri de neurotoxicitate. Cresc concentraia seric a litiului. Neurotoxicitate Crete eliminarea renal a litiului Se cumuleaz efectele antitiroidiene Probabil crete uor concentraia seric a litiului.
275
5.4.7. Influenarea testelor de laborator Litiul nu modific testele de laborator. 5.4.8. Utilizarea clinic a litiului nainte de iniierea tratamentului cu litiu, pacientului i se va face un examen clinic complet i determinri de laborator, cuprinznd: hemograma, creatinina seric, ionograma seric, valorile TSH, T3 i T4, efectuarea ECG (la femei se face i un test de sarcin). La copil i adolescent se recomand iniierea tratamentului cu 150 mg, creterea lent a dozelor cu 150 mg la 3-5 zile, pn la obinerea unei concentraii serice a litiului cuprinse ntre 0,6-1,2 mEq/l. Doza de ntreinere variaz n limite destul de largi: va rmne cea care va menine litemia n cadrul intervalului de mai sus, fiind administrat n dou sau trei prize pentru preparatele standard i n priz unic pentru preparatele cu eliberare lent. Dup stabilirea dozei de ntreinere, concentraia seric a litiului se va determina periodic (diferii autori recomand determinarea de rutin a litemiei la intervale cuprinse ntre 2 6 luni). De asemenea, se va determina litemia i se va examina pacientul de cte ori se va suspiciona intoxicaia cu litiu sau, dimpotriv, un nivel sczut al litemiei, ineficient din punct de vedere terapeutic. n cazul n care nu se obine un rspuns clinic satisfctor, n cteva sptmni, cu toate c litemia s-a ncadrat n intervalul standard, se va reconsidera tratamentul (introducerea altui medicament cu efecte antimaniacale sau ortotimizante); litiul se va ntrerupe lent, prin scderea treptat a dozelor, timp de 1-2 sptmni. nainte de iniierea tratamentului, att pacientul ct i familia acestuia, vor fi informai c variaiile aportului sau pierderii de lichide i sruri influeneaz concentraia seric a litiului, putnd determina creteri, respectiv scderi ale acesteia: aportul excesiv de sodiu duce la scderea concentraiei serice a litiului; dieta hiposodat crete concentraia seric a litiului, avnd potenial toxic; pierderile excesive de ap (febr, transpiraii abundente etc.) duc la creterea concentraiei serice a litiului.
276
Familia va fi nvat, de asemenea, s recunoasc semnele precoce ale unei posibile intoxicaii cu litiu i s se prezinte la medic. Litiul este, dup cum am artat, un medicament antimaniacal i ortotimizant eficace. De asemenea, este ieftin i uor de procurat, ceea ce face ca el s fie preferat deseori pentru tratamentul episoadelor maniacale, agresivitii i a altor tulburri psihice ale copilului i adolescentului, inclusiv n tratamentul de ntreinere n tulburarea bipolar I. Totui, trebuie s inem seama de indicele terapeutic mic al acestuia, de necesitatea unei monitorizri riguroase, de efectele dezastruoase ale unei posibile intoxicaii i s nu l administrm dect atunci cnd avem sigurana c familia va supraveghea administrarea corect a tratamentului i va aduce pacientul la medic, att la toate controalele de rutin ct i de cte ori va observa vreun semn care ar sugera o eventual intoxicaie cu litiu.
5.5. Studii clinice

20 pacieni cu boal bipolar I i 22 cu boal bipolar II, cu vrste cuprinse ntre 8 i 18 ani, n medie 11,4 ani, au fost cuprini ntr-un studiu publicat n 2000 de ctre Kowatch et al. Pacienii au fost distribuii randomizat s primeasc timp de 6 sptmni tratament cu litiu, divalproex de sodiu sau carbamazepin. Eficacitatea a fost n principal msurat cu CGI-I i YMRS. Rspunsul a fost definit ca modificarea scorului YMRS cu peste 50%. Mrimea efectului a fost 1,63 pentru divalproex, 1,06 pentru litiu i 1,00 pentru carbamazepin, ratele de rspuns fiind 53% pentru divalproexul de sodiu, 38% pentru litiu i 38% pentru carbamazepin. Toate cele trei ortotimizante au fost bine tolerate, fr efecte adverse importante. Divalproex, litiul i carbamazepina au artat un efect important n tratamentul copiilor i adolescenilor cu boal bipolar I i II n episod maniacal sau mixt. Efecte secundare Kowatch et al au studiat n 2000 la 20 pacieni cu boal bipolar I i 22 cu boal bipolar II, n vrst de 8-18 ani, n medie 11,4 ani, efectele litiului, valproatului i carbamazepinei. Toate cele trei ortotimizante au fost bine tolerate, fr efecte adverse importante.
6
TRATAMENTUL ANXIOLITIC I SEDATIV-HIPNOTIC LA COPIL I ADOLESCENT
6.1. Introducere
Anxioliticele sunt n prezent substanele psihotrope cel mai frecvent folosite, cu cel mai mare mumr de prescripii att de ctre psihiatri ct i de ctre specialiti din multe alte discipline. Primul mare grup de anxiolitice folosite au fost barbituricele care au aprut la nceputul anilor 1900 cu rol sedativhipnotic i anticonvulsivant. Barbituricele cu durat lung de aciune, precum fenobarbitalul, erau folosite pentru sedarea diurn. Barbituricele cu durat scurt de aciune i cu debut rapid al efectului, precum secobarbitalul, amobarbitalul sau pentobarbitalul, erau folosite drept hipnotice. Fenobarbitalul este singurul barbituric care continu s fie folosit pe larg n tratamentul epilepsiei. El are o oarecare eficacitate n sedarea diurn i probabil ca anxiolitic. Dar muli pacieni descriu efectul su anxiolitic mai degrab disforic i neplcut, astfel c folosirea lui este limitat. Este folosit ca sedativ cu durat lung de aciune n unele programe de dezintoxicare. Mebrobamatul a fost introdus dup aproape 60 ani ca agent sedativ-hipnotic. Dup sintetizarea primelor benzodiazepine n 1955 i descoperirea proprietilor sedative, hipnotice i anticonvulsivante ale clordiazepoxidului n 1957, anul 1959 a reprezentat apariia diazepamului, care a fost pentru cteva decenii medicamentul cel mai utilizat. n prezent, benzodiazepinele acoper peste 90% din piaa mondial a anxioliticelor. Introdus n practica clinic n 1987, buspirona este cel mai important anxiolitic descoperit de la apariia benzodiazepinelor. Dei a fost dezvoltat ca agent antipsihotic, ea a nceput s fie folosit din ce n ce mai mult de ctre psihiatri n tratamentul anxietii, dup ce primele primele studii clinice i-au demonstrat calitile antianxioase.
278
6.2. Definiie
Medicamentele anxiolitice i hipnoinductoare sunt reprezentate de substane aparinnd unor clase diferite de substane chimice care prezint urmtoarele categorii de efecte importante pentru practica psihiatric: efectul anxiolitic, sedativ, tranchilizant; efectul hipnotic. Dar efectele anxioliticelor pot fi separate doar arbitrar, deoarece n practic sunt folosite n doze mici n timpul zilei pentru anxietate, iar seara n doze mari pentru insomnie.
6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice i hipnoinductoare

Prezentm o clasificare a medicamentelor anxiolitice i hipnoinductoare-sedative la realizarea creia au fost utilizate date din Kaplan i Sadock, 2002, Schatzberg A.F . et al, 1997 i informaii din monografiile firmelor productoare (tabelul 6.1.).
6.4. Benzodiazepinele
6.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale benzodiazepinelor Benzodiazepinele i exercit aciunea prin ameliorarea transmisiei GABA-ergice, aciune realizat prin blocarea receptorilor GABA postsinaptici. Acidul gabaaminobutiric (GABA) este cel mai important neurotransmitor inhibitor (Steven, 1995), iar prin jonciunile funcionale pe care le are cu celelalte ci de neurotransmiatori reprezint placa turnant a neuromediaiei cerebrale (Udritoiu et al, 2000). Benzodiazepinele se leag de receptorii benzodiazepinici BDZ (descoperii de Bossman, Braestrup, Squires, Moller i Okada n 1977) care sunt situai pe receptorii GABA ceea ce a dus la denumirea lor drept receptori GABA-BDZ (Young i Kunar, 1990). Exist mai multe tipuri de receptori GABA: GABA-A, B, C care sunt cuplai. Blocarea receptorilor GABA-A (canale ionice pentru clor) determin deschiderea canalelor ionice pentru clor i ptrunderea clorului n celul, urmat de depolarizarea membranei cu efect inhibitor. Efectul clinic este anxioliza. Receptorul GABA-A are form de rozet, cu cinci subuniti proteice grupate n jurul canalului de clor. Subunitile alfa 1, beta 2 i gama 2 sunt codate de acelai cluster de gene situate pe cromozomul 5.
Clasa Oral: tb. 0,25; 0,5; 1; 2 mg Oral: tb. 1,5; 3; 6 mg Oral : cp. 5; 10; 25 mg Parenteral f 20 mg/ml
Denumirea Comun Internaional Prezentare mg/zi
Denumirea comercial
Benzodiazepine Alprazolam
Bromazepam
Clordiazepoxid
Xanax, Helex, Frontin, Alprazolam, Alprox Lexotanil, Calmepam, Lexotan Napoton, Libritabs, Librium
Clonazepam
Rivotril, Klonopin, Clonotril-2 Oral: tb. 0,5; 1; 2 mg Soluie picturi: 2,5mg/ml (1 pictur=0,1mg) Parenteral f 1mg/ml Aduli: 15-602
Copii peste 2 ani i adolesceni: 0,25-4 Aduli: 0,5-4-10 Copii i adolesceni: 1,5-6 Aduli: 4,5-9-18 Copii peste 6 ani i adolesceni: Oral:10-30 Parenteral 10-100 Aduli: 10-150 Copii i adolesceni: 0,25-3 Aduli: 1-6-8-10
Clorazepat
Tranxene
Diazepam
Diazepam,Valium, Diazepam desitin Oral: cp. 15; 30 mg Oral: tb. 20; 40mg Oral: tb. 0,5; 1; 2 mg Parenteral f 2mg/ml 4mg/ml
Copii peste 6 luni i adolesceni:1-10 Aduli: 5-40 Aduli: 1-22
Estazolam
ProSom
Oral : cp. 3,5; 5; 7,5; 10; 15 mg Tb. cu elib. prelungit 11, 25; 22,5 mg Oral : tb. 2; 5; 10 mg Parenteral f 5mg/ml; Sup 5; 10mg Oral: tb.1; 2 mg
Flurazepam
Dalmane
Tabelul 6.1. Clasificarea medicamentelor anxiolitice i hipnoinductoare
Halazepam Lorazepam
Paxipam Ativan, Lorivan, Lorans
Adolesceni peste 15 ani: 15-30 seara Aduli: 15-30 seara 2 Aduli: 60-160 Copii, adolesceni: 0,5-6 Aduli: 1-6
279
280
Midazolam Parenteral f 5mg/ml Oral: cp. 2,5 mg Aduli: 30-1201 Aduli: 20-60 Aduli: 7,5-15 seara2 2 Aduli: 7,5-30 seara Aduli: 5-10mg seara Copii, adolesceni: 2,5-5 mg seara Copii, adolesceni: 0,15-0,2 mg/kgc Aduli: 5-50
Midazolam Versed
Nitrazepam
Nitrazepam, Mogadon
Oxazepam Prazepam Oral: cp. 7,5; 15 mg Oral: cp. 7,5; 15; 30 mg Oral tb. 0,125; 0, 250mg Oral: tb. 5; 10 mg Oral: cp. 5; 10 mg Oral: cp. 7,5 mg Oral: cp. 5; 10 mg Oral tb. 30, 200 mg Parenteral f. 250, 500mg Parenteral 40mg/5ml Oral tb. 15, 30,50, 100mg Parenteral 30mg/5ml
Serax, Serestra, Oxazepam Oral: cp. 10,15; 30 mg Centrax Oral: cp. 5; 10; 20 mg
Quazepam Temazepam
Doral Restoril
Triazolam Zolpidem
Halcion Stilnox
Zaleplon
Aduli: 0,125 -0,25 seara2 Adolesceni: 5-10 mg seara Aduli: 5-10 mg seara Aduli: 10 mg seara Adolesceni peste 15 ani: 3,75 mg seara Aduli: 7,5 mg seara Adolesceni: 5-30mg Aduli: 15-60 Copii: 2-6mg /kgc pn la 100mg Aduli: Sedativ: 100-200mg Hipnotic: 50-300mg Sedativ: 40-160mg 2 Hipnotic: 40-120mg Copii: 2-6mg /kgc pn la 100mg Aduli: Sedativ: 45-120mg Hipnotic: 50-100mg
Ciclopirolone
Zopiclon
Imovane
Azospirodecandione Barbiturice
Buspirona
BuSpar, Spitomin Tensispes Stressigal
Amobarbital
Amytal
Aprobarbital
Butabarbital
Butisol
Mepobarbital Oral tb. 32, 50, 100mg
Mebaral
Metohexital Parenteral 500mg/50ml Oral tb. 50, 100mg Parenteral 50mg/ml 20mg/ml Copii: 1-3 mg/kgc Aduli: Sedativ: 30-120 mg Hipnotic: 100-300 mg Copii: 3-5 mg/kgc Sedativ: 100-300 mg Hipnotic: 100 mg Copii 2-8 mg/kgc Aduli: iv 100-150 mg Copii peste 1 an: 1 mg/kgc/zi Copii peste 10 ani: 50-100 Aduli: 50-100 Copii: 0,5 mg/0,45 kgc; Im: 50-200 mg/zi Iv: 50-200 Aduli: Sedativ: 60-100 mg Hipnotic: 100-150 mg Copii: 2-6mg/kgc pn la 100 mg
Copii pn la 5 ani: 16-32 mg de 3-4 ori pe/zi Copii peste 5 ani: 32-64 mg de 3-4 ori pe/zi Aduli: Sedativ: 66-300 mg Hipnotic: 100 mg Aduli: 0,7-1,2 mg/kg pentru TEC
Pentobarbital
Nembutal
Fenobarbital
Fenobarbital
Secobarbital Parenteral 50mg/ml Parenteral f 0,5 ; 1 g Oral: cp. 25 mg Parenteral f. 25mg/ml;50 mg/ml Im Iv lent n soluie salin
Oral tb. 8, 15, 30, 60, 100mg Parenteral 30, 60, 65, 130mg/ml, 20mg5ml Oral tb. 100mg
Tiopental
Tiopental Nesdonal Pentotal
Antihistaminice Hidroxizin sedative
Hidroxizin, Atarax, Vistaril
Difenhidramina Oral: cp. 25 mg Sirop: 12,5 mg/ml
Benadryl
Parenteral f. 10mg/ml; 50 mg/ml
Copii i adolesceni: 25-300 mg3 100-200 mg Copii i adolesceni: 5 mg/kgc/24 ore Im, iv 10-50-100mg pn la 400 mg /zi
281
282
Ageni noradrenergici Oral:tb. 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg Copii i adolesceni: 50-160 mg/zi (0,8-2,5 mg/kgc/zi) Aduli: 60-160 Copii i adolesceni: 0,05-0,3 mg Aduli: 0,2-1,2 mg Copii 6-12 ani: 200-400 Adolesceni: 400-800 Aduli: 400-800 Aduli: 250-500 mg seara2 Copii i adolesceni: 500-1000 Aduli: 500-2000 Oral:tb 0,1 0,2 0,3 mg Oral:tb. 200, 400, 600 mg
Propranolol
Inderal, Propranolol,
Clonidina
Catapres
Carbamai
Meprobamat
Meprobamat Miltown Equanil Oral:tb. 500mg Oral: cp. 500mg; Soluie: 500 mg/ml Supozitoare rectale: 324, 500, 648 mg
Glutetimida
Glutetimida Doriden
Cloral hidrat
Cloral hidrat Noctet
Precizm c unele indicaii sunt n conformitate cu recomandrile FDA (Food and Drugs Administration) din USA i nu se suprapun cu informaiile din prospectele medicamentelor valabile n Romnia. Nu exist informaii despre dozele recomandate la copil i adolescent. Effron i Freedman, 1953; Fish, 1960; Korein et al, 1971 citai de Green W.H., 1996
283
Similar, legarea de receptorii GABA-C crete permeabilitatea pentru clor urmat de creterea cantitii de clor intracelular, hiperpolarizarea neuronal i scderea excitabilitii. La nivelul receptorilor GABA-A exist mai multe categorii de receptori BDZ: tipul I, care determin afinitatea nalt a receptorilor GABA-BDZ pentru clor i sunt responsabili pentru efectul sedativ i hipnoinductor. tipul II, care determin o afinitate mai sczut a receptorilor GABA-BDZ pentru clor i care sunt situai n hipocamp i striat i poteneaz efectul anxiolitic prin diminuarea secreiei DA (de exemplu alprazolamul). Medicamentele anxiolitice i hipnoinductoare pot aciona ca agoniti (benzodiazepinele) sau ca antagoniti ai receptorilor GABA-BDZ. Flumazenilul este singura benzodiazepin prezentat de noi care acioneaz prin antagonizarea receptorilor GABA-BDZ. BDZ se leag de receptorii GABA-BDZ i induc modificrile asupra canalului de clor, dar numai n prezena GABA. BDZ scad necesarul de GABA la nivelul sinapsei. Exist compui psihoactivi endogeni care se leag specific de receptorii GABA-A BDZ, facilitnd sau inhibnd neurotransmisia, prezena lor justificnd existena subtipurilor receptoare. Deficitul acestor compui psihoactivi endogeni este o ipotez n etiologia anxietii (Smith, 2001). Blocarea receptorilor GABA-B (canale ionice pentru calciu) are urmtoarele efecte clinice: sedare, efect hipnoinductor, efect miorelaxant, ataxie. 6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor Principalele aciuni farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmtoarele: anxiolitic, sedativ-hipnotic, miorelaxant i anticonvulsivant. Unele benzodiazepine mai prezint i alte efecte: efect antidepresiv (alprazolamul), timoreglator (clonazepamul), inductor al anesteziei (midazolam). 6.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale benzodiazepinelor Administrarea benzodiazepinelor se face pe cale oral, parenteral i.m. sau i.v. i intrarectal. Proprietile lipofilice i hidrofilice ale substanelor influeneaz debutul i durata aciunii lor prin influenarea
284
Tabelul 6.2. Efectele benzodiazepinelor (adaptat dup Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
Substana Midazolam Triazolam Alprazolam Bromazepam Estazolam Halazepam Lorazepam Oxazepam Temazepam Clordiazepoxid Clonazepam Clorazepat Diazepam Flurazepam Ketazolan Nitrazepam Prazepam Quazepam Zolpidem Zaleplon Anxiolitic + + + ++ + ++ +++ ++ + +++ ++ +++ + ++ + ++ + Sedativ/hipnotic +++ +++ + +++ + + +++ + ++ +++ +++ +++ +++ +++ Efectul Anti-convulsivant + + + ++ + + ++ +++ +++ + Miorelaxant
+++ +
Tabelul 6.3. Clasificarea benzodiazepinelor n funcie de efectul sedativ (dup Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)
BDZ cu efect sedativ slab BDZ cu efect sedativ mediu Bromazepam Tamazepam Clordiazepoxid Clobazam Cloxazolam Diazepam Ketazolam Medazepam Oxazepam Alprazolam Prazepam Clotiazepin Clorazepat Lorazepam Midazolam
BDZ cu efect sedativ puternic (dependent de doz) = high potent BDZ
absorbiei, distribuiei n esutul adipos i traversrii barierei hemato-encefalice. Absorbia. Majoritatea benzodiazepinelor sunt absorbite complet din tractul gastrointestinal. n cazul administrrii orale, diazepamul are absorbia cea mai rapid, cu timpul cel mai scurt pn la instalarea efectelor clinice, necesar n situaiile n care se dorete anxioliza rapid sau inducerea strii de somn. Astfel, dup administrarea oral, unele benzodiazepine au o rat de absorbie rapid: diazepam, clonazepam, midazolam,
285
flurazepam, clorazepat, estazolam, quazepam, triazolam, zolpidem, zaleplon. Altele au o rat de absorbie intermediar: alprazolam, lorazepam, clordiazepoxid, temazepam, halazepam. Exist unele benzodiazepine care au o rat de absorbie lent: oxazepam, prazepam. Absorbia oral a zolpidemului i zaleplonului poate fi ntrziat de administrarea concomitent cu alimentele. Diazepamul este o substan foarte lipofil, difuzeaz foarte rapid dup administrarea i.v., iar efectul apare n cteva minute. Lorazepamul are lipofilie moderat, efectul se instaleaz mai lent, dar persist o perioad mai ndelungat. Este indicat n strile de agitaie psihomotorie. Lorazepamul i midazolamul se absorb rapid dup administrarea im. Debutul efectului midazolamului dup administrarea i.m. este n 30 minute. Benzodiazepinele au capacitate ridicat de a traversa BHE prin difuziune pasiv, dependent de liposolubilitate i pH. Timpul n care se atinge concentraia plasmatic maxim depinde de rata absorbiei. Cu ct timpul de absorbie este mai lung, cu att concentraia plasmatic maxim i, consecutiv, efectele clinice se ating mai trziu. Alprazolamul atinge concentraia plasmatic maxim n 1-2 ore. Clonazepamul atinge concentraia plasmatic maxim n 1-2 ore. Clordiazepoxidul atinge concentraia plasmatic maxim n 2-4 ore dup administrarea oral, n 15-30 minute dup administrarea i.m. i n 3-30 minute dup administrarea i.v. Zolpidemul i zaleplonul ating concentraia plasmatic maxim dup 1,6 i 1 ore. Metabolizarea benzodiazepinelor se face la nivel hepatic unde sunt transformate n metabolii activi sau inactivi. Urmtoarele benzodiazepine: diazepam, clorazepat, clordiazepoxid, halazepam, praxepam sunt transformate prin oxidare n metabolii activi sub aciunea enzimelor citocromului P 450 3A3/4 . Oxidarea este un proces consumator de timp, motiv pentru care T al acestora este lung. Aceste benzodiazepine acioneaz prin intermediul metaboliilor sau printr-o combinaie a substanei cu principalii ei metabolii obinui n urma oxidrii: diazepamul acioneaz prin combinaia diazepamului cu metaboliii desmethyldiazepam i methyloxazepam. Similar, clordiazepoxidul acioneaz prin combinaia clordiazepoxidului cu metaboliii:
286
desmethylclordiazepoxid i demoxepam. Clorazepatul, halazepamul i prazepamul acioneaz metabolitul: desmethyldiazepam. Lorazepamul, oxazepamul, clonazepamul i temazepamul sunt transformate prin conjugare direct n metabolii inactivi. Datorit timpului mai redus cerut de procesul de conjugare, T al acestor benzodiazepine este mai redus. Alprazolamul i triazolamul sunt metabolizai prin oxidare i transformai n metabolii activi. Zolpidemul i zaleplonul sunt metabolizai rapid i sunt transformai n metabolii inactivi. Legarea de proteinele plasmatice a alprazolamului este de 80%. Timpul de njumtire influeneaz durata de aciune. Diazepamul, clordiazepoxidul, clonazepamul, clorazepatul, flurazepamul, prazepamul, quazepamul, nitrazepamul au timpul de njumtire plasmatic cuprins ntre 30 i 100 ore, avnd durat lung de aciune. Ele se pot administra ntr-o singur priz. Bromazepamul, lorazepamul, oxazepamul, estazolamul, halazepamul, temazepamul au timpul de njumtire cuprins ntre 8 i 30 ore. Se administreaz n 1- 2 prize zilnice. Alprazolamul are un timp scurt de njumtire de 10-15h. Se administreaz n 2-3 prize zilnice. Midazolamul i triazolamul au un timp ultrascurt de njumtire, mai mic de 5h. Zolpidemul i zaleplonul au timpul de njumtire de 2,6 ore respectiv 1 or. Benzodiazepinele cu timpul de njumtire lung se pot administra ntr-o singur priz, au variaii mici ale concentraiei sangvine, au fenomene mai puin severe ale sindromului de abstinen. Dar medicamentul se poate acumula i pot aprea fenomene psihomotorii i sedare n timpul zilei. Benzodiazepinele cu timp scurt de njumtire nu se acumuleaz i nu produc sedare n timpul zilei, dar au fenomene mai severe ale sindromului de abstinen. Concentraia plasmatic de echilibru se atinge ntr-un interval egal cu de 5 ori timpul de njumtire. Alprazolamul atinge concentraia de echilibru n 7 zile. Eliminarea se face n principal prin urin: alprazolam, clonazepam, clordiazepoxid. La pacienii cu afectare renal sau hepatic este necesar ajustarea dozelor.
287
La copii i adolesceni. Diazepamul a fost studiat din perspectiv farmacocinetic developmental. Timpul de njumtire plasmatic este mai rapid la copii: 17 ore i la nou nscui: 17 ore n comparaie cu adulii: 24 ore (Morselii et al, 1978 citat de Clein P .D. i Riddle M.A., 1996). Kanto et al, 1978 (citat de Clein P .D. i Riddle M.A., 1996), a artat ca diazepamul este metabolizat mai rapid la copii n comparaie cu adulii. Schimbrile dependente de vrst ale enzimelor microzomale hepatice sunt cea mai probabil explicaie a acestor diferene. Benzodiazepinele care nu sunt metabolizate direct de enzimele microzomale hepatice nainte de conjugare nu prezint aceste diferene legate de vrst. 6.4.4. Indicaiile benzodiazepinelor la copil i adolescent Pn nu demult, benzodiazepinele erau utilizate n psihofarmacologia copilului i adolescentului doar pentru tratarea tulburrilor legate de somn, pavorul nocturn i automatismul ambulator nocturn. Treptat, indicaiile s-au extins ajungnd s cuprind i tulburrile anxioase, care sunt principalele tulburri ale copilului. Pe lng acestea pe lista recomandrilor au intrat i alte tulburri, dar i alte condiii patologice care sunt menionate n continuare. De asemenea, vrsta de la care se pot prescrie benzodiazepine la copii i adolesceni a sczut o dat cu acumularea experienei clinice. Tulburri de somn: Pavor nocturn, Automatism ambulator nocturn/Somnambulism, Insomnie (Glick et al, 1971; Rappaport et al,1978; citai de Green W.H., 1996); Tulburri anxioase: Fobia colar, Anxietate de separare (Klein et al, 1980; Rappaport et al, 1978); Fobia social (Simeon i Ferguson, 1985,); Atacuri de panic (Pfefferbaum et al, 1987); Tulburare supraanxioas, Tulburare evitant (Simeon i Ferguson, 1987; Simeon, 1992). Studiile menionate au fost citate de Green W.H., 1996. Tulburarea obsesiv-compulsiv; Tulburarea de stres post traumatic; Pentru tratarea impulsivitii, auto- i heteroagresivitii, agitaiei severe (Simeon i Ferguson, 1985, citai de Green W.H., 1996) cnd apar n urmtoarele tulburri: ntrziere mintal, episod maniacal, episod psihotic (lorazepam, midazolam i.m.). Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie: Buspirona este citat ca fiind eficient n Tulburarea de
288
stres posttraumatic comorbid cu tulburare de conduit (Ratey et al, 1991 i Quaison et al, 1991 citai de Green W.H., 1996); Stri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune, agitaie; Akatisia post-neuroleptic; Tratamentul Sindromului de abstinen la alcool, droguri. 6.4.5. Contraindicaiile benzodiazepinelor Contraindicaiile benzodiazepinelor sunt: hipersensibilitate la benzodiazepine; istoric de abuz de substane; miastenia gravis; glaucom acut cu unghi ngust; afectare hepatic sever; glaucom acut cu unghi ngust; afectare renal sever; afectare sever a funciei respiratorii; accident vascular cerebral acut; porfirie; boal obstructiv cronic pulmonar. 6.4.6. Utilizarea clinic a benzodiazepinelor la copii i adolesceni Dozele de benzodiazepine difer n funcie de tulburarea care este tratat precum i de severitatea simptomelor. Dup obinerea efectului terapeutic, necesitatea continurii tratamentului trebuie periodic reevaluat, datorit riscului de apariie a fenomenelor de toleran, dependen i sindromului de abstinen, risc care crete o dat cu prelungirea tratamentului. ALPRAZOLAM La copii i adolesceni, dozele de alprazolam recomandate sunt de 0,25-4 mg/zi. Modul de administrare este n 2-3 prize pe zi. Se iniiaz tratamentul cu o doz de 0,25-0,5 mg, de obicei seara. Dac este necesar, dozele se cresc treptat cu cte 0,25 mg, la intervale de 2-7 zile pn la doza optim cu efect asupra simptomatologiei, dup care se scad treptat. Se cresc iniial dozele de sear. Nu se recomand prelungirea tratamentului mai mult de 4-6 sptmni.
289
ntreruperea tratamentului se face cu reducerea gradat a dozelor, cu 25% din doz pe sptmn. Studiile citate n literatur au administrat alprazolamul la copii i adolesceni (cu vrste cuprinse ntre 7 i 18 ani) pe perioade pe 4-6 sptmni. Dozele administrate au fost de 0,003-0,075 mg/kgc/zi, adic 0,375-6 mg/zi. (Simeon i Ferguson, 1985, Pfefferbaum et al, 1987; Klein i Last., 1989; Simeon, 1992 citai de Green W.H., 1996) CLORAZEPAM La copii i adolesceni, dozele recomandate sunt de 0,25-3 mg/zi. Modul de administrare este n 3 prize pe zi. La nou nscui i copii mai mici de 10 ani i sub 30 kg, se iniiaz tratamentul cu o doz de 0,01-0,03 mg/kgc/zi pn la un maximum de 0,05 mg/kgc/zi, sub forma a 3 doze pe zi. Dac este necesar, dozele se cresc treptat cu cte 0,250,5 mg, la intervale de 3 zile, pn cnd se atinge doza de ntreinere de 0,1-0,2 mg/kg/zi. DIAZEPAM La copii i adolesceni, dozele de diazepam recomandate sunt de 1-10 mg/zi. Modul de administrare este n 3-4 prize pe zi. La copiii mici, oral se administreaz 1-2 mg de 1-2 ori pe zi. Se poate crete cu pruden pn la 0,5 mg/kgc/zi. I.m. se administreaz 0,1- 0,25 mg o dat. Se repet la nevoie dup 15-30 minute. La copiii mari, oral se administreaz 2 mg, 5 mg sau 10 mg de 3-4 ori pe zi. I.m. sau i.v. se pot administra lent, cu mult pruden, 2-20 mg care se pot repeta dup 3-4 ore. CLORDIAZEPOXID La copii i adolesceni, dozele orale recomandate sunt de 10-30-100 mg/zi. Modul de administrare este n 3-4 prize pe zi. Se iniiaz terapia cu 10 mg pe zi n doze divizate. Se poate crete la nevoie pn la 30 mg pe zi divizate n 2-3 doze. Parenteral, n caz de anxietate acut, se administreaz iniial 50-100 mg i.m. sau i.v. Dac este necesar, de repet 25-50 mg de 3-4 ori pe zi. Pentru fobie acut sau reacie de panic, se administreaz iniial 50-100 mg i.m. sau i.v., care
290
se repet n 4-6 ore dac este necesar. Pentru agitaia psihotic acut, se administreaz iniial 50-100 mg i.m. sau i.v. Urmtoarele benzodiazepine sunt folosite la copil i adolescent cu rol de hipnoinductor: Flurazepam 15-30 mg seara; Nitrazepam: 2,5-5 mg seara; Zolpidem: 5-10 mg seara; Zopiclon: 3,75 mg seara. 6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor n comparaie cu alte clase de substane psihotrope, benzodiazepinele au un profil relativ favorabil al efectelor adverse. Cel mai frecvent efect advers care poate aprea este sedarea, care este parial legat de doz i care poate fi redus prin scderea dozei. Benzodiazepinele pot produce rar deficite cognitive uoare care pot afecta performana academic. Trebuie cunoscut riscul de apariie a afectrii coordonrii motorii care poate aprea n timpul tratamentului cu benzodiazepine. Alte efecte care se pot asocia cu consumul de benzodiazepine la copil i adolescent sunt fatigabilitatea, ataxia, vertijul, confuzia progresiv pn la coma care poate aprea la dozele mari. Rar, la copii i adolesceni a fost raportat apariia unei reacii paradoxale, reprezentat de episoade de lips de control marcat i dezinhibiie: excitaie, creterea anxietii, agresiune i ostilitate marcat, insomnie, halucinaii, comaruri. Administrarea benzodiazepinelor pentru insomnie se poate nsoi de apariia unei strii de somnolen n timpul zilei urmtoare. A fost descris apariia unei creteri paradoxale a agresivitii la persoanele cu leziuni cerebrale preexistente care sunt tratate cu benzodiazepine. Dup administrarea i.m. sau i.v. de midazolam poate aprea amnezie anterograd de scurt durat (pacientul nu i amintete evenimentele care s-au produs n timpul efectului maxim al preparatului). Coma hepatic a fost descris la persoanele cu afectare hepatic crora li s-au recomandat benzodiazepine mai ales repetat sau n doze mari. Benzodiazepinele trebuie administrate cu precauie la persoanele cu boal obstructiv cronic pulmonar, crora
291
le pot provoca depresie respiratorie cu alterri semnificative clinic ale respiraiei pn la apnee. Din fericire, benzodiazepinele au limite de siguran largi, astfel c decesul a fost raportat rar n urma ingestiei doar a acestor substane. Cele mai multe decese au fost concomitente consumului de benzodiazepine asociat cu alcool sau antidepresive triciclice. Simptomele intoxicaiei cu benzodiazepine sunt: confuzie, vorbire neclar, ataxie, somnolen, dispnee, hiporeflexie. Alprazolamul poate stimula apetitul cu creterea n greutate. Apariia reaciilor alergice la tratamentul cu benzodiazepine este rar, fiind descris apariia de rash maculopapular i prurit generalizat. Fenomenele de toleran, dependen i sindromul de abstinen Administrarea repetat a benzodiazepinelor duce la adaptarea receptorilor postsinaptici cu apariia fenomenului de toleran, care necesit creterea dozelor pentru a obine efectul anxiolitic, i cu riscul de apariie a fenomenului de dependen, deci potenial toxicomanic. Benzodiazepinele au risc sczut de a determina apariia fenomenelor de toleran, dependen sau sindrom de abstinen cnd sunt administrate perioade scurte, 1-2 sptmni. Dar exist persoane la care s-a semnalat creterea anxietii a doua zi dup o singur doz de benzodiazepine. Apariia sindromului de abstinen depinde de durata terapiei, de doza administrat, de timpul de njumtire al benzodiazepinei, de rata cu care a fost ntrerupt administrarea. Simptomele sindromului de abstinen (dup Roy-Byrne P .P . i Hommer D., 1988 citai de Kaplan i Sadock, 2002) sunt: anxietate, iritabilitate, insomnie, oboseal, cefalee, tremor, spasme sau dureri musculare, sudoraie, ameeli, dificulti de concentrare, pn la simptome severe: depresie, delir, convulsii, depersonalizare, alterri ale percepiei mediului nconjurtor, percepie senzorial crescut (miros, lumin, gust, sim tactil), percepie anormal sau senzaie de micare. Sindromul de abstinen se dezvolt la persoanele care au primit doze mari de benzodiazepine, perioade ndelungate de timp. Oprirea brusc a administrrii benzodiazepinelor cu timp de njumtire scurt poate determina apariia simptomelor severe ale sindromului de abstinen. Instalarea sindromului de abstinen poate aprea dup 1-2 sptmni n cazul benzodiazepinelor cu timp
292
de njumtire lung. ntreruperea tratamentului cu alprazolam poate determina rapid instalarea unui sindrom de abstinen sever, de aceea este necesar oprirea lent a medicamentului, cu un ritm de 25% pe sptmn. 6.4.8. Interaciunile medicamentoase ale benzodiazepinelor Datele referitoare la interaciunile benzodiazepinelor cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult. Vom prezenta interaciunile benzodiazepinelor att cu medicamentele psihotrope ct i cu alte medicamente (tabelul 6.4.).
6.5. Buspirona
6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei Buspirona este o azospirodecandion.
Tabelul 6.4. Interaciunile medicamentoase ale benzodiazepinelor (adaptat dup Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000; Kaplan i Sadock, 2002)
Substana Deprimante SNC: barbiturice, alcool, antidepresive triciclice si tetraciclice, neuroleptice, opioide, antihistaminice Clozapin Cimetidina, disulfiram, izoniazida, estrogenii, contraceptivele orale Efectul Sedare, depresie respiratorie
Delir Cresc concentraiile plasmatice diazepam, clordiazepoxid, clorazepat, flurazepam, prazepam, prazepam, halazepam Ataxie, dizartrie Crete concentraia plasmatic zalepon Cresc concentraia plasmatic alprazolam, triazolam. Asocierea nefazodon-triazolam necesit reducerea dozei cu 75%. Asocierea nefazodon-alprazolam necesit reducerea dozei cu 50% Scade concentraia plasmatic alprazolam Cresc metabolizarea benzodiazepinelor i le scad concentraia plasmatic Cresc metabolismul zaleponului Cresc concentraiile plasmatice fenitoin, digoxin
Clonazepam, litiu, antipsihotice Cimetidina Nefazodona, fluvoxamina
Carbamazepina Antiacidele, alimentele, nicotina
Rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul Benzodiazepinele
293
Mecanismul de aciune al buspironei nu este complet elucidat nc. Buspirona nu se leag de complexul receptor GABA- benzodiazepinic, astfel c n acest moment se cunoate c efectul anxiolitic al buspironei nu se explic prin aciunea ei asupra acestui complex receptor. Buspirona acionez ca agonist asupra receptorilor 5HT1A, aciune care este asociat cu efectele sale antiagresiune i cu cele anxiolitice. De asemenea, buspirona are afinitate pentru receptorii dopaminergici D2 la nivelul crora acioneaz att ca agonist ct i ca antagonist. Prin aciunea asupra acestor receptori, buspirona influeneaz transmisia serotoninergic i dopaminergic cerebral. Administrarea buspironei nu s-a asociat cu apariia simptomelor sindromului de ntrerupere. Se pare c buspirona prezint potenial de abuz sczut chiar la persoanele cu risc crescut fa de dependena de droguri. La doze terapeutice, buspirona are efecte sedative mai reduse dect benzodiazepinele. Spre deosebire de benzodiazepine, care au efect anxiolitic imediat, buspirona necesit un timp de 1-2 sptmni pentru dezvoltarea efectului su anxiolitic. 6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei Administrarea buspironei se face pe cale oral. Absorbia buspironei din tractul gastrointestinal este rapid. Alimentele nu interfer absorbia. Concentraia plasmatic maxim se atinge n 40-90 minute dup administrarea oral. Metabolizarea buspironei se face intens la primul pasaj hepatic. Buspirona este transformat prin oxidare n civa derivai hidroxilai i ntr-un metabolit activ: 1-pirimidinilpiperazina. Legarea de proteinele plasmatice este de 95%. Timpul de njumtire este de 2-11 ore. Buspirona se administreaz sub forma a 3 doze zilnice. Concentraia plasmatic de echilibru se atinge n cteva zile. Eliminarea se face prin urin 60% i prin fecale 40%. La pacienii cu afectare renal sau hepatic este necesar ajustarea dozelor.
294
6.5.3. Indicaiile buspironei la copil i adolescent Tulburri anxioase: Fobia colar, Tulburare supraanxioas (Kranzer, 1988 citat de Green W.H., 1996); Tulburarea de Stres Post Traumatic; Pentru tratarea auto- i heteroagresivitii la pacienii cu ntrziere mintal sau boli organice cerebrale sau leziuni traumatice (Ratey et al, 1989, 1991 citai de Green W.H., 1996); Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie: Buspirona este citat ca fiind eficient n Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie comorbid cu tulburare de conduit (Ratey et al, 1991 i Quaison et al, 1991 citai de Green W.H., 1996); Comportamentul hiperkinetic la pacienii cu Tulburare Autist (Realmuto et al, 1989 citai de Green W.H., 1996); Stri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune, agitaie. 6.5.4. Contraindicaiile buspironei hipersensibilitate la buspiron; afectare hepatic sever; afectare renal sever. 6.5.5. Utilizarea clinic a buspironei la copii i adolesceni Doze: 15-60 mg/zi. Modul de administrare este n 3 prize pe zi. Tratamentul de iniiere: se ncepe cu 5 mg/3 ori pe zi. Dac este necesar, se crete doza treptat, cu cte 5 mg, la intervale de 2-4 zile pn la doza int de 15-60 mg/zi. La adolesceni, dozele de buspiron recomandate sunt de 5-30 mg/zi. Se iniiaz tratamentul cu o doz de 2,5-5 mg de 2-3 ori. Dac este necesar, dozele se cresc treptat cu cte 5 mg, la intervale de 2-4 zile pn la doza int de 5-30 mg/zi. Studiile citate n literatur au administrat buspirona la copii i adolesceni (cu vrste cuprinse ntre 8 i 18 ani) pe perioade pe 4 sptmni. Dozele administrate au fost de 5-15 mg/zi. (Kranzer, 1988; Ratey et al, 1989, 1991; Realmuto et al, 1989 citai de Green W.H., 1996). 6.5.6. Efectele adverse ale buspironei Efectele adverse raportate n urma tratamentului cu buspiron, ndeosebi la adult, sunt cefalee, grea, ameeli, insomnie. Buspirona nu se asociaz cu sedare.
295
6.5.7. Interaciunile medicamentoase ale buspironei Tratamentul anxiolitic la copil i adolescent: datele referitoare la interaciunile buspironei cu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult.
Tabelul 6.5. Interaciunile medicamentoase ale buspironei (dup Kaplan i Sadock, 2002)
Substana Nefazodon, eritromicin, itraconazol Buspiron i haloperidol Buspiron i IMAO Efectul Cresc concentraia plasmatic a buspironei Crete concentraia plasmatic a haloperidolului Nu se administreaz mpreun
7
MEDICAMENTELE NEUROTROFICE LA COPIL I ADOLESCENT
7.1. Definiie
Conceptul i definiia medicamentelor nootrope au fost propuse pentru prima dat n 1972 de C.E. Giurgea, principalul cercettor care a studiat piracetamul i cercettorul coordonator al UCB, firma belgian care a lansat piracetamul. Principalele trsturi care definesc un medicament neurotrofic sunt: sporirea, cel puin n anumite condiii, a achiziiilor de nvare, ca i sporirea rezistenei comportamentelor nvate la diverii ageni care au tendina de a le perturba; facilitarea fluxului de informaie interemisferic; sporirea parial a rezistenei generale a creierului, i n mod special a rezistenei la injuriile fizice i chimice; creterea eficacitii mecanismelor de control corticosubcorticale; absena efectelor secundare negative comune ale medicamentelor psihotrope (Giurgea and Salama 1977).
7.2. Clasificarea neurotroficelor

n realizarea acestei clasificri am folosit informaii din articolele i monografiile ce pot fi consultate pe site-urile internet precum i monografiile substanelor neurotrofice oferite de firmele productoare sau publicate n Agenda Medical (tabelul 7.1.).
7.3. Piracetamul
Piracetamul este un derivat al acidului gamaaminobutiric (Stroescu V . et al, 1999). 7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului Piracetamul faciliteaz transferul interemisferic de informaie, crete eficiena sistemelor colinergice i catecolaminergice din creier, produce modificri metabolice: dimi-
Denumirea comun internaional Piracetam Mod de administrare Copii i adolesceni: 1200 mg/ zi Aduli: 2400 mg/zi
Denumirea comercial
Piritinol Copii i adolesceni 50-300 mg/zi Aduli: 600 mg/zi Copii i adolesceni 30 mg/zi Aduli: 10-60-80 mg/zi Copii i adolesceni 20-50mg/zi Aduli: 50-250 mg/zi
Vincamina
Piridoxina
Ginkgo Biloba EGb761
Aminoacizi eseniali Aminoacizi eseniali +Hidroxicobalamina
Copii i adolesceni: 40 mg/zi Aduli: 120 mg/zi Copii i adolesceni: 1f/spt., 10 spt. Copii i adolesceni 1 f/ zi Aduli: 1-2 f/ zi
Tabelul 7.1. Clasificarea neurotroficelor
Preparate plante
Mod de prezentare/ ci de administrare Nootropil, Piracetam, N-PiraceOral: Cp 400, 800mg tam, Pyramen, Piracebral, Stamin Parenteral: f. 1mg/ 5ml Piritinol, Encephabol, Enerbol, Oral: cp100mg Encephabol forte Vincamina, Oral: cp 10mg cp 30 mg Oxybral, Oxybral SR Parenteral: f. 10mg/ml Piridoxine, Piridoxine HidroOral: cp 0,250g chloride, Vitamina B6, Bedoxin Parenteral: f. 0,050g/2ml 0,250g/5ml Tanakan, Bilobil, Ginkr fort, Oral: cp 40mg Tebokan fort, Ginseng Soluie buvabil: 40mg/ml Parenteral: f 1, 5 , 10 ml Cerebrolisyn Tonotil-N Oral: f 10ml Soluia din fiol: l-fosfotreonina 20mg l-glutamina 75 mg hidroxicobalamina 500mg Pulberea de sub capac: l-fosfoserina 60mg l-arginina HCl 150mg Mentat Oral: cp, sirop flacon de 200mg Bacopa monnieri 216mg Centella asiatica 70mg Withania somnifera 52mg Evolvulus alsinoides 52mg Nordostachys jatamansi 52 mg Valeriana wallichii 50mg Embelia ribes 50mg Prunus amygdalus 50mg Copii i adolesceni 2cp / zi Nou-nscui: 1 linguri /zi Copii: 2 lingurie /zi Aduli: 4 cp/zi
297
298
Liv 52
Acorus calamus 42mgh Tinospora cordifolia 36mg Terminalia chebula 36mg Emblica oficinalis 36 mg Oroxylum indicum 32mg Celastrs paniculatus 32 mg Orchis mascula 18mg Macuna pruriens 18 mg Elletaria cardamomum 18 mg Terminalia arjuna 18mg Foeniculum vulgare 18mg Ipomoea digitata 18mg Zingiber officinale14mg Terminalia bellirica 14mg Myristica fragrans 14mg Syzygium aromaticum 10mg Oral Tb. Sirop flacon 100-200 ml Picturi flacon 60-120 ml
Bonnisan Oral: sirop flacon de 120ml Picturi : flacon de 30ml
Tablete: Copii: 1-2 tb. de 3-4 ori pe zi Aduli: 2-3 tb. de 3-4 ori pe zi Sirop: Copii: 1/2 linguri (2,5ml) de 2 ori pe zi Aduli: 1,5 linguri (7,5ml)de 2 ori pe zi Picturi: Nou-nscui: 5-10 pic. de 3 ori pe zi copii: 10-20 picturi de 3 ori pe zi Sirop: Nou-nscut: 1/4-1/2 (1,25-2,5ml) linguri de 3-4 ori pe zi Copii 1-6 luni: 1 linguri (5ml) de 3-4 ori pe zi Copii 6-12 luni: 2 lingurie (10ml) de 3-4 ori pe zi Copii 2 ani: 2-3 lingurie(10-15ml) de 3-4 ori pe zi Picturi: Nou-nscut: 5-10 pic. de 3-4 ori pe zi Copii 1-6 luni: 10-20 picturi de 3-4 ori pe zi
Geriforte
Oral Tb. Sirop 200ml
Lecitin
Lecithin Lecitin Ascolecitin 1,5 3 tb /zi Copii: 1-2 lingurie, dimineaa Aduli: 3 lingurie/zi
Tablete 1-2 tb. de 2 ori pe zi Sirop 1 linguri (5 ml) de 1-2-3 ori pe zi Capsule: 1cp/zi Copii i adolesceni: 1-3 lingurite /zi Aduli: 3 lingurie /zi 3-6 tb/zi
Ascolecitin forte
Meclosulfonat Oral: dj. 100mg
Lecitin +vitamina D Polenolecitin Romener
Oral: cp 600mg Granule 20% Tb. 5,3g: lecitina pulbere 250mg acid ascorbic 100mg lecitin pulbere 500mg, acid ascorbic 200mg Granule 100g: lecitin vegetal 10g, polen de albine 50g, miere albine 15g
Meclosulfonat Colina glicerofosfat Oral: dj. 100mg Oral: cp 400mg Parenteral f. de 4ml 250 mg/ml Oral: cp 100 mg
Romener Gliatin Gliatin 1000
Copii i adolesceni: 2-6 dj/zi Aduli: 3-9 dj/zi Copii i adolesceni :2-6 dj/zi; Aduli: 3-9 dj/zi 1-3 cp/zi 1 fiol / zi Copii i adolesceni :3-6 cp/zi Aduli: 6-12 cp/ zi
Meclofenoxat
Meclofenoxat
Ginseng
Multivitamine Oral cp. Oral cp. Oral Dj. Oral Dj.
Ginseng, Ginseng tonic Ginsavit, Vitagins V2Plus Multirovital Oral Cp. 40mg ginseng Oral Cp. 50mg ginseng Oral Tb.
Multivitamine Multivitamins 'Peoples choice'
1-3 cp/zi 1-2 cp/zi Copii sub 12 ani: 1/2 tb /zi Adolesceni i aduli: 1 tb /zi Copii peste 4 ani: 1cp /zi Aduli: 1-2 cp /zi Copii 1cp masticabil /zi Aduli: 1 cp/zi 1-2 dj/zi 1dj/zi
One a day multivitamine Baby, Junior One tablet daily One tablet daily+ Fe
299
Oral cp. Oral Soluie Oral cp. Oral Dj. Oral Soluie 2-4 cp./zi Copii peste 6 sptmni: 2 lingurie(10ml)/zi 2-4 cp./zi 2-4 dj./zi
300
Oral Tb.efervescente Oral Dj. Parenteral im F 2 ml gluconolactat de calciu i magneziu 5% Oral Cp. efervescente 200mg Oral Cp. efervescente Oral Cp. efervescente Oral Cp.
Copii mici: 1/4 - 1/2 lingurie/zi Copii : 1-2 lingurie/zi Aduli: 2-3 lingurie/zi Copii 4-12 ani: 1/2 tb. /zi Aduli: 1 tb./zi 2-4 dj./zi 1-2 F/zi Copii: 2-3 cp/zi; Aduli: 4 cp/zi 1-2 cp/zi 1-2 cp/zi 1 cp/zi
Oral cp. efervescente, dj., cp. Oral cp. Oral cp. Oral cp. efervescente Oral dj., soluie buvabil
Copii peste 12 ani i aduli: 1 cp/zi 1 cp/zi
Viplex Sana-Sol Electovit Polivitaminizant S Vitamin B complex 9 vita Rovital C Vi-daylin Biovital Multi-tabs Multiminerale Polimineralizant S Gluconolactat de calciu si magneziu Calciu 200 Berocca calcium Berocca calciu i magneziu Cal-C-vita Calciu forte, Calciu forte 500 Calciu granulat, Calciu lactic Vitamine+substane Supradyn minerale i oligoelemente Supral Multiminerale Vitamax Optical MagneB6 Pikovit Vi-daylin-M Upsavit multivitamins Vitamine+substane Vitamax minerale i oligoelemente Royal Jelly + altele Aslavital infantil Apilarnil prop. Deanol-aceglutamat Risatarun Oral Cp. Oral Cp. 100,200,600mg Oral dj. Oral soluie: f buvabile 1 cp/zi 1-2 cp de 3 ori/zi Drajeuri: Copii peste 6 ani (20kg): 10-30mg/ kgc/zi (4-6dj.) Aduli: 8dj./zi Soluie: copii i sugari peste 1 an (10kg):1-3 f. /zi; Aduli: 3f/zi 1 cp./zi Copii: 100 mg/zi; Aduli: 100-600mg /zi Copii: 1-3 dj/zi; Aduli: 3-8dj/zi Copii 10-20 Kg: 1/2 f 1-2 /z; Aduli: 1f 1-4/zi
301
nueaz consumul neuronal de oxigen, favorizeaz arderea glucozei, favorizeaz formarea de ATP i activitatea G-6PD fr creterea producerii de lactat. Piracetamul acioneaz la nivelul sistemului nervos central ca agent nootropic, avnd urmtoarele aciuni: protejeaz cortexul cerebral mpotriva agresiunii/hipoxiei, crete concentraia de ATP n neuroni, favorizeaz sinteza proteinelor cerebrale, influeneaz pozitiv conductibilitatea nervoas, favorizeaz procesele mintale, amelioreaz procesele de nvare i de memorizare, crete rezistena celulelor cerebrale la hipoxie. 7.3.2. Indicaiile piracetamului la copil i adolescent Indicaiile piracetamului la copil i adolescent sunt: sechele psihoafective ale encefalopatiilor; ntrziere mintal; tulburri de comportament; tulburri de adaptare; sechele post accidente vasculare cerebrale, sindroame posttraumatice, dup intervenii chirurgicale craniene; tulburri de comportament n epilepsie. 7.3.3. Contraindicaiile piracetamului Contraindicaia administrrii piracetamului este reprezentat de insuficiena renal sever. n cazul prezenei unei afeciuni hepatice cronice, n insuficiena renal moderat i la pacienii cu epilepsie se administreaz cu pruden. 7.3.4. Utilizarea clinic a piracetamului la copil i adolescent Copii i adolesceni: 1200 mg/zi. Mod de administrare. Se administreaz pe cale oral n trei prize a cte 400 mg, n timpul sau dup mas, cu mult lichid. Durata tratamentului este de 4-6 sptmni sau mai mult, pn la cteva luni, n afeciunile cronice. La pacienii cu insuficien renal doza se reduce pn la o jumtate sau un sfert. 7.3.5. Efectele secundare ale piracetamului n timpul tratamentului cu piracetam pot s apar agitaie psihomotorie, dereglri ale somnului reprezentate mai ales de insomnie, dar i somnolen, excitaie sexual, agresivitate,
302
manifestri depresive, creterea apetitului, cretere n greutate, tulburri la nivelul tractului digestiv: hipersalivaie, grea, vrsturi, diaree, gastralgii. Foarte rar au fost semnalate ameeli, modificri ale tensiunii arteriale, reacii alergice. n mod excepional, la pacienii predispui, poate s apar o scdere a pragului convulsivant, ceea ce determin supravegherea pacienilor care primesc tratament anticonvulsivant. 7.3.6. Interaciunile medicamentoase ale piracetamului Pot aprea la utilizarea piracetamului n asociere cu amfetaminele, neurolepticele (apariia de manifestri hiperkinetice excesive), hormonii tiroidieni.
7.4. Piritinolul
Piritinolul este un compus chimic nrudit cu piridoxina. 7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului Piritinolul este un protector al esutului cerebral, activator al metabolismului neuronal, amelioreaz coordonarea psihomotorie, poate atenua deficitul de memorie i de atenie i concentrare, crete rezistena la oboseala psihic. Favorizeaz trecerea glucozei prin bariera hematoencefalic i utilizarea ei de ctre neuroni. 7.4.2. Indicaiile piritinolului la copil i adolescent Indicaiile piritinolului la copil i adolescent sunt: ntrziere mintal; tulburri de adaptare; tulburri de comportament; sechele post accidente vasculare cerebrale, traumatism cerebral, encefalite, intoxicaii; astenie psihic. 7.4.3. Contraindicaiile utilizrii piritinolului Contraindicaiile utilizrii piritinolului sunt: alergie la piritinol, piridixin, penicilamin; insuficien renal; nefropatii cu proteinurie i hematurie; insuficien hepatic; tulburri hematologice; lupus eritematos diseminat; miastenie; dermatoze severe.
303
7.4.4. Utilizarea clinic a piritinolului la copil i adolescent La copii i adolesceni, dozele utilizate sunt de 50-300 mg/zi. Mod de administrare. Se administreaz oral 25-100 mg de dou-trei ori pe zi, timp de mai multe sptmni. 7.4.5. Efectele secundare Rareori a fost descris apariia urmtoarelor efecte adverse: iritabilitate, anxietate, insomnie nsoit de apariia de proteinurie, erupii buloase, polimiozit, miastenie, afectri hematologice: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoz.
7.5. Piridoxina
Piridoxina face parte din grupul vitaminelor B care se gsesc n drojdia de bere i n anumite vegetale. 7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei Piridoxina joac un rol important n metabolismul acizilor aminai i al grsimilor, avnd astfel un rol important n schimbrile tisulare. Implicarea n modificrile tisulare de la nivelul sistemului nervos explic clasificarea piridoxinei n categoria substanelor neurotrofice. 7.5.2. Indicaiile piridoxinei la copil i adolescent Indicaiile piridoxinei la copil i adolescent sunt: ntrzierea mintal; sechele post accidente vasculare cerebrale, traumatism cerebral, encefalite, intoxicaii. 7.5.3. Utilizarea clinic a piridoxinei la copil i adolescent La copii i adolesceni, dozele utilizate sunt de 20-50 mg/zi. Piridoxina se administreaz per os sau parenteral (intramuscular sau intravenos), timp de 15-20 zile.
7.6. Vincamina
7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei Vincamina crete fluxul sangvin cerebral prin vasodilataie selectiv a vaselor sangvine cerebrale. Favorizeaz metabolismul cerebral prin creterea degradrii oxidative a glucozei i a utilizrii acesteia de ctre celulele nervoase,
304
ceea ce duce la o cretere a activitii generale. Favorizeaz transportul oxigenului n celula nervoas. Amelioreaz i normalizeaz microcirculaia cerebral. Scade i egalizeaz rezistenele hemodinamice ale patului vascular cerebral. Prin toate aceste proprieti se amelioreaz sau se refac circulaia i funciile cerebrale. Mrete circulaia i amelioreaz metabolismul cerebral, are efecte trofice i protectoare asupra neuronilor cerebrali. Crete fluxul sangvin cerebral, determinnd ameliorarea, reglarea i meninerea tuturor funciilor cerebrale, fizice i intelectuale sau ale altor funcii fiziologice. 7.6.2. Indicaiile vincaminei la copil i adolescent Indicaiile vincaminei la copil i adolescent sunt: scderea activitii centrilor nervoi prin modificri trofice: ischemie cerebral, ateroscleroz, diabet zaharat; sechele ale traumatismelor cranio-cerebrale; dup accidente cerebrale acute: posttraumatic, postapoplectic; tulburri emoionale acompaniate de iritabilitate i anxietate; tulburri de concentrare privind memoria, comportamentul, somnul, vorbirea, orientarea temporo-spaial; simptome psihice/neurologice: afazia; sindrom postcomoial n traumatismele craniene, sechele postictus. 7.6.3. Contraindicaiile administrrii vincaminei Contraindicaiile administrrii vincaminei sunt: tumori cerebrale cu hipertensiune intracranian; afectare cardiac: sechele de infarct miocardic, insuficien cardiac, aritmii, bloc atrio-ventricular, tulburri electrocardiografice de repolarizare; se administreaz cu pruden la persoanele prezentnd afeciuni hepatice sau convulsivante. 7.6.4. Utilizarea clinic a vincaminei la copil i adolescent La copii i adolesceni, dozele utilizate sunt de 10-30 mg/zi. Mod de administrare. Oral se administreaz 10 mg de dou-trei ori pe zi, apoi se scade la 10 mg pe zi. Parenteral, se adminstreaz intramuscular 1-3 fiole pe zi, adic 10-30 mg/zi, n cure de 10-30 zile, separate prin pauze de 10-15 zile.
305
Intravenos, se administreaz 1 fiol, respectiv 10 mg, n 250 ml de soluie glucozat sau salin, administrate n timp de 4 ore sub controlul presiunii sangvine. 7.6.5. Efectele secundare ale vincaminei Rareori a fost descris apariia unor tulburri digestive minore.
7.7. Ginkgo Biloba EGb761

7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba EGb761 este un extract din frunzele de Ginkgo Biloba i conine peste 40 de principii active, ntre care gingkgolidele i bilobalidele. Are efect vasoreglator asupra arterelor. Crete rezistena vascular i scade permeabilitatea capilarelor. Crete tonusul pereilor venoi. La nivel tisular, protejeaz integritatea membranelor celulare prin neutralizarea radicalilor liberi, are efect neurotropic, stimulnd procesele de compensare neuronal, turnoverul neuromediatorilor, creterea densitii receptorilor sinaptici. Amelioreaz metabolismul energetic bazal, stimulnd captarea oxigenului i consumul aerob al glucozei i favoriznd epurarea lactailor. 7.7.2. Indicaiile Ginkgo Biloba la copil i adolescent Indicaiile Ginkgo Biloba la copil i adolescent sunt: deficite cognitive; sechele ale accidentelor cerebrale vasculare i ale traumatismelor cranio cerebrale; ischemie cerebral. 7.7.3. Contraindicaiile administrrii Ginkgo Biloba Contraindicaiile administrrii Ginkgo Biloba nu au fost descrise pn n prezent. 7.7.4. Utilizarea clinic a Ginkgo Biloba la copil i adolescent La copii i adolesceni se folosesc doze de 40 mg/zi. Mod de administrare. Se administreaz pe cale oral sub forma a trei doze zilnice. Soluia buvabil se dilueaz n jumtate de pahar de ap. 7.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo Biloba Rareori a fost descris apariia de tulburri digestive, cutanate, cefalee.
306
7.7.6. Interaciunile medicamentoase ale Ginkgo Biloba Interaciuni medicamentoase ale Ginkgo Biloba nu au fost descrise pn n prezent.
7.8. Cerebrolisyn
Cerebrolisyn este un amestec de peptide obinut prin metode biotehnologice standardizate de scindare enzimatic a proteinelor obinute din creierul de porc. 7.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale Cerebrolisynului Cerebrolisyn are efect neurotrofic i neuroprotector la nivelul sistemului nervos central care se realizeaz pe trei ci: stimularea neurotrofic, neuromodularea, reglarea metabolic. Stimularea neurotrofic Cerebrolisyn asigur diferenierea, supravieuirea i protecia celulelor nervoase mpotriva agenilor nocivi. Cerebrolisyn induce creterea prelungirilor neuronilor din ganglionii spinali, avnd astfel activitate Nerve Growth Factor-like (Shimazu F et al, 1992). n culturi neuronale, stimuleaz creterea neuronilor, formarea de prelungiri i promoveaz supravieuirea neuronilor (Albrecht E. et al, 1992). Neuromodularea Cerebrolisyn induce modificri ale plasticitii neuronale i sinaptice i, n consecin, creterea performanelor la nvare i ameliorarea tulburrilor de comportament. n experiene pe culturi celulare, Cerebrolisyn stimuleaz receptorii presinaptici A1 pentru adenozin i receptorii GABA-B, avnd astfel iniial o aciune inhibitorie prelungit, urmat de o intensificare prelungit a rspunsurilor sinaptice n aria CA1. n experiene pe animale, Cerebrolisyn intensific reacia de trezire, crete capacitatea de concentrare i de depunere a datelor n memorie. Cerebrolisyn are un efect dependent de doz de prevenire a morii neuronilor induse de concentraii mari de glutamat (excitotoxicitate). Reglarea metabolic Cerebrolisyn protejeaz celulele nervoase ale sistemului nervos central mpotriva acidozei lactice i crete capacitatea acestora de utilizare a oxigenului n condiii de hipoxie. Cerebrolisyn determin o stimulare imediat a metabolismului energetic, crescnd semnificativ metabo-
307
lismul aerob. Scade semnificativ concentraia lactatului n creier n cursul episoadelor ischemic-hipoxice, cu reducerea consecutiv a formrii radicalilor liberi n timpul reperfuziei dup ischemie. Moduleaz compoziia molecular a barierei hematoencefalice prin intensificarea sintezei ARNm i a proteinei transportoare a glucozei codificate de gena GLUT-1, facilitnd transportul glucozei din capilarele cerebrale n sistemul nervos. Regleaz sinteza proteinei MAP2 din structura microtubulilor, a crei dispariie este unul dintre primele evenimente ce au loc n cadrul morii celulare ntrziate induse de ischemie. Inhib calpaina i alte proteaze implicate n moartea celular indus de ischemie. 7.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale Cerebrolisynului Cerebrolisyn penetreaz uor bariera hemato-encefalic. Nu are potenial mutagen sau cancerigen demonstrat prin testele toxicologice in vitro sau in vivo. 7.8.3. Indicaiile Cerebrolisynului la copil i adolescent Indicaiile Cerebrolisynului la copil i adolescent sunt: tulburri de memorie i de concentrare; ntrzierea mintal; sechele post-traumatice. 7.8.4. Contraindicaiile administrrii Cerebrolisynului Contraindicaiile administrrii Cerebrolisynului sunt: hipersensibilitate la unul dintre componentele medicamentului; epilepsie. Administrarea Cerebrolysinului poate determina o cretere a frecvenei acceselor comiiale; afectare renal sever. 7.8.5. Utilizarea clinic a Cerebrolisynului la copil i adolescent Doze: 1-60 ml Mod de administrare: Se recomand administrarea i.m. a dozelor pn la 5 ml i i.v. sau n perfuzie a celor peste 5 ml. Se administreaz o fiol pe zi, 20 zile. Tratamentul se repet la 6 luni. 7.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului Foarte rar, pot aprea unele reacii de hipersensibilitate: frisoane, cefalee, uoar hipertermie.
308
Administrarea Cerebrolysinului poate determina o cretere a frecvenei acceselor comiiale la persoanele cu epilepsie.
7.9. Tonotil-N
Tonotil-N este un amestec de aminoacizi eseniali i hidroxicobalamin. Aminoacizii eseniali care intr n compoziia tonotilului sunt: l-fosfotreonina, l-glutamina, l-fosfoserina, l-arginina. Componentele tonotilului sunt ambalate o parte sub form de soluie i o parte sub form de pulbere. 7.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-N Fosfoserina este un aminoacid fosforilat care interfer n biosinteza fosfolipidelor n esutul nervos. Glutamina este implicat n biosinteza unor substane biologice cum ar fi sinteza acetilcolinei i n reaciile legate de transportul grupelor amino. Fosfotreonina este un aminoacid fosforilat care joac un rol important n biosinteza lipoproteinelor cerebrale. Arginina i hidroxicobalamina sunt implicate n funcionarea normal a diferitelor enzime necesare sintezei acizilor nucleici. Tonotil-N regleaz metabolismul celular i furnizeaz energie pe urmtoarele ci: induce reacii de fosforilare, sintetizeaz creatinina i acidul ketoglutaric, stimuleaz glicogeneza, substituie deficiena de glucoz. Tonotil-N are aciune detoxifiant deoarece previne acumularea de amoniac n celula nervoas. Tonotil-N are aciune regenerativ deoarece induce anabolismul proteic, lipidic, glucidic, formarea de acid nicotinic, acetilcolin, acid gamaaminobutiric, serotonin. Tonotil-N procur organismului doz zilnic necesar de substane eseniale generative. 7.9.2. Indicaiile Tonotil-N la copil i adolescent Indicaiile Tonotil-N la copil i adolescent sunt: oboseal fizic i psihic; surmenaj fizic i intelectual, stres, recuperarea dup intervenii chirurgicale, n convalescen; tonic n condiii de slbire a organismului; anorexie; ntrziere psihic;
309
ameliorarea capacitii de adaptare; oboseala n urma unui efort intelectual prelungit; scderea performanelor intelectuale supliment n tratamentul cu antidepresive i anxiolitice. 7.9.3. Contraindicaiile administrrii Tonotil-N Contraindicaiile administrrii Tonotil-N nu au fost descrise pn n prezent. 7.9.4. Utilizarea clinic a Tonotil-N la copil i adolescent La copii i adolesceni se administreaz o fiol pe zi, dimineaa nainte de micul dejun. 7.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-N Efectele secundare ale Tonotil-N nu au fost descrise pn n prezent.
7.10. Mentat (BR-16A)

Medicina tradiional indian i chinez folosete de peste 3000 de ani plante pentru tratamentul diverselor afeciuni mentale sau disfuncii cognitive. Mentat este un medicament neurotrofic alctuit din urmtoarea combinaie de plante: Bacopa monnieri, Centella asiatica, Withania somnifera, Evolvulus alsinoides, Nordostachys jatamansi, Valeriana wallichii, Embelia ribes, Prunus amygdalus, Acorus calamus, Tinospora cordifolia, Terminalia chebula, Emblica oficinalis, Oroxylum indicum, Celastrs paniculatus, Orchis mascula, Macuna pruriens, Elletaria cardamomum, Terminalia arjuna, Foeniculum vulgare, Ipomoea digitata, Zingiber officinale, Terminalia bellirica, Myristica fragrans, Syzygium aromaticum. 7.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale Mentat Mentat mbuntete funciile mentale prin modularea neuro-transmisiei colinergice i GABA-ergice. Prin refacerea activitii receptorilor muscarinici i colinergici de la nivelul cortexului frontal, Mentat mbuntete coeficientul intelectual, nivelul memoriei, abilitile de concentrare, pragul stresului. Mentat ajut la reducerea nivelului de tribulin, un inhibitor endogen al monoaminooxidazei care este crescut de variatele niveluri ale anxietii. Mentat amelioreaz fluctuaiile ateniei i tulburrile comportamentale.
310
Mentat prezint activitate semnificativ antiparkinsonian sporind activitatea receptorilor dopaminergici postsinaptici. Efectele sedative i tranchilizante ale Mentatului ofer protecie mpotriva convulsiilor i sunt benefice n insomnie. Mentat mbuntete articularea i corecteaz defectele de exprimare. Efectele farmacologice ale Bacopa monnieri sunt realizate de compuii bilogic activi ai acesteia identificai de medicina modern: alcaloizi, saponine, steroli. Saponinele: bacosid A i bacosid B sunt responsabile de creterea capacitii de memorare i nvare prin mbuntirea transmiterii impulsurilor nervoase. Are efecte antianxioase, de cretere a capacitii de memorizare, anti-stres i de adaptare. Bacopa monnieri: crete potenialul de nvare, consolideaz memoria, accelereaz procesarea informaiilor vizuale, n tratamentul cronic, dup 12 sptmni; moduleaz mecanismele colinergice centrale; are efect anxiolitic; regleaz nivelurile dezechilibrate ale aminelor biogene (acetilcolina, serotonina, GABA); posed proprieti antioxidante puternice. Academia de tiine din Marea Britanie a prezentat n mai 1996 un studiu clinic despre oxidul nitric, susinnd faptul c oxidul nitric din Bacopa monnieri are efect pozitiv asupra nvrii i memorrii. Oxidul nitric este o molecul mesager important n organismul uman (pentru dovedirea rolului su s-a acordat Premiul Nobel n 1998). Proprietile antioxidante previn deteriorarea funciei mentale. Centella asiatica este alctuit din urmtorii metabolii farmacologic activi: acidul asiatic, acidul medecasic, glicozidul asiaticozid. Au rol n creterea capacitilor de memorare, relaxarea nervoas, nutriia neuronal. 7.10.2. Indicaiile Mentat la copil i adolescent Indicaiile Mentat la copil i adolescent sunt: terapie suportiv n retardul mental uor-moderat; tulburrile de memorie: fluctuaiile ateniei, alterarea concentrrii, tulburri de limbaj i de nvare, adicie la alcool; perturbri comportamentale: stare hiperkinetic, comportament antisocial, temper tantrum/crize de mnie, comportament agresiv, enurezis;
311
anxietate i tulburri anxioase legate de stres; oboseal mental; defecte de vorbire: afazie.
7.10.3. Contraindicaiile administrrii Mentat Contraindicaiile administrrii Mentat nu au fost descrise pn n prezent. Se recomand 1-2 sptmni de ntrerupere a tratamentului cu Mentat naintea interveniilor chirurgicale. 7.10.4. Utilizarea clinic a Mentat la copil i adolescent Doze: 4 cp pe zi. Se administreaz 2 cp de 2 ori pe zi. La copii i adolesceni se administreaz 2 cp pe zi, cte 1 cp de 2 ori pe zi. Mentatul sirop se administreaz 1 linguri pe zi la nounscui i 2 lingurie pe zi la copii. 7.10.5. Efectele secundare ale Mentat Efecte secundare ale Mentat nu au fost descrise pn n prezent.
7.11. Lecitina
Lecitina este reprezentat de fosfolipide obinute din vegetale i ou. 7.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitinei Fosfolipidele sunt constitueni eseniali ai tuturor esuturilor i organitelor celulare. Preparatele din lecitin amelioreaz coeficientul de utilizare a alimentelor, favoriznd creterea i dezvoltarea organismului, mresc capacitatea de munc fizic i intelectual, accelereaz refacerea organismului dup eforturi intense. 7.11.2. Indicaiile lecitinei la copil i adolescent Indicaiile lecitinei la copil i adolescent sunt: scderea randamentului intelectual: elevi, studeni; scderea randamentului fizic: sportivi de performan, lucrtori care efectueaz munc grea; convalescen dup boli consumptive; tulburri nevrotice. 7.11.3. Contraindicaiile administrrii lecitinei Contraindicaiile administrrii lecitinei nu au fost descrise pn n prezent.
312
7.11.4. Utilizarea clinic a lecitinei la copil i adolescent Doze: 1 cp de 600 mg pe zi; 1-2 tb de 250 mg de 3 ori pe zi; 1/2-1 tb de 500 mg de 3 ori pe zi. Se administreaz oral dimineaa sau la mijlocul zilei. Dac administrarea nainte de mas determin tulburri digestive, administrarea se va face n timpul mesei sau dup mas. O serie de tratament poate dura n medie 4-8 sptmni. Se pot face mai multe serii pe an cu pauze de 10-20 zile. Granulele se administreaz 3 lingurie pe zi la adult i 1-3 lingurie pe zi la copii i adolesceni. 7.11.5. Efectele secundare ale lecitinei Rareori poate aprea creterea salivaiei, grea, insomnie dup prizele de sear.
7.12. Meclosulfonat
7.12.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclosulfonatului Meclosulfonatul este un reglator metabolic al celulei nervoase, cu aciune psihoenergizant la care se adaug efectele antidepresive. Mrete capacitatea de munc intelectual. 7.12.2. Indicaiile meclosulfonatului la copil i adolescent Indicaiile meclosulfonatului la copil i adolescent sunt: situaii care impun creterea randamentului intelectual: elevi, studeni; surmenaj intelectual; sechele dup encefalopatii la copil; encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice. 7.12.3. Contraindicaiile administrrii meclosulfonatului Contraindicaiile administrrii meclosulfonatului nu au fost descrise pn n prezent. 7.12.4. Utilizarea clinic a meclosulfonatului la copil i adolescent La copii i adolesceni se administreaz 1-2 dj de 2-3 ori pe zi. Se evit administrarea nainte de culcare. 7.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatului Nu au fost descrise pn n prezent.
313
7.13. Colina glicerofosfat

7.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colinei glicerofosfat Colina glicerofosfat este un protector al membranei neuronale, n special la structuri cu procese evolutive. Colina glicerofosfat favorizeaz refacerea fosfolipidelor din membrana neuronal i implicit amelioreaz funcionarea neuronilor. 7.13.2. Indicaiile colinei glicerofosfat la copil i adolescent Indicaiile colinei glicerofosfat la copil i adolescent sunt: adjuvant n procesele involutive cerebrale. 7.13.3. Contraindicaiile administrrii colinei glicerofosfat Contraindicaiile administrrii colinei glicerofosfat sunt: hipersensibilitatea la colin glicerofosfat. 7.13.4. Utilizarea clinic a colinei glicerofosfat la copil i adolescent Oral se administreaz 1 cp de 2-3 ori pe zi. Parenteral se administreaz o fiol i.m. pe zi. 7.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfat Foarte rar poate aprea grea, ceea ce impune reducerea posologiei.
7.14. Meclofenoxat
7.14.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclofenoxatului Meclofenoxatul este un antianoxic i un reglator metabolic neuronal care provoac vasodilataie cerebral prelungit, ndeosebi la nivelul substanei cenuii. 7.14.2. Indicaiile meclofenoxatului la copil i adolescent Indicaiile meclofenoxatului la copil i adolescent sunt: tulburri de memorie; tulburri psihocomportamentale; surmenaj; ntrziere psihosomatic; sechele postencefalitice; dup traumatisme, intervenii chirurgicale, accidente cerebro-vasculare.
314
7.14.3. Contraindicaiile administrrii meclofenoxatului Contraindicaiile administrrii meclofenoxatului sunt: tulburri psihotice endogene cu nelinite i agitaie; tulburri extrapiramidale; este necesar pruden n strile de excitaie. 7.14.4. Utilizarea clinic a meclofenoxatului la copil i adolescent La copii i adolesceni se administreaz 1-2 cp de 3 ori pe zi. Ultima doz se administreaz la ora 16. 7.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatului Rareori pot aprea iritabilitate, insomnie, oboseal.
8
TRATAMENTUL SPECIFIC AL TULBURRII HIPERKINETICE CU DEFICIT DE ATENIE LA COPIL I ADOLESCENT
Am inclus cu bun tiin acest capitol, dei n Romnia nu exist nc preparate de acest tip ce pot fi recomandate n aceast afeciune att de frecvent, Tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie (THDA). Considerm necesar s prezentm informaii despre aceste preparate, mai ales cnd literatura de specialitate abund n studii despre utilizarea substanelor simpatomimetice i atomoxetinei la copiii i adolescenii cu Tulburare hiperkinetic cu deficit de atenie. Anticipm astfel posibila viitoare comercializare a lor i n ara noastr.
8.1. Tratamentul stimulant la copil i adolescent

