Universitatea: „Andrei Şaguna” Constanţa

Facultatea: Psihosociologie
Master: Psihologie clinică. Evaluare şi intervenţie terapeutică.
Disciplina: Neuropsihologie clinică

Rolul neuroreglator al encefalinelor şi endorfinelor

REFERAT

Prof. Titular: conf.univ.dr. Livia Frăţiman

Masterand, anul I: Eleni Burgaslis

Constanţa – septembrie, 2010

 Cuprins

1. Neurofiziologia durerii

2. Substante neurotransmitatoare: neuropeptidele

3. Neuropeptide opioide
3. 1. endorfinele
3.2. encefalinele

4. Importanta studierii neuropeptidelor

Introducere

Cuvântul "durere" derivă, în limba română din latinescul "dolor"; în terminologia

utilizată în terapia durerii se mai folosesc termeni ce derivă din rădăcina indo-europeană
"algo", care la greci (algeo) definea durerea fizică (nevralgie, hiperalgezie, analgezie),
rădăcina "angh" (din greacă, latină şi sanscrită - intră în constituţia cuvintelor angină,
anxietate) şi rădăcina "spao" (din lb. greacă, spasm). Dacă pentru durere se mai foloseşte
şi sinonimul "algie", pentru suprimarea durerii, în limba română se foloseşte cuvântul
"analgezie" (an-fără, algos-durere) şi algeziologie pentru disciplina care studiază durearea
şi tratarea sa.
 1. Neurofiziologia durerii

Patologia umană cunoaşte peste 10 000 de afecţiuni care se însoţesc de durere1-2.

Percepţia durerii este diferită nu numai în funcţie de partea vătămată a organismului sau
de intensitatea agresiunii externe sau interne, ci şi de starea psihică din momentul
respectiv. La expuneri repetate în faţa aceluiaşi factor provocator al durerii, intern sau
extern, se observă apariţia unor reacţii diferite ale organismului, inclusiv în modul de
percepţie subiectivă a durerii, precum variabilitatea stării dispoziţionale, oboseală,
pregătirea unei scheme cognitive de anticipare a fenomenului dureros sau influienţarea
altor factori care captează atenţia şi determinarea prin voinţă de a suporta fenomenul
dureros.
Conceptualizarea permite considerarea durerii ca o rezultantă a interacţiunii factorilor
individuali cu factorii de mediu, familiali, sociali şi culturali. De asemeni, Asociaţia
Internaţională pentru Studiul Durerii defineşte durerea ca fiind o „experienţă senzorială şi
emoţională dezagreabilă, asociată unei leziuni tisulare prezente sau potenţiale şi descrisă
în termenii acelei leziuni”. Această definiţie implică atât factori senzitivi (ex. nocicepţia)
cât şi emoţionali (ex. suferinţa ca o stare psihologică). Se formulează de asemenea
evenimente "actuale" dar şi "potenţiale".

1
Substanţa P (P de la engl. pain = durere) este un neuropeptid a cărei principală funcţie este aceea de a transmite
durerea în sistemul nervos central. Functional, este un neurotransmitator si un neuromodulator.

2
În fenomenul de durere sunt implicaţi neuroni noradrenergici şi serotoninergici, encefalinele şi
endorfinele având rol modulator.
Mecanismele fiziologice legate de senzaţia de durere (nocicepţia) au reprezentat obiectul
de studiu al neurobiologiei, neurochimiei, anesteziologiei şi algeziologiei în ultimii
treizecei de ani.
Nocicepţia se desfăşoară pe parcursul a patru stadii distincte, şi anume:
1. Transducţia – se realizează în momentul în care receptorii nociceptivi
sunt stimulaţi printr-un mecanism de depolarizare.
Organismul uman prezintă nişte receptori speciali (nociceptivii) prezenţi la
suprafaţa terminaţiilor nervilor periferici, ce răspund la stimuli variaţi ce constau
în orice agresiune tisulară, iritaţie chimică, căldură sau răcire extremă.
2. Transmisia – asigură conducerea semnalului nervos de la nociceptori la
sistemul nervos centralprin intermediul căilor nervoase aferente
(senzoriale).

Există două tipuri de căi senzoriale: unele de tip C – nemielinizate prin care se transmite
în mod mai lent „durerea surdă”, şi fibrele de tip A – mielinizate, prin care se conduce
mai rapid „durerea ascuţită”. Semnalul nervos se transmite prin intermediul
neurotransmiţătorilor.
3. Modularea - intervine odată ce semnalul nervos ajunge în sistemul
nervos cental . Acum calea nervoasă aferentă poate fi influienţată fie
de o altă cale aferentă, fie de o cale nervoasă eferentă (motorie). În
acest fel, semnalul nervos poate fi amplificat sau inhibat. Această
inferenţă neuronală poate să acţioneze „modulator”şi în sensul
confuzionării semnalului primit de sistemul nervos central.

