-

Farmacologie general

CAPITOLUL V
MODALITI DE ACIUNE
FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU A
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE
ASUPRA SINAPSELOR
5.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente
sinaptice prin care are loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de
transmitere a impulsurilor nervoase intercelular, interneuronal sau ntre
un neuron i o celul a unui organ efector.
La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de
sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru
fiecare neuron fiind egal cu 103. Sinapsele au rolul de a asigura
transmiterea informaiei i activitatea complex la nivelul S.N.C. i a
ntregului organism.
n funcie de natura substratului material care asigur
transmiterea diferitelor impulsuri nervoase i declanarea potenialului
de aciune trans-sinaptic, avem urmtoarele dou categorii de sinapse:

sinapse electrice;

sinapse chimice.

5.1.1. Sinapsa electric

n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se
realizeaz

prin

intermediul

canalelor

ionice

transmisia este caracterizat prin vitez mare.

voltaj

dependente

Farmacologie general

Sinapsa electric are urmtoarele componente [9]:

-

membranele celor dou celule;

fanta simpatic (de aproximativ 2 4 mm);
i canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traverseaz
fanta sinaptic, facilitnd astfel trecerea ionilor intercelular.
Acest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea

influxului nervos n ambele sensuri (ascendent sau descendent).

Sinapsa electric este foarte rspndit n esutul muscular neted,
esutul striat miocardic i rar n S.N.C.
Nu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la nivelul
acestui tip de sinapse

5.1.2. Sinapsa chimic

n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat
prin intermediul unor substane chimice numite neurotransmitori sau
neuromediatori chimici. Acest tip de sinaps este unidirecional,
impulsul transmindu-se de la componenta presinaptic, care conine
depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine
receptorii i care poate fi neuron sau organ efector.
Sinapsa chimic este foarte larg rspndit n S.N.C., unde este
tipul de sinaps majoritar.
ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc l ocup bolile
(dereglrile) sinapselor [9], ca de exemplu:

schizofrenia;

depresiunea (depresia);

miastenia gravis;

demena Alzheimer (deficit de receptori nicotinici) etc.

Sinapsa chimic are urmtoarele componente:

formaiunea presinaptic;

fanta sinaptic;

formaiunea postsinaptic.

Farmacologie general

Figura nr. 5.1. Structura sinapsei

Fanta sinaptic

Membrana postinaptic

Membrana presinaptic
+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

- +
- +
- - R1
+
- -R1+
-

- - +
+

+ -

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+
-

+ - R2
+ + + -

R1 = receptori presinaptice
R2 = receptori postinaptici

Formaiunea presinaptic
Ea poate fi reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar n acelai timp
poate fi vorba i despre dendride sau corp neuronal.
Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc.
Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de
membrana presinaptic. ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele
relaii:
- n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici;
- n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici.
Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori n fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti receptori declaneaz prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 sti-

Farmacologie general

Farmacologie general

muleaz eliberarea neuromediatorului n fant, iar 2 recaptarea n

depozitele presinaptice.
Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural
pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi.
n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice exist:

neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P);

neuromediatori inhibitori (GABA, glicin etc.);

neuromediatori inhibitori sau stimulatori n funcie de celula

postsinaptic, ca de exemplu: adrenalina, acetilcolina etc.

i neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina.

Neuromediatorii sunt biosintetizai n anumite poriuni ale celulei

neuronale, n funcie de structura lor chimic, i anume:

citoplasma

componentei

presinaptice

neuromediatorii

nonpeptidici;

sau n ribozomi neuromediatorii peptidici etc.

Fanta sinaptic
Este spaiul capilar cu o lime de 20 - 40 nm care conine
lichidul interstiial i anumite substane extracelulare tipice pentru
sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i
postsinaptic) i de nevroglii (celule gliale).
Formaiunea postsinaptic
Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
c1 receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari,
intracitoplasmatici sau nucleari;
c2 alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:

proteine membranare ce formeaz canale ionice;

proteine G (dependente de GTP);

enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor

secunzi;

Farmacologie general

enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.

5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice

Transmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape:
a. Biosinteza neurotransmitorului n componenta presinaptic;
b. Depozitarea neurotransmitorilor n anumite formaiuni ale
componentei presinaptice;
c.

Eliberarea neuromediatorului n fant, proces care se desfoar

n urmtorul mod:
- depolarizarea componentei presinaptice n urma declanrii
potenialului de aciune;

creterea

concentraiei

Ca2+

citoplasma

componentei

presinaptice datorit deschiderii canalelor de Ca2+;

deplasarea

veziculelor

cu

neuromediatori

spre

membrana

sinaptic, unde are loc exocitoza moleculei de neuromediator n

fant.
d.

Interaciunea

neuromediatorului

cu

receptorii

post-sinaptici

rezultnd complexul mediatorreceptor, avnd ca rezultat activarea

receptorului, inducnd un semnal n fibra post-sinaptic;
e. Declanarea reaciilor care amplific semnalul primar;
f.

Inactivarea

neuromediatorului,

proces

care

poate

implica

urmtoarele aspecte:

recaptarea neurotransmitorului n depozitele presinaptice;

metabolizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate n fant

sau n citoplasma celulelor interconectate;

difuziunea neurotransmitorului n spaiul interstiial etc.

g. Repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabil pentru

o nou depolarizare.
Neurotransmisia are loc i n stare de repaus, cnd cantiti mici
de mediator (coninutul unei vezicule care conine 10 000 molecule)
sunt eliberate n fant prin exocitoz, rezultnd efecte n miniatur ale

neurotransmitorului

Farmacologie general

respectiv,

dar

care

sunt

suficiente

pentru

meninerea unui normotonus.

5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice

Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii:
a) Dup tipul de celule interconectate
Din acest punct de vedere avem:
a1. Sinapse interneuronale
Dup felul jonciunii aceste sinapse pot fi:
- axo-dendritice;
- neuro-dendridice;
- neuro-axonice;
- axo-somatice;
- axo-axonale;
Dup locul unde sunt situate sinapsele pot fi:
- centrale (S.N.C.)
- periferice (ganglionare) S.N.V
a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz ntre un neuron i o
celul efectoare, i anume:

sinapse vegetative (simpatice i parasimpatice);

sinapse somatice.
b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice
b1- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca

de exemplu: sinapsele n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la

care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale
ionice Na+, Ca2+, avnd ca rezultat depolarizare (stimulare).
b2 Sinapse care produc postsinaptic inhibiie
In urma deschiderii canalelor ionice de Cl- sau K+ crete influxul
de Cl- i crete efluxul de K+, avnd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia).
Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau
glicinergice.

Farmacologie general

c) Dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic

Din acest punct de vedere sunt:
c1 Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe cile
principale de transmitere ascendente sau descendente;
c2 Sinapse secundare (heterosinapse) Acest tip de sinapse sunt
nespecifice i sunt situate la nivelul unei sinapse principale, realiznd
legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de dou feluri:

heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neurotransmitorului din componenta presinaptic principal;

heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a

segmentului postsinaptic principal.

d. n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip

la transmisia sinaptic exist:
d1

Sinapse

simple,

care

conin

un

singur

tip

de

tipuri

de

neurotransmitor i receptori;
d2

Sinapse

complexe,

care

conin

dou

neurotransmitori i receptori ca de exemplu, sinaps adrenergic care

are:
- un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic;
- i receptori adrenergici 1 i 2 i receptori purinergici P1 i P2.

5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic

n cadrul sinapselor chimice
n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre substanele
medicamentoase urmtoarele procese:

biosinteza neuromodulatorului;

golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice);

aciunea

pe

receptori

(ca

de

adrenolitice etc.);

exemplu

adrenomimetice

sau

Farmacologie general

favorizarea recaptrii din fant (ex. stimularea receptorilor 2

presinaptici de ctre clonidin);

inhibarea

recaptrii

(ex.

inhibarea

recaptrii

serotoninei

noradrenalinei din fant n cazul antidepresivelor triciclice);

inhibarea degradrii neuromodulatorului, ca de exemplu: inhibitori

MAO

tip

(antidepresive),

inhibitori

MAO

tip

(antiparkinsoniene), anticolinesterazice etc.

5.2. Fiziologia i farmacodinamia neurotransmisiilor

5.2.1. Generaliti
Neurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chimic (dup structura chimic a

acestuia). Din acest punct de vedere,

avem diferite tipuri de neurotransmisii.

n continuare se vor prezenta n mod succint principalele
neurotransmisii, grupele chimice la care aparin mediatorii, receptori
specifici ai acestora, dup care se vor prezenta mai detaliat cteva
neurotransmisii mai importante din punct de vedere farmacologic.

