I.

Artrita reumatoid:
definiie;
Artrita reumatoid (AR) este o boal imunoinflamatorie sistemic cronic, cu etiologie necunoscut i patogenie autoimun,
caracterizat prin afectare articular simetric cu evoluie progresiv, deformant i distructiv precum i prin manifestri sistemice
multiple.
epidemiologie;
AR reprezint aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice.
Incidena bolii este de aproximativ 0.5/1000 la femei i 0.2/1000 la brbai
prevalenta este aproximativ 1.7% pentru femei i 0.7% pentru brbai.
Afecteaz persoanele de vrst tnr
raportul femei : brbai este de 2,2-2,5:1
pentru vrsta medie (de la 35 la 55 ani) ajunge la 5:1
ctre vrsta de 70 ani femei = brba
etiopatogenie;
etiologia necunoscuta, este considerata multifactoriala.
Factori favorizanti:
genetici - a fost determinat o asociere strns ntre AR i antigenele de histiocompatibilitate HLA clasa II. Cele mai frecvente fiind
DR1 i DR4.
sexul - Este demonstrat c femeile au un nivel seric mai ridicat de Ig de toate clasele, n special IgM. Femeilor le este caracteristic
un rspuns imun mai exagerat, cu o hiperactivitate a verigii umorale a imunitii
Agenti infectiosi - nu exist dovezi convingtoare asupra implicrii unei bacterii. Unele studii au incriminat mycobacterii i
streptococul n apariia AR.
Mai multe tipuri de virusuri au fost luate n considerare ca posibili ageni etiologici n AR: virusul Epstein-Barr, parvovirusurile (la
unii pacieni s-au gsit dovezi serologice de infecie cu parvo-virusul B19), lentivirusuri, HTLV-1, virusul rujeolei, dovezile rmnnd
n continuare incerte.
Bacterii orale(afectarea periodontului este caracteristica, cu infl gingiilor, care duce la distructia osului si distructia matritei de
colagen) Phorphyromonas gingivalis, care colonizeaza pacientii cu boli periodontale si marcheaza progresarea gingivitei la
periodontita, care este mai agresiva. Se considera ca poate cauza citrulinarea proteinelor.
Autoimunitatea - Principalii candidai la autoantigene menionai de cercettori sunt: colagenul tip II, proteoglicanii, antigenele
condrocitare, imunoglobulinele i proteinele de oc termic (hsp60). O atenie deosebit se acord n ultimul timp superantigenelor,
care reprezint proteine virale sau bacteriene capabile s activeze un numr sporit de T-limfocite
In norma sinoviala este constituita din 1-3 straturi celulare, in RA aceasta este hipertrofiata aprox 8-10 straturi = panus.
Stratul subintimal unde sunt localizate vasele sangv in norma contine f putine celule, in RA subintima este infiltrata cu cel inflamatorii
limf T si B, macrofagi, cel mastoide, cel mononucleare care se diferentiaza in osteoclaste. Concomitent are loc angiogeneza.
Acest tesut hipertrofiat invadeaza si erodeaza cartilajul si osul, astfel acesta poate fi considerat un tesut tumoral, dar care nu
metastazeaza.
Sinoviala reumatoid n evoluia parcurge 3 etape:
Etapa exsudativ - In primele sptmni-luni
Etapa infiltrativ-proliferativ, n care domin hiperplazia intimei. Celulele iniial dispuse n 1-2 straturi ajung s formeze pn la 10-20
straturi. Se adaug i procesul de angiogenez, sub influena a numeroi factori; VEGF (vascular endothelial growth-factor), TNF-a,
IL-1, IL-8, cu proprieti mitogene fa de celula endotelial. Acest lucru adaug sinovitei reumatoide nc un caracter de proliferare
de tip tumoral.
Cartilajul este alcatuit preponderent din colagen tip II si proteoglicani, in norma este un t foarte elastic, rolul princial amortizarea.
In RA integritatea, elasticitatea si continutul de apa al acestuia este afectata. Aceasta pare sa se datoreze elaborarii enzimelor
proteolitice de catre sinoviala si condrocite.
Citokinele IL1 si TNF genereaza radicali de oxigen si nitrogen care maresc procesele catabolice care duc la distructia matricei celulare
Osul compus preponderent din colagen tipI. Distructia osoasa este caracteristica pt RA. Acest proces este initiat de activitatea
osteoclastelor. Osteoclastele se diferentiaza sub infl citokinelor.
Cavitatea sinoviala in norma este doar un potential spatiu ce contine 1-2 ml de fluid foarte vascos(a.hialuronic). In RA aici se
acumuleaza lichid, care este de fapt filtrat plasmatic care contine multe cel proinfl, predominant neutrofile.
Primul eveniment care are loc este activarea limfocitului T(susceptibilitate genetica CMH clasa II DR1 DR4, peptide citrulinate s.a,
triggeri fumat, virusuri, bacterii mai sus numite)
Aceast activare este urmat de recrutarea crescut a celulelor T, de activarea i proliferarea lor (expansiune clonal).
Odat declanat, rspunsul imun scap mecanismelor normale de supresie, devenind excesiv i conducnd la inflamaie.
Urmrile infiltrrii sinoviale cu limfocite T activate sunt:
Celulele sinoviale i endoteliale sunt activate i prolifereaz;
Celule adiionale proinflamatorii sunt recrutate din circulaie i sunt activate;
Sinoviocitele de tip A (macrofag-like) i B (fibroblast-like) i cresc producia de citokine
Cele mai importante citokine pro-inflamatorii din AR sunt: IL-1, TNF-a, IL-6, unii factori de cretere.

