CURS GENETICĂ I.

SCURT
ISTORIC AL GENETICII

Lect. dr. Oana DARABĂ

2010
 CAPITOLUL I. SCURT ISTORIC AL GENETICII

1.1. INTRODUCERE

1.2. SCURT ISTORIC AL GENETICII UMANE

1.2.1. ETAPA PREŞTIINŢIFICĂ ( 1865).
1.2.2. ETAPA FUNDAMENTĂRII GENETICII CA ŞTIINŢĂ ŞI
INTRODUCERII SALE ÎN MEDICINĂ (1865 1960)
1.2.3. DEZVOLTAREA GENETICII MEDICALE (1960 1970).

1.3. IMPORTANŢA GENETICII ÎN MEDICINA MODERNĂ - BOLILE

GENETICE
 CAPITOLUL I. SCURT ISTORIC AL GENETICII
Genetica (din greacă: genno γεννώ= a da naştere) este o ramură a biologiei,
care studiază fenomenele şi legile eredităţii şi ale variabilităţii organismelor.

Noţiunea de ereditate îşi are originea din latinescul hereditas, care înseamnă
“moştenire”.
Au apărut astfel teoriile corpusculare ale eredităţii, care reluau concepţia
atomistă a lui DEMOCRIT şi susţineau în esenţă că în fiecare organ, ţesut sau
celulă exista nişte corpusculi care se acumulează în celulele sexuale şi asigură
transmiterea caracterelor la urmaşi.
Dintre acestea cităm:
1. Teoria panagenezei a lui Ch. DARWIN,
2. Teoria plastidelor a lui E. HAECKEL,
3. Teoria micelară a lui K.W. NAEGELI etc.
Apogeul teoriilor corpusculare ale eredităţii a fost reprezentat de teoria plasmei
germinative a lui August WEISMANN.
Termenul “genetică” a fost propus la cel de-al III-lea Congres internaţional de
hibridare şi ameliorare a plantelor (ţinut la Londra) de către biologul englez
William BATESON, în 1906.
 Primele legi ale ereditătii au fost descoperite în a doua jumătate a secolului al
XIX-lea de către Gregor MENDEL:
 Legea purităţii gameţilor
 Legea segregării independente a perechilor de caractere.
Variabilitatea provine din latinescul variare care înseamnă “a se schimba”.
Variabilitatea reprezintă calitatea sistemelor biologice individuale, antonimă
eredităţii, care permite schimbarea conţinutului informaţiei ereditare, în şirul de
generaţii.
Biblia conţine idei ce pot fi circumscrise geneticii. Spre exemplu, în cartea I a
lui Moise, paragraful 11, scrie:
“iarbă cu sămânţă intr-însa, după felul şi asemănarea ei, şi pomi roditori,
care să dea rod cu sămânţă în sine, după fel de pământ”.
În capitolul 6, lui Noe i se recomandă să ia pe corabie “din toate soiurile de
păsări înaripate după fel, din toate soiurile de animale după fel şi din toate
soiurile târâtoare după fel…”.
Prin urmare, se pot descifra, în aceste texte, principiile eredităţii şi
variabilităţii, stipulate ulterior în genetică.
De asemenea, există, la poporul roman, proverbe, ghicitori, concept cu tentă
genetică: “Ce naşte din pisică, şoareci manâncă”; “Aşchia nu sare departe de
trunchi” etc.
 1.2. SCURT ISTORIC AL GENETICII UMANE

1.2.1. ETAPA PREŞTIINŢIFICĂ ( 1865).

În această etapă s-au realizat numeroase observaţii corecte privind agregarea
familială şi transmiterea ereditară a unor boli (hemofilie, polidactilie, albinism).
Primele observaţii privind ereditatea umană au fost realizate în Antichitate.
Spre ex:
PLATON, în Grecia antică - recomandă reproducerea selectivă a oamenilor
sănătoşi, deştepţi şi curajoşi, fiind iniţiatorul eugeniei platonice ce se practica în
cetatea Sparta şi prin care se urmărea eliminarea din societate a indivizilor cu
defecte fizice sau pshihice. În Sparta, de pe stânca Tarpeiană erau aruncaţi toţi copii
născuţi cu malformaţii.
Filosoful ANAXAGORA a formulat idei de natură performistă (toate organele
viitorului organism, la dimensiuni miniaturale, sunt conţinute în spermatozoizi), idei
care au dominat lumea ştiinţifică până în vremea lui MENDEL. HIPOCRATE
considera că germenii noului individ sunt produşi de către întregul organism, atât de
părţile sănătoase, cât şi de cele bolnave.
ARISTOTEL a elaborat o ipoteză ereditară, ipoteza hematogenă a spermei, potrivit
căreia “sperma se naşte” din sânge.
 În Roma, poetul TITUS LUCREŢIUS CARUS (98 – 55 î.e.n.), în poemul
“De Rerum Natura”, referindu-se la moştenirea caracterelor la copii, afirmă că
aceştia pot semăna cu mama sau cu tata, după cum “sămânţa” uneia sau altuia a fost
“mai tare”. Mult mai târziu, MENDEL a demonstrat principiul dominanţei şi
recesivităţii.
 Figuri proeminente şi promotori ai cercetărilor în domeniul geneticii au fost:
- P. BELON (1517 – 1564),
- ULISE ALDROVANDI (1522 – 1605),
- GASPAR BAUHIN (1550 – 1625) etc.
În 1651, W. HARWEY a stabilit un adevăr incontestabil: toate vieţuitoarele
provin din ouă fecundate.
ANTONY van LECUWENHOECK (1632–1723) descoperă (cu
microscopul perfecţionat de el însuşi) şi descrie multe microorganisme şi
spermatozoizi de om, câine şi iepure.
J. GOSS şi W. HERBERT, 1822 au sesizat şi descris fenomenele
dominanţei şi segregării la plante, fenomene ce au reprezentat punctual forte în
concepţia lui MENDEL.
 1.2.2. ETAPA FUNDAMENTĂRII GENETICII CA ŞTIINŢĂ ŞI INTRODUCERII
SALE ÎN MEDICINĂ (1865 1960)

Fundamentarea geneticii ca ştiinţă a fost făcută de către G. MENDEL (1865),

care introduce conceptul genei şi formulează legile eredităţii.
La începutul secolului XX, prin contribuţia mai multor cercetători dar mai ales
a lui T. H. MORGAN (primul premiu Nobel pentru genetică) se formulează teoria
cromosomică a eredităţii.
Astfel, apar primele studii de genetică în medicină:
 F. Galton (1890) analizează unele caractere umane complexe, "cantitative"
(talia, inteligenţa), introduce conceptul interacţiunii dintre ereditate şi mediu, iniţiază
studiul gemenilor şi dermatoglifelor;
A. Garrod (1902) introduce mendelismul în medicină prin studiul primelor
"erori înnăscute de metabolism" (alcaptonuria, albinismul, cistinuria şi pentozuria)
precum şi ideea “individualităţii biochimice”, prin care explică răspunsurile diferite
la droguri şi infecţii ale unor persoane diferite.
În secolul al XIX-lea NASSE a studiat regulile după care se manifestă familial
hemofilia, o cunoscută boală a sângelui. La evrei, încă din Antichitate - în Talmud -
scrie că în familiile unor membri la care se observa pierderi de sânge dificil de oprit,
se interzicea circumcizia.
 LANDSTEINER, în 1900, descoperă grupele de sânge din sistemul ABO
demonstrând că tipurile respective sunt ereditare. Mai târziu, prin lucrările lui
LANDSTEINER şi ale altor cercetători, s-a descoperit factorul sangvin Rh, precum
şi faptul că bolile hemolitice ale nou-născutului se datorează incompatibilităţii
imunologice dintre mama şi făt.
În deceniile cinci şi şase începe era geneticii moleculare, prin demonstrarea
rolului genetic al ADN (AVERY şi colab., 1944) şi descoperirea modelului structurii
ADN (WATSON şi CRICK, 1953).
Apariţia geneticii medicale a fost determinată de două descoperiri
remarcabile:
1. L. PAULING (1949) demonstrează că o boală ereditară, anemia hemolitică
cu hematii în seceră (sicklemia sau drepanocitoza) este produsă de o hemoglobină
anormală (Hb S), prin înlocuirea unui singur aminoacid; sicklemia devine prima
boală moleculară identificată la om;
2. J. LEJEUNE (1959) descoperă prima anomalie cromosomică la om,
trisomia 21, în sindromul Down.
În prima decadă a secolului al XX-lea se dezvolta ideea eugeniei în Europa şi
SUA, prin care se considera că trebuie încurajate căsătoriile între persoanele cu
caractere utile (eugenie pozitivă) şi descurajate cele între persoanele bolnave,
întârziate mintal (eugenie negativă).
 În Canada, G. LANBERGE a demonstrat că toţi bolnavii de tirosinemie
(exces de tirosină în sânge), maladie care determină tulburări hepatice grave, au ca
stramoşi un cuplu de normanzi care au emigrat în Canada în secolul al XVII-lea.
O excepţie de la transmisia mendeliană a unei maladii genetice este
acondroplastia, maladie responsabilă pentru unele tipuri de nanism. O altă
caracteristică a unor maladii genetice este penetranţa incompletă sau expresivitatea
variabilă, fenomene care modifică raportul de segregare şi manifestarea fenotipică
diferită de la un individ la altul. Un exemplu este neurofibromatoză care în unele
cazuri se manifestă prin pete "cafea cu lapte" pe piele şi tumori ale pielii, iar în alte
cazuri numai prin pete ale pielii.
Începând din a doua jumătate a secolului al XIX-lea, a început utilizarea
metodei gemenilor mono şi dizigoţi. S-a demonstrat pe această cale că, de pildă,
hipertensiunea arterială este parţial determinata genetic.
De asemenea, unele tipuri de cancere apar cu frecvenţă mai mare la
gemenii monozigoţi. Se utilizează în acest sens şi cunoştinţele de genetică
cantitativă prin care se urmăreşte să se descopere cum sunt determinate genetic
caracterele cantitative (talia, greutatea, pigmentaţia etc).
 Bazele citologiei umane au fost puse în 1956 prin lucrarea lui H. J. TJIO şi A.
LEVAN -“The cromosome number of man” care, folosind socul hipotonic şi
colchicina ce blochează diviziunea celulară în metafaze, au reuşit să descopere că
numărul exact de cromozomi umani este de 2n=46. Imediat, cercetările lor au fost
confirmate de C. E. FORD şi J. L. HAMERTON (1956), care examinând metafaza
I din ţesutul testicular au identificat 23 de cromozomi bivalenţi.

La noi, genetica a fost tratată pentru prima dată mai dezvoltat la cursul de
biologie generală ţinut de R. CODREANU la Facultatea de Ştiinţe din Cluj, apoi la
Timişoara în timpul refugiului (1941-1945) şi la catedra înfiinţată la Universitatea
din Bucureşti (1945). Problemele de genetică sunt dezbătute în volumul “Probleme
de eredopatologie” publicat de S. Cupcea (1944), în articolele scrise de TR.
SĂVULESCU şi I. BIBERI (1944) şi în “Tratatul elementar de antropobiologie”
scris de V. PREDA (1947). Medici celebri ca C.I. PARHON (1874-1969) şi ŞT. M.
MILCU au studiat factorii ereditari în cazul unor endocrinopatii şi a eredităţii
hipertiroidice.
 1.2.3. DEZVOLTAREA GENETICII MEDICALE (1960 1970).

În această scurtă perioadă (“deceniul de aur”) se acumulează numeroase

dovezi privind rolul important al factorilor genetici în producerea bolilor umane.
S-au amplificat aplicaţiile practice ale geneticii medicale, care capătă o pondere
tot mai importantă în practica medicală :

 perfecţionarea diagnosticului bolilor metabolice şi a depistării sistematice la

nou născuţi a unor boli frecvente şi tratabile (fenilcetonuria, hipotiroidia
congenitală);
 ameliorarea tehnicilor de analiză cromosomică, prin metode noi de marcaj în
benzi, care permit identificarea precisă a unor anomalii structurale minime;
 dezvoltarea sfatului genetic (evaluarea riscului de apariţie a unor boli
genetice în familii);
 introducerea şi amplificarea diagnosticului prenatal;
 optimizarea tratamentului simptomatic şi patogenic în diferite boli genetice,
care încetează să mai fie "fără speranţe terapeutice".
 Primul sindrom provocat de o deleţie cromozomială a fost descoperit în 1963
de J. LEJEUNE şi colaboratorii, este vorba de sindromul "cri du chat".
În perioada 1968 - 1970 se pun bazele tehnicilor de bandare cromozomiale.
Primele experimente de acest fel au fost făcute de T. CASPERSON şi
colaboratorii, care au elaborat tehnica benzilor Q, benzi fluorescente vizibile după
colorarea cu quinacrina sau unii compuşi ai acesteia.
Ulterior, au fost elaborate şi alte tipuri de benzi cromozomiale, cum sunt:
•benzile G (giemsa),
•benzile R (reversie),
•benzile C (heterocromatina constitutivă),
• benzile T (Telometrice) etc.
De asemenea, au fost elaborate şi alte metode eficiente pentru studiul
complementului cromozomial uman:
•tehnica SCE (sister chromatid exchange),
•testul cromatinei sexuale,
•tehnica amniocentezei pentru realizarea diagnosticului prenatal etc.
 La noi în ţară, (1948-1989), avântul cercetării în domeniu a fost frânat „prin
prelucrarea fără reserve a miciurinismului, care a provocat exagerări dăunătoare şi a
condus la o criză în cercetarea genetică din ţara noastră” (E. POP şi R.
CODREANU, 1975).
După anul 1965 a urmat o perioadă de falsă libertate, când cercetătorii puteau
să scrie din nou în străinătate şi să trimită lucrări la publicat, dar numai cenzurate, şi
să participe la manifestări ştiinţifice, dar numai cu „aprobare de la partid”.
Începând cu 1964 au apărut culegeri de lucrări publicate sub titluri ca:
• Metode noi în genetică (1962),
• Genetica (1964, 1965, 1974),
• Introducere în genetica moleculară (1964),
• Genetica în actualitate (1966),
• Genetica umană (1966),
• Ereditatea umană (1969),
• Citogenetica (1969) având ca autori sau coordonatori pe I. MORARU, S.
ANTOHI, M. MANOLIU, TR. CRĂCIUN, P. RAICU, S. BRATOSIN, ŞT. M.
MILCU, C. MAXIMILIAN şi alţii.
 În diferite ramuri ale geneticii au lucrat colective de cercetători care au adus
contribuţii însemnate în domeniile:
o genetică teoretică (N. BOTNARIUC, I. MORARU, V. SĂHLEANU, V.
PREDA, M. ŞERBAN, etc);
o genetică moleculară (R. PORTOCALĂ, N. CAJAL, C. NICOLAU, etc);
o genetică vegetală (N. CEAPOIU, N. GIOSAN, P. RAICU etc);
o genetică animală (N. TEODOREANU, GH. RADU, V. VOICULESCU, M.
MANOLACHE, B. VLĂDESCU etc)
o genetică umană (Şt. M. MILCU, I. MORARU, M. MAXIMILIAN, O.
COSTĂCHEL, N. SIMIONESCU şi alţii).

Cu toate acestea, în volumul Istoria biologiei în date (GH. MOHAN et al.,

1996) în capitolul Genetica, printre sutele de evenimente din toată lumea sunt
incluse doar patru lucrări româneşti pentru perioada 1948-1989, scrise de I.
TARNAVSCHI (1948) şi L. GAVRILĂ (1978, 1980, 1987).
1.2.4. NOUA GENETICĂ UMANĂ ŞI MEDICINĂ MOLECULARĂ (1980  )

a) Revoluţia metodologică a geneticii moleculare

Până în anul 1970 genele erau entităţi virtuale, inaccesibile analizei
biochimice. La începutul deceniului opt se descoperă tehnici performante de
analiză directă a ADN, a genei. Ele au permis:
•identificarea şi localizarea unor gene;
•izolarea şi clonarea lor;
•descifrarea "mesajului" genelor (prin secvenţializarea ADN) şi, eventual,
expresia lor în diferite celule "gazdă", în care se obţin proteinele codificate de
genă. Aceste tehnici de "manipulare genetică" sau "ADN recombinant"
reprezintă o veritabilă "inginerie genetică".
Genetica iese din cadrul său abstract şi începe o nouă eră a geneticii
moleculare.
Iniţial, noile metodologii ale geneticii moleculare, au fost receptate de către
lumea ştiinţifică cu justificată teamă, atribuindu-li-se pericolul unor consecinţe
nefaste şi necontrolabile. Rezervele s-au dovedit ulterior puţin justificate şi,
treptat, "ingineria genetică", simplificându-şi procedurile iniţiale şi crescându-şi
gradul de accesibilitate, a "invadat" toate sectoarele biologiei şi în special
medicina.
 Tabelul 1. Lista laureaţilor Premiilor Nobel pentru descoperiri în domeniul geneticii

ANUL LAUREAŢI DESCOPERIRE

1933 Thomas Hunt Morgan
1946 H J Muller
1958 G W Beadle, E L Tatum, J Lederberg
1959 S Ochoa, A Kornberg
1962 Francis Crick, James Watson, Maurice Wilkins Structura moleculară a ADN
1965 Francois Jacob, Jacques Monod, Andre Kwoff Reglarea genetică
1968 Robert Holley, Gobind Khorana, Marshall Nirenberg Descifrarea codului genetic

1975 Renato Dulbecco, Howard Temin, David Baltimore Interacţiunea dintre virusurile tumorale şi ADN nuclear

1978 William Arber, Daniel Nathans, Hamilton Smith Endonucleazele de restricţie

1980 Baruj Bernacerraf, George Snell, Jean Dausset Controlul genetic al răspunsului imun
1980 (chimie) F Sanger, Paul Berg, W Gilbert
1983 Barbara McClintock Genele mobile (transposonii)
1985 Michael Brown, Joseph Goldstein Receptorii celulari în hipercolesterolemia familială

1987 Tonegawa Susumu Aspectele genetice ale anticorpilor

1989 Michael Bishop, Harold Varmus Studiul oncogenelor
1993 Richard Roberts, Philip Sharp Structura discontinuă a genelor
1993 (chimie) K B Mullis, M Smith
1995 Edward Lewis, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Genele homeotice si alte gene implicate în dezvoltare
Wieschaus
 b) Noua genetică umană şi medicina moleculară.
Genetica medicală - ca parte a geneticii umane – a devenit o specialitate clinică
distinctă care se ocupă de diagnosticul şi îngrijirea pacienţilor cu boli genetice
precum şi de familiile lor prin:
sfat genetic,
diagnostic prenatal,
screening neonatal sau diagnostic presimptomatic.
În fiecare an se nasc în România circa 7200 copii cu anomalii congenitale iar
12.000 vor fi afectaţi de diferite boli genetice înainte de 25 de ani. Deci circa 20.000
de copii şi familiile lor (în care şi alte persoane au un risc genetic) au nevoie anual
de diagnostic, explorări şi sfat genetic.
Cu ajutorul tehnicilor de analiză moleculară a început descifrarea şi
cartografierea genomului uman. Până în prezent au fost identificate şi localizate pe
cromosomii umani peste 10000 de gene normale şi mutante. S-au studiat efectele
unor gene "importante" în fiziologia şi patologia umană:
•genele pentru imunoglobuline, interferoni, factori de creştere, receptori
hormonali, lipoproteine, colagen, oncogene, etc.
În anul 1980 s-a iniţiat "Proiectul genom uman", în februarie 2001 s-a
finalizat schita secvenţei întregului genom uman şi se estimează că în prezent, toate
cele circa 30.000 - 40.000 de gene ar fi identificate şi analizate.
 1.3. IMPORTANŢA GENETICII ÎN MEDICINA MODERNĂ - BOLILE
GENETICE

Bolile genetice sunt numeroase; se cunosc peste 10.000 de boli

determinate sau condiţionate genetic; ele au o mare diversitate, se manifestă la
orice vârstă, orice sistem de organe şi de aceea se regăsesc în aproape toate
specialităţile medicale.
Bolile gentice sunt frecvente; ele afectează cel puţin 5-8% din nou-născuţi
(1 din 20) şi probabil 30– 40 % de indivizi în tot cursul vieţii (tabelul 2)
 Tabelul 2. Incidenţa bolilor genetice
(modificat după Connor & Ferguson-Smith, 1997 şi Jorde et
al. 2000)
Tipuri majore de boli genetice Număr de subtipuri Incidenţa la 1000 nou-nascuţi vii

Boli cromosomice (ex.: sindrom Down) > 600 6-9

Boli monogenice (mendeliene) 24

8544*
 Autosomal dominante (ex.: boala 20
527*
polichistică renală a adultului = ADPKD; 2
 Autosomal recesive (ex., fibroza chistică) 2
 Legate de X (ex.: hemofilia; daltonismul)

Boli mitocondriale 60 Rare

Boli multifactoriale (debut înainte de 25 ani) 20 - 50
>50
 Malformaţii congenitale majore (ex., spina
bifida, DSV, despicăturile labio-maxilo-
>50
palatine)
 Boli comune ale adultului
(ex.: hipertensiunea arterială, diabetul
zaharat, boala ulceroasă, schizofrenia)

Total (înainte de 25 ani) 50 - 83

Boli genetice ale celulelor somatice >100 250

Total 300 - 383

Sindrom Down
Polichistică renală a adultului = ADPKD

Fibroza chistică
Daltonismul
Spina bifida
Despicăturile labio-maxilo-palatine
Hipertensiunea arterială
Diabetul zaharat

Boala ulceroasă

Schizofrenia
 În sec. XX sănătatea publică s-a îmbunătăţit şi, ca rezultat, mortalitatea
infantilă s-a redus, iar bolile genetice au devenit o cauză majoră a deceselor la
copil. De exemplu, în Marea Britanie, decesele prin boli genetice erau:
16,5% în 1914 şi 50% în 1976.
30-50 % din internările în spitalele de copii sunt determinate de afecţiuni
genetice sau anomalii congenitale;
circa 10 % din internările în spitalele de adulţi sunt produse de boli
genetice sau condiţionate genetic.
circa 50% din avorturile spontane din trim. I sunt produse de anomalii
cromosomice.
aproximativ 2-3% din nou-născuţi au o anomalie congenitală majoră,
deseori produsă de factori genetici; alţi 2% nou-născuţi au o anomalie
cromosomică sau o boală monogenică.
Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic,
senzorial, motor sau mintal. Bolile genetice produc peste 50% din cazurile severe
de retard mintal, de surditate sau cecitate la copil. Ingrijirea pacienţilor cu boli
genetice implică cheltuieli importante.