5.2.2. Tipuri de neurotransmisii,

mediatori i receptori specifici [9]
a. Neurotransmisiile aminergice
n

cadrul acestor

tipuri de neurotransmisii

se vor aminti

urmtoarele:
a1)

Neurotransmisia

Adrenergic,

care

are

ca

mediatori

chimici:

Adrenalina, Noradrenalina, iar ca receptori: 1, 2, 1, 2 i 3;

a2) Neurotransmisia Dopaminergic are ca mediator chimic Dopamina,
iar ca receptori: D1, D2, D3, D4, D5;

Farmacologie general

a3) Neurotransmisia Serotoninergic are ca mediator Serotonina (5-HT),

iar ca receptori: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;
a4) Neurotransmisia Melatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca
receptori, receptorul ML1;
a5) Neurotransmisia Histaminergic are ca mediator Histamina, iar ca
receptori: H1, H2, H3.
b. Neurotransmisiile Aminoacidergice
Aceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii
aminoacizi, ca de exemplu:
b1) Neurotransmisia GABA-ergic are ca mediator Acidul aminobutiric,
iar ca receptori GABA (GABAA, GABAB, GABAC).
b2) Neurotransmisia Glutamatergic

are ca mediatori aminoacizi

stimulatori, ca de exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca

receptori, receptori cuplai cu :
- canale ionice;
- sau proteina G.
b3) Neurotransmisia Glicinergic are ca mediatori aminoacizi inhibitori,
ca de exemplu: glicina, taurina, alanina etc., iar ca receptori, receptori
cuplai cu canale ionice.

c. Neurotransmisia Colinergic (derivai cvaternari de amoniu)

Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca
receptori: receptorul N1 2 (nicotinic) sau M1 5 (muscarinic).
d. Neurotransmisia Purinergic

10

Farmacologie general

are ca mediatori Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca

receptori: receptorii P1, P2, cu diferite subtipuri de receptori.
e. Neurotransmisiile peptididergice:
e1) Neurotransmisia Opioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca:
enkefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: 1 2, 1 2 i K1 - 2
e2) Neurotransmisia MSHergic are ca mediator Melanostimulator
hormon (MSH,,), iar ca receptori AC(1 5) R.
e3) Neurotransmisia Kininergic are diverse variante de neurotransmisii
n funcie de neurotransmitorul endogen, ca de exemplu:
e3.1) Transmisia Tahikininergic are ca mediator substana P cu
receptorii NK1, Neurokinina A cu receptor NK2 i Neurokinina B cu
receptor NK3;
e3.2) Transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de
transmisii:
- Transmisia Angiotensinergic, cu mediator Angiotensina II
(AT) i receptori AT1 i AT2;
- Transmisia Bradikinergic, ce are ca mediator Bradikinina
(BK), iar ca receptori BK1 i BK2;
-

Transmisia

Neurotensinergic,

ce

are

ca

mediator

Neurotensina (NT);
e4) Neurotransmisia Endotelinergic, ce are ca mediator Endotelina (ET),
cu:
- mediator ET1 i receptor ETA;
- mediator ET2 i receptor ETB;
- mediator ET3 i receptor ETC etc.
e5) Neurotransmisia Peptidergic Neurohipofizar, care are ca mediatori
Vasopresina i Ocitocina;
e6) Neurotransmisia Peptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori
neurohormonii hipotalamici;

11

Farmacologie general

e7) Neurotransmisia Peptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de

mediatori

Hormoni hipofizari;

Hormoni pancreatici;

Calcitonina;

Hormoni gastro-intestinali.

f. Transmisia Lipidergic, care are mai multe variante de transmisii, ca de

exemplu:
f1) Transmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, derivai rezultai n
urma transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:

Prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2;

Leucotriene LTCA-F;

Tromboxani etc.

f2)

Transmisia

Anandaminergic

(canabinoidergic),

cu

mediator

anandamina, iar ca receptor CB1-2 (canabinol-receptor);

g. Transmisia Hormon-ergic
Aceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care
n funcie de structura chimic se mpart n mai multe subgrupe i
anume:
g1) Transmisia Peptidergic, cu urmtoarele variante de mediatori:

Hormon hipofizar (ACTH, TSH, LH etc.);

Hormon hipotalamic (somastatina etc.);

Hormoni pancreatici (glucagon, insulina);

Hormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistokinina);

Calcitonina.

g2) Transmisia Tiroxinergic, avnd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de

exemplu: tiroxina.

12

Farmacologie general

g3) Transmisia Steroidergic, avnd ca mediatori:

Hormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron);

Hormon androgen (testosteron);

Hormoni estrogeni (estradiol);

Hormoni progestogeni (progesteron).

h. Transmisii proteinergice, avnd ca mediatori proteine active, ca de

exemplu:

interleukine;
interferoni etc.

i. Alte transmisii:

transmisii imidazolin-ergice, avnd ca mediator, de asemenea

liganzi farmacologici, ca de exemplu clonidina, iar ca receptori,
receptori imidazolinici, I1 i I2;

transmisii

octopamin-ergic,

avnd

ca

mediator

liganzi

farmacologici, ca de exemplu: fentolamina, metoclopramidul,

ciproheptadina, mianserin etc.
Dintre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt
transmisiile colinergic i adrenergic, ele avnd o larg rspndire n
organism, formnd adevrate domenii, i anume:

domeniul colinergic;

domeniul adrenergic.

n continuare vor fi prezentate transmisii cu o importan

farmacologic mare.

5.2.3. Neurotransmisia colinergic

13

Farmacologie general

Domeniul colinergic are o larg rspndire, att la nivel central, ct

i periferic. Sinapsele domeniului colinergic se mpart n urmtoarele
grupe:
- sinapse vegetative, care pot fi mprite n dou grupe:

sinapse

neuroefectoare (parasimpatice) i sinapse interneuronale.

- sinapse neuroefectoare somatice la nivelul sistemului muscular
striat.
- sinapse interganglionare, parasimpatice i simpatice.
- sinapse centrale la nivelul S.N.C.
a. Ligand endogen: mediatorul chimic n domeniul colinergic este
acetilcolina.
b. Biosinteza acetilcolinei
Este realizat la nivelul formaiunilor nervoase preganglionar.
Biosinteza

mediatorului

are

loc

prin

reacia

dintre

colin

acetilcoenzima A n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat n

figura numrul 5.2.
CH3

CH3
HO

CH3 C O CH2 CH2 NH CH3

CH2 CH2 NH CH3

colin

CH3

H3C C

S Co A

Acetilcolin (Ach)

CH3

Figura nr. 5.2. Biosinteza acetilcolinei

c. Depozitarea neurotransmitorului
Acetilcolina este stocat n veziculele presinaptice, mpreun cu
moleculele de ATP.
d. Eliberarea acetilcolinei (Ach)

14

Farmacologie general

Eliberarea mediatorului este realizat prin spargerea veziculelor n

momentul n care potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor
nervoase presinaptice, cnd o cantitate de Ca 2+ ptrunde n vezicule,
realizeaz contracia i ,respectiv, eliminarea n fant a sute de cuante de
mediator.
e. Metabolizarea mediatorului.
Acetilcolina este inactivat n fant, sub aciunea colinesterazei
rezultnd colin i acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului
este prezentat n urmtoarea reacie:
CH3

CH3
CH3 C

CH2 CH2 NH CH3

HO

CH3

CH2 CH2 NH CH3

colin

Acetilcolin (Ach)

CH3

+ CH -COOH
3

Figura nr. 5.3. Inactivarea acetilcolinei

f. Reglarea eliberrii mediatorului
Reglarea eliberrii acetilcolinei este realizat de:

f1) autoreceptori, ca de exemplu:

receptori M2 presinaptici, inhib eliberarea Ach;

receptori N1 presinaptici, stimuleaz eliberarea Ach.

f2) i de heteroreceptori, ca de exemplu:

receptori adrenergici, inhib eliberarea Ach;

iar receptorii histaminergici i serotoninergici stimuleaz eliberarea

Ach.
g. Receptori colinergici
Acetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimulnd

aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a

mesagerilor secunzi care amplific semnalul iniial. Receptorii colinergici
sunt mprii n dou grupe, i anume:

15

Farmacologie general

Receptori M muscarinosensibili, fa de care are afinitate i

muscarina, un alcaloid din ciuperca toxic Amanita muscaria i
se produc efecte parasimpatomimetice.

N-nicotinosensibili

care

prin

stimulare

produc

efecte

nicotinomimetice, efecte la nivelul plcii neuromusculare i la

nivelul ganglionilor vegetativi.
n tabelul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia colinergic.

16

Farmacologie general

Tabel nr. 5.1. Prezentare sintetic a neurotransmisiei colinergice

17

Tip de
receptori

Localizare

Receptori
membranari
M1
Receptori
membranari
M2

- S.N.C.
- Ganglioni
vegetativi
Miocard
Muchi neted
(sfinctere)
Autoreceptor

Receptori
membranari
M3

Glande
exocrine
Muchi neted

Receptori
membranari
M4
Receptori
membranari
N1
Receptori
membranari
N2

Component
sinaptic
activat
Proteina Gq

Farmacologie general

Enzim celular
influenat

Mesageri secunzi

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal

Sensul
aciunii

Efecte

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

IP3 + DAG
(stimulare)

Stimulare

Stimulare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Neuroefectoare
parasimpatic

Inhibare

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Neuroefectoare
parasimpatic

Stimulare

Inhibarea cordu
Inhibarea eliber
mediatorului;
Relaxarea
sfincterelor
Hipersecreie
Hipertonie

Proteina Gq

S.N.C.

Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Inhibare

Inhibare

S.N.C.
Ganglioni
vegetativi
Medulosuprarenal
S.N.Somatic
(muchi
striat)

Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+

Interneuronal

Stimulare

Stimulare

Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+

Neuroefectoare
somatic

Stimulare

Hipertonie a
muchiului stria

Proteina Gi

h. Modaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice

Neurotransmisia colinergic poate fi influenat n urmtoarele
moduri:
h.1. Prin stimulare
Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti:

stimularea

receptorilor

colinergici

prin

colinomimetice

(parasimpatomimetice), centrale i periferice;

inhibarea metabolizrii mediatorului prin medicamente, blocante

de colinesteraz;

prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice);

Ionii de Ca2+ cresc eliberarea acetilcolinei.

18

Farmacologie general

h.2. Prin inhibare

Inhibarea acestei neurotransmisii poate fi realizat prin

urmatoarele modaliti:

blocarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice);

blocarea receptorilor N1 colinergici (ganglioplegice);

inhibarea receptorilor N2 colinergici (curarizante);

blocarea eliberrii acetilcolinei (toxina botulinic, veninul de arpe,

aminoglicozide, ioni de Mg2+);

blocarea canalelor de Na+ prin anestezice locale.

i. Boli rezultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice

Anomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii
att la nivel central, ct i la nivel periferic.
n continuare se vor prezenta patologii rezultate n urma dereglrii
neurotransmisiei colinergice la nivel central, i anume:
- tulburri de nvare i memorare spaial, rezultate pe fondul
hipofunciei colinergice;
- demena tip Alzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat n
urma distrugerii masive a neuronilor colinergici din cortex i hipocamp;
- boala Parkinson datorat hiperfunciei colinergice etc.
n urma dereglrii transmisiei colinergice la nivel periferic, pot
rezulta diferite afeciuni, ca de exemplu:
- miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor
colinergici la nivelul plcii

neuromusculare, datorit unor reacii

autoimune (formare de anticorpi antireceptori);

- spasm bronic, astm bronic, datorat hiperfunciei colinergice;
- bradicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice;
- colici viscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice;
- hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei
colinergice;
- tulburarea vederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.

19

Farmacologie general

5.2.4. Neurotransmisiile aminergice

5.2.4.1. Neurotransmisia adrenergic
a. Liganzi endogeni
n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt
adrenalina i noradrenalina.
Adrenalina acioneaz selectiv pe receptorii 1, 2 i 1, 2, iar
noradrenalina pe receptori 1, 2 i 1.
b. Biosinteza
Biosinteza acestor mediatori se realizeaz n urmtoarele moduri,
i anume:
-

noradrenalina este biosintetizat din tirozin n citoplasma axonilor

adrenergici, att centrali, ct i periferici, pn la dopamin. Procesul

continu n vezicule, unde dopamina este transformat n noradrenalin;
-

adrenalina

este

sintetizat

din

noradrenalin,

neuronii

adrenergici centrali i n medulosuprarenale.

c. Depozitarea
Noradrenalina este stocat n form liber sau granular n
vezicule, sub influena ATP-azei i a ionului de magneziu.
d. Eliberarea
Noradrenalina este eliberat din vezicule la apariia impulsului
nervos i a potenialului de aciune prin exocitoz n urma ptrunderii n
celul a ionilor de Ca2+. Reglarea eliberrii catecolaminelor este realizat
de autoreceptori 2 presinaptici.
e. Factori care intervin n reglarea, eliberarea i recaptarea
noradrenalinei
n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici intervin:
e1 Autoreceptori: - 2 stimuleaz eliberarea mediatorului din
veziculele presinaptice;
- 2 stimuleaz recaptarea din fant n
depozitele presinaptice;

20

Farmacologie general

e2 Heteroreceptori: - enkefalinergici, care inhib eliberarea din

depozitele presinaptice;
- GABA-ergici,

care inhib eliberarea

din

depozitele presinaptice.
e3 Medicamente cu efect pe receptori :
-

clonidina stimuleaz recaptarea;

morfinomimeticele inhib eliberarea;

antidepresive triciclice inhib recaptarea;

amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimuleaz eliberarea;

f. Recaptarea catecolaminelor
Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii 2
adrenergici presinaptici.
g. Biotransformarea mediatorului
Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele
enzime, i anume de:
-

MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrial n neuron;

i COMT (catecol O metiltransferaz) n fanta sinaptic.

Metabolitul final principal este acidul vanilmandelic, care se

elimin renal.
g. Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice
Transmisia adrenergic este ntlnit att central n sinapsele
interneuronale cerebrale, ct i periferic, n sinapse neuroefectoare
simpatice.
Receptorii ct i sunt ntlnii periferic i central, i anume:
-

1 n neuronii cerebrali;

2 n celulele gliale;

2 sunt rspndii postsinaptic n creier;

i 2 presinaptic periferic.

21

Farmacologie general

h. Aciunea pe receptori
n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic

Tabel nr. 5.2. Prezentare sintetic a neurotransmisiei adrenergice

Tip de
receptori
Receptori
membranari
1 (A-D),
postsinaptici
Receptori
membranari
2 (A-D),
pre i
postsinaptic
(S.N.C.)
Receptori
membranari
1
-postsinaptic
Receptori
membranari
-2 pre i
postsinaptic
Receptori
membranari
-3
postsinaptici

Localizare

-S.N.C.
-S.N.V. Simpatic
(vase sanguine,
sfinctere, uter, ochi,
ficat
Muchi neted (tract
diges-tiv), adenohipofiz, pancreas
endocrin, S.N.C.
S.N.C.,
miocard,
retrohipofiz,
lipocite, aparatul
juxtaglomerular
renal
S.N.C.(nevroglie),
vase sanguine,
bronhii, uter,
muchi netezi
tract digestiv, renal,
ficat ochi, colecist
Lipocite

Component sinaptic
activat
Proteina Gq

Enzim
celular
influenat
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare

Mesageri
secunzi

Proteina Gi

Adenilatciclaza (AC)
-inhibare

Proteina Gs

Proteina Gs

Proteina Gs

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
simpatic

Sensul
aciunii

Efecte

Stimulare

Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare

Neuroefectoare
simpatic

Inhibare

Adenilatciclaza (AC)
-stimulare

Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare

Neuroefectoare
Simpatic
Interneuronal

Stimulare

Adenilatciclaza (AC)
-stimulare,
scade
calciul
intracelular
Adenilatcicl
aza (AC)
-stimulare

Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc) )
scade calciul
intracelular
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)

Interneuronal
Neuroefectoare
Simpatic

Stimulare

Neuroefectoare
Simpatic

Stimulare

Stimulare S.N.C.,
midriaz, vasoconstricie, hiperglicemie(ficat), contracie
muchi neted
Relaxarea
muchiului neted,
hiposecreie
hormonal,
inhibarea eliberrii
mediatorului
Hipersecreie ADH,
renin,
antidepresiv,
lipoliz,
stimularea funciilor
cordului
Relaxarea muchiului
neted
(bronhodilataie,
vasodilataie
etc.),
gicogenoliz
(hiperglicemie)
Lipoliz

IP3 + DAG
(stimulare)

22

Farmacologie general
-stimulare

23

Farmacologie general

i. Stri patologice rezultate n urma dereglrii transmisiei

adrenergice.
n urma dereglrii acestei transmisii la nivel central pot aprea
urmtoarele afeciuni, i anume:
-

manie

prin

hiperfuncie

adrenergic

nsoit

de

scderea

numrului de receptori adrenergici;

-

depresiune

prin

hipofuncie

adrenergic

urma

creterii

numrului de receptori -adrenergici.

La nivel periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni n urma
dereglrii neurotransmisiei adrenergice:
-

glaucom prin hiperfuncie adrenergic;

hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic;

cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic;

boala Raynaud prin hiperfuncie adrenergic;

aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc.

j. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei

adrenergice
Neurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin:
-

aciunea agonitilor pe receptorii i adrenergici postsinaptici

(simpatomimetice);

favorizarea eliberrii mediatorilor (neurosimpatomimetice);

prin inhibarea recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice,

antidepresive triciclice);

prin inhibarea enzimelor metabolizante (MAO i COMT);

prin stimularea autoreceptorilor care favorizeaz eliberarea;
prin stimularea heteroreceptorilor care favorizeaz eliberarea etc.
Neurotransmisia adrenergic poate fi blocat de ctre urmtoarele

categorii de medicamente:
-

blocante ale receptorilor adrenergici ( i blocante adrenergice);

stimulani ai receptorilor 2 presinaptici;

24

Farmacologie general

stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberrii

catecolaminelor;

inhibani ai sintezei mediatorilor adrenergici;

golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin

utilizarea de neurosimpatolitice etc.

5.2.4.2. Neurotransmisia dopaminergic

a. Ligand endogen
Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina.
Structural, dopamina este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei,
avnd nucleu de -feniletilamin.
Dopamina este neuromediator ntlnit predominant central n:
mezolimb, substana neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic,
dopamina este ntlnit la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin).
b. Biosinteza
Dopamina nu trece prin bariera hematocefalic. Biosinteza este
realizat n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin.
c. Depozitarea
Dopamina este stocat n veziculele presinaptice prin intermediul
ATP-azei dependent de Mg2+. n vezicule se afl n form granular,
legat de o protein.
d. Eliberarea i recaptarea
Dopamina este eliberat sub influena potenialului de aciune i a
ionilor de Ca2+, iar modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau
heteroreceptori presinaptici.
Acidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din vezicule, iar
GABA inhib eliberarea dopaminei din vezicule.
Dup eliberarea mediatorului n fant acesta acioneaz pe receptori
specifici, este recaptat sau biotransformat etc.
Recaptarea dopaminei din fant are loc prin transport activ.

25

Farmacologie general

e. Biotransformarea
Dopamina este biotransformat de enzimele:
- MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic;
- i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid
homovalinic.
f. Receptorii dopaminergici
n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.

26

Farmacologie general

Tabel nr. 5.3. Prezentar sintetic a neurotransmisiei dopaminergice

Tip de
receptori

Localizare

Receptori
membranari
D1A

-S.N.C., aparatul
urinar, vase
sanguine, muchi
neted

postsinaptic

Receptori
membranari
D1B
postsinaptic

Receptori
membranari
D2

Component sinaptic
activat
Proteina Gs

Enzim celular
influenat

Mesageri secunzi

Tipul de sinaps
influenat

Sensul
aciunii

Efecte

Adenilatciclaza
(AC)-stimulare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Stimulare

Proteina Gq

Fosfolipaza C
(PLC)-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Interneuronal

Stimulare

Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)-inhibare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Inhibare

Menine o stare
normotimic,
stimulare
S.N.C.,
vasodilataie
renal
Vasoconstrici,
inhibarea
eliberrii de
acetilcolin
Efect
antipropulsiv
Emez

S.N.C.,
Hipofiz

Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)-inhibare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Inhibare

Normotonie a
muchiului
striat

S.N.C. (cortex,
etc)

Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)-inhibare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Inhibare

Inhibare S.N.C.

Adenilatciclaza
(AC)-inhibare

Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Stimulare

Stimulare

-S.N.C.,
aparatul urinar,
vase sanguine,
muchi neted
Autoreceptor
-S.N.C.

pre i postsinaptic

Receptori
membranari
D3
pre i postsinaptic

Receptori
membranari
D4
pre i postsinaptic

Receptori
membranari
D5

S.N.C.,
(hipotalamus etc)

Proteina Gs

postsinaptici

27

Farmacologie general

g. Rolul fiziologic al dopaminei, respectiv ale neurotransmisiei dopaminergice

Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri:
g1 La nivel central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare,
secreie de prolactin, inhibarea eliberrii acetilcolinei, vom etc.
g2 La nivel periferic: vom, reducerea peristaltismului tractului
digestiv (gastrointestinal) etc.
h. Implicaii patologice n dereglri ale neurotransmisiei
dopaminergice
Patologiile rezultate n cazul dereglrii neurotransmisiei
dopaminergice sunt:
-

boala Parkinson, rezultat n deficiena de Dopamin, ca urmare a

morii masive a neuronilor dopaminergici;

psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale), rezultate prin

hiperfuncie dopaminergic;
i. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei dopaminergice

i1) Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:

-

stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca

de exemplu: antiparkinsoniene, emetice etc.;

activarea heteroreceptorilor care stimuleaz eliberarea mediatorilor

din veziculele presinaptice;

inhibarea metabolizrii mediatorului;

utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eliberarea
dopaminei i noradrenalinei;

utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin bariera

hematocefalic etc.

i2) Inhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:

-

utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de

exemplu: neuroleptice, antivomitive etc.;

prin inhibarea sintezei dopaminei;

28

prin

stimularea

Farmacologie general
heteroreceptorilor

care

inhib

eliberarea

mediatorului din vezicule;

-

prin golirea stocurilor de mediator etc.

5.2.4.3. Neurotransmisia Serotoninergic

a. Ligand endogen
Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice
este serotonina.
Serotonina are urmtoarea structur chimic:

HO

H2C CH2 NH2

NH
serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Transmisia Serotoninergic este larg rspndit att la nivel
central (ca neurotransmisie), ct i periferic.
Importana acestei transmisii este att din punct de vedere al
conexiunilor interneuronale (neurotransmisii), ct i din punct de vedere
umoral, fiind mediator chimic al inflamaiei.
b. Biosinteza
Biosinteza are loc n neuroni serotoninergici la nivel central din
aminoacidul esenial triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar
exogen. Triptofanul este transformat sub influena 5-triptofan hidroxilazei
n 5-hidroxi-triptofan

care n prezena 5-hidroxi-triptofan decarboxilazei

este biotransformat n serotonin (5-hidroxitriptamin).

29

La

nivel

Farmacologie general

periferic,

serotonina

este

biosintetizat

celulele

enterocromafine intestinale.
c. Depozitare
Serotonina este stocat n vezicule presinaptice alturi de ali
mediatori (subst. P) i n trombocite (plachete sanguine).
d. Receptori serotoninergici
n tabelul numrul 5.4. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.

30

Farmacologie general

Tabel nr. 5.4. Prezentar sintetic a neurotransmisiei serotoninergice

Tip de receptori

Localizare

Receptori
membranari
5-HT1 (A-F)
Pre i postsinaptici

-S.N.C.
(hipotalamus,
sistem limbic,
ganglioni
bazali etc.)

Receptori
membranari
5-HT2 (A-C),
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT3
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT4
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT5,6,7,
postsinaptici

Component
sinaptic
activat
Proteina Gi

Enzim celular
influenat

Mesageri
secunzi

Tipul de sinaps Sensul

influenat
aciunii

Efecte

Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
(scade
con-centraia)

Interneuronal

Inhibiie

Miocard
Muchi neted
(vase sanguine,
bronhii)
Plachete
sanguine
S.N.C.(cortex,
sistem limbic)
S.N.Periferic
(terminaii
senzitive)
S.N.C., muchi
neted

Proteina Gq

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Interneuronal
Neuroefectoare

Stimulare

Deprimare S.N.C.,
Vasoconstricie,
inhibarea eliberrii
acetilcolinei
(heteroreceptori) i
5-HT
(autoreceptori),
antimigrenos
Stimulare S.N.C.,
contracie muchi
neted,
agregare
plachetar

Interneuronal

Stimulare
(depolarizare)

Stimularea
eliberrii acetilcolinei i NA,
stimularea emezei.

Proteina Gs

Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare

Interneuronal

Stimulare

Stimulare S.N.C.,
hipersecreie exocrin, hipertonie

S.N.C.

Proteina Gs

Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare

Interneuronal

Stimulare

Stimulare S.N.C.

Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
-stimulare.
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc
-stimulare

31

Farmacologie general

e. Eliberarea i recaptarea
Eliberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune
n urma depolarizrii membranei neuronale care determin influx de
Ca2+, factor important n exocitoza veziculelor, procesul fiind controlat de
autoreceptorii 5-HT1B.
Subst. P stimuleaz eliberarea serotoninei.
Recaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem
transportor special cu mare afinitate fa de receptorii 5-HT1B , dependent
de ionul de sodiu i de temperatur. Procesul este similar i la
acumularea mediatorul n trombocite.
Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub influena unor
factori tisulari (inflamaii etc.)
f. Rolul fiziologic al transmisiei serotoninergice
La nivel central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii
importante, i anume:
-

tonus psihic afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate etc.;

antinocicepie, analgezie spinal;

anorexie, vom etc.

Periferic, aceast transmisie intervine n:

hemostaz prin vasoconstricie provocat de serotonin, n urma

eliberrii acesteia din trombocite;

regleaz tonusul vascular;

regleaz motilitatea tractului digestiv;

g. Boli rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei

serotoninergice
Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele
stri patologice:
-

prin deficien rezult depresie;

prin excesul serotoninei rezult anxietate

h. Biotransformarea mediatorului
Inactivarea serotoninei este realizat de enzimele MAO i acetil

32

Farmacologie general

transferaza.
i. Modaliti de influenare a neurotransmisiei serotoninergice prin medicamente
i1.

Favorizarea

transmisiei

serotoninergice

este

realizat

de

urmtoarele grupe de medicamente i anume:

-

agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici,

ca de exemplu: analgezice, antimigrenoase, anorexigene etc.;

inhibarea recaptrii serotoninei (antidepresive);

inhibarea biotransformrii serotoninei (IMAO);

favorizarea

eliberrii

serotoninei

(anorexigene

centrale,

neurosimpatomimetice de tip amfetamin etc.).

i2. Inhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin:
-

blocante ale receptorilor postsinaptici, ca de exemplu: inhibitorii

5HT2

(antihipertensive,

antiagregante

plachetare,

orexigene

centrale etc.);
-

inhibante ale receptorilor 5HT3 (antiemetice utilizate n voma

produs de chimioterapice);

inhibarea sintezei serotoninei;

inhibarea eliberrii serotoninei;

depleia stocului de serotonin.

