C4

MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE ŞI A LEZIUNILOR

PRENEOPLAZICE

Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic şi

decizie pe care se bazează conduita terapeutică oncologică.
Rolul morfopatologului constă în:
o precizarea tipului histologic;
o identificarea modificărilor induse de chimio- sau radioterapie;
o aprecierea calitaţii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecţie, a
numărului de ganglioni extirpaţi.
D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezintă 3 tipuri principale de creştere:
o exofitic sau burjonant – este asociat tumorilor bine vascularizate care se dezvoltă
în cavităţi (laringe, col uterin) sau în organe lipsite de structură densă (plămân);
datorită vascularizaţiei bogate răspund în general favorabil la radioterapie sau
citostatice;
o infiltrativ sau schiros – se dezvoltă în organe cu parenchim redus (pereţii
organelor cavitare-stomac, intestin, esofag), în glanda mamară sau în organe cu
masă tisulară densă şi compactă (ţesut muscular, conjunctiv retroperitoneal); sunt
forme agresive şi microscopic se extind la distanţe mari faţă de tumora primară;
răspunsul la iradiere sau chimioterapie este modest, iar chirurgia de exereză este
frecvent mutilantă în încercarea de a îndepărta ţesutul tumoral în totalitate;
o exulcerat – formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase, apariţia lor
fiind expresia unei vascularizaţii deficitare; coexistă frecvent cu tipurile infiltrativ
şi vegetant.

1. HISTOGENEZA ŞI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE

În funcţie de ţesutul de origine (histogeneza), tumorile maligne se clasifică în:

• ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame;
• neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi ale sistemului APUD;
• mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi moi.

1.1. TUMORI EPITELIALE

-numite şi carcinoame sau epitelioame

-constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor

Clasificarea tumorilor epiteliale:

Epiteliul de origine Denumire Localizare

1. cutanat -carcinom bazocelular -piele
2. pavimentos -carcinom pavimentos cu -piele, căi aero-digestive
diferenţiere spinocelulară superioare,
epiteliu bronşic, canal anal,
rinofaringe
3. tranziţional -carcinom tranziţional -căi urinare
4. glandular sau cilindro-cubic -adenocarcinom -tub digestiv, glande salivare,
uter, ovar, glandă mamară

1.2. TUMORI CONJUNCTIVE

-sarcoamele sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere şi
constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor
-se împart în două mari grupe:
o tumori osoase – osteosarcom (os), condrosarcom (cartilaj);
o tumori de părţi moi cu 4 subgrupe:
 mezenchimale – fibrosarcom, liposarcom;
 musculare – leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom (m. striat);
 vasculare – angiosarcom (vase sangvine), limfangiosarcom (vase
limfatice);
 sinoviale – sarcom sinovial.

1.3. TUMORI ALE ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE

Clasificare:
• limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin;
• hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström, boala
lanţurilor grele;
• leucemii limfocitare şi nelimfocitare, acute şi cronice.
• tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.

1.4. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS

Tumorile neuroectodermice se împart în:

• ale SNC (în special tumori ale nevrogliei – glioame);
• ale invelişurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexului coroid);
• ale meningelor: meningioame;
• ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame;
• tumori derivate din creasta neurală:
o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom, carcinom bronşic
cu celule mici, carcinoid;
o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);

1.5. TUMORI MIXTE

-sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite, ca d.e.:
• tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă (sarcomatoasă);
• teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu
origine în celulele pluripotente se utilizează termenul de disembrioplazii).

2. LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI

Leziunile precursoare definesc modificările histologice asociate cu un risc crescut de

cancer. Modificările histologice decelabile înaintea apariţiei unui cancer invaziv se
clasifică în două grupe:
• leziuni puţin avansate, care au multe caracteristici comune cu procesele benigne şi care
nu implică proliferarea unor clone cu fenotip malign; sunt reprezentate de procese
inflamatorii atrofice, hiperplazice şi metaplazice, elementul comun şi caracteristic fiind
participarea celulelor mature;
• leziuni avansate, constituite din clone celulare cu morfologie şi fenotip anormale,
exprimate prin neregularităţi ale nucleului şi pierderea polarităţii, incluse în grupa mare a
displaziilor; displaziile prezintă 2 grade: scăzut sau ridicat; displaziile severe sau cu grad
ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ.
Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei
mamare, tubului digestiv, căilor aero-digestive superioare, pielii.

2.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN

Carcinomul scuamos are ca punct de plecare joncţiunea scuamo-cilindrică a colului.

Incidenţa maximă a displaziei este sub vârsta de 30 de ani, a carcinomului intraepitelial în
jur de 40 de ani, iar a carcinomului invaziv între 45-49 de ani, ceea ce denotă că durata
întregului proces este de 15-20 de ani. Diferenţierea între o displazie agravată şi un carcinom
in situ este arbitrară, a.î. s-a decis includerea acestor forme sub denumirea de neoplazie
cervicală intraepitelială sau CIN cu 3 grade:
• CIN-1 (displazie uşoară);
• CIN-2 (displazie moderată);
• CIN-3 (carcinom in situ sau displazie severă).
CIN se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare şi
activitate mitotică crescută. Dacă mitozele şi celulele imature sunt prezente doar în 1/3
inferioară a epiteliului, leziunea este clasificată CIN-1. Afectarea şi a 1/3 medii este
clasificată CIN-2, iar afectarea întregului epiteliu CIN-3.

2.2. PRECANCERELE ENDOMETRIALE

Endometrul normal este supus acţiunii estrogenilor, iar stimularea estrogenică

determină creştere celulară şi proliferare glandulară, procese care sunt ciclic echilibrate de
efectele de maturare ale progesteronului. Proliferarea anormală şi transformarea neoplazică a
endometrului sunt asociate cu expunerea cronică la estrogeni, neechilibrată de progesteron.
Leziunea premalignă este reprezentată de hiperplazia adenomatoasă. Clasificarea
hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor arhitecturale şi citologice în:
• hiperplazie simplă cu/fără atipii;
• hiperplazie complexă cu/fără atipii.
23% din cazurile asociate cu atipii celulare progresează către cancer.

2.3. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE

Leziunile premaligne se clasifică în:

• neproliferative – nu se asociază cu creşterea riscului;
• proliferative:
o fără atipii – cu risc relativ de 1,5-2;
o cu atipii – hiperplazia atipică ductală sau lobulară, pâna la carcinoamele
ductale şi lobulare in situ (DCIS, LCIS), cu risc relativ de 4-5;
Leziunile proliferative tind să apară mai frecvent la pacientele cu istoric familial
pozitiv. Riscul absolut al apariţiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial pozitiv
şi hiperplazie atipică este de 20% la 15 ani, comparativ cu 8% la pacientele cu hiperplazie
atipică si istoric familial negativ.

2.4. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV

Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofică, pe fondul căreia se dezvolta o

metaplazie intestinală (epiteliul gastric prezintă morfologie şi funcţii ale epiteliului
intestinal) cu evoluţie către displazie şi apoi în 8-10% din cazuri către leziuni invazive.
La nivelul colonului, majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii
colonici. Etapele carcinogenezei sunt:
1). mucoasă normală ;
2). mucoasă hiperproliferativă;
3). polipi cu dimensiuni mici cu potenţial malign scăzut;
4). polipi cu dimensiuni mari şi leziuni displazice;
5). carcinom in situ;
6). carcinom invaziv.

2.5. PRECANCERELE CǍILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI

ARBORELUI TRAHEO-BRONŞIC

• Căile aero-digestive superioare:

Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de o proliferare celulară sau hiperplazie.
Hiperplaziile, indiferent de cauză, se manifestă prin îngroşarea epiteliului (acantoză) cu
acumularea de keratina (hiperkeratoză). Clinic, modificarile hiperplazice se manifestă ca
leucoplazii sau eritroplazii.
Leucoplaziile sunt proliferari benigne, cu excepţia localizărilor pe planşeul bucal, faţa
ventrală a limbii şi palatul moale, pentru care frecvenţa transformarilor maligne este mare.
 Eritroplazia, denumită şi Queyrat, reprezintă modificări mucoase de culoare roşie, care
corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malignă. Localizarile cele
mai frecvente sunt buzele, planşeul bucal, faţa ventrală a limbii, regiunea velo-palatină,
hipofaringe.
Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei “in cimp” (apariţia
independentă de focare premaligne/maligne multiple), deoarece pacienţii cu cancere ale
capului şi gâtului dezvoltă frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv
superior. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului, pulmonului, în
general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului. Riscul anual de apariţie al acestor
tumori este de 4%. Datorită riscului crescut pacienţii sunt incluşi în programe de screening,
care includ laringoscopie, esofagoscopie, radiografii pulmonare, citologie de spută şi
bronhoscopie.
• Arborele traheo-bronşic:
Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului bronşic de suprafaţă şi
ulterior metaplazie scuamoasă, urmată de modificari displazice, carcinom in situ şi în final
carcinom invaziv. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia
scuamoasă. Datorită capacitaţii crescute de exfoliere a celulelor maligne, tumora poate fi
detectată în stadii precoce prin examinare citologică a sputei. Creşterea tumorală este lentă şi
este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ să devină o tumoră clinic manifestă.

2.6. PRECANCERELE PIELII

-keratoze produse de agenţi fizici (radiaţii), chimici;

-cheilitele cronice, de obicei actinice;
-boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat – plăci eritematoase cu
descuamare furfuracee centrală, asemanătoare leziunilor psoriazice, care histologic
corespund unei proliferari intense de celule atipice);
-nevul displazic congenital sau dobândit – este precursor al melanomului malign.

3. MARKERII TUMORALI

Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice
sau imunohistochimice în lichide biologice, respectiv ţesuturi şi a căror apariţie şi acumulare
este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea tumorilor maligne. MT se clasifică în doua categorii:
• produşi direcţi ai celulelor tumorale;
• MT reactivi, sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei.

3.1. MT produşi de tumoră

3.1.1. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare:

a). Antigene oncofetale:

-sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale, în general nu sunt exprimate în ţesuturile adulte
şi sunt reexprimate în diverse neoplazii, dar şi în afectiuni benigne, inflamatorii
-Ex.: CEA, AFP

• antigenul carcinoembrionar (CEA):

-este o glicoproteina sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală, în primele două trimestre
de sarcină, de catre sacul vitelin, intestinul, pancreasul şi ficatul fetal
-o expresie redusa a CEA apare normal în mucoasa colonică adultă şi în lactaţie, la nivelul
glandei mamare
-nu este un MT specific tisular sau tumoral, valori crescute apărând în cancere colo-rectale,
gastrice, hepatocelulare, pancreatice,ovar, sân, pulmon
-concentraţii crescute apar şi în afecţiuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului,
gastrită cronica, ulcer gastric, hepatită cronică, ciroză, pancreatită cronică, boli cronice
pulmonare, fumători

• alfa-fetoproteina (AFP):
-este o glicoproteină fetală, similară albuminei, sintetizată de ficat, tractul gastrointestinal şi
sacul vitelin
-valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare,carcinoame
hepatocelulare şi mai rar în neoplasme pancreatice, gastrice şi colonice
-valori crescute apar şi în hepatita virală, ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple

b). Mucinele:
-sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare, exprimate de epiteliile normale şi de
carcinoamele plămânului, sânului, ovarului, tractului gastro-intestinal
-sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului. Ex. : CA 15-3,
19-9, 125.

• CA (cancer antigen) 15-3:

-este un MT de elecţie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare
-este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente
-aproximativ 9% din pacientele cu afecţiuni mamare benigne prezintă valori crescute
-valori crescute ale CA 15-3 apar şi în cancerele ovariene, pulmonare, hepatice, dar şi în
hepatita cronică, ciroză, sarcoidoză, tuberculoză, LES.

• CA 125:
-este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al
seroaselor inflamate de orice etiologie
-concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi la
26% din pacientele cu tumori ovariene benigne
-valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân, carcinomatoza
peritoneală, cancere endometriale, primul trimestru de sarcină, menstruaţie, endometrioză,
fibrom uterin, salpingită acută, boli hepatice (ciroză) şi inflamaţii ale peritoneului,
pericardului, pleurei

• CA 19-9:
-concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%), dar şi în
cancere hepatice, gastrice şi în unele cancere colo-rectale
-pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9

c). Antigene specifice tisulare/de diferenţiere:

-sunt prezente pe suprafaţa celulelor normale şi sunt caracteristice unui anumit tip histologic
tisular, într-un anumit stadiu de diferenţiere
-tumorile exprimă frecvent antigenele de diferenţiere ale ţesutului de origine
-sunt folosite ca markeri de diagnostic ai ţesutului de origine al tumorii
-Ex:
o citokeratina-carcinoame;
o vimentina-sarcoame;
o PSA-neoplasme de prostată;
o CD10 (CALLA), sIg. – leucemii/limfoame cu celule B;
o CD4/CD8, TCR, R-ILK2 – leucemii/limfoame cu celule T.

3.1.2. Produşi de sinteză celulară:

a). Enzime:
-FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea tumorii
primare şi în osteosarcom
-LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice
-GGT – este crescută în metastazele hepatice, iar aportul diagnostic creşte în combinaţie cu
LDH si FAL
-enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea
cancerului bronho-pulmonar cu celule mici

b). Hormoni:
-secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie ectopică
în organe non-endocrine
o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile trofoblastice şi
germinale testiculare;
o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian, respectiv al
formelor tumorale bine diferenţiate;
o hormoni ectopici: ACTH, ADH, PTH, ai căror valori cresc în sindroame
paraneoplazice, asociate de obicei cancerelor bronho-pulmonare;
o glucagonul, insulina, somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile endocrine
digestive.

c). Proteine codificate de oncogene:

-amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în
cancerul mamar

d). Imunoglobuline:
-producţia crescută de Ig. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B: mielom
multiplu, limfoame şi leucemie limfatică cronică

3.2. Produşi reactivi

-în afara MT produşi direct de celulele tumorale, organismul eliberează ca raspuns la

prezenţa tumorii o serie de substanţe care reflectă desfaşurarea reacţiilor de apărare, de tipul
mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici
-indicatorii biochimici nespecifici aparţin grupului de proteine inflamatorii de fază acută:
alfa-globulinele (1 si 2), antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele, ceruloplasminele,
proteina C reactivă, feritina
-creşterea valorilor proteinelor de fază acută este legată de evolutivitatea şi extensia bolii
-aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate şi prezintă valori crescute în numeroase
condiţii inflamatorii
-creşterea proteinelor de fază acută este insoţită de descreşterea altor proteine plasmatice, în
special albumina
-reacţia imună antitumorală este monitorizată prin determinarea unor citokine: receptorii
pentru ILK-2, factorul de necroză tumorala

APLICAŢII CLINICE ALE MT

-nici un MT nu are o specificitate şi o sensibilitate absolută, care să faca posibil un

diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic
-aplicaţiile de elecţie ale MT sunt în aprecierea prognosticului, monitorizarea tratamentelor
şi urmarirea postterapeutică
-caracteristica MT este existenţa a 3 plaje de valori:
1.valori normale;
2.valori suspecte – pun probleme de interpretare, în sensul ca patologia benignă poate induce
creşterea valorilor MT;
3.valori patologice – se coreleaza cu certitudine cu afecţiunile maligne.

1. Depistare

-lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT în acţiuni de depistare, în multe cazuri

valorile crescute fiind apanajul unor afecţiuni benigne
-utilizarea lor este recomandată în cazurile cu risc crescut de cancer, fiind singura
posibilitate de a stabili diagnosticul într-o faza precoce:
o în sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de
coriocarcinom;
o supravegherea indivizilor cu polipoza familială include dozarea periodică a CEA;
o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular;
o dozarea AFP la pacienţii cirotici sau purtatori cronici ai HVB.
2. Diagnostic

-în anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau în prezenţa unor metastaze cu punct
de plecare neprecizat, prezenţa sau absenţa MT poate orienta diagnosticul
-d.e. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de plecare
prostatic

3. Aprecierea stadiului evolutiv

-acest rol al MT se bazează pe existenţa unei relaţii liniare între volumul tumoral şi valorile
MT: o creştere tumorală va fi asociată cu creşterea progresivă a MT, iar ablaţia tumorii cu
scăderea acestora
-este esenţiala determinarea nivelului plasmatic al MT înaintea aplicării oricărui act
terapeutic; aceasta este valoarea de referinţa la care se vor raporta toate celelalte determinări
efectuate în cursul monitorizării răspunsului la tratament şi al evoluţiei bolii
-exereza incompletă a tumorii duce la persistenţa unor valori ridicate ale MT

4. Aprecierea prognosticului

-valorile iniţial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele fiind
corespondentul unui volum tumoral important
-creşterea CEA în tumorile de colon şi rect este corelată semnificativ cu severitatea
prognosticului

5. Monitorizarea tratamentului şi supravegherea postterapeutică

-dozarea secvenţiala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluţia favorabilă sau

nefavorabilă a bolii
-un tratament eficace local sau sistemic trebuie să ducă la normalizarea valorilor MT
-valorile staţionare corespund unei rezistenţe la tratament care în acest caz trebuie modificat
-creşterea valorilor MT după o scădere iniţiala a nivelurilor serice denotă fie recidiva locală,
fie metastazare la distanţă şi poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice