Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs - De.medicina - Interna.bolile - Hematologice FiLELiST
Curs - De.medicina - Interna.bolile - Hematologice FiLELiST
FACULTATEA DE MEDICIN
DISCIPLINA MEDICAL 1
AUTORI:
Prof. dr. OLTEAN GALAFTEON
Asist. univ. Dr. Demian Smaranda
Asist. univ. Dr. Macarie Ioan
Asist. univ. Dr. Cndea Marcela
BOLILE HEMATOLOGICE
Ediia a II-a
University Press
TRGU-MURE
2014
1
CUPRINS
A. ORGANELE HEMATOPOIETICE
difereniere celular, ntre celulele tulpin pluripotente i celulele blastice cap de serie se
interpun celule progenitoare de linie (unipotente) care au capacitate redus de
autoreplicare, dar au activitate proliferativ puternic.
Pe linie eritroblastic se disting, succesiv, urmtoarele tipuri de celule:
proeritroblast, eritroblast (Ebl) bazofil, Ebl policromatofil, Ebl acidofil, reticulocit i
eritrocit matur. Maturarea se coreleaz cu sinteza hemoglobinei, debutat n perioada de
proeritroblast i continuat pn n etapa de reticulocit; hemoglobinosinteza la nivel
citoplasmatic se oprete obligatoriu la o concentraie corpuscular de 37%. n reglarea
eritropoiezei rolul esenial revine eritropoietinei (sintetizate la nivel lizosomal n aparatul
juxtaglomerular renal). Eritropoieza mai este stimulat de ctre hormonii androgeni,
glucocorticoizi, hormonii tiroidieni i de ctre prostaglandine. Estrogenii au efect de inhibare
a eritropoiezei.
Pe linie granulocitar, stadiile succesive de maturaie sunt reprezentate de:
mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit, granulocite mature nesegmentate sau
segmentate. De la stadiul de mielocit sunt descrise granulocite neutrofile, eozinofile i
bazofile. Pn la stadiul de mielocit fiecare celul se divide (formnd compartimentul de
proliferare), stadiile ulterioare cunoscnd doar un proces de maturare (compartiment de
maturare). n cadrul maturrii granulocitare se produce o condensare a cromatinei nucleare,
ncurbarea i segmentarea nucleului, iar la nivel celular apar, nc din stadiul de promielocit,
granulaii (primare, coninnd peroxidaze; secundare sau specifice coninnd fosfataz i
lactoferin) cu rol n aprarea antiinfecioas bacterian. Pentru linia eozinofil sunt specifice
granulaiile coninnd peroxidaze i fosfataze, iar pentru linia bazofil granulaii bogate n
heparin, histamin i enzime lizozomale
Granulopoieza este reglat de factori stimulatori sau inhibitori de colonii (cu aciune
asupra proliferrii, eliberrii i mobilizrii granulocitelor i monocitelor) sintetizai de ctre
limfocitul T, macrofag, fibroblati i celulele endoteliale; ei intervin i n controlul celorlalte linii
celulare hematologice (nu numai granulocitare).
Seria monocitar cuprinde ca stadii succesive monoblastul, promonocitul i
monocitul adult; ultimul circul n snge doar cteva ore, apoi trece n esuturi unde se
transform n macrofag.
Seria megacariocitar are ca secvene: megacarioblastul, megacariocitul
granular, megacariocitul trombocitogen i trombocitul (plcua sanguin). Reglarea
megacariocitopoiezei se face sub aciunea trombopoietinei, n funcie de cantitatea
trombocitelor circulante.
Dezvoltarea limfocitelor se face dintr-o celul stem limfoid sub influena unor factori
locali de mediu, n afara oricror contribuii antigenice. Cele dou organe limfatice centrale
implicate n formarea de limfocite sunt timusul (pentru limfocitele T) i mduva osoas
(pentru limfocitele B).
a. Limfocitele B se dezvolt la nivelul mduvei osoase. Dezvoltarea lor este
modulat de citokine elaborate de ctre celulele stromale ale mduvei osoase, i prin
interaciuni celul-celul.
Exprimarea unei imunoglobuline (Ig) pe suprafaa limfocitelor este crucial pentru
funcia lor i ncepe n stadiul de celul pro-B. Interleukina 7 (IL-7) are un rol central n
dezvoltarea limfocitului B, de la celula pro-B la stadiul de limfocit pre-B, prin stimularea
direct a proliferrii; n acest stadiu exist aproximativ 8 diviziuni celulare. Parcurgerea
acestui stadiu de maturaie, pentru a ajunge n cele din urm la limfocit pre-B, este asociat
cu apariia unei Ig mature pe suprafaa limfocitului. Prim este IgM, urmat de IgD i mai
trziu de IgG sau IgA. Maturaia este asociat, de asemenea, cu o schimbare a densitii Ig
mai puin mature.
Diferenierea final a limfocitelor B are loc n organele limfatice periferice (de ex. n
zonele corticale din ganglionii limfatici i pulpa roie splenic), n prezena antigenelor, iar
dependent de acestea ia natere o populaie funcional heterogen de limfocite B. Viaa
5
limfocitelor B este caracterizat de circulaia din esuturi n snge i apoi napoi n esuturi. n
cele din urm, limfocitele B se difereniaz n plasmocite care sunt capabile s sintetizeze
anticorpi (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE).
Mai multe amnunte legate de filiaia i maturaia limfocitar, n cele dou etape
succesive (antigen-independent i antigen-dependent) vor fi prezentate la capitolul
care se ocup cu limfoamele maligne non-Hodgkin.
6
B. SNGELE PERIFERIC
II. ANEMIILE
Examinri de laborator
Examinrile utilizate sunt variate i pot fi grupate n dou categorii: examinri
uzuale, de baz i examinri de specialitate, care pot fi efectuate numai n laboratoare dotate
n acest scop. Examinrile de laborator se fac prin studiul unor parametri din sngele
periferic i din mduva osoas, la nevoie completate cu examinri de specialitate.
Examenul sngelui periferic ne ofer informaii referitoare la:
a. Numrul hematiilor. Normal, N: 4,5 milioane/mmc la brbai i 4 milioane/mmc
la femei. nanemii uoare N scade pn la 3 milioane/mmc, n anemiile medii ntre 3 i 2
milioane/mmc; anemiile severe, grave sunt cele n care N scade sub 2 milioane/mmc
9
(uneori chiar sub un milion/mmc). Determinarea concentraiei Hgb i hematocritul (Ht) sunt
mult mai fidele pentru aprecierea gradului de anemie.
b. Cantitatea i concentraia Hgb n snge. Normal, valorile Hbg sunt de 13-16
g/dl la brbai i de 12-14 g/dl la femei. Se consider anemii severe cele n care Hgb scade
sub 8g/dl.
c. Hematocritul (Ht) reprezint acea parte de volum a sngelui care corespunde
totalitii hematiilor. Normal, Ht este n jur de 45%. n anemii Ht scade uneori foarte mult (sub
30-20%).
Din aceste examinri de baz, se pot calcula nite indici derivai, importani
pentru diagnosticul elementar al anemiilor:
- indicele de culoare (IC) sau valoarea globular se obine din raportul: IC=Hgb
%/2N (N= primele dou cifre de la numrul de hematii). Normal, IC=1. Cnd este mai mare
dect 1, se vorbete de anemie hipercrom; cnd este mai mic dect 1, se vorbete de
anemie hipocrom.
- volumul globular mediu (al unei hematii) se obine din raportul Vg=Ht/N.
Normal este n jur de 90 microni cubi. n caz de valori mai mari, se vorbete de macrocitoz
(anemie macrocitar); n caz de valori mai mici, se vorbete de microcitoz (anemie
microcitar).
d. Examenul morfologic al hematiilor:
- Modificri de form: ovalocite, drepanocite, anizocitoze, poikilocitoz, hematii
cu corpi Jolly, cu granulaii etc.
- Modificri ale diametrului hematiilor. Normal, valoarea medie este 7,2
microni. Se pot constata valori mai mari - macrocitoz- sau valori mai mici - microcitoz.
- grosimea hematiilor (normal n jur de 2 microni) i raportul dintre diametru i
grosime (normal 3,4) = normocitoz. n caz de hematii mai groase se vorbete de
sferocitoz; n caz de hematii mai subiri, de platicitoz.
e. Numrarea reticulocitelor (reticulocitoza), adic a hematiilor foarte tinere, ce
conin nc un reticul; normal Rt =10-20 la mie (1-2%). Creterea reticulocitozei indic o
hiperregenerare medular a hematiilor (ca n hemoliz, dup hemoragii, la nceputul
tratamentului unei anemii careniale etc.). Scderea reticulocitozei sub 10 la mie indic o
hiporegenerare medular (ca n anemiile aplastice -hipoplastice sau n faza de stare,
netratate, a anemiilor careniale).
f. Dozarea fierului seric (sideremia). Valorile normale sunt cuprinse ntre 14-25
micromoli/litru; dac exprimarea se face n gama (mcg) atunci sideremia normal este de
100-120 gama% la brbai i 90-100 gama% la femei. Scade foarte mult n anemiile
feriprive; crete n anemiile megaloblastice i n multe din anemiile hemolitice; este uor
sczut i n alte anemii.
Examenul frotiului medular obinut prin puncie aspirativ (de regul sternal) sau
biopsie osoas, n ceea ce privete seria roie, evideniaz:
a) - raportul dintre numrul de elemente din seria alb i seria roie este de 4/1 -
3/1;
b) - exist elemente de toate vrstele (proeritroblati, Ebl bazofili, policromatofili i
oxifili), elementele mai mature fiind n proporie din ce n ce mai mare.
La studiul mduvei osoase hematogene, uneori este necesar aprecierea prezenei
i abundenei granulaiilor de fier n eritrocite (siderocite) i n eritroblati (sideroblati) prin
coloraie Perls, precum i posibila prezen a unor celule strine.
La diversele tipuri de anemii vor fi amintite i alte examinri de laborator necesare
unui diagnostic corect.
n fine, anemii acute tranzitorii (dar grave uneori) se pot produce prin pierderea
brusc a unei mai mari cantiti de snge: anemii posthemoragice acute.
Tabel nr.I. Rolul examinrii sngelui periferic i mduvei osoase pentru orientarea n
diagnosticul unui sindrom anemic
a. Determinarea Hgb i Ht
B. ANEMIA APLASTIC
Etiopatogenez
Patogenie
Hematopoieza normal depinde de interaciunea dintre mai multe tipuri de celule i
anume celulele stem hematopoietice (seminele) i celulele micromediului medular (solul).
Exist dovezi tiinifice de afectare att a celulelor stem ct i a celulelor micromediului. Se
pune ntrebarea care dintre aceste dou modificri apare prima i dac expansiunea
anormal a celulelor T determin reducerea numrului i uneori evoluia clonal a celulelor
stem. Modificrile primare ale celulei stem pot determina uneori modificri ale micromediului.
Faptul c 30-80% dintre pacieni obin remisiuni de lung durat dup tratament
imunosupresor pledeaz pentru etiologia imun a bolii. Cei care nu rspund la acest tip de
tratament fie au un defect primar al celulei stem fie au aplazie medular indus imun, cu
supresia total a celulelor stem. Pacienii cu AA tratai cu tratament imunosupresor combinat
au un risc crescut de leucemie sau mielodisplazie secundar. Se admite n prezent c o
15
Simptomatologia
Investigaii de laborator
Diagnostic diferenial
Evoluie i prognostic
Boala poate evolua cu apariia unei clone GPI (glicozil fosfatidil inozitol) negative, cu
creterea progresiv a LDH i a splinei, cu criterii de hemoglobinurie paroxistic nocturn.
Evoluia clonal spre mielodisplazie sau leucemie acut este posibil i este mai
frecvent la pacienii cu tratament imunosupresor comparativ cu cei transplantai.
17
Tratament
Etiologie
Anemiile megaloblastice (Am) reprezint circa 10-12% din totalul anemiilor, fiind
mult mai rare dect anemiile feriprive i hemolitice. Avnd la baz deficitul de vitamina B 12
sau de acid folic, n prezent anemiile megaloblastice i macrocitare se pot clasifica n
urmtoarele grupe etiologice:
I. Am. prin lips de vitamin B12:
A. "Primare" (anemia Biermer-Addison)
B. Secundare sau simptomatice:
1.Am. nutriionale - prin aport alimentar insuficient de vitamina B 12 (la
vegetarieni, la unele secte religioase, la sugari hrnii cu lapte de capr etc.).
2. Am. gastrogene:
- n rezecii de stomac (largi sau dup mai muli ani de la operaie);
- n cancerul gastric infiltrativ (schiros), care nlocuiete mucoasa
secretant de acid clorhidric i de factor intrinsec;
- n lues gastric etc.
3. Am. enterogene:
a) - prin scderea absorbiei intestinale:
21
Examinri de laborator
a) n sngele periferic se constat anemie sever, adeseori sub 1 milion/mmc,
hipercrom (ncrcarea cu Hgb este normal sau crescut), cu anizocitoz, poikilocitoz, dar
mai ales cu macrocitoz i megalocitoz (o parte din hematii au 10-14 microni); curba Price-
Jones este deviat la dreapta, Pot fi prezente leucopenie (cu granulocitopenie) i
trombocitopenie moderate. Reticulocitoza este sczut sub 0,7% (anemie
hiporegenerativ). n frotiul periferic se constat modificri sugestive pentru diagnostic:
foarte multe macroovalocite i megalocite (aspect deja amintit), uneori eritroblati sau chiar
megaloblati. n seria alb exist o deviere la stnga (celulele mai tinere - metamielocii,
mielocii) dar i la dreapta (hipersegmentare granulocitar).
b) Examenul mduvei osoase este hotrtor pentru diagnostic: se constat o
mduv n general bogat n celule (din cauz c timpul de diviziune a fiecrei celule este
foarte mult prelungit); n seria roie, n locul eritroblatilor apar megaloblati: celule mai
mari, cu nucleu foarte mare i care rmne imatur (cu aspect reticulat-perlat) pn n stadii
avansate de difereniere; adeseori nucleul prezint nmuguriri, fragmentri, mitoze asimetrice
i coexist multiplii corpi Jolly; n seria alb se constat celule de talie mare, cu nuclei mari
(promielocii i mai ales metamielocii gigani), ca i pleiocariocite. Seria megacariocitar
prezint megacariocite cu nucleu gigant, excesiv segmentat.
c) Semne bio- i citochimice (evideniaz caracterul hemolitic al anemiei):
hipersideremie peste 120 gama% i creterea hemosiderinei medulare (fierul seric nu poate
fi utilizat din cauza nematurrii megaloblatilor), hiperbilirubinemie neconjugat cu
urobilinogenurie, creterea LDH. Hemoliza se produce att n mduva osoas (eritropoiez
ineficient) ct i periferic (n splin).
d) La bolnavii tratai cu vitamina B 12 sau acid folic nainte de precizarea
diagnosticului simptomatologia este mai tears. Megaloblastoza dispare la 8-12 ore de la
administrarea vitaminei B12, diagnosticul punndu-se pe persistena hipersegmentrii
granulocitare n sngele periferic i a metamielocitelor gigante n mduva osoas.
e) Nivelul de vitamina B12 din snge (cobalamina seric). Valoarea normal este
200-900 pg/ml. La valori sub 150 pg/ml apare sindromul anemic i manifestrile neurologice.
f) Nivele crescute de homocistein i acid metil-malonic. Homocisteina crete i
n deficitul de folai dar nu i acidul metilmalonic.
g) Atc anti-factor intrinsec i anti-celule parietale n 50% din cazuri.
Diagnostic
Diagnosticul de anemie Biermer se pune pe baza tabloului clinic (anemie sever
suportat relativ bine), a macrocitozei n frotiul sanguin, a mduvei osoase megaloblastice, a
aclorhidriei histamino-refractare. Poate fi utilizat i testul Schilling pentru confirmarea lipsei
factorului intrinsec (demonstrarea absenei absorbiei intestinale a vitaminei B 12 marcat cu
radiocobalt): se administreaz per os 0,5 microCurie de vitamin radio-activ, apoi la 2 ore, a
100 gama vitamina B12 i.m. cu rolul de a mpiedica fixarea vitaminei radioactive absorbite,
favoriznd astfel eliminarea ei; la individul normal se elimin n urina de 24 de ore 10-40%
din radio-activitatea administrat, pe cnd la biermerieni sub 6% (uneori sub 2%). Testul
meninut pozitiv dup administrarea mpreun cu vitamina B12 i a unei cantiti de factor
intrinsec, pledeaz pentru originea intestinal a tulburrii absorbiei, pe cnd normalizarea
lui, pentru originea gastric a acesteia. n cazul n care disbacterioza este cauza tuburrii de
absorbie, testul se normalizeaz dup un tratament cu antibiotice per orale.
Un element important n sprijinul diagnosticului de anemie Biermer l reprezint
aparaia crizei reticulocitare dup cteva zile de tratament (ziua 5-7).
Diagnosticul diferenial
Anemia Biermer trebuie difereniat de:
24
1) Anemiile megaloblastice prin deficit de acid folic. n aceste cazuri lipsete atrofia
gastric i tulburrile neurologice. Nivelul de vitamina B12 este normal. Apare frecvent n
sarcin, alcoolism i la pacienii malnutrii;
2) Anemiile hemolitice. Acestea sunt normocrome, normocitare. De regul
intensitatea icterului i splenomegalia este mult mai important. n caz de hemoliz
prelungit apare deficitul de acid folic i mduva ia aspect de megaloblsatoz. n formele
autoimune testul Coombs se pozitiveaz;
3) Anemiile feriprive asociate unei megaloblastoze (n care ns, capacitatea total
de legare a fierului este crescut i nu sczut ca n anemia Biermer);
4) Anemiile macrocitare simptomatice (dup hemoragii, n hepatopatii cronice, n
hipotiroidie i n unele tumori etc).
n deficitul de vitamina B12 de alt natur dect anemia pernicioas, aciditatea
gastric este prezent.
Evoluia
Boala evolueaz n pusee lent-progresive cu anemie foarte sever, care cedeaz
uor la tratament, dar recidiveaz n cteva luni sau cteva sptmni dac se ntrerupe
tratamentul. nainte de introducerea tratamentului cu ficat, extracte de ficat i mai ales cu
vitamina B12, anemia era "pernicioas" i ducea la exitus. Dup introducerea tratamentului,
anemia Biermer a devenit forma de anemie cea mai uor tratabil, cu rezultate terapeutice
spectaculare.
n evoluie, exist riscul apariiei polipozei gastrice i a neoplasmului gastric, dup
un numr de ani de via.
Evoluia i prognosticul celorlalte forme de anemie megaloblastic (n afar de
anemia Biermer) prin carena de vitamina B12 i de acid folic, depind de natura bolii de baz
i de administrarea corect a tratamentului.
Tratament
Pe lng repaus i alimentaie bogat n proteine i vitamine, esenial este
tratamentul cu vitamina B12. Vitamina B12 se administreaz parenteral. Sunt preferate
dozele de atac mari (100 -1000 g/zi) vizndu-se meninerea unui nivel normal de vitamin n
ser i umplerea din nou a depozitelor. n prezent aceast atitudine este preferat celei care
recomanda de la nceput doze mici (motivat prin eliminarea vitaminei n exces). Dozele se
scad treptat pe msura corectrii anemiei. Se administreaz 50-100 g/zi pn la
normalizarea numrului de hematii i a cantitii de hemoglobin; dup aceea, se dau doze
de 100 g sptmnal nc 2-3 luni, apoi 50-100 g de 1-2 ori pe lun toat viaa; eventual,
dozele se dau la intervale mai scurte n caz de infecii, operaii, spre sfritul iernii etc.
Uneori este necesar asocierea fierului care se consum intens n perioada de reparare a
anemiei; acesta se administreaz timp de 4-6 sptmni.
n caz de existen a leziunilor neurologice, se ncepe tratamentul cu doze foarte
mari de vitamin B12 (1000 g/zi) care se administreaz timp de 6-8 luni de zile, dup care
dozele se rresc. Uneori se poate recurge la administrarea de vitamina B 12 intrarahidian.
Sindromul neurologic cedeaz greu lsnd uneori sechele.
Acidul folic poate ameliora modificrile hematologice, dar agraveaz modificrile
neurologice, de aceea este contraindicat n caz de mieloz funicular manifestat. Carena
de acid folic se trateaz per oral (15-20 mg/zi; 1 tbl = 5 mg); durata administrrii este n
funcie de severitatea manifestrilor i de persistena factorului cauzal. n deficitul provocat
de drogurile antifolice este activ numai acidul folinic (leucovorin) administrat parenteral (24
mg/zi fracionate n patru prize).
Transfuziile de snge sunt rareori necesare deoarece, chiar la cifrele joase de
hemoglobin, bolnavii au o adaptare bun la hipoxie.
Preparatele de factor intrinsec sunt ncercate per oral, dar implic riscul formrii
de anticorpi. Se va administra i acid clorhidric cu pepsin ca substitutiv al sucului gastric
anacid.
25
Semnul cel mai precoce al eficienei tratamentului este creterea rapid i marcat
a reticulocitelor ("criza reticulocitar"), fenomen care se produce n ziua a 6-a de la
nceputul administrrii vitaminei B12 i depete 10-20%. Criza reticulocitar este cel mai
bun indiciu c n cazul dat a fost o caren de vitamina B12 i este un criteriu terapeutic de
confirmare a diagnosticului. n zilele i sptmnile urmtoare, reticulocitoza scade treptat
pn la normal.
Pacienii cu rezecii gastrice sau intestinale vor fi urmrii periodic pentru
surprinderea modificrilor hematologice ct mai precoce.
D. ANEMIILE HIPOCROME
(Anemii prin tulburarea sintezei de hemoglobin)
Etiopatogenez
Din acest punct de vedere, anemiile hipocrome pot fi clasificate astfel:
I. Tulburri n sinteza hemului:
A. Afectarea metabolismului fierului
1. Anemii hipocrome prin caren de fier: anemia feripriv.
2. Anemii hipocrome prin repartiia anormal a Fe n organism:
a) stocarea Fe n macrofage (infecii i inflamaii cronice, neoplazii);
26
1. ANEMIA FERIPRIV
Proprieti biochimice
Atomul de fier are proprieti importante din punct de vedere biologic:
n soluie, fierul este prezent n dou forme (Fe2+ i Fe3+) fiind, la pH-ul
fiziologic, foarte puin solubil, mai ales forma Fe3+;
accept i cedeaz foarte uor un electron (deci se reduce i se oxideaz
uor), de la Fe2+ la Fe3+ i invers;
formeaz uor legturi covalente, fr a-i modifica valena;
Fierul ionic liber este nociv; pentru a se evita efectele toxice, el este legat de proteine
suport. n acest fel devine posibil transportul n fluidele organismului, cel transmembranar i
de asemenea stocarea sa sub o form nu doar non-toxic dar i uor de mobilizat.
Principalele proteine implicate n metabolismul fierului:
- feroportina exportator de Fe din enterocit i din macrofage n circulaie;
- transferina asigur transportul fierului n circulaie;
- feritina asigur depozitarea Fe sub o form care permite mobilizarea lui la nevoie
27
fierului n ser (sideremia) este de 60-150 microg/dl, reprezentat ntr-o msur majoritar de
fierul legat de transferin.
n condiii patologice, dac cantitatea de fier plasmatic este crescut, mai nti se
satureaz transferina. Dac capacitatea acesteia de legare este depit, o cantitate de fier
va fi preluat de albumine, alta va fi legat de citrai, ulterior fierul poate aprea sub form
liber n plasm. Fierul nelegat de transferin deine capacitatea de a ptrunde uor n
esuturi, mai ales n ficat i cord, devenind un element cu important potenial toxic
(hemocromatoz).
Depozitarea fierului
Rezervele de fier ale organismului rmn, n condiii normale, aproape toat viaa
neschimbate, fierul eliberat n urma proceselor celulare i metabolice fiind reutilizat pentru
noi sinteze.
Stocarea fierului este realizat cu concursul feritinei. Hemosiderina este o feritin
parial degradat, detectat la nivelul macrofagelor. Fierul depozitat n feritin este uor de
mobilizat acolo i atunci cnd este nevoie. Hemosiderina este o madalitate de stocaj cu
biodisponibilitate mult mai redus. n circulaie exist o cantitate mic de feritin, provenit
din depozite. Nivelul acesteia este important deoarece este direct proporional cu depozitele
de fier.
Toate celulele au depozite de fier dar cea mai mare cantitate de fier stocat se gsete
la nivelul mduvei, ficatului i splinei. Depozitele hepatice sub form de feritin sunt
principala surs de fier de rezerv.
Depozitele medulare de fier pot fi evideniate (din aspirat medular sau biopsie osteo-
medular) cu ajutorul unor coloraii speciale (albastru de Prusia sau coloraia Perls). Fierul
stocat n macrofage ca i hemosiderin apare ca i mici granule albastre n citoplasm.
Peste 40% din eritroblati au mici depozite de fier n citoplasm (sideroblati); celulele
eritrocitare care si-au expulzat nucleul i la care se evideniaz depozite de fier sunt
denumite siderocite.
Etiologie
Anemia feripriv este cea mai rspndit form de anemie de pe glob, fiind
semnalat la ambele sexe (mai frecvent la femei) i la toate vrstele. Tulburarea
fundamental a anemiei feriprive este scderea cantitii de fier din organism. Anemia
feripriv este ntotdeauna secundar. Cauzele care duc la depleia fierului sunt:
30
Dac se caut atent i sistematic toate aceste cauze, ele pot fi depistate n
majoritatea covritoare a cazurilor de anemie feripriv, rmnnd puine cazuri n care
cauza nu poate fi precizat clinic.
Tablou clinic
Debutul anemiei feriprive este insidios. Boala poate evolua ctva timp latent, fr
anemie manifest (stadiul deficienei latente de fier); apoi, ea devine manifest clinic prin
prezena anemiei hipocrome, moderate sau severe (stadiul de anemie feripriv). Indiferent
de cauz, compartimentele metabolismului fierului se resimt ncepnd cu rezervele i
terminnd cu utilizarea.
Simptomatologia clinic se grupeaz n trei categorii:
1. Semnele bolii de baz;
2. Semnele anemiei: acestea se coreleaz mai puin cu severitatea anemiei, ct mai
ales cu ritmul ei de instalare. Cel mai adesea, anemiile feriprive se instaleaz lent i se
accentueaz progresiv. Bolnavii prezint fatigabilitate pronunat, palpitaii, dispnee de efort,
acufene, cefalee. Paloarea este n general "alb" sau cu aspect de "porelan", fiind ns
caracteristic nuana albstruie a conjunctivelor bulbare. Starea clinic este mai sever
dect ar fi de ateptat dup numrul de eritrocite din circulaie, deoarece acestea au o
capacitate redus de transport de oxigen (coninut redus de Hgb).
3. Semne ale suferinei tisulare generate de carena fierului:
a) ndeosebi la nivelul epiteliilor, tractul digestiv fiind cel mai des afectat. Stomatita
angular se manifest prin ulceraii sau fisuri (ragade) comisurale; aceste modificri depind
i de carena de vitamina B2 (ariboflavinoz). Uneori exist o glosit, dat de atrofia
epiteliului (papilelor) mucoasei linguale, cu arsuri n limb i aspect mai rou i lucios al
limbii. Atrofia epiteliului esofagian poate da disfagie i arsuri la deglutiie (sindromul
Plummer-Vinson). n cazuri severe i mai ales la copii, anemiile feriprive se nsoesc de o
gastrit atrofic, manifestat cu inapeten i alte tulburri dispeptice, precum i de o atrofie
a mucoasei duodeno-jejunale.
b) modificri caracteristice ale pielii i fanerelor: pielea este mai uscat, cu
descuamaie superficial fin; prul este mai decolorat i sfrmicios, cade n cantitate mare
i crete ncet; unghiile devin mai moi, friabile (se rup uor), striate, eventual cu mici
excavaii (aspect de degetar) sau cu concavitate mare n loc de convexitate (koilonichia -
unghie n linguri).
c) alte manifestri: atrofia mucoasei nazale cauzeaz ozena prin lips de fier; uneori
(mai ales la copii) s-a descris sindromul pica (comportament anormal cu tendin de a ingera
var, pmnt, crmid, ghea etc.); splenomegalia poate fi ntlnit, ns foarte rar (5% din
cazuri); deficienele imunitare (secundare carenei de fier) induse de scderea ponderii
limfocitelor T, a capacitii de fagocitoz a macrofagelor precum i pierdea intestinal de
imunoglobuline explic infeciile mai frecvente; menoragiile (iniial factor cauzal) pot fi
accentuate de modificrile de troficitate ale mucoasei genitale; n formele prelungite i
severe pot fi prezente tulburri neurologice (aspect pseudotabetic, ca n anemia Biermer).
n trecut, n cadrul anemiilor feriprive, erau descrise o serie de entiti clinice
particulare: cloroza tinerelor fete i cloranemia achilic Schulten. Prima era descris ca
aprnd n perioada pubertii, iar cea de-a doua, la femei ntre 30-50 de ani i asociat cu
aclorhidrie gastric. n prezent nu mai sunt considerate forme "primare" de anemie feripriv;
n producerea lor sunt incriminate, ca principal factor etiologic (pe lng un aport alimentar
insuficient i depozite tisulare de fier reduse) pierderile prin meno-metroragii. Aclorhidria este
secundar hipoxiei anemice i atrofiei mucoasei gastrice.
examinare. Determinarea nivelului feritinei serice ofer informaii valoroase privind cantitatea
de fier din depozite la 1 g/l feritin seric corespunde la 8-10 mg fier aflat n depozite.
Sinteza feritinei este crescut de unii mediatori ai inflamaiei (independent de cantitatea de
fier din depozite) ca i n afeciuni asociate cu lezarea celulelor hepatice (cu eliberare
plasmatic a feritinei din celulele hepatice).
Pe msur ce stocurile de fier sunt tot mai mici, eritroblatii vor exprima pe
membran tot mai muli receptori pentru transferin (TfR); o cantitate din acetia vor fi
eliberai i n plasm, unde pot fi cuantificai. Deficitul de fier va fi deci urmat de o cretere a
concentraiei plasmatice al TfR. Aceast cretere nu este ns specific deficitului de fier,
ea poate aprea i alte stri asociate cu o hiperplazie eritroid (hemoliz, megaloblastoz)
sau n unele sindroame mielodisplazice. Pentru creterea specificitii celor 2 examinri de
laborator, feritinemia (scade n deficitul de fier dar poate fi normal sau crescut n prezena
unei strii inflamatorii) i concentraia TfR (crete n deficitul de fier i este normal n strile
inflamatorii) se utilizeaz raportul dintre acestea (raport TfR/feritinemie), care s-a dovedit
util n screeningul populaional al deficitului de fier i, de asemenea, n evaluarea eficienei
tratamentului de substituie cu preparate de fier.
.
Tabelul nr. III . Stadiile deficitului de fier
CL
CL CL
CS
CS CS
2. Mduva osoas este bogat celular, cu predominana eritroblatilor; acetia sunt mici,
cu citoplasm redus, zdrenuit (predomin formele bazofile i policromatofile).
Hemosiderina medular (la coloraia Perls) este absent din macrofage, iar numrul de
sideroblati este sczut sub 10%. Acesta este testul cu cea mai mare valoare diagnostic
pentru anemia feripriv.
3. Fierul seric (sideremia) este mult sczut; capacitatea total de legare a fierului
este crescut, iar saturarea transferinei (calculat dup formula: Fe seric/CTLF x 100) este
ntotdeauna sub 16%.
4. Creterea zinc-protoporfirinei: n absena fierului zincul este ncorporat n
protoporfirin i poate fi msurat.
Diagnostic diferenial
A. Anemia feripriv trebuie difereniat de celelalte anemii hipocrome. Trebuie
reinut c anemia feripriv este singura form de anemie hipocrom care se nsoete de
hiposideremie, de creterea CTLF i de scderea fierului medular (absena lui din macrofage,
sideroblati sub 10%).
n talasemii poikilocitoza este foarte marcat; eritrocitele sunt mult mai subiri
- microplaticite (o hipocromie marcat la valori ale Hgb de peste 10 g/100 ml orienteaz
diagnosticul nspre talasemie), RDW este normal sau puin crescut. Sunt prezente
eritrocite cu punctaii bazofile i hiperreticulocitoz; se constat hipersideremie i
hemosiderin medular crescut. Diagnosticul este confirmat (n laboratoare speciale)
prin studiul migrrii electroforetice a Hgb anormale (Hgb A2 crescut).
Anemiile sideroblastice evolueaz cu sideremie i feritinemie crescut, iar
mduva conine numeroi sideroblati inelari (caracterizai prin dispoziia perinuclear a
granulocitelor de fier, ca un "inel").
Anemiile din infecii i inflamaii cronice sau din cancere sunt difereniate
de aspectul repartiiei fierului n mduva osoas: fierul este blocat n macrofage
34
(hemosiderin prezent n cantiti crescute), iar sideroblatii sunt abseni sau foarte
redui ca numr. Att sideremia ct i CTLF sunt sczute, feritina seric este crescut,
concentraia TfR este normal. Determinarea iniial a feritinemiei i a proteinei C
reactive (PCR) este obligatorie pentru orientarea diagnostic ntre cele dou tipuri de
anemii hipocrome.
Tratament
1. Tratamentul etiologic const n depistarea i nlturarea cauzei care a produs
dezechilibrarea balanei fierului (a se vedea aspectele etiologice).
2. Tratamentul patogenetic este esenial i const n substituia cu fier n vederea
readucerii la normal a nivelului Hgb circulante i a fierului tisular precum i a refacerii
rezervelor de fier (care s poat fi mobilizate la nevoie). Creterea consumului de alimente
bogate n fier (creterea consumului de carne) este util dar singur nu poate corecta o
anemie feripriv deja instalat.
A. Tratamentul cu preparate orale
Produsele medicamentoase cu administrare oral reprezit opiunea terapeutic de
prim intenie, att din punctul de vedere al eficacitii ct i din cel al costului. Sunt preferai
compuii bivaleni: Fe sulfat, gluconat, fumarat sau complexe fier-polizaharide (ex fier
polimaltozat). Doza ideal este de 200 mg fier elemental/zi, administrate cu 2 ore nainte sau
dup alimentaie (pe stomacul gol). n cazul n care tratamentul este greu tolerat (la
aproximativ 10-20% din pacieni poate aprea constipaie, diaree, greuri, pirozis, balonri)
se poate ncerca un alt tip de preparat, scderea dozei sau administrarea postprandial.
Dozele mai mici dect 200 mg/zi au eficien terapeutic, dar raspunsul va fi mai lent i
durata tratamentului mai lung. ntruct tratamentul cu fier este de lung durat (2-4 luni) se
va recurge la administrarea de preparate cu coninut crescut de fier elemental pe tablet
(peste 100 mg) care pot fi luate ntr-o singur priz: Ferrogradumet, Tardiferon, Sorbifer
etc. De asemenea administrarea preparatelor de fier mpreun cu alimentele va determina
scderea absorbiei fierului la o treime, cu consecine asupra eficienei tratamentului i a
duratei acestuia. Pentru copii sau aduli cu probleme de deglutiie sunt disponibile preparate
lichide.
Se recomand administrarea preparatelor pna la atingerea unei valori normale a
Hgb (cteva sptmni) continundu-se nc 1-3 luni, pentru a asigura i umplerea
35
la care se adaug 500-1000 mg fier necesar pentru umplerea rezervelor. Astfel pentru un
pacient de 70 kg, cu hemoglobina 10 g/dl, la care intenionm obinerea unei valori a Hgb de
14g/dl, va fi necesar un total de 1100-1600 mg fier.
Exist 2 principale categorii de preparate:
a) preparate cu administrare intramuscular
b) preparate cu administrare n perfuzie endovenoas
a. Fier polimaltozat i fier dextroz cu adaus de fenol (Ferrum Hausmann):
administrarea intramuscular prezint inconveniente - reacii anafilactice/anafilactoide
sistemice, adenite regionale, tatuarea local a pielii n injectarea superficial, riscul apariiei
unor flegmoane musculare, riscul apariiei unui sarcom muscular la locul injeciei, etc. Din
aceaste motive administrarea intramuscular a preparatelor de fier nu mai este
recomandat.
Patogenez
Patogeneza acestui tip de anemie este complex:
Unele citokine proinflamatorii (n principal IL6, TNFalfa, IL1) determin
creterea produciei hepatice de hepcidin, deci va scdea absorbia intestinal de fier i
eliberarea fierului din macrofage, genernd o cantitate insuficient de fier disponibil
eritroblatilor. Stimulii proinflamatorii scad sinteza de feroportin, scznd i pe aceast
cale eliberarea fierului din macrofage
Ali mediatori ai inflamaiei, printre care IL1, membri ai familiei interferonilor
(IFN, IFN1, IFN1, IFN1), TNFalfa inhib proliferarea i diferenierea precursorilor
eritroizi, n mod direct sau prin scderea sintezei de eritropoietin i/sau scderea
exprimrii receptorilor pentru eritropoietin
Eritrocitele au o durat de via mai sczut, ca urmare a unei moderate
hemolize extracorpusculare (distrucia prin toxinele eliberate la nivelul inflamaiei sau prin
hiperfuncia SRE);
Hemoliza autoimun, hemoragia, hipersplenismul i invadarea medular
(ndeosebi n neoplazii; = anemie mieloftizic) pot fi mecanisme adiionale.
Simptomatologia bolii de baz domin tabloul clinic. Anemia apare ca un epifenomen,
se instaleaz lent (luni), cu o expresivitate moderat.
Tablou paraclinic
anemie moderat, normocitar, uor hipocrom, cu valori ale Hgb ntre 7-
11g/dl, MCV normal sau moderat sczut;
feritina seric normal sau crescut;
fierul seric normal sau sczut, CTLF normal sau sczut, concentraia TfR
normal;
prezena macrofagelor ncrcate cu granule de hemosiderin n mduva
osoas.
38
Tratament
Tratamentul vizeaz n principal boala cauzal; prin nlturarea factorului cauzal
(cnd este posibil) putem asista la repararea spontan a anemiei cronice simple.
n caz de anemie sever, simptomatic, se recomand substituia cu mas
eritrocitar. Transfuziile vor crete ns, ntr-un final, cantitatea de fier stocat.
Unele cazuri pot rspunde la administrarea de fier parenteral. La ntreruperea
injeciilor anemia va reveni iar fierul administrat va fi parte a excesului de fier.
Efectele supresive ale citokinelor inflamatorii pot fi contracarate de doze
farmacologice de eritropoietin (30000-40000 UI/sptmn), capabile s stimuleze
eritropoieza, scznd astfel necesarul transfuzional. Acest tratament impune ns pruden i
monitorizare deoarece crete riscul trombotic. n neoplazii, eritropoietina se administreaz
doar pentru anemia asociat chimioterapiei; ea este contraindicat la pacienii dependeni de
transfuzii (ineficient), cu radioterapie mediastinal (risc de tromboembolism pulmonar).
Exist riscul stimulrii creterii tumorale, a rezistenei la tratament, mai ales n cancerele
capului i gtului sau n neoplasmele mamare.
3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE
Etiopatogenie
Etiologic se deosebesc urmtoarele tipuri de anemii sideroblastice (clasificare):
A. Anemii sideroblastice ereditare:
cu transmitere legat de sex (prin deficit de delta-aminolevulin-sintetaz i
coproporfirinogen-oxidaz);
cu transmitere autosomal recesiv (prin deficit de delta-aminolevulin-
sintetaz);
B. Anemii sideroblastice dobndite:
Anemia sideroblastic dobndit idiopatic (form a sindromului
mielodisplazic; este o afeciune malign, boal a celulei stem pluripotente);
Anemii sideroblastice dobndite secundare (simptomatice): n intoxicaii
(saturnism, alcoolism), dup unele droguri (cloramfenicol, izoniazid, melphalan, azotiperit,
chelatori de cupru-peniclinamina, triethyle-tetramide-dihydrochloride, linezolid, acid fucsidic,
etc), n deficitul de vitamin B6, n asociere cu diverse afeciuni (neoplasme viscerale,
colagenoze, hemopatii maligne, porfirii, tireotoxicoz, anemie hemolitic), etc.
Indiferent de natura primar sau secundar, ereditar sau dobndit, tranzitorie sau
definitiv a bolii, anomalia de baz este un blocaj al diverselor enzime n lanul de sintez al
protoporfirinei, cu perturbarea ultimei etape a sintezei hemului, de inserie a Fe pe inelul
porfirinic. Anomaliile metabolice au sediul intramitocondrial i au drept consecin pe de o
parte ncrcarea ireversibil mitocondrial cu fier, cu apariia aspectului caracteristic de
sideroblati inelari, i eritropoieza ineficient (distrugerea prematur a eritroblatilor inelari n
mduva osoas) pe de alt parte. Prezena sideroblatilor inelari are valoare diagnostic
pentru aceste anemii.
reticulocitopenie;
prezen de punctaii bazofile;
durat de via normal a eritrocitelor;
hiperplazie eritroid medular cu normoblati i megaloblati;
fier seric de obicei crescut, cretere a saturaiei transferinei, feritin seric crescut
hemosiderin medular crescut i sideroblati inelari (uneori 80%);
eritropoiez ineficient cu hiperbilirubinemie de tip neconjugat, scdere a
haptoglobinei, cretere moderat a LDH;
absena unei Hgb anormale.
Evoluia
n formele ereditare evoluia este ndelungat i este grevat de riscul
hemocromatozei secundare i al infeciilor. Anemia sideroblastic dobndit idiopatic poate
evolua nspre o leucemie acut terminal.
Formele dobndite secundare au o evoluie diferit, dup cum este vorba despre o
alt afeciune (ndeosebi neoplazic) n cadrul creia apar, sau de factori toxici i
medicamentoi (ndeprtarea acestora produce vindecarea anemiei).
Tratament
n formele ereditare pot fi ncercate doze mari de vitamina B 6 (100-250 mg/zi), timp
ndelungat; acelai tratament corecteaz anemia aprut n cursul tratamentului cu
hidrazid. n formele secundare produse de saturnism se administreaz EDTA (chelator al
Pb), precum i vitamina B6 i acid folic. n formele pancitopenice pot fi administrai androgeni
i/sau corticosteroizi.
Transfuziile de snge sunt deseori necesare, de repetate ori, cu riscul infeciilor
virale, al allo-imunizrii, al ncrcrii cu fier (hemocromatoz secundar). Pentru a preveni i
diminua ncrcarea organismului se fier, se asociaz tratamentul cu chelatori de fier
(desferoxamin - desferal i.v. sau s.c., deferasirox- preparat oral).
n unele cazuri s-a dovedit util administrarea de eritropoietin, urmat de scderea
necesarului transfuzional.
n cazurile severe se recomand allotransplantul medular.
E. ANEMIILE HEMOLITICE
deci s existe nite factori supraadugai care duc la exagerarea acestor fenomene
distructive; aceti factori in fie de alterarea structurii eritrocitare (membran, coninut), fie de
modificri ale mediului plasmatic, fie de patul vascular cu traume eritrocitare suplimentare n
diverse teritorii ale acestuia.
B. Mecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare
Aceste mecanisme sunt reprezentate de:
1) Scderea raportului suprafa/volum prin diminuarea suprafeei sau creterea
volumului. n acest caz eritrocitul tinde spre o form sferic i are o plasticitate mai sczut,
devine mai rigid ("strecurndu-se" cu dificultate prin lumenul capilarelor) i va fi reinut n
splin sau ficat, unde va fi fagocitat.
2) Modificri structurale ale membranei eritrocitare; aceste modificri in de o
scdere a fluiditii lipidelor din membran, de scderea elasticitii proteinelor acesteia, de
modificri membranale prin fixarea de imunoglobuline i fraciuni complementare; toate
acestea afecteaz integritatea membranei, cu alterarea permeabilitii ei selective i
perturbarea procesului de transport activ de cationi (Na+, K+), cu sferocitare eritrocitar
progresiv i eliberare tardiv de Hgb. Anticorpii antieritrocitari, prin fixarea pe receptorii
specifici de membran (n prezena complementului) realizeaz o hemoliz imun.
3) Creterea vscozitii interne prin agregate hemoglobinice, precipitri de
hemoglobin, deshidratare celular; acestea vor reprezenta "microtraume" pentru eritrocitul
aflat n circulaie.
4) Hiperfuncia splenic - n caz de hipersplenism.
C. Sediul hemolizei
Hemoliza poate avea loc extravascular sau intravascular (fig. nr.11).
a) Hemoliza extravascular are loc la nivelul sinusoidelor splenice (pentru
eritrocitele cu deficiene minime) i hepatice (pentru eritrocitele sever alterate) i
caracterizeaz hemoliza cronic. Acest tip de hemoliz este similar celui n care este
interesat eritrocitul senescent (dup 120 de zile de via) i are ca rezultat eliberarea
diverilor compui eritrocitari i catabolizarea acestora (fier, bilirubin, aminoacizi).
b) Hemoliza intravascular are loc n situaia compromiterii severe a viabilitii
eritrocitare i este caracteristic hemolizei acute, brutale i masive; n aceast situaie SRE
nu este capabil s converteasc imediat n bilirubin toat cantitatea de Hgb eliberat,
aceasta ajungnd ca atare direct n plasm (conferindu-i culoarea roz). Hgb va fi preluat de
proteine transportoare (haptoglobin, albumin, hemopexin) i, sub forma unor complexe,
ajunge la SRE; nivelul plasmatic al proteinelor transportoare va fi sczut. O parte din Hgb
liber din plasm va strbate filtrul renal i se elimin prin urin (hemoglobinurie) putnd
duce (prin precipitarea n mediul acid al acesteia) la blocaj renal. n situaiile n care
cantitatea de Hgb ce strbate filtrul renal este redus, ea va fi resorbit i reinut de epiteliul
tubilor renali, unde este catabolizat; Fe depus n aceste celule va fi eliminat sub form de
hemosiderin odat cu celulele descuamate (hemosiderinurie), plednd pentru existena
unui puseu hemolitic tranzitor n urm cu cteva zile.
mpreun cu Hgb se elibereaz cantiti mari de LDH, care se constituie ntr-un
marker al procesului de hemoliz intravascular.
Culoarea roie a urinii mai poate fi ntlnit n porfirii i n mioglobinurii; spre
deosebire de hemoglobinurie, n aceste cazuri plasma are culoare normal.
D. Manifestrile hemolizei - terminologie clinic
n baza datelor prezentate anterior, pentru desemnarea fidel a unei situaii sau a
alteia, se utilizeaz urmtoarea terminologie:
1) Hemoliz compensat - pentru definirea unei scurtri de via eritrocitar, dar n
care creterea produciei eritrocitare realizeaz un echilibru cu rata sporit a hemolizei, fr
a se nsoi de anemie; reticulocitoza reprezint markerul ei hematologic.
2) Anemia hemolitic propriu-zis - definit prin scurtarea duratei de via
eritrocitar cu traducerea hematologic de scdere semnificativ a concentraiei de Hgb,
41
hematocrit sau numr de hematii. n anemia hemolitic cronic (cu hemoliz relativ mai
atenuat), aproape toat cantitatea de bilirubin format n ser este conjugat n ficat,
neaprnd icterul (dar se poate constata o cretere moderat a bilirubinei neconjugate n
snge i o cretere a UBG urinar).
n hemoliza acut (dup cum s-a amintit mai nainte) Hgb ajuns direct n plasm
se comport ca o substan strin (producnd oc). Se manifest clinic n accese
paroxistice cu: frison, febr, stare de oc (hipotensiune, puls tahicardic slab), insuficien
renal acut (cu anurie), iar n lipsa acesteia sau dup aceasta cu urini hemoglobinurice (ex.
dup transfuzii de snge incompatibil).
3) Icterul hemolitic se produce atunci cnd hemoliza este important, Hgb este
ns transformat imediat i n totalitate n bilirubin, dar aceasta se produce n cantiti prea
mari, care depesc capacitatea ficatului de a o conjuga i de a o elimina n bil. Se
manifest cu creterea bilirubinei neconjugate n ser; lipsa bilirubinei din urin (Bi legat de
globin nu poate trece prin filtrul renal), dar cu UBG intens pozitiv (excesul de pigmeni biliari
din intestin duce la resorbia unei cantiti mari de UBG, care va apare n urin) scaune
hipercolorate n verde-hipercolice. Este caracteristic variabilitatea intensitii icterului. Icterul
mascheaz paloarea anemiei.
Excesul de pigmeni biliari n cile biliare favorizeaz producerea calculilor, de
unde o component de icter mecanic sau de hepatit cronic colestatic.
E. Investigarea unei anemii hemolitice
n orice sindrom hiperhemolitic trebuie parcurse 3 etape:
1) Evidenierea hemolizei:
a) direct: - prin determinarea duratei de via a eritrocitelor (n practic nu
se poate face dect n condiii speciale).
b) - indirect: - prin dovedirea distruciei excesive eritrocitare: creterea
bilirubinemiei, a UBG urinar i fecal, a LDH, uneori a sideremiei, a produciei
de oxid de carbon; scderea valorilor haptoglobinei i hemopexinei
plasmatice; prezena Hgb libere plasmatice; Hgb-uria i hemosiderinuria.
- prin dovedirea regenerrii crescute a eritrocitelor:
reticulocitoz crescut; eritroblastoz n sngele periferic, ca semn al unei
eritropoieze extramedulare n splin, ficat etc.; hiperplazie eritroblastic
medular, ndeosebi cu forme mai adulte. n unele cazuri, mai ales la copii
mici, hiperregenerarea medular poate s produc deformri (prin ngroare)
ale oaselor, n special ale craniului (craniu "n turn").
infecii virale, ndeosebi cu Mycoplasma pneumonie; uneori aceast form poate fi deosebit
de sever (hemoliz brutal cu Hgb-urie i insuficien renal acut).
n AHAI cu anticorpi la rece hematiile sunt reinute n SRE din ficat (celulele
Kupffer), puin sensibil la Prednison (ca atare i eficiena sczut a corticoterapiei i
splenectomiei). Principalul aspect terapeutic se refer la evitarea frigului, o mare parte din
AHAI cu Atc la rece fiind reversibile de la sine.
1. n boala aglutininelor la rece, tratamentul este indicat numai n formele
simptomatice, cu anemie i dependen de transfuzii. Rituximab-ul este recomandat ca
terapie de prim linie (acioneaz mpotriva clonelor de limfocite B). Uneori poate fi necesar
administrarea de imunosupresoare (chlorambucil sau ciclofosfamid). Plasmafereza este
util n crizele de hemoliz acut. n boala secundar afeciunilor maligne sau unor boli
infecioase (cu Mycoplasma pneumoniae) tratamentul afeciunii de baz duce la rezoluia
hemolizei.
2. n hemoglobinuria paroxistic a frigore, caracterizat prin hemoliz acut
intravascular, boala se remite de regul de la sine, iar n unele cazuri severe este necesar
administrarea de transfuzii sanguine i corticoterapie.
Pot s existe (n 7-8% din cazuri) forme mixte de AHAI, cu semne serologice
caracteristice pentru AHAI cu Atc la cald i boala aglutininelor la rece. n aceste forme,
debutul are o manifestare mai sever, iar evoluia mbrac un curs cronic. Aceste cazuri
sunt, de regul, refractare la terapia de prim linie i necesit 3 sau mai multe linii de
tratament.
n cazurile favorabile, boala capt un caracter cronic, cu anemie moderat sau
compensat. Chiar dac iniial boala a fost etichetat ca "idiopatic", se impune
dispensarizarea oricrui caz de AHAI pentru a putea surprinde posibila apariie a unei
limfoproliferri maligne, a unui alt neoplasm sau a unei colagenoze.
anormale, nucleii foarte fini dar monstruoi, cu nucleoli supranumerari, mari i deformai;
adeseori diviziuni amitotice (prin simpla clivare a nucleului, apoi a celulei).
n leucemiile cronice, dei diferenierea morfologic este "normal", aceasta
rmne deficitar cel puin sub unul din aspectele: enzimatic, imunologic, ca markeri de
membran sau genetic. n consecin, proprietile funcionale diferite de cele ale celulelor
vor ncadra aceste celule n spectrul malignitii.
B. Etiopatogeneza leucemiilor
Incidena leucemiilor (acute i cronice) cunoate o cert i real cretere n ultimele
decenii, semnalat la toate vrstele (ndeosebi la copii) i n ntreaga lume (cu precdere n
rile industrializate i n mediul urban).
Dei etiopatogeneza leucemiilor nu este ntrutotul lmurit, n prezent este
acceptat participarea mai multor factori care le favorizeaz apariia prin creterea
susceptibilitii i prin modificarea informaiei genetice. Aceasta se realizeaz prin lezarea
chimic sau fizic cromosomial sau prin ncorporarea de acizi nucleici virali.
1) Factori genetici sau constituionali (capabili de a crete susceptibilitatea
organismului):
a. susceptibilitate familial crescut - n 8-10% din cazuri exist un istoric familial
de leucemie ("leucemii familiale"); sunt descrise leucemii la gemeni mono- sau heterozigoi.
b. boli genetice (cromosomiale) cu risc crescut: sindromul Down, aplazia
medular Fanconi, sindromul Klinefelter, trisomia X etc.
c. afeciuni constituionale fr anomalii cromosomiale: deficite imunitare,
osteogeneza imperfect etc.
2) Infecia viral este deja dovedit, cunoscndu-se leucemii (uneori cu caracter
endemic) produse de virusul HTLV I ("Human T Leukemia/Lymphoma Virus"), de virusul HIV
("Human Immunodeficiency Virus") i de virusul Epstein-Barr;
- virusurile ADN, prin aciune direct (ncorporarea genomului viral n nucleu)
conduc la apariia unei gene cancerigene;
- virusurile ARN, prin intermediul unei revers-transcriptaze, sunt capabile s induc
sinteza unui ADN patologic (= provirus) ce determin apoi sinteza de noi molecule de ARN
patologic n celulele cancerigene i persist "mascat" n genom, trasmindu-se la celulele
fiice.
Virusul HTLV I este un retrovirus care a fost evideniat recent n celulele leucemice
sau din anumite limfoame nehodgkiniene cu limfocite T; el are o agresivitate special i sunt
deja devedite adevrate "endemii" cu HTLV-I n mai multe zone ale lumii (sud-estul Japoniei,
bazinul caraibian, sud-estul SUA); dovedete etiologia viral cel puin a unor grupe de
leucemii acute i limfoame maligne.
Informaia genetic viral oncogen s-ar afla n stare "represat" (rolul oncogenelor)
i necesit prezena unor factori exogeni derepresori pentru transformarea malign.
3) Factori cu potenial leucemogen (declanani, derepresori):
a. radiaiile ionizante (raze X, raze gama, neutroni, izotopi radioactivi) cu deosebire
n etapa prenatal (dubleaz riscul). Protecia mduvei osoase i splinei n cursul iradierii
elimin riscul leucemogen, iar timectomia suprim leucemogeneza radio-indus.
b. substanele chimice (benzen, hidrocarburi, benzopiren, metilcolantren etc.) i
substanele antineoplazice (ciclofosfamida, purinethol, uretan) sunt leucemogene prin
inducia unui provirus.
c. virusurile herpetice (herpes simplex, virusul citomegalic, varicela-zona, virusul
Epstein-Barr) sunt leucemogene prin fenomene de derepresie.
d. hormonii estrogeni, n doze suprafiziologice, favorizeaz procesul leucemogen.
Patogenez
Factorii responsabili de leucemogenez determin oprirea maturaiei, proliferarea
autonom i acumularea n organele hematopoietice a celulelor maligne, cu substituirea
progresiv a populaiei medulare normale i descrcarea apoi n circulaia periferic.
Leucemiile sunt boli clonale, precursorii nedifereniai patologici provenind dintr-o singur
52
C. Clasificarea leucemiilor
I. Leucemii acute:
1. Leucemii acute limfoblastice
2. Leucemii acute non-limfoblastice (mieloide)
II. Leucemii cronice:
1. Leucemia cronic mieloid sau granulocitar
2. Leucemiile cronice limfoide:
a. leucemia limfatic cronic
b. leucemia prolimfocitar cronic
c. leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia")
Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neoplazice care afecteaz
celulele hematopoietice stem i celulele parial direcionate spre o anumit serie celular.
Dup celula de origine sunt mprite n leucemie acut non-limfoblastic (denumit i
mieloid) i leucemie limfoblastic. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este diferit de cea
mieloid (LAM) sub aspect clinic, dar mai ales al terapiei. n prezent clasificarea se face pe
baza caracterelor imunofenotipice ale blatilor la diagnostic. n centre specializate se face
evaluarea morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic i molecular i ulterior
se administreaz tratamentul corespunztor.
Leucemiile acute (LA) sunt caracterizate prin proliferarea cu caracter malign i
evoluie acut (fatal, n absena tratamentului, n cteva sptmni) a sistemului
leucoformator, nsoite de o insuficien global i grav a ntregii hematopoieze (anemie,
trombocitopenie).
Consecina fiziopatologic a alterrii funciilor mduvei osoase (proliferarea
excesiv cu invadarea esuturilor limfo-hematopoietice; blocarea total a maturaiei i
diferenierii; scderea citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scderea tuturor
elementelor sanguine mature centrale i periferice, selectndu-se numai celulele
tinere maligne proliferante.
Din punct de vedere clinic exist unele deosebiri ntre leucemia acut mieloblastic i
cea limfoblastic: LAL este mai frecvent la copii iar LAM la vrsta adult, lrgirea
mediastinului prin tumori ale timusului apare mai ales n LAL-T, adenopatiile sunt mult mai
frecvente n LAL, iar hipertrofia gingival este caracteristic LAM4-5 (monocitare).
Debutul este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv, cu agravarea tuturor
simptomelor i semnelor. Manifestrile clinice ale LA pot fi sistematizate n dou mari
categorii:
A. - manifestri dependente de insuficiena medular;
B. - manifestri ale sindromului infiltrativ leucemic.
A. Manifestri clinice dependente de insuficiena medular
Tabloul clinic este dominat de trei sindroame mari:
1. Sindromul infecios - este consecutiv lipsei de granulocite funcionale (sub
500/mmc), dar n final i de limfocite i monocite funcionale. Febra este prezent la peste
70% din cazuri i este datorat, de regul, infeciei secundare cu cei mai variai germeni
microbieni (ndeosebi cu Pseudomonas) sau cu ciuperci (Candida), dar i unor cauze
metabolice (neinfecioase; "febra leucemic"). Ea poate constitui semnul inaugural aprnd
n plin sntate i poate lua rapid caracter de stare septic grav, cu infecii
supraadugate (de regul plurietiologice) ale cilor respiratorii i, obinuit, ale cavitii
bucale (angine cu caracter ulcero-necrotic, amigdalite acute supurate, gingivite necrotice,
ulceraii pe stlpi i vlul palatin), precum i infecii cutanate cu germeni patogeni
(stafilococi, streptococi).
De remarcat, c n urma chimioterapiei citostatice aplicate poate s apar
granulocitopenie i scdere pronunat a rspunsului imun, ceea ce va determina infecii
fungice grave cu Pneumocistis carini, Mycoplasma sau o seam de infecii virale (ndeosebi
herpes zoster, cu caractere extensive).
Sindromul infecios va contribui i la alterarea variabil a strii generale (anorexie,
astenie, indispoziie).
2. Sindromul anemic - se manifest ca o anemie aregenerativ grav (de tip
aplastic), progresiv, putnd ajunge, n 3-4 sptmni la valori de 4-5 g Hgb/100 ml.
Paloarea intereseaz tegumentele i mucoasele, n stadiile avansate fiind foarte pronunat
(paloare livid, cadaveric) i nsoindu-se de palpitaii, dispnee de efort, tahicardie, sufluri
anemice, ameeli, acufene.
3. Sindromul hemoragic se datorete trombocitopeniei severe i progresive, la
care se mai adaug existena unui sindrom de CID (n special n formele promielocitare), a
unor tulburri de coagulare, precum i tulburri de permeabilitate capilar (din cauza
insuficienei grave a metabolismului i sintezei proteinelor). n anumite cazuri contribuie i o
fibrinoliz exagerat.
Se manifest prin epistaxis (grav i rebel la tratament), gingivoragii, erupii
hemoragice cutanate (echimoze, sufuziuni), dar i hemoragii viscerale (metroragii,
hemoptizii, melene, hemoragii pleuro-pericardice, mai rar hematurie), inclusiv hemoragii
cerebrale i meningiene sau hemoragii retroorbitale (cu protruzie de globi oculari). De cele
mai multe ori, sindromul hemoragic constituie cauza de moarte a bolnavilor de leucemie
acut.
B. Manifestri ale sindromului infiltrativ leucemic
Sindromul visceral infiltrativ este consecina acumulrii de blati leucemici n diverse
organe i esuturi (metaplazie malign generalizat). Ele pot fi prezente de la debutul
aparent al bolii sau pot apare n alt moment al evoluiei ulterioare. ntre formele limfoblastice
i non-limfoblastice ale LA exist diferenieri posibile numai n fazele de nceput ale acestora.
1. Adenopatiile - sunt frecvente cele "reactive" cu localizare submandibular i cu
caracter dureros (de obicei n formele cu hipertrofie amigdalian); ganglioni mrii, de talie
medie (niciodat att de voluminoi ca n formele cronice), cu caracter generalizat sunt
aproape ntotdeauna prezeni n formele limfoblastice (i extrem de rar n cele non-
limfoblastice). Sunt interesate, cel mai adesea, grupele superficiale (cervicale, axilare,
inghinale), uneori i grupele ganglionare profunde (mediastinale, abdominale).
Determinrile ganglionare mediastinale i (mai rar) cele abdominale pot
determina clinic fenomene compresive: sindrom mediastinal cu tuse, disfonie, dispnee de
tip obstructiv, edem n pelerin etc., respectiv fenomene subocluzive.
55
2. investigaii citochimice
3. studiul imunofenotipului celular
4. analize citogenetice i moleculare
1. Criterii morfologice n diagnosticul LA
A. LA non-limfoblastice (mieloide)
Dup vrsta seriei mieloblastice afectate de procesul leucemic, sunt cunoscute mai
multe subtipuri citologice (M1-M6):
- M0 = LA nedifereniat, nu poate fi diagnosticat morfologic, blatii sunt negativi
pentru mielopeoxidaz; poate fi diagnosticat prin imunofenotipare.
- M1= LA mieloblastic, cu blati care prezint semne minime de difereniere spre
seria granulocitar, cu absena semnelor de maturare. Clinic are o evoluie sever, cu
dislocarea masiv a mduvei osoase i constituirea unor forme leucopenice sau aleucemice,
necesitnd adesea, pentru diagnosticare, biopsia medular.
- M2 = LA mieloblasto-promielocitar, cu parial maturare la stadiul promielocitar;
este forma cea mai frecvent, cu prezena corpilor Auer. n aceast form morfologic se
ncadreaz leucemia acute mieloblastic cu t(8;21). Are prognostic mai bun.
- M3 = LA promielocitar - peste 30% din elemente sunt promielocite hipergranulare,
cu marcate atipii morfologice, cu corpi Auer prezeni. Este descris i o form
microgranular. Ca manifestare clinic particular este sindromul hemoragic foarte sever
(prin CID) declanat de tromboplastina eliberat din granulaiile azurofile. Iniial forma cea
mai sever de LA, administrarea precoce a acidului trans-retinoic (ATRA) a ameliorat
considerabil prognosticul bolii. Pentru diagnostic trebuie efectuat examenul citogenetic, fie
prin studiul cariotipului, fie FISH (fluorescence in situ hybridization) pentru t(15;17) sau/i
analiza molecular pentru gena de fuziune PML/RARA.
- M4 = LA mieloblasto-monocitar este o form comun, clinic cu manifestri
cutanate i hipertrofie gingival (uneori cu caracter necrotico-hemoragic). Testele enzimatice
pentru esteraze nespecifice sunt pozitive, iar nivelul lizozimului urinar i seric este crescut.
- M5 = LA monocitar, n care prolifereaz numai seria monocitar, iar clinic i
serologic este similar cu M4. Forma cu eozinofilie (LAM5a) se asociaz cu inv(16) i cu un
prognostic favorabil.
- M6 = LA mielo-eritroblastic este o dubl proliferare malign (a celulei stem din
care provin seria roie i cea granulocitar); evolueaz n trei faze succesive: predominant
eritroblastic (n trecut cunoscut ca sindrom Di Guglielmo); mixt eritro-mieloblastic;
mieloblastic pur. Evoluia este mai sever. Peste 50% din celule sunt eritroblati; dintre
celulele non-eritroide peste 30% sunt mieloblati.
- M7 = (LA megacarioblastic) poate fi definit doar imunofenotipic, CD42b,
CD41a, CD61 pozitiv, mieloperoxidaz i negru Sudan negative.
A mai fost descris i M8 (panmieloza acut) n care prolifereaz tumoral toate
elementele celulare su din mduv. Este o form leucopenic, cu evoluie foarte sever.
B. LA limfoblastice
Dup criteriul morfologic sunt descrise trei subtipuri citologice:
- L1= LA limfoblastic ce apare ndeosebi la copii i n care elementele sunt de tip
microlimfoblastic, cu morfologie omogen; au o rat ridicat de remisiuni terapeutice,
peste 95% (LAL tip "low risk" - cu risc sczut). Limfoblatii sunt mici (de dou ori mrimea
unui limfocit normal), cu citoplasm puin, cromatina omogen sau condensat, nucleu
incizat sau ncolcit, nucleol rar vizibil.
- L2= LA cu elemente de tip prolimfoblastic, cu mare variabilitate morfologic;
este frecvent la adult i rar la copil; evoluia este mai sever (LAL tip "high risk" - cu risc
crescut).
58
A. Tratamentul LAM
Tratamentul de inducie
Daunorubicin 45-60mg/m2/zi sau Idarubicin 12mg/m2/zi, zilele 1-3 iv asociat cu
citozin-arabinozid (Cytosar, ARA-C) 100-200mg/m2/zi pev continu zilele 1-7. 60-85% din
pacieni obin remisiunea complet. Remisiunea complet: neutrofile peste 1500, trombocite
peste 100.000, mduv cu celularitate de cel puin 20% cu mai puin de 5% blati, fr corpi
Auer i fr focare extramedulare timp de 4 sptmni. Durata medie a remisiunii este de 8-
12 luni, fr alt tratament. Dup obinerea remisiunii se administreaz tratament de
consolidare (chimioterapie n doz mare sau transplant medular de la donator nrudit).
Tratament de consolidare (sau intensificare a remisiunii) n LAM: Cytosar 3g/m 2 la
fiecare 12 ore pentru 4-12 administrri asociat cu antraciclin, mitoxantron sau amsacrine.
Supravieuirea de lung durat (echivalent uneori cu vindecarea) este n jur de 20% cu
consolidare cu doz mare de Cytosar i dubl (40%) la pacienii la care se face consolidare
cu transplant de celule stem. Diferena nu este att de mare dac se are n vedere c, de
obicei, pentru transplant sunt selectai pacieni tineri, cu evoluie mai bun. Decizia trebuie
luat individual, n funcie de factorii de prognostic genetici i moleculari, de accesibilitatea la
transplant, de existena unui donator compatibil, comorbiditi, dar nu n ultimul rnd i de
dorina pacientului.
Transplantul de celule stem se poate efectua i la pacieni n a doua sau a treia
remisine sau la pacieni fr remisiune, dar rezultatele sunt mai slabe. Este un tratament de
consolidare al remisiunii deja obinute sau poate transforma o remisiune parial ntr-una
complet.
Tratamentul de meninere nu are acelai efect ca n LAL, nu s-a dovedit s fie util,
nu prelungete supravieuirea. Se accept totui c administrarea de Cytosar doz mare, 2-
3g/mp, 4-6 administrri la 12 ore interval, cel putin un ciclu, prelungete supravieuirea.
Se poate asocia tratament cu anticorpi monoclonali Mylotarg (anti CD33). Un procent de 30-
50% dintre pacieni vor obine remisiunea, cu o rat a mortalitii de 15-20% la tratamentul
de inducie.
La gravide: n formele cu hiperleucocitoz este indicat efectuarea aferezei; se pot
administra produse sanguine la fel ca i la restul pacienilor; chimioterapia, datorit
potenialului cert teratogen, trebuie evitat cel puin n primul trimestru al sarcinii. Efectul
mutagen este diferit pentru diferite chimioterapice. O alt soluie este ntreruperea sarcinii i
administrarea tratamentului standard.
LAM secundare (la chimoterapie anterioar): tratamentul este identic, ns doar o
minoritate dintre pacieni obin remisiunea, iar supravieuirea este sub un an.
B. Tratamentul LAL
V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE
Caracterizare
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulei stem pluripotente
caracterizate prin apariia unei pancitopenii n sngele periferic i printr-o mduv osoas
hipercelular. Clinic este vorba despre o insuficien medular, iar morfologic de prezena
unor modificri displazice n una sau mai multe linii celulare n mduva osoas sau n
sngele periferic. Existena unui apoptosis crescut, n ciuda unei proliferri celulare
accelerate, duce la discrepana dintre mduva hipercelular i citopenia din sngele
periferic.
Majoritatea pacienilor au modificri genetice, dar incidena acestora depinde de
metoda de diagnostic utilizat, examenul citogenetic standard fiind mai puin sensibil dect
FISH (fluorescence in situ hybridization).
n populaia general incidena SMD este de 5 cazuri la 100000 de persoane, dar
crete la 50-60 la 100000 peste vrsta de 70 de ani, fiind practic una dintre cele mai
frecvente afeciuni hematologice.
Etiopatogenie
SMD i au originea n una sau mai multe mutaii (prin derepresie de oncogene) ce
au loc ntr-un precursor tnr al unei celule hematopoietice, sub influena acelorai factori
etiopatogenetici ca n cazul leucemiilor. n afar de factorii de mediu i/sau iatrogeni,
sunt implicai diveri factori de cretere celular, n prezena unor pronunate disfuncii
imunitare i a unor importante modificri ale micromediului celular din mduva
osoas.
n toate SMD clona patologic se expansioneaz progresiv. n funcie de
instabilitatea acesteia, apar anomalii cromosomiale adiionale. Leucemia acut reprezit
cea mai grav consecin a mutaiilor somatice secvenionale. Incidena SMD este n
cretere, ndeosebi la persoanele n vrst (SMD primare). Constatarea unei mielodisplazii
sub vrsta de 40 de ani trebuie s atrag atenia mai degrab nspre debutul unei leucemii
sau nspre SMD secundare (induse de factori mutageni: diverse substane chimice,
citostatice alkilante sau inhibitori de topoisomeraz II, radiaii etc.).
Sub termenul de SMD sunt grupate boli idiopatice dar i boli secundare de obicei
terapiei anterioare cu ageni alchilani, radioterapiei sau asocierii celor dou. O minoritate
dintre formele idiopatice pot fi precedate de anemie aplastic sau hemoglobinurie paroxistic
nocturn. Formele secundare au un prognostic mult mai prost, cu evoluie mai rapid spre
LAM i supravieuire medie sub 12 luni. SMD secundare tratamentului cu ageni alchilani
sau radioterapiei apar la interval mare, uneori de 10 ani. Cele datorate tratamentului cu
inhibitori de topoisomeraz pot aprea i dup un interval de numai 6 luni. Aproximativ o
treime din cazurile de sindrom mielodisplazic la adult sunt secundare. 95% au anomalii
citogenetice (spre deosebire de 50% n cazurile primare, idiopatice).
Patogenie
Clona displazic are anomalii intrinseci, genetice (ale cromozomilor, ale ADN-lui,
cu alterarea succesunii normale a nucleotidelor, de obicei prin pierdere de material
genetic=deleii) sau epigenetice (hipermetilarea ADN sau acetilarea histonelor). Acestea
determin anomalii ale apoptozei (moartea celular programat). Celula stem malign este
caracterizat printr-un potenial de proliferare crescut, dar i printr-o apoptoz accelerat,
ceea ce duce la o maturaie ineficient, cu o mduv osoas bogat i cu citopenie n
64
sngele periferic. Apoptoza este mai pronunat n stadiile timpurii ale SMD fiind susinut de
producerea unor citokine inflamatorii. SMD apar ca urmare a unui proces desfurat n
trepte. Micromediul medular este implicat n patogeneza SMD prin eliberarea de factor
vascular endotelial de cretere (VEGF) care stimuleaz apoptoza prin intermediul variatelor
citokine i crete multiplicarea celulelor stem leucemice. Rspunsul imun celular mediat de
limfocitele T este implicat n SMD care apar la tineri i care evolueaz cu mduv osoas
hipocelular.
Clasificare
Diagnosticul SMD
Diagnostic diferenial
vrsta naintat. Evoluia se face din formele de RA, RARS sau CMML spre RAEB sau o
LAM.
Prognosticul poate fi apreciat prin utilizarea Sistemului Scorului Prognostic
Internaional (IPSS) care acord puncte pentru anumite date (tabelul VIII):
Variabila de
0 puncte 0.5 puncte 1 punct 1.5 puncte 2 puncte
prognostic
% de blati din MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip* favorabil intermediar nefavorabil
citopenii 0 sau1 2 sau 3
*Favorabil: fr anomalii (46,XX or 46,XY), -Y, del(5q), del(20q); intermediar: prezena de alte
anomalii, ca trisomia 8 (+8); nefavorabil: complex (3 anomalii sau anomalii ale cr 7 [7q- or -7]).
n funcie de punctajul IPSS se pot stabili nivele de risc (sczut, intermediar sau
crescut) care se coreleaz cu supravieuirea medie a bolnavilor :
1. risc sczut (0 puncte) : 5,7 ani ;
2. risc intermediar 1 (0,5 1 punct) : 3,5 ani ;
3. risc intermediar 2 (1,5 2 puncte) : 1,2 ani ;
4. risc crescut ( 2,5 puncte): 0,4 ani.
Tratament
Principii de tratament:
1. Nerecurgerea la tratament ct timp boala este clinic asimptomatic (observare)
2. n SMD simptomatic se face tratament substitutiv, tratament cu stimulatori de
colonii granulocito-monocitare (GM-CSF).
3. n SMD evolutiv (cu exces de blati): chimioterapie + G-CSF.
68
Deseori pacienii sunt tratai cu acid folic i vitamina B12, datorit modificrilor
megaloblastice care pot fi prezente la examinarea aspiratului de mduv osoas. Alii sunt
tratai cu preparate cortizonice pentru trombocitopenie, pentru stimularea eritropoiezei sau
chiar pentru o eventual hemoliz. La alii se administreaz vitamina B 6. Toate aceste
medicamente pot fi administrate pentru o perioad scurt, pn la 2-3 luni, diagnosticul de
SMD fiind, cum s-a mai menionat, unul de excludere. Atunci cnd diagnosticul este ns
cert, tratamentul cu aceste medicamente este considerat o greeal (corticoterapia crete
rata infeciilor), sau este cel puin inutil.
Fig. nr. 8.
7. Cromoz
Cromozomul
omul Ph1+
?i gena bcr-
bcr-abl
ab : transloca?
ranslocaia t(9;22)
Chromosome 9 q+
Chromosome 9
Philadelphia Chromosome
(or 22q-)
Chromosome 22
bcr-abl
bcr
FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE
TYROSINE KINASE ACTIVITY
abl
Simptomatologie
Boala debuteaz insidios, evoluia este mult timp asimptomatic. n unele cazuri,
ea este o descoperire de laborator (cu ocazia unui examen medical pentru alte motive).
Primele simptome constau n astenie, fatigabilitate, scderea capacitii de munc, pierdere
72
Diagnostic pozitiv
Se sprijin pe urmtoarele criterii:
1. Prezena cromosomului Ph1 i/sau a rearanjametului BCR-ABL n sngele
periferic sau mduva osoas. n 5% din cazuri cromosomul Ph1 nu poate fi detectat, iar
confirmarea dianosticului se face prin metode de genetic molecular (FISH = hibridizarea in
situ cu fluorescen; RT-PCR = reverse transciptase polymerase chain reaction).
2. Leucocitoz accentuat;
3. Formul leucocitar deviat la stnga pn la mieloblati;
4. Bazofilia;
5. Scor FAL sczut (pn la zero);
6. Splenomegalie marcat, izolat sau asociat cu hepatomegalie;
Diagnostic diferenial
1. Cu celelalte boli mieloproliferative, ndeosebi cu MI, n care FAL este normal
sau crescut, n snge apar semne de hematopoiez extramedular (eritrocite n pictur,
eritriblati i fragmente de megacariocite), iar n mduva osoas hematopoieza este redus
prin proliferarea fibroblastic.
2. Cu reaciile leucemoide care apar n anumite circumstane patologice, cum sunt
infeciile grave cronice (TBC), intoxicaii, dup hemoragii mari, n tumori maligne; n acestea
leucocitoza este moderat (pn la 50.000/mm3), dar poate crea dificulti de diagnostic n
fazele incipiente ale LMC. Comportarea FAL este decisiv, n reaciile leucemoide fiind
normal sau crescut, n raport cu boala de baz care a provocat-o. Reacia dispare odat
cu dispariia cauzei acesteia.
3. n faza final (metamorfoza blastic) pot apare probleme de diagnostic diferenial
cu LA mieloblastic, mai ales atunci cnd LMC este depistat tardiv. Existena
splenomegaliei pronunate i lipsa hiatusului leucemic susin diagnosticul de LMC.
Evoluie
LMC are o evoluie care se ntinde pe o perioad de cteva luni pn la civa ani
(n medie 3,5 ani). Sunt descrise trei faze evolutive:
1. Faza cronic (LMC n evoluie), cu o durat variabil (luni-ani) n care evoluia
clinic (splenomegalia progresiv, deteriorarea strii generale, scderea ponderal) este
paralel cu modificrile hematologice (creterea lent i progresiv a leucocitozei i a
elementelor imature-mieloblati i promielocii-, accentuarea progresiv a anemiei). Cu
ajutorul tratamentului apar remisiuni n care aspectele clinico-hematologice se amelioreaz
(persist bazofilia), dar recderile apar dup intervale variabile de timp, tot mai scurte.
2. Faza accelerat, o faz intermediar, neobligatorie, n care apare rezistena la
tratament; splina crete progresiv, procentul bazofilelor crete (>20%), exist 10-19% blati,
trombocitoz sau trombocitopenie fr relaie cu tratamentul, apare o evoluie citogenetic
clonal.
3. Faza de metamorfozare (criza blastic). Transformarea LMC ntr-o LA se poate
face lent (n luni sau ani, trecnd prin faza accelerat) sau brusc (cu constituirea unui tablou
similar celui din LA). Fenomenele care anun acutizarea sunt: apariia semnelor de
insuficien medular (anemie, trombocitopenie); creterea peste 20% a mieloblatilor i
promielocitelor n mduva osoas i/sau snge); creterea bazofiliei; accentuarea
splenomegaliei; apariia de complicaii infecioase i hemoragice; instalarea rezistenei la
mijloacele de tratament specifice fazei cronice; apariia de anomalii cromosomiale
suplimentare. Cel mai adesea, criza blastic reprezint apariia unei LA mieloblastice (M 1,
M4); foarte rar poate s apar o LA limfoblastic (adenomegalii tumorale) sau un infiltrat
blastic extramedular.
74
Complicaii
n faza cronic: infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin
splenomegalie; hipersplenism (cu agravarea anemiei i trombocitopeniei); leziuni osoase
ducnd la fracturi spontane sau la expansiune a tumorii n esuturile moi de vecintate; artrite
exudative (mai ales la copii); zona zoster; amenoree; priapism; ulceraii peptice prin
hemoragii gastro-intestinale; hiperuricemie (calculoz renal, blocajul cilor renale); tulburri
metabolice i caexie (n cazurile cu evoluie prelugit):
n faza de metamorfozare blastic apar frecvente complicaii hemoragice i
infecioase care reprezint principala cauz de deces.
Prognostic
Factorii de prognostic sunt reprezentai de vrsta pacientului, dimensiunea splinei,
procentul de blati, numrul de trombocite i bazofile, modificri citogenetice. Exist n
prezent mai multe sisteme care stabilesc un scor prognostic (cel mai frecvent utilizat este
scorul Sokal) care stratific bolnavii n grupe cu risc sczut, intermediar i crescut. Bolnavii
cu procent crescut de mieloblati + promielocii, cu bazofilie marcat, cu absena
cromosomului Ph1 sau cu un cariotip anormal adugat la Ph1 au un prognostic sever.
Supravieuirea medie a bolnavilor cu mieloz cronic era de 3,5-4 ani.
n prezent, modalitile moderne de tratament (ndeosebi inhibitorii de
tirozinkinaz) ofer o speran de via estimat la 20-25 de ani.
Tratament
Obiectivele tratamentului: scderea masei granulocitare totale i nlturarea
semnelor de boal; meninerea strii de remisiune; ntrzierea metamorfozrii bolii; tentativa
de curabilitate a bolii. INTA tratamentului este obinerea, pe lng remisiunea
hematologic, i a remisiunii citogenetice i a celei moleculare, cu lipsa detectabilitii
transcriptului bcr-abl.
naintea nceperii tratamentului citostatic se impune hidratarea adecvat a
bolnavului, asigurarea unei funcii renale normale i combaterea hiperuricemiei prin
administrare de allopurinol i alcalinizarea urinii (ndeosebi n cazurile cu numr foarte mare
de leucocite), printr-o terapie adjuvant. Atitudinea terapeutic trebuie adaptat fazei
evolutive a bolii.
1. n faza cronic:
Tratamentul se ncepe doar la bolnavii cu simptomatologie evident. Dac
diagnosticul s-a descoperit accidental i numrul leucocitelor este sub 30.000/mm 3 se
recomand numai observarea temporar a bolnavului, pentru stabilirea ritmului de
progresiune a bolii. Modalitile de tratament au variat de-a lungul deceniilor (din 1865
pn n prezent), unele avnd un efect paleativ (arsenic, iradierea splenic,
monochimioterapia cu Busulfan sau cu Hidroxiuree), altele cu intenie curativ (transplantul
de celule stem, chimioterapia combinat, interferonul alfa). Revoluionarea tratamentului
LMC s-a produs odat cu apariia inhibitorilor de tirozinkinaz (TKI): de generaia 1-
imatinib mesylate (Glivec;2005); de generaia 2 - (dup 2005) dasatinib (Sprycel) i nilotinib
(Tasigna); de generaia 3 bosutinib i ponatinib (recent).
creterea enzimelor hepatice, retenie hidric cu edeme periferice, rash cutanat. naintea
nceperii tratamentului cu Imatinib (ca i a celui cu Interferon) se va administra Hidroxiuree
pentru scderea cifrei leucocitare la 20000/mm3. Cazurile care devin rezistente la tratamentul
cu imatinib vor fi trecute pe doze mai mari de imatinib (600-800 mg/zi), pe combinaii de
imatinib cu interferon sau cu citosin-arabinozid, iar n lipsa unui rspuns adcvat se vor
trece pe tratament cu dasatinib (SprycelR, tbl a 50 mg, doza 100 mg/zi; are o aciune de
100-300 de ori mai puternic) sau Nilotinib (TasignaR, tbl a 200 mg, doza 400 mg/zi). n
aceste cazuri (lipsa de rspuns sau recdere dup Imatinib), mai ales dac se constat
prezena mutaiei T315I, trebuie avut n vedere i transplantul allogen de celule stem.
Recent, introducerea ponatinibului reprezint o variant de tratament n cazul prezenei
mutaiei T315I.
Monochimioterapia cu hidroxiureea (capsule a 500 mg) se utilizeaz fie de la
nceput, fie naintea tratamentului cu Imatinib sau Interferon, fie cnd se instaleaz rezistena
la tratamentul cu Glivec (eventual se poate da n asociere cu acesta). Se administreaz 3
g/zi n dou prize (la 12 ore). Produce remisiuni bune, dar efectul se instaleaz i dispare
rapid, ceea ce necesit administrarea continu. Cele mai importante efecte secundare sunt
tulburrile iritative gastrointestinale; pe termen lung are efect leucemogen.
O discordan ntre scderea splinei i a numrului de leucocite, n urma
tratamentului citostatic, sugereaz apariia metamorfozrii.
Interferonul alfa (RoferonR sau IntronR) are activitate antitumoral i
imunomodulatoare, se poate da sub forma obinuit sau sub form pegylat, recombinant.
Dozele sunt de 3 MIU tot a doua zi, cu administrare subcutanat, pentru o perioad de 6-12
luni sau chiar mai mult. Poate reprezenta terapia iniial a unei LMC n lipsa TKI sau se
poate asocia cu Imatinib (n cazul scderii rspunsului la acesta).
B. POLICITEMIA VERA
(Poliglobulia primar)
Caracterizare
Policitemia vera (PV) este o boal autonom a celulei stem pluripotente, cu caracter
clonal (afeciune malign) i care face parte din grupul bolilor mieloproliferative cronice Ph1
negative. Ea apare n urma proliferrii necontrolate a celulelor hematopoietice i stromale din
teritoriile intra- i extramedulare ale hematopoiezei, independent de nivelele
eritropoietinei (Ep), datorit creterii sensibilitii fa de diveri factori de cretere (citokine)
implicai n controlul maturaiei celulare. Elementul caracteristic l reprezint creterea
predominant a produciei de eritrocite (eritrocitoz) avnd drept urmare creterea
masei eritrocitare totale, hipervscozitate i hipervolemie cu repercusiuni hemodinamice
importante. Se asociaz, n grade variate, proliferarea seriilor granulocitare i
megacariocitare (pancitoz) precum i un proces variabil de mieloscleroz cu metaplazie
mieloid ectopic.
PV este o afeciune relativ rar, cu o frecven de aproximativ 0,6-1,6/1.000.000
locuitori. Este ntlnit mai frecvent la brbai (raport F:B 1-2:1), cu vrf al incidenei ntre
50-70 ani. Sunt descrise i cazuri rare de eritrocitoz familial, datorat prezenei unui
receptor pentru eritropoietin anormal, truncat.
Patogenie
Patogenia PV nu este nc pe deplin elucidat. Celulele precursoare medulare (n
principal precursorii eritroizi) au un rspuns anormal la stimularea prin factori de cretere, cu
proliferare independent de eritropoietina exogen, hipersensibilitate la stimularea exercitat
de o serie de alte citokine. n acest proces sunt implicai o serie de receptori ca i cile
intracelulare de transmitere a informaiei de la acetia la efectorii celulari. Pe lng
proliferarea necontrolat, este redus apoptoza (moartea celular programat), element
sugerat de creterea expresiei inhibitorului apoptozei BCL-X.
nc de la descoperirea ei n 2005, a intrat tot mai mult n atenie o mutaie la nivelul
genei Janus-kinazei 2 (JAK2), incriminat att n patogenia PV ct i n cea a altor
neoplazii mieloproliferative cronice (TE, MP).
Familia Janus kinazelor (JAK) cuprinde mai muli membri: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2.
Ele sunt necesare pentru transmiterea transmembranar a semnalelor stimulatoare,
provenite de la citokine i factori de cretere, prin intermediul receptorilor specifici care nu au
activitate kinazic proprie. Exemple de factori de cretere: eritropoietina-EPO (pentru seria
eritrocitar), trombopoietina-TPO (pentru seria megacariocitar), factorul stimulator al
coloniilor granulocitare-G-CSF (pentru seria granulocitar), interleukine (IL3, IL5). Exemple
de receptori membranari: receptorul pentru eritropoietin (EPOR), receptorul pentru
trombopoietin (MPL), receptorul pentru factorul de cretere granulocitar (GCSFR); acetia
sunt receptori transmembranari de tip homodimeric, exprimai pe suprafaa celulelor seriei
eritrocitare, megacariocitare, respectiv granulocitare.
JAK kinazele sunt ataate de poriunea intracitoplasmatic a receptorilor. Ataarea
factorilor de cretere pe regiuni extracelulare a receptorilor corespondeni determin
fosforilarea i activarea JAK kinazei, fosforilarea i activarea receptorului. Ulterior va avea
loc recrutarea i activarea prin fosforilare a unor proteine (factori de transcripie) care vor
transmite informaia la nucleu (downstream signalling pathways), determinnd exprimarea
genelor implicate n proliferare, difereniere, migrare, producerea de proteine angiogenice
sau/i proinflamatoare. Dintre factorii de transcripie sunt de amintit n principal familia STAT
77
Simptomatologie
Debutul este de obicei insidios cu cefalee, vertij, tulburri vizuale, ameeli, astenie.
Mai rar, debutul poate fi brusc, printr-un episod trombotic acut (tromboflebita membrelor,
78
embolie pulmonar, infarct miocardic) sau o sngerare anormal (1% din cazuri, la o
traum minor sau postoperator, epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive). Diagnosticul
este sugerat alteori de creterea valorilor eritrocitare (Hgb, Ht) la o persoan aparent
sntoas, de coloraia roie-violacee muco-tegumentar sau de pruritul mai accentuat
dup baie cald (apare la aprox 40% din cazuri, este datorat eliberrii de histamin din
bazofile i mastocitele cutanate, lipsete n celelalte forme de poliglobulie).
Simptomele cauzate de policitemie pot fi legate de aproape toate organele i
sistemele, fiind datorate n principal tulburrilor circulatorii, secundare hipervscozitii
(datorit creterii elementelor celulare ale sngelui). Manifestrile sunt mai evidente la nivelul
microcirculaiei:
- simptome neurologice: cefaleea persistent, vertijul, insomniile, paresteziile,
tulburrile vizuale (senzaia de praf n ochi, scotoame, puncte lucitoare i mobile), astenia;
- diverse tulburri psihice: depresie, confuzie, halucinaii, schimbarea caracterului;
- simptomele cardiovasculare: dispnee, palpitaii, crize de angin pectoral i
dureri de tip claudicaie intermitent.
Durerea abdominal cu caracter de epigastralgie - este frecvent ntlnit, poate fi
legat de coexistena unui ulcer gastric sau duodenal (asociere n aproximativ 10% a
cazurilor). Frecvena mai crescut a ulcerelor gastro-duodenale este explicat prin nivelele
crescute de histamin, eliberat din mastocitele tisulare (echivalentul bazofilelor circulante),
tulburrile circulatorii la nivelul mucoasei gastro-duodenale, frecvena mai ridicat de infeciei
cu Helicobacter Pilory. Durerea mai poate fi datorat creterii rapide a splinei, apariiei de
infarcte splenice, n contextul unor tromboze mezenterice, portale. O complicaie sever este
sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice, posibil i a venei cave inferioare,
asociind hepatomegalie, ascit, durere abdominal, hemoragie digestiv - unii pacieni pot
avea simptome atenuate).
Eritromelalgia este un simptom relativ frecvent: senzaie de arsur i durere la
nivelul degetelor (la picioare i/sau mini). Este datorat unor fenomene vasoactive
microvasculare, secundare formrii de agregate trombocitare reversibile. n unele cazuri pot
apare artralgii (cauzate de hiperuricemie), dureri osoase sau mialgii.
Examenul fizic evideniaz cteva semne clinice importante pentru diagnostic:
- cianoza roie a tegumentelor i mucoaselor (pletora), produs de amestecul
unor cantiti crescute de oxihemoglobin (roie) i Hgb redus (albastr) i depinznd de
viteza de circulaie a sngelui periferic. Suprafeele de piele cele mai expuse la variaile de
temperatur (faa i minile) au culoarea cel mai intens modificat. Este foarte caracteristic
i sugestiv pentru diagnosticul de PV injectarea conjunctivelor (ca ntr-o conjunctivit).
- splenomegalia este un semn clinic cu semnificaie diagnostic i este prezent n
majoritatea cazurilor (75% din pacieni la diagnostic). Mrirea splinei este variabil i se
datorete n parte congestiei, dar factorul esenial este hematopoieza extramedular i
proliferarea reticulului splinei. Pacienii pot descrie saietate precoce (prin compresia asupra
stomacului), jen n hipocondrul stg., uneori dureri datorate infarctelor splenice.
- hepatomegalia, prezent n 30% din cazuri, se accentueaz pe msur ce boala
progreseaz.
Alte manifestri sunt reprezentate de hipertensiunea arterial (ntlnit ntr-un
procent variabil al cazurilor i n producerea creia un rol revine hipervolemiei) i de
scderea ponderal (la 20% dintre bolnavi).
Examinri paraclinice
- Masa eritrocitar total (determinat prin marcarea eritrocitelor cu Cr 51) este
crescut (peste 36 ml/kg la brbai i peste 32 ml/kg la femei sau peste 25% din valoarea
normal estimat) fiind un criteriu de diagnostic. Este nsoit de creterea volumului sanguin
total pn la 8-10 l, volumul plasmatic fiind normal sau chiar sczut (volumul plasmatic se
determin prin marcarea albuminei cu I131). Determinarea masei eritrocitare este laborioas,
dar date similare pot fi obinute prin aprecierea hematocritului (cretere >60% la brbai i
>56% la femei). Paralel cu valorile Ht sunt crescute numrul eritrocitelor (7-12
milioane/mmc) i valoarea Hgb (>18,5g/dl la brbai i >16,5g/dl la femei). Reticulocitele
79
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de PV (OMS, 2008) se bazeaz pe dou categorii de criterii. Se accept
diagnosticul de PV dac sunt prezente dou criterii majore + un criteriu minor sau primul
criteriu major + dou criterii minore.
Criterii majore:
1. Hgb>18,5g/dl la brbai i > 16,5g/dl la femei sau alt dovad a creterii
volumului seriei roii: Ht>60% la brbai i Ht > 55% la femei, sau mas
eritrocitar crescut > 25% fa de valoarea predictiv, sau Hgb>17dl la brbai i
> 16,5g/dl la femei dac este asociat cu o cretere susinut de cel puin 2g/dl
peste valoarea bazal i care nu poate fi atribuit coreciei unui deficit de fier.
2. Prezena JAK2 V617F sau o alt mutaie funcional siomilar precum mutaia
JAK2 exon 12.
Criterii minore:
1. La biopsia osteo-medular: hipercelularitate (pentru o anumit vrst) cu
cretere triliniar (panmieloz), cu profiferare predominant a seriei eritroide i a
celei megacariocitare.
2. Nivele serice sczute de eritropoietin
3. Formare de colonii eritroide endogene in vitro
Diagnostic diferenial
Evoluie
PV este o afeciune relativ benign, cu o evoluie de obicei lent (15-20 de ani). n
absena oricrui tratament (nici mcar emisii de snge) supravieuirea de la momentul
diagnosticului nu depete n medie 18 luni, decesul aprnd mai ales prin complicaii
trombotice.
n evoluia bolii se pot deosebi mai multe faze succesive, cu durat variabil de la caz
la caz (luni sau ani de zile):
1. faza de eritrocitoz (cu o durat de 5-25 de ani) n care prodomin creterea
produciei de eritrocite i a masei eritrocitare; se nregistreaz concomitent i o
cretere a numrului leucocitar i trombocitar.
2. faza de epuizare compensat, cu valori eritrocitare stabilizate n limite nomale (luni -
ani de zile), cu fibroz medular incipient/ moderat.
3. faza de epuizare, cu apariia mielofibrozei; se instaleaz pancitopenia, modificri
caracteristice ale morfologiei eritrocitare (hematopoiez extramedular cu eritrocite n
form de pictur, lacrim sau cu forme bizare) i un tablou leuco-eritroblastic.
4. faza de metamorfozare blastic (la 10-15% din cazuri) n care tabloul clinic i
citologic este asemntor leucemiei mieloblastice, cu un prognostic foarte rezervat.
Instalarea LA terminale este favorizat de tratamentul cu fosfor radioactiv i
citostatice cu potenial mutagen, ca de exemplu agenii alkilani (busulfan, melphalan,
chlorambucil, pipobroman).
Complicaii
1.- complicaii vasculare: manifestrile hemoragice (epistaxis, hemoragii
conjunctivale, gastro-intestinale, urogenitale, cerebrale) i fenomenele trombotice
(accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, tromboz mezenteric), prezente la 40-
50% dintre bolnavi, constituie cauzele cele mai frecvente de mortalitate (alturi de
mielofibroza i leucoza acut);
2. - ulcerul gastric sau duodenal;
3. hiperuricemia: artrit gutoas, litiaz renal sau nefropatie cu acid uric;
4. - anemie hipocrom feripriv - ndeosebi dup sngerri repetate;
5. - transformarea ntr-o alt boal mieloproliferativ sau n leucemie acut.
Tratament
Tratamentul este adaptat fazei evolutive a bolii i riscului trombotic
- risc redus: vrsta < 60 ani + fr antecedente trombotice + fr factori de risc
cardio-vascular (fumat, obezitate, dislipidemie, ateroscleroz, diabet,
hipertensiune, etc) + trombocite < 1.000.000/mm3
- risc ridicat: vrsta > 60 sau antecedente trombotice sau factori de risc cardio-
vascular
- risc intermediar
Mijloace terapeutice
1. Flebotomia
Este primul i cel mai simplu mijloc terapeutic, utilizat la marea majoritate a cazurilor
Poate reduce rapid la normal volumul sanguin, pletora i HTA.
83
Se scot 200-450 ml snge la interval de 2-3 zile, pn se ajunge la valori normale ale
Ht (<45%). Dup atingerea valorii int a Ht, emisiile se spaiaz la intervale variabile
de timp, pentru a menine un Ht<45% la brbai i <42% la femei.
La bolnavii n vrst sau la cei cu suferine cardiace se impune pruden, pentru a
preveni accidentele hemodinamice (se scot cel mult 200 ml i cu ritm lent). De
preferin se recurge la flebotomia izovolemic, prin administrarea concomitent a
unui volum similar de ser fiziologic.
La valori ale Ht > 60% deseori emisia de snge este dificil tehnic, datorit
hipervscozitii marcate sngele va coagula pe canul.
Deoarece dup emisii de snge apare deseori accentuarea trombocitozei i a
leucocitozei, cu un risc trombotic suplimentar, se va asocia tratament antiagregant
plachetar (aspirina n doze mici, 40-75 mg/zi) i/sau citoreductor.
Pruritul i splenomegalia rmn neinfluenate. Dup sngerri repetate poate apare
anemia feripriv.
2. Antiagregantele plachetare
Dintre antiagregantele plachetare cel mai utilizat este acidul acetil salicilic (aspirina)
n doze mici 75-40 mg/zi. Antiagregarea cu doze mici amelioreaz simptomele neurologice,
cardio-vasculare (n principal eritromelalgia), scade riscul de accidente trombotice (cardio-
vasculare, cerebrale, etc) fr a crete semnificativ riscul sngerrilor digestive. Aspirina nu
se administreaz la pacieni cu risc crescut de sngerare digestiv i nici la valori
trombocitare > 1.000.000/mm3 (risc hemoragic prin trombopatie i boala von Willebrand
dobndit)
3. Tratamentul citoreductor (mielosupresia)
n alegerea mielosupresiei ca i opiune terapeutic precum i n alegerea
preparatului citotoxic trebuie puse n balan pe de o parte avantajele citoreduciei (scderea
Hgb i Ht, scderea leucocitozei, ssaderea trombocitozei, ameliorarea pruritului, scderea
splinei, reducerea frecvenei accidentelor trombotice, diminuarea incidenei i a amplitudinii
mielofibrozei) i pe de alt parte dezavantajele acesteia (n principal potenialul mutagen, cu
favorizarea evoluiei spre leucemie acut).
Tratamentul citoreductor este pe ct posibil evitat sub vrsta de 40 ani. Mielosupresia
citostatic se indic la tineri doar n caz de: slab toleran la tratamentul cu venesecii +
antiagregant, n prezena unei splenomegalii progresive, simptomatice, dureroase, a
simptomlor generale evidente (transpiraii profuze nocturne, scdere ponderal
semnificativ, prurit marcat refractar la antihistaminice), dac se remarc trombocitoz,
leucocitoza marcat, progresive.
Sub 40 ani se prefer citoreducia cu:
Alfa-Interferon (3-5 x 106 uniti, de 3 ori pe sptmn s.c.); n caz de reacii
adverse, intoleran se pot ncerca preparatele pegylate, mai bine tolerate);
Hydroxicarbamida (Hydreea)- doz iniiala 30-50 mg/kgcorp cam 1
sptmn apoi ntreinere cu 15-20 mg/kgcorp/zi, oral) este opiunea terapeutic de linia
a 2-a; potenialul mutagen, leucemogen al hydroxicarbamidei este redus, dar poate totui
aprea dup 10-15-20 ani de utilizare;
Pentru controlul trombocitozei se poate utiliza anagrelide, derivat
quinazolonic, lipsit de efecte mutagene, leucemogene, care interfereaz cu diferenierea
terminal a megacariocitelor, scznd astfel producia trombocitar. Dozele utile variaz
ntre 0,5 i 2 g/zi. Dezavantajele preparatului vizeaz posibilitatea unor reacii advese
(retenie lichidian, tahicardii, cefalee) ca i neinfluenarea leucocitozei, a progresiei bolii
sau a splenomegaliei.
La pacienii cu vrsta ntre 40-75 ani sau/i la cei cu risc trombogen crescut, emisiile
de snge i antiagregarea se asociaz de la nceput cu citoreducia.
Se prefer hydroxicarbamida i/sau alfa-Interferonul.
n cazuri refractare se utilizeaz fosforul radioactiv (P32) (tratament eficient
dar care crete incidena leucemiilor acute la 15-17%), ageni alkilani (busulfan,
84
C. TROMBOCITEMIA ESENIAL
Caracterizare
TE este o boal neoplazic a esutului sanguin, care face parte din grupul neoplaziilor
mieloproliferative cronice i n care tulburarea citologic predominant este producia
excesiv, anormal, de megacariocite i trombocite.
Este o boal rar, cu dispoziie bimodal a vrstelor de apariie (<40 ani i >60 ani),
mediana 60 ani. La pacienii n vrst repartiia pe sexe este egal, la vrste tinere boala
este mai frecvent la femei. Incidena TE este estimat la aproximativ 1,5-2,4 cazuri/100.000
locuitori/an. n ultimele decade se observ o cretere a numrului de cazuri noi, ca o
consecin a determinrii automate a hemogramei (mult mai accesibil), a posibilitii testrii
de rutin a mutaiei JAK2 ct i implementrii noilor criterii OMS de diagnostic pozitiv.
Patogenie
Etiologia bolii este necunoscut. Nu la toate cazurile celulele proliferante sunt n
totalitate clonale; TE de tip clonal sunt mult mai frecvent asociate cu complicaii de tip
trombotic.
Pn la 50-60% din cazuri pot prezenta mutaie JAK2; patogenia acestor cazuri
prezint similitudini cu PV i mielofibroza primar (MP), cele 3 neoplazii mieloproliferative
cronice fiind nrudite. Spre deosebire de PV, n TE mutaia JAK2 este mai frecvent de tip
heterozigot, cu o ncrctur alelic mai mic, este mult mai puin prezent n seria
granulocitar i eritrocitar. Cazurile cu pozitivitate a mutaiei JAK2 au un risc trombotic mai
ridicat.
Mecanismele exacte ale creterii produciei trombocitare nu sunt pe deplin
cunoscute, fiind incriminate o sensibilitate crescut a megacariocitelor la stimulii pozitivi
(exemplu IL3), rspuns diminuat la factori inhibitori (ex transforming growth factor TGF beta)
sau deficiene legate de funcionarea celulelor accesorii, regulatoare, aflate n micromediul
medular. Producia de trombocite din megacariocite este crescut, supravieuirea
trombocitelor este normal, rezultnd un numr crescut de trombocite n circulaie.
Principalul factor de cretere cu rol de reglator fiziologic al trombopoiezei este
trombopoietina, ce acioneaz prin intermediul unui receptor membranar denumit MPL
(codificat de gena denumit myeloproliferative leukemia virus oncogene). Nivelul seric al
trombopoietinei este crescut n TE; producia de trombopoietin este normal dar
cleareance-ul ei plasmatic este diminuat. Degradarea trombopoietinei este dependent de
trombocitele circulante, necesitnd legarea de receptorul MPL. n TE receptorii MPL sunt n
numr sczut la nivelul megacariocitelor mai mature i a trombocitelor, rezultnd un nivel
seric crescut al trombopoietinei i trombocitoz, dar supraexprimai pe suprafaa celulelor
precursoare i a megacariocitelor tinere (genernd proliferare excesiv).
Supra-activarea receptorului pentru trombopoietin (activare constitutiv), ca o
consecin direct a mutaiei JAK2V617F (50-60% din cazuri), determin de asemenea o
supraproducie de megacariocite patologice i un numr crescut de trombocite. n cazurile de
TE JAK2V617F negative pot fi detectate mutaii la nivelul receptorului MPL (n poziia 515
mai rar 505), mutaii la nivelul genei calreticulinei (CALR). Receptorul trombopoietinic
mutant MPLW515L/K poate activa JAK2 normal, n absena stimulrii lui de ctre
trombopoietin (activare constitutiv). n patogeneza TE particip probabil multe alte
mecanisme, care ateapt nc s fie clarificate.
Mecanismele exacte care genereaz n TE tromboze sau/i hemoragii nu sunt pe
deplin cunoscute. Sunt descrise mai multe anomalii care determin fie accentuarea fie
diminuarea unor funcii trombocitare. Pot aprea i tulburri ale coagulrii, sindrom
hemoragipar de tip boal von Willebrand dobndit (prin absorbia pe suprafaa trombocitelor
a factorului von Willebrand) sau dimpotriv hipercoagulabilitate prin deficite dobndite ale
inhibitorilor coagulrii - antitrombina III, proteina C, proteina S.
86
Simptomatologie
Debutul bolii este insidios; la 30% dintre bolnavi boala este o descoperire de
laborator, pacienii find asimptomatici. Tabloul clinic este dominat de simptome vasomotorii
(40% din cazuri), fenomene hemoragice (25% din cazuri) i trombotice (20% din cazuri),
asociere aparent paradoxal.
- Simptomele datorate fenomenelor vasomotorii (tulburri vizuale, cefalee,
scotoame, fosfene, palpitaii, durere precordial atipic, livedo reticularis, eritromelalgia,
parestezii acrale, etc) sunt datorate spasmelor vasculare i conglomeratelor trombocitare, la
nivelul vaselor mici
- Hemoragiile, cu caracter recidivant, sunt rspunztoare de apariia anemiei
feriprive secundare. Cele mai frecvente sunt sngerrile digestive; pot apare i epistaxisul,
hemoptizia, hematuria sau menoragia, diateza hemoragic sub form de purpur nefiind
ns descris. Sngerarea este explicat prin trei mecanisme: a) tromboz intravascular cu
infarctizare, ulcerare a infarctului i sngerare; b) anomalii funcionale trombocitare; c)
consumul excesiv al unor factori de coagulare, absorbia FvW pe suprafaa trombocitelor cu
apariia unei boli von Wilebrand dobndite. Hemoragiile sunt mai frecvente la un numr de
trombocite > 1.000.000/mm3.
- Trombozele, att arteriale ct i venoase (membrele inferioare, ven port,
mezenteric, pulmonar) sunt rspunztoare de episoadele tromboembolice (ndeosebi
embolie pulmonar i accidente vasculare cerebrale). Sunt frecvente manifestrile
neurologice cu aspect clinic de accidente ischemice tranzitorii. Caracteristic bolii este i
tromboza venei splenice care poate duce la atrofia splinei. Apariia trombozelor se explic
n principal printr-o hiperagregabilitate plachetar. Accidentele trombotice sunt mai frecvente
la valori ale numrului trombocitelor <1.000.000/mm3, cu un vrf de inciden n jurul a 750-
850.000/mm3
- Splenomegalia, niciodat att de masiv ca n MI sau LMC, este prezent n peste
50% din cazuri.
- Se constat o inciden crescut a ulcerului gastric sau duodenal i a gutei. Sunt
frecvente avorturile spontane, recurente, datorate infarctelor placentare.
Examinri de laborator
Numrul trombocitelor n sngele periferic este crescut (peste 600.000/mm3),
uneori foarte crescut (1-3-5 milioane/mmc); pe frotiul periferic trombocitele formeaz,
n franjuri, plaje ntinse i au o morfologie anormal (forme gigante, neregulate).
Prezint frecvente anomalii funcionale.
Leucocitele pot fi moderat crescute (20-30.000./mmc), iar valorile Hgb nu depesc
13 g% (adesea este prezent anemia hipocrom). Apar eritrocite "n int" sau
coninnd corpi Jolly, precum i eritroblati.
Mduva osoas prezint o celularitate crescut cu predominana megacariocitelor
(cu muli lobi, volum megacariocitar mai mare dect normal). Hemosiderina medular
este prezent n cantiti reduse sau este absent. Fibroza medular este absent
(cnd este prezent nu depete 30%).
FAL este normal sau crescut
Acidul uric seric este frecvent crescut.
Pseudohiperkaliemia poate aprea prin eliberarea in vitro a K din trombocite
Examinri citogenetice: rare (aprox 5% din cazuri), nu au fost descrise anomalii
specifice. Mutaia JAK2 poate fi detectat (RT-PCR) la aproximativ 50-60% din
cazuri, mutaia MPL n 4% din cazuri, mutaia CALR la 15-18% din cazuri (65-85%
din cele JAK2 negative)
Markerii inflamatori de tip faz acut (VSH, proteina C reactiv, fibrinogen) sunt
normali.
Diagnostic
Pentru diagnosticul TE este necesar prezena tuturor celor 4 criterii (OMS, 2008):
87
Diagnostic diferenial
Evoluie
TE are o evoluie cronic (ntre 5-20 de ani), deseori sperana de via a pacienilor
fiind apropiat de normal. Riscul complicaiilor fatale sau a leucemiei acute terminale este
mic (5-10%); riscul de leucemie acut este crescut de terapia citotoxic. Boala poate evolua
de asemenea spre mielofibroz (rar, aprox 5% din cazuri). Complicaiile hemoragice i
tromboembolice reprezint principalele cauze de deces. n evoluia bolii poate apare (n mod
caracteristic), dup infarcte repetate, atrofia splenic (trombocitoza se agraveaz, crete
frecvena trombozelor i hemoragiilor, apar eritroblati i eritrocite "n int" sau coninnd
corpi Jolly). Ca atare, splenectomia este absolut contraindicat.
Tratament
Tratamentul TE este personalizat, adaptat grupelor de risc:
- risc redus (toate elementele prezente) - inciden a trombozelor <2%/an, a
hemoragiilor 1%, riscuri reduse la interveniile chirurgicale sau n sarcin: vrsta < 60 ani;
lipsa antecedentelor trombotice; numr de trombocite<1.500.000/mm3; lipsa factorilor de risc
cardio-vasculari (fumat, obezitate, diabet, hipertensiune, dislipidemie, etc).
- risc ridicat (oricare dintre factori): vrsta 60 ani; antecedente trombotice.
88
- risc intermediar
Scopul tratamentului este scderea riscului de accident hemoragic i/sau trombotic,
prin inhibiia proliferrii megacariocitare i scderea numrului trombocitelor circulante.
Trebuie puse n balan beneficiile i riscurile terapiei. n scopul evitrii accidentelor
trombotice, pacienii trebuie convini s adopte schimbri ale stilului de via (renunare la
fumat, combaterea obezitii, a sedentarismului, alimentaie hipolipemizant). Pentru a
preveni accidentele hemoragice se vor evita antiinflamatoarele nesterioidiene i dozele
standard, antiinflamatoare, de aspirin.
Pacienii n clasa de risc sczut:
- observaie +/- aspirin n doze mici -75 mg/zi (n absena contraindicaiilor);
- se evit tratamentul cu citostatice.
Pacienii n clasa de risc intermediar
- renunarea la fumat, controlul greutii, alimentaie hipolipemizant;
- terapie citoreductiv - la pacienii cu trombocitoz marcat (>1.500.000/mm3) sau
care au risc de tromboz;
- unele cazuri pot fi tratate doar cu aspirin n doze mici+ observaie.
Pacienii n clasa de risc ridicat vor fi supui tratamentului de citoreducie:
- se utilizeaz de preferin hydroxicarbamida (Hydreea), mai ales >60 ani doze
ajustate pentru meninerea numrului de trombocite <400.000/mm3; pentru un mai bun
control al trombocitozei se poate asocia cu anagrelide sau/i alfa-Interferon;
- anagrelide (Thromboreductin) (0,5-2,5 mg/zi) preferat mai ales la tineri, <60
ani;
- alfa-Interferon (3-5 MU- 3-5 administrri s.c./sptmn) - la tinerii cu intoleran la
anagrelide;
- P radioactiv (P32, 2,3mCi/m2 i.v. , cu repetare la 3-6 luni) mai ales >75 ani, n
cazul intoleranei sau slabei compliane la tratamentul cu Hydreea; implic riscul
mielosupresiei i al leucemiei acute secundare.
- antiagregante plachetare: se prefer AAS n doze mici (75-100 mg/zi), mai ales
la pacienii cu risc trombotic. n mod caracteristic este singurul antiagregant eficient n
combatarea crizelor de eritromelalgie. Este contraindicat la un numr de trombocite
>1.000.000/mm3 (risc hemoragic), pruden la pacienii cu complicaii hemoragice sau boal
ulceroas n antecedente.
n caz de urgen (hemoragii mari, tromboze arteriale, accidente vasculare) se poate
recurge la trombocitoferez.
Tratamentul nespecific (simptomatic): allopurinol pentru hiperuricemie, fier pentru
anemia feripriv, transfuzia de mas eritrocitar pentru anemia sever.
Tratamentul TE n caz de sarcin:
- sunt frecvente avorturile spontane, mai ales n primul trimestru (>40%)
- dac este indicat tratamentul, se prefer alfa-Interferonul i mini dozele de aspirin;
- Hydreea are au risc teratogen mai ridicat.
D. MIELOFIBROZA PRIMAR
Caracterizare
Mielofibroza primar (MP), cunoscut i sub denumirea de mielofibroz idiopatic
(MI) sau de mielofibroz cu metaplazie mieloid (MMM) este o boal mieloproliferativ
cronic avnd la baz proliferarea clonal a CSP i caracterizat prin coexistena a dou
procese:
a) proliferare clonal crescut a celulelor hematopoietice;
b) proliferare reactiv, non-clonal a elementelor stromale (fibroblati,
osteoblati).
Aceste procese au loc att n mduva osoas ct i n teritoriile extramedulare
(splin, ficat, alte teritorii). Existena acestor tulburri explic evoluia bolii n dou etape: una
89
Etiopatogenie
MI este o boal rar (aproximativ 5 cazuri noi/1.000.000 locuitori/an), boala este mai
frecvent la vrste mai naintate (mediana 65 ani). Sunt afectate celulele stem pluripotente
care prolifereaz excesiv.
n stadiul de mieloproliferare, dup diferenierea CSP n celule hematopoietice i
stromale, hematopoieza medular va determina o panmieloz, iar cea extramedular
metaplazia mieloid n splin, ficat, limfoganglioni, alte teritorii.
Celulele stem CD34 pozitive patologice, ca i unii precursori mai maturi, sunt
mobilizai din teritoriile medulare i colonizeaz de la nceput teritorii extramedulare, n
principal splina i ficatul (hematopoiez extramedular). Metaplazia mieloid nu este
secundar fibrozrii mduvei osoase, ci debuteaz concomitent cu mieloproliferarea. Apare
splenomegalia voluminoas n care, pe lng proliferarea celular, are loc i o liz a
elementelor sanguine. n sngele periferic hematopoieza extramedular este indicat de
prezena eritrocitelor n pictur (dacriocite) sau cu forme bizare, fragmentate, a
fragmentelor de megacariocite, de apariia de precursori celulari eritro-leuco-trombocitari
(eritroblati, formul leucocitar deviat la stnga).
Insuficiena medular se produce n urma dezvoltrii procesului de fibroz
medular. Acesta apare de la nceputul bolii, este preponderent n mduva osoas i
determin scderea progresiv a esutului hematopoietic. Geneza procesului fibroproliferativ
nu este pe deplin elucidat. O serie de produi (citokine, chemokine) care stimuleaz
proliferarea fibroblatilor (cu secreie crescut de colagen) sau care inhib activitatea
colagenazelor i mpiedic distrugerea colagenului, sunt eliberai din megacariocitele
patologice, displazice sau n urma unor interaciuni celulare care implic monocitele,
trombocitele, granulocitele. Printre aceste citokine se numr factori de cretere
megacariocitari (transforming growth factor beta-TGF-, platelet-derived growth factor
PDGF), endoteliali (epidermal growth factor EGF), fibroblastici (basic fibroblast growth factor
bFGF), interleukina 1 (IL1) i alii. Fibroblatii nu aparin clonei proliferante. Fibroza va
dezorganiza structura medular, n fazele avansate ale bolii existnd doar mici insule de
esut hematopoietic ntr-o dens reea fibroas, cu apariia pancitopeniei. Iniial fibroza este
de tip reticulinic, ulterior de tip colagenic, n final cu osteoscleroz.
Neoangiogeneza medular (formarea de vase sanguine, n principal capilare,
adesea anarhice, n teritoriile tumorale) este un fenomen frecvent observat n toate bolile
mieloproliferative cronice, ducnd la o marcat creetere a densitii microvasculare
medulare. n MP n particular, procesul de neoangiogenez este observat att la nivelul
mduvei ct i n teritoriile cu hematopoiez extramedular. Apariia i dezvoltarea acestui
fenomen este promovat de factori de cretere endoteliali, citokine, chemokine,
metaloproteinaze din matricea extracelular.
Mieloproliferarea clonal este acompaniat, n MP, de un sindrom inflamator
secundar, generat de un nivel ridicat al unor citokine proinflamatorii. Secundar acestuia,
apar modificri ale stromei medulare (fibroza, osteoscleroza, neoangiogeneza), mobilizarea
n circulaie a progenitorilor CD34+; unele citokine (IL8, IL10, IL15, Il2) par s dein rol n
evoluia clonal a bolii. Nivelul plasmatic crescut al citokinelor proinflamatorii este incriminat
n geneza simptomelor constituionale de boal (scdere ponderal, febr, prurit,
transpiraii).
Dereglrile genetice care determin apariia celulei stem clonale (patologice) nu sunt
cunoscute. Dezvoltarea subsecvent a mutaiei JAK2V617F (i a altora) va oferi clonei
neoplazice un marcat avantaj de proliferare, permindu-i s scape de sub controlul
mecanismelor fiziologice reglatoare. Nu se cunoate nc clar de ce prezena aceleiai
leziuni genetice (JAK2V617F) determin fenotipuri diferite de neoplazie mieloproliferativ
90
cronic PV, TE sau MP. Sunt implicai probabil mai muli factori, printre care starea de
homo sau heterozigot pentru JAK2V617F, ncrctura alelic a mutaiei, expresia ei pe
diferii precursori (eritroizi, megacariocitari, granulocitari), implicarea altor leziuni genetice,
epigenetice, moleculare. Studiile (genetice, de biologie molecular) privind neoplaziile
mieloproliferative cronice au cunoscut, n ultimul deceniu, o mare amploare. Se sper
clarificarea mecanismelor care duc la apariia i dezvoltarea acestor boli pentru ca, n final,
s fie posibil utilizarea unor mijloace terapeutice eficiente i personalizate.
Simptomatologie
Debutul bolii este insidios, necaracteristic i const n oboseal, inapeten, pierdere
ponderal, discomfort abdominal cu senzaie de apsare n hipocondrul stng. Mai pot fi
prezente dureri osoase (ndeosebi n membrele inferioare) sau un sindrom hemoragipar
moderat (epistaxis, gingivoragii, purpur).
Examenul fizic este dominat de splenomegalia marcat. n momentul diagnosticrii
bolii, splina este de obicei de volum considerabil, ajungnd n cursul evoluiei la mrimi
gigante. Ea este dur, neted i nedureroas. Hepatomegalia este aproape ntotdeauna
prezent. Hipertrofia hepato-splenic poate provoca diverse sindroame de compresie de
vecintate. Paloarea asociat cu discret icter (traducnd un proces de hemoliz) se
accentueaz progresiv. n 50% din cazuri anemia este prezent nc de la diagnosticarea
bolii. Ea este sever n faza de insuficien medular (mieloscleroz), cnd la producerea ei
concureaz mai muli factori: dislocarea eritropoiezei, hematopoieza splenic insuficient i
ineficient, hemoragiile i deficitul de folai.
Examinri paraclinice
- Hemograma
Pe lng anemie se constat o cretere a numrului leucocitar prin granulocitoz
absolut. Niciodat ns numrul leucocitar nu depete 50.000/mmc (discordana
dintre o splenomegalie enorm i un numr leucocitar doar moderat crescut trebuie
s orienteze diagnosticul nspre o MP). n evoluie numrul leucocitelor poste deveni
sczut. Numrul trombocitar este variabil pe parcursul evoluiei bolii.
- Frotiul periferic
Aspectul frotiului de snge periferic este caracteristic i poate sugera diagnosticul,
fiind prezent tabloul hematopoiezei extramedulare: morfologia eritrocitar este
modificat, poikilocitoza fiind foarte exprimat prin apariia hematiilor n "lacrim", n
form de "par" sau oval, pn la aspecte bizare. Sunt prezeni eritroblati i forme
tinere din seria granulocitar (tablou leuco-eritroblastic), precum i macrotrombocite
i fragmente de megacariocite. Pe lng devierea spre stnga (pn la mieloblast) se
constat neutrofilie, eozinofilie i bazofilie.
- Medulograma
Dup o prim faz hipercelular, mduva devine hipoplazic. Puncia sternal se
execut, de obicei, cu dificultate din cauza ngrorii zonei corticale a osului. Destul
de frecvent, puncia aspiratoare este "alb", sau sucul medular foarte redus,
hipocelular.
Diagnosticul poate fi confirmat prin biopsie osteo-medular i examenul
histopatologic din fragmentele prelevate. Seciunile histologice pun n eviden
creterea esutului fibros, cu benzi scleroase, ntre care, pot fi gsite insule de
mduv hematopoietic activ. In aceste regiuni megacariocitele sunt mai
numeroase, neregulate, hipolobulate; de asememnea se observ distensia
sinusoidelor medulare, neoangiogenez i hematopoiez intravascular.
- Studii de biologie molecular (RT-PCR)
Mutaii importante pentru diagnostic dar care nu au relevat influen prognostic
semnificativ:
o JAK2V617F (la nivelul exonului 14, locaie cromozomial 9p24) poate fi
detectat n pn la 60-65% din cazuri.
91
Diagnostic
Diagnosticul de MI (OMS, 2008) se precizeaz n prezena celor trei criterii majore
+ dou dintre criteriile minore:
A. Criterii majore:
1. Biopsie osteo-medular: prezena proliferrii megakariocitare i a atipiei, de
regul nsoite de fibroz de reticulin sau colagenic; sau n absena fibrozei
de reticulin semnificative, modificrile megakariocitelor trebuie s fie nsoite de o
celularitate crescut a MO caracterizat prin proliferare granulocitar i adesea de
eritropoiez sczut (ex. Faza celular, prefibrotic a bolii).
2. lipsa de criterii OMS pentru PV, LGC bcr-abl+, sau SMD, sau alte
neoplazii mieloide
3. demonstrarea prezenei JAK2 V617F sau altui marker clonal (ex.
MPLW515 K/L) sau, n absena markerilor clonali lipsa dovezii c
mielofiobroza este secundar.
B. Criterii minore :
4. leucoeritroblastoz
5. valori serice crescute ale LDH
6. anemie
7. splenomegalie palpabil
Diagnostic diferenial
Evoluie
Evoluia bolii este, de obicei, lent. Starea bolnavului poate fi bun o perioad lung
de timp, cu producerea treptat a insuficienei medulare. Au fost descrise forme acute, cu o
evoluie doar de cteva luni, i forme cronice (3-15 ani). La un numr de cazuri (20% n
primii 10 ani de evoluie) MI se transform n leucemie acut mieloblastic. Pe lng
aceasta, insuficiena medular (mai ales infeciile intercurente) reprezint principala cauz
de deces.
Supravieuirea pacienilor este dependent de numeroi factori. n ultima perioad au
fost elaborate mai multe modele, care permit ncadrarea pacienilor n clase de risc
prognostic. Cea mai recent este stratificarea DIPPS-plus (Dynamic International Prognostic
System), elaborat n 2011. Factorii care implic un impact prognostic negativ sunt: vrsta
>65 ani, Hgb <10g/dl, leucocite >25.000/mm3, trombocite <100.000/mm3, blati circulanti
>/= 1%, dependena de transfuzii, prezena simptomelor constituionale (scdere ponderal,
febr, transpiraii), cariotip nefavorabil (vezi mai sus). Pacienii sunt considerai a avea risc
prognostic sczut dac nu au niciunul dintre factorii de risc amintii (supravieuire median
15,4 ani), prognostic intermediar-1 (1 factor de risc, supravieuire median 6,5 ani),
intermediar-2 (2-3 factori de risc, supravieuire median 2,9 ani) sau ridicat (4 sau mai muli
factori de risc, supravieuire median 1,3 ani).
Complicaii
- legate de splenomegalie: compresii ale organelor de vecintate; infarcte splenice;
hipertensiune portal; accentuarea anemiei prin sechestrarea eritrocitelor.
- legate de insuficiena medular: anemie sever, infecii severe repetate,
manifestri hemoragice.
- legate de apariia focarelor de metaplazie cu localizri variate: retroperitoneal,
mezenteric, regiunea ileo-cecal.
- legate de tulburri de hipermetabolism: hiperuricemie, artrit gutoas, litiaz
renal.
Tratament
MP este este n continuare o boal incurabil. Tratamentul MP este n general paliativ
i trebuie adaptat fazei evolutive a bolii i grupei de risc prognostic.
Singurul tratament cu potenial curativ este allo transplantul de celule stem
hematopoietice (ATCS). Este aplicabil doar n puine cazuri, avnd n vedere riscurile
asociate procedurii (mortalitate i morbiditate ridicat) i vrsta n general naintat a
pacienilor. Intr n discuie ca mijloc terapeutic n cazul pacienilor tineri (<55ani), n grup de
risc ridicat sau intermediar-2 sau n prezena leziunilor moleculare de risc (pozitivitate
ASXL1 i/sau negativitate CALR), care au donator compatibil. Asigur o supravieuire
median la 5 ani de aproximativ 50%, cu o rat a recurenei bolii n jur de 30% la 5 ani.
1. Tratamentul anemiei
a. Stimularea eritropoiezei
Eritropoetina eficient doar n stadiile incipiente de boal. Nu se administreaz n
caz de splenomegalie >5cm sub rebordul costal (risc de ruptur splenic prin
exacerbarea splenomegaliei), nu au eficien la pacienii dependeni de transfuzii sau
valori ale eritropoietinei serice peste 125 U/l.
Androgeni fluoxymesteron 3x10mg, danazol 600 mg/zi hepatotoxicitate, virilizare,
risc de stimulare a unui cancer prostatic ocult.
Corticoterapie ex prednison 0,5 mg/kgc/zi po.
Acid folic-1-5 mg/zi.
b. Transfuzii de mas eritrocitar (MER)
93
Caracterizare
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este o boal primar a esutului limfatic,
caracterizat prin proliferarea malign i acumularea unei clone de limfocite B, morfologic
aparent mature dar incompetente imunologic. Celulele proliferante au diferenierea blocat
94
Etiopatogenez
LLC este este cea mai frecvent form de leucemie, aproximativ 25% din toate
leucemiile. n majoritatea cazurilor LLC apare dup vrsta de 50 de ani (vrsta median 65-
70 ani). Este mai frecvent la brbai (rata de inciden brbai: femei de 2:1) dar proporia
tinde s se egalizeze la vrstele de peste 75 ani. LLC este de asemenea mai frecvent la
rasa alb.
Marea majoritate a cazurilor de LLC rezult din proliferarea monoclonal a unui
subset de limfocite B i numai n 2-5% din cazuri pot fi interesate limfocitele T. Clona de
limfocite prolifereaz autonom ntr-un ritm extrem de lent, celulele maligne au o durata de
supravieuire mult prelungit, multe din ele fiind blocate n faza Go; procesul de apoptoz
(moarte celular programat) este dereglat, celulele leucemice se acumuleaz n organism,
crescnd masa limfocitar total. Celulele leucemice prolifereaz iniial la nivelul mduvei,
de unde se descarc n sngele periferic i vor infiltra zonele de esut limfoid din diverse
organe (ganglioni, splin, ficat, derm, tractul digestiv etc.). nlocuind limfocitele B i T
normale.
Etiologia LLC este n continuare necunoscut. Sunt studii care sugereaz implicarea
stimulilor antigenici cronici, ca i a unor cunoscui mutageni (iradiere, ageni alchilani,
substane chimice industriale sau utilizate n agrcultur, etc). Boala este mai frecvent n
anumite familii, prezena n antecedentele heredo-colaterale a LLC sau alte boli
limfoproliferative cronice crete riscul de a dezvolta LLC de 2-7 ori. O constatare
surprinztoare este i faptul c la 0,5-0,8% din persoanele sntoase i 18% din rudele
sntoase ale pacienilor cu LLC se detecteaz celule B CD5+ clonale, (limfocitoz
monoclonal B-MBL), expansiunea lor fiind ns inut sub control de mecanismele normale
de aprare anticanceroas a organismului; rata de evoluie a MBL spre LLC este de 1-2% pe
an.
Celulele clonale proliferante n LLC exprim pe suprafaa markeni antigenici de linie
limfocitar B (CD20, CD19, CD21, CD23) dar i un marker caracteristic mai degrab
limfocitelor T (CD5), prezent ns i la un subset de limfocite B, localizate n regiunea
mantalei, implicate n procesele de autoimunitate. Limfocitele neoplazice din LLC exprim
nivele sczute de Ig membranare i lanuri uoare de Ig (lambda sau kappa).
Anomalii citogenetice pot fi detectate (cu metode de mare sensibilitate ca de
exemplu hibridizarea cu fluorescen in situ-FISH) la majoritatea cazurilor (50-80%). Cele
mai frecvente anomalie sunt deleia 13q (peste 50% din cazuri), trisomia 12q (15% din
cazuri), deleie la nivelul 11q, deleie la nivelul 17p i deleie la nivelul 6q. Anomaliile genetice
au i un important rol prognostic: supravieuirea cea mai lung se observ la cazurile cu del
13q i cea mai scurt la cei cu 17q- i/sau 11q-.
Un important parametru genetic de prognostic este statusul mutaional al genei
lanului greu VH al imunoglobulinelor. Din punct de vedere clinic statusul mutaional al
genelor lanului greu de imunoglobulin (VH-gene) este extrem de relevant: cele non-
mutante implic un prognostic i o evoluie nefavorabil, boala progresnd rapid n timp ce
genele mutante constituie un marker de supravieuire ndelungat.
Un alt factor genetic cu importan prognostic este ZAP-70, o protein
citoplasmatic, tirozin-kinaz, enzim care n mod normal este exprimat de limfocitele T.
Studiile au demonstrat c ZAP-70 se gsete i n celulele B tumorale i lipsete din celulele
B normale. ZAP-70 poate constitui un factor predictiv de mare acuratee pentru mutaiile
genei VH, prezena acestuia sugernd un prognostic nefavorabil.
95
Simptomatologie
Debutul bolii este insidios. Un important numr de cazuri evolueaz mult timp
asimptomatic i afeciunea este depistat accidental. Cel mai adesea apar simptome
generale nespecifice ca astenie, pierdere n greutate, inapeten, transpiraii profuze
ndeosebi nocturne, alterarea strii generale. n alte cazuri, investigaiile efectuate cu ocazia
infeciilor intercurente repetate (bronite, pneumonii, piodermite, herpes zoster,
tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare pentru existena LLC.
Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:
Adenopatia generalizat i simetric este caracteristic. Ganglionii mrii au
volum variabil (de la mrimea unui bob de fasole, la mrimea unui pumn), de
consisten "de organ" (nu sunt duri), sunt mobili, neadereni i nedureroi.
Este prezent i o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (n mediastinul
superior sau mijlociu, n hilii pulmonari, n abdomen) care poate provoca sindroame
de compresiune. n unele cazuri, aceast hipertrofie poate fi mai precoce dect
adenopatia extern i ganglionii mrii sunt descoperii cu ajutorul examenului
radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce i hipertrofia
amigdalelor.
Splenomegalia, cel mai adesea moderat (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din
mieloza cronic), este prezent la majoritatea cazurilor n momentul diagnosticrii i
are tendina la progresiune. n anumite cazuri splina atinge dimensiuni enorme i
poate genera fenomene compresive sau infarcte splenice. Ficatul poate fi moderat
mrit n 30-40% din cazuri.
Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub form de dermit
pruriginoas (placarde roii, tuberoziti, papule diseminate pe corp, eritrodermie
exfoliativ).
Se pot produce infiltraii n organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare i
lacrimale (sindrom Mikulitz); acestea sunt rspunztoare de manifestri variabile de
la caz la caz.
Mai pot fi constatate paloarea asociat cu un icter moderat, purpura, iar n unele
cazuri sunt prezente vasculite, tiroidite sau alte manifestri de producerea crora
sunt rspunztoare tulburrile autoimune.
n formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) i splenomegalia sunt foarte
pronunate, n timp ce adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse.
Examinri de laborator
Numrul trombocitelor este iniial normal, scznd treptat n fazele avansate ale
bolii. La producerea trombocitopeniei pot contribui aceiai factori ca i n cazul anemiei.
2. Studiul aspiratului medular i al biopsiei osteo-medulare.
Mduva osoas are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraia leucemic
depete proporia de 30% din totalul celulelor medulare (criteriu de diagnostic). n
funcie de gradul acestei infiltrri, sunt dislocate celelalte serii celulare ale mduvei. Infiltraia
leucemic este iniial interstiial, apoi nodular, pentru ca n stadiile avansate s fie difuz.
Mielograma permite aprecierea gradului de infiltrare leucemic i ofer totodat relaii asupra
hematopoiezei reziduale (aspecte importante n aplicarea tratamentului).
3. Modificrile imunologice sunt prezente n majoritatea cazurilor:
modificarea competenei imunologice a limfocitelor B explic deficitul imunitii
umorale. Proteinograma arat scderea fraciunilor gamaglobulinelor serice, iar
imunoelectroforetic se constat o scdere a Ig normale (n special a IgM). Deficiena
producerii de anticorpi (la care se asociaz neutropenia) va avea ca urmare o
predispoziie accentuat la infecii.
exist un dezechilibru al populaiilor de limfocite T reglatoare, cu scderea
pronunat a limfocitelor T helper i creterea limfocitelor T supressor, astfel nct
raportul TH/TS se inverseaz (normal 1,5-2). Acest fapt explic hipo-
gamaglobulinemia (prin aciunea supresoare a limfocitelor TS asupra limfocitelor B
productoare de anticorpi). Afectarea imunitii celulare este dovedit i de
deprimarea transformrii blastice a limfocitelor cultivate la fitohemaglutinin.
manifestri autoimune: anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun. Testul
Coombs se pozitiveaz n formele cu hemoliz autoimun; anticorpii antieritrocitari
pot fi IgG sau IgM, cu fixare de complement, cel mai adesea activi la cald. Mai pot fi
prezente reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugat, crioglobulinemie,
diveri autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).
4. Alte teste: n faze avansate de boal apar creteri ale lactat dehidrogenazei serice,
acidului uric, a beta-2-microglobulinei. Examenul citogenetic pentru evidenierea unor
modificri cum ar fi del (17p), precum i investigaii pentru definirea statusului mutant sau
nemutant al bolii, eventuala prezen a CD38 sau ZAP-70, au importan prognostic i de
orientare a tratamentului. Ele vor fi efectuate ori de cte ori exist posibilitatea tehnic.
Stadializarea LLC
LLC evolueaz n 5 stadii (dup sistemul elaborat de Rai); att evoluia ct i
prognosticul i atitudinea terapeutic sunt n funcie de stadiul afeciunii.
stadiul 0 - limfocitoz n snge i n mduva osoas, cu absena adenopatiilor i
hepatosplenomegaliei (supravieuire peste 10 ani);
stadiul 1 - limfocitoz i adenopatii (supravieuire 8 ani);
stadiul 2 - limfocitoz i spleno- sau hepatomegalie (supravieuire 5-6 ani);
stadiul 3 - limfocitoz i anemie (Hgb sub 11 g%);
stadiul 4 - limfocitoz i trombocitopenie (sub 100.000/mm3);
97
O alt stadializare a LLC (dup criteriile lui Binet) recunoate trei stadii:
stadiul A - limfocitoz, afectarea a mai puin de 3 arii ganglionare;
stadiul B - afectarea a mai mult de 3 arii ganglionare + spleno- hepatomegalie;
stadiul C - prezena anemiei i/sau trombocitopeniei (independent de numrul zonelor
ganglionare afectate).
Stadializarea aprobat de OMS combin cele dou stadializri: stadiul A (0 sau 1),
stadiul B (2), stadiul C (3 sau 4).
Diagnostic diferenial
Evoluie i complicaii
Tratament
A. Chimioterapia
1. Analogi purinici - din aceast grup de substane se utilizeaz n principal
fludarabina, mai puin cladribina sau pentostatinul, reprezint astazi tratamentul de prim
linie n LLC. Fludarabina se administreaz oral (po) sau intravenos (iv):
- monoterapie (po 40 mg/m2 x 5 zile sau iv 25 mg/m 2 5 zile, cicluri repetate la 28
zile, maxim 6 cicluri);
- n combinaii - n principal cu ciclofosfamida (scheme FC) i rituximab
(scheme R-FC) - rata rspunsurilor este superioar - Rituximab n ziua 1, 375mg/m la
primul ciclu i 500mg/m la urmtoarele 5 cicluri, fludarabina po 24 mg/m 2 x 5 zile sau iv 25
mg/m2 x 3 zile, ciclofosfamida 150mg/m2 x 5 zile sau iv 250 mg/m2 x 3 zile
Prin scderea limfocitelor CD4+ i neutropenia asociat, terapia cu fludarabin
predispune la infecii cu germeni oportuniti i la declanarea unor citopenii autoimune.
Pentru a preveni infeciile oportuniste (cu virusuri herpetice, citomegalivirus, pneumocyisis
jiroveci, toxoplasma), pe perioada tratamentului + minim 2 luni dup ncheierea acestuia se
administreaz terapie profilactic cu sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol) i antivirale
(aciclovir, ganciclovir).
2. Ageni alchilani
O lung perioad de timp, alkilanii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC.
Astzi ei sunt indicai n principal la cazurile la care administrarea fludarabinei este
contraindicat (pacieni n vrst, cazuri cu fenomene autoimune).
- Chlorambucilul (LeukeranR) - monoterapie sau n asociere cu corticosteroid
(dexametazona, prednison, metilprednisolon) sau rituximab. Se folosesc mai multe scheme,
cu administrare zilnica (iniial 4-6 mg apoi reducere treptat, n funcie de scderea
numrului leucocitar) sau intermitent (14 mg/zi timp de 10-14 zile lunar, 6-12 cicluri).
100
3. Anticorpi monoclonali
a. Anti CD20
- Rituximab (MabtheraR) anticorp monoclonal himeric uman/oarece, produs prin
inginerie genetic; administrare intravenoas sau subcutanat
- monoterapie (rar) 375mg/m2 sptmnal x 4
- combinaii cu alte citotoxice:
cel mai frecvent cu fludarabin i ciclofosfamid (R-FC), chlorambucil (R-Chl)
mai rar cu alemtuzumab, idelalisib, alte chimioterapice
- are eficien ridicat n combaterea fenomenelor autoimune
- nu are efect n cazurile cu del17
- administrare intravenoas - 375mg/m2 primul ciclu, 500 mg/m2 urmtoarele. La primul
ciclu poate aprea sindrom de liz tumoral - dac leucocitele circulante depesc
50.000/mm3 se va fi administra cu pruden, doza fracionat n 2 zile. La administrarea
subcutanat 1400 mg doza total/administrare.
- Ofatumumab (ArzerraR) anticorp monoclonal total umanizat
- n combinaie cu chlorambucil, cazuri intolerante/refractare la combinaiile cu
fludarabin
- Obinutuzumab (GazyvaR) anticorp monoclonal total umanizat, cu aciune citotoxic
direct; n combinaie cu chlorambucil - rezultate terapeutice i tolerabilitate net superioare
rituximab-ului
- Anticorpi aflai n faza de studiu: epratuzumab, lumiliximab
b. Anti CD52
- Alemtuzumab (CampathR), anticorp umanizat; indicat mai ales la cazurile cu del17,
la care rituximabul nu este eficient; se administreaz n monoterapie sau n combinaii (ex R-
FC+alemtuzumab). Eficiena maxim cnd boala este localizat predominant medular;
cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) rspund mai puin la acest tratament. Are
indicaie i n schemele de consolidare dup transplant sau chimioterapie high-dose
(eradicarea bolii reziduale medulare). Se adminisrtreaz subcutanat, timp de 18 sptmni,
de trei ori pe sptmn n doze crescnde, pn la maxim 30 mg/doz). Principalul neajuns
este imunosupresia indus cu risc mare de infecii oportuniste (reactivare virus
Citomegalic, Pneumocystis jiroveci).
4. Inhibitori kinazici
Mecanismul lor de aciune este similar inhibitorilor de tirozinkinaz utilizai n
tratamentul leucemiei mieloide cronice.
- Ibrutinib (R) - aprobat n SUA i Europa din februarie 2014 preparat oral 420
mg/zi ; bine tolerat, util la pacienii vrstnici
- Idelalisib (R) - aprobat n SUA din iulie 2014, n Europa din septembrie 2014
combinaii cu rituximab, pentru cazurile cu recdere/refractare.
5. Imunomodulatori imidazolici
- Lenalidomida (RemlividR) - singur sau n combinaii, n principal cu rituximab.
Este un preparat oral, relativ bine tolerat i de pacienii vrstnici. Este mult mai frecvent
utilizat n tratamentul mielomului multiplu i a sindroamelor mielodisplazice.
101
B. Corticoterapia
n cazurile cu mduv osoas infiltrat, cu rezerv hematopoietic mic, tratamentul
se ncepe cu Prednison (30-60 mg/zi, individualizat) la care se adaug ulterior un citostatic.
Prednisonul este indicat, n mod deosebit, n formele nsoite de citopenii autoimune, de
eritrodermie. Prednisonul scade volumul formaiunilor tumorale ganglionare i al splinei,
provocnd o revrsare n circulaie a limfocitelor, unde acestea sunt mai uor atacate de
citostatice. Avnd efect imunosupresiv, administrarea prelungit a corticosteroizilor
favorizeaz infeciile, agravnd imunosupresia. De aceea se vor utiliza pe perioade ct mai
scurte; aplicarea lor izolat, mai ales n formele benigne, este inutil i periculoas.
D. Splenectomia
Este o modalitate terapeutic la care se recurge rar. Ea este indicat n cazurile
rebele de hipersplenism, n formele evolutive cu splenomegalii gigante (care provoac
tulburri mecanice i hemodinamice) neresponsive la celelalte mijloace terapeutice.
G. Transplantul medular
Rolul acestuia n tratamentul LLC nu este nc foarte clar conturat. El este utilizat n
principal la pacienii mai tineri, cu status non-mutant al bolii i cu rspuns nefavorabil la
tratamentul amintit. Se utilizeaz mai ales allotransplantul (standard sau non-mieloablativ).
Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei post-transplant. Bolnavii
fr boal minim rezidual au o evoluie mai favorabil.
Caracterizare
Leucemia prolimfocitar cronic (LPC) este o form rar de leucemie limfatic n care
proliferarea unui limfocit aflat ntr-un stadiu intermediar de maturaie d natere unei
limfoproliferri cu caracter mai agresiv. Boala este caracterizat printr-o hiperleucocitoz
pronunat, splenomegalie voluminoas, adenopatii periferice puin exprimate. Proliferarea
prolimfocitar poate fi evenimentul iniial al bolii sau poate aprea prin transformarea clonei
de limfocite B dintr-o LLC.
Prolimfocitele proliferante sunt de dimensiuni mai mari, conin nucleoli proemineni,
cu citoplasma mai tnr dect limfocitul matur i markeri membranari ce dovedesc apariia
acestor celule printr-o transformare din celule cu grad de maturaie mai avansat. Cel mai
adesea este vorba despre prolimfocite B (aproximativ 3/4 din cazuri).
Boala are o inciden mai redus dect LLC, apare la o vrst mai naintat (n
general decadele de vrsta 6-7), mai frecvent la brbai. LPC cu celule T manifest
predilecie pentru vrste mai tinere.
Simptomatologie
Manifestrile de debut includ pierderea ponderal, fatigabilitatea, disconfortul
abdominal secundar splenomegaliei. Bolnavii prezint o susceptibilitate crescut la infecii.
Examenul obiectiv evideniaz splenomegalie voluminoas, moderat hepatomegalie,
limfadenopatia fiind absent sau avnd dimensiuni reduse. n formele de leucemie
prolimfocitar cronic cu celule T limfadenopatia este ns ntotdeauna prezent i n mod
caracteristic sunt ntlnite manifestri cutanate (rash papular, erupii nepruriginoase) la
nivelul spatelui, membrelor i feei.
Examinrile de laborator evideniaz n cele mai multe cazuri un numr leucocitar
peste 100.000/mm3. n 50% din cazuri sunt prezente anemia i trombocitopenia, ca urmare a
insuficienei medulare.
Infiltraia mduvei osoase cu prolimfocite este pronunat nc din primele faze ale
bolii (prolimfocite >55%) i are de regul un caracter difuz.
n cazul LPC cu celule B (LPC-B), celulele proliferante exprim markeri ai seriei
limfocitare B (pozitivitate CD19, CD20), pozitivitate pentru FMC7, variabil pentru CD5 (+/-)
i negativitate pentru CD10.
Fenotipul clasic al celulelor proliferante din LPC cu celule T (LPC-T) este cel al
celulelor mature post timice T, cu pozitivitate pentru pan-antigenele T (CD2, CD3, CD7) i
negativitate pentru TdT i CD1a; 60% din cazuri au fenotip CD4+/CD8-, 25% din cazuri
CD4+/CD8+ i 15% din cazuri CD4-/CD8-.
Anomaliile genetice cel mai frecvent decelate n LPC- B sunt t(11;14)(q13;q32)- la
20% din cazuri i trisomia 12 la sub 10% din cazuri- n LPC-T au fost detectate aranjamente
clonale ale genelor TCR corespunztor lanurilor i , cel mai frecvent afectai fiind
cromozomul 14 inv14(q11;q32) la 80% din cazuri- i cromozomul 8.
103
Evoluia
LPC este considerat o boal incurabil, pentru marea majoritate a cazurilor. Evoluia
bolii este mai rapid dect a LLC, mbrac de regul aspectul unei forme agresive.
Prognosticul este rezervat, supravieuirea fiind de 2-3 ani de la debutul bolii. LPC cu celule T
are o evoluie mai agresiv, cu un rspuns mai slab la chimioterapie i o supravieuire
inferioar.
Tratament
Aspectul clinic i leucocitoza pronunat impun de cele mai multe ori nceperea
tratamentului nc de la depistarea bolii. Cazurile asimptomatice, la care, similar LLC, se
indic expectativa, sunt rare.
Printre mijloacele terapeutice utilizate se numr:
chimioterapia citostatic de tipul polichimioterapiei, ntr-un mod similar
tratamentului limfoamelor maligne nehodgkiene cu grad crescut de malignitate, n
principal schema CHOP (Ciclofosfamid + Farmorubicin + Vincristin + Prednison);
analogii purinici (fludarabina, cladribina, pentostatinul), utilizai ca i
monoterapie sau n asociere cu derivai antraciclinici, cu rezultate mai ales n LPC-B ;
terapia cu anticorpi monoclonali, n principal anti-CD52 (alemtuzumab)
permite obinerea unor rezultate promitoare, mai ales n LPC-T. Pacienii care au
rspuns la acest tratament pot fi candidai pentru transplantul de celule stem;
chimioterapia high-dose urmat de transplant de celule stem, autolog sau
allogen, reprezint o opiune cu potenial terapeutic ridicat, fiind ns aplicabil doar
cazurilor selectate;
iradierea splinei sau splenectomia cu scop paliativ, n caz de splenomegalie
masiv, compresiv. Splenectomia poate duce la dezvoltarea hepatomegaliei i a
limfadenopatiilor i accentueaz leucocitoza.
Caracterizare
Leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia") (HCL) este o boal
limfoproliferativ rar (2% din leucemii, 8% din limfoproliferrile maligne), caracterizat prin
evoluie cronic, splenomegalie, frecvent pancitopenie i prezena de celule mononucleare
cu prelungiri citoplasmatice n snge, mduva osoas i n alte organe. Sunt descrise 2
principale forme de boal: HCL clasic i o variant a bolii (HCL-V), cu particulariti clinice i
de laborator. Boala este mai frecvent la brbai (raport B:F de 5:1) i apare cel mai adesea
n jurul vrstei de 45-50 de ani.
Etiopatogenie
Etiologia HCL nu este cunoscut. Infecia cu virusul uman limfotropic T (HTLV-2) se
pare c ar avea un rol n patogeneza acestei hemopatii maligne.
Boala este caracterizat prin apariia n sngele periferic, mduva osoas i splin a
unor celule mononucleare cu prelungiri citoplasmatice (tricholeucocite, "hairy cell"), cu
caracteristici care le indic originea din limfocitele B cu memorie. Celulele "proase" sunt
mononucleare, au nucleu rotund sau ovalar, fr nucleoli, cu cromatin mat (mai redus
dect n limfocitul normal), cu citoplasm puin, cu margini dantelate i cu prelungiri fine
104
("hairs") care se interptrund. Citoplasma nu conine granulaii, dar pot fi prezente vacuole,
trdnd existena capacitii de fagocitoz i un metabolism celular crescut.
Splina reprezint locul preferat pentru proliferarea acestor celule maligne,
explicnd existena unei pronunate splenomegalii. n cursul bolii se produce o infiltrare
masiv a mduvei osoase (care st la baza producerii pancitopeniei) i a altor organe.
Ficatul este ntotdeauna interesat. Dintre ganglioni, cei mai afectai sunt cei abdominali,
proliferarea celular fcndu-se ntr-un mod caracteristic, prin afectarea zonelor
interfoliculare ganglionare. Afectarea numrului i funciilor granulocitelor i monocitelor
precum i tulburrile imunologice explic susceptibilitatea crescut a bolnvilor cu HCL la
infecii.
Anomaliile cromozomale detectate la cazurile cu HCL sunt numeroase i inconstante.
Printre cele mai frecvent asociate HCL se numr deleia sau mutaia oncogenei p53,
trisomia 5, trisomia 12. A fost descris de asemenea prezena neoangiogenezei,
supraexpresia unor molecule de adeziune, citokine i factori de cretere (ca de exemplu
TNFalfa, interleukine 2, 4, 13), elemente cu implicare probabil n patogeneza bolii, n
stimularea proliferrii tumorale i n inhibiia apoptozei.
Simptomatologie
Boala debuteaz cu fatigabilitate, astenie, transpiraii nocturne. n antecedentele
apropiate i la confirmarea diagnosticului sunt prezente n majoritatea cazurilor
manifestrile infecioase. Examenul fizic evideniaz existena unei splenomegalii, mai
mult sau mai puin pronunate, dar cu caracter progresiv i moderat sensibilitate. Se poate
ntlni o hepatomegalie moderat, iar adenopatiile periferice de regul lipsesc. Se constat
paloare muco-tegumentar (n funcie de gradul anemiei).
Examinri de laborator
1. Examenul sngelui periferic pune n eviden pancitopenia. Aceasta este
rezultatul sechestraiei splenice i a insuficienei medulare secundare infiltraiei leucemice.
Anemia este prezent n 80% din cazuri, cu caracter normocitar-normocrom. Leucopenia
prin neutropenie, monocitopenie i limfocitoz relativ sunt ntlnite n toate cazurile. n
sngele periferic pot fi observate celulele mononucleare anormale (n procent de 2-80%)
ridicnd suspiciunea de HCL. n formele leucopenice este nevoie de studiul concentratului
leucocitar pentru evidenierea celulelor "hairy". Examenul n contrast de faz din
concentratul leucocitar permite evidenierea celulelor maligne i precizarea diagnosticului.
Trombocitopenia este moderat, fr ca sindromul hemoragic s fie pe prim plan.
2. Studiul mduvei osoase este foarte important, existena celulelor proase n
mduv reprezentnd un element de mare valoare diagnostic. Puncia sternal este
adesea alb, fiind nevoie de biopsie medular. Examenul histologic va arta o mduv
osoas hipercelular, cu proliferare difuz de celule mononucleare, precum i o densificare
important a reelei de reticulin, cu constituirea mielofibrozei. Sunt prezente zone de
mielopoiez restant, constituite din focare eritroblastice sau megacariocitare; seria
granulocitar este foarte slab reprezentat explicnd granulocitopenia. n unele cazuri,
mduva osoas este hipocelular, cu cantitate crescut de grsime (confundabil cu
hipoplazia medular).
3. Examenul citochimic pune n eviden o reacie pozitiv pentru fosfataza acid
tartrat-rezistent (TRAP), element important pentru diagnosticul bolii. Scorul FAL este
crescut.
4. Imunofenotipul celulelor hairy circulante, evideniat cu ajutorul flow-citometriei,
indic pozitivitate pentru markerii de linie celular B (CD19, CD20, CD79a), ca i a
antigenelor CD11c, CD25, CD103, HC2, FMC7.
Diagnostic
Criteriile de diagnostic ale HCL sunt:
1. Clinic: splenomegalie + infecii (n antecedente, la debut);
105
Evoluie
Evoluia HCL este variabil, cel mai adesea cronic, cu supravieuiri peste cinci ani
de zile n jumtate din cazuri i peste 10 ani ntr-o treime din cazuri. Bolnavii splenectomizai
triesc mai mult dect cei nesplenectomizai. Evoluia este mai bun la persoanele n vrst,
la femei, la bolnavii cu splenomegalie moderat i cu descrcare leucemic absent sau
redus.
Complicaii
- infeciile reprezint cele mai frecvente complicaii. Ele recunosc participarea de
germeni Gram negativi i sunt principala cauz de deces. Este frecvent reactivarea
focarelor bacilare tuberculoase sau contractarea TBC n cursul bolii. Infeciile sunt produse
ca urmare a
neutropeniei, monocitopeniei i a disfunciei limfocitelor T.
- sindromul hemoragipar prin trombocitopenie i disfuncie plachetar.
- manifestri autoimune (vasculite, artrite, citopenii).
- ruptura splenic.
Tratament
Pentru pacienii cu boala depistat n faze timpurii (<10% din cazuri), mai ales dac
sunt n vrst, au splenomegalie redus i citopenii uoare se prefer abinerea de la orice
tratament, atta timp ct boala mbrac un caracter stabil.
Tratamentul devine necesar n caz de citopenie pronunat (hemoglobin<10g/dl,
neutropenie<1000/mm3, trombocitopenie<100 000/mm3), splenomegalie simptomatic,
tablou leucemic, infecii recurente, infiltraie tisular extralimfatic, complicaii autoimune,
semne de progresie a bolii.
Tratamentul suportiv este foarte important n toate fazele bolii:
Tratamentul promt i adecvat al infeciilor, avnd n vedere incidena
crescut a acestora. Trebuie avut n vedere incidena crescut a infeciilor cu
micobacterii atipice.
Stimulatori nespecifici ai hematopoiezei: carbonat de litiu i factori de
cretere granulocitari la pacienii cu neutropenie, anabolizante (oximetolon,
metiltestosteron).
Substituie cu mas eritrocitar n caz de anemie sever.
Mijloace terapeutice
a) Analogii purinici (chlorodeoxyadenozina Cladribina i deoxycoformicina
Pentostatinul) reprezint astzi opiuni terapeutice capabile s determine remisiuni
complete de lung durat. n terapia de prim linie se prefer cladribina, datorit simplitii
i eficienei schemelor indicate (1 sau 2 cicluri sub form de perfuzie continu 7 zile -
0,1mg/kg/zi sau 0,14mg/kg/zi perfuzie de 2 ore sau subcutanat, 5 zile consecutive). Reaciile
adverse sunt rezonabile i eficacitatea ridicat: remisie complet prelungit de peste 80%,
rat a rspunsului cu cel puin remisie partial aproape de 100%. n cazul n care nu se
obine remisia complet, tratamentul se poate repeta peste 6 luni. Cazurile refractare la
tratamentul cu cladribin sau cele la care a aprut recdere de boal beneficiaz de
tratament cu pentostatin, cu mari anse de remisie prelungit: 4mg/m2 la 1-2 sptmni,
pn la rspunsul maxim + nc 2 cicluri n general un total de 6-10 cicluri.
b) Alfa-interferonul: se indic la cazurile refractare la cladribin sau cu recdere de
boal, poate fi aplicat naintea tratamentului cu analogi purinici, la pacienii cu citopenii
106
Este o boal foarte rar, caracterizat printr-un numr mare de celule proase
leucemice circulante (40000-60 000/mm3), uneori cu morfologie apropiat celor din leucemia
prolimfocitar cronic (nucleol vizibil), pstrnd ns aspectul vilos. Splenomegalia este mai
puin exprimat iar mduva va fi mai ales hipercelular, mielofibroza fiind mai modest.
Imunofenotipul celulelor proliferante este i el diferit de cel din HCL tipic (CD11c+, CD25-,
HC2-, CD103-). Boala mbrac de obicei o evoluie de tip indolent. Rspunsul la analogi
purinici i alfa-interferon este redus, cu un rspuns mai bun la chlorambucil (Leukeran).
A. LIMFOMUL HODGKIN
Caracterizare
Limfomul Hodgkin (LH) este o boal neoplazic a esutului limfatic caracterizat
histologic printr-o proliferare celular neoplazic (celula proliferant clonal aparine liniei
celulare limfocitare B, cu originea din centrul germinal), la care se asociaz o reacie
inflamatorie granulomatoas. Clinic boala se manifest prin hipertrofia progresiv a
organelor limfoide (ganglioni, splin), la care se pot asocia unele semne generale (febr,
prurit, transpiraii, pierdere n greutate). Prin aceste caractere, boala este ncadrat n grupul
limfoamelor maligne. Numele bolii provine de la cel care a descris-o pentru prima oar, dr
Thomas Hodgkin, n 1832.
Epidemiologie
LH afecteaz ambele sexe, predominnd la brbai; incidena mai crescut la sexul
masculin este mai evident la copii (85% din cazuri apar la biei). Se ntlnete la toate
vrstele, cu dou vrfuri de inciden, n jurul vrstei de 20 de ani i n jurul vrstei de 50-60
107
de ani. La tineri (15-35 ani) apare mai frecvent subtipul histologic cu scleroz nodular pe
cnd la copii (1-4 ani) i persoanele mai n vrst predomin subtipul cu celularitate mixt.
Incidena global a LH este de aproximativ 2,8 cazuri/100.000 locuitori, mai frecvent la rasa
caucazian fa de persoanele de culoare, mult mai rar la asiatici. n rile cu nivel
economic mai sczut predomin predomin formele histologice cu celularitate mixt i
depleie limfocitar, n rile dezvoltate este mai frecvent forma cu scleroz nodular.
Etiopatogenie
Etiopatogeneza LH nu este pe deplin elucidat. Etiologia infecioas i predispoziia
genetic sunt cele mai discutate.
1. n patogenia LH este incriminat n principal infecia cu virusul Ebstein Baar
(EBV), LH fiind mai ai frecvent la pacienii cu mononucleoz infecioas n antecedente.
Celulele tumorale sunt pozitive pentru EBV n peste 50% din cazuri, mai ales n forma
histologic cu celularitate mixt (60-70%) i mai rar n forma cu scleroz nodular (15-30%).
Pacienii infectai cu HIV au o inciden mai mare a LH, probabil i prin frecvena foarte
ridicat a infeciei EBV la aceast categorie.
2. Predispoziia genetic a bolii este susinut de prezena n familia unor pacieni a
unor cazuri similare; se estimeaz c fa de restul populaiei, rudele pacienilor cu BH au un
risc de a face boala aproximativ de 3-7 ori mai mare, riscul fiind i mai evident n cazul
gemenilor monozigoi.
Morfopatologie
Clasificarea OMS actual a neoplaziilor limfoide recunoate dou tipuri de LH:
1. LH clasic care cuprinde 4 subtipuri histologice: predominan limfocitar,
scleroz nodular, celularitate mixt, depleie limfocitar; imnofenotipul este
CD15+/CD30+/CD20-;
2. LH nodular cu predominan limfocitar; celulele maligne au un imunofenotip
diferit CD15-/CD30-/CD20+, are particulariti clinice i terapeutice.
Tablou clinic
lienale. Se manifest prin hepatomegalie ferm, durere, iar n faza avansat apare icterul (cu
patogenez mixt).
Celelalte organe sunt interesate, de obicei, ntr-o faz mai avansat a bolii. n cazuri
rare, afeciunea poate debuta n mod izolat, ntr-un organ extraganglionar (stomac, os, etc.).
Afectarea pulmonar de obicei este secundar adenopatiei mediastinale i hilare,
care prin contiguitate se propag pe teritoriile pulmonare nvecinate. Alteori se produc leziuni
multiple, bilaterale n urma propagrii limfo-hematogene. Pot fi nsoite de colecii pleurale
(uneori chiloase). Tractul gastro-intestinal poate fi, de asemenea, locul infiltrrii
granulomatoase, provocnd malabsorbie, hemoragie digestiv, perforaie, tulburri de
tranzit, ocluzie etc. Modificri granulomatoase pot s apar i la nivelul pielii, iar cnd
localizarea lor este n sistemul nervos central pot cauza semne de focar sau de manifestare
a procesului expansiv intracranian.
Examinri paraclinice
Diagnostic diferenial
btrni, dar poate aprea la orice vrst. Poate fi nsoit de alte manifestri viscerale ale
infeciei tuberculoase sau poate fi singura localizare a acesteia.
6. Limfadenopatia sifilitic, poate fi regional, de obicei inghinal (n sifilisul primar)
sau cu caracter generalizat (n stadiile secundare ale infeciei). Diagnosticul se precizeaz cu
ajutorul anamnezei, a altor semne de boal i a reaciilor serologice pozitive.
7. Sarcoidoza (boala Boeck-Besnier-Schaumann) prezint unele semne comune
cu BH i anume: febra, limfadenopatie, hepato-splenomegalie, eozinofilie. Limfoganglionii
sunt mici, mobili, fermi, se localizeaz preauricular, occipital, submandibular, laterocervical i
epitrochlear. Limfadenopatia mediastino-hilar este totdeauna bilateral, simetric i
policiclic. Pot apare modificri chistice ale oaselor mici la nivelul minilor, afectarea
parotidei i a glandei lacrimale, eritem nodos. Diagnosticul este confirmat prin examen
histopatologic ganglionar, cu ajutorul testului Kveim sau al unor investigaii mai moderne
(dozarea angiotensinconvertazei serice, lavajul bronhoalveolar).
8. Metastazele ganglionare ale tumorilor maligne sunt de consisten dur,
cartilaginoas. De obicei sunt nedureroase, aderente de planurile subiacente. Cele mai
frecvente tumori care dau metastaze n ganglionii latero-cervicali i submandibulari sunt cele
faringiene, amigdaliene, tiroidiene, pulmonare. Limfoglanglionii supraclaviculari pot fi
metastatici din cancerul de sn, gastric, ovarian etc. Cancerul bronhopulmonar d metastaze
ganglionare predominant pe partea dreapt a regiunii supraclaviculare. n regiunea axilar
metastazeaz cancerul de sn i toate tumorile maligne intratoracice. n regiunile inghinale
se produc metastaze din tumorile maligne ale membrelor inferioare (fibrosarcoame), ale
sferei genitale precum i alte tumori maligne abdominale.
9. Dac LH debuteaz fr limfoganglioni periferici accesibili biopsiei, diagnosticul
este dificil. Trebuie excluse bolile infecioase, septicemia, alte tumori maligne, bolile de
colagen etc. Mai rar, BH poate debuta splenic. n caz de adenopatie intratoracal se
incrimineaz tuberculoza, precum i neoplasmul bronho-pulmonar. Uneori numai toracotomia
sau laparatomia exploratorie pot preciza diagnosticul. De menionat c att BH ct i
limfoamele nehodgkiniene sunt localizate n mediastinul anterior sau mijlociu i niciodat n
mediastinul posterior (n acest ultim caz trebuie suspicionat neurinomul).
Complicaii
Cele mai frecvente complicaii ale BH sunt:
- infeciile severe (virale, bacteriene, fungice, asocierea cu tuberculoza pulmonar);
- fenomenele compresive (mediastinale, icter mecanic, ocluzie intestinal, edeme
limfatice);
- insuficiena respiratorie, hepatic, medular;
- complicaii ale terapiei (ale chimio i radioterapiei): afectare cardiac, pericardit
cronic, tulburri de conducere (dup radioterapia pe mediastin), fibroza pulmonar (dup
radioterapia toracic, bleomicin), infertilitate (agenii alkilani), infecii cu germeni
ncapsulai, cu evoluie rapid spre septicemie (pacieni splenectomizai), hipotiroidie (dup
iradierea la nivelul gtului), apariia unei a doua neoplazii: dup chimioterapie cu ageni
alkilani - limfoame nehodgkiniene, sindroame mielodisplazice, leucemie acut; dup
radioterapie - cancer pulmonar, cancer mamar, melanom malign, sarcom, cancer tiroidian,
cancer de glande salivare, cancer pancreatic, etc.
Prognostic
Unele forme rspund bine la tratament, cu remisiuni ndelungate, altele sunt
rezistente la orice tratament; LH este o neoplazie cu un ridicat potenial de vindecare. Cu ct
diagnosticul i tratamentul survin ntr-un stadiul mai precoce, cu att rezultatele tratamentului
vor fi mai bune. Sunt descrii factori de prognostic, foarte importani pentru alegerea
conduitei terapeutice optimale.
n stadiile localizate (I i II) factori de risc sunt:
112
- boala bulky, definit ca masa mediastinal mai mare de 1/3 din diametrul intratoracic
(msurat pe radiografia toracic, la nivelul vertebrei T5-T6) sau o mas tumoral cu
oricare localizare, care are diametrul > 10 cm (la examenul CT);
- VSH 50 mm/h;
- mai mult de 3 regiuni ganglionare invadate;
- prezena simptomelor B;
- prezena determinrilor extralimfatice (prin contiguitate).
n stadii avansate (III, IV) sau n stadii localizate cu tumor bulky sau simptome B
(Scorul Prognostic International - IPS):
-
albuminemie< 4g/dl
-
hemoglobin<10,5g/dl
-
sex masculin
-
vrsta 45 ani
-
nr de leucocite >15 000/mm3
-
nr de limfocite < 600/mm3 sau < 8% din totalul leucocitelor.
n prezena a 0-1 factori de risc rata de succes a terapiei este estimat la 90%, ea
scznd sub 60% la 4 sau mai muli factori de risc.
Tratament
Stadii avansate (III, IV) i/sau localizate dar cu risc ridicat (IB, IIB):
Protocol american (NCCN): 4 cicluri ABVD sau 12 sptmni regim Stanford V
urmate de evaluarea CT i PET a bolii reziduale. Dac pacientul are boal rezidual
se administreaz nc 2 cicluri ABVD. Postchimioterapie se recomand RXT
involved-fields.
Protocol european (ESMO): 8 cicluri ABVD sau BEACOPP (bleomicina, etoposide,
doxorubicina, ciclofosfamida, vincristin, procarbazin, prednison) simplu sau
escaladat (cu doze crescute). RXT se aplic pe tumora rezidual la examenul CT sau
PET sau dac dimensiunile tumorale au depit la diagnostic 7,5 cm.
Cazurile la care s-a obinut remisia complet sunt urmrite la intervale regulate de
timp, pentru a se putea detecta ct mai precoce recderile de boal sau complicaiile
terapiei. Frecvena vizitelor medicale este: la 3-4 luni n primii 1-2 ani apoi la 3-6 luni n
urmtorii 3-5 ani. Avnd n vedere riscul crescut de cancer pulmonar sau mamar, pacienii la
care s-a administrat RXT toracic vor fi urmrii i peste 5 ani de la radioterapie, Toi pacienii
splenectomizai vor fi vaccinai anual pentru pneumococ, haemofilus influenzae,
meningococ. Vaccinarea antigripal este indicat pacienilor cu fibroz interstiial pulmonar
secundar tratamentului cu bleomicin.
Caracterizare
Limfoamele maligne nehodgkiniene (LMNH) reprezint un grup heterogen de
afeciuni neoplazice care rezult din proliferarea elementelor celulare existente n structura
organelor limfoide (ganglioni, splin, inel Waldeyer) sau n formaiuni limfoide din structura
altor organe sau esuturi (tub digestiv, piele etc.). Pot fi definite i ca neoplasme ale
componentelor celulare ale sistemului imun, ale limfocitelor adulte i ale precursorilor
acestora.
Heterogenitatea lor este reflectat i de marea varietate a manifestrilor lor clinice,
histologice, imunofenotipice, genetice i moleculare precum i a prognosticului acestor afeciuni
maligne.
Etiopatogenie
LMNH reprezint afeciuni maligne a cror inciden este n cretere n ultimele
decenii. Sunt mai frecvente la brbai, incidena crescnd odat cu vrsta, atingnd maximul
dup 45-50 de ani.
n prezent se consider c exist anumii factori de risc care pot favoriza apariia
LMNH. Dintre acetia cel mai important ar fi reprezentat de aberaiile sistemului imun:
strile de imunodeficien congenital, tulburrile autoimune primare sau asociate
colagenozelor (LES, sindrom Sjgren, poliartrit reumatoid), modificrile secundare
tratamentelor imunosupresive prelungite, imunodeficiena dobndit (SIDA).
n privina agenilor oncogeni posibili se acord o importan deosebit
virusurilor, ndeosebi herpes-virusurilor: HIV, Epstein-Barr, HTLV-I, HHV-8, virusului
hepatitic C. n cazul infeciei cu HIV apar LMNH localizate cu predilecie la nivelul sistemului
nervos central sau cu un nalt grad de malignitate (tip Burkitt). Limfomul difuz cu celule mari
B (DLBCL) reprezint 70-80% din limfoamele care apar la pacienii infectai cu HIV. Limfomul
primar al seroaselor (primary effusion lymphoma) apare n mod specific la persoanele
infectate cu HIV. Incidena LMNH (cu excepia limfomului Burkitt) la aceti pacieni a sczut
dup introducerea terapiei antiretrovirale, dar riscul de a dezvolta un limfom malign rmne
de peste 100 de ori mai mare dect la pacienii neinfectai cu HIV.
114
Tabelul nr. XIII. Clasificarea OMS a limfoamelor cu celule B (dup Uppenkamp M.)
t translocaie; del deleie; sIg Ig de suprafa ; cIg Ig citoplasmatic; IgH gena pentru lanul
greu de Ig; IgL gene pentru lanul uor de Ig; +/- n unele cazuri pozitiv
Tabelul nr. IV. Clasificarea OMS a limfoamelor cu celule T (dup Uppenkamp M.)
Limfomul anaplastic cu celule CD30, ALK, EMA, CD3+/-, t(2;5) (p23;35) ALK/NPM
mari primar sistemic CD2, CD4, CD43+/-, CD25 t (1;2) (q25; p23) TPM3/ALK
t (2; 3 ) (p23;q35) ALK/TFG
inv 2 (p23q35) ATIC/ALK
t (2:17) (p23;q11) ALK/CLTC
t translocaie ; del deleie; i isochrom; inv inversiune; TCR gena pentru receptorul celulei T;
+/- n unele cazuri pozitiv
III. Limfoame foarte agresive (cu risc ridicat) III. Limfoame foarte agresive
Limfomul i leucemia cu celule B precursoare, (cu risc ridicat)
limfoblastice Limfomul i leucemia cu
Limfomul Burkitt/leucemia acut cu celule B celule T precursoare
Leucemia cu plasmocite limfoblastice
Limfomul i leucemia cu
celule T ale adultului
Limfoamele indolente sunt de cele mai multe ori recunoscute ntr-un stadiu avansat i
se caracterizeaz prin evoluia progresiv, lent, n cursul creia se pot observa remisiuni
spontane. Sensibilitatea la chimioterapie este moderat iar vindecarea definitiv este rar cu
posibilitile terapeutice actuale. Limfoamele agresive se caracterizeaz prin evoluia rapid,
o reacie moderat la terapie, dei din ce n ce mai muli bolnavi prezint remisiuni durabile i
chiar aparente vindecri. Limfoamele foarte agresive evolueaz mai rapid, ameninnd de
multe ori viaa bolnavului, dar de multe ori i n aceste cazuri, terapia disponibil poate
produce ameliorri, existnd i perspective de vindecare.
Morfopatologie
Procesul neoplazic intereseaz att organele limfoide (ganglioni limfatici periferici i
profunzi, splina, timusul, amigdalele, inelul Waldeyer), ct i formaiunile limfoide din pereii
intestinali, piele, mucoase sau alte organe. Se constat o hipertrofie ganglionar, iar pe
seciuni este prezent fie aspectul slninos al limfogaglionilor, fie noduli albicioi, de diverse
mrimi, n splin i celelalte organe parenchimatoase.
Aspectul histologic amintete mai degrab de tumorile maligne, lipsind complet
caracterul granulomatos inflamator caracteristic pentru BH. Structura ganglionar normal
este tears, fiind nlocuit de o proliferare monoton de celule limfoide, al cror grad de
difereniere difer de la un caz la altul. Sunt ntlnite proliferrile "nodulare" i cele cu
caracter difuz amintite mai sus. n limfoamele cu grad nalt de malignitate este vorba, cel mai
adesea, de proliferarea de limfocite T. n limfomul limfoblastic aceste celule sunt similare
celor din leucemia acut limfoblastic, iar n limfoamele cu celule mici nedifereniate
proliferarea este foarte asemntoare celei din limfomul Burkitt (nuclei rotunzi, nucleoli
proemineni, forme bizare), dnd natere la tumori voluminoase cu evoluie rapid.
120
Tabloul clinic
Cele mai frecvente tipuri de LMNH ntlnite n practica medical sunt reprezentate
de limfomul difuz cu celule mari B (DLBCL) i de limfoamele foliculare. Manifestrile
clinice ale LMNH sunt, n general, nespecifice i sunt asemntoare cu cele din BH, fa de
care prezint ns unele deosebiri.
Debutul bolii este insidios. El se produce n limfoganglioni (mono-oligo- sau
poliadenopatie) sau n splin i pe urm se generalizeaz. Adenopatiile pot fi superficiale
i/sau profunde (mediastinale sau subdiafragmatice). Starea general, iniial nealterat, se
agraveaz treptat, cu apariia simptomelor generale (scdere ponderal, febr, sudoraii
nocturne) sau a anemiei. n fazele finale, LMNH mbrac aspectul unor suferine grave,
generalizate, adesea cu descrcare leucemic, cu prbuirea strii generale i a aprrii
antiinfecioase.
bolii (n BH debutul este ntr-o arie ganglionar i rspndirea bolii se face centrifug, de la un
grup ganglionar la altul, pe cnd n LMNH extinderea la distan este mai puin ordonat).
2. Semnele generale (scderea ponderal, transpiraii, subfebriliti) ca i
sindromul anemic sunt prezente la majoritatea bolnavilor, trdnd existena unei boli
generalizate i mai severe dect BH.
3. Invadarea ganglionilor profunzi (mezenterici, retroperitoneali) este mai
frecvent (60% din cazuri n momentul diagnosticului) dect n BH. n aproximativ o treime a
cazurilor cu LMNH exist coafectare amigdalian (inel Waldeyer), aceasta reprezentnd un
risc crescut pentru determinri de boal la nivelul stomacului (i necesitnd, ca atare,
examinri gastroscopice repetate pe parcursul evoluiei).
4. Afectarea intratoracic (mediastinal, hilar, pulmonar) este mai puin
frecvent dect n BH; se asociaz adesea cu revrsate pleurale (prin infiltrri de
contiguitate) n care sunt prezente celulele limfomatoase atipice.
5. LMNH prezint multiple posibiliti de debut extraganglionar (n 30-40% din
cazuril).
6. Interesarea mduvei osoase de ctre celulele limfomatoase proliferante este
mai frecvent dect n BH. Indiferent de starea clinic a bolnavului, infiltrarea medular
ncadreaz boala n stadiul IV. Totodat, aceasta reprezint un risc potenial foarte mare
pentru diseminarea leptomeningean, iar n 40% din cazuri coexist i afectarea hepatic
(uneori cu hepatomegalie i/sau semne de insuficien hepatic). Se consider c infiltrarea
mduvei osoase este prezent cnd procentul de limfocite medulare depete cifra 10.
7. Descrcarea subleucemic sau leucemic, cu leucocitoz prin limfocitoz
absolut i prezena ntr-un numr mare a celulelor atipice, identice cu cele care prolifereaz
n organele limfoide, este ntlnit ntr-un anumit procent al cazurilor de LMNH i niciodat la
bolnavii cu BH. Dup cum s-a mai amintit, unele celule precursoare sunt depistate
ntmpltor n sngele periferic din primele faze de evoluie a LMNH, iar n formele cu
descrcare foarte mare se confund cu LA limfoblastic. n cazurile cu splenomegalie
voluminoas i hipersplenism poate apare leucopenie.
8. Hemograma este mult mai frecvent modificat n LMNH dect n BH. Anemia
poate fi produs prin insuficiena medular, dar mult mai frecvent recunoate o component
hemolitic autoimun (test Coombs pozitiv, numr reticulocitar crescut) i care poate
reprezenta chiar modalitatea de debut a unui LMNH. Orice anemie hemolitic autoimun
aparent primar trebuie s ridice suspiciunea unui limfom malign. n localizrile digestive ale
LMNH, la conturarea anemiei, mai poate contribui i sngerarea ocult. Trombocitopenia,
atunci cnd este prezent, recunoate intervenia acelorai factori cauzali ca i anemia. Este
necesar efectuarea unui test pentru posibila evideniere a anticorpilor antitrombocitari
(testul Karpatkin).
9. Tulburrile imunitare sunt prezente n toate cazurile de LMNH i sunt explicate
prin afectarea att a imunitii umorale, ct i a celei celulare. n uma hipo-gama-
globulinemiei i a scderii secreiei normale de Ig, se produc complicaii infecioase severe.
S-a constatat c scderea gama-globulinelor se produce nu numai n limfoamele cu limfocite
B ci i n cele cu limfocite T, ndeosebi n cele cu limfocite T supresoare. ntr-o form aparte
de limfom T periferic ("limfoproliferarea T - gama nsoit de neutropenie"), proliferarea
limfocitelor Ts, prin mediatori chimici, acioneaz asupra mduvei osoase inhibnd-o,
neutropenia secundar explicnd gravele infecii recurente.
Tulburrile imunitare explic i apariia de proteine anormale, crioglobuline,
creteri monoclonale de Ig sau diverse tipuri de autoanticorpi (antieritrocitari, antiplachetari,
factor lupic, factor reumatoid etc.). Clinic apare frecvent sindromul Raynaud sau purpura
vascular paraproteinemic
grup este limfomul folicular. Evoluia adenopatiilor este lent progresiv; ganglionii sunt
mobili (fr infiltrarea pielii supraadiacente) i nedureroi, iar atunci cnd sunt voluminoi pot
cauza limfedem, obstrucie ureteral sau compresie epidural. Evolueaz frecvent cu
determinri hepatice, splenice i ale mduvei osoase, fiind diagnosticate, de regul, n stadii
avansate de boal. Determinrile extraganglionare pot fi prezente n plmn, pleur, piele,
sn, tractul gastrointestinal i mai rar n SNC, testicul sau rinichi. Evolueaz, n general, cu
hemogram normal. Leucocitoza (cu celule atipice n circulaie), anemia hemolitic
autoimun sau citopenia (prin infiltrare medular i /sau hipersplenism) sunt neobinuite i
apar ntr-un procent redus al cazurilor.
2. LNH cu grad intermediar sau crescut de malignitate se instaleaz n timp scurt
prin apariia de adenopatii ce cresc repede n volum. Cel mai frecvent tip din acest grup de
LNH este DLBCL, care poate avea originea n limfocite B din centrul germinal sau din celule
activate post-centru germinal. Ganglionii sunt mobili, dar frecvent pot infiltra pielea
supraadiacent, iar uneori sunt uor dureroi. Adenopatiile pot fi voluminoase (bulky), cu
invadarea mediastinului, retroperitoneului sau mezenterului i apariia de limfedem,
obstrucie ureteral, sindrom de ven cav superioar, tromboflebite i compresii medulare.
Afectarea inelului Waldeyer este frecvent (adesea asociat cu determinri gastrice i/sau
intestinale), determinrile extranodale putnd fi prezente i n piele, plmn, oase, SNC
(inclusiv meninge), ovar, testicul, rinichi. Celulele limfomatoase apar frecvent n sngele
periferic.
LNH cu celule T/NK se caracterizeaz printr-o evoluie mai agresiv, un rspuns mai
puin favorabil la polichimioterapie i printr-un prognostic mai sever dect LNH cu celule B.
Determinrile extranodale sunt mai frecvente (ndeosebi cele cutanate), ca i descrcrile
leucemice. Aceste limfoame reprezint un grup heterogen care include, conform
sistematizrilor recente, limfoame limfoblastice (produse prin proliferarea precursorilor T
limfoblastici) i limfoame T periferice (produse prin proliferarea de limfocite T posttimice,
difereniate) cu proliferare iniial ganglionar sau extraganglionar (ndeosebi cutanat).
2. n LMNH de malignitate crescut schemele cele mai eficiente sunt cele care
utilizeaz n plus preparate din grupul antraciclinelor (doxorubicin, adriamicin,
124
3. Particulariti:
a) - n limfomul cu celule mici (izomorf LLC) se urmrete o perioad evoluia
natural a bolii. Dac aceasta este blnd, neagresiv, se poate amna un timp tratamentul
sau se poate administra doar Leukeran (2-4 mg/zi), eventual asociat cu corticoterapie
(Prednison 20-40 mg/zi). Persistena adenopatiilor va impune aplicarea de scheme CVP,
fludarabin asociat cu Rituximab, iar n cazurile care nu rspund la fludarabin se poate
administra alemtuzumab (MabCampath, anticorp monoclonal anti CD52), sau Cladribin.
b) - Pentru formele foarte agresive sau rezistente la tratamentele anterioare pot
fi ncercate scheme mai agresive (terapia de salvare): BACOP (Bleomicin + Adriamicin +
CFA + Oncovin + Prednison); COMLA (CFA + Oncovin + Methotrexat + Leucovorin +
Arabinosil-citozin); R-ICE (rituximab + ifosfamid + carboplatin + etoposid); ESHAP (etoposid
+ metilprednisolon + cytarabin + cisplatin). Efectele secundare ale acestora sunt mai
pronunate putnd merge pn la instalarea aplaziei medulare.
c) - Localizarea unic mediastinal necesit (pentru confirmarea histologic)
puncie biopsie dirijat sau toracotomie. Tratamentul recunoate asocierea radioterapiei i
polichimioterapiei.
n cazuri bine selecionate i rezistente la tratamentele anterioare, se poate recurge
la transplantul de msuv osoas, cu rezultate nc incerte i mortalitate foarte ridicat.
frecvente limfoamele cu grad redus de malignitate (MALT, foliculare). Cele mai frecvente
LNH cu celule B sunt:
- limfomul MALT de tip occidental, localizat la nivelul ileonului i regiunii ileo-
cecale i n care boala celiac, boala Chron i rectocolita ulcero-hemoragic sunt incriminate
cu factori de risc. Diagnosticul diferenial trebuie s ia n considerare adenocarcinomul
intestinal, boala Chron i TBC ileo-cecal. Tratamentul const n rezecia poriunii de intestin
i imunochimioterapie (R-CHOP).
- limfomul de tip mediteranean sau oriental, de tip MALT localizat la jejun i
duoden, cunoscut sub denumirea de boala imunoproliferantiv a intestinului subire sau
boala lanurilor grele alfa, n care un set de limfocite i plasmocite din mucoasa intestinal
produce IgA.
Dintre limfoamele intestinale cu celule T trebuie menionat limfomul T asociat
enteropatiei. Acesta apare ndeosebi la bolnavi cu boala celiac (dup o evoluie de peste
5-10 ani) i are grad crescut de malignitate. Evoluia este n general nefavorabil, iar
tratamentul const n combinaii R-CHOP.
c. La nivelul colonului i rectului este descris o inciden mai crescut a LNH
primare la bolnavi cu RCUH sau infectai cu HIV.
2. LNH cu debut n sfera ORL sunt printre cele mai frecvente LNH primare
extraganglionare. esutul MALT, deosebit de bogat la acest nivel ca urmare a frecvenei
crescute a inflamaiilor cronice, reprezint punctul de plecare pentru aceste limfoproliferri.
Pot lua natere prin proliferarea limfoctelor B, dar un numr important al acestor LNH apar
prin proliferarea de celule T sau a unor celule NK (mai ales n cazul limfoamelor sino-nazale).
Aceste limfoame ale capului i gtului cuprind LNH aprute la nivelul inelului Waldeyer,
nasului i sinusurilor paranazale, laringelui i faringelui. La nivelul inelului Waldeyer, n
special n localizarea amigdalian, este vorba de limfoame MALT, dar mai ales de limfoame
cu malignitate crescut. Simptomatologia este specific regiunii anatomice, ndeosebi
mrirea n volum a amigdalei sau adenopatie loco-regional. Limfoamele cu debut sinusal
sunt foarte rare, au mai ales fenotip de limfocit T i frecvent exist o asociere ntre infecia cu
VEB i limfoamele primare sinusale. Un limfom primar sino-nazal este limfomul nazal cu
celule T/NK sau centrofacial, n strns relaie cu infecia VEB, cu evoluie sever, cu
distrucia structurilor anatomice nazale, sinusale sau centrofaciale, cu cretere angio-
invasiv, cu necroz i leziuni osoase. Radioterapia local i polichimioterapia citostatic
reprezint mijloacele terapeutice n LNH cu debut n sfera ORL.
3. LNH primare cutanate sunt produse cel mai frecvent (90-95% din cazuri) de
proliferarea celulelor T (cel mai adesea cu subsetul de limfocit T helper). Epidermotropismul
pronunat al acestor forme explic variatele manifestri cutanate, dintre care cele mai tipice
sunt ntlnite n micosisul fungoid (conturat i tratat n prezent ca entitate aparte, ca un
limfom primar cutanat cu limfocite T helper); dup debutul cutanat urmeaz invadarea
limfoganglionilor i organelor interne. n unele cazuri, diagnosticul de LNH se pune dup o
perioad de 1-2 ani n care nu erau prezente dect manifestri de tip vasculitic. Dintre LNH
primare cutanate cu celule B pot fi amintite: limfomul cu LyB de zon marginal, limfomul cu
celule ale centrului folicular i limfomul primar cutanat al piciorului (cu limfocite B mari).
4. LNH cu debut splenic evolueaz cu splenomegalie, fr evidenierea
adenopatiilor periferice sau interne, cu subfebriliti prelungite fr o cauz evident. Cel mai
adesea este vorba de limfoame cu celule B de zon marginal (tip MALT), de malignitate
joas sau intermediar. n limfomul primar splenic cu LyB de zon marginal este prezent
limfocitoza n sngele periferic, cu afectarea focal a mduvei osoase, iar diagnosticul poate
fi precizat (n absena ex. histopatologic splenic) prin evidenierea acestor celule cu fenotip
specific din biopsia de mduv osoas. Uneori, limfocitele proliferante pot prezenta prelungiri
viloase (punnd problema de diagnostic diferenial cu leucemia cu celule proase hairy). n
patogeneza unor limfoame primare splenice sunt implicate virusurile hepatitice B i C,
ndeosebi la pacienii cu infecii cronice hepatice cu HBV i HCV. Tratamentul const fie n
splenectomie urmat de chimioterapie, fie (n ultimii ani) doar n chimioterapie cu
Fludarabin timp de 5 zile, n 4-6 cicluri lunare. n cazul virrii nspre limfom de malignitate
crescut se recurge la polichimioterapie (CVP sau CHOP) asociat cu Rituximab.
127
Micosisul fungoid este ntlnit mai ales la persoanele n vrst, fiind mai frecvent la
brbai dect la femei (2:1). Dei etiologia bolii nu este cunoscut, sunt incriminai ca factori
de risc: expunerea la substane chimice, stimularea antigenic cronic, infecii fungice i
virale ale pielii, hipersensibilitatea la expunerea la soare, aglomerarea neoplazic familial
(ndeosebi limfoame i leucemii). n unele cazuri, a fost confirmat infestarea cu virusul
HTLV-I. Celulele care prolifereaz sunt limfocite T cu epidermotropism foarte pronunat
aparinnd subsetului de limfocite T helper i care circul n mod preferenial la nivelul
pielii (n prezent epidermul este considerat a face parte din sistemul imun: celulele
Langerhans din epiderm fac "prezentarea" antigenului, iar keratinocitele secret un numr de
citokine imunoreglatoare).
Manifestri clinice
Bolnavii cu micosis fungoid se prezint cu antecedente de dermatit cronic sau
"eczem", cu evoluie trenant, progresiv i cel mai adesea nsoit de prurit suprtor.
Din punct de vedere clinic, boala evolueaz n trei etape:
1. Localizrile cutanate. Iniial micosisul fungoid se manifest doar prin
determinrile cutanate. Acestea sunt sub form de pete, placarde i tumori. Petele cutanate
eritematoase pot avea 2-6 cm diametrul i apar cel mai adesea pe o anumit zon a
corpului, ndeosebi pe trunchi (abdomenul inferior, fese, coapse). Uneori au caracter atrofic,
pielea este foarte subire, prezint aspecte pigmentare sau teleangiectazii, apar mai frecvent
pe membre, torace i pot avea peste 10 cm n diametru. Aceste leziuni sunt nsoite de un
prurit moderat i adenopatiile sunt absente.
Infiltratele cutanate sub form de placarde de 2-4 cm diametrul, alteori mai
extinse, sunt de culoare roiatic sau brun, pot apare pe orice zon a corpului i sunt
nsoite, ntr-un grad mai accentuat, de prurit. Uneori pot fi sub forma unor papule. n
cazurile cu placarde infiltrative extinse pot fi depistate adenopatii.
Progresia bolii va duce la un stadiu tumoral al acesteia, n care apar noduli fermi,
roiatici, de 1-3 cm, ndeosebi la nivelul scalpului i al feei. n acest stadiu mai pot apare
zone infiltrate cu caracter ulcerat.
2. Afectarea sistemic. n timp, se contureaz o tendin la confluare a leziunilor
cutanate descrise, cu diseminare n ganglionii regionali, iar ulterior n diverse organe
(plmni, splin, ficat, rinichi). Clinic apare o eritrodermie generalizat (aspectul de "om
rou") i ulceraii n plci.
128
Examinri paraclinice
Examinarea esenial pentru clarificarea diagnosticului este biopsia cutanat care
va evidenia trei elemente:
1. infiltratul limfocitar epidermic;
2. microabsesele Pautrier n epiderm (zone de epidermoliz);
3. aspectul caracteristic al limfocitelor infiltrante (cu nucleu incizat, de aspect
cerebriform, caracteristic limfocitului T helper).
Leziunile sunt mai evidente la nivelul placardelor sau al nodulilor. Un anumit grad de
fibroz este prezent n dermul papilar contribuind (alturi de infiltratul limfocitar) la
producerea hiperkeratozei.
Diagnostic
Diagnosticul nu poate fi pus dect prin biopsia cutanat. El este sugerat de leziunile
cutanate eritematoase, pruriginoase i de descuamarea foarte intens.
n privina adenopatiilor existente, trebuie fcut diferenierea ntre aspectul reactiv
(limfadenopatia dermatopatic) i invadarea limfoma-toas ganglionar (doar acest ultim
aspect trdnd o faz avansat a bolii).
Stadializarea bolii se face similar cu cea a tumorilor solide (sistemul TNM).
Pentru afirmarea diagnosticului de sindrom Szary este necesar prezena n sngele
periferic a unui procent de cel puin 15, de celule cu aspect morfologic identic celui
descris n leziunile cutanate.
Evoluie i prognostic
Evoluia micosisului fungoid este lent, n funcie de extinderea leziunilor cutanate i
de afectarea ganglionar, dar cu variaii de la caz la caz. n formele cu afectarea unui
teritoriu cutanat restrns se poate ajunge la o supravieuire de 5-10 ani, n cele cu
eritrodermie generalizat de 1-3 ani, pe cnd n cazul sindromului Szary aceasta este n jur
de un an de zile.
Tratament
Tratamentul micosisului fungoid este n funcie de stadiul bolii i cuprinde un
tratament local (topic) i un tratament general:
1. Cnd boala este localizat doar la piele i pe zone restrnse (ca plci
tumorale) se recurge, n general, la un tratament local:
a) - iradierea superficial cu un flux de electroni;
b) fotoforez extracorporeal prin aplicarea tehnicii PUVA, utiliznd Psoralen pe
cale oral, iar dup repartizarea acestuia n piele iradierea cu Ultraviolete tip A; modificarea
steric astfel produs va determina dobndirea de ctre Psoralen a unor proprieti
citostatice, cu inhibarea proliferrii celulare. Tratamentul se aplic de 2-3 ori pe sptmn,
timp de cteva luni. Dup tratamentele de lung durat crete riscul dezvoltrii de cancere
cutanate.
c) - badijonarea tegumentelor cu azot-iperit (Mechloretamin) sau Carmustin
(BCNU), pe ntreaga suprafa a corpului, timp de cteva luni pn la un an. Pot fi aplicate i
sub form de unguent.
d) - aplicarea local de corticoizi n pomezi (cu derivai de fluor) sau aplicarea local
de Bexaroten gel.
129
Date generale
Gamapatiile monoclonale reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin
proliferarea necontrolat a unei singure clone celulare ce sintetizeaz o singur clas
de Ig detectabil n ser i/sau urin.
Rspunsul imun primar i secundar reprezint un mecanism complex ce include
un ansamblu de structuri celulare, alctuit din macrofage, elemente limfoide de tip B i
variatele subtipuri de limfocite T (helper, supresor) i care, n urma unei cooperri
permanente intercelulare, va avea ca punct final producerea de anticorpi specifici
(sintez de Ig) de ctre plasmocitele efectoare.
Molecula de Ig este format prin asamblarea de lanuri grele (H="heavy") i lanuri
uoare (L="light"), fiecare celul plasmocitar producnd un singur tip de lan greu (alfa,
gama, miu, delta sau epsilon) i un singur tip de lan uor (kapa sau lambda). Comanda
genetic pentru sinteza acestor lanuri se afl pe gene speciale de pe cromosomi diferii (un
cromosom pentru lanurile grele, un cromosom pentru lanul kapa i altul pentru lanul
lambda); sinteza lor se realizeaz ntr-o celul n mod separat (pe poliribosomi diferii), dup
care urmeaz asamblarea celor dou tipuri de lanuri i eliminarea lor ca Ig n afara celulei
(prin exocitoz). Existnd mai multe clase de limfocite (plasmocite) vor rezulta Ig diferite
(sintetizate n mod specific pentru un anumit antigen) aparinnd celor 5 clase (IgA, IgG, IgM,
IgD, IgE) i coninnd att lanuri lambda ct i lanuri kapa. Imunoelectoforetic se va
constata o gama-globulinemie de tip policlonal.
n cadrul unui rspuns imun normal, procesul de excitaie imun, cu fenomene de
proliferare celular i sintez de Ig se stinge spontan dup ndeprtarea cauzei. n unele
situaii, fie reactive, fie maligne, o clon celular secretorie de Ig poate scpa de sub
controlul homeostaziei imune i s sufere o transformare malign, cu proliferare necontrolat
i s duc la instalarea unei gamapatii monoclonale. n plasm va apare creterea
izolat a unei Ig format dintr-un singur lan H i un singur tip de lan L (kapa sau lambda),
ca o substan omogen format din molecule identice.
Principalele afeciuni cuprinse n sfera gamapatiilor monoclonale sunt:
mielomul multiplu (MM), macroglobulinemia sau boala Waldenstrom (BW), gamapatia
monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMSN), boala lanurilor grele,
amiloidoza primar.
A. MIELOMUL MULTIPLU
Caracterizare
Mielomul multiplu (MM) este o boal malign caracterizat printr-o proliferare
monoclonal de plasmocite, de obicei n mduva osoas, mai rar extramedular. n urma
acesteia apar leziuni distructive osoase, insuficin medular, producia unei paraproteine
omogene cu hiper- i disproteinemie marcate.
Etiopatogenie
130
MM apare cel mai adesea ntre 50-70 de ani, brbaii fiind mai frecvent afectai
dect femeile. n etiologia bolii au fost incriminai factori virali, fizici i chimici care ar aciona
pe un teren genetic predispozant. De asemenea, este luat n considerare rolul unor stimulri
antigenice prelungite din cursul infeciilor cronice, al expunerii repetate la diverse alergene
sau din colagenoze, n transformarea unei reacii imune prelungite ntr-o proliferare malign.
n forma comun, MM este un plasmocitom intraosos multidiseminat n mduva
osoas hematogen din ntregul sistem osos. Plasmocitele cu caracter malign denumite
"celule mielomatoase" sunt celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale,
cu nucleu excentric cu structur fin. Pot fi evideniai unul sau mai muli nucleoli, anormali,
hipertrofiai. Citoplasma este intens bazofil (albastr) sau roie-violacee (aspect de "celul
n flacr) i poate conine vacuole cu material hialin (corpi Russell), uneori numeroase, cu
aspect de mur (celul Mott); n citoplasm pot fi prezente i cristale azurofile, iar Ig
coninut este identic (imunochimic) n toate celulele mielomatoase.
MM recunoate ca prim pas n patogeneza sa apariia de mutaii somatice
ntr-un limfocit B post-centru germinal sau ntr-un plasmocit. Cea mai frecvent
anomalie cromosomial afecteaz locusul pentru lanul greu de Ig de pe cromosomul 14, dar
exist i anomalii ale cromosomului 13 (asociate cu un prognostic mai nefavorabil al bolii).
Din punct de vedere fiziopatologic, proliferarea intramedular a plasmocitelor cu
caracter malign are consecine locale i consecine la distan, care explic manifestrile
clinice ale bolii.
1. Consecine locale ale proliferrii:
a) Plasmocitele tumorale elibereaz o substan solubil identic cu factorul de
activare a osteoclastelor ducnd la o hiperactivare a acestora i la apariia osteolizei. La
apariia osteolizei contribuie i interaciunea plasmocitelor cu celulele stromale ale mduvei
osoase, precum i inhibarea activitii osteoblastelor. Un rol important revine IL-6, IL-1, TNF
i ligandului RANK care stimuleaz proliferarea mielomatoas, activarea i proliferarea
osteoclastelor. Clinic sunt nregistrate dureri osoase, fracturi spontane patologice, iar
radiologic se constat osteoporoz i leziuni osteolitice.
b) Catabolismul celular crescut duce la eliberarea calciului din oase, apariia
hipercalcemiei fiind rspunztoare de instalarea unui tablou clinic grav: obnubilare,
constipaie, tulburri de ritm cardiac, sindrom Fanconi renal.
c) Expansiunea tumoral n mduva osoas este rspunztoare de instalarea
insuficienei medulare prin nlocuirea treptat a mduvei osoase hematogene normale;
scderea numrului de eritrocite, leucocite i plcue sanguine explic instalarea sindromului
anemic, creterea susceptibilitii la infecii, apariia sindromului hemoragipar. Deprimarea
hematopoiezei apare ns tardiv n evoluia MM, la producerea citopeniei concurnd i alte
cauze (amintite n continuare).
2. Consecine la distan ale proliferrii mielomatoase:
a) Se secret n mod necontrolat o Ig cu caracter monoclonal care explic
existena hiperproteinemiei totale i a hiper-gama-globulinemiei, cu constatarea
componentului M (de la "monoclonal" sau "mielomatos") prin migrarea electroforetic
uniform a Ig cu structur identic. n funcie de perturbrile pe care procesul neoplazic le
induce n sinteza i/sau excreia Ig, plasmocitele mielomatoase pot elabora molecule ntregi
de Ig, molecule de Ig asociate cu un exces de lanuri uoare libere, numai lanuri uoare sau
nu produc (sau nu secret) deloc molecule de paraprotein.
b) Modificri plasmatice:
- accelerarea VSE (peste 100 mm/h);
- nvelirea cu paraprotein a elementelor figurate sanguine: mascarea ncrcturii
electrostatice eritrocitare va duce la tendina eritrocitelor de a se dispune n rulouri;
diminuarea capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor crescnd susceptibilitatea la
infecii; scderea agregabilitii plachetare va accentua tendina la hemoragii;
- interferarea paraproteinemiei cu alte proteine plasmatice, ndeosebi cu factorii
plasmatici ai coagulrii va fi un alt factor incriminat n tulburrile de hemostaz i favorizarea
sindromului hemoragipar.
131
Examinri paraclinice
1. Perturbarea metabolismului proteic se evideniaz printr-o VSE foarte ridicat
care trebuie s atrag atenia asupra diagnosticului de MM. Proteinograma seric arat
hiperproteinemie (8-13 g%) cu scderea albuminelor i hipergamaglobulinemie. n zona
globulinic se evideniaz gradientul M, iar imunoelectroforeza arat creterea
monoclonal a unei fraciuni imunoglobulinice (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte
rar IgD sau IgE).
n peste jumtate din cazuri apare proteinuria Bence-Jones (PBJ), format dintr-
un singur tip de lan kapa sau lambda identic cu acela al proteinei mielomatoase din ser;
greutatea molecular mic a acestora favorizeaz eliminarea lor prin urin. PBJ precipit la
50oC i se dizolv din nou la temperaturi mai sczute sau mai nalte. n afara acestui test la
cald, PBJ mai poate fi evideniat (i dozat) prin imunoelectroforez din urin. n urin mai
poate fi evideniat i o cantitate de albumin, n urma nefropatiei mielomatoase.
n mielomul micromolecular exist numai modificrile urinare, n snge
constatndu-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie i VSE normal.
n mielomul nesecretor toate testele sanguine i urinare sunt negative, i numai
imunofluorescena poate demonstra prezena proteinei monoclonale n celulele plasmocitare
din mduva osoas.
2. n hemograma periferic sunt prezente de la nceput sau pe parcursul evoluiei
bolii: anemia, granulocitopenia, trombocitopenia. Disproteinemia explic vscozitatea
sanguin crescut i tendina hematiilor de a se dispune n "fiicuri de bani".
3. Examenul mduvei osoase este de cea mai mare importan pentru
diagnosticul MM. La efectuarea punciei osoase, adesea se constat o friabilitate deosebit a
esutului osos. Medulograma indic proliferarea plasmocitelor cu caracter atipic, tumoral
(peste 30% din celulele medulare), dispuse difuz sau n cuiburi printre celelalte elemente
celulare. n timp se constat grade variabile de dislocare a seriilor celulare normale prin
nmulirea de celule atipice.
4. Examinrile radiologice osoase evideniaz focare osteolitice de diferite
mrimi, rotunde sau ovalare, uneori cu tendin la confluare; au margini bine delimitate, fr
semne de condensare n jur. Leziunile osoase apar n urma distruciilor osoase fiind
evideniate pe calota cranian (aspect "ciuruit"), coaste, vertebre, bazin, femur etc.
Intensitatea lor este proporional cu cantitatea celulelor tumorale prezente n organism. n
unele cazuri apare doar osteoporoz difuz. Pot fi prezente modificri de form ale
vertebrelor (tasri, fracturi, prbuiri) sau ale coastelor (n form de fus, fracturi patologice).
5. Alte examinri: hiperuricemie sau hiperuricurie, hipercalcemie (prezent n 20%
din cazuri), alterri ale testelor de coagulare, azotemie, creterea creatininei serice, prezena
de cilindri voluminoi n sedimentul urinar. Valorile beta-2-microglobulinei (2-MG) sunt
crescute (peste 3 mg/l) i sunt un indicator de evolutivitate a bolii.
133
Diagnostic
Diagnosticul MM se pune pe criterii majore i pe criterii minore, de o importan
deosebit fiind constatarea plasmocitelor mielomatoase n mduva osoas sau n
plasmocitoamele tisulare.
2-MG seric este factorul cu valoarea prognostic cea mai mare (reflect
ncrctura/masa tumoral) i este utilizat mpreun cu proteina-C reactiv seric (PCR)
(care reflect valoarea IL-6 serice) ca un marker de agresiune tumoral, n stabilirea riscului
de boal (n cadrul sistemului de stadializare Bataille):
- stadiul I: 2-MG < 3,5 mg/L i albumina seric > 35 g/L. (SV medie: 62 luni)
- stadiul II: 2-MG < 3,5 mg/L i albumina seric < 35 g/L sau
2-MG 3,5 mg/L - <5.5 mg/L. (SV medie: 44 luni)
- stadiul III: 2-MG > 5,5 mg/L. (SV medie: 29 luni)
Dup stadiul evolutiv se poate vorbi despre: mieloame manifeste (cele mai
frecvente), mieloame indolente (asimptomatice, rare), mieloame localizate (plasmocitom
solitar) i, extrem de rar, leucemie cu plasmocite de novo sau ca stadii terminale ale
diferitelor tipuri de MM (leucocitoz pronunat, stare general grav, leziuni osoase minime,
component "M" seric prezent).
Diagnostic diferenial
1. Afeciuni evolund cu leziuni osoase: osteoporoza senil, metastazele osoase
carcinomatoase (prostat, tiroid). n aceste situaii lipsesc plasmocitoza medular i
135
Evoluie
MM are o lung perioad de evoluie subclinic. Din momentul diagnosticului
evoluia este progresiv, cu variaii de la caz la caz (de la cteva luni, la 10-15 ani). Ea este
caracterizat prin perioade de recrudescen i remisiuni. n timp se accentueaz durerile
osoase i anemia, apar fracturi, paralizii compresive, iar n faza final se instaleaz caexia
i insuficiena renal. Supravieuirea medie este n raport de stadiile din Sistemul
Internaional de stadializare. O serie de sisteme internaionale de stratificare a riscului MM i
cu referire la adoptarea unei atitudini terapeutice adaptate riscului, identific o serie factori
citogenetici cu rol prognostic: deleia cromozomului 13 i translocaia cromozomilor 4 i 14
se asociaz cu un prognostic nefavorabil; translocaia t(11;14) se asociaz cu o supravieuire
mai bun.
Complicaii
Cele mai frecvente complicaii sunt cele renale, neurologice, hemoragice i
infecioase amintite la simptomatologia clinic.
Tratamentul MM
Tratamentul vizeaz reducerea ncrcrii tumorale, prelungirea supravieuirii i
asigurarea unei caliti a vieii (QoL) ct mai bune. MM nu este o afeciune curabil cu
regimurile convenionale de tratament. Un numr mic de bolnavi pot fi vindecai prin
recurgerea la transplantul allogen de celule stem (ASCT). n ultimii ani au fost introdui noi
ageni care au schimbat opiunile terapeutice n MM, iar n prezent se poate recurge, aa
cum s-a amintit mai sus, la o terapie adaptat riscului bolii (prin luarea n considerare a unor
noi factori prognostici).
136
Tratamentul specific
Lenalidomid 10 mg po 1-21
Melphalan 0.18 mg/Kg po 1-4 La 28 zile
Dexametazon 40 mg po Sptmnal
138
Dexametazon 40 mg po 1-4
1. Terapia de salvare este utilizat la pacienii care au reczut sau prezint boal
progresiv primar dup transplant, precum i la cei ineligibili pentru transplant, dar cu boal
progresiv sau care au reczut dup terapia iniial de inducie. Dac iniial a fost obinut o
remisiune susinut a bolii cu un anumit regim, se va relua tratamentul cu acea combinaie.
Terapia de salvare include combinaiile amintite mai sus, dar care nu au fost utilizate iniial.
Lenalidomida i thalidomida pot fi utilizai ca ageni singuri. Pomalidomida (4 mg po, zilele 1-
21) poate fi administrat n cicluri repetate la 28 de zile, singur sau n asociere cu
dexamethazon, mai ales la pacienii care au primit dou tipuri de combinaii anterior.
2. n cazurile cu afectare renal este preferat combinaia bortezomib +
dexamethazon. Trebuie evitate medicamentele cu toxicitate renal, ndeosebi AINS i
substanele de contrast.
3. n caz de creatininemie peste 2 mg%, hipercalcemie (peste 11 mg%), uricozurie,
infecii severe i anemie pronunat tratamentul citostatic trebuie amnat pn la
corectarea acestora. n aceste situaii se aplic un tratament adjuvant constnd din:
administrarea de snge, echilibrarea balanei hidro-electrolitice, combaterea hiperuricemiei
cu Allopurinol (Milurit), hidratare susinut, administrare de bifosfonai (pamidronat sau
acid zoledronic), per os sau n perfuzie, pentru stimularea refacerii osoase, calmarea durerii
i mbuntirea calitii vieii.
4. Pentru refacerea mduvei osoase dup chimioterapia aplicat, ndeosebi a
anemiei, se poate recurge la preparate de eritropoietin alfa (EprexR) sau beta
(NeorecormonR) cu administrare subcutanat sptmnal sau la darbepoietin (AranespR)
cu administrare la trei sptmni.
5. n anumite situaii (hipervscozitate accentuat) se poate recurge la
plasmaferez pentru reducerea nivelului de lanuri uoare.
6. Profilaxia antiviral pentru Herpes zoster este recomandat la pacieii care
primesc bortezomib (doze mici de Acyclovir). De asemenea, se indic profilaxie antiviral,
antiparazitar (Pneumocystis jivoreci) i antifungic n cazul utilizrii de regimuri cu doze
mari de cortisteroizi.
7. Se recomand profilaxie anticoagulant la bolnavii tratai cu thalidomid sau
lenalidomid, datorit constatrii unei incidene crescute a trombozelor venoase.
8. Plasmocitomul tisular poate fi tratat chirurgical (cu excepia celui localizat
cefalic sau la gt) sau prin radioterapie local. Radioterapia are, de asemenea, rol n
tratamentul leziunilor focale simptomatice (calmarea durerii). n cazul prbuirilor
vertebrale se poate recurge la vertebroplastie sau kyphoplastie.
B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM
140
kapa), scderea titrurilor IgG i IgA, test Sia pozitiv, uneori caracterul de crioglobulin al IgM.
Proteinuria Bence-Jones este mai rar dect n MM.
4. Examenul imunofenotipic al celulelor leucemice circulante i a celor medulare
permite diagnosticul pozitiv i cel diferenial (de alte limfoproliferri B): pozitivitate pentru
markerii pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79), IgM membranare, negativitate pentru CD10,
CD23, CD103, CD138, pozitivitate slab, rar pentru CD5.
5. Examinri imagistice: se recomand tomografia computerizat a toracelui,
abdomenului i pelvisului, n scopul cuantificrii determinrilor ganglionare, a splenomegaliei,
evidenierea altor localizari extramedulare de boal. Rezonana magnetic poate fi utilizat
pentru evaluarea extensiei determinrilor osteo-medulare.
6. Examenul fundului de ochi: modificri datorate hipervscozitii (vase tortuoase,
cu aspect de crnciori, edem papilar, microhemoragii), mai ales dac valorile IgM
depesc 3000 mg/dl.
7. Examenul citogenetic: la circa jumtate dintre pacieni se poate observa deleia
6q fr a fi ns clarificat nc impactul diagnostic i/sau prognostic al acestei anomalii.
Studiul citogenetic nu este indicat de rutin.
8. Valorile sczute ale albuminemiei (sub 3,5-4g/dl) i cele crescute ale
beta2microglobulinei (peste 3-3,5mg/l) sunt considerate elemente de prognostic negativ.
7. Funciile hepatice i renale sunt deseori alterate, prin infiltrat de boal sau
depunere de amiloid.
Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al MW se bazeaz pe 4 grupe de criterii:
1. Suspiciunea clinic: vrsta peste 50 de ani, hipertrofia organelor limfoide,
prezena sindromului anemic, hemoragic i a celui de hipervscozitate seric
(tulburri neurologice).
2. Examene de orientare: VSH mult accelerat, rulouri eritrocitare,
hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie, test Sia pozitiv, hipervscozitate
seric (peste 2 CP).
3. Examene de prezumpie: proliferare limfoplasmocitar (peste 20-25%) n
mduva osoas.
4. Elemente de confirmare: creterea titrului IgM peste 1.000 mg%, cu scderea
titrului IgG i IgA, caracterul monoclonal al IgM, imonofenotipul celulelor
leucemice.
X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE
HEMOSTAZA
3. Coagularea
Coagularea este doar o etap a hemostazei, avnd ca rezultat formarea de fibrin i
ducnd la realizarea unei hemostaze de durat i de calitate. Coagularea const ntr-un lan
de reacii n cascad, autoactivat, n care intervin numeroi factori plasmatici, trombocitari
i tisulari, pentru formarea trombului de fibrin.
Factorii plasmatici ai coagulrii sunt: fibrinogenul (F.I), protrombina (F.II),
tromboplastina (F.III), calciul (F.IV), proaccelerina (F.V), proconvertina (F.VII), globulina
antihemofilic A (F.VIII), globulina antihemofilic B (F.IX, Christmas), factorul Stuart-Prower
(F.X), factorul Rosenthal (F.XI), factorul de contact (F. XII, Hageman), factorul stabilizator al
fibrinei (F. XIII, FSF). n prezent mai sunt recunoscui ca i factori plasmatici ai coagulrii:
prekalicreina (F. Fletcher) i kininogenul cu greutate molecular mare (F. Fitzgerald, HMWK).
Coagularea se desfoar n mai multe etape: tromboplastinoformarea,
trombinoformarea i fibrinoformarea.
a) Tromboplastinoformarea, avnd ca rezultat producerea unei tromboplastine
active, se desfoar pe dou ci: intrinsec (endogen) i extrinsec (exogen). Pe calea
intrinsec, activarea se produce pornindu-se de la F. XII, n prezena kininogenului (HMWK)
i a kalicreinei, cascada coagulrii continund cu activarea factorilor XI, IX, VIII i X; F. X
activat (Xa) se absoarbe pe F. V n prezen de calciu (Ca ++) i fosfolipid plachetar,
realiznd activatorul protrombinei sau tromboplastina activ.
Depend
Fact Sinonime Rolul n coagulare ena de
Loc de
or vit K
produci
e
Depend
Fact Sinonime Rolul n coagulare ena de
Loc de
or vit K
produci
e
n ultimii ani se accentueaz pe rolul predominant al cii extrinseci (sau calea factorului
tisular) elaborndu-se o nou schem a coagulrii (figura nr. 10).
Factorul tisular (TF) eliberat din celulele endoteliale formeaz cu FVII un complex
TF/FVIIa/lipid care poate activa care poate activa numai FX, dar i FIX. Se va ajunge la
producerea trombinei cu formarea de fibrin. Trombina poate, de asemenea, activa FXI
ajungndu-se la o activare adiional a FIX. Reglatorul activrii cascadei coagulrii prin acest
mecanism este inhibitorul cii factorului tisular (TFPI). Acesta inhib complexul FVIIa/TF/FXa
limitnd astfel producerea de FXa de ctre FVIIa/TF, Fxa nemaiputnd fi produs dect prin
activarea FXI sau FIX. Noul concept scoate n eviden rolul FXI n hemostaz.
148
FIBRINOLIZA
Sistemul fibrinolitic este aparent mai puin complicat dect cel al hemostazei, dei
exist o similitudine structural n sensul prezenei unui mecanism declanator, a existenei a
dou ci de activare a fibrinolizei (directe sau extrinseci i indirecte sau intrinseci) i a unui
sistem de limitare a acesteia. Sistemul fibrinolitic este alctuit din dou grupe de substane):
1. - lizokinaze sau activatori care pot avea sediul n endoteliile vasculare (activator
indirect) sau n celulele tuturor esuturilor i n endoteliul vascular (activatori indireci).
2. - proactivatorul plasmatic i plasminogenul, substane aflate n plasm, n
stare inactiv, ca precursori sau proenzime.
Din aciunea primului grup asupra celui de-al doilea, prin aa-numita activare
(direct sau indirect), ia natere din plasminogen o puternic enzim proteolitic, plasmina,
care va avea efect de digerare a fibrinei n peptide, produi solubili cu molecul mic (PDF =
produi de degradare a fibrinei), incapabili a mai forma o reea coerent, dar care au n
schimb proprieti anticoagulante.
n cazul activrii directe (sistemul extrinsec) activatorii tisulari acioneaz nemijlocit
asupra plasminogenului i l activeaz n plasmin. Principalii activatori ai sistemului
extrinsec sunt activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) i urokinaza (UK; produs de
celulele renale i de ctre epiteliile glandulare).
Activarea indirect (sistemul intrinsec) cunoate, ntr-o prim etap, aciunea
lizokinazelor asupra proactivatorului plasmatic (cu formarea unui activator labil), iar ntr-o a
doua etap activatorul labil activeaz plasminogenul n plasmin. Activarea indirect este
realizat de sistemul de contact al coagulrii (kininogenul, kalicreina i F. XII).
Exist i o alt cale de activare a sistemului fibrinolitic, prin ageni farmacologici
(streptokinaza i alte kinaze bacteriene).
Punerea n micare a sistemului fibrinolitic se face (indiferent c este vorba despre
cadrul fiziologic sau patologic) n momentul eliberrii kinazelor din esuturi, eliberare care are
loc n anumite situaii i este datorit unei game foarte variate de declanatori fibrinolitici.
Acetia pot fi:
a) - declanatori chimici: medicamente (derivai adrenalitici, hipoten-sive, hormoni
foliculari i androgeni), toxice, alimente;
b) - declanatori fizici: orice stres mai mult sau mai puin violent; sepsisul, prin
distrugere tisular i prin efectul toxinelor; sarcina; toxinele microbiene i virale; curentul
149
electric; cldura; alcoolul n cantiti mari; efortul fizic, fie cel foarte violent i de durat scurt
(haltere, box, lupte libere), fie cel de durat lung, dar mai puin violent (curse cicliste, tietori
de lemne).
Mecanismul trombolizei. Declanatorul fiziologic al fibrinolizei l reprezint nsui
cheagul sanguin, care excit proprioceptorii endoteliali din capilare. n condiii fiziologice,
acest sistem fibrinolitic acioneaz ns, doar unde i cnd este nevoie, asigurnd
ndeprtarea depozitelor de fibrin, fr a duce la o degradare proteolitic a proteinelor
plasmatice i tisulare. n cheagul format se gsesc att factori ai coagulrii ct i
proactivatori i plasminogen. n urma stimulrii de ctre cheag a proprioceptorilor endotelio-
capilari, din acesta ptrund n cheag lizokinaze care vor transforma proactivatorii n activatori
i, prin aciunea acestora asupra plasminogenului, ia natere plasmina. Aciunea acesteia
ncepe n mijlocul cheagului format, are un sens centrifug ducnd la permeabilizarea
progresiv a lumenului capilar i explicnd "muenia" clinic i de laborator a fibrinolizei
fiziologice.
n afara reelei de fibrin, n faza lichid a plasmei, plasmina este rapid inactivat de
ctre antiproteazele din circulaie i, sub forma unor complexe plasmin-antiplasmin, va fi
eliminat prin rinichi.
Sistemul fibrinolitic este reglat i controlat de o manier asemntoare
coagulrii, factorilor activatori opunndu-li-se mecanisme de inhibiie realizate prin
antiactivatori (PAI - inhibitorul activatorului plasminogenului; inhibitorul C1-esterazei;
antiurokinaza) i antiplasmine (alfa-2-antiplasmina, alfa-2-macroglobulina, alfa-1-antitripsina,
AT III).
Prekalicrein Kalicrein
Bradikinin
Inflamaie
Activare complement
PLASMINOGEN PLASMIN...
UK
PDF
Medicamente
(X, Y, D, E)
(terapeutic)
D-dimeri
Factori fizici,
chimici, biologici
extremi
150
Diagnostic diferenial
1. - cu afeciuni nepurpurice nsoite de exantem cu caracter inflamator:
urticarie, eritem multiform, exantem alergic medicamentos; leziunile cutanate, n aceste
situaii, retrocedeaz la vitropresiune;
2. - vasculitele nealergice (a se vedea clasificarea) - n care domin
simptomatologia clinic i evoluia afeciunii de fond;
3. - purpurele de origine trombocitar - au alte caractere semiologice, numr
trombocitar sczut, teste modificate pentru funcia plachetar.
Evoluie
157
Tratament
- msuri generale: repaus la pat 2-3 sptmni, regim alimentar hipoproteic i
hiposodat n cazurile cu afectare renal, eliminarea alimentelor alergizante;
- antibioterapie cu Penicilin 2-4 milioane UI/zi i.m. sau alte antibiotice, 7-10 zile,
urmate de administrarea sptmnal de Moldamin. Mai trziu, se va recurge la asanarea
focarelor amigdaliene, dentare etc.
- corticoterapie (Prednison 30-40 mg/zi, perioade scurte), n cazurile cu manifestri
inflamatorii pronunate, n formele articulare i abdominale dureroase. Prednisonul are efect
i asupra endoteliului vascular.
- tratament antiagregant (Aspirin, Dipiridamol) i anticoagulant (Heparin 4x5.000.
UI/zi) are efect favorabil n formele grave i n cele cu manifestri renale.
- tratament imunodepresiv (Ciclofosfamid, Imuran) poate fi ncercat n formele cu
evoluie cronic, mai ales la aduli, cu rezultate incerte.
1. Scorbutul
Este o afeciune rar, cauzat de un deficit sever de acid ascorbic (vitamin C). n
cazurile severe apar peteii localizate mai ales pe suprafaa intern a coapselor i pe fese,
fiind mai evidente n jurul foliculilor piloi. Hemoragiile pot afecta gingiile, esutul celular
subcutanat i muchii. TS este prelungit i semnul garoului pozitiv. Manifestrile sunt
corectate printr-o alimentaie corespunztoare i prin administrare de vitamina C sau alte
trofice capilare (Rutosid, Tarosin).
2. Purpura simplex
Este o entitate polimorf puin conturat. Unele forme apar la femei ca peteii n
anumite zone, accentuate la menstre sau dup anumite traumatisme. Alte forme de
purpur simplex sunt reprezentate de purpura senil i de cea mecanic sau ortostatic.
Purpura senil este cauzat de reducerea elastinei i colagenului din esutul
conjunctiv al pielii, la persoane n vrst. Reducerea concomitent i a grsimii din paniculii
adipoi va determina hipermobilitatea pielii pe esuturile subiacente, cu lezarea vaselor din
derm i apariia unor echimoze la nivelul antebraelor, dosului minilor sau pe ceaf.
Echimozele au o persisten ndelungat (sptmni) i nu prezint modificri de culoare (ca
urmare a insuficientei metabolizri, de ctre macrofage, a Hgb nspre bilirubin).
Purpurele mecanice sau hidrostatice sunt determinate de diverse traume (efort
fizic) sau de factori hidrostatici. Apar pe un teren de staz venoas sau n stri distrofice
colagenice. Localizarea predilect este la membrele inferioare, n timp aprnd pigmentri
sau chiar exematizri.
3. Excesul de corticosteroizi (boala Cushing, postterapeutic) produce, de
asemenea, o tendin la apariia de echimoze similare cu cele din purpura senil, ca urmare
a reducerii colagenului i a elastinei esutului conjunctiv perivascular. n plus, corticoterapia,
prin consumul crescut de acid ascorbic, crete permeabilitatea i fragilitatea vascular.
159
1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE
Definiie
Purpura trombocitopenic idiopatic sau imun (PTI) este o stare patologic
datorat unei trombocitopenii secundare hiperdistruciei periferice, produse prin scurtarea
perioadei de via trombocitar (prin mecanism imunologic), ce depete capacitatea de
trombocitopoiez compensatorie normal; pe plan clinic se evideniaz un sindrom purpuric,
iar hematologic trombocitopenie (sub 100.000/mm3) cu megacariocitoz. Este caracterizat
prin instalarea unei trombocitopenii fr evidenierea unor condiii /boli sau altor cauze de
producere a acesteia.
Etiopatogenie
PTI are, la adult, o inciden de 15-30/1 milion/an, inciden n cretere prin
diagnosticarea de cazuri asimptomatice, doar cu valori modificate la examinri de laborator.
Rata incidenei crete cu vrsta (mai frecvent dup 60 de ani la ambele sexe, mai frecvent
la femei sub aceast vrst). La copii incidena este de 40-50/1 milion/an, debuteaz
adesea dup o condiie infecioas i este vorba despre forme uoare i autolimitate care se
rezolv n cteva sptmni sau luni.
PTI este considerat o boal prin mecanism imunologic n care sunt implicate cel
puin dou mecanisme:
1. distrugerea crescut de trombocite prin anticorpi antitrombocitari. Este vorba
despre autoanticorpi cu aciune antiplachetar i antimegacariocitar, cel mai adesea o IgG.
Antigenele responsabile de iniierea rspunsului autoimun sunt reprezentate de proteine
trombocitare alterate, precum i de produi virali sau bacterieni care mimeaz peptidele
plachetare. Acetia se leag de glicoproteinele membranare GP IIb/IIIa i GP Ib-IX, precum
i de celulele prezentatoare de antigene (macrofage tisulare, celule dendritice) n care vor fi
internalizate, iar apoi distruse de ctre splin. Durata de via trombocitar scade de la 8-
10 zile, la 1-3 zile, trombocitele fiind fagocitate predominant de macrofagele splenice. n
prezent se apreciaz c, pe un fond genetic predispus, n PTI are loc (similar cu LES,
poliartrita reumatoid) o deteriorare a mecanismelor imunoreglatoare, declanate sau nu de
factori infecioi, constnd din diminuarea efectului supresor al limfocitelor T.
2. producere submaximal de trombocite de ctre mduva osoas. Pe
suprafaa megacariocitelor se afl antigene int. Supresia megakariocitelor medulare se
face de ctre autoanticorpii antiplachetari, dar exist i un deficit relativ de trombopoietin
endogen.
Splina intervine n PTI prin sintez de anticorpi i prin statuarea sa ca principal
organ de distrucie a trombocitelor lezate. Hormonii estrogeni modific morfologic i
funcional trombocitele, ca i pereii capilari.
161
Diagnostic pozitiv
Se bazeaz pe urmtoarele criterii:
1. criteriul clinic - purpur peteial cutanat i mucoas cu debut acut, cu
examen fizic indemn (lipsa adeno-hepato-splenomegaliei).
2. criteriul hematologic - trombocitopenie izolat, normalitatea seriilor
granulocitare i eritrocitare; mduva osoas bogat n megacariocite (forme tinere).
3. excluderea altor cauze de distrucie trombocitar;
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu:
1. pseudotrombocitopenia: a) agregarea trombocitelor dependente de EDTA (in vitro
i pe frotiu); b) satelismul plachetar (trombocitele ader in vitro de granulocite sau monocite).
2. trombocitopenia indus de medicamente numrul trombocitelor se reface la 7
zile de la ntreruperea tratamentului. O form special este reprezentat de trombocitopenia
indus de heparin.
3. sarcina: o trombocitopenie uoar, asimptomatic (trombocitopenia
gestaional) este comun n trimestrul III de sarcin (! s nu fie exacerbarea unei PTI
subclinice). n trimestrele I-II poate s fie vorba despre o trombocitopenie pre-
eclampsie/sindrom HELLP.
4. infecii: HIV, virus Epstein-Barr, alte infecii virale (chiar asimptomatice); o
trombocitopenie sever poate s apar n infecii cu rickettsi, leptospira etc.
5. hipersplenism: hepatopatii cronice, splenomegalie congestiv.
6. cauze mai rare: trombocitopenia congenital, boala von Wilebrand tip IIB,
mielodisplazie (la vrstnici), CID cronic, purpur trombotic trombocitopenic, aplazia
megakariocitar pur ctigat.
7. trombastenii (fr scderea numrului de trombocite);
8. alte sindroame hemoragice.
Evoluie
Exist forme benigne, care se vindec n timp relativ scurt, cu sau chiar fr
tratament. Alteori, evoluia bolii este de lung durat, cu puseuri recidivante, uneori toat
viaa. Un numr mic de cazuri evolueaz spre o boal autoimun.
Tratament
Obiectivul propus este de prevenire i combatere a manifestrilor hemoragice
severe i de favorizare a sistrii autoagresiunii trombocitare. Pacienii cu trombocitopenie
asimptomatic sau cu numr trombocitar ntre 30000-50000/mm3 n general nu necesit
tratament. Sngerrile majore apar la un numr trombocitar sub 10000/mm 3, ceea ce face ca
tratamentul s fie indicat la pacientul simptomatic sau cu risc de sngerare, la un numr
trombocitar sub 50000/mm3.
n SHU valorile ADAMTS 13 sunt normale, iar n patogenez este incrimat factorul
H, o proteaz care sufer mutaii i care este implicat n formele familiale. Adesea boala
apare dup un episod de diaree hemoragic, la copii fiind incriminat E. coli. n SHU se
produc leziuni endoteliale selective n rinichi, iar uneori n creier.
Manifestri clinice
PTT este o afeciune fulminant n care este prezent urmtoarea pentad de date:
1. anemie hemolitic microangiopatic, cu hemoliz sever i intravascular care
duce la apariia icterului.
2. trombocitopenie sever cu hemoragii ndeosebi la nivelul mucoaselor, dar i
hemoragii intracraniene care sunt fatale.
3. afectare neurologic, de la forme uoare de depresie i confuzie, pn la
tulburri vizuale, com i crize epileptice.
4. afectare renal (mai ales n SHU) cu hematurie, proteinurie, oligurie, creterea
ureei i creatininei.
5. febr variabil, astenie, greuri.
Alte manifestri ale bolii mai pot fi reprezentate de: tromboze venoase n locuri
neobinuite (sinus saggital, microtrombi cerebrali); dureri acute abdominale date de ischemie
mezenteric; frecvent diaree hemoragic (n SHU):
2. TROMBOCITOPATIILE
sindromul Wiskott-Aldrich;
b) - tip B (deficit de expulsie ADP) - trombopatie de tip "aspirin-like"
(deficitul de expulsie poate fi provocat prin administrare de aspirin).
4. - prin tulburarea metabolismului tromboxanilor: deficitul de ciclooxigenaz i
deficitul de tromboxan-sintetaz. Rsunetul clinic este moderat; TS este prelungit i
agregarea plachetar deficitar.
B. Dobndite:
- n asociere cu boli mieloproliferative (LMC, TH, PV);
- n gamapatii monoclonale (MM, BW);
- n boli renale: uremie, sindromul hemolitic-uremic;
- n hepatopatii cronice;
- dup tratament cu aspirin (deficit de expulsie al ADN) sau dipiridamol
(deficit de agregare);
- dup ingestia de alcool;
- induse de produii de degradare a fibrinei (PDF) eliberai n sindromul de
CID i care se fixeaz pe plachetele sanguine.
Sindroamele hemoragice prin tulburri de coagulare se pot produce prin lipsa sau
insuficiena unor factori activatori i/sau excesul unor factori inhibitori ai coagulrii.
Sindroamele hemoragice plasmatice pot fi grupate n:
A. Anomalii cu caracter genetic
1. Coagulopatii legate de sex:
a) Hemofilia A (lipsa FVIII:C);
b) Hemofilia B (lipsa FIX Christmas);
2 Coagulopatii cu motenire autosomal:
a) dominant: - Boala von Willebrand (lipsa FVIII: vW)
- scderea cantitii sau alterarea calitativ a
fibrinogenului.
b) recesiv: - Insuficiena "complexului protrombinic" (FII, VII, X);
- Anomalii ale etapei iniiale a coagulrii (deficit de FXII,
kalicrein, kininogen);
- Anomalii ale sistemului protein C - protein S.
B. Anomalii ctigate
1. deficitul de vitamina K (afectarea FII, VII, IX, X) - supradozarea de
anticoagulante cumarinice; icter mecanic de o anumit durat; diaree
grsoas (sprue, TBC intestino-mesenteric etc.); sterilizarea florei
intestinale prin antibioterapie.
2. boli hepatice (hepatite cronice, ciroze hepatice, intoxicaii) - prin mecanisme
complexe, ntre care i afectarea sintezei majoritii factorilor coagulrii. Pe
lng deficitul cantitativ sunt frecvente alterri calitative ale acestor factori,
ndeosebi disfibrinogenemii.
168
3. graviditate
4. boli renale
5. paraproteinemii (prin interferarea n circulaie cu factorii coagulrii).
1. HEMOFILIILE
Cadru nosologic
Hemofiliile sunt sindroame hemoragipare determinate genetic i caracterizate prin
sinteza cantitativ diminuat sau calitativ alterat a unuia din factorii tromboplastinici
plasmatici: FVIII, IX sau XI. Sunt cunoscute astfel trei forme de hemofilie: A, B i C.
Hemofiliile A i B apar exclusiv la sexul masculin i se transmit de la o generaie la alta prin
femei, fiind boli familiale. Este vorba despre un defect al cromosomului X, motiv pentru
care transmiterea bolii este legat de sex. Indivizii hemofilici de sex masculin sunt xhy din
punct de vedere genetic (xh=cromosomul ce poart gena hemofiliei); femeile, heterozigote
pentru gena hemofiliei, sunt din punct de vedere genetic xhx, dar fenotipic sunt normale; ca
atare ele sunt purttoare i pot transmite boala urmailor;
- n cazul unui brbat hemofilic i a unei femei sntoase, toi bieii vor fi sntoi i
toate fetele vor fi purttoare;
- n cazul unui brbat sntos i a unei femei purttoare, bieii au 50% ansa de a fi
hemofilici i fetele 50% ansa de a fi purttoare.
n hemofilia C, deficitul de sintez a FXI se transmite dup modelul autosomal
recesiv sau dominant nefiind legat de sex.
Etiopatogenie
Hemofilia A este coagulopatia cea mai frecvent, avnd o pondere echivalent cu
cea a bolii von Willebrand. Hemofilia B este de 5 ori mai rar, iar hemofilia C de 20 de ori mai
rar dect hemofilia A (care reprezint 80% din sindroamele hemofilice). Severitatea bolii
este mai redus n hemofilia B, iar hemofilia C mbrac de obicei forme foarte uoare,
benigne.
169
Tablou clinic
Dei hemofilia A este o boal constituional, bogia n tromboplastin tisular a
cordonului ombilical face ca detaarea acestuia s fie nsoit de hemoragie doar n mod
excepional. Boala se manifest clinic cel mai adesea la sfritul primului an de via.
Hemoragiile apar la traumatisme, chiar minime, inclusiv traumatismele articulare
cu ocazia jocurilor, a sriturilor etc. Sngerrile exteriorizate au o durat prelungit, fr
tendin spontan de oprire. De menionat c leziunile peteiale sunt absente, hemoragiile
avnd de regul un sediu profund (intracavitar, intratisular sau intravisceral). Destul de
frecvente sunt hemoragiile postoperatorii sau consecutive interveniilor medicale,
stomatologice, ORL; hematuria, abundent i repetitiv, poate antrena colica nefretic, pe
cnd sngerrile digestive (hematemeza, melena) implic un prognostic sever.
Clinic este descris o simptomatologie nespecific (posttraumatic) evideniat
prin echimoze i hematoame cutanate, subcutanate i musculare i o simptomatologie
caracteristic bolii:
a) manifestri implicnd un prognostic vital imediat prin sediul hemoragiei
(hematoame perilaringiene, ale planeului bucal, orbitare, intracraniene sau de muchi
psoas) sau prin consecine volemice (sngerri exteriorizate greu de stpnit);
b) manifestri implicnd un prognostic funcional ulterior (hematoame cu
compresiune de nerv median, radial sau sciatic; hematoame compresive pe pachete
vasculare; hemartroze care n timp devin ankilozante i deformante prin leziuni repetative
degenerative ale cartilagiilor i chiar a suprafeelor osoase; hematoame intraoculare sau la
nivelul urechii interne).
Hemartroza, ca manifestare caracteristic, este prezent aproape n totalitatea
cazurilor i are sediu predominant la nivelul articulaiilor mari (genunchi, glezne, coate,
mn, umr).
Examinri de laborator
Timpul de coagulare (TC) este foarte prelungit (15-20 de minute, chiar cteva ore);
Timpul Howell (TH) este prelungit, timpul de consum al protrombinei este scurtat sub 20-15
170
secunde, iar aPTT doar uor prelungit. TS, TQ i timpul de trombin (TT), numrul i funcia
trombocitelor ca i activitatea fibrinolitic sunt normale.
Examenul radiologic scheletal, n formele de artropatie cronic, evideniaz
osteoporoz, pensarea i neregularitatea suprafeelor articulare, geode osoase pn la
distrucia total articular.
Diagnostic pozitiv
Este susinut n faa unui bolnav de sex masculin, de regul (dar nu obligatoriu) cu
antecedente familiale i care prezint manifestri hemoragice cu caracteristicile amintite.
Confirmarea biologic se face n laboratoare de specialitate prin dovedirea lipsei de F.VIII-C,
a hipocoagulabilitii globale cu modificrile de laborator menionate mai sus, care sprijin
diagnosticul.
n prezent se acord importan analizei genetice pentru detectarea purttoarelor
tarei hemofilice (asimptomatice, dar comportnd riscul de a transmite boala la biei), pentru
limitarea extinderii bolii. Diagnosticul prenatal poate fi efectuat prin analiza genetic
efectuat pe probe recoltate de la ft prin amniocentez.
Diagnostic diferenial
1. cu alte sindroame hemofilice (deficit de FIX i XI), cu sindroamele
parahemofilice (deficit de FV i VII) i cu sindroamele hemofiloide (deficit de FXII).
Acestea prezint un tablou clinic asemntor ca expresivitate i pentru difereniere necesit
teste analitice i semianalitice de explorare a hemostazei.
Diferenierea hemofiliei A i B se face prin "proba de corectare a coagulrii": se
amestec plasma (sau sngele) bolnavului cu plasm sau snge proaspt i cu plasm sau
snge nvechit. Timpul de coagulare al amestecului se corecteaz n cazul hemofiliei A
numai cu plasm sau snge proaspt (FVIII nu se pstreaz dect n sngele proaspt, n
timp ce FIX persist i n sngele nvechit).
2. boala von Willebrand este similar clinic i biologic cu hemofilia A, prezentnd
totui unele trsturi distincte: pe lng manifestri similare hemofiliei A (hemoragii tisulare
intracavitare, aPTT prelungit) sunt prezente i elemente comune cu purpurele (hemoragii
predominant cutaneo-mucoase, TS prelungit); caracteristic este hemoragia
retroamigdalian; apare la ambele sexe; testele de adeziune trombocitar sunt diminuate, iar
agregabilitatea trombocitar indus de ristocetin este patognomonic deteriorat.
Evoluie i prognostic
Hemofiliile au o evoluie cronic, ondulant, n puseuri de agravare spaiate de 3-
4 sptmni, cu tendin de atenuare progresiv cu vrsta. Tratamentul i msurile
profilactice contribuie la ameliorarea prognosticului funcional. Hemofilia rmne totui o
boal invalidant, prin sechelele mai ales articulare (artropatie cronic hemofilic) i
musculare (sclerozare i invaliditate motorie), dar i senzoriale (cecitate, surditate) sau
neurologice (hemiplagie, epilepsie).
Tratament
n puseu hemoragic acut se impune repaus complet, aplicarea de pung cu
ghea i comprese pe regiunea hematomului. Nu se fac puncii, injecii, incizii. Medicaia
antiagregant trombocitar (aspirin, antiinflama-toare nesteroidiene, morfina) este
contraindicat.
1. Tratamentul de baz este cel substitutiv, de refacere a nivelului de FVIII. Se
face n funcie de tipul i gravitatea hemoragiei stabilindu-se nivelul minim de FVIII
indispensabil restaurrii unei hemostaze normale i cunoscndu-se concentraia de FVIII a
preparatelor substitutive utilizate. Se poate recurge la:
a. concentrate de factor VIII purificat din plasm: crioprecipitat, ImmunateR,
FEIBA ; sau de factor IX: ImmunineR;
R
171
Tratament adjuvant:
- corticoterapie (30-40 mg/zi), timp de 3-4 zile, n formele cu manifestare articular,
hematuric, ca i n hemoragiile postextracionale dentare.
- antifibrinolitice (acid epsilon-aminocaproic -EAC, 3-4 fiole/zi per os), n
hemoragiile gingivale, epistaxis, din alveola dentar; sunt contraindicate n sindroamele
hematurice.
- antialgice la nevoie se pot utiliza ParacetamolR sau FortralR.
Cadru nosologic
Boala von Willebrand este o afeciune congenital transmis autosomal
dominant, cauzat de o mutaie la nivelul unor gene reglatoare responsabile de
sinteza de ctre endoteliile vasculare a factorului VIII-vW.
Factorul von Willebrand (component a FVIII plasmatic, sintetizat doar n celulele
endoteliale i n megacariocite) asigur interaciunea dintre plcuele sanguine (GP Ib) i
structurile colagenice subendoteliale. Lipsa FVIII-vW are ca urmare o perturbare a aderrii
plcuelor la structurile subendoteliale (ceea ce n trecut a fcut ca boala s fie etichetat
drept o trombocitopatie). Este afectat i agregabilitatea trombocitar indus de ristocetin,
precum i o coafectare a activitii coagulante a FVIII. n consecin, va cauza un deficit de
coagulare similar celui din hemofilia A, dar mai ales un deficit al hemostazei primare, cu
prelungirea marcat a TS.
Incidena bolii von Willebrand este similar cu cea a hemofiliei A.
Boala apare att la brbai ct i la femei, dezordinea hemostatic fiind foarte
variat, de la forme clinice inaparente, la forme de mare severitate, de la o familie la alta sau
chiar n cadrul aceleiai familii.
Tablou clinic
Este variabil. El asociaz sngerrile cutaneo-mucoase (echimoze, hematoame,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, meno-metroragii, excepional peteii) cu
hemoragii profunde tisulare; primele ns predomin n mod particular. O caracteristic
clinic a bolii este reprezentat de hemoragiile retroamigdaliene. Hemoragia
postoperatorie poate fi de gravitate maxim.
Examinri de laborator:
- prelungirea TS;
- scderea adezivitii plachetare; afectarea patognomonic a agregabilitii
plachetare la ristocetin;
- prelungirea TC;
- agregarea plachetar la colagen, epinefrin i trombin sunt normale;
- numrul de trombocite i retracia cheagului sunt normale;
1. FIBRINOLIZA PRIMAR
Fibrinoliza primar este un sindrom rar, dar reprezint o stare clinic grav rezultat
din dezechilibrul dintre factorii activatori i inhibitori ai fibrinolizei. Activarea direct a
sistemului fibrinolitic al plasmei va cauza un sindrom hemoragic sever; plasmina format n
circulaie scindeaz fibrinogenul circulant i cheagurile de fibrin n fragmente cu aciune
anticoagulant, agravarea progresiv a hemostazei fiind provocat i de proteoliza
plasminic a unor factori de coagulare (V, VIII).
Cauzele fibrinolizei primare:
- chirurgicale: intervenii pe uter, prostat, plmn, pancreas;
- obstetricale: ruptur de placent, mol hidatiform, natere laborioas, embolie
amniotic, retenie de ft mort;
- medicale: insuficien hepatic (hepatite i ciroze active), neoplasme (leucemii,
metastaze - prostat, pancreas, tub digestiv);
- terapeutice: supradozaj trombolitic (streptokinaz); antidiabetice orale, testosteron,
furosemid, complamin i.v. etc.
- diverse: stresuri (exerciii fizice violente, anxietate), ocuri (traumatic, electric,
termic), mucturi de erpi veninoi, moartea subit etc.
Tablou clinic
Simptomatologia poate mbrca manifestri variate. Hemoragiile sunt abundente i
apar concomitent din mai multe surse situate la distan. La nivelul tegumentelor se constat
echimoze violacee, ntinse, sau sufuziuni cu contur neregulat n "hart geografic". Se
asociaz epistaxis, gingivoragii, sngerri gastrointestinale (melen), metroragie, hematurie,
sngerri la nivelul injeciilor. Postoperator pot apare hemoragii abundente i continue pe
tubul de dren. n final, sindromul hemoragic devine foarte grav (se asociaz i deficiene ale
hemostazei), reprezentnd un pericol vital.
Examinri biologice
- alungirea testelor globale de triaj pentru coagulare (TQ, TH, PTT) prin scderea
factorilor V i VIII;
- scderea fibrinogenului plasmatic;
- scurtarea TLCE;
- prezena produilor de degradare a fibrinei (PDF), dovedit prin alungirea timpului
de trombin (TT) sau prin metode imunologice;
174
Sindromul de CID este o complicaie ce apare n alte boli primare. Este o diatez
hemoragic dobndit, datorat unui deficit plurifactorial al hemostazei, cauzat de consumul
factorilor n cadrul unei coagulri intravasculare (CID I) urmat secvenial de o fibrinoliz
secundar reacional (CID II). Astfel, CID evolueaz de la o condiie n care pacientul
prezint o stare de hipercoagulabilitate, la afectarea organelor int prin tromboze i
ischemie, ulterior la scderea factorilor de coagulare i culmineaz cu dezvoltarea de
sngerri i hemoragii cu pericol vital.
Circumstane etiologice:
1. ptrunderea n circulaie de tromboplastin tisular (traumatisme tisulare
severe, intervenii chirurgicale laborioase, cancere, complicaii obstetricale, hemoliz
intravascular, poliglobulii, leucemii acute);
2. invazie de toxine bacteriene sau virotice (acestea lezeaz endoteliul vascular,
activeaz F.XII i complementul, produc eliberarea de tromboplastin plachetar);
3. urmarea unor conflicte imunologice (sensibilizarea la medicamente, oc
anafilactic, respingerea grefei etc.);
4. alterri endoteliale diseminate (vasculite, LES, embolie pulmonar, arsuri,
circulaia extracorporeal);
5. deficitul clearance-ului hepatic n insuficiene hepatice acute i cronice;
6. mari tulburri ale circulaiei (stri de oc, hemangioame gigante, anevrism
aortic).
Elementul patogenetic comun al acestor condiii etiologice este reprezentat de
leziunea endotelial diseminat i/sau eliberarea crescut de citokine inflamatorii (IL-6,
TNF, IL-1). Aceasta expune factorul tisular care reacioneaz cu FVII iniiind cascada
coagulrii, cu generarea subsecvent de molecule de trombin, iar apoi cu consumul unor
factori de coagulare (FV, FVIII, fibrinogen). Generarea unei cantiti supranormale de
trombin liber n circulaie iniiaz i ntreine trei mecanisme patogenice majore ale
CID:
1. coagularea intravascular difuz, prin transformarea masiv a fibrinogenului n
fibrin i depunerea acesteia n arteriole, venule i capilare din organe i esuturi (rinichi,
plmn, suprarenale, mucoasa digestiv), cu apariia de necroze ischemice;
175
Diagnosticul diferenial
1. fibrinoliza primar: lipsete trombocitopenia, TQ este normal, monomerii de
fibrin abseni.
2. insuficiena hepatic: afectarea sintezei factorilor de coagulare, cu TQ i PTT
prelungite, trombocitopenie, lipsa PDF i a monomerilor de fibrin, fibrinogen normal.
3. purpura trombotic trombocitopenic: anemie hemolitic microangiopatic,
trombocitopenie, dar TQ, PTT i fibrinogen normale).
Tratament
1. tratamentul etiologic (afeciunea cauzal i factorul declanant, de ex antibiotice
n caz de sepsis);
2. neutralizarea activitii trombinei n plasm: Heparin 300-500 U/or;
administrarea acesteia se face pn la dispariia procesului de CID. Utilizarea de heparine
cu greutate molecular mic prezint un risc mai redus de sngerare. n cazurile cu valori
sczute ale ATIII i CID sever, valorile ATIII pot fi refcute prin administrarea de plasm
proaspt congelat sau concentrate de ATIII. Dac tratamentul este eficient, se constat
oprirea hemoragiilor, creterea fibrinogenemiei i a numrului trombocitelor, dispariia PDF.
3. inhibarea activitii plasminogenului: acid EAC i.v., 4 g ca doz de atac, apoi 1
g/or n perfuzie lent. Nu se administreaz dect n cazul dovezii certe a existenei
fibrinolizei. Este contraindicat a se administra concomitent cu heparina.
4. perfuzii cu plasm proaspet congelat, mas trombocitar, crioprecipitat
(pentru meninerea fibrinogenului peste 100 mg%) sau alte concentrate de factori de
coagulare, reechilibrare cu perfuzii de soluii saline. n formele uoare de CID se va recurge
doar la administrarea de plasm proaspt asociat cu heparinoterapie.
5 alte mijloace: n funcie de simptomatologia specific fiecrui caz, se impun
tratamentul ocului, combaterea insuficienei renale etc.
B. MECANISM DE ACIUNE
Efectul citostaticelor se datorete deci interveniei lor asupra biochimismului
celular, interesnd ndeosebi acizii nucleici i proteinele, cu afectarea consecutiv a
proceselor de biosintez i perturbarea aparatului genetic (fig.nr.19). Citotoxicitatea pote fi
explicat prin:
- interferarea biosintezei acizilor nucleici (ADN i ARN) i proteinelor prin
antimetabolii;
- alterarea unor proteine din compoziia aparatului (fusului) mitotic, prin alcaloizii din
Vinca;
- alterarea moleculelor de ADN preformate i mpiedicarea sau modificarea
consecutiv a proceselor de duplicare a ADN, transcripie i traducere, sub influena
agenilor alchilani, a unor antibiotice i a epipodofilotoxinelor.
Unele citostatice sumeaz mai multe aciuni biochimice sau au mecanism de
aciune la nivel molecular incomplet precizat.
n ultimii ani s-au dezvoltat medicamente sau ageni care acioneaz pe anumite
inte moleculare (targeted therapy = terapia intit). Acestea interacioneaz selectiv cu
anumite ci moleculare specifice intracelulare n vederea obinerii unui efect antitumoral.
Astfel, inhibitorii de tirozin-kinaze (TK) (Imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, bosutinib)
acioneaz, cel mai adesea, mpotriva TK Bcr-Abl i a TK c-kit inhibnd fosforilarea
substratului acestora (n leucemia mieloid cronic, n leucemia acut limfoblastic Ph1
pozitiv). Inhibitorii de proteosomi (bortezomib, carfilzomib) induc apoptosis-ul celular (de ex.
n mielomul multiplu, boala Waldenstrom, amiloidoz) prin inhibarea transcripiei i activrii
factorului de necroz k din limfocitul B (NF-kB) necesar pentru proliferarea i supravieuirea
plasmocitelor mielomatoase. n neoplaziile mieloproliferative cronice Ph1 negative
(policitemia vera, trombocitemia esenial, mielofibroz primar) este prezent mutaia JAK2
care poate fi int pentru anumite medicaii precum Ruxolitinib (Jakavi R). n limfoproliferrile
cronice CD20+ (limfoame maligne, LLC) se utilizeaz ca terapie intit anti-CD20 medicaii
precum rituximab (MabTheraR). De asemenea, se pot utiliza ageni anti-CD52
(Alemtuzumab) n LLC dar i n limfoame cu celule T, sau medicaii direcionate mpotriva
kinazei Bruton (Ibrutinib) n LLC. Sunt n curs de evaluare o mulime de alte medicamente cu
aciune intit att asupra unor markeri membranari de suprafa, ct i mpotriva unor
structuri ale cii de transmitere a semnalelor intracelular. O parte din agenii utilizai n cadrul
terapiei intite sunt amintii la tratamentul diverselor hemopatii prezentate n acest curs.
citostaticele "dependente de faz", cele mai importante sunt: alcaloizii din Vinca i alte toxice
ale fusului (care opresc ciclul n faza de mitoz = M); analogii metabolici (citozin-arabinozida,
MTX, 6-MP, 6-TG) i hidroxiureea, care mpiedic sau modific sinteza acizilor nucleici,
acionnd mai ales n faza S (de sintez a ADN i de replicare).
b) - independente de faz (= dependente de ciclu), cu aciune pe tot parcursul
ciclului celular, indiferent de faz. Cu ct concentraia lor este mai mare, cu att crete i
efectul lor toxic i au eficien maxim n administrare intermitent. Principalele citostatice
"independente de faz" sunt agenii alchilani i cele care interfereaz transcriptaza
(doxorubicin, daunorubicin, adriamicin, farmorubicin), care afecteaz direct ADN-ul
preformat.
n ambele cazuri, celulele n proliferare rapid (cu ciclu scurt) sunt cele mai
susceptibile la aciunea citostaticelor. Citostaticele cunoscute nu acioneaz asupra celulelor
n repaus (faza Go), deci sunt cruate celulele normale aflate n Go, ct i celulele maligne
(pentru care nu exist o faz Go propriu-zis, ci o faz G1 foarte lung). Caracteristica
esutului malign este proporia mai mare a celulelor n proliferare permanent, adic un
coeficient de proliferare crescut.
cazul obinerii unei remisiuni complete numrul celulelor neoplazice poate scdea la cel
mult 109 (un miliard de celule!).
n continuare se procedeaz la consolidarea remisiunii; se poate obine astfel o
remisiune de durat, ceea ce corespunde unui numr n jurul a 106 celule canceroase.
n condiiile obinerii remisiunii de durat se continu cu un tratament de
ntreinere.
Remisiunea obinut trebuie considerat ca un fenomen clinic i nu ca unul de
biologie celular, o singur celul clonogen malign fiind capabil s genereze boala
canceroas.
n prezent, scopul terapiei este acela de a obine o remisiune la nivel molecular,
n intenia unei curabiliti a hemopatiei maligne. n acest scop sunt utilizate tehnici moderne
precum flow citometria i reacia n lan a polimerazei (PCR).
3. Efecte toxice n funcie de drog - printre cele mai importante pot fi amintite:
a) vincristin: constipaie, colici abdominale, alopecie, neuropatie periferic;
b) methotrexat: megaloblastoz, ulceraii mucoase, ciroz hepatic, diaree,
leucoencefalit, leziuni pulmonare;
c) ciclofosfamid: cistit hemoragic, greuri, alopecie;
d) antraciclinele: ulceraii mucoase, alopecie, miocardotoxicitate;
e) citozin-arabinozida: toxicitate medular, leziuni hepatice, tulburri gastro-
intestinale;
f) bleomicina: pneumonit i fibroz pulmonar, reacii alergice i anafilactice,
hiperpigmentare;
g) etoposid: depresie medular, alopecie, stomatit, greuri, vrsturi, urini i
sclere albastre;
h) purinethol: ulceraii mucoase, leziuni hepatice;
i) L-asparaginaza: hepatit, pancreatit, fibrinogenopenie, accidente alergice
anafilactice.
j) fludarabina: depresie medular, greuri, vrsturi, infiltrate pulmonare, febr;
k) hidroxiuree: depresie medular, rash cutanat, radiosensibilizare, greuri;
l) imatinib: greuri i vrsturi, edeme, mialgii, diaree, cretere transaminaze;
m) dasatinib: revrsate pleurale, depresie medular trombocitopenie;
n) bortezomib: diaree, neuropatie periferic, rash, cefalee, trombocitopenie,
astenie, febr, anorexie, greuri, vrsturi.
o) lenalidomid, thalidomid: risc crescut de tromboze venoase, efect
180
teratogen.