Aceste observaţii au stat la baza teoriei „gate control” (Melzak, Wall, 1965), aceasta
putând explica de ce îşi dovedeşte eficienţa o anumită tehnică nonfarmacologică cum ar
fi masajul, acupunctura sau stimularea electrică transcutanată, prin inhibarea sau
confuzionarea stimulului nervos venit de la nociceptori. Organismul uman produce
propriile analgezice (ex. serotonina, noradrenalina, endorfinele, encefalinele, glinorfinele)
care modulează durerea prin inhibiţia căilor aferente senzoriale.
 4. Percepţia durerii – apare atunci când în cadrul sistemului nervos central
sunt transmise semnalele către nivele mai înalte ale creierului, prin
intermediul talamusului. Durerea odată percepută, poate fi de asemenea
modulată de către creier prin activarea căilor eferente inhibitoare ale
căilor aferente ale durerii.
Deoarece la nivel central se află cheia modulării şi percepţiei durerii, se explică
marea varietate de răspuns la stimuli nervoşi la indivizi diferiţi. Impulsurile
aferente ale senzaţiei primare de durere, mediate de nuclei talamici de asociaţie cu
proiecţie corticală prefrontală, integrează toate componentele şi dimensiunile care
transformă senzaţia în fenomen conştient dureros şi individual. Sistemul limbic la
rândul său conferă senzaţiei dureroase caracteristicile reactive emoţionale, iar
scoarţa cerebrală participă la realizara răspunsurilor individualizate la durere.
Conexiunile majore ale ariilor corticale cu sistemul vegetativ explică reacţiile
vegetative care însoţesc senzaţiile dureroase.
Se face diferenţa între durerea nociceptivă (justificată de prezenţa unor stimuli
dureroşi) şi durerea patologică sau neuropată, cauzată de destructurarea sistemului
nociceptiv.
Spre deosebire de durerea patologică care implică o afectare a sistemului nervos
periferic sau la nivelul sistemului nervos central, durerea nociceptivă joacă şi un
important rol biologic de semnalizare pentru organism a oricărei agresiuni externe
sau interne care ameninţă integritatea organismului.

2. Substante neurotransmitatoare: neuropeptidele

Neurotransmiţătorii (mediatorii chimici), sunt subsţante chimice care se găsesc în

sistemul nervos, prin intermediul cărora se face transmiterea, modularea şi
amplificarea impulsurilor nervoase în sinapse (zona de contact dintre doi
neuroni).
Neurotransmiţătorii sunt împărţiţi în două grupuri. Din primul grup fac parte
mediatorii cu moleculă mică şi acţiune rapidă, iar al doilea grup cuprinde un
 număr mare de neuropeptide cu dimensiune moleculară mult mai mare şi cu
acţiune mult mai lentă.
Neurotransmiţătorii din primul grup sunt implicaţi în majoritatea răspunsurilor
prompte al sistemului nervos, cum ar fi transmiterea semnalelor senzoriale spre
centrii nervoşi şi a semnalelor motorii înapoi în muşchi.
Pe de altă parte, neuropeptidele produc acţiuni prelungite, de tipul modificării pe
termen lung a numărului receptorilor, închiderii de durată a canalelor ionice sau a
aschimbării pe termen lung a numărului sinapselor.
În sfera neurotransmiţătorilor putem include: ACHT, dopamina (DA),
norepinefrina (noradrenalina), epifrina (adrenalina), serotonina (5-HT) histamina,
transmiţători aminoacizi (glicina, glutamatul – GABA, aspartatul, peptide
neuroactive – morfina, endorfina, enkefalinul, angiotensina II, neurotensina,
somatostatinul, substanţa P, TRH, gastrin).
Transmiţătorii cu moleculă mică pot lua nştere în oricare parte a neuronului, dar
cel mai important loc de sinteză îl reprezintă terminalele nervoase, de unde sunt
eliberaţi în fanta sinaptică.
În contrast, peptidele neuroactive provin din procesul de secreţie proteică ce are
loc în corpul celulei.
Neuropeptidele pot să-şi exercite efectele lor centrale ca neurotransmiţători şi ca
neuromodulatori.

2. Neuropeptide opioide3

Neuronii utilizează diferite semnale chimice pentru a transmite informaţia, incluzând

neurotransmiţători, peptide, canabioide, şi chiar anumite gaze, precum oxidul nitric.

Neurotransmiţătorii în general afectează excitabilitatea altor neuroni, prin depolarizare

sau prin hiperpolarizare. Peptidele au efecte mult mai diverse, putând afecta expresia

3
Peptidele opioide au fost descoperite în anul 1975 de către două grupe independente de cercetători (John Hughes şi
Hans Kosterlitz din Scoţia, şi, Rabi Simantov şi Solomon H. Snyder din Statele Unite ale Americii).
genelor, fluxul sanguin local, geneza sinaptică, morfologia celulei gliale etc. Peptidele
tind să aibă o acţiune mai îndelungată iar unele au efecte foarte puternice asupra
comportamentului.

Genomul uman conţine trei gene omoloage cunoscute pentru codificarea peptidelor
opioide endogene. Fiecare genă codează pentru o proteină mare ce poate fii programată
să producă peptide mai mici care au o activitate similară opioidelor.

Receptorii opioizi au multe alte roluri importante în sistemul nervos central şi periferic
(modularea durerii, a funcţiilor cardiace, gastrice şi vasculare, posibil şi panica şi
saţietatea, motivaţie, emoţie, ataşament, receptorii se află des în zonele post- şi
presinaptice).

Opioidele produc adaptări ale sistemului analgetic endogen care au drept rezultat durere
datorită facilitării descendente, acumulării dinorfinei la nivel spinal şi creşterii eliberării
de mediatori excitatori din aferenţele primare. Modificările adaptative produse de
expunerea susţinută la opioide includ efectele trofice ale potenţării transmiterii durerii
sugerând necesitatea evaluării îngrijite a consecinţelor administrării de durată a
opioidelor.

Sub aspect clinic, o dată cu creşterea consumului de opioide se acumulează rapoarte de

neurotoxicitate la pacienţii trataţi cu doze mari de morfină si hidromorfonă pe cale
sistemică, dar şi la pacienţi care au primit fentanyl pentru anestezie. Devine tot mai clar
că pacienţii cu tratamente opioide de durată pot dezvolta durere neaşteptată. Se descriu
neurotoxicitate şi hiperalgie induse de hidromorfonă.

Din spectrul larg al efectelor potenţial toxice cele mai obişnuite şi cu relevanţă clinică
sunt sedarea, halucinaţiile (vizuale, tactile), miocloniile care pot evolua spre convulsii şi
delirul. Altele, cu relevanţă clinică dar cu frecvenţă mai mică sunt hiperalgia (răspuns
paroxistic la stimuli dureroşi consideraţi moderaţi), alodinia (durere la atingere) şi
convulsiile, asociate mai ales cu doze relativ mari de opioide şi cu afectarea renală.
Există trei familii bine cunoscute de peptide opioide produse de către corp: endorfinele,
encefalinele (enkefalinele) si dinorfinele.
În continuare vom analiza rolul neuroreglator al endorfinelor şi al encefalinelor.

3. 1. Endorfinele4

Cercetările au identificat trei tipuri de endorfine: alfa, beta şi gama. Alfa şi beta
endorfina sunt peptide specifice izolate din glanda pituitară, sunt similare ca potenţă cu
encefalinul.
Endorfina este prescurtarea pentru "morfină endogenă", care de fapt înseamnă
"morfină produsă în mod natural în corp".
Sunt produse de către glanda pituitară şi de hipotalamus în vertebre (acţionează
direct asupra receptorilor opiacei pituitari pentru a produce efectul de declanşare a
hormonului antidiuretic) în timpul exerciţiilor fizice, emoţiilor puternice, durerii,
consumului de alimente condimentate şi a orgasmului. Endorfinele seamănă cu opioidele
prin proprietăţile lor de a produce analgezie şi senzaţia stării de bine 5. Ele acţionează ca
"natural pain relievers".
Termenul de “aflux de endorfină“ (endorphin rush) a fost adoptat în termeni
populari pentru a se referi la senzaţiile de bună dispoziţie (veselie) indusă în creier de
către durere, pericol sau alte forme de stres, sub presupusa influienţă a endorfinelor. Când
un impuls nervos ajunge la măduva spinării, endorfinele sunt eliberate prevenind celulele
nervoase de a mai trasmite mai multe semnale pentru durere.Imediat după rănire,
endorfinele permit fiinţei de a avea o senzaţie de putere şi control asupra lor, ceea ce le
permite să persiste în activitate pentru încă o perioadă de timp.

