Farmacologie

Introducere n sistemul endocanabinoid uman:

receptori canabinoizi i liganzi endogeni
Stanislav GROSU
Medic rezident psihiatru, Catedra Psihiatrie, Narcologie i Psihologie Medical,
Spitalul Clinic de Psihiatrie, Chiinu
Masterand, Disciplina Fiziologia omului, Catedra Fiziologia omului i Biofizic,
USMF Nicolae Testemianu, Chiinu

Rezumat
Sistemul endocanabinoid uman are o importan deosebit n majoritatea
funciilor fiziologice protective. Receptorii canabinoizi CB1 i CB2 moduleaz activitatea endocanabinoidelor, din care fac parte anandamida, 2-arahidonoilglicerol,
virodamina etc. Dintre rolurile centrale ale receptorilor canabinoizi i liganzilor
endogeni se menioneaz plasticitatea neuronal i regenerarea neural, nocicepia
i semnalarea algic, corijarea profilulului cognitiv-mnezic i psihoemoional,
rata metabolic i comportamentul alimentar, controlul inflamator i imunologic,
ameliorarea somnului i motricitii, precum i efecte protectoare n unele maladii
canceroase.
Cuvinte cheie: receptori canabinoizi, endocanabinoide, fiziologie.

introduction to the human endocannabinoid system: cannabinoid receptors and endogenous ligands
Abstract
The endocannabinoid system in humans is responsible for the majority of
physiological protection processes. The cannabinoid receptors CB1 and CB2 modulate
the activity of endocannabinoids, such as anandamide, 2-arachydonoylglycerol,
virodhamine and others. Some of the most important functions of the cannabinoid
receptors and endogenous ligands are neuronal plasticity and nerve regeneration,
nociception and pain modulation, cognitive, mnestic and psychoemotional profile
correction, also inflamatory, immune, metabolic and alimentary control, sleep and
motricity improvement, as well as inhibitory effects in cancer.
Keywords: cannabinoid receptors, endocannabinoids, physiology.
Introducere
Sistemul endocanabinoid uman include receptorii
canabinoizi, substanele endocanabinoide, enzimele i cofactorii corespunztori activitii optime, efectele funcionrii acestui sistem manifestndu-se de la nivel celular,
pn la nivel comportamental. Identificarea receptorilor
canabinoizi cunoscui n prezent a fost posibil prin
studii autoradiografice i imunohistochimice cu analogi
canabinoizi stereoselectivi, desfurate nc din anii 80 ai
Articol intrat la redacie n data de: 22.01.2012
Primit sub form revizuit n data de: 13.05.2012
Acceptat n data de: 25.05.2012
Adresa pentru coresponden: st.grosu@yahoo.com

298

secolului trecut [1].

Descoperirea primilor receptori specifici canabinoidelor, denumii CB1 (cannabinoid binding) n 1988
de ctre echipa lui William Devane i Allyn Howlet (SUA)
i respectiv CB2 n 1993 de Sean Munro i colaboratorii
(Marea Britanie) au contribuit esenial la cunoaterea i
cercetarea ulterioar a implicaiilor fiziologice i clinice
ale canabinoidelor asupra organismului uman. Totodat,
s-au stabilit direcii largi de studiere i la amfibieni, peti,
psri i mamifere terestre, atribuind apariia filogenetic a
receptorilor i sistemului endocanabinoid la nevertebratele
deuterostomiene (ex. stele de mare), cu o vechime de 600
milioane de ani [2].

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 3

Articole de orientare
Receptorii canabinoizi
Sunt receptorii la care se cupleaz substane din
grupul fitocanabinoidelor, endocanabinoidelor i analogilor sintetizai. Acest tip de receptori aparin superfamiliei
A de receptori, cuplai la proteina G, specific ctre grupul
Gi/o (Gi1, 2, 3; Go1, 2), cu 7 domenii transmembranare, avnd
captul NH2 situat extracelular i COOH intracelular
[
3].
Asemnarea receptorilor CB1 i CB2 este de 44% per total
i 68% ntre domeniile transmembranare, fiind echivaleni
n proporie de 97-99% la oareci i om [

4].
Receptorul CB1. Este localizat preponderent n
sistemul nervos central i periferic i se consider ca fiind
n proporia cea mai mare din totalitatea receptorilor cuplai
la proteina G din creier, n comparaie cu receptorii opiozi
, dopaminergici D2 sau alii [3]. Regiunile encefalului n
care se depisteaz receptorul CB1 n cantiti substaniale
sunt: substantia nigra, globus pallidus, girusul dentat,
hipocampusul, cortexul cerebral (n special regiunea
frontal, cingulus anterior, regiunea occipital, arhitectonic
n lamina I i VI), striatumul (nucleul caudat, putamen),
cerebelul, amigdala, talamusul, hipotalamusul, iar periferic
este exprimat n neuronii senzitivi ai rdcinilor posterioare
ganglionare i substana periapeductal. Receptorul lipsete
n nucleii cardiorespiratori din trunchiul cerebral, fiind una
din explicaiile pentru imposibilitatea intoxicaiei letale
[5]. Receptorul CB1 se gsete n cantiti variabile, ns
relativ mici, n neuronii periferici sau esuturile din inim,
plmni, ficat, rinichi, testicule, prostat, ovare, uter, tractul
gastrointestinal, oase, mduva osoas, timus [6]. n celulele
neuronale, receptorul se afl cu precdere presinaptic n
terminaiile axonale, majoritar corespunztor neuronilor
GABAergici, glutamatergici, colinergici i dopaminergici,
n poriunea somatodendritic fiind minim detectabil [7].
Mecanismele de aciune. Activarea receptorului
CB1 prin intermediul proteinei G relev inhibiia canalelor
de Ca2+ tip N-, P/ Q i L-, activarea canalele de K+ (GIRK),
inclusiv de tip IM i IA, stimularea sistemului proteinkinazei
mitogen-activate (MAPK), kinazei de adeziune focal
(FAK), fosfatidil-inozotol-3-kinazei (PI3K), stimularea
fosfolipazei A i C i producia de oxid nitric. De asemenea
receptorul CB1 inhib adenilatciclaza, ns poate activa
formarea de AMPc la cuplarea supraadugat cu proteina
Gs, cnd n acelai timp e activat ataarea obinuit la
o protein de tipul Gi/o, fenomen cunoscut drept heterodimerizare [8].. Alte implicaii, demonstrate asupra kinazei
regulate extracelular (ERK) i c-Jun N-terminal kinazei
(JNK), cu rol n transcripia nuclear, continu a fi
intens studiate. n acest fel, activitatea receptorului CB1
controleaz transmiterea impulsurilor nervoase, plasticitatea sinaptic i remodelarea circuitelor neuronale,
proliferarea i regenerarea celular, care se transpun n
efecte corelate cu nocicepia, motricitatea i locomoia,
profilul psihoemoional i cognitiv-mnezic, rata metabolic
i imunologic, controlul inflamaiei i ischemiei de rnd
cu alte efecte cu aplicaii terapeutice [9].

Receptorul CB2. Se ntlnete n special n esuturile i celulele imune, avnd expresivitate n tonsilele
palatine, splin, timus, mduva osoas, limfocite B,
limfocite NK, monocite/macrofage, neutrofile, limfocite
T (CD8+, CD4+) i, cu toate c este cunoscut ca receptor
periferic, a fost depistat i n celulele microgliale din
SNC [10].
Mecanismul semnalului celular. Se descrie n mare
parte similar receptorului central CB1, astfel c la activarea
receptorului CB2, drept rezultat, se inhib eliberarea
de citokine ale T-helper 1, precum interleukina 2 (IL2),
interferonul imun (INF-), factorul de necroz tumoral
(TNF); n acelai timp crete eliberarea citokinelor
TH2, ca IL-4, IL-5, IL-10, avnd i alte aciuni de
modulare n procesele inflamatorii i imune [11]. Efectele
receptorului CB2, fie de sine stttoare sau condiionate
de ali factori, cum ar fi co-activarea receptorului CB1 sau
implicarea endocanabinoidelor, in de aspectul protectiv i
antiinflamator, regenerativ i anti-oxidant, avnd reuite i
n modele experimentale de terapie a cancerului [12].
Receptori similari. n unele studii farmacologice
s-au descris i modele de receptori non-CB1 i non-CB2,
la care se ataeaz anumii liganzi canabinoizi endogeni
i sintetici, printre care receptorul GPR55 [13,14], fiind
cuplat la proteina G i TRPV1, un tip de receptor vaniloid
[15]
. Aceti receptori nu sunt catalogai drept canabinoizi,
ns rolurile elucidate susin cercetarea lor molecular i
fiziologic, cu premize terapeutice i n continuare [7].
Modularea activitii receptorilor canabinoizi
odat cu modificarea semnalelor i funciilor celulare,
prin repartizarea n aproape toate esuturile i organele
din organismul uman, permite evaluarea i implementarea
posibilitilor curative n diverse stri patologice, susinute
de un numr mare de cercetri riguroase efectuate n
ultimele dou decenii [10].
Liganzii endogeni
Endocanabinoidele, sau liganzii endogeni ai sistemului endocanabinoid, sunt substane elaborate n organismul uman care acioneaz asupra receptorilor canabinoizi, cu implicaii n mai multe procese fiziologice.
Descoperirea primului receptor canabinoid a fost urmat
de identificarea i izolarea din creierul porcin a unui ligand
endogen corespunztor, n anul 1992, numit anandamida
(dup cuvntul sanscrit ananda, avnd semnificaia
de splendoare, beatitudine), cu denumirea chimic de
N-arahidonoiletanolamin, simbolizat AEA [11]
.
AEA i 2-AG. Anandamida se prezint ca un
agonist parial al receptorilor CB1 i CB2 i mimeaz efectele 9-THC, ns pe durat mai scurt i cu o poten mai
mic [12]. Al doilea endocanabinoid descoperit n 1995
n timusul canin i creierul de obolan, de echipe diferite,
este 2-arahidonoilglicerol (2-AG), sugerat drept ligandul
fiziologic primar pentru ambii receptori canabinoizi,
acionnd asupra lor ca agonist total, cu poten consi-

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 3

299

Farmacologie
derabil [7]. Spre deosebire de neurotransmitorii hidrofili, ca de exemplu aminele biogene, AEA i 2-AG,
care sunt lipofile, nu se depoziteaz n vezicule, dar se
elibereaz la comand, de regul la creterea influxului de
Ca2+ intracelular sau activarea fosfolipazei C [4].
Alte endocanabinoide. Pe lng cele mai importante endocanabinoide AEA i 2-AG care s-au cercetat
pe larg, altele noi au fost identificate i studiate pn
acum, precum urmtoarele: O-arahidonil etanolamina
(virodamina, derivatul anadamidei), 2-arahidonoil gliceril
eter (noladin eter sau 2-AGE, derivat al 2-AG), N-parmitoil
etanolamina (PEA) i oleoiletanolamida (oleamida sau
OEA) [8]. Aceti reprezentani moduleaz prezumtiv
cteva etape din activitatea endocanabinoidelor majore, a
sistemului enzimatic i a receptorilor canabinoizi, avnd
importan prin fenomenul de anturaj caracteristic,
fenomen aflat n curs de cercetare [3].

Biosinteza liganzilor endogeni. Anandamida are ca

precursor fosfolipidul membranar N-arahidoniol-fosfatidil
etanolamina (NAPE) - format din acidul arahidonic i este
sintetizat prin 3 mecanisme cunoscute. Prima cale implic
hidroliza NAPE de ctre fosfolipaza D, cu formarea AEA i
acidului fosfatidic. Alt mecanism descrie hidroliza NAPE
sub aciunea fosfolipazei A1/A2,
cu formarea metabolitului
intermediar N-acil-lizo-PE, care atacat de lizofosfolipaza
D duce la eliberarea AEA. A treia modalitate a sintezei
de AEA este indus de aciunea fosfolipazei C asupra
NAPE, elibernd fosfoanandamida, care ulterior este
defosforilat [6]. Pentru 2-AG, calea primar de sintez
include hidroliza diacilglicerolilor (DAG), care se
formeaz la hidroliza fosfatidilinozitolului cu fosfolipaza
C sau din acidul fosfatidic, sub aciunea posibil a dou
DAG-lipaze - DAGL i DAGL. Multe din enzimele
corespunztoare formrii AEA i 2-AG sunt ncorporate
i la nivelul altor fosfolipide i acizi grai membranari, pe
lng acidul arahidonic, avnd implicaii la biosinteza altor
endocanabinoide, pe exemplul raportului acidului palmitic
i PEA sau a acidului oleic i OEA [12].
Transportul endocanabinoidelor. Dup sintetizare, AEA i 2-AG sunt eliberate n spaiul extracelular,
prin mecanism elucidat parial, unde acioneaz asupra
receptorilor canabinoizi CB1 i CB2, asupra canalelor
ionice de tip TRPV1 i canalelor de Ca2+ tip T. Ulterior
acestea sunt preluate intracelular prin difuzie pasiv i/
sau prin intermediul transportatorului membranar de
endocanabinoide (EMT), care urmeaz s fie descifrat
molecular. Endocanabinoidele sunt eliberate de celula
postsinaptic, iar la cuplarea cu receptorul CB1 de pe celula
presinaptic induc inhibarea eliberrii de neurotransmior,
excitator (ex. glutamat) sau inhibitor (ex. GABA). n acest
fel, endocanabinoidele i n special 2-AG acioneaz ca
mesageri retrograzi, cu implicaie n plasticitatea sinaptic
de durat scurt sau lung, n mecanisme de supresie
a neurotransmiterii inhibitorii sau excitatorii induse
la depolarizare (DSE i DSI) i n controlul depresiei

300

neuronale de durat lung (LTD) [10].

Recaptarea i reutilizarea. Odat reintrate
n celul, AEA i 2-AG sunt inactivate preponderent
de hidrolaza aminelor acizilor grai (FAAH, enzim
integrat membranar), monoacilglicerol lipaza (MGL,
enzim din citosol), fiind mai rar posibil i implicarea
celular i tisular specific a ciclooxigenazei-2 (COX-2) i
lipooxigenazei (LOX). Anandamida, la aciunea enzimatic
a FAAH, este clivat n acid arahidonic i etanolamin sau
respectiv glicerol. Cu toate acestea, s-a artat c 2-AG este
inactivat preferenial de MGL, fiind posibile i alte reacii
metabolice, cum ar fi reesterificarea n fosfogliceride.
Enzima COX-2 oxideaz AEA i 2-AG n precursori
prostaglandinici (prostamide, prostaglandin gliceril esteri),
iar LOX n precursori leucotrienici (B4). Produii rezultai
din inactivarea prin FAAH i MGL a endocanabinoidelor
intr repetat n componena membranei celulare i astfel
regenereaz membrana sau servesc din nou n calitate de
precursori pentru formarea liganzilor canabinoizi endogeni
[6,10].
Roluri biologice. Funciile endocanabinoidelor,
n special AEA i 2-AG, includ urmtoarele: implicarea
n prelucrarea senzaiei durerii acute i ndeosebi
cronice, modularea motivaiei, a senzaiei de plcere i a
comportamentului alimentar, participare n ameliorarea
mnezic i calitatea somnului, semnalarea controlului
inflamator i imun, ghidare la implantarea blastocistului n
uter i alte etape embrionare, precum i n blocarea invaziei
cancerului de sn, de prostat i nu numai [4].
Concluzie
Receptorii canabinoizi i endocanabinoidele umane
moduleaz o multitudine de efecte i relaii n activitatea
fiziologic a ntregului organism, fiind binevenit reflecia
asupra introducerii sistemului endocanabinoid uman n
programele curriculare de educaie medical universitar.
Bibliografie
1. Iversen L. Cannabis and the brain Brain, 2003; 126:12521270
2.
Pertwee RG

(ed). Cannabinoids. Springer, Leipzig, 2005, 283299

3. Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain Prog Neurobiol,
2001; 63: 569-611
4. Guy GW, Whittle BA, Robson P (eds.). Medicinal uses of
cannabis and cannabinoids. Pharmaceutical Press, London, 2004,
103-140
5. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu
Rev Pharmacol Toxicol, 2006; 46:101-122
6. De Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva F, et al. The
endocannabinoid system: physiology and pharmacology Alcohol
& Alcoholism, 2005; 40(1):2-14
7. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, et al. International
Union of Basic and Clinical Pharmacology .LXXIX. Cannabinoid
receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol
Rev, 2010; 62(4): 588-631

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 3

Articole de orientare
8.
Pertwee
RG (ed). Cannabinoids. Springer, Leipzig, 2005, 5380
9. Cabral GA, Griffin-Thomas. Cannabinoids as therapeutic
agents for ablating neuroinflammatory disease. Endocr Metab
Immune Disord Drug Targets, 2008; 8(3): 159-172
10. Parcher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system
as emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev, 2006;
58(3): 389-462
11. Guindon J, Hohmann AG. Cannabinoid CB2 receptors: a
therapeutic target for the treatment of inflamatory and neuropathic
pain. Br J Pharm, 2008; 153: 319-334

12. Fowler CJ, Holt S, Nilsson O, et al. The endocannabinoid

signaling system: pharmacological and therapeutic aspects. Pharm
Biochem Bev, 2005; 81: 248-262
13. Baker D, Pryce G, Davies WL, et al. In silico patent searching
reveals a new cannabinoid receptor. Trends Pharmacol Sci, 2006;
27:1-4.
14. Ryberg E, Larsson N, Sjogren S, et al. The orphan receptor
GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol, 2007;
152: 1092-1101.
15. Toth A, Boczan J, Kedei N, et al. Expression

and distribution
of vanilloid receptor 1 (TRPV1) in the adult rat brain. Mol Brain
Res, 2005; 135:162-168.

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 3

301