8.1.1. Definiie Stimulantele sistemului nervos central sunt substane chimice ce stimuleaz activitatea mental i motorie, amelioreaz performanele diminuate de oboseal (stimulante psihomotorii) sau produc modificri profunde n modelul de gndire i dispoziie (psihomimeticele sau halucinogenele) (Lippincott, 2000). Principalele amfetamine cu utilizare terapeutic sunt dextroamfetamina, metilfenidatul i pemolinul (astzi mai puin folosit, datorit toxicitii hepatice). Amfetamina, disponibil original ca un preparat sub form de amestec racemic, a fost de fapt primul medicament nonbarbituric eficient clinic n psihofarmacologia modern. A fost dezvoltat la sfritul anilor 1930 i studiat la copiii cu tulburri severe de comportament, cunoscute astzi ca Tulburare hiperkinetic cu deficit de atenie (Schatzberg, 1997). Informaiile prezentate n acest capitol au fost adaptate n principal dup Schatzberg, 1997, Kaplan i Sadock, 2002,
316
Lippincott, 2000, Stroescu, 1997, Perry, 2003, precum i dup monografiile firmelor productoare (monografii Internet Mental Health i Medscape). n Romnia, medicamentele stimulante nu sunt aprobate pentru a fi folosite n tratamentul Tulburrii hiperkinetice cu deficit de atenie. A existat Centedrin care era aprobat pentru a fi utilizat n alte tulburri, iar procurarea medicamentului era dificil fiind posibil doar cu ajutorul reetelor cu timbru sec. Experiena noastr n utilizarea metilfenidatului este restrns, fiind reprezentat de 4-5 pacieni cu Tulburare hiperkinetic cu deficit de atenie ai cror prini au cumprat acest medicament din strintate. L-am utilizat cu doze corespunztoare celor indicate de prospect. A fost eficace la 3 dintre pacieni, restul au devenit foarte agitai. n Romnia, a fost ncercat utilizarea efedrinei ca echivalent al simpatomimeticelor. Exist colegi care au utilizat-o cu rezultate ndoielnice. 8.1.2. Clasificare Cele dou clase principale de stimulante SNC sunt reprezentate de stimulantele psihomotorii (amfetaminele, metilxantinele cofeina, teofilina, teobromina, nicotina i cocaina) i de medicamentele psihomimetice (dietilamida acidului lisergic LSD, fenciclidina, tetrahidrocanabinol). Dintre toate aceste substane, ne vom ocupa n acest capitol de medicamentele cu uz terapeutic la copil, i anume amfetaminele. Amfetaminele simpatomimetice folosite frecvent n psihiatrie sunt prezentate n tabelul urmtor, prelucrat dup Kaplan i Sadock, 2002, Schatzberg, 1997, precum i dup monografiile medicamentelor oferite de firmele productoare. 8.1.3. Efectele clinice Amfetaminele determin fenomene de excitaie cu reducerea strii de oboseal, senzaie de minte proaspt, posibilitate de concentrare mrit, nevoie de a vorbi, activitate motorie sporit, scderea apetitului (efect anorexigen) i insomnie, prin diminuarea nevoii de somn i a duratei acestuia. Stimuleaz acut starea de vigilen mental i produc un sentiment de bine i de euforie. Aceste efecte stimulante au determinat folosirea amfetaminelor i derivailor lor n tratamentul depresiei, hiperactivitii la copii, narcolepsiei i pentru controlul apetitului.
Denumirea comun internaional Copii i adolesceni: 1200mg/ zi Aduli: 2400 mg/zi 20-25 mg 5- 80 mg/zi
Denumirea comercial Doza recomandat [mg/zi]
Mod de prezentare
Dextroamfetamin
Dexedrin DextroStat
Metamfetamin
Desoxyn
Metilfenidat
Tablete 5, 10 mg Capsule 5, 10, 15 mg sirop: 5 mg/ 5 ml Capsule cu eliberare lent 5, 10, 15 mg Tablete: 5 mg Tablete cu eliberare lent 5, 10, 15 mg Tablete: 5, 10, 20 mg Tablete cu eliberare lent: 10, 20 mg Capsule cu eliberare lent 20, 30, 40 mg Tablete cu eliberare lent 18, 27, 36, 54 mg Tablete: 18.75, 37.5, 75 mg Tablete de mestecat: 37.5 mg Tablete 20 mg Capsule 15 mg 18-54 mg 18,75-75 mg/zi
Ritalin Methidat Methylin Attenade Concerta
Pemolin
Cylert
Tabelul 8.1. Clasificarea substanelor simpatomimetice
Fenfluramin Dexfenfluramin
Pondimin Redux
317
318
La copiii cu THDA, diminueaz activitatea fizic, n special n perioadele cnd se ateapt de la copii s fie mai puin activi, cum ar fi la coal. Scad vocalizrile, zgomotele, activitatea disruptiv i mbuntesc scrierea de mn. mbuntesc compliana la comenzile adulilor, mbuntesc perioadele de atenie i memoria pe termen scurt, reduc distractibilitatea i impulsivitatea. Datorit efectelor lor asupra sistemului nervos, substanele psihostimulante i psihomimetice fac parte din categoria medicamentelor de care se abuzeaz n mod frecvent, alturi de anxiolitice, hipnotice i narcoticele opioide. 8.1.4. Mecanismele farmacodinamice Amfetaminele sunt simpatomimetice cu aciune indirect, al cror efect principal este eliberarea catecolaminelor din depozitele intracelulare ale neuronilor presinaptici. Eficiena clinic se asociaz cu creterea eliberrii de dopamin n special, i probabil mai puin cu eliberarea de noradrenalin sau serotonin, determinnd stimularea ntregului ax cerebro-spinal, cortexului, trunchiului cerebral i mduvei spinrii. Dextroamfetamina i metilfenidatul sunt de asemenea inhibitori slabi ai recaptrii catecolaminelor i inhibitori ai monoaminoxidazei. Pemolinul poate stimula indirect activitatea dopaminergic printr-un mecanism nc neclar, dar are activitate simpatomimetic redus. Modafinilul poate inhiba recaptarea dopaminei, dar situsul de aciune farmacologic nu se cunoate cu precizie. Adiional la aciunea marcat asupra SNC, amfetaminele acioneaz asupra sistemului adrenergic stimulnd indirect receptorii adrenergici i prin eliberarea noradrenalinei. 8.1.5. Mecanismele farmacocinetice Administrarea terapeutic se face pe cale oral, prin tablete i capsule cu eliberare obinuit, susinut sau prelungit, precum i prin sirop i tablete de mestecat. n spital, administrarea se poate face i pe cale intrarectal, prin supozitoare, la cei ce nu pot nghii pastilele. Cei ce abuzeaz de amfetamine le consum frecvent prin injectare i.v. i prin fumat. Pentru a evita insomnia provocat de metilfenidat, ultima doz de tablete convenionale trebuie administrat cu multe ore nainte de culcare. Tabletele cu eliberare prelungit i
319
tabletele tristratificate cu eliberare prelungit trebuie nghiite intacte, fr a fi sfrmate sau mestecate. Capsulele cu eliberare prelungit pot fi nghiite ntregi sau coninutul lor poate fi amestecat cu cantiti mici de suc de mere imediat nainte de administrare. Proprietile formulei de a elibera medicamentul ar putea fi afectate n cazul n care coninutul capsulelor este amestecat cu suc de mere cald. Amestecul cu suc de mere trebuie nghiit imediat dup preparare, i nu poate fi pstrat pentru administrarea ulterioar. Unii productori sugereaz ca pacientul s bea lichide imediat dup administrarea capsulei intacte sau a mixturii cu suc de mere. Nu este recomandat subdivizarea coninutului unei capsule, iar mestecatul sau sfrmarea capsulelor cu eliberare prelungit sau a coninutului capsulelor ar trebui evitat. Pacienii care primesc tablete de metilfenidat tristratificate cu eliberare prelungit (Concerta) trebuie instruii s nu se impacienteze dac observ n fecale o substan asemntoare unei tablete; este normal, dat fiind c tableta care conine medicamentul este proiectat s rmn intact i s elibereze lent substana activ din nveliul neabsorbabil n timpul pasajului prin tubul gastrointestinal. Absorbia din tubul digestiv este complet i rapid dup administrarea oral. Administrarea metilfenidatului cu mncare accelereaz absorbia, dar nu mrete cantitatea de substan absorbit. Substana din tabletele cu eliberare prelungit este absorbit mai lent, dar n aceeai cantitate cu cea din tabletele obinuite. Biodisponibilitatea capsulelor cu eliberare prelungit nu este afectat de deschiderea capsulelor i amestecarea coninutului cu cantiti mici de suc de mere. Pemolinul din tabletele de mestecat este absorbit n snge dup cteva minute. Metabolizarea are loc la nivel hepatic. Datorit unui prim pasaj hepatic extensiv, biodisponibilitatea este sczut, cu mari variaii individuale. Principalul metabolit al metilfenidatului este acidul ritalinic (acid -fenil-2-piperidin acetic, PPAA). n snge, metilfenidatul i metaboliii si sunt distribuii ntre plasm (57%) i hematii (43%). Aproximativ 15% din metilfenidat i metaboliii si se leag de proteinele plasmatice. Gradul de distribuie al metilfenidatului la oameni este necunoscut. Printre metaboliii pemolinului se numr pemolinul conjugat, pemolin diona, acidul mandelic i unii compui polari nc neidentificai.
320
Concentraia plasmatic maxim este atins n 1-2 ore pentru preparatul de metilfenidat cu eliberare imediat, 4-5 ore pentru cel cu eliberare susinut i de 6-8 ore pentru eliberarea prelungit, att la aduli ct i la copii. Exist ns o mare variabilitate individual. Att AUC (aria de sub curb) ct i concentraia plasmatic maxim sunt dependente de doz. Concentraia plasmatic maxim pentru PPAA este atins n aproximativ acelai interval cu metilfenidatul nemodificat, dar valoarea este de cteva ori mai mare. Pemolinul i modafinilul ating concentraia plasmatic maxim n 2-4 ore dup administrarea n doz unic. Timpul de njumtire pentru preparatul de metilfenidat cu eliberare imediat este de 2-3 ore, impunnd administrarea mai multor doze pe zi, iar preparatul cu eliberare susinut are un timp de njumtire de 4-6 ore. Efectul persist 3-6 ore dup administrarea tabletelor convenionale, 3-8 ore dup tabletele cu eliberare prelungit, 8-12 ore dup tabletele tristratificate cu eliberare prelungit sau dup capsulele cu eliberare prelungit. Timpul de njumtire al metabolitului PPAA este dublu fa de cel al metilfenidatului. Pemolinul are un timp de njumtire de 12 ore, iar modafinilul de 15 ore, permind administrarea unei doze zilnice unice. Concentraia plasmatic de echilibru este obinut pentru pemolin n 2-3 zile. Excreia amfetaminelor se face n principal pe cale urinar. Dup administrarea oral a metilfenidatului timpul de njumtire pentru eliminarea din plasm este de 3-3,5 ore. Dup administrarea oral de metilfenidat radiomarcat, circa 50, 80 i 95% din doz a fost recuperat ca metabolii din urin la 6, 24 i respectiv 90 de ore. 75% din doza oral de pemolin se regsete n urin n 24 de ore. Aproximativ 43% din pemolin este excretat nemodificat. 8.1.6. Indicaiile la copil i adolescent n tulburarea hiperkinetic cu deficit de atenie amfetaminele pot fi folosite singure sau n combinaie cu terapii comportamentale, la copii de peste 6 ani atent selecionai dup o evaluare complet, n funcie de severitatea simptomatologiei. Simpatomimeticele reprezint medicamentele de elecie pentru aceast tulburare, fiind eficiente n aproximativ 75% din cazuri. Stimulantele au efecte benefice asupra simptomelor definitorii ale THDA: atenie i concentrare,
321
activitate, distractibilitate, impulsivitate, att la copiii cu THDA pur ct i la cei cu agresivitate asociat. Amelioreaz de asemenea interaciunea cu anturajul, prinii i profesorii, precum i productivitatea colar. Stimulantele nu normalizeaz ntregul spectru de tulburri comportamentale, muli copii cu THDA tratai cu succes cu amfetamine avnd un grad ridicat de probleme comportamentale comparativ cu copiii fr THDA. Stimulantele mbuntesc inconstant abilitile de citit, abilitile sociale, nvarea, acumulrile colare sau comportamentele anti-sociale. Se consider c efectele comportamentale sunt de dou ori mai importante dect cele colare. Exist puine diferene ntre metilfenidat, dextroamfetamin sau pemolin, astfel nct alegerea medicamentului trebuie individualizat. Totui, datorit toxicitii hepatice asociate pemolinului, unii clinicieni recomand folosirea acestuia doar dac att terapiile cu metilfenidat i dextroamfetamin ct i cele cu medicamente de linia a doua (bupropion, antidepresive triciclice etc.) au euat. Pacienii care vor rspunde cel mai probabil la tratamentul cu stimulante au THDA cu severitate sczut, anxietate joas, IQ ridicat, sunt mai degrab tineri, cu un grad ridicat de inatenie. Datorit diminurii profunzimii somnului i creterii tonusului sfincterului vezical, stimulantele pot fi folosite i n enurezisul nocturn. La aduli, amfetaminele mai sunt folosite n narcolepsie (modafinil, metilfenidat), tulburrile depresive rezistente la tratament din afeciunile medicale, sindromul imunodeficienei umane, obnubilarea cauzat de consumul cronic de opioide, n situaiile clinice n care declanarea unui rspuns rapid este important, dar terapia electroconvulsivant este contraindicat, la pacienii cu depresie nsoit de abulie i anergie, n encefalopatia prin leziuni cerebrale, n obezitate (fentermina), ca medicaie adjuvant n parkinsonism (la persoanele care nu suport levodopa). 8.1.7. Utilizarea clinic Dozarea trebuie individualizat n funcie de necesitile i rspunsul pacientului, lund n considerare factori precum vrsta i greutatea corporal, i innd cont de perioadele cele mai dificile pentru pacient din punct de vedere colar, comportamental i social. Amfetaminele trebuie
322
folosite n cele mai mici doze eficiente, indiferent de indicaia clinic. Pentru THDA se sugereaz c doza optim de stimulante ar trebui s produc mbuntiri clinice evidente ale comportamentului la copiii hiperkinetici cu performane cognitive alterate, dozele mai mici determinnd doar stimularea nvrii, dar nu i mbuntiri comportamentale satisfctoare. Metilfenidat. Pentru copiii de peste 6 ani cu THDA, tratamentul cu tablete convenionale de metilfenidat trebuie iniiat n doze mici, de 2,5-10 mg de 3 ori pe zi, cu cretere sptmnal de 5-10 mg/zi. Se administreaz de obicei la 30-40 de minute dup mas, pentru a contracara efectul anorexigen. Ultima doz zilnic nu ar trebui s fie dup orele 18.00 la pacienii care dezvolt insomnie. Doza int este individualizat, de obicei fiind de 5-60 mg/zi; maximul recomandat este de 80 mg/zi. Dac dup o perioad de o lun de administrare corect nu se observ mbuntiri, metilfenidatul ar trebui oprit. Tabletele cu eliberare prelungit, cu durat de aciune de circa 8 ore, pot fi folosite n locul tabletelor convenionale n doz zilnic, dimineaa, dup ce doza optim a fost stabilit cu tablete convenionale, sau cu o doz iniial de 20 mg/zi. Tabletele tristratificate cu eliberare prelungit se administreaz n doz iniial de 18 mg/zi, pn la o doz int medie de 18-54 mg/zi; doza zilnic maxim este de 54 mg/zi. Spre deosebire de alte medicamente, metilfenidatul poate fi administrat fr s se in cont de greutatea copilului. Se recomand oprirea periodic a metilfenidatului pentru evaluarea clinic a copilului. mbuntirile pot fi observate i cnd medicamentul este oprit temporar sau permanent. Medicamentul nu ar trebui s fie necesar pe timp indefinit, fiind de regul oprit dup pubertate. Dextroamfetamina. n THDA se recomand n doze de 2,5-40 mg/zi (n medie 20-30 mg/zi), dei la unii copii doza zilnic optim ar putea fi mai mare de 40 mg. Capsulele cu eliberare lent pot fi folosite i n administrare unic zilnic, cnd acest lucru este posibil. n ceea ce privete tabletele, prima doz este recomandat la trezire; dozele adiionale ulterioare, una sau dou, sunt administrate la 4-6 ore. Dextroamfetamina nu este recomandat la copii sub 3 ani. La copii cu vrste cuprinse ntre 3 i 5 ani tratamentul se ncepe cu 2,5 mg/zi; creterea se face cu 2,5 mg sptmnal pn la doza optim.
323
La copiii de peste 6 ani se ncepe cu 5 mg/zi n doz unic; creterea pn la doza optim se face cu 5 mg sptmnal. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 40 mg/zi. Muli copii hiperkinetici au nevoie de tratament timp de mai muli ani, dei, dup ce simptomatologia este controlat, este posibil reducerea dozelor sau chiar oprirea medicaiei pe timpul vacanelor de var sau n perioadele mai puin stresante pentru copil. Copiii hiperkinetici pot tolera doze mai mari de dextroamfetamin cu mai puine efecte adverse, posibil deoarece ei excret medicamentul mai repede dect alte categorii de pacieni. Pemolinul. Se administreaz n THDA n doz unic matinal, cu o doz iniial de 37,5 mg/zi. Creterea se face cu 18,75 mg sptmnal pn la doza optim, care pentru cei mai muli pacieni este de 56,25-75 mg. Doza maxim recomandat este de 112,5 mg/zi. mbuntirea clinic la pemolin este gradat, beneficiile putnd fi observate dup 3-4 sptmni de administrare corect. Acolo unde posibil, pemolinul ar trebui ntrerupt periodic pentru a observa eventuala recuren a simptomatologiei comportamentale. Hiperactivitatea scade cu vrsta pn la punctul n care rmne o problem serioas doar pentru o minoritate de pacieni. De obicei, la pubertate pemolinul poate fi ntrerupt. Modafinil. Nu se utilizeaz n THDA. Metamfetamina. Doza iniial este de 5-10 mg/zi, pn se atinge o doz de 20-25 mg/zi. Doza maxim recomandat este de 45 mg/zi. 8.1.8. Efectele secundare Efectele adverse ale stimulantelor nu sunt foarte frecvente. Singurele efecte adverse care apar mult mai frecvent dect la placebo sunt anxietatea, dezinteresul, tristeea, scderea apetitului, gastralgii i insomnie. Mai puin de 4% dintre copii ntrerup tratamentul datorit efectelor secundare. Reducerea temporar a dozelor poate rezolva multe dintre aceste efecte nedorite. A. Efecte asupra sistemului nervos Cele mai frecvente efecte adverse ale metilfenidatului par a fi legate de doz i includ insomnia i nervozitatea. Insomnia apare la 3-5% din copiii cu THDA care primesc metilfenidat, i se datoreaz n principal administrrii
324
medicamentului seara sau dup-amiaza trziu. Poate fi nlturat prin ajustarea dozelor i neadministarea medicamentului seara. Unii clinicieni recomand nlocuirea ultimei doze zilnice cu clonidin. Studiile polisomnografice nu au detectat nici o diferen ntre pattern-urile de somn la copiii cu THDA tratai cu doze de sear de stimulante i cele ale subiecilor de control, dei unii prini ai copiilor cu THDA au raportat c au fost trezii din somn noaptea mai frecvent dect prinii copiilor care nu au THDA. Acest lucru s-ar putea datora faptului c oricum copiii cu THDA au mai puine inhibiii n a-i trezi prinii noaptea din somn. Kent (1995) a demonstrat c totui ultima doz de sear are efecte benefice la aceti copii, pacienii simindu-se mai puin obosii dimineaa. Pemolinul determin insomnie de dou ori mai frecvent dect metilfenidatul sau dextroamfetamina. Nervozitatea poate fi nlturat prin ajustarea dozelor i neadministrarea medicamentului seara. Durerea de cap apare la 12-14% dintre copiii cu THDA tratai cu metilfenidat. Ameeli se constat la circa 2% dintre copiii cu THDA care au primit metilfenidat sub form de tablete tristratificate cu eliberare lent. Un studiu efectuat de Lipkin n 1994 arat c incidena cumulativ a ticurilor nou instalate sau exacerbate la copiii care primesc metilfenidat a fost ntre 1,3 i 60% dup o perioad cuprins ntre 1 sptmn i 24 de luni de tratament. Dup agravarea iniial a ticurilor, continuarea tratamentului, eventual cu ajustarea dozelor, cel mai frecvent duce la o ameliorare sau la o ntoarcere la severitatea iniial (Rapoport, 1992). Se ntmpl rar ca aceste ticuri s persiste dup oprirea tratamentului. Sindromul Tourette a fost raportat rar. De obicei, ticurile se remit fie imediat dup metabolizarea metilfenidatului, fie spontan dup cteva luni. Un studiu realizat de The Tourettes Syndrome Study Group n 2002 susine c comorbiditatea cu sindromul Tourette nu contraindic administrarea metilfenidatului la copiii cu THDA, neexistnd o nrutire a ticurilor comparativ cu placebo. nainte de ajustarea dozelor, este necesar corelarea cu severitatea tulburrilor de micare. n cazurile severe poate fi necesar adugarea de risperidon, clonidin sau guanfacin. Psihoza toxic apare rar la pacienii care primesc metilfenidat. De obicei sunt necesare doze de aproximativ 300 mg
325
metilfenidat pentru apariia halucinaiilor vizuale i auditive i a delirului paranoid. Sindromul neuroleptic malign a fost raportat foarte rar la pacienii care primesc metilfenidat, muli dintre aceti pacieni primind concomitent i alte medicamente cunoscute c ar produce sindrom neuroleptic malign. Metilfenidatul poate produce i akatisie, diskinezie i somnolen, precum i letargie crescut i oboseal. Dispoziia depresiv a fost raportat rar la pacienii care au primit metilfenidat, nefiind ns stabilit o legtur cauzal clar cu metilfenidatul. Modificrile de dispoziie merg de la plns facil la depresie major. Destul de rar apare i aa numitul rebound, reacie care const n apariia dup-amiaza de iritabilitate, logoree, noncomplian, excitabilitate i insomnie la 5-15 ore dup ultima doz de stimulante. Aceast reacie poate fi ameliorat prin adugarea de clonidin la ultima doz. Metilfenidatul i pemolinul pot scdea pragul convulsivant la pacienii cu istoric de crize convulsive i cu anomalii EEG anterioare. Apariia crizelor la copiii fr acest istoric este extrem de rar. Rar la metilfenidat pot s apar tulburri de vedere, dificulti de acomodare sau nceoarea privirii, precum i agravarea glaucomului. Pemolinul poate determina micri coreoatetozice reversibile, micri diskinetice ale limbii, buzelor, feei i extremitilor, precum i nistagmus i micri oculare nistagmoide. B. Dependena psihologic i fizic Dei reprezint unul dintre cele mai severe efecte adverse ale amfetaminelor, dependena psihologic nu apare practic niciodat la dozele terapeutice folosite la copiii cu THDA. Probleme pot s apar ns la adolescenii sau adulii din familia pacientului, care pot folosi abuziv medicaia stimulant. Tolerana la efectele simpatomimeticelor poate surveni n cteva sptmni. Pentru dextroamfetamin, tolerana la efectele anorectice, hipertermice, cardiovasculare i ortotimizante apare n 1-8 sptmni. Tolerana la efectele metilfenidatului asupra ratei cardiace se instaleaz n cteva sptmni. Tolerana nu se instaleaz nici pentru efectele asupra narcolepsiei, nici pentru cele asupra tulburrii hiperkinetice. Majoritatea studiilor pe termen scurt, de 2-3 luni,
326
nu au notat instalarea toleranei la efectele clinice ale stimulantelor. n ciuda observaiilor clinice asupra instalrii toleranei, studiile controlate nu au putut sprijini aceast observaie. S-a sugerat c circa 40% dintre pacienii cu THDA ar avea nevoie de o cretere mic a dozelor n timpul primului an de tratament. Gualtieri (1981), ntr-un studiu prospectiv de 23 de luni cu metilfenidat, nu a putut identifica vreo pierdere a eficacitii medicamentului atta timp ct n snge a existat metilfenidat dozabil. O explicaie minim pentru presupusa instalare a toleranei ar putea fi o complian sczut la tratament. C. Efecte gastro-intestinale Durerea abdominal a fost raportat la 7% dintre copiii cu THDA care primesc metilfenidat. Vrsturile apar la 4% dintre copiii care primesc metilfenidat. La dextroamfetamin pot s apar uscciunea gurii, gust neplcut, diaree sau constipaie. D. Efectele asupra creterii Anorexia a fost raportat la 3-9% dintre copiii cu THDA care primesc metilfenidat. Supresia apetitului i scderea ponderal sunt efecte comune ale terapiei cu stimulante; nu exist diferene ntre metilfenidat i dextroamfetamin privind incidena acestor efecte secundare la copii. Unele studii sugereaz c terapia prelungit cu metilfenidat 30-40 mg/zi poate determina supresia creterii ponderale normale la copii. Metilfenidatul are efecte semnificative statistic asupra vitezei de cretere de aproximativ 3 cm. Dei exist preocupri privind ntrzierile de cretere legate de doza de metilfenidat, studii efectuate la aduli nu au detectat alterri semnificative n nlime. n general, studiile cu stimulante la copii au descoperit scderi minime sau zero fa de nlimea ateptat, cu un grad de scdere la nceputul tratamentului, compensat ulterior. Dei s-a sugerat c pauza din administrarea medicamentului pe timpul vacanei de var ar minimaliza pierderea ponderal i celelalte efecte secundare, nu exist date din studii controlate care s stabileasc dac pauzele din vacane sunt benefice sau au alte riscuri asociate. Spencer (1996) sugereaz chiar c aceste efecte asupra creterii nu ar fi efecte adverse ale stimulantelor, ci efecte ale tulburrii hiperkinetice n sine (n conformitate i cu ipoteza dismaturrii din THDA
327
la unii copii, existnd uneori ntrzieri de dezvoltare, recuperate ulterior). n aceste condiii, pauzele de administrare din timpul vacanelor ar fi chiar contraproductive, ducnd la scderea socializrii acestor copii lipsii de medicaie. Alte efecte adverse gastro-intestinale includ greaa i senzaia de gt uscat. E. Efecte hepatice La terapia cu metilfenidat au fost raportate cazuri de funcionare hepatic anormal, mergnd de la creteri ale transaminazelor la com hepatic, dei nu a fost demonstrat nici o legtur cauzal cu metilfenidatul. Pemolinul determin creterea transaminazelor, unii copii experimentnd grea, vrsturi, letargie i stare de ru. Efectul este tranzitor i reversibil la oprirea terapiei, fiind considerat o reacie de hipersensibilitate ntrziat. S-au raportat i cazuri de icter dup pemolin. Perry (2003) citeaz existena a 15 cazuri de toxicitate hepatic la pemolin, dintre care 12 s-au soldat cu transplant de ficat sau cu deces n primele 4 sptmni de la debutul simptomelor. Cel mai rapid debut al simptomelor de toxicitate hepatic s-a nregistrat la 6 luni de la nceputul tratamentului cu pemolin. Riscul de insuficien hepatic acut este considerat de 4-17 ori mai mare ca n populaia general. Se recomand verificarea valorilor transaminazelor la debutul tratamentului i la fiecare dou sptmni, iar pemolinul trebuie oprit la o cretere a acestora la de dou ori valoarea superioar a normalului (Pizzuti, 1999). F. Reacii de sensibilitate Reaciile de hipersensibilitate la metilfenidat pot include rash, urticarie, febr, artralgii, dermatite exfoliative, erythema multiforme cu leziuni histopatologice de vasculit necrotic, purpur trombocitopenic. Foarte rar a fost raportat sindromul Stevens-Johnson dup metilfenidat. G. Efecte hematologice Dei nu a fost stabilit o legtur cauzal cu metilfenidatul, au fost raportate trombocitopenie i/sau sngerare uoar, epistaxis, sngerri gingivale, leucopenie, anemie i eozinofilie.
328
H. Efecte cardiovasculare Rar, la pacienii care primesc metilfenidat, pot s apar angin, tahicardie, aritmii cardiace, palpitaii, modificri ale tensiunii arteriale i ale ratei pulsului. Au fost raportate cazuri izolate de arterite cerebrale i/sau ocluzie dup metilfenidat. Au fost raportate cazuri izolate de cardiomiopatie dup folosirea cronic de dextroamfetamin. I. Efecte respiratorii La copiii care primesc metilfenidat au fost raportate infecii de tract respirator inferior (8%), tuse frecvent (4%), faringite (4%) i sinuzite (3%). J. Efecte endocrine Simpatomimeticele pot precipita hipertiroidismul. Dextroamfetamina poate determina la aduli impoten i modificri de libido. K. Alte efecte adverse Abcese superficiale sau reacii de corp strin i eozinofilie au fost raportate la consumatorii de droguri ce folosesc soluie injectabil de metilfenidat dizolvat n ap. Foarte rar a fost raportat la consumatorii de metilfenidat i fr a se stabili o reacie cauzal cu acesta, pierderea prului scalpului. 8.1.9. Precauii i contraindicaii A. Monitorizarea tratamentului 1. Productorii recomand efectuarea periodic a unor teste de laborator, incluznd hemograma complet, n timpul terapiei prelungite cu metilfenidat. Cei mai muli clinicieni consider monitorizarea nenecesar n absena semnelor clinice sugestive pentru o posibil hematotoxicitate (de exemplu febr, sngerri anormale, echimoze etc); ali practicieni recomand monitorizarea anual hematologic la toi pacienii care primesc metilfenidat pe termen lung. Academia American de Pediatrie (AAP) nu recomand monitorizarea de rutin prin teste hematologice, serologice sau electroencefalografice n timpul terapiei cu metilfenidat.
2.
329
3. 4.
5.
6.
7.
8.
La pacienii cu hipertensiune trebuie monitorizat periodic tensiunea arterial. Este necesar monitorizarea creterii la copiii care primesc terapie ndelungat cu amfetamine, tratamentul putnd fi oprit temporar dac se observ o stagnare a creterii normale la aceti copii. La pacienii care primesc pemolin trebuie efectuate teste hepatice nainte de i periodic n timpul tratamentului. Pemolinul trebuie oprit dac se descoper anomalii la aceste teste i la testele de confirmare. Pacienii care primesc pemolin concomitent cu alte medicamente, n special cu medicamente cu aciune n sfera SNC, trebuie monitorizai cu atenie. Dac apar agravri paradoxale ale simptomatologiei n timpul terapiei cu stimulante, ar trebui reduse dozele sau medicamentul ar trebui oprit. Metilfenidatul trebuie oprit dac apar convulsii.
B. Precauii 1. Tratamentul cu stimulante nu trebuie iniiat dect la pacienii cu THDA care au fost evaluai complet, care au boal cronic i sever, innd cont de vrsta acestora. 2. Eficacitatea i sigurana amfetaminelor la copiii sub 3 ani nu a fost pe deplin stabilit. 3. La alcoolici, pacieni instabili emoional sau la cei cu adicii cunoscute la alte medicamente trebuie luat n consideraie posibilitatea apariiei dependenei fizice sau psihologice la amfetamine. 4. Stimulentele ar trebui administrate cu pruden la pacienii cu istoric de dependen de droguri, deoarece acetia pot avea iniiativa mririi dozelor fr s consulte medicul. 5. ntreruperea brusc a terapiei cu amfetamine trebuie fcut cu pruden dup administrarea prelungit, deoarece poate demasca o depresie sever sau poate determina simptome de supraactivitate cronic. Pot s mai apar ideaie paranoid sau suicidar, disforie, fatigabilitate, insomnie sau hipersomnie sau agitaie psihomotorie. Pacienii trebuie supervizai cu atenie n aceast perioad, fiind necesar o urmrire ndelungat deoarece unele simptome (cum ar fi depresia) pot s apar mai trziu. 6. Metilfenidatul trebuie administrat cu pruden la pacienii hipertensivi.
330
7.
La pacienii cu istoric de convulsii i/sau anomalii EEG metilfenidatul trebuie administrat cu pruden, la aceti pacieni medicamentul scznd pragul convulsivant. Dei sigur, coadministrarea metilfenidatului cu medicaia antiepileptic nu a fost stabilit. Metilfenidatul nu pare s creasc numrul de crize la pacienii epileptici aflai sub medicaie anticonvulsivant corect. 8. Ca i alte substae nedeformabile, tabletele tristratificate de metilfenidat trebuie folosite cu pruden la pacienii cu stenoze gastrointestinale preexistente, deoarece pot s apar obstrucii. 9. Pemolinul trebuie administrat cu pruden la pacienii cu afectare hepatic sau renal. 10. Amfetaminele pot afecta capacitatea de a manevra utilaje i de a conduce maini. C. Contraindicaii 1. Metilfenidatul i dextroamfetamina sunt contraindicate la pacienii cu istoric de anxietate marcat, tensiune sau agitaie, medicamentele agravnd aceste simptome. 2. Pacienii cu glaucom au contraindicaie pentru metilfenidat i dextroamfetamin. 3. O contraindicaie relativ a tratamentului cu metilfenidat o reprezint pacienii cu ticuri motorii sau istoric familial de sindrom Tourette. 4. Pacienii cu hipersensibilitate la aminele simpatomimetice nu ar trebui s primeasc aceste medicamente. 5. Metilfenidatul i dextroamfetamina sunt contraindicate n primele 14 zile de administrare ale inhibitorilor de monoaminoxidaz, asocierea putnd determina apariia unei crize hipertensive. 6. Pemolinul este contraindicat la pacienii cu THDA care asociaz reacii acute de stress. 7. Dextroamfetamina nu ar trebui folosit la pacienii cu arterioscleroz avansat sau boal cardiovascular simptomatic, precum i la pacienii cu hipertensiune. 8. Amfetaminele sunt contraindicate n tireotoxicoz. 9. Metilfenidatul este contraindicat la copii cu depresie sever, endogen sau exogen, exacerbnd simptomele tulburrii de conduit i ale tulburrii de gndire. 10. Amfetaminele nu ar trebui folosite pentru a combate oboseala sau pentru a nlocui odihna. 11. Dei stimulantele sunt rar folosite dup pubertate, trebuie reinut c acestea nu se administreaz n
331
sarcin sau la femeile care alpteaz, avnd potenial embriotoxic i teratogenic la mamifere. D. Supradozarea Doza toxic de amfetamine variaz larg n funcie de gradul de toleran prezent. Nivelurile sangvine sunt de puin folos n stabilirea severitii supradozrii, evaluarea depinznd n ntregime de semnele clinice. Supradozarea simpatomimeticelor poate determina pupile dilatate i reactive, respiraii rapide, rabdomioliz, hipertermie, frisoane, transpiraii, reflexe osteotendinoase accentuate, anxietate, atacuri de panic, tendine suicidare sau homicidare, confuzie, halucinaii, delir, convulsii, hipertensiune sau hipotensiune, tahicardie, angin, extrasistole sau alte aritmii, cafalee, paloare, palpitaii, colaps circulator, sincope, grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale. Pot duce la deces prin aritmii cardiace. Foarte rar otrvirea fatal este precedat de convulsii i com. Tratamentul intoxicaiei acute este simptomatic i poate include inducerea vrsturilor, splturi gastrice, alturi de msurile pentru susinerea funciilor vitale. Se poate folosi i sedarea. Aceasta se realizeaz de obicei cu barbiturice, oral sau parenteral. Pentru a furniza un nivel bazal de sedare se poate folosi amobarbitalul sodic per os sau n injecie im, ntr-una sau mai multe doze. Amobarbitalul poate fi repetat de cte ori este necesar i n cantiti suficiente pentru a controla simptomele. Sedarea poate fi obinut i cu clorpromazin, la copii 1 mg/kgc i.m., 100 mg la aduli i.m., repetat la nevoie la intervale de o jumtate de or. Dac amfetaminele au fost luate cu barbiturice, cum se ntmpl frecvent, dozele de clorpromazin trebuie njumtite. Dei se tie c efectele amfetaminelor sunt cel mai bine combtute cu haloperidol, care are efecte anticolinergice minime, acesta nu este indicat n intoxicaia acut. Haloperidolul are proprieti antiemetice centrale, poate prelungi aciunea hipnotic a barbituricelor, poate potena efectele alcoolului i ale altor deprimante SNC, i poate scdea pragul convulsivant. Hipotensiunea sever impune procedurile obinuite de deocare. Hipertemia necesit mpachetri reci. Convulsiile pot fi tratate cu benzodiazepine, iar manifestrile psihotice cu neuroleptice. Supradozarea pemolinului determin agitaie, halucinaii, micri diskinetice i tahicardie, tratamentul fiind acelai ca n supradozarea oricrui stimulant SNC. Hemodializa extracorporal poate fi util n tratamentul intoxicaiei cu
332
pemolin; diureza forat i dializa peritoneal par s fie mai puin eficiente. De obicei, hipertensiunea care poate rezulta dintr-o supradozare masiv cu dextroamfetamim nu necesit tratament, scderea tensiunii care apare dup folosirea drogurilor sedative fiind suficient. Manifestrile intoxicaiei cronice cu amfetamine includ dermatozele severe, insomnie marcat, iritabilitate, hiperactivitate i modificri de personalitate. Cea mai sever manifestare de intoxicaie cronic o reprezint psihoza, greu de difereniat clinic de schizofrenie. 8.1.10. Interaciunile medicamentoase Amfetaminele trebuie prescrise cu pruden la coadministrarea cu alte medicamente, raportndu-se o multitudine de interaciuni medicamentoase. n unele cazuri, efectele SNC i cardiace cumulate pot fi fatale. Dozele trebuie strict monitorizate. Nevoile de insulin la pacienii cu diabet zaharat pot fi modificate n asociere cu amfetaminele. Metilfenidatul poate inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice. A. Interaciuni sinergice Amfetaminele pot inhiba metabolismul pentru urmtoarele substane, crescndu-le nivelurile plasmatice: anticoagulante cumarinice, antidepresive triciclice (imipramin, desipramin), IMAO (asocierea poate precipita o criz hipertensiv), meperidin, noradrenalin, anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoin, primidon), propoxifen, acetazolamid, tiazide, fenilbutazon, SSRI, ageni alcalinizani gastrointestinali i urinari. B. Interaciuni antagonice Cu: blocani adrenergici, antihistaminice, antihipertensive, clorpromazin, etosuximid, guanetidin, bretilium amfetaminele le scad efectele hipotensive haloperidol, carbonat de litiu, metenamin, ageni acidifiani urinari i gastrointestinali.
8.2. Atomoxetina
8.2.1. Introducere Dei stimulantele, medicamentele tradiionale pentru THDA, sunt foarte eficiente n tratamentul acestei boli, folosirea lor are o mulime de limitri, ncepnd cu perioada relativ scurt de aciune, care presupune cteva adminis-trri pe zi, i terminnd
333
cu potenialul mare de abuz (Kratochvil, 2003). Datorit dezavantajelor stimulantelor, au fost analizate pentru folosirea n THDA o serie de alte medicamente. Antidepresivele triciclice, care afecteaz noradrenalina, pot fi eficace n THDA, i au o durat mai lung de aciune dect stimulantele, dar aciunea lor nu este selectiv, i pot determina efecte secundare cum ar fi gura uscat, constipaie, sedare, cretere ponderal, modificri ale tensiunii arteriale (Spencer, 2002). Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei nu s-au dovedit a fi eficace n THDA. Dei medicamentele antihipertensive pot ameliora unele simptome ale THDA, ele sunt dificil de administrat la copil deoarece sunt puternic sedative i determin hipertensiune la oprirea brusc (Spencer, 2002). Bupropionul este un alt antidepresiv testat n THDA, cu eficacitate n aceast tulburare, fr potenial de abuz, dar ale crui efecte secundare au fost mai puin studiate (Spencer, 2003). Dei eficacitatea venlafaxinei n THDA a fost analizat n studii deschise, care au raportat rezultate bune, nu s-au efectuat nc studii controlate pentru aceast indicaie (Spencer, 2003). 8.2.2. Definiie Recent s-a explorat eficacitatea unui nonstimulant, atomoxetina, n THDA. Cunoscut iniial sub numele de tomoxetin (numele a fost schimbat pentru a nu se crea confuzii cu tamoxifenul) i folosit ca antidepresiv, atomoxetina pare a fi un potent inhibitor specific al recaptrii noradrenalinei (Michelson, 2002). 8.2.3. Efectele clinice La unii pacieni cu THDA, atomoxetina mbuntete simptomele definitorii ale THDA i amelioreaz funcionarea academic, ocupaional, social i familial. S-au constatat mbuntiri la efectuarea temelor, scderea luptelor i certurilor excesive, creterea timpului alocat meselor, creterea tranziiilor de la joc la munc, scderea perioadei de trezire i de pregtire pentru coal (Spencer, 2003). 8.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetinei Atomoxetina este un inhibitor specific al recaptrii noradrenalinei, inhibnd transporterul presinaptic al noradrenalinei, avnd afinitate minim pentru ali receptori noradrenergici sau transporteri pentru neurotransmitori (Michelson, 2002). Atomoxetina crete astfel nivelurile de noradrenalin.
334
Atomoxetina afecteaz mai puin sistemul dopaminergic dect pe cel noradrenergic. Nivelurile de dopamin nu sunt crescute n nucleul accumbens sau n striat, arii considerate a fi n legtur cu potenialul de abuz i cu ticurile. Totui, atomoxetina este asociat cu nivelurile crescute de dopamin n cortexul prefrontal, partea creierului corelat cu memoria de lucru, abilitatea de a repeta rspunsuri i cu nivelul de impulsivitate (Bymaster, 2002). 8.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetinei Datele de farmacologie sunt extrase n principal din Alexandrescu. Administrarea se face pe cale oral. Absorbia este rapid i aproape complet dup administrare oral, fiind foarte puin afectat de alimente. Metabolizarea este n principal hepatic, pe calea citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Metabolizatorii rapizi metabolizeaz atomoxetina la rata normal pe calea CYP2D6, n timp ce metabolizatorii leni o metabolizeaz la o rat mai lent, prin alte cteva enzime CYP450. Timpul de njumtire la metabolizatorii rapizi este de 5,2 ore, iar la cei leni de 21,6 ore. Excreia se face prin urin (80%) i prin fecale. Clearance-ul sczut la atomoxetin la pacienii cu afectare hepatic este corelat cu activitatea CYP2D6 sczut i fluxul sangvin hepatic redus. Concentraia medie a proteinelor plasmatice transportatoare de atomoxetin este sczut la pacienii cu afectare hepatic. 8.2.6. Indicaiile atomoxetinei la copil i adolescent Atomoxetina este recomandat n unii pacieni cu THDA. Unii copii care nu au rspuns la stimulante pot s rspund la atomoxetin. n alegerea tratamentului, medicul trebuie s in cont de simptomele individuale ale pacientului (Spencer, 2003). 8.2.7. Utilizarea clinic a atomoxetinei Datele prezentate sunt extrase n principal din Alexandrescu. Copiii cu greutate sub 70 kg ncep cu 0,5 mg/kgc/zi. Dup minim trei zile de tratament cu doza iniial, se poate crete pn la 1,2 mg/kgc/zi. Doza maxim este de 1,4 mg/kgc/zi sau 100 mg/zi. Copiii i adolescenii cu greutate peste 70 kg ncep cu 40 mg/ zi. Dup minim trei zile de tratament cu doza iniial, se poate
335
crete pn la 80 mg/zi. Dac nu s-a obinut un rspuns optim n 2-4 sptmni, se poate ajunge la 100 mg/zi. Atomoxetina se poate administra fie ntr-o doz zilnic, fie n dou prize egale, dimineaa i seara, eficacitatea fiind similar. Beneficiile terapeutice se menin mult timp dup administrarea n priz unic dimineaa, fiind evidente i a doua zi diminea (Michelson, 2002). Dozele se reduc la jumtate la pacienii cu insuficien hepatic moderat i la 25% n caz de insuficien hepatic sever. 8.2.8. Efectele adverse n general, atomoxetina este bine tolerat. Cele mai frecvente efecte adverse sunt durerea abdominal, cefaleea, rinita, scderea apetitului, faringita, vrsturile, iritabilitatea, greaa, somnolena, insomnia, diareea, febra i ameelile. S-au constatat i modificri minore ale ratei cardiace i tensiunii arteriale, normalizate la oprirea tratamentului. Unii pacieni pot experimenta o scdere iniial n greutate, care se remediaz ns pe termen lung (Spencer, 2003). 8.2.9. Precauii i contraindicaii Se recomand precauii n administrarea la pacienii cu insuficien hepatic. 8.2.10. Interaciunile medicamentoase Dozele de atomoxetin trebuie adaptate la pacienii care primesc concomitent medicamente ce inhib CYP2D6: paroxetina, fluoxetina, chinidina.
8.3. Studii clinice