Un alt efect al eliberării de endorfină este aşa numitul "runner's high", care are
loc atunci când exerciţiile dificile conduc persoana peste un prag ce activează producerea
de endorfină.Endorfinele snt eliberate în timpul eforturilor lungi, continue când nivelul de

4
Polipeptidă opioidă endogenă
5
Capsaicina (substanţă activă în ardeii iuţi) stimulează eliberarea de endorfine. Local a fost folosită ca tratament pentru
anumite tipuri de durere cronică, precum şi cancer, diabet.
intensitate se situează între moderat şi înalt, şi respiraţia este dificilă.Aceasta corespunde
perioadei în care utilizează la nivel înalt glicogenul stocat. În timpul eliberării de
endorfină persoana simte corpul cald datorită creşterii nivelului funcţiilor corpului după
ce acesta îşi depăşeşte limitele fizice. Persoana poate continua să alerge în ciuda durerii
şi acesta e posibil să se datoreze corpului încălzit de eliberarea de endorfine. Activităţile
intense care pot induce producerea de endorfine pînă la gradul de vătămare al limitei
fizice a corpului includ sportul şi alte exerciţii dificile.

În general s-a constatat că endorfina ajută la menţinerea comportamentului

normal. Alertarea mecanismelor care reglează homeostazia beta-endorfinelor duce la
apariţia unor semne si simptome de boală mintală. Efectele sale comportamentale sunt
anulate de către un antagonist specific al receptorilor apiacei numit naxolon.

Beta-endorfina dă o puternică stare catatonică numită stare de inhibiţie rigidă –

imobilitate rigidă beta-endorfică (injectat în LRC).

In 2003, studiile clinice au raportat faptul că relaxarea profundă într-un “capsulă

plutitoare” (float tank) declanşează producerea de endorfine. Aceasta explică eliberarea
de durere experimentată în acesta.6

In 1999, studiile clinice au evidenţiat faptul că inserţia acelor de acupunctură în

centrii specifici se declanşează producerea de endorfine.

Fătul excretă beta-endorfine în sângele matern prin placentă din a 3-a lună de
sarcină. Rolul său este încă în dezbatere.

Rinner (1977) a demonstrat că beta – endorfina este factorul patent de eliberare

pentru hormonul de creştere şi prolactină (adenohipofiza).

Mecanismul de acţiune: beta – endorfina este eliberată în sânge (din glanda pituitară),
măduva spinării şi creier de la neuronii hipotalamici. Beta-endorfina ce este eliberată în

6
Capsula / tancul este de mărimea unui pat queen size, cu o greutate foarte uşoară, uşă proprie ce poate fii
închisă şi deschisă cu uşurinţă dinăuntru. Tancul este proiectat să blocheze orice sunet sau lumină, în timp
ce persoana pluteşte în 30 de cm de apă caldă.
sânge nu poate pătrunde în creier în cantităţi mari datorită barierei sîngelui în creier,
astfel încât importanţa fiziologică a a beta-endorfinei ce poate fi măsurată în sânge este
încă neelucitată. Efectele comportamentale ale beta-endorfinei se exercită prin acţiunea
sa în creier şi măduva spinării şi probabil neuronii hipotalamici sunt principala sursă de
beta-edorfine către aceste zone.În cazurile în care nivelul de ACHT este crescut (ex.
Sindromul Cushing), de asemeni nivelul de endorfine creste uşor.

Receptorii μ (pentru care endorfinele beta au un nivel crescut de afinitate), sunt

presinaptici şi inhibă eliberarea de neurotransmiţători. Prin acest mecanism, ei inhibă
eliberarea de neurotransmiţători inhibitori GABA şi dezinhibă căile de transmitere ale
dopaminei, determinănd eliberarea unui nivel şi mai crescut de dopamină. Deturnând
acest proces, opioidele exogene determină o eliberare inadecvată de dopamină ceea ce
conduce către o plasticitate sinaptică aberantă, ce cauzează dependenţă.

3.2. Encefalinele

Localizarea neuronală şi acţiunea hormonală susţin ideea că aceste peptide sunt

pentru unele ţesuturi hormoni, deoarece acţionează la distanţă considerabilă de locul
eliberării, iar alteori acţionează ca eliberatori ai transmiţătorilor în apropierea locului
destinat acţiunii.
Encefalinele au afinitate pentru receptorii opiacei, dar efectul lor analgetic a fost
dificil de stabilit din cauza degradării sistematice a acestora, imediat după injectarea lor
intracraniană.
Encefalinul este localizat în cerebel, corpul striat, hipotalamus, glanda pituitară,
măduva spinării.
Se presupune că obezitatea umană este dată de encefaline, iar Beluzzi şi colab.
(1977) sugerează că encefalinul joacă un rol important în funcţionarea normală a căilor
de recompensă.