Crete producia de autoanticorpi urmare a activrii limfocitelor B, celule care infiltreaz sinoviala ntr-un moment mai tardiv. In AR
se formeaza autoAc (IgG ani IgG) FR si Ac anti peptide citrulinate(foarte specific pt AR, aprox 95%). Citrulinarea este un proces
biochimic normal, in RA se intiaza un proces autoimun impotriva peptidelor citrulinate ( ori E in exces PAD, ori hz)
In concluzie, mecanismul imunopatogeniei AR se bazeaz pe interaciunile celulare din sinoviala reumatoid, favorizate de contactul
intercelular i mediu citokinic local. De la debut i pn n stadiile finale boala parcurge urmtoarele etape mediate prin mecanisme
diferite:
Etapa iniial de inducere a bolii este secundar activrii sistemului imun la o gazd genetic determinat. Expresia sinoviala a
acestei faze este reprezentat de leziunile microvasculare i proliferri ale celulelor sinoviale;
Etapa intermediar de inducere a inflamaiei este produs prin activarea celulei T (CD4+) autoreactive i intervenia citokinelor
proinflamatoare, la care se adaug producia de FR;
Etapa final de distrucie osteo-cartilaginoas este mediat de formarea panusului, activarea local a osteoclastelor i formarea
eroziunilor cartilaginoase i osoase.

manifestri clinice i paraclinice

Debutul insidios (primar cronic) este cel mai frecvent ntlnit, aprnd la 60-65% dintre cazuri.
Debutul acut sau subacut apare la aproximativ 15-20% dintre cazuri.

Afectarea articular este de tip inflamator:

Durerea i redoarea matinal sunt caracteristice tuturor artropatiilor inflamatorii. Redoarea matinal poate aprea naintea
durerii propriu-zise i e datorat edemului i acumulrii de lichid sinovial din timpul somnului. n AR redoarea matinal dureaz cel
puin 1 or.

Tumefacia i cldura local sunt cauzate de: edem, infiltrat inflamator, creterea cantitii de lichid sinovial, proliferarea
sinovialei etc.

nroirea tegumentelor supraiacente este singurul element al inflamaiei care lipsete

Lezarea funcional apare treptat.