5.2.4.4. Neurotransmisia histaminergic

a. Ligand biogen
Este o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul
chimic endogen este histamina, care acioneaz la distan de locul
biosintezei (autacoid), fiind implicat n reaciile imunoalergice i n
procesele

inflamatorii.

afar

de

acest

rol,

histamina

este

neuromediator n sinapsele histaminergice centrale. Histamina are

urmtoarea structur chimic:
H2C
N

CH2 NH2

NH

Histamina

33

Farmacologie general

b. Biosinteza
Histamina este biosintetizat n citoplasma celular din L-histidin
prin decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C.
histamina este biosintetizat n neuroni, iar periferic n mastocite,
leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea biosintezei este
realizat de autororeceptorii H3 i heteroreceptori

2 adrenergici

presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca:

NMDA i . Histamina este biosintetizat din histidin n prezena
histidin decarboxilazei.

c. Depozitarea
n S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale
neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inactiv
legat de ATP i heparin n mastocite i granulocite bazofile etc.
d. Eliberarea histaminei
Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar
inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H3.
Histamina este eliberat periferic este prin:
-

mecanism

imunoalergic

de

tip

mastocitar

sub

aciunea

complexului antigen- anticorp (imunoglobuline de tip E) cnd are

loc eliberare masiv de histamin, rezultnd reacii alergice minore
sau majore, ca de exemplu: oc anafilactic etc.;
-

prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor;

prin

aciunea

exemplu:

unor

morfina,

substane
polimixinele,

histaminoeliberatoare,
dextroz,

ca

de

D-tubocurarin,

substana P etc.;
-

sub aciunea unor substane endogene, ca de exemplu: acetilcolina

i gastrina, care determin stimularea eliberrii histaminei la
nivelul celulelor enterocromafine.
Recaptarea histaminei nu a fost evideniat.

34

Farmacologie general

Inhibarea eliberrii histaminei din mastocite este realizat de

diferite substane endogene, care cresc concentraia mastocitar de AMP C,
procesul este realizat prin urmtoarele modaliti:
-

activarea adenilat-ciclazei (exemplu: -adrenomimetice);

inhibarea fosfodiesterazei (teofilina).

Periferic, esuturi foarte bogate n histamin sunt: mucoasa

gastric i esutul pulmonar.

n S.N.C., neurotransmisiile histaminergice sunt ntlnite mai ales
hipotalamus.
e. Biotransformarea histaminei
Histamina este metabolizat n funcie de localizare, i anume:
-

la nivel central este inactivat de metiltransferaz i de MAO;

- iar la nivel periferic, histamina este biotransformat de

diaminoxidaz;

35

Farmacologie general

f. Tipuri de receptori histaminergici

n tabelul numrul 5.5. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia
histaminergic.

Tabel nr. 5.5. Prezentar sintetic a neurotransmisiei histaminergice

Tip de recep- Localizare
tori

Componen- Enzim celular

t sinaptic influenat
activat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

Receptori
membranari
H1
postsinaptic

-S.N.C.,
muchi
netezi,
vase
sanguine

Receptori
membranari
H2
postsinaptic

Miocard
Proteina Gs
Muchi neted
(stomac,
miocard),
mastocite

Receptori
membranari
H3
presinaptic

Autoreceptor

Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare

Mesageri
secunzi

Tipul de sinaps
influenat

Sensul
aciunii

Efecte

IP3 + DAG
(stimulare)

Interneuronal,
neuroefectoare

Stimulare

Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare

Neuroefectoare

Stimulare

Stimulare S.N.C.,
bronhocostricie,
efect dromotrop
negativ,
creterea permeabilitii
capilare,
vasodilataie, hipersecreie
salivar
i lacrimal, hipotensiune,
crete eliberarea de
eicosanoide
Efecte: inotrop i
cronotrop
pozitiv, hiperaciditate,
hipersecreie de
prolactin etc.

Neuroefectoare
Interneuronal

Inhibare

Proteina Gi

36

Inhibarea eliberrii
histaminei
i a altor mediatori
prin heteroreglare

Farmacologie general

g. Modaliti farmacologice de influenare a neurotransmisiei

histaminergice
g1. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de
histamin sau diferii agoniti. Utilizarea acestor substane este
limitat, i anume n explorri funcionale i n tratamentul
sindromului Meniere.
g2.

Inhibarea

neurotransmisiei

histaminergice

este

realizat

de

urmtoarele categorii de farmaconi:

- blocante ale receptorilor H1 postsinaptici (antihistamina H1,
antialergice);
- blocante ale receptorilor H2 postsinaptici (antiulceroaseantihistaminice H2);
- inhibitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de
fond).
5.2.4.5. Neurotransmisia purinergic
a. Liganzi endogeni
Acest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator att la
nivelul S.N.C, ct i periferic. Ca liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca:
ATP; ADP; AMP, ct i nucleozide purinice, ca de exemplu: adenozina.
Neurotransmisia purinergic are rol de modulator la nivelul altor
neurotransmisii,

special

cea

catecolaminergic,

unde

purinele

acioneaz n calitate de co-transmitori.

b. Biosinteza
Biosinteza acestor neurotransmitori poate avea loc prin ciclul
biogenetic

purinic

cu

formare

de

inozitol-monofosfat,

care

este

transformat n continuare n adenozin-monofosfat AMP.

Nucleotidele purinice se pot transforma unele n altele prin reacii
de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat n
figura nr. 5.4

37

Farmacologie general

NH2

NH2
N

N
O
H

H2C

OH

O
H

OH OH

OH OH

AMP
(adenozinmonofosfat)

Adenozina
(adenin-ribonucleozid)

NH2

NH2

HO

P
HO

O
O H2C

OH
H

HO P O P

O
H

N
O

O
HO

HO H2C

OH

HO

O H2C

OH

O
H

OH OH
ADP
(adenozindifosfat)

ATP
(adenozin
trifosfat)

H
H

OH OH

Figura nr. 5.4. Purine endogene

c. Depozitare
n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este
stocat sub form de ATP, care este depozitat n terminaiile nervoase
adrenergice i colinergice.
d. Eliberarea purinelor
Purinele sunt eliberate prin exocitoz din neuronii adrenergici,
unde acioneaz n calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine.
e. Tipuri de receptori purinergici
n tabelul numrul 5.6. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia purinergic.

38

Farmacologie general

Tabel nr. 5.6. Prezentar sintetic a neurotransmisiei purinergice

Tip de
receptori

Localizare

Receptori
membranari
P1(A1-A3)

S.N.C.,
aparat
cardiovascular
etc.

Receptori
membranari
P1 (A2)

Arterele
coronare,
trombocite,
aparatul
juxtaglomerular
renal
Vase sanguine

Receptori
membranari
P2 (x-z-t)
Receptori
membranari
P2 (y-u)

Vase sanguine,
plachete
sanguine

Component
sinaptic
activat
Proteina Gi

Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Proteina Gs

Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare

Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Proteina Gq

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare

IP3 + DAG
-stimulare

39

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare

Sensul
aciunii

Efecte

Inhibare

Deprimant S.N.C.,
deprimant cardiac,
Inhibarea secreiei
de renin etc.

Neuroefectoare

Stimulare

Neuroefectoare

Stimulare

Coronarodilataie,
Stimularea
eliberrii
reninei,
Efect antiagregant
plachetar
Hipertonie

Neuroefectoare

Stimulare

Efect agregant
plachetar,
Vasodilataie

Farmacologie general

f. Metabolizarea purinelor endogene

Purinele endogene sunt inactivate prin dezaminare, oxidare
enzimatic etc., pn la acid uric, care este eliminat urinar.
g. Neurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic
Purinele inhib eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului
-aminobutiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.);
Eliberarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii n
urmtorul mod, i anume:
- stimularea adrenergic determin o stimulare a eliberrii
purinelor;
- eliberarea purinelor este modulat de receptori 2;
- eliberarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici
P1 presinaptici.
h. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei
purinergice
Adenozina are urmtoarea aciune farmacodinamic:
-

inhibarea S.N.C., sedare, somn;

anticonvulsivant;

coronarodilatator (antianginos);

efect dromotrop negativ;

reglarea tonusului vascular;

inhibarea agregrii trombocitelor;

la nivel pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc.

Neurotransmisia purinergic poate fi influenat n urmtoarele

moduri:
h1. Favorizarea neurotransmisiei

poate avea loc n urmtoarele

moduri:
-

stimularea receptorilor purinergici prin agoniti;

inhibarea recaptrii adenozinei prin derivai benzodiazepinici,

antianginoase de tip: dipiridamol, carbocromen etc.

h2. Inhibarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin:

40

Farmacologie general

inhibarea receptorilor purinergici (alcaloizi xantinici, excitante

centrale, antiastmatice etc.);

blocarea situsurilor ADP dependente a receptorilor plachetari prin

antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel
etc.

5.2.4.6. Neurotransmisia aminoacidergic

Aminoacizii au rol important n neurotransmisiile centrale, avnd
att rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic), ct i rol inhibitor
(GABA, glicina, taurina, -alanina etc.).
5.2.4.6.1. Neurotransmisia GABA-eric
a. Ligand endogen
Aceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul -aminobutiric (GABA), avnd urmtoarele funcii la nivel S.N.C.:
-

inhibarea S.N.C, fiind rspndit larg n ganglionii bazali i n

cerebel;

neuromodularea negativ a altor neurotransmisii, ca de exemplu:

neurotransmisia dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic,
adrenergic etc.
b. Biosinteza
GABA

(-acidul aminobutiric)

este

biosintetizat

din acid

glutamic, prin decarboxilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, n

prezena glutamat decarboxilazei n citoplasma neuronilor presinaptici.
Procesul biosintezei este prezentat n urmtoarea reacie:
O
HO

O
C

CH

CH2 CH2 C

NH2

H2N CH2 CH2 CH2 C

OH

OH

Acidul - aminobutiric (GABA)

Acid glutamic
(Glu)

Figura nr. 5.5. Biosinteza acidului -aminobutiric

c. Depozitare
GABA este stocat n vezicule presinaptice, unde este transportat
din citoplasm sub influena pompei protonice, ATP dependent.

41

Farmacologie general

d. Eliberarea
Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat n fant, ca urmare
a stimulrii neuronilor GABA-ergici, procesul fiind dependent de Ca 2+.
Eliberarea

este

reglat

prin

feed-back

negativ,

sub

influena

autoreceptorilor presinaptici GABAB.

e. Metabolizarea
Are loc n mitocondrii, unde mediatorul este transformat n acid
succinic, n prezena acidului -cetoglutaric i a dou enzime specifice (GABA-transaminaza i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza).

42

Farmacologie general

f. Receptori GABA-ergici
n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gabaergic.
Tabel nr. 5.7. Prezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice
Tip de
receptori

Localizare

Component
sinaptic
activat
Canale anionice
( Cl-)

Enzim
celular
influenat

Receptori
membranari
GABAA
postsinaptic
Receptori
membranari
GABAB
postsinaptic
presinaptic
Receptori
membranari
GABAC
postsinaptic

S.N.C.

S.N.C.

Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)-inhibare

S.N.C.

Canale anionice
( Cl-)

Mesageri
secunzi

Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
inhibare

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal

Sensul
aciunii

Efecte

Inhibare

Inhibare
S.N.C.,
(hiperpolarizare)

Interneuronal

Inhibare

Relaxarea
musculaturii
striate

Interneuronal

Inhibare

Inhibare S.N.C.

g. Rspndirea mediatorului GABA n organism

Aceast substan se gsete n S.N.C. (neuroni i celule gliale), unde se gsete n cantiti mai
mari dect n periferie. Fa de ali mediatori, GABA se afl n concentraii de 2001000 de ori mai
mari, n S.N.C. n S.N.C., 30% din cantitatea de GABA se afl n sinapse.
La periferie, GABA este ntlnit n:
- tubul digestiv;
- endoteliul vaselor;

43

Farmacologie general

- n medulosuprarenale;
- insulele langherhans etc.

44

Farmacologie general

h. Modaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei

gabaergice
h1. Favorizarea transmisiei GABA-ergice poate fi realizat n urmtoarele
moduri:
-

prin agoniti postsinaptici GABA (antiepileptice);

prin utilizarea de agoniti ai situsului benzodiazepinic (anxiolitice,

hipnotice, sedative, antiepileptice, miorelaxante centrale etc.);

agoniti ai situsului ciclopironic al complexului receptoral GABAA,

ca de exemplu: anxiolitice, hipnotice, sedative;

agoniti ai situsului barbituric din complexul receptorial GABA

(anestezice generale steroidice);

agoniti ai receptorilor GABAB1 postsinaptici (miorelaxante);

inhibarea GABA-transaminazei (antiepileptice).

h2. Inhibarea neurotransmisiei GABA-ergice

Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente,
i anume:
-

antagoniti

ai

situsului

benzodiazepinic

din

complexului

receptorial
-

GABAA (antidot-flumazenil.);

antagoniti ai situsului barbituric al aceluiai complex receptorial

(stimulante centrale);

agoniti ai situsului picrotoxinic din complexului receptorial GABA A

(analeptice).

5.2.4.6.2. Neurotransmisia glicinergic

Glicina, -alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc
n concentraie mare la nivelul mduvei spinrii (interneuronii spinali),
bulbului rahidian, n cerebel, diencefal i n emisferele cerebrale. Aceti
mediatori chimici au efect inhibitor la nivelurile unde mediaz transmisia
interneuronal.
Glicina este localizat n terminaii nervoase diferite de GABA (aminobutiric). Glicina se fixeaz de receptori cuplai cu canale de Cl -,

45

Farmacologie general

avnd ca rezultat hiperpolarizarea componentelor nervoase postsinaptice

i inhibarea segmentului nervos respectiv.
n tabelul numrul 5.8. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia glicinergic.

46

Farmacologie general

Tabel nr. 5.8. Prezentar sintetic a neurotransmisiei glicinergice

Tip de
receptori

Localizare

Component
sinaptic activat

Receptori
membranari
glicinergici

S.N.C.

Canale ionice de
Cl-

Enzim
celular
influenat

Mesageri
secunzi

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal

Sensul
aciunii

Efecte

Inhibiie

Inhibiie
S.N.C.

La nivelul receptorilor glicinergici se pot fixa anumite substane medicamentoase, ca:

stricnina, blocnd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular.
5.2.4.6.3. Neurotransmisii stimulatoare S.N.C.
Aceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de exemplu:
-

acid aspartic;

acid glutamic etc.

Aminoacizii stimulani sunt prezeni n concentraii mari n S.N.C, unde au rol att de
neurotransmitori, ct i rol n metabolismul cerebral.
Aminoacizii stimulatori se pot fixa pe dou tipuri de receptori, i anume:

receptori cuplai cu canale ionice (cationice), numii receptori ionotropi, ca de exemplu

(Na+ > K+ > Ca2+);

-

i receptori cuplai cu proteine G, numii receptori metabotropi.

Subtipurile receptoriale sunt numite n funcie de agonitii fa de care au afinitate,
ca de exemplu:

subtipul NMDA care are ca mediator acidul N-metil-D-aspartic;

subtipul KAI care are ca agonist acidul kainic;

subtipul QVIS care are ca agonist acidul quisquqlic etc.

47

Farmacologie general

n tabelul numrul 5.9. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

48

Farmacologie general

Tabel nr. 5.9. Prezentar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

Tip de
receptori

Localizare

Component
sinaptic
activat
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+

Enzim
Celular
influenat

Receptori
membranari
NMDA

-S.N.C.

Receptori
membranari
KAI

-S.N.C.

Receptori
membranari
QUIS
(AMPA)

-S.N.C.

Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+

Receptori
membranari
mGlu 1; 5

-S.N.C.

Proteina Gq

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

Receptori
membranari
mGlu 2- 6
presinaptic
(autoreceptori)

-S.N.C.

Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Mesageri
secunzi

Tipul
de sinaps
influenat
Interneuronal

Sensul
aciunii

Efecte

Stimulare

Stimulare
S.N.C.

Interneuronal

Stimulare

Stimulare
S.N.C.

Interneuronal

Stimulare

Stimulare
S.N.C.

IP3 + DAG
(stimulare)

Interneuronal

Stimulare

Stimulare

Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)

Interneuronal

Inhibiie

Control
asupra
reglrii
mediatorilor
chimici

Neurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a

proceselor cognitive, ca de exemplu: memorare, nvare, etc.
Neurotransmisia glutamatergic funcioneaz n corelaie cu alte neurotransmisii, ca
de exemplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.

49

Farmacologie general

5.2.4.7. Neurotransmisia peptidergic

Acest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite
peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin
scindare.
Dintre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori,
amintim:
-

subst. P;

tahikinine;

opioide endogene;

somastatina;

colecistokinina;

neurotensina etc.

5.2.4.7.1. Neurotransmisii prin Tahikinine

a. Liganzi endogeni
Tahikininele sunt un grup de peptide care au n comun din punct
de vedere structural poriunea C-terminal a lanului peptidic i au efecte
farmacodinamice similare prin stimularea rapid a musculaturii netede.
Dintre tahikininele importante din punct de vedere fiziologic, amintim:
-

subst. P;

neurokinina A;

neurokinina B etc.
b. Biosinteza
Acest tip de mediatori sunt biosintetizai la nivel ribozomal.

Scindarea acestor polipeptide are loc n veziculele sinaptice.

c. Depozitare
Tahikininele sunt depozitate n veziculele presinaptice n care nu
exist amine biogene, dar n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau
peptide opioide.
d. Eliberare
Eliberarea acestor mediatori n fant, are loc n urma stimulrii
repetate a componentei presinaptice, care conine att acest tip de

50

Farmacologie general

mediator, ct i amine biogene.

e. Tipurile de receptori
n tabelul numrul 5.10. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia prin tahikinine.

51

Farmacologie general

Tabel nr. 5.10. Prezentar sintetic a neurotransmisiei prin tahikinine

Tip de receptori

Localizare

Componen- Enzim
t sinaptic Celular
activat
influenat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

Mesageri
secunzi

Receptori
membranari
NK1,
pentru
substana P

-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular

Receptori
membranari
NK2
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Receptori
membranari
NK3
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B

Sensul
aciunii

Efecte

IP3 + DAG
(stimulare)

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare

Stimulare

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Interneuronal
Neuroefectoare

Stimulare

Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Interneuronal
Neuroefectoare

Stimulare

Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.

S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular

Proteina Gq

-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular

Proteina Gq

f. Metabolizarea tahikininelor
Aceti mediatori sunt degradai (inactivai de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza,
colinesteraza n peptide cu mas molecular mai mic sau n aminoacizi etc.
g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine
Neurotransmisia prin subst. P i alte tahikinine endogene este important n procesul
de nocicepie. Aceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.

52

Farmacologie general

Senzaia dureroas este transmis prin fibre mielinice tip A i

amielinice tip C.
Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la nivelul cordoanelor
posterioare ale mduvei spinrii, iar corpul celular este la nivelul
ganglionilor spinali. Diferitele substane, ca de exemplu capsaicina,
acioneaz pe receptori specifici, ca de exemplu: VR 1 inducnd eliberare
de subst. P i avnd ca efect iniial hiperalgia.
Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor
de subst. P, avnd consecine antialgice.
5.2.4.7.2. Neurotransmisia opioidergic
Este o transmisie modulatoare (heterotransmisie), pentru alte
transmisii, ca de exemplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic,
GABA-ergic, peptidergic etc.
Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism
fiziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor provocate
de substane algogene, ca de exemplu: substana P etc.
Procesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este
reglat de trei sisteme:
a. Sistemul algic endogen (subst. P);
b. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene);
c.

Sistemul

modulator

al

durerii,

reprezentat

de

sistemul

monoaminergic spinal care este format din:

- sistemul noradrenergic;
- sistemul serotoninergic;
- i sistemul canabinoid endogen.
a) Tipuri de neuromediatori opioidergici
Aceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani:
- enkefaline care au ca precursori proenkefaline (neuropeptide cu
g.m.r. mare) din care rezult mediatorul prin scindare enzimatic;
- endorfine care sunt de trei tipuri: ; ; i , care au ca precursor
proopiomelanocortin;

53

Farmacologie general

- dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele.

b) Biosinteza precursorilor
Precursorii sunt biosintetizai la nivelul S.N.C.: n ribozomii
neuronali i n dendrite. Proenkefalina este biosintetizat n mduva
spinrii. Propiomelanocortina este biosintetizat n principal n hipofiz.
Stocarea acestora are loc n veziculele reticulului endoplasmatic.
Scindarea precursorilor n peptide opioide are loc n corpul
neuronal, n timpul transportului axonal i n terminaiile axonale sub
aciunea unor enzime ca: aminopeptidaze, carboxipeptidinaze etc.
Stocarea peptidelor opioide active are loc n veziculele formate din
aparatul Golgi sub form granular.
c) Eliberarea
Eliberarea acestor mediatori n fant are loc prin exocitoz, sub
influena potenialului de aciune, prin creterea concentraiei Ca 2+
intracelular.
d) Metabolizarea peptidelor opioide
n biotransformarea acestor neurotransmitori intervin enzime ca:
enkefalinaza, aminopeptidaza etc.
e) Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei
opioidergice
e1. Favorizarea acestei neurotransmisii este realizat n urmtoarele
moduri i anume prin:
- stimularea receptorilor , utiliznd agoniti, ca de exemplu:
analgezice majore (morfina etc.);
- stimularea receptorilor , prin agoniti slabi, ca de exemplu:
antitusive centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.;
- stimularea cu predilecie a receptorilor periferici cu:
antidiareice

(loperamid),

reglatoare

motilitii

(trimebutin- agonist periferic ) etc.

e2 Inhibarea transmisiei opioidergice poate fi realizat prin:

54

digestive

antagonitii

Farmacologie general
receptorilor

centrali,

prin

utilizarea

de

medicamente antidot, ca de exemplu: naloxon, nalorfina

(agonist K i antagonist );
f. Receptori opioizi
n tabelul numrul 5.11. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.

55

Farmacologie general

Tabel nr. 5.11. Prezentar sintetic a neurotransmisiei opioidergice

Tip de receptori

Localizare

Component
sinaptic
activat
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.

Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Mesageri
secunzi

Receptori
membranari
1-2 cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-enkefaline.

-S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
medulosuprarenal,
ochi, plmni, tract
digestiv etc.)

Receptori
-S.N.C. i periferic
membranari
(aparat
k1-2 cu urmtorii cardiovascular,
liganzi
S.N.V. etc.)
endogeni:
-dinorfine.

Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.

Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.

Receptori
membranari
cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-leu-enkefaline;
-dinorfine.

Proteina Go
(canale
de Ca2+);
-scade influxul
de Ca2+.

S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
hipofiz,
S.N.V.
etc.)

Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.

56

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal,
neuroefectoare

Sensul
aciunii

Efecte

Inhibare

Interneuronal,
neuroefectoare

Inhibare

Analgezie
supraspinal,
mioz,
deprimare
respiratorie,
uforie,
farmacodepend
en,
hipertonie pe
muchii netezi
circulari,
diminuare
peristaltism.
Analgezie
spinal,
stimularea
STH,
hipotensiune
etc.

Interneuronal,
neuroefectoare

Inhibare

Hipersecreie,
Hipertonie.

Farmacologie general

5.2.4.8. Neurotransmisia angiotensinergic

a) Generaliti
Sistemul Renina-Angiotensina-Aldosteron are importan mare n
controlul tensiunii arteriale.
Renina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la nivelul
aparatului

juxtaglomerular

renal

prin

stimularea

receptorilor

adrenergici. Renina transform Angiotensinogenul n Angiotensin I

(decapeptid) inactiv.
Sub

influena

enzimei

de

conversie,

Angiotensina

este

transformat n Angiotensin II, care este cel mai puternic vasoconstrictor

cunoscut.

Angiotensina

II

mai

determin

stimularea

secreiei

de

aldosteron, care favorizeaz retenia Na , crescnd n acest mod volemia.

+

b) Modul de influenare farmacologic a sistemului ReninAngiotensin-Aldosteron

Acest sistem poate fi influenat n urmtoarele moduri:
- prin inhibarea secreiei de renin (-blocante, AINS);
- inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril);
- antagoniti ai receptorilor de Angiotensinei II, prin substane
medicamentoase din grupa sartanilor.
- prin administrarea de antialdosteronice competitive, ca de
exemplu spironolactona etc.
5.2.4.9. Neurotransmisia endotelinergic
Endotelinele sunt factori vaso-reglatori cu structur peptidic, care
sunt biosintetizate n endoteliul vaselor sub aciunea enzimei specifice
endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care

57

Farmacologie general

acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: ETA, ETB, ETC, care sunt

localizate n vasele sanguine, rinichi, intestin, miocard, nevrax i plmn.
Acest tip de receptori sunt cuplai cu proteine G q i au rolul de a
menine tonusul vaselor prin favorizarea vasoconstriciei.

5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice

5.2.5.1. Neurotransmisia cannabinoidergic
Cannabinoidele

sunt

neurotransmitori

lipidergici,

care

moduleaz transmiterea durerii, fiind un sistem antalgic, endogen,

asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. n afar de
aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a
presiunii intraoculare.
a) Biosinteza cannabinoidelor
Biosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi
grai, polinesaturai, n special acidul arahidonic.
Cele mai importante cannabinoide endogene sunt:
-

anandamida;

i 2-arahidonil glicerol.
Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2-

arahidonil glicerolul se obine din fosfolipide membranare obinuite, prin

biotransformri n mai multe etape.
b) Depozitare
Mediatorii cannabinoidici sunt stocai presinaptic mpreun cu ali
mediatori care au rol neuromodulator.
c) Metabolizarea cannabinoidelor endogene
Inactivarea se face n dou moduri:
- recaptare;
- sau metabolizare.
d) Importana farmacologic

58

Farmacologie general

Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidrocannabinolul) care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor
halucinogene i psihosomatice pe care le are.
Exist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului
antiemetic, ca de exemplu: nabilolul, nabilona etc.
e) Tipuri de receptori cannabinoidici
n tabelul numrul 5.12. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergic.

59

Farmacologie general

Tabel nr. 5.12. Prezentar sintetic a neurotransmisiei canabinoidergice

Tip de recep- Localizare
tori

Component
sinaptic
activat

Enzim
celular
influenat

Mesageri
secunzi

Tipul de
sinaps
influenat

Sensul
aciunii

Efecte

Receptori
membranari
CB1

-S.N.C.,
organe
sexuale
masculine

Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)

Interneuronal,
neuroefectoare

Inhibare

Receptori
membranari
CB2

Limfocite,
macrofag,
mastocite

Proteina Gi
Proteina Go
(canale de
Ca2+); scade
influxul de
Ca2+
Proteina Gi

Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare

Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)

Neuroefectoare

Inhibare

Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen

5.2.5.2. Transmisia eicosanoidergic

a) Generaliti
Acest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie
local, la distan mic, avnd ca mediatori eicosanoidele, care sunt derivai rezultai n urma metabolizrii unor acizi grai nesaturai cu 20 de atomi de carbon.
Mediatorii acestei transmisii sunt:
- Prostaglandine (PG), care au mai muli reprezentani, ca de exemplu:
- PGA2; PGD2; PGF2; FGF2; PGG2; PGH2 etc.;
- Prostacicline (PGI), dintre care amintim PGI2;
- Tromboxani (TX), ca de exemplu: TXA2 ;

60

Farmacologie general

- i Leucotriene(LT), i anume: LT(A-F)4 etc.

61

Farmacologie general

Cifrele indic numrul dublelor legturi existente n molecul,

reprezentanii clasei diferind n funcie de poziia acestora n catena
alifatic.
Aceti mediatori sunt ntlnii predominant n periferie, unde
controleaz anumite funcii fiziologice, ca de exemplu hipertensiunea,
inflamaia, nocicepia etc.
n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i
neuromodulatori S.N.C.
a) Biosinteza eicosanoidelor
Aceste substane sunt obinute din acid arahidonic n urma
aciunii fosfolipazei A2 asupra fosfolipidelor membranare. Biosinteza
presupune dou etape:
- o prim etap, cnd sub aciunea fosfolipazei A 2 se obine
acidul arahidonic
- i a doua etap, cnd sub aciunea unor enzime specifice ca:
ciclooxigenazei, lipooxigenazei sau epoxigenazelor se obin
aceti mediatori de tip eicosanoidic.
c) Metabolizarea eicosanoidelor
Eicosanoidele sunt rspndite predominant periferic n diferite
organe, esuturi, ca de exemplu: plmni, rinichi, muchi neted,
endoteliul vaselor, trombocite, leucocite etc.
Viteza biotransformrii acestor mediatori este foarte mare.
Eicosanoidele sunt metabolizate prin diferite modaliti, ca de
exemplu:
- oxidare i reducere enzimatic;
- i hidroliza neenzimatic.
Biotransformarea eicosanoidelor are loc predominant n: ficat,
plmni, rinichi.

62

Farmacologie general

d) Receptori eicosanoidergici
n tabelul numrul 5.13. sunt prezentate n mod sintetic diferite
aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.

63

Farmacologie general

Tabel nr. 5.13. Prezentare sintetic a transmisiei eicosanoidergice

64

Tip
de receptori

Localizare

Component
sinaptic
activat
Proteina Gs

Receptori
membranari
DP
pentru
PG din seria
D
Receptori
membranari
EP1 (Gq),
EP2;4 (Gs),
EP3 (Gi),
pentru PG
din seria E
Receptori
membranari
FP pentru PG
din seria F

-S.N.C.

Receptori
membranari
IP
pentru
Prostacicline
Receptori
membranari
TP
pentru
Tromboxani
Receptori
membranari
CysLT1
pt.
leucotriene

Vase
Proteina Gs
sanguine,
plachete
sanguine
Vase
Proteina Gq
sanguine,
bronhii,
trombocite
Bronhii,
Proteina Gq
leucocite etc.

Muchi neted, Proteina Gq

glande
Proteina Gs
endocrine,
vase sanguine
etc.
Muchi neted, Proteina Gq
vase sanguine
etc.

Farmacologie general

Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare

Mesageri secunzi

Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal

Sensul
aciunii

Efecte

Stimulare

Stimulare

Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)

Neuroefectoare

Stimulare,
Inhibare

Efect uterotonic,
Efect antiulceros
gastric,
vasodilataie
bronhodilataie,
hipertermie

IP3 + DAG
(stimulare)

Neuroefectoare

Stimulare

Vasoconstricie,
efect
uterotonic,
bronhoconstricie etc.

Adenilatciclaza
(AC)-stimulare

Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)

Neuroefectoare

Stimulare

Efect
antiagregant plachetar,
Vasodilataie

Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Neuroefectoare

Stimulare

Vasoconstricie,
agegare plachetar,
bronhoconstricie

Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare

IP3 + DAG
(stimulare)

Neuroefectoare

Stimulare

Procese inflamatorii,
Bronhoconstricie etc.

Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)

65

Farmacologie general

e) Implicaiile fiziopatologice ale eicosanoidelor

Aceti mediatori intervin n multe procese fiziopatologice, ca de exemplu:
- tonusul muchilor netezi;
- agregarea plachetar;
- metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic
- reglarea nivelelor circulante ale hormonilor implicai n metabolismul
lipidic, glucidic i hidroelectrolitic;
- hipertermie;
- efect algic;
- analgezie etc.
f) Modaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosa- noidice
periferice
f1. Prin utilizarea de agoniti:
- prostaglandinele din seria E, au efecte: citoprotectoare gastrice, abortive,
vasodilatatoare;
- prostaglandine din seria F sunt utilizate ca avortive, inducerea
travaliului etc.
- prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de exemplu:
epoprostenol.
f2 . Substane medicamentoase care inhib sinteza icosanoidelor sau interfereaz
cu mecanismele efectoare celulare, ca de exemplu:
- inhibarea fosfolipazei A2 prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice,
antiastmatice, imunosupresive etc.;
- inhibarea ciclooxiogenazei (COX1 sau COX2) prin AINS;
- inhibarea 5-lipooxigenazei prin antiastmatice;
- prin blocarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.

5.2.6. Neurotransmisia hormonergic

a) Generaliti
Hormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au un rol
foarte important n organism, acionnd la diferite niveluri, predominant la distan
de amplasarea anatomic a glandei respective.
Hormonii acioneaz asupra receptorilor n moduri diferite, i anume:
- hormoni care acioneaz pe receptorii membranari, acionnd adenilatciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund AMPC;
- hormoni care acioneaz pe receptori membranari i activeaz
fosfolipaza C utiliznd ca mediator secund ionul de Ca 2+;

66

Farmacologie general

- hormoni care se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu care

formeaz un complex care migreaz n nucleu, se leag de ADN, induce
formarea ARN-ului care, deplasndu-se la ribozomi, comand biosinteza
unei proteine specifice. n aceast categorie intr hormoni:
- steroidieni (sexuali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc.),
hormoni tiroidieni etc.
- hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici membranari,
care au o poriune exterioar membranei celulare, ca situs de
legare, i o poriune intracitoplasmatic, cu rol de a induce
procese

biochimice

catalizate

enzimatic,

ca

de

exemplu:

receptorii pentru insulin.

Reglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei niveluri prin feed-back
negativ sau feed-bach pozitiv, i anume:
o

hipotalamus

(somastatin),

care

regleaz

secreia

hormonilor

hipofizari;
o

hipofiza anterioar, care prin STH i ACTH regleaz funcia glandelor

periferice;

gland periferic, care este controlat fiziologic prin feed-back de

hipotalamus i hipofiza anterioar.

Hormonii circulani, desigur, sunt dirijai pe traseul sanguin la esuturiint, unde rezult diferite efecte.
b) Importan farmacologic
Din punct de vedere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca:
b1. Medicamente de substituie;
b2. Pentru testarea funciei unor glande endocrine;
b3. Pentru efecte farmacologice, ca de exemplu:
- efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic: hormoni
glucocorticoizi;
- efecte diverse n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid,
sindrom Zollinger-Ellison etc.;
- medicamente antidot n intoxicaii acute cu -blocante;
- inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a gonadorelinelor;
- castrare chimic administrarea continu a gonadorelinelor;
- osteoporoza calcitonina;
- medicamente contraceptive.
b4. Inhibarea secreiei hormonale.
Hipersecreia hormonal a unor glande favorizeaz anumite procese tumorale
sau alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei respective fiind foarte
important din punct de vedere farmacologic.

67

Farmacologie general

5.2.7. Alte transmisii

5.2.7.1. Neurotransmisia Imidazolin-ergic
nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost descoperite
substane antihipertensive cu structur imidazolinic, cu aciune central, ca de
exemplu: clonidina, moxonidina, rilmentidina etc. Aceste descoperiri au condus la
ideea c trebuie s existe receptori specifici, i respectiv liganzi endogeni. Exist
dou tipuri de receptori imidazolinici notai cu I1 i I2.
n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen endozolina totui
receptorii au fost denumii dup structura agonitilor utilizai.
Liganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezentnd avantaje fa
de farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor 2 adrenergici
presinaptici, ca de exemplu:
- lipsa efectului sedativ;
- efect antiaritmic;
- nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.

68