Kratochvil et al au efectuat n 2002 un studiu deschis randomizat atomoxetin-metilfenidat la 228 copii i adolesceni cu THDA, de 7-15 ani. Pacienii au primit random atomoxetin (184) sau metilfenidat (44). S-a aplicat THDA-IV Rating Scale. Ambele medicamente au fost asociate cu mbuntiri marcate ale grupului de simptome de neatenie i hiperactivitateimpulsivitate. Nu s-au remarcat diferene semnificative ntre grupuri privind rezultatele la tratament, scorul THDA-IV Rating Scale scznd de la 39,4 la 20,0 pentru atomoxetin i de la 37,6 la 19,8 pentru metilfenidat (p=0,66). Sigurana i
336
tolerabilitatea au fost de asemenea similare ntre cele dou grupuri. Abandonul pentru efecte secundare a fost 5,4% pentru atomoxetin i 11,4% pentru metilfenidat (p=0,175). n concluzie atomoxetina este asociat cu efecte terapeutice comparabile cu cele ale metilfenidatului. Michelson, 2001, a realizat un studiu randomizat, controlat placebo, la 297 copii i adolesceni cu THDA moderat spre sever, n vrst de 8-18 ani. Pacienii au primit random placebo sau atomoxetin 0,5 mg/kgc/zi, 1,2 mg/kgc/zi sau 1.8 mg/kgc/zi, n funcie de greutatea corporal, timp de 8 sptmni. Scale pentru prini i investigatori au fost folosite pentru evaluarea simptomelor THDA, simptomelor afective i funcionrii sociale i familiale. Atomoxetina 1,2 mg/kgc/zi i 1,8 mg/kgc/zi a fost consistent asociat cu rezultate superioare asupra simptomelor THDA comparativ cu placebo, fr diferene ntre grupul cu 1,2 mg/kgc/zi i grupul cu 1,8 mg/kgc/zi. Doza de 0,5 mg/kgc/zi s-a asociat cu eficacitate intermediar ntre placebo i cele dou doze mai mari, sugernd un rspuns n funcie de doz. Funcionarea social i cea familial s-au mbuntit n grupurile pe atomoxetin comparativ cu placebo. Abandonurile datorate efectelor adverse au fost sub 5% pentru toate grupurile. Pentru copii i adolescenii de 8-18 ani, atomoxetina a fost superioar placebo n reducerea simptomelor THDA i n mbuntirea funcionrii sociale i familiale. Rspunsul la atomoxetin a fost n funcie de doz, dar doza de 1,2 mg/kgc/zi a fost la fel de eficient ca cea de 1,8 mg/kgc/zi, fiind o doz iniial potrivit pentru cei mai muli pacieni. Tratamentul cu atomoxetin a fost sigur i bine tolerat. n 2002, Michelson public un studiu asemntor, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, dar cu atomoxetina n administrare n doz unic. Lotul a cuprins 171 de copii, cu vrste cuprinse ntre 6 i 16 ani, care au primit fie placebo, fie pn la 1 mg/kgc/zi atomoxetin n doz unic dimineaa. Rezultatele au fost superioare la pacienii tratai cu atomoxetin fa de placebo, dup scalele folosite de investigator, prini i profesori. Efectele au fost similare administrrii atomoxetinei n dou doze zilnice. Abandonurile datorate efectelor adverse au fost rare, sub 3%. n concluzie, se pare c administrarea atomoxetinei n doz unic este eficient n THDA.
9
OBSERVAII CLINICE I TERAPEUTICE LEGATE DE EXPERIENA PERSONAL A AUTORILOR
n acest capitol voi prezenta opinii personale, din experiena clinic de peste 20 de ani ca specialist de neuropsihiatrie infantil i din experiena pe care de altfel am trit-o cu toii, o dat cu apariia pe pia a acestor noi generaii de antipsihotice i antidepresive. Acest capitol se adreseaz n special tinerilor notri colegi, medici rezideni sau specialiti psihiatri, neuropediatri i pediatri. Voi grupa informaiile n cteva mici capitole: Principii de tratament, Formule pe care le considerm eficace n cele mai frecvente afeciuni ale copilului. n acest proces att de subtil al managementului farmacologic la copil, am cteva principii de baz pe care le respect cu strictee: Primum non nocere este principiul universal pe care trebuie s-l urmeze orice medic. Informarea familiei i obinerea acordului acesteia este o etap uneori dificil i care necesit timp; n funcie de comportamentul prinilor, de suspiciunile acestora, temporizez introducerea medicaiei 1-2 zile; este mai important colaborarea prinilor dect impunerea opiniei noastre cu orice chip; din pcate, indicaiile din prospectele de medicamente nu ne sunt de ajutor ntotdeauna cnd este vorba de copii; cuvintele nu se administreaz sub x ani sunt repede asimilate i ncepe avalana de ntrebri, de aceea prefer s explic eu nainte, s spun cteva cuvinte despre studiile din literatur, despre cercetrile la care am participat. Ofer uneori i adrese de internet pentru a informa i pentru a crete gradul de credibilitate al preparatelor pe care le recomand. Consider c o bun complian asigur succesul tratamentului. Aleg, din lista de medicamente de prim ordin, cel mai potrivit medicament conform experienei personale acumulate pn acum. La copil, monoterapia este forma ideal de tratament.
338
n cazurile severe, ncerc s ajung la monoterapie dup ce am utilizat ct mai puine asocieri medicamentoase. in seama de particularitile de farmacocinetic i farmacodinamie ale preparatului, ct i de condiia somatic a copilului. Trecerea de la o formul la alta o fac dup intervalul minim recomandat de firma productoare. Respect principiul dozelor mici crescute treptat, calculate pe kg corp i pe zi, conform posologiei recomandate. Oricum, doza trebuie s fie adaptat la cele mai noi cercetri de psihofarmacologie la copil. Monitorizarea simptomatologiei copilului timp de cteva sptmni i dup externare (telefonic sau rechemndu-l la control i rugnd familia s noteze orice modificare observat). Cardiotoxicitatea, agranulocitoza, trombocitopenia, hepatotoxicitatea sunt ariile majore din spectrul de efecte pe care le urmresc cu atenie. De aceea recomand prinilor eventual examen EKG sau probe hematologice, dup caz. O prim observaie ar fi aceea c este bine s jonglm cu un numr mic de preparate, dar pe care s le cunoatem foarte bine i n care s avem ncredere. S le cunoatem dozele, efectele secundare i rapiditatea eficacitii, ct i modul de interaciune. Astzi, eu personal folosesc o palet destul de larg de antipsihotice i antidepresive care m ajut la modelarea perturbrii dopaminergice i serotoninergice, ceea ce mi permite ulterior demararea procesului psihoterapic. La copii i adolesceni mbinm tehnica psihofarmacologic cu cea psihoterapic cu mult succes. Utilizm cteva asociaii de medicamente pe care le-am verificat ca fiind valoroase. Nu uitm principiul de baz care ne cluzete, primum non nocere, de aceea nu intrm n panic dac este vorba de agitaie sau agresivitate, alegem cu grij medicamentul i-l administrm pentru nceput n doza cea mai mic pe kg/corp/zi. Urmrim reacia i eventualele efecte secundare monitoriznd atent copilul n urmtoarele zile, n prealabil atenionnd familia asupra celor mai frecvente modificri posibile ale preparatului administrat. ncepnd cu anii 90, de cnd beneficiem de acest val de noi psihotrope, am trecut printr-o experien proprie interesant. M aflam n faa unui nou medicament foarte ludat i nu
339
aveam curajul de a iniia terapia; pacienii mei sunt copiii mei i n faa noilor preparate eram mama reticent i grijulie. Treptat am nceput s folosesc i eu noile antipsihotice i antidepresive, dar numai dup ce am ateptat s vd cum procedeaz colegii mei de la aduli, cu care m sftuiam i din experiena crora am nvat. Cred c sunt unul dintre cei mai reticeni medici ai Spitalului Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al.Obregia i cred c am procedat bine. Am fost atent i la modul cum distinii mei colegi mai n vrst au pornit cu curaj la administrarea noilor molecule fr team fa de dozele mari. Trebuie s recunosc c am rmas surprins vznd ce doze mari pot tolera copiii, iniial am fost chiar intrigat i revoltat de atitudinea terapeutic a unor colegi, ulterior am realizat c exist o marj de siguran n care se poate lucra. Un alt principiu pe care l-am avut, dar la care n prezent am renunat, a fost acela de a utiliza aceste noi formule chimice numai n cazurile pe care le consideram dificile i numai dup ce ncercam medicaia de prim alegere, clasic. Utilizam n debutul psihotic formule clasice haloperidolplegomazin-diazepam. Soluia de haloperidol ne permite o monitorizare controlabil. Ulterior, dup 7-10 zile, introduceam antipsihotice atipice i/sau timostabilizatoare. n prezent, indicaiile din ghidurile de tratament, ct i sugestiile unor mari autori cu experien n psihofarmacologia copilului, precum Remschmidt, Turguay, Snyder, McCracken, m-au fcut s utilizez cu mult succes medicaia antipsihotic de nou generaie ca prim alegere la copii. mprtesc prerea distinilor colegi psihiatri de aduli [(D. Prelipceanu, M.D. Gheorghe, D. Marinescu, T. Udristoiu, (2000, 2001, 2002)], n ceea ce privete importana terapiei n monodrog sau asociaii antidepresive, antipsihotice, timostabilizatoare. Dac tulburarea psihotic se nsoete i de modificri ale afectivitii n sens maniacal sau depresiv (ceea ce se ntmpl frecvent la adolesceni), folosim ISRS sau ADT, cu grij, avnd n vedere efectele cardiace; se evit asocierea lor. Voi discuta n continuare eficacitatea unor substane n diferite afeciuni ale copilului, dar nu nainte de a reaminti importana studiilor din literatura de specialitate. Pentru acest manual, pot spune c mpreun cu tinerele mele colaboratoare am fcut chiar un studiu Medline de psihofarmacologie la copil i adolescent pe ultimii 10 ani, fapt care mi-a dat suportul informaional necesar. Astfel, dei poate n unele prospecte indicaia la copil nu exist (i nu exist datorit
340
absenei studiilor controlate, iar aceste studii la copil, dup cum tim, nu sunt acceptate cu uurin de FDA, tocmai datorit grijii fa de copil), exist totui autori care administreaz aceste noi formule i au fcut i studii pe loturi mici n care demonstreaz eficacitatea noilor antipsihotice antidepresive la copil. Am grupat aceste informaii ntr-un tabel (vezi capitolul 1) din care se poate observa, credem noi, interesul pentru utilizarea acestor noi molecule, dar i grija n ceea ce privete copilul, astfel: loturile sunt mici, dozele alese cu grij, s-a utilizat terapia n mono-drog sau asociaii de tip antipsihoticantidepresiv, monitorizarea a fost foarte atent, s-au menionat i comunicat efectele adverse. Autori precum Van Bellinghen, Buitellar, Masi, Findling, Kafantaris, au avut studii recente n care dovedesc eficacitatea tramentului cu risperidon la copil, n autism, n agresivitate, n tulburri disruptive, n ticuri; la fel, i n cazul olanzapinei sau ziprasidonei exist studii care arat eficiena acestora n cazul copiilor autiti sau n schizofrenia cu debut foarte precoce: McDougle, Malone, Kemner C (vezi capitolul de antipsihotice). Utilizarea antidepresivelor n tulburarea obsesiv compulsiv, n anxietate sau n depresia copilului este dovedit de studiile efectuate de autori precum March, Wagner, Ryn, Voloshina pentru sertralin, Keller pentru paroxetin, Geller, Emslie, Liebowitz pentru fluoxetin. Am enumerat numai cteva nume de mari autori care au condus studii controlate sau deschise n care dovedesc eficacitatea noilor antidepresive la copil (vezi capitolul de antidepresive). Despre preparatele antiepileptice de tip carbamazepin, acid valproic, valproat de sodiu sau divalproex (acid + sare) gsim multe date n literatur, dar ce este important pentru noua lor utilizare ca stabilizatoare ale dispoziiei/timostabilizatoare la copilul cu tulburare bipolar gsim n studiile unor autori precum Kowatch, care a efectuat dou studii randomizate artnd importana tratamentului cu timostabilizatoare la copiii i adolescenii cu boal bipolar tip I i II. De altfel, este important de tiut c exist ri n care VPA este recomandat ca ortotimizant dup 6 ani (vezi capitolul de timostabilizatoare). Am acordat i un mic spaiu pentru preparatele noi i mai vechi utilizate n aceast att de frecvent tulburare care este sindromul hiperkinetic la copil (Attention Defficit/Hiperactivity Disorder), preparate pe care personal le-am utilizat la un numr extrem de mic de pacieni. Astfel pot s spun c am utilizat
341
Ritalin la un numr de patru copii, dar care au cumprat preparatul din alte ri, iar despre noua formul Atomoxetin nu am dect sperane, date fiind comunicrile pe care le-am citit n literatur (vezi capitolul de stimulante). Importana acestor studii este dovedit i de tipul de studiu: studii controlate dubluorb, studii deschise, studii retrospective etc. Pentru o mai bun nelegere i cunoatere am ntocmit un mic capitol de definiii necesare (vezi capitolul 1). n cazul copiilor cu autism infantil i sindrom hiperkinetic cu deficit de atenie, risperidona s-a dovedit eficace, mbuntind semnificativ agitaia i discontactul psihic, iar ameliorarea deficitului de atenie este remarcabil; acest fapt duce la evidenierea adevratului potenial cognitiv i de limbaj al copilului, ceea ce crete compliana familiei. n ultimii ani, am constatat c din ce n mai muli pacieni cu vrste cuprinse ntre 2,6 i 3 ani au o simptomatologie de tip autistic-like, iar utilizarea unei doze de 0,01-0,06 mg/kgc/zi de risperidon ne ajut la tergerea agitaiei i a severului deficit de atenie, ulterior putnd alege ntre a introduce o tehnic de terapie comportamental cognitiv cu program TEACH sau Methronom Therapy, sau un program de nvare implicit (metoda lui Stanislavski). Un alt preparat este flupentixol soluie, uor de manevrat, administrat chiar la 2-3 ani, 1-2 picturi dimineaa, care duce la ameliorarea agitaiei i la creterea capacitii de cooperare i relaionare a copilului. Suntem foarte ateni la apariia sindromului extrapiramidal, uneori copiii pot avea doar crampe musculare pe care nu tiu s le reclame. De asemenea, utile n sindromul hiperkinetic cu debut la vrste foarte mici sunt acid valproic (VPA) soluie sau granule sau carbamazepin (CBZ) soluie. Noul preparat din grupa VPA, condiionat sub form de granule cuprinse ntr-o capsul, permite detaarea cu uurin i administrarea fr probleme mpreun cu un aliment preferat de copil. n ticuri, att de frecvente la vrst mic, i care sperie de multe ori familia, intervenim cu haloperidol soluie de prim alegere, 2 picturi de 2 ori pe zi, crescnd treptat n funcie de vrst. n formele cronice motorii i vocale i mai ales n tulburarea Tourette, beneficiem de eficacitatea ISRS, i anume a sertralinei sau paroxetinei n doze mici, 1 tb pe zi la 10 ani; nu am administrat sub aceast vrst, dei sertralina se indic i la copii de 6 ani. n tulburarea obsesiv compulsiv considerm de prim alegere sertralina, care s-a dovedit deja ca fiind eficace.
342
Trebuie s spun c naintea acestei molecule am utilizat prima dat cu mult success fluoxetina la o feti de 12 ani cu tulburare obsesiv compulsiv (caz ce a fost prezentat la Conferina de Psihiatrie). Fluvoxamin am utilizat cu succes la un bieel de 10 ani cu encoprezis. Am folosit sertralina cu rezultate bune la un copil de 5 ani care avea un sever comportament anorexic n contextul unor traume n familie; era de fapt o stare reactiv depresiv ce luase acest aspect. O patologie frecvent este cea a copilului cu dificulti de nvare i reacii de somatizare n contextul presiunilor educaionale. Iniial reducem anxietatea i depresia cu doze mici de amitriptilin seara la culcare. Bromazepamul sau alprazolamul n doze mici i pe durat scurt este uneori rapid eficace la colarii cu astfel de probleme. Ulterior introducem o schem cu neurotrofice. Recomand piridoxina, enzime activatoare din ciclul Krebs, aminoacizi eseniali precum Cerebrolisyne, Ascolecitin, Tonotil-N. Familiile accept cu uurin i preparate din plante precum Mentat, Bonisan, Ginsavit, Memo plus, Spirulin etc. Schema poate fi modificat. Prinii se implic n cutarea i administrarea tratamentului cu strictee, astfel nct se reduc presiunile asupra copilului; mama este cea care are griji. Efectul este satisfctor de foarte multe ori, iar terapeutul are cale liber apoi n aplicarea terapiei compor-tamental cognitive. Aceste neurotrofice, care n majoritatea lor nu sunt substane de sintez, ci preparate naturale, le consider inofensive, fr reacii secundare, iar efectul placebo le dubleaz aciunea neurotrofic. Stabilizatoarele de dispoziie (timostabilizatoarele) reprezint o categorie de preparate farmacologice utilizate iniial ca antiepileptice. Eficacitatea lor o cunosc deja din anii 80, mai ales pentru carbamazepin i acid valproic. Iniial am utilizat aceste medicamente numai pentru pacienii cu comiialitate, iar cnd n anii 90 ncepeau deja s fie utilizate i n tulburrile afective bipolare, am neles i am acceptat importana timostabilizatoarelor i n tulburrile psihice. Aciunea eficace pe agresivitate i agitaie o observasem deja la copilul epileptic, la fel i absena efectelor secundare majore; n cei peste 20 de ani de utilizare nu am nregistrat la pacienii mei tratai cu carbamazepin i acid valproic reacii adverse majore. Treptat, avnd la dispoziie o palet larg de preparate cu formule diferite, acid valproic, valproat de natriu i amestecul acid valproic cu valproat de natriu, dar mai ales condiionare sub form de granule a VPA sau soluie
343
a CBZ, dar i a VPA, am nceput s le utilizm n sindromul hiperkinetic, tulburarea de opoziie, tulburarea de conduit cu agresivitate, n psihoze n asociere cu antipsihotice sau la copiii cu ntrziere mintal i agresivitate. Rezultatele sunt bune, iar n unele cazuri chiar excelente, posibilitatea de a le utiliza pe termen lung, fr teama de efecte secundare, este deja testat de noi la pacienii epileptici care au primit tratament timp de 8-10 ani. n strile de agitaie extrem sau n situaie de criz epileptic, un preparat foarte util pentru copii este Diazepam Desitin care se administreaz intrarectal i are un efect foarte rapid. Nu de puine ori l utilizm i pentru sedare n vederea efecturii CT sau IRM. n ceea ce privete intervalul de timp n care se pot administra aceste noi molecule, acesta variaz n funcie de gravitatea tulburrii, dar i de preparat. Stabilizatoarele de dispoziie pot fi utilizate luni sau ani de zile. Ca tratament de ntreinere n psihoze pot fi administrate ani de zile, la fel i n agitaie cu agresivitate. Antipsihoticele pot fi utilizate ca tratament de ntreinere 2-3 ani la aduli, spun unii autori, alii vorbesc despre administrare de ani de zile, dar la copiii autiti nu am gsit nc date care s indice durata tratamentului. Noi avem n tratament copii cu autism la care utilizm risperidon deja de 2 ani, cu succes. Intervalul maxim de timp de utilizare a risperidonei i olanzapinei la copilul autist nu a depit 2 ani, iar antidepresivele le utilizm 3-6 luni; timostabilizatoarele le putem utiliza peste 5 ani. Cred c este util s mprtim cteva exemple ntlnite n practic, eec sau succes n tratamentul prescris de ali colegi sau formule curajoase din experiena personal i observaii privind efectele secundare: Bieel n vrst de 3 ani i 6 luni i 12 kg, cu diagnosticul de autism infantil, care primea de 2 ani tratament cu risperidon 2 mg/zi (fr efecte secundare); doza maxim ar fi fost de 12x0,06mg/kgc/zi. Bieel de 10 ani i aproximativ 28 kg cu ntrziere mintal i comportament autoagresiv, care a primit risperidon 6 mg/zi (fr efecte secundare) timp de 6 luni. Bieel de 12 ani i aproximativ 27 kg cu ntrziere mintal i comportament autoagresiv sever, care primea 300 mg fluvoxamin pe zi (a sczut foarte mult n greutate). Adolescent de 17 ani cu pulsiuni agresive, care primea 1 mg risperidon pe zi introdus treptat, a prezentat la
344
3 zile de la administrare o sever criz extrapiramidal i stare general alterat; efectele adverse s-au ameliorat rapid la scderea dozelor. Biat de 15 ani i avnd 54 kg, cu epilepsie, crize generalizate la trezire, a venit la internare pentru scderea performanelor colare i zvcniri ale picioarelor; era sub tratament cu 800 mg de carbamazepin/zi, care developase i crizele mioclonice. Risperidon 1 mg + sertralin 50 mg pe zi recomandate la o feti de 6 ani cu ticuri. Familia a venit la cabinet revoltat de decizia terapeutic a colegului nostru. Dozele nu erau mari, dar fetia a prezentat la o lun de la administrare o manifestare convulsiv tonico-clonic generalizat. Bieel de 8 ani i 23 kg, cu epilepsie, prezenta de cteva zile stare general alterat, vrsturi, somnolen. Era sub tratament cu acid valproic 1200 mg pe zi (doza maxim 23x40 mg/kgc/zi) i lamotrigin 100 mg pe zi, crescut la aceast valoare n 4 zile (dei indicaia este de cretere lent n 6 sptmni). De menionat c nu a avut rash cutanat, att de frecvent atunci cnd nu se respect ritmul lent de cretere a dozelor. Bieel de 6 ani i avnd 18 kg, cu sindrom hiperkinetic sever, primea 4 mg risperidon pe zi (doza maxim 18x0,06 mg/kgc/zi), fr efecte secundare. Adolescent cu tulburare borderline i tentative de suicid a luat 50 tablete sertralin, n ciuda precauiilor familiei; n prezent este n afara oricrui pericol. Feti de 8 ani sub tratament cronic cu CBZ n doz de 20 mg/kgc/zi, a prezentat frecvente echimoze la un an de tratament; nlocuirea cu VPA a dus la amendarea simptomatologiei. Bieel de 6 ani i avnd 14 kg, cu epilepsie sub tratament cu VPA 20 mg/kgc/zi, nu mai prezenta crize dar la o lun au nceput dureri abdominale i scaune diareice ceea ce a impus nlocuirea cu Lamotrigin. Adolescent de 17 ani, 65 kg i 180 cm care s-a internat pentru episod catatonic dup o sptmn sub tratament cu 50 mg clomipramin i 50 mg sertralin, prezint transpiraii abundente i tahicardie, dar se reuete ieirea din episod fr a fi necesar ES, fr de care n urm cu 20 de ani nu s-ar fi putut (am utilizat o formul curajoas, dar prohibit de ali colegi, i anume asocierea ADT i ISRS, pe care nu o recomand dect n condiii de urgen i sub supraveghere EKG).
345
Adolescent de 16 ani cu Tulburare afectiv bipolar, cicluri rapide, am utilizat dup mai multe ncercri lamotrigin 200 mg cu succes. Feti de 8 ani i avnd 23 kg, cu ticuri cronice severe vocale i motorii, a prezentat criza extrapiramidal la 6 pic de haloperidol pe zi, n timp ce un bieel cu aceeai greutate i tulburare tolera cu uurin 12 pic/zi fr a necesita asocierea romparkin. Bieel de 3 ani i avnd 14 kg cu sever stare de agitaie, a prezentat o reacie de agitaie paradoxal la numai 2 picturi de Flupentixol administrate o dat, n timp ce alt copil cu aceeai greutate tolera cu uurin 3 picx3/zi din aceeai substan. Feti de 12 ani cu Tulburare Tourette form sever, cu compulsii, coprolalie, dup mai multe ncercri nereuite cu anticomiiale, antipsihotice i antidepresive triciclice are o evoluie favorabil cu Paroxetin 2 tb/zi. Feti de 8 ani i avnd 27 kg prezenta frecvente crize epileptice focale i secundar generalizate, primea tratament cu Fenobarbital 100 mg/zi care nu controla crizele n schimb a dus la apariia unei stri de agitaie extrem; nu este prima oar cnd observm ce stare de agitaie poate da barbituricul; nlocuirea cu o form retard de carbamazepin a dus la controlarea crizelor. Feti de 3 ani i 12 kg primea pentru o singur criz generalizat 600 mg carbamazepin/zi, i de cteva zile acuza tulburri de vedere (doza maxim ar fi fost de 40 mg/kg/ zi); copilul se freca la ochi, iar familia a crezut c sunt ticuri; scderea dozelor a dus la dispariia simptomelor. Am dat aceste exemple pentru a arta ce toleran extraordinar au copiii i la ce formule se poate ajunge uneori, dar eu nu recomand s ajungem la polidrog sau la doze mari fr un motiv serios. Putem nva din greelile noastre sau ale colegilor notri. Am prezentat i cteva efecte secundare destul de frecvente, precum: alergia la carbamazepin, greaa i vrsturile la valproat, somnolen, sau irascibilitatea la flupentixol. nchei acest capitol fr a v recomanda scheme de tratament. Evit cu bun tiin acest lucru, spernd c asimilarea principiilor de baz ale managementului terapeutic la copil v va putea ajuta n dobndirea propriilor dumneavoastr formule eficace. V recomandm de asemenea s pstrai un contact direct cu sursele de informare de tip medline, pentru c progresele n psihofarmacologie, ca de altfel n toate sferele medicinei, sunt extrem de rapide.
Bibliografie
1. Abi-Dargham A, 2001 Recent evidence for dopamine abnormalities in schizophrenia. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 2. Aboraya A, Schumacher J, Abdalla E, LePage J, McGhee M, Butcher D, Griffin H, Shahda M, 2002 Neuroleptic Malignant Syndrome Associated with Risperidone and Olanzapine in First-Episode Schizophrenia. W V Med J, 2002 Mar-Apr, 98:2, 63-5. 3. Agenda Medical 98, 1998 Editura Medical Bucureti, 1998. 4. Alcam Pertejo M, Peral Guerra M, Gilaberte I, 2000 Open Study of Fluoxetine in Children with Autism. Actas Esp Psiquiatr, 2000 Nov-Dec, 28:6, 353-6. 5. Alfaro CL, Wudarsky M, Nicolson R, Gochman P, Sporn A, Lenane M, Rapoport JL, 2002 Correlation of Antipsychotic and Prolactin Concentrations in Children and Adolescents Acutely Treated with Haloperidol, Clozapine, or Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Summer, 12:2, 83-91. 6. Al-Mateen CS, Wolf CE, 2002 Falsely Elevated Imipramine Levels in a Patient Taking Quetiapine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Jan, 41:1, 5-6. 7. Altamura AC, Bobes J, Cunningham Owens D, Gerlach J, Hellewell JSE, Kasper S, Naber D, Tarrier N, van Os J, 2000 Schizophrenia: Diagnosis and continuing treatment. Principles of practice from the European Expert Panel on the Contemporary Treatment of Schizophrenia. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S1-11. 8. Altamura AC, Sassella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S, Mundo E, 2003 Intramuscular Preparations of Antipsychotics: Uses and Relavance in Clinical Practice. Drugs, 2003, 63; 5, 493-512. 9. Aman MG, De Smedt G, Derivan A, Lyons B, Findling RL, and Risperidone Disruptive Behavior Study Group, 2002 Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Risperidone for the Treatment of Disruptive Behaviors in Children with Subaverage Intelligence. Am J Psychiatry, 2002 Aug, 159:8, 1337-46. 10. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Canatan H, Gecici O, 2002 Quetiapine Is Not Associated with Increase in Prolactin Secretion in Contrast to Haloperidol. Arch Med Res, 2002 Nov-Dec, 33:6, 562-5. 11. Aweeka F, Jayesekara D, Horton M, Swan S, Lambrecht L, Wilner KD, Sherwood J, Anziano RJ, Smolarek TA, Turncliff RZ, 2000 The Pharmacokinetics of Ziprasidone in Subjects with Normal and Impaired Renal Function. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 27s-33s. 12. Axelson DA, Perel JM, Birmaher B, Rudolph GR, Nuss S, Bridge J, Brent DA, 2002 Sertraline Pharamcokinetics and Dynamics in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Sep, 41:9, 1037-44. 13. Barnett SD, Tharwani HM, Hertzberg MA, et al, 2002 Tolerability of Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002, 26, 363-7. 14. Bergeron R, Ravindran AV, Chaput Y, et al, 2002. Sertraline and Fluoxetine Treatment of ObsessiveCompulsive Disorder: Results of a Double-Blind, 6-Month Treatment Study. J Clin Psychopharmacology, 2002, 22:12, 148-64. 15. Bernstein GA, Anderson LK, Hektner BA, Realmuto GM, 2000a Imipramine Compliance in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 284-90. 16. Bernstein GA, Borchardt CM, Perwien AR, Crosby RD, Kushner MG, Thuras PD, Last CG, 2000b Imipramine Plus Cognitive-Behavioral Therapy in the Treatment of School Refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 276-82. 17. Bhana N, Foster RH, Olney R, Plosker GL, 2001 Olanzapine An updated review of its use in management of schizophrenia. Drugs, 2001; 61(1), 111-61. 18. Biancosino B, Facchi A, Marmai L, Grassi L, 2002 Gabapentin Treatment of Impulsive-Aggressive Behavior. Can J Psychiatry, 2002 Jun, 47:5, 483-4. 19. Biederman J, 2003 Overview of ADHD, pp 265-6. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 20. Bilici M, Tekelioglu Y, Efendioglu S, Ovali E, Ulgen M, 2003 The Influence of Olanzapine on Immune Cells in Patients with Schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003 May, 27:3, 483-5. 21. Birmaher B, Axelson DA, Monk K, Kalas C, Clark DB, Ehmann M, Bridge J, Heo J, Brent D, 2003 Fluoxetine for the Treatment of Childhood Anxiety Disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003 Apr, 42:4, 415-23. 22. Biswas AK, Zabrocki LA, Mayes KL, Morris-Kukoski CL, 2003 Cardiotoxicity Associated with Intentional Ziprasidone and Bupropion Overdose. J Toxicol Clin Toxicol, 2003, 41:2, 101-4. 23. Biswasl PN, Wilton LV, Pearcel GL, Freemantle S, Shakir SA, 2001 The Pharmacovigilance of Olanzapine: Results of a Post-Marketing Surveillance Study on 8858 Patients in England. J Psychopharmacol, 2001 Dec, 15:4, 265-71. 24. Blardi P, De Lalla A, Leo A, Auteri A, Iapichino S, Di Muro A, DellErba A, Castrogiovanni P, 2002 Serotonin and Fluoxetine Levels in Plasma and Platelets After Fluoxetine Treatment in Depressive Patients. J Clin Psychopharmacol, 2002 Apr, 22:2, 131-6. 25. Bloch Y, Vardi O, Mendlovic S, Levkovitz Y, Gothelf D, Ratzoni G, 2003 Hyperglycemia from Olanzapine Treatment in Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2003 Spring, 13:1, 97-102. 26. Boachie A, Goldfield GS, Spettigue W, 2003 Olanzapine Use as an Adjunctive Treatment for Hospitalized Children with Anorexia Nervosa: Case Rreport. Int J Eat Disord, 2003 Jan, 33:1, 98-103.
347
27. Bobes J, Gonzlez MP, Siz PA, Octavio I, Fernndez JM, Bousoo M, 2000 Risperidone: A Real Alternative for Patients Treated with Depot Neuroleptics. Actas Esp Psiquiatr, 2000 Nov-Dec, 28:6, 367-72. 28. Bolton J, Moore GJ, MacMillan S, Stewart CM, Rosenberg DR, 2001 Case Study: Caudate Glutamatergic Changes With Paroxetine Pessist After Medication Discontinuation in Pediatric OCD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 903-6. 29. Bondolfi G, Eap CB, Bertschy G, Zullino D, Vermeulen A, Baumann P, 2002 The Effect of Fluoxetine on the Pharmacokinetics and Safety of Risperidone in Psychiatric Patients. Pharmacopsychiatry, 2002 Mar, 35:2, 50-6. 30. Boon-Yasidhi V, Tarugsa J, Suwanwattana C, Soising L, 2002 Risperidone in the Treatment of Autistic Thai Children under 4 Years of Age. J Med Assoc Thai, 2002 Aug, 85:Suppl 2, S784-9. 31. Borkowska A, Pilaczynska E, Araszkiewicz A, Rybabowski J, 2002 The Effect of Sertraline on Cognitive Functions in Patients with Obsessive-Compulsive Disorder. Psychiatr Pol, 2002 Nov-Dec, 36:6 Suppl, 289-95. 32. Boyer P, Tassin JP, Falissart B, Troy S, 2000 Sequential Improvement of Anxiety, Depression and Anhedonia with Sertraline Treatment in Patients with Major Depression. J Clin Pharmacy Ther, 2000, 25, 363-71. 33. Breier A, Meehan K, Birkett M, David S, Ferchland I, Sutton V, Taylor CC, Palmer R, Dossenbach M, Kiesler G, Brook S, Wright P, 2002 A Double-Blind, Placebo-Controlled Dose-Response Comparison of Intramuscular Olanzapine and Haloperidol in the Treatment of Acute Agitation in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 2002 May, 59:5, 441-8. 34. Brodie MJ, 1996 Lamotrigine monotherapy; an overview. In: Loiseau P (ed). Lamictal a brighter future. Int Congress Symposium Series, 1996, 214. Royal Society of Medicine Press Ltd, London, 1996, p. 17-22. 35. Bruder GE, Stewart JW, Tenke CE, McGrath PJ, Leite P, Bhattacharya N, Quitkin FM, 2001 Electroencephalographic and Perceptual Asymmetry Differences Between Responders and Nonresponders to an SSRI Antidepressant. Biol Psychiatry, 2001 Mar, 49:5, 416-25. 36. Bruggeman R, Van Der Linden C, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Temlett JA, 2001 Risperidone Versus Pimozide in Touretes Disorder: A Comparative Double-Blind Parallel-Group Study. J Clin Psychiatry, 2001 Jan, 62:1, 50-6. 37. Brunswick DJ, Amsterdam JD, Fawcett J, Quitkin FM, Reimherr FW, Rosenbaum JF, Beasley CM Jr, 2002 Fluoxetine and Norfluoxetine Plasma Concentrations During Relapse-Prevention Treatment. J Affect Disord, 2002 Apr, 68:2-3, 243-9. 38. Buitelaar JK, Van Der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, Melman CT, 2001 A Randomized Controlled Trial of Risperidone in the Treatment of Aggression in Hospitalized Adolescents with Subaverage Cognitive Abilities. J Clin Psychiatry, 2001 Apr, 62:4, 239-48. 39. Burns T, Bale R, 2001 Clinical Advantages of Amisulpride in the Treatment of Acute Schizophrenia. J Int Med Res, 2001 Nov-Dec, 29:6, 451-66. 40. Bustillo JR, Lauriello J, Parker K, Hammond R, Rowland L, Bogenschutz M, Keith S, 2003 Treatment of Weight Gain with Fluoxetine in Olanzapine-Treated Schizophrenic Outpatients. Neuropsychopharmacology, 2003 Mar, 28:3, 527-9. 41. Bustillo JR, Lauriello J, Rowland L, Jung RE, Petropoulos H, Hart BL, Blanchard J, Keith SJ, Brooks WM, 2001 Effects of Chronic Haloperidol and Clozapine Treatments on Frontal and Caudate Neurochemistry in Schizophrenia. Psychiatry Res, 2001 Oct, 107:3, 135-49. 42. Butterfield MI, Becker ME, Connor KM, Sutherland S, Churchill LE, Davidson JR, 2001 Olanzapine in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder: A Pilot Study. Int Clin Psychopharmacol, 2001 Jul, 16:4, 197-203. 43. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Heiligenstein JH, Morin SM, Gehlert DR, Perry KW, 2002 Atomoxetine Increases Extracellular Levels of Norepinephrine and Dopamine in Prefrontal Cortex of Rat: A Potential Mechanism for Efficacy in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Neuropsychopharmacology, 2002, 27;5, 699-711. 44. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, Ascher JA, Monaghan E, Rudd D, for the Lamictal 602 Study Group, 1999 A Double-Blind Placebo-Controlled Study of Lamotrigine Monotherapy in Outpatients With Bipolar I Depression. J Clin Psychiatry, 1999 Feb, 60:2, 79-88. 45. Carrire P, Bonhomme D, Lemprire T, 2000 Amisulpride has superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry, 2000, 15: 321-9. 46. Carson HJ, Zweigart M, Lueck NE, 2000 Death from Asthma Associated with Sertraline Overdose. Am J Forensic Med Pathol, 2000 Sep, 21:3, 273-5. 47. Casas M, Gutirrez M, Gilbert J, Bobes J, Roncero C, Octavio I, 2001 Risperidone in the Treatment of Psychotic Patients with Opiate Abuse and Dependence. Actas Esp Psiquiatr, 2001 Nov-Dec, 29:6, 380-5. -49. Catalano G, Catalano MC, Agustines RE, Dolan EM, Paperwalla KN, 2002 Pediatric Quetiapine Overdose: A Case Report and Literature Review. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 12:4, 355-61. 50. Catalano G, Catalano MC, Nunez CY, Walker SC, 2001 Atypical Antipsychotic Overdose in the Pediatric Population. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 425-34. 51. Cavazzoni P, Tanaka Y, Roychowdhury SM, Breier A, Allison DB, 2003 Nizatidine for Prevention of Weight Gain with Olanzapine: A Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Eur Neuropsychopharmacol, 2003 Mar, 13:2, 81-5. 52. Cavazzoni P. et al, 2001 Inicidena anual a diabetului zaharat n cursul tratamentului antipsihotic. Prezentat la NCDEU 41st Annual Meeting, May 28-31, 2001, Phoenix, Arizona. 53. Centorrino F, Price BH, Tuttle M, Bahk WM, Hennen J, Albert MJ, Baldessarini RJ, 2002 EEG Abnormalities During Treatment with Typical and Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry, 2002 Jan, 159:1, 109-15. 54. Cesena M, Gonzalez-Heydrich J, Szigethy E, Kohlenberg TM, DeMaso DR, 2002 A Case of Eight Aggressive Young Children Treated with Risperidone. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter,12:4, 337-45.
348
55. Chalasani L, Kant R, Chengappa KNR, 2001 Clozapine Impact on Clinical Outcomes and Aggression in Severely Ill Adolescents with Childhood-Onset Schizophrenia. Can J Psychiatry, 2001 Dec, 46:10, 965-8. 56. Chalon SA, Desager J-P, DeSante KA, Frye RF, Witcher J, Long AJ, Sauer J-M, Golnez J-L, Smith BP, Thomasson HR, Horsmans Y, 2003 Effect of Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics of Atomoxetine and Its Metabolites. Clin Pharmacology Ther, 2003 Mar, 73:3, 178-91. 57. Chang KD, Ketter TA, 2000 Mood Stabilizer Augmentation with Olanzapine in Acutely Manic Children. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Spring, 10:1, 45-9. 58. Chengappa KNR, parepally H, Brar JS, Mullen J, Shilling A, Goldstein JM, 2003 A Random Assignment, Double-Blind, Clinical Trial of Once-vs Twice-Daily Administration of Quetiapine Fumarate in Patients with Schizophrenia or Schizoaffective Disorder: A Pilot Study. Can J Psychiatry, 2003, 48:3, 187-94. 59. Clein P.D, Riddle M. A, 1996 Pharmacokinetics in children and adolescents Cap. 71 in Lewis M Children and Adolescent Psychiatry A comprehensive textbook second edition Williams and Wilkins 1996. 60. Cohen LG, Biederman J, 2001 Treatment of Risperidone-Induced Hyperprolactinemia with a Dopamine Agonist in Children. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 435-40. 61. Compton SN, Grant PJ, Chrisman AK, Gammon PJ, Brown VL, March JS, 2001 Sertraline in Children and Adolescents with Social Anxiety Disorder: An Open Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 May, 40:5, 564-70. 62. Conner KM, Sutherland SM, Tupler LA, et al, 1999 Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder: an Overview. J Clin Psychiatry, 1999, 175, 17-22. 63. Cook EH, Wagner KD, March JS, Biederman J, Landau P, Wolkow R, Messig M, 2001 Long-Term Sertraline Treatment of Children And Adolescents With Obsessive-Compulsive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Oct, 40:10, 1175-81. 64. Cornelius JR, Bukstein OG, Birmaher B, Salloum IM, Lynch K, Pollock NK, Gershon S, Clark D, 2001 Fluoxetine in Adolescents with Major Depression and an Alcohol Use Disorder: An Open-Label Trial. Addict Behav, 2001 Sep-Oct, 26:5, 735-9. 65. Costa e Silva JA, Alvarez N, Mazzotti G, Gattaz WF, Ospina J, Larach V, Starkstein S, Oliva D, Cousins L, Tohen M, Taylor CC, Wang J, Tran PV, 2001 Olanzapine as Alternative Therapy for Patients with Haloperidol-Induced Extrapyramidal Symptoms: Results of a Multicenter, Collaborative Trial in Latin America. J Clin Psychopharmacology, 2001 Aug, 21:4, 375-81. 66. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, for the Risperidone-USA-79 Study Group, 2002 A Comparison of Risperidone and Haloperidol for Prevention of Relapse in Patients with Schizophenia. N Engl J Med, 2002; 346:18. 67. Curran P.M, Perry C. M, 2001 Amisulpride: A review of its use in management of schizophrenia. Drugs, 2001; 61(14), 2123-50. 68. Czekalla J, Beasley CM Jr, Dellva MA, Berg PH, Grundy S, 2001 Analysis of the QTc Interval During Olanzapine Treatment of Pacients with Schizophrenia and Related Psychosis. J Clin Psychiatry, 2001 Mar, 62:3, 191-8. 69. Dalry J, Dagens-Lafont V, de Bodinat C, 1997 Intrt de la tianeptine dans le traitement des dpressions majeures unipolaires rcurrentes. Etude versus placebo sur 16 mois et demi de traitement. LEncphale, 1997, 23:56-64. 70. Davidson J, Roth S, Newman E, 1991 Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. J Trauma Stress, 1991, 4, 419-23. 71. Daviss WB, Bentivoglio P, Racusin R, Brown KM, Bostic JQ, Wiley L, 2001 Bupropion Sustained Release in Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Mar, 40:3, 307-13. 72. De Beaurepaire R, 2001 Anatomie fonctionnelle de la fluence verbale chez les schizophrnes et les sujets risque. Biopsy in schizophrenia, 2001, 4:2, 31-2. 73. De Clercq M, Hoyois PH, Vermeiren E, 1999 Open-label Study of Fluoxetine in Civilian Post-Traumatic Stress Disorder. Eur Neuropsychopharmacology, 1999, 9:suppl 5, S221. 74. De Haan L, Van Bruggen M, Lavalaye L, Booij J, Dingemans PM, Linszen D, 2003 Subjective Experience and D2 Receptor Occupancy in Patients with Recent-Onset Schizophrenia Treated with Low-Dose Olanzapine or Haloperidol: A Randomized, Double-Blind Study. Am J Psychiatry, 2003 Feb, 160:2, 303-9. 75. DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM, 2002 A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Quetiapine as Adjunctive Treatment for Adolescent Mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct, 41:10, 1216-23. 76. DeLeon KR, Grimes JM, Connor DF, Melloni RH Jr, 2002 Adolescent Cocaine Exposure and Offensive Aggression: Involvement of Serotonin Neural Signaling and Innervation in Male Syrian Hamsters. Behav Brain Res, 2002 Jul, 133:2, 211-20. 77. Delgado P, Moreno F, 1999 Antidepressants and the brain. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S9-16. 78. DeLong GR, Ritch CR, Burch S, 2002 Fluoxetine Response in Children with Autistic Spectrum Disorders: Correlation with Familial Major Affective Disorder and Intellectual Achievement. Dev Med Child Neurol, 2002 Oct, 44:10, 652-9. 79. Desitin Arzneimittel GmbH Timonil retard. Niveleaz vrfurile plasmatice. 80. Dev V, Raniwalla J, 2001- Quetiapine: A review of its safety in the management of schizophrenia. Drugs, 2001; 61(1). 81. DeVane CL, Liston HL, Markowitz JS, 2002 Clinical Pharmacokinetics of Sertraline. Clin Phamacokinet, 2002, 41:15, 1247-66. 82. DeVane CL, Nemeroff CB, 2001 Clinical Pharmacokinetics of Quetiapine. An Atypical Antipsychotic. Clin Pharmacokinet, 2001, 40 (7), 509-22.
349
83. Diler RS, Yolga AY, Avci A, 2002 Fluoxetine-Induced Extrapyramidal Symptoms in an Adolescent: A Case Report. Swiss Med Wkly, 2002 Mar, 132:9-10, 125-6. 84. Dion Y, Annable L, Sandor P, Chouinard G, 2002 Risperidone in the Treatment of Tourettes Syndrome: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychopharmacol, 2002 Feb, 22:1, 31-9. 85. Dodd S, Stocky A, Buist A, Burrows GD, Maguire K, Norman TR, 2000 Sertraline in paired blood plasma and breast-milk samples from nursing mothers. Hum Psychopharmacol, 2000 Jun, 15:4, 161-4. 86. Domon SE, Cargille CS, 2002 Quetiapine-Associated Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 May, 41:5, 495-6. 87. Domon SE, Webber JC, 2001 Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia Secondary to Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 285-8. 88. Dosar tiinific Coaxil (tianeptina), 2001 Les Laboratoires Servier, 2001. 89. Dow B, Kline N, 1997 Antidepressant Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder and Major Depression in Veterans. Ann Clin Psychiatry, 1997, 9:1, 1-5. 90. Durst R, Rubin-Jabotinsky K, Raskin S, Katz G, Zislin J, 2000a Risperidone in Prader-Willi Syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 May, 39:5, 545-46. 91. Durst R, Rubin-Jabotinsky K, Raskin S, Katz G, Zislin J, 2000b Risperidone in Treating Behavioural Disturbances of Prader-Willi Syndrome. Acta Psychiatr Scand, 2000, 102, 461-5. 92. Emmanuel NP, Ware MR, Brawman-Mintzer O, et al, 1999 Once-week Dosing of Fluoxetine in the Maintenance of Remission in Panic Disorder. J Clin Psychiatry, 1999, 60, 299-301. 93. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Dineen Wagner K, Hoog SL, Ernest DE, Brown E, Nilsson M, Jacobson JG, 2002 Fluoxetine for Acute Treatment of Depression in Children and Adolescents: A Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct, 41:10, 1205-15. 94. English BA, Still DJ, Harper J, Saklad SR, 2001 Failure of Tolterodine to Treat Clozapine-Induced Nocturnal Enuresis. Ann Pharmacother, 2001 Jul-Aug, 35:7-8, 867-9. 95. Erbagci AB, Herken H, Kyloglu O, Yilmaz N, Tarakioglu M, 2001 Serum IL-beta, sIL-2R, IL-6, IL8 and TNF-alpha in Schizophrenic Patients, Relation with Symptomathology and Responsiveness to Risperidone Treatment. Mediators Inflamm, 2001 Jun, 10:3, 109-15. 96. Eschweiler GW, Bartels M, Lngle G, Wild B, Gaertner I, Nickola M, 2002 Heart-Rate Variability (HRV) in the ECG Trace of Routine EEGs: Fast Monitoring for the Anticholinergic Effects of Clozapine and Olanzapine? Pharmacopsychiatry, 2002 May, 35:3, 96-100. 97. Etain B, Roubaud L, Le Heuzey MF, Mouren Simeoni MC, 2000 A Case of Leukopenia in Treatment with Risperidone in an Adolescent. Encephale, 2000 Sep-Oct, 26:5, 81-4. 98. Everson G, Lasseter KC, Anderson KE, Bauer LA, Carithens RL Jr, Wilner KD, Johnson A, Anziano RJ, Smolarek TA, Turncliff RZ, 2000 The Pharmacokinetics of Ziprasidone in Subjects with Normal and Impaired Hepatic Function. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 21s-26s. 99. Feetam C, Donoghue J, 2003 Antipsychotics in the Treatment of First-Episode Schizophrenia. Pharm J, 2003, Mar 22, 270, 405-8. 100. Festen DAM, Gelderblom IL, 2003 Risperidone in Children with Pervasive Developmental Disorder (PDD). Poster. Rotterdams Medisch Pedagogisch Instituut-Boerhaavelaan 2 Barendrecht The Netherlands. 101. Filteau MJ, Leblanc J, Bouchard R-H, 2003 Quetiapine Reduces Flashbacks in Chronic Posttraumatic Stress Disorder. Can J Psychiatry, 2003 May, 48:4, 282-3. 102. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL, 2000a A DoubleBlind Pilot Study of Risperidone in the Treatment of Conduct Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Apr, 39:4, 509-16. 103. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Branicky LA, Demeter CA, Schulz SC, 2003 A Prospective, Open-Label Trial of Olanzapine in Adolescents With Schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003 Feb, 42:2, 170-5. 104. Findling RL, Preskorn SH, Marcus RN, Magnus RD, DAmico F, Marathe P, Reed MD, 2000b Nefazodone Pharmacokinetics in Depressed Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Aug, 39:8, 1008-16. 105. Fix JD, 1995 Neuroanatomy, 2nd ed. Board Review Series. Williams & Wilkins, USA, 1995. 106. Fleischhacker WW, 2000 How can novel antipsychotics help in rehabilitation of patients with schizophrenia? XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 107. Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG, Toma V, rater MA, Tarazi RA, Kim GS, Garfield SB, Sohma M, Gonzales-Heydrich J, Risser RC, Nowlin ZM, 2001 A Prospective Open-Label Treatment Trial of Olanzapine Monotherapy in Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 239-50. 108. Frazier JA, Cohen LG, Jacobsen L, Grothe D, Flood J, Baldessarini RJ, Piscitelli S, Kim GS, Rapoport JL, 2003 Clozapine Pharmacokinetics in Children and Adolescents with Childhood-Onset Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 2003 Feb, 23:1, 87-91. 109. Friedlander R, Lazar S, Klancnik J, 2001 Atypical Antipsychotic Use in Treating Adolescents and Young Adults with Developmental Disabilities. Can J Psychiatry, 2001 Oct, 46:8, 741-5. 110. Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille KA, Arndt S, Kuperman S, 2002 Risperidone Versus Clonidine in the Treatment of Children and Adolescents with Tourettes Syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Mar, 41:3, 330-6. 111. Garland EJ, Baerg EA, 2001 Amotivational Syndrome Associated with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Children and Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 181-6. 112. Gczy J, Bruhwyler J, Scuve-Moreau J, Seutin V, Masset H, Van Heugen JC, Dresse A, Lejeune C, Decamp E, Szente L, Szejtli J, Ligeois J-F, 2000 The Inclusion of Fluoxetine Into ?-cyclodextrin Increases Its Bioavailability: Behavioural, Electrophysiological and Pharmacokinetic Studies. Psychopharmacology, 2000, 151:4, 328-34.
350
113. Geller DA, Hoog SL, Heiligenstein JH, Ricardi RK, Tamura R, Kluszynski S, Jacobson JG, the Fluoxetine Pediatric OCD Study Team, 2001 Fluoxetine Treatment for Obsessive-Compulsive Disorder in Children and Adolescents: A Placebo-Controlled Clinical Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Jul, 40:7, 773-8. 114. Ghaziuddin N, Iqbal A, Khetarpal S, 2001 Myoclonus During Prolonged Treatment with Sertraline in an Adolescent Patient. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 199-202. 115. Gheorghe M.D, 2000 Actualitati in psihofarmacologie, 2000. 116. Gheorghe M.D, 2001 Progrese n cunoaterea depresiei, Asociaia Romn de Psihofarmacologie i Les Laboratories Servier, 2001 117. Gheorghe M.D, Udristoiu T, Marinescu D,2001 Ghid terapeutic Tulburarea bipolara Editura Medicala Universitaria Craiova, 2001. 118. Gianfrancesco F, Durkin MB, Mahmoud R, Wang R-H, 2002 Use of Healthcare Services by Patients Treated with Risperidone Versus Conventional Antipsychotic Agents. Pharmaeconomics, 2002, 20:6, 413-27. 119. Gillgerg C, 2000 Typical neuroleptics in child and adolescent psychiatry Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9, Suppl I. 120. Gogtay N, Sporn A, Alfaro CL, Mulqueen A, Rapoport JL, 2002 Clozapine-Induced Akathisia in Children with Schizophrenia. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 14:4, 347-9. 121. Goldstein JM, Cantillon M, 1998 Low incidence of reproductive / hormonal dide effects with Seroquel (quetiapine) is supported by its lack of elevation of plasma prolactin concentrations. Collegium Internationale NeuroPsychopharmalogicum Congress 1998:338. Abstracts from the 21st CINP Congress, Glasgow, 12-16 Jul 1998. 122. Gmez JC, Sacristn JA, Hernndez J, Breier A, Ruiz Carrasco P, Antn Saiz C, Fontova Carbonell E, 2000 The Safety of Olanzapine Compared with Other Antipsychotic Drugs: Results of an Observational Prospective Study in Patients with Schizophrenia (EFESO Study). Pharmacoepidemiologic Study of Olanzapine in Schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2000 May, 61:5, 335-43. 123. Good KP, Kiss I, Buiteman C, Woodley H, Rui Q, Whitehorn D, Kopala L, 2002 Improvement in Cognitive Functioning in Patients with First-Episode Psychosis During Treatment with Quetiapine: An Interim Analysis. Br J Psychiatry Suppl, 2002 Sep, 43, s45-9. 124. Gothelf D, Apter A, Reidman J, Brand-Gothelf A, Bloch Y, Gal G, Kikinzon L, Tyano S, Weizman R, Ratzoni G, 2003 Olanzapine, Risperidone and Haloperidol in the Treatment of Adolescent Patients with Schizophrenia. J Neural Transm, 2003 May, 110:5, 545-60. 125. Graham SJ, Langley RW, Bradshaw CM, Szabadi E, 2001 Effects of Haloperidol and Clozapine on Prepulse Inhibition of the Acoustic Startle Response and the N1/P2 Auditory Evoked Potential in Man. J Psychopharmacol, 2001 Dec, 15:4, 243-50. 126. Grassi E, Latorraca S, Piacentini S, Marini P, Sorbi S, 2000 Risperidone in Idiopatic and Symptomatic Dystonia: Preliminary Experience. Neurol Sci, 2000, 21, 121-3. 127. Grcevich S, Delong VY, 2001a A Retrospective Analysis of Quetiapine in the Treatment of Psychosis in Children and Adolescents. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Reserch, 2001 April 28 May 2, Whistler, British Columbia. 128. Grcevich S, Melamed L, Richards R, McBurney C, Ray C, Skotschar M, 2001b Comparative Side Effects of Atypical Antipsychotics in Chidren and Adolescents. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Research, 2001, April 28 May 2, Whistler, British Columbia. 129. Green B, 2001 Focus on Amisulpride. Psychiatry On-Line 1999-2001. Priory Lodge Education Ltd. Version 3.0. 130. Green W. H, 1996 Principles of psychopharmacotherapy and specific drug treatments. Cap. 72 in Lewis M Children and Adolescent Psychiatry A comprehensive textbook, second edition Williams and Wilkins, 1996. 131. Grigoriu I.A, 2002 Practical Experience with Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucureti. 132. Grothe DR, Calis KA, Jacobsen L, Kumra S, DeVane CL, Rapoport JL, Bergstrom RF, Kurtz DL, 2000 Olanzapine Pharmacokinetics in Pediatric and Adolescent Inpatients with Childhood-Onset Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol, 2000 Apr, 20:2, 220-5. 133. Gualtieri CT, Kanoy R, Koriath U, 1981 Growth hormone and prolactin secretion in adults and hyperactive children relation to methylphenidate serum levels. Psychoneuroendocrinology, 1981, 6:331-9. 134. Guerrini R, Wapenaar R, Van Oene J. Monoterapia cu Topiramat: Dozarea i modalitatea de rspuns n epilepsia recent diagnosticat. Poster Janssen-Cilag. 135. Gunasekara NS, Spencer CM, 1998 Quetiapine. A Review of its Use in Schizophrenia. CNS Drugs. 1998, 9:4, 325-40. 136. Haapasalo-Pesu K-M, Saarijrvi S, 2001 Olanzapine Induces Remarkable Weigh Gain in Adolescent Patients. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10, 205-8. 137. Haddad P, Mackellar A, Owen R, Donoghue J, 2000 Efficacy of Seroquel for the treatment of negative symptoms is comparable with that of olanzapine and risperidone. Schizophrenia Research, 2000, 41:1, Special Issue, 203-4. Abstracts of the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, Davos, 5-11 Feb 2000. 138. Hayden F, 2001 Long-Term Remission of Schizophrenia in an Adolescent treated with Quetiapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 289-93. 139. Heitun OG, 2001 Risperidone as a Tool to Control Hard Aggression. Tidsskr Nor Laegeforen, 2001 Aug, 121:19, 2265-7. 140. Hellewell J, 2002 Patient Satisfaction and compliance: Working in Partnership. Tolerability, Compliance and Outcome in the Treatment of Schizophrenia Focus on Quetiapine. 7th ECPN Regional Meeting, 19 April 2002, Bucureti. 141. Hellewell JSE, Cantillon M, Atkinson GA, 1998 Seroquel: Efficacy in improving mood, aggresion and hostility of schizophrenia. Eur Psychiatry, 1998, 13 Suppl 4, 307S. Abstracts presented at 9th Congress of the Association of European Psychiatrists (AEP), Copenhagen, 20-24 Sep 1998. 142. Hellewell JSE, Gerlach J, 2000 Opportunities and Challenges presented by the new generation antipsychotics. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S53-61.
351
143. Hellewell JSE, Kalali AH, Langham SJ, McKellar J, Awad AG, 1999 Patient Satisfaction and Acceptability of Long-term Treatment with Quetiapine. Int J Psychiatr Clin Practice, 1999, 3:2, 105-13. 144. Hellings JA, Zarcone JR, Crandall K, Wallace D, Schroeder SR, 2001 Weight Gain in a Controlled Study of Risperidone in Children, Adolescents and Adults with Mental Retardation and Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 229-38. 145. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC, et al, 2000 Lack of Efficiency for Fluoxetine in PTSD: A Placebo Controlled Trial in Combat Veterans. Ann Clin Psychiatry, 2000, 12:2, 101-5. 146. Hodge CH, Jewell M, Gummin DD, Leikin JB, 2002 Atypical Presentation of Risperidone Toxicity. Vet Hum Toxicol, 2002 Dec, 43:6, 339-41. 147. Hong CJ, Lin CH, Yu YW, Chang SC, Wang SY, Tsai SJ, 2002 Genetic Variant of the Histamine-1 Receptor (Glu349Asp) and Body Weight Change During Clozapine Treatment. Psychiatr Genet, 2002 Sep, 12:3, 169-71. 148. Hong CJ, Lin CH, Yu YW, Wang SY, Tsai SJ, 2001 Genetic Variants of the Serotonin System and Weight Change During Clozapine Treatment. Pharmacogenetics, 2001 Apr, 11:3, 265-8. 149. Hong KS, Kim JG, Koh HJ, Koo MS, Kim JH, Lee D, Kim E, 2002 Effect of Risperidone on Information Processing and Attention in First-Episode Schizophrenia. Schizophr Res, 2002 Jan, 53:1-2, 7-16. 150. Horrigan JP, Barnhill LJ, Courvoisie HE, 1997 Olanzapine in PDD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1997 Sep, 36:9, 1166-7. 151. Hughes CW, Emslie G, Kowatch R, Weinberg W, Rintelmann J, Rush AJ, 2000 Clinician, Parent, and Child Prediction of Medication or Placebo in Double-Blind Depression Study. Neuropsychopharmacology, 2000 Nov, 23:5, 591-4. 152. Ickowicz A, 2002 Bupropion-Methylphenidate Combination and Grand Mal Seizures. Can J Psychiatry, 2002 Oct, 47:8, 790-1. 153. Ifrim M, Niculescu G, 1988 Compendiu de neuroanatomie. Editura tiinific i Enciclopedic Bucureti. 1988 154. Inder WJ, Prickett TCR, Mulder RT, Donald RA, Joyce PR, 2001 Reduction in Basal Afternoon Plasma ACTH During Early Treatment of Depression With Fluoxetine. Psychopharmacology, 2001, 156:1, 73-8. 155. Ishigooka J, Murasaki M, Miura S, and The Olanzapine Late-Phase II Study Group, 2000 Olanzapine Optimal Dose: Results of an Open-Label Multicenter Study in Schizophrenic Patients. Psychiatry Clin Neurosciences, 2000, 54, 467-78. 156. Jacob L.S, 1992 Pharmacology 3rd Edition, National Medical Series From Williams and Wilkinson.1992 157. Jelley Di, 2000 The Internet and A Small Miracle. Br Med J, 2000 Jul, 321:7254, 165. 158. Johnston HF, 1993 The Efficacity of Sertraline and Behavior Therapy in Adolescents with Treatment Resistant OCD (abstract). Presented at the 146th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 1993 May 23-26, San Francisco, CA, USA. 159. Juhl GA, Benitez JG, McFarland S, 2002 Acute Quetiapine Overdose in an Eleven-Year-Old Girl. Vet Hum Toxicol, 2002 Jun, 44:3, 163-4. 160. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Kane JM, 2001 Adjunctive Antipsychotic Treatment of Adolescents with Bipolar Psychosis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Dec, 40:12, 1448-56. 161. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL, Ali MW, 2002 Efficacy and Safety of Aripripazole and Haloperidol Versus Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorders. J Clin Psychiatry, 2002 Sep; 63 (9): 763-71. 162. Kane JM, Malhotra A, 2003 The future of pharmacotherapy for schizophrenia. World Psychiatry, 2003 Jun, 2 (2), 81-6. 163. Kang UG, Kwon JS, Ahn YM, Chung SJ, Ha JH, Koo YJ, Kim YS, 2000 Electrocardiographic Abnormalities in Patients Treated with Clozapine. J Clin Psychiatry, 2000 Jun, 61:6, 441-6. 164. Kano K, Arisaka O, 2001 More on Fluvoxamine and Enuresis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 865-6. 165. Kaplan & Sadock, 2002 Terapie medicamentoas n psihiatrie, Editura Medical Callisto 2002. 166. Karam-Hage M, Ghaziuddin N, 2000 Olanzapine in Tourettes Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Feb, 39:2, 139. 167. Kasper S, 1999 From symptoms to social functioning: differential effects of antidepressant therapy. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S27-31. 168. Kasper S, 2000 A time of opportunity in schizophrenia. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S63-5. 169. Kasper S, 2002 Efficacy and Tolerability: Working in Partnership. Tolerability, Compliance and Outcome in the Treatment of Schizophrenia Focus on Quetiapine. 7th ECPN Regional Meeting, 19 April 2002, Bucureti. 170. Kasper S, Mller-Spahn F, 2000 Review of quetiapine and its clinical applications in schizophrenia. Expert Opinion Pharmacother, 2000, 1:4, 783-801. 171. Kasper S, Tauscher J, Heiden A, 2001 Quetiapine: efficacy and tolerability in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacology, 2001, 11: Suppl 4, S405-13. 172. Kay SE, 2002 Clozapine Associated Pericarditis and Elevated Troponin I. Aust N Z J Psychiatry, 2002 Feb, 36:1, 143-4. 173. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, Hagino OR, Koplewicz H, Carlson GA, Clarke GN, Emslie GJ, Feinberg D, Geller B, Kusumakar V, Papatheodorou G, Sack WH, Sweeney M, Dineen Wagner K, Weller EB, Winters NC, Oakes R, McCafferty JP, 2001 Efficacy of Paroxetine in the Treatment of Adolescent Major Depression: A Randomized, Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Jul, 40:7, 762-71. 174. Kelsey J.E, Nemeroff C.B, 2000 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Cap. 31.25 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 175. Kemner C, Willemsen-Swinkels SHN, De Jonge M, Tuynman-Qua H, Van Engeland H, 2002 OpenLabel Study of Olanzapine in Children with Pervasive Developmental Disorder. J Clin Psychopharmacology, 2002 Oct, 22:5, 455-60.
352
176. Kent JD, Blader JD, Koplewucz HS, 1995 Effects of late afternoon methylphenidate administration on behavior and sleep in attention-deficit hyperactivity disorder. Pediatrics, 1995, 96:320-5. 177. Khouzam HR, El-Gabalawi F, 2000 Treatment of Bipolar Disorder in an Adolescent with Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Summer, 10:2, 147-51. 178. Kochhar S, Nwokike JN, Jankowitz B, Sholevar EH, Abed T, Baron DA, 2002 Olanzapine Overdose: A Pediatric Case Report. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 12:4, 351-3. 179. Kodesh A, Finkel B, Lerner AG, Kretzmer G, Sigal M, 2001 Dose-Dependent Olanzapine-Associated Leukopenia: Three Case Reports. Int Clin Psychopharmacol, 2001 Mar, 16:2, 117-9. 180. Khnke MD, Griese EU, Stsser D, Gaertner I, Barth G, 2002 Cytochrome P450 2D6 Deficiency and Its Clinical Relevance in a Patient Treated with Risperidone. Pharmacopsychiatry, 2002 May, 35:3, 116-8. 181. Koller E, Schneider B, Bennett K, Dubitsky G, 2001 Clozapine-Associated Diabetes. Am J Med, 2001 Dec, 111:9, 716-23. 182. Kowatch RA, Suppes T, Carmody TJ, Bucci JP, Hume JH, Krpmelis M, Emslie GJ, Weinberg WA, Rush J, 2000 Effect Size of Lithium, Divalproex Sodium, and Carbamazepine in Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Jun, 39:6, 713-9. 183. Kozlova IA, Burelomova IV, Goriunov AV, Grebchenko IuF, Masikhina SN, 2001 An Experience of the Application of Rispolept in Childhood Schizophrenia. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2001, 101:7, 35-8. 184. Kratochvil CJ, 2003 Standard Approaches to Treating ADHD, pp 268-72. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 185. Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R, Spencer TJ, Biederman J, Wernicke J, Newcorn JH, Casat C, Milton D, Michelson D, 2002 Atomoxetine and Methylphenidate Treatment in Children with ADHD: A Prospective, Randomized, Open-Label Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Jul, 776-84. 186. Kumra S, Jacobsen LK, Lenane M, Karp BI, Frazier JA, Smith AK, Bedwell J, Lee P, Malanga CJ, Hamburger S, Rapoport JL, 1998 Childhood-Onset Schizophrenia: An Open-Label Study of Olanzapine in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1998 Apr, 37:4, 377-85. 187. Laudenslager ML, Clarke AS, 2000 Antidepressant Treatment During Social Challenge Prior to 1 Year of Age Affects Immune and Endocrine Responses in Adult Macaques. Psychiatry Res, 2000 Jul, 95:1, 25-34. 188. Lavalaye J, Booij J, Linszen DH, Reneman L, Van Royen EA, 2001 Higher Occupancy of Muscarinic Receptors by Olanzapine Than Risperidone in Patients with Schizophrenia. Psychopharmacology, 2001 Jun, 156:1, 53-7. 189. Lee CT, Conde BJ, Mazlan M, Visanuyothin T, Wang A, Wong MM, Walker DJ, Roychowdhury SM, Wang H, Tran PV, 2002 Switching to Olanzapine from Previous Antipsychotics: A Regional Collaborative Multicenter Trial Assessing 2 Switching Techniques in Asia Pacific. J Clin Psychiatry, 2002 Jul, 63:7, 569-76. 190. Lennkh C, Simhandl C, 2000 Aspecte actuale ale utilizrii valproatului n tulburarea afectiv bipolar. Int Clin Psychopharmacol, 2000, 15:1. 191. Lessig MC, Shapira NA, Murphy TK, 2001 Topiramate for Reversing Atypical Antipsychotic Weight Gain. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Dec, 40:12, 1364. 192. Lieberman JA, Phillips M, Cu H, Stroup S, Zhang P, Kong L, Ji Z, Koch G, Mamer RM, 2003 Atypical and Conventional Antipsychotic Drugs in Treatment Nave First-Episode Schizophrenia: A 52-Week Randomized Trial of Clozapine vs Chlorpromazine. Neuropsychopharmacology, 2003 May, 28:5, 995-1003. 193. Liebowitz MR, Turner SM, Piacentini J, Beidel DC, Clarvit SR, Davies SO, Graae F, Jaffer M, Lin S-H, Sallee FR, Schmidt AB, Andrew B, Simpson HB, 2002 Fluoxetine in Children and Adolescents With OCD: A Placebo Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Dec, 41:12, 1431-8. 194. Lipkin PH, Goldstein IJ, Adesman AR, 1994 Tics and dyskinesias associated with stimulant treatment in attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994, 14:859-61. 195. Lippincott, 2000 Farmacologie ilustrat. Ediia a 2-a. Ed. Medical Callisto, 2000. 196. Liu Z-Q, Cheng Z-N, Huang S-L, Chen X-P, Ou-Yang D-S, Jiang C-H, Zhou H-H, 2001 Effect of the CYP2C19 Oxidation Polymorphism on Fluoxetine Metabolism in Chinese Healthy Subjects. Br J Clin Pharmacology, 2001 Jul, 52:1, 96-9. 197. Lombroso PJ, Scahill L, King RA, et al, 1995 Risperidone Treatment of Children and Adolescents with Chronic Tic Disorders: A Preliminary Report. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1995, 34, 1147-52. 198. Lucas Taracena MT, Montas Rada F, 2002 Olanzapine in Touretes Syndrome: A Report of Three Cases. Actas Esp Psiquiatr, 2002 Mar-Apr, 30:2, 129-32. 199. Lundmark J, Reis M, Bengtsson F, 2001 Serum Concentration of Fluoxetine in the Clinical Treament Setting. Ther Drug Monit, 2001 Apr, 23:2, 139-47. 200. Lykouras L, Markianos M, Hatzimanolis J, Oulis P, 2001 Dopamine Receptor Responsivity in Schizophrenic Patients in a Drug-Free State and After Treatment with Olanzapine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2001 Apr, 25:3, 507-18. 201. Malek-Ahmadi P, Simonds JF, 1998 Olanzapine for Autistic Disorder with Hyperactivity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1998 Sep, 37:9, 902-3. 202. Malone RP, Cater J, Sheikh RM, Choudhury MS, Delaney MA, 2001 Olanzapine versus Haloperidol in Children With Autistic Disorder: An Open Pilot Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 887-94. 203. Malone RP, Maislin G, Choudhury MS, Gifford C, Delaney MA, 2002 Risperidone Treatment in Children And Adolescents with Autism: Short- and Long-Term Safety and Effectiveness. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Feb, 41:2, 140-7. 204. Maneeton N, Intaprasert S, Srisurapanont M, 2001 Risperidone for Controling Aggressive Behavior in a Mentally retarded Child: A Case Report. J Med Assoc Thai, 2001 Jun, 84:6, 893-6. 205. March JS, Biederman J, Wolkow R, Safferman A, Mardekian J, Cook EH, Cutler NR, Dominguez R, Ferguson J, Muller B, Riesenberg R, Rosenthal M, Sallee FR, Wagner KD, 1998 Sertraline in Children
353
206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220.
221.
222. 223. 224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 231. 232.
233. 234.
and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder: A Multicenter Randomized Controlled Trial. JAMA, 1998 Nov, 280:20, 1752-6. March JS, 1992 Fluoxetine and Fluvoxamine in PTSD. Am J Psychiatry, 1992, 149, 413. Marder S.R. si Van Kammen D.P, 2000 Cap. 31.17 Dopamine Receptor Antagonists i Cap. 31.26 SerotoninDopamine Antagonists n Kaplan i Sadock Textbook of Psychiatry, 2000, Lippincott Williams Wilkins. Marder S.R, VanKammen D. P, 2000 Dopamine Receptor Antagonists Cap. 31.17 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins Margolese HC, Annable L, Dion Y, 2002 Depression and Dysphoria in Adult and Adolescent Patients with Tourettes Disorder Treated with Risperidone. J Clin Psychiatry, 2002 Nov, 63:11, 1040-4. Marinescu D, Udristoiu T, Chirita V, 2001 Ghid terapeutic Schizofrenie- Editura Medicala Universitaria Craiova, 2001. Martenyi F, Brown E, Zhang H. et al, 2002 Fluoxetine v. placebo in prevention of relapse in posttraumatic stress disorder. Br J Psychiatry, 2002, 181, 315-20. Martenyi F, Brown E, Zhang H. et al, 2002 Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 3, 199-206. Martin A, LEcuyer S, 2002a Triglyceride, Cholesterol and Weight Changes Among Risperidone-Treated Youths. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2002, 11, 129-33. Martin A, Landau J, Leebens P, Ulizio K, Cicchetti D, Scahill L, Leckman JF, 2000 RisperidoneAssociated Weigh Gain in Children and Adolescents: A Retrospective Chart Review. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Winter, 10:4, 259-68. Martin S, Ljo H, Peuskens J, Thirumalai S, Giudicelli A, Fleurot O, Rein W, 2002b A Double-Blind, Randomised Comparative Trial of Amisulpride Versus Olanzapine in the Treatment of Schizophrenia: Shortterm Results at Two Months. Curr Med Res Opin, 2002, 18:6, 355-62. Masi G, Cosenza A, Mucci M, Brovedani P, 2001b Open Trial of Risperidone in 24 Young Children with Pervasive Developmental Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Oct, 40:10, 1206-13. Masi G, Cosenza A, Mucci M, 2001a Prolactin Levels in Young Children with Pervasive Developmental Disorders During Risperidone Treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 389-94. Masi G, Mucci M, Millepiedi S, 2002 Clozapine in Adolescent Inpatients with Acute Mania. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Summer, 12:2, 93-9. Mata-Pastor I, Arranz-Caldern MJ, Beperet-Urmeneta M, Prez-Nievas F, Sham P, Kerwin R, 2002 Influence of Serotonergic Transmission on Response to Olanzapine. Actas Esp Psiquiatr, 2002 Sep-Oct, 30:5, 265-71. McConville B, Carrero L, Sweitzer D, Potter L, Chaney R, Foster K, Sorter M, Friedmen L, Browne K, 2001 Safety, Tolerability, and Clinical Effectiveness of Quetiapine in Adolescents with Selected Psychotic Disorders: A Long-Term, Open-Label Study. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Research, 2001 April 28 May 2, Whistler, British Columbia, Canada. McConville BJ, Arvanitis LA, Thyrum PT, Yeh C, Wilkinson LA, Chaney RO, Foster KD, Sorter MT, Friedman LM, Brown KL, Heubi JE, 2000 Pharmacokinetics, Tolerability, and Clinical Effectiveness of Quetiapine Fumarate: An Open-Label Trial in Adolescents with Psychotic Disorder. J Clin Psychiatry, 2000 Apr, 61:4, 252-60. McCracken JT, and Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network, 2002 Risperidone in Children with Autism and Serious Behavioral Problems. N Engl J Med, 2002 Aug, 347, 314-21. McDougle CJ, Kem DL, Posey DJ, 2002 Case Series: Use of Ziprasidone for Maladaptative Symptoms in Youth with Autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Aug, 41:8, 921-7. McDougle CJ, Southwick SM, Charney DS, et al, 1991 An Open Trial of Fluoxetine in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder. J Clin Psychopharmacol, 1991, 11, 325-7. McElroy S.L, Pope H.G, Keck P.E, 2000 Valproate Cap. 31.7b in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins Meats P, 1997 Quetiapine (Seroquel); an effective and well-tolerated atypical antipsychotic. Int J Psychiatr Clin Pract, 1997, 1:231-9. Mehler C, Wewetzer C, Schulze U, Warnke A, Theisen F, Dittmann RW, 2001 Olanzapine in Children and Adolescents with Chronic Anorexia Nervosa. A study of Five Cases. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10, 151-7. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R, Lindemayer JP, Potkin S, 2003 Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry, 2003 Jan, 60:1, 82-91. Mendlewicz J, 1999 Predicting response: serotonin reuptake inhibition. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S17-20. Meythaler JM, Depalma L, Devivo MJ, Guin-Renfroe S, Novack TA, 2001 Sertraline to Improve Arousal and Alertness in Severe Traumatic Brain Injury Secondary to Motor Vehicle Crashes. Brain Injury, 2001, 15:4, 321-31. Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G, Gerber N, 2000 Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics of Ziprasidone Under Non-Fasting Conditions in Healthy Male Volunteers. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 5s-13s. Michelson D, Allen AJ, Busner J, Casat C, Dunn D, Kratochvil C, Newcorn J, Sallee FR, Sangal RB, Saylor K, West S, Kelsey D, Wernicke J, Trapp NJ, Harder D, 2002 Once-Daily Atomoxetine Treatment for Children and Adolescents With Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized, placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry, 2002, 159:11, 1896-1901. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K, et al, 2001a Efficacy of Usual Antidepressant Dosing Regiment of Fluoxetine in Panic Disorder. Randomized, Placebo-Controlled Trial. Br J Psychiatry, 2001, 179, 514-8. Michelson D, Faries D, Wernicke J, Kelsey D, Kendrick K, Sallee FR, Spencer T, The Atomoxetine ADHD Study Group, 2001b Atomoxetine in the Treatment of Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Response Study. Pediatrics, 2001 Nov, 108:5, e83.
354
235. Michelson D, Lydiard RB, Pollack MH, et al, 1998 Outcome Assessment and Clinical Improvement in Panic Disorder: Evidence from a Randomized Control Trial of Fluoxetine and Placebo. Am J Psychiatry, 1998, 155, 1570-7. 236. Michelson D, Pollack MH, Lydiard RB, et al, 1999 Continuing Treatment of Panic Disorder After Acute Response: Randomized, Placebo-Controlled Trial with Fluoxetine. Br J Psychiatry, 1999, 174, 213-8. 237. Mikaeloff Y, De Sainte-Martin A, Mancini J, Peudenier S, Pedespan J-M, Valle L, Motte J, Bourgeois M, Arzimanoglu A, Dulac O, Chiron C, 2003 Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syndromes. Epi Research, 2003:53, 225-32. 238. Monografie Alprazolam, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 239. Monografie Amitriptyline, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 240. Monografie Amoxapine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 241. Monografie Bonnisan The Himalaya Drug Co. 242. Monografie Bupropion, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 243. Monografie Buspirone, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 244. Monografie Carbamazepine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 245. Monografie Cerebrolysin Ebewe Pharma. 246. Monografie Chlordiazepoxide, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 247. Monografie Chlorpromazine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 248. Monografie Citalopram Hydrobromide, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 249. Monografie Clomipramine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 250. Monografie Clonazepam, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 251. Monografie Clozapine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 252. Monografie Convulex Gerot Pharmazeutika. 253. Monografie Desipramine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 254. Monografie Divalproex Sodium, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 255. Monografie Doxepin, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 256. Monografie Fluoxetine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 257. Monografie Flupenthixol, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 258. Monografie Fluphenazine Decanoate, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 259. Monografie Fluvoxamine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 260. Monografie Geriforte The Himalaya Drug Co. 261. Monografie Haloperidol, 1992 Higa de Landoni J. [www document]. Available: http://www.inchem.org. 262. Monografie Haloperidol, 2003 HealthyPlace Inc, 2003. [www document]. Available: www.healthyplace.com, 2003. 263. Monografie Haloperidol, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 264. Monografie Imipramine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 265. Monografie Lamictal, 2000 GlaxoSmithKline, 2000. 266. Monografie Lamotrigine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 267. Monografie Lithium Carbonate, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 268. Monografie Liv.52 The Himalaya Drug Co. 269. Monografie Loxapine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 270. Monografie Maprotiline, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 271. Monografie Mentat The Himalaya Drug Co. 272. Monografie Mesoridazine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003.
355
273. Monografie Moclobemide, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 274. Monografie Moclobemide, 2003 Micromedex, Inc. [www document]. Available: www.nlm.nih.org, 2003. 275. Monografie Monoamine Oxidase (MAO) Inhibitor, 2003 Micromedex, Inc. [www document]. Available: www.nlm.nih.org, 2003. 276. Monografie Neurontin (gabapentin), 2001 Pfizer HCP Corporation, 2001. 277. Monografie Neurotop retard Gerot Pharmazeutika. 278. Monografie Nortriptyline, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 279. Monografie Ofiril long Desitin Arzneimittel GmbH. 280. Monografie Olanzapine Acute Extrapyramidal Symptoms Eli Lilly. 281. Monografie Olanzapine Drug Interaction Profile Eli Lilly. 282. Monografie Olanzapine Effect on Cognition in Schizophrenia Eli Lilly. 283. Monografie Olanzapine Pharmacokinetics Eli Lilly. 284. Monografie Olanzapine Pharmacology Eli Lilly. 285. Monografie Olanzapine Switching Medication to Olanzapine Therapy Eli Lilly. 286. Monografie Olanzapine Co-Administration with Other Antipsychotics Eli Lilly. 287. Monografie Olanzapine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 288. Monografie Orfiril Desitin Arzneimittel GmbH. 289. Monografie Paroxetine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 290. Monografie Perphenazine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 291. Monografie Pimozide, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 292. Monografie Protriptyline, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 293. Monografie Reboxetine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 294. Monografie Risatarun, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 295. Monografie Risperdal Janssen-Cilag. 296. Monografie Risperidone, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 297. Monografie Rispolept Janssen-Cilag. 298. Monografie Ritalin, 2004 MedScape Drug Info. [www document]. Available: www.medscape.com, ian 2004. 299. Monografie Sertraline, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 300. Monografie Serzone, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 301. Monografie Sulpiride, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 302. Monografie Taver Medochemie. 303. Monografie Thioridazine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 304. Monografie Topamax Cilag AG/LTD. 305. Monografie Tranylcyprimine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 306. Monografie Trazodone, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 307. Monografie Trifluoperazine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 308. Monografie Trimipramine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 309. Monografie Venlafaxine, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 310. Monografie Vigabatrin, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 311. Monografie Zopiclone, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 312. Monografie Zuclopentixol, 2003 Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com, iunie 2003. 313. Monografie Zyprexa, 2003 Eli Lilly, 2003. 314. Montgomery SA, 1999 Predicting response: noradrenaline reuptake inhibition. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S21-6. 315. Morant A, Mulas F, Hernndez S, Rosell B, 2001 Pharmacological Treatment with Risperidone in Children with Behavior Disorders. Rev Neurol, 2001 Aug, 33:3, 201-8. 316. Morrison JA, Cottingham EM, Barton BA, 2002 Metformin for Weight Loss in Pediatric Patients Taking Psychotropic Drugs. Am J Psychiatry, 2002 Apr, 159:4, 655-7.
356
317. Mortimer AM, 2003 Antipsychotic treatment in schizophrenia: atypical options and NICE guidance. Eur Psychiatry, 2003:18, 209-19. 318. Mouradian-Stamatiadis L, Dumortier G, Januel D, Delmas BA, Cabaret W, 2002 Liver Function Tests During Treatment with Antipsychotic Drugs: A Case Series of 23 Patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002 Dec, 26:7-8, 1409-11. 319. Muijers RBR, Plosker GL, Noble S, 2002 Sertraline. A Review of its Use in the Management of Major Depressive Disorder in Elderly Patients. Drug Aging, 2002, 19:5, 377-92. 320. Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D, for the QUEST Study Group, 2001 A Comparison of the Relative Safety, Efficacy, and Tolerability of Quetiapine and Risperidone in Outpatients with Schizophrenia and Other Psychotic Disorders: The Quetiapine Experience with Safety and Tolerability (QUEST) Study. Clin Ther, 23:11, 1839-54. 321. Mller-Spahn F, 2000 Acute exacerbations of schizophrenia: why choose a second generation antipsychotic? XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 322. Mller-Spahn F, 2001 Current use of atypical antipsychotics. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 323. Naber D, 2000 Long term tolerability review of antipsychotics. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 324. Naber D, Kasper S, 2000 The importance of treatment acceptability to patients. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec S25-34. 325. Nagy LM, Morgan CA, Southwick SM, et al, 1993 Open Prospective Trial of Fluoxetine for PostTraumatic Stress Disorder. J Clin Psychopharmacol, 1993, 13, 107-113. 326. Nelson C.J, 2000 Tricyclics and Tetracycklics Cap. 31.30 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 327. Nemeroff CB, Compton MT, Berger J, 2001 The Depressed Suicidal Patient:Assessment and Treatment [The Clinical Science of Suicide Prevention: Part I. Diagnostic and Clinical Considerations]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2001, 932, 1-23. 328. Newman-Toker J, 2000 Risperidone in Anorexia Nervosa. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Aug, 39:8, 941-2. 329. Neziroglu F, Yaryura-Tobias JA, Walz J, McKay D, 2000 The Effect of Fluvoxamine and Behavior Therapy on Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Winter, 10:4, 295-306. 330. NHS, 2001 New Developments in Antipsychotic Drug Therapy, An Oveview. Prod: Russell Hill, London North Thames Medicines Information Centre. Ed: Claire McQuade, National Prescribing Centre. 2001 May. 331. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, Gordon J, Worthington JJ, Rosenbaum JF, Fava M, 2000 Timing of Onset of Antidepressant Response with Fluoxetine Treatment. Am J Psychiatry, 2000 Sep, 157:9, 1423-8. 332. Nixon MK, Millin R, Simeon JG, Cloutier P, Spenst W, 2001 Sertraline Effects in Adolescent Major Depression and Dysthymia: A Six-Month Open Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 131-42. 333. NMIC, 2002 Newer Atypical Antipsychotics in Special Populations, 2002, 8:1. 334. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Pace-Asciak P, Shuhaiber S, Koren G, 2002 Child Development Following Exposure to Tricyclic Antidepressants or Fluoxetine Throughout Fetal Life: A Prospective, Controlled Study. Am J Psychiatry, 2002 Nov, 159:11, 1889-95. 335. Nuss P, 2002 Decision process in prescribing Atypicals: a patient-prescriber complementary. Focus on Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucureti. 336. Oli J-P, 2000 Healthcare resources in schizophrenia: OASIS survey. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 337. Oullet D, Bockbrader HN, Wesche DL, Shapiro DY, Garofalo, 2001 Population Pharmacokinetics of Gabapentin in Infants and Children. Epi Res, 2001, 47, 229-41. 338. Oyewumi LK, Cernovsky ZZ, Freeman DJ, Streiner DL, 2002 Relation of Blood Counts During Clozapine Treatment to Serum Concentrations of Clozapine and Nor-Clozapine. Can J Psychiatry, 2002 Apr, 47:3, 257-61. 339. Paillre-Martinot ML, 2001 Bonnes notes pour les futurs schizophrnes. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 26-8. 340. Paillre-Martinot ML, 2001 Dpression: les patients schizophrnes aussi. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 24-5. 341. Paillre-Martinot ML, 2001 Matire grise et schizophrnie. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 16-7. 342. Paillre-Martinot ML, 2001 Quelle dure de traitement pour un premier pisode? Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 18-9. 343. Paillre-Martinot ML, 2001 Schizophrnie: le cervelet aussi? Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 20. 344. Paillre-Martinot ML, 2001 Visualisation du circuit fronto-striatale et des effets des neuroleptiques dans la schizophrnie. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 21. 345. Palego L, Biondi L, Giannaccini G, Sarno N, Elmi S, Ciapparelli A, Cassano GB, Lacacchini A, Martini C, DellOsso L, 2002 Clozapine, Norclozapine Plasma Levels, Their Sum and Ratio in 50 Psychotic Patients: Influence of Patient-Related Variables. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002 Apr, 26:3, 473-80. 346. Pani L, 2001 The role of limbic and cortical regions in schizophrenia. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 347. Pantelis C, Adesanya A, 2001 Increased Risk of Neutropaenia and Agranulocytosis with Sodium Valproate Used Adjunctively with Clozapine. Aust N Z J Psychiatry, 2001 Aug, 35:4, 544-5. 348. Panzarino PJ Jr, Xuan J, 2001 Economic Evaluation of Major Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors in a Managed Care Population. Manag Care Interface, 2001 Apr, 14:4, 59-65.
357
349. Parks-Veal P.M, 2004 Ziprasidone. A New Generation Antipsychotics Internet Mental Health [www document]. Available: www.mentalhealth.com. 350. Prraga HC, Prraga MI, Woodward RL, Fenning PA, 2001 Quetiapine Treatment of Children with Tourettes Syndrome: Report of Two Cases. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summerr, 11:2, 187-91. 351. Pelham WE, Greenslade KE, Vodde-Hamilton M, 1990 Relative efficacy of long-acting stimulants on children with ADHD: A comparison of standard methylphenidate, sustained-release methylphenidate, sustained-release dextroamphetamine, and pemoline. Pediatrics, 1990, 86:226-37. 352. Perry P, Kuperman S, 2003 Attention- Deficit Hyperactivity Disorder: Pharmacotherapy. Virtual Hospital. [www document]. Available: www.vh.org, 2003. 353. Perry P, Lund BC, 2001 Monoamine Oxidase Inhibitors: Adverse Effects. Virtual Hospital. [www document]. Available: www.vh.org, 2001. 354. Pillmann F, Schlote K, Broich K, Marneros A, 2000 Electroencephalogram Alterations During Treatment with Olanzapine. Psychopharmacology, 2000, 150, 216-9. 355. Pizzuti D, 1999 Dear Health Care Professional Letter Regarding Pemoline. Abbott Laboratories, Chicago, 17 Jun 1999. 356. Pliant Bilobil. Nu mai tii cum e s uii! 2000 KRKA, 2000. 357. Pliant Clopixol (zuclopenthixol). A potent sedative neuroleptic H.Lundbeck A/S. 358. Pliant Depakine (valproat de sodiu), 1997 Sanofi, 1997. 359. Pliant Dormicum (midazolam) Roche. 360. Pliant Frontin (alprazolam generic de la Egis) Egis Pharmaceuticals. 361. Pliant Ixel (milnacipran). Better chance of recovery for your patients Pierre Fabre Mdicament, Euromedex. 362. Pliant Lamictal. Eficacitate i siguran n tratamentul epilepsiei, 2001 GlaxoSmithKline, 2001. 363. Pliant Leponex: Aduce oamenii napoi, 2002 Novartis Pharma Services Inc, 2002. 364. Pliant Lexotanil (bromazepam) Roche. 365. Pliant Mentat The Himalaya Drug Company. 366. Pliant Produse farmaceutice de elit, 2002 Desitin Arzneimittel GmbH. 367. Pliant Rivotril (clonazepam) Roche. 368. Pliant Rohypnol (flunitrazepam) Roche. 369. Pliant Seroquel (quetiapin) n schizofrenie, 2002 AstraZeneca, 2002. 370. Pliant Seroxat. Perspectiva se schimb SmithKline Beecham, Europharm. 371. Pliant Seroxat. Perspectiva se schimb. 2001 GlaxoSmithKline, 2001. 372. Pliant Spitomin (anxiolitic selectiv) Egis Pharmaceuticals. 373. Pliant Stilnox (zolpidem). Noaptea bun se cunoate de diminea. 2002 Sanofi~Synthelabo, 2002. 374. Pliant Tanakan Beaufour Ipsen. 375. Pliant Timonil retard. Niveleaz vrfurile plasmatice Desitin Arzneimittel GmbH. 376. Pliant Valproate in the 21st century Desitin Arzneimittel GmbH. 377. Poolsup N, Li Wan Po A, De Oliveira IR, 2000 Systematic overview of lithium treatment in acute mania. J Clin Phar Ther, 2000:25, 139-56. 378. Potenza MN, Holmes JP, Kanes SJ, McDougle CJ, 1999 Olanzapine Treatment of Children, Adolescents, and Adults with Pervasive Developmental Disorders: An Open-Label Pilot Study. J Clin Psychopharmacology, 1999 Feb, 19:1, 37-44. 379. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Bera R, Yeh C, Arvanitis LA, 2002 The Safety and Pharmacokinetics of Quetiapine when Coadministrated with Haloperidol, Risperidone, or Thioridazine. J Clin Psychopharmacology, 2002 Apr, 22:2, 121-30. 380. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Carreon D, Yeh C, Kalali A, Arvanitis LA, 2002 Effect of Fluoxetine and Imipramine on the Pharmacokinetics and Tolerability of the Antipsychotic Quetiapine. J Clin Psychopharmacol, 2002 Apr, 22:2, 174-82. 381. Prelipceanu D, 2003 Psihiatrie Note de curs. Editura Infomedica Bucureti 2003 382. Prior TI, Baker GB, 2003 Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation antipsychotics. J Psychiatry Neurosci, 2003, 28 (2), 99-112. 383. Prives M, Lysenkov N, Bushkovich V, 1989 Anatomy Volume II The Science of the the vessels The Scinece of The Nervous System The Science of the Sensory Organs. Mir Publishers Moscow. 1989 384. Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, Chadwick DW, Neto W, Wang S, for the EPMN 105 Study Group, 2003 Topiramate, carbamazepine and valproate monoterapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand, 2003, 107, 165-75. 385. Prospect Edronax (reboxetine tablets), 2002 Pharmacia & Upjohn, 2002. 386. Prospect Trittico AC 150 (clorhidrat de trazodon), 2001 A.C.R. Angelini Francesco S.p.A, 2001 387. Raaska K, Raitasuo V, Neuvonen PJ, 2002 Therapeutic Drug Monitoring Data: Risperidone Does Not Increase Serum Clozapine Concentration. Eur J Clin Pharmacology, 2002 Dec, 58:9, 587-91. 388. Racagni G, 1999 Noradrenaline and serotonin in depression: consensus and controversies. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S1. 389. Racagni G, Brunello N, 1999 Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S2-7. 390. Raju GVL, Ramesh KTC, Sumant K, 2001 Clozapine-Risperidone Combination in Treatment-Resistant Schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry, 2001 Aug, 35:4, 543. 391. Rak I, Jones AM, Raniwalla J, Phung D, Melvin K, 2000 Weight changes in patients treated with Seroquel (quetiapine). Schizophrenia Research, 2000, 41;1, 206. 392. Rak I, Raniwalla J, 2000 Maintenance of long-term efficacy with Seroquel. Schizophrenia Research, 2000, 41:1, Special Issue, 203-4. Abstracts of the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, Davos, 5-11 Feb 2000.
358
393. Rapoport JL, Castellanos FX, 1992 Stimulant drug treatment in children with Tourettes syndrome and attention deficit hyperactivity disorder. Clin Neuropharmacol, 1992, 15 (Suppl 1):226A. 394. Ratzoni G, Gothelf D, Brand-Gothelf A, Reidman J, Kikinzon L, Gal G, Phillip M, Apter A, Weizman R, 2002 Weight Gain Associated With Olanzapine and Risperidone in Adolescent Patients: A Comparative Prospective Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Mar, 41:3, 337-43. 395. Rausch JL, Johnson ME, Fei YJ, Li JQ, Shendarkar N, Hobby HM, Ganapathy V, Leibach FH, 2002 Initial Conditions of Serotonin Transporter Kinetics and Genotype: Influence on SSRI Treatment Trial Outcome. Biol Psychiatry, 2002 May, 51:9, 723-32. 396. Ravizza L, Barzega G, Bellinlino S, et al, 1996 Drug Treatment of Obsessive Compulsive Disorder (OCD): Long Term Trial with Clomipramine and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Psychopharmacol Bull, 1996, 32, 167-73. 397. Reimherr JP, 2002 Dosing and Effectiveness of Quetiapine in Treating Children and Adolescents. Presented at the IPS Annual Meeting, 2002 October 9-13, Chicago, Illinois, USA. 398. Reitzle K, Warnke A, Wewetzer C, Mller H, 2001 Agranilocytosis in a Child with Schizophrenia Treated with Clozapine Clinical Findings and Therapy, A Case Report. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother, 2001 May, 29:2, 137-43. 399. Remschmidt H, Fleischhaker C, Hennighausen K, Schultz E, 2000a Management of Schizofrenia in Children and Adolescents. The Role of Clozapine Paediatr Drugs, 2000 Jul-Aug: 2(4). 400. Remschmidt H, Hennighausen K, Clement H.-W, Heiser P, Schultz E, 2000b Atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 Suppl I, I/9-19. 401. Reynolds GP, 2002 The Pharmacology and Mechanisms of Action of New Atypical Anti-Psychotics , Focus on Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucureti. 402. Rezumatul caracteristicilor produsului Rispolept, 2000 Janssen-Cilag, 2000. 403. Rezumatul caracteristicilor produsului Seroquel, 2002 Astra Zeneca, 2002. 404. Rezumatul caracteristicilor produsului Solian, 2001 Sanofi ~Synthelabo, 2001. 405. Riddle MA, Reeve EA, Yaryura-Tobias JA, Yang HM, Claghorn JL, Gaffney G, Greist JH, Holland D, McConville BJ, Pigott T, Walkup JT, 2001 Fluvoxamine for Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder: A Randomized, Controlled, Multicenter Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Feb, 40:2, 222-8. 406. Riddle MA, Scahill L, King RA, et al, 1992 Double-blind, Crossover Trial of Fluoxetine and Placebo in Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1992, 31, 1062-9. 407. Robertson JB Jr, Treosti L, Walker KD, 2000 Successful Treatment of an Adolescent with High Dose Quetiapine. Presented at the 13th European College of Neuropsychopharmacology Congress, 2000 September 9-13, Munich, Germany. 408. Roh HK, Kim CE, Chung WG, Park CS, Svensson JO, Bertilsson L, 2001 Risperidone Metabolism in Relation to CYP2D6*10 Allele in Korean Schizophrenic Patients. Eur J Clin Pharmacology, 2001 Nov, 57:9, 671-5. 409. Rosebraugh CJ, Flockhart DA, Yasuda SU, Woosley RL, 2001 Olanzapine-Induced Rhabdomyolysis. Ann Pharmacother, 2001 Sep, 35:9, 1020-3. 410. Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan MS, Fitzgerald KD, Stewart CM, Moore GJ, 2000 Decrease in Caudate Glutamatergic Concentrations in Pediatric Obsessive-Compulsive Disorder Patients Taking Paroxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Sep, 39:9, 1096-102. 411. Rugino TA, Samsock TC, 2002 Levetiracetam in Autistic Children: An Open-Label Study. J DevBehav Pediatr, 2002 Aug, 23:4, 225-30. 412. Rynn MA, Siqueland L, Rickels K, 2001 Placebo-Controlled Trial of Sertraline in the Treatment of Children with Generalized Anxiety Disorder. Am J Psychiatry, 2001 Dec, 158:12, 2008-14. 413. Salee FR, DeVane CL, Ferrell RE, 2000a Fluoxetine-Related Death in a Child with Cytochrome P-450 2D6 Genetic Deficiency. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Spring, 10:1, 27-34. 414. Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, Dittman VM, Chappell PB, 2000b Ziprasidone Treatment of Children and Adolescents with Tourettes Syndrome: A Pilot Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 292-9. 415. Sander JWAS, Arroyo S, Privitera MD, Squires L, Wang S, Twyman R. Topiramate in Newly Diagnosed Epilepsy: 100 mg/day as Initial Target Dose. Poster Janssen-Cilag. 416. Sanger DJ, 2000 Dopaminergic system: practical implication in schizophrenia. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium. 417. Sawka AM, Burgart V, Zimmerman D, 2000 Loss of Hypoglycemia Awareness in an Adolescent with Type 1 Diabetes Mellitus During Treatment with Fluoxetine Hydrochloride. J Pediatr, 2000 Mar, 136:3, 394-6. 418. Schaeffer JL, Ross RG, 2002 Childhood-Onset Schizophrenia: Premorbid and Prodromal Diagnostic and Treatment Histories. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 May, 41:5, 538-45. 419. Schatzberg A.F, Cole J. O, DeBattista C, 1997 Manual Clinical of Psychofarmacology, Third Edition, 1997. American Psychiatric Press, Inc. 420. Schillevoort I, De Boer A, Herings RM, Roos RA, Jansen PA, Leufkens HG, 2001 Risk of Extrapyramidal Syndroms with Haloperidol, Risperidone, or Olanzapine. Ann Pharmacother, 2001 Dec, 35:12, 1517-22. 421. Schneider FR, Liebowitz MR, Davies SO, et al, 1990 Fluoxetine in Panic Disorder. J Clin Psychopharmacology, 1990, 10:2, 119-21. 422. Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, Rein W, Lecrubier Y, 2002 Amisulpride vs. Risperidone in Chronic Schizophrenia: Results of a 6-Month Double-Blind Study. Neuropsychopharmacology, 2002 Dec, 27:6, 1071-81. 423. Selva KA, Scott SM, 2001 Diabetic Ketoacidosis Associated with Olanzapine in an Adolescent Patient. J Pediatr, 2001 Jun, 138:6, 936-8. 424. Semerci ZB, Unal F, 2001 An Open Trial and Discontinuation Study of Fluoxetine in Children and Adolescents with Obssessive-Compulsive Disorder. Turk J Pediatr, 2001 Oct-Dec, 43:4, 323-8. 425. Sharma NL, Sharma RC, Mahajan VK, Sharma RC, Chauhan D, Sharma AK, 2000 Trichotillomania and Trichophagia Leading to Trichobezoar. J Dermatol, 2000 Jan, 27:1, 24-6.
359
426. Shaw JA, Lewis JE, Pascal S, Sharma RK, Rodriguez RA, Guillen R, Pupo-Guillen M, 2001 A Study of Quetiapine: Efficacy and Tolerability in Psychotic Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 415-24. 427. Shay J, 1992 Fluoxetine Reduces Explosiveness and Elevates Mood in Vietnam Combat Vets with PTSD. J Trauma Stress, 1992, 5, 97-101. 428. Sholevar EH, Baron DA, Hardie TL, 2000 Treatment of Childhood-Onset Schzophrenia with Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Summer, 10:2, 69-78. 429. Silver AA, Shytle RD, Sheehan KH, Sheehan DV, Ramos A, Sanberg PR, 2001 Multicenter, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study of Mecamylamine Monotherapy for Tourettes Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Sep, 40:9, 1103-9. 430. Silver BV, Collins L, Zidek KA, 2003 Risperidone Treatment of Motor Restlessness Following Anoxic Brain Injury. Brain Injury, 2003, 17:3, 237-44. 431. Simeon J, Milin R, Walker S, 2002 A Retrospective Chart Rewiew of Risperidone Use in TreatmentResistant Children and Adolescents with Psychiatric Disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002 Feb, 26:2, 267-75. 432. Skogh E, Reis M, Dahl ML, Lundmark J, Bengtsson F, 2002 Therapeutic Drug Monitoring Data on Olanzapine and Its N-Demethyl Metabolite in the Naturalistic Clinical Setting. Ther Drug Monit, 2002 Aug, 24:4, 518-26. 433. Snarterse M, Welch R, 1999 Risperidone vs Olanzapine: Comparing Clinical Outcomes. A Retrospective, Naturalistic Review (NR 702). 152nd American Psychiatric Association Annual Meeting, 1999, May 15-20, Washington, D.C, USA. 434. Snyder R, Turgay A, Aman M, Binder C, Fisman S, Carroll A, 2002 Effects of Risperidone on Conduct and Disruptive Behavior Disorder in Children with Subaverage IQs. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Sep, 41:9, 1026-36. 435. Soderstrom H, Rastram M, Gillberg C, 2002 A Clinical Case Series of Six Extremely Aggressive Youths Treated with Olanzapine. Eur Child Adoles. Psychiatry, 2002, 11, 138-41. 436. Solhkhah R, Finkel J, Hird S, 2000 Possible Risperidone-Induced Visual Hallucinations. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Sep, 39:9, 1074-5. 437. Spencer TJ, 2003 Nonstimulant Medication Treatments for ADHD. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 438. Spencer TJ, Biederman J, Harding M, 1996 Growth deficits in ADHD children revisited: Evidence for disorder-associated growth delays? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996, 35:1460-9. 439. Spencer TJ, Biederman J, Wilens TE, Faraone SV, 2002 Overview and Neurobiology of AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 63 (Suppl 12), 3-9. 440. Spina E, Avenoso A, Facciol G, Salemi M, Scordo MG, Ancione M, Madia AG, Perucca E, 2001 Relantionship Between Plasma Risperidone and 9-Hydroxyrisperidone Concentrations and Clinical Response in Patients with Schizophrenia. Psychopharmacology, 2001 Jan, 153:2, 238-43. 441. Stewart RS, Nejtek VA, 2003 An Open-Label, Flexible-Dose Study of Olanzapine in the Treatment of Trichotillomania. J Clin Psychiatry, 2003 Jan, 64:1, 49-52. 442. Stigler KA, Potenza MN, Mc Dougle CJ, 2001 Tolerability Profile of Atipical Antipsichotics in Children and Adolescents Paediatr Drugs, 2001, 3(12), 927-42. 443. Stowe ZN, Hostetter AL, Owens MJ, Ritchie JC, Sternberg K, Cohen LS, Nemeroff CB, 2003 The Pharmakinetics of Sertraline Excretion into Human Breast Milk: Determinants of Infant Serum Concentrations. J Clin Psychiatry, 2003 Jan, 64:1, 73-80. 444. Strauss WL, Unis AS, Cowan C, Dawson G, Dager SR, 2002 Fluorine Magnetic Resonance Spectroscopy Measurement of Brain Fluvoxamine and Fluoxetine in Pediatric Patients Treated for Pervasive Developmental Disorders. Am J Psychiatry, 2002 May, 159:5, 755-60. 445. Stroescu V sub redactia, 1994 Farmacologie. Editura All, Bucureti, 1994. 446. Stroescu V sub redactia, 1997 Farmacologie. Editura Medical, Bucureti, 1997. 447. Stroescu V sub redactia, 1999 Farmacologie. Ed. All, Bucureti, 1999. 448. Suri R, Stowe ZN, Hendrick V, Hostetter A, Widawski M, Altshuler LL, 2002 Estimates of Nursing Infant Daily Dose of Fluoxetine Through Breast Milk. Biol Psychiatry, 2002 Sep, 52:5, 446-51. 449. Susman N, 2000 Other Anticonvulsivants Cap. 31.7c in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 450. Sylvester B, 2002 ECNP: Sertindole Superior to Haloperidol for Extrapyramidal Symptoms in Schizophrenic Patients [www document]. Available: http://www.plsgroup.com/dg/21FE72.htm 2002 Oct 10. 451. Synelnikov R.D, 1990 Atlas of human anatomy Volume III The Science of the Nervous System, Sense Organs, and Endocrine Glands. Mir Publishers Moscow.1990 452. Tariot PN, Salzman C, Yeung PP, Pultz J, Rak IW, 2000 Long-Term Use of Quetiapine in Elderly Patients with Psychotic Disorders. Clin Ther, 2000, 22:9, 1068-84. 453. Teoh L, Allen H, Kowalenko N, 2002 Drug-Induced Extrapyramidal Reactions. J Paediatr Child Health, 2002 Feb, 38:1, 95-7. 454. Tham JC, Dickson RA, 2002 Clozapine-Induced Fevers and 1-year Clozapine Discontinuation Rate. J Clin Psychiatry, 2002 Oct, 63:10, 880-4. 455. The Tourettes Syndrome Study Group, 2002 Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology, 2002, 58:526-36. 456. Thomsen PH, Ebbesen C, Persson C, 2001 Long-Term Experience with Citalopam in the Treatment of Adolescent OCD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 895-901. 457. Took KJ, Buck BL, Paradise NF, El-Dadah M, 2000 Quetiapine as an Alternative to Risperidone in Children and Adolescents with the Side Effect of Weight Gain. Presented at the 52nd Institute on Psychiatric Services, American Psychiatric Association, 2000 October 25-29, Philadelphia, Pennsylvania, USA.
360
458. Trimble MR, Schmitz B, 2002 Seizures, affective disorder and anticonvulsivants drugs, Clarius Press Ltd. UK 2002. 459. Turgay A, Binder C, Snyder R, Fisman S, 2002 Long-Term Safety and Efficacy of Risperidone for the Treatment of Disruptive Behavior Disorders in Children with Subaverage IQs. Pediatrics, 2002 Sep, 110:3, 34. 460. Udristoiu T, Marinescu D, Boisteanu P, 2001 Ghid terapeutic Depresie Majora- Editura Medicala Universitaria Craiova, 2001. 461. Udristoiu T, Marinescu D, Gheorghe MD, 2000 Terapia Psihofarmacologic. Actualiti Editura Scorillo Craiova, 2000. 462. Van Bellinghen M, De Troch C, 2001 Risperidone in the Treatment of Behavioral Disturbances in Children and Adolescents with Borderline Intellectual Functioning: A Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Spring, 11:1, 5-13. 463. Van der Kolk BA, Dreyfuss D, Michaels M, et al, 1994 Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. J Clin Psychiatry, 1994, 55, 517-22. 464. Van Wattum PJ, 2001 Valproic Acid and Risperidone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 866-7. 465. VanKammen D. P, Marder S.R, 2000 Serotonin Dopamine Antagonists Cap. 31.26 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 466. Velazques L, Ward-Chene L, Loosigian SR, 2000 Fluoxetine in the Treatment of Self-Mutilating Behavior. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Jul, 39:7, 812-4. 467. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csenansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL, 2002 Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophrenia Research, 2002:53, 239-48. 468. Volavka J, Citrome L, 2003 Recent Developments in Antipsychotic Use in Adults. Psychiatric Times, 2003 May, 33-5. 469. Voloshina VM, Kashnikova AA, Tatarova IN, Kim LV, Koren EV, 2001 Sertraline in Child And Adolescent Psychiatry. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2001, 101:8, 25-8. 470. Wagner KD, Cook EH, Chung H, et al, 2002a Long-Term Sertraline Treatment of Pediatric OCD: Remission and Functional Status (abstract). Presented at the 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 2002 May 18-23, Philadelphia, PA, USA. 471. Wagner KD, March J, Landau P. Messig M, Wolkow R, 2002b Safety and Efficacy of Sertraline in LongTerm Pediatric OCD Treatment: A Multicenter Study. Poster. Pfizer Inc, 2002. 472. Walkup J, Labellarte M, Riddle MA, Pine DS, Greenhill L, Fairbanks J, Klein R, Davies M, Sweeney M, Abikoff H, Hack S, Klee B, Bergman RL, Lynn D, McCracken J, March J, Gammon P, Vitiello B, Ritz L, 2002 Treatment of Pediatric Anxiety Disorder: An Opel-Label Extension of the Research Units on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Fall, 12:3, 175-88. 473. Weinberger D, 2001 Schizophrenia as a disease of the cerebral cortex. International Schizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain. 474. Wells BG, Cates M, De Cunha C, et al, 1995 An Open Trial of Fluoxetine in Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting. Psychopharmacology Bull, 1995, 31, 629. 475. WHO, 2002 Fluoxetine Approved for Paediatric Use. WHO Drug Information, 2002, 16:4, 290. 476. Wiener J.M, 1990 Behavioral Science 2nd Edition, National Medical Series From Williams and Wilkinson.1990 477. Wilens TE, Biederman J, March JS, et al, 1999 Absence of Cardiovascular Adverse Effects of Sertraline in Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999, 38, 573-7. 478. Wilens TE, Cohen L, Biederman J, Abrams A, Neft D, Faird N, Sinha V, 2002 Fluoxetine Pharmacokinetics in Pediatric Patients. J Clin Psychopharmacol, 2002 Dec, 22:6, 568-75. 479. Wilner KD, Demattos SB, Anziano RJ, Apseloff G, Gerber N, 2000 Ziprasidone and the Activity of Cytochrome P450 2D6 in Healthy Extensive Metabolizers. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 43s-47s. 480. Windhager E, Sayce R, 2003 Switching to Quetiapine in Patients with Schizophrenia Inadequately Responsive to or Intolerant of risperidone. Presented at the World Psychiatric Association, 2003 June 1922, Vienna, Austria. 481. Woods SW, Martin A, Spector SG, McGlashan TH, 2002 Effects of Development on OlanzapineAssociated Adverse Events. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Dec 2002, 41:12, 1439-46. 482. Wozniak J, 2003 Appropriate Therapeutic Targets for ADHD, pp 267-8. In: Biederman J, chair. Determining and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76. 483. Wyeth Whitehall Export GmbH Efectin (venlafaxine HCl. Prima alegere pentru remisie). 484. Yoshimura R, Ueda N, Nakamura J, 2001 Possible Relantionship Between Combined Plasma Concentrations of Risperidone Plus 9-hydroxyrisperidone and Extrapyramidal Symptoms. Preliminary Study. Neuropsychobiology, 2001, 44:3, 129-33. 485. Young P.A, Young P.H, 2000 Neuroanatomie general i clinic, Editura Medical Callistro, 2000 486. Zalsman G, Frisch A, Lev-Ran S, Martin A, Michaelovsky E, Bensason D, Gothelf D, Nahshoni E, Tyano S, Weizman A, 2003 DRD4 Exon III Polymorphism and Response to Risperidone in Israeli Adolescents with Schizophrenia: A pilot Pharmacogenetic Study. Eur Neuropsychopharmacology, 2003 May, 13:3, 183-5. 487. Zarate CA, Tohen M, 2000 Carbamazepine Cap. 31.7a in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins 488. Zarcone JR, Hellings JA, Crandall K, Reese RM, Marquis J, Fleming K, Shores R, Williams D, Schroeder SR, 2001 Effects of Risperidone on Aberrant Behavior of Persons with Developmental Disabilities: I. A Double-Blind Crossover Study Using Multiple Measures. Am J Ment Retard, 2001 Nov, 106:6, 525-38.

AA Psihofarmacologie

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

AA Psihofarmacologie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale DOBRESCU, IULIANA

Iuliana DOBRESCU Bucureti: Amaltea, 2004 Bibliogr. ISBN 973-9397-93-X 615.01-053.2

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

1.2. Cercetrile psihofarmacologice la copil

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Medicamentul Studii de caz Chalasani 2001

Studii pe termen scurt

McCraken 2002 Morant 2001

Aman 2002 Snyder 2002 Buitelaar 2001 Van Bellinghen 2001

Gaffney 2002 Dion 2002

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Tabelul 1.1. Studii psihofarmacologice la copil i adolescent

Olanzapina Malek-Ahmandi 1998

TDP Potenza 1999 Kemner 2002

TDP cu hiperactivitate Schizofrenie

Kumra 1998 Findling 2003 Sholevar 2000

Sindrom Tourette Tulburri de comportament Anorexie Episod maniacal sau mixt

Quetiapina McConville 2001

Shaw 2001 McConville 2000 Parraga 2001

Reimherr 2002 Grcevich 2001 Hayden 2001

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Robertson 2000 McDougle 2002

Schizofrenie Sindrom Tourette Tulburri de comportament Ziprasidona TDP Sindrom Tourette

Tabelul 1.1. (continuare)

Sertralina Cook 2001

Depresie major Depresie major Enurezis TOC Anxietate TOC

Anxietate Depresie De Long 2002 Alcami 2000

Geller 2001 Riddle 1992 Birmaher 2003 Emsile 2002

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Tabelul 1.1. (continuare)

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

1.3. Tratamentul psihotrop n patologia copilului i adolescentului

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

1.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope la copil i adolescent

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

1.5. Compliana la tratament. Acceptarea medicaiei psihotrope de ctre copil i familie

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

1.6. Definiii utile

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Tabelul 2.1 Lobii cerebrali i funciile lor

ACTUALITI N PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI I ADOLESCENTULUI

Prefrontal cortex (9, 10, 11, 12) 9

Broca`s speach area (44, 45)

Secondary somatosensory and gustatory cortex

Auditory association cortex (Wernicke`s speach area of I. hemisphere)(22)

Primary auditory cortex (41, 42)

Prefrontal cortex (9, 10, 11, 12)

Limbic lobe Septal area