Caracteristicile importante ale afectrii articulare din AR sunt:
Simetria - prinderea unei articulaii este urmat de afectarea articulaiei simetrice ntr-un interval mai mic de 3 luni;
Aditivitatea - o nou articulaie este afectat nainte ca afectarea celei precedente s fie ameliorat;
Evolutivitatea - afectarea articular evolueaz cronic spre eroziuni, deformri, anchiloze.
Articulaiile cel mai frecvent afectate sunt articulaiile diartrodiale i mai ales articulaiile mici ale minilor:
metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) (91%)
radiocubitocarpiene (RCC)
carpiene (78%)
interfalangiene distale (IFD) rmn indemne!
La nivelul degetelor pot aprea mai multe modificri:
n gt de lebd" , n butonier, degetele sunt deviate ulnar
Coloana cervical reprezint singurul segment al coloanei vertebrale interesat n AR. Cel mai frecvent afectat este articulaia atlantoaxial.
Se manifest prin durere iradiat ascendent spre occiput, parestezii la nivelul umerilor i braelor aprute la micrile capului, sau n
cazuri severe, tetraparez spastic lent progresiv.
La examenul clinic se observ pierderea lordozei occipito-cervicale, limitarea mobilitii
Articulaia temporo-mandibular este frecvent afectat, apar dureri exacerbate de masticaie, afectarea mobilitii (dificultate la
nchiderea gurii), crepitaii, iar tomografia computerizat sau rezonana magnetic nuclear evideniaz eroziuni.
Picioarele sunt interesate la peste 1/3 din pacienii cu PR. Mai frecvent: MTF, talocrurale
Genunchii sunt frecvent afectai:
n stadiile iniiale, pe lng durere apare tumefacia i ocul rotulian (expresie a acumulrii de lichid sinovial);
Presiunea intraarticular crescut poate conduce la mpingerea lichidului spre compartimentul articular posterior, de unde nu se mai
poate ntoarce (printr-un mecanism de supap), formndu-se astfel un chist popliteu numit chistul Baker. Limitarea extensiei i fixarea
n flexie pot fi, de asemenea, prezente.
oldul - n timp poate aprea coxita reumatoid, cu limitarea rotaiei interne sau bursit trohanterian.
Afectari extrarticulare>
Nodulii reumatoizi reprezint cea mai frecvent manifestare extra-articular
Nodulii reumatoizi sunt situai subcutan, au o consisten variabil (de la moale la elastic), pot fi mobili sau adereni la periost sau
tendoane
Au dimensiuni variabile (de la civa mm la civa centrimetrii) sau pot fi multicentrici. Se pot infecta sau pot fistuliza uneori
Vasculita, - inflamaia vaselor din diferite teritorii, se poate exprima prin mai multe moduri:
Arterit distal cu eroziuni, ulceraii punctiforme sau chiar gangrene;Ulceraii cutanate;
Purpur palpabil;Neuropatie periferic (vasculit de vasa nervorum);Arterite viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, digestiv, renal,
hepatic etc).
Afectarea pulmonar se poate manifesta n mai multe moduri:
Pleurezia este rar diagnosticat clinic, fiind mult mai frecvent ntlnit necroptic.
Fibroza interstiial se datoreaz, probabil, unei reactiviti crescute a celulelor mezenchimale sau poate fi secundar tratamentului cu
metotrexat (MTX);
Nodulii pulmonari pot fi unici sau multipli, diagnosticul lor diferenial impunnd biopsia lor;

Pneumotoraxul poate fi determinat de situarea subpleural a nodulilor pulmonari, ceea ce poate produce ruptura pleurei;
Broniolita ce poate duce la insuficien respiratorie sever;
Arterit de vase pulmonare cu dezvoltarea hipertensiunii pulmonare;
Obstrucie respiratorie nalt prin afectarea articulaiilor cricoaritenoidiene.
Afectarea cardiac poate fi astzi mai uor pus n eviden prin ecocardiografie sau biopsie miocardic prin cateterism
cardiac.Pericardita se ntlnete n 50% din cazuri la necropsie, fiind rar evideniabil clinic. Tamponada sau pericardita constrictiv
sunt extrem de rare;
Miocardita poate fi granulomatoas sau interstiial. Nodulii reumatoizi localizai la nivel miocardic pot genera tulburri de ritm sau
conducere;
Endocardita este consecina localizrii nodulilor reumatoizi la nivelul valvelor i poate genera stenoze sau insuficiene (mai ales de
valv aortic);
Vasculita coronar poate conduce la angin sau chiar infarct miocardic. Ca n toate bolile inflamatorii cronice, procesul de
ateroscleroz este mai sever i mai precoce.
Afectarea renal, dei rar, se poate produce prin vasculita, prezena nodulilor reumatoizi la nivelul parenchimului renal i mai ales
ca urmare a tratamentului (AINS, sruri de Au, D-penicillamina, ciclosporina). Totodat, AR este cea mai important cauz de
amiloidoz secundar, aceasta putnd s apar ndeosebi n formele severe, cu evoluie ndelungat i manifestndu-se cel mai
frecvent prin sindrom nefrotic.
Afectarea neurologic se poate produce prin vasculita de vasa neruorum (polinevrite senzitive, motorii exprimate prin parestezii,
paralizii, areflexie, amiotrofie), prin procese compresive (sindromul de canal carpian, compresie medular ca urmare a subluxaiei
atlanto-axiale) sau prin infiltrarea meningelui.
Afectarea ocular este mai frecvent la femei i const n: episclerit, sclerit, scleromalacia perforans ca urmare a localizrii unui
nodul reumatoid sub scler, cu perforarea acesteia i hernierea nodulului n afara globului ocular
Afectarea digestiv este cel mai frecvent urmarea terapiei cu AINS i cortizonice. MTX, lefiunomidul, ciclosporina pot produce
afectare hepatic. Rar pot aprea vasculita mezenteric, hepatomegalie.
Sindromul Felty este o complicaie redutabil, care apare n formele cu evoluie ndelungat i asociaz AR cu splenomegalia,
neutropenia (+/- anemie, trombopenie, hepatomegalie, adenopatie). Citopenia este determinat de hipersplenism. In cazul infeciilor
severe datorate neutropeniei, splenectomia poate avea efecte benefice.
Afectarea osoas din AR const n: osteopenie juxtaarticular, eroziuni subcondrale (marginale sau focale) precum i osteoporoz
generalizat, toate responsabile de durere, deformare articular i afectare funcional, precum i cu risc crescut de fracturi.
Afectarea muscular const n: atrofia fibrelor musculare, miozit inflamatorie nesp

criteriile diagnostice;
1.
Redoare matinal - articular sau periarticular cu durata de minim 1 or
2.
Artrit a 3 sau mai multe arii articulare, cu tumefiere pe seama esuturilor moi, detectat prin observaie de medic
3.
Artrita articulaiilor minii:
Artrita ce ar include articulaiile interfalangiene proximale(IFP), metacarpofalangiene(MCF) sau radiocarpiene (RC)
4.
Artrita simetric:
Includerea simultan a ariilor articulare similare bilateral
5.
Nodulii reumatoizi:
Noduli subcutanai localizai n regiunea proeminenelor osoase pe suprafaa extensorie sau n aproprierea articulaiilor
6.
Factorul reumatoid n serul sanguin
7.
Modificri radiologice:
Osteoporoz juxtaarticular i /sau eroziuni la nivelul articulaiilor afectate
Diagnosticul de AR este considerat veritabil la prezena a cel puin 4 dintre cele 7 criterii sus-numite. Criteriile 1-4 trebuie s
persiste cel puin 6 sptmni

diagnostic clinic i diferenial;

clinic:
Modificri hematologice:

Anemia este cronic simpl, caracteristic tuturor suferinelor inflamatoare cronice, produs prin blocarea fierului n
macrofage. Anemia hemolitic autoimun este o manifestare rar a AR.

Numrul de leucocite este n general normal; leucopenia poate aprea n sindromul Felty sau poate fi consecina
tratamentului imunosupresor. La pacienii aflai sub corticoterapie cronic poate aprea o uoar leucocitoz, dar formula leucocitar
rmne normal.

Trombocitoza poate fi ntlnit n formele foarte active de boal.

Sindromul inflamator nespecific
creterea VSH-ului
PCR
Fibrinogen
Gama-globulinele

Modificri imunologice:


FR este pozitiv la 65-80% dintre pacienii cu AR. Titrul FR se coreleaz cu activitatea bolii, iar manifestrile extra-articulare
apar numai la cazurile seropozitive.

Recent au fost descrii Ac mpotriva peptidelor citrulinate, au cea mai mare specificitate n AR (aproximativ 95%) i o
sensibilitate comparabil cu a FR. Ei apar precoce n evoluia PR, se gsesc n titruri mai mari n formele severe de boal
Examenul lichidului sinovial lichid sero-citrin sau uor opalescent
cu caracter de exsudat
concentraia de proteine poate ajunge la 6 g/ mm3
celularitate bogat cu predominarea PMN reprezint 75%.
Uneori pot fi evideniate PMN care au fagocitat complexe imune (formate din FR, complement, IgG- celule numite ragocite.
FR este ntotdeauna prezent
concentraia complementului este sczut
Biopsia sinovial poate fi necesar n cazul formelor mono- sau oligoarticulare pentru a permite diagnosticul diferenial cu alte
artropatii inflamatorii

Examenul radiologic

n primele luni de boal, examenul radiologie al articulaiilor afectate poate fi normal. Ulterior se pot evidenia:

tumefacia de pri moi periarticulare n special n jurul articulaiilor IFP, RCC, genunchilor i este expresia edemului prilor
moi, creterii cantitii de lichid sinovial, modificrilor inflamatorii de la nivel sinovial.

osteoporoz juxta-articular, epifizar i ulterior difuz este produs prin mai multe mecanisme: activarea osteoclastelor,
imobilizarea prelungit, unele medicamente, statusul postmenopauzal.

ngustarea spaiilor articulare se face treptat i este consecina distrugerii cartilajului articular. In timp, spaiile articulare sunt
complet compromise.

eroziunile marginale, geodele i microgeodele apar n stadiile avansate. Eroziunile se evideniaz la interfaa os-cartilaj, sunt
prost delimitate i au dimensiuni variabile.

Geodele i microgeodele - zone de liz osoas situate la nivelul osului subcondral, care spre deosebire de chistele osoase ce
apar n artroz nu sunt delimitate de un lizereu scleros.
anchilozele reprezint consecina compromiterii totale osteo-articulare i intereseaz mai ales carpul, articulaiile MCF, IFP tarsul. Pe
lng dispariia complet a spaiului articular, n acest stadiu se observ puni osoase care contribuie substanial la alterarea funciei
articulare.

Ecografia articular pune precoce n eviden lichidul sinovial, inflamaia de la nivelul sinovialei i tecilor tendinoase,
prezena chistelor sinoviale i panusul. Ecografia regiunii poplitee permite diagnosticul diferenial ntre ruptura de chist Baker i
tromboflebita profund de gamb.

Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod imagistic performant care evideniaz precoce eroziunile osoase,
chistele osoase subcondrale, alterarea crtilajului articular, hipertrofia sinovialei, starea structurilor periarticulare
diagnostic dif:
Lupusul eritematos sistemic (LES)
Reumatismul articular acut
Spondilartropatiile seronegative
Artroza
Guta
Artrita psoriazic

principii de tratament;

SMARD (symptom modifying antirheumatic drugs) care includ:

antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

corticoizii

DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) care cuprinde:

- Metotrexatul

Leflunomiodul

srurile de aur

antimalaricele de sintez

sulfasalazina

D-penicillamina

Ciclofosfamidei

Azathioprina
Terapie biologica[ anti TNFa infliximab, anti Il1- Anakinra, antiCD20 Rituximab, Tcell costimulatory agnts, bl CD28 Abatacept)
Anticorpi monoclonali este produsul unei clone de limfocite. Primii anticorpi monoclonali sintetizai erau n majoritatea sa de
origine murinic, cu un potenial sporit pentru reacii anafilactice i a infeciilor, n special la reluarea tratamentului. Ceva mai trziu,
datorit progreselor de inginerie genetic s-a reuit de a obine anticorpi chimerici (imunoglobin murinic la care fragmentul Fc este
de origine uman), umanizai (la care i fragmentul Fab este de origine uman) sau anticorpi monoclonali n ntregime umani.
Antagoniti de receptori sunt proteine biologic inactive care intr in competiie cu citokinele fa de receptorii lor membranari.

Receptorii solubili - reprezint poriuni extramembranare sau intracitoplasmatic a receptorului de membran, care i menine
afinitatea sporit fa de citokina respectiv. Astfel, leag citokina dat nainte ca aceasta s ajung la celula int.
n funcie de intele atacate, agenii biologici sunt clasificai n:
ageni biologici mpotriva unor inte citokinice
ageni biologici mpotriva unor inte non-citokinice

Methotrexatul (MTX) cel mai utilizat, standardul de aur" n tratamentul AR.

MTX este un analog structural de acid folic, care se leag de dihidrofolat-reductaza i o inactiveaz, inhibnd astfel
metabolismul purinic i a acizilor nucleici.

MTX stimuleaz activitatea ecto-5-nucleotidazei, enzim ce convertete adenina n adenozin. Adenozina are efecte
antiinflamatoare puternice i inhib funcia neutroflelor.

Efectele terapeutice ale MTX sunt determinate att de aciunile sale citostatice, imunosupresoare ct i de cele
antiinflamatoare

Administrarea MTX (oral sau parenteral) se face sptmnal. Doza poate fi dat ntr-o singur administrare sau poate fi
spaiat n 24 de ore.

Doza de ntreinere este cuprins ntre 7.5-25 mg/sptmn.

Administrarea concomitent a unei doze de 1 mg/zi de acid folic i scade toxicitatea fr a-i reduce eficacitatea

Efectul terapeutic al MTX se manifest dup 4-6 sptmni de tratament. El este eficient la aproximativ 80% dintre pacieni,
fiind indicat la pacienii cu boal uoar, moderat sau foarte activ, precum i n asocieri medicamentoase

Contraindicaii absolute: hipersensibilitatea la MTX, sarcina, lactaia, depresia medular sever, iar cele relative sunt: boal
hepatic preexistent, insuficien renal, boal pulmonar sever. Tratamentul trebuie ntrerupt temporar n caz de infecii acute sau
intervenii chirurgicale majore.

n stadiile precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru realizarea unei sinovectomii (n cazul unei articulaii
rezistente la tratamentul medicamentos), intervenii pentru sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaia atlanto-axiala,
ruptura chistului Baker.
n stadiile tardive, n care s-a ajuns la anchiloz, artroplastia cu protezarea total a articulaiei respective este singura metod
terapeutic care poate ameliora statusul funcional al pacientului

complicaii;

n prezent sunt utilizate dou seturi de criterii pentru aprecierea ameliorrii procesului reumatoid EULAR i ACR.
Criteriile ACR

Numrul articulaiilor dureroase ameliorare 20%, 50% sau 70%

Numrul articulaiilor tumefiate ameliorare 20%, 50% sau 70%

VSH- ameliorare 20%, 50% sau 70%

Aprecierea global al activitii bolii de ctre pacient (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Durata redorii matinale - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Aprecierea durerii (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Gradul insuficienii funcionale - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Criteriile EULAR

DAS/DAS28

Bun - ameliorare >

1,2 fa de nivelul bazal

Moderat ameliorare > 0.6 - 1,2 fa de nivelul bazal

Nesatisfctor ameliorare 0.6 fa
Criterii remisiune:

5 sau > dintre urmtoarele criterii trebuiesc ndeplinite cel puin 2 luni consecutiv

Redoare matinal < 15 minute

Fr astenie

Fr dureri articulare

Fr sensibilitate sau durere la mobilizare

Fr tumefacie de pri moi sau la nivelul tecilor tendinoase

VSH: norma

